JPH0676417B2 - 新規なセフアロスポリン類およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、セファロスポリン類、さらに詳細にはつぎの
一般式 で表わされるセファロスポリン類およびその塩に関する
ものである。

〔従来の技術〕

従来、セファロスポリン類の３位に種々の基を導入し、
広範囲な抗菌スペクトルを有する優れた化合物を開発す
べく研究が行われているが、３位に保護されていてもよ
い1,2,3−トリアゾール−４−イル基または置換基を有
していてもよいオキサゾール−４−イルまたは4H−もし
くは2H,4H−1,2,4−トリアジン−５−オン−６−イル基
を有する該化合物については知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわち、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活
性を示し、特に従来のペニシリンおよびセフアロスポリ
ンによる耐性菌にも優れた抗菌活性を発揮するとともに
低毒性で、人および動物に対する医薬として有用な新規
化合物を提供することにある。さらには、その中間体と
して有用な化合物を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結
果、セフェム環の３位に保護されていてもよい1,2,3−
トリアゾール−４−イル基または置換基を有していても
よいオキサゾール−４−イルまたは4H−もしくは2H,4H
−1,2,4−トリアジン−５−オン−６−イル基を有する
ところに構造上の特徴がある一般式〔Ｉ〕で表わされる
化合物およびその塩が本発明の目的に合致することを見
出し本発明を完成するに至った。

以下、本発明を詳細に説明する。

なお、本明細書において特にことわらない限り、低級ア
ルキルとは、直鎖または分枝鎖状Ｃ_１〜_４アルキル、た
とえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert.−ブ
チル；低級アルコキシとは、−Ｏ−低級アルキル；低級
アルキルチオとは−Ｓ−低級アルキル；低級アルコキシ
カルボニルとは、−COO−低級アルキル；アリールと
は、たとえば、フェニル、トリル、ナフチル、インダニ
ルなど；およびハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素原子などをそれぞれ意味する。

そして、種々の用語中に、たとえば、低級アルキルなど
の用語を有する場合も、特にことわらない限り上述した
意味を示す。

以下、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物を詳細に説明す
る。

Ｒ^１におけるアミノ保護基およびＲ^３におけるカルボキ
シル保護基としては、当該分野でよく知られている保護
基が挙げられ、具体的には、プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス〔Protective Gro
ups in Organic Synthesis〕（セオドラ・ダブリュー・
グリーン〔Theodora W. Green〕；ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ，インコーポレイティッド〔John Wiley
＆Sons,Inc.〕）および特公昭60−52755号などに記載さ
れた各保護基が挙げられる。

また、Ｒ^１におけるアシル基としては、モノラクタム，
ペニシリンおよびセファロスポリン分野で通常使用され
ているアシル基が挙げられ、たとえば、α−アミノフェ
ニルアセチル、α−フェニルアセチル、α−フェノキシ
アセチル、α−（２−チエニル）アセチル、α−カルボ
キシ−α−フェニルアセチル、α−（１−テトラゾリ
ル）アセチル、α−シアノメチルチオアセチル、α−
（２−カルボキシエチル）チオアセチル、α−ヒドロキ
シ−α−フェニルアセチル、α−ヒドロキシアセチル、
α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカ
ルボニルアミノ）−α（４−ヒドロキシフェニル）アセ
チル、α−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボニルアミノ）−α−（3,4−ジヒドロキシフ
ェニル）アセチル、α−（４−エチル−2,3−ジオキソ
−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−α−フェニルア
セチル、α−（４−エチル−−2,3−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボニルアミノ）−α−（3,4−ジアセトキ
シフェニル）アセチル、および式 （式中、Ｒ^４は特開昭53−137988号、特開昭54−132593
号などに記載された２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−置換オキシイミノアセチル基におけるオキ
シムの置換基を；はシンもしくはアンチ異性体または
それらの混合物を示す。）で表わされる基などが挙げら
れる。

Ｒ^２の保護されていてもよい1,2,3−トリアゾール−４
−イル基の保護基としては、トリアゾール環中のイミノ
基を保護するものが挙げられ、前述したプロテクティブ
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス〔Prot
ective Groups in Organic Synthesis〕および特公昭60
−52755号などに記載されたアミノ保護基またはイミノ
保護基が挙げられる。Ｒ^２の置換されていてもよい4H−
もしくは2H,4H−1,2,4−トリアジン−５−オン−６−イ
ル基としては、下記に示した構造を有するものが挙げら
れる。

（式中、Ｒ^５は水素原子または置換されていてもよい低
級アルキル基を、Ｒ^６は置換されていてもよい低級アル
キルチオ基を、Ｘはイミノ基または酸素もしくは硫黄原
子を示す。）また、Ｒ^５の置換されていてもよい低級ア
ルキル基の置換基およびＲ^６の置換されていてもよい低
級アルキルチオ基の置換基としては、ヒドロキシル基、
低級アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基などが挙げられる。置換基とし
て、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を
有している場合、前述したプロテクティブ・グループス
・イン・オーガニック・シンセシス〔Protective Group
s in Organic Synthesis〕および特公昭60−52755号な
どに記載されたヒドロキシル保護基またはカルボキシル
保護基で保護されていてもよい。

Ｒ^２の置換されていてもよいオキサゾール−４−イル基
の置換基としては、低級アルキルおよびアリール基など
が挙げられ、オキサゾール−４−イル基は上記の１つま
たは２つの置換基で置換されていてもよい。

また、一般式〔Ｉ〕の化合物の塩としては、塩基性基ま
たは酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基
における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフル
オロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、
メシチレンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、
ナフタレン−1,5−ジスルホン酸などのスルホン酸類と
の塩を、また酸性基における塩としては、たとえば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基との塩
を挙げることができる。

本発明は、一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩の水和物
並びに種々の結晶形をも包含するものである。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、たとえば、つぎの製造ルートに従って
製造することができる。

一般式〔Ia〕，〔Ib〕，〔Ic〕，〔II〕，〔III〕，
〔Ｖ〕，〔VI〕，〔VII〕，〔VIII〕および〔IX〕の化
合物の塩としては、一般式〔Ｉ〕の化合物の塩として説
明したと同様の塩が挙げられる。

（１）ハロゲン化 一般式〔II〕の化合物またはその塩を溶媒の存在下ハロ
ゲン化することにより、一般式〔III〕の化合物または
その塩を得ることができる。ハロゲン化剤としては、通
常、ケトンのα位のハロゲン化に用いられるハロゲン化
剤が用いられ、具体的には、塩素、臭素、Ｎ−クロロス
クシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモ
アセトアミド、スルフリルクロリド、塩化第二銅、臭化
第二銅、ヨウ化ベンゼンクロリド、２−ピロリドンハイ
ドロトリブロミド、5,5−ジブロモ−2,2−ジメチル−4,
6−ジオキソ−1,3−ジオキサン、ピリジンハイドロトリ
ブロミド、テトラメチルアンモニウムトリブロミド、２
−カルボキシエチルトリフェニルホスホニウム・パーブ
ロミドなどが挙げられる。

この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえ
ば、テトラヒドロフラン、エタノール、ジオキサン、1,
2−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、酢酸などが
挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式〔II〕の
化合物に対して通常１〜10倍モルである。このハロゲン
化は、通常−20〜80℃、好ましくは10〜60℃で、10分〜
120時間実施すればよい。また、反応の際、反応を円滑
に進行させるために必要に応じ、適当な酸、塩基を加え
ることもできる。

また、本発明で用いられる一般式〔II〕の化合物は、た
とえば、特開昭51−82291号などに記載の方法またはそ
れに準ずる方法で製造することができる。

（２）ジメチルスルホキシド（DMSO）による酸化 Ｒ^７が水素原子である一般式〔III〕の化合物またはそ
の塩を、DMSOと反応させることにより、Ｒ^３が水素原子
である一般式〔Ｖ〕の化合物またはその塩を得ることが
できる。なお、この時副生するセフェム環の三位にグリ
オキシロイル基が結合している化合物は通常の分離法に
て分離できる。DMSOは溶媒として用いることもできる
が、反応に不活性な溶媒、たとえば、塩化メチレン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素と共に用いること
もできる。DMSOの使用量は、通常、一般式〔III〕の化
合物またはその塩に対して等モル以上である。この反応
は、通常０〜100℃で、30分〜100時間実施すればよい。
さらに、Ｒ^３が水素原子である一般式〔Ｖ〕の化合物ま
たはその塩に通常のカルボキシル保護基を導入すること
によって、Ｒ^３がカルボキシル保護基である一般式
〔Ｖ〕の化合物またはその塩を得ることができる。

（３）イリド化 Ｒ^７が水素原子である一般式〔III〕の化合物またはそ
の塩に、式 （式中、Ｒ^8a、Ｒ^8bおよびＲ^8cは前記と同じ意味を示
す。）で表わされるリン化合物を反応させることによっ
て、一般式〔IV〕のイリド化合物を得ることができる。
この反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、反
応に不活性な溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル
などのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭
化水素類；およびN,N−ジメチルホルムアミドなどのア
ミン類などが挙げられる。リン化合物の使用量は、一般
式〔III〕の化合物またはその塩に対して、通常、１〜
５倍モルである。この反応は、通常、−20〜100℃、好
ましくは10〜80℃で、10分〜120時間実施すればよい。

（４）閉環Ａ 一般式〔III〕の化合物またはその塩に、溶媒の存在
下、Ｒ^９CONH_２（式中、Ｒ^９はアリールまたは低級アル
キル基を示す。）で表わされる化合物を反応させること
により、Ｒ^２が置換されていてもよいオキサゾール−４
−イル基である一般式〔VII〕の化合物またはその塩を
得ることができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえ
ば、水；テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン
などのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、1,2
−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノ
ノール、エタノール、イソプロパノール、tert.−ブタ
ノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノ
メチルエーテルなどのアルコール類;N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素類；ニトロメタンなどのニト
ロアルカン類；酢酸エチルなどのエステル類；アセト
ン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類などが挙げ
られる。上記した溶媒は二種以上を混合して用いること
もできる。この反応は塩基の存在下に行うことができ
る。ここで用いることのできる塩基としては、たとえ
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸
水素アルカリ；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭
酸アルカリなどの無機塩基；トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、N,N−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジン、
1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、1,4−
ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビシク
ロ［5.4.0］ウンデカ−７−エンなどの第三級アミン類
が挙げられる。また、この反応は、プロピレンオキシ
ド、ブチレンオキシドなどのアルキレンオキシドの存在
下に行うことができる。

さらに、この反応は、脱水剤の存在下に行うこともでき
る。ここで用いられる脱水剤としては、たとえば、モレ
キュラーシーブ、無水硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウ
ム、塩化カルシウムなどが挙げられる。

この閉環反応は、通常０〜100℃で、５分〜100時間実施
すればよい。

Ｒ^９CONH_２（式中、Ｒ^９は前記と同じ意味を有する。）
で表わされる化合物の使用量は、一般式〔III〕の化合
物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは１〜２
倍モルである。

（５）閉環Ｂ 一般式〔IV〕の化合物にアジド化合物、たとえば、ter
t.−ブチルアジドまたはトシルアジドなどを反応させる
ことにより、Ｒ^２が保護されていてもよい1,2,3−トリ
アゾール−４−イル基である一般式〔VII〕の化合物を
得ることができる。なお、この反応はテトラヘドロン・
レターズ（Tetrahedron Letters）1969,63およびジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（J.A
m.Chem.Soc.）79,6562（1957）などに記載の方法に準じ
て合成することができる。さらに、1,2,3−トリアゾー
ル環中のイミノ基の保護基の導入または脱離は常法で行
なうことができる。

（６）閉環Ｃおよび閉環Ｄ 一般式〔Ｖ〕の化合物またはその塩に、式 （式中、Ｒ^５は前記と同じ意味を有する。）で表わされ
るセミカルバジド類、アミノグアニジン類、またはチオ
セミカルバジド類を反応させることにより、Ｒ^２が置換
されていてもよい2H,4H−1,2,4−トリアジン−５−オン
−６−イル基である一般式〔VII〕の化合物またはその
塩を得ることができる。

溶媒は前述の閉環Ａで挙げたと同様のものが使用され
る。この閉環反応は通常20〜100℃で30分〜50時間実施
すればよい。アミノグアニジン類、セミカルバジド類又
はチオセミカルバジド類の使用量は、一般式〔Ｖ〕の化
合物またはその塩に対してそれぞれ等モル以上、好まし
くは１〜２倍モルである。また、チオセミカルバジドと
反応させて得られた、Ｒ^２が式 で表わされる基である一般式〔VII〕の化合物は通常の
置換反応で、Ｒ^２が式 （式中、Ｒ^５およびＲ^６は前記と同じ意味を有する。）
で表わされる基である一般式〔VII〕の化合物またはそ
の塩へ誘導することができる。また、上記反応は、一
旦、中間体〔VI〕またはその塩を単離した後、有機シリ
ルまたはリン誘導体とし、反応させることによって閉鎖
させることもできる。有機シリルまたはリン誘導体とし
ては、後述する〔Ib〕の反応性誘導体（アシル化）で記
載した有機シリルまたはリン基が、中間体〔VI〕に反応
したものが挙げられる。さらにＲ^３が水素原子である中
間体〔VI〕を用いる場合、後述する〔IX〕の遊離酸また
はその含窒素有機塩基との塩を用いる反応またはその反
応性誘導体を用いる反応（アシル化）と同様に反応させ
ることができる。この反応は、通常30〜100℃で１〜５
時間実施すればよい。

（７）酸化および環元 一般式〔VII〕および〔VIII〕の化合物またはそれらの
塩をセファロスポリン分野で通常用いられる酸化反応お
よび還元反応にそれぞれ付すことにより一般式〔VIII〕
および〔Ia〕の化合物またはそれらの塩を得ることがで
きる。これらの反応は、ジャーナル・オブ・ジ・オーガ
ニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）第34巻、第2430
頁（1970年），ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
エティ（J.Chem.Soc.）、特開昭52−48683号などに記載
の方法またはそれに準じた方法によって行うことができ
る。

（８）脱アシル化、アミノ保護基の脱離 一般式〔Ia〕の化合物またはその塩を脱アシル化反応に
付すことにより、一般式〔Ib〕の化合物またはその塩を
得ることができる。具体的には、一般式〔Ia〕の化合物
またはその塩を五塩化リンなどのハロゲン化剤と反応さ
せてイミノハライド化し、ついで、アルコールと反応さ
せてイミノエーテルとし、つぎにこれを加水分解するこ
とにより、一般式〔Ib〕の７−アミノ体またはその塩へ
誘導することができる。さらに、具体的には、ジャーナ
ル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ（J.Chem.Soc.）
第83巻、第320頁（1903年）、カナダ特許第770125号、
英国特許第1041985号、特公昭45−40899号および特公昭
49−40479号などに記載の方法またはそれに準じた方法
によって一般式〔Ib〕の７−アミノ体またはその塩を得
ることができる。また、アミノ保護基の脱離は、通常用
いられるアミノ保護基の脱離反応が挙げられる。

（９）アシル化 一般式〔Ib〕の化合物もしくはその塩またはその反応性
誘導体に溶媒の存在下、一般式〔IX〕の化合物またはそ
の塩もしくはそれらの反応性誘導体を反応させることに
より、一般式〔Ic〕の化合物またはその塩を得ることが
できる。一般式〔IX〕の化合物の反応性誘導体として
は、特開昭59−93085号などに記載の酸ハロゲン化物、
酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステ
ル、活性チオロエステル、酸アジドおよび一般式〔IX〕
の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが
挙げられる。

また、一般式〔Ib〕の化合物の反応性誘導体としては、
たとえば、（CH_３）_３Si−、（CH_３）_２Si、（CH_３）
_２〔（CH_３）_２CH〕Si−、（CH_３Ｏ）_３Si−、CH_３（CH
_３Ｏ）_２Si−、（CH_３）_２（CH_３Ｏ）Si−などの有機シ
リル基、または（CH_３Ｏ）_２Ｐ−、 などの有機リン基が反応部位であるＨ_２Ｎ−に結合した
化合物などが挙げられる。

このアシル化に用いられる溶媒としては、閉環反応で説
明したと同様の溶媒が用いられる。

また、この反応は塩基の存在下に行うことができる。使
用される塩基としては、閉環反応で説明したと同様の塩
基が挙げられる。

一般式〔IX〕の化合物を遊離酸または含窒素有機塩基と
の塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用いる。
このような縮合剤としては、たとえば、N,N−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのN,N−ジ置換カルボジイ
ミドが用いられる。このアシル化は、通常−50〜80℃
で、５分〜30時間実施すればよい。

そして、一般式〔IX〕の化合物もしくはその塩またはそ
の反応性誘導体の使用量は、一般式〔Ib〕の化合物もし
くはその塩またはその反応性誘導体に対してそれぞれ0.
9倍モル以上、好ましくは0.9〜1.5倍モルである。

以上説明した各工程において得られる一般式〔Ia〕、
〔Ib〕，〔Ic〕〔III〕、〔IV〕、〔Ｖ〕、〔VI〕、〔V
II〕および〔VIII〕の化合物に異性体などが存在する場
合、通常の方法で、分離および精製することができ、さ
らに、通常の方法で保護基の導入、脱離さらに塩への変
換などを行なうことができる。

また、一般式〔III〕、〔Ｖ〕、〔VII〕で表わされるΔ
^２体は前述した酸化、還元反応を行なってΔ^３体に変換
した後、閉環反応などを行うこともできる。

また、酸化および還元反応を行わずにΔ^２体からΔ^３体
へ異性化を行う場合、Δ^２体に有機溶媒の存在下、閉環
反応で説明したと同様の塩基を作用させることにより平
衝反応を利用しΔ^３体へ変換することができる。

本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩は、人およ
び動物に経口的または非経口的に供しうる。人および動
物に投与する場合、通常ペニシリンおよびセファロスポ
リン系薬剤に適用されている剤形、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、注射剤、坐薬などの形に調製さ
れ、経口的または非経口的投与方法が適用される。その
投与量は患者の症状に応じて適宜選択されるが、一般に
成人において1mg〜200mg/kg/日（好ましくは約2mg〜100
mg/kg/日）の量を１回〜数回に分けて投与すればよい。

〔発明の効果〕

つぎに本発明における代表的化合物の薬理効果を説明す
る。

1.抗菌力 グラム陽性菌およびグラム陰性菌の代表的細菌に対する
最少発育阻止濃度（MIC:mcg/ml）について、日本化学療
法学会標準法〔ケモセラピー（CHEMOTHERAPY）第29巻、
第１号、第76〜79頁（1981年）〕に基づいて実験を行っ
た。ペプトンブロス（Peptone broth）（栄研化学社
製）で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を含むハート
インフュージョン アガー（Herft Infusion agar）培
地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時間培養した
後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最
少濃度をもってMIC（mcg/ml〕とした。ただし、接種菌
量は10^４個／プレート（10^６/ml）とした。

その結果を表−１に示す。

試験化合物 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−メ
チル−1,2,4−トリアジン−3,5（2H,4H）−ジオン−６
−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸のトリフルオ
ロ酢酸塩（化合物Ａ） 〔実施例〕 つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。また、
参考例および実施例で使用する略語はつぎの意味を有す
る。

Me;メチル基、φ；フェニル基、Tr;トリフェニルメチル
基 参考例１ ３−アセチル−７−フェニルアセトアミド−２−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル14.9gを
テトラヒドロフラン150mlに溶解させ、２−ピロリドン
ハイドロトリブロミド16.9gを加えて40〜45℃で12時間
反応させる。反応液を酢酸エチル300mlおよび水300mlの
混合液の中へ投入した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH2.0に調整する。有機層を分取し、水200mlおよび
飽和食塩水200mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢
酸エチル60mlを加え、析出晶を取する。得られた粗結
晶を塩化メチレン300mlに溶解させ、減圧下に溶媒を留
去し、残留物に再び酢酸エチル60mlを加え、析出晶を
取し、酢酸エチル20mlで洗浄すれば、３−ブロモアセチ
ル−７−フェニルアセトアミド−２−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル10.5g（収率61.2
％）を得る。また、得られた液を先の液と合わせ、
カラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−200、
溶離液；トルエン：酢酸エチル＝10:1（容量比）〕で精
製すれば、さらに３−ブロモアセチル−７−フェニルア
セトアミド−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル1.3gを得る。

融点;182.5〜184℃ IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1790,1735,1680,1660 （CH_２Cl_２）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1780,1740,1680,1655 NMR（CDCl_３）δ値； 3.54（2H,s）,4.00（2H,s）,4.95（1H,d,J＝5Hz）,5.35
（1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz）,5.55（1H,s）,6.70〜6.85（2
H,m）,7.25（15H,s）,7.57（1H,s） 参考例２ （１）３−ブロモアセチル−７−フェニルアセトアミド
−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル14.5gをジメチルスルホキシド60mlに溶解させ、45
〜50℃で30時間反応させる。ついで、反応液を酢酸エチ
ル300mlと水300mlの混合液中へ投入し、有機層を分取す
る。水200mlおよび飽和食塩水200mlで順次洗浄した後、
減圧下に溶媒を留去する。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（キーゼルゲル60アート7734,メルク社製，溶離
液；クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝5:1）
で精製すれば、融点160〜162℃（分解）を示す３−グリ
オキシロイル−７−フェニルアセトアミド−２−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル5.8g（収
率44.8％） TLC（キーゼルゲル5715,メルク社製）;Rf＝0.2 （展開溶媒；ベンゼン：酢算エチル＝2:1） IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1755,1745,1660 NMR（CDCl_３）δ値； 3.57（2H,s）,4.97（1H,d,J＝4Hz）,5.37（1H,dd,J＝4H
z,J＝8Hz）,5.56（1H,d,J＝1Hz）,6.26（1H,d,J＝8H
z）,6.75（1H,s）,7.22（15H,s）,7.85（1H,d,J＝1H
z）,8.36（0.5H,s）,9.21（0.5H,s） および融点150〜160℃（分解）を示す３−オキサロ−７
−フェニルアセトアミド−２−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル5.2g（収率39.0％） TLC（キーゼルゲル5715,メルク社製）;Rf＝0.3（展開溶
媒；酢酸エチル：酢酸20:1） IR（CH_２Cl_２）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1775,1740,1650 NMR（CDCl_３）δ値； 3.57（2H,s）,3.95（1H,bs）,4.96（1H,d,J＝4Hz）,5.3
8（1H,dd,J＝4Hz,J＝8Hz）,5.54（1H,s）,6.78（1H,
s）,7.20〜7.41（15H,m）,8.74（1H,s）,9.13（1h,d,J
＝8Hz） を得る。

（２）３−オキサロ−７−フェニルアセトアミド−２−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル8.
2g、トリエチルアミン2.3mlおよびN,N−ジメチルホルム
アミド50mlの混合溶液にメチルヨージド1.84mlを加え、
室温で一夜反応させる。ついで、反応液を水200mlおよ
び酢酸エチル200mlの混合液中に投入し、6N−塩酸でpH
2.0に調整する。有機層を分取し、水層を酢酸エチル50m
lで抽出し、先の有機層と合わせ、水100mlおよび飽和食
塩水100mlで順次洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジ
エテチルエーテル50mlを加え析出晶を取すれば、融点
138〜140℃を示す３−メトキシサリル−７−フェニルア
セトアミド−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル6.2g（収率73.8％）を得る。

IR（KBr）cm^−１：ν_ｃ＝ｏ 1780,1740,1665 NMR（CDCl_３）δ値； 3.55（2H,s）,3.76（3H,s）,4.98（1H,d,J＝5Hz）,5.34
（1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz）5.64（1H,s）,6.76（1H,s）,
6.92（1H,d,J＝8Hz）,7.19（15H,s）,8.07（1H,s） 参考例３ ３−ブロモアセチル−７−フェニルアセトアミド−２−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル3g
をN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶解させ、室温でト
リフェニルホスフィン1.43gおよび2,6−ルチジン0.64ml
を加え、同温度で２時間反応させる。ついで、反応液を
酢酸エチル50mlおよび水50mlの中へ投入し、2N塩酸でpH
2に調整する。有機層を分取し、水50mlを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、有機層
を分取し、水20mlおよび飽和食塩水で順次洗浄する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残流物をカラムクロマト
グラフィー（キーゼルゲル60アート7734;メルク社製，
溶離液；トルエン；酢酸エチル＝1:1）で精製すれば融
点170〜173℃（分解）を示す７−フェニルアセトアミド
−３−トリフェニルホスホラニリデンアセチル−２−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル3.3g
（収率84.6％）を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1770,1740,1665 NMR（CDCl_３）δ値； 3.54（2H,s）,4.97（1H,d,J＝4.5Hz）,5.44（1H,dd,J＝
4.5Hz）,J＝8.5Hz、5.62（1H,s）,6.29（1H,d,J＝8.5H
z）,6.81（1H,s）,7.00〜7.70（32H,m） 実施例１ ３−ブロモアセチル−７−フェニルアセトアミド−２−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル5
g、ベンズアミド5gおよびN,N−ジメチルホルムアミド30
ml,の混合溶液を70℃で30時間反応させ、反応液を酢酸
エチル150mlおよび氷水を150mlの混合液中へ投入し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機
層を分取し、水100mlおよび飽和食塩水100mlで順次洗浄
した後無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（キーゼルゲル60アート7734;メルク社製，溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝20:1）で精製すれば融点113〜1
16℃を示す７−フェニルアセトアミド−３−（２−フェ
ニルオキサゾール−４−イル）−２−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル2.0g（収率38.6％）
を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1780,1740,1660 NMR（CDCl_３）δ値； 3.57（2H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.36（1H,s）,5.48
（1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz）,6.85（1H,s）,6.90（1H,d,J
＝8Hz）,6.98〜7.50（20H,m）,7.85〜8.10（2H,m） 実施例２ （１）７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニルホ
スホラニリデンアセチル−２−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル3.6gをベンゼン60mlに懸濁
させ、tert.−ブトキシカルボニルアジド1.7gを加え、
５時間加熱還流させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（キー
ゼルゲル60アート7734;メルク社製，溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝20:1〜3:1）で精製すれば３−（３−t
ert.−ブトキシ−1,2,3−トリアゾール−４−イル）−
７−フェニルアセトアミド−２−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル）0.15g（収率3.0％） IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1775,1750,1680,1665 NMR（CDCl_３）δ値； 1.34〜1.67（9H,m）,3.60（2H,s）,5.15（1H,d,J＝5H
z）,5.50（1H,dd,J＝5Hz,J＝9Hz）,5.70（1H,s）,6.56
〜7.70（19H,m） および３−（1,2,3−トリアゾール−４−イル）−７−
フェニルアセトアミド−２−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル1.2g（収率47.6％）。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1780,1745,1685,1660 NMR（CDCl_３）δ値； 3.60（2H,s）,5.16（1H,d,J＝4Hz）,5.52（1H,dd,J＝4H
z,J＝9Hz））,5.61（1H,s）,6.64〜6.80（2H,m）,687〜
7.60（17H,m） を得る。

（２）３−（1,2,3−トリアゾール−４−イル）−７−
フェニルアセトアミド−２−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル1.0gをN,N−ジメチルホルム
アミド5mlに溶解させ、トリフェニルメチルクロリド860
mgを加えた後、トリエチルアミン0.43mlを滴下する。室
温で３時間反応させた後、反応液を水20mlおよび酢酸エ
チル20mlの混合液中へ投入し、2N−塩酸でpH2に調整す
る。有機層を分取し、水20mlおよび飽和食塩水20mlで順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（キーゼルゲル60アート7734;メルク社製，
溶離液；トルエン：酢酸エチル＝30:1）で精製すれば、
３−（Ｎ−トリフェニルメチル−1,2,3−トリアゾール
−４−イル）−７−フェニルアセトアミド−２−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.3g（収
率90.3％）を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1775,1740,1670 NMR（CDCl_３）δ値； 3.60（2H,s）,5.02（1H,d,J＝4Hz）,5.35（1H,s）,5.47
（1H,dd,J＝4Hz,J＝9Hz）,6.50（1H,s）,6.60〜7.40（3
2H,m）,7.63（1H,s） 実施例３ ３−オキサロ−７−フェニルアセトアミド−２−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル3gおよび
２−メチルセミカルバジド塩酸塩1gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド30mlに溶解させ、70℃で８時間反応させる。
ついで、反応液を水150mlおよび酢酸エチル150mlの混合
液中に投入し、有機層を分取する。有機層を水100mlお
よび飽和食塩水100mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル60
アート7734;メルク社製，溶離液；トルエン：酢酸エチ
ル＝2:1）で精製すれば、３−（２−メチル−1,2,4−ト
リアジン.3,5−（2H,4H）−ジオン−６−イル）−７−
フェニルアセトアミド−２−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル0.9g（収率27.5％）を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1770,1740,1710（sh）,16
90,1655（sh） NMR（CDCl_３）δ値； 3.12（3H,s）,3.60（2H,s）,5.00（1H,d,J＝4Hz）,5.42
〜5.63（2H,m）,6.70〜7.40（17H,m）,8.08（1H,s）,9.
40（1H,bs） 実施例４ ３−オキサロ−７−フェニルアセトアミド−２−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル5.0gをN,
N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解させ、塩酸セミカ
ルバジド1.0gを加え、室温で一夜反応させる。反応液を
酢酸エチル150mlおよび水150mlの混合液中へ投入する。
有機層を分取し、水100mlおよび飽和食塩水100mlで順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチルホ
ルムアミド40mlに溶解させ、１−ヒドロキシ−ベンズト
リアゾール1.37gおよびN,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド2.0gを加え、室温で一夜反応させる。析出晶を
去し、酢酸エチル150mlおよび水150mlの混合液中へ
液を投入し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調
整し、有機層を分取する。水100mlおよび飽和食塩水で
順次洗浄した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル60アー
ト7734;メルク社製，溶離液；トルエン：酢酸エチル＝
1:2）で精製すれば融点225〜227℃（分解）を示す３−
（1,2,4−トリアジン−3,5−（2H,4H）−ジオン−６−
イル）−７−フェニルアセトアミド−２−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.1g（収率20.0
％）を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1780,1730,1720,1680 NMR（CDCl_３＋d₆−DMSO）δ値； 3.60（2H,s）,4.92（1H,d,J＝4Hz）,5.45（1H,dd,J＝4H
z,J＝9Hz）,5.73（1H,s）,6.73（1H,s）,7.22（15H,
s）,8.10（1H,s）,8.41（1H,d,J＝9Hz）,11.69（1H,
s）,11.92（1H,s） 実施例５ （１）２−メチルセミカルバジド塩酸塩のかわりに、ア
ミノグアニジン塩酸塩、２−メチルアミノグアニジン塩
酸塩、チオセミカルバジド塩酸塩をそれぞれ用い、実施
例３または４と同様の反応を行い、表−２の化合物を得
る。

（２）７−フェニルアセトアミド−３−（1,2,4−トリ
アジン−５（4H）オン−３（2H）−チオン−６−イル）
２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル880mg炭酸カリウム200mgおよびN,N−ジメチルホルム
アミド10mlの混合液にメチルヨージド0.2mlを加え室温
で５時間反応させる。ついで、反応液を水50mlおよび酢
酸エチル50mlの混合液中へ投入し、6N−塩酸でpH2.5に
調整する。有機層を分取し、水30mlおよび飽和食塩水30
mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（キーゼルゲル60アート7734;メルク
社製，溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5:1）で精製す
れば、融点121〜127℃を示す３−（４−メチル−３−メ
チルチオ−1,2,4−トリアジン−５（4H）−オン−６−
イル）−７−フェニルアセトアミド−２−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル370mg（収率40.
2％）を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1770,1740,1660（sh）,16
40 NMR（CDCl_３）δ値； 2.51（3H,s）,3.22（3H,s）,3.60（2H,s）,4.95（1H,d,
J＝4Hz）,5.41〜5.62（2H,m）,6.70〜6.83（2H,m）,7.8
1（15H,s）,8.82（1H,d,J＝1Hz） 実施例６ （１）３−メトキサリル−７−フェニルアセトアミド−
２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル4g、塩酸セミカルバジド0.9gおよびN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlの混合溶液を70℃で10時間反応させる。
ついで、反応液を水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合
液中に投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0
に調整する。有機層を分取し、水50mlおよび飽和食塩水
50mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（キーゼルゲル60アート7734;メル
ク社製，溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1:1）で精製
すれば３−（２−メトキシ−２−オキソ−１−セミカル
バゾノ）エチル−７−フェニルアセトアミド−２−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.6g
（収率36.4％）を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1775,1740,1710,1680 NMR（CDCl_３）δ値； 3.58（2H,s）,3.80（3H,s）,5.04（1H,d,J＝5Hz）,5.35
〜5.80（4H,m）,6.76（1H,s）,7.00〜7.30（16H,m）,1
0.05（1H,s） （２）３−（２−メトキシ−２−オキソ−１−セミカル
バゾノ）エチル−７−フェニルアセトアミド−２−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.0gを
ジクロルエタン10mlに溶解させ、トリメチルシリルクロ
リド0.44ml、トリエチルアミン0.46mlを加え還流させ
る。同温度で25時間反応後、冷却し水10mlを加え、pH2
に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水10mlで洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（キーゼルゲル60アート7734;メルク社製，溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝1:2）で精製すれば、融点225〜
227℃（分解）を示す３−（1,2,4−トリアジン−3,5（2
H,4H）−ジオン−６−イル）−７−フェニルアセトアミ
ド−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル0.05g（収率5.2％）を得る。尚、得られた化合物
の物性（IR,NMR）は実施例４で得られたものの物性と一
致した。

実施例７ （１）３−（２−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5（2
H,4H）−ジオン−６−イル）−７−フェニルアセトアミ
ド−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル870mgを塩化メチレン10mlに溶解させ、氷冷下、
ｍ−クロロ過安息香酸（純度80％）310mgを加え同温度
で30分間反応させる。ついでジエチルエーテル15mlを加
え析出物を取する。得られた析出物を酢酸エチル4ml
およびジエチルエーテル4mlの混合液中へ投入し室温で
１時間撹拌する。析出晶を取し、乾燥すれば融点195
〜198℃（分解）を示す３−（２−メチル−1,2,4−トリ
アジン−3,5（2H,4H）−ジオン−６−イル）−７−フェ
ニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル１−オキシド650mg（収率73.0
％）を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1785,1725,1700,1655同様
にして、表−３の化合物を得る。

（２）３−（２−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5（2
H,4H）−ジオン−６−イル）−７−フェニルアセトアミ
ド−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル １−オキシド650mgおよびN,N−ジメチルホルム
アミド7mlの溶液に−30℃で三塩化リン0.45mlおよび塩
化メチレン1mlの溶液を５分間を要して滴下し、さらに
同温度で10分間反応させる。ついで、反応液を酢酸エチ
ル40mlおよび水40mlの混合液中へ投入し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取
し、水30mlおよび飽和食塩水30mlで順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジエチルエーテル10mlを加え、析
出晶を取すれば、融点175〜180℃（分解）を示す３−
（２−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5（2H,4H）−ジ
オン−６−イル）−７−フェニルアセトアミド−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル550m
g（収率87.3％）を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1780,1720,1700,1685,165
0（sh） 同様にして表−４の化合物を得る。

（３）３−（２−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5（2
H,4H）−ジオン−６−イル）−７−フェニルアセトアミ
ド−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルアセトア
ミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル120mgをアニソール2mlに溶解させ、氷冷下でト
リフルオロ酢酸1mlを加え同温度で30分間、室温でさら
に30分間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル1mlおよびジエチルエーテ
ル1mlを加え、室温で１時間撹拌する。析出晶を取
し、乾燥すれば融点207〜208℃（分解）を示す３−（２
−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5（2H,4H）−ジオン
−６−イル）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェ
ム−４−カルボン酸80mg（収率88.9％）を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1770,1710,1690,1660 NMR（d₆DMSO）δ値； 3.48（3H,s）,3.55（2H,s）,3.66（1H,d,J＝18Hz）,3.7
2（1H,d,J＝18Hz）,4.35（1H,bs）,5.14（1H,d,J＝5H
z）,5.74（1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz）,7.24（5H,s）,9.02
（1H,d,J＝8Hz）,12.05（1H,bs） 同様にして表−５の化合物を得る。

実施例８ （１）３−（２−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5（2
H,4H）−ジオン−６−イル）−７−フェニルアセトアミ
ド−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル500mgを、塩化メチレン5mlに溶解させ、氷冷下、
トリメチルシリルクロリド0.13mlおよびトリエチルアミ
ン0.13mlを順次加え、室温で30分間反応させる。つい
で、室温でピリジン0.13mlを加えた後、−30℃で五塩化
リン240mgを加え、−20℃〜−10℃で1.5時間反応させ
る。反応液を−30℃で冷却し、メタノール0.67mlを加え
１時間を要して０℃まで昇温し、同温度で30分間反応さ
せる。反応液を水10ml中に投入し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH2.0に調整した後、有機層を分取する。
水層を塩化メチレン5mlで抽出し、先の有機層と合し、
水10mlで洗浄する。有機層に水10mlを投入し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した後、有機層を
分取する。有機層を水10mlおよび飽和食塩水10mlで順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（キーゼルゲル60アート7734;メルク社製，溶
離液；トルエン：酢酸エチル＝1:2）で精製すれば、融
点145〜150℃（分解）を示す７−アミノ−３−（２−メ
チル−1,2,4−トリアジン−3,5（2H,4H）−ジオン−６
−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル310mg（収率75.6％）を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1775,1730,1710,1695 NMR（d₆−DM）δ値； 3.38（3H,s）,3.50（1H,d,J＝18Hz）,3.85（1H,d,J＝18
Hz）,3.90（2H,bs）,4.80（1H,d,J＝6Hz）,4.95（1H,d,
J＝6Hz）,6.80（1H,s）,7.20（10H,s） 同様にして表−６の化合物を得る （２）７−アミノ−３−（２−メチル−1,2,4−トリア
ジン−3,5（2H,4H）−ジオン−６−イル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル260mg、
２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニル
メチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸280mg、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物100mg、N,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド140mgおよびテトラ
ヒドロフラン5mlの混合溶液を室温で一夜反応させる。
ついで不溶析出物を去し、液を水10mlおよび酢酸エ
チル10mlの混合液へ投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH7.0に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水1
0mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（キーゼルゲル60アート7737;メルク
社製，溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1:2）で精製す
れば、融点180〜185℃（分解）を示す３−（２−メチル
−1,2,4−トリアジン−3,5（2H,4H）−ジオン−６−イ
ル）−７−〔２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル380mg（収率77.6％）を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1790,1730,1690 NMR（CDCl_３）δ値； 3.10（3H,s）,3.63〜3.90（4H,m）,4.27（1H,d,J＝19H
z）,5.07（1H,d,J＝5Hz）,6.13（1H,dd,J＝5Hz,J＝9H
z）,6.70（1H,s）,6.90（1H,s）,7.01〜7.40（26H,m）,
7.53（1H,d,J＝9Hz）,8.03（1H,bs） 同様にして表−７の化合物を得る。

（３）３−（２−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5（2
H,4H）−ジオン−６−イル）−７−〔２−（Ｚ）−メト
キシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル280mg、テトラ
ヒドロフラン3mlおよび50％ギ酸3mlの混合液を50℃で２
時間反応させる。ついで減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物を酢酸エチル10mlおよび水5mlの混合液に溶解
させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整す
る。有機層を分取し、水5mlおよび飽和食塩水5mlずつで
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（キーゼルゲル60アート7734;メルク社
製，溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1:2）で精製すれ
ば、融点207〜213℃（分解）を示す７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（２−メチル−1,2,4−トリ
アジン−3,5（2H,4H）−ジオン−６−イル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル190mg
（収率81.0％）を得る。

IR（（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1780,1720,1695,1680 NMR（CDCl_３）δ値； 3.28（3H,s）,3.61〜4.15（5H,m）,5.05（1H,d,J＝5H
z）,5.80（2H,bs）,6・07（1H,dd,J＝9Hz）,9.83（1H,
s）,6.98（1H,s）,7.21（10H,s）,7.75（1H,d,J＝9H
z）,7.95（1H,bs） 同様にして、表−８の化合物を得る。

（４）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（２−メチル−1,2,4−トリアジン−3,5（2H,4H）−ジ
オン−６−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル130mgおよびアニソール2mlの溶液
に氷冷下、トリフルオロ酢酸1mlを加えた後、室温で1.5
時間反応させる。ついで減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル1mlおよびジエチルエーテル2mlを
順次加え析出物を取する。これをテトラヒドロフラン
1mlに溶解させ、ジエチルエーテル3mlを加えた後、析出
晶を取し乾燥すれば、融点230℃以上を示す７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−メチル−1,
2,4−トリアジン−3,5（2H,4H）−ジオン−６−イル）
−３−セフェム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩
90mg（収率75.0％）を得る。

IR（KBr）cm^−１；ν_ｃ＝ｏ 1770,1710,1680,1625 NMR（ｄ_６−DMSO）δ値； 3.47（3H,s）,3.70（2H,s）,3.88（3H,s）,4.80（4H,b
s）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.85（1H,dd,J＝5Hz,J＝8H
z）,6.75（1H,s）,9.55（1H,d,J＝8Hz）,12.13（1H,s） 同様にして表−９の化合物を得る。

フロントページの続き (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７−52 審査官 池田 正人

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 で表わされる新規なセファロスポリン類およびその塩。