JPS6317887A - 新規なセフアロスポリン類およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は、セファロスポリン類、ざらに詳細には次の一
般式 ［式中、Ｒ１は水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を、Ｒ２は３位エキソメチレン基と炭素−炭素結合する
置換されていてもよいチアゾリル基を、Ｒ３は保護され
ていてもよいカルボキシル基またはカルボキシラド基を
示す。］で表わされる新規なセファ０スポリン類および
その塩に関するものでおる。

［従来の技術］ 従来、セファ０スポリン類の３位に種々の基を導入し、
広範囲な抗菌スペクトルを有する浸れた化合物を開発す
べく研究が行われているが、３位エキソメチレン塁と炭
素−炭素結合する置換されていてもよいチアゾリル基を
有する該化合物についてはλＤられていない。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわち、
グラム陽ｉ生菌およびグラム陰性菌に対して擾れた抗菌
活性を示し、特にペニシリンおよびセファロスポリン耐
性菌にも擾れた抗菌活性を発揮するとともに低毒性で、
人および動物に対する医薬として有用な一般式［Ｉ］の
新規化合物およびその塩を提供することにある。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結
果、３位エキソメチレン基と炭素−炭素結合する置換さ
れていてもよいチアゾリル基を有するところに構造−ヒ
の特徴を有する一般式［Ｉ］の化合物およびその塩が本
発明の目的に合致することを見出し、本発明を完成する
に至った。

以下、本発明の詳細な説明する。

尚、本明細書において特にことわらない限り、アルキル
とは、例えば、メチル、エチル、ロープロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、インブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ドデシルなどの直鎖または分枝鎖状０１〜１４ア
ルキルをニジクロアルキルとは、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの
Ｃシクロ３〜６ アルキルを；アリールとは、例えば、フェニル、ナフチ
ル、インダニルなどを；およびハロゲン原子とは、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素原子などをそれぞれ意味し
、低級とは、炭素原子数１〜５を意味する。そして、種
々の用語中に、例えば、低級アルキルなどの用語を有す
る場合も、特にことわらない限り上述した意味を示す。

以下、一般式［Ｉ］の化合物を詳細に説明する。

Ｒにおけるアミン保護基およびＲ３における保護されて
いてもよいカルボキシル基の保護基としては当該分野で
知られている保護基が挙げられ、具体的には、プロテク
ティブ・グループス°イン・オーガニック・シンセシス
［ｐｒｏｔｅｃｔ　１ｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｌ　　（セオドラ・ダ
ブリュー令グリーン［Ｔｈｅｏｄｏｒａ、Ｗ、Ｇｒｅｅ
ｎｌ　：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコー
ホレイデッド［Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、
Ｉｎｃ、］＞　ａよび特公昭６０−５２７５５号などに
記載された各保護基が挙げられる。

また、Ｒ１におけるアシル基としては、モノラクタム、
ペニシリンおよびセファロスポリン分野で通常使用され
ているアシル基が挙げられ、例えば、α−アミノ−α−
フェニルアセチル、α−フェニルアセチル、α−フェノ
キシアセチル、α−（２−チェニル）アセチル、α−カ
ルボキシ−α−フェニルアセチル、α−（１−テトラゾ
リル）アセデル、α−シアノメチルチオアセチル、α−
（２−カルボキシエチル）チオアセチル、α−ヒドロキ
シ−α−フェニルアセチル、α−（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジノカルリポニルアミノ）−α
−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルア
ミノ）−α−フェニルアセチル、α−（４−エチル−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−
α−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル、α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボニルアミノ）−α−（３，４−ジアセトキシフェニル
）アセチル、α−ジフルオロメチルチオアセチル、α−
（ＣｉＳ−２−クロロビニル）チオアセチル、α−（ｔ
ｒａｎｓ　−２−カルバモイル−２−フルオロビニル）
チオアセチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−４−力ルポキシ−２−ブテノイル、（Ｚ）
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−２−ブテノイルおよび式 ［式中、Ｒ４は水素原子または置換されていてもよい脂
肪族炭化水素基を、〜はシンもしくはアンチ異性体また
はそれらの混合物を示す。

尚、Ｒ４の置換基としては特開昭５３−１３７９８８号
、特開昭５４−１３２５９３号などに記載された該置換
基が挙げられる。］で表わされる基などが挙げられる。

Ｒ２の３位エキソメチレン基と炭素−炭素結合する置換
されていてもよいチアゾリル基の置換基としては、アル
キル基、アリール基、保護されていてもよいヒドロキシ
ルおよびアミノ基ならびに４汲化されていてもよい複素
環式基が挙げられ、チアゾリル基は、上記の１つまたは
２つの置換基で置換されていてもよい。

ここて、保護されていてもよいヒドロキシルおよびアミ
ノ基の保護基としては当該分野で知られている保護基が
挙げられ、具体的にはプロテクティブ・グループス・イ
ン・オーガニック・シンセシス［Ｐｒ０ｔｅＣｔｉＶｅ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　］　　（セオドラ・ダブリュー・グリーン［Ｔｈ
ｅｏｄｏｒａ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎ　］　：ジョン・ウ
ィリー・アンド・サンズ・インコーホレイテッド［Ｊｏ
ｈｒｒ　Ｗｉ　ｌｅｙ＆　５ｏｎｓ、Ｉｎｃ、］）およ
び］特公昭６０−５２７５５などに記載された各保護基
が挙げられる。

また、複索環式基としては、例えば、ピリジル、チェニ
ル、フリルなどの窒素、硫黄および酸素原子から選ばれ
る少なくとも１つの異項原子を含有する複素環式基が挙
げられる。

また、４扱化されている複素環式基としては、例えば、
低級アルキル基で４扱化されたピリジルなどの４扱化さ
れている含窒素複素環式基が挙げられる。

ざらに上記置換基は、ハロゲン原子、アリール基、シク
ロアルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミ
ン基、ヒドロキシル基、スルホ暴べどの基で置換されて
いてもよい。

また、一般式［１］の化合物の塩としては、塩基性基ま
たは酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基
における塩としては、例えば、塩醒、臭化水素醒、硫酸
などの鉱酸との塙：ギ濱、トリクロロ酢醗、トリフルオ
ロ酢駿などの有別カルボン酸との塩、メタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、メ
シチレンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナ
フタレン−１，５−ジスルホン酸などのスルホン酸類と
の塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩ニトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基との
塩を挙げることができる。

さらに、分子内にピリジニオ基などのオニウム基を有す
る場合、該オニウム基は、通常、前述したＲ３にあける
カルボキシラド基と分子内塩を形成していてもよく、ハ
ロゲンアニオン、低級アルカンスルホニルオキシアニオ
ンまたは低級アルキル基もしくはハロゲン原子などで置
換されていてもよいアレーンスルホニルオキシアニオン
などと塩を形成していてもよい。

本発明は、一般式ＣＩ］の化合物またはその塩の異［生
体（光学異性体、幾何異性体、互変異性体等）、水和物
並びに種々の結晶形をも包含するものでおる。

次に、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、例えば、次の製造ルートに従って製造
することができる。

（以下余白） ［式中、Ｒ３は前記と同じ意味を：Ｒ３ａはＲ３の１呆
護されていてもよいカーレボキシル基を：Ｒ２ａはアル
キル、アリール、保護されていてもよいヒドロキシルも
しくはアミンまたは複素環式基で置換されていてもよい
チアゾリル基を；Ｒ２ｂは４級化されている複素環式基
て置換されているデアゾリル基を：Ｒ５はＲ１のアミノ
保護基またはアシル基を：Ｒ６はＲ１のアシル基を：Ｒ
７は置換されていてもよい低板アルキル基を；Ｒ８ａ、
Ｒ８１）、Ｒ８Ｃは同一または異なって置換されていて
もよいアルキルまたはアリール基を：Ｙは脱離基を：・
・・・・・は△２体、△３体またはΔ　体と△３体の混
合物を示す。］ 一般式［工ａ］、［Ｉｂ］、［工Ｃ１、ｉＩｄ］、　［
Ｉ［］、　［１］、　［ＩＶ］　、　［Ｖ］　、［ＶＩ
コ、［ＶＩ］、［■］、［ＩＸ］　、ｉｊヨヒ［Ｘ［］
　（７）化合物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の
塩として説明したと同様の塩か挙げられる。

（１）チアゾリル基の導入 一般式［ＩＩ］の化合物またはその塩に、一般式［Ｘ］
または［ＸＩ］の化合物を、溶媒の存在下、反応させる
ことによって、一般式［１１１］の化合物またはその塩
を得ることができる。

この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、例えば、
水：テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；ベン
ゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類：Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどのアミド類：メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類：塩化メチレン、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類ニジメチルスルホキシド；
およびスルホランなどが挙げられ、これらの溶媒は２種
類以上混合して使用してもよい。

この反応において、一般式［Ｘ］の化合物を用いる場合
、塩基の存在下に反応させるのが好ましく、使用される
塩基としては、ピ１ノジン、ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリ
ン、１，８−ジアザピシクロＣ５，４，０］ウンデカ−
７−エン、酢酸ナトリウムなどの有機塩基：炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、ｌナトリウム、水酸化ナ
トリウムなどの無機塩基；ｎ−ブチルリヂウムなどの有
機金屈塩基などが挙げられる。

１式［Ｘ］またｉよ［Ｘ工］の化合物の使用量は、　１
２式［ＩＩ］の化合物またはその塩に対して、通常、等
モル以上である。

この反応は、通常、１０〜１８０’Ｃ１好ましくは５０
〜１００’Ｃで、５分〜３０時間実施すればよい。

（２）酸化および還元 一般式［１］、［ＶＩ］または［■］の化合物もしくは
それらの塩をセファ０スポリン分野で通常用いられる開
化反応に付すことにより各々一般式［ＩＶ］、［Ｖ’ｌ
　］まｌ；ｔ［ＩＸ！の化合物もシクハそれらの塩を）
ワ、次いでセファロスポリン分野で通常用いられる還元
反応に付すことによりそれぞれ一般式［Ｉａ］、［ＩＣ
］または［Ｉｄコもしくはそれらの塩を得ることかでき
る。これらの反応は、ジャーナル・オブ・ジ・オーガニ
ック・ケミスト’）　−（Ｊ、Ｏｒｃ＋、Ｃｈｅｍ、　
）第３４巻、第２４３０Ｉ（１９７０年）、ジャーナル
・オブ・ザ・ケミｊｙ　／Ｌ／　−”Ｊ”ｊ　ニーｙ−
イ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）第１１４２頁（１９
６６年）、特開昭５２−４８６８３号などに記載の方法
またはそれに準じた方法によって行うことができる。

（３）月凭アシル化、アミン保護基の月凭離Ｒ５がアシ
ル基である一般式［１］または［Ｉａ］の化合物もしく
はそれらの塩を脱アシル化することにより、一般式［Ｖ
］または［より］の化合物もしくはそれらの塩を得るこ
とができるっ具体的には、Ｒ５がアシル基て必る一般式
ｆＩＩＩｌまたは［工ａ］の化合物もしくはそれらの塩
を五塩化リンなどのハロゲン化剤と反応させてイミノハ
ライド化し、ついで、アルコールと反応させてイミノエ
ーテルとし、つぎにこれを力り水分解スることにより、
一般式［Ｖ、］またはＣＩｂ］の化合物もしくはそれら
の塩へ誘導することかできる。

さらに、具体的には、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル
・ソサエティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）第８３巻、
第３２０頁（１９０３年）、カナダ特許第７７０１２５
号、英国特許第１０４１９８５号、特公昭４５−４０８
９９号および特公昭４９−４０４７９号などに記載の方
法またはそれに準じた方法によって一般式［Ｖ］または
［Ｉｂ］の化合物もしくはそれらの塩を得ることができ
る。

また、Ｒ５がアミノ保護基である一般式［Ｉ［１］また
は［Ｉａ］の化合物もしくはそれらの塩を、通常用いら
れるアミン保護基の税離反応に付すことによって、一般
式［Ｖ］または［Ｉｂ］の化合物もしくはそれらの塩を
得ることができる。

（４）アシル化 一般式［■］または［Ｉｂ］の化合物、それらの塩また
はそれらの反応性誘導体に、溶媒の存在下、一般式［Ｘ
ｎ］の化合物、その塩またはそれらの反応性誘導体を反
応させることにより、一般式ＣＶＩ］または［ＩＣ］の
化合物もしくはそれらの塩を得ることができる。

一般式［ＸＩＩ］の化合物の反応性誘導体とじては、特
開昭５９−９３０８５号などに記載の醒ハロゲン化物、
酸無水物、混合菌無水物、活１１酸アミド、活性エステ
ル、活性チオロエステル、配アジドおよび一般式［ＸＩ
［］の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体な
どが挙げられる。

また、一般式［Ｖ］または［より］の化合物もしくはそ
れらの塩の反応性誘導体としては、例えば、トリメチル
シラニル、ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチ
ルシラニル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチル
シラニル、ジメチルメトキシシラニル、ジメトキシシラ
ンジイルなどの有機シリル基、または、ジメトキシホス
フィニル、１．３．２−ジオキソホスホラン−２−イル
、４−メチル−’１．３．２−ジオキソホスホラン−２
−イル、１，３．２−ジオキソホスホララン−２−イル
などの有機リン基か反応部位て必るアミノ基に結合した
化合物などが挙げられる。

この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、例えば、
水：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ンなどのエーテル頌：塩化メチレン、クロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素類ニアセトニトリルなどのニド１
ノル項：メタノール、エタノール、イソプロパツールな
どのアルコール類：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
。

Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類：ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エ
チルなどのエステル類：アセトンなどのケトン頌ニジメ
チルスルホキシド：ピリジンなどが挙げられる。上記し
た溶媒は２種以上を混合して用いることもできる。

また、この反応はｍｌの存在下に行うことができる。使
用される塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチル
アニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウン
デカ−７−エン、酢酸ナトリウムなどの有機塩基：炭荘
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムな
どの無機塩基などが挙げられる。

一般式［Ｘｎ］の化合物を遊離酸または含窒素有機塩基
との塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用いる
。このような縮合剤としては、例えば、Ｎ、Ｎ”−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどのＮ、Ｎ−−ジ置換カ
ルボジイミドが用いられる。

一般式［ＸＩＩ］の化合物、その塩またはそれらの反応
性誘導体の使用量は、一般式［Ｖｌまたは［Ｉｂｌの化
合物、それらの塩またはそれらの反応性誘導体に対して
それぞれ０．９倍モル以上、好ましくは０．９〜１．５
倍モルでおる。

この反応は、通常−５０〜８０℃で、５分〜３０時間実
施すればよい。

（５）４＠化 一般式［工Ｃ］、［ＶＩ］　マタＧ、ｔ　［Ｖｌコの化
合物もしくはそれらの塩を、溶媒の存在下、　１２式［
ＸＩ［Ｉ］の化合物を用い、４＠化反応に付すことによ
り、それぞれ一般式［Ｉｄ］、［■コまたは［ＩＸ　］
の化合物もしくはそれらの塩を得ることができる。Ｙで
表わされる脱離基としては、ハロゲン原子、低板アルカ
ンスルホニルオキシ基または低板アルキルもしくはハロ
ゲン原子などで置換されていてもよいアレーンスルホニ
ルオキシ基が挙げられる。

この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、例えば、
水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ンなどのエーテル類：塩化メチレン、クロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール、イ
ソプロパツールなどのアルコール類：Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのア
ミド頌；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類：
酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類ニジメチルス
ルホキシドなどが挙げられる。上記した溶媒は２種以上
を混合して用いることもできる。

一般式［ＸＩＩＩ］の化合物の使用量は、一般式［ＩＣ
］、［ＶＩ］　マタハ［ＶＩ］　（７）化合物もシクハ
それらの塩に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１
〜１０倍モルである。

この反応は、通常Ｏ〜１００’Ｃで、３０分〜１２０時
間実施すればよい。

以上説明した各工程において、一般式［Ｉａ］、［Ｉｂ
ｌ、［ＩＣ］、［工ｄ］、ＩＩ］、［Ｉ］、［ＩＶ］、
［Ｖｌ、［Ｖ１］、［Ｖｌ　］、［Ｖ！ＩＩ］　ｔｌ：
ヒ［ＩＸ］の化合物に異性体などが存在する場合、通常
の方法で、分離および精製することができ、ざらに、通
常の方法で保護基の導入、脱離さらに塩への変換などを
行うことができる。

また、酸化および還元反応を行わずに△２体から△３体
へ異性化を行う場合、平衡反応を利用して行うことがで
き、具体的にはΔ２体に有機溶媒の存在下、７シル化反
応で説明したと同様の塩基を作用させることにより△３
体へ変換することかできる。

次に、本発明化合物を製造するための原料である一般式
［Ｘ］または［Ｘ工］の化合物は、公知の方法によって
製造することができる。具体的には、例えば、オーガニ
ック・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ）第６巻、第３６７〜４０９頁（１９５１年）、
ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＡｂＳ
ｔｒａＣｉＳ）第４８巻、８９２３ｆ（１９５５年）、
ヘテロザイクリック・コンパウンド（ｔｌｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）第５巻（１９５７年〉
などに記載の方法などにより、 ｊｆｔ式Ｙ　　ＣＨ２Ｒ２ａ ［式中、Ｒ２ａおよびＹは前記したと同じ意味を有する
。１ で表わされるチアゾール化合物を得、次いでこの［式中
、Ｒ８ａ、　Ｒ８ｂおよびＲ８０は前記したと同じ意味
を有する。］ で表わされるリン化合物を、オーガニック・リアクショ
ンズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　）第１４
巻、第２７０〜４９０頁（１９６５年）などに記載の方
法で反応させることにより一般式［Ｘ］または［ＸＩ］
の化合物を得ることができる。

尚、本発明化合物Ｃ工］の別途製造法としては、例えば
、特開昭４８−７６８８８号、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｈｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　）第２０巻、第１０８２〜１０８５頁（１
９７７年）などに記載の方法を挙げることができる。

本発明の一般式［１１の化合物また（よその２１よ、人
および動物に経口的または非経口的に供しうる。

人および動物に投与する場合、通常ペニシリンおよびセ
ファロスポリン系薬剤に適用されている剤形、例えば、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤などの形
に調製され、経口的または非経口的投与方法が適用され
る。

その投与量は患者の症状に応じて適宜選択されるが、一
般に成人において１　ｍｇ〜４００　ｍｇ／　Ｋｓ／日
（好ましくは約２　ｍ’ｊ　〜１００　ｍｌ／　Ｋｇ／
日）の量を１回〜数回に分けて投与すればよい。

［発明の効果］ 次に本発明における代表的化合物の薬理効果を説明する
。

１、抗菌力 グラム陰性菌およびグラム陰性菌の代表的細菌に対する
最少発育阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ：　１１３／　ｒｒｄｌ
　）について、日本化学療法学会標準法［ケモセラビー
（ＣＨＥ　ＭＯＴＨＥ　ＲＡＰＹ　）第２９巻、第１号
、第７６〜７９頁（１９８１年）１に基づいて実験を行
った。

ペプトン　ブロス（Ｐｅｐｔｏｎｅ　ｂｒＯｔｈ）　（
米研化学社製）で３７°Ｃｌ２Ｏ時間培養した菌液を薬
剤を含む　ハート　インフュージョン　アガー（ｔｌｅ
ａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒ）培地（米研化学
社製）に接種し、３７°Ｃで２０時間培養した後、菌の
発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最少濃度を
もって〜１１Ｇ（埒／ｄ）とした。但し、接種菌但は１
０４（固／プレート（１０６（固／ｍ）とした。

その結果を表−１に示す。

試験化合物 ７−　［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２−
（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イル
コメチル−３−セフェム−４−カルボン醒の分子内塩 表−１ Ｍ　Ｉ　Ｃ（ｕ３／ｄ＞ し実施例］ 次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ １．３−ジクロロアセトン２５．３９およびエタノール
３００ｍ１の）容）侵にイソチオニコチンアミド２５３
を加え、還流下で８時間反応させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物に酢醗エヂル１００ｄおよび水１
００ｍ１を加える。飽和炭葭水素ナトリウム水溶液でｔ
）Ｈ７，５に調整した後、不溶物を濾去する。有機層を
分取し、水５０ｍおよび飽和食塩水５０ｄで順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネジ・クムで乾燥する。減圧下に＠
媒を留去し、１ワられた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー［アルミナ中斗、アート１０７７、メルク社製、溶
離液：１％メタノール−塩化メチレンコで精製すれば、
融点１１７〜１１９℃を示す４−クロロメチル−２−（
ピリジン−４−イル）チアゾール１２．４ｇ（収率３２
．３％）を得る。

Ｎ門Ｒ（ＣＤＣｌ２　）　　δ（直： ４．７２（２１−１，ｓ）、７．３８（１Ｍ、ｓ）、７
．７５（２Ｈ，ｃｌ、Ｊ＝６Ｈ２）。

８、６５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）参考例２ ４−クロロメチル−２−（ピ１ノシンー４−イル）チア
ゾール９．７７ｇ、トリフェニルホスフィン１２．１８
９およびトルエン１００ｍ１の混合溶液を還流下で２０
時間反応させる。次いで、析出晶を濾取し、トルエン３
０ｍで洗浄した後、乾燥すれば、融点２２０〜２２２°
Ｃ（分解）を示す［２−（ピリジン−４−イル）チアゾ
ール−４−イルコメチルトリフェニルホスホニウムクロ
リド１７．７１Ｖ（収率８０，７％）を得る。

実施例１ ３−ヒドロキシ−７−フェニルアセトアミド−３−セフ
ェム−４−カルシボン醒ジフェニルメチルエステル ｄの混合溶液に［２−（ピリジン−４−イル）チアゾー
ル−４−イル］メチルトリノエニルホスホニウムクロリ
ド５３および炭閑水索ナトリウム８９（ＣＬｊを加え、
８０〜９０℃で１０時間反応させる。ざらに［２−（ピ
リジン−４−イル）チアゾール−４−イルコメチルトリ
フェニルホスホニウムクロリド３３および炭酸水素ナト
リウム５３０ｍ’ｊを加え、９０’Ｃで８時間反応させ
る。次いで、反応液を水１５０威および酢酸エチル１０
０ｍの混合液中へ加え、不溶物を濾去する。

有機層を分取し、水５０戒および飽和食塩水５Ｑｄで順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー［キーゼルゲル６０、アート７７３４、メルク
社製、溶離液：トルエン：酢酸エチル＝３：１（容（６
）比）］で精製すれば、７−フェニルアセトアミド−３
＝　［２−　（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−
イルコメチル−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（化合物Ａ）および７−フエニルアゼ
トアミドー３−　［２−　（ピリジン−４−イル）チア
ゾール−４−イルコメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（化合物Ｂ）の混合物２
．２７ｙ　（収率３４．２９Ｇ）を得る。このものの混
合比はＮ　Ｍ　Ｒより７：２でおった。

０７−７エニルアセトアミドー３−Ｃ２−（ピリジン−
４−イル）チアゾール−４−イルコメチル−２−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（化合物
Ａ） ＩＲ（Ｋ［３ｒ）　ｃｒｎ−１：　νｃｏ　　１７７０
，１７４５．１６６ＯＮ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ
１直　：３、５９＜４８，ｓ）、５．１５（ＩＨ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ）、５．５０（ＩＨ，ｄｄ，ｊ＝５Ｈｚ，、
＋＝８１−１ｚ）、６．０２（ＩＨ，ｓ）、６．６５（
ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．　８３（ＩＨ，　
Ｓ）、　８．　９０（ＩＨ，　Ｓ）。

７、０５　〜７．６８（１８Ｈ，ｍ）、８、５５（２Ｎ
，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）０７−フェニルアセトアミド−３−
　［２−　＜ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イ
ルコメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（化合物Ｂ） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　νＣ０　　１７６５，１
７２０．１６５５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ値： ３、５０（２ｔＬｓ）、３．５５（２！Ｌｓ）、３．８
８（２Ｈ，ｓ）。

４、　９０（１Ｎ，　ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．　７
５（１Ｎ，ｄｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．　２０（　１Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝９
Ｈｚ）　、　８．　８７　（ＩＮ，　ｓ）　。

６、　９５（ＩＮ，　ｓ）、　７．　１８（１５Ｈ，　
ｓ）、　７．　６２（２Ｈ，　ｍＬ８、　５７（２Ｈ，
ｍ） 実施例２ 実施例１で得られた化合物（化合物Ａと化合物Ｂの混合
物＞９００７！？！Ｖを塩化メチレン８ｍｌに）８屏さ
せ、氷冷下でｍ−クロロ過安息香酸く純度８０％）２４
Ｑ：！Ｉ！７を加え、同温度で１５分間反応させる。次
いで、反応液を塩化メチレン１５ｍ１および水１５ｄの
混合液中へ加え、炭酸水素ナトリウム４０ｍｇを加える
。有機層を分取し、水１５ａ２および飽和食塩水１５ｄ
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー［キーゼルゲル６０、アート７７３４、メ
ルク社製、）容離液：トルエン：酢酸エチル＝１＝１（
容量比）１で精製すれば、融点１５１〜１６０°Ｃを示
す７−フェニルアセトアミド−３−［２−（ピリジン−
４−イル）チアゾール−４−イル］メヂルー３−セフェ
ムー４−カルボン酸ジフェニルメヂルエステル−１−オ
キシド６００ｍｙ（収率６５．０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　νｃｏ　　１７７５，１
７２０．１６７０実施例３ ７−フェニルアセトアミド−３−［２−（ピリジン−４
−イル）チアゾール−４−イルコメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキ
シド１．２９を＼、＼−ジメチルホルムアミド５ｍｌに
溶解させ、−３０’Ｃて三塩化リン０．７９ｍ１および
塩化メチレン２ｍの溶液を２分間を要して滴下し、同温
度で１０分間反応させる。次いで、反応液を酢酸エチル
３０．ｄおよび水３０ｍ１の混合液中へ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でｐＨ５〜７に保らながらυＯえる。

有機層を分取し、水１０威ずつで２回および飽和食塩水
１０ｄで順次洗浄した後、無水硫丘マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［キーゼルゲル６０、アート７７３
４、メルク社製、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５：
１（容量比）１で精製すれば、融点１７５〜１７７℃を
示す７−フェニルアセトアミド−３−［２−（ピリジン
−４−イル）チアゾール−４−イルコメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル７３０
ｍぴ（収率６２．４％）を得る。このもののＩＲおよび
ＮＭＲは実施例１の化合物Ｂと一致した。

実施例４ ７−フェニルアセトアミド−３−［２−（ピリジン−４
−イル）チアゾール−４−イルコメチル−３−セフェム
−４−カルボン壊ジフェニルメチルエステル７００ｍ３
、ピリジン０．１８ｍ１および塩化メチレン１０ｍの混
合液に一３０℃で五塩化リン３２０ｍ３を添加し、同温
度で１５分間、さらに、−１０〜−５℃で１時間反応さ
せる。次いで、この反応液に一３０’Ｃでメタノール０
．８７ｍｌ１を加え、１５分間を要してＯ′Ｃまで昇温
し、同温度で１時間反応させる。次いで、ジエチルエー
テル１０ｄを加え、１５分間攪拌した後、析出晶を濾取
し、塩化メチレン１５ｍ１および水１５戒の混合液に懸
濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ）１８．ｏ
に調整する。有機層を分取し、水１０Ｉｎｌおよび飽和
食塩水１０ｍ１で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー［キーゼルゲル６０、アー
ト７７３４、メルク社製、溶離液；トルエン：酢酸エチ
ル＝２：１（容量比）］で精製すれば、融点１３０〜１
３２°Ｃを示す７−アミノ−３−［２−（ピリジン−４
−イル）チアゾール−４−イル１メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル３３（Ｃｙ
（収率５７．９％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　に１Ｂ−’　；νｃｏ　　１７５０．
１７１５実施例５ ７−アミノ−３−［２−（ピリジン−４−イル）チアゾ
ール−４−イルコメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル２５０ｍｇを無水テトラヒ
ドロフラン５ｄに溶解させ、２−　（Ｚ）−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸２３０ｍ！ｊ、１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール・１水和物８０ｍｙおよびＮ、Ｎ−−ジシ
ク［コヘキシル力ルポジイミド１１（Ｃｇを加え、空温
で１２時間反応させる。次いで、析出晶を１佃取し、酢
酸エチル２０ｄおよび水２０ａｆ’の混合液に加えた後
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，０１，：調
整する。有機層を分取し、水１０ｍ１および飽和食塩水
１０ｄで順次洗浄した後、無水硫頷マグネシウムで乾燥
する。減、圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー［キーイルゲル６０、アート７７
３４、メルク社製、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５
：１（容量比）］で精製すれば、融点１５０〜１６０’
Ｃを示す７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２
−トリフェニルメチルアミンチアゾール−４−イル）ア
セトアミド３−３−［２−（ピリジン−４−イル）チア
ゾール−４−イルコメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル３４０ｍｙ（収率７５．
６％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　ニジｃｏ　　１７７０，１７
２０．１６７０同様にして次の化合物を得る。

ｏ７−（ｃｉｓ−２−クロルビニル）チオアセトアミド
−３−［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−
イルコメチル−３−セフェム−４−カルボン醒ジフェニ
ルメチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　νｃｏ　　１７６５，１
７２０．１６５０実施例６ ７−　［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリ
フェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−［２−（ピッジン−４−イル）チアゾール
−４−イル］メヂルー３−セフェムー４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステルＮ−ジメチルホルムアミド５ｍ
ｌの溶液を、空温で１２時間反応させる。次いで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル
５ｍｌを加え、析出物を濾取する。ジエチルエーテル１
ｄで２回洗浄し、乾燥すれば、融点１７３〜１７６’Ｃ
　（分解）を示す７−［２．−　（Ｚ）−メトキシイミ
ノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］　−３７　［２−（１−メチ
ル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イルコメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルイオダイド３８０ｍ３（収率９７．４％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　ニジＣｏ　　１７７０，１
７２０．１６５５ＮＭＲ　（ｄ６−Ｄ）ＩｓＯ）δ値： ３、　６６（２Ｈ，　ｓ）、　３．　８１　（３Ｎ，　
ｓ）、　４．　００（２Ｈ，　ｓ）。

４、　３６（３Ｈ，　ｓ）、　５．　２０（１Ｍ，　ｄ
，　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．　６９（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ
＝５Ｈｚ，　Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．　７０（ＩＨ，　ｓ
）。

６、　９０（ＩＨ，　ｓＬ７．　２８（２５Ｈ，　ｓ）
、　７．　６８（ＩＨ，　ｓ）。

８、　４２Ｃ２ｔｌ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．　６４（
１Ｎ，　Ｓ）。

８、　９３（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　９．　４３
（ＩＨ，ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ）同様にして次の化合物を得
る。

ｏ７−（ｃｉｓ−２−クロルビニル）チオアセトアミド
−３−　［２−　（１−メチル−４−ピリジニオ）チア
ゾール−４−イル１メチル−３−セフェム−４−カルシ
ボン巖ジフエニルメチルエステルイオダイド ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　ｙｃｏ　　１７６０，１
７２０．１６７００３−　［２−　（１−メチル−４−
ピリジニオ）チアゾール−４−イル］メチルー７ーフェ
ニルアセ１〜アミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステルイオダイド 融点：１７８〜ｉａｏ　’ｃ　＜分解）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ”　；　νｃｏ　　１７Ｂ０，１７２０．１６５
００３−［２−　（１−シクロプルピルメチル−４−ピ
リジニオ）チアゾール−４−イル］メチル−７−フェニ
ルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルイオダイド融点：１４９〜１５０℃
（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　ニジｃ＝ｏ　１７６０，１
７２０．１６５０実施例７ ７−　［２−　（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−ト
リフェニルメチルアミンチアゾール−４−イル）アセト
アミド］　−３−　［２−（１−メチル−４−ピ１ノジ
二オ）チアゾール−４−イルコメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルイオダイド３
８０ｍ！ｊをアニソール４ｍｌに懸濁させ、水冷下、ト
リフルオロ酢１２ｄを加え、空温で１時間反応させる。

次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にテト
ラヒドロフラン５威および５０％ギ酸５威を加え、５０
〜５５°Ｃで１時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物にジエチルエーテル５ｍｌを加える。

析出物を濾取し、水１０ｄおよび酢鼠エチル５ｄに懸濁
させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液てｐ）１７．０に
調整溶解させる。水層を分取し、減圧下に水層を杓５ｄ
まで濃縮した後、カラムクロマトグラフィーＣＬＣ−３
ＯＲＢ４０〜６０：ケムコ社製、溶離液；１０％アセト
ニトリル水溶液］で精製すれば、融点２５５°Ｃ以上（
分解）を示す７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［２−（１−メチル−４−ピリジニオ）−チアゾ
ール−４−イルコメチル−３−セフェム−４−カルホン
醒の分子内塩１３（Ｃｙ（収率６５．０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　νｃｏ　　１７５０．１
６５０．１６２ＯＮＭＲ（ｄ　　−Ｄ）ＩｓＯ＋ｄ１−
ＴＦＡ）δ値：３、６７（２Ｈ，Ｓ）、　３．９２（３
Ｈ，Ｓ）、　４．０８（２Ｈ，Ｓ）、　４．３７（３１
−１，Ｓ）、　５．１７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２）、
　５．７３（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．８９（ＩＨ，ｓ）
、　７．８５（ＩＨ，ｓ）。

８、５０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）、　８．９６（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

９、６０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ） 同様にして次の化合物を得る。

ｏ７−（ｃｉｓ−２−クロロビニル）チオアセトアミド
−３−Ｃ２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾー
ル−４−イルコメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
の分子内塩 融点；１８０’Ｃ以上（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　ニジｃｏ　　１７５０，１
６５０．１６０ＯＮ）ＩＲ（ｄ６−Ｄ）ＩｓＯ＋ｄ１Ｔ
ＦＡ）δ］直；３、５３（２Ｈ，ｓ）、　３．６９（２
Ｎ、　ｓ）、　４．０９（２Ｎ、　ｓ）。

４、３９（３Ｈ，Ｓ）、　５．１３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
５Ｈ２）。

５、６５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ・８Ｈｚ
）。

６．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）、６．７５（ＩＮ、
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

７、８５　（ＩＨ，Ｓ）、　８．５２　（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝６Ｈ２）。

８．９７（２ト１６．Ｊ＝６Ｈｚ）、９　、？３（ＩＮ
、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）０３−［２−（１−メチル−４−ピ
リジニオ）チアゾール−４−イル］メチル−７−フェニ
ルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン醒の分子
内塩 融点；１８５〜１９０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジｃ＝ｏ　１７５０，１６
５０．１５９ＯＮＭＲ（ｄ６−Ｄ）１３０）δ値： ３、４９（４日、　Ｓ）、　３．９３（２Ｍ、　Ｓ）　
。

ａ、　３０（３Ｈ，ｓ）、　４．８５　（１Ｍ、　ｄ、
　Ｊ＝５Ｈｚ）。

５、３６（ＩＮ、　ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝８Ｈｚ
）、　７．１８（５Ｈ，Ｓ）。

７．８３（ＩＨ，ｓ）、８．３９（２Ｈ，ｍ）、８．７
２〜９．０５（３Ｈ，ｍ）０３−　［２−（１−シクロ
プルピルメチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イ
ル］メチル−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム
−４−力ルボン酸の分子内塩 融点；１８５〜１９０°Ｃ（分解） ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　ニジｃ＝ｏ　１７５０，１６
５０（ｓｈ）、１５８ＯＮ）ＩＲ（ｄ　　　−ＤＭＳＯ
↓ｄ１−ＴＦＡ）　　δ１直：０、６５（４Ｈ，ｍ）、
　１．４１　（ＩＨ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，Ｓ）。

３、６８（２Ｎ、　Ｓ）、　４．０７（２１＋、　Ｓ）
。

Ｌ　５４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　５．０８（１
ｔＬ　ｄ、　Ｊ＝５ｔｌｚ）。

５．６３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７
．２３（５Ｈ，ｓ）。

７．８５（ＩＨ，ｓ）、８．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、８．９５（ＩＨ，ｄ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、アミノ保護基またはアシル
   基を、Ｒ＾２は３位エキソメチレン基と炭素−炭素結合
   する置換されていてもよいチアゾリル基を、Ｒ＾３は保
   護されていてもよいカルボキシル基またはカルボキシラ
   ト基を示す。］ で表わされるセフアロスポリン類およびその塩。