JPS6310793A - 新規セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｌｌＬ立且ユ光１ 本発明は新規セファロスポリン誘導体、その製法及び該
化合物を有効成分として含有する抗菌剤に関するもので
ある。

従ｍ 従来、セファロスポリン核の７位側鎖に２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−＠換オキシイミノアセ
トアミド基を有する化合物は極めて多く合成され、それ
らの記載された公開技術としては、例えば、特開昭５２
−１０２２９３号、同５２−１１８４９２号、同５３−
１３７９８８号、同５４−９２９６号、同５４−１５４
７８６号、同５４−１５７５９６号、同５５−１５４９
８０号、同５６−８６１８７号、同５７−５９８９５号
、同５７−９９５９２号、同５７−１９２３９４号及び
同５８−１７４３８７号公報等が挙げられ、グラム陽性
菌及びシュードモナス　エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍ
。

ｎａｓ　ａｅｒｕｇ＋ｎｏｓａ）を含むセファロスボリ
ン耐性のグラム陰性菌に対しても活性を示し、優れた抗
菌力と幅広い抗菌スペクトルを有することが示唆されて
いる。

しかしながら、これらの化合物の抗菌活性はシュードモ
ナス　エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍ６ｎａｓ　　ａｅ
ｒｕｇｉｎｏｓａ）　、シュードモナス　セパシア（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｃｅｐａｃｉａ）、シュード
モナス　マルトフィリア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　
ｍａｌｔｏＤｈｉｌｉａ）及びアシネ１−バクター　カ
ルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　　ｃ
ａｌｃｏａＣｅｔ　１ｃｕｓ）等のブドウ糖非醗酵グラ
ム陰性桿菌（ｇｌｕｃｏｓｅ　ｎｏｎ−ｆｅｒｍｅｎｔ
ａｔｉｖｅ　ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｏｄｓ）
に対して十分とは言えない。

また、セフェム核の３位にイソキノリニオメチル基を有
する化合物は特開昭５８−５７３８６号及び同５９−１
３０２９４＠公報に開示されている。特開昭５８−５７
３８６号公報には、無置換またはモノ置換イソキノリニ
ウム誘導体が開示され、該イソキノリン核の置換基とし
て多数の置換基が例示されているが、水酸基に関して言
及すれば、５−ヒドロキシ体及び８−ヒドロキシ体が合
成されているにすぎない。又、特開昭５９−１３０２９
４号公報には、該イソキノリン核に１個以上の置換基を
有していてもよいと開示されているが、水酸基に関して
言及すれば、唯一５−ヒドロキシ体が合成されているに
すぎない。これらの先願公報の水酸基置換誘導体の開示
は、全く一般的な記載であり、特に水酸基の置換した化
合物の抗菌活性データは全く例示されていない。更に該
イソキノリン核に２個の水酸基を有すること、特に隣接
水酸基を有する６、１−ジヒドロキシ体については、合
成はおろか明細書における開示も示唆も全くなされてい
ない。

明が解決しようとする問題、。

β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択応性を示し、
動物１０胞に対しては影響を与えないことから、副作用
の少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く
使用され有用性の高い薬剤である。

しかしながら、近年、ブドウ糖非ＷＵｕグラム陰性桿菌
、特に緑膿菌は免疫力の低下した患者から難治性の感染
症の起炎菌としてしばしば分離されている。従ってこれ
らの菌に対して数倍された抗菌力を有する抗菌剤の開発
が望まれている。

問題を解決するための手段 本発明は、優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリ
ン誘導体を提供することを目的とし、セフェム核の３位
に６，７−シヒドロキシイソキノリニオメチル基又は６
．７−ジアセドキシイソキノリニオメチル基を、７位に
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−１換オ
キシイミノアセトアミド基を有する新規なセファロスポ
リン誘導体について鋭意研究した。その結果、本発明化
合物は、無置換又はモノヒドロキシ置換イソギノリニイ
ム誘導体と比較して、グラム陰性菌、特にシュードモナ
ス　エルギノーザ、シュードモナス　セパシア、シュー
ドモナス　マル］ヘフィリア及びアシネトバクタ−カル
コアセティカス等のブドウ糖非醗酵グラム陰性桿菌に対
して強い抗菌力を有し、又本発明化合物はβ−ラクタマ
ーゼ（β−１ａＣｔａｍａｓｅ）に対し浸れた安定性を
示すこと及びβ−ラクタマーゼ誘導能（β−１ａｃｔａ
ｍａｓｅ　１ｎｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ）がほとんどない
ことを見出し、本発明を完成した。

即ち、セフェム核の３位のイソキノリニオメチル基にお
いて、該イソキノリン核の６位及び７位に水酸基又はア
セトキシ基を有する本弁明化合物は文献未記載の新規化
合物であり、特に該イソキノリン核が無置換またはモノ
ヒドロキシ置換の化合物（参考例１及び２の化合物は特
開昭５９−１３０２９４号公報の実施例５７及び３６、
参考例２及び３の化合物は特開昭５８−５７３８６号公
報の実施例７及び６にそれぞれ相当する）に較べ、耐性
のグラム陰性菌、特に緑膿菌を含むブドウ糖非醗酵グラ
ム陰性桿菌に対して予１ｉｌＪせざる強い抗菌力を有す
ること、及びβ−ラククマーゼに対する安定性に優れて
いる。

作　　用 本発明は、一般式（Ｉ＞ （Ｉ） （式中、Ｒはカルボキシル基により置換されていてもよ
い、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、Ｒ
１は水素原子又はアセチル基を示す）で表される化合物
、その製法及び該化合物を有効成分として含有する抗菌
剤に関する。

次に本明細書に記載された記号及び用語について説明す
る。

一般式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒは、カルボキシル基に
より置換されていてもよい、直鎖状又は分岐状の低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は環
状の低級アルキル基を愚昧する。

直鎖状又は分岐状の低級アルキル基とは、炭素数１〜６
のアルキル基を示し、具体的には、メチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、（−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、特に好ましい
例としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基が挙げられる。

低級アルケニル基とは、炭素数２〜６のアルケニル基を
示し、具体的には、ビニル基、アリル基、イソプロペニ
ル基、１，１−ジメチルアリル基、２−ブテニル基、３
−ブテニル基等が挙げられる。

低級アルキニル基とは、炭素数２〜３のアルキニル基を
示し、具体的には、］ニチニル基、２−プロピニル基等
が挙げられる。

環状の低級アルキル基とは、炭素数３〜６の環状のアル
キル基を示し、具体的には、−シクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が
挙げられ、特にシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基が好ましい。

カルボキシル基により置換されていてもよい置換基Ｒの
好ましい例としては、カルボキシメチル基、１−カルボ
キシ−１−メチルエチルカルボキシ−１−シクロプロピ
ル基、１−カルボキシ−１−シクロブチル基、１−カル
ボキシ−１−シクロペンチル基、１−力ルボキシビニル
基、２−カルボキシビニル 基、２−カルボキシアリル チルビニル基、２−カルボキシ１チニル基、１−カルボ
キシ−２−プロビニＬ基、３−カルボキシ−２−プロピ
ニル基等が挙げられる。

又、本発明化合物の原料化合物である６．７−ジヒドロ
キシイソキノリン及び６，１−ジアセトキシイソキノリ
ンは文臥未記載のＦｒ）Ａ化合物であり、レフエム（ｃ
ｅｐｈｅｍ）核の３位に６．７−シヒドロキシイソキノ
リニオメチル基又は６，７−ジアセドキシイソキノリニ
オメチル基を有するセファロスポリン誘導体は合成され
ていない。

セフェム核の３位に６．７−シヒドロキシイソキノリニ
オメチル基を有する一般式（Ｉ）、（ｎ）及び（Ｖｒ　
）の化合物の構造は、次の点に注意を要する。

一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（Ｖｌ）において６．７−
シヒドロキシイソキノリニオ基の構造は、本明１０ｍの
記載において、便宜上、構造式（Ａ）で示すが、構造式
（Ａ）は６，７−シヒドロキシイソキノリン核に起因す
る互変異性体が存在し、構造式）が存在し、一般にシン
異性体 が優れた抗菌活性を示し、重囲ｉ［１ｍｍにおいてもＯ
Ｒ基はすべてシン異性体である。Ｅ／Ｚ命名法はジャー
ナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカルソザエテイ（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）第９０巻、５０９頁（１
９６８年）に記載されている。

一般式（ｌの化合物は常法により、その無毒性塩又は生
理的に加水分解可能な無毒性エステルとすることができ
る。

一般式（Ｉ）の化合物の無毒性塩としては医某上許容さ
れる慣用的なものを意味し、セフェム核の４位のカルボ
キシル基、セフェム核の７位の基Ｒｉ、：置換したカル
ボキシル基若しくはセフＪム核の７位の２−アミノチア
ゾール基における塩を挙げることができる。１列えばす
１−リウム、カリ１ンム、カルシウム、マグネシウム、
アルミニウム等の金ａ　３７４、例えばＮ、Ｎ−ジベン
ジルＪチレンジアミン、プロ力イン等の有機アミン塩、
例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸等の無
機酸塩、酢酸、７し４９、プロピオン酸、マレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ＞酸等の有虐酸塔
、例えばメタンスルボン酸、イセチオン酸、ｏ−ｌヘル
エンスルボン酸等のスルホンＭｍ、グルタミン酸、アス
パラギン酸、リジン、アルギニン等のアミノ酸塩等が挙
げられる。

一般式（Ｉ）の無毒性エステルとしては、セフェム核の
４位のカルボキシル基における国葵上許容される慣用的
なものを意味し、例えばアセ１へ４ニジメチル基、ピバ
ロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基
、例えば１−（ｆｆトキシカルボニルオキシ）エチル基
等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタリジ
ル基、例えば５−メチル−２−オキソ　−１，３−ジオ
キソ−ルー４−イルメチル基等の５−置換−２−オキソ
−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメチル基等が挙げら
れる。

次に本発明化合物の製造方法について説明する。

一般式（１）の化合物は、以下に示す製造法Ａ又は製造
法Ｂいずれかの方法で製造することができる。

艮１はＬＡ 一般式（ＩＶ　） （式中、Ｒ２は保護されたカルボキシル基により置換さ
れていてもよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基又は環状の低級ア
ルキル基、Ｒ３は水素原子又はカルボキシル保！（！３
３、Ｒ４は水素原子又はアミン保護基、Ｘは脱離基、Ｙ
はＳ又はｓＯを示す）で表される化合物又はその塩に、
一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ５は水素原子又は水酸基の
保護基を示す）で表される化合物を反応させて、一般式
（ｌｒ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前記
の意味を有し、ｘＯは陰イオンを示す）で表される化合
物となし、該化合物を必要に応じ、還元及び／又は保護
基を除去することにより、本発明化合物（Ｉ）を製造す
ることができる。

一般式（ＩＶ　）のＸは脱ａ基を表し、具体的には塩素
、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、又はアセトキシ基、
カルバモイルオキシ基、１〜リフルオ［Ｊメタンスルホ
ニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙
げられ、特に臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基が好
ましい。

一般式（ＩＩＩ）で表される６、７−シヒドロキシイソ
キノリン及び６．７−ジアセドキシイソキノリンは新規
化合物であり、その水酸基は保護されていてもよい。

製造法Ｂ 一般式（Ｖｌ　＞ （式中、Ｒ３は水素原子又はカルボキシル保ＷｔＥ１、
Ｒ５は水素原子又は水ｒｆａｕの保し；！基、ＸＯは陰
イオン、ＹはＳ又はＳｏを示す）で表される化合物又は
その塩を、一般式（Ｖ） （式中、Ｒ２は保護されたカルボキシル基により置換さ
れていてもよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基又は環状の低級ア
ルキル基、Ｒ４は水素原子又はアミン保護基を示す）で
表される化合物又はその反応性誘導体によりアシル化し
て、一般式（１）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ
　ｅ及Ｕ　Ｙ　ハ前ｆｆａ　（７）意味を有する）で表
される化合物となし、該化合物を必要に応じ、還元及び
／又は保護基を除去することにより、本発明化合物（Ｉ
）を製造することができる。

又、Ｒ１がアセチル基である本発明化合物は、Ｒ５がア
セチル基である６、７−ジアセドキシイソキノリン（Ｉ
ＩＩ）又はその塩と一般式（ＴＶ）で表される化合物又
はその塩との置換反応、若しくはＲ５がアセチル基であ
る７−アミノ−３−（６，７−ジアセドキシイソキノリ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体（
Ｖｌ）又はその塩と一般式（Ｖ）で表される化合物又は
その反応性誘導体によりアシル化反応を行い、一般式（
Ｉ［）で表される化合物となし、該化合物を必要に応じ
、還元及び／又は保護基を除去することによって製造す
るか、又はＲ１が水素原子である本発明化合物（Ｉ）を
適切な条件下に選択的にアセチル化することによっても
製造することができる。

次に本発明化合物（Ｉ）の製造法Ａ及び製造法Ｂを詳説
する。

製造法Ａ 一般式（ＩＶ　）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の６．７
−ジ置換イソキノリン誘導体との反応は、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブ
チル、テトラヒドロフラン、アセト二１〜リル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有
ｍ溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことができる
。又一般式（Ｉ［［）のジ置換インキノリン誘導体は、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩
、酢酸塩等の酸付加塩を用いてもよい。この場合、反応
は例えば中和量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、トメチルモル
ホリン等のｌ１５２ｉ！剤の存在下に行う。又一般式（
ＩＩＩ）のジ置換イソキノリン誘導体は、Ｎ、０−ビス
（１−リメチルシリル）アセトアミド等のシリル化剤で
シリル化して使用することもできる。反応は一般式（Ｉ
Ｖ　）の化合物１モルに対して、一般式（Ｉ［）のジ置
換イソキノリン誘導体を１〜２モル使用し、反応温度及
び反応時間は０〜４０℃で、０．５〜５Ｍ間である。

又、一般式（ＩＶ）のＸがアセトキシ基である化合物と
一般式（Ｉ［Ｉ）のジ置換イソキノリン誘導体との反応
は、例えば水、リン酸緩衝液、アセトン、アセ１−二ト
リル、メタノール１．１゛タノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド客の溶媒中、又はこれらの混合溶媒中
で行うことができる。反応は中性付近で行うことが好ま
しく、反応温度は至温から９０℃で、反応時間は１〜１
０時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム等のヨウ化物、チオシアン酸ナトリウム、チ
オシアン酸カリウム等のチオシアン酸塩等の存在下で行
うことにより促進される。

ＭＹがＳＯであるアンモニオ化合物（ＩＩ）は、ザ　ジ
ャーナル　オブ　オーガニック　ケミス１−リー（Ｔｈ
ｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）第３５巻、２４３０頁（１９７４年）等に
記載の方法に準じて、スルホキシド雄を還元することが
できる。即ち、基ＹがＳＯであるアンモニオ化合物（Ｉ
Ｉ）をアセ１〜ン溶媒中、ヨウ化す１−リウム又はヨウ
化カリウムの存在下、−４０〜０℃でアセチルクロリド
を滴下し。

１〜５時間反応させるか又は、一般式（ＩＩ＞の化合物
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−４０〜
ｏ℃゛で三塩化リンを滴下し、１〜５時間反応させるこ
とにより還元することができる。反応は基ＹがＳＯであ
る化合物（■）１モルに対してヨウ化物３．５〜１０モ
ル及びアセチルクロリド１．５〜５モル又は、三塩化リ
ン２〜６モル使用する。

本発明化合物（Ｉ）は、要すればＭＹがＳである一般式
（ＩＩ）の化合物から保護基を除去することににり製造
することができる。

前記一般式におけるカルボキシル基、アミノ基及び水Ｉ
Ｉの保１基としては、Ｂ−ラクタム合成の分野で通常使
用されている保護基を適宜選択して使用することができ
る。

保護基の導入及び除去方法は、その保護基の種類に応じ
て、例えばワイレイ（Ｗｉｌｅｙ）社より１９８１年に
発行され゛たティ　ダブリュー　グリーン（Ｔ、Ｗ、　
ｃｒｅｅｎｅ）著のプロテクテイブ　グルーブス　イン
オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒＯｔ＋ＤＳｉｎ　Ｏｒ！’７ａｎｉＣ５ｙｎｔｈｅｓ
ｒｓ）、ブレナム　プレス（ＰＩｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ
）社より１９７３年に発行されたジエイエフ　ダブリュ
ー　マコミイ−（Ｊ、　Ｆ、Ｗ、ＨｃＯｍｉｃ）著のプ
ロテクティブ　グルーブス　イン　オーガニック　ケミ
ストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ＧｒＯｕＤＳ　ｉｎ
　ｏｒＯａｎｉｃ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）等に記載され
ている方法を適宜選択して行うことができる。

カルボキシル保護基としては、例えばｔ−ブチル基、２
，２．２−トリクロロエチル基、アセトキシメチル基、
プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基、１−アセ１〜キシエチル基、１−ブＵピオニルオキ
シエチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
基、フタリジル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル
基、３．４−ジメトキシベンジル基、４−ニトロベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル
）メチル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソ−ルー４−イルメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−
ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、特にベンズヒド
リル基、℃−ブチル基、シリル基等が好ましい。

アミノ基の保ＩＩとしては、例えばトリチル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル桔、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基等が挙げられる。

水ＭＷの保護基としては、例えば２−メトキシ［トキシ
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒトＯピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基
、【−ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、
アセチル基、２，２．２−１−ジクロロ１１〜キシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、又は例えば保ｆ
ｆ１ｌが互いに結合して形成する、メチレンアセクール
、エチレンアセタール等の環状アセタール、例えばイン
プロピリデンケタール等の環状ケタール及び環状の炭酸
エステル等が挙げられる。

保護基の除去方法を具体的に説明すると、例えば、トリ
チル基、ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、°ベ
ンズヒドリル基、【−ブチル基、２−メ１〜キシエトキ
シメチル基等の保１Ｈの除去は、例えば塩酸、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルボン酸等の無ｉＭ又は有ｌ幾酸等で行うことができ、
特にｊ−リフルオロ酢酸が好ましい。

尚、酸としてｉ〜リフルオロ酢酸を使用する場合には、
アニソール、チオアニソール又はフェノールを添加する
ことによっ°Ｃ反応は促進され、副反応も抑制される。

又、反応は例えば水、塩化メチレン、クロロホルム、塩
化エチレン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、あ
るいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応温
度及び反応時間は化合物（Ｉ）及び本発明化合物（１）
の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特に
氷冷ないしは加温程度の条件で行うのが好ましい。

又、Ｒ１が水素原子である本発明化合物は、例えば特開
昭５７−２００３９３号公報（Ｅｕｒ、　Ｐａｔ、　Ａ
ｐＩ）Ｉｎ、。

６６３７３　（１９８２年）　　：　Ｃｈｅｍ、　Ａｂ
ｓｔｒ、、　９８−１９７８８４ｕ（１９８３年）に記
載の方法に準じて製造することができる。又、Ｒ１がア
セチル基である本発明化合物を、アルカリ加水分解又は
アシラーゼで処理することによっても製造することがで
きる。

製造法Ａの原料化合物（ＩＶ　）は以下のようにして製
造することができる。

基ＹがＳである一般式（ＩＶ　）の化合物は、１−アミ
ノ　−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸誘導体［例えば、特開昭５０−７６０８９号、同５６
−８６１８７号公報又はザ　ジャーナル　オブ　アンテ
ィバイオティクス（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）第３８巻、　１７３８頁（１９
８５年）の方法に準じて合成］、７−アミツセフ７０ス
ボラン酸又はそのエステルに一般式＜Ｖ＞の化合物又は
その反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、混合酸無
水物、活性エステル等）を反応させ°Ｃ製造することが
できる。

基ＹがＳＯである一般式（ＩＶ　）の化合物はザジャー
ナル　オブ　オーガニツタ　ケミス１〜り一（Ｊ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　、第３５巻、２４３０頁（１９
７０年）の記載の方法に準じて、基ＹがＳであ°る一般
式（１ｖ）の化合物を例えば塩化メチレン、塩化エチレ
ン、クロロホルムい、エーテル、酢酸等の反応に関与し
ない有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、水冷下ない
し空温下に等モルのｍ−クロＵ過安０否酸、過酸化水素
又はメタ過ヨウ素酸で酸化して製造することができる。

基Ｘがヨウ素原子である（ＩＶ）の化合物は例えば特開
昭５１−２７６７９号公報又はシンセティック　コミュ
ニケイションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ）、第１６春、１０２９〜１０３５頁（
１９８６年）に記載の方法に準じて、基Ｘが塩素原子で
ある一般式（ＩＶ　）の化合物を例えばアセトン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、又は、相関
移動触媒の存在下に水と該有職溶媒との二層系で氷冷な
いしは空温下でヨウ化ナトリウム等のヨウ化物と反応さ
せて製造するか、又は、テトラヘドロン　レターズ＜Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、第２２
巻、３９１５頁（１９８１年）に記載の方法に準じて、
基Ｘがアセトキシ基である化合物（ＩＶ）を、例えば塩
化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エ
チル、酢°酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセ１−二
ｌ、　’ＩＪル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド又はこれらの混合溶媒中、ヨードトリ
メチルシランを作用させても製造することができ、単離
もしくは単離することなく次の反応に用いてもよい。

一般式（Ｉ［）の６．７−ジ置換イソキノリンは６，７
−ジメｌ〜キシイソキノリン［ジャーナル　オブ　ジア
メリカン　ケミカル　ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　。

ｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５
ｏｃｉｅｔｙ）、第７９巻、３７７３頁（１９５７年）
、ジＴイ　ケム　ソック　パーキン　トランス（Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ、　Ｔｒａｎｓ、Ｉ）２
１８５頁（１９７４年）、同２１９０頁（１９７４年）
の方法に準じて合成〕の酸加水分解又は８．７−ビス（
ベンジルオキシ）イソキノリンの接触還元により合成す
ることができる。

一般式（Ｖ）の２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−置換オキシイミノ酢酸誘導体は、ケミカルアン
ド　フ？−マシューティカル　ブレティン（Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕ
ｌｌｅｔｉｎ）　、第２５巻、３１１５〜３１１９頁（
１９７７年）、日本化学会誌、７８５〜８０１頁（１９
８１年）等に記載の方法に準じて、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）グリオキシル！！Ｉ誘導体又は２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノ酢酸エステル誘導体を用いて製造することがで
きる。

製造法Ｂ 一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖｌ）の化合物を
例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、塩化
エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に、影響を
与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で、一般式（
ｖ）の化合物又はその反応性誘導体く例えば、酸ハロゲ
ン化物、混合酸無水物、活性エステル等）を反応さゼて
製造することができる。

反応は一般式（ＶＩ　）の化合物１モルに対し、一般式
（Ｖ）の化合物又はその反応性誘導体１へ・１．５モル
使用し、反応温度は−４（）〜４０℃である。

一般式（Ｖ）の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を使
用する場合、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ボリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸
剤の存在下で行うのが好ましい。

酸ハロゲン化物形成反応は、化合物（ｖ）１モルに対し
、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン
、オキシ塩化リン、オキサリルクロリド、ホスゲン等の
ハロゲン化剤を１〜１０モル、好ましくは１〜１．５モ
ル使用し、反応温度は−４０〜１００°Ｃ１好ましくは
一２０〜２０℃で、反応時間は１０〜１２０分間で完結
する。

混合酸無水物形成反応は、化合物（ｖ）１モルに対し、
例えばトリエチルアミン、トメチルモルホリン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤を１〜１．２
モル及び例えばメチルクロロホルメート、エチルクロロ
ポルメート、イソブチルクロロホルメート等のクロロホ
ルメートを１〜１．２モル使用し、反応温度は一４０〜
２０℃、好ましくは−２０〜５℃で、反応時間は１０〜
６０分間である。

活性エステル形成反応は、化合物（ｖ）１モルに対し、
Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミド、１−ヒドロキシベンゾ１〜リアゾール等）又
はフェノール化合物（例えば、４−二トロフェノール、
２．４−ジニトロフェノール、２，４゜５−トリクロロ
フェノール等）を１〜１，２モル及びＮ、Ｎ−ジシクロ
へキシルカルボジイミドを１〜１．４モル使用し、反応
温度は一１０〜５０℃で、反応時間は０．５〜２時間で
ある。

又、アシル化反応において、一般式（Ｖ）の化合物を遊
離酸の形で使用する場合、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・オキ
シ塩化すシ付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式（Ｉ
Ｉ＞の化合物を製造することができる。一般式（ＩＩ）
から本発明化合物（Ｉ）の製造は、前記製造法Ａに同じ
である。

製造法Ｂの原わ１化合物（　Ｖｌ　”）は、フリン（Ｆ
ｌｙｎｎ）著のセファロスポリン　アンド　ペニシリン
、アカデミツク　プレス（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ
ｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ，　Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、１５１〜１７１頁、（１９７２年
）等の記載の方法により製造することができる。例えば
、７−アシルアミノ　−３−ハロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸誘導体く特開１１Ｒ５８−７２５９０
月、同５８−１５４５８８号公報の方法に準じて合成）
又は７−アシルアミノセファロスポラン酸誘導体に、一
般式（ＩＩＩ）の６，７−ジ置換イソキノリンを反応さ
せて、一般式 （式中、Ｒ３は水素原子又はカルボキシル保Ｈ５、Ｒ５
は水素原子又は水Ｍ基の保獲基、ＹはＳ又はＳｏ，ｘｅ
は陰イオン、Ｒ６はアシル基を示す）で表される化合物
とし、次いで脱アシル化することにより製造することが
できる。

脱アシル化反応は既に当分針では公知であり、前記一般
式で表される化合物において、Ｒ６が例えばフェニルア
セチル基、フェノキシアセチル基又はアミノアジピル基
である場合には、特公昭４９−２０３１９号公報に記載
の方法に準じて除去することができる。例えば、該化合
物をベンゼン、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、
塩化１チレン又はこれらの混合溶媒中、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルアニリン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸
水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等の脱酸剤の存在
下で、五塩化リン又はオキシ塩化リンと一８０〜５０℃
、好ましくは一６５〜０℃で、０．５〜２時間反応させ
た後、例えばメタノール、エタノール、プロパツール等
の低級アルコールで処理し、次いで加水分解することに
より、該ＲＯＭを除去することができる。

更には、該フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
又はアミノアジピル基の除去は本発明者等による特願昭
６１−２９１４３１号に記載の方法、即ち水、例えばア
セトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン等の有機溶媒と水との混合溶媒中にお
いて、Ｍ’ｌＡ下にベニフランＧアシラーゼ又は固定化
ペニシリンＧアシラーゼをｐ１１７〜８、好ましくはＤ
Ｉ　７．５〜７．８で処理することによっても実施する
ことができる。反応は塩基、例えば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン又はピリジン等を添加して、ｐｌｌ
を一定に保持して行うのが好ましい。

次に本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌活
性を下記の寒天平板希釈法により測定した。ミューラー
　ピン１−ン　ブロス（Ｈｕｃｌｌｃｒ　Ｈｉｎｔｏｎ
　ｂｒｏｔｈ）中で一夜培養した各試験菌株の一白金８
　（接種ｉ退：　１０６ＣＦＵ　／ｍ）　ヲミュ−７　
−　　ヒントン　アガー（ＭＨ　ａｇａｒ）に接種した
。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、３７℃
で１６時間培養した後、最小発育阻止濃度（旧Ｃ：埒／
ｄ）を測定した。比較化合物としてセフオタキシム（　
ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）　、セフタジジム（　ｃｅｆｔ
ａｚｉｄｉｍｃ）及び参考例１〜４の化合物を用いた。

その結果を下記表に示す。

本発明の化合物は感受性及び耐性のグラム隘性菌、待に
シアートモナス　エルギノ−Ｉす、シアートモナス　セ
パシア、シアートモナス　マルトフィリア及びアシネト
バクタ−カルコアセティカスなどのブドウ糖非醗酵性ダ
ラム陰性桿菌に対しＴ、ｌａれた抗菌活性を示した。

又、実施例４の化合物について、エンテロバクタ−クロ
アカニ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｃｌｏａｃａｅ
）ＧＮ５７９７に対するβ−ラクタマーゼ誘導能を測定
した結果、β−ラクタマーゼ誘導能は殆んど認められな
かった。

β−ラクタマーゼ誘導能測定法 ミューラー　ヒントン　ブロス（Ｈｕｅｌｌｅｒ　Ｈｉ
ｎｔ。

ｎ　ｂｒｏｔｈ）１（７に試験菌エンテロバクタ−クロ
アカニｒ　　（Ｅｎｔｃｒｏｂａｃｔｃｒ　　ｃｌｏａ
ｃａｃ）ＧＮ５７９７を植付け、３７℃で一夜振碌する
。その菌液をミューラー　ヒントン　１１２１０倍希釈
になるように加え、混合した後、１字管に２０ｄ宛分注
する。３７℃で２時間振盪した後、各濃度の薬剤（最終
温度：５０ｔｓ／ｍｌ。

１０焉／戒、ｉ　ｔｓ　／　ｍｔｔ　）を無菌的に１−
添加する。

薬剤を添加した後、１時間毎に各り字管より５城サンプ
ルを取り、これに５０ｍＭアジ化ナトリウ１１水溶液ｏ
、１Ｉｎ１を加え、４℃で１０分間遠心分ＰＪｉ（５５
００Ｇ）し、集菌する。上清を捨て、５０ｍＭリン酸緩
衝液（ｐＨ７，０）　５Ｉｎｌを加え、菌を分散した後
、前記同様に遠心分離しぐ集菌する。上清を拾て、５０
ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）　！Ｍを加え分散した
後、水冷下に超音波処理する。この液を４℃で４０分間
遠心分１　（１６５００Ｇ）　Ｌ、た後、上清のβ−ラ
クタマーゼ活性を測定する。β−ラクタマーゼ活性はセ
ファＥ］リジン（Ｃｅｐｈａｌｏｒｉｄｉｎｅ）１００
ｘを基質とし、分光学的方法［Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、
Ａｏｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１７：３５５−３
５８（１９８０）］により測定する。蛋白測定はフェノ
ール試薬を用いるフォーリン法［Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ
ｍ、１９３，２６５−２７５（１９５１）］で行う。

エンテロバクタ−クロアカニＧＮ５７９７に４するβ−
ラククマーゼ誘導能測定結果 従って、一般式（Ｉ）の化合物、その無毒性塩及び生理
的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有用
である。

本発明の化合物は、当分野での公知の固体又は液体の試
形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投
与に適した医薬製剤の形で使用することができる。医ａ
ｉｌ剤としては注射剤、シ［１ツブ剤、乳剤等の液剤、
錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等の外
用剤等が挙げられる。又、これらの製剤には必要に応じ
て助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活
性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

添加剤としては注射用蒸溜水、リンゲル液、グルコース
、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エチ
レングリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。

更には、本発明の化合物は抗菌剤として、特にシュード
モナス　エルギノーザ、シュードモナスセパシア、シュ
ードモナス　マルトフィリア及びアシネトバクタ−カル
コアセティカス等のブドウ糖非ｒＩＪ酵グラム陰性桿菌
を含むグラム隘性菌を起炎菌とするヒトの細菌感染症の
治療に使用Ｊ゛ることができる。投与量は患者の年齢及
び性別等の状態によって異なるが、通常、１日当り　１
〜１００ｍ９７に９の範囲で使用され、１日当り１〜５
０ｍｇ７′Ｋｃｔで２〜５回に分けて投与するのが好ま
しい。

次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳説するが
、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例　１ ７−Ｆ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（６，７−シヒド
ロキシイソキノリニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）の製造 （Ａ）オキシ塩化リン６．３５　ｄ　（６８ミリモル）
を乾燥酢酸エチル２（７に加え、Ｏ’ＣＴ：Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５．２８７　（６８ミリモル）を滴
下し、同温度で１５分間撹拌する。この溶液に乾燥塩化
メチレン１８０ｄを加え、０℃で２−メトキシイミノー
２−（２−１〜リチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸（シン異性体）　２５．２ｇ（５７ミリモル）を加え
、３０分間撹拌する。次いでこの溶液にベンズヒドリル
７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート２３．６ｇ（５７ミリモル）を加え、０
℃ｒ２時間撹拌する。反応溶液をｐＨ？、ｏに調整し、
不溶物を濾別する。濾液を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溌縮することににリベンズヒドリル　３−
クロロメチル−７−［２−メトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
　４４．５ｇ　（収率−９９％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｊｒ　：　１７８０．１７２０．１
６７０．１５２ＯＮＨＲ（ｔ＋ＭｓＯ−ｃ１６　）δ：
　　３．６７（２１１，ｂｒ　ｓ）、３．８５（３１１
，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｂｒ　Ｓ）、５．２５（１ｆ
ｔ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。

５．８０（ＩＨ，ｍ）、　６．７７（ＩＩＩ、　Ｓ）、
　７．００（ＩＮ、　ｓ）、　７．１０〜７．７０（２
５）１．ｍ）、　　　８．８０（ＩＨ，ｍ）、９．６０
（ＩＨ，ｍ）（Ｂ）上記（Ａ）で得た化合物２．５ｙ　
（２，９７ミリモル）をベンゼン２５ｍに溶解し、水冷
下にｍ−クロロ過安息香酸６４０ｍｇ（３，２７ミリモ
ル）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液を氷水に注
ぎ酢酸エチルで抽出し、５％酸性亜硫酸す１−リウム水
溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水
した後、減圧上濃縮し、粉末状のベンズヒドリル３−ク
ロロメチル−７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセ１−アミド１
−３−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキシド
（シン異性体）を１！７る。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）δ：　　３．２５及び３．７０
（２８，ＡＢＱ、　Ｊ−１８１１ｚ）、４．０３（３１
１，ｓ）、４．１３及び４．７０（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ
＝１２Ｈｚ）、　４゜４７（１ｔＬ　ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ
）、　６．０７（ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝５及び９１１
ｚ）、　６．６７（１１１，ｓ）、　６．９２　（ｉｌ
ｌ、　ｓ）、　７．３０（２７Ｈ，ｍ） （Ｃ）上記（Ｂ）で得た化合物をアセトン５０ｄに溶解
し、ヨウ化ナトリウム６７０ｍｇ（４，４７ミリモル）
を加え、室温で３０分間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ
酢酸エチルで抽出した後、５％チオ硫酸す１−リウム水
溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す１〜リウ
ムで脱水した後、減圧上濃縮し、粉末状のベンズヒドリ
ル　３−ヨードメチル−７−１２−メトキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ１
−アミド１−３−セフェム−４−カルボキシレート　１
−オキシド（シン異性体）を得る。

Ｉｎ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　１７９０．１７２０．１６
８０．１５１０．１３７０゜１２９０、１２３０．１１
６０．１０４ＯＮＨＩＩ（ＣＤＣｌ２　）δ：　　３．
４０及び３．６８（２＋１．八Ｂｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）
、４．０３（３Ｈ，ｓ）、４．４８（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、６．００（１１１，ｄｄ、Ｊ＝５及び９１１
２）、　６．６７（ｉｌｌ、　Ｓ）、　６．９５　（Ｉ
Ｈ。

ｓ）、　７．３０（２７Ｎ、　ｍ） （Ｄ）上記（Ｃ）で１９だ化合物１．０７（１，１ミリ
モル）及び６．７−シヒドロキシインキノリン・臭化水
素酸塩・１水和物３００■（１，１５ミリモル）を乾燥
Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｒｎＩｌに溶解し、
Ｍ　Ａで１−リコーチルアミン０．１７　ｄ（１，２ミ
リモル）を滴下後、同温度で２時間撹拌する。反応溶液
を減圧下淵縮し、残渣をりＵロボルムで抽出する。右４
３！　Ｒを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
脱水した後、減圧上濃縮し、ベンズヒドリル　３−（６
，７−シヒドロキシイソキノリニオ）メチル−７−［２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート　１−オキサイド・ヨウ化物（シン異性
体）１、Ｏｇ（収率８５％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ　：　１８００．１７３０．１６
７０．１６３０．１５２０）４ＨＲ（ＤＨ３Ｏ−６６）
δ：　　３．５０〜４．１０（２８，ｍ）、　３．８２
（３１１，ｓ）、５．１０（１８，ｍ）、５．４０（２
ｆｔｍ）、５．９５（ｉｌｌ。

ｍ）、６．８０（Ｉｌｌ、ｓ）、　　７．００（ＩＨ，
ｓ）、７．０５〜８．３０（２９１１，ｍ）、９．０３
（１１，５）（Ｅ）上記（Ｄ）で得た化合物１．０ｔＪ
（０，９ミリモル）及びヨウ化カリウム１．５ｙ　（９
，０ミリモル）を乾燥アセトン２０ｍに懸濁し、−２０
℃でアセチルクロリド０．３２　ｍ（４，５ミリモル）
を滴下後、’−ｉｏ℃で３時間撹拌する。反応溶液を２
％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｅに注ぎ、沈
澱物を濾取し、水洗する。この沈澱物をクロロホルムに
溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸プ用ヘリウムで
脱水後、減圧上濃縮し、ベンズヒドリル　３−（６，７
−シヒドロキシイソキノリニオ）メチル−７−［２−メ
トギシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセ１−アミド］−３−セフ：「ムー４−カ
ルポキシレー１〜・ヨウ化物（シン異性体）１．０ｇ（
収率８５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＭ：　１７９０．１７３０．１６８
０．１５３ＯＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δ：　　３．
５５（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，Ｓ）　。

５．２５（ＤＩ、ｄ、Ｊ−４，５１１ｚ）、　５．５０
（２１１，ｍ）、５．８５（ＩＨ，ｍ）、Ｇ、＋−０（
１８，Ｓ）、　６．９５（ＩＨ，ｓ）、７．００〜７．
８０（２６Ｈ，ｍ）、８．７５（１１１，ｍ）、９．５
０（２Ｈ，ｍ）（Ｆ）上記（Ｅ）で得た化合物０．９ｓ
　（０，８２ミリモル）を乾燥塩化メチレン１ｄに溶解
し、アニソール１ｍｌを加え、０℃でトリフルオロ酢１
７ｄを滴下する。反応溶液を同温度で２時間撹拌後、減
圧上濃縮し、残渣にエーテルを加え、沈澱物を濾取する
。この沈澱物を水２００ｄに溶解し、不・溶物を濾去後
、逆相カラムクロマトグラフィー（ＬＣ−３ｏｒｂ　Ｒ
Ｐ・１８；ケムコ社）に付し、目的物を含む溶出画分（
４％テトラヒドロフラン水溶液）をご縮、凍結乾燥する
ことにより標記化合物１０５ｍｆｆ　（収率２３％）を
得る。

ＨＰ：　　１８０℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）　ｃｊｆ　：　１７７０．１６２０．１
５４０．１４４ＯＮ）ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　
　３．００〜３．７０（２１１，ｍ）、３．７８（３１
１，ｓ）、５．１３（１１１，ｄ、Ｊ＝　４．５ｔｌｚ
）、５．７２（３Ｈ，ｍ）、６．７０（ＩＨ，ｓ）、７
．２０　（ＩＨ，ｓ）、７．５０（ＩＨ，ｓ）　。

７．８０（ＩＨ，ｍ）、８．４０（ＩＨ，ｍ）、９．３
５（１１１，ｂｒ　ｓ）。

９、５０（ＩＨ，ｍ） 実施例　２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
イソプロポキシイミノアセトアミド］　−３−（６，７
−ジヒドロキシイソキノリニオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）の製造 （Ａ）酢酸エチル５ｄにオキシ塩化リン０．４１　ｍ（
４，４ミリモル）を加え、氷冷下にＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド０．３５　ｄ（４，５ミリモル）を滴下後、
空温で１５分間撹拌する。上記溶液に、水冷下に２−イ
ソプロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（シン異性体）　　１．５９　ｇ
（３，３８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液２０ｄを
加え、３０分間撹拌する。反応溶液に、水冷下にベンズ
ヒドリル　７−アミノ　−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート　１．４！？　（３，３７
ミリモル）を加え、２時間撹拌する。反応溶液に酢酸エ
チル５０ｄ及び水２０ｄを加え、５Ｎ−水醒化す１〜リ
ウム水溶液でｐＨ７，０とし、有機層を分液し、５％炭
酸水素すｌ〜ツリウム溶液、水及び飽和食塩水で順次洗
浄する。有は層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上
濃縮し、油状残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー　（ＷａｋＯＯｅｌ　Ｃ−３００；５％酢酸エチル・
ベンゼン）でＩｔ［し、ベンズヒドリル　３−クロ【コ
メチル−７−［２−イソプロポキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
１．９４　ＳＦ　（収率６６％）を得る。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）δ：　　１．３２（６Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈ２）、３＜５５（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１９１１ｚ）、　４．４０（２ｔｌ、ｓ）
、４．６２（１１１，ｍ）、５．０７（１Ｈ，ｄ、Ｊ−
４，５１１ｚ）、　６．００（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，５
及び９１１ｚ）、　６．７３（１１１，ｓ）、　６．９
７（ＩＨ，ｓ）。

７．２０〜７．６０（２５Ｈ，ｂｒ　５）（Ｂ）上記（
Ａ）で得た化合物１．９４び（２，２ミリモル）をベン
ゼン２０−に溶解し、氷冷下にｍ−クロ［］過安息香酸
４８０ａ＋ｙ（２，８ミリモル）を加え、１時間撹拌す
る。反応溶液に酢酸丁チル５０ｄを加え、２％メタ重亜
硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下ｔＷＡによりベンズ
ヒドリル　３−クロロメチル−７−［２−イソプロポキ
シイミノ−２−（２−ｔ−ジチルアミノチアゾール−４
−イル）アセ１−アミド］−３−セフＩバー４−カルボ
キシレート　１−オキシド（シン異性体）　　２．０！
７　（収＄　１００％）を得る。

ＮＨＲ（０８３０−ｄｓ）δ：　　１．２５（（３Ｈ，
県）、５．０９（ＩＨ，ｄ、お４．５１１ｚ）、５．９
３（１１１，ｍ）、６．７９（ＩＮ、ｓ）、７．００（
ＩＨ。

ｓ）、７．１０〜７．７０（２５１，ｂｒ　ｓ）、８．
６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９１１２）、８．７３（１１１，
ｂｒ　５）（Ｃ）上記ＣＢ）で得た化合物７．０ｇ（７
，９ミリモル）を乾燥アセトン１３０ｄに溶解し、ヨウ
化す１−リウム２．４ｇ（ＩＧミリモル）を加え、０℃
で３０分間撹拌する。反応溶液を減圧上濃縮し、残漬を
酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濾縮し、残漬をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋ。

ｇｅｌ　Ｃ−３００；２０％酢酸コーチル・ヘキサン）
で精製することによりベンズヒドリル　３−ヨードメチ
ル−７−［２−イソプロポキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−セフＴム−４−カルボキシレート　１−オキシド（シ
ン異性体）５．４ｇ（収率７０％）を得る。

Ｉｎ（ＫＢｒ）　ｃａ　：　１８００．１７３０．１６
８０．１５２ＯＮＯＲ（ＩＳＯ−ｄｓ　　）　　δ　ｍ
　　　１．２３（らＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ７）、３．９０（
２Ｉｔ、ｂｒ　ｓ）、４．１０〜４．６０（３１１，ｍ
）、５．０５（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．８
５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．５及び９１１２）、６．７５
（１１１、ｓ）、６．９７（ＩＬｓ）、　　７．００〜
７．６０（２５１１，ｍ）。

８．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．７０（１Ｎ、
ｂｒ　５）（Ｄ）上記（Ｃ）で１ｑた化合物２．１ｆｆ
（２，０ミリモル）と６．１−ジヒドロキジインキノリ
ン・臭化水素酸塩・１水和物６０ｈ＋ｇ（２，３ミリモ
ル）から実施例１（Ｄ）と同様の方法によりベンズヒド
リル　３−（６，７−シヒドロキシイソキノリニオ）メ
チル−１−［２−イソプロポキシイミノ−２−（２−１
〜リチルアミノチアゾールー４−イル）アセトアミド］
−３−セフＸム−４−カルボキシレート　１−オキサイ
ド・ヨウ化物（シン異性体）　　２．１！ＩＪ　（収率
８４％）を泡状物として得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｉｎ　：　１８００．１７３０．１
６６０．１６３０．１５２０ＨＨＲ（ＤＨＳＯ−６６）
δ：　　１．２０（６１１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、３．６
０〜４．１０（２１１，ｍ）、　４．３１（１Ｎ、ｍ）
、５．１３（ＩＨ，ｍ）。

５．２０〜５．７０（２ｔｌ、　ｍ）、５．９７（１１
１，ｍ）。

６．７７（ｉｌｌ、ｍ）、７．ＱＯ（１１，ｍ）、　７
゜００〜８．２０（２９１１，ｍ）、８．７０（２Ｈ，
ｍ）、９．０３（ＩＨ，ｂｒ　５）（Ｅ）上記（Ｄ）で
得た化合物２．１９（１，７ミリモル）から実施例１（
Ｅ）ど同様の方法によりベンズヒドリル３−（６，７−
ジヒドロキシイソキノリニオ）メチル−７−１２−イソ
プロポキシイミノー２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド１−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・ヨウ化物（シン異性体）　　２．０９
　（収率９６％）を得る。

ＮＨＩＩ（ＤＨＳＯ−ｃｌｓ　）δ：　　１．２０（６
１１，ｄ、Ｊ−ＧＨｚ）、３．６０（２）１．　ｍ）、
　４．２０（１１，ｍ）、　５．２７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
−４，５Ｈｚ）。

５．４０〜５．８０（２８，ｍ）、５．９０（ＩＨ，ｍ
）。

６．７３　（ＩＨ，ｍ）、　６．９２（１１１，ｍ）、
７．００〜７．８０（２６１１，＋ａ）、８．ＯＯ〜８
．６０（４１１，ｍ）。

９．５０〜９．７０（２Ｈ，ｍｌ） （Ｆ）上記（Ｅ）で得た化合物２．０ｇ（１，７ミリモ
ル）から実施例１（Ｆ）と同様の方法により標記化合物
２２０ＩＩｔ！ｊ（収率２３％）を得る。

ＨＰ：　　１８０℃（分解） Ｉｌｌ（ＫＢｒ）　ｃｉＡ　：　１７８０．１６７０．
１６２０．１５３ＯＮＯＲ（ＤＨＳＯ−６６）δ：　　
１．１５（６８，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、３．００〜３．７
０（２１１，ｍ）、　４．２５（１１１，１ｌｌ）、５
．１０（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ−４，５！Ｉｚ）、５．００〜
５．６０（２１１，ｍ）、５．７５（ＩＮ、ｍ）。

１３．６５（１１１，ｓ）、７．１０（２１１，ｂｒ　
ｓ）、７．４７（１１，ｓ）　　。

７．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、８．３５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）。

９．３０（１１１，ｓ）、９．４０（ｉｌｌ、ｍ）’（
以下余白） 実施例　３ ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（６，７−ジ
ヒドロキシイソキノリニオ）メチル−３−セフェｌい−
４−ツノルボキシレート（シン異性体）の製造 （Ａ）ベンズヒドリル７−［２−アリルオキシイミノ−
２−（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド１−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートノ１−オキシド（シン異性体）　　２
．０ｇ（２，０ミリモル）と６．７−ジヒドロキシイソ
キノリン・臭化水素酸塩・１水和物６００＋＋ｇ（２，
３ミリモル）から実施例１（Ｏ）と同様の方法によりベ
ンズヒドリル　７−［２−アリルオキシイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（６，７−ジヒドロキシイソキノリニオ）メ
チル−３−セフＪムー４−カルボキシレー１−１−オキ
シド・ヨウ化物（シン異性体）　　２．０ｚ　（収率８
６％）を得る。

Ｉｎ（ＫＢｒ）　ｔｊＡ　：　１８００．１７３０．１
８７０．１６４０．１５３ＯＮ）４Ｒ（Ｄ）４ＳＯ−ｄ
６　）δ：　　３，４０〜４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．
５５（２１１，ｍ）、５．００〜５．５０（６１１，ｍ
）、５．９５（ＩＨ，ｍ）。

６．９５（ＩＨ，ｓ）、７．００（ＩＨ，ｓ）、７．０
５　〜８．００゜（２９１１，ｍ）、８．９０（１Ｎ、
ｂｒ　５）（Ｂ）上記（Ａ）で得た化合物２．０ｓ　（
１，８ミリモル）から実施例１（Ｅ）と同様の方法によ
りベンズヒドリル　７−［２−アリルオキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ１
−アミド１−３−（６，１−ジヒドロキシイソキノリニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・Ｈ
つ化物（シン異性体）　　２．０ｇ（収率１００％）を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｆｔ　：　１７９０．１７２０．１
６８０．　’１６４（１，１６２０゜５２Ｏ ＮＨｒｌ（ＤＨ８Ｏ−ｄ６　）δ：　　３．６０（２Ｈ
，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｍ）　。

５．００〜６．００（７Ｈ，ｍ）、６．７３（ＩＨ，Ｉ
ＩＩ）、６．９２（ＩＨ，ｍ）、７．００〜７．３０（
２６）１．ｍ）。

８．００〜８．７０（３Ｈ，ｍ）、９．６０（ＩＨ，ｍ
）（Ｃ）上記（Ｂ）で得た化合物２．０９（１，８ミリ
モル）から実施例１（Ｆ）と同様の方法により標記化合
物１４０＊　（収率１３．５％）を得る。

）ＩＰ：　　１１３０℃（分解） Ｉｎ（にＢｒ）　ｃｉ　：　１７８０．１６７０．１６
２０．１５４ＯＮＨＲ（０８３０−ｄ５　　）　　δ　
：　　３．００〜３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．５２（２
１１，ｍ）、５．００〜５．６０（６Ｈ，ｍ）、５．７
５（ＩＨ，ｍ）。

６．１３７（ｉｌｌ、ｓ）、６．９０〜７．８０（４Ｈ
，ｍ）。

８．３０　　（１ｔｌ、ｍ）、９．２０（ＩＨ，ｍ）、
９．５５（ＩＨ，ｍ）実施例　４ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−力ルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミド］−３−（６，７−ジヒドロキシイソキノリニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）の製造 （Δ）　２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
１−メチルエ１−キシイミノ）　−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）２８
２（４１ミリモル）及びベンズヒドリル　７−アミノ　
ー３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート１７ｇ（４１ミリモル）を乾燥塩化メチレン３００
−に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１５．６ｄ　（
１２３ミリモル）を加え、−１０℃に冷却後、オキシ塩
化リン４ｎ認（４３ミリモル）を滴下する。反応溶液を
室温で２．５時間撹拌後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エ
チルで抽出する。有機層をト塩酸、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで脱水後、減圧下濃縮することによりベンズヒド
リル　３−クロロメチル−７−［２−（１−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−エトキシイミノ）　−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
１−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）３６ｇ（収率８１％）を得る。

Ｉｎ（にＢｒ）　ｃｊｉ　：　１７９０，　１７４０，
　１６９０，　１５３Ｑ，　１５００。

ＮＨＲ（口８３０−ｄ６　　）　　δ　：　　　１．４
５（６ｔｌ，ｂｒ　　ｓ）、３．６２（２１１，ｍ）、
４．４２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、５．２５（ＩＨ，ｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ）、５。８２（１１１，ｄｄ，Ｊ−　４．
５及び９ｔｌｚ）、　６．　６７（１）１，　ｓ）、　
６．　７７（ＩＨ，ｓ）、６．９７（１１−１，ｓ）、
７．ＱＯ　〜７．７０（３５Ｈ，ｍ）、８、７７（１１
１，ｂｒ　Ｓ）、９．４０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝９１１２）
（Ｂ）上記（Ａ）で得た化合物３６ｙ＜３３ミリモル）
を塩化メチレン３６Ｍ！に溶解し、水冷下にｍ−クロロ
過安息香酸６．０５７　（３５ミリモル）を加え、同温
度で１時間撹拝する。反応溶液を２％メタ重亜硫酸ナト
リウム水溶液で洗浄後、減圧上濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルで抽出する。有ＦＡ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水後、減圧上濃縮することによりベン
ズヒドリル　３−クロ１１メチル−７−［２−（１−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−ノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］ー３ーｔーフＴムー４−カルボキシ
レート　１−オキシド（シン異性体＞３６ｇ（収率９８
％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃＭ　：　１８００，　１７３０，　
１６８０，　１５１０，　１４９ＯＮＭＲ（ＤＨＳＯ−
ｄ６　）δ：　　１．５３（６Ｎ，ｂｒ　ｓ）、３．８
５（２Ｈ，ｉ）、４．５３（２１１，ｍ）、５．　１０
（１１１，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．９７（ＩＨ，ｎ
）、６．８０（１１１，　ｓ）、６．７８（ＩＨ，ｓ）
、７。００（１８，　ｓ）７、１０　〜７．７０（３５
Ｈ，ｍ）、８．４５（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝９ｔｌｚ）。

８、　７７（ＩＩＩ，　ｂｒ　ｓ） （Ｃ）上記（Ｂ）で得た化合物３６ｇ（３３ミリモル）
を乾燥アセトン５００ｄに溶解し、水冷下にヨウ化す１
〜リウム１２ｔＪ（８０ミリモル）を加え、同温度で１
時間撹拌する。反応溶液を減圧上濃縮し、残渣を酢酸エ
チルで抽出する。有機肋を２％メタ重亜硫酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で脱水後、減圧下ま縮する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（向ｋｏｇ
ｅｌ　Ｃ−３００；２０％酢酸エチル・ヘキサン）で精
製することによりベンズヒドリル　７−［２−（１−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル− ミノ）−２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−七フエ
ムー４ーカルポキシレ−１・１−オキシド（シン異性体
）２２、８ｇ（収率５８．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　＝　：　１８００．　１７３０，　１
６９０，　１５２０，　１５００。

０Ｏ ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−６６’）δ：　　１．５３（６日．
ｂｒ　ｓ）、３．９０（２ｆｌ，ｂｒ，ｓ　）、４．４
３（２１１，ｍ）、５．０７（ｉｌｌ，ｄ，Ｊ＝４．５
ｔｌｚ）。

５、９２（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び９ｚ）、　６．
　７０（ＩＨ，　ｓ）。

６、　７８（１Ｈ，　ｓ）、　７．　００（ＩＩＩ，　
ｓ）、　７．　０５〜７．７０（３５ｉ１。

ｍ）、８．４０（ＩＨ，　　ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．７
３（１１１，ｂｒ　ｓ）（Ｄ）上記（Ｃ）で得た化合物
２ｙ　（１．７ミリモル）及び６．１−ジヒドロキシイ
ソキノリン・臭化水素酸塩・１水和物５８０Ｉｎｇ（２
．２３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ｍに溶解し、至温でトリＩチルアミン０．３ｄ（０．２
１ミリモル）を滴下後、２時間撹拌する。反応溶液を減
圧上濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出する。’：ｈｍ
Ｆ！ｊを飽和食塩水で洗浄し、無水！ｆｉ酸ナトリウム
で脱水後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ　Ｃ−３００；５％
メタノール・クロロホルム）で間装することによりベン
ズヒドリル　７−［２−（１−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル− キシイミノ）−２−　（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミドｌ−３−（６．７−ジヒドロ
キシイソキノリニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート　１−オキシド・ヨウ化物（シン異性体）
１、６５　ｇ（収率８５．５％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｉｒ　：　１８００，　１７３０，
　１６８０．　１６３ＯＮＭＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６　）δ
：　　１．５０（ＯＨ，ｂｒ　ｓ）、３．５０　〜４、
　１０（２１１，ｍ）、５．　１０（ＩＨ，ｍ）５．６
０（２１１，ｍ）、６．００（（ｉｌｌ，　ｍ）、　６
．　７０（ＩＨ，　ｓ）、　６。８０（２１１，　ｂｒ
　ｓ）６、９０　〜８．００（３９Ｈ，ｍ）、８．０５
　〜８．６０（２１１．１１１）、８．７０　（Ｉｌｌ
，Ｉｌｌ）（Ｅ）上記（０）で得た化合物１．６５　ｇ
（１．２ミリモル）及びヨウ化カリウム２９（１２ミリ
モル）を９と燥アセトン３０ａｍ！に懸濁し、−２０℃
でアセチルクロリド０．５３　、ｄ（６．８ミリモル）
を滴下する。反応溶液を一１０℃で５時間撹拌後、２％
メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、沈澱物を濾取し
、水洗する。この沈澱物をクロロホルムに溶解し、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧上
濃縮することによりベンズヒドリル　７−［２−（１−
ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）−２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−（６．７−シヒドロキシ
イソキノリニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ヨウ化物（シン異性体）　　１．３ｇ（収率
８０％）を得る。

Ｉｎ（にＢｒ）　ｃｉｔ　：　１７９０，　１７４０，
　１６８０．　１６４ＯＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６）δ：
　　１．５０（６量ｆ，　ｂｒ　ｓ）、　３．　５３（
２Ｎ，　ｍ）、　５．　３０（１１１，　Ｉｌｌ）、　
５．　５０ｒ２１１，　ｍ）、　５．　９０（ＩＨ，　
ｍ）、　６．　６７（ＩＨ，ｓ）、６．７５（２１１，
ｂｒ　ｓ）、　６．９０　〜７、７０（３［３Ｉｔ、ｍ
）、７．９０〜８．５０（３１１，ｍ）、８．８０（Ｉ
Ｈ，ｍ）、９．４０（２１１，ｍ） ＣＦ）上記（Ｅ）で得た化合物１．３ｇ（０，９８ミリ
モル）を乾燥塩化メチレン２０Ｉｄに溶解し、アニソー
ル１．３ｄを加え、０℃で１〜リフルオロ酢？１２０ｄ
を滴下する。反応溶液を同温度で２．５時間撹拌後、減
圧上濃縮し、残渣にエーテルを加え、沈殿物を濾取する
。この沈澱物を水２００ｄに溶解し、不溶物を濾去後、
逆相カラムク［］マドグラフィー（ＬＣ−３ｏｒｂ　Ｒ
Ｐ−１８；ケムコ社）に付し、目的物を含む溶出画分（
５％テトラヒドロフラン水溶液）を濃縮、凍結乾燥する
ことにより標記化合物１２０ＩＩｔｇ（収率２０％）を
得る。

ＨＰ：　　１７０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　１７７０．１６２０．１５
４０．１４４０．１２９０゜２０Ｏ ＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６　”）δ：　　１．４０（６１
１，ｂｒ　ｓ）、３．００〜３．８０（２１１，ｍ）、
５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．２５〜５、７
０（２１１，ｍ）、　５．８０（ＩＩＩ、　Ｉｉ）、　
６．７０（ｉｌｌ、　ｓ）。

７．００〜７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．８０（１８，＋
ｎ）、８．３５（Ｉｌｌ、ｍ）、９．３５（ＩＨ，＋ｎ
） 実施例　５ ７−１’２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（１−力ルボキシ−１−シクロペンチルオキシイミノ
）アセトアミド］−３−（６，７−シヒドロキシイソキ
ノリニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）の製造 （Ａ）２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１
−シクロペンチルオキシイミノ）　−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢Ｍ（シン異性体）２
．１２９　（３ミリモル）及びベンズヒドリル　７−ア
ミノ　−３−り００メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート１．２４９　（３ミリモル）を塩化メチレン
５０−に溶解し、水冷下にＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１
．２ｄ（９，ｆ３ミリモル）を加えた後、オキシ塩化リ
ン０．２９　ｄ（３，１５ミリモル）を滴下し、同温度
で４時間撹拌する。反応溶液にクロロホルム３０ｍ及び
水３０ｄを加え、有ｉＷＢを水及び飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮してベンズヒド
リル　７−［２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−１−シクロペンチルオキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド１−
３−クロロ゛メチルー３−＃：！フエムー４−カルボキ
シレート（シン異性体）を得、１！製することなく次の
反応に用いる。

ＣＢ）上記（Ａ）で得た化合物を塩化メチレン５Ｍに溶
解し、水冷下にトクロロ過安息香酸く純度８０％）７１
０ｍｇ（３，３ミリモル）を加え、２０分間撹拌吏る。

反応溶液に塩化メチレン３〇−及び５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液４０ｄを加えた侵、右Ｉａ層を分液し、水及
び飽和食塩水で洗浄する。有機唐を無水硫酸ナトリウム
で脱水した後、濃縮してベンズヒドリル　７−［２−（
１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−シクロペン
チルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド１−３−りＯロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレー１〜１−オキシド（
シン異性体）を得、精製することなく次の反応に用いる
。

（Ｃ）上記（Ｂ）で得た化合物をアセトン４０戒に溶解
し、ヨウ化ナトリウム９９０ｙ＋ｙ　（６，６ミリモル
）を加え、室温で３０分間撹拌する。反応溶液に酢酸エ
チル１２０ａ＋ｊ及び５％チオ硫酸ナトリウム水溶液２
０ｄを加え分液する。有機届を水及び飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。濃縮
残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマドグラフイー
　（Ｗａｋｏｏｅｌ　Ｃ−３００；酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン−１；２）に付し、目的物を含む分画を集め、減
圧上濃縮し、残漬にイソプロピルエーテルを加え、粉末
状のベンズヒドリル　７−［２−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニル−１−シクロペンチルオキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−ヨートメデル−３−セフェム−４−
カルボキシレート　１−オキシド（シン異性体＞　　２
．９２９　［（Ａ）からの収率８０．３％］を得る。

Ｎ）ＩＲ（０８３０−６６）δ：　　１．８０（４１１
，ｍ）、２．１０（４１１，ｍ）　。

３．９０（２１１，ｎ＋）、４．４０　（２Ｈ，ｍ）、
５．１０（ＩＮ、ｄ、Ｊ−５１１ｚ）、５．９５（１Ｈ
，ｄｄ、Ｊ−５及び９ＨＺ　）　。

６．７７（ＩＨ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７．３
５（３５Ｈ，ｍ）　。

８．５０（１１１，ｄ、Ｊ−９１１ｚ）、８．８０（Ｉ
ｌｌ、ｂｒ　ｓ）（Ｄ）上記（Ｃ）で得た化合物２，５
グ（２，１ミリモル）と６．７−シヒドロキシイソキノ
リン・文化水素酸：’ｕ・１水和物６００＋＋ｇ（２，
３ミリモル）から実施例４（０）と同様の方法によりベ
ンズヒドリル　７−（２−（１−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−１−シクロペンデルオキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（６，７−ジヒドロキシイソキノリニオ）
メチル−３−セフェム−４−力ルポキシレート　１−オ
キサイド・ヨウ化物（シン異性体）　　２．６ｇ（収率
９２％）を得る。

ｔ４ＨＲ（０８３０−ｄｓ　）δ：　　１．５０〜２．
３０（８Ｈ，ｍ）。

３．５０〜４．１０（２１１，ｍ）、５．１５（Ｉｌｌ
、ｍ）、５．３０〜５．７０（２Ｈ，ｎ＋）、６．０３
（ＩＨ，ｍ）　、　６．７３（ＩＨ，ｓ）。

６．７８（１１，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｓ）　、　７
．０５〜８．２０（３９１１，ｍ）、８．４０〜８．９
０（２Ｈ，ｍ）、９．１０（ＩＩＩ、５）（Ｅ）上記（
Ｄ）で得た化合物を２．６４７　（１，９ミリモル）か
ら実施例４（Ｅ）と同様の方法によりベンズヒドリル　
７−［２−（１−ベンズヒドリ・ルオキシカルボニルー
１−シクロペンチルオキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド１−３−
　（６，７−シヒドロキシイソキノリニオ）メチル−３
−ｔ？フＴｌ＼−４−カルホキシレー１〜・Ｈつ化物（
シン異性体）　　２．５ＳＦ　（収率９７％）を得る。

Ｉｎ（ＫＢｒ）　　ｃｍ　　：　　１７９０．　１７３
０．　１６８０．　１６４０．　１６２ＯＮＭＲ（ＤＨ
３Ｏ−ｄ６）δ：　　１．４０〜２．４０（８１１，ｍ
）。

３、ＧＯ（２１１，ｍ）、５．３０（１１１，ｄ、Ｊ＝
４．５１１２）、５．４０〜５、８０（２１１，ｍ）、
　５．９３（１１１，ｄｄ、　Ｊ＝４．５及び９１１２
）。

６．７５（１１１，ｓ）、６．７８（ＩＩＩ、　Ｓ）、
　６．９３（ｉｌｌ、　Ｓ）、　７．００〜７．８０（
３７１１，ｍ）、８．００〜８．ＧＯ（３１１，ｍ）、
９．２０〜９．７０（２０，ｍ） （Ｆ）上記（Ｅ）で得た化合物２．５ｓ　（１，８ミリ
モル）から実施例４（Ｆ）と同様の方法にＪ：り標記化
合物５０１１７９（収率４％）を得る。

ＨＰ：　　１７５℃（分解） ［Ｒ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　１７７０．１１３７０．１
６３０．１５４ＯＮ　１１　Ｉｔ　（Ｄ　ＨＳ　Ｏ−（
＋　６　）δ：　　１．４０〜２．２０（８１１，ｎ＋
３゜３．２０〜３．７０（２１１，ｍ）、　５．１０（
ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝４．５１１ｚ）。

５．１５−〜５．６０（２１１，ｍ）、５．７８（ｌｌ
ｔ、ｍ）　。

６．６２（１１Ｉ、　ｓ）、６．９０〜７．５０（３１
１，ｍ）、７．７０（１１１，ｍ）、８．２５（ＩＩＩ
、ｍ）、９．００〜９．４０（２１１，ｍ）実施例　６ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−カルボキシ−１−ビニルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（６，７−シヒドロキシイソキノリニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）の製造 （Ａ）　Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ビニ
ルオキシ）フタルイミド６．０３　ｇ（２０，８ミリモ
ル）を塩化メチレン２００ｄとメタノール１０−の混液
に溶解した後、８０％抱水ヒドラジン１．８８　ｍとメ
タノール４０ｄの混液を滴下する。室温で１．５時間撹
拌した後、不溶物を濾別する。濾液を８％アンモニア水
で３回、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水１Ｉｌｉ
Ｉ酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、０−（
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ビニル）ヒト■キシ
ルアミンの残漬を得る。この残渣をメタノール１２０ｄ
に溶解した後、２−（２−１〜リチルアミノヂアゾール
−４−イル）グリオキシル酸７．４６９　（１８ミリモ
ル）を加え、室温で３時間撹拌する。析出した結晶を濾
取し、２−（ｉ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ビニル
オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミンチアゾール
−４−イル）酢酸（シン異性体）を７．０８ｇ（収率７
０，９％）得る。

Ｉｎ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　３４００．２９７０．１７
２５．１６３０．１１００゜０Ｏ ＮＯＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄｓ　）δ：　　１．４５（９１１
，ｓ）、５．２０（ＩＩＩ。

ｂｒ　ｓ）、５．３３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．０５（
ＩＨ，ｓ）、７．１０〜７．４０（１５１１，ｎ＋）、
８．８２（１）１．ｂｒ　５）（Ｂ）上記反応（Ａ）で
得た化合物５．０６９　（９，フロミリモル）及びベン
ズヒドリル　７−アミノ　−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート４．０５９　（９，フロ
ミリモル）を塩化メチレン１００Ｉｄに溶解し、水冷下
にＮ、Ｎ−ジメチルアニリン５．５６　ｄ（４３，９ミ
リモル）、次いでオキシ塩化リン１．０７ｄ　（１１，
５ミリモル）を滴下する。室温で１時間撹拌後、０．５
Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。減圧下溶媒を留去して残漬にエーテルを
加え、ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−［２−（
１−ｔ−ブ１−キシカルボニルー１−ビニルオキシイミ
ノ）　−２−（２−トリチルアミノデアゾール−４−イ
ル）アセトアミド１−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シンｙ４性体）を８．７９（収率９Ｇ、１％）を
４５する。

１ｆｔ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　３４００．２９ＧＯ，１
７９０，１７２０，１５２０゜１１５０、　７０Ｏ ＮＩＩＲ（引（ＳＯ−＋ｉ６　　）　δ：　　１．４８
（９１１，ｓ）、３．４７及び３．７５（２１１，八Ｂ
ｑ、Ｊ−１８１１ｚ）、　　４．４５（２１１，ｂｒ　
　ｓ）。

５．１９（ｉｌｌ、ｂｒ　Ｓ）、　５．２７（１１４、
ｄ、Ｊ＝４．！＋１ＩＺ）。

５．３５（１１１，ｂｒ　ｓ）、　５．７７（ｉｌｌ、
ｄｄ、Ｊ＝４．５及び７．５１１ｚ）、ｔ３．９２（Ｉ
Ｈ，Ｓ）、６．９５（ｉｌｌ、ｓ）７．３０（２５１１
，ｍ）、８．８６（ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ）。

９．７９（１１１，ｄ、　　Ｊ＝７．５１１ｚ）（Ｃ）
上記反応（Ｂ）で得た化合物２．０ｇ（２，０（３ミリ
モル）をｊ′Ａ化メチレン３０ｍＱに溶解し、−１０℃
で…−クロロ過安息香酸４４０７Ｑ（２，５５ミリモル
）を加え、同温度で１時間撹拌する。反応溶液を２％メ
タｉ　！Ｔ！硫酸す１−リウム水溶液、５％炭酸水素す
］〜リウム水溶液及び飽和食ｊ２蟲水の順で洗浄し、無
水硫酸す１−リウムで脱水後、減圧上濃縮し、ベンズヒ
ドリル　？−［２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−ビニルオキシ）イミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキサ
イド（シン異性体＞　　２．０ｓ　（収率９８．４％）
をＩＪる。

１１１（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　１８００．１７３０．１
６９０．１６４０．１５３０゜３７Ｏ ＮＨＲ（０８３０−６６’）δ：　　１．４７（９Ｈ，
Ｓ）、３．８２（２１１，ｂｒ　ｓ）、４．５２（２１
１，！Ｉｌ）、５．０７（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝４．５ｔｌ
ｚ）５．２０（１１１，ｂｒ　ｓ）、５．３５　（１Ｈ
，ｂｒ　ｓ）、５．８０（ＩＨ，ｍ）６．９７（１１１
，ｓ）、７．００（ＩＨ，ｓ）、７．１０〜７．６０（
２５１１゜ｍ）、８．８０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、９．３
７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０１１ｚ）（Ｄ）上記反応（Ｃ
）で得た化合物２．０ｇ（２，０３ミリモル）を乾燥ア
セトン４０ｄに溶解し、水冷下にづつ化す１−リウム７
６０ｔｎｙ　（５，０７ミリモル）を加え、同温度で１
時間撹拌する。反応溶液を減圧上濃縮し、残渣を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を２％メタ重亜硫酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸す１−リウ
ムで脱水後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフ−ｒ　−（Ｗａｋｏｇｅｌ　Ｃ−３００
：２０％酢酸＝［チル・ヘキサン）に付し、ベンズヒド
リル　７−１２−（１−ｔ−ブトキシカルボ、ニル−１
−ビニルオキシ）イミノ−２−（２−１−ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド１−３−ヨードメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート１−オキシ
ド（シン異性体＞１．４ｇ（収率６４．０％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｉｔ　：　１８００．１７２０．１
６９０．１６３０．１５３０゜３７Ｏ ＮＭＲ（０８３０−ｄ６　）δ：　　１．４７（９Ｈ，
Ｓ）、３．８７（２Ｈ，ｍ）　。

４．４５（２１，ｍ）、５．０７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４
，５ｔｌｚ）。

５．２０（１１１，ｂｒ　ｓ）、５．３５（ｉｌｌ、ｂ
ｒ　ｓ）。

５、８０（ＩＮ、　ｏｒ）、　６．９８（ｌｔｌ、　ｓ
）、　７．０１　（１）１．　ｓ）。

７．１０〜７．６０ （２５Ｈ，ｍ）、８．８３（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）、９．
３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）（Ｅ）上記反応（０）で
得た化合物を１．４ｇ（１，３ミリモル）及び６．７−
シヒドロキシイソキノリン・臭化水素酸塩・１水和物３
８０ＩＩｒｇ（１，４６ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド７ チルアミン０．１９　ｍ（１．３７ミリモル）を滴下す
る。

反応溶液を室温で２時間撹拌後、減圧上濃縮し、残渣を
クロロホルムで抽出する。有Ｕｌｌｎを水、飽和食塩水
の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧上濃
縮し、ベンズヒドリル　７−［２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−ビニルオキシ）イミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−（６．７−ジヒドロキシイソキノリニオ）メチル−
３−セフ１ム−４−カルポキシレ−１〜　１−オキサイ
ド・ヨウ化物（シン異性体）１．２ｇ（収率１４、６％
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　１８００，　１７２０，　
１６７０，　１６４０，　１５３０。

４５Ｏ ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６　”）δ：　　１．５０（Ｏｉ
ｌ，ｓ）、３．５０　〜３．７５（２Ｈ，　Ｉｎ）、　
５．　１０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．　５Ｈｚ）、　５
．　１０　〜５、４０（４１１，ｍ）、５．８７（１１
１，　ｍ）、７．００（２Ｈ，ｓ）。

１、０５〜８．２０（２８１＋，ｍ）。

８、６０〜９．００（２０，ｍ）、９、４０（Ｉｌｌ，
ｍ）（Ｆ）上記反応（Ｅ）で得た化合物１．２９　（０
．９７ミリモル）及びヨウ化カリウム１．６ｇ（９．６
ミリモル）を乾燥アセ１−ン３０ｄに懸濁し、−２０℃
でアセチルクロリド０．３５　ｄ（４．９ミリモル）を
滴下する。反応溶液を一１０°Ｃで４時間撹拌後、２％
メタ汚亜硫酸ナトリウム水溶液１５０彪に加え、沈澱物
を濾別、水洗する。この沈澱物をクロロホルムに溶解し
、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸す１〜リウ
ムで脱水後、減圧上濃縮し、ベンズヒドリル７−（２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ビニルオキシ）イ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド］−３−（６，７−シヒドロキシイソキ
ノリニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト・ヨウ化物（シン異性体）　　１．１！？　（収率９
２，９％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　１７９０．１７２０．１６
９０．１Ｂ４０．１５３０゜３７Ｏ ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　　１．５２（９Ｈ，
ｓ）、３．４０〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、５．１０〜５
．９５（６Ｈ，ｎ＋）、６．９０（ＩＮ、ｓ）　。

６．９２（１Ｍ、ｓ）、７．００〜７．７０（２７Ｈ，
ｍ）、７．９０〜８．６０（２Ｈ，ｍ）、８．７５　（
Ｉｔｌ、ｍ）、９．３５（１Ｈ，ｍ）。

９．７３（１１１，ｍ） （Ｇ）上記反応（Ｆ）で得た化合物１．１ｇ（０，９ミ
リモル）を乾燥Ｊｇ化メチレン７ｄに溶解し、アニソー
ル１，１戒を加えた後、０℃で１−リフルオロ酢酸１５
ｍｅを滴下する。反応溶液を同温度で２．５時間撹拌後
、減圧上濃縮する。残渣にエーテルを加え、沈殿物を濾
別する。この沈澱物を１０％メタノール水溶液５０ｄに
溶解し、不溶物を濾別後、濾液を逆相カラムクロマトグ
ラフィー　（ＬＣ−３ｏｒｂ　ＲＰ−１８；ケムコ社）
に付し、目的物を含む溶出画分く２０％メタノール水溶
液）を濃縮、凍結乾燥することにより標記化合物４０ｍ
ｇ　（収率１，３％）を得る。

ＨＰ：　　１５５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　１７７０．１６３０．１５
３０．１４４ＯＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δ：　　３
．１０〜３．８０（２１１，ｍ）。

５．００〜５．６５（５Ｈ，ｍ）、　５．８０（ＩＨ，
ｍ）、６．９５（１１１，ｓ）、７．３０（０１，ｍ）
、７．９５　（２Ｈ，ｍ）。

８、４５（Ｅ、　ｍ）、　９．２５（１ｔｌ、　ｍ）、
　９．７５（ＩＨ，ｍ）実施例７ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ブ〔１ビニルオキシイミノ）アセトアミド１−３
−　（６，７−シヒドロキシイソキノリニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルホキシレー１〜（シン異性体）
の製造（Ａ）　２−（２−プロピニルオキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル酸′Ｒ
（シン異性体）３．０ｇ（６，９ミリモル）とベンズヒ
ドリル　７−アミノ　−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート２．８６　ｇ（６，９ミリモ
ル）を用いて実施例１　（Ａ）　、（Ｂ）及び（Ｃ）と
同様の操作を行い、ベンズヒドリル　３−ヨードメチル
−７−［２−（２−プロピニルオキシイミノ）　−２−
（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド１−３−１？フエムー４−カルボキシレート　１
−オキサイド（シン異性体）　３．８ｇ（収率５８．７
％　）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　２１２０．１８００．１７
３０．１６９０．１５２ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）
δ：　　３．４５（２Ｈ，ｓ）、　３．９０（２ｔｌ。

ｂｒ　Ｓ）、４．４０（２１１，１１１）、４．７０（
２１１，Ｓ）５．０５（１１１，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈ２）
、５．８５（１１１，ｄｄ、Ｊ＝４．５及び８．０Ｉｌ
ｚ）、　６．８５　（１１１，ｓ）、６．９８（１）１
．ｓ）。

７、１０〜７．７０（２５ｔｌ、　ｍ）、　８．８０（
ＩＮ、　ｓ）。

９、００（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．０１１２）、（Ｂ）上
記反応（Ａ）で得た化合物２．０９（２，１ミリモル）
と６．７−シヒドロキシイソキノリン・臭化水素酸・１
水和物６００η（２゜３ミリモル）を用いて、実施例１
　（Ｄ）、（Ｅ）及びＣＦ）と同様の操作を行い、標記
化合物１８０ｆｆｌｙ（収率１２．６％）を得る。

１４Ｐ：　　１６０℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）　ｃｊｎ　：　２１２０．１７７０．１
６７０．１６１０．１５４ＯＮＨＲ（０８５０−ｄ６）
δ：　　３．００〜３．７０（３＋１．ｍ）。

４．６５（２１１，ｂｒ　ｓ）、５．１３（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝４．５）１ｚ）。

５．２５〜６．００（３ｔｌ、ｍ）、　６．７３（ＩＨ
，ｓ）。

７．１８（２ｔｌ、ｂｒ　ｓ）、７．５０（１１１゜ｓ
）、　７．８０（１１１，ｄ。

６、０１１２）、　８．４０（１１１，ｄ、　Ｊ＝６．
０ＩＩＺ）。

９．３３（Ｉｆｆ、ｂｒ　　ｓ）　、９．ＧＯ（ＩＨ，
ｍ）実施例８ ３−（６，７−ジアセドキシイソキノリニオ）メチル−
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メト４−ジイミノアセ１〜アミド］−３−セフコム−４
−カルボキシレート（シン異性体）の製造 （Ａ）実施例１（Ｃ）で得たベンズヒドリル　３−ヨー
ドメチル−７−［２−メトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセ１〜アミド］−
３−セフエムー４−カルボキシレート　１−オキシド（
シン異性体）２．５７（２，７ミリモル）と６．７−ジ
アセ１〜キシイソキノリン１．０ｇ（４，０ミリモル）
を用いで、実施例１　（Ｄ）、（Ｅ）及び（［）と同様
の操作をｔｊい、標記化合物２５１１１ｇ（収率１．４
％　＞を得る。

ＨＰ：　　１８５℃（分解） Ｉｌｌ（ＫＢｒ）　ｃａ　：　１７８０．１６２０．１
５４０．１３８０．１２０ＯＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６　
）δ：　　２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．５０（３Ｈ，ｓ
）。

３．２０〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、　３．８０（３１１
，ｓ）、　４．８０〜５、６０（３１１，ｍ）、　５．
７３（Ｉｔｌ、　ｍ）、　６．７０（ｉｌｌ、　ｓ）。

７．００＜１１１．ｂｒ　ｓ）、７．１５（１１１，ｍ
）、７．７５（２Ｈ，＋ｎ）８、２７（ＩＨ，ｍ）、９
．１７（１１Ｌｍ）、９．５３（ＩＨ，ｌｌ１）実施例
９ ３−（６，７−ジアセドキシイソキノリニオ）メチル−
７−［２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキ
シイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
・す１−リウム塩（シン異性体）の製造 実施例４（Ｃ）ｔ”４ｎたべ’：ｚスヒトｌＪ／Ｌｚ　
　７−［２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル− キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド１−３−ヨードメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート　１−オキサイ、ド（シ
ン異性体）　　２．５（１（２．１ミリモル）及び６．
７−ジアセドキシイソキノリン７２８ｍａ（３．　１６
ミリモル）を用いて、実施例１　（Ｄ）、（Ｅ）及び（
Ｆ）と同様の操作を行う。

但し、アミノ保護基及びカルボギシル保護基を除去した
後、得られるトリフルオロ酢酸塩を水１０ｉに懸濁し、
飽和重曹水でｐＨ７、０に調整した後、不溶物を除去す
る。濾液を逆層カラムクロマトグラフィー　（ＬＣ−Ｓ
ｏｒｂ　ＲＰ−１８：ケムコ社、５％メタノール水溶液
で溶出）に付し、目的物を含む溶出画分をａ棉し、凍結
乾燥することにより標記化合物１２３ｍｇ（収率７％）
を得る。

ＨＰ：　　１７５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ＣｉＡ：　３４００，１７６５．１５
９５ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６　）δ：　　１．４０（３
１１，ｂｒ　ｓ）、１．４６（３１１。

ｂｒ　ｓ）、　２．３０（６Ｈ，ｓ）、４．３０　〜５
．３０（３Ｈ，ｍ）。

６、ＱＯ（１１１，ｍ）、　６．８５（ＩＨ，ｓ）、　
７．００　〜９、　１０（５Ｈ，ｍ） （以下余白） 参考例　１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
　（　１−ゐシボキシレート−１−メチルエｌーキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−イソキノリニオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・モノナトリウム塩
（シン異性体）の製造 ３−アセ１−キシメチル−７−１２−（１−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸４５０＃＋
９（　０．４８ミリモル）及びアスコルビン１１５１＋
１９　（　　０．０８５ミリモル）をアセトン３ｄに溶
解し、水１ｍｉ！、ヨ・フ化ナトリウム２．８８１Ｊ（
１９．２ミリモル）及びイソキノリン０．６−（５０ミ
リモル）を加え、５０〜６０℃で５時間撹拌する。反応
溶液をりＵロボルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧上濃縮する。残渣を乾燥塩化メチレン５ｄに
溶解し、アニソール０．５ｍを加え、０℃でトリフルオ
ロ酢酸５ｄを滴下後、同温度で２時間撹拌する。反応溶
液を減圧上濃縮し、残渣にエーテルを加え、沈殿物を濾
取する。この沈澱物を水１００ｍに溶解し、炭酸水素ナ
トリウム水溶液で１）１１６．５に調整後、不溶物を濾
去する。濾液を逆相カラムクロマトグラフィー　（ＬＣ
−３ｏｒｂ　ｆｌＰ−１８；ケムコ社）に付し、目的物
を含む溶出画分（５％メタノール水溶液）を濃縮、凍結
乾燥することにより標記化合物１５ｍｇ（収率５％）を
（ｑる。

ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ：　　１．３８（６１１，
ｂｒ　ｓ）、３．１０〜３．７０（２１１，ｍ）、５．
０５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、５．７０（ｉｌｌ
、　ｍ）、　６．６５（１１１，ｓ）、　７．１０（２
ｔｌ、　ＩＯ）、　７．９０〜８．６０（６Ｈ，ｍ）、
　９．２５（ＩＨ，ｍ）参考例　２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（５−ヒドロキシ
イソキノリニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）の製造 セフォタキシム・ギ酸塩５００１１！］　（０，９９ミ
リモル）を５０％アセトン水溶液１５ＩＲＲに溶解し、
この溶液にコラ化ナトリウム５．９５ｏ　（３９゜７ミ
リモル）、５−ヒドロキシイソキノリン１．４３０（９
，９ミリモル）及びアスコルビン酸３０ｍｇを加え、６
０〜６５℃で４時間加温撹伴する。反応溶液を冷却した
後、アはトン４０Ｉｎｌを加え、シリカゲルカラムクロ
マ１〜グラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ　Ｃ−３００；　２
０％アセトン水溶液で溶出）に付す。目的物を含む両分
を集め、減圧下、約４０ｍ１に濃縮した後、逆相カラム
クロマ１−グラフィー（ＬＣ−３ｏｒｂ　ＲＰ−１８；
ケムコ社、２０％メタノール水溶液で溶出）に付し、目
的物を含む溶出画分を集め、濃縮、凍結乾燥することに
より標記化合物７２ｍｇ　（１３，４％）を得る。

ＨＰ：　　１９５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　　１７７０，１Ｂ１０，１
５３０，１４００．１２９ＯＮＨＲ（ＤＭＳｏ−６６）
δ：　　３．００〜３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．８０（
３１１，ｓ）、５．１０（１）１．ｄ、Ｊ＝４．５１１
ｚ）、５．２０〜５．９０（３Ｈ，ｍ）、　６．７２（
ＩＨ，ｓ）、　７．５５（ｉｌｌ、　ｍ）、　７．８７
（２１１゜ｍ）、８．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．０１１
２）、８．９５（ｉｌｌ、ｄ。

Ｊ＝６．０１ｌｚ）、　１０．１８（１Ｈ，ｓ）参考例
　３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセ１−アミド］−３−（８−ヒトｕ−
１ニジイソキノリニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）の製造 セフォタキシム・ギ酸塩ｓｏｏｒＩｒｇ（ｏ。９９ミリ
モル）及び８−ヒドロキシイソキノリン１．４３　ｇ（
９，９ミリモル）を用いて、参考例２と同様の操作を行
い、標記化合物５２ｍ９（収率９．１％）を得る。

）ＩＰ：　　１８５℃（分解） Ｉｎ（ＫＢｒ）　ｃｊｆ　：　　１７７０，１６００，
１５３０，１３８０．１３０ＯＮ）ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６　）δ：　　３．２０〜３．６０（２Ｈ，ｍ）。

３．８０（３１１，ｓ）、５．１０（１１１，ｄ、Ｊ−
４，５１１ｚ）、５．２０〜５、９０（３１１，ｍ）、
　６．６３（ｌｔｌ、　Ｓ）、　７．３０（ｉｌｌ、　
ｄ、　Ｊ−７，０Ｈｚ）、　７．６０（１１１，ｄ、　
Ｊ＝７．０１ｌｚ）、　８．０３（Ｉｌｌ、　ｔ。

Ｊ−７，０）　、８．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６，０Ｈｚ
）。

８、８０（１ｆｌ、　ｄ、　Ｊ＝６．０１ｌｚ）、　１
０．２３（ＩＩＩ、　ｓ）参考例４ ７−ｒ２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２−
（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（５−ヒドロキシイソキノリニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・す１
〜リウム塩（シン異性体）の製造 ３−アセトキシメチル−７−［２−（１−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２
−（２−トリデルアミノデアゾール−４−イル）アセ１
−アミド１−３−セフェム−４−カルボン酸くシン異性
体）１．０ｇ（１，０７ミリモル）及び５−ヒドロキシ
イソキノリン１．５５９（１０，７ミリモル）を用いて
、参考例１と同様の操作を行い、標記化合物４６ｔｎｙ
Ｃ収串６．８％　）を得る。

ＨＰ：　　２０５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　　１７７０，１６００，１
５３０，１４００．１２９ＯＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：　　１．４０（６１１，ｂｒ　ｓ）、３．２０〜３
．６０（２１１，ｍ）、５．０７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．
５１１ｚ）、５．２０〜５、９０（３１１，ｍ）、　６
．７０（ＩＩＩ、　ｓ）、　７．５５　（１１１，ｍ）
。

７．６５（２Ｈ，ｍ）、８．４５（ｉｌｌ、ｍ）、８．
７０（ＩＮ、ｍ）。

１０、００（Ｉｌｌ、　ｓ） 参考例５ ６．７−シヒドロキシイソキノリン・臭化水素酸塩・１
水和物の製造 （Ａ）　３．４−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデ
ヒド７３ｇ（０，１７２モル′）をベンゼン５００戒に
溶解し、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール２
５ｄ（０，２３モル）を加え、５時間還流撹拌して生成
する水を分離除去する。反応溶液を減圧下澹縮し“Ｃｌ
２−（Ｎ−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンジリ
デン］アミノ）アセトアルデヒドジエチルアセタールの
残漬を得る。この残漬をメタノール７００ｄに溶解し、
空温で水素化ホウ素ナトリウム６．０ｇ（０，１６モル
）を加え、１５分間撹拌する。反応溶液を減圧下澗縮し
、残渣を酢酸、−エチルに溶解した後、飽和食塩水で洗
）９し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮し、
２−（Ｎ−ｒ３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンジル
１アミノ）アセトアルデヒドジエチルアセタールの残漬
を４ｅる。この残渣を乾燥デ１−ラヒドロフラン６００
戒に溶解し、Ｐ−１〜ルエンスルホニルクロライド３９
．８ｆｆ　（０，２１モル）及び１ヘリ工ヂルアミン５
９ｍ（０，４２モル）を加え、空温で１７．５時間撹拌
する。反応溶液を減圧上濃縮し、残渣を酢酸コニデルで
抽出する。右偲層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムでＩ＋！２水後、減圧上濃縮し、残漬をシリカゲ
ルカラムクロマ１−グラフィー（ＷａｋＯｇｅｔ　Ｃ−
３００；１０％酢酸エチル・ヘキサン）に付し、２−（
Ｎ−（Ｐ）−１へりルスルホニルーＮ−（３，４−ビス
くベンジルオキシ）ベンジル１アミノ）アセトアルデヒ
ドジエチルアセタール７０！７（収率１０．７％）を得
る。

ＨＰニア５℃ １１？（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　１６００．１５２０．１
４６０．１３４０．１２５０゜１１６０、１１３Ｏ ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δ：　　１．００（６１１
，ｔ、Ｊ＝７．５１１ｚ）。

２．３５（３Ｈ，Ｓ）、３．０７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
２）、３．２０〜３．６０（４Ｈ，ｍ）、４．３２（２
０，ｓ）、４．３５（ｉｌｌ、ｄ。

Ｊ＝６Ｈ７）　、　４．９０（２１１，Ｓ）、　５．０
８（２８，Ｓ）、　６．６０〜７．８０（１７１１，ｍ
） （Ｂ）、上記（Ａ）で得た化合物２２．１９（３９ミリ
モル）をジオキサン３００ｄに溶解し、６Ｎ−塩Ｍ２８
ｄを加えた後、窒素雰囲気暗所下で・５．５時間還流撹
拌する。反応溶液を２０％水酸化す１−リウム水溶液で
ｐＨ１０，０に調整し、減圧下８縮後、残渣を酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｆａ
酸ナトリウムで脱水後、減圧下澄縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマ１−グラフィー（ＷａｋｏｇｃＩ　Ｃ
−３００；　２％メタノール・クロロホルム）で精製す
ることにより６．７−ビス（ベンジルオキシ）イソキノ
リン８．６９（収率６４％）を得る。

ＭＰ：　９７℃ Ｉｆｆ（にＢｒ）　ｃｉｉｒ　：　１６２０．１５８０
．１５００．１２４０．１１４０゜００Ｏ Ｎ）ＩＲ（Ｄ）１３０−ｄｓ　）δ：　　５．３０（４
１１，Ｓ）、７．２５〜７．８０（１３Ｎ、ｍ）、８．
３０（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，５）
（Ｃ）上記（Ｂ）で得た化合物７．８３（２３ミリモル
）をメタノール１５０ｍ及び４０％臭化水素（ｌｉ！１
．７ｍの混合液に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒１
．５りを加え、水素雰囲気下、５０〜６０℃で７．５時
間撹拌する。反応溶液を濾過し、濾液を減圧上濃縮する
。

残渣をＮ−臭化水素酸水溶液より再結晶し、析出結晶を
アセトン洗）９した後、５時間真空乾燥し゛Ｃ１標記化
合物４．７５　ｇ（収率７９．４％）をｉｈる。

ＭＰ：　　２０５℃ １１（（にＯｒ）　　ｃｊｒ：　１６３０，１６１０．
１５２０．１４８０，１４３０゜３０Ｏ ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６）δ：　　７．５０（ｉｌｌ、
ｓ）、７．７０（１ｔｌ、ｓ）。

８、１０（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝６１１ｚ）、　ａ、　
３０（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ・６）１２）。

９．４２　　（１１１，ｓ） ＣＩｔ　　ＮＯ−１１８ｒ　−１１２０としての元素分
析値計蓮値：　Ｃ４１，５６、ＩＩ　３．８８．　Ｎ　
５．３９．　Ｂｒ　３０．７２実測値：　Ｃ４１，５１
、Ｈ３，８５，Ｎ　５．２４．　Ｂｒ　３０．１０参考
例６ ６．７−シヒドロキシイソキノリン・臭化水ｍ　Ｍ４２
Ｍ・１水和物の製造 ６．７−シメトキシイソキノリン１．９９　（１０ミリ
モル）を酢酸１５ｒ１及び４０％臭化水素酸１５ｍの混
合液に溶解し、窒素雰囲気下、２４４時間還流撹拌る。

反応溶液を減圧下８コ縮し、残ｔａをＮ−臭化水素酸水
溶液より再結晶して、標記化合物２．３！Ｊ　（収率８
８．４％）を得る。本島の融点、赤外吸収スペク１−ル
及び咳１社気共鳴スペクトルは参考例５の化合物に一致
する。

参考例７ ６．７−ジアセドキシイソキノリンの製造６．７−ジア
セドキシイソキノリン・臭化水ｇ　ｏａ　＋＝・１水和
物５００ｒＩｔｇ（１，９ミリモル）をトリフルオ［Ｊ
酢酸１０ｄ１．：懸濁し、至温で無水酢酸２．Ｏｍｅ（
２１ミリモル）を加え、同温度で２４時間撹拌する。反
応溶液を減圧下濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加え
た後、水層を５％炭酸水素ナトリウムでｐＨ８゜０に調
整し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸す１〜リウムで脱水し、減圧下濃縮
して、標記化合物４４０／Ｑ　（収率９３．４％）を得
る。

ＩＩＩ（にＢｒ）　ｃＭ　：　１７７０．１６２０．１
５００．１４６０．１３８０゜２０Ｏ ＮＨｎ（Ｄ）ＩＳＯ−ｄ６　）δ：　　２．３９（６１
１，ｓ）、７．８５（ｉｆｆ、ｄ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．９０（ＩＮ、ｓ）８．０５（１
１１，ｓ）、８．５３（１１１゜ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）
、９．３０（ｉｆｆ、ｓ）及Ｊ１ど罷工 本発明化合物は文獣未記載の新規化合物であり、感受性
・耐性のグラム陰性菌及びグラム陰性菌、待に禄ｎ菌を
含むブドウ°帖非ｆｉｌ酵グラム隘性桿菌に対して強い
抗菌力を有する上、β−ラクタマーゼに対する安定性に
優れ、またβ−ラクタマーゼ誘導能が小さく、抗菌剤と
して有用である。

特に、セフェｌい核の３位のイソキノリニオメチル基に
おいて、イソキノリン核の６位及び７位に水酸基または
アセ１〜ギシ基を導入した６、７−ジヒドロキシイソキ
ノリニオメチル基または６，７−ジアピトキシイソキノ
リニオメチル基を右する木弁明化合物、特に実施例１〜
９の化合物はイソキノリン核が無置換の化合物（参考例
１の化合物）及びモノヒドロキシ置換の化合物（参考例
２〜４の化合物）に較べ、感受性・耐性のグラム陰性菌
に幻して予期せざる強い抗菌活性を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、Ｒ
   ＾１は水素原子又はアセチル基を示す）で表される化合
   物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エ
   ステル。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２は保護されたカルボキシル基により置換
   されていてもよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基
   、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は環状の低級
   アルキル基、Ｒ＾３は水素原子又はカルボキシル保護基
   、Ｒ＾４は水素原子又はアミノ保護基、Ｘは脱離基、Ｙ
   はＳ又はＳＯを示す）で表される化合物又はその塩を、
   一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾５は水素原子又は水酸基の保護基を示す）
   で表される化合物を反応させて、一般式（II）▲数式、
   化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＹは前記
   の意味を有し、Ｘ＾■は陰イオンを示す）で表される化
   合物となし、該化合物を必要に応じ、還元及び／又は保
   護基を除去することを特徴とする、一般式（ I ）▲数
   式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、Ｒ
   ＾１は水素原子又はアセチル基を示す）で表される化合
   物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エ
   ステルの製法。 （３）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾３は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ
   ＾５は水素原子又は水酸基の保護基、Ｘ＾■は陰イオン
   、ＹはＳ又はＳＯを示す）で表される化合物又はその塩
   を、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾２は保護されたカルボキシル基により置換
   されていてもよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基
   、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は環状の低級
   アルキル基、Ｒ＾４は水素原子又はアミノ保護基を示す
   ）で表される化合物又はその反応性誘導体によりアシル
   化して、一般式（II）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（II） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ＾■及び
   Ｙは前記の意味を有する）で表される化合物となし、該
   化合物を必要に応じ、還元及び／又は保護基を除去する
   ことを特徴とする、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、Ｒ
   ＾１は水素原子又はアセチル基を示す）で表される化合
   物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エ
   ステルの製法。 （４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、Ｒ
   ＾１は水素原子又はアセチル基を示す）で表される化合
   物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エ
   ステルを有効成分として含有する抗菌剤。