JPH01131184A - 新規セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

Ｌｌ上立■ユ且１ 本発明は新規セファロスポリン誘導体、その製法及び該
化合物を有効成分として含有する抗菌剤に関するもので
ある。 従来技術 従来、セファロスポリン核の７位側鎖に２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセ
１〜アミド基を有づる化合物は極めて多く合成され、そ
れらの記載された公開技術としては、例えば、特開昭５
２−１０２２９３号、同５２−１１６４９２号、同５３
−１３７９８８号、同５４−９２９６号、同５４−１５
４１８６号、同５４−１５７５９６号、同５５−１５４
９８０＠、同５６−８６１８７号、同５７−５９８９５
号、同５７−９９５９２号、同５７−１９２３９４号及
び同５８−１７４３８７４公報等が挙げられ、ダラム陽
性菌及びシュードモナス　エルギノーザ（ＰｌｔｊｄＯ
ＩｌｌＯｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含むセファ
ロスポリン耐性のダラム陰性菌に対しても活性を示し、
優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルを右ツることが示
唆されている。 しかしながら、これらの化合物の抗菌活性はシュードモ
ナス　エルギノーザ（ＰＳｅｕｄＯｍＯｎａＳ　　ａｅ
ｒＬＩｏｉｎｏｓａ）　、シュードモナス　セパシア（
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　　ｃｅｐａｃｉａ）、シュー
ドモナス　マルトフイリア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　
　ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）及びアシネトバクタ−カル
コ７セテイカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　　ｃａ
ｌｃｏａｃｅｔ　１ｃｕｓ）等のブドウ糖非醗酵ダラム
陰性桿菌（ｇｌｕＣＯ３ｅ　ｎ０ｎＪｅｒｌｌｌｅｎｔ
ａｔｉＶｅ　Ｑｒａｍ−ｎｅＱａｔｉＶｅ　ｒｏｄｓ）
に対して十分とは言えない。 また、セフェム核の３位にイソキノリニオメチル基を有
する化合物は特開昭５８−５７３８６号及び同５９−１
３０２９４号公報に開示されている。特開昭５８−５７
３８６号公報には、無置換またはモノ置換イソキノリニ
ウム誘導体が開示され、該イソキノリン核の置換基とし
て多数の置換基が例示されているが、水酸基に関して言
及すれば、５−ヒドロキシ体及び８−ヒドロキシ体が合
成されているにすぎない。又、特開昭５９−１３０２９
４号公報には、該イソキノリン核に１個以上の置換基を
有していてもよいと開示されているが、水１基に関して
言及すれば、唯一５−ヒドロキシ体が合成されているに
すぎない。これらの先願公報の水酸基置換誘導体の開示
は、全く一般的な記載であり、特に水ｍ基の置換した化
合物の抗菌活性データは全く例示されていない。更に該
イソキノリン核に２個の水酸基を有すること、特に隣接
水酸基を有する６、１−ジヒドロキシ体については、合
成はおろか明、ｍｍにおける開示も示唆も全くなされて
いない。 、明が解決しようとする間 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質とし°ｒｍ菌による感染症の治療に広く
使用され有用性の高い薬剤である。 しかしながら、近年、ブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌、
特に緑膿菌は免疫力の低下した思考から離油性の感染症
の起炎菌としＣしばしば分離されている。従ってこれら
の菌に対して数倍された抗菌力を有する抗菌剤の開発が
望まれている。 ＋１　　を解決　るための手段 本発明は、優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリ
ン・誘導体を提供することを目的とし、セフェム核の３
位に６．７−シヒドロキシイソキノリニオメチル基又は
６．７−ジアセドキシイソキノリニオメチル基を、７位
に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ＩＮ
換オキシイミノアセ］−アミド基を有する新規なセファ
ロスポリン誘導体について鋭意研究した。その結果、本
発明化合物は、無置換又はモノとドロキシ置換イソキノ
リニイム誘導体と比較して、ダラム陰性菌、特にシュー
ドモナス　エルギノーザ、シュードモナス　セパシア、
シュードモナス　マルトフィリア及びアシネトバクタ−
カルコアセティカス等のブドウ糖非醗酵グラム陰性桿菌
に対して強い抗菌力を有し、又本発明化合物はβ−ラク
タマーゼ（β−１ａｃｔａｌｌｌａｓｅ）に対し優れた
安定性を示すこと及びβ−ラクタマーゼ誘導能（β−１
ａＣｔａｍａＳｅ　１ｎｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ）がほと
んどないことを見出し、本発明を完成した。 即ち、セフェム核の３位のイソキノリニオメチル基にお
いて、該イソキノリン核の６位及び７位に水酸基又はア
セトキシ基を右する本発明化合物は文献未記載の新規化
合物であり、特に該イソキノリン核が無置換またはモノ
ヒトＵキシ置換の化合物（参考例１及び２の化合物は特
開昭５９−１３０２９４号公報の実施例５７及び３６、
参考例２及び３の化合物は特開昭５８−５７３８６号公
報の実施例７及び６にそれぞれ相当する）に較べ、耐性
のダラム陰性菌、特に緑膿菌を含むブドウ糖非醗酵グラ
ム陰性桿菌に対して予期ぜざる強い抗菌力を有すること
、及びβ−ラクタマーゼに対する安定性に優れている。 （Ｉ＞ （式中、Ｒはカルボキシル基により置換されていてもよ
い、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、Ｒ
１は水素原子又はアセチル基を示す）で表される化合物
、その製法及び該化合物を有効成分として含有する抗菌
剤に関する。 次に本明ａＳに記載された記号及び用語について説明す
る。 一般式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒは、−カルボキシル基
により置換されていてもよい、直鎖状又は分岐状の低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は
環状の低級アルキル基を意味する。 直鎖状又は分岐状の低級アルキル基とは、炭素数１〜６
のアルキル基を示し、具体的には、メチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ドブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、特に好ましい例
としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基が挙げられる。 低級アルケニル基とは、炭素数２〜６のアルケニル基を
示し、具体的には、ビニル基、アリル基、インプロペニ
ル基、１，１−ジメチルアリル基、２−ブテニル基、３
−ブテニル基等が挙げられる。 低級アルキニル基とは、炭素数２〜３のアルキニル基を
示し、具体的には、エチニル基、２−プロピニル基等が
挙げられる。 環状の低級アルキル基とは、炭素数３〜６の環状の゛ア
ルキル基を示し、具体的には、シクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が
挙げられ、特にシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基が好ましい。 カルボキシル基により置換されていてもよい置換基Ｒの
好ましい例としては、カルボキシメチル基、１−カルボ
キシ−１−メチルエチル基、１−カルボキシ−１−シク
ロプロピル基、１−カルボキシ−１−シクロブチル基、
１ニカルボキシ−１−シクロベンチル基１．１−カルボ
キシビニル基、２−カルボキシビニル 基、２−カルボキシアリル基、１−カルボキシメチルビ
ニル基、２−カルボキシエチニル基、１−力ルボキシ−
２−プロピニル基、３−カルボキシ−２−プロピニル基
等が挙げられる。 又、本発明化合物の原料化合物である６．１−ジヒドロ
キシイソキノリン及び６．１−ジアセトキシイソキノリ
ンは文献未記載の新規化合物であり、セフェム（（６ｐ
ｈｅｌｌｌ）核の３位に６．１−ジヒドロキシイソキノ
リニオメチル基又は６．７−ジヒドロキシイソキノリニ
オメチル基を有するセファロスポリン誘導体は合成され
ていない。 セフェム核の３位に６．１−ジヒドロキシイツギノリニ
オメチル基を有する一般式（Ｉ）、（ｎ）及び（Ｖｌ　
）の化合物の構造は、次の点に注意を要する。 一般式（Ｉ＞、（Ｉ）及び（Ｖｌ　）において６．１−
ジヒドロキシイソキノリニオ基の構造は、本明細書の記
載において、便宜上、構造式（Ａ）で示すが、構造式（
Ａ）は６．７−シヒドロキシイソキノリン核に起因する
互変異性体が存在し、構造式で示すこともできる。即ち
、構造式（Ａ）及び構造式（Ａｏ）で示される化合物は
、その化合物の状態（例えば固体又は溶液）、溶媒の種
類、液性・、温度等によって、互いに変化しうる互変異
性の平衡状態にある。従って、互変異性体は両者とも本
発明の範囲内に含有されることは当然のことである。 又、一般弐（Ｉ＞のオキシイミノ基における部）が存在
し、一般にシン異性体 が優れた抗菌活性を示し、水明１［［１店においてもＯ
Ｒ基はすべてシン異性体である。Ｅ／Ｚ命名法はジャー
ナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカルソサエティ（Ｊ
、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、第９０巻、５０９
頁（１９６８年）に記載されている。 一般弐（Ｉ）の化合物は常法により、その無毒性塩又は
生理的に加水分解可能な無毒性エステルとすることがで
きる。 一般式（Ｉ）の化合物の無毒性塩としては医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、セフェム核の４位のカルボ
キシル基、セフェム核の７位の基Ｒに置換したカルボキ
シル基、セフェム核の７位の２−アミノチアゾール基若
しくはセフェム核の３位の第４級窒素における塩を挙げ
ることができる。 例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム等の金属塩、例えばＮ、Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン、プロ力イン等の有機アミン塩、
例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸等の無
機酸塩、酢酸、乳酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマ
ール 酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸塩、例えば
メタンスルホン酸、イセチオン酸、叶トルエンスルホン
酸等のスルホン酸塩、グルタミン酸、アスパラギン酸、
リジン、アルギニン等のアミノ酸塩等が挙げられる。 一般式（Ｉ）の無毒性エステルとしては、セフェム核の
４位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用的
なものを意味し、例えばアセ１−キシメチル基、ピバロ
イルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基、
例えば１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基等の
アルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタリジル基
、例えば５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−
ルー４−イルメチル基等の５−置換−２−オキソ−１，
３−ジオキソ−ルー４−イルメチル基等が挙げられる。 次に本発明化合物の製造方法について説明する。 一般弐（Ｉ・）の化合物は、以下に示す製造法Ａ又は製
造法Ｂいずれかの方法で製造することができる。 製ｍ 一般式（■） （式中、Ｒ２は保護されたカルボキシル基により置換さ
れていてもよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基又は環状の低級ア
ルキル基、Ｒ３は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ
４は水素原子又はアミノ保護基、Ｘは脱離基、ＹはＳ又
はＳＯを示す）で表される化合物又はその塩に、一般弐
（Ｉｆ）（式中、Ｒ５は水素原子又は水酸基の保護基を
示す）で表される化合物を反応させて、一般弐（Ｉｆ）
（ｆｆ＞ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前記の意味を
有し、ＸＯは陰イオンを示す）で表される化合物となし
、該化合物を必要に応じ、還元及び／又は保護基を除去
することにより、本発明化合物（Ｉ）を製造することが
できる。 一般式（ＩＶ　）のＸは説ａ基を表し、具体的には塩素
、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、又はアセトキシ基、
カルバモイルオキシ基、トリフルオ［１メタンスルホニ
ルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げ
られ、特に臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基が好ま
しい。 一般式（Ｉ）で表される６、７−シヒドロキシイソキノ
リン及び６．７−ジアセドキシイソキノリンは新規化合
物であり、その水酸基は保護されていてもよい。 製造法Ｂ 一般式（Ｖｌ） （式中、Ｒ３は水素原子又はカルボキシル保Ｉｎ、Ｒ５
は水素原子又は水酸基の保護基、＞（ｅは陰イオン、Ｙ
はＳ又はＳＯを示す）で表される化合物又はその塩を、
一般弐（Ｖ） （式中、Ｒ２は保護されたカルボキシル基により置換さ
れていてもよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基又は環状の低級ア
ルキル基、１（４は水素原子又はアミノ保護基を示す）
で表される化合物又はその反応性ｉｌ１体によりアシル
化して、一般弐（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、ＸＯ及びＹは前記の意味を有する）で表される化合
物となし、該化合物を必要に応じ、還元及び／又は保護
基を除去することにより、本発明化合物（Ｉ）を製造す
ることができる。 又、Ｒ１がアセチル基である本発明化合物は、Ｒ５がア
セチル基である６、１−ジアセトキシイソキノリン（Ｉ
ＩＩ）又はその塩と一般式（１ｖ）で表される化合物又
はその塩との置換反応、若しくはＲ５がアセチル基であ
る７−アミノ−３−（６，７−ジアセトキシイソキノリ
ンオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体（
Ｖｌ　’）又はその塩と一般式（Ｖ）で表される化合物
又はその反応性Ｍ導体によりアシル化反応を行い、一般
弐（ＩＩ）で表される化合物となし、該化合物を必要に
応じ、還元及び／又は保ＷＩＭを除去することによって
製造するか、又はＲ１又はＲ５が水素原子である本発明
化合物（Ｉ）又は（Ｉ［）を適切な条件下に選択的にア
セチル化し、要すれば化合物（ＩＩ）の還元及び／又は
保護基を除去することによっても製造することができる
。 次に本発明化合物（Ｉ）の製造法Ａ及び製造法Ｂを詳説
する。 １遺呈Ａ 一般式（ＩＶ　）の化合物と一般式（Ｉ［［＞の６，７
−ジ置換イソキノリン誘導体との反応は、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、エーテル、酢酸］エチル、酢酸
ブチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有
様溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことができる
。又一般弐（ｎＩ）のジ置換イソキノリン誘導体は、例
えば塩Ｗｉ塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩
、酢酸塩等の酸付加塩を用いてもよい。この場合、反応
は例えば中用量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメヂルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等の脱酸剤の存在下に行う。又一般弐（Ｉ［Ｉ
）のジ置換イソキノリン誘導体は、Ｈ，Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド等のシリル化剤でシリル化
して使用することもできる。反応は一般式（ＩＶ）の化
合物１モルに対して、一般弐（ｎｌ）のジ置換イソキノ
リン誘導体を１〜２モル使用し、反応温度及び反応時間
は０〜４０℃で、０．５〜５時間である。 又、一般弐（ＩＶ）のＸがアセトキシ基である化合物と
一般式（ＩＩＩ）のジ置換イソキノリン誘導体との反応
は、例えば水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリ
ル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行う
ことができる。反応は中性付近′で行うことが好ましく
、反応温度は室温から９０℃で、反応時間は１′〜１０
時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化
、カリウム等のヨウ化物、チオシアン酸ナトリウム、チ
オシアン酸カリウム等のチオシアン酸塩等の存在下で行
うことにより促進される。 基ＹがＳＯであるアンモニオ化合物（ＩＩ）は、ザ　ジ
ャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、第３５巻　、２４３０頁（１９
７４年）等に記載の方法に準じて、スルホキシド基を還
元することができる。即ち、基ＹがＳＯであるアンモニ
オ化合物（ＩＩ）をアセトン溶媒中、ヨウ化ナトリウム
又はヨウ化カリウムの 存在下、−４０〜０℃でアレチルクロリドを滴下し、１
〜５時間反応させるか又は、一般弐（ＩＩ）の化合物を
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−４０〜０
℃で三塩化リンを滴下し、１〜５時間反応させることに
より還元することができる。反応は基ＹがＳＯである化
合物（■）１モルに対してヨウ化物３．５〜１０モル及
びアセチルクロリド１．５〜５モル又は、三塩化リン２
〜６モル使用する。 本発明化合物（Ｉ）は、要すれば基ＹがＳである一般式
（ＩＩ）の化合物から保Ｗ１基を除去することにより製
造することができる。 前記一般弐におけるカルボキシル基、アミノ基及び水酸
基の保Ｗｌ基としては、β−ラクタム合成の分野で通常
使用されている保１ｇを適宜選択して使用することがで
きる。 保護基の導入及び除去方法は、その保Ｗ！基の種類に応
じて、例えばワイリイ（Ｗｉｌｅｙ）社より１９８１年
に発行されたティ　ダブリュー　グリーン（Ｔ、Ｗ、ｃ
ｒｅｅｎｅ）著のプロテクティブ　グルーブス　インオ
ーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｌｌＯ３ｉＳ
）、プレナム　プレス（ＰＩｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）社
より１９７３年に発行されたジエイエフ　ダブリューマ
コミイ−（Ｊ、　Ｆ、Ｗ、ＨｃＯｍｉｅ）著のプロテク
ティプ　グルーブス　イン　オーガニック　ケミストリ
ー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　０ｒ
ｏａｎｉｃ　ｃｈｅｍｔｓｔｒｙ）等に記載されでいる
方法を適宜選択して行うことができる。 カルボキシル保護基としては、例えばｔ−ブチル基、２
，２．２−トリクロロニ［チル基、アセトキシメチル基
、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチ
ル基、１−アセ１〜キシエチル基、１−プロピオニルオ
キシエチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、フタリジル基、ベンジル基、４−メトキシベンジ
ル基、３．４−ジメトキシベンジル基、４−ニトロベン
ジル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニ
ル）メチル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソ−ルー４−イルメチル基、トリメチルシリル基、し
−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、特にベンズヒ
ドリル基、ｔ−ブチル基、シリル基等が好ましい。 アミノ基の保ＩＩとしては、例えばトリチル基、ホルミ
ル基、りＯロアセチル基、トリフルオロアセデル基、ｔ
−１１−キシカルボニル シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる
。 水９％の保護基としては、例えば２−メトキシエトキシ
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フＩナシル基、インプロピル基
、

【−ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、
アセチル基、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、又は例えば保ＦＪ基
が互いに結合して形成する、メトキシメチリデン、メト
キシエチリデン等のオルトエステル、ベンジリデンアセ
タール、メチレンアセタール、エチレンアレタール等の
環状アセタール、イソプロピリデンケタール等の環状ケ
タール及び環状の炭酸：１゛ステル等が挙げられる。 保１基の除去方法を具体的に説明すると、トリチル基、
ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンズヒドリ
ル基、ドブチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の
保ＩＱの除去は、例えば塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸
、ベンゼンスルホン酸、叶トルエンスルホン酸等の無機
酸又は右機酸等で行うことができ、特にトリフルオロ酢
酸が好ましい。 尚、酸としてトリフルオロ酢酸を使用する場合には、ア
ニソール、チオアニソール又はフェノールを添加するこ
とによって反応は促進され、副反応も抑制される。 又、反応は例えば水、塩化メチレン、クロロホルム、塩
化エチレン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、あ
るいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応温
度及び反応時間は化合物（ｎ）及び本発明化合物（Ｉ）
の化学的性質、保Ｗｉ基の種類に応じて適宜選択し、特
に氷冷ないしは加温程度の条件ぐ行うのが好ましい。 又、Ｒ１が水素原子である本発明化合物は、例えば特開
昭５７−２００３９３号公報［Ｅｕｒ．　Ｐａｔ．　Ａ
ｐｐｌｎ．。 ６６３７３　　（　１９８２年）　　：　　Ｃ１１ｅｍ
．　　八ｂｓｔｒ．，　　９８−１９７８８４ｕ（１９
８３年）コに記載の方法に準じて製造することができる
。又、Ｒ１がアはチル基である本発明化合物を、アルカ
リ加水分解又はアシラーゼで処理することによつＣも製
造することができる。 製造法Ａの原料化合物（ＩＶ）は以下のようにして製造
することができる。 基ＹがＳである一般式（ＩＶ）の化合物は、７−アミノ
−３−クロＯメチル−３−セフェム−４−カルボンＭ誘
導体［例えば、特開昭５０−７６０８９号、同５６−８
６１８７＠公報又はザ　ジャーナル　オブ　アンティバ
イオティクス（Ｊ．　ｏｒ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）
第３８巻，　１７３８頁（１９８５年）の方法に準じて
合成］、７−アミツセフアロスボラン酸又はそのエステ
ルに一般式（Ｖ）の化合物又はその反応性誘導体（例え
ば、酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等）
を反応させて製造することができる。 基ＹがＳＯである一般式（ＩＶ）の化合物はザジャーナ
ル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒａ
、　Ｃｈｅｍ、）　、第３５巻、　２４３０頁（１９７
０年）の記載の方法に準じて、基ＹがＳである一般式（
ＩＶ　）の化合物を例えば塩化メチレン、塩化エチレン
、クロロホルム、エーテル、酢酸等の反応に関与しない
有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、水冷下ないし室
温下に等モルのｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素又は
メタ過ヨウ素酸で酸化して製造することができる。 基Ｘがヨウ素原子である（ＩＶ）の化合物は例えば特開
昭５１−２７６７９号公報又はシンセティツク　コミュ
ニケイションズ（Ｓｙｎｔｌ＋、Ｃｏｍｍｕｎ、　）、
第１６巻。 １０２９〜１０３５頁（１９８６年）に記載の方法に準
じて、ＭＸが塩素原子である一般式（１ｖ）の化合物を
例えばアセトン、Ｎ、Ｈ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の有機溶媒中、又は、相関移動触媒
の存在下に水と該有機溶媒との二層系で氷冷ないしは室
温下でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物
と反応させて製造するか、又は、テトラヘドロン　レタ
ーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）　、第
２２巻、　３９１５頁（１９８１年）に記載の方法に準
じて、基Ｘがアセトキシ基である化合物（ＩＶ）を、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、
酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル、Ｎ、Ｈ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はこれらの混合溶媒中、ヨードトリメチル
シランを作用させても製造することができ、単離もしく
は単離することなく次の反応に用いてもよい。 一般式（Ｉ［Ｉ）の６．７−ジ置換イソキノリンは６．
７−シメトキシイソキノリン［ジャーナル　オブ　ジア
メリカン　ケミカル　ソサエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ
ｅｍ、　ｓｏｃ、）　、第１９巻、　３７７３頁（１９
５７年）、ジエイケム　ソック　パーキン　トランス（
Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ。 ｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　　Ｔｒａｎｓ、１　）　、　８５頁
（１９７４年）、同２１９Ｇ頁（１９７４年）の方法に
準じて合成］の酸分解又は加水分解又は６．７−ビス（
ベンジルオキシ）イソキノリンの接触還元により合成す
ることができる。 一般弐（Ｖ）の２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−＠換オキ、ジイミノ酢酸誘導体は、ケミカルア
ンド　フ１−マシューテイ力ル　ブレティン（Ｃｈｅｍ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　、第２５巻、　３１
１５〜３１１９頁（１９７７年）、日本化学会誌、７８
５〜８０１頁（１９８１年）等に記載の方法に準じて、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル
酸誘導体又は２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体を用いて製造するこ
とができる。 製造法Ｂ 一般式（ＩＩ）の化合物は、一般弐（ＶＩ　）の化合物
を例えば水、アセトン、ジオキナン、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロボルム、塩
化エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ボルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に影響を
与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で、一般弐（
Ｖ）の化合物又はその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲ
ン化物、混合酸無水物、活性エステル等）を反応させて
製造することができる。 反応は一般式（Ｖｌ）の化合物１モルに対し、−般弐（
Ｖ）の化合物又はその反応性誘導体１〜１．５モル使用
し、反応温度は一４０〜４０℃である。 一般弐（Ｖ）の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を使
用する場合、例えばトリエチルアミン、トメチルモルホ
リン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤
の存在下で行うのが好ましい。 酸ハロゲン化物形成反応は、化合物（ｖ）１モルに対し
、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン
、オキシ塩化リン、オキサリルクロリド、ホスゲン等の
ハロゲン化剤を１〜１０モル、好ましくは１〜１．５モ
ル使用し、反応温度は一４０〜１００℃、好ましくは一
２０〜２０℃で、反応時間は１０〜１２０分間で完結す
る。 混合酸無水物形成反応は、化合物（ｖ）１モルに対し、
例えばトリエチルアミン、トメチルモルホリン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤を１〜１．２
モル及び例えばメチルクロ０ホルメート、エチルクロロ
ホルメート、イソブチルク［１０ホルメート等のクロロ
ホルメートを１〜１．２モル使用し、反応温度は一４０
〜２０℃、好ましくは一２０〜５℃で、反応時間は１０
〜６０分間である。 活性エステル形成反応は、化合物（ｖ）　１モルに対し
、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ−ヒト１」キシコ
ハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）
又はフェノール化合物（例えば、４−二トロフェノール
、２．４−ジニトロフェノール、２，４゜５−トリクロ
ロフェノール等）を１〜１．２モル及びＮ、Ｎ−ジシク
ロへキシルカルボジイミドを１〜１．４モル使用し、反
応温度は一１０〜５０℃で、反応時間は０．５〜２時間
である。 又、アシル化反応において、一般弐（Ｖ）の化合物を遊
離酸の形で使用する場合、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルボルムアミド・オキ
シ塩化リン付加物等の縮合剤の存在下でも、−般弐（Ｉ
）の化合物を製造することができる。−般弐（ｎ）から
本発明化合物（Ｉ）の製造は、前記製造法Ａに同じであ
る。 製造法Ｂの原料化合物（　Ｖｌ　）は、フリン（Ｆｌｙ
ｎｎ）＠のセファ目スボリンズ　アンド　ペニシリンズ
、アカデミツク　プレス（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ
ｓ　ａｎｄＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ，　Ａｃａｄｅｒｎ
ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）　、　　１５１〜１７１頁。 （１９７２年）等の記載の方法により製造することがで
きる。例えば、７−アシルアミノ−３−へロメチルー３
ーセフェムー４ーカルボン酸誘導体（特開昭５８−７２
５９０号、同５８−１５４５８８号公報の方法に準じて
合成）又は１−アシルアミノセファ０スボランｗｉ誘導
体に、一般弐（ＩＩＩ）の６．７−ジ置換イソキノリン
を反応させて、一般弐 （式中、Ｒ３は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ５
は水素原子又は水１基の保護基、ＹはＳ又はＳＯ１ｘθ
は隘イオン、Ｒ６はアシル基を示す）で表される化合物
とし、次いで脱アシル化することにより製造することが
できる。 脱アシル化反応は既に当分野では公知であり、前記一般
弐で表される化合物において、Ｒ６が例えばフェニルア
セチル基、フェノキシアセチル基又はアミノアジピル基
である場合には、特公昭４９−２０３１９ｑ公報に記載
の方法に準じて除去することができる。例えば、該化合
物をベンゼン、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、
塩化エチレン又はこれらの混合溶媒中、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルアニリン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸
水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等の脱酸剤の存在
下で、五塩化リン又はオキシ塩化リンと一８０〜５０℃
、好ましくは一６５〜０℃で、０．５〜２時間反応させ
た後、例えばメタノール、エタノール、プロパツール等
の低級アルコールで処理し、次いで加水分解することに
より、該ＲＧ基を除去することができる。 更には、該フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基
又はアミノアジピル基の除去は本発明者等による特願昭
６１−２９１４３１号に記載の方法、即ち水、例えばア
セトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン等の有機溶媒と水との混合溶媒中にお
いて、空温下にペニシリンＧアシラーゼ又は固定化ペニ
シリンＧアシラーゼをｐ１１７〜８、好ましくはａｌｌ
　７．５〜７．８で処理することによっても実施するこ
とがＣきる。反応は塩基、例えば水酸化リチウム、水酸
化す１〜リウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン又はピリジン等を添加して、ｌ）Ｉ
Ｉを一定に保持して行うのが好ましい。 次に本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌活
性を下記の寒天平板希釈法により測定した。ミューラー
　ヒントン　ブロス（Ｈｕｅｌｌｅｒ　ｌｌｉｎｔｏｎ
　ｂｒｏｔｈ）中で一夜培養した各試験菌株の一白金ｍ
　（接１菌ｆｉｌ　：　１０６ＣＦＵ　／ｄ）　’Ｅ：
ミュー５　−　　ヒントン　アガー（Ｎｉｌ　ａＱａｒ
）に接種した。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれて
おり、３１℃で１６時間培養した後、最小発育阻止深度
（ＨＩＣ：埒／ｄ）を測定した。比較化合物としてレフ
ォタキシム（ｃｃｆｏｔａｘｉｍｅ）　、セフタジジム
（ｃｃｆｔａＺｉｄｉｍｅ）及び参考例１〜４の化合物
を用いた。その結果を下記表に示す。 本発明の化合物は感受性及び耐性のダラム陰性菌、特に
シュ−ドモナス　エルギノーザ、シ１−トモナス　セパ
シア、シュードモナス　マルトフィリア及びアシネトバ
クタ−カルコアセティカスなどのブドウ糖非ＷＪＭ性ダ
ラム陰性桿菌に対しＣ，優れた抗菌活性を示した。 又、実施例４の化合物につい【、エンテ【」バクター　
りＯアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｃｌｏａｃ
ａｅ）ＧＮ５７９１に対するβ−ラクタマーゼ誘導能を
測定した結果、β−ラクタマーゼ誘導能は殆んど認めら
れなかった。 一うクタマーゼ誘導　測定法 ミューラー　ヒントン　ブロス（Ｈｕｅｌｌｅｒ旧ｎｔ
。 ｎ　ｂｒｏｔｌｌｌｏｍに試験菌エンテロバクタ−クロ
アカニ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｃｌｏａｃａｅ
）ＧＮ５７９７を植付け、３１℃で一夜振盪する。その
菌液をミューラー　ヒントン　ブロス１０倍希釈になる
ように加え、混合した後、１字管に２０ｄ宛分注する。 ３１℃で２時間邊盪した後、各濃度の薬剤（最終濃度；
５ｏ鱈／ｄ、１０ＩＪ！Ｉ／ｄ％　１．ｉ／ｄ）を無菌
的に１ｄ添加する。 薬剤を添加した後、１時間毎に各り字管より５戒サンプ
ルを取り、これに５０ｍＭアジ化ナトリウム水溶液ｏｉ
ｆｆｉｅを加え、４℃テ１０分間遠心分離（５５００Ｇ
）し、集菌する。上清を捨て、５０ｍＭリン酸緩衝液（
１）Ｈ７，Ｏ）　５ｄを加え、菌を分散した後、前記同
様に遠心分離し、集菌する。−上清を捨て、５０ｍＭリ
ン酸緩衝液（り１１７．０）　ＦＭを加え分散した後、
水冷下に超音波処理する。この液を４℃で４０分間遠心
分離（１６５００Ｇ）　Ｌ、た後、上清のβ−ラクタマ
ーゼ活性を測定する。β−ラクタマーゼ活性はセファロ
リジン（ｃｅｐｈａｌｏｒｉｄｉｎｅ）１００．ｍを基
質とし、分光学的方法［Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、Ａｑｅ
ｎｔｓ　Ｃ１１８１１１０ｔｈｅｒ、１７：３５５−３
５８（１９８０）］により測定する。蛋白測定はフェノ
ール試薬を用いるローリイ（ＬＯＷｒＶ）法［Ｊ、　Ｂ
ｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　１９３．２６５−２７５（１９５
１）］で行う。 丁ンテＵバクタークロアカニＧＮ５７９７に対するβ−
ラクタマーゼ諺導能測−結果 従って、一般弐（１）の化合物、その無毒性塩及び生理
的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有用
である。 本発明の化合物は、当分野での公知の固体又は液体の試
形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投
与に適した医９！製剤の形で使用することができる。医
薬製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠
剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤、軟膏、半割等の外用
剤等が挙げられる。又、これらの製剤には必要に応じて
助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性
剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。 添加剤としては注射用蒸溜水、リンゲル液、グルコース
、しょ糖シロップ１．ゼラチン、食用油、カカオ脂１．
［ヂレングリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。 更には、本発明の化合物は抗菌剤としＣ１特にシュード
モナス　エルギノーザ、シュードモナスセパシア、シュ
ードモナス　マルトフィリア及びアシネトバクタ−カル
コアセティカス等のブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌を含
むダラム陰性菌を起炎菌とするヒトの細菌感染症の治療
に使用することができる。投与量は患者の年齢及び性別
等の状態によって異なるが、通常、１日当り１〜１００
１１１９７に９の範囲で使用され、１日当り１〜５０ｍ
ｇ／Ｋｙで２〜５回に分けて投与するのが好ましい。 次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳説するが
、本発明はこれに限定されるものぐはない。 実施例　１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（６，７−シヒド
ロキシイソキノリニオ）メチル−３−セフＪムー４−カ
ルボキシレート（シン異性体）の製造 （八）オキシ塩化リン６．３５　ｄ　（６８ミリモル）
を乾燥酢酸エチル２０ｄに加え、０℃でＮ、Ｎ−ジメチ
ルボルムアミド５．２８　ｄ　（６８ミリモル）を滴下
し、同温度で１５分間撹拌する。この溶液に乾燥塩化メ
ヂレン１８０ｄを加え、０℃で２−メトキシイミノ−２
〜（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（
シン異性体）　２５．２ｙ　（５７ミリモル）を加え、
３０分間撹拌する。次いでこの溶液にベンズヒドリル７
−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート２３．６５？　（５７ミリモル）を加え、
０℃で２時間撹拌する。反応溶液をｐＨ７，０に調整し
、不溶物を濾別する。濾液を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸す］−リウム
で乾燥俊、減圧下澄縮す゛ることによりベンズヒドリル
　３−クロロメチル−１−［２−メトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド１−３−セフ１ム−４−カルボキシレート（シン異
性体＞　４４．５ｇ（収率９９％）を得る。 ＩＲ（にＢｒ）　ｃｉｉｔ　：　１７Ｂ０．１７２０．
１θ７０．１５２ＯＮＨＲ（０８３０−ｄ６　）δ：　
　３．６７（２１１，ｂｒ　ｓ）、３．８５（３１１，
ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、５．２５（Ｉｌｌ
、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。 ５．８０（１１１，ｍ）、６．７７（１１１，ｓ）、７
．００（Ｉｌｌ、ｓ）、７．１０〜７．７０（２５Ｈ，
ｍ）、　　８．８０（１ｔｌ、ｍ）、９．６０（１１１
，ｍ）（Ｂ）上記（＾）で得た化合物２．５ｇ（２，９
７ミリモル）をベンゼン２５ｄに溶解し、水冷下にｍ−
クロロ過安息香酸６４０ｍｇ　（３，２７ミリモル）を
加え、室温で１時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ酢酸
、ｒチルで抽出し、５％酸性亜硫酸す；〜リウム水溶液
及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水した
後、減圧下Ｓ縮し、粉末状のベンズヒドリル３−クロロ
メチル−１−［２−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセ１−アミド１−３
−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキシド（シ
ン異性体）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δ：　　３．２５及び３゜７０
（２１１，ＡＢＱ、Ｊ＝１ａｌｌｚ）、　４．０３（３
１１，ｓ）、　４．１３及び４．７０（２１＋、　ＡＢ
Ｑ、　Ｊ＝１２１１ｚ）、　４．４７（１１１，ｄ、　
Ｊ−５１１ｚ）、　６．０７（ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝
５及び９１１ｚ）、　６．６７（１１１，ｓ）、　６．
９２（１１１，ｓ）、　７．３０（２７ｔｌ、ｍ） （Ｃ）上記（Ｂ）で１０だ化合物をアヒ］−ン５０ｍに
溶解し、Ｈつ化すｌ−リウム６７０ｍｇ（４，４７ミリ
モル）を加え、室温で３０分間撹拌する。反応液を氷水
に注ぎ酢酸エチルで抽出した後、５％チオｒａ酸ナナト
リウム水溶液水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで脱水した後、減圧上濃縮し、粉末状のベンズヒ
ドリル　３−ヨードメチル−７−［２−メトキシイミノ
−２−（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
　１−オキシド（シン異性体）を得る。 ＩＲ（にＢｒ）　ｃＭ　：　１７９０．１７２０．１６
８０．１５１０．１３７０゜１２９０、１２３０．１１
６０．１０４ＯＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）δ：　　３．４
０及び３．６８（２１１，＾ＢＱ、　Ｊ＝１８ｆｌｚ）
、４．０３（３１１，ｓ）、４．４８（１１１，ｄ、Ｊ
＝５１１ｚ）、６．００（１１１，ｄｄ、Ｊ＝５及び９
ｉｌｚ）、６．６７（１１１，ｓ）、６．９５（１１１
゜Ｓ）、　７．３０（２７Ｈ，ｍ） （Ｄ）上記（Ｃ）でＩＪた化合物１．０ｇ（１，１ミリ
モル）及び６．１−ジヒドロキシイソキノリン・臭化水
素酸塩・１水和物３００ＩＩｔｇ（１□１５ミリモル）
を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｄに溶解し、室
温でトリエチルアミン０．１７　ｍ（１，２ミリモル）
を滴下後、同温度で２時間撹拌する。反応溶液を減圧上
濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出する。６１１１層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ１クムで脱水した
後、減圧上濃縮し、ベンズヒドリル　３−（６，７−シ
ヒドロキシイソキノリニオ）メチル−７−［２−メトキ
シイミノ−２−（２−１〜リチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド】−３−セフェム−４−カルボキ
シレート　１−オキシド・ヨウ化物（シン異性体）１．
０９　（収率８５％）を得る。 ＩＲ（にＢｒ）　ｃｉｉ　：　１８００．１７３０．１
６７０．１６３０．１５２ＯＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６　
’）δ：　　３，５０〜４．１０（２８，ｍ）、３．８
２（３１１，ｓ）、５．１０（ｌｔｌ、　ｍ）、５．４
０（２１１，ｍ）、５．９５（ＩＩ。 ｍ）、６．８０（Ｉｌｌ、ｓ）、　　７．００（１１１
，ｓ）、７．０５〜８．３０（２９１１，ｍ）、９．０
３（ｉｌｌ、　　５）（Ｅ）上記（Ｄ）で得た化合物１
．０７　（０，９ミリモル）及びヨウ化カリウム１．５
ｇ（９，０ミリモル）を乾燥アセトン２０−に懸濁し、
−２０℃でアセチルクロリド０．３２　ｍ（４□５ミリ
モル）を滴下後、−１０℃で３時間撹拌する。反応溶液
を２％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｒｄに注ぎ
、沈澱物を濾取し、水洗する。この沈澱物をクロロホル
ムに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で脱水後、減圧下淵縮し、ベンズヒドリル　３−（６，
７−シヒドロキシイソキノリニオ）メチル−７−１２−
メトキシイミノ−２−（２−１−ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセ１−アミド】−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ヨウ化物（シン異性体＞　　１．０
ｇ（収率８５％）を冑る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｉｉｔ　：　１７９０．１７３０．
１６８０．１５３ＯＮＨＲ（ＤＨ８Ｏ−ｄｓ　）δ：　
　３．５５（２１１，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）　。 ５．２５（１１１，ｄ、Ｊ−４，５１１ｚ）、　５．５
０（２１１，ｍ）、５．８５（ＩＮ、ｍ）、６．７０（
ｌｔｌ、Ｓ）、　６．９５（ＩＨ，ｓ）、７．００〜７
．８０（２６Ｈ，ｍ）、８．７５（１Ｈ，ｍ）、９．５
０（２８，ｍ）（Ｆ）上記（Ｅ）で得た化合物０．９９
　（０，８２ミリモル）を乾燥塩化メチレン７ｍに溶解
し、アニソール１ｒｄを加え、０℃でトリフルオロ酢酸
７ｄを滴下する。反応溶液を同温度で２時間度拌後、減
圧上濃縮し、残漬にエーテルを加え、沈澱物を濾取する
。この沈澱物を水２００ｍに溶解し、不溶物を濾去後、
逆相カラムクロマトグラフィー（ｔｃ−ｓｏｒｂ　ＲＰ
−１８；ケムコ社）に付し、目的物を含む溶出画分（４
％テトラヒドロフラン水溶液）を濃縮、凍結乾燥するこ
とにより標記化合物１０１０５Ｒ収率２３％）を得る。 ＭＰ：　　１８０℃（分解） Ｉｎ（にＢｒ）　ｃＭ　：　１７７０．１６２０．１５
４０．１４４ＯＮＨＲ（０１４３０−６６）δ：　　３
．００〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．７８（３ｔｌ、ｓ
）、５．１３（１１１，ｄ、Ｊ＝　４．５Ｈｚ）、５．
７２（３１１，ｍ）、６．７０（１Ｎ、ｓ）、７．２０
　（ＩＩＩ、ｓ）、７．５０（ＩＮ、ｓ）　。 ７．８０（１１１，ｍ）、８．４０（１１１，ｍ）、９
．３５（ｌｔｌ、ｂｒ　ｓ）。 ９、５０（Ｉｌｌ、　ｍ） 実施例　２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
イソプロポキシイミノアセトアミド］　−３−（６，７
−ジヒド［１キシイソキノリニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−力ルボキシレート（シン異性体）の製造 （八）酢酸エチル５ＩｎＩｌにオキシ塩化リン０．４１
　ｒｄ（４，４ミリモル）を加え、氷冷下にＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド０．３５　ｄ（４，５ミリモル）を
滴下後、室温で１５分間撹拌する。上記溶液に、水冷下
に２−イソプロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）　　１．
５９　ｇ（３，３８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液
２０ｍを加え、３０分間撹拌する。反応溶液に、水冷下
にベンズヒドリル　７−アミノ　−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート１．４ｇ（３，３
７ミリモル）を加え、２時間撹拌する。反応溶液に酢酸
エチル５０ｒｎｌｌ及び水２０ｒｄを加え、５Ｎ水酸化
す１−リウム水溶液でｐＨ７，０とし、有様層を分液し
、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で
順次洗浄する。有様層を無水硫酸ナトリ・クムで乾燥後
、減圧上濃縮し、油状残漬をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー　（Ｗａｋｏｕｌ　Ｃ−３００；５％酢酸エ
チ／ｌ／　−ベンゼン）で精製し、ベンズヒドリル　３
−クロロメチル−７−［２−イソプロポキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン
異性体）　１．９４　ｇ（収率６６％）を得る。 ！４）４Ｒ（ＣＤＣｌ２　）δ：　　１．３２（ＯＨ，
ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、３．５５（２１１゜ＡＢＱ、Ｊ＝
１９１１７）、　４．４０（２１１，ｓ）、４．６２（
ｉｆｔ、ｍ）、５．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５）１ｚ
）、　６．００（１１１，ｄｄ、Ｊ−４，５及び９１１
ｚ）、　６．７３（１１１，ｓ）、　６．９７（０１，
ｓ）。 ７．２０〜７．６０（２５Ｈ，ｂｒ　５）（Ｂ）上記（
八）で得た化合物１．９４　ｇ（２，２ミリモル）をベ
ンゼン２０ｄに溶解し、水冷下にｍ−クロロ過安息香酸
４８０η（２，８ミリモル）を加え、１時間撹拌する。 反応溶液に酢酸エチル５０ｄを加え、２％メタ重亜硫酸
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮によりベンズヒドリ
ル　３−り［Ｉ　Ｄメチル−７−［２−イソプロポキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド１−３−セフエバー４−力ルポキシレ
ート　１−オキシド（シン異性体）　　２．０ｇ（収率
１００％）を得る。 Ｎ、ＨＲ（０８３０−６６）　　δ　：　　　１．２５
（６Ｈ，ｍ）、５．０９（１１１，ｄ、Ｊ−４，５ｔｌ
ｚ）、５．９３（１１１，ｍ）、６．７９（１１１，ｓ
）、７．００（ｉｌｌ。 ｓ）、７．１０〜７．７０（２５１１，ｂｒ　ｓ）、８
．６０（Ｅ、ｄ、Ｊ−９１１ｚ）、８．７３（１１１，
ｂｒ　５）（Ｃ）上記（Ｂ）で（りた化合物７．０ｙ　
（７，９ミリモル）を乾燥アセトン１３０ｄに溶解し、
ヨウ化ナトリウム２．４ｇ（１６ミリモル）を加え、０
℃で３０分間境拌づる。反応溶液を減圧上濃縮し、残渣
を酢酸エチルで抽出する。右ｌＦ１層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上濃縮し、残
漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋ。 ｇａｌ　Ｃ−３００：２０％酢酸エチル゛・ヘキサン）
で精製することによりベンズヒドリル　３−ヨードメチ
ル−７−［２−イソプロポキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノ。チアゾール−４−イル）アセトアミド１−
３−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキシド（
シン異性体）５．４９　（収率７０％）を得る。 ＩＲ（にＢｒ）　ｃｉＡ：　１８００．１７３０．１６
８０．１５２ＯＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ５　　）　　δ　
：　　１．２３（６１１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９０
（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、４．１０〜４．６０（３１１，ｎ
＋）、５．０５（１ｔｌ、ｄ、Ｊ−４，５１１Ｚ）、５
．８５（１１１，ｄｄ、Ｊ■４．５及び９１１ｚ）、６
゜７５（１１１、ｓ）、６．９７（ｉｌｌ、ｓ）、　　
７．００〜７．６０（２５１１，ｍ）。 ８．５０（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、８．７０（Ｉｔ
ｌ、ｂｒ　　５）（０）上記（Ｃ）で得た化合物２．１
ＳＦ　（２，０ミリモル）と６．７−シヒドロキシイソ
キノリン・臭化水素酸塩・１水和物６００ａｙ（２，３
ミリモル）から実施例１（Ｄ）と同様の方法によりベン
ズヒドリル　３−（６，７−シヒドロキシイソキノリニ
オ）メチル−７−［２−イソプロポキシイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボキシレートＨＲ１−オ
キシド・ヨウ化物（シン異性体）　　２．１９　（収率
８４％）を泡状物として得る。 ［Ｒ（にＢｒ）　ｒ：Ｍ　：　１８００．１７３０．１
６６０．１０３０．１５２ＯＮＨＲ（Ｄ）ＩｓＯ−ｄｅ
　）δ：　　１．２０（６１１，ｄ、Ｊ−６１１ｚ）、
３．８０〜４．１０（２Ｈ，ｍ）、　４．３１（１１，
ｍ）、５．１３（ＩＨ，ｍ）。 ５６２０〜５．７０（２１１，ｍ）、５．９７（ＩＨ，
ｍ）。 ６．７７（１１１，ｍ）、７．００（ＩＩＩ、ｍ）、　
７．００〜８．２０（２９１１，ｍ）、８．７０（２１
１，ｉ）、９．０３（ｉｌｌ、ｂｒ　５）（Ｅ）上記（
Ｄ）で得た化合物２．１ｇ（１，７ミリモル）から実施
例１（Ｅ）と同様の方法によりベンズヒドリル３−（６
，７−シヒドロキシイソキノリニオ）メチル−Ｉ−［２
−イソプロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド１−３−セフェム−
４−カルボキシレート・ヨウ化物（シン異性体）　　２
．０９　（収率９６％）を得る。 ＮＨＲ（ＤＨ８０−ｄｅ）δ：　　１．２０（６１１，
ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、３．６０（２ｆｌ、　ｍ）、　４
．２０（ＩＩＩ、　ｍ）、　５．２７（ｌｔｌ、　ｄ、
　Ｊ＝４．５ｆｌＺ）。 ５．４０〜５．８０（２１１，ｍ）、５．９０（１１１
，ｍ）。 ６．７３　（Ｉｌｌ、ｍ）、　６．９２（ｉｔ（、ｍ）
、７．００〜７，８０（２６１１，ｍ）、８．００〜８
．６０（４１１，ｍ）。 ９．５０〜９．７０（２Ｈ，Ｉｎ） （Ｆ）上記（Ｅ）で得た化合物２．０！？　（１，７ミ
リモル）から実施例１（Ｆ）と同様の方法により標記化
合物２２０Ｉｎｇ（収率２３％）を骨る。 ＨＰ：　　１８０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｊｉ　：　１７８０．１６７０．１
６２０．１５３ＯＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄｅ　”）δ：　
　１．１５（６１１，ｄ、Ｊ＝６１１２）、３．００〜
３．７０（２１１，ｍ）、　４．２５（１１１，ｍ）、
５．１０（１１１，ｄ、Ｊ−４，５１１２）、５．００
〜５．６０（２＋１．ｍ）、５．７５（ＩＨ，ｍ）。 ６、（ｉ５（１１１，ｓ）、７．１０（２１１，ｂｒ　
ｓ）、７．４７（ｉｌｌ、ｓ）　　。 ７．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２）、８．３５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝７１１２）　　。 ９．３０（１１１，ｓ）、９．４０（ＩＨ，ｍ）（以下
余白） 実施例　３ １−１２−アリルオキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（６，７−ジ
ヒドロキシイソキノリニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（シン異性体）の製造 （八）ベンズヒドリル１−

【２−アリルオキシイミノ−
２−（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート　１−オキシド（シン異性体）　　２
．０ｇ（２，０ミリモル）と６．１−ジヒドロキシイソ
キノリン・臭化水素酸塩・１水和物６００■（２，３ミ
リモル）から実施例１（０）と同様の方法によりベンズ
ヒドリル　１−［２−アリルオキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド１
−３−（６，１−ジヒドロキシイソキノリニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキシド
・ヨウ化物（シン異性体）　　２．０ｇ（収率８６％）
を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　１８００．１７３０．１６
７０．１６４０．１５３ＯＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ　）
δ：　　３．４０〜４．１０（２１１，ｍ）、４．５５
（２１１，ｍ）、５．００〜５．５０（６１１，ｍ）、
５．９５（１１１，ｍ）。 ｅ、　９５（１１１，ｓ）、　７．００（ＩＨ，ｓ）、
　７．０５　〜８．００゜（２９１１，１１１）、８．
９０（ｉｌｌ、ｂｒ　５）（８）上記（Ａ）で得た化合
物２．０！？　（１，８ミリモル）から実施例１（Ｆ）
と同様の方法によりベンズヒドリル　７−［２−アリル
オキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド１−３−（６，１−ジヒドロキ
シイソキノリニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・ヨウ化物（シン異性体）　　２．０ｇ（収
率１００％）を得る。 Ｉｎ（にｏｒ）　ｃＭ　：　１７９０．１７２０．１６
８０．１６４０．１６２０゜５２Ｏ ＮＨＲ（０８３０−ｄ６　）δ：　　３．６０（２１１
，ｍ）、４．５５（２１１，ｍ）　。 ５．００〜６．００（７Ｈ，ｍ）、６．７３（Ｉｌｌ、
ｍ）、６．９２（１１１，ｍ）、７．００〜７．３０（
２６１１，ｍ）。 ８．００〜８．７０（３１１，ｍ）、　９．６０（ｉｌ
ｌ、　ｍ）（Ｃ）上記（８）で得た化合物２．０ｇ（１
，８ミリモル）から実施例１（Ｆ）と同様の方法により
標記化合物１４０＃１５Ｆ（収率１３．５％）を得る。 ＭＰ：　　１８０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　１７Ｂ０．１６７０．１６
２０．１５４ＯＮＯＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　　）　　δ　
：　　３．００〜３．８０（２１１，ｍ）、３．５２（
２１１，ｍ）、５．００〜５．６０（ｅｌｌ、ｍ）、５
．７５（１１１，ｍ）。 ６、６７（ｉｌｌ、　ｓ）、　６．９０〜７．８０（４
１１，ｍ）。 ８．３０　　（Ｉｌｌ、ｍ）、９．２０（ｉｌｌ、ｍ）
、９．５５（Ｉｔｌ、ｍ）実施例　４ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−力ルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミド］−３−（６，７−ジヒドロキシイソキノリニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）の製造 （八）　２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）　−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）２８ｇ
（４１ミリモル）及びベンズヒドリル　７−アミノ　−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト１１ｇ（４１ミリモル）を乾燥塩化メチレン３００艷
に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン１５．６１！ＩＩ
（１２３ミリモル）を加え、−１０℃に冷却後、オキシ
塩化リン４ｄ（４３ミリモル）を滴下する。反応溶液を
空温で２．５時間撹拌後、減圧上濃縮し、残渣を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を１Ｎ塩酸、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水後、減圧上濃縮することによりベンズヒ
ドリル　３−クロロメチル−７−［２−（１−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−エトキシイミノ）　−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性
体）３６ｇ（収率８１％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　１７９０，　１７４０，　
１６９０，　１５３０，　１５００。 ０Ｏ ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−６６　）δ：　　１．４５（６１１
，ｌ）ｒ　ｓ）、３．６２（２１１，ｍ）、４．４２（
２１１，ｂｒ　ｓ）、５．２５（１１１，ｄ，Ｊ−４．
５１１２）、５．８２（１１１，ｄｄ，Ｊ−　４．５及
び９１１ｚ）、　６．　６７（ｉｌｌ，　ｓ）、　６．
　７７（Ｉｌｌ，　ｓ）、　６．　９７（ＩＩＩ，　ｓ
）、　７．００〜７．７０（３５１１，ｍ）、８、７７
（１１１，ｂｒ　ｓ）、９．４０（１１１，ｄ，Ｊ−９
１１ｚ）（Ｂ）上記（Ａ）で得た化合物３６ｇ（３３ミ
リモル）を塩化メチレン３６０ｄに溶解し、氷冷下にｍ
−クロロ過安息香酸６．Ｏｇ（３５ミリモル）を加え、
同温度で１時間撹拌する。反応溶液を２％メタ重亜硫酸
ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧上濃縮し、残渣を酢酸
エチルで抽出する。有ｔａ層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧上濃縮することにより
ベンズヒドリル　３−クロロメチル−７−（２−（１−
ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート　１−オキシド（シン異性体＞３６ｚ（収率９
８％）を得る。 １１（（にＢｒ）　ｃｉｒ　：　１８００．１７３０．
１Ｂ８０．１５１０．１４９ＯＮＨＲ（０８３０−ｄ６
　’）δ：　　１．５３（ａｌｌ、ｂｒ　ｓ）、３．８
５（２１１，ｉ）、　４．５３（２１１，ｍ）、　５．
１０（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝４．５１１ｚ）、　５．９
７（１ｔｌ、　ｍ）、　６．８０（ｉｌｌ、　ｓ）、　
６．７８（１１１，ｓ）　、　７．００（ＩＮ、　ｓ）
７．１０〜７．７０（３５１１，ｍ）、８．４５（１１
１，ｄ、Ｊ−９１１ｚ）。 ８、７７（Ｉｌｌ、　ｂｒ　５） （Ｃ）上記（Ｂ）で得た化合物３６ｇ（３３ミリモル）
を乾燥アセトン５００ｄに溶解し、水冷下にヨウ化ナト
リウム１２ｇ（８０ミリモル）を加え、同温度で１時間
撹拌する。反応溶液を減圧上濃縮し、残渣を酢７％Ｑ■
チルで抽出する。［層を２％メタ重亜硫酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
脱水後、減圧下瀧縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏ
ｇｅｌ　Ｃ−３００；２０％酢酸エチル・ヘキサン）で
精製することによりベンズヒドリル　７−［２−（１−
ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート　１−オキシド（シン異性体
）２２．８ｇ（収率５８．５％）を得る。 ＩＲ（にＢｒ）　ｃｉ　：　１８００．１７３０．１６
９０．１５２０．１５００゜０Ｏ ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄｅ　）δ：　　１．５３（６８，
ｂｒ　ｓ）、３．９０（２１１，ｂｒ、ｓ　）、４．４
３（２１１，ｍ）、５．０７（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−４゜５
１１Ｚ）。 ５．９２（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ−４，５及び９ｚ）、　６
．７０（ＩＨ，ｓ）。 ６、７８（Ｉｌｌ、　ｓ）、　７．００（Ｉｌｌ、　ｓ
）、　７．０５〜７．７０（３５１１゜ｍ）、８．４０
（１１１，ｄ、Ｊ−９１１２）、８．７３（ｉｌｌ、ｂ
ｒ　５）（０）上記（Ｃ）で得た化合物２９　（１，７
ミリモル）及び６．１−ジヒドロキシ、イソキノリン・
臭化水素酸塩・１水和物５８０■（２，２３ミリモル）
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｄに溶解し、空温
でトリエチルアミン０．３７（０，２１ミリモル）を滴
下後、２時間撹拌する。反応溶液を減圧上濃縮し、残漬
をクロロホルムで抽出する。有ａｍを飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧上濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇ
ｅｌ　Ｃ−３００；５％メタノ−／Ｉｚ−りＯＣＩホル
ム）で精製することによりベンズヒドリル　７−［２−
（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル− キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−　（　６．　７−シヒ
ドロキシイソキノリニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート　１−オキシド・ヨウ化物（シン異性
体）ｉ．ｅｓ　ｇ＜収率８５．５％）を得る。 Ｉｎ（にＢｒ）　ｃｊｉ　：　１８００，　１７３０．
　１６８０．　１６３ＯＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄａ　）δ
：　　１．５０（６１１，ｂｒ　ｓ）、３．５０　〜４
、　１０（２１１，　ｎ＋）　、　５．　１０（ｉｌｌ
，　ｍ）５．　６０（２Ｈ，　ｍ）、　６、００（（１
１１，　ｍ）、　６．　７０（Ｉｌｌ，　ｓ）、　６．
　８０（２１１，　ｂｒ　ｓ）１３、９０　〜８．００
（３９ｔｌ，ｍ）、８．０５　〜８．６０（２１１．ｍ
）、８．７０　（ＩＩＩ，ｍ）（Ｅ）上記（０）で（ｑ
た化合物１．６５　９　（１．２ミリモル）及びヨウ化
カリウム２ｇ（１２ミリモル）を乾燥アセトン３０＃！
ｉ！に懸濁し、−２０℃でアセチルクロリド０．５３　
ｄ（６．８ミリモル）を滴下する。反応溶液を一１０℃
で５時間撹拌後、２％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液に
注ぎ、沈澱物を濾取し、水洗する。この沈澱物をクロロ
ホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す゛ト
リウムで脱水後、減圧上濃縮することによりベンズヒド
リル　７−［２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−１−メチルニ［トキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（６．７−ジヒドロキシイソキノリニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・ヨウ化物（シン異性
体）　　１．３ｇ（収率８０％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｉ　：　１７９０．　１？４０，　１
６８０．　１６４ＯＮＨＲ（口ＨＳＯ−ｄ６　　）　　
δ　：　　　１．５０（ａｌｌ，ｂｒ　　ｓ）、３．５
３（２１１，ｍ）、　ｓ．　３０（１１１，　ｍ）、　
５．　５０（２１１，　ｎ＋）、　５．　９０（１Ｈ，
　ｍ）、　６．　６７（１１１，ｓ）、６．７５（２１
１，ｂｒ　ｓ）、　６．９０　〜７．７０（３６１１、
ｍ）、７．９０〜８．５０（３１１，ｍ）、８．８０（
ＩＨ，ｍ）、９．４０（２１１，ｍ） （Ｆ）上記（Ｅ）で１！ｌ？た化合物１．３ｇ（０，９
８ミリモル）を乾燥塩化メチレン２０１ｄｌに溶解し、
アニソール１．３ｄを加え、０℃でトリフルオロ酢酸２
０ＩＩｄ！を滴下する。反応溶液を同温度で２．５時ｌ
′ｉ０撹拌後、減圧上濃縮し、残渣に−ｒ−チルを加え
、沈殿物を濾取する。この沈澱物を水２００ｄに溶解し
、不溶物を濾去後、逆相カラムクロマトグラフィー（ｔ
Ｃ−３ｏｒｂ　ＲＰ−１８：ケムコ社）に付し、目的物
を含む溶出画分（５％テ１−ラヒドロフラン水溶液）を
濃縮、凍結乾燥することにより標記化合物１２０ａｇ（
収率２０％）を得る。 ＨＰ：　　１７０℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）　ｔｉｉｒ　：　１７７０．１６２０．
１５４０．１４４０．１２９０゜ｔ４ＨＲ（ＤＨＳＯ−
ｄ６　’）δ：　　１．４０（６１１，ｂｒ　ｓ）、３
．００〜３、８０（２１１，ｍ）、　５．１５　（ＩＩ
Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）　、　５．２５〜５、７０
（２１１，ｍ）、　５．８０（１１１，ｍ）、　６．７
０（１１１，ｓ）。 ７．００〜７．５０（３１１，ｍ）、７．８０（ＩＨ，
ｍ）、８．３５（１８、ｍ）、　９．３５（ｉｌｌ、　
ｍ） 実施例　５ ７−ｒ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−カルボキシ−１−シクロペンチルオキシイミノ）
アセトアミド１−３−　（（３，７−シヒドロキシイソ
キノリニオ）メチル−３−セフェム−４−カルホキシレ
ー！〜（シン異性体）の製造 （＾）２−（１−ベンズヒドリルオキシ−カルボニル−
１−シクロペンチルオキシイミノ）　−２−（２−トリ
チルアミノデアゾール−４−イル）酢ｌ！２（シン異性
体）２、１２　ｇ（３ミリモル）及びベンズヒドリル　
７−アミノ　ー３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート　１．２４ｇ（３ミリモル）を塩化メ
チレン５０７！に溶解し、水冷下にＮ，Ｎ−ジメチルア
ニリン１、２ｍ（９．６ミリモル）を加えた後、オキシ
塩化リン０、２９　ｍｌ　（３．　１５ミリモル）を滴
下し、同温度で４時間撹拌する。反応溶液にクロロホル
ム３０ｍ及び水３０ｒｎ１を加え、有機層を水及び飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリＣクムで脱水、濃
縮してベンズヒドリル　７−［２−（１−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−１−シクロペンチルオキシイミノ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アレドアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（シン異性体）を１ｒｆ、精製する
ことなく次の反応に用いる。 （Ｂ）上記（八）で得た化合物を塩化メチレン５０ｍに
溶解し、水冷下にｍ−クロロ過安息香酸（純度８０％）
７１０■（３．３ミリモル）を加え、２０分間撹拌する
。 反応溶液に塩化メチレン３０ｄ及び５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液４０ｒｄを加えた後、右８１層を分液し、水
及び飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで脱水した後、濃縮してベンズヒドリル　７−［２−
（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−シクロペ
ンチルオキシイミノ）−２−　（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド［−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート１−オキシド
（シン異性体）をＩＪ　、精製することなく次の反応に
用いる。 （Ｃ）上記（Ｂ）で得た化合物をアヒトン４０ｄに溶解
し、ヨウ化す１−リウム９９０ＩｙＪ（　６．６ミリモ
ル）を加え、７温で３０分間撹拌する。反応溶液に酢酸
エチル１２０ｄ及び５％チオ硫酸ナトリウム水溶液２０
ｍｌを加え分液する。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。濃縮
残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（　ＷａｋＯΩｅｌ　Ｃ−３００；酢酸エヂル：ｎーヘ
キサン＝１：２）に付し、目的物を含む分画を集め、減
圧下溌縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、粉末
状のベンズヒドリル　７−［２−（１−ペンズヒトリル
オギシカルボニルー１−シフ【」ペンチルオキシイミノ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセ１〜アミド】−３−ヨートメデル−３−セフェム−
４−カルボキシレート　１−オキシド（シン異性体）　
　２．９２　ｇ［（＾）からの収率８０．３％コを得る
。 ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６　）δ：　　１．８０（４１１
，ｍ）、２．１０（４ｔｌ，ｍ）　。 ３、９０（２ｔｌ，ｍ）、４．４０　（２Ｈ，ｍ）、５
．１０（１１１，ｄ，Ｊ＝５１１ｚ）、５．９５（Ｉｆ
ｔ，ｄｄ，Ｊ＝　５及び９＋１２）。 ６、７７（Ｉｌｌ，Ｓ）、６．８０（１１１，ｓ）、７
．３５（３５１１，ｍ）　。 ８、　５０（１１１，　ｄ，　Ｊ＝９１１ｚ）、　８、
８０（ＩＩＩ，ｂｒ　ｓ）（Ｄ）上記（Ｃ）で得た化合
物２．５ｇ（２，１ミリモル）と６，７−シヒドロキシ
イソキノリン・臭化水素酸塩・１水和物６００■（２，
３ミリモル）から実施例４（Ｄ）と同様の方法によりベ
ンズヒドリル　７−［２−（１−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル− デルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−（　６．　７−
ジヒドロ゛　　キシイソキノリニオ）メチル−３−セフ
ェム−４−力ルポキシレート　１−オキシド・ヨウ化物
（シン異性体＞　　２．６ｇ（収率９２％）を得る。 ＮＨＲ（０８３０−ｄｓ　）δ：　　１．５０　〜２．
３０（８１１，ｍ）。 ３、５０　〜４．１０（２１１，ｍ）、５．１５（ＩＩ
Ｉ，ｍ）、５．３０　〜５、７０（２１１，ｍ）、６．
０３（ＩＨ，ｍ）　、　６．７３（ＩＨ，ｓ）。 ６、７８（１１１，ｓ）、７．００（ＩＨ，ｓ）　、　
７．０５〜８．２０（３９１１，ｍ）、８．４０　〜８
．９０（２Ｈ，ｍ）、９．１０（Ｉｌｌ，ｓ）（Ｅ）上
記（Ｄ）で得た化合物を２．６９　（１．９ミリモル）
から実施例４（Ｅ）と同様の方法によりベンズヒドリル
　７−［２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
１−シクロペンチルオキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール・−４−イル）アセトアミド］−３
−（６．７−シヒドロキシイソキノリニオ）メチル−３
−セフＩムー４ーカルボキシレート・３つ化物（シン異
性体）　　２．５９　＜収率９１％）を得る。 ＩＲ（にＢｒ）　ｃＭ　：　１７９０，　１７３０，　
１６８０，　１６４０，　１６２ＯＮＨＲ（ＤＨＳＯ−
ｄ６　）δ：　　１．４０　〜２．４０（８Ｎ，ｍ）。 ３、６０（２１１，ｍ）、５．３０（１８，ｄ，Ｊ＝４
．５１１ｚ）、５．４０　〜５、　８０（２１１，　ｍ
）、　５．　９３（Ｉｆｆ，　ｄｄ，　Ｊ−４．　５及
び９１１２）。 ６、　７５（１ｔｌ，　ｓ）、　６．　７８（１１１，
　ｓ）、　６．　９３（ｉｆｆ，　ｓ）、　７．　００
〜７．　８０（３７１１，　ｍ）、　８．　００〜８．
　６０（３Ｈ，　ｍ）、　９．　２０〜９．７０（２１
１，ｍ） （Ｆ）上記（Ｅ）で得た化合物２．５９　（１．８ミリ
モル）から実施例４（Ｆ）と同様の方法により標記化合
物５０ＩＲｇ（収率４％）を得る。 ＨＰ：　　１７５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｉｌ　：　１７７０，　１６７０，
　１６３０．　１５４ＯＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６−’）
δ：　　１．４０　〜２．２０（８１１，ｍ）。 ３、２０　〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、５．１０（ｉｌｌ
，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。 ５、１５　〜５．６０（２１１，ｍ）、５．７８（ｉｌ
ｌ，ｍ）　。 ６、６２（Ｉｔｌ，　ｓ）、６．９０　〜７．５０（３
１１，ｍ）、７．７０（１１１，ｍ）、８．２５（１１
１，ｍ）、９．００　〜９．４０（２１１，ｍ）実施例
　６ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−カルボキシ−１−ビニルオキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（６．７−シヒドロキシイソキノリニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）の製造 （Ａ）　Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ビニ
ルオキシ）フタルイミド６、０３　９　（２０．８ミリ
モル）を塩化メチレン２００−とメタノール１０−の混
液に溶解した後、８０％抱水ヒドラジン１．８８　ｄと
メタノール４０ｍｇの混液を滴下する。室温で１．５時
間撹拌した後、不溶物を濾別する。濾液を８％アンモニ
ア水で３回、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、０−（１−
ｔ−ブトキシカルボニル−１−ビニル）ヒト［１キシル
アミンの残漬を得る。この残渣をメタノール１２０−に
溶解した後、２−（２−トリチルアミノデアゾール−４
−イル）グリオキシル！　７．４６　９　（１８ミリモ
ル）を加え、室温で３時間撹拌する。析出結晶を濾取し
、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ビニルオキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸（シン異性体）を７、０８ｇ（収率７０．
９％）得る。 Ｉｎ（にＢｒ）　ｃＭ　：　３４００，　２９７０，　
１７２５，　１６３０，　１１００。 ０Ｏ ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６　）δ：　　１．４５（９Ｈ，
ｓ）、５．２０（Ｉｌｌ。 ｂｒ　ｓ）、５．３３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）、７．０５（
Ｉｌｌ，ｓ）、７、１０〜７、４０（１５１１，ｍ）、
８．８２（Ｉｔｌ，ｂｒ　ｓ）（８）上記反応（Ａ）で
得た化合物５．０６　ｇ（９．フロミリモル）及びベン
ズヒドリル　７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート４、０５　９　（９．フロ
ミリモル）を塩化メチレン１　００Ｉｎ１に溶解し、水
冷下にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン５．５６　ｄ（　４３
．　９ミリモル）、次いでオキシ塩化リン１６０７ｄ（
１１．５ミリモル）を滴下する。室温で１時間撹拌後、
０．５Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水Ｗｌ酸
ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去して残渣にエ
ーテルを加え、ベンズヒドリル３−クロ０メチル−７−
［２−　（　１−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾール
−４−イル）アセトアミド１−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）を８．７ｇ（収率９６．１
％）を得る。 Ｉｎ（にＢｒ）　ｃＭ　：　３４００．２９６０．１７
９０．１７２０．１５２０゜１１５０、　７０Ｏ ＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６　　）δ：　　１．４８（９１
１，Ｓ）、３．４７及び３．７５（２１１，ＡＢＱ、Ｊ
−１８１１２）、　４．４５（２Ｎ、ｂｒ　ｓ）。 ５．１９（１１１，ｂｒ　ｓ）、　５．２７（Ｉｌｌ　
、ｄ、Ｊ−４，５１１２）。 ５．３５（ｉｌｌ、ｂｒ　ｓ）、　５．７７（Ｉｌｌ、
ｄｄ、Ｊ−４，５及び７．５！Ｉｚ）、６．９２（１１
１，ｓ）、６．９５（１１１，ｓ）７．３０（２５１１
，ｍ）、８．８６（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。 ９．７９（ｉｌｌ、ｄ、　　Ｊ−７，５１１２）（Ｃ）
上記反応（Ｂ）で得た化合物２．０ｇ（２，０６ミリモ
ル）を塩化メチレン３０ｍに溶解し、−１０℃でｍ−ク
ロロ過安息香酸４４０ａ＋ｆｆ（２，５５ミリモル）を
加え、同温度で１時間撹拌する。反応溶液を２％メタ重
亜硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムＣ
脱水後、減圧上濃縮し、ベンズヒドリル　７−［２−（
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ビニルオキシ）イミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド１−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート　１−オキシド（シン異性体＞　　
２．０ｇ（収率９８．４％）を得る。 ［Ｒ（ＫＢｒ）　ｃａ　：　１８００．１７３０．１６
９０．１６４０．１５３０゜３７Ｏ ＮＯＲ（０８３０−ｄ６　）δ：　　１．４７（９Ｈ，
Ｓ）、３．８２（２１１，ｂｒ　ｓ）、４．５２（２１
１，ｎ＋）、５．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，５１１ｚ）
５．２０（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）、５．３５　（ＩＨ，ｂ
ｒ　ｓ）、５．８０（ｉｌｌ、ｍ）６．９７（１１１，
ｓ）、７．００（ｌｔｌ、ｓ）、７．１０〜７．６０（
２５１１゜ｍ）、８．８０（ＩＩＩ、ｂｒ　ｓ）、９．
３７　（１１１，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）（０）上記反応（
Ｃ）で４りた化合物２．０び（２，０３ミリモル）を乾
燥アセトン４０ｄに溶解し、水冷下にヨウ化すトリウム
１６０■（５，０７ミリモル）を加え、同温度で１時１
！１ｌｔｆ！拌する。反応溶液を減圧上濃縮し、残渣を
酢酸エチルで抽出する。有機層を２％メタ重亜硫酸ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで脱水後、減圧上濃縮する。残漬をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ　Ｃ−３００
；２０％酢酸エチル・ヘキサン）に付し、ベンズヒドリ
ル　７−［２−（１−ｔ−ブ１−キシカルボニルー１−
ビニルオキシ）イミノ−２−（２１−リチルアミノチア
ゾールー４−イル）アセトアミド１−３−ヨードメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキシド
（シン異性体）１．４ｇ（収率６４．０％）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｉｔ　：　１８００．１７２０．１
６９０．１Ｇ３０．１５３０゜３１Ｏ Ｎｕｌｌ（ＯＨ３０−６６）δ：　　１．４７（９１１
，ｓ）、３．８７（２１１，ｍ）　。 ４．４５（２１１，ｍ）、５．０７　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ
＝４．５１１ｚ）。 ５．２０（１１１，ｂｒ　ｓ）、５．３５（１１１，ｂ
ｒ　ｓ）。 ５．８０（ＩＩＩ、　ｍ）、　６．９８（ＩＩＩ、　ｓ
）、　７．０１　（ＩＩＩ、　ｓ）。 ７．１０〜７．６０ （２５１１，ｍ）、８．８３（１１１，ｂｒ　　ｓ）、
９．３５（１ｉｌ、ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）（Ｅ）上記反応
（Ｄ）で得た化合物を１．４ｇ（１，３ミリモル）及び
６．７−シヒドロキシイソキノリン・臭化水素酸塩・１
水和物３８０１１１！Ｆ　（１，４６ミリモル）をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｄに溶解し、トす１゜デル
アミン０．１９　ｍ（１，３７ミリモル）を滴下する。 反応溶液を室温で２時間撹拌侵、減圧上濃縮し、残漬を
クロロホルムで抽出する。有機層を水、飽和食塩水の順
に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧上濃縮し
、ベンズヒドリル　７−［２−（１−１−ブトキシカル
ボニル−１−ビニル第４−シ）イミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（６，７−シヒドロキシイソキノリニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート　１−オキシド・ヨ
ウ化物（シン異性体＞　　１．２ｇ（収率７４．６％）
を得る。 ＩＲ（にＢｒ）　ｃｉｌ　：　１８００．１７２０．１
６７０．１６４０．１５３０゜４５Ｏ ＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）δ：　　１．５０（９ｆｌ、
ｓ）、３．５０〜３．７５（２１１，Ｉｎ）、５．１０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈ２）、５．１０〜５．４０（
４１１，ｍ）、５．８７（１１１，ｍ）、７．００（２
１１，ｓ）。 １．０５〜８．２０（２８１１，ｍ）。 ８．６０〜９．００（２１１，ｍ）、９．４０（１１１
，ｎ＋）（Ｆ）上記反応（Ｅ）　テ得た化合物ｉ、２ｇ
（０，９７ミリモル）及びヨウ化カリウム１．６ｇ（９
，６ミリモル）を乾燥アセトン３０−に懸濁し、−２０
℃でアセチルクロリド０．３５　ｍ（４，９ミリモル）
を滴下する。反不溶液を一１０℃で４時間撹拌後、２％
メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液１５０ｄに加え、沈澱物
を濾別、水洗する。この沈澱物をクロロボルムに溶解し
、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で脱水後、減圧上濃縮し、ベンズヒドリル７−１２−（
１−ｔ−１トキシ力ルボニルー１−ビニルオキシ）イミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（６，７−シヒドロキシイソキノ
リニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
・ヨウ化物（シン異性体）　　１．１ｇ（収率９２．９
％）を１りる。 Ｉｎ（ＫＢｒ）　ｃｉｉ　：　１７９０．１７２０．１
６９０．１６４０．１５３０゜３１Ｏ ＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）δ：　　１．５２（９１１，
ｓ）、３．４０〜３．７０（２１１，ｍ）、　５．１０
〜５．９５（６１１，ｍ）、６．９０（Ｉｌｌ、Ｓ）　
。 ８．６０（２１１，ｍ）、８．７５　（１１１，ｍ）、
９．３５（１１１，ｎ＋）。 ９、７３（ｉｌｌ、　ｍ） （Ｇ）上記反応（Ｆ）で得た化合物１．１９（０，９ミ
リモル）を乾燥塩化メチレン７−に溶解し、アニソール
１．１ｍｌ！を加えた後、０℃でトリフルオロ酢酸１５
ｄを滴下する。反応溶液を同温度で２．５時間撹拌後、
減圧上濃縮する。残渣にエーテルを加え、沈殿物を濾別
する。この沈澱物を１０％メタノール水溶液５０ｍに溶
解し、不溶物を濾別後、濾液を逆相カラムクロマトグラ
フィー　（ｔｃ−ｓｏｒｂ　ＲＰ−１８；ケムコ社）に
付し、目的物を含む溶出画分（２０％メタノール水溶液
）を濃縮、凍結乾燥することにより標記化合物４０■（
収率７．３％）を得る。 ＨＰ：　　１５５℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）　ｃｉｒ　：　１７７０．１６３０．１
５３０．１４４ＯＮＨＩＩ（ＤＨ８Ｏ−ｄ６　）δ：　
　３．１０〜３．８０（２１１，ｍ）、５．００〜５゜
６５（５）１．ｍ）、　５．８０（ＩＨ，ｍ）、６．９
５（１１１，ｓ）、７．３０（ＩＨ，＋ａ）、７．９５
　（２１１，ｍ）。 ８、４５（ｉｌｌ、　ｍ）、　９．２５（ＩＱ、　ｍ）
、　９．７５（ＩＨ，ｍ）実施例７ ７−１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−プロピニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−
（６，７−ジヒドロキシイソキノリニオ）メチル−３−
セフ１ムー４−カルボキシレート（シン異性体）の製造
（八）　２−（２−プロピニルオキシイミノ）−２−（
２−トリデルアミノチアゾール−４−イル酢酸（シン異
性体）　３．０９　（６，９ミリモル）とベンズヒドリ
ル　１−アミノ　−ｊ−りＵロメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート２．８６　ｇ（６，９ミリモル）
を用いて実施例１　（八）　、（Ｂ）及び（Ｃ）と同様
の操作を行い、ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７
−［２−（２−プロピニルオキシイミノ）　−２−（２
−トリデルアミノデアゾール−４−イル）アセトアミド
］−３−セフェム−４−力ルポキシレート　１−オキシ
ド（シン異性体）３．８ｇ（収率５Ｂ、７％　）を得る
。 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｉｉ　：　２１２０．１８００．１
７３０．１６９０．１５２ＯＮ）ＩＲ（０８３０−６６
）δ：　　３．４５（２１１，ｓ）、　３．９０（２１
１゜ｂｒ　ｓ）、４．４０（２１１，ｍ）、４．７０（
２１１，ｓ）５、０５（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝４．５１
１２）、　５．８５（１ｔｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝４．５及
び８．０ｌｌｚ）、　６．８５　（１１１，ｓ）、６．
９８（Ｉｌｌ、ｓ）。 ７、１０〜７．７０（２５１１，ｍ）、　８．８０（１
１１，ｓ）。 ９、　Ｇｏ（１１１，ｄ、　Ｊ−８，０１ｌｚ）（８）
上記反応（Ａ）　ｔ’得た化合物２．０９　（２，１：
：　リモル）と６．７−シヒドロキシイソキノリン・臭
化水素酸塩・１水和物６００Ｉｎｇ（２，３ミリモル）
を用い

【、実施例１　（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）と同様
の操作を行い、標記化合物１８０１ｆｔ９（収率１２．
６％　）を得る。 ＨＰ：　　１６０℃（分解） ＩＲ（にＢｒ）　ｃｉｉ　：　２１２０．１７７０．１
６７０．１６１０．１５４０８８１１（ＤＨ３Ｏ−６６
”）δ：　　３．００〜３．７０（３１１，ｍ）。 ４．６５（２１１，ｂｒ　ｓ）、５．１３（ＩＩＩ、ｄ
、Ｊ−４，５１１ｚ）。 ５．２５〜６．００（３１１，ｍ）、　６．７３（ｉｌ
ｌ、３）。 ７、１８（２１１，ｂｒ　ｓ）、　７．５０（Ｉｌｌ、
　ｓ）、　７．８０（Ｉｌｌ、　ｄ。 ６、０１１２）、　８．４０（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝６
．０１ｌｚ）。 ９．３３（Ｉｌｌ、ｂｒ　　ｓ）　、９．６０（ＩＩＩ
、ｍ）実施例８ ３−（６，７−ジアセ１−キシイソキノリニオ）メチル
−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）の製造 （Ａ）実施例１（Ｃ）で得たベンズヒドリル　３−ヨー
ドメチル−７−［２−メトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセｌ〜アミド］−
３−セフェムー４−カルボキシレート　１−オキシド（
シン異性体＞　　２．５１２．７ミリモル）と６．７−
ジアセドキシイソキノリン１．０ｇ（４，０ミリモル）
を用いて、実施例１　（Ｄ）、　（Ｅ）及び（Ｆ）と同
様の操作を行い、標記化合物２５〜（収率１．４Ｘ　）
を得る。 ）ＩＰ：　　１８５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＩｉ！：　１７８０．１６２０．１
５４０．１３８０．１２０ＯＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６　
）δ：　　２．３０（３１１，ｓ）、２．５０（３１１
，ｓ）。 ３．２０〜３．７０（２１１，ｍ）、３．８０（３１１
，ｓ）、４．８０〜５、６０（３１１，ｍ）、　５．７
３（ｉｌｌ、　ｍ）、　６．７０（ｉｌｌ、　Ｓ）。 ７、００（ｉｌｌ、　ｂｒ　ｓ）、　７．１５　（ｉｌ
ｌ、　ｍ）、　７．７５　（２１１，ｍ）８、２７（１
１１，ｍ）、　９．１７（ｉｌｌ、　ｍ）、　９．５３
（ｉｌｌ、　ｍ）実施例９ ３−（６，７−ジアセトキシイソキノリンオ）メチル−
７−［２−（１−カルボキシレート−１−メチルエトキ
シイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アじドアミド１−３−セフＴムー４−カルボキシレート
・す１−リウムＪＢ（シン異性体）の製造 実施例４（Ｃ）で得たベンズヒドリル　７−［２−（１
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド１−３−ヨードメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート　１−オキしド（シン異性
体）　　２．５ｇ（２，１ミリモル）及び６．７−ジア
セトキシイソキノリン７２８ｍｏ（３，１６ミリモル）
を用いて、実施例１　（Ｄ）、（Ｅ）及び（Ｆ）と同様
の操作を行う。 但し、アミノ保護基及びカルボキシル保１１を除去した
侵、得られるトリフルオロ酢酸塩を水１０威に懸濁し、
飽和重曹水でｐｔ１７゜Ｏに調整した後、不溶物を除去
する。濾液を逆層カラムクロマトグラフィー　（ＬＣ−
３ｏｒｂ　ＨＰ−１８：ケムコ社、５％メタノール水溶
液で溶出）に付し、目的物を含む溶出画分を濃縮し、凍
結乾燥することにより標記化合物１２３ｍｇ（収率７％
）を得る。 ）ＩＰ：　　１７５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃＭ　：　３４００．１７６５．１５
９５１４ＨＲ（口８３０−ｄ６　　）　　δ　：　　　
１．４０（３１１，ｂｒ　　ｓ）、１．４６（３１１゜
ｂｒ　ｓ）、　２．３０（ＯＨ，ｓ）、４．３０〜５．
３０（３１１，ｍ）。 ６．００（ｉｌｌ、ｍ）、　６．８５（Ｉｔｌ、ｓ）、
　７．００〜９、１０（５１１，ｍ） （以下余白） 参考例　１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
＜１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミノ）
アはドアミド］−３−イソキノリニオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・モノナトリウム塩（シン
異性体）の製造 ７−［２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）　−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド】−セフアロス
ポラン酸４５０ｑ　（０，４８ミリモル）及びアスコル
ビン１１５ＩＩｒｇ（０，０８５ミリモル）をアセ１ヘ
ン３ｄに溶解し、水１ｍ、ヨウ化ナトナトリウム８８（
Ｊ（１９，２ミリモル）及びイソキノリン０．６ｒＩｄ
ｌ（５０ミリモル）を加え、５０〜６０℃で５時間撹拌
する。反応溶液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧上濃縮する。残渣を乾燥塩化メチ
レン５ｄに溶解し、アニソール０．５ｍｉ！を加え、０
℃でトリフルオロ酢酸５ｄを滴下後、同温度で２時間撹
拌する。反応溶液を減圧上濃縮し、残渣にエーテルを加
え、沈殿物 を濾取する。この沈澱物を水１００ｍに溶解し、炭酸水
素す１〜リウム水溶液でａｌｌ６．５に調整後、不溶物
を濾去する。濾液を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｌ
Ｃ−３ｏｒｂ　ＲＰ−１８；ケムコ社）に付し、目的物
を含む溶出画分（５％メタノール水溶液）を濃縮、凍結
乾燥することにより標記化合物１５７１１５Ｆ　（収率
５％）を得る。 ＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）δ：　　１．３８（６１１，
ｂｒ　ｓ）、３．１０〜３．７０（２１１，ｍ）、５．
０５　（１１１，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７０（Ｉｌｌ
、　ｎ＋）、　６．６５　（ｉｌｌ、　ｓ）、　７．１
０（２１１，ｍ）、　７．９０〜８．６０（６１１，ｍ
）、　９．２５（Ｉｌｌ、ｍ）参考例　２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−°イルう−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（５−ヒドロキ
シイソキノリニオ）メチル−３−セフェム−４−カルホ
キシレーＩ−（シン異性体）の製造 セフオタキシム・ギ酸塩ｓｏｏｍｏ　（ｏ、　９９ミリ
モル）を５０％アセトン水溶液１５ｍに溶解し、この溶
液にヨウ化ナトリウム５．９５ａ　（３９，７ミリモル
）、５−ヒドロキシイソキノリン１．４３ａ（９，９ミ
リモル）及びアスコルビンＲ３０ｍｏを加え、６０〜６
５℃で４時間加温撹伴する。反応溶液を冷却した後、ア
セトン４０７を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（Ｗａｋｏｇｅｌ　Ｃ−３００；　２０％アセトン
水溶液で溶出）に付す。目的物を含む両分を集め、減圧
下、約４０ｄに濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフ
ィー（ＬＣ−３ｏｒｂ　ＲＰ−１８；ケムコ社、２０％
メタノール水溶液で溶出）に付し、目的物を含む溶出画
分を集め、濃縮、勲結乾燥することにより標記化合物７
２ｍａ　（１３，４％）を得る。 ＭＰ：　　１９５℃ ＩＲ（にＢｒ）　ｄ　：　　１７７０，１６１０，１５
３０，１４００．１２９ＯＮＨＲ（０８３０−ｄ６　）
δ：　　３．００〜３．６０（２ｔ（、ｍ）、３．８０
（３１１，ｓ）、５．１０（１Ｈ，ｄ、Ｊ−４，５１１
ｚ）、５．２０〜５．９０（３１１，ｍ）、　６．７２
（Ｉｌｌ、　ｓ）、　７．５５（ｉｆｔ、　ｍ）、　７
．８７（２Ｈ。 ｍ）、　８．５０（ＩＩＩ、　ｄ、Ｊ−６，０１ｆｚ）
、　８．９５（１１１，ｄ。 Ｊ−６，０Ｈｚ）、　１０．１８（ＩＨ，・ｓ）参考例
　３ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（８−ヒト［］キ
シイソキノリニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）の製造 セフォタキシム・ギ酸塩５００■（０，９９ミリモル）
及び８−ヒドロキシイソキノリン１．４３　ｇ（９，９
ミリモル）を用いて、参考例２と同様の操作を行い、標
記化合物５２１１１ｇ（収率９．７％）を得る。 ＨＰ：　　１８５℃（分解） Ｉｌｌ（にＢｒ）　ｃｒＡ　：　　１７７０，１６００
，１５３０．１３８０．１３０ＯＮＯＲ（０８３０−ｄ
５　）δ：　　３．２０〜３．６０（２Ｈ，ｍ）。 ３．８０（３１１、ｓ）、５．１０（’１１１．ｄ、Ｊ
−４，５１１ｚ）、５．２０〜５．９０（３Ｈ，ｍ）、
６．６３（１１１，ｓ）、７．３０（ＩＨ，ｃｌ、Ｊ＝
７．０１１ｚ）、　７．６０（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ−７
，０１ｌｚ）、　ａ、　０３（１８，ｔ。 Ｊ−７，０）　、８．３０（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−６，０１
１ｚ）。 ８、８０（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝６．０１ｌｚ）、　１
０．２３（１１１，ｓ）参考例４ ７−１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−カルボキシレート−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（５−ヒドロキシイソキノリニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナト
リウム塩（シン異性体）の製造 ７−［２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセ１〜アミドＪ−セフアロス
ポラン酸（シン異性体）　　１．０ｇ（１，０７ミリモ
ル）及び５−ヒドロキシイソキノリン１．５５　ｇ（１
０，７ミリモル）を用いて、参考例１と同様の操作を行
い、標記化合物４６ｍ１（収率６．８％）を得る。 ＨＰ：　　２０５℃（分ｗｌ） ｌ旧にＢｒ）　ｃＭ　：　　１７７０．１６００，１５
３０，１４００．１２９ＯＮＨＲ（０８８０−ｄｓ　）
δ：　　１．４０（ａｌｌ、ｂｒ　ｓ）、３．２０〜３
．６０（２１１，ａ＋）、５．０７（Ｉｔｌ、ｄ、Ｊ−
４，５１１ｚ）、５．２０〜５．９０（３１１，ａ）、
６．７０（ｌｌｌ、ｓ）、７．５５（１１唱、ｌｌ１）
。 ７、６５（２ｔｌ、　ｍ）、　８．４５（１１Ｉ、　ｍ
）、　８．７０（ＩＩＩ、　ｍ）。 １０、００（ＩＨ，Ｓ） 参考例５ ６．７−シヒドロキシイソキノリン・臭化水素酸塩・１
水和物の製造 （八）３．４−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒ
ド７３ｇ（０，１７２モル）をベンゼン５００ａｔｅ　
１．：溶解し、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタ
ール２５ｄ（０，２３モル）を加え、５時間還流撹拌し
て生成する水を分離除去する。反応溶液を減圧下Ｉ！縮
して、２−（１４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）
ベンジリデン１アミノ）アセトアルデヒドジ］エチルア
セタールの残漬を得る。この残渣をメタノール１００−
に溶解し、空温で水素化ホウ素ナトリウムｅ、ｏｇ（０
，１６モル）を加え、１５分間撹拌する。反応溶液を減
圧上濃縮し、残漬を酢酸エチルに溶解した後、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮
し、２−（Ｎ−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベン
ジル］アミノ）アセトアルデヒドジエチルアセタールの
残渣を得る。この残渣を乾燥テトラヒドロ７ラン６００
−に溶解し、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド３９．８
ｇ（０，２１モル）及びトリエチルアミン５９ｍ　（０
，４２モル）を加え、空温で１１．５時間撹拌する。反
応溶液を減圧上濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出する。 右機唐を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱
水後、減圧上濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＷａｋＯｇｅｌ　Ｃ−３００；１０％酢酸
エチル・ヘキサン）に付し、２−１−（Ｐ　−トリルス
ルホニル）−Ｎ−［３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベ
ンジル】アミノ）アセトアルデヒドジエヂルアセタール
７０ｇ（収率１０．１％）を（する。　ＭＰニア５℃ Ｉｎ（にＢｒ）　ｃｉｄ　：　１６００．１５２０．１
４６０．１３４０．１２５０゜１１６０、１１３Ｏ ＮＨｌｌ（ＤＨＳＯ−ｄ６　’）δ：　　１．００（６
１１，ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ）。 ２、３５（３１１，ｓ）、　３．０７（２８，ｄ、　Ｊ
−６Ｈｚ）、　３゜２０〜３．６０（４１１，ｍ）、４
．３２（２Ｈ，ｓ）、４．３５（Ｉｌｌ、ｄ。 Ｊ−６１１ｚ）、４．９０（２Ｈ，ｓ）、５．０８（２
Ｈ，ｓ）、６．６０〜７．８０（１７１１，Ｉｎ） （Ｂ）上記（Ａ）で得た化合物２２．１ｇ（３９ミリモ
ル）をジオキサン３００ｉに溶解し、６８Ｊ！！　酸２
８−を加えた後、窒素雰囲気暗所下で５．５時間還流撹
拌する。 反応溶液を２０％水酸化ナトリウム水溶液″ｃｌ）ＩＩ
１０．０に調整し、減圧上濃縮後、残漬を酢酸エチルで
抽出する。有ＦｊＭ層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで脱水後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＷａｋＯＱｅＩ　Ｃ−３
００；　２％メタノール・クロロボルム）で精製するこ
とにより６．１−ビス（ベンジルオキシ）イソキノリン
８．６９　（収率６４％）を得る。 ＨＰ：９７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｉｉ　：　１６２０．１５８０．１
５００．１２４０．１１４０゜００Ｏ ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄｓ　）δ：　　５．３Ｇ（４１１
，ｓ）、７．２５〜７．８０（１３１１，ｍ）、８．３
０（１１１，ｄ、Ｊ−６１１ｚ）、９．０２（１１１，
５）（Ｃ）上記（Ｂ）で得た化合物７．８ｇ（２３ミリ
モル）をメタノール１５０ｒＩｔｌ及び４０％臭化水素
酸１．７ｍの混合液に溶解し、１０％パラジウム炭素触
媒１．５ｇを加え、水素雰囲気下、５０〜６０℃で１．
５時間撹拌する。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下瀧縮
する。 残漬を１Ｎ臭化水素酸水溶液より再結晶し、析出結晶を
アセトン洗浄した後、５時間真空乾燥して、標記化合物
４．７５　ｇ（収率７９．４％）を得る。 ＨＰ：　　２０５℃ ＩＲ（にＢｒ）　　ｃｄ　：　１６３０．　１６１０．
　１５２０．　１４８０．　１４３０゜３０Ｏ Ｎｔ（Ｒ（ＤＨＳＯ−６６）　　δ　：　　７．５０（
１１１，ｓ）、７．７０（ＩＩＩ、ｓ）。 ８、１０（１１１，ｄ、　Ｊ−６ｆｉｚ）、　８．３０
（Ｉｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝６１１ｚ）。 ９．４２　　（ＩＨ，５） Ｃ９Ｉｆ７ＮＯ２−１１８ｒ　−Ｉｆ２０としての元素
分析傾針ｎ値：　Ｃ４１，５１３、ＩＩ　３．８８．　
Ｎ　５．３９．　Ｂｒ　３０．７２実測値：　Ｃ４１，
５１、Ｈ３，８５，Ｎ　５．２４．　Ｂｒ　３０．１０
参考例６ ６．７−ジヒドロキシイソキノリン・臭化水素酸塩・１
水和物の製造 ６．７−シメトキシイソキノリン１．９９（１０ミリモ
ル）を酢Ｗ１１５ｄ及び４０％臭化水素酸１５ｄの混合
液に溶解し、窒素雰囲気下、２４４時間還流撹拌る。 反応溶液を減圧上濃縮し、残渣を１Ｎ臭化水素酸水溶液
より再結晶して、標記化合物２．３ｇ（収率８８．４％
）を得る。本島の融点、赤外吸収スペクトル及び核磁気
共鳴スペクトルは参考例５の化合物に一致する。 参考例７ ６．７−ジアセト４−ジイソキノリンの製造６．１−ジ
アセトキシインキノリン・臭化水素酸塩・１水和物５０
ｈ＋ｆｆ（１，９ミリモル）をトリフルオ［１酢ｗｉ１
０ｒＲ１に懸濁し、室温で無水酢酸２．０ｄ（２１ミリ
モル）を加え、同温度で２４時間撹拌する。反応溶液を
減圧上濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加えた後、水
層を５％炭酸水素ナトリウムＬＤｌ＋８゜０に調整し、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後、無水１ｉＩ！Ｉ酸ナトリウムで脱水し、減圧上濃縮
して、標記化合物４４０■（収率９３．４％　）を得る
。 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃａ　：　１７７０．１６２０．１５
００．１４６０．１３８０゜ｔ４ＨＲ（０８３０−ｄａ
　）δ：　　２．３９（６１１，Ｓ）、７．８５（１１
１，ｄ。 Ｊ−６，０１ｌｚ）、　７．９０（ＩＨ，ｓ）８．　ｏ
ｓｔｉｌｌ、　ｓ）、　８．５３（ｉｆｆ。 ｄ、　Ｊ＝６゜０１ｌｚ）、　９．３０（ＩＩＩ、　ｓ
）発明の効果 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、感受性
・耐性のグラム陰性菌及びグラム陰性菌、特に緑膿菌を
含むブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌に対して強い抗菌力
を有する上、β−ラクタマーゼに対する安定性に優れ、
またβ−ラクタマーゼ誘導能が小さく、抗菌剤として有
用である。 特に、セフェム核の３位のイソキノリニオメチル基にお
いて、イソキノリン核の６位及び７位に水酸基またはア
セトキシ基を導入した６、７−シヒドロキシイソキノリ
ニオメチル基または６．７−ジアセトキシイソキノリニ
オメチル基を右する本発明化合物、特に実施例１〜９の
化合物はイソキノリン核が無置換の化合物（参考例１の
化合物）及びモノヒト０キシ置換の化合物（参考例２〜
４の化合物）に較べ、感受性・耐性のグラム陰性菌に対
して予期せざる強い抗菌活性を示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、Ｒ
   ＾１は水素原子又はアセチル基を示す）で表される化合
   物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エ
   ステル。
2. （２）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２は保護されたカルボキシル基により置換
   されていてもよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基
   、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は環状の低級
   アルキル基、Ｒ＾３は水素原子又はカルボキシル保護基
   、Ｒ＾４は水素原子又はアミノ保護基、Ｘは脱離基、Ｙ
   はＳ又はＳＯを示す）で表される化合物又はその塩を、
   一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾５は水素原子又は水酸基の保護基を示す）
   で表される化合物を反応させて、一般式（II）▲数式、
   化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＹは前記
   の意味を有し、Ｘ＾■は陰イオンを示す）で表される化
   合物となし、該化合物を必要に応じ、還元及び／又は保
   護基を除去することを特徴とする、一般式（ I ）▲数
   式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、Ｒ
   ＾１は水素原子又はアセチル基を示す）で表される化合
   物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エ
   ステルの製法。
3. （３）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾３は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ
   ＾５は水素原子又は水酸基の保護基、Ｘ＾■は陰イオン
   、ＹはＳ又はＳＯを示す）で表される化合物又はその塩
   を、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾２は保護されたカルボキシル基により置換
   されていてもよい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基
   、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は環状の低級
   アルキル基、Ｒ＾４は水素原子又はアミノ保護基を示す
   ）で表される化合物又はその反応性誘導体によりアシル
   化して、一般式（II）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（II） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ＾■及び
   Ｙは前記の意味を有する）で表される化合物となし、該
   化合物を必要に応じ、還元及び／又は保護基を除去する
   ことを特徴とする、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、Ｒ
   ＾１は水素原子又はアセチル基を示す）で表される化合
   物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エ
   ステルの製法。
4. （４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、Ｒ
   ＾１は水素原子又はアセチル基を示す）で表される化合
   物、その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エ
   ステルを有効成分として含有する抗菌剤。