KR950004702B1 - 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

이소퀴놀린 유도체의 제조방법

본 발명은 신규 세팔로스포린 유도체의 중간체인 신구 이소퀴놀린 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

종래, 세팔로스포린 핵의 7위치의 측쇄에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-일-치환된 옥시이미노아세트아미드기를 갖는 화합물은 매우 많이 합성되어 왔으며, 상기 화합물이 기재되어 있는 공개 기술로서는 예를들어 일본국 특개소 52-102293호, 동 52-116492호, 동 53-137988호, 동 54-9296호, 동 54-154786호,동 54-157596호, 동 55-154980호, 동 56-86187호, 동 57-59895호, 동 57-99592호, 동 57-192394호 및 동 58-174387호 공보 등을 들 수 있으며, 그람 양성균 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)를 함유하는 세팔로스포린 내성의 그람 음성균에 대하여도 활성을 나타내어, 뛰어난 항균력과 폭넓은 항균 스펙트럼을 갖는다고 시사되어 있다

그러나, 상기 화합물의 항균 활성은 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia), 슈도모나스 말토필리아(Pseudomonas maltophilia) 및 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus) 등의 포도당 비발효 그람 음성 간균(glucose non-fermentative gram-negative rods)에 대하여 충분하다고 할 수 없다.

또, 세펨핵의 3위치에 이소퀴놀리니오메틸기를 갖는 화합물은 일본국 특개소 58-57386호 및 동 59-130294호 공보에 개시되어 있다. 동 특개소 58-57386호 공보에는 비치환 또는 모노 치환 이소퀴놀리늄 유도체가 개시되어 있으며, 이 이소퀴놀린 핵의 치환기로서, 다수의 치환기가 예시되어 있으나, 수산기에 관하여 언급하면 5-히드록시체 및 8-히드록시체가 합성되어 있는데 불과하다. 또한, 동 특개소 59-130294호 공보에는 이 이소퀴놀린 핵에 1개 이상의 치환기를 갖고 있어도 무방하다고 개시되어 있으나, 수산기에 관하여 언급하면, 단 하나의 5-히드록시체가 합성되어 있는데 불과하다. 상기 출원 공보의 수산기 치환 유도체의 개시는 일반적인 기재에 불과한 것으로, 특히 수산기가 치환된 화합물의 항균 활성 데이타는 전혀 예시되어 있지 않다. 또한, 상기의 이소퀴놀린 핵에 2개의 수산기를 갖는 점, 특히 인접한 수산기를 갖는 6,7-디히드록시체에 대하여는 합성 뿐만 아니라, 명세서의 개시 및 시사도 전혀없다.

또, 원료 화합물인 일반식(VIII)의 화합물로서는 6,7-디벤질옥시이소퀴놀린, 6,7-디메톡시이소퀴놀린 등을 들 수가 있는데 그 제조 방법은 저널 오브 디 아메리칸 케미칼 소사이어티(Journal of the American Chemical Society), 제79권, 제3773면(1957년), 제이. 켐. 속, 퍼킨. 트랜스(J. Chem. Soc. Perkin. Trans.I), 2185면(1974년), 동 2190면(1974년)등에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물의 중간체인 이소퀴놀린 유도체는 문헌에 기재되어 있지 않는 신규 화합물이다.

β락탐 항생 물질은 세균에만 선택적으로 독성을 나타내며, 동물 세포에 대하여는 영향을 주지 않으므로, 부작용이 적은 항생 물질로서 세균에 의한 감염증의 치료에 널리 사용되어 유용성이 높은 약제이다.

그러나, 최근 들어 포도당 비발효 그람 음성 간균, 특히 녹농균은 면역력이 저하한 환자에게서 난치성 감염증의 기염균으로 종종 분리된다. 따라서, 이들 균에 대하여 개선된 항균력을 갖는 항균제의 개발이 요망되고 있다.

본 발명은 뛰어난 항균력을 갖는 신규 세팔로스포린 유도체를 제공함을 목적으로 하여 세펨핵의 3위치에 6,7-디히드록시이소퀴놀리니오메틸기 또는 6,7-디아세톡시이소퀴놀리니오메틸기를, 7위치에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-치환된 옥시이미노아세트아미드기를 갖는 신규 세팔로스포린 유도체에 대하여 예의 여구하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 비치환 또는 모노 히드록시 치환된 이소퀴놀리늄 유도체와 비교하여, 그람 음성균, 특히 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 세파시아, 슈도모나스 말토필리아 및 아시네토박터 칼코아세티쿠스 등의 포도당 비발효 그람 음성 간균에 대하여 강력한 항균력을 갖고 있으며, 또 본 발명의 화합물은 β-락타마제(β-lactamase)에 대하여 뛰어난 안정성을 나타내며 β-락타마제 유도능(β-lactamase inducibili ty)이 거의 없음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 세펨 핵의 3위치의 이소퀴놀리니오메틸기에 있어서, 상기 이소퀴놀린 핵의 6위치 및 7위치에 수산기 또는 아세톡시기를 갖는 본 발명의 화합물은 문헌에 기재되지 않은 신규 화합물로서, 특히 상기의 이소퀴놀린 핵이 비치환 또는 모노히드록시 치환 화합물(참고예 1 및 2의 화합물은 일본국 특개소 59-130294호 공보의 실시예 57 및 36, 참고예 2 및 3의 화합물은 동 특개소 58-57386호 공보의 실시예 7 및 6에 각각 해당한다. )에 비하여, 내성의 그람 음성균, 특히 녹농균을 함유하는 포도당 비발효 그람 음성 간균에 대하여 예기치 못한 강력한 항균력을 갖고, β-락타마제에 대한 안정성이 뛰어나다.

또, 출발 원료인 이소퀴놀린 유도체는 문헌에 기재되지 않은 신규 화합물이며, 또한 뛰어난 항균 작용을 갖는 세팔로스포린 유도체의 중간 원료로서 유용하다.

본 발명은 하기 일반식(I)로 나타내는 화합물, 그의 제조 방법 및 일반식(I)의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 항균제, 그의 사용 방법 :

[화학식 1]

(식중, R은 카르복실기로 치환되어 있어도 무방한 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 환상의 저급 알킬기를 나타내고, R¹은 수소 원자 또는 아세틸기를 나타낸다) 및 상기 화합물의 중간체인 일반식(Vll)로 나타내는 신규 화합물, 그의 염 및 상기 화합물의 제조방법을 개시한다.

[화학식 2]

(식중, R⁶은 수소 원자 또는 알카노일기를 나타낸다. )

이하에, 본 명세서에 기재된 기호 및 용어에 대하여 설명한다.

일반식(I)의 화합물의 치환기 R은 카르복실기로 치환되어 있어도 무방한 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기,저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 환상의 저급 알킬기를 나타낸다.

일반식(VII)의 화합물의 치환기 R⁶은 수소 원자 또는 알카노일기를 나타낸다.

일반식(VIII)의 화합물의 치환기 R⁷은 저급 알킬기, 아르알킬기, 아로일기, 저급 알콕시카르보닐기, 또는 R⁷은 서로 결합하여 환상의 아세탈, 환상의 케탈 또는 카르보네이트기를 나타내며, 가수 분해 또는 접촉환원에 의하여 제거 가능한 수산기 보호기를 나타낸다.

직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기란 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내며, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있으며,특히 바람직한 예로서는 예를들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기가 있다.

저급 알케닐기란 탄소수 2 내지 6의 알케닐기를 나타내며, 구체적으로는 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 1,1-디메틸알릴기, 2-부테닐기, 3-부테닐기 등을 들 수 있다.

저급 알키닐기란, 탄소수 2 내지 3의 알키닐기를 나타내며, 구체적으로는 에티닐기, 2-프로피닐기 등을들 수 있다.

환상의 저급 알킬기란 탄소수 3 내지 6의 환상의 알킬기를 나타내며, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있으며, 특히 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기가 바람직 하다.

카르복실기로 치환되어 있어도 무방한 치환기 R의 바람직한 예로서는 카르복시메틸기, 1-카르복시-1-메 틸에 틸기, 1-카르복시 -1-시클로프로필기, -1-카르복시 -1-시클로부틸기, 1-카르복시 -1-시클로펜틸기, 1-카르복시비닐기, 2-카르복시비닐기, 1-카르복시알릴기, 2-카르복시알릴기, 1-카르복시메틸비닐기, 2-카르복시에티닐기, 1-카르복시-2-프로피닐기, 3-카르복시-2-프로피닐기 등을 들 수 있다.

아르 알킬기란 벤질기, p-메톡시벤질기, 펜에틸기 등을 나타낸다.

알카노일기란 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 들 수 있으며, 특히 아세틸기가 바람직하다.

아로일기란 베조일기, 톨루오일기 등을 나타낸다.

저급 알콕시카르보닐기란 탄소수 2 내지 5의 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기,이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기 등을 나타내며, 특히 바람직한 예로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기를 들 수 있다.

환상 아세탈이란 메틸렌아세탈, 에틸렌 아세탈 등을 나타낸다. 환상 케탈이란 이소프로필리덴케탈 등을나타낸다.

6,7-디히드록시이소인돌린 및 6,7-디아세톡시이소인돌린으로 대표되는 세팔로스포린 유도체의 중간 원료는 문헌에 기재되어 있지 않은 신규 화합물로서, 세펨 핵의 3위치에 6,7-디히드록시이소퀴놀리니오메틸기 또는 6,7-디아세톡시이소퀴놀리니오 메틸기를 갖는 세팔로스포린 유도체는 합성되어 있지 않다.

세펨핵의 3위치에 6,7-디히드록리이소퀴놀리니오메틸기를 갖는 일반식(I), (II) 및 (Vl)의 화합물의 구조는 다음의 점에 주의를 요한다.

일반식(I), (II) 및 (Vl)의 화합물에 있어서, 6,7-디히드록시이소퀴놀리니오기의 구조는 본 명세서의 기재에 있어서, 편의상 하기 구조식 (A) :

[화학식 3]

로 나타내는데, 구조식(A)는 6,7-디히드록시이소퀴놀린 핵에 기인하는 호변이성체가 존재하며, 구조식(A')로 나타낼 수 있다 :

[화학식 4]

즉, 구조식(A) 및 구조식(A')로 나타내는 화합물은 그 화합물의 상태(예를들면 고체 또는 용액), 용매의종류, 액성, 온도 등에 의하여 서로 변화할 수 있는 호변 이성의 평형상태에 있다. 따라서, 호변 이성체는 양자 모두 본 발명의 범위내에 포함됨은 당연한 일이다.

또, 일반식(I)의 옥시이미노기에 있어서, 부분구조(에는 신(syn) -이성체(Z배치 :및 안티(anti)-이성체(E배치 :)가 존재하며, 일반적으로 신-이성체가 뛰어난 항균 활성을 나타내며, 본 명세서에 있어서도 OR기는 모두 신-이성체이다.

E/Z명명법은 저널 오브 디 아메리칸 케미칼 소사이어티(Journal of The American Society), 제90권,제509면(1968년)에 기재되어 있다.

일반식(I)의 화합물은 일반적인 방법에 의하여 그의 무독성염 또는 생리적으로 가수분해가능한 무독성에스테르로 할 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 무독성 염으로서는 의약상 허용되는 관용적인 것을 뜻하며, 세펨핵의 4위치의 카르복실기, 세펨핵의 7위치의 기 R에서 치환한 카르복실기, 또는 세펨핵의 7위치의 2-아미노티아졸기에 있어서의 염을 들 수 있다.

나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등과 같은 금속염, N,N-디벤질에틸렌디아민, 프로카인 등과 같은 유기 아민염, 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 과염소산 등과 같은 무기산염, 아세트산, 젖산, 프로퍼온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 스트르산 등과 같은 유기산염, 메탄 술폰산, 아세티온산, p-톨루엔 술폰산 등과 같은 술폰산염, 글루타민산, 아스파라긴탄, 리신, 아르기닌 등의 아미노산 염등을들 수 있다.

일반식(I)의 무독성 에스테르로서는 세펨핵의 4위치의 카르복실기에 있어서 의약상 허용되는 관용적인것을 뜻하며, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기등과 같은 알카노일옥시메틸기 ; 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기등의 알콕시카르보닐옥시알킬기 ; 프탈리딜기 ; 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기 등과 같은 5-치환-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기 등을 들 수가 있다.

일반식(VII)의 화합물은 일반적인 방법에 의하여 그의 염으로 할 수가 있다. 일반식(VII)의 화합물의 염으로서는 아세트산염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염 및 과염소산염 등과 같은 무기산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등과 같은 유기 술폰산염 및 그의 수화물을 들 수가 있다.

또, 이들 염을 물에 현탁 또는 용해시켜 탄산수소 나트륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산수소염, 탄소 칼륨등과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수산화 나트륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 암모니아수 용액을 사용하여 중화함으로써 유리체를 제조할 수 있다.

이하에 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대하여 설명한다.

일반식(I)의 화합물은 하기에 나타낸 제조법 A 또는 제조법 B중 어느 방법으로도 제조할 수가 있다.

제조법 A

하기 일반식(IV)로 나타내는 화합물 또는 그의 염과 하기 일반식(III)으로 나타내는 화합물을 반응시켜서,하기 일반식(II)로 나타내는 화합물을 제조하고, 이 화합물을 필요에 따라 환원 및/또는 보호기를 제거함으로써 본 발명의 화합물(I)을 제조할 수 있다.

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

(식중, R²은 보호된 카르복실기로 치환되어 있어도 무방한 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기, 저급 알케닐기,저급 알키닐기 또는 환상의 저급 알킬기를 나타내고, R³은 수소 원자 또는 카르복실-보호기를 나타내고,R⁴은 수소 원자 또는 아미노-보호기이고, R⁵은 수소 원자 또는 수산기의 보호기이며, X는 이탈기를 나타내고, X^θ는 음이온을 나타내며, Y는 S 또는 S0를 나타낸다. )

일반식(IV)의 X는 이탈기를 나타내며, 구체적으로는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 또는 아세톡시기, 카르바모일옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있으며, 특히 브롬 원자, 요오드 원자, 아세톡시기가 바람직하다.

일반식(III)으로 나타내는 6,7-디히드록시이소퀴놀린 및 6,7-디아세톡시이소퀴놀린은 신규 화합물로서,그의 수산기는 보호되어 있어도 무방하다.

제조법 B

하기 일반식(VI)로 나타내는 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(V)로 나타내는 화합물 또는 그의 반응성 유도체에 의하여 아실화하여 하기 일반식(II)로 나타내는 화합물을 제조하고, 이 화합물을 필요에 따라 환원 및/또는 보호기를 제거함으로써 본 발명의 화합물(I)을 제조할 수 있다.

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

(식중에서, R²는 보호된 카르복실기로 치환되어 있어도 무방한 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 환상의 저급 알킬기를 나타내고, R³은 수소 원자 또는 카르복실-보호기를 나타내며, R⁴는 수소원자 또는 아미노-보호기를 나타내고, R⁵는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타내며, X^θ는 음이온이고, 및 Y는 S 또는 S0를 나타낸다. )

또, R¹이 아세틸기인 본 발명의 화합물은 R⁵가 아세틸기인 6,7-디아세톡시이소퀴놀린(III) 또는 그의 염과 일반식(IV)로 나타내는 화합물 또는 그의 염과의 치환 반응 또는 R⁵가 아세틸기인 7-아미노-3-(6,7-디아세톡시이소퀴놀리니오)메틸-3-세펨-4-카르복실산 유도체(VI) 또는 그의 염과 일반식(V)로 나타내는 화합물 또는 그의 반응성 유도체에 의하여 아실화 반응을 하여 일반식(II)로 나타내는 화합물을 제조하고, 이 화합물을 필요에 따라 환원 및/또는 보호기를 제거함으로써 제조하든지 또는 R¹이 수소 원자인 본 발명의 화합물(I)을 적절한 조건하에 선택적으로 아세틸화함으로써 제조할 수 있다.

이하에 본 발명의 화합물(I)의 제조법 A 및 B에 대하여 상술한다.

제조법 A

일반식(IV)의 화합물과 일반식(III)의 6,7-디치환 이소퀴놀린 유도체와의 반응은 예를들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 유기 용매중 또는 이들의 혼합 용매중에서 행할 수가 있다. 또, 일반식(III)의 디치환 이소퀴놀린 유도체는 예를들면, 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 질산염, 포름산염, 아세트산염 등의 산부가염을 사용할 수도 있다. 이때의 반응은 예를들면 중화량의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린 등의 탈산제의 존재하에 행한다. 또, 일반식(III)의 디치환 이소퀴놀린 유도체는 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 등의 실릴화제로 실릴화하여 사용할 수도있다. 반응은 일반식(IV)의 화합물 1몰에 대하여 일반식(III)의 디치환 이소퀴놀린 유도체를 1∼2몰 사용하며, 반응 온도 및 반응 시간은 0∼40℃에서 0.5∼5시간이다.

또, 일반식(IV)의 X가 아세톡시기인 화합물과 일반식(III)의 디치환이소퀴놀린 유도체와의 반응은 예를들면, 물, 인산완충액, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매중 또는 이들의 혼합 용매중에서 행할 수가 있다. 반응은 중성 부근에서 행함이 바람직하며, 반응 온도는 실온 내지 90℃이며, 반응 시간은 1∼10시간이다. 또, 본 반응은 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨등의 요오드화물, 티오시안산나트륨, 티오시안산 칼륨 등의 티오시안산염 등의 존재하에서 행함으로써 촉진된다.

기 Y가 S0인 암모니오 화합물(II)은 더 저어널 오브 오르가닉 케미스트리(The Journal of Organic Chemistry), 제35권, 제2430면(1974년)등에 기재된 방법에 준하여 술폭시드기를 환원할 수가 있다. 즉, 기 Y가 S0인 암모니오 화합물(II)을 아세톤 용매중의 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨의 존재하에서 -40∼0℃에서, 아세틸 클로라이드를 적가하여 1∼5시간 반응시키든지, 또는 일반식(II)의 화합물을 N,N-디메틸포름 아미드 등의 용매중의 -40∼0℃에서 삼염화 인을 적가하여 1∼5시간 반응시킴으로써 환원할 수가 있다. 반응은 기 Y가 S0인 화합물(II) 1몰에 대하여 요오드화물 3.5∼10몰 및 아세틸 클로라이드 1.5∼5몰 또는 삼염화 인 2∼6몰을 사용한다.

본 발명의 화합물(I)은 필요하다면 기 Y가 S인 일반식(II)의 화합물로부터, 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.

상기 일반식에 있어서, 카르복실기, 아미노기 및 수산기의 보호기로서는 β-락탐 합성의 분야에서 통상 사용되고 있는 보호기를 임의 선택하여 사용할 수 있다

보호기의 도입 제거 방법은 그 보호기의 종류에 따라서 예를들면 와일리(Wiley)사 발행(1981)의 티 . 더블유. 그린(T.W. Green) 저의 프로텍티브 그룹스 인 오르가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Systhesis), 플레넘 프레스(Plenum Press) 사 발생 (1973)의 제이. 에프. 더블유. 맥코미(J. F. W. Mcomie) 저의 프로텍티브 그룹스 인 오르가닉 케미스트리(Protective Groups in Organic Chemistry) 등에 기재되어 있는 방법을 임의 선택하여 행할 수 있다.

카르복실 보호기로서는 예를들면, t-부틸기, 2,2.2-트리클로로에틸기, 아세톡시메틸기, 프로피오닐옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-아세톡시에틸기, 1-프로피오닐옥시에틸기. 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 프탈리딜기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 4-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 비스(4-메톡시페닐)메틸기, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 메틸기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등을 들 수 있으며, 특히 벤조히드릴기, t-부틸기, 실릴기 등이 바람직하다.

아미노기의 보호기로서는 예를들면, 트리틸기, 포르밀기, 클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, t-부톡시카르보닐기, 트리메틴실릴기, t-부틸메틸실릴기 등을 들 수 있다.

수산기의 보호기로서는 예를들면 2-메톡시에톡시메틸기, 메톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 테트라히드로피라닐기, 펜아실기, 이소프로필기, t-부틸기, 벤질기, 4-니트로벤질기, 아세틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 또는 예를들면 보호기가 서로 결합하여 형성하는 메틸렌 아세탈, 에틸렌 아세탈 등의 환상 아세탈, 예를들면 이소프로필렌 케탈 등의 환상 케탈 및 환상의 탄산 에스테르 등을 들 수 있다.

보호기의 제거 방법을 구체적으로 설명하면 예를들면, 트리틸기, 포르밀기, t-부톡시카르보닐기, 벤즈히드릴기, t-부틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 보호기의 제거는 예를들면 염산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산 등의 무기산 또는 여기산 등으로 행할 수가 있으며, 특히 트리플루오로아세트산이 바람직 하다.

그리고, 산으로서 트리플루오로아세트산을 사용할 경우에는 아니솔, 티오아니솔 또는 페놀을 첨가함으로써 반응이 촉진되며, 부반응은 억제된다.

또, 반응은 예를들면 물, 염화 메틸렌, 클로로포름, 염화 에틸렌, 벤젠 등과 같이 반응에 관여하지 않는용매 중 또는 이들의 혼합 용매중에서 행할 수가 있다. 반응 온도 및 반시간은 화합물(II) 및 본 발명의 화합물(I)의 화학적 성질, 보호기의 종류에 따라서 임의 선택하며 특히 빙냉 내지는 가온 정도의 조건에서 행하는 것이 바람직하다.

또, R¹이 수소 원자인 본 발명의 화합물은 예를들면 일본국 특개소 57-200393호 공보(Eur. Pat. Appln., 66373(1982년) ; Chem, Abstr., 98-197884u(1983))에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 또, R¹이 아세틸기인 본 발명의 화합물을 알칼리 가수분해 또는 아실라제로 처리함으로서 제조할 수도 있다.

제조법 A의 원료 화합물(IV)는 다음과 같이하여 제조할 수 있다.

기 Y가 S인 일반식(IV)의 화합물은 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산 유도체[예를들면, 일본국 특개소 50-76089호, 동 56-86187호 공보 또는 더 저널 오브 안티바이오틱스(The Journal of Antibiotics), 제38권, 제1738면(1985년)의 방법에 준하여 합성], 7-아미노세팔로스포란산 또는 그의 에스테르에 일반식(V)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체(예를들면, 산 할로겐화물, 혼합산 무수물, 활성 에스테르등)을 반응시켜서 제조할 수가 있다.

기 Y가 S0인 일반식 (IV)의 화합물은 더 저어널 오브 오르가닉 케미스트리, 제35권, 제2430면(1970년)에 기재된 방법에 준하여 기 Y가 S인 알빈식 (IV)의 화합물을 예를들면 염화 메틸렌, 염화 에틸렌, 클로로포름, 에테르, 아세트산 등과 같이 반응에 관여하지 않는 유기 용매중, 또는 이들의 혼합 용매중에서 빙냉하 내지 실온하에 동몰의 m-플로로퍼벤조산, 과산화수소 또는 메타퍼요오드산으로 산화하여 제조할 수 있다.

기 X가 요오드 원자인 일반식(IV)의 화합물은 예를들면, 일본국 특개소 51-27679호 공보 또는 신세틱커뮤니케이션즈(Synthetic Communications), 제16권, 1029∼1035면(1986년)에 기재된 방법에 준하여, 기 X가 연소 원자인 일반식(IV)의 화합물을 예를들면 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등의 유기 용매중 또는 상관 이동 촉매의 존재하에 물과 이 유기 용매와의 2층의 계에서, 빙냉 내지는 실온하에서 요오드화 나트륨 등의 요오드화물과 반응시켜서 제조하든지, 또는 테트라헤드론 레터즈(Tetrahedoron Letters), 제22권, 3915면(1981년)에 기재된 방법에 준하여 기 X가 아세톡시기인 화합물(IV)을 예를들면 염화 메틸렌, 클로로포름, 디에틸에테르, 에틸, 아세테이트, 부틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합 용매중에서 요오도트리메틸실란을 작용시켜서 제조할 수도 있으며, 단리 또는 단리함이 없이 다음의 반응에 사용할 수도 있다.

일반식(III)의 6,7-디치환 이소퀴놀린은 6,7-디메톡시이소퀴놀린[Journal of The American Chemical Society, 제79권, 3773면(1957년) : J. Chem. Soc. Pertain Trans. I, 제2185면(1974년) ; 동 2190면(1974년)의 방법에 준하여 합성]의 산 가수분해 또는 6,7-비스(벤질옥시)이소퀴놀린의 접촉 환원에 의하여 합성할 수가 있다.

일반식(V)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-치환된 옥시이미노아세트산 유도체는 케미칼 앤드 파마슈티칼 불레틴(Chemical and Pharmaceutical Bulletin), 제25권, 3115∼3119면(1977년), 일본 화학회지 제785~801면(1981년)등에 기재된 방법에 준하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)글리옥실산 유도체 또는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트산 에스테르 유도체를 사용하여 제조할 수가 있다.

제조법 B

일반식(II)의 화합물은 일반식(VI)의 화합물을 예를 들면 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 염화 메틸렌, 클로로포름, 염화 에틸렌, 벤젠, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같이 반응에 영향을 주지 않는 용매중 또는 이들의 혼합 용매중에서 일반식(V)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체(예를 들면, 산 할로겐화물, 혼합산 무수물, 활성 에스테르 등)을 반응시켜 제조할수 있다.

반응은 일반식(VI)의 화합물 1몰에 대하여 일반식(V)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체 1∼1.5몰을 사용하며, 반응 온도는 -40∼40℃이다.

일반식(V)의 반응성 유도체로서 산 할로겐화물을 사용할 경우, 예를 들면 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N, N-디메틸아닐린, 피리딘 등의 탈산제의 존재하에서 행함이 바람직하다.

산할로겐화물 형성 반응은 화합물(V) 1몰에 대하여 염화 티오닐, 삼염화인, 삼브롬화인, 오염화인, 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드, 포스겐 등의 할로겐화제를 1∼10몰, 바람직하기로는 1∼1.5몰을 사용하며, 반응 온도는 -40∼100℃, 바람직하기로는 -20∼20℃에서, 반응 시간은 10∼120분간 종결한다.

혼합산 무수물 형성 반응은 화합물(V) 1몰에 대하여 예를 들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 미리딘 등의 탈산제를 1∼1.2몰 및 예를 들면, 메틸 클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트 등의 클로로포르메이트를 1∼1.2몰 사용하고, 반응 온도는 -40~20℃, 바람직하기로는 -20∼5℃에서, 반응 시간은 10∼60분간이다.

활성 에스테르 형성 반응은 화합물(V) 1몰에 대하여 N-히드록시 화합물(예를 들면, N-히드록시숙신산 이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등) 또는 페놀 화합물(예를 들면, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀 등)을 1~1.2몰 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 1∼1.4몰 사용하고, 반응온도는 -10∼50℃에서, 반응 시간은 0.5∼2시간이다.

또, 아실화 반응에 있어서, 일반식(V)의 화합물을 유리산의 형태로 사용할 경우, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등의 카르보디이미드류, 옥시염화인, N,N-디메틸포름아미드·옥시염화인 부가물 등과 같은 축합제의 존재하에서 일반식(II)의 화합물을 제조할 수가 있다. 일반식(II)의 화합물로부터의 본 발명의 화합물(I)의 제조는 상기의 제조법 A와 같다.

제조법 B의 원료 화합물(VI)은 플린(Flynn)저의 아카데믹 프레스(Academic Press) 발행의 세팔로스포린 앤드 페니실린(Cephalosporins and Penicillins), 151~ 171면(1972년)등에 기재된 방법에 의하여 제조할 수가 있다. 예를 들면, 7-아실아미노-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실산 유도체(일본국 특개소 58-72590호, 동 58-154588호 공보의 방법에 준하여 합성) 또는 7-아실아미노 세팔로스포란산 유도체에 일반식(III)의 6,7-디치환 이소퀴놀린을 반응시켜서 하기의 일반식으로 나타내는 화합물을 제조하고, 이어서 탈아실화하여 제조할 수가 있다.

[화학식 11]

(식중, R³은 수소 원자 또는 카르복실 보호기이며, R⁵는 수소 원자 또는 수산기의 보호기이고, Y는 S 또는 S0이며,는 음이온을 나타내며, R⁶는 아실기를 나타낸다. )

탈아실화 반응은 이미 당 분야에서 공지된 사항으로, 상기 일반식으로 나타낸 화합물에 있어서, R⁶이 예를 들면 페닐 아세틸기, 페녹시 아세틸기 또는 아미노 아디필기일때는 일본국 특공소 49-20319호 공보에 기재된 방법에 준하여 제거할 수가 있다. 예를 들면, 이 화합물을 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 염화 메틸렌, 염화 에틸렌 또는 이들의 혼합 용매중, 예를 들면 N, N-디메틸아닐린, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산수소 나트륨 또는 탄산 수소칼륨 등의 탈산제의 존재하에서, 오염화 인 또는 옥시 염화인과 -80∼50℃, 바람직하기로는 -65∼0℃에서, 0.5∼2시간 반응시킨 후, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 저급 알콜로 처리하고, 이어서 가수분해함으로써 상기의 R⁶기를 제거할 수 있다.

또한, 상기의 페닐 아세틸기, 페녹시 아세틸기 또는 아미노 아디필의 제거는 본 발명자들에 의한 일본국 특원소 61-291431호에 기재된 방법 즉, 물 또는 물과 유기 용매 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등과의 혼합 용매중에서 실온하에 페니실린 G 아실라제 또는 고정화 페니실린 G 아실라제를 pH 7∼8, 바람직하기로는 pH 7.5∼7.8로 처리함으로써 실시할 수 있다. 반응은 염기 예를 들면 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민, 트리프로필아민 또는 피리딘 등을 첨가하여 pH를 일정하게 유지하여 행함이 바람직하다.

이하에서 본 발명의 화합물(VII)의 제조법을 설명한다.

본 발명의 화합물은 하기 일반식(VIII)으로 나타내는 화합물 또는 그의 염의 수산기의 보호기 R⁷을 제거하고, 필요하다면 아실화함으로써 제조할 수 있다.

[화학식 12]

[식중, R⁷은 수산기의 보호기(단, R이 알카노일기의 경우는 제외된다. )를 나타낸다.]

수산기의 보호기의 제거 방법은 본 발명의 화합물(I)의 제조법의 설명에서 인용 문헌 등에 기재되어 있는 방법에 준하여 행할 수가 있다. 특히 바람직한 수산기의 보호기로서는 예를 들면 산 가수분해 또는 접촉 환원에 의하여 용이하게 제거할 수 있는 메틸기, 벤질기, 메틸렌 아세탈기, 에톡시카르보닐기, 카르보네이트기 가 바람직 하다.

(1) 산 가수분해에 의한 제조 방법

일반식(II)의 화합물을 1∼10배량, 바람직하기로는 5∼10배량의 아세트산과 3∼10배량, 바람직하기로는5~10배량의 브롬화 수소산의 용액을 질소 기류중에서 80∼120℃에서, 2∼30시간 부글 부글 끓인 후, 냉각 및/또는 농축하고, 이어서, 필요하다면 아실화시킴으로써 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.

(2) 접촉 환원에 의한 제조 방법

일반식(II)의 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세트산, 염산 수용액, 브롬화 수소산 수용액, 황산 수용액 또는 이들의 혼합 용액에 용해하고, 5~10% 팔라듐 탄소를 일반식(II)의 화합물의 5∼20중량%, 바람직하기로는 5∼10중량% 사용하고, 반응 온도는 20∼80℃, 반응 시간은 2~10시간 접촉 환원하며, 필요하다면 아실화시킴으로써 본 발명의 화합물을 제조할 수가 있다.

상기 아실화 반응은 산 가수분해 또는 접촉 환원에 의한 생성물(6,7-디히드록시이소퀴놀린 또는 그의 염)을 단리하든지 단리함이 없이 그대로 행할 수가 있다.

상기 아실화 반응은 6,7-디히드록시이소퀴놀린 또는 그의 염을 필요에 따라 반응에 역작용을 미치지 않는 용매, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 용매중에서, 촉매량 또는 과량의 루이스산의 존재하에 과량의 혼합산 무수물과 반응 온도 0∼80℃에서, 0.5-48시간 반응시키든지, 아니면, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합 용매중에서, 2∼3당량의 탈산제의 존재하에 2~2.5당량의 산 할로겐화 물 또는 혼합산 무수물과 반응 온도 0∼50℃에서 0.5∼10시간 반응시켜 수행된다.

반응 종료 후, 반응액으로부터 본 발명의 화합물(I) 또는 그의 염을 단리 정제하기 위하여 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피 등의 공지의 분리 수단을 수행할 수 있다.

루이스산으로서는 예를 들면 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 염산, 황산, 삼불화붕소 등을 들 수 있다.

탈산제로서는 예를 들면 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 산화 마그네슘 등의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸 모르폴린, 피리딘, N, N-디메틸아닐린 등의 유기 아민을 들 수 있다.

혼합산 무수물로서는 무수 아세트산, 무수 프로피온산, 무수 부티르산을 들 수 있다.

산 할로겐화물로서는 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드를 들 수 있다. 그리고, 일반식(VIII)의 화합물은 저어널 오브 디 아메리칸 케미칼 소사이어티, 제79권, 제3773면(1957년), 동 2190면(1974년) 등에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

이어서, 본 발명의 화합물의 여러가지의 세균에 대한 시험관내 항균 활성을 다음의 한천 평판 희석법에의하여 측정하였다. 뮬러 힌톤 브로쓰(Mueller Hinton broth) 중에서, 하룻밤 배양한 각 시험 균주의 1백금이(접종 균량 : 10⁶CFU/ml)를 뮬러 힌톤 한천에 접종하였다. 상기 배지에는 항균제가 각 농도로 함유되어 있으며, 37℃에서 16시간 배양한 후, 최소 발육 억제 농도(MIC : μg/ml)를 측정하였다. 비교 화합물로서 세포탁심(cefotaxime), 세프타지딤 (ceftazidime) 및 참고예 1∼4의 화합물을 사용하였다. 그 결과를 다음 표에 나타낸다.

[표 1]

[표 2]

본 발명의 화합물은 감수성 및 내성의 그람 음성균, 특히 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 세파시아, 슈도모나스 말토필리아 및 아시네토박터 칼코아세티쿠스 등의 포도당 비발효성 그람 음성 간균에 대하여 뛰어난 항균 활성을 나타내었다.

또, 실시예 4의 화합물에 있어서 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloaca e) GN5797에 대한 β-락타마제 유도능을 측정한 결과, β-락타마제 유도능은 거의 나타나지 않았다.

β-락타마제 유도능 측정법

뮬러 힌톤 브로쓰 10ml에 시험균 엔테로박터 클로아카에 GN5797을 접종하고, 37℃에서 밤새 진탕한다. 그 균액을 뮬러 인톤 브로쓰로 10배 회석시켜서 혼합한후, L자 관에 20ml 씩 나눈다. 37℃에서 2시간 진탕한 후, 각 농도의 약제(최종 농도 : 50μg/ml, 10μg/ml, 1μg/ml)를 무균 상태로 1ml 첨가한다. 약제를 첨가한 후, 1시간 마다 각 L자 관으로부터 5ml 시료를 취하고, 여기에 50mM 아지드화 나트륨 수용액 0.1ml을 가하고, 4℃에서 10분간 원심 분리 (5500G)하여 집균한다. 상층액을 버리고, 50mM 인산 완충액(pH 7.0) 5ml을 가하여 균을 분산시킨 후, 상기와 같이 원심 분리하여 집균한다. 상층액을 버리고, 50mM 인산 완충액(pH 7.0) 5ml을 가하여 분산시킨 후, 빙냉하에 초음파 처리한다. 이 액을 4℃에서 40분간 원심 분리(16500G)한 후, 상층의 β-락타마제 활성을 측정한다. β-락타마제 활성은 세팔로리딘(cephaloridine)100μM을 기질로 하여 분광학적 방법[Antimicrob. Agents Chmother. 17 : 355∼358(1980)]에 의하여 측정한다. 단백 측정은 페놀 시약을 사용하는 폴린법[J. Biol. Chem. 193, 265∼275(1951)]에 의하여 행한다.

[표 3]

(세팔로리딘 100μM을 기질로 한다.)

따라서, 일반식(I)의 화합물, 그의 무독성염 및 생리적으로 가수분해 가능한 무독성 에스테르는 항균제로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 당 분야에서 공지된 고체 또는 액체 부형제의 담체와 혼합하여 비경구 투여, 경구 투여 또는 외용제로 적합한 의약 제제의 형태로 사용할 수가 있다. 의약 제제로서는 주사제, 시럽제, 유제 등의 액제, 정제, 캡슐제, 과립제 등의 고형제, 연고제, 좌제 등의 외용제 등을 들 수 있다. 또, 이들 제제에는 필요에 따라 보조제, 안정제, 습윤제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면 활성제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제가 함유되어 있어도 무방하다. 첨가제로서는 주사용 증류수, 링겔액, 글루코오스, 슈크로오스 시럽, 젤라틴, 식용유, 카카오 유지, 에틸렌 글리콜, 슈크로오스, 옥수수 전분, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등을 들수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 항균제로서 특히 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 세파시아, 슈도모나스말토필리아 및 아시네토박터 칼코아세티쿠스 등의 포도당 비발효 그람 음성 간균을 함유한 그람 음성균을 기염균으로 하는 사람의 세균 감염증의 치료에 사용할 수 있다. 투여량은 환자의 연령 및 성별등의 상태에 따라서 다르지만, 통상 하루에 1∼100mg/kg의 범위에서 사용되며, 하루에 1∼50mg/kg에서 2~5회 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.

이하에는 실시예 및 참고예를 들어서 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 하며, 단, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(6,7-디히드록시이소퀴놀리니오)메 틸 -3-세펨 -4-카르복실레이트(신-이성체)의 제조.

(A) 옥시염화인 6.35ml(68mmol)을 무수 에틸 아세테이트 20ml에 가하고, 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 5.28ml(68mmol)를 적가한 후, 동일한 온도에서 15분간 교반한다. 이 용액에 무수 염화 메틸렌 180ml를 가하고, 0℃에서 2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산(신-이성체) 25.2g(57mmol)을 가하고, 30분간 교반한다. 이어서, 이 용액에 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 23.6g(57mmol)을 가하고, 0℃에서 2시간 교반한다. 반응 용액을 pH 7.0으로 조절하고, 여과하여 불용성 물질을 수거한다. 여액을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례대로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨 후, 감압 농축시킴으로써 벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이 성체) 44.5g (수율 99%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1780, 1720, 1670, 1520

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.67(2H, brs), 3.85(3H, s), 4.45(2H, brs), 5.25(1 H, d, J=4.5Hz), 5.80(1H, m), 6.77(1H, s), 7.00(1H, s), 7.10∼7.70(25H, m), 8.80(1H, m), 9.60(1H, m)

(B) 상기 (A)에서 수득한 화합물 2.5g(2.97mmol)을 벤젠 25ml에 용해시키고, 빙냉하에 m-클로로퍼벤조산 640mg(3.27mmol)을 가한 후, 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출하여 5% 산성 아황산 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨 후, 감압 농축시켜 분말상의 벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체)가 수득되었다.

NMR(CDCl₃)δ : 3.5 및 3.70(2H,ABq, J=18Hz), 4.03(3H,s), 4.13 및 4,70(2H,ABq, J=12Hz), 4.47(1H, d, J=5Hz), 6.07(1H, dd, J=5 및 9Hz), 6.67(1H, s), 6.92(1H, s), 7.30(27H, m)

(C) 상기 (B)에서 수득한 화합물을 아세톤 50ml에 용해시키고, 요오드화나트륨 670mg(4.47mmol)을 가하여 실온에서 30분간 교반한다. 반응액을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 5% 티오황산 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정나고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨 후, 감압 농축하여 분말상의 벤즈히드릴 3-요오도메틸-7-[2-메톡시이미 노-2- (2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체)가 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1790, 1720, 1680, 1510, 1370, 1290, 1230, 1160, 1040

NMR(CDCl₃)δ : 3.40 및 3.68(2H, ABq, J=18Hz), 4.03(3H,s), 4.48(1H, d, J=5Hz), 6.00(1H, dd, J=5 및 9Hz), 6.67(1H, s), 6.95(1H, s), 7.30(27H, m)

(D) 상기 (C)에서 수득한 화합물 1.0g(1.1mmol) 및 6,7-디히드록시이소퀴놀린·브롬화수소산염·1 수화물 300mg(1.15mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민 0.17ml(1.2mmol)을 적가한 후, 동일한 온도에서 2시간 교반한다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨 후, 감압 농축하여 벤즈히드릴 3-(6,7-디히드록시이소퀴놀리니오)메틸 -7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드] -3-세펨 -4-카르복실레이트 1-옥시 드·요오드화물(신-이성체) 1.0g (수율 85%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1800, 1730, 1670, 1630. 1520

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.50~4.10(2H, m), 3,82(3H,s), 5.10(1H,m), 5.40( 2H, m), 5.95(1H, m), 6.80(1H, s), 7.00(1H, s), 7.05∼8.30(29H, m), 9.03(1H, s)

(E) 상기 (D)에서 수득한 화합물 1.0g(0.9mmol) 및 요오드화 칼륨 1.5g(9.0 mmol)을 무수 아세톤 20ml에 현탁시키고, -20℃에서 아세틸 클로라이드 0.32ml(4. 5mmol)을 적가한 후, -10℃에서 3시간 교반한다. 반응 용액을 2% 메타중아황산 나트륨 수용액 100ml에 붓고, 여과하여 침전물을 수거한 후, 물로 세정한다. 이 침전물을 클로로포름에 용해시켜 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨 후, 감압 농축시켜 벤즈히드릴 3-(6,7-디히드록시 이소퀴놀리니오)메틸-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트·요오드화물(신-이성체) 1.0g(수율 85%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1790, 1730, 1680, 1530

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.55(2H, m), 3.80(3H, s), 5.25(1H, d, J=4.5Hz), 5.50(2H, m), 5.85(1H, m),6.70(1H, s), 6.95(1H, s), 7.00∼7.80(26H, m), 8.75(1H, m), 9.50(2H, m)

(F) 상기 (E)에서 수득한 화합물 0.9g(0.82mmol)을 무수 염화 메틸렌 7ml에 용해시키고, 아니솔 1ml을가한 후, 0℃에서 트리플루오로아세트산 7ml을 적가한다. 반응 용액을 동일한 온도에서 2시간 교반한 후, 감압 농축시키고, 잔류물에 에테르를 가하여 침전물을 여과하여 수거한다. 이 침전물을 물 200ml에 용해시키고, 불용성 물질을 여거한 후, 역상 컬럼 크로마토그래피(LC-Sorb RP=18 : 켐코사)하여, 목적물을 함유하는 용출 분획(4% 테트라히드로푸란 수용액)을 농축, 동결 건조시킴으로써 표기 화합물 105mg(수율23%) 이 수득되었다.

MP : 180℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1770, 1620, 1540, 1440

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.00∼3.70(2H, m), 3.78(3H, s), 5.13(1H, d, J=4.5 Hz), 5.72(3H, m), 6.70(1H, s), 7.20(1H, s), 7.50(1H, s), 7.80(1H, m), 8.40(1 H, m), 9.35(1H, br s), 9.50(1H, m)

실시예 2

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-이소프로폭시이미노아세트아미드]-3-(6,7-디 히드록시이소퀴놀리니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성체 )의 제조

(A) 에틸 아세테이트 5ml에 옥시염화인 0.41ml(4.4mmol)을 가하고, 빙냉하에 N,N-디메틸포름아미드 0.35ml(4.5mmol)을 적가한 후, 실온에서 15분간 교반한다. 상기 용액에 빙냉하에 2-이소프로폭시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산(신-이성체) 1.59g(3.38mmol)을 함유하는 염화 메틸렌용액 20ml을 가하고, 30분간 교반한다. 반응 용액에 빙냉하에 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.4g(3.37mmol)을 가하고, 2시간 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 50l 및 물 20ml을 가하고, 5N-수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.0으로 조정한 후, 유기층을 분리하고,5% 탄산수소 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례대로 세정한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시키고, 유상 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Wakogel C-300 : 5% 에틸아세테이트·벤젠)하여 정제한 결과 벤즈 히드릴 3-클로로메틸-7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세 펨 -4-카르복실레이트(신-이성체) 1.94g(수율 66%) 이 수득되 었다.

NMR(CDCl₃)δ : 1.32(6H, d, J=6Hz), 3.55(2H, ABq, J=19Hz), 4.40(2H, s), 4.62(1H, m), 5.07(1H, d, J=4.5Hz), 6.00(1H, dd, J=4.5 및 9Hz), 6.73(1H, s), 6.97(1H, s). 7 20~7.60(25H, br s)

(B) 상기 (A)에서 수득한 화합물 1.94g(2.2mmol)을 벤젠 20ml에 용해시키고, 빙냉하에 m-클로로퍼벤조산 480mg(2.8mmol)을 가하여 1시간 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 50ml을 가하로, 2% 메타중아황산 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례대로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시킨 결과 벤즈히드릴 3=클로로메틸-7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체) 2.0g(수율 100%)이 수득되었다.

NMR(CMSO-d₆)δ: 1.25(6H, m), 5.09(1H, d, J=4.5Hz), 5.93(1H, m), 6.79(1H, s), 7.00(1H, s), 7.10∼7.70(25H, br s), 8.60(1H, d, J=9Hz), 8.73(1H , br s)

(C) 상기 (B)에서 수득한 화합물 7.0g(7.9mmol)을 무수 아세톤 130ml에 용해시키고, 요오드화 나트륨 2.4g(16mmol)을 가하여, 0℃에서 30분간 교반한다. 반응 용액을 감압 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압 농축시켜 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Wakogel C-300 : 20% 에틸 아세테이트·헥산)하여 정제한 결과, 벤즈히드릴 3-요오도메틸-7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체) 5.4g(수율 70%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1800, 1730, 1680, 1520

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.23(6H, d, J=6Hz), 3.90(2H, br s), 4.10∼4.60(3H, m), 5.05(1H, d, J=4.5Hz), 5.85(1H, dd, J=4.5 및 9Hz), 6.75(1H, s), 6.97(1H, s), 7.00∼7.60(25H, m), 8.50(1H, d, J=9H), 8.70(1H, br s)

(D) 상기 (C)에서 수득한 화합물 2.1g(2.0mmol)과 6,7-디히드록시이소퀴놀린·브롬화수소산염·1 수화물 600mg(2.3mmol)로 부터 실시예 1(D)에서와 같은 방법을 수행하여 벤즈히드릴 3-(6,7-디히드록시이소퀴놀리니오) 메틸-7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드·요오드화물(신-이성체) 2.1g(수율 84%)의 기포상 생성물이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1800, 1730, 1660, 1630, 1520

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.20(6H, d, J=6Hz), 3.60∼4.10(2H, m), 4.31(1H, m), 5.13(1H, m), 5.20∼5.70(2H, m), 5.97(1H, m), 6,77(1H, m), 7.00(1H, m), 7.00∼8.20(29H, m), 8.70(2H, m), 9.03(1H, br s)

(E) 상기 (D)에서 수득한 화합물 2.1g(1.7mmol)로 부터 실시예 1(E)에서와 같은 방법을 수행하여 벤즈히드릴 3-(6,7-디히드록시이소퀴놀리니오) 메 틸-7-[2-이소프로폭시 이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레트·요오드화물(신 -이성체) 2.0g(수율 96%)이 수득되었다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.20(6H, d, J=6Hz), 3.60(2H, m), 4.20(1H, m), 5.27(1H, d, J=4.5Hz), 5.40~5.80(2H, m), 5.90(1H, m), 6.73(1H, m), 6.92(1H, m), 7.00∼7.80(26H, m), 8.00∼8.60(4H, m), 9.50-9.70(2H, m)

(F) 상기 (E)에서 수득한 화합물 2.0g(1.7mmol)으로 부터 실시예 1(F)에서와 같은 방법을 수행하여 표기 화합물 220mg(수율 23%)이 수득되었다.

MP : 180℃ (분해)

IR(KBr)cm^-1: 1780, 1670, 1620, 1530

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.15(6H, d, J=6Hz), 3.00∼3.70(2H, m), 4.25(1H, m), 5.10(1H, d, J=4.5Hz), 5.00∼5.60(2H, m), 5.75(1H, m), 6.65(1H, s), 7.10(2H, br s), 7,47(1H, s), 7.75(1H, d, J=7Hz), 8.35(1H, d, J=7Hz), 9.30(1H, s), 9.40(1H, m)

실시예 3

7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-(6,7-디히 드록시이소퀴놀리니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성체)의 제조

(A) 벤즈히드릴 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-요오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체) 2.0g(2.0mmol)과 6,7-디히드록시이소퀴놀린·QM롬화수소산염·1 수화물 600mg( 2.3mmol)으로 부터 실시예 1(D)에서와 같은 방법을 수행하여 벤즈히드릴 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-트리틸아미노트리아졸-4-일)아세트아미드]-3-(6,7-디히드록시이소퀴놀리니오) 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드·요오드화물(신-이성체) 2.0g(수율 86%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1800, 1730, 1670, 1640, 1530

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.40∼4.10(2H, m), 4.55(2H, m), 5.00∼5.50(6H, m), 5.95(1H, m), 6.95(1H, s), 7.00(1H, s), 7.05~8.00(29H, m), 8.90(1H, br s)

(B) 상기 (A)에서 수득한 화합물 2.0g(1.8mmol)으로 부터 실시예 1(E)에서와 같은 방법을 수행하여 벤즈히드릴 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-(6,7-디히드록시이소퀴놀리니오) 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트·요오드화물(신-이성체) 2.0g(수율 100%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1790, 1720, 1680, 1640, 1620, 1520

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.60(2H, m), 4.55(2H, m), 5.00∼6.00(7H, m), 6.73 (1H, m), 6.92(1H, m), 7.00∼7.30(26H, m), 8.00∼8.70(3H, m), 9.60(1H, m)

(C) 상기 (B)에서 수득한 화합물 2.0g(1.8mmol)으로 부터 실시예 1(F)에서와 같은 방법을 수행하여 표기 화합물 140mg(수율 13.5%)이 수득되었다.

MP : 180℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1780, 1670, 1620, 1540

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.00∼3.80(2H, m), 3.52(2H, m), 5.00∼5.60(6H, m), 5.75(1H, m), 6.67(1H, s), 6.90∼7.80(4H, m), 8.30(1H, m), 9.20(1H, m), 9.55(1H, m)

실시예 4

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시아미노)아세트아미드]-3-(6,7-디히드로이소퀴놀리니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성체)의 제조

(A) 2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티 아졸-4-일) 아세트산(신-이성체) 28g(41mmol) 및 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 17g(41mmol)을 무수 염화 메틸렌 300 ml에 용해시키고, N,N-디메틸아닐린 15.6ml(123mmol)을 가하여 -10℃에서 냉각시킨 후, 옥시염화인 4ml(43mmol)을 적가한다. 반응 용액을 실온에서 2.5시간 교반한 후, 감압 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 N-염산, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 차례대로 세정하고 무수황산 나트륨으로 탈수시킨 후 감압 농축시킴으로써 벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-[2-(1-벤즈히드릴폭시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성체) 36g(수율 81%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1790, 1740, 1690, 1530, 1500, 700

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.45(6H,br s), 3.62(2H, m), 4.42(2H,br s), 5.25(1 H, d, J=4.5Hz), 5.82(1H, dd, J=4.5 및 9Hz), 6.67(1H, s), 6.77(1H, s), 6.97(1H, s), 7.00∼7.70(35H, m), 8.77(1H, br s), 9.40(1H, d, J =9Hz)

(B) 상기 (A)에서 수득한 화합물 36g(33mmol)을 염화 메틴렌 360ml에 용해시킨 후 빙냉하에 m-클로로퍼벤조산 6.0g(35mmol)을 가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반한다. 반응 용액을 2% 메타중아황산 나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수황산 나트륨으로 탈수시킨 후 감압 농축시킴으로써 벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-[2-(1-벤즈히드릴옥시 카보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체) 36g(수율 98%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1800, 1730, 1680, 1510, 1490

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.53(6H, br s), 3.85(2H, m), 4.53(2H, m), 5.10(1H, d, J=4.5Hz), 5.97(1H, m), 6.80(1H, s), 6.78(1H, s), 7.00(1H, s), 7.10∼7.70(35H, m), 8.45(1H, d, J=9Hz), 8.77(1H, br s)

(C) 상기 (B)에서 수득한 화합물 36g(33mmol)을 무수 아세톤 500ml에 용해시키고 빙냉하에 요오드화나트륨 12g(80mmol)을 가한 후, 동일한 온도에서 1시간 교반한다. 반응 용액을 감압 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 2% 메타중아황산 나트륨 수용액, 포화 식염수로 차레대로 세정하고, 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wakogel C-300 : 20% 에틸아세테이트·헥산)하여 정제한 결과 벤즈히드릴 7-[2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-메틸에톡시이미 노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아 세트아미드]-3-요오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체) 22. 8g(수율 58.5%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1800, 1730, 1690, 1520, 1500, 700

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.53(6H, br s), 3.90(2H, br s), 4.43(2H, m), 5.07(1 H, d, J=4.5Hz), 5.92(1H, dd, J=4.5 및 9Hz), 6.70(1H, s), 6.78(1H, s), 7.00(1 H, s), 7.05∼7.70(35H, m), 8.40(1H, d, J=9Hz), 8.73(1H, br s)

(D) 상기 (C)에서 수득한 화합물 2g(1.7mmol) 및 6,7-디히드록시이소퀴놀린·브롬화수소산염·1 수화물 580mg(2.23mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해시키고, 실온에서 트리엔틸아민 0.3ml(0.21mmol)을 적가한 후, 2시간 교반한다. 반응 용액을 감압 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수황산 나트륨으로 탈수시킨 후 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔컬럼 크로마토그래피(Wakogel C-300) ; 5% 메탄올·클로로포름)하여 정제한 결과 벤즈히드릴 7-[2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미 드]-3-(6.7-디히드록시이소퀴놀리니오) 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드·요오드화물(신 -이성체) 1.65g(수율 85.5% )이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1800, 1730, 1680, 1630

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.50(6H, br s), 3.50∼4.10(2H, m), 5.10(1H, m), 5.60(2H, m), 6.00(1H, m), 6.70(1H, s), 6.80(2H, br s), 6.90∼8.00(39H, m), 8.05-8.60(2H, m), 8.70(1H, m)

(E) 상기 (D)에서 수득한 화합물 1.65g(1.2mmol) 및 요오드화 칼륨 2g(12mmo1)을 무수 아세톤 30ml에 현탁시키고, -20℃에서 아세틸클로라이드 0.53 ml(6.8mmol)을 적가한다. 반응 용액을 -10℃에서 5시간 교반한 후, 2% 메타중아황산 나트륨 수용액에 붓고, 여과하여 침전물을 수거한 다음 물로 세정한다. 이침전물을 클로로포름에 용해시키고, 포화 식염수로 세정 및 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후, 감압 농축한결과, 벤즈히드릴 7-[2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-(6,7-디히드록시이소퀴놀리니오)-메틸-3-세펨-4-카르복실레이트·요오드화밀(신-이성체) 1.3g(수율 80%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1790, 1740, 1680, 1640

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.50(6H, br s). 3.53(2H, m), 5.30(1H, m), 5.50(2H, m), 5.90(1H, m), 6.67(1H, s), 6.75(2H, br s), 6.90∼7.70(36H, m), 7.90∼8.50(3H, m), 8.80(1H, m), 9.40(2H, m)

(F) 상기 (E)에서 수득한 화합물 1.3g(0.98mmol)을 무수 염화 메틸렌 20ml에 용해시킨 후, 아니솔 1.3ml을 가하고, 0℃에서 트리플루오로아세트산 20ml을 적가한다. 반응 용액을 동일한 온도에서 2.5시간 교반한 후, 감압 농축하고 잔류물에 에테르를 가하여 침전물을 여과 수거한다. 이 침전물을 물 200ml에 용해시키고, 불용성 물질을 여거한 후, 역상 컬럼 크로마토그래피(LC-Sorb RP-18 : 켐코사)하여 목적물을 함유한 용출 분획(5% 테트라히드로푸란 수용액)을 농축, 동결 건조시킴으로써 표기 화합물 120mg(수율 20%)이 수득되었다.

MP : 170℃ (분해)

IR(KBr)cm^-1: 1770, 1620, 1540, 1440, 1290, 1200

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.40(6H, br s), 3.00∼3.80(2H, m), 5.15(1H, d, J=5Hz), 5.25∼5. 70(2H, m), 5.80(1H, m), 6.70(1H, s), 7.00∼7.50(3H, m), 7.80(1H, m), 8.35(1H, m), 9.35(1H, m)

실시예 5

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로펜틸옥시이미노)아세트아미드]-3-(6,7-디히드록시이소퀴놀리니오) 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신 -이성체)의 제조

(A) 2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산(신-이성체) 2.12g(3mmol) 및 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.24g(3mmol)을 염화 메틸렌 50ml에 용해시키고, 빙냉하에 N,N-디메틸아닐린 1.2ml(9.6mmol)을 가한후, 옥시 염화인 0.29ml(3.15mmol)을 적가하고 동일한 온도에서 4시간 교반한다. 반응 용액에 클로로포름30ml 및 물 30ml을 가하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 탈수, 농축하여 벤즈히드릴 7-[2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신 -이성체)를 수득하여 정제한 후, 다음의 반응에 사용한다.

(B) 상기 (A)에서 수득한 화합물을 염화 메틸렌 50ml에 용해시킨 후, 빙냉하에 m-클로로퍼벤조산(순도 80%) 710mg(3.3mmol)을 가하고, 20분간 교반한다. 반응 용액에 염화 메틸렌 30ml 및 5% 탄산수소나트륨 수용액 40ml을 가한 후, 유기층을 분리하여 물 및 포화 식염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고, 이어서 농축하여 벤즈히드릴 7-[2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체)를 수득한 후, 정제하여 다음의 반응에 사용한다.

(C) 상기 (B)에서 수득한 화합물을 아세톤 40ml에 용해시키고, 상기 용액에 요오드화 나트륨 990mg(6.8mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 120ml 및 5% 티오황산 나트륨 수용액 20ml을 가하고 분리한다. 유기충을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 탈수시키고, 이어서 농축한다. 농축 잔류물을 풀러시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wakogel C-300 : 에틸 아세테이트 : n-헥산=1 : 2)하여 목적물을 함유하는 분획들을 합하여 감압하에 농축하고, 잔류물을 이소프로필에테르를 가하여 분말상의 벤즈히드릴 7-[2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-요오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체) 2.92 g[(A)로 부터의 수율 80.3%]이 수득되었다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.80(4H, m), 2.10(4H, m), 3.90(2H, m), 4.40(2H, m), 5.10(1H, d, J=5Hz), 5.95(1H, dd, J=5 및 9Hz), 6.77(1H, s), 6.80(1H, s), 7.35(35H, m), 8.50(1H, d, J=9Hz), 8.80(1H, br s)

(D) 상기 (C)에서 수득한 화합물 2.5g(2.1mmol)과 6,7-디히드록시이소퀴놀린·브롬화수소산염·1 수화물 600mg(2.3mmol)으로 부터 실시예 4(D)에서와 동일한 방법을 수행하여 벤즈히드릴 7-[2-(1-벤즈히 드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-(6,7-디히드록시이소퀴놀리니오) 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드·요오드화물(신-이성체) 2.6g(수율 92%)이 수득되었다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.50~2.30(8H, m), 3.50∼4.10(2H, m), 5.15(1H, m), 5.30∼5.70(2H, m), 6.03(1H, m), 6.73(1H, s), 6.78(1H, s), 7.00(1H, s), 7.05∼8.20(39H, m), 8.40∼8.90(2H, m), 9.10(1H, s)

(E) 상기 (D)에서 수득한 화합물 2.6g(1.9mmol)으로 부터 실시예 4(E)에서와 같은 방법을 수행하여 벤즈히드릴 7-[2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-(6,7-디히드록시이쇠퀴놀리니오)-메틸-3-세펨-4-카르복실레이트·요오드화물(신-이성체) 2.5g(수윽율 97%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1790, 1730, 1680, 1640, 1620

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.40∼2.40(8H, m), 3.60(2H, m), 5.30(1H, d, J=4.5Hz), 5.40∼5.80(2H, m), 5.93(1H, dd, J=4.5Hz 및 9Hz), 6.75(1H, s), 6.78(1H, s), 6.93(1H, s), 7.00∼7.80(37H, m), 8.00∼8.60(3H, m), 9.20∼9.70(2H, m)

(F) 상기 (E)에서 수득한 화합물 2.5g(1.8mmol)으로 부터 실시예 4(F)에서와 같은 방법을 수행하여 표기 화합물 50mg(수율 4%)이 수득되었다.

MP : 175℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1770, 1670, 1630, 1540

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.40∼2.20(8H, m), 3.20∼3.70(2H, m), 5.10(1H, d, J=4.5Hz), 5.15~5.60(2H, m), 5.78(1H, m), 6.62(1H, s), 6.90∼7.50(3H, m), 7.70(1H, m), 8.25(1H, m), 9.00∼9.40(2H, m),

실시예 6

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-비닐옥시이미노)아세트아미드]-3-(6,7-디 히드록시이소퀴놀리니오) 메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성체)의 제조

(A) N-(1-t-부톡시카르보닐-1-비닐옥시)프탈이미드 6.03g(20.8mmol)을 염화 메틸렌 200ml와 메탄올 10ml의 혼합액에 용해시킨 후 80% 히드라진 히드레이트 1.88ml와 메탄올 40ml의 혼합액을 적가한다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 불용물을 여거한다. 여액을 8% 암모니아수로 3회, 이어서 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산 나트륨으로 탈수시키고 감압하에 용매를 증류 제거하여 0-(1-t-부톡시카스보닐-1-비닐)히드록실아민의 잔류물을 수거한다. 상기 잔류물을 메탄올 120ml에 용해시킨 후, 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)글리옥실산 7.46g(18mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반한다. 여과하여 석출된 결정을 수거 한 결과 2-(1-t-부톡시카르보닐-1-비닐옥시아미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산(신-이성체) 7.08g(수율 70.9%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 3400, 2970, 1725, 1630, 1100, 700

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.45(9H, s), 5.20(1H, br s), 5.33(1H, br s), 7.05(1 H, s), 7.10∼7.40(15H, m), 8.82 (1H, br s)

(B) 상기 (A)에서 수득한 화합물 5.06g(9.76mmol) 및 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 4.05g(9.76mmol)을 염화 메틸렌 100 ml에 용해시키고 빙냉하에 N, N-디메틸아닐린 5.56ml(43.9mmol) 및 이어서 옥시염화인 1.07ml(11.5mmol)을 적가한다. 실온에서 1시간 교반한 후, 0.5N 염산 및 포화 식염수로 차례대로 세정하고 무수 황산나트륨으로 탈수시킨다. 감압하에 용매를 증류제거하고 잔류물에 에테르를 가하여 벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-[2-(1-t-부톡시카르보닐-1-비닐옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성체) 8.7g(수율 96.7%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 3400, 2960, 1790, 1720, 1520, 1150, 700

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.48(9H, s), 3.47 및 3.75(2H, ABq, J=18Hz), 4.45( 2H, br s), 5.19(1H, br s), 5.27(1H, d, J=4.5Hz), 5.35(1H, br s), 5.77(1H, dd, J=4.5 및 7.4Hz), 6.92(1H, s), 6.95(1H, s), 7.30(25H, m), 8.86(1H, br s), 9.79(1H, d, J=7.5Hz)

(C) 상기 반응(B)에서 수득한 화합물 2.0g(2.06mmol)을 염화 메틸렌 30ml에 용해시키고, -10℃에서m-클로로퍼벤조산 440mg(2.55mmol)을 가한 후, 동일한 온도에서 1시간 교반한다. 반응 용액을 2% 메타중아황산 나트륨 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례대로 세정하고 무수황산 나트륨으로 탈수시킨 후, 감압하에 농축하여 벤즈히드릴 7-12-(1-t-부톡시카르보닐-1-비닐옥시)이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체 2.0g(수율 98.4%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1800, 1730, 1690, 1640, 1530, 1370

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.47(9H, s), 3.82(2H, br s), 4.52(2H, m), 5.07(1H, d, J=4.5Hz), 5.20(1H, br s), 5.35(1H, br s), 5.80(1H, m), 6.97(1H, s), 7.00(1H, s), 7.10∼7.60(25H, m), 8.80(1H, br s), 9.37 (1H, d, J=10Hz)

(D) 상기 반응(C)에서 수득한 화합물 2.0%(2.03mmol)을 무수 아세톤 40ml에 용해시키고, 빙냉하에 요오드화 나트륨 760mg(5.07mmol)을 가한 후, 동일한 온도에서 1시간 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다 유기층을 2% 메타중아황산 나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례대로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(Wakogel C-300 : 20% 에틸 아세테이트·헥산)하여 벤즈히드릴 7-[2-1-t-부톡시카르보닐-1-비닐 옥시)이미 노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세테이드]-3-요오드메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체) 1.4 g((수율 64.0%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1800, 1720, 1690, 1630, 1530, 1370

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.47(9H, s), 3.87(2H, m), 4.45(2H, m), 5.07(1H, d, J=4.5Hz), 5.20(1H, br s), 5.35(1H, br s), 5.80(1H, m), 6.98(1H, s), 7.01(1H, s), 7.10∼7.60(25H, m), 8.83(1H, br s), 9.35(1H, d, J =9Hz)

(E) 상기 (D)에서 수득한 화합물 1.4g(1.3mmol) 및 6,7-디히드록시이소퀴놀린·브롬화수소산염·1 수화물 380(0.16mmol)을 N,N-디메틸포름 아미드 7ml에 용해시키고 트리에틸아민 0.19ml(1.37mmol)을 적가한다. 반응 용액을 실온에서 2시간 교반한 후 감압하에 농축시키고 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물, 포화 식염수로 차례대로 세정하고 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 감압하에 농축하여 벤즈히드릴 7-[2-(1-t-부톡시카르보닐-1-비닐옥시)이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-(6,7-디 히드록시이소퀴놀리니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시 드·요오드화물(신-이성체) 1.2g(수율 74.6%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1800, 1720, 1670, 1640, 1530, 1450

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.50(9H, s), 3.50-3.75(2H, m), 5.10(1H, d, J=4.5 Hz), 5.10~5.40(4H, m), 5.87(1H, m), 7.00(2H, s), 7,05∼8.20(28H, m), 8.60-9.00(2H, m), 9.40(1H, m)

(F) 상기 반응(E)에서 수득한 화합물 1.2g(0.97mmol) 및 요오드화 칼륨 1.6g(9.6mmol)을 무수 아세톤 30ml에 현탁시키고, -2℃에서 아세틸 클로라이드 0.35ml(4.9mmol)을 적가한다. 반응 용액을 -10℃에서 4시간 교반한다. 2% 메타중아황산 나트륨 수용액 150ml에 가하고 여과하여 침전물을 수거한 후, 물로세정한다. 이 침전물을 클로로포름에 용해시키고 포화 식염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 탈수시킨 후, 감압하에 농축시켜 벤즈히드릴 7-[2-(1-t-부톡시카르보닐-1-비닐옥시)이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-(6,7-디히드록시이소퀴놀리니오)메틸-3-세펨- 4-카르복실레이트·요오드화물(신-이성체) 1.1g(수율 92.9%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 1790, 1720, 1690, 1640, 1530, 1370

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.52(9H, s), 3.40~3.70(2H, m), 5.10∼5.95(6H, m), 6.90(1H, s), 6.92(1H, s), 7.00-7.70(27H, m), 7.90-8.60(2H, m), 8.75(1H, m), 9.35(1H, m), 9.73(2H, m)

(G) 상기 (F)에서 수득한 화합물 1.1g(0.9mmol)을 무수염화 메틸렌 7ml에 용해시키고, 아니솔 1.1ml을 가한 후, 0℃에서 트리플루오로아세트산 15ml을 적가한다. 반응 용액을 동일한 온도에서 2.5시간 교반한 후 감압하에 농축한다. 잔류물에 에테르를 가하고 침전물을 여과하여 수거한다. 이 침전물을 10% 메탄올 수용액 50ml에 용해시키고 불용물을 여거한 후, 여액을 역상 컬럼 크로마토그래피 (LC-SOrb RP-18 :켐코사)하여 목적물을 함유하는 용출 분획(20% 메탄올 수용액)을 농축 동결 건조시킴으로써 표기 화합물40mg(수율 7.3%)이 수득되었다.

MP : 155℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1770, 1630, 1530, 1440

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.10∼3.80(2H, m), 5.00∼5.65(5H, m), 5.80(1H, m), 6.95(1H, s), 7.30(1H, m), 7.95(2H, m), 8.45(1H, m), 9.25(H, m), 9.75(1H, m)

실시예 7

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-프로피닐옥시이미노)아세트아미드]-3-(6,7-디히드록시이 소퀴놀리니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성체)의 제조

(A) 2-(2-프로피닐옥시이미노)-2-(2-트리필아미노티아졸-4-일아세트산(신-이성체) 3.0g(6.9mmol)과 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 2.86g(6.9mmol)을 사용하여 실시예 1(A), (B) 및 (C)에서와 같은 방법을 수행하여 벤즈히드릴 3-요오도메틸-7-[2-(2-프로피닐옥시이미노)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체) 3.8g(수율 58.7%)이 수득되었다.

IR(KBr)cm^-1: 2120, 1800, 1730, 1690, 1520

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.45(2H, s), 3.90(2H, br s), 4.40(2H, m), 4.70(2H, s), 5.05(1H, d, J=4.5Hz), 5.85(1H, dd, J=4.5 및 8.0Hz), 6.85(1H, s), 6.98(1H, s), 7.10∼7.70(25H, m), 8.80(1H, s), 9.00(1H, d, J=8.0Hz)

(B) 상기(A)에서 수득한 화합물 2.0g(2.1mmol)과 6,7-디히드록시이소퀴놀린·브롬화수소산·1 수화물 600mg(2.3mmol)을 사용하여 실시예 1(D), (E) 및 (F)에서와 같은 방법을 수행하여 표기 화합물 180mg(수율 12.6%)이 수득되었다.

MP : 160℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 2120, 1770, 1670, 1610, 1540

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.00∼3.70(3H, m), 4.65(2H, br s), 5.13(1H, d, J=4.5Hz), 5.25-6.00(3H, m), 6,73(1H, s), 7.18(2H, br s), 7.50(1H, s), 7.80(1H, d, J=6.0Hz), 8.40(1H, d, J=6.0Hz), 9.33(1H, br s), 9.60(1H, m)

실시예 8

3-(6,7-디아세톡시이소퀴놀리니오)메틸-7-[2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성체)의 제조

(A) 실시예 1(C)에서 수득한 벤즈히드릴 3-요오드메틸-7-[2-메톡시이디노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체) 2.5g (2.7mmol)과 6,7-디아세톡시이소퀴놀린 1.0g(4.0mmol)을 사용하고, 실시예 1(D), (E) 및 (F)와 같은 방법을 수행하여 표기화합물 25mg(수율 1.4%)이 수득되었다.

MP: 185℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1780, 1620, 1540, 1380, 1200

NMR(DMSO-d₆)δ: 2.30(3H, s), 2.50(3H, s), 3.20∼3.70(2H, m), 3.80(3H, s), 4.80~5.60(3H, m), 5.73(1H, m), 6.70(1H, s), 7.00(1H, br s), 7.15(1H, m), 7.75(2H, m), 8.27(1H, m), 9.17(1H. m), 9.53(1H, m)

실시예 9

3-(6,7-디아세톡시이소퀴놀리니오)메텔-7-[2-(1-카르복실레이트-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트·나트륨 염(신-이성체)의 제조

실시예 4(C)에서 수득한 벤즈히드릴 7-[2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-요오드메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드(신-이성체) 2.5g(2.1mmol) 및 6,7-디아세톡시이소퀴놀린 728mg(3.16mmol)을 사용하고, 실시예 1(D), (E) 및 (F)에서와 같은 방법을 수행한다. 단, 아미노 보호기 및 카르복실 보호기를 제거한 후, 수득되는 트리플루오로 아세트산 염을 물 10ml에 현탁시키고, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH 7.0으로 조정한 다음, 불용물을 제거한다. 여액을 역층 컬럼 크로마토그래피(LC-Sorb RP-18 : 켐코사, 5% 메탄올 수용액으로 용출시킴)하여, 목적물을 함유하는 용출 분획을 농축시키고, 동결 건조시킴으로써 표기 화합물 123mg(수율 7%)이 수득되었다.

MP : 175℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 3400, 1765, 1595

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.40(3H, br S), 1.46(3H, br S), 2.30(6H, s), 4.30∼5.30(3H, m), 6.00(1H, m), 6.85(1H, s), 7.00∼9.10(5H, m)

실시예 10

6,7-디히드록이소퀴놀린·브롬화수소산연·1 수화물의 제조

(A) 3,4-디벤질옥시벤즈알데히드 73g(172mol)을 벤젠 500ml에 용해시키고, 아미노아세트알데히드 디에틸아세탈 25ml(0.23mol)을 가하고, 5시간 환류 교반하여 생성되는 물을 분리 제거한다. 반응 용액을 감압농축시켜 2-[N(3,4-디벤질옥시벤질리덴 아미노)아세트알데히드 디에틸아세탈의 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 메탄올 700ml에 용해시키고, 실온에서 수소화 붕소나트륨 6.0(0.16mol)을 가한 후, 15분간 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 포화 식염수로 세정하고무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 2-[N-(3,4-디벤질옥시벤질)아미노]아세트알데히드 데에틸아세탈의 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 600ml에 용해시킨 후, p-톨루엔술포닐 클로라이드 39.8g(0.21mol) 및 트리에틸아민 59ml(0.42mol)을 가하고, 실온에서 17.5시간 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후, 감압하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% 에틸아세아세테이트·헥산)하여 2-[N-p-트리술포닐-N-(3,4-디벤질옥시벤질)아미노]-아세트알데히드 디에틸 아세탈 70g(수율 70.7%)이 수득되었다.

MP : 75℃

IR(KBr)cm^-1: 1600, 1520, 1460, 1340, 1250, 1160, 1130

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.00(6H, t, J=7.5Hz), 2.35(3H, s), 3.07(2H, d, J=6Hz), 3.20∼3.60(4H, m), 4.32(2H, s), 4.35(1H, d, J=6Hz), 4.90(2H, s), 5.08(2H, s), 6.60∼7.80(17H, m)

(B) 상기(A)에서 수득한 화합물 22.1g(39mol)을 디옥산 300ml에 용해시키고 6N-염산 28ml을 가한후, 질소 분위기하의 암소에서 5.5시간 환류 교반한다. 반응 용액을 20% 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 10.0으로 조종하고, 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다.

유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Wakogel C-300 : 2% 메탄올·클로로포름)로 정제한 결과 6,7-디벤질옥시이소퀴놀린 8.6g(수율 64%)이 수득되었다.

MP : 97℃

IR(KBr)cm^-1: 1620, 1580, 1500, 1240, 1140, 1000

NMR(DMSO-d₆)δ: 5.30(4H, s), 7.25∼7.80(13H, m), 8.30(1H, d, J=Hz), 9.02(1H, s)

(C) 상기 (B)에서 수득한 화합물 7.8g(23mol)을 메탄올 150ml 및 40% 브롬화 수소산 1.7ml의 혼합액에 용해시키고 10% 팔라듐/탄소 촉매 1.5g을 가한 후, 수소 분위기하의 50∼60℃ 온도에서 7.5시간 교반한다. 반응 용액을 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 N-브롬화 수소산 수용액으로 재결정한 후, 석출된 결정을 아세톤으로·세정하고, 5시간 진공건조시켜 표기 화합물 4.75g(수율 79.4%)이 수득되었다.

MP : 205℃

IR(KBr)cm^-1: 1630, 1610, 1520, 1480, 1430, 1300

NMR(DMSO-d₆)δ: 7.50(1H, s), 7.70(1H, s), 8.10(1H, ABq, J=6Hz), 8.30(1H, ABq, J=6Hz), 9.42(1H, s)

C₉H₇NO₂·HBr·H₂O로서의 원소 분석치

계산치 : C ; 41.56, H ; 3.88, N ; 5.39, 30.72

실측치 : C ; 41.51, H ; 3.85, N ; 5.24, 30.10

실시예 11

6,7-디히드록시이키소퀴놀린·브롬화수소산염·1 수화물의 제조

6,7-디메톡시이소퀴놀린 1.9g(10mol)을 아세트산 15ml 및 40% 브롬화 수소산 15ml의 혼합액에 용해시키고, 질소 분위기하에서 24시간 환류 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 N-브롬화수소산 수용액으로 재결정하여 표기 화합물 2.3g(수율 88.4%)을 수득한다. 생성물의 융점, 적외선 흡수 스펙트럼 및 핵자기 공명 스펙트럼은 실시예 10의 화합물의 그것과 일치한다.

실시예 12

6,7-디히드록시이소퀴놀린·브롬화 수소산염의 제조

6,7-디메톡이소퀴놀린·염산염 63.4g(0.28mol)을 47% 브롬화 수소산 630ml에 용해시키고, 질소 분위가하에서 24시간 환류 교반한다. 빙냉하에 방치하여 생성되는 결정을 여과하여 수거한 후, 냉수 및 아세톤으로 세정한다.

하룻 밤 동안 풍건하고, 이어서 90~95℃에서 6시간 가열 건조시킴으로써 표기 화합물 66.4g(수율 97.6%)을 수득하였다.

MP > 260℃

IR(KBr)cm^-1: 1630, 1610, 1520, 1480, 1430, 1300

NMR(DMSO-d₆)δ: 7.52(1H, s), 7.73(1H, s), 8.14(1H, d, J=7Hz), 8,33(1H, d, J=7Hz), 9.47(1H, s)

실시예 13

6,7-디히드록시이소퀴놀린의 제조

6,7-디히드록시이소퀴놀린·브롬화수소산염 9.78g(40.4mmol)을 물 400ml에 가열하에 용해시키고, 이어서 활성탄 1g으로 처리한다. 수득되는 영액을 8% 암모니아수를 사용하여 pH 8.0으로 조정한 후, 빙냉하에 교반하여 생성되는 결정을 여과하여 수거한 다음, 빙수 및 아세톤으로 세정하고 건조시켜 표기 화합물6.08g(수율 93.4%)을 수득하였다.

MP : 258∼260(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1640, 1605, 1590, 1565, 1520, 1450, 1340

NMR(DMSO-d₆)δ: 7.13(1H, s), 7.29(1H, s), 7.48(1H, d, J=6Hz), 8.15(1H, d, J=6Hz), 8.91(1H, s)

실시예 14

6,7-디아세톡시이소퀴놀린의 제조

6,7-디히드록시이소퀴놀린·브롬화 수소산염·1 수화물 500mg(1.9mmol)을 트리플루오로아세트산 10ml에 현탁시키고, 실온에서 무수 아세트산 2.0ml(21mmol)을 가한 후, 동일안 온도에서 24시간 교반한다. 반응 용액를 감압하에 농축시키고, 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 가한 후, 수층을 5% 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8.0으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 탈수시키고, 이어서 감압하에 농축시켜 표기 화합물 440mg(수율 93.4%)을 수득하였다.

IR(KBr)cm^-1: 1770, 1620, 1500, 1460, 1380, 1200

NMR(DMSO-d₆)δ: 2.39(6H, s), 7.85(1H, d, J=6.0Hz), 7.90(1H, s), 8.05(1H, s), 8.53(2H, d, J=6.0Hz), 9.30(1H, s)

참고예 1

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복실레이트-1-메틸에톡시이미노)아세트아미드]-3-이소퀴놀리니오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트·모노나트륨염(신-이성체)의 제조

7-[2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-세팔로스포란산 450mg(0.48mmol) 및 아스코르브산 15mg(0.085mmol)을 아세톤 3ml에 용해시키고, 물 1ml, 요오드화 나트륨 2.88g(19.2mmol) 및 이소퀴놀린 0.6ml(50mmol)을 가하고, 50∼60℃에서 5시간 교반한다. 반응 용액을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 무수 염화 메틴렌 5ml에 용해시키고, 아니솔 0.5ml을 가한 후, 0℃에서 트리플루오로아세트산 5ml을 적가하고, 동일한 온도에서 2시간 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 에테르를 가한 후, 여과하여 침전물을 수거한다. 이 침전물을 물 100ml에 용해시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 6.5로 조정한 후, 불용물을 여거한다. 여액을 역상 컬럼 크로마토그래피(LC-Sorb RB-18 : 켐코사)하여, 목적물을 함유하는 요출 분획(5% 메탄올 수용액)을 농축, 동결 건조시킴으로써 표기 화합물 15mg(수율 5%)을 수득하였다.

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.38(6H, br s), 3.10~3.70(2H, m), 5.05(1H, d, J=5Hz), 5.70(1H, m), 6.65(1H, s), 7.10(2H, m), 7.90∼8.60(6H, m), 9.25(1H, m)

참고예 2

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(5-히드록시이소퀴놀리니오)-메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성체)의 제조

세폭탁심·포름산염 500mg(0.99mmol)을 50% 아세톤 수용액 15ml에 용해시키고, 이 용액에 요오드화나트륨 5.95g(39.7mmol), 5-히드록시이소퀴놀린 1.43g( 9.gmmol) 및 아스코르브산 39mg을 가한 후, 60∼65℃에서 4시간 가온 교반한다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 아세톤 40ml을 가하고, 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피(Wakogel C-300 : 20% 아세톤 수용액으로 용출(한다. 목적물을 함유하는 분획들을 합하여 감압하에 약 40ml로 농축시킨 후, 역상 컬럼 크로마토그래피(LC-Sorb RP-18 ; 켐코사, 20% 메탄올 수용액으로 용출)한 후, 목적물을 함유하는 용출 분획들을 합하여 농축, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물72mg (13.4%) 이 수득되었다.

MP : 195℃

IR(KBr)cm^-1: 1770, 1610, 1530, 1400, 1290

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.00∼3.60(2H, m), 3.80(3H, s), 5.10(1H, d, J=4.5 Hz), 5.20∼5.90(3H, m), 6.72(1H, s), 7.55(1H, m), 7.87(2H, m), 8.50(1H, d, J=6.0Hz), 8.95(1H, d, J =6.0Hz), 10.18(1H, s)

참고예 3

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(8-히드록시이소퀴놀리니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(신-이성체)의 제조

세폭탁심·포름산 500g(0.99mmol) 및 8-히드록시이소퀴놀린 1.43g(9.9m mol)을 사용하고, 참고예 2와 같은 방법으로 수행하여 표기 화합물 52mg(수율 9.7g% )을 수득하였다.

MP : 185℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1770, 1600, 1530, 1380, 1300

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.20∼3.60(2H, m), 3.80(3H, s), 5.10(1H, d, J=4.5Hz), 5.20∼5.90(3H, m), 6.63(1H, s), 7.30(1H, d, J=7.0Hz), 7.60(1H, d, J=7.0Hz), 8.03(1H, t, J=7.0Hz). 8.30(1H, d, J=6.0Hz), 8.80(1H, s, J=6.0Hz), 10.23(1H, s)

참고예 4

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복실레이트1-메틸에톡시이미노)아세트아미드]-2-(5-히드록시이소퀴놀리니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트=나트륨염(신-이성체)의 제조

7-[2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]세팔로스포란산(신-이성체) 1.0g(1.07mmol) 및 5-히드록시이소퀴놀린 1.55g(10.7mmol)을 사용하고, 참고예 1과 같은 방법을 수행하여 표기 화합물 46mg(수율 6.8%)을 수득하였다.

MP : 205℃(분해)

IR(KBr)cm^-1: 1770, 1600, 1530, 1400, 1290

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.40(6H, br s), 3.20~3.60(2H, m), 5.07(1H, d, J=4.5Hz), 5.20∼5.90(3H, m), 6.70(1H, s), 7.55(1H, m), 7.65(2H, m), 8.45(1H, m), 8.70(1H, m), 10.00(1H, s)

본 발명의 화합물(I)은 문헌에 기재된 바 없은 신규 화합물로서, 감수성·내성의 그람 양성균 및 그람 음성균, 특히 녹농균을 비록산 포도당 비발효 그람 음성 간균에 대하여 강한 항균력을 가질 뿐 아닐, β-락타마제에 대한 안정성이 뛰어나며, 또한 β-락타마제 유도 활성이 적으므로 항균제로서 유용한다.

특히, 세펨 핵의 3 위치에 존재하는 이소퀴놀리니오 메틸기에 있어서, 이소퀴놀린 핵의 6 위치 및 7 위치에 수신기 또는 아세톡시기를 도입한 6, 7-디히드록시이소퀴놀리니오 메틸기 또는 6, 7-디아세톡시이소퀴놀리니오메틸기를 갖는 본 발명의 화합물, 특히 실시예 1∼9의 화합물은 이소퀴놀린 핵이 비치환된 화합물(참고예 1의 화합물) 및 모노히드록시 치환된 화합물(참고예 2∼4의 화합물)에 비하여 감수성·내성의 그람 음성균에 대하여 예기치 못한 강한 항균 활성을 나타낸다.

또한, 본 발명의 화합물(VII)도 문헌에 기재된 바 없는 신규 화합물로서 본 발명의 화합물의 중간 원료로서 유용한 화합물이다.

Claims (4)

1. 하기 일반식(VIII)으로 나타내어지는 화합물 또은 그의 염의 수산기의 보호기를 제거하고, 이를 아실화시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식 (VII)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

   (식중에서, R⁶은 수소 원자 또는 알카노일기를 나타내고, 및 R⁷은 수산기의 보호기이며, 단, R⁷이 알카노일기인 경우는 제외된다.)
2. 제1항에 있어서, 일반식(VII)내의 R⁶이 수소 원자인 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
3. 제1항에 있어서, 일반식(VIII)내의 R⁶이 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸기인 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
4. 제1항에 있어서, 6,7-디히드록시이소퀴놀린 또는 6,7-디아세톡시 이소퀴놀린인 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.