KR900006811B1 - 신규 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

신규 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 항생제로서 유용한 하기 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 상세히는 그램 양성균 및 그램 음성균을 포함한 광범위한 병원성 미생물에 대해 강력한 항균작용을 갖는 하기 일반식(I)의 신규의 세팔로스포린 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 무독성 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내며, R2는 아세톡시, 헤테로 고리환 또는 유황원자에 의해 연결된 헤테로 고리환을 나타내며(여기서 R2가 4급 암모늄염을 포함할때는 카르복실기와 함께 쯔비터이온을 형성할 수 있다.), R3는 수소 또는 카르복실 보호기를 나타낸다.
세팔로 스포린 유도체가 강력한 항균작용을 나타낸다는 것이 알려진 이래, 항균력의 증가, 광범위 항균작용, 선택적 항균작용을 목적으로 수많은 세팔로스포린 유도체가 합성되어 왔다.(J.Med.Chem.12, 310(1969) ; 미합중국 특허 제 3,970,651호 등).
최근, 세팔로스포린 항생제는 인간 및 동물에서 병원성 세균에 의해 발생되는 질병을 치료하기 위해 널리 사용되어 왔으며 또한 페니실린과 같은 다른 항생제에 내성을 나타내는 세균에 의한 질병의 치료 및 페니실린에 과민반응을 일으키는 환자의 치료에 특히 유용하게 사용되고 있다.
특히, 하기 일반식의 2-아미노 티아졸릴-2-치환 알콕시 이미노-아세트 아미드기를 갖는 세팔로스포린 유도체는 그램 양성균 및 그램 음성균에 높은 항균력을 나타내며, 여러가지 그램 음성균에서 생성되는 베타락타마제에 대해 높은 안정성을 나타내기 때문에 소위 제 3 세대 베타락탐 항생제라고 불리우고 있다.
Figure kpo00002
이중에서 미합중국 특허 제 4,098,888호에 기재된 세포탁심(Cefotaxime)과 미합중국 특허 제 4,258,041호에 기재된 세프타지딤(Ceftazidime)은 일반적인 병원성세균에 의해 발생된 질병의 치료에 매우 유용하다.
Figure kpo00003
또한 미합중국 특허 제 1,399호, 086호 명세서에는 하기 일반식으로 표시되는 다수의 세팔로스포린 유도체가 언급되어 있다.
Figure kpo00004
상기식에서 R은 수소 또는 유기기이며 : Ra탄소원자를 통해 산소와 결합된 에테르화 1가 유기기이며, B는 S 또는 S→O이며 P는 유기기이다.
또한 미합중국 특허 제4,278,793호에는 하기 일반식으로 표시되는 여러 세팔로스포린 유도체가 언급되어 있다.
Figure kpo00005
상기식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기, Rb는 알릴, 2-부티닐, 3-부테닐 또는 1-4탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬기 등이다.
이처럼 본 발명에서의 가장 큰 특징인 7위치에 2-아미도 티아졸릴-2-푸르푸릴 옥시이미노-아세트 아미도기를 갖는 세팔로스포린 유도체는 본 발명을 제외하고는 지금까지 전혀 알려지지 않고 있으며, 하기 일반식에서와 같이 7위치에 2-트리틸 아미도 티아졸릴-2-푸라닐 카르보닐 옥시 이미노-아세트 아미도기를 갖는 물질은 알려져 있지만 본 발명의 물질과는 전혀 관계가 없다.
Figure kpo00006
본 발명의 제 1 목적은 하기 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염과 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다.
Figure kpo00007
상기식에서, R1은 수소 또는 아미노보호기이며, R2는 아세톡시, 헤테로 고리환 또는 유황원자에 의해 연결된 헤테로 고리환이고, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이다.
여기서 R2가 4급 암모늄염을 포함할 때는 카르복실기와 함께 쯔비더이온을 형성할 수도 있다. 또한 R1의 아미노보호기는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예, 벤질, 다이페닐메틸, 트리페닐베틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시 벤질 등), 할로(저급)알킬(예, 트리콜로로 메틸, 트리콜로로에틸, 트리플루오로 메틸 등) 테트라 하이드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 사이콜로리덴 등과 같은 통상의 아미노보호기를 말한다. 아미노 보호기를 위한 적당한 아실은 지방족아실기 및 방향족이나 복소환링을 갖는 아실기 일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 탄소수 1-6개인 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등), 탄소수 2-6개인 알콕시 카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐등), 저급 알칸술프닐(예, 메탄 술포닐, 에탄술포닐 등), 아레네술포닐(예, 벤젠술포닐, P-톨루엔 술프닐 등), 아로일(예, 벤조일, 톨루오일 등), 아르(저급)알카노일(예, 페닐아세틸 등) 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐)등을 들 수 있다. 상술한 아실은 할로겐(예, 염소, 브롬등), 히드록시, 시아노, 니트로 등 1-3개의 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인 화합물과 아미노기의 반응 생성물도 아미노보호기가 될 수 있다. 이중 완화한 조건에서 쉽게 제거되는 트러페닐메틸기가 특히 바람직하다.
R2가 헤테로 고리환일 때는 피리디니움기가 바람직하며, 유황원자에 의해 연결된 헤테로 고리환일때는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일기가 바람직하다.
R3의 카르복실 보호기란 통상적으로 완화한 조건에서 쉽게 제거가 되는 것이면 적당하며, 예로는, 저급알킬에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, t-부틸에스테르 등), 저급 알케닐 에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), 저급알콕시(저급) 알킬 에스테르(예, 메톡시메틸에스테르, 에톡시 메틸에스테르 등), 저급 알킬티오(저급)알킬에스테르(예, 메틸티오메틸 에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르(예, 2, 2, 2-트리콜로로 에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예, 벤질에스테르, P-니트로벤질에스테르, P-메톡시벤질 에스테르 등) 또는 실릴에스테르(예, 트리메틸실릴에스테르 등)이 있다. 이중 P-니트로벤질 에스테르와 t-부틸에스테르가 바람직하다.
상기의 R1의 아미노보호기나 R3의 카르복실 보호기는 가수분해나 환원 등 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기나 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로 일반식(I)화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택되어 사용된다. 일반식(I)의 부분구조인
Figure kpo00008
는 두가지 기하이성체인
Figure kpo00009
(Syn 이성체)와
Figure kpo00010
(Anti 이성체)를 의미한다. 구조-활성 상관관계에서 Syn이성체가 Anti이성체보다 훨씬 강력한 항균력을 갖기 때문에 Syn이성체가 치료와 예방의 가치면에서 상응하는 Anti 이성체보다 더욱 바람직하다. 본 발명은 적어도 90%의 Syn이성체를 함유하는 일반식(I)의 화합물로 구성되어진다. 또한 일반식(I)의 티아졸릴기는 다음과 같이 티아졸리닐기와 토토머를 형성할 수 있기 때문에 본 발명의 범주에는 2-이미노티아졸린-4-일 형도 포함된다.
Figure kpo00011
여기서 R1은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 두번째 목적은 일반식(I) 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 일반식(I)의 화합물은 반응식 1에서와 같이 일반식(II)산을 활성화시킨 아실학 유도체와 일반식(III)화합물을 아실화시킴을 특징으로 하여 제조한다. 필요하다면 아실화반응후에 아미노보호기 또는 카르복실보호기를 제거할 수도 있다.
(반응식 1)
Figure kpo00012
상기식에서 R1, R2, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(II)의 활성형인 아실화 유도체는 산 할라이드(예, 산염화물), 산무수물, 혼합산 무수물(예, 에틸콜로로 포르메이트, 메시틸렌 술포닐 콜로라이드, P-톨루엔술포닐 콜로라이드, 또는 콜로로포스페이트와 형성되는 산 무수물) 또는 활성화된 에스테르(예, 디시콜로헥실 카르보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 N-히드록시 벤조트리아졸과 반응에서 형성된 것)등이 있다.
또한 아실화 반응은 디시콜로헥실 카르보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 일반식(II)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 본 발명에 사용된 일반식(II)의 아실화 유도체에는 상술한 축합제 존재하의 유리산도 포함된다. 아실화 반응은 통상 3차아민(예, 트리에틸아민, 디메딜아닐린, 피리딘등)같은 유리염기나 중탄산나트륨(칼륨), 탄산나트륨(칼륨)등 무기염기 존재하에 잘 진행된다. 아실화 반응은 비반응성 용매에서 진행되어지는데, 특히 바람직한 용매로는 메틸렌 콜로라이드, 콜로로프름 같은 할로겐화탄소이지만, 디메틸 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 테트라 하이드로푸란, 아세트니트릴 등과 같은 종래의 용매가 사용될 수 있다. 또한 상기 용매들의 혼합용매로도 사용될 수 있으며, 수용성으로 사용될 수도 있다. 아실화 반응의 바람직한 온도는 -50℃ 내지 +50℃이며 가장 바람직한 온도는 -30℃ 내지 + 20℃의 범위이다.
일반식(II) 화합물의 아실화제는 일반식(Ⅲ)화합물에 대해 당량비로 사용하는 것이 바람직하지만, 경우에 따라서는 약간의 과량(1.05-1.2몰비)을 사용할 수도 있다.
상기 일반식(I)의 화합물은 필요하다면 통상의 방법으로 아미노 보호기 또는 산보호기를 제거할 수 있다 즉 가수분해 또는 환원에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미노기를 포함할 경우에는 아미노 할로겐화 및 아미노 에테르화를 경유하여 가수분해를 하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페널 메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로 아세트산, P-톨루엔 술폰산, 염산 등 유기 또는 무기산에 의해 진행된다. 특히 바람직한 산온 개미산과 트리플루오로 아세트산이다.
일반식(I)화합물의 또 다른 제조방법은 반응식 2에서와 같이 일반식(II)화합물을 3위치에 이탈기를 갖는 일반식(Ⅳ)의 화합물과 아실화시겨 일반식(Ⅴ)의 화합물을 얻고 3위치의 이탈기를 적절한 치환체로 치환시켜 일반식(I)의 화합물을 얻는 것이다.
Figure kpo00013
R1, R2, R3는 상기에서 정의한 바와같고, L은 이탈기로서 예컨대, 콜로라이드, 브로마이드 등의 할라이드 또는 아세틸 옥시기등이다. 일반식(V) 화합물에서의 일반식(I)화합물의 제조과정에는 필요하면 요드화나트륩, 요드화칼륨 등의 반응촉진제를 사용할 수 있다.
본 발명의 일반식(I) 화합물을 합성하기 위한 주요 중간체인 일반식(II)화합물은 신규 화합룰로서 하기반응식 3에서와 같이 일반식(VI)의 화합물로부터 2단계에 걸쳐 합성되어진다.
(반응식 3)
Figure kpo00014
상기식에서 R1은 수소 또는 아미노 보호기이며, R4는 메틸 또는 에틸이다.
일반식(Ⅶ)로 표시되는 푸르푸릴 콜로라이드는 공지의 방법(Kirner, J Am.Chem Soc., 50, 1955(1928))으로 제조할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅷ)화합물의 제조는 무기 염기 또는 유기 염기 존재하에 진행되어진다. 무기 염기로는 수산화 알칼리 금속류(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨) 수산화 알카리 토금속류(예, 수산화칼슘) 또는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘등이다. 유기염기는 트리에틸 아민같은 3급아민이다.
또 알킬화 반응은 비반응성 용매에서 -20℃ 내지 +50℃의 반응온도에서, 바람직하게는 0℃내지 +30℃의 온도에서 진행된다. 비반응성 용매의 예로는 N, N-디메틸 포름아미드, N, N-디메틸 아세트 아미드, 디메틸 설폭사이드 및 메틸렌 콜로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소류, 테트라 하이드로푸란 같은 에테르류이다.
일반식(Ⅷ)화합물의 가수분해는 비 반응성 용매에서 염기 존재하에 진행되어진다. 적절한 염기의 예로는 수산화나트륩, 수산화칼륨 및 수산화리튬 등을 들 수 있다. 비 반응성 용매는 에탄올, 메탄올, 테트라 하이드로푸란 등이며 또한 이들의 혼합용매로도 사용되어진다. 염기의 용해도를 증가시키기 위하여 물이 첨가될 수도 있다. 가수분해는 -10℃ 내지 +50℃에서 진행되어지며 바람직한 온도범위는 10 내지 30℃이다.
본 발명의 일반식(I)의 약학적으로 허용되는 염으로는 알칼리금속염(예, 나트륩염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(예, 마그네슘, 칼슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염, 유기염기염(트리에틸아민염, 피리딘염, 프로케인염 등)이 포함되며, 무기산염(예, 염산염, 황산염, 인산염 등)과 유기산염(프름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염 등)과 같은 산부가염 및 아미노산염(예, 라이신염 등)이 포함된다. 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르에는 아세톡시에틸, 아세톡시메틸, 피바로일옥시메틸 등과 같은 아실옥시 알킬에스테르가 포함된다. R1이 수소인 구조식(I)의 화합물이나 그의 염은 다양한 그램 양성균과 그램 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 높은 항균력을 보이며 사람을 포함하는 동물에 있어서 박테리아성 감염의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 유용성은 이미 알려진 2개의 화합물 세프타지딤(Ceftazidime)과 목사락탐(Moxalactam)을 대조약제로 하여 최소억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 최소 억제 농도는 시험 화합물을 2배 회석법에 의해 희석시킨 후 묄러-힌톤 아가(Mueller-Hintonagar)배지에 분산시킨 다음 ml망 107CFU를 갖는 시험균주를 2μl씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여그 결과는 표1에 나타내었다.
대조화합물
Figure kpo00015
본 발명의 화합물
Ia : 나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-푸루푸릴-옥시이미노)-아세트아미도]-3- 아세톡시메틸-3-세 겜-4 -카르복실레이트
Figure kpo00016
Ib : 7-[(Z-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-푸르푸릴-옥시이미노)-아세트아미도]-3-(1-피리디니움메틸)-3-세팸-4-카르복실레이트
Figure kpo00017
Ic : 나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-푸르푸릴-옥시이미노)-아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00018
[표 1]
시험화합물 및 대조화합물의 최소 억제농도 (MIC, mcg/ml)
Figure kpo00019
표 1에서 볼 수 있듯이 본 발명의 Ia, Ib, Ic 화합물은 슈도모나스균을 포함한 그램 음성균에 대해서는 대조약제인 세프타지딤이나 목사락탐과 유사한 항균력을 보여주고 있지만 3세대 베타락탐 항생제의 약점으로 지적되어 온 그램 양성균, 특히 스타피로 코카스 아우레우스(Staphylococcus aureus)나 바실러스 섭틸리스(Bacillus subtilis)에 대해서는 세프타지딤과 목사락탐보다 더 우수한 항균력을 보이고 있다. 이것은본 발명의 Ia, Ib, Ic화합물의 항균범위가 세프타지딤이나 목사락탐보다 더 광범위하다는 것을 시사하고있다.
또한 본 발명의 화합물의 생체 흡수성을 알아보기 위하여 14.29mg/kg의 용량에서 본 발명의 Ib 학합물(0.05M 인산염 완충용액, pH=9)을 쥐의 대퇴부 정맥에 1회 주사한 후 혈중농도를 표 2에 나타내었다.
즉, 혈액 샘플을 대퇴부 동맥으로부터 채혈하여 고성능 액체 크로마토 그라피로 분석하있다. 쥐는 피셔(Fisher)계 쥐(6-10주령)를 사용하였으며 결과치는 4마리 시험하여 여러 시간대의 혈중농도를 평균한값이다.
[표 2]
쥐의 정맥내 투여 후 혈중농도(14.29mg/kg)
Figure kpo00020
또한 표 2에서 자료로부터 파르마고키네틱 파라메터(Pharmacokinetic Parameter)를 산출하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure kpo00021
1) Chemotheraphy, 28, 1184(1980) (Japan)
2) Antinncrob. Agent Chemotheraphy 26, 204(1984)
표 3에 나타난 바와같이 본 발명의 Ib 화합물의 쥐의 생체내 베타페이즈에서의 반감기 [T 1/2 (β)]는같은 쥐에서의 세포탁심보다 6.4배, 개의 경우의 세프다지딤보다 1.9배, 개의 경우의 세프트리악손 보다 1.9배 길어졌으면 시간별 체내 농도 그라프에서의 곡선아래 면적 (AUC) 또한 세포탁심보다 6.5배 큼을 알수 있다. 이는 생체내 효율성도 매우 높음을 나타낸다.
예방이나 치료용으로 투여하기 위해서 본 발명의 화합물(I)은 활성물질로서 경구, 주사 또는 제약상 허용되는 담체와 혼합시킨 통상의 제제형태로 사용될 수 있다 예를들면 캅셀, 정제, 당의정 같은 고체형태나 용액제, 현탁제, 유탁제 같은 액체형태일 수 있다 필요하다면, 이 제제에 보조제, 안정제, 습윤제나 유화제, 완충제 및 통상적으로 사용되는 다른 부가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 화합물의 용량은 환자의 연령, 상태, 질병의 종류, 감염정도 및 사용되는 활성물질의 종루등에따라 좌우되지만, 통상 단위 투여량으로 1-100mg/kg, 바람직하게는 5-50mg/kg의 양으로 투여할 수 있다.
[제조예 1]
푸르푸릴 콜로라이드의 합성(일반식 XIII)
정제된 푸르푸릴 알콜(46.20g, 0.47mole)에 정제된 에틸에테르(50ml) 및 정제된 피리딘(44.70g, 0.57mole)을 가하고 얼음중탕을 이용하여 0℃로 냉각시켰다 정제된 티오닐콜로라이드(61.70g, 0.52mole)의에틸에테르(50ml)용액을 반응온도가 9℃를 넘지 않는 속도로 30분 동안 적가하고, 4℃에서 30분 동안 교반시켰다.
생성된 침전물을 여과하고, 침전물을 에틸에테르(50ml)로 2회 세척하였다. 상압증류에 의해 에틸에테르를 제거하고, 잔사를 감압증류하여 무색의 푸르푸릴 콜로라이드(35.59g)를 얻었다.
융점 : 48∼49℃/26mmHg
[제조예 2]
에틸 (Z) -2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-(2-푸르푸릴-옥시이미노)아세테이트의 합성.
에틸 (Z) -2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-(히드록시이미노) 아새테이트(60.2g, 0.13mole)에 수산화나트륨(16.01g, 0.40mole), 요드화칼륨(43.64g, 0.26mole) 및 테트라하이드로푸란(600ml)을 가하였다. 푸르푸릴 콜로라이드(22.72g, 0.20mole)의 정제된 에틸에테르(20ml)용액을 1분간에 걸쳐 적 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
반응액에 에틸에테르(800ml)를 가한 후 증류수(500ml)로 3회 세척하였다. 무수 황산마그네슘을 가하여탈수한 후, 여과 농축시켰다. 에틸아세테이트 및 n-헥산 1 : 4용매를 용출액으로 하여 실리카겔(1000g)에서 크로마트그라피하여 미황색 거품형태의 표제화합물 38.19g(54%)을 얻었다.
TLC : Rf=0.39(전개액 ; 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 4)
NMR : CDCl4(δ) 1.22(t, J=7Hz, 3H), 432(g, J=7Hz, 2H), 519(s, 2H),6.28∼6.44 및 7.34∼7.40(m, 3H), 6.49(s,1H), 6.95(bs, 1H), 7.30(s,15H)
[제조예 3]
나트륨 (Z)-2-[2-(트리페닐메틸 아미노티아졸-4-일]-2-(2-푸르푸릴-옥시이미노)아세테이트의 합성
에틸 0.2mole)을 에틸알콜(50ml)과 테트라하이드로푸란(10ml)의 혼합용매에 녹이고 5N수산화나트륨 수용액(12.3ml)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
생성된 연분홍색 침전물을 여과하고 에틸알콜(30ml) 및 에틸에테르(30ml)로 세척한 다음, 진공하에서 건조시켜 백색의 표제 화합물 10.2g(96%)을 얻었다.
융점 : 181℃(분해)
NMR : MeOH-D4(δ) 5.11(s, 2H), 6.38∼6.60 및 7.51∼7 58(m, 3H), 6.71(s, 1H)
[실시예 1]
7-{(Z)2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-갠-2-(2-푸르푸릴-옥시이미노)-아세트아미도}-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산의합성.
나트륨 (Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-(2-푸르푸릴-옥시아미노)아세테이트(530mg, 1.0mmole)에 정제된 디메틸포름아미드(6ml)와 트리에틸아민(12mg ,1.2mmole)을 가했다.
4℃로 냉각시킨 다음 2-메시틸렌설포닐클로라이드(240mg,1.1mmole)을 가하고 5분 동안 교반하였다. 7-아미노 세팔로스포린산(300mg, 1.1mmole), 트리에틸 아민(240mg, 2.4mmole) 및 디메틸포름아미드(4ml)의 혼합물을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다 에틸 아세테이트(30ml)를 가하고 1% 염산수용액(20ml), 증류수(30ml) 및 포화식염수(30ml)를 차레로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수시키고 여과 농축시킨 다음, 메탄을에서 재결정하여 회백색 고체인 표제화합물 502mg(66%)을 얻었다.
NMR : 아세톤-d6(δ) 2.03(s, 3H, Ha), 3.56(q, 2H, Hb), 4.97 (q, 2H, Hc), 5.0g(s, 2H, Hd), 5.16(d, 1H, He), 5.86(dd, 1H, Hf), 6.32-6.52(m, 2H, Hg), 6.78(s ,1H ,He ), 7.20-7.50(m, 15H, Hi), 7.50-7.57(m,1H, Hj), 8.40(d, 1H, Hk)
Ms : FAB M+1=764
[실시예 2]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(푸르푸릴-옥시아미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(Ia)의 합성
7-{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일}-2-(2-푸르푸릴-옥시이미노)-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(500mg, 0.66mmole)에 0℃로 냉각된 포름산 (5ml)을 가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 불용성 불순물을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(50g)에서 크로마토그라피(용출액 : 증류수/아세토니트릴=1/9)하여 백색분말상 고체인 표제학합물(Ia) 330mg(97%)을 얻었다.
녹는점 : 250℃이상(분해)
TLC : Rf=0.72(전개액 ; 증류수 ; 아세트니트릴=1:9)
순도(HPLC) : 99%
HPLC : 칼럼 : μ-Bondapak C-18(3.9mm×300mm)
전개액 ; 증류수 : 아세트니트릴=3 7
전개속도 ; 1ml/분 Rt, 1.94분
Figure kpo00022
MS : FAB, M+1=522
NMR : D2O/NaHCO3(δ) 2.12(s, 3H, Ha), 3.51(q, 2H, Hb), 4.80(q, 2H, Hc), 5.14(d,1H,Hd), 520(s, 2H, He), 578(d, 1H, Hf), 6.46-6.66(m, 2H, Hg), 7.04(s, 1H, Hh), 7.56-7.60(m, 1H, Hi)
Figure kpo00023
[실시예 3]
7-[(Z) -2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-푸르푸릴-옥시 이 미노)아세트아미도]-3-(1-피리디니움에틸)-3-세펨-4카르복실레이트(I b)의 합성.
나트륨 (Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-(2-푸르푸릴-옥시이미노)아세테이트(530mg, 1.0mmole)에 정제된 디메틸 포름 아미드(6ml)와 트리에틸아민(180mg,1.8mmole)을 가하였다. 4℃로 냉각시킨 다음 2-메시틸렌술포닐 콜로라이드(240mg, 1.2mmole)을 가하고 5분동안 교반시켰다.
여 기에 7-아미노-3-(1-피리디니움 메틸)-3-세팜-4-카르복실레 이트 디하이드로콜로라이드(360mg, 1.1mmole), 트리에틸아민(300mg, 3mmole) 및 디메틸포름아미드(4ml)의 혼합물을 가하고 실온에서 2시 간동안 교반하였다. 에틸에테르(30ml)를 가하여 결정화시킨 다음 침전물을 여과에 의하여 모으고 에틸에테르(10ml)로 세척한 다음 진공하에서 건조하여 7-{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-(2-푸르푸릴옥시아미노)아세트아미도}-3-(1-피리디니움베 틸)-3-세펨 -4-카르복실레이트를 얻었다.
위에서 얻은 물질에 냉각된 포름산(5ml)를 가하고 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 생성된 불용성 불순물을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에서 농축시킨 다음 잔사를 실리카겔(50g)에서 크로마트그라피(용출액 : 증류수/아세토니트릴=1/9)하여 회백색 분말상 고체인 표제화합물(Ib)380mg, (57%)을 얻었다
녹는점 : 275℃이상(분해)
TLC : Rf=0.37(전개액 ; 증류수 : 아세토니트릴=1 : 4)
순도(HPLC) : 95%
HPLC ; 칼럼 ; μ-Bondapak C-18(3.9mm×300mm)
전개액 ; 중류수 : 아세토니트릴=1 : 4
전개속도 ; 1ml/분 Rt ;2.72분
Figure kpo00024
MS : FAB, M+1=541
NMR : D2O(δ) 3.30(q, 2H, Ha), 5.20(s, 2H, Hb),5.24(d, 1H, Hc), 5. 50(q, 2H, Hd), 5.80(d, 1H, He), 7.00(s, 1H, Hf), 6.40-6.60(m, 2H, Hg), 7.40-7. 50(m,1H, Hh), 8.00-9.00(m, 5H, Hi)
Figure kpo00025
[실시예 4]
나트륨 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-푸르푸릴-옥시이미노)아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(Ic)의 합성.
나트륨(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-(2-푸르푸릴-옥시 이미노)아세테이트(530mg, 10mmole)에 정제된 디메틸포름아미드(6ml) 및 트리에틸아민(150mg, 1.5mmole)을 가한 다음 41℃로냉각시켰다 여기서 2-메시틸렌술포닐 클로라이드(218mg, 1.0mmole)을 가하고 5분 동안 교반하였다 여기에 7-아미노-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일]티오메틸]3-세펨-4카르복실산(400mg, 1.3mmole), 트리에틸아민(300mg, 3.0mmole) 및 디메틸포름아미드(4ml)의 혼합물을 가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다.
에틸에테르(30ml)를 가하여 결정학시킨 다음 침전물을 여과에 의해 모으고 에틸에테르(10ml)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 7-[(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-(2-푸르푸릴-옥시이미노)아세트아미노-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.
위에서 얻은 물질에 냉각된 포름산(5ml)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다 생성된 불용성 불순물을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 아세트산 나트륨(90mg, 1.1mole) 및 아세톤(10ml)을 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전을 여과에 의해서 모은 다음 실리카겔(50g)에서 크로마토그라피(용출액 : 증류수/아세토니트릴=1/6)하여 백색 분말상 고체인 표제화합물(Ic)275mg(46%)을 얻었다.
녹는점 : 275℃이상(분해)
TLC : Rf=0.49(전개액 ; 증류수 : 아세토니트릴=1 :6)
순도(HPLC) : 99%
HPLC : 칼럼, μ-Bondapak C-18(3.9mm×300mm)
전개액 ; 증류수 : 아세토니트릴=3 : 7
전개속도 ; 1ml/분 Rt ; 2.7분
Figure kpo00026
MS : FAB, M+1=600
NMR : D2O(δ) 3.59(q, 2H, Ha), 4.04(s, 3H, Hb), 4.20(q, 2H, Hc), 5.16(d,1H, Hd), 5.21(s,2H He), 5.75(d,1H, Hf), 7.03(s, 1H, Hg), 6.38-6.64(m, 2H, Hh), 7.52-7.62(m, 1H, Hi)
Figure kpo00027
[실시예 5]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-)2-푸르푸릴-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디니움메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트(Ib)의 합성.
나트륨[(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-(2-푸르푸릴-옥시아미노)아세테이트(5.68mg, 10.7mmole)을 에틸 아세테이트(100ml)에 현탁시킨 후, 0.2N 염산수용액(107ml)을 가한 다음, 실온에서 현탁된 고체가 모두 녹을때까지 교반시키고 유기층을 분리하였다. 유기층을 증류수(100ml)로 세척한다음 황산마그네슘으로 탈수하고 여과 농축하여 (Z) -2-[(2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-(2-푸르푸릴-옥시이미노)아세트산 5.13g[녹는점 : 116℃(분해)]을 얻었다. 위에서 얻은 유기산을 메틸렌클로라이드 (25ml)에 녹인 다음 -15℃로 냉각시킨후 오염화인(2.31g, 11.1mmole)을 가하고 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다 -10℃에서 이소프로필에테르(100ml)를 천천히 가해 결정화시킨 다음 생성된 침전을 여과에 의해 모으고 진공 건조시켜 (Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-(2-푸르푸릴-옥시이미노) 아세트산 콜로라이드 하이드로콜로라이드 4.55g(80%)을 얻었다.
위에서 얻은 산 콜로라이드 하이드로콜로라이드 중 296mg(0.52mmole)을 취하고 여기에 7-이미노-3-(1-피리디니움메틸)3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드로 클로라이드(300mg, 0.55mmole), 메틸렌콜로라이드(6ml) 및 트리에틸아민(0.42ml, 3.0mmole)을 가하고 4℃에서 30분 동안 교반하였다. 증류수(5ml)로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘으로 탈수한 다음, 여과 농축시켰다. 잔사를 N, N-디메틸아세트아미드(1ml)에 녹이고 에틸 아세트(20ml)를 가해 결정화시켰다 침전을 여과에 의해 모은 다음 진공 건조시켰다.
위에서 얻은 물질에 냉각된 포름산(0.5mI)을 가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 에틸에테르(10ml)를 가해 결정화시키고 침전을 여과한 다음 실리카겔(30g)에서 크로마트그라피(용출액 : 증류수/아세토니트릴=1/4)하여 실시예 3과 동일한 표제 학합물 129mg(48%)을 얻었다.

Claims (8)

  1. 다음 일반식(I)로 표시되는 세팔로스프린 유도체, 이것의 약제학적으로 허용되는 무독성염 빛 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르.
    Figure kpo00028
    상기식에서, R1은 수소 또는 아미노 보호기이며, R2는 아세톡시,피리디니움기 또는 유황원자에 연결된 1-메틸-1H-테트라졸-5-일기이고, R3는 수소 또는 카르복실 보호기이며, 여기에서 R2가 4급 암모늄염을 포함할 때는 카르복실기와 함께 쯔비터이온을 형성할 수도 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소임을 특징으로 하는 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체
  3. 일반식(III)의 산을 활성화시킨 이실화 유도체와 일반식(III)화합물을 아실화 반응시킴을 특징으로하는 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00029
    상기식에서, R1은 수소 또는 아미노 보호기이며, R2는 아세톡시, 헤테로 고리환 또는 유황원자에 의해 연결된 헤테로 고리환 이고, R3는 수소 또는 카르복실보호기이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 아실화유도체가 산 할라이드, 산무수물, 혼합산무수물, 또는 활성화된 에스테르임이 특징인 일반식(I)의 세팔로스포린유도체의 제조방법
  5. 제 3 항에 있어서, 아실화반응을 3차아민, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 존재하에수행함이 특징인 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 아실화반응을 메틸렌 콜로라이드, 콜로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세트니트릴의 용매내에서 수행함이 특징인 일반식(I )의세팔로스포린 유도체의 제조방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 아실화반응을 -30℃ 내지 +20℃내에서 수행함이 특징인 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법.
  8. 제 3 항에 있어서, 보호기를 가수분해 또는 환원에 의해 제거시킴이 특징인 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법
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