JPH0242086A - （３‐ヒドロキシ‐４‐ピリドン‐１‐イル）メチル基を有する新規セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規セファロスポリン誘導体、その製法及び該
化合物を有効成分として含有する抗菌剤に関するもので
ある。

従来技術 従来、セフェム核の７位側鎖に２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド
基を有する化合物は極めて多く合成され、それらの記載
された公開技術としては、例えば、特開昭５２−１０２
２９３号、同５２−１１６４９２号、同５３−３４７９
５号、同５３−１３７９８８号、同５４−９２９６号、
同５４−１５４７８６号、同５４−１５７５９６号、同
５５−１５４９８０号、同５６−８６１８７号、同５７
−５９８９５号、同５７−９９５９２号、同５７−１９
２３９４号及び同５８−１７４３８７号公報等が挙げら
れ、ダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対して優れた抗菌
力と幅広い抗菌スペクトルを有することが示唆されてい
る。

しかしながら、これらの化合物の抗菌活性はシュードモ
ナス　エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕ
ｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス　セパシア（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ　ｃｅｐａｃｉａ）、シュードモナス　
マルトフイリア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｍａｌｔｏ
ｐｈｉｌｉａ）及びアシネトバクタ−カルコアセティカ
ス （ＡｃｉｎｅＬｏｂａｃｔｅｒ　ｃａｌｃｏａｃｅｔｉ
ｃｕｓ）等のブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌（ｇｌｕｃ
ｏｓｅ　ｎｏｎ−Ｃｅｒｍｅｎｔａｔｉｖｅｇｒａｍ−
ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｏｄｓ）に対して十分とは言えな
い。

また、セフェム核の３位にヒドロキシ置換−１ピリジニ
オ基又はピリドン−１−イル基を有する化合物は特開昭
５７−１９２３９４号、同５８−１６２５９２号及び同
ＧＯ−８１１８（ｉ　ｌ；公報に開示されているがピリ
ジン核の置換基については全く一般的な記載であり、３
−ヒドロキシ−１−ピリジニオ誘導体（特開昭５７−１
９２３９４号公報の実施例１６の化合物、特開昭５８−
１６２５９２号公報の実施例３６の化合物、特開昭６０
−８１１８６号公報の実施例５の化合物）又は４−ピリ
ドン−１−イル誘導体（特開昭５７−１９２３９４号公
報の実施例３６の化合物、特開昭５８−１６２５９２号
公報の実施例５５の化合物）が合成されているのみであ
る。そして、３−ヒドロキシ１−ピリジニオ基及び４−
ピリドン−１−イル基の各特徴的構造を併せ持つ３−ヒ
ドロキシ−４−ピリドン−１−イル基を有するセファロ
スポリン誘導体については、合成はおろかＩｒｆ１＠Ｉ
　書における開示も示唆も全くなされていない。

発明が解決しようとする課題 β−ラクタム抗生物質は、ＫｄＪ１菌にのみ選択毒性を
示し、動物細胞に対しては影響を与えないことから、副
作用の少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に
広く使用され有用性の高い薬剤である。しかしながら、
近年、ブドウ糖非ｍ酵グラム陰性桿閑、特に緑膿菌は免
疫力の低下した患者から難治性の感染症の起炎菌として
、しばしば分離されている。従ってこれらの菌に対して
は改善された抗菌力を有する抗菌剤の開発が望まれてい
る。

課題を解決するための手段 本発明は、優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリ
ン誘導体を提供することを目的とし、セフェム核の３位
に（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル）メチル
基又は（５−ヒドロキシ−２−置換−４−ピリドン−１
−イル）メチル基を、７位に２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−ｚ−４１換オキシイミノアセトアミド
基を有する新規なセファロスポリン誘導体について鋭意
研究した。その結果、本発明化合物はダラム陰性菌、特
にエシェリヒア　コリ、クレブシェラ　ニューモニア、
タレブシエラ　オキシトーカ、エンテロバクタ−クロア
カニ、シュードモナス　エルギノーザ、シュードモナス
　セパシア、シュードモナス　マルトフイリア及びアシ
ネトバクタ−カルコアセティカス等に対して強い抗菌力
を有し、又本発明化合物はβ−ラクタマーゼ（β−１ａ
ｃｔａｍａｓｅ）に対し偏れた安定性を示すことを見出
し、本発明を完成した。即ち、セフェム核の３位に（３
−ヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル）メチル基又は
（５−ヒドロキシ−２−置換−４−ピリドン−１−イル
）メチル基を有する本発明化合物は文献未記載の新規化
合物であり、耐性のダラム陰性菌、特に緑膿菌を含むブ
ドウ糖非ｒａ酵グラム陰性桿菌に対して予期せざる強い
抗菌力を有し、かつβ−ラクタマーゼに対する安定性に
優れている。

伍朋 木兄１すｊは、一般式 （式中、Ｒはカルボキシル基により置換されてし＼ても
よい、心力°１状又は分岐状の低級アルキル低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメ
チル拮を示す）で表される化合物、その製法及び該化合
物を有効成分として含有する抗菌剤に関する。

次に本１９１細書に記載された記号及び用語番こつし１
て湛明する。

一般式（１）の化合物の置換基Ｒは、カルボキシル基に
より置換されていてもよしλ、直鎖状又番ま分岐状の低
級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又
は環状の低級アルキル基を意１未す直鎖状又は分岐状の
低級アルキル基とは、炭素数１〜６のアルキル基を示し
、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基。

ｎ−ブチル基、イソブチル基、５ｅｅ−ブチル基、ｔ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、Ｉ＋−ヘキシル基等が挙げ
られ、特に好ましい例としては、例えばメチル基、エチ
ル基、ロープロピル基、イソプロピル基が挙げられる。

低級アルケニル基とは、炭素数２〜６のアルケニル基を
示し、具体的には、ビニル基、アリル基、イソプロペニ
ル基、ｌ、ｌ−ジメチルアリル基、２−ブテニル基、３
−ブテニル基等が挙げられる。

低級アルキニル基とは、炭素数２〜３のアルキニル基を
示し、具体的には、エチニル基、２−プロピニル基等が
挙げらける。

環状の低級アルキル基とは、炭素数３〜６の環状のアル
キル基を示し、具体的には、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙
げられ、特にシクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基が好ましい。

カルボキシル基により置換されていてもよい置換基Ｒの
好ましい例としては、カルボキシメチル基、１−力ルボ
キシ−１−メチルエチル基、１−カルボキシシクロプロ
ビル基、ｌ−カルボキシシクロブチル基、１−カルボキ
シシクロペンチル基、１−カルボキシビニル基、２−カ
ルボキシビニル基、ｌ−カルボキシアリル基、２−カル
ボキシアリル基、Ｉ−カルボキシメチルビニル基、２−
カルボキシエチニル基、ｌ−カルボキシ−２−プロピニ
ル基、３−カルボキシ−２−プロビニル基等が挙げられ
る。

セフェム核の３位に（ヒドロキシ置換−４−ピリドン−
１−イル）メチル基を有する一般式［１］の化合物の構
造は、次の点に注意を要する。一般式［１］においてヒ
ドロキシ置換−４−ピリドン−１−イル基の構造は、本
明細書の記載において、便宜上、構造式（式中、Ｒ“は
前記の意味を有する）で示すが、ｈ１ヶ造式［Ａ）は４
−ピリドン核に起因する互変異性体が存在し、ｈη構造 式式中、Ｒ′は前記の意味を有する）で示すこともでき
る。即ち、〔Ａ〕又は〔Ａ゛〕で示される基は、その化
合物の状態（例えば固体又は溶液）、溶媒の種類、液性
、温度等によって、互いに変化しつる互変異性の平衡状
態にある。従って、互変異性体は両者とも本発明の範囲
に包含されることは当然のことである。又、一般式〔Ｉ
〕のオキシイミノ基における部分構造は シン異性体（Ｚ配置：　　　　−Ｃ−ＣＯＮＨ−）及び
＼ＯＲ が存在しく式中、Ｒは前記の意味を有する）、−般にシ
ン異性体が優れた抗菌活性を示し、本明細書においても
ＯＲ基はすべてシン異性体である。

Ｅ／Ｚ命名法はジャーナル　オプ　ジ　アメリカン　ケ
ミカル　ソサエティ（Ｊ、Ａｍ、（：ｌ＋ｅｍ、ｓｏｃ
、　）、第９０巻、５０９頁（１９６８年）に記載され
ている。

一般式Ｅｌ）の化合物は常法により、その無毒性塩又は
生理的に加水分解可能な無毒性エステルとすることがで
きる。

一般式（＋）の化合物の無毒性塩としては医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、セフェム核の４位のカルボ
キシル基、セフェム核の７位の基Ｒに置換したカルボキ
シル基、セフェム核の７位の２−アミノチアゾール基若
しくはセフェム核の３位の第４級窒素における塩を挙げ
ることができる。

例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩。

マグネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばＮ
、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、プロピオン酸
等の有機アミン塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、
乳酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩
、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩、例
えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩等のスルホン酸７４（、例えばグルタミ
ン酸塩、アスパラギン酸塩、リジン塩、アルギニン塩等
のアミノ酸塩等が挙げられる。

−ｉ式［１］の無毒性エステルとしては、セフェム核の
４位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用的
なものを意味し、例えばアセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基、例
えば１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基等のア
ルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、
例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−
ルー４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−
１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル基等が挙げら
れる。

次に本発明化合物の製造方法について説明する。

一般式 （式「１１、Ｒ２は保護されたカルボキシル基により置
換されていてもよい、直１°ｌ状又は分岐状の低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は環状
の低級アルキル凸、Ｒ”は水素原子又はカルボキシル保
護基、Ｒ４は水素原子又はアミノ保護基、ＸはＩＪ！離
基、ＹはＳ又はＳＯを示す）で表される化合物又はその
塩に、一般式 （式中、Ｒ゛は水素ｈバ子又は水酸基の保護基、Ｒ“は
水素原子又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基
を示す）で表される化合物を反応させて、一般式 （式中、Ｒ’、　　Ｒ″、Ｒ４、Ｒ’　、　　Ｒ”　及
ヒＹ　ハＱｊｊ　記（７）意味を有し、ｘｏは陰イオン
を示す）で表される化合物となし、又、一般式（ＩＩ）
で表される化合物の中、■？、′がヒドロキシメチル基
である場合において必要があるときは、さらにこの基を
アセトキシメチル基に変換したのち、該化合物を必要に
応じ、還元及び／又は保護基を除去することにより、本
発明化合物（１）を製造することができる。

一般式［ＩＶ）のＸは脱離基を表し、具体的には塩素、
臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が挙げられ、特に臭素原
子、ヨウ素原子が好ましい。

更に本発明化合物（１）の製造法を詳細に３２明する。

一般式ＣＩＶ）の化合物と一般式［１１１］のピリジン
誘導体との反応は、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、又はこれらの
混合溶媒中で行うことができる。反応は一般式（ＩＶＩ
の化合物１モルに対して、−ＩＩ２式（１１１３のピリ
ジン誘導体を１〜２モル使用し、反応温度は０〜４０℃
、反応時間は０．５〜５時間である。一般式［＋］で表
される本発明化合物の中、Ｒ’がアセトキシメチル基で
ある化合物は、Ｒ’がヒドロキシメチル基である一８２
式［１１）の化合物に、例えば無水酢酸とピリジンを反
応させて、一般式Ｃｌ１ｌのＲ１がアセトキシメチル基
である化合物に変換したのち、必要に応じて還元及び／
又は保護基を除去することによって製造することができ
る。

基ＹがＳＯであるアンモニオ化合物［１１］は、ザジャ
ーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー　（Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）、第３５巻、　２４３０頁（１９
７４年）等に記載の方法に皐じて、還元される。即ち、
基ＹがＳＯであるアンモニオ化合物［１１］をアセトン
溶媒中、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下
、−４０〜０℃でアセチルクロリドを滴下し、１〜５時
間反応させるか、又は、一般式（ＩＩ］の化合物をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−４０〜Ｏ℃で
三塩化リンを滴下し、１〜５時間反応させることにより
還元することができる。反応は基ＹがＳＯである化合物
〔■〕１モルに対してヨウ化物３．５〜１０モル及びア
セチルクロリド１．５〜５モル又は、三塩化リン２〜６
モル使用する。

本発明化合物（１）は、要すれば基Ｙ　ｆｆｉ　Ｓであ
る一般式［１１］の化合物から保護基を除去することに
より製造することができる。

前記一般式におけるカルボキシル基、アミノ基及び水酸
基の保護基としては、ペプチド合成の分野で通常使用さ
れている保護基を適宜選択して使用することができる。

保護基の導入及び除去方法は、その保護基の種類に応じ
て、例えばワイリイ（ｌＪｉｌｅｙ）社より１９８１年
に発行されたティ　ダブリュー　グリーン（Ｔ、Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅ）著のプロテクテイブ　グルーブス　イン
オーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
）、プレナム　プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）社
より１９７３年に発行されたジエイエフ　ダブリュー　
マコミイ−（Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ）著のプロテク
ティブ　グルーブス　イン　オーガニック　ケミストリ
ー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｌ口Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）等に記載されている方
法を適宜選択して行うことができる。

カルボキシル保５（ｆｆ　＆としては、例えばｔ−ブチ
ル基、２，２．２−トリクロロエチル基、アセトキシメ
チル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオニ
ルオキシエチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル基、フタリジル基、ベンジル基、４−メトキシベ
ンジル基、３．４−ジメトキシベンジル基、４−ニトロ
ベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフ
ェニル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソ−ルー４−イル）メチル基、トリメチルシリ
ル基、Ｌ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、特に
ベンズヒドリル基、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル基
等が好ましい。

アミノ基の保護基としては、例えばトリチル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、し−ブ
チルジメチルシリル基等が挙げられる。

水酸基の保護基としては、例えば２−メトキシエトキシ
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル暴、イソプロピル基
、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、
ナセチル基、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリル
基、し−ブチルジメチルシリル基、又は例えば保護基が
互いに結合して形成する、メトキシメチリデン、メトキ
シエチリデン等のオルトエステル、ベンジリデンアセタ
ール、メチレンアセタール、エチレンアセタール等の環
状アセタール、インプロピリデンケタール等の環状ケタ
ール及び環状の炭酸エステル等が挙げられる。

保護基の除去方法を具体的に説明すると、トリチル基、
ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンズヒドリ
ル基、ｔ−ブチル基、４−メトキシベンジル基、２−メ
トキシエトキシメチル基等の保護基の除去は、例えば塩
酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うこ
とができ、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。

尚、哉としてトリフルオロ酢酸を使用する場合には、ア
ニソール、チオアニソール、フェノール又はｍ−クレゾ
ール等を添加することによって反応は促進され、副反応
もＪＩＩＪｒｒＩＪされる。

又、反応は例えば水、塩化メチレン、クロロホルム、塩
化エチレン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、あ
るいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応温
度及び反応時間は化合物［＋１１及び本発明化合物［１
］の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特
に水冷ないしは加温程度の条件で行うのが好ましい２ 次に本発明化合物Ｈ）の製造に用いられる原料化合物に
ついて説明する。一般式〔１ｖ〕で表される化合物の中
、基ＹがＳである化合物は１例えば７−アミノ−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体〔特
開昭５０−７６０８９号、同５６−８６１８７号公報又
はザ　ジャーナル　オブ　アンチイバイオティクス（Ｊ
、ＡｎｔｉｂｉｏｔＬｃｓ）、第３８巻、１７３８頁（
１９８５年）の方法に準じて合成〕、７−アミツセフア
ロスボラン酸又はそのエステルに一般式 （式中、Ｒ”及びＲ４は前記の意味を有する）で表され
る化合物又はその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化
物、混合酸無水物、活性エステル等）を反応させて製造
することができる。

基ＹがＳ○である一般式（ＩＶＩの化合物はぜ　ジャー
ナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ、　）、第３５巻、２４３０頁（１９７０年
）の記、１：１２の方法にｆ（、ｔ４じて、基ＹがＳで
ある一般式（ｒＶ）の化合物を、例えば塩化メチレン、
塩化エチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸等の反応
に関与しない有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、水
冷下ないし室温下に等モルのｍ−クロロ過安息香酸、過
酸化水素又はメタ過ヨウ素酸で酸化して製造することが
できる。

基Ｘがヨウ素原子である（ＩＶ）の化合物は、例えば特
開昭５１−２７６７９号公報又はシンセテイツク　コミ
ュニケイションズ（Ｓｙｒ＋ｔｈ、Ｃｏｍｍｕｎ、−）
、第１６巻、１０２９〜１０３５頁（１９８６年）に記
載の方法に準じて、基Ｘが塩素原子である一般式（ＩＶ
）の化合物を、例えばアセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の４１機溶媒中、又
は、相間移動触媒の存在下に水と該有機溶媒との二層系
で水冷ないしは室温下でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム等のヨウ化物と反応させて製造するか、又は、テト
ラヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔ、　）、第２２巻、３９１５頁（１９８１年）に記
載の方法に阜じて、基Ｘがアセトキシ基である化合物（
ＩＶ）を、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒中、ヨー
ドトリメチルシランを作用させて製造することができ、
単離もしくは単離することなく次の反応に用いてもよい
。

一１１２式（ＩＩＩ）のピリジン誘導体はアクタ　ケミ
カスカンジナビカ（Ａｃｔａ、Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ、
　）、第１６巻、７８頁（１９６２年）、ジャーナル　
オブ　アンティバイオティクス（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ）、第４０巻１．１８２頁（１９８７年）に記載
の方法に準じて、コウジ酸より製造することができる（
参考例１−１０）。一般式〔Ｖ〕の２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノ酢ｆＸＧ
ａＪ導体は、ケミカル　アンド　ファーマシューティカ
ル　ブレティン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）
、第２５巻、　３１１５〜３１１９頁（１９７７年）、
日本化学会誌、７８５〜８０１頁（１９８１年）等に記
載の方法に鵬じて、２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）グリオキシル酸誘導体又は２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体
を用いて製造することができる。

次に本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌活
性を下記の寒天平板希釈法により測定した。〔日本化学
療法学会標準法：ケモテラビー（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙ）、第２９巻、７６〜７９頁（１９８１年）〕ミュ
ラー　ヒントン　ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ　ｌ１ｉｎｔ
ｏｎ　ｂｒｏｔｈ）中で一夜培養した各試験菌株の一白
金耳（接種菌量：　１０”ＣＦＵ／ｍ　Ｑ　）をミュラ
ー　ヒントン　アガー（ＭＩＩ　ａｇａｒ）に接種した
。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、３７℃
で１６時間培養した後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μ
ｇ／ｍ　Ｑ　）を測定した。比較化合物としてセフォタ
キシム（ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）及びセフクジジム（ｅ
ｅｌ”Ｌａｚｉｄｉｍｅ）を用いた。その結果を下記表
に示す。

＊β−ラクタマーゼ産生菌 従って、一般式（［）の化合物、その無毒性塩及び生理
的にｊｐ＋水分力・１′可能な無？ｉＪ性エステルはＪ
ん画側として有用である。

本発明の化合物は、当分野での公知の固体又は液体の賦
形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投
与に適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬
製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤
、カプセル剤、粒剤等の固形剤、軟膏５坐剤等の外用剤
等が挙げられる。又、これらの製剤には必要に応じて塩
基、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面
活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい
。添加剤としては注射用蒸溜水、リンゲル液、グルコー
ス、しよ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオＩＪ’
ａ、エチレングリコール、しよ糖、とうもろこし澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。

更には、本発明の化合物は抗菌剤として、特にシュード
モナス　エルギノーザ、シュードモナスセパシア、シュ
ードモナス　マルトフイリア及びアシネトバクタ−カル
コアセティカス等のブドウ糖非／ｉｌδ酵グラム陰性稈
ｕ１を含むグラム１衾性菌を起炎菌とするヒトの細菌感
染症の治療に使用することができる。投与量は患者の年
齢及び性別等の状態によって異なるが、通常、１日当り
１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で使用され、１日当り１〜
５０ｍｇ／ｋｇで２〜５回に分けて投与するのが好まし
い。

以下実施例及び参考例を挙げて木兄１１１１をＪ￥ニジ
く説明するが、これらの例は単なる実例であって本発明
を限定するものではなく、又本発明の範囲を逸脱しない
範囲で変化させてもよい。

実施例及び参考例の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
はＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のＫ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０Ｆ＊ｓ４を、検出法としてＵＶ
検出器を用いた。カラム用シリカゲルは和光純薬工業社
製のワコーゲル　Ｃ−３００又はケムコ（Ｋｅｍｃｏ）
社製のＬＣ−ＳＯＲＢ　　ＲＰ−１８を用いた。ＮＭＲ
スペクトルは内部基準として、重ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ−ｄ、）又は重クロロホルム（ＣＤＣＩ、）
溶液で測定する場合はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）、
重水（Ｄ、Ｏ）溶液で測定する場合は２．２−ジメチル
−２−シラペンタン−５−スルホナート（ＤＳＳ）を用
いて、パリアン（Ｖｒｉａｎ）社製のＸ　Ｌ　−２００
（２００Ｍｌｌｚ）又は日立製作所社製のＲ−４０（９
０Ｍｌｌｚ）型スペクトロメータで測定し、全δ値をｐ
ｐｍで示した。ＮＭＲ測定における記号は次のような意
味である。

Ｓ　；　シングレット（ｇｉｎｇｌｅｔ）ｄ　：　ダブ
レット（ｄｏｕｂｌｅｔ）し　＝　トリプレット（ｔｒ
ｉｐｌｅｔ）ｑ　：　クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ＡＢｑ　　：　　ΔＢ型クりルテット（ＡＢ　ｔ、ｙｐ
ｅ　ｑｕａｒｔｅｔ）ｄｄ：　　ダブルダブレット（ｄ
ｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）ｍ　；　マルチプレット
（ｍｕｌｔｉρ１ｅｔ）ｂｒ＝　　ブロード（ｂｒｏａ
ｄ） Ｊ　ニ　カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎ
ｓｔａｎｔ）１１ｚ：　　ヘルツ（Ｉｌｅｒｚ） ＤＭＳＯ：　　ジメチルスルホキシド ＣＤＣｌ、　：　　重クロロホルム ０．０　：　　重水 実施例１ ７β−［（Ｚ　）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（
３−ヒドロキシ−４−ピリドン−１−イル）メチル〕〜
３−セフェムー４−カルボン酸 （ｒ）ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−（（
Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフェム
−４−カルボキシラード　ｌ−オキシド５５３ｍｇ（０
，５６ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５．
Ｏｕ＋Ωに溶かし、３゜４−ジ（４−メトキシベンジル
オキシ）ピリジン２０５ｍｇ（０，５８ミリモル）を加
え、室温にて３０分間撹４？する。

溶媒を減圧下に留去して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーゲル　Ｃ−３００、５０
ｍ１２．　５％メタノール−塩化メチレンで溶出）でｙ
７　製してベンズヒドリル　３−（［３，４−ジ（４−
メトキシベンジルオキシ）−１−ピリジニオ〕メチル）
−７β−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフェム−４−カルボキシラード　ｌ−オキシド　
ヨウ化物４２３ｍｇ（収率５６％）を泡状物として得る
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．７８（３１１，ｓ
）、３．８０（３１１，ｓ）、３．８６（３１１，ｓ）
、４．８０−５．６０（７１Ｌｍ）、６．００（Ｉｌｌ
、ｍ）、６．８０−８．００（３８＋１．ｍ） （ｎ）上記反応（１）で得た化合物４００ｍｇ（０，３
１ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４．Ｏｍ
ｆｌに溶かし、−ＩＯ’Ｃ−−２０℃で三塩化リン０．
１１ｍ　Ｑ　（１，２６ミリモル）を滴下する。反応液
を１時間１１゛ｌ拌した後、更に同量の三塩化リン（１
，２６ミリモル）を滴下し同温で３０分間撹拌する。反
応液を水冷した水の中に注ぎ、生じる沈澱物を集め水洗
し、次に塩化メチレンに溶かし乾燥（無水硫酸ナトリウ
ム）後、減圧下に溶媒を留去する。得られるベンズヒド
リル　３−（Ｃ３゜４−ジ（４−メトキシベンジルオキ
シ）−１−ピリジニオコメチル）−７β−（（Ｚ　）−
２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−
カルボキシラード　ヨウ化物の泡状残渣をそのまま次の
反応に用いる。

（ＩＩり上記反応（ＴＩ）で得た残渣を塩化メチレン２
．０ｍ１２に溶かし、３−メチル−４−（メチルチオ）
フェノール４６０ｍｇ（２，９９ミリモル）、チオアニ
ソール０．３７ｍｆｌ（２，９８ミリモル）１次いで水
冷下トリフルオロ酢酸２、ＯｍＱを加える。室温で１時
間Ｂ′を押接、減圧下に溶媒を留去し得られる残渣にジ
エチルエーテルを加え、生成する沈澱物を濾取する。沈
殿物に水８０ｍＱを加え１５分間４Ｓｉ拌した後、不溶
物を濾別し、濾液をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（
ＬＣ−５ＯＲＢ　　ＲＰ　−１８，５０ｍＡ、　１５％
：Ａ’３）−ル水溶液で溶出）で１．ｉ！７ＩＨシ、目
的物を含む溶出画分を集め、濃縮、凍結乾燥して標記化
合物７ｓｍｇ（収率４８％）を得る。

ｍｐ：１８５−１９０℃（分解） ）Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’　：３４００，１？６５，１６
３０．１５４ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．３
０（２１１，ｍ）、３．８２（３１１，ｓ）、４．８２
（１１＋。

ｄ　、Ｊ＝１４１１ｚ）、５．０２（ＩＩＩ　、ｄ　、
Ｊ＝１４＋１ｚ）、５．２２（ｌｔｌ　、ｄ　、Ｊ＝４
１１ｚ）、５．８５（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝４及び８１１
ｚ）、６．６０（Ｉｌｌ、ｂｒ　ｄ。

、Ｊ’６１１ｚ）、６．７２（１１１，ｓ）、７．２０
（２１１，ｂｒ　ｓ）、７．７２（ＩＩＩ。

ｂｒ　ｓ）、７．８５（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝６１１
ｚ）、９．６２（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８＋１ｚ） 実施例２ ７β−［（Ｚ　）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（（３−ヒドロキシ−４−
ピリドン−Ｉ−イルシンメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸（１）ベンズヒドリル　７β〜（（Ｚ）−２
−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３
−セフェム−４−カルボキシラード　１−オキシド３９
４ｍｇ（０，３３ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド４．０ｍｍに溶かし、３゜４−ジ（４−メトキシ
ベンジルオキシ）ピリジン１２３ｍｇ（０，３５ミリモ
ル）を加え、室温にて１時間撹拌する。

反応液を一１０℃−一２０℃に冷却し三塩化リン０．１
０ｍｆｌ（１，１５ミリモル）を滴下し３０分間撹拌す
る。反応液に更に同量の三塩化リン（１，１５ミリモル
）を滴下し同温で３０分間Ｊｒｌ拝する０反応液を水冷
した水の中に注ぎ、生じる沈澱物を集め水洗し、次に塩
化メチレンに溶かし乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、ｈ
ｕ正圧下溶媒を留去する。得られたベンズヒドリル　７
β−（（Ｚ）−２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２−）リチ
ルアミノチアゾールー４−イル）アセトアミド）−３−
（［３゜４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）−１−
ピリジニオコメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
ラード　ヨウ化物の泡状残渣をそのまま次の反応に用い
る。

（ｎ）上記反応（１）で得られた残渣を塩化メチレン２
、Ｏｍｆｌに溶かし、３−メチル−４−（メチルチオ）
フェノール５１２ｍｇ（３，３２ミリモル）、チオアニ
ソール４１２ｍｇ（３，３２ミリモル）、次いで水冷下
トリフルオロ酢酸２．０ｍＱを加える。室温で２時間撹
拌後、減圧下に溶媒を留去し得られる残渣にジエチルエ
ーテルを加え、生成する沈澱物を濾取する。沈澱物に水
８０ｍαを加え１５分間撹拌した後、不溶物を濾別し、
濾液なＯＤＳカラムクロマトグラフィー（ＬＣ−５ＯＲ
Ｂ　　ＲＰ−１８，５０ｍＱ、　３０％メタノール水溶
液で溶出）で精製し、目的物を含む溶出画分を集め、′
ｆ５縮、凍結乾燥して標記化合物３１ｍｇ（収率１７％
）を得る。

ｍｐ：１７０−１７５°Ｃ（分解） ｒＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３４００，１７７５，１６
７０，１６３０．１５４ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ
土４２（６１１，ｓ）、４．８５（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝１
６１ｉｚ）。

５．０６（ＩＩＩ　、ｄ　、Ｊ＝１６１１ｚ　）、５．
２２（ＩＩＩ　、ｄ　、Ｊ＝５１１ｚ　）　、５　、９
４（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝５及び８１ｆｚ）、６．７２（
１１１，ｓ）、６．８０（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ＝５１１ｚ）、７．３２（２＋１．ｂｒ　　ｓ）、７
．７５（１１１，ｓ）、７．８５（ＩＩＩ。

ｂｒ　ｄ、に５１１ｚ）、９．５０（０１，ｄ、Ｊ＝８
＋１ｚ）実施例３ ３−［（２−アセトキシメチル−５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−１−イル）メチル］−７β−［（Ｚ　）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシ
ラード　ナトリウム塩 （１）ベンズヒドリル　３−ヨードメチル−７β−〔（
Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム
−４−カルボキシラード　１−オキシド５００ｍｇ（０
，５３ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５．
０ＩＩＩＱに溶がし、２−ヒドロキシメチル−４，５−
ジ（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン２０１ｍｇ
（０，５３ミリモル）を加え、室温にて１２時間Ｋｔ拝
する。溶媒を減圧下に留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル　Ｃ−３００
，５０１１１ｆｉ、　　５％メタノール−塩化メチレン
で溶出）で精製してベンズヒドリル　３−（［２−ヒド
ロキシメチル−４，５−ジ（４−メトキシベンジルオキ
シ）−１−ピリジニオコメチル）−７β−（（Ｚ　）−
２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−
カルボキシラード　ｌ−オキシド　ヨウ化物３７３ｍｇ
（収率５３％）を泡状物として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ：３．８０（６１Ｌｓ）、４
．０５（３１１，ｓ）、４．４５（２Ｈ。

ｍ）、４．８０−５．６０（７１１，ｍ）、６．２８（
１１１，ｍ）、６．７０−８．１０（３７１１，＋ｎ） （ｎ）上記反応（１）で得た化合物３７０ｆｉ１ｇ（０
，２８ミリモル）を無水酢酸１＋ｎＱ及びピリジンｉｎ
＋Ｑに溶かし室温で１時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルｔ；り層クロマトグラフィー【
ワットマン（ｋｌｈａｔｍａｎ）社製のＰＫ６Ｆ　５Ｉ
ＬＩＣＡＧＥＬ、１１０Ｘ２０ａ、　１０％メタノール
−塩化メチレンで展開した後、目的物を含む部分を掻き
採り２０％メタノール−塩化メチレンで溶出Ｊ″ｒ：Ｗ
ｊ製してベンズヒドリル　３−（〔２−アセトキシメチ
ル−４，５−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）−１−
ピリジニオコメチル）−７β−（（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４ニイ
ル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシラ
ード　ｌ−オキシド　ヨウ化物ｚ７７ｍｇ（収率７２％
）を泡状物として得る。

ＮＭｌ？（ＣＤＣＩ、　）δ：２．０８（３１１，ｓ）
、３．８０（３１１，ｓ）、３．８２（３１１゜ｓ）、
４．０８（３１１，ｓ）、４．６０−５．３０（９１１
，ｍ）、６．２２（ＩＩＩ。

ｍ）、６．４５−７．６０（３７１１，ｍ）（ＩＩＩ）
上記反応（１１）で得た化合物２７０ｍｇ　（０、２０
ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍＱ
に溶かし一２０℃−一３０℃テ三塩化リンフ０ａ　（１
（０，８０ミリモ／ｌｚ）を？ｆｉ下し１時間Ｊｒｊ拌
する０反応液に更に同量の三塩化リン（０，８０ミリモ
ル）を滴下し同温で３０分間撹拌する６反応液を水冷し
た水の中に注ぎ、生じる沈ｉ殿物を集め水洗し１次に塩
化メチレンに溶かし乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、減
圧下に溶媒を留去する。得られるベンズヒドリル　３−
（（２−アセトキシメチル−４，５−ジ（４−メトキシ
ベンジルオキシ）−１−ピリジニオＪメチル１−７β−
（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシラードヨウ化物の泡状残渣をその
まま次の反応に用いる。

（ＩＶ）上記反応（Ｉｌｌ）で得た化合物を塩化メチレ
ン３．０ｍ　Ｑに溶かし、３−メチル−４−（メチルチ
オ）フェノール３２１ｍｇ（２，１０ミリモル）、チオ
アニソール０．２６ｍＡ（２，１０ミリモル）１次いで
水冷下トリフルオロ酢酸３．０ｍＱを加える。室温で１
時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し得られる残渣にジエ
チルエーテルを加える。生成する沈澱物を濾取し水４０
ｍΩを加え飽和重曹水でｐｌ＋６．０とし、不溶物を濾
別後、濾液をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（ＬＣ−
５ＯＲＢ　　ＲＰ−１８，５０＋ｎｆｉ、　１０％メタ
ノール水溶液で溶出）で精製し、目的物を含む溶出画分
を集め、ｆ５縮、凍結乾燥して標記化合物２８１１１ｇ
（収率２４％）を得る。

ｍｐ：１６５−１７５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３４００，１７６５，１６
１５．１５２５ＮＭＩ？（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．
３０（２１１，ｍ）、３．８２（３１１，ｓ）、４．９
０（Ｉｎ。

ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ）、５．０８（１１１，ｄ、Ｊ＝６１
１ｚ）、５．２０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

５．３５（ＩＩＩ　、ｄ　、Ｊ＝１２ｆｌｚ）　、５．
６５（ＩＩＩ　、ｄｄ　、Ｊ＝６及び８１１ｚ）。

６．７５（１１１，ｓ）、７．２４（２１１，ｂｒ　ｓ
）、７．７２（ＩＩＩ、ｓ）、８．１２（１１１，ｓ）
、９．６８（ＩＩＩ、ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）実施例
４ ３−（（２−アセトキシメチル−５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−１−イル）メチル〕−７β−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カル
ボキシラード−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−セフェム−４−カルボキシラード　ジナトリ
ウム塩（１）ベンズヒドリル　７β−（（Ｚ）−２−（
１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−１〜メチルエト
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラード　ｌ−オキシド７００ｍ
ｇ（０，５９ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド７．０ｍρに溶かし、２−ヒドロキシメチル−４，５
−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン２２５ｍ
ｇ（０，５９ミリモル）を加え、室温にて１２時間撹拌
する。溶媒を減圧下に留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル　Ｃ−３００
，５０ｍ　Ｑ　、　　２％メタノール−塩化メチレンで
溶出）でＪ／７　’ＩＪしてベンズヒドリル　７β−（
（Ｚ）−２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（〔２
−ヒドロキシメチル−４，５−ジ（４−メトキシベンジ
ルオキシ）−１−ピリジニオコメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシラード　１−オキシド　ヨウ化物４０
５ｍｇ（収率４４％）を泡状物として得る。

ＮＭｒｌ（ＣＤＣＩ３）δ：１．５８（３１１，ｓ）、
１．６０（３１１，ｓ）、３．８０（６１１゜ｓ）、４
．３５（２１１，ｍ）、４．６０−５．６０（７１１，
ｎ＋）、６．３０（Ｉｌｌ。

ｍ）、６．６０−８．１０（４８１１，ｍ）（［１）上
記反応（１）で得た化合物４００１′ｌＩｇ（０，２５
ミリモル）を無水酢酸１ＩＩＩＱとピリジン１ｍαに溶
かし室温で１時間Ｊｊ２　＋１４する。減圧下に溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルＦＩγ層りロマトグラフィー
ｒワットマン（ＩＪｈａｔｍａｎ）社製のＰＸ６Ｆ　５
ＩＬＩＣＡＧＥＬ、ｌＱＸ２０ｃｍ、１０％メタノール
−塩化メチレンで展開した後、目的物を含む８１ｉ分を
掻き採り２０％メタノール−塩化メチレンで溶出〕で精
製してベンズヒドリル　３−（【２−アセトキシメチル
−４，５−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）−１−ピ
リジニオコメチル）−７β−［（Ｚ　）−２−（１−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシラ
ード　ｌ−オキシド　ヨウ化物３４３ｍｇ（収率８３％
）を泡状物として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ：１．６２（３１１，ｓ）、
１．６５（３１１，ｓ）、２．０５（３Ｈ。

ｓ）、３．８２（３＋１．ｓ）、３．８４（３１１，ｓ
）、４．５０−５．３０（９１１゜ｍ）、６．２２（Ｉ
ＩＩ、ｍ）、６．５０−８．００（４８１１，ｍ）（Ｉ
Ｉ［）上記反応で得た化合物３４０ｍｇ（０，２１ミリ
モルンをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３．ＯｍＱに溶
かし、−２０℃−一３０℃に冷却し三塩化リン７６μＱ
　（０，８７ミリモル）を滴下し１時間撹拌する。反応
液に更に同量の三塩化リン（０，８７ミリモル）を滴下
し同温で１時ｌｉｄ　Ｊ’；１拝する１反応液を水冷し
た水の中に注ぎ、生じる沈澱物を集め水洗し、次に塩化
メチレンに溶かし乾ｍ（無水硫酸ナトリウム）後、減圧
下に溶媒を留去する。得られるベンズヒドリル　３−（
（２−アセトキシメチル−４，５−ジ（４−メトキシベ
ンジルオキシ）−１−ピリジニオ）メチル）−７β−［
（Ｚ　）−２−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシラードヨウ化物の泡状残渣をその
まま次の反応に用いる。

（ＩＶ）上記反応（ＩＩＩ）で得た化合物をルー化メチ
レン３、Ｏｍ　Ｑに溶かし、３−メチル−４−（メチル
チオ）フェノール３３７ｍｇ（２，２０ミリモル）、チ
オアニソール０．２７ｇ（２，ｚｏミリモル）、次いで
水冷下トリフルオロ酢酸３．０ｍＱを加える。室温で２
時間４１１拌後、減圧下に溶媒を留去し得られる残渣に
ジエチルエーテルを加える。生成する沈澱物を濾取し、
水４０＋ｏ　Ｑを加え飽和重曹水でｐｌ！６．０とし、
不溶物を濾別後、０液をＯＤＳカラムクロマトグラフィ
ー（ＬＣ−５ＯＲＢ　　ＲＰ　−１８，５０ｍｆｌ、　
１０％メタノール水溶液で溶出）で精製し、目的物を含
む溶出画分を集め、ｌ″：”４１．１１　、凍結乾燥し
て標記化合物ｔｎｍｇ（収率２９％）を得る。

ｍｐ：１６５−１７０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３４００，１７６０，１６
０５．１５３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．４
０（３１１，ｓ）、１．４３（３１１，ｓ）、２．０４
（３１１゜ｓ　）、５．０４（ＩＩＩ　、ｄ　、Ｊ＝６
１１ｚ）、５．２０（４１１、ｍ）、５．６０（Ｉｌｌ
　。

ｍ）、６．７５（ＩＩＩ、ｓ）、７．１８（２１１，ｂ
ｒ　ｓ）、７．７０（ＩＩＩ、ｓ）。

７　、９６　（Ｉ　ＩＩ　、　ｓ　） 参考例１ ２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−４−ピロン コウジ酸５０ｇ（０，３５モル）、炭酸カリウム９７ｇ
（０，７゜モル）及び４−メトキシベンジルクロリド６
６ｇ（０，４２モル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
２５０ｍ　Ｑ　Ｉ”Ｊ濁液を約１００℃下３０分間加熱
ＩＳ′１拝する。反応液を水ｌＩｌと酢酸エチルＩＱの
混合液に撹拌下に注ぎ、析出する沈澱物を濾取すると標
記化合物が得られる。

濾液の酢酸エチル層を分取し、さらに水層を酢酸エチル
で抽出する。全酢酸エチル層を乾ｍ（無水硫酸ナトリウ
ム）後、減圧濃縮したのち得られた固体残渣を濾取し、
酢酸エチルで洗浄するどさらに標記化合物が得られる。

全敗ｆｆ１７１　ｇ　（収率７７％）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｆｆｌ　：３３００，１６５５，１６
４５，１６１５，１５９０，１５１５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ、　）δ：３．７４（３１１，ｓ）、４．２５（２
１１，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）。

４．８３（２１１、ｓ　）、５．６２（ｉｌｌ　、　ｔ
　、Ｊ＝５１１ｚ）　、６．３０（ＩＩＩ　、ｓ　）。

６、９０（２１１、ｄ　、Ｊ＝８１１ｚ　）、７．３０
（２１１、ｄ　、Ｊ＝８１１ｚ）　、８．．０８（ＩＩ
Ｉ、ｓ） 参考例２ ２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−４−ピリドン ２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−４−ピロン２１ｇ（８ｏミリモル）のジオキサ
ン２１０ｍＱ溶液に２７％アンモニア水２１軸Ｑを加え
、密封下６０℃で４時間反応させる６反応液を減圧ＩＩ
Ｉしたのち析出する沈澱物を濾取し、酢酸エチルで洗浄
すると粉末状の標記化合物２０．０ｇ（収率９５％）を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｆｆｌ　：３１５０，２８５０，１６
１５．１５１ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．７
４（３１１，ｓ）、４．３４（２１１，ｓ）、４．９２
（２１１゜ｓ）、６．２６ＣＩＩらｓ）、６．８８（２
１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０（２＋１．ｄ。

Ｊ＝８１１ｙ、）、７．３８（ｌｉｔ、ｓ）参考例３ ２−ホルミル−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−
４−ピリドン ２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−４−ピリドン６．５２ｇ（２５ミリモル）のジ
オキサン１３０ｍＱ溶液に活性二酸化マンガン２．４ｇ
（２７ミリモル）を加え、６時間加熱還流する。無機塩
を濾別し、　ＢＩＩ＃−ｆ）Ｌ、ト；Ａり／　−／ｌｚ
（１：　ｌ　）（７）混液１３０ｍＱで洗浄する。濾液
と洗液を合わせて減圧濃縮し、得られる固体残渣を酢酸
エチルで洗浄して粉末状の標記化合物３．５８ｇ（収率
５５％）を得る。

参考例４ ４．５−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）ピコリンア
ルデヒド ２−ホルミル−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−
４−ピリドン２．８ｇ（１０，８ミリモル）のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド５６＋ｎ　Ｑの溶液に炭酸カリウ
ム４．０ｇ（２９ミリモル）及び４−メトキシベンジル
クロリド４．０ｇ（２５ミリモル）を加え、約７０℃で
３０分間加熱する。

反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機層を乾
燥（無水硫酸マグネシウム）後、ｉ！Ｊｌ圧濃縮し、得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ワコーゲル　Ｃ−３００，酢酸エチル−ヘキサン（１：
２）で溶Ｘ別で精製して標記化合物３．４８ｇ（収率８
４．９％）を固体として得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３４００，２９４０，２８
１０．１７００．１６２０．１５８０゜５２Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：３．８１（３１１，ｓ）、３
．８２（３１１，ｓ）、５．１８（２１１゜ｓ　）、５
　、２２（２１１、ｓ　）、６　、９０（２１１，ｄ　
、に８．７１１ｚ）　、６．９２（２１１゜ｄ　、　Ｊ
：８．７１１ｚ　）、７．３４（２１１、ｄ　、Ｊ＝８
．７１１ｚ　）　、７．３７（２Ｈ、ｄ　。

Ｊ＝８．７１１ｚ）、７．５７（ＩＩＩ　、ｓ　）　、
８．３０（ＩＩＩ　、ｓ　）、９．８９（ＩＩＩ　、　
ｓ　）参考例５ ３．４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン４
．５−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）ピコリンアル
デヒド２．５６ｇ（６，７５ミリモルン及び１０％バラ
ジウムー炭ＲｍｌＸ６００ｍｇのジフェニルエーテル２
５ｍΩ懸濁液を時々振りまぜながら約２００℃で２０分
間加熱する６反応波を室温まで冷却したのち酢酸エチル
１００ｍ　Ｑで希釈し、触媒を濃側する。濾液をＩＮ塩
酸Ｌｏｏｍ　Ｑで抽出し、さらにこの抽出液をＩＮ水酸
化ナトリウムでｐ旧１としたのち酢酸エチルで目的物を
抽出する。この有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）
後、減圧ｃＪｔ、宿し油状の粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワコーゲル　Ｃ−３００、塩化
メチレン次いで５％メタノール−塩化メチレンで溶出）
で精製すると標記化合物６００ｔｒｎｔ（収率２５％）
を粉末状として得る。

ｒＲ（ＫＢｒ）ｃａ＋−’　：３４００，２９４０．１
８１０．１５１５！ｔＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３
．７５（６１１，ｓ）、５．０６（２１１，ｓ）、５．
１０（２１１、ｓ　）、６．９０（２１１、ｄ　、Ｊ＝
９１１ｚ　）　、６．９２（２１＋　、ｄ　、Ｊ＝９１
１ｚ）　。

７．０８（１１１，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、７．３０（２
１１，ｄ、Ｊ＝９ｔ（ｚ）、７．３６（２１１、ｄ　、
Ｊ＝９１１ｚ）　、８．０６（ｉｌｌ　、ｄ　、Ｊ＝６
１１ｚ）、８．１８（ＩＩＩ　、　ｓ　）参考例６ ５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピロン−２
−カルボン酸 ２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−４−ビｃｌ　ン４４ｇ（０，１７モル）（７）
７セト”、１８８０ｍ（１懸濁液に新しく調製したジョ
ーンズ試薬１４６ｍｋ（二酸化クロム５３．４ｇをぬ硫
酸４６ｍΩ−水８軸ρに溶かし、全体を２００ｍΩに水
で薄めて調製する）を１時間を要して水冷下に滴下する
１滴下後３０分間４’；１１１！シたのち水Ｌｏｏｍ　
Ｑを加え、次に反応混合物を減圧濃縮する。析出する沈
澱物を濾取し、酢酸エチル及びエチルエーテルで洗浄し
て標記化合物４３ｇ（収率９３％）を粉末状として得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３４００，３１００．２Ｂ
４０．１７４０．１６２０．１５９０゜１５６０．１５
１５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．７６（３１１，Ｓ
）、４．９０（２１１，Ｓ）、６．９３（ｉｌｌ。

ｓ　）　、６．９６（２１１、ｄ　、　Ｊ＝８．６１１
ｚ）　、７．３６（２１１、ｄ　、Ｊ＝８．６Ｈｚ）　
。

ａ、３５（ＩＩＩ、ｓ） 参考例７ ５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−
２−カルボン酸 ５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピロン−２
−カルボン＆４３ｇ（０，１５モ／Ｌｚ）（７）シ、ｔ
キサン４３０ｍＱ溶液に２７％アンモニア水９５ｍ　Ｑ
を加え密封し、撹拌下に約７０℃で３時間反応させる１
反応液を減圧濃縮し、析出する沈澱物を濾取し、酢酸エ
チル及びエチルエーテルで洗浄すると標記化合物３４ｇ
（収率７４％）を粉末状として得る。

ＩＲ（ＸＢｒ）ａｍ−’　＋３４００．３１００，２８
５０，１６００，１５４０，１５１０゜１４６０．１３
７Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．７５（３１１，ｓ）
、４．９０（２１１，ｓ）、６．５４（ＩＩＩ。

ｓ　）、６．９２（２１１、ｄ　、Ｊｍ８．６＋１ｚ）
、　７．１５（ＩＩＩ　、ｓ　）＋　７．３１（２１１
。

ｄ、Ｊ＝８．６１ｒｚ） 参考例８ ４−メトキシベンジル　４，５−ジ（４−メトキシベン
ジルオキシ）ビコリナート ５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−
２−カルボン酸１．０ｇ（３，６ミリモル）のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド１０ｍΩ溶液に炭酸カリウム３．
０ｇ（２２ミリモル）及び４−メトキシベンジルクロリ
ド１．７ｇ（１１ミリモル）を加え、約６０’Ｃで２時
間Ｊ’；１拝する。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）
後、減圧濃縮する。得られる（１ｕ状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーＥワコーゲル　Ｃ−３００，′
ｆｊｌ’酸エチルーヘキサン（１：１）で溶出〕で精製
すると標記化合物０．５３ｇ（収率２８％）を固体とし
て得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３４００，２９３０，２８
４０．１７００，１６１０，１５８０゜５ＩＯ ＭＨＩ？（ＣＤＣＩ、　）δ：３．８０（３１１，ｓ　
）、３．８１（３１１，ｓ　）、３．８２（３１１゜ｓ
　）、５．１７（２１１、ｓ　）、５．１９（２１１，
ｓ　）、５．３５（２＋１　、ｓ　）、６．９０（２＋
１　、ｄ　、Ｊ＝８＋１ｚ　）、６．９２（２１１、ｄ
　、、ｂ８１１ｚ）　、６．９５（２１１，ｄ　。

Ｊ＝８１１ｚ）　、７．３５（２１１、ｄ　、Ｊ＝８１
１ｚ）、７．３８（２１１、ｄ　、Ｊ＝８１１ｚ）。

７．４４（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、７．７６（１
１１，ｓ）、８．２８（ＩＩＩ、ｓ）参考例９ ２−ヒドロキシメチル−４，５−ジ（４−メトキシベン
ジルオキシ）ピリジン ４−メトキシベンジル　４，５−ジ（４−メトキシベン
ジルオキシ）ビコリナート１−Ｏｇ（１，９４ミリモル
）のテトラヒドロフラン５０ｍ　Ｑ溶液に氷冷Ｊｊ？押
下に水素化リチウムアルミニウム１４８ｍｇ（３，８８
ミリモル）を加え、さらに室温下１５分間１ｒＬ拌する
。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮する。

その結品性残渣をジイソプロピルエーテルと酢酸エチル
の混液（１：１）で洗浄し濾取すると標記化合物３１２
ｍｇ（収率４２％）を粉末状として得る。

［Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’　＋３４００．２９４０．２８
４０，１６１５．１５８５．１５１５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ、　）δ：３．７６（３１１，ｓ）、３．７８（３
１１，ｓ）、４．４４（２＋１゜ｄ　、Ｊ＝６１１ｚ）
、５．０８（２１１、ｓ　）、５．１５（２１１、ｓ　
）、６．９４（２１１、ｄ　。

Ｊ＝８１１ｚ）、６．９８（２１１、ｄ　、Ｊ＝８１１
ｚ）、７．２０（１＋Ｉ　、　ｓ　）、７．３５（２１
１、ｄ　、Ｊ＝８１１ｚ　）、７．４２（２＋１　、ｄ
　、、Ｊ＝８１１ｚ　）、８．１０（ＩＨ、ｓ　）参考
例１０ ２−ヒドロキシメチル−４，５−ジ（４−メトキシベン
ジルオキシ）ピリジン ４．５−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）ピコリンア
ルデヒド１．０ｇ（２，６４ミリモル）の氷酢酸２０Ｉ
ＩＩＱ溶液に氷冷撹拌下シアノ水素化ホウ素ナトリウム
１６５ｍｇ（２，６３ミリモル）を加え、さらに室温で
３０分間撹拌する０反応液を１．４２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液３００ｍ　Ｑ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する
。有機層を乾ＭＪ（無水硫酸マグネシウム）後、減圧１
４ｍし、固体残渣をジエチルエーテルで洗浄したのち濾
取すると標記化合物０．９３ｇ（収率９２％）を粉末状
として得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａＢ　：３４００，２９４０，２８４０
，１６１５，１５８５．１５１５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
、　）　δ：３．７６（６１１，ｓ）、４．４５（２１
１，ｓ）、５．０５（２夏■。

ｓ　）、５．１２（２１１、ｓ　）＋　６．９０（２１
１、ｄ　、Ｊ＝８１１ｚ）、６．９５（２Ｈ、ｄ　。

Ｊ＝８１１ｚ）、７．１８（ＩＩＩ　、ｓ　）、７．３
０（２１１、ｄ　、、１＝８１１ｚ）　、７　、４０（
２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、８．０８（ＩＨ，ｓ）Ｂ
１駆ｇたべ 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、感受性
、耐性のダラム陰性菌、特に緑膿菌を含むブドウ糖非醗
酵ダラム陰性桿菌に対して強い抗菌力を有する上、β−
ラクタマーゼに対する安定性に優れ、抗菌剤として有用
である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒはカルボキシル基により置換されていてもよ
   い、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、Ｒ
   ＾１は水素原子、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメ
   チル基を示す）で表される化合物、その無毒性塩又は生
   理的に加水分解可能な無毒性エステル。