JPH0242086A - (3‐ヒドロキシ‐4‐ピリドン‐1‐イル)メチル基を有する新規セファロスポリン誘導体 - Google Patents
(3‐ヒドロキシ‐4‐ピリドン‐1‐イル)メチル基を有する新規セファロスポリン誘導体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規セファロスポリン誘導体、その製法及び該
化合物を有効成分として含有する抗菌剤に関するもので
ある。
化合物を有効成分として含有する抗菌剤に関するもので
ある。
従来技術
従来、セフェム核の7位側鎖に2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−置換オキシイミノアセトアミド
基を有する化合物は極めて多く合成され、それらの記載
された公開技術としては、例えば、特開昭52−102
293号、同52−116492号、同53−3479
5号、同53−137988号、同54−9296号、
同54−154786号、同54−157596号、同
55−154980号、同56−86187号、同57
−59895号、同57−99592号、同57−19
2394号及び同58−174387号公報等が挙げら
れ、ダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対して優れた抗菌
力と幅広い抗菌スペクトルを有することが示唆されてい
る。
ール−4−イル)−2−置換オキシイミノアセトアミド
基を有する化合物は極めて多く合成され、それらの記載
された公開技術としては、例えば、特開昭52−102
293号、同52−116492号、同53−3479
5号、同53−137988号、同54−9296号、
同54−154786号、同54−157596号、同
55−154980号、同56−86187号、同57
−59895号、同57−99592号、同57−19
2394号及び同58−174387号公報等が挙げら
れ、ダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対して優れた抗菌
力と幅広い抗菌スペクトルを有することが示唆されてい
る。
しかしながら、これらの化合物の抗菌活性はシュードモ
ナス エルギノーザ(Pseudomonasaeru
ginosa)、シュードモナス セパシア(Pseu
domonas cepacia)、シュードモナス
マルトフイリア(Pseudomonas malto
philia)及びアシネトバクタ−カルコアセティカ
ス (AcineLobacter calcoaceti
cus)等のブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌(gluc
ose non−Cermentativegram−
negative rods)に対して十分とは言えな
い。
ナス エルギノーザ(Pseudomonasaeru
ginosa)、シュードモナス セパシア(Pseu
domonas cepacia)、シュードモナス
マルトフイリア(Pseudomonas malto
philia)及びアシネトバクタ−カルコアセティカ
ス (AcineLobacter calcoaceti
cus)等のブドウ糖非醗酵ダラム陰性桿菌(gluc
ose non−Cermentativegram−
negative rods)に対して十分とは言えな
い。
また、セフェム核の3位にヒドロキシ置換−1ピリジニ
オ基又はピリドン−1−イル基を有する化合物は特開昭
57−192394号、同58−162592号及び同
GO−8118(i l;公報に開示されているがピリ
ジン核の置換基については全く一般的な記載であり、3
−ヒドロキシ−1−ピリジニオ誘導体(特開昭57−1
92394号公報の実施例16の化合物、特開昭58−
162592号公報の実施例36の化合物、特開昭60
−81186号公報の実施例5の化合物)又は4−ピリ
ドン−1−イル誘導体(特開昭57−192394号公
報の実施例36の化合物、特開昭58−162592号
公報の実施例55の化合物)が合成されているのみであ
る。そして、3−ヒドロキシ1−ピリジニオ基及び4−
ピリドン−1−イル基の各特徴的構造を併せ持つ3−ヒ
ドロキシ−4−ピリドン−1−イル基を有するセファロ
スポリン誘導体については、合成はおろかIrf1@I
書における開示も示唆も全くなされていない。
オ基又はピリドン−1−イル基を有する化合物は特開昭
57−192394号、同58−162592号及び同
GO−8118(i l;公報に開示されているがピリ
ジン核の置換基については全く一般的な記載であり、3
−ヒドロキシ−1−ピリジニオ誘導体(特開昭57−1
92394号公報の実施例16の化合物、特開昭58−
162592号公報の実施例36の化合物、特開昭60
−81186号公報の実施例5の化合物)又は4−ピリ
ドン−1−イル誘導体(特開昭57−192394号公
報の実施例36の化合物、特開昭58−162592号
公報の実施例55の化合物)が合成されているのみであ
る。そして、3−ヒドロキシ1−ピリジニオ基及び4−
ピリドン−1−イル基の各特徴的構造を併せ持つ3−ヒ
ドロキシ−4−ピリドン−1−イル基を有するセファロ
スポリン誘導体については、合成はおろかIrf1@I
書における開示も示唆も全くなされていない。
発明が解決しようとする課題
β−ラクタム抗生物質は、KdJ1菌にのみ選択毒性を
示し、動物細胞に対しては影響を与えないことから、副
作用の少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に
広く使用され有用性の高い薬剤である。しかしながら、
近年、ブドウ糖非m酵グラム陰性桿閑、特に緑膿菌は免
疫力の低下した患者から難治性の感染症の起炎菌として
、しばしば分離されている。従ってこれらの菌に対して
は改善された抗菌力を有する抗菌剤の開発が望まれてい
る。
示し、動物細胞に対しては影響を与えないことから、副
作用の少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に
広く使用され有用性の高い薬剤である。しかしながら、
近年、ブドウ糖非m酵グラム陰性桿閑、特に緑膿菌は免
疫力の低下した患者から難治性の感染症の起炎菌として
、しばしば分離されている。従ってこれらの菌に対して
は改善された抗菌力を有する抗菌剤の開発が望まれてい
る。
課題を解決するための手段
本発明は、優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリ
ン誘導体を提供することを目的とし、セフェム核の3位
に(3−ヒドロキシ−4−ピリドン−1−イル)メチル
基又は(5−ヒドロキシ−2−置換−4−ピリドン−1
−イル)メチル基を、7位に2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−z−41換オキシイミノアセトアミド
基を有する新規なセファロスポリン誘導体について鋭意
研究した。その結果、本発明化合物はダラム陰性菌、特
にエシェリヒア コリ、クレブシェラ ニューモニア、
タレブシエラ オキシトーカ、エンテロバクタ−クロア
カニ、シュードモナス エルギノーザ、シュードモナス
セパシア、シュードモナス マルトフイリア及びアシ
ネトバクタ−カルコアセティカス等に対して強い抗菌力
を有し、又本発明化合物はβ−ラクタマーゼ(β−1a
ctamase)に対し偏れた安定性を示すことを見出
し、本発明を完成した。即ち、セフェム核の3位に(3
−ヒドロキシ−4−ピリドン−1−イル)メチル基又は
(5−ヒドロキシ−2−置換−4−ピリドン−1−イル
)メチル基を有する本発明化合物は文献未記載の新規化
合物であり、耐性のダラム陰性菌、特に緑膿菌を含むブ
ドウ糖非ra酵グラム陰性桿菌に対して予期せざる強い
抗菌力を有し、かつβ−ラクタマーゼに対する安定性に
優れている。
ン誘導体を提供することを目的とし、セフェム核の3位
に(3−ヒドロキシ−4−ピリドン−1−イル)メチル
基又は(5−ヒドロキシ−2−置換−4−ピリドン−1
−イル)メチル基を、7位に2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−z−41換オキシイミノアセトアミド
基を有する新規なセファロスポリン誘導体について鋭意
研究した。その結果、本発明化合物はダラム陰性菌、特
にエシェリヒア コリ、クレブシェラ ニューモニア、
タレブシエラ オキシトーカ、エンテロバクタ−クロア
カニ、シュードモナス エルギノーザ、シュードモナス
セパシア、シュードモナス マルトフイリア及びアシ
ネトバクタ−カルコアセティカス等に対して強い抗菌力
を有し、又本発明化合物はβ−ラクタマーゼ(β−1a
ctamase)に対し偏れた安定性を示すことを見出
し、本発明を完成した。即ち、セフェム核の3位に(3
−ヒドロキシ−4−ピリドン−1−イル)メチル基又は
(5−ヒドロキシ−2−置換−4−ピリドン−1−イル
)メチル基を有する本発明化合物は文献未記載の新規化
合物であり、耐性のダラム陰性菌、特に緑膿菌を含むブ
ドウ糖非ra酵グラム陰性桿菌に対して予期せざる強い
抗菌力を有し、かつβ−ラクタマーゼに対する安定性に
優れている。
伍朋
木兄1すjは、一般式
(式中、Rはカルボキシル基により置換されてし\ても
よい、心力°1状又は分岐状の低級アルキル低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、
R1は水素原子、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメ
チル拮を示す)で表される化合物、その製法及び該化合
物を有効成分として含有する抗菌剤に関する。
よい、心力°1状又は分岐状の低級アルキル低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、
R1は水素原子、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメ
チル拮を示す)で表される化合物、その製法及び該化合
物を有効成分として含有する抗菌剤に関する。
次に本191細書に記載された記号及び用語番こつし1
て湛明する。
て湛明する。
一般式(1)の化合物の置換基Rは、カルボキシル基に
より置換されていてもよしλ、直鎖状又番ま分岐状の低
級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又
は環状の低級アルキル基を意1未す直鎖状又は分岐状の
低級アルキル基とは、炭素数1〜6のアルキル基を示し
、具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、
イソプロピル基。
より置換されていてもよしλ、直鎖状又番ま分岐状の低
級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又
は環状の低級アルキル基を意1未す直鎖状又は分岐状の
低級アルキル基とは、炭素数1〜6のアルキル基を示し
、具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、
イソプロピル基。
n−ブチル基、イソブチル基、5ee−ブチル基、t−
ブチル基、n−ペンチル基、I+−ヘキシル基等が挙げ
られ、特に好ましい例としては、例えばメチル基、エチ
ル基、ロープロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
ブチル基、n−ペンチル基、I+−ヘキシル基等が挙げ
られ、特に好ましい例としては、例えばメチル基、エチ
ル基、ロープロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
低級アルケニル基とは、炭素数2〜6のアルケニル基を
示し、具体的には、ビニル基、アリル基、イソプロペニ
ル基、l、l−ジメチルアリル基、2−ブテニル基、3
−ブテニル基等が挙げられる。
示し、具体的には、ビニル基、アリル基、イソプロペニ
ル基、l、l−ジメチルアリル基、2−ブテニル基、3
−ブテニル基等が挙げられる。
低級アルキニル基とは、炭素数2〜3のアルキニル基を
示し、具体的には、エチニル基、2−プロピニル基等が
挙げらける。
示し、具体的には、エチニル基、2−プロピニル基等が
挙げらける。
環状の低級アルキル基とは、炭素数3〜6の環状のアル
キル基を示し、具体的には、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙
げられ、特にシクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基が好ましい。
キル基を示し、具体的には、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙
げられ、特にシクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基が好ましい。
カルボキシル基により置換されていてもよい置換基Rの
好ましい例としては、カルボキシメチル基、1−力ルボ
キシ−1−メチルエチル基、1−カルボキシシクロプロ
ビル基、l−カルボキシシクロブチル基、1−カルボキ
シシクロペンチル基、1−カルボキシビニル基、2−カ
ルボキシビニル基、l−カルボキシアリル基、2−カル
ボキシアリル基、I−カルボキシメチルビニル基、2−
カルボキシエチニル基、l−カルボキシ−2−プロピニ
ル基、3−カルボキシ−2−プロビニル基等が挙げられ
る。
好ましい例としては、カルボキシメチル基、1−力ルボ
キシ−1−メチルエチル基、1−カルボキシシクロプロ
ビル基、l−カルボキシシクロブチル基、1−カルボキ
シシクロペンチル基、1−カルボキシビニル基、2−カ
ルボキシビニル基、l−カルボキシアリル基、2−カル
ボキシアリル基、I−カルボキシメチルビニル基、2−
カルボキシエチニル基、l−カルボキシ−2−プロピニ
ル基、3−カルボキシ−2−プロビニル基等が挙げられ
る。
セフェム核の3位に(ヒドロキシ置換−4−ピリドン−
1−イル)メチル基を有する一般式[1]の化合物の構
造は、次の点に注意を要する。一般式[1]においてヒ
ドロキシ置換−4−ピリドン−1−イル基の構造は、本
明細書の記載において、便宜上、構造式(式中、R“は
前記の意味を有する)で示すが、h1ヶ造式[A)は4
−ピリドン核に起因する互変異性体が存在し、hη構造 式式中、R′は前記の意味を有する)で示すこともでき
る。即ち、〔A〕又は〔A゛〕で示される基は、その化
合物の状態(例えば固体又は溶液)、溶媒の種類、液性
、温度等によって、互いに変化しつる互変異性の平衡状
態にある。従って、互変異性体は両者とも本発明の範囲
に包含されることは当然のことである。又、一般式〔I
〕のオキシイミノ基における部分構造は シン異性体(Z配置: −C−CONH−)及び
\OR が存在しく式中、Rは前記の意味を有する)、−般にシ
ン異性体が優れた抗菌活性を示し、本明細書においても
OR基はすべてシン異性体である。
1−イル)メチル基を有する一般式[1]の化合物の構
造は、次の点に注意を要する。一般式[1]においてヒ
ドロキシ置換−4−ピリドン−1−イル基の構造は、本
明細書の記載において、便宜上、構造式(式中、R“は
前記の意味を有する)で示すが、h1ヶ造式[A)は4
−ピリドン核に起因する互変異性体が存在し、hη構造 式式中、R′は前記の意味を有する)で示すこともでき
る。即ち、〔A〕又は〔A゛〕で示される基は、その化
合物の状態(例えば固体又は溶液)、溶媒の種類、液性
、温度等によって、互いに変化しつる互変異性の平衡状
態にある。従って、互変異性体は両者とも本発明の範囲
に包含されることは当然のことである。又、一般式〔I
〕のオキシイミノ基における部分構造は シン異性体(Z配置: −C−CONH−)及び
\OR が存在しく式中、Rは前記の意味を有する)、−般にシ
ン異性体が優れた抗菌活性を示し、本明細書においても
OR基はすべてシン異性体である。
E/Z命名法はジャーナル オプ ジ アメリカン ケ
ミカル ソサエティ(J、Am、(:l+em、soc
、 )、第90巻、509頁(1968年)に記載され
ている。
ミカル ソサエティ(J、Am、(:l+em、soc
、 )、第90巻、509頁(1968年)に記載され
ている。
一般式El)の化合物は常法により、その無毒性塩又は
生理的に加水分解可能な無毒性エステルとすることがで
きる。
生理的に加水分解可能な無毒性エステルとすることがで
きる。
一般式(+)の化合物の無毒性塩としては医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、セフェム核の4位のカルボ
キシル基、セフェム核の7位の基Rに置換したカルボキ
シル基、セフェム核の7位の2−アミノチアゾール基若
しくはセフェム核の3位の第4級窒素における塩を挙げ
ることができる。
れる慣用的なものを意味し、セフェム核の4位のカルボ
キシル基、セフェム核の7位の基Rに置換したカルボキ
シル基、セフェム核の7位の2−アミノチアゾール基若
しくはセフェム核の3位の第4級窒素における塩を挙げ
ることができる。
例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩。
マグネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばN
、N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、プロピオン酸
等の有機アミン塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、
乳酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩
、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩、例
えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、p−トルエ
ンスルホン酸塩等のスルホン酸74(、例えばグルタミ
ン酸塩、アスパラギン酸塩、リジン塩、アルギニン塩等
のアミノ酸塩等が挙げられる。
、N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、プロピオン酸
等の有機アミン塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、
乳酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩
、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩、例
えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、p−トルエ
ンスルホン酸塩等のスルホン酸74(、例えばグルタミ
ン酸塩、アスパラギン酸塩、リジン塩、アルギニン塩等
のアミノ酸塩等が挙げられる。
−i式[1]の無毒性エステルとしては、セフェム核の
4位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用的
なものを意味し、例えばアセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基、例
えば1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基等のア
ルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、
例えば(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ−
ルー4−イル)メチル基等の(5−置換−2−オキソ−
1,3−ジオキソ−ルー4−イル)メチル基等が挙げら
れる。
4位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用的
なものを意味し、例えばアセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基、例
えば1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基等のア
ルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、
例えば(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ−
ルー4−イル)メチル基等の(5−置換−2−オキソ−
1,3−ジオキソ−ルー4−イル)メチル基等が挙げら
れる。
次に本発明化合物の製造方法について説明する。
一般式
(式「11、R2は保護されたカルボキシル基により置
換されていてもよい、直1°l状又は分岐状の低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は環状
の低級アルキル凸、R”は水素原子又はカルボキシル保
護基、R4は水素原子又はアミノ保護基、XはIJ!離
基、YはS又はSOを示す)で表される化合物又はその
塩に、一般式 (式中、R゛は水素hバ子又は水酸基の保護基、R“は
水素原子又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基
を示す)で表される化合物を反応させて、一般式 (式中、R’、 R″、R4、R’ 、 R” 及
ヒY ハQjj 記(7)意味を有し、xoは陰イオン
を示す)で表される化合物となし、又、一般式(II)
で表される化合物の中、■?、′がヒドロキシメチル基
である場合において必要があるときは、さらにこの基を
アセトキシメチル基に変換したのち、該化合物を必要に
応じ、還元及び/又は保護基を除去することにより、本
発明化合物(1)を製造することができる。
換されていてもよい、直1°l状又は分岐状の低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は環状
の低級アルキル凸、R”は水素原子又はカルボキシル保
護基、R4は水素原子又はアミノ保護基、XはIJ!離
基、YはS又はSOを示す)で表される化合物又はその
塩に、一般式 (式中、R゛は水素hバ子又は水酸基の保護基、R“は
水素原子又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基
を示す)で表される化合物を反応させて、一般式 (式中、R’、 R″、R4、R’ 、 R” 及
ヒY ハQjj 記(7)意味を有し、xoは陰イオン
を示す)で表される化合物となし、又、一般式(II)
で表される化合物の中、■?、′がヒドロキシメチル基
である場合において必要があるときは、さらにこの基を
アセトキシメチル基に変換したのち、該化合物を必要に
応じ、還元及び/又は保護基を除去することにより、本
発明化合物(1)を製造することができる。
一般式[IV)のXは脱離基を表し、具体的には塩素、
臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が挙げられ、特に臭素原
子、ヨウ素原子が好ましい。
臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が挙げられ、特に臭素原
子、ヨウ素原子が好ましい。
更に本発明化合物(1)の製造法を詳細に32明する。
一般式CIV)の化合物と一般式[111]のピリジン
誘導体との反応は、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、N、N−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、又はこれらの
混合溶媒中で行うことができる。反応は一般式(IVI
の化合物1モルに対して、−II2式(1113のピリ
ジン誘導体を1〜2モル使用し、反応温度は0〜40℃
、反応時間は0.5〜5時間である。一般式[+]で表
される本発明化合物の中、R’がアセトキシメチル基で
ある化合物は、R’がヒドロキシメチル基である一82
式[11)の化合物に、例えば無水酢酸とピリジンを反
応させて、一般式Cl1lのR1がアセトキシメチル基
である化合物に変換したのち、必要に応じて還元及び/
又は保護基を除去することによって製造することができ
る。
誘導体との反応は、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、N、N−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、又はこれらの
混合溶媒中で行うことができる。反応は一般式(IVI
の化合物1モルに対して、−II2式(1113のピリ
ジン誘導体を1〜2モル使用し、反応温度は0〜40℃
、反応時間は0.5〜5時間である。一般式[+]で表
される本発明化合物の中、R’がアセトキシメチル基で
ある化合物は、R’がヒドロキシメチル基である一82
式[11)の化合物に、例えば無水酢酸とピリジンを反
応させて、一般式Cl1lのR1がアセトキシメチル基
である化合物に変換したのち、必要に応じて還元及び/
又は保護基を除去することによって製造することができ
る。
基YがSOであるアンモニオ化合物[11]は、ザジャ
ーナル オブ オーガニック ケミストリー (J、O
rg、Chem、 )、第35巻、 2430頁(19
74年)等に記載の方法に皐じて、還元される。即ち、
基YがSOであるアンモニオ化合物[11]をアセトン
溶媒中、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下
、−40〜0℃でアセチルクロリドを滴下し、1〜5時
間反応させるか、又は、一般式(II]の化合物をN、
N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−40〜O℃で
三塩化リンを滴下し、1〜5時間反応させることにより
還元することができる。反応は基YがSOである化合物
〔■〕1モルに対してヨウ化物3.5〜10モル及びア
セチルクロリド1.5〜5モル又は、三塩化リン2〜6
モル使用する。
ーナル オブ オーガニック ケミストリー (J、O
rg、Chem、 )、第35巻、 2430頁(19
74年)等に記載の方法に皐じて、還元される。即ち、
基YがSOであるアンモニオ化合物[11]をアセトン
溶媒中、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下
、−40〜0℃でアセチルクロリドを滴下し、1〜5時
間反応させるか、又は、一般式(II]の化合物をN、
N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−40〜O℃で
三塩化リンを滴下し、1〜5時間反応させることにより
還元することができる。反応は基YがSOである化合物
〔■〕1モルに対してヨウ化物3.5〜10モル及びア
セチルクロリド1.5〜5モル又は、三塩化リン2〜6
モル使用する。
本発明化合物(1)は、要すれば基Y ffi Sであ
る一般式[11]の化合物から保護基を除去することに
より製造することができる。
る一般式[11]の化合物から保護基を除去することに
より製造することができる。
前記一般式におけるカルボキシル基、アミノ基及び水酸
基の保護基としては、ペプチド合成の分野で通常使用さ
れている保護基を適宜選択して使用することができる。
基の保護基としては、ペプチド合成の分野で通常使用さ
れている保護基を適宜選択して使用することができる。
保護基の導入及び除去方法は、その保護基の種類に応じ
て、例えばワイリイ(lJiley)社より1981年
に発行されたティ ダブリュー グリーン(T、W。
て、例えばワイリイ(lJiley)社より1981年
に発行されたティ ダブリュー グリーン(T、W。
Greene)著のプロテクテイブ グルーブス イン
オーガニック シンセシス(Protective G
roupsin Organic 5ynthesis
)、プレナム プレス(Plenum Press)社
より1973年に発行されたジエイエフ ダブリュー
マコミイ−(J、F、W、McOmie)著のプロテク
ティブ グルーブス イン オーガニック ケミストリ
ー(Protective Groups L口Org
anic Chemistry)等に記載されている方
法を適宜選択して行うことができる。
オーガニック シンセシス(Protective G
roupsin Organic 5ynthesis
)、プレナム プレス(Plenum Press)社
より1973年に発行されたジエイエフ ダブリュー
マコミイ−(J、F、W、McOmie)著のプロテク
ティブ グルーブス イン オーガニック ケミストリ
ー(Protective Groups L口Org
anic Chemistry)等に記載されている方
法を適宜選択して行うことができる。
カルボキシル保5(ff &としては、例えばt−ブチ
ル基、2,2.2−トリクロロエチル基、アセトキシメ
チル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基、1−アセトキシエチル基、1−プロピオニ
ルオキシエチル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)
エチル基、フタリジル基、ベンジル基、4−メトキシベ
ンジル基、3.4−ジメトキシベンジル基、4−ニトロ
ベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス(4−メトキシフ
ェニル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3
−ジオキソ−ルー4−イル)メチル基、トリメチルシリ
ル基、L−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、特に
ベンズヒドリル基、t−ブチル基、トリメチルシリル基
等が好ましい。
ル基、2,2.2−トリクロロエチル基、アセトキシメ
チル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基、1−アセトキシエチル基、1−プロピオニ
ルオキシエチル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)
エチル基、フタリジル基、ベンジル基、4−メトキシベ
ンジル基、3.4−ジメトキシベンジル基、4−ニトロ
ベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス(4−メトキシフ
ェニル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3
−ジオキソ−ルー4−イル)メチル基、トリメチルシリ
ル基、L−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、特に
ベンズヒドリル基、t−ブチル基、トリメチルシリル基
等が好ましい。
アミノ基の保護基としては、例えばトリチル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、t
−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、し−ブ
チルジメチルシリル基等が挙げられる。
ル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、t
−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、し−ブ
チルジメチルシリル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば2−メトキシエトキシ
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル暴、イソプロピル基
、t−ブチル基、ベンジル基、4−ニトロベンジル基、
ナセチル基、2,2.2−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリル
基、し−ブチルジメチルシリル基、又は例えば保護基が
互いに結合して形成する、メトキシメチリデン、メトキ
シエチリデン等のオルトエステル、ベンジリデンアセタ
ール、メチレンアセタール、エチレンアセタール等の環
状アセタール、インプロピリデンケタール等の環状ケタ
ール及び環状の炭酸エステル等が挙げられる。
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル暴、イソプロピル基
、t−ブチル基、ベンジル基、4−ニトロベンジル基、
ナセチル基、2,2.2−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリル
基、し−ブチルジメチルシリル基、又は例えば保護基が
互いに結合して形成する、メトキシメチリデン、メトキ
シエチリデン等のオルトエステル、ベンジリデンアセタ
ール、メチレンアセタール、エチレンアセタール等の環
状アセタール、インプロピリデンケタール等の環状ケタ
ール及び環状の炭酸エステル等が挙げられる。
保護基の除去方法を具体的に説明すると、トリチル基、
ホルミル基、t−ブトキシカルボニル基、ベンズヒドリ
ル基、t−ブチル基、4−メトキシベンジル基、2−メ
トキシエトキシメチル基等の保護基の除去は、例えば塩
酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p
−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うこ
とができ、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。
ホルミル基、t−ブトキシカルボニル基、ベンズヒドリ
ル基、t−ブチル基、4−メトキシベンジル基、2−メ
トキシエトキシメチル基等の保護基の除去は、例えば塩
酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p
−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うこ
とができ、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。
尚、哉としてトリフルオロ酢酸を使用する場合には、ア
ニソール、チオアニソール、フェノール又はm−クレゾ
ール等を添加することによって反応は促進され、副反応
もJIIJrrIJされる。
ニソール、チオアニソール、フェノール又はm−クレゾ
ール等を添加することによって反応は促進され、副反応
もJIIJrrIJされる。
又、反応は例えば水、塩化メチレン、クロロホルム、塩
化エチレン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、あ
るいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応温
度及び反応時間は化合物[+11及び本発明化合物[1
]の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特
に水冷ないしは加温程度の条件で行うのが好ましい2 次に本発明化合物H)の製造に用いられる原料化合物に
ついて説明する。一般式〔1v〕で表される化合物の中
、基YがSである化合物は1例えば7−アミノ−3−ク
ロロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸誘導体〔特
開昭50−76089号、同56−86187号公報又
はザ ジャーナル オブ アンチイバイオティクス(J
、AntibiotLcs)、第38巻、1738頁(
1985年)の方法に準じて合成〕、7−アミツセフア
ロスボラン酸又はそのエステルに一般式 (式中、R”及びR4は前記の意味を有する)で表され
る化合物又はその反応性誘導体(例えば、酸ハロゲン化
物、混合酸無水物、活性エステル等)を反応させて製造
することができる。
化エチレン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、あ
るいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応温
度及び反応時間は化合物[+11及び本発明化合物[1
]の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特
に水冷ないしは加温程度の条件で行うのが好ましい2 次に本発明化合物H)の製造に用いられる原料化合物に
ついて説明する。一般式〔1v〕で表される化合物の中
、基YがSである化合物は1例えば7−アミノ−3−ク
ロロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸誘導体〔特
開昭50−76089号、同56−86187号公報又
はザ ジャーナル オブ アンチイバイオティクス(J
、AntibiotLcs)、第38巻、1738頁(
1985年)の方法に準じて合成〕、7−アミツセフア
ロスボラン酸又はそのエステルに一般式 (式中、R”及びR4は前記の意味を有する)で表され
る化合物又はその反応性誘導体(例えば、酸ハロゲン化
物、混合酸無水物、活性エステル等)を反応させて製造
することができる。
基YがS○である一般式(IVIの化合物はぜ ジャー
ナル オブ オーガニック ケミストリー(J、Org
、Chem、 )、第35巻、2430頁(1970年
)の記、1:12の方法にf(、t4じて、基YがSで
ある一般式(rV)の化合物を、例えば塩化メチレン、
塩化エチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸等の反応
に関与しない有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、水
冷下ないし室温下に等モルのm−クロロ過安息香酸、過
酸化水素又はメタ過ヨウ素酸で酸化して製造することが
できる。
ナル オブ オーガニック ケミストリー(J、Org
、Chem、 )、第35巻、2430頁(1970年
)の記、1:12の方法にf(、t4じて、基YがSで
ある一般式(rV)の化合物を、例えば塩化メチレン、
塩化エチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸等の反応
に関与しない有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、水
冷下ないし室温下に等モルのm−クロロ過安息香酸、過
酸化水素又はメタ過ヨウ素酸で酸化して製造することが
できる。
基Xがヨウ素原子である(IV)の化合物は、例えば特
開昭51−27679号公報又はシンセテイツク コミ
ュニケイションズ(Syr+th、Commun、−)
、第16巻、1029〜1035頁(1986年)に記
載の方法に準じて、基Xが塩素原子である一般式(IV
)の化合物を、例えばアセトン、N、N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の41機溶媒中、又
は、相間移動触媒の存在下に水と該有機溶媒との二層系
で水冷ないしは室温下でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム等のヨウ化物と反応させて製造するか、又は、テト
ラヘドロン レターズ(Tetrahedron Le
tt、 )、第22巻、3915頁(1981年)に記
載の方法に阜じて、基Xがアセトキシ基である化合物(
IV)を、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、N、N−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒中、ヨー
ドトリメチルシランを作用させて製造することができ、
単離もしくは単離することなく次の反応に用いてもよい
。
開昭51−27679号公報又はシンセテイツク コミ
ュニケイションズ(Syr+th、Commun、−)
、第16巻、1029〜1035頁(1986年)に記
載の方法に準じて、基Xが塩素原子である一般式(IV
)の化合物を、例えばアセトン、N、N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の41機溶媒中、又
は、相間移動触媒の存在下に水と該有機溶媒との二層系
で水冷ないしは室温下でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム等のヨウ化物と反応させて製造するか、又は、テト
ラヘドロン レターズ(Tetrahedron Le
tt、 )、第22巻、3915頁(1981年)に記
載の方法に阜じて、基Xがアセトキシ基である化合物(
IV)を、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、N、N−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒中、ヨー
ドトリメチルシランを作用させて製造することができ、
単離もしくは単離することなく次の反応に用いてもよい
。
一112式(III)のピリジン誘導体はアクタ ケミ
カスカンジナビカ(Acta、Chem、5cand、
)、第16巻、78頁(1962年)、ジャーナル
オブ アンティバイオティクス(J、Antibiot
ics)、第40巻1.182頁(1987年)に記載
の方法に準じて、コウジ酸より製造することができる(
参考例1−10)。一般式〔V〕の2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−置換オキシイミノ酢fXG
aJ導体は、ケミカル アンド ファーマシューティカ
ル ブレティン(Chem、Pharm、Bull、)
、第25巻、 3115〜3119頁(1977年)、
日本化学会誌、785〜801頁(1981年)等に記
載の方法に鵬じて、2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)グリオキシル酸誘導体又は2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体
を用いて製造することができる。
カスカンジナビカ(Acta、Chem、5cand、
)、第16巻、78頁(1962年)、ジャーナル
オブ アンティバイオティクス(J、Antibiot
ics)、第40巻1.182頁(1987年)に記載
の方法に準じて、コウジ酸より製造することができる(
参考例1−10)。一般式〔V〕の2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−置換オキシイミノ酢fXG
aJ導体は、ケミカル アンド ファーマシューティカ
ル ブレティン(Chem、Pharm、Bull、)
、第25巻、 3115〜3119頁(1977年)、
日本化学会誌、785〜801頁(1981年)等に記
載の方法に鵬じて、2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)グリオキシル酸誘導体又は2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体
を用いて製造することができる。
次に本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌活
性を下記の寒天平板希釈法により測定した。〔日本化学
療法学会標準法:ケモテラビー(Chemothera
py)、第29巻、76〜79頁(1981年)〕ミュ
ラー ヒントン ブロス(Mueller l1int
on broth)中で一夜培養した各試験菌株の一白
金耳(接種菌量: 10”CFU/m Q )をミュラ
ー ヒントン アガー(MII agar)に接種した
。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、37℃
で16時間培養した後、最小発育阻止濃度(MIC:μ
g/m Q )を測定した。比較化合物としてセフォタ
キシム(cefotaxime)及びセフクジジム(e
el”Lazidime)を用いた。その結果を下記表
に示す。
性を下記の寒天平板希釈法により測定した。〔日本化学
療法学会標準法:ケモテラビー(Chemothera
py)、第29巻、76〜79頁(1981年)〕ミュ
ラー ヒントン ブロス(Mueller l1int
on broth)中で一夜培養した各試験菌株の一白
金耳(接種菌量: 10”CFU/m Q )をミュラ
ー ヒントン アガー(MII agar)に接種した
。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれており、37℃
で16時間培養した後、最小発育阻止濃度(MIC:μ
g/m Q )を測定した。比較化合物としてセフォタ
キシム(cefotaxime)及びセフクジジム(e
el”Lazidime)を用いた。その結果を下記表
に示す。
*β−ラクタマーゼ産生菌
従って、一般式([)の化合物、その無毒性塩及び生理
的にjp+水分力・1′可能な無?iJ性エステルはJ
ん画側として有用である。
的にjp+水分力・1′可能な無?iJ性エステルはJ
ん画側として有用である。
本発明の化合物は、当分野での公知の固体又は液体の賦
形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投
与に適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬
製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤
、カプセル剤、粒剤等の固形剤、軟膏5坐剤等の外用剤
等が挙げられる。又、これらの製剤には必要に応じて塩
基、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面
活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい
。添加剤としては注射用蒸溜水、リンゲル液、グルコー
ス、しよ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオIJ’
a、エチレングリコール、しよ糖、とうもろこし澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投
与に適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬
製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤
、カプセル剤、粒剤等の固形剤、軟膏5坐剤等の外用剤
等が挙げられる。又、これらの製剤には必要に応じて塩
基、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面
活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい
。添加剤としては注射用蒸溜水、リンゲル液、グルコー
ス、しよ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオIJ’
a、エチレングリコール、しよ糖、とうもろこし澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
更には、本発明の化合物は抗菌剤として、特にシュード
モナス エルギノーザ、シュードモナスセパシア、シュ
ードモナス マルトフイリア及びアシネトバクタ−カル
コアセティカス等のブドウ糖非/ilδ酵グラム陰性稈
u1を含むグラム1衾性菌を起炎菌とするヒトの細菌感
染症の治療に使用することができる。投与量は患者の年
齢及び性別等の状態によって異なるが、通常、1日当り
1〜100mg/kgの範囲で使用され、1日当り1〜
50mg/kgで2〜5回に分けて投与するのが好まし
い。
モナス エルギノーザ、シュードモナスセパシア、シュ
ードモナス マルトフイリア及びアシネトバクタ−カル
コアセティカス等のブドウ糖非/ilδ酵グラム陰性稈
u1を含むグラム1衾性菌を起炎菌とするヒトの細菌感
染症の治療に使用することができる。投与量は患者の年
齢及び性別等の状態によって異なるが、通常、1日当り
1〜100mg/kgの範囲で使用され、1日当り1〜
50mg/kgで2〜5回に分けて投与するのが好まし
い。
以下実施例及び参考例を挙げて木兄1111をJ¥ニジ
く説明するが、これらの例は単なる実例であって本発明
を限定するものではなく、又本発明の範囲を逸脱しない
範囲で変化させてもよい。
く説明するが、これらの例は単なる実例であって本発明
を限定するものではなく、又本発明の範囲を逸脱しない
範囲で変化させてもよい。
実施例及び参考例の薄層クロマトグラフィー(TLC)
はTLCプレートとしてメルク(Merck)社製のK
ieselgel 60F*s4を、検出法としてUV
検出器を用いた。カラム用シリカゲルは和光純薬工業社
製のワコーゲル C−300又はケムコ(Kemco)
社製のLC−SORB RP−18を用いた。NMR
スペクトルは内部基準として、重ジメチルスルホキシド
(DMSO−d、)又は重クロロホルム(CDCI、)
溶液で測定する場合はテトラメチルシラン(TMS)、
重水(D、O)溶液で測定する場合は2.2−ジメチル
−2−シラペンタン−5−スルホナート(DSS)を用
いて、パリアン(Vrian)社製のX L −200
(200Mllz)又は日立製作所社製のR−40(9
0Mllz)型スペクトロメータで測定し、全δ値をp
pmで示した。NMR測定における記号は次のような意
味である。
はTLCプレートとしてメルク(Merck)社製のK
ieselgel 60F*s4を、検出法としてUV
検出器を用いた。カラム用シリカゲルは和光純薬工業社
製のワコーゲル C−300又はケムコ(Kemco)
社製のLC−SORB RP−18を用いた。NMR
スペクトルは内部基準として、重ジメチルスルホキシド
(DMSO−d、)又は重クロロホルム(CDCI、)
溶液で測定する場合はテトラメチルシラン(TMS)、
重水(D、O)溶液で測定する場合は2.2−ジメチル
−2−シラペンタン−5−スルホナート(DSS)を用
いて、パリアン(Vrian)社製のX L −200
(200Mllz)又は日立製作所社製のR−40(9
0Mllz)型スペクトロメータで測定し、全δ値をp
pmで示した。NMR測定における記号は次のような意
味である。
S ; シングレット(ginglet)d : ダブ
レット(doublet)し = トリプレット(tr
iplet)q : クワルテット(quartet)
ABq : ΔB型クりルテット(AB t、yp
e quartet)dd: ダブルダブレット(d
ouble doublet)m ; マルチプレット
(multiρ1et)br= ブロード(broa
d) J ニ カップリング定数(coupling con
stant)11z: ヘルツ(Ilerz) DMSO: ジメチルスルホキシド CDCl、 : 重クロロホルム 0.0 : 重水 実施例1 7β−[(Z )−2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−3−((
3−ヒドロキシ−4−ピリドン−1−イル)メチル〕〜
3−セフェムー4−カルボン酸 (r)ベンズヒドリル 3−ヨードメチル−7β−((
Z)−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェム
−4−カルボキシラード l−オキシド553mg(0
,56ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド5.
Ou+Ωに溶かし、3゜4−ジ(4−メトキシベンジル
オキシ)ピリジン205mg(0,58ミリモル)を加
え、室温にて30分間撹4?する。
レット(doublet)し = トリプレット(tr
iplet)q : クワルテット(quartet)
ABq : ΔB型クりルテット(AB t、yp
e quartet)dd: ダブルダブレット(d
ouble doublet)m ; マルチプレット
(multiρ1et)br= ブロード(broa
d) J ニ カップリング定数(coupling con
stant)11z: ヘルツ(Ilerz) DMSO: ジメチルスルホキシド CDCl、 : 重クロロホルム 0.0 : 重水 実施例1 7β−[(Z )−2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−3−((
3−ヒドロキシ−4−ピリドン−1−イル)メチル〕〜
3−セフェムー4−カルボン酸 (r)ベンズヒドリル 3−ヨードメチル−7β−((
Z)−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェム
−4−カルボキシラード l−オキシド553mg(0
,56ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド5.
Ou+Ωに溶かし、3゜4−ジ(4−メトキシベンジル
オキシ)ピリジン205mg(0,58ミリモル)を加
え、室温にて30分間撹4?する。
溶媒を減圧下に留去して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ワコーゲル C−300、50
m12. 5%メタノール−塩化メチレンで溶出)でy
7 製してベンズヒドリル 3−([3,4−ジ(4−
メトキシベンジルオキシ)−1−ピリジニオ〕メチル)
−7β−((Z)−2−メトキシイミノ−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−
3−セフェム−4−カルボキシラード l−オキシド
ヨウ化物423mg(収率56%)を泡状物として得る
。
ムクロマトグラフィー(ワコーゲル C−300、50
m12. 5%メタノール−塩化メチレンで溶出)でy
7 製してベンズヒドリル 3−([3,4−ジ(4−
メトキシベンジルオキシ)−1−ピリジニオ〕メチル)
−7β−((Z)−2−メトキシイミノ−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−
3−セフェム−4−カルボキシラード l−オキシド
ヨウ化物423mg(収率56%)を泡状物として得る
。
NMR(DMSO−d、 )δ:3.78(311,s
)、3.80(311,s)、3.86(311,s)
、4.80−5.60(71Lm)、6.00(Ill
、m)、6.80−8.00(38+1.m) (n)上記反応(1)で得た化合物400mg(0,3
1ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド4.Om
flに溶かし、−IO’C−−20℃で三塩化リン0.
11m Q (1,26ミリモル)を滴下する。反応液
を1時間11゛l拌した後、更に同量の三塩化リン(1
,26ミリモル)を滴下し同温で30分間撹拌する。反
応液を水冷した水の中に注ぎ、生じる沈澱物を集め水洗
し、次に塩化メチレンに溶かし乾燥(無水硫酸ナトリウ
ム)後、減圧下に溶媒を留去する。得られるベンズヒド
リル 3−(C3゜4−ジ(4−メトキシベンジルオキ
シ)−1−ピリジニオコメチル)−7β−((Z )−
2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェム−4−
カルボキシラード ヨウ化物の泡状残渣をそのまま次の
反応に用いる。
)、3.80(311,s)、3.86(311,s)
、4.80−5.60(71Lm)、6.00(Ill
、m)、6.80−8.00(38+1.m) (n)上記反応(1)で得た化合物400mg(0,3
1ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド4.Om
flに溶かし、−IO’C−−20℃で三塩化リン0.
11m Q (1,26ミリモル)を滴下する。反応液
を1時間11゛l拌した後、更に同量の三塩化リン(1
,26ミリモル)を滴下し同温で30分間撹拌する。反
応液を水冷した水の中に注ぎ、生じる沈澱物を集め水洗
し、次に塩化メチレンに溶かし乾燥(無水硫酸ナトリウ
ム)後、減圧下に溶媒を留去する。得られるベンズヒド
リル 3−(C3゜4−ジ(4−メトキシベンジルオキ
シ)−1−ピリジニオコメチル)−7β−((Z )−
2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェム−4−
カルボキシラード ヨウ化物の泡状残渣をそのまま次の
反応に用いる。
(IIり上記反応(TI)で得た残渣を塩化メチレン2
.0m12に溶かし、3−メチル−4−(メチルチオ)
フェノール460mg(2,99ミリモル)、チオアニ
ソール0.37mfl(2,98ミリモル)1次いで水
冷下トリフルオロ酢酸2、OmQを加える。室温で1時
間B′を押接、減圧下に溶媒を留去し得られる残渣にジ
エチルエーテルを加え、生成する沈澱物を濾取する。沈
殿物に水80mQを加え15分間4Si拌した後、不溶
物を濾別し、濾液をODSカラムクロマトグラフィー(
LC−5ORB RP −18,50mA、 15%
:A’3)−ル水溶液で溶出)で1.i!7IHシ、目
的物を含む溶出画分を集め、濃縮、凍結乾燥して標記化
合物7smg(収率48%)を得る。
.0m12に溶かし、3−メチル−4−(メチルチオ)
フェノール460mg(2,99ミリモル)、チオアニ
ソール0.37mfl(2,98ミリモル)1次いで水
冷下トリフルオロ酢酸2、OmQを加える。室温で1時
間B′を押接、減圧下に溶媒を留去し得られる残渣にジ
エチルエーテルを加え、生成する沈澱物を濾取する。沈
殿物に水80mQを加え15分間4Si拌した後、不溶
物を濾別し、濾液をODSカラムクロマトグラフィー(
LC−5ORB RP −18,50mA、 15%
:A’3)−ル水溶液で溶出)で1.i!7IHシ、目
的物を含む溶出画分を集め、濃縮、凍結乾燥して標記化
合物7smg(収率48%)を得る。
mp:185−190℃(分解)
)R(KBr)am−’ :3400,1?65,16
30.154ONMR(DMSO−d、 )δ:3.3
0(211,m)、3.82(311,s)、4.82
(11+。
30.154ONMR(DMSO−d、 )δ:3.3
0(211,m)、3.82(311,s)、4.82
(11+。
d 、J=1411z)、5.02(III 、d 、
J=14+1z)、5.22(ltl 、d 、J=4
11z)、5.85(III、dd、J=4及び811
z)、6.60(Ill、br d。
J=14+1z)、5.22(ltl 、d 、J=4
11z)、5.85(III、dd、J=4及び811
z)、6.60(Ill、br d。
、J’611z)、6.72(111,s)、7.20
(211,br s)、7.72(III。
(211,br s)、7.72(III。
br s)、7.85(III、br d、J=611
z)、9.62(IH,br d、J=8+1z) 実施例2 7β−[(Z )−2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイ
ミノ)アセトアミド]−3−((3−ヒドロキシ−4−
ピリドン−I−イルシンメチル)−3−セフェム−4−
カルボン酸(1)ベンズヒドリル 7β〜((Z)−2
−(1−ベンズヒドリルオキシカルボニル−1−メチル
エトキシイミノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)アセトアミド〕−3−ヨードメチル−3
−セフェム−4−カルボキシラード 1−オキシド39
4mg(0,33ミリモル)をN、N−ジメチルホルム
アミド4.0mmに溶かし、3゜4−ジ(4−メトキシ
ベンジルオキシ)ピリジン123mg(0,35ミリモ
ル)を加え、室温にて1時間撹拌する。
z)、9.62(IH,br d、J=8+1z) 実施例2 7β−[(Z )−2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイ
ミノ)アセトアミド]−3−((3−ヒドロキシ−4−
ピリドン−I−イルシンメチル)−3−セフェム−4−
カルボン酸(1)ベンズヒドリル 7β〜((Z)−2
−(1−ベンズヒドリルオキシカルボニル−1−メチル
エトキシイミノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)アセトアミド〕−3−ヨードメチル−3
−セフェム−4−カルボキシラード 1−オキシド39
4mg(0,33ミリモル)をN、N−ジメチルホルム
アミド4.0mmに溶かし、3゜4−ジ(4−メトキシ
ベンジルオキシ)ピリジン123mg(0,35ミリモ
ル)を加え、室温にて1時間撹拌する。
反応液を一10℃−一20℃に冷却し三塩化リン0.1
0mfl(1,15ミリモル)を滴下し30分間撹拌す
る。反応液に更に同量の三塩化リン(1,15ミリモル
)を滴下し同温で30分間Jrl拝する0反応液を水冷
した水の中に注ぎ、生じる沈澱物を集め水洗し、次に塩
化メチレンに溶かし乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、h
u正圧下溶媒を留去する。得られたベンズヒドリル 7
β−((Z)−2−(1−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル−1−メチルエトキシイミノ)−2−(2−)リチ
ルアミノチアゾールー4−イル)アセトアミド)−3−
([3゜4−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)−1−
ピリジニオコメチル)−3−セフェム−4−カルボキシ
ラード ヨウ化物の泡状残渣をそのまま次の反応に用い
る。
0mfl(1,15ミリモル)を滴下し30分間撹拌す
る。反応液に更に同量の三塩化リン(1,15ミリモル
)を滴下し同温で30分間Jrl拝する0反応液を水冷
した水の中に注ぎ、生じる沈澱物を集め水洗し、次に塩
化メチレンに溶かし乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、h
u正圧下溶媒を留去する。得られたベンズヒドリル 7
β−((Z)−2−(1−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル−1−メチルエトキシイミノ)−2−(2−)リチ
ルアミノチアゾールー4−イル)アセトアミド)−3−
([3゜4−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)−1−
ピリジニオコメチル)−3−セフェム−4−カルボキシ
ラード ヨウ化物の泡状残渣をそのまま次の反応に用い
る。
(n)上記反応(1)で得られた残渣を塩化メチレン2
、Omflに溶かし、3−メチル−4−(メチルチオ)
フェノール512mg(3,32ミリモル)、チオアニ
ソール412mg(3,32ミリモル)、次いで水冷下
トリフルオロ酢酸2.0mQを加える。室温で2時間撹
拌後、減圧下に溶媒を留去し得られる残渣にジエチルエ
ーテルを加え、生成する沈澱物を濾取する。沈澱物に水
80mαを加え15分間撹拌した後、不溶物を濾別し、
濾液なODSカラムクロマトグラフィー(LC−5OR
B RP−18,50mQ、 30%メタノール水溶
液で溶出)で精製し、目的物を含む溶出画分を集め、′
f5縮、凍結乾燥して標記化合物31mg(収率17%
)を得る。
、Omflに溶かし、3−メチル−4−(メチルチオ)
フェノール512mg(3,32ミリモル)、チオアニ
ソール412mg(3,32ミリモル)、次いで水冷下
トリフルオロ酢酸2.0mQを加える。室温で2時間撹
拌後、減圧下に溶媒を留去し得られる残渣にジエチルエ
ーテルを加え、生成する沈澱物を濾取する。沈澱物に水
80mαを加え15分間撹拌した後、不溶物を濾別し、
濾液なODSカラムクロマトグラフィー(LC−5OR
B RP−18,50mQ、 30%メタノール水溶
液で溶出)で精製し、目的物を含む溶出画分を集め、′
f5縮、凍結乾燥して標記化合物31mg(収率17%
)を得る。
mp:170−175°C(分解)
rR(KBr)cm−’ :3400,1775,16
70,1630.154ONMR(DMSO−d、)δ
土42(611,s)、4.85(III、d、J=1
61iz)。
70,1630.154ONMR(DMSO−d、)δ
土42(611,s)、4.85(III、d、J=1
61iz)。
5.06(III 、d 、J=1611z )、5.
22(III 、d 、J=511z ) 、5 、9
4(III、dd、J=5及び81fz)、6.72(
111,s)、6.80(III、d。
22(III 、d 、J=511z ) 、5 、9
4(III、dd、J=5及び81fz)、6.72(
111,s)、6.80(III、d。
J=511z)、7.32(2+1.br s)、7
.75(111,s)、7.85(III。
.75(111,s)、7.85(III。
br d、に511z)、9.50(01,d、J=8
+1z)実施例3 3−[(2−アセトキシメチル−5−ヒドロキシ−4−
ピリドン−1−イル)メチル]−7β−[(Z )−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラード ナトリウム塩 (1)ベンズヒドリル 3−ヨードメチル−7β−〔(
Z)−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド)−3−セフェム
−4−カルボキシラード 1−オキシド500mg(0
,53ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド5.
0IIIQに溶がし、2−ヒドロキシメチル−4,5−
ジ(4−メトキシベンジルオキシ)ピリジン201mg
(0,53ミリモル)を加え、室温にて12時間Kt拝
する。溶媒を減圧下に留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲル C−300
,50111fi、 5%メタノール−塩化メチレン
で溶出)で精製してベンズヒドリル 3−([2−ヒド
ロキシメチル−4,5−ジ(4−メトキシベンジルオキ
シ)−1−ピリジニオコメチル)−7β−((Z )−
2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェム−4−
カルボキシラード l−オキシド ヨウ化物373mg
(収率53%)を泡状物として得る。
+1z)実施例3 3−[(2−アセトキシメチル−5−ヒドロキシ−4−
ピリドン−1−イル)メチル]−7β−[(Z )−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラード ナトリウム塩 (1)ベンズヒドリル 3−ヨードメチル−7β−〔(
Z)−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド)−3−セフェム
−4−カルボキシラード 1−オキシド500mg(0
,53ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド5.
0IIIQに溶がし、2−ヒドロキシメチル−4,5−
ジ(4−メトキシベンジルオキシ)ピリジン201mg
(0,53ミリモル)を加え、室温にて12時間Kt拝
する。溶媒を減圧下に留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲル C−300
,50111fi、 5%メタノール−塩化メチレン
で溶出)で精製してベンズヒドリル 3−([2−ヒド
ロキシメチル−4,5−ジ(4−メトキシベンジルオキ
シ)−1−ピリジニオコメチル)−7β−((Z )−
2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフェム−4−
カルボキシラード l−オキシド ヨウ化物373mg
(収率53%)を泡状物として得る。
NMR(CDCI、 )δ:3.80(61Ls)、4
.05(311,s)、4.45(2H。
.05(311,s)、4.45(2H。
m)、4.80−5.60(711,m)、6.28(
111,m)、6.70−8.10(3711,+n) (n)上記反応(1)で得た化合物370fi1g(0
,28ミリモル)を無水酢酸1+nQ及びピリジンin
+Qに溶かし室温で1時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルt;り層クロマトグラフィー【
ワットマン(klhatman)社製のPK6F 5I
LICAGEL、110X20a、 10%メタノール
−塩化メチレンで展開した後、目的物を含む部分を掻き
採り20%メタノール−塩化メチレンで溶出J″r:W
j製してベンズヒドリル 3−(〔2−アセトキシメチ
ル−4,5−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)−1−
ピリジニオコメチル)−7β−((Z)−2−メトキシ
イミノ−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4ニイ
ル)アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ード l−オキシド ヨウ化物z77mg(収率72%
)を泡状物として得る。
111,m)、6.70−8.10(3711,+n) (n)上記反応(1)で得た化合物370fi1g(0
,28ミリモル)を無水酢酸1+nQ及びピリジンin
+Qに溶かし室温で1時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルt;り層クロマトグラフィー【
ワットマン(klhatman)社製のPK6F 5I
LICAGEL、110X20a、 10%メタノール
−塩化メチレンで展開した後、目的物を含む部分を掻き
採り20%メタノール−塩化メチレンで溶出J″r:W
j製してベンズヒドリル 3−(〔2−アセトキシメチ
ル−4,5−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)−1−
ピリジニオコメチル)−7β−((Z)−2−メトキシ
イミノ−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4ニイ
ル)アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ード l−オキシド ヨウ化物z77mg(収率72%
)を泡状物として得る。
NMl?(CDCI、 )δ:2.08(311,s)
、3.80(311,s)、3.82(311゜s)、
4.08(311,s)、4.60−5.30(911
,m)、6.22(III。
、3.80(311,s)、3.82(311゜s)、
4.08(311,s)、4.60−5.30(911
,m)、6.22(III。
m)、6.45−7.60(3711,m)(III)
上記反応(11)で得た化合物270mg (0、20
ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド2.0mQ
に溶かし一20℃−一30℃テ三塩化リンフ0a (1
(0,80ミリモ/lz)を?fi下し1時間Jrj拌
する0反応液に更に同量の三塩化リン(0,80ミリモ
ル)を滴下し同温で30分間撹拌する6反応液を水冷し
た水の中に注ぎ、生じる沈i殿物を集め水洗し1次に塩
化メチレンに溶かし乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、減
圧下に溶媒を留去する。得られるベンズヒドリル 3−
((2−アセトキシメチル−4,5−ジ(4−メトキシ
ベンジルオキシ)−1−ピリジニオJメチル1−7β−
((Z)−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフ
ェム−4−カルボキシラードヨウ化物の泡状残渣をその
まま次の反応に用いる。
上記反応(11)で得た化合物270mg (0、20
ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミド2.0mQ
に溶かし一20℃−一30℃テ三塩化リンフ0a (1
(0,80ミリモ/lz)を?fi下し1時間Jrj拌
する0反応液に更に同量の三塩化リン(0,80ミリモ
ル)を滴下し同温で30分間撹拌する6反応液を水冷し
た水の中に注ぎ、生じる沈i殿物を集め水洗し1次に塩
化メチレンに溶かし乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、減
圧下に溶媒を留去する。得られるベンズヒドリル 3−
((2−アセトキシメチル−4,5−ジ(4−メトキシ
ベンジルオキシ)−1−ピリジニオJメチル1−7β−
((Z)−2−メトキシイミノ−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフ
ェム−4−カルボキシラードヨウ化物の泡状残渣をその
まま次の反応に用いる。
(IV)上記反応(Ill)で得た化合物を塩化メチレ
ン3.0m Qに溶かし、3−メチル−4−(メチルチ
オ)フェノール321mg(2,10ミリモル)、チオ
アニソール0.26mA(2,10ミリモル)1次いで
水冷下トリフルオロ酢酸3.0mQを加える。室温で1
時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し得られる残渣にジエ
チルエーテルを加える。生成する沈澱物を濾取し水40
mΩを加え飽和重曹水でpl+6.0とし、不溶物を濾
別後、濾液をODSカラムクロマトグラフィー(LC−
5ORB RP−18,50+nfi、 10%メタ
ノール水溶液で溶出)で精製し、目的物を含む溶出画分
を集め、f5縮、凍結乾燥して標記化合物28111g
(収率24%)を得る。
ン3.0m Qに溶かし、3−メチル−4−(メチルチ
オ)フェノール321mg(2,10ミリモル)、チオ
アニソール0.26mA(2,10ミリモル)1次いで
水冷下トリフルオロ酢酸3.0mQを加える。室温で1
時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し得られる残渣にジエ
チルエーテルを加える。生成する沈澱物を濾取し水40
mΩを加え飽和重曹水でpl+6.0とし、不溶物を濾
別後、濾液をODSカラムクロマトグラフィー(LC−
5ORB RP−18,50+nfi、 10%メタ
ノール水溶液で溶出)で精製し、目的物を含む溶出画分
を集め、f5縮、凍結乾燥して標記化合物28111g
(収率24%)を得る。
mp:165−175℃(分解)
IR(KBr)cm−’ :3400,1765,16
15.1525NMI?(DMSO−d、 )δ:3.
30(211,m)、3.82(311,s)、4.9
0(In。
15.1525NMI?(DMSO−d、 )δ:3.
30(211,m)、3.82(311,s)、4.9
0(In。
d、J=22Hz)、5.08(111,d、J=61
1z)、5.20(2H,br s)。
1z)、5.20(2H,br s)。
5.35(III 、d 、J=12flz) 、5.
65(III 、dd 、J=6及び811z)。
65(III 、dd 、J=6及び811z)。
6.75(111,s)、7.24(211,br s
)、7.72(III、s)、8.12(111,s)
、9.68(III、br d、J=811z)実施例
4 3−((2−アセトキシメチル−5−ヒドロキシ−4−
ピリドン−1−イル)メチル〕−7β−[(Z)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−カル
ボキシラード−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド)−3−セフェム−4−カルボキシラード ジナトリ
ウム塩(1)ベンズヒドリル 7β−((Z)−2−(
1−ベンズヒドリルオキシカルボニル−1〜メチルエト
キシイミノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−ヨードメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシラード l−オキシド700m
g(0,59ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミ
ド7.0mρに溶かし、2−ヒドロキシメチル−4,5
−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)ピリジン225m
g(0,59ミリモル)を加え、室温にて12時間撹拌
する。溶媒を減圧下に留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲル C−300
,50m Q 、 2%メタノール−塩化メチレンで
溶出)でJ/7 ’IJしてベンズヒドリル 7β−(
(Z)−2−(1−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
1−メチルエトキシイミノ)−2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−(〔2
−ヒドロキシメチル−4,5−ジ(4−メトキシベンジ
ルオキシ)−1−ピリジニオコメチル)−3−セフェム
−4−カルボキシラード 1−オキシド ヨウ化物40
5mg(収率44%)を泡状物として得る。
)、7.72(III、s)、8.12(111,s)
、9.68(III、br d、J=811z)実施例
4 3−((2−アセトキシメチル−5−ヒドロキシ−4−
ピリドン−1−イル)メチル〕−7β−[(Z)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−カル
ボキシラード−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド)−3−セフェム−4−カルボキシラード ジナトリ
ウム塩(1)ベンズヒドリル 7β−((Z)−2−(
1−ベンズヒドリルオキシカルボニル−1〜メチルエト
キシイミノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−ヨードメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシラード l−オキシド700m
g(0,59ミリモル)をN、N−ジメチルホルムアミ
ド7.0mρに溶かし、2−ヒドロキシメチル−4,5
−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)ピリジン225m
g(0,59ミリモル)を加え、室温にて12時間撹拌
する。溶媒を減圧下に留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲル C−300
,50m Q 、 2%メタノール−塩化メチレンで
溶出)でJ/7 ’IJしてベンズヒドリル 7β−(
(Z)−2−(1−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
1−メチルエトキシイミノ)−2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−(〔2
−ヒドロキシメチル−4,5−ジ(4−メトキシベンジ
ルオキシ)−1−ピリジニオコメチル)−3−セフェム
−4−カルボキシラード 1−オキシド ヨウ化物40
5mg(収率44%)を泡状物として得る。
NMrl(CDCI3)δ:1.58(311,s)、
1.60(311,s)、3.80(611゜s)、4
.35(211,m)、4.60−5.60(711,
n+)、6.30(Ill。
1.60(311,s)、3.80(611゜s)、4
.35(211,m)、4.60−5.60(711,
n+)、6.30(Ill。
m)、6.60−8.10(4811,m)([1)上
記反応(1)で得た化合物4001′lIg(0,25
ミリモル)を無水酢酸1IIIQとピリジン1mαに溶
かし室温で1時間Jj2 +14する。減圧下に溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルFIγ層りロマトグラフィー
rワットマン(IJhatman)社製のPX6F 5
ILICAGEL、lQX20cm、10%メタノール
−塩化メチレンで展開した後、目的物を含む81i分を
掻き採り20%メタノール−塩化メチレンで溶出〕で精
製してベンズヒドリル 3−(【2−アセトキシメチル
−4,5−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)−1−ピ
リジニオコメチル)−7β−[(Z )−2−(1−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−1−メチルエトキシイ
ミノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ード l−オキシド ヨウ化物343mg(収率83%
)を泡状物として得る。
記反応(1)で得た化合物4001′lIg(0,25
ミリモル)を無水酢酸1IIIQとピリジン1mαに溶
かし室温で1時間Jj2 +14する。減圧下に溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルFIγ層りロマトグラフィー
rワットマン(IJhatman)社製のPX6F 5
ILICAGEL、lQX20cm、10%メタノール
−塩化メチレンで展開した後、目的物を含む81i分を
掻き採り20%メタノール−塩化メチレンで溶出〕で精
製してベンズヒドリル 3−(【2−アセトキシメチル
−4,5−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)−1−ピ
リジニオコメチル)−7β−[(Z )−2−(1−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−1−メチルエトキシイ
ミノ)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ード l−オキシド ヨウ化物343mg(収率83%
)を泡状物として得る。
NMR(CDCI、 )δ:1.62(311,s)、
1.65(311,s)、2.05(3H。
1.65(311,s)、2.05(3H。
s)、3.82(3+1.s)、3.84(311,s
)、4.50−5.30(911゜m)、6.22(I
II、m)、6.50−8.00(4811,m)(I
I[)上記反応で得た化合物340mg(0,21ミリ
モルンをN、N−ジメチルホルムアミド3.OmQに溶
かし、−20℃−一30℃に冷却し三塩化リン76μQ
(0,87ミリモル)を滴下し1時間撹拌する。反応
液に更に同量の三塩化リン(0,87ミリモル)を滴下
し同温で1時lid J’;1拝する1反応液を水冷し
た水の中に注ぎ、生じる沈澱物を集め水洗し、次に塩化
メチレンに溶かし乾m(無水硫酸ナトリウム)後、減圧
下に溶媒を留去する。得られるベンズヒドリル 3−(
(2−アセトキシメチル−4,5−ジ(4−メトキシベ
ンジルオキシ)−1−ピリジニオ)メチル)−7β−[
(Z )−2−(1−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−1−メチルエトキシイミノ)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフ
ェム−4−カルボキシラードヨウ化物の泡状残渣をその
まま次の反応に用いる。
)、4.50−5.30(911゜m)、6.22(I
II、m)、6.50−8.00(4811,m)(I
I[)上記反応で得た化合物340mg(0,21ミリ
モルンをN、N−ジメチルホルムアミド3.OmQに溶
かし、−20℃−一30℃に冷却し三塩化リン76μQ
(0,87ミリモル)を滴下し1時間撹拌する。反応
液に更に同量の三塩化リン(0,87ミリモル)を滴下
し同温で1時lid J’;1拝する1反応液を水冷し
た水の中に注ぎ、生じる沈澱物を集め水洗し、次に塩化
メチレンに溶かし乾m(無水硫酸ナトリウム)後、減圧
下に溶媒を留去する。得られるベンズヒドリル 3−(
(2−アセトキシメチル−4,5−ジ(4−メトキシベ
ンジルオキシ)−1−ピリジニオ)メチル)−7β−[
(Z )−2−(1−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−1−メチルエトキシイミノ)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−セフ
ェム−4−カルボキシラードヨウ化物の泡状残渣をその
まま次の反応に用いる。
(IV)上記反応(III)で得た化合物をルー化メチ
レン3、Om Qに溶かし、3−メチル−4−(メチル
チオ)フェノール337mg(2,20ミリモル)、チ
オアニソール0.27g(2,zoミリモル)、次いで
水冷下トリフルオロ酢酸3.0mQを加える。室温で2
時間411拌後、減圧下に溶媒を留去し得られる残渣に
ジエチルエーテルを加える。生成する沈澱物を濾取し、
水40+o Qを加え飽和重曹水でpl!6.0とし、
不溶物を濾別後、0液をODSカラムクロマトグラフィ
ー(LC−5ORB RP −18,50mfl、
10%メタノール水溶液で溶出)で精製し、目的物を含
む溶出画分を集め、l″:”41.11 、凍結乾燥し
て標記化合物tnmg(収率29%)を得る。
レン3、Om Qに溶かし、3−メチル−4−(メチル
チオ)フェノール337mg(2,20ミリモル)、チ
オアニソール0.27g(2,zoミリモル)、次いで
水冷下トリフルオロ酢酸3.0mQを加える。室温で2
時間411拌後、減圧下に溶媒を留去し得られる残渣に
ジエチルエーテルを加える。生成する沈澱物を濾取し、
水40+o Qを加え飽和重曹水でpl!6.0とし、
不溶物を濾別後、0液をODSカラムクロマトグラフィ
ー(LC−5ORB RP −18,50mfl、
10%メタノール水溶液で溶出)で精製し、目的物を含
む溶出画分を集め、l″:”41.11 、凍結乾燥し
て標記化合物tnmg(収率29%)を得る。
mp:165−170℃(分解)
IR(KBr)cm−’ :3400,1760,16
05.153ONMR(DMSO−d、 )δ:1.4
0(311,s)、1.43(311,s)、2.04
(311゜s )、5.04(III 、d 、J=6
11z)、5.20(411、m)、5.60(Ill
。
05.153ONMR(DMSO−d、 )δ:1.4
0(311,s)、1.43(311,s)、2.04
(311゜s )、5.04(III 、d 、J=6
11z)、5.20(411、m)、5.60(Ill
。
m)、6.75(III、s)、7.18(211,b
r s)、7.70(III、s)。
r s)、7.70(III、s)。
7 、96 (I II 、 s )
参考例1
2−ヒドロキシメチル−5−(4−メトキシベンジルオ
キシ)−4−ピロン コウジ酸50g(0,35モル)、炭酸カリウム97g
(0,7゜モル)及び4−メトキシベンジルクロリド6
6g(0,42モル)のN、N−ジメチルホルムアミド
250m Q I”J濁液を約100℃下30分間加熱
IS′1拝する。反応液を水lIlと酢酸エチルIQの
混合液に撹拌下に注ぎ、析出する沈澱物を濾取すると標
記化合物が得られる。
キシ)−4−ピロン コウジ酸50g(0,35モル)、炭酸カリウム97g
(0,7゜モル)及び4−メトキシベンジルクロリド6
6g(0,42モル)のN、N−ジメチルホルムアミド
250m Q I”J濁液を約100℃下30分間加熱
IS′1拝する。反応液を水lIlと酢酸エチルIQの
混合液に撹拌下に注ぎ、析出する沈澱物を濾取すると標
記化合物が得られる。
濾液の酢酸エチル層を分取し、さらに水層を酢酸エチル
で抽出する。全酢酸エチル層を乾m(無水硫酸ナトリウ
ム)後、減圧濃縮したのち得られた固体残渣を濾取し、
酢酸エチルで洗浄するどさらに標記化合物が得られる。
で抽出する。全酢酸エチル層を乾m(無水硫酸ナトリウ
ム)後、減圧濃縮したのち得られた固体残渣を濾取し、
酢酸エチルで洗浄するどさらに標記化合物が得られる。
全敗ff171 g (収率77%)。
IR(KBr)cffl :3300,1655,16
45,1615,1590,1515NMR(DMSO
−d、 )δ:3.74(311,s)、4.25(2
11,d、J=511z)。
45,1615,1590,1515NMR(DMSO
−d、 )δ:3.74(311,s)、4.25(2
11,d、J=511z)。
4.83(211、s )、5.62(ill 、 t
、J=511z) 、6.30(III 、s )。
、J=511z) 、6.30(III 、s )。
6、90(211、d 、J=811z )、7.30
(211、d 、J=811z) 、8..08(II
I、s) 参考例2 2−ヒドロキシメチル−5−(4−メトキシベンジルオ
キシ)−4−ピリドン 2−ヒドロキシメチル−5−(4−メトキシベンジルオ
キシ)−4−ピロン21g(8oミリモル)のジオキサ
ン210mQ溶液に27%アンモニア水21軸Qを加え
、密封下60℃で4時間反応させる6反応液を減圧II
Iしたのち析出する沈澱物を濾取し、酢酸エチルで洗浄
すると粉末状の標記化合物20.0g(収率95%)を
得る。
(211、d 、J=811z) 、8..08(II
I、s) 参考例2 2−ヒドロキシメチル−5−(4−メトキシベンジルオ
キシ)−4−ピリドン 2−ヒドロキシメチル−5−(4−メトキシベンジルオ
キシ)−4−ピロン21g(8oミリモル)のジオキサ
ン210mQ溶液に27%アンモニア水21軸Qを加え
、密封下60℃で4時間反応させる6反応液を減圧II
Iしたのち析出する沈澱物を濾取し、酢酸エチルで洗浄
すると粉末状の標記化合物20.0g(収率95%)を
得る。
IR(KBr)cffl :3150,2850,16
15.151ONMR(DMSO−d、 )δ:3.7
4(311,s)、4.34(211,s)、4.92
(211゜s)、6.26CIIらs)、6.88(2
11,d、J=8Hz)、7.30(2+1.d。
15.151ONMR(DMSO−d、 )δ:3.7
4(311,s)、4.34(211,s)、4.92
(211゜s)、6.26CIIらs)、6.88(2
11,d、J=8Hz)、7.30(2+1.d。
J=811y、)、7.38(lit、s)参考例3
2−ホルミル−5−(4−メトキシベンジルオキシ)−
4−ピリドン 2−ヒドロキシメチル−5−(4−メトキシベンジルオ
キシ)−4−ピリドン6.52g(25ミリモル)のジ
オキサン130mQ溶液に活性二酸化マンガン2.4g
(27ミリモル)を加え、6時間加熱還流する。無機塩
を濾別し、 BII#−f)L、ト;Aり/ −/lz
(1: l )(7)混液130mQで洗浄する。濾液
と洗液を合わせて減圧濃縮し、得られる固体残渣を酢酸
エチルで洗浄して粉末状の標記化合物3.58g(収率
55%)を得る。
4−ピリドン 2−ヒドロキシメチル−5−(4−メトキシベンジルオ
キシ)−4−ピリドン6.52g(25ミリモル)のジ
オキサン130mQ溶液に活性二酸化マンガン2.4g
(27ミリモル)を加え、6時間加熱還流する。無機塩
を濾別し、 BII#−f)L、ト;Aり/ −/lz
(1: l )(7)混液130mQで洗浄する。濾液
と洗液を合わせて減圧濃縮し、得られる固体残渣を酢酸
エチルで洗浄して粉末状の標記化合物3.58g(収率
55%)を得る。
参考例4
4.5−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)ピコリンア
ルデヒド 2−ホルミル−5−(4−メトキシベンジルオキシ)−
4−ピリドン2.8g(10,8ミリモル)のN、N−
ジメチルホルムアミド56+n Qの溶液に炭酸カリウ
ム4.0g(29ミリモル)及び4−メトキシベンジル
クロリド4.0g(25ミリモル)を加え、約70℃で
30分間加熱する。
ルデヒド 2−ホルミル−5−(4−メトキシベンジルオキシ)−
4−ピリドン2.8g(10,8ミリモル)のN、N−
ジメチルホルムアミド56+n Qの溶液に炭酸カリウ
ム4.0g(29ミリモル)及び4−メトキシベンジル
クロリド4.0g(25ミリモル)を加え、約70℃で
30分間加熱する。
反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機層を乾
燥(無水硫酸マグネシウム)後、i!Jl圧濃縮し、得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ワコーゲル C−300,酢酸エチル−ヘキサン(1:
2)で溶X別で精製して標記化合物3.48g(収率8
4.9%)を固体として得る。
燥(無水硫酸マグネシウム)後、i!Jl圧濃縮し、得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ワコーゲル C−300,酢酸エチル−ヘキサン(1:
2)で溶X別で精製して標記化合物3.48g(収率8
4.9%)を固体として得る。
IR(KBr)cm−’ :3400,2940,28
10.1700.1620.1580゜52O NMR(CDC1,)δ:3.81(311,s)、3
.82(311,s)、5.18(211゜s )、5
、22(211、s )、6 、90(211,d
、に8.711z) 、6.92(211゜d 、 J
:8.711z )、7.34(211、d 、J=8
.711z ) 、7.37(2H、d 。
10.1700.1620.1580゜52O NMR(CDC1,)δ:3.81(311,s)、3
.82(311,s)、5.18(211゜s )、5
、22(211、s )、6 、90(211,d
、に8.711z) 、6.92(211゜d 、 J
:8.711z )、7.34(211、d 、J=8
.711z ) 、7.37(2H、d 。
J=8.711z)、7.57(III 、s ) 、
8.30(III 、s )、9.89(III 、
s )参考例5 3.4−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)ピリジン4
.5−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)ピコリンアル
デヒド2.56g(6,75ミリモルン及び10%バラ
ジウムー炭RmlX600mgのジフェニルエーテル2
5mΩ懸濁液を時々振りまぜながら約200℃で20分
間加熱する6反応波を室温まで冷却したのち酢酸エチル
100m Qで希釈し、触媒を濃側する。濾液をIN塩
酸Loom Qで抽出し、さらにこの抽出液をIN水酸
化ナトリウムでp旧1としたのち酢酸エチルで目的物を
抽出する。この有機層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)
後、減圧cJt、宿し油状の粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ワコーゲル C−300、塩化
メチレン次いで5%メタノール−塩化メチレンで溶出)
で精製すると標記化合物600trnt(収率25%)
を粉末状として得る。
8.30(III 、s )、9.89(III 、
s )参考例5 3.4−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)ピリジン4
.5−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)ピコリンアル
デヒド2.56g(6,75ミリモルン及び10%バラ
ジウムー炭RmlX600mgのジフェニルエーテル2
5mΩ懸濁液を時々振りまぜながら約200℃で20分
間加熱する6反応波を室温まで冷却したのち酢酸エチル
100m Qで希釈し、触媒を濃側する。濾液をIN塩
酸Loom Qで抽出し、さらにこの抽出液をIN水酸
化ナトリウムでp旧1としたのち酢酸エチルで目的物を
抽出する。この有機層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)
後、減圧cJt、宿し油状の粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ワコーゲル C−300、塩化
メチレン次いで5%メタノール−塩化メチレンで溶出)
で精製すると標記化合物600trnt(収率25%)
を粉末状として得る。
rR(KBr)ca+−’ :3400,2940.1
810.1515!tMR(DMSO−d、 )δ:3
.75(611,s)、5.06(211,s)、5.
10(211、s )、6.90(211、d 、J=
911z ) 、6.92(21+ 、d 、J=91
1z) 。
810.1515!tMR(DMSO−d、 )δ:3
.75(611,s)、5.06(211,s)、5.
10(211、s )、6.90(211、d 、J=
911z ) 、6.92(21+ 、d 、J=91
1z) 。
7.08(111,d、J=611z)、7.30(2
11,d、J=9t(z)、7.36(211、d 、
J=911z) 、8.06(ill 、d 、J=6
11z)、8.18(III 、 s )参考例6 5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピロン−2
−カルボン酸 2−ヒドロキシメチル−5−(4−メトキシベンジルオ
キシ)−4−ビcl ン44g(0,17モル)(7)
7セト”、1880m(1懸濁液に新しく調製したジョ
ーンズ試薬146mk(二酸化クロム53.4gをぬ硫
酸46mΩ−水8軸ρに溶かし、全体を200mΩに水
で薄めて調製する)を1時間を要して水冷下に滴下する
1滴下後30分間4’;111!シたのち水Loom
Qを加え、次に反応混合物を減圧濃縮する。析出する沈
澱物を濾取し、酢酸エチル及びエチルエーテルで洗浄し
て標記化合物43g(収率93%)を粉末状として得る
。
11,d、J=9t(z)、7.36(211、d 、
J=911z) 、8.06(ill 、d 、J=6
11z)、8.18(III 、 s )参考例6 5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピロン−2
−カルボン酸 2−ヒドロキシメチル−5−(4−メトキシベンジルオ
キシ)−4−ビcl ン44g(0,17モル)(7)
7セト”、1880m(1懸濁液に新しく調製したジョ
ーンズ試薬146mk(二酸化クロム53.4gをぬ硫
酸46mΩ−水8軸ρに溶かし、全体を200mΩに水
で薄めて調製する)を1時間を要して水冷下に滴下する
1滴下後30分間4’;111!シたのち水Loom
Qを加え、次に反応混合物を減圧濃縮する。析出する沈
澱物を濾取し、酢酸エチル及びエチルエーテルで洗浄し
て標記化合物43g(収率93%)を粉末状として得る
。
IR(KBr)cm−’ :3400,3100.2B
40.1740.1620.1590゜1560.15
15 NMR(DMSO−d、 )δ:3.76(311,S
)、4.90(211,S)、6.93(ill。
40.1740.1620.1590゜1560.15
15 NMR(DMSO−d、 )δ:3.76(311,S
)、4.90(211,S)、6.93(ill。
s ) 、6.96(211、d 、 J=8.611
z) 、7.36(211、d 、J=8.6Hz)
。
z) 、7.36(211、d 、J=8.6Hz)
。
a、35(III、s)
参考例7
5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピリドン−
2−カルボン酸 5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピロン−2
−カルボン&43g(0,15モ/Lz)(7)シ、t
キサン430mQ溶液に27%アンモニア水95m Q
を加え密封し、撹拌下に約70℃で3時間反応させる1
反応液を減圧濃縮し、析出する沈澱物を濾取し、酢酸エ
チル及びエチルエーテルで洗浄すると標記化合物34g
(収率74%)を粉末状として得る。
2−カルボン酸 5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピロン−2
−カルボン&43g(0,15モ/Lz)(7)シ、t
キサン430mQ溶液に27%アンモニア水95m Q
を加え密封し、撹拌下に約70℃で3時間反応させる1
反応液を減圧濃縮し、析出する沈澱物を濾取し、酢酸エ
チル及びエチルエーテルで洗浄すると標記化合物34g
(収率74%)を粉末状として得る。
IR(XBr)am−’ +3400.3100,28
50,1600,1540,1510゜1460.13
7O NMR(DMSO−d、)δ:3.75(311,s)
、4.90(211,s)、6.54(III。
50,1600,1540,1510゜1460.13
7O NMR(DMSO−d、)δ:3.75(311,s)
、4.90(211,s)、6.54(III。
s )、6.92(211、d 、Jm8.6+1z)
、 7.15(III 、s )+ 7.31(211
。
、 7.15(III 、s )+ 7.31(211
。
d、J=8.61rz)
参考例8
4−メトキシベンジル 4,5−ジ(4−メトキシベン
ジルオキシ)ビコリナート 5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピリドン−
2−カルボン酸1.0g(3,6ミリモル)のN、N−
ジメチルホルムアミド10mΩ溶液に炭酸カリウム3.
0g(22ミリモル)及び4−メトキシベンジルクロリ
ド1.7g(11ミリモル)を加え、約60’Cで2時
間J’;1拝する。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)
後、減圧濃縮する。得られる(1u状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーEワコーゲル C−300,′
fjl’酸エチルーヘキサン(1:1)で溶出〕で精製
すると標記化合物0.53g(収率28%)を固体とし
て得る。
ジルオキシ)ビコリナート 5−(4−メトキシベンジルオキシ)−4−ピリドン−
2−カルボン酸1.0g(3,6ミリモル)のN、N−
ジメチルホルムアミド10mΩ溶液に炭酸カリウム3.
0g(22ミリモル)及び4−メトキシベンジルクロリ
ド1.7g(11ミリモル)を加え、約60’Cで2時
間J’;1拝する。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)
後、減圧濃縮する。得られる(1u状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーEワコーゲル C−300,′
fjl’酸エチルーヘキサン(1:1)で溶出〕で精製
すると標記化合物0.53g(収率28%)を固体とし
て得る。
IR(KBr)cm−’ :3400,2930,28
40.1700,1610,1580゜5IO MHI?(CDCI、 )δ:3.80(311,s
)、3.81(311,s )、3.82(311゜s
)、5.17(211、s )、5.19(211,
s )、5.35(2+1 、s )、6.90(2+
1 、d 、J=8+1z )、6.92(211、d
、、b811z) 、6.95(211,d 。
40.1700,1610,1580゜5IO MHI?(CDCI、 )δ:3.80(311,s
)、3.81(311,s )、3.82(311゜s
)、5.17(211、s )、5.19(211,
s )、5.35(2+1 、s )、6.90(2+
1 、d 、J=8+1z )、6.92(211、d
、、b811z) 、6.95(211,d 。
J=811z) 、7.35(211、d 、J=81
1z)、7.38(211、d 、J=811z)。
1z)、7.38(211、d 、J=811z)。
7.44(211,d、J=811z)、7.76(1
11,s)、8.28(III、s)参考例9 2−ヒドロキシメチル−4,5−ジ(4−メトキシベン
ジルオキシ)ピリジン 4−メトキシベンジル 4,5−ジ(4−メトキシベン
ジルオキシ)ビコリナート1−Og(1,94ミリモル
)のテトラヒドロフラン50m Q溶液に氷冷Jj?押
下に水素化リチウムアルミニウム148mg(3,88
ミリモル)を加え、さらに室温下15分間1rL拌する
。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧濃縮する。
11,s)、8.28(III、s)参考例9 2−ヒドロキシメチル−4,5−ジ(4−メトキシベン
ジルオキシ)ピリジン 4−メトキシベンジル 4,5−ジ(4−メトキシベン
ジルオキシ)ビコリナート1−Og(1,94ミリモル
)のテトラヒドロフラン50m Q溶液に氷冷Jj?押
下に水素化リチウムアルミニウム148mg(3,88
ミリモル)を加え、さらに室温下15分間1rL拌する
。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧濃縮する。
その結品性残渣をジイソプロピルエーテルと酢酸エチル
の混液(1:1)で洗浄し濾取すると標記化合物312
mg(収率42%)を粉末状として得る。
の混液(1:1)で洗浄し濾取すると標記化合物312
mg(収率42%)を粉末状として得る。
[R(KBr)am−’ +3400.2940.28
40,1615.1585.1515NMR(DMSO
−d、 )δ:3.76(311,s)、3.78(3
11,s)、4.44(2+1゜d 、J=611z)
、5.08(211、s )、5.15(211、s
)、6.94(211、d 。
40,1615.1585.1515NMR(DMSO
−d、 )δ:3.76(311,s)、3.78(3
11,s)、4.44(2+1゜d 、J=611z)
、5.08(211、s )、5.15(211、s
)、6.94(211、d 。
J=811z)、6.98(211、d 、J=811
z)、7.20(1+I 、 s )、7.35(21
1、d 、J=811z )、7.42(2+1 、d
、、J=811z )、8.10(IH、s )参考
例10 2−ヒドロキシメチル−4,5−ジ(4−メトキシベン
ジルオキシ)ピリジン 4.5−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)ピコリンア
ルデヒド1.0g(2,64ミリモル)の氷酢酸20I
IIQ溶液に氷冷撹拌下シアノ水素化ホウ素ナトリウム
165mg(2,63ミリモル)を加え、さらに室温で
30分間撹拌する0反応液を1.42N水酸化ナトリウ
ム水溶液300m Q中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する
。有機層を乾MJ(無水硫酸マグネシウム)後、減圧1
4mし、固体残渣をジエチルエーテルで洗浄したのち濾
取すると標記化合物0.93g(収率92%)を粉末状
として得る。
z)、7.20(1+I 、 s )、7.35(21
1、d 、J=811z )、7.42(2+1 、d
、、J=811z )、8.10(IH、s )参考
例10 2−ヒドロキシメチル−4,5−ジ(4−メトキシベン
ジルオキシ)ピリジン 4.5−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)ピコリンア
ルデヒド1.0g(2,64ミリモル)の氷酢酸20I
IIQ溶液に氷冷撹拌下シアノ水素化ホウ素ナトリウム
165mg(2,63ミリモル)を加え、さらに室温で
30分間撹拌する0反応液を1.42N水酸化ナトリウ
ム水溶液300m Q中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する
。有機層を乾MJ(無水硫酸マグネシウム)後、減圧1
4mし、固体残渣をジエチルエーテルで洗浄したのち濾
取すると標記化合物0.93g(収率92%)を粉末状
として得る。
IR(KBr)aB :3400,2940,2840
,1615,1585.1515NMR(DMSO−d
、 ) δ:3.76(611,s)、4.45(21
1,s)、5.05(2夏■。
,1615,1585.1515NMR(DMSO−d
、 ) δ:3.76(611,s)、4.45(21
1,s)、5.05(2夏■。
s )、5.12(211、s )+ 6.90(21
1、d 、J=811z)、6.95(2H、d 。
1、d 、J=811z)、6.95(2H、d 。
J=811z)、7.18(III 、s )、7.3
0(211、d 、、1=811z) 、7 、40(
211,d、J=811z)、8.08(IH,s)B
1駆gたべ 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、感受性
、耐性のダラム陰性菌、特に緑膿菌を含むブドウ糖非醗
酵ダラム陰性桿菌に対して強い抗菌力を有する上、β−
ラクタマーゼに対する安定性に優れ、抗菌剤として有用
である。
0(211、d 、、1=811z) 、7 、40(
211,d、J=811z)、8.08(IH,s)B
1駆gたべ 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、感受性
、耐性のダラム陰性菌、特に緑膿菌を含むブドウ糖非醗
酵ダラム陰性桿菌に対して強い抗菌力を有する上、β−
ラクタマーゼに対する安定性に優れ、抗菌剤として有用
である。
Claims (1)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 (式中、Rはカルボキシル基により置換されていてもよ
い、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基又は環状の低級アルキル基、R
^1は水素原子、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメ
チル基を示す)で表される化合物、その無毒性塩又は生
理的に加水分解可能な無毒性エステル。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63193139A JPH0242086A (ja) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | (3‐ヒドロキシ‐4‐ピリドン‐1‐イル)メチル基を有する新規セファロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63193139A JPH0242086A (ja) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | (3‐ヒドロキシ‐4‐ピリドン‐1‐イル)メチル基を有する新規セファロスポリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0242086A true JPH0242086A (ja) | 1990-02-13 |
Family
ID=16302931
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63193139A Pending JPH0242086A (ja) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | (3‐ヒドロキシ‐4‐ピリドン‐1‐イル)メチル基を有する新規セファロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0242086A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5126336A (en) * | 1990-08-23 | 1992-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57192394A (en) * | 1981-05-12 | 1982-11-26 | Hoechst Ag | Cephalosporin derivatives and manufacture |
-
1988
- 1988-08-02 JP JP63193139A patent/JPH0242086A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57192394A (en) * | 1981-05-12 | 1982-11-26 | Hoechst Ag | Cephalosporin derivatives and manufacture |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5126336A (en) * | 1990-08-23 | 1992-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
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