BE898123A - Nouveaux dérivés d'acides 4-oxo-1, 4-dihydronicotinique, leurs sels, un procédé pour leur production et agents antibactériens les contenant. - Google Patents

Nouveaux dérivés d'acides 4-oxo-1, 4-dihydronicotinique, leurs sels, un procédé pour leur production et agents antibactériens les contenant. Download PDF

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Abstract

L'invention concerne un nouveau dérivé d'acide 4-oxo-1,4-dihydronicotinique et son sel. Ce dérivé répond à la formule (I), dans laquelle R1 représente unatome d'hydrogène ou un groupe de protection du groupe carboxyle, R2 représente un radical aryle substitué ou un radical hétérocyclique substitué ou non substitué et R3 représente un radical haloalkyle, un radical aminoalkyle ou un radical, substitué ou non substitué alcényle, aralcényle, aralkyle, aralcadiényle, aralcynyle, alkyle à groupe hétérocyclique, alcényle à groupe hétérocyclique, aryle, cycloalkyle, cycloalcényle, acyle, iminoakyle, hétérocyclique ou hydrocarboné ponté. Ce dérivé est utile en tant qu'agent bactérien.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - 'Nouveaux dérivés d'acide 4-oxo-l, 4-dihydronicotinique, leurs sels, un procédé pour leur production et agents antibactériens lescontenant" 
 EMI1.2 
 e 8 8 8 8 8 e 8 8 e 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 C. I. : Demandes de brevets japonais no 188930 déposée le
29 octobre 1982 et no 197624/83   déposée   le 24 octobre
1983. 

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   La présente invention concerne un dérivé nouveau d'acide 4-oxo-1, 4dihydronicotinique et son sel, un procédé de production de ceux-ci et un agent antibactérien à base de ce dérivé et/ou de ses sels. 



   La demanderesse a effectué des recherches poussées pour trouver un composé ayant un large spectre antibactérien,   a   savoir une excellente activité antibactérienne contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, ayant une faible toxicité, assurant un niveau élevé dans le sang lors d'une administration par voie orale ou parentérale et faisant preuve d'un effet important lors du traitement des maladies aussi bien chez l'homme que chez l'animal. En résultat, il a été trouvé qu'un dérivé d'acide 4-oxo-1, 4-dihydronicotinique ou son sel, ayant une structure chimique différente de sel des divers agents antibactériens disponibles dans le commerce possède les propriétés précitées. 



   Les principaux buts de la présente invention sont de fournir : - un nouveau composé antibactérien possédant un large spectre antibactérien et un procédé de production de celui-ci ; - un composé antibactérien de faible toxicité ; - un composé antibactérien qui peut être bien absorbé par voie orale ou parentérale ; - un composé antibactérien ayant un excellent effet lors du traitement des maladies aussi bien chez l'homme que chez l'animal ; et - d'autres objectifs et avantages qui ressortiront de la description ci-après. 



   La présente invention a pour objet un dérivé   d : acide 4-oxo-l,   4dihydronicotinique et son sel, ledit dérivé répondant à la formule (I) 
 EMI2.1 
 dans laquelle    RI   représente un atome d'hydrogène ou un groupe de protection 
 EMI2.2 
 2 du groupe carboxyle ;

   R2 représente un radical aryle substitué ou un t groupe hétérocyclique substitué ou non substitué ; et R3 représente un 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 radical haloalkyle, un radical aminoalkyle ou radical   alcényle,     aralcényle,   aralkyle, aralcadiényle, araleynyle, alkyle à groupe hétérocyclique.   alcé-   nylé à groupe hétérocyclique, aryle, cycloalkyle, cycloalcényle, acyle, iminoalkyle, hétérocyclique ou hydrocarboné ponté, substitué ou non substi- tue, un procédé de production de ce dérivé et agent antibactérien le conte- nant. 



   Dans les formules décrites,    RI   est un atome   d ; hydrogène   ou un groupe de protection du groupe carboxyle. Les groupes de protection du groupe car- boxyle sont disponibles et comprennent notamment des groupes de formation d'esters qu'on peut éliminer par réduction catalytique, réduction chimique ou d'autres traitements dans des conditions douces ; des groupes de forma- tion d'esters qui peuvent facilement être éliminés dans le corps vivant ; et d'autres groupes connus de formation d'esters qu'on peut facilement éliminer par traitement à l'eau ou avec un alcool, comme par exemple les groupes organiques contenant un radical silyle, du phosphore, les groupes organiques contenant de l'étain ou similaires. 



   Comme exemples typiques de groupes protecteurs du groupe carboxyle, on peut citer : a) des radicaux alkyle, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone ; b) des groupes alkyle inférieur substitué, dont au moins l'un des substituants est un radical halogène, nitro, acyle, alcoxy, oxo, cyano, hydroxy, di-alkyl en   C-4   amino, cycloalkyle, aryle, alkylthio, alkylsulfi- nyle, alkylsulfonyl, alcoxycarbonyle, 5-alkyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yle, 1-indanyle, 2-indanyle, furyle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimido, 
 EMI3.1 
 succinimid, azétidino, aziridin, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholin, pyrrolyle, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxa triazolyle, triazolyle, tétrazolyle, quinolyle, phénazinyle, benzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle,

   N-alkyl (inf) pipérazino, 2, 5diméthyl-pyrrolidino, I, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidinyle, 4-méthylpipéridino, 2, 6-diméthylpipéridino, 4- (5-méthyl-2-pyrrolinyle), 4- (2-pyrrolinyle), N-méthylpipéridinyle, 1, 3-benzodioxolanyle, alkylamino, dialkylamino, acy- loxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocarbonyle, alcoxycarbonylamino, alcényloxy, aryloxy, aralkyloxy, alicyclo-oxy, hétérocyclo-oxy, alcoxycarbonyloxy, alcényloxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, 

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 alicyclo-oxycarbonyloxy,   hétérocyclo-oxycarbonyloxy, alcényloxycarbonyle,   aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alicyclo-oxycarbonyle, hétérocyclooxycarbonyl, alkylanilino ou alkylanilino substitué par un halogène, un alkyle inférieur ou un alcoxy inférieur ;

   c) des radicaux cycloalkyle, cycloalkyle substitués par un radical alkyle inférieur ou des radicaux   (2,     2-di   (alkyl   inf) -1, 3-dioxolan-4-yl]   méthyle ; d) des radicaux alcényle ; e) des radicaux alcynyle ; f) un radical phényle, un radical phényle substitué dont au moins l'un des substituants est choisi parmi ceux qui ont été énumérés dans (b) ; ou des radicaux aryle répondant à la formule 
 EMI4.1 
 ou leurs dérivés substitués, dont les substituants sont choisis parmi ceux énumérés dans (b) ou répondant à la formule 
 EMI4.2 
 dans laquelle-Y-représente un radical alkylène inférieur tel que   -(CH)-et-(CH),-ou   des dérivés substitués de ceux-ci dont les substituants sont choisis parmi ceux indiqués dans le paragraphe (b) ;

   g) des radicaux aralkyle qui peuvent être substitués, au moins l'un des substituants étant choisis parmi ceux énumérés dans (b) ; h) des groupes hétérocycliques qui peuvent être substitués, au moins   l'un   des substituants étant choisi parmi ceux énumérés dans (b) ; i) des groupes indanyle ou phtalidyle alicyclique ou leurs dérivés substitués, le substituant étant un halogène ou méthyle ; les groupes tétrahydronaphtyle alicyclique ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou méthyle ; un radical trityle, cholestéryle ou bicyclo 

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   (4,   4, 0   J-décyle   ; j) un groupe phtalidylidènealicyclique-alkyle inférieur ou des déri- vés substitués de celui-ci dont le substituant est un atome halogène ou un radical alkyle inférieur. 



   Les groupes de protection du groupe carboxyle qui ont été énumérés sont des exemples représentatifs mais on peut utiliser d'autres groupes choisis parmi ceux énumérés dans les brevets US 3 499 909, 3 573 296 et 3   641 018   et les demandes de brevet RFA avant examen   no 2 301 014,   2 253 287 et 2 337 105. 



   Parmi ceux-ci, on préfère les groupes de protection facilement éliminables dans le corps vivant, comme, par exemple les groupes 5-alkyl   (inf) -2-oxo-l,   3-dioxol-4-ylalkyle inférieur, les groupes acycloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle ou phényle, les groupes phtalidylidènealkyle inférieur substitués ou non substitués ou des groupes répondant aux formules 
 EMI5.1 
 - CH (CH.,) OR\-CHOCOOR et-CH (CH) COOR 15 15 17 R R R R"R"R 
 EMI5.2 
 dans lesquelles R4 représente un atome d'hydrogène ou un radicalalkyle, alcényle, aryle, aralkyle ou alicyclique à chaîne droite ou ramifiée, subs- 5 titué ou non substitué ou hétérocyclique ; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;

   R6 représente un radical alkyle,   alcényle,   aryle, aralkyle ou alicyclique       chaîne droite ou ramifiée, substitué ou non substitué ou un groupe hécérocyclique ; R7   represente-un   atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle substitue ou non substitue, cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique, substitué ou non substitué, ou encore 
 EMI5.3 
 4 4 -(CH)-COOR dans lequel R4 est tel que défini plus haut et n est 0, 1 ou 2 et   m   représente 0, 1 ou 2. 



   Parmi les groupes protecteurs du groupe carboxyle qui ont été men-   tionnés,   on peut citer notamment des groupes 5-alkyl   (inf)-2-oxo-l, 3-dioxol-   4-yl-alkyle inférieur tels que 5-méthyl-2-oxo-1,   3-dioxol-4-ylméthyle,     5-éthyl-Z-oxo-l,     3-dioxol-4-ylméthyle.   5-propyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-ylméthyle, et similaires ; des groupes acyloxyalkyle, tels que   acétoxyméthyle,   pivaloyl- 

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 EMI6.1 
 oxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle,   1-acëtoxy-ëthyle,     t-acêtoxy-n-propyle,   1-pivaloyloxy- éthyle, 1-pivaloyloxy-n-propyle et similaires ;

   des groupes acylthioalkyle tels que acétylthiométhyle, pivaloylthiométhyle,   benzoylthiométhyle,   p-chlorobenzoylthiométhyle,   1-acêtylthio-êthyle,     1-pivaloylthio-ëthyle,   1-benzoylthioéthyle, 1-(p-chloro-benzoylthio)-éthyle et similaires ; des groupes alcoxyméthyle tels que méthoxyméthyle, éthoxyméthyle,   propoxyméthy-   le, isopropoxyméthyle, butyloxyméthyle et similaires ;

   des groupes alcoxycarbonyloxy-alkyle inférieur tels que méthoxycarbonyloxyméthyle,   éthoxy-   
 EMI6.2 
 carbonyloxyméthyle, propoxycarbonyloxyméthyle, isopropoxycarbonyloxyméthyle, n-butyloxycarbonyloxyméthyle, tert.-butyloxycarbonylloxyméthyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle,   1-êthoxyearbonyloxyëthyle,     1-propoxycarbonyloxyêthyle,   1-isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-butyloxycarbonyloxyéthyle et similaires ; des groupes alcoxycarbonylalkyle tels que méthoxycarbonylméthyle,   methoxy-   carbonylméthyle et similaires ; un groupe phtalidyle, indanyle, phényle ; et des groupes phtalidydenealkyle tels que 2- (phtalidylidène)-éthyle, 
 EMI6.3 
 2- (5-fluorophtalidylidène)-éthyle, 2- (6-chlorophtalidylidène)-éthyle, 2- (6-méthoxyphtalidylidène) -éthyle et similaires. 



  2 3 En ce qui concerne R2 et R3 dans la formule (I), le radical aryle peut être, par exemple, phényle, naphthyle, et similaires, et le radical hétérocyclique peut être du type à 5 chaînons, à 6 chaînons ou   a   cycle condense, comportant au moins un atome choisi parmi N, S et 0, tels que   thiényle,   furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thizolyle, isothiazolyle, oxaxolyle,   isoxazolyle,   furazanyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazodinyle, pyrazolinyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiatriazolyle ;

   pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle,   pipéridinyle,     pipérazinyle,   pyranyle, morpholinyle, pyridine-1-oxyde-3- ou 4-yle, pyridazine-1-oxyde-6-yle, quinoléine-1-oxyde-6-yle, triazinyle, benzothiényle,   naphtothiényle,   benzofuryle, 2, 3-dihydrobenzofuryle, benzothiazolyle, isobenzofuryle,   chroményle,   indolidinyle, isoindolyle, indolyle, indazolyle, purinyle, 
 EMI6.4 
 quinolyle, 1, 2, 3, 4-tétrahydroquinolyle, 1, 2-dihydroquinolyle, isoquinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, 1, 2, 3, 4-tétrahydroquinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyl, ptéridinyle, isochromanyle, chromanyle, indolinyle, isoindolinyle, benzoxazolyle, benzomorpholinyle, triazolopyri- 

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 dyle, tétrazolopyridazinyle, tétrazolopyrimidinyle, thiazolopyridazinyle,

   thiadiazolopyridazinyle, triazolopyridazinyle et similaires. En outre, 
 EMI7.1 
 3 le radical aloalkyle dans R3 comprend des groupes haloalkyle en C-Co comme par exemple, fluorométhyle, chlorométhyle, bromométhyle   1-ou   2fluoroêthyle, 1- ou 2-bromoéthyle, 1- ou 2-chloroéthyle et similaires. Le 
 EMI7.2 
 3 groupe aminoalkyle dans R3 comprend les radicaux aminoalkyle en C-Cn comme par exemple aminométhyle, 1-aminoethyl, 2-aminoéthyle et similaires. Le radical alcényle dans R3 comprend des radicaux alcényle en C2-C8, par exem- ple vinyle, allyle,   isopropényle,   1-propényle,   2-butenyl,   2-pentenyl et 
 EMI7.3 
 g similaires. Le radical aralcényle dans R3 comprend les radicaux alcényle précités qui ont été substitués par le radical aryle mentionné plus haut. 



  3 Le groupe aralkyle dans R3 comprend les radicaux alkyle en zetels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, pentyl, hexyle, octyle, et similaires, ayant été substitués 3 par le radizal aryle précité. Le groupe aralcadiényle dans R3 comprend les groupes alcadiényle en C4-C8 tels que 1, 3-butadiényle. 2, 4-pentadiényle et similaires ayant été substitués par le radical aryle précité. Le groupe aralcynyle dans R3 comprend les radicaux alcynyle en C2-CS tels que éthynyle, o t-proponyle, 2-proponyle et similaires ayant été substitués par le radical 3 aryle précité. Le radical alcényle à groupe hétérocyclique dans R3 comprend les radicaux alcényle en C2-C8 précités qui ont été substitués par le groupe hétérocyclique mentionné précédemment.

   Le groupe alkyle à groupe   hetero-   
 EMI7.4 
 3 cyclique dans R3 comprend les radicaux alkyle mentionnés plus haut qui ont été substitués par le groupe hétérocyclique précité. Le groupe cycloalkyle   3 dans R comprend les groupes cycloalkyle en C3-C8 tels que cyclopropyle,   cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle et simi-   3 laires. Le groupe cycloalcényle dans R comprend les groupes cycloalcényle   en C3-C8 tels que 1-cyclopropényle, 2-cyclopropényle,   1-cyclobutênyle,   2-cyclobutényle, 1-cyclopentényle, 3-cyclopentényle, 4-cyclopentényle, 1-cyclohexényle, 3-cyclohexényle, 4-cyclohexényle, cycloheptényle, cyclo- 
 EMI7.5 
 3 octényle et similaires.

   Le radical iminoalkyle dans R3 comprend les radicaux   iminoalkyle en C-Cn par exemple iminométhyle, 1-iminoëthyle, 2-iminoéthyle et similaires. Le radical acyle dans R3 comprend un radical formyle ; un   radical alcanoyle tel que acétyle, propionyle et similaires, un radical aroyle tel que benzoyle, p-nitrobenzoyie et similaires ; et un groupe 

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 carbonyle hétérocyclique tel que thénoyle, fluroyle et similaires. Le groupe hydrocarboné ponté dans R3 comprend des hydrocarbures pontés en 
 EMI8.1 
 C4-15 tels que. 3-6-méthanocyclohexèn-4-yle. adamantyle et similaires. 



  2 3 Comme substituants pour les groupes R et R, on peut utiliser des atomes d'halogène, par exemple le fluor, le chlore, le brome, l'iode et similaires ; des groupes alkyle tels que des groupes alkyle en    CI-10 à   chaîne droite ou ramifiée, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyl, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle, hexyle, 
 EMI8.2 
 heptyl, octyle et similaires ; des groupes aralkyle tels que les groupes phenyl-alkyle en Cri-4 et naphthyl-alkyle en C1,, par exemple, benzyl,   phénéthyle,   naphthylméthyle, naphthyéthyle et similaires ; le groupe hydroxyle ;

   les groupes alcoxy tels que les groupes alkoxy en C1-10, par exemple, méthoxy,   éthoxy,   n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy,   isobutoxy, sec.-butoxy,   tert.-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy et similaires ; les    groupes alkylthio tels que les groupes alkylthio en C..,-, pan exemple, méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio,   isobutylthio, sec.-butylthio, tert.-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio et similaires ; le groupe nitro ; le groupe cyano ; le groupe amino ; les groupes alkylamino tels que les groupes alkylamino en C1-8, par exemple, méthylamino, éthylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec.-butylamino, tert.-butyl- amino, et similaires ;

   les groupes di-alkylamino tels que les groupes di- alkylamino   en., par   exemple,   diméthylamino,     diéthylamino,   di-n-propyla- mino, di-n-butylamino et similaires ; les groupes alcénylamino tels que les groupes alcénylamino en C2-8, par exemple, vinylamino, alkylamino et similaires ; le groupe carboxyle ; un radical carbamoyle, un radical acyle tel que formyle, un radical alcanoyle tel que acétyle, propionyle et similaires, un radical aroyle tel que benzoyle, p-nitrobenzoyle, et similaires ou un groupe carbonyle hétérocyclique tel que thénoyle, furoyle 
 EMI8.3 
 et similaires ; un groupe acyloxy tel qu'un groupe acyl-0-dans lequel le radical acyle est le même que précédemment ; un groupe alcylaikyle tel qu'un radical alkyle du type précité ayant été substitué par le radical acyle précité ;

   un groupe acylamino par exemple acyl-NH-dans lequel le radical acyle est le même que ci-dessus ; un groupe alcoxycarbonyle tel que 
 EMI8.4 
 alcoxy-C-dans lequel le radical alcoxy est le même que ci-dessus ; un " o 

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 groupe aminoalkyle tel que   NH-alkyle   dans lequel le radical alkyle est le même que ci-dessus ; un groupe alkylaminoalkyle par exemple un radical alkyle du type cité ayant été substitué par le groupe précité alkylamino ; un groupe dialkylaminoalkyle, par exemple le groupe alkyle mentionné plus haut ayant été substitué par le groupe dialkylamino précité ; un groupe hydroxyalkyle par exemple HO-alkyle dans lequel le radical alkyle est le même que ci-dessus ; un groupe hydroxyiminoalkyle par exemple HON=alkyle dans lequel le radical alkyle est le même que ci-dessus ;

   un groupe alcoxyalkyle par exemple un groupe alkyle du type précité substitué par un radical alcoxy mentionné ; un groupe carboxyalkyle par exemple HOOC-alkyle dans lequel le radical alkyle est le même que ci-dessus ; un groupe alcoxycarbonylalkyle par exemple alcoxy-C alkyle dans lequel les groupes alcoxy et alkyle sont les mêmes que ci-dessus ; les groupes sulfoalkyle, par exemple, les groupes alkyle substitués par le groupe sulfo ; le groupe sulfo ; le groupe sulfoxy ; le groupe sulfamoyl ; les groupes sulfamoylalkyle, par exemple, les groupes alkyle mentionnés ci-dessus qui ont été substitués par un groupe sulfamoyl ; les groupes carbamoylalkyle, par exemple, les groupes alkyle mentionnés ci-dessus qui ont été substitués par un groupe carbamoyle ; les groupes aryle, par exemple, phényle, naphthyle et similaires ;

   les groupes arylthio, par exemple, les groupes S-aryle dans lesquels le groupe aryle est le même que ci-dessus ; les groupes aryloxy, par exemple, les groupes 0-aryle dans lesquels le groupe aryle est le même que ci-dessus ; le groupe oxo ; le groupe thioxo ; le groupe mercapto ; le groupe uréido ; le groupe hydroxyamino ; les groupes hydroxyalkylamino, par exemple, les groupes-NH-alkyl-OH dans lesquels le groupe alkyle est le même que cidessus ; les groupes   halogénoalkyle,   tels que les groupes mono-, di-ou   tri-halogéno   alkyle en   Cri-4 ;   par exemple, chlorométhyle, bromométhyle, 
 EMI9.1 
 dichlorométhyle, dibromométhyle, trifluorométhyle, dichloroéthyle et similaires ;

   les groupes alcényle en C2-, par exemple, vinyl, allyle, isopropényle, 1-propényle,   2-butényle,   2-pentényle et similaires ; les groupes alcynyle en C2-8, par exemple, éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle et similaires ; les groupes   alcénylamino,   par exemple, les groupes-NHalcényle dans lesquels le groupe   alcenyle   est le même que ci-dessus ; les groupes cycloalkyle en   Co, par exemple, cyclopropyle,   cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyl, cycloheptyle et similaires ; les groupes 

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 cycloalkadiényl en   Co, par exemple, eyclohexadiënyle, cycloheptadiënyle   et similaires ; les groupes alkylènedioxy en    C1-, tel   que méthylènedioxy, éthylènedioxy, triméthylènedioxy, et similaires ; un groupe époxy ;

   un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe hétérocyclique à 5 chaînons, b chaînons ou du type à cycle condensé contenant au moins 1 atome choisi parmi N, S et 0, par exemple   thiényle,   furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazoyie, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furazanyle, 
 EMI10.1 
 pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiatriazolyle, pyridyle, pyrazinyl, pyrimidinyle, pyridazinyle,   pipéridinyle,     pipérazinyle,   pyranyle, morpholinyle, pyridine-1-oxyde-2-yle, pyridazine-1-oxyde-6-yl,   quinoléine-I-oxyde-6-yle,   triazinyle, benzothiényle, naphtothiényle, benzofuryle, 2, 3-dihydrobenzofuryle, benzothiazolyle, 
 EMI10.2 
 isobenzofuryle, chroményle, indolidinyle,

   isoindolyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle, 1, 2, 3, 4-tétrahydroquinolyle. i, 2- dihydroquinolyle, phtalazinyle, naphtylidinyle, quinoxalinyle, 1. 2. 3, 4-tétrahydroquinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyl, ptéridinyle, isochromanyle, chromanyle, indolinyle, isoindolinyle, benzoxazolyle, benzomorpholinyle, triazolopyridyle, tétrazolopyridazinyle,   tétrazolopyrimidinyle,   thiazolopyridazinyle, thiadiazolopyridazinyle, triazolopyridazinyle et similaires ; et des groupes   5-nitrofurfurylideneamino   et    similaires. R2 et R3 peuvent   porter au moins l'un des substituants précités. On préfère en particulier comme substituants, des atomes d'halogène, des radicaux alkyle, hydroxyle, amino, alcoxy, alkylamino, dialkylamino, nitro, aryle, et les groupes hétérocycliques. 
 EMI10.3 
 



  23 Les substituants précités pour R et R peuvent avoir au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, carboxyle, nitro, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryle, acyle, et similaires, dans lesquels on peut utiliser comme atomes d'halogène, 
 EMI10.4 
 et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylamino, dialkylamino, aryle et acyle, 2 3 les substituants précédemment cités pour R et R. 



  2 3 En outre, quand R2 et R3 dans le composé considéré portent des radi- caux hydroxyle, amino ou carboxyle, ces derniers peuvent être protégés par des groupes protecteurs connus. En ce qui concerne le groupe protecteur du radical hydroxyle, on peut utiliser tous les groupes qu'on emploie de façon 

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 classique pour protéger un groupe hydroxyle et plus précisément, les groupes acyle facilement éliminables tels que benzyloxycarbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle,   4-méthQxybenzyloxycarbonyle,   3, 4diméthoxybenzyloxycarbonyle,   4- (phénylazo)   benzyloxycarbonyle, 4- (4-méthoxyphénylazo) benzyloxycarbonyle,   tert.-butoxycarbonyle, !, 1-dimêthylpropoxy-   carbonyle, isopropoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 2, 2, 2-trichloro- éthoxycarbonyle, 2, 2,

     2-tribromoéthoxycarbonyle.   2-furfuryloxycarbonyle, 1-adamantyloxycarbonyle,   1-cyclopropylêthoxycarbonyle,   8-quinolyloxycarbonyle, 
 EMI11.1 
 formyle, acétyle, chloroacétyl, trifluoroacétyle et similaires, ainsi que benzyle, benzhydryle, trityle, méthoxyméthyle, tétrahydrofuryle, tétrahydropyranyle, 2-nitrophénylthio. 2, 4-dinitrophénylthio et similaires.

   En ce qui concerne le groupe protecteur du groupe amino, on peut utiliser tous les groupes qu'on emploie de façon classique pour protéger des groupes amino et notamment des groupes acyle facilement éliminables tels que 2, 2, 2trichloroéthoxycarbonyle, 2, 2,   2-tribromoéthoxycarbonyle,   benzyloxycarbonyle, 
 EMI11.2 
 p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, o-bromobenzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, acétyle, (mono-, di-ou tri-) chloroacétyle, trifluoroacétyle, formyle, tert.-amyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3, 4-diméthoxybenzyloxycarbonyle,   4- (phénylazo)   benzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, pyridine-1-   oxyde-2-yl-méthoxycarbonyle.   2-furyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1,   1-dimêthylpropoxycarbonyle,

     isopropoxycarbonyle,   1-cyclopropylêthoxy-   carbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quinolyloxycarbonyle et similaires, ainsi que des groupes facilement éliminables tels que trityle,   2-nitruphénylthio,   2,   4-dinitrophénylthio,     2-hydroxybenzylidène,   2-hydroxy-5-chlorobenzylidène,   2-hydroxy-l-naphtylmëthylêne,   3-hydroxy-4pyridylméthylène, 1-méthoxycarbonyl-2-propylidène, 1-ethoxycarbonyl-2propylidène, 3-éthoxy-carbonyl-2-butylidène, l-acétyl-2-propylidène, 1- 
 EMI11.3 
 benzoyl-2-propylidène, t-N- (2-mêthoxyphênyl) carbamoyl-2-propylidëne, 1- N- (4-méthoxyphényl) carbamoyl3-2-propylidène, 2-éthoxycarbonylcyclohexy- lidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène,   2-acétylcyclohexylidène,   3,

   3diméthyl-5-oxocyclohexylidène,   4-nitrofurfurylidène   et similaires, et d'autres groupes protecteurs pour le groupe amino tels que di-ou trialkylsilyle et similaires. Pour ce qui est du groupe de protection pour le groupe carboxyle, on peut utiliser tous les groupes qu'on emploie couramment 

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 pour protéger un groupe carboxyle et en particulier des groupes tels que méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, tert.-butyle, n-butyle, benzyle, diphénylméthyle, trityle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle,   benzoylméthyle,   
 EMI12.1 
 acétylméthyle, p-nitrobenzoylméthyle, p-bromobenzoylméthyle, p-méthanesulfo- nylbenzoylméthyle, phtalimidométhyle, 2, 2,   2-trichloroéthyle,     !,   1-dimethyl- 2-propényle, 1,   1-dimêthylpropyle,

       acétoxyméthyle,   propionyloxyméthyle, 
 EMI12.2 
 pivaloyloxyméthyle, 3-méthyl-3-butynyle. succinimidométhyle, t-cyclopropyléthyle, méthylsulfénylméthyle, phénylthiométhyle, diméthylaminométhyle, quinoléine-I-oxyde-2-yl-méthyle. pyridine-l-oxyde-2-yl-méthyle. bis (p-méthoxyphényl) méthyle et similaires ; des composes métalliques tels que le tétrachlorure de titane ; et des composés silyliques tels que le diméthylchlorosilane comme mentionné dans la demande de brevet Japonais (publiée)   n    7073/71 et la demande de brevet Néerlandais (publiée) 71 05259. 



   Les sels du composé de formule (I) comprennent les sels usuels connus au niveau des groupes basiques, comme le groupe amino et aussi les sels au niveau des groupes acides tels que le groupe carboxyle. Parmi les sels au niveau des groupes basiques, on peut citer notamment les sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique etc, les sels avec des acides organiques carboxyliques tels que l'acide oxalique, formique, trichloracétique, trifluoracétique et similaires ; les sels avec les acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique,   p-toluènesulfoni-   que, naphtalènesulfonique et similaires ; et les sels avec des amino-acides tels que l'acide aspartique, glutamique et similaires.

   Les sels dans le groupe acide comprennent, par exemple, les sels avec des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium, etc ; les sels avec les métaux alcalinoterreux tels que le calcium, le magnésium, etc ; le sel d'ammonium, les sels avec des bases organiques contenant de l'azote comme la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl-ss-phénéthylamine, 1-éphénamine, la N, N-dibenzyléthylènediamine et similaires ; et les sels avec d'autres bases organiques contenant de l'azote comme   triéthylamine,   triméthylamine, tributylamine, pyridine, N,   N-diméthylaniline,     N-méthylpipéridine,   N-méthylmorpholine,   diéthylamine,   dicyclohexylamine et similaires. 



   En outre, quand les composés de formule (1) et leurs sels peuvent se présenter sous la forme d'isomères, par exemples des isomères optiques, 

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 des isomères géométriques, des isomères tautomères et similaires, tous ces isomères sont englobés dans la présente invention, ce qui est également vrai de toutes les formes cristallines et de tous les hydrates. 



   L'activité antibactérienne et la toxicité aigüe des composés représentatifs de l'invention sont comme suit :
1. Activité antibactérienne
Procédé de test
Selon le procédé normalisé de la Nippon Chemotherapy Society LChemotherapy, Vol. 23, pages 1 et 2   (1975) J.   une solution bactérienne qu'on obtient par culture d'un bouillon d'infusion de coeur (fabriqué par Eiken Kagaku) à   370C   pendant 20 heures est inoculée dans un milieu agaragar d'infusion de coeur (fabriqué par Eiken Kagaku) contenant un médicament d'essai et on cultive à   37'C   pendant 20 heures, après quoi on observe la croissance des bactéries pour déterminer la concentration minimum à laquelle la croissance des bactéries est inhibée, qu'on exprime par CIM   (z < g/ml)

  .   La quantité des bactéries inoculée est de 104 cellules par plaquette    (106   cellules par ml). 



   * Bactéries produisant la pénicillinase   - itj Bactéries   produisant la Céphalospolinase
Les valeurs CIM de divers composés de l'invention représentés par la formule (I) dans laquelle   R   est un atome d'hydrogène sont indiquées par le Tableau 1. 

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 EMI14.1 
 



  Tableau 1 
 EMI14.2 
 \ \ : I : 0 r u rq C"'1. 



  \ T h'n'T ' \ M C) N - ! ""') r-"\f , "", f : I : R3 C) Souche \ St. aureus FDA209P 0) 39 0, 39 0178 0, 78 0, 78 E. coli NIHJ JC-2 0, 39 0) 39 039 1/56 156 E. coli TK-111 0 2 0) 1 0, 20, 78 0/78 Kl. pneumoniae Y-50 0, 78 0) 39 0, 39 3} 13 1/56 Kl. pneumoniae Y-41 3, 13 : 13 3, 13 25 6/25 Ent. cloacae IID977 l, 56 0) 78 1) 56 12 5'3) 13 Pro. vulgaris GN3027 0, 39 0) 39 01 78 l, 56 0/2 Pro. morganii T-216 1, 56 1) 56 3, 13 125 6/25 10 Ps. aeruginosa IF03445 12} 5 6125 25 50 Ps. aeruginosa S-68 6, 25 6) 25 12, 5 25 50 Pro. mirabilis T-lll 3) 13 3, 13 3, 13 25 12/5 Aci. antitratus A-6 0, 78 0, 39 1, 56 313 0 ;

   78 St. aureus F-137* 0) 39 0) 2 0/78 3, 13 0) 78 E. coli TK-3* 0/78 0, 78 0/78 6) 25 3J13 < 0 05 < 0 ? 05 Ol 0 2 ol E. coli GN5482** 0, 05 i0, 05 0, 1 02 0, 1 Kl. pneumoniae Y-4* 3, 13 3, 13 6, 25 25 12) 5 Pro. vulgaris GN76** 3} 13 3, 13 1/56 3) 13 3) 1'3 Ps. aeruginosa GN918** 6) 25 3) 13 3, 13 12/5 3, 13 Ps. aeruginosa GN3379* 12, 5'25'50 > 100 

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 EMI15.1 
 Tableau 1 (Suite) 
 EMI15.2 
 S ;

   \ Q Q 0 o o Composé R2 ss Souche R3 t) t) t) \ S 5-S Souche \ Souche \''T/) St. aureus FDA209P 0, 2 0, 39 1, 56 3, 13 0. 78 E. coli NIHJ JC-2 0, 39 1, 56 6125 3, 13 0, 78 E. coli TK-1110, 10, 39 156 156 0, 39 Kl. pneumoniae Y-50 0, 39 0, 78 l, 56 3, 13 0, 78 R1. pneumoniae Y-41 1X56 6s25 6X25 25 3, 1-3-¯ Ent. cloacae IID977 0, 78 3, 13 6, 25 12, 5 l, 56 < 0 05 0 1 0 39 0 78 < 0 05 Pro. vulgaris GN3027 OJ05 0, 1 0, 39 0) 78 0, 05 Pro. morganii T-2l6 l, 56 3, 13 3, 13 12, 5 3, 13 Ps. aeruginosa IF03445 6, 25 12, 5 12, 5 > 100 12J 5 Ps. aeruginosa S-68 6, 25 12, 5 12, 5 > 100 12, 5 Pro. mirabilis T-1ll l, 56 12, 5 12, 5 25 3, 13 Aci. antitratus A-6 0, 2 3, 13 6) 25 6, 25 0, 78 St. aureus F-137* 0, 1 0, 39 3, 13 3, 13 0, 39 E. coli TK-3* 0, 78 3, 13 6, 25 12) 5 l, 56 E. coli GN5482** 0, 1. 0, 39 0, 39 1') 56 0, 2 Kl. pneumoniae Y-4* 156 6, 25 12, 5 25 6, 25 Pro. vulgaris GN76** 0.

   39 0, 78 l, 56 6') 25 0) 78 1 Ps. aeruginosa GN918**''''''''''"''''"''' Ps. aeruginosa GN3379* 6, 25 12, 5 25 > 100 25 

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 EMI16.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI16.2 
 \ = m M a= \ ? P P f t ri R3 \ '" (n ' u u u u U M : : r : R3 9 u Souche \ St. aureus FDA209P 0, 78 0, 78 6, 25 0. 78 3. 13 E. coli NIHJ JC-2 l, 56 0, 78 3, 13 3, 13 6, 25 E. coli TK-111 0, 39 0, 156 039 1, 56 Kl. pneumoniae Y-50 78"03 1, 56'1, 56 3, 13 Kl. pneumoniae Y-41 6, 25 l, 56 12, 5 12, 5 25 Ent. cloacae IID977 3, 13 1, 56 6, 25 6, 25 12, 5 Pro. vulgaris GN3027 0, 39 0, 1 0, 39 0, 1 0, 39 Pro. morganii T-216 3) 13 - 56 13 3) 13 12 > 5 Ps. aeruginosa IF03445 25 6) 25 25 25 100 Ps. aeruginosa S-68 25 6, 25 12, 5 12, 5 50 Pro. mirabilis T-111 6, 25 13 25 12, 5 25 Aci. antitratus A-6 0, 39 0, 78 6, 25 0, 39 St. aureus F-137* 0, 78 0, 78 12, 5 0, 78 3, 13 E.

   coli TK-3* 3, 13 1) 56 3, 13 3, 13 12, 5 E. coli GN5482** 0, 2 01 0) 39 0, 2 0, 78 Kl. pneumoniae Y-4* 12, 5 6, 25 25 12, 5 25 Pro. vulgaris GN76** 1, 56 0, 78 1, 56 1, 56 6, 25 Ps. aeruginosa GN918** 12, 5 3, 13 6, 25 3, 13 12, 5 Ps. aeruginosa GN3379* 50 25 25 12. 5 100 

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 EMI17.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI17.2 
 \ r n n \ SC S SC \ U U U R2 CJ CJ C) \ Compose R 0 0 0 SC a :

   \ \'h' \ ( (] < \j Souche \ [ [ M M M 0 St. aureus FDA209P 0, 39 0, 39 l, 56 0. 2 s :. 0. 05 E. coli NIHJ JC-2 039 039 313 pg Q E. coli TK-1110, 2 02 0. 78 0, 2 0. 05 Kl. pneumoniae Y-50 0, 78 0, 78 3, 13 0, 78 0, 39 Kl. pneumoniae Y-41 3, 13 3, 13 25 1, 56 1, 56 Ent. cloacae IID977 1, 56 1556 6, 25 0) 78 Q) 78 ¯ Pro. vulgaris GN3027 0, 39 0, 39 0, 78 0, 2 0, 2 Pro. morganii T-216 3, 13 3, 13 dz 5 l, 56 0, 78 Ps. aeruginosa IF03445 12, 5 12, 5 50 6, 25 6, 25 PS. aerUginOSa S-68 6, 25 6) 25 25 3, 13 3) 13 25 1 56 0 78 Pro. mirabilis T-lll '''16 0, 78 Aci. antitratus A-6 0, 39 0, 39 l, 56 < 0, 05 0, 05 Aci. antitratus A-6 07 =) St. aureus F-137* 0, 39 0) 39 l, 56 0, 1 < 0, 05 E. coli TK-3*1, 56 1, 56 6, 25 0, 78 < 0 OID < 0 05 0 1 : o 05 < 0 05 E. coli GN5482** =0 :

   05 . 0, 05 0, 1 0, 05 0, 05 Kl. pneumoniae Y-4* 6, 25 6, 25 25 3, 13 3, 13 25 6 25 25 3 13 3 13 Pro. vulgaris GN76** 1, 56 1. 56 6. 25 0. 78 0, 78 Ps. aeruginosa GN918** 3113 3) 13 12, 5 1, 56 0, 78 Ps. aeruginosa GN3379* 12, 5 12, 5 50 3, 13 3, 13 

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 EMI18.1 
 tableau 1 (suite) 
 EMI18.2 
 \ s - 0 &commat; \ ? JL i)) t Composé R2 \ CJ CJ M M M M \ y \ R/r " -p R3 Q} rU) g Souche \ $ 0 0 St. aureus FDA209P 0, 39 so 05 0, 2 0, 1 0, 39 E. coli NIHJ JC-20101 1, 56 0, 10, 78 E. coli TK-111 005 0-, 05 039 0, 05 0, 39 Kl. pneumoniae Y-50 0, 2 0, 2 3, 13 0, 2 l, 56. 



  Kl. pneumoniae Y-41 0. 78 1. 56 6. 25 1 56 6 2e ; Ent. cloacae IID977 02 0, 39 6, 25 0, 39 3713 Pro. vulgaris GN3027 0 09 1) 56"0\39'IcT' Pro. morganii T-216 1, 56 1, 56 3, 13 3, 13 6, 25 Ps. aeruginosa IF03445 6, 25 3, 13 25313 25 Ps. aeruginosa S-68 6, 25 3, 13 12, 5 3, 13 12, 5 Pro. mirabilis T-111 3, 13 0, 78 6, 25 l, 56 6, 25 Aci. antitratus A-6 0, 78 0, 05 0, 1 0, 39 0, 2 St. aureus F-137* 0, 39 0, 05 0, 2 0, 1 0, 39 E. coli TK-3* 0, 2 0, 39 3, 13 0, 2 3, 13 E. coli GN5482** 0, 05 0, 05 0, 78 0, 05 0, 2 Kl. pneumoniae Y-4* 0, 78 l, 56 25 3, 13 12, 5 Pro. vulgaris GN76** l, 56 0, 39 3) 13 0, 78 3, 13 Ps. aeruginosa GN918** 3, 13 0, 39 3, 13 0, 78 3, 13 Ps. aeruginosa GN3379* 6, 25 6, 25 ? 5 6125 25 

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 EMI19.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI19.2 
 \-) ë ë Composé R2 9 P t j 0 u u \ n SE \- < S \ R - r- J \) M t/ SE ! \ SE < - ( St.

   aureus FDA209P 0, 39 039 0139 0, 2 1156 E. coli NIHJ JC-2 0, 39 0, 39 0, 39 0, 2 1, 56 E. coli TK-111 0 2 0 1 02 < 0 05 0 78 7 1 y p 1 Kl. pneumoniae Y-50 0, 39 0, 78 1, 56 0, 39 14"56" Kl. pneumoniae Y-41 3, 13 3, 13 3, 13 l, 56 - 6, 25 Ent. cloacae IID977 l, 56 l, 56 1., 56 0, 78 3, 13 Pro. vulgaris GN3027 0, 39 0, 39 0, 78 0, 2 0, 78 Pro. morganii T-216 3, 13 3, 13 3, 13 0, 78 3, 13 Ps. aeruginosa IF03445 25 12, 5 12, 5 12, 5 50 Ps. aeruginosa S-68 12, 5 6, 25 6, 25 6, 25 25 Pro. mirabilis T-1II 3, 13 3, 13 3, 13 3, 13 12, 5 Aci. antitratus A-6--0, 39 0, 39 3, 13 St. aureus F-137* 0, 39 0, 78 0, 2 0, 1 3, 13 E. coli TK-3* 0, 78 0, 78 1, 56 0, 39 3, 13 E. coli GN5482**0, 05 0, 05 =0, 05 0, 05 1, 56 =0105 lolo5 : o 10 5 :

   o 10 5 1156 Kl. pneumoniae Y-4* 3, 13 3, 13 6, 25 1, 56 12, 5 Pro. vulgaris GN76** 0, 78 1, 56 1, 56 0, 39 3, 13 Ps. aeruginosa GN918** l, 56 l, 56 3, 13 1, 56 12, 5 Ps. aeruginosa GN3379*125 6, 25 12, 5 6, 25 25 

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 EMI20.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI20.2 
 \- \ n \ S ë Q $ $ $ $ \ ë N N - - \-N X \ 'i, D ? rp f- \ ) \ ) ( ) \o) \) Souche CY R3 Souche *4 *5 *6 St. aureus FDA209P 0, ==005 0, 39 02 0, 05 E. coli NIHJ JC-20, 2005 039 039 0, 1 E. coli TK-111 0, 1 0, 05 0, 2 0, 2 0, 05 1 = 1 1 = 1 Kl. pneumoniae Y-50 0, 39 0, 2 0, 78 0, 39 0, 39 Kl. pneumoniae Y-41 3, 13 0, 39 3, 13 l, 56 3, 13 Ent. cloacae IID977 078 0, 39 156 0, 78 0, 78 0 2 < 0 05 0 39 < 0 05 ori Pro. vulgaris GN3027 0, 2 < 0, 05 0, 39 O, 05 0, 1 Pro. morganii T-216 1, 56 039 1. 56 078 3, 13 Ps. aeruginosa IF03445 12, 5 l, 56 6, 25 12, 5 6, 25 Ps.

   aeruginosa S-68 6, 25 l, 56 3, 13 6, 25 6, 25 Pro. mirabilis T-l11 3, 13 0, 39 3, 13 3, 13 l, 56 A-6 0 2 < 0 05 0 78 0 Aci. antitratus A-6 0, 2 2. 0, 05 - 0, 78 0, 39 St. aureus F-137* 0'2 ? 05 0, 39 0, 39 < 0, 05 E. coli TK-3* 0, 78 0, 2 l, 56 - 0/39 E. coli GN5482** < 0, 05 0, 05 0, 05 0, 05 0, 05 = 1 9 --r = 1 = y J > 05 Kl. pneumoniae Y-4* 3, 13 0, 78 3, 13 3, 13 3, 13 3113 0178 3113 3113 3, 13 Pro. vulgaris GN76** 156 039 313 078 0, 78 Ps. aeruginosa GN918** là, 56 0 3 13 1, 56 1, 56 Ps. aeruginosa GN3379* 6, 25 3, 13 6, 25 6, 25 12, 5 

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 EMI21.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI21.2 
 \ K s, S \ Q 0 0 3C 0 m z Composé ru M M \ < )' < vi''n T u u U M \ \ n S R3 u M : :

   Z : : o : : z : : z $ \St. aureus FDA209P 0, 1 039 0. 05 039 02 1 1 1 1 y E. coli NIHJ JC-2 0, 1 0, 39 Or05 0, 39 012 E. coli TK-lll 0, 05 0, 1'0, 05 0, 1 0, 1 Kl. pneumoniae Y-50 0, 1 0, 39 0, 2 0, 78 0, 1 Kl. pneumoniae Y-41 0, 78 l, 56 078 3, 13 0, 78 Ent. cloacae IID9770, 39 0, 78 0, 39 l, 56 0, 39 Pro. vulgaris GN3027 =0, 05 0, 39 0, 1 0, 2 0, 05 =J Pro. morganii T-216 l, 56 l, 56 0, 78 l, 56 O 39 Ps. aeruginosa IF03445 3, 13 3, 13 3, 13 12, 5 6, 25 Ps. aeruginosa S-68 3, 13 3, 13 3, 13 12, 5 3, 13 Pro. mirabilis T-111 11 56 3, 13 0, 78 3, 13 0, 78 Aci. antitratus A-6 0, 2 0, 78 < 0 05 0, 1 0, 78 St. aureus F-137* 01 0, 39 0, 05 039 0, 2 E. coli TK-3* 0, 2 0, 39 0, 2 l, 56 0, 39 < 0 05 < 0 05 < 0 05 < 0 05 o 05 E. coli GN5482**0, 05 0, 05 0, 05 0, 05 0, 05 Kl. pneumoniae Y-4* 0, 78 l, 56 0, 78 3113 1156 Pro. vulgaris GN76** 0, 39 0, 78 0, 39 0, 78 0, 2 Ps.

   aeruginosa GN918** l, 56 0, 78 0, 39 0, 78 l, 56 Ps. aeruginosa GN3379*12 625 6, 25 25 12. 5 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI22.2 
 \ 2 S 3E C SE : E \ Compose R 0 0 0 0 o \ è \ ' ''1 \ BC *r'SE \ uSJ= ! \ C"') C ? - Q R3 : : r : CJ 0 : : r : oo Souche \/o) Yo) S roi L ? " ca St. aureus FDA209P 0, pi 1 i p 1 02 E. coli NIHJ JC-2 0, 39 0, 39 0, 39 0, 1 0, 39 E. coli TK-111 01 005 02 10, 05 0 05 1 1 1 1 = 1-1 Kl. pneumoniae Y-50 0, 2 0 78 0, 39 0, 39 0, 78 Kl. pneumoniae Y-41 0, 78 l, 56 3, 13 1, 56 3'113 Ent. loacae IID977 0, 78 0, 39 1, 56 0, 78 l, 56 Pro. vulgaris GN3027 0, 2 0, 1 0, 1 0, 2 0, 1 Pro. morganii T-216 1 < 56 1, 56 1. 56 1, 56 1, 56 Pro. morganii T-216 1 ? 56 1 56 1 56 1 56 lt 56 ¯ Ps. aeruginosa IF03445 6, 25 12, 5 25 3, 13 3, 13 Ps. aeruginosa S-68 6, 25 6, 25 3, 13 3, 13 3, 13 Pro.

   mirabilis T-lll l, 56 1, 56 3, 13 l, 56 3, 13 Aci. antitratus A-6 3 113 of 39 0 1 0, 1 0, 78 St. aureus F-137* 0, 1 0, 1 0, 2 0, 1 02 E. coli TK-3* 0, 39 0, 39 0, 39 0, 39 0, 78 E. coli GN5482**=0, 05 zou 05 =0, 05 0, 05 0, 05 = 1 : : 1 z¯- : ¯eO 10 5 Kl. pneumoniae Y-4* l, 56 l, 56 3, 13 l, 56 3, 13 Pro. vulgaris GN76** 0, 78 0, 39 0, 39 0178 0, 78 Ps. aeruginosa GN918** ' - / ;

   Ps. aeruginosa GN3379* 25 12, 5 6, 25 3, 13 3, 13 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI23.2 
 1 M \ composé \ \ ce'''ce' \ UJ \ \ \ oj (j M R3 : c 500 () St. aureus FDA209P 005 01 005 0, 78 0, 05 E. coli NIHJ JC-20, 10, 39 0, 2 3, 13 0, 1 E. coli TK-111 005 0, 2 01 0, 78 005 Kl. pneumoniae Y-50 0, 2 l, 56 0, 39 3, 13 0, 39 Kl. pneumoniae Y-41 0, 78 3, 13 0, 8 6, 25 0, 78 Ent. cloacae IID977 0, 39 3, 13 0, 39 3, 13 0, 39 < o Pro. vulgaris GN3027 Ql 0, 39 0, 05 039-0, 05 Pro. morganii T-216 0, 78 1/56 0, 78 3/13 0, 39 Ps. aeruginosa IF03445 3, 13 3, 13 l, 56 12, 5 6, 25 Ps. aeruginosa S-68 313 313 078 6, 25 1, 56 Pro. mirabilis T-111 0, 78 3, 13 0/78 3, 13 0/39 Aci. antitratus A-6 01 0, 2 012 2 St. aureus F-137*0, 05 0, 1 005 039 0, 05 E. coli TK-3* 0, 2 l, 56 0, 39 3, 13 0, 39 E. coli GN5482** < 0 < 0 E. coli GN5482** =0, 05 01 , 005 039 0, 05 Kl.

   pneumoniae Y-4* 078 313 156 12, 5 0, 78 Pro. vulgaris GN76** 0, 39 0, 78 0, 2 1, 56 0, 2' Ps. aeruginosa GN918** 156 0, 78 0, 2 1, 56 0, 78 Ps. aeruginosa GN3379* 3, 13 3, 13 0, 78 12, 5 3, 13 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI24.2 
 \' \ u -) \ U --T < T ! cn R2 0 0 0 cf) $ Composé 0 0 $ 1 \ s M \ ="Y C) M N : : r : . -..

   C) St. aureus FDA209P < 0 05 0 05 < 0 05 02 Ir t i = 1. 01 E. coli NIHJ JC-2 0, 2 0, 2 0, 2 0, 39 0, 2 E. coli TK-111005 0, 05 01 01 0, 05 &num;&num;Os oi 05 011 ori oi 05 Kl. pneumoniae Y-50 0, 39 0, 39 0, 39 -0, 78 or2 R1. pneumoniae Y-41 0t78 1 ! 56 lr 56 1 56 Ot 78 Ent. cloacae IID977 0139 0178 0 1 78 0178 0178 Pro. vulgaris GN3027 0, 05 0/39 0, 1 02 005 Pro. morganii T-216 0, 39 l, 56 0, 78 0, 39 0, 39 Ps. aeruginosa IF03445 l, 56 6, 25 3, 13 6, 25 l, 56 Ps. aeruginosa S-68 l, 56 3, 13 3, 13 3, 13 3113 Pro. mirabilis T-lll 0, 39 0, 78 lt 56 0178 0178 Aci. antitratus A-6 =0/05 =0/05 0/1 0. 1 0/1 St. aureus F-137* < 0/05 =0/05 < 0/05 i0 05 0 39 E. coli TK-3* 0, 39 0, 39 0, 78 0/39 0, 39 E. coli GN5482** < 0. 05 < 0, 05 < 0. 05 < 0, 05 < 0, 05 - =/==/==/== *-..... 



  = 1 = 1 : . 0, r 0 5 Kl. pneumoniae Y-4* lu 56 1 56 156 1. 56 0/78 Pro. vulgaris GN76** 0, 39 0, 39 0, 39 0, 39 0, 2 Ps. aeruginosa GN918** 1/56 156 0/78 0, 78 0/39 Ps. aeruginosa GN3379* 3113 61 25 31F13 3113 1156 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 Tableau 1 (suite} 
 EMI25.2 
 \ s 5 M M 0 0 0 0 1 C"1 0 cn 0 o \ \/ci : : r :

   u C"1 St. aureus FDA209P < 0 05 < 0 05 0 1 0 78 0 39 E. coli NIHJ JC-2 0, 2 0, 1 0, 2 1, 56 l, 56 E. -"coli TK-111 0, 1 < 0/05 < 0, 05 0, 39 0, 78 Kl. pneumoniae Y-50 078 02 0, 39 156 078 Kl. pneumoniae Y-41 156 078 078 12. 5 625 Ent. cloacae IID977 078 039 039 6. 25 3 13 Pro. vulgaris GN3027 0, 1 0, 1 005 1, 56 0, 39 Pro. morganii T-216 0/78 0, 39 0, 39 12, 5 3, 13 Ps. aeruginosa IF03445 6, 25 3, 13 l, 56 100 6, 25 Ps. aeruginosa S-68 3, 13 3, 13 1, 56 25 6, 25 Pro. mirabilis T-11I 0 (39 0, 78 l, 56 12, 5 6, 25 Aci. antitratus A-6 =0, 05 0, 1-6, 25 0, 78 = 1 1 J, 25 0178 St. aureus F-137* 0, 05 0, 05 0, 1 0, 78 0, 39 E. coli TK-3* 0, 39 0, 39 0, 39 3, 13 3, 13 E. coli GN5482** < 0 05 0, 05 0, 05 0, 39 0, 2 = 1 = 1 = 1 1 1 Kl. pneumoniae Y-4* l, 56 0/78 l, 56 25 12, 5 Pro. vulgaris GN76** 0, 39 0, 39 0, 39 6, 25 l, 56 1 56 0 78 0 78 12 5Ps. aeruginosa GN918** /S 0, 78 078 12, 5 Ps.

   aeruginosa GN3379* 6/25 3, 13 3, 13 50 6, 25 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI26.2 
 : I : 0 N 1 Composé R \ cl - 0 \ CD cn R3 CJ 0 - \ JL r eu, Souche \"r hr'' St. aureus FDA209P 313 12, 5 0. 1 0, 05 01 E. coli NIHJ JC-2 0178 3, 13 0, 39 0, 1 0, 39 E. coli TK-111 02 313 01 005 005 Kl. pneumoniae Y-50 0, 78 3, 13 0, 78 0, 2 0, 78 Kl. pneumoniae Y-41 6, 25 25 l, 56 3113 3, 13 Ent. cloacae IID977 1, 56 12, 5 0, 78 0, 2 1, 56 Pro. vulgaris GN3027 0, 39 1, 56 0, 2 0, 05 0, 39 Pro. morganii T-216 3, 13 12, 5 0, 78 0, 78 l, 56 Ps. aeruginosa IF03445 25 25 3, 13 1, 56 3, 13 Ps. aeruginosa S-68 12, 5 100 l, 56 1, 56 3, 13 Pro. mirabilis T-111 6, 25 100 l, 56 0178 6, 25 Aci. antitratus A-6 0, 39 > 100 0139 0, 1 0, 78 St. aureus F-137* l, 56 50 0, 1 s. o, 0 5 0, 2 E. coli TK-3* 1, 56 6, 25 0, 78 0, 2 0, 78 E. coli GN5482** 0/1.

   0, 39 0, 05 0, 05 0, 05 1 1 0105 : 9. 0 10 5 01 05 Kl. pneumoniae Y-4* 6, 25 50 3, 13 0, 78 6, 25 Pro. vulgaris GN76** l, 56 6, 25 0, 39 0, 2 0, 78 Ps. aeruginosa GN918** Ps. aeruginosa GN3379* 6, 25 50 6, 25 3, 13 3, 13 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 - Tableau t (suite) 
 EMI27.2 
 \ < composé R2 CJ "\ Compose P g = g g g C osé Zu \ R3 en Souche \. (O) (O) Y- : c 0 0 8 Souche St. aureus FDA209P 011 5 0f05 012 1156 0139 E. aureus NIHJ JC-2 012 039 012. 078 0, 39 E. coli TK-111 0, 05 0, 1 0 (05 0, 39 0, 1 R1.

   PneUmOniae Y-50 0t39 0, 39 0, 2 1t56 0, 39 = Kl. pneumoniae Y-41 156 12, 5 0, 78 6, 25 3, 13 Ent. cloacae IID977 1/56 3113 0178 3, 13 1, 56 Pro. vulgaris GN3027 Ofi 012 0105 OJL39 OZ2 Pro. vu1garis GN3027 0, 1 0, 2 0, 05 Or-39 0,, 2 PrO mOrGanIi T-216 0, 78 1t56 0/39 6t25 1t56 Ps. aeruginosa IF03445 3, 13 25 3, 13 25 3, 13 Ps. aeruginosa S-68 3, 13 12, 5 3, 13 12, 5 l, 56 Pro. mirabilis T-111 3, 13 3, 13 3, 13 25 3, 13 Aci. antitratus A-6 0, 2 0, 39 0139 25 0, 39 St. aureus F-137* 0, 1 0, 05 0, 2 1, 56 0, 39 E. coli TK-3*0, 39 0, 78 0, 2 0, 39 0, 78 E. coli GN5482**0, 05. 0, 05 0, 05 0, 05 0, 05 1. :

   90105 01 5 o i Kl. pneumoniae Y-4* 3, 13 12, 5 l, 56 12, 5 3, 13 Pro. vulgaris GN76** 0, 39 0, 78 0, 2 3, 13 0, 78 Ps. aeruginosa GN918** 0, 78 l, 56 0, 78 3, 13 12, 5 Ps. aeruginosa GN3379* 3, 13 100 3, 13 12, 5 3, 13 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
 EMI28.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI28.2 
 \ < \ \ C) \ m o ac m R2 0 0 0 zap Composé 4J $ $ : I : cq \ < < q q N R3 ( (  O"f 0 Souche \'==='=== f.-l s L y Souche 0 St. aureus FDA209P 005 0, 1 0, 05 625 0, 05 = 1 1 50105 1 ?-E. coli NIHJ JC-2 02 039 0. 1 313 02 .

   E. coli TK-111005 005 005 1, 56 0. 05 56 : O 05 Kl. pneumoniae Y-50 02 0, 39 0, 2 3, 13 02 Kl. pneumoniae Y-41 il 56 3 13 116 12, 5 0, 78 Kl. pneumoniae Y-41 1 56 12 5 0 78 Ent. cloacae IID977 0t39 0 78 0 39 6 25 0 39 t. t t Pro. vulgaris GN3027 005 0, 1 0, 05 0, 73 < o, Q5 Pro. morganii T-216 0178 1. 56 0. 39 6. 25 0, 39 Ps. aeruginosa IF03445 l, 56 3, 13 1 56 50 3, 13 Ps. aeruginosa S-68 l, 56 l, 56 3, 13 12, 5 0, 78 Pro. mirabilis T-lll 0 78 l, 56 0 39 50 0 78 Aci. antitratus A-6 0 Il 0, 2 0, 1 12, 5 0, 2 St. aureus F-137* 0 ;

   05 005 005 6, 25 005 E. coli Tir-3* 0 39 039 625 0, 39 t I ¯ E. coli GN5482** 005. 0. 05 0. 05 o 39 0 05 0 05 01 1 1 1 0139 Kl. pneumoniae Y-4* 1 56 0, 78 250, 78 Pro. vulgaris GN76** 0, 2 0, 39 0, 2 3, 13 0, 2 Ps. aeruginosa GN918** 3113 6125 6125 50 3 13 Ps. aeruginosa GN3379* l, 56 3 (13 3, 13 25 3 13 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI29.2 
 \ & < h ë \ Compose R J - \ \ t S N N R3 0 Souche : I : ("1') CJ : I :

   R3 - CJ : z Souche \ ! OJ fo !, M \ Y < L St. aureus FDA209P 1, 56 0. 2 0. 78 02 E. coli NIHJ JC-2 3. 13 078 6. 25 1. 56 E. c. oli TK-1ll 0, 78 l, 56 0, 78 0, 2 Kl. pneumoniae Y-50 3, 13 l, 56 6125 l, 56 R1. pneumonLae Y-41 12Z5 6Z25 25 6Z25 Ent. cloacae IID977 6, 25 1156 25 3, 13 Pro. vulgaris GN3027 0, 78 039 0, 78 0, 39 Pro. morganii T-216 dz 3, 13 6125 1, 56 Ps. aeruginosa IF0344550 12, 5 50 12 5 Ps. aeruginosa 8-68 12, 5 1215 25 1215 Ps. aeruginosa S-68 12Z5 12Z5 25 1215 Pro. mirabilis T-lll 25 6, 25 25 6 25 Aci. antitratus A-6 156 0, 78 6, 25 0, 78 St. aureus F-137* 1, 56 0, 2 0, 78 0, 1 E. coli TK-3*625 1, 56 6, 25 3, 13 E. coli GN5482**0, 39 0, 05 0, 2 0, 2 Kl. pneumoniae Y-4* 25 6, 25 25 6, 25 Pro. vulgaris GN76** 313'1, 56 6. 25 3, 13 Ps. aeruginosa GN918**5050 2512, 5 Ps.

   aeruginosa GN3379* 50 25 25 25 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 tableau 1 (suite) 
 EMI30.2 
 - \'" \ 2 = ë R2 : r : 0 0 Composé 0 $ 1   \ k' < - (o) ' \ (N < i (\) 0 nw R3 \ n ' < Souche 0 \ \ $ $ $St. aureus FDA209P dz 2 0, 05 0 (05 0, 1 0, 78 E. coli NIHJ JC-2 0139 02 039 0, 39 l, 56 E. coli TK-111 0, 1 O, 05 0, 05 O, 05 0, 78 K1. pneumoniae Y-50 0, 39 0, 39 0, 78 0, 78 3, 13 Kl. pneumoniae Y-41 1/56 156 313 625 125 Ent. cloacae IID977 0178 039 1, 56 1 56 6, 25 Pro. vulgaris GN3027 0 2 0 1 < 0 05 1 56 0 39 1 1 = t 1-1 Pro. morganii T-216 l, 56 0, 39 0, 78 3/13 6, 25 Ps. aeruginosa IF03445 1215 6125 3113 12, r 5 100 Ps. aeruginosa S-68 6Z25 lt 56 3 13 12l5 50 Pro. mirabilis T-111 3, 13 0, 78 0, 78 3, 13 12, 5 Aci. antitratus A-6 0, 39 0, 2 0, 2 0, 39 0, 78 St. aureus F-137*0, 2 0, 05 0, 05 0, 05 0, 78 E. coli TK-3* 0, 39 0, 39 0, 78 l, 56 1/56 E.

   coli GN5482**0, 05 0. 05 0, 05 0, 05 0, 39 K1. pneumoniae Y-4* 3. gg 3. 13 356 1 ; 56-6925 9 Pro. vulgaris GN76** 0, 78 0, 39 0, 39 l, 56 1, 56 Ps. aeruginosa GN918** 12, 5 6, 25 l, 56 6, 25 50 Ps. aeruginosa GN3379* 6, 25 3, 13 3, 13 > 100 50 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI31.2 
 Composé 0 0 $ $ 1 0 \ N - \ /--\ -' : : t : N tJ Q : I :

   Souche \ LJ k'== k , St. aureus FDA209P 0, 78 0778 0, 2 3, 13 6/25 E. coli NIHJ JC-2 3113 078 0178 078 313 E. coli TK-111 0, 39 0, 39 0, 39 0, 39 l, 56 Kl. prieumoniae Y-50 1, 56 0, 39 0, 39 0, 39 3, 13 Kl. pneumoniae Y-41 12, 5 6, 25 3, 13 3, 13 12, 5 Ent. cloacae IID977 3113 1156 1156 1156 6125 Pro. vulgaris GN3027 3, 13 0, 1 0, 1 0. 2 0. 39 Pro. morganii T-216 12, 0, 78 1. 56 gg g g Ps. aeruginosa IF03445 50 6125 625 6125 > 100 Ps. aeruginosa S-68 50 6, 25 l, 56 12J5 50 Pro. mirabilis T-lll 12, 5 3, 13 3, 13 6, 25 12, 5 Aci. antitratus A-6 0178 31 13 0778 3113 3'il3 St. aureus F-137* 0. 39 1 56 0. 39 3. 13 6 25 v t E. coli TK-3* 3. 13 156 0 78 0. 78 625 0, 78 0, 78 6, 25 E. coli GN5482**0, 1. 0, 1 0, 05 0, 2 0, 39 Kl. pneumoniae Y-4* 12, 5 6, 25 :

   6, 25 6, 25 25 Pro. vulgaris GN76** 3, 13 0, 39 0, 39 0178 3, 13 Ps. aeruginosa GN918** 50 12, 5 6, 25 3, 13 100 Ps. aeruginosa GN3379* > 100 - 12, 5 3113 25 50 1 u 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI32.2 
 \ h & < h h \ Composé R* * )) \ 1 1 N \ " \ rSl s z m \ r rot Souche \\t [d Ui St. aureus FDA209P 3, 1g78 3, 13 1g 156 E. coli NIHJ JC-2 313 078 156 3, 13 156 E. coli TK-111 156 039 0, 78 156 078 Kl. pneumoniae Y-50 6125 1156 3113 3113 3113 Kl. pneumoniae Y-41 12, 5 6, 25 6. 25 12. 5 6. 25 Z B   l t ¯ Ent. cloacae IID977 dz 5 3, 13 3, 13 12, 5 6, 25 Pro. vulgaris GN3027 0178 0139   2 0 t 39 Ot 78 Pro. vu1garis GN3027 0, 78 0, 39 0, 2 0, 39 0, 78 Pro. morganii T-216 12, 5 3/13 3, 13 6, 25 6, 25 Ps. aeruginosa IF03445 50 25 50 50 > 100 Ps. aeruginosa S-68 25 12, 5 25 25 25 Pro. mirabilis T-111 12/5 6, 25 6, 25 12, 5 25 Aci.

   antitratus A-6 1, 56 0139 1. 56 1, 56 1, 56 St. aureus F-137* 3, 13 0, 78 3, 13 3, 13 1, 56 E. coli TK-3* 12, 5 3, 13 3, 13 6, 25 3, 13 E. coli GN5482**0, 39. 0, 2 0, 20, 39 0, 39 Kl. pneumoniae Y-4* 25 12, 5 12, 5 25 25 Pro. vulgaris GN76** 3, 13 l, 56 l, 56 3, 13 3, 13 Ps. aeruginosa GN918** 50 12, 5 50 100 > 100 Ps. aeruginosa GN3379* 25 1215 25 25 > 100 

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 EMI33.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI33.2 
 \ t Composé R2 $ $ N o ri cn - q Souche \ fo U U CJ CJ R3 $ M :

   I : - -- \ St. aureus FDA209P 3, 13 3, 13 l, 56 0, 2 6, 25 E. coli NIHJ JC-2 3, 13 1, 56 l, 56 0, 78 l, 56 E. coli TK-111 l 56 0, 78 0, 39 0, 2 078 Kl. pneumoniae Y-50 313 313 1, 56 078 1, 56 R1. pneumoniae Y-41 12x5 125 6125 6w25 6125 Ent. cloacae IID977 12, 5 6, 25 6, 25 3, 13 6, 25 Pro. vulgaris GN3027 0, 39 0, 39 0, 78 0. 2 0. 39 Pro. morganii T-216 6, 25 6, 25 6, 25 3, 13 3, 13 Ps. aeruginosa IF03445 50 25 50 12, 5 25 Ps. aeruginosa S-68 25 25 12, 5 12, 5 25 Pro. mirabilis T-l11 12/5 12, 5 12, 5 3, 13 12, 5 Aci. antitratus A-6 1, 56 l, 56 0, 78 0, 39 3, 13 St. aureus F-137* 3, 13 313 0, 78 0, 1 6, 25 E. coli TK-3* 6, 25 3, 13 3, 13 3, 13 3/13 E. coli GN5482** 0, 39. 0, 2 012 0, 1 0, 39 Kl. pneumoniae Y-4* 25 12, 5 12, 5 6, 25 25 Pro. vulgaris GN76** 3. 13 3, 13 3, 13 0, 78 1, 56 Ps. aeruginosa GN918** 100 50 50 12, 5 25 Ps.

   aeruginosa GN3379* 25 25 25 25 50 

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 EMI34.1 
 Tableau 1 (suite) 
 EMI34.2 
 \ EC B \ h 0 h 0 Compose R k rq \ C"1 : : c : : c z Souche \'LJ ?' St. aureus FDA209P 3, 13 0, 2 12, 5 3, 13 E. coli NIHJ JC-2 l, 56 0, 2 0, 78 1756 E. coli TK-111 0, 78 0, 05 0, 39 0, 78 Kl. pneumoniae Y-50 0, 78 0, 2 0, 78 3, 13 Kl. pneumoniae Y-41 625 078 6. 25 12. 5 Ent. cloacae IID977 3, 13 0, 39 3, 13 12, 5 Pro. vulgaris GN3027 0, 39 0, 1 0, 2 0, 39 Pro. morganii T-216 6, 25 0, 78 6, 25 3, 13 Ps. aeruginosa IF03445 25 3, 13 50 25 Ps. aeruginosa S-68 12, 5 3, 13 12, 5 25 Pro. mirabilis T-111 12, 5 1, 56 12, 5 25 Aci. antitratus A-6 3, 13 0, 39 12, 5 25 l St. aureus F-137* 3, 13 0, 1 12, 5 6, 25 E. coli TK-3* 3, 13 0, 39 l, 56 3, 13 E. coli GN5482** 0, 2. 0, 05 0, 2 0, 1 Kl. pneumoniae Y-4* 6, 25 l, 56 6, 25 12, 5 Pro. vulgaris GN76** 1, 56 0, 39 0, 78 1, 56 Ps.

   aeruginosa GN918** ! 5 / Ps. aeruginosa GN3379* 25 3, 13 25 25 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 
 EMI35.1 
 Note : 1 sel d'acide DL-glutamique de l'ester 2-diméthylaminoéthylique *2 : sel d'acide L-aspartique de l'ester 2-diméthylaminoéthylique *3 : ester 2, 3-dihydroxy-n-propylique *4 : ester 2-diméthylaminoéthylique    j5 :   ester méthoxylméthylique   6   ester 2-diméthylaminoéthylique 

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2. Test de toxicité aigüe
Les valeurs DL50 des composés représentatifs de l'invention, quand on les administre par voie intraveineuse aux souris (souche ICR, mâles   18-24   g) sont indiqués dans le tableau 2. 



  Tableau 2 
 EMI36.1 
 
 EMI36.2 
 R3 R2 DL 50 (mg/kg) ,-N,- < - CH=CH > 200 - ())-N (CH) -/0\-OH > 200 - 2CH2OH-F > 200 - ) H --"- H3 > 200 o -OH 
 EMI36.3 
 Ensuite, on expliquera ci-après le procédé de production du composé selon l'invention. 



   On peut préparer le composé selon l'invention par une technique connue et on expliquera en détail ci-après un procédé représentatif de production. 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 
 EMI37.2 
 



  23 Dans ces formules, R et R Ont les mêmes significations que précédemQ ment et R représente un groupe de protection du groupe carboxyle, comme 1 expliqué pour R. 



  On peut produire le composé de formule (II) par un procédé classique, par exemple la réaction de Witting en utilisant le R-CHO correspondant comme matière de départ. On fait réagir ce composé avec le N, N-diméthylformamidodim- éthylacétal ou le N, N-diméthylformamidoéthylacétal et ensuite on fait réagir le produit de réaction avec R2¯NH2 pour obtenir un composé de formule (III). 

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 Le solvant qu'on utilise pour cette réaction peut être un solvant quelconque qui est inerte à la réaction, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène ou similaires ; un éther tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, le diéthylène-glycol, diméthyl éther, le diméthyl cellosolve ou similaires ;

   un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le   chkroforme,   le dichloroéthane ou similaires ; un amide tel que le N,   N-diméthylformamide,   le N,   N-diméthylacétamide   ou similaires ; ou un sulfoxyde tel que le diméthylsulfoxyde ou similaires. 
 EMI38.1 
 



  La quantité d'acétal utilisée est, de préférence, de 1 mole ou plus, mieux encore, de 1, 0 à 1, 2 mole par mole du composé de formule (II), et normalement cette réaction est terminée à une température de 0 à 80'C en une période de 10 minutes à 10 heures. Pour permettre la réaction ultérieure du 2 produit avec RNH, on utilise le même solvant que ci-dessus et on utilise l'amine à raison de 1 mole par mole du composé de formule (II). On effectue la réaction à une température de 0 à 100OC pendant une période de 30 minutes à 10 heures. 



   En variante, on utilise un procédé qui consiste à faire réagir le composé de formule (II) avec l'ortho-formiate d'éthyle ou l'ortho-formiate 
 EMI38.2 
 de méthyle dans l'anhydride acétique et ensuite à faire réagir le produit 2 avec R2NH2 pour obtenir le composé de formule (III). Dans ce cas, on utilise l'ester de l'acide ortho-formique à raison de 1 mole ou plus, de préférence 1, 0 à 1, 2 mole, par mole du composé de formule (II) et on effectue la 
 EMI38.3 
 réaction à une température de 20 à 1000C pendant 5-minutes a 10 heures. 



  2 Ensuite, on fait réagir le produit de réaction avec R NH-en une proportion de 1 mole ou plus, de préférence 1, 0 à 1, 2 mole, par mole du composé de formule (II) en présence du solvant précité ou en l'absence d'un solvant quelconque pour obtenir le composé de formule (III). 



   Pour préparer le composé de formule (IV), on soumet le composé de formule (III) à une réaction de cyclisation. On effectue cette réaction en l'absence ou en présence d'un solvant tel qu'un amide, par exemple le N,   N-diméthylformamide,   de N,   N-diméthylacétamide,   ou similaires ; un sulfoxyde par exemple le diméthylsulfoxyde ou similaires ; ou d'un ester d'acide phosphorique, par exemple le polyphosphate d'éthyle ou similaire, et on effectue de préférence cette réaction à une température de 50 à 1500C pendant 1 à 10 heures. 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 



   En outre, on prépare le composé de formule (Ib) en faisant réagir le composé de formule (IV) avec un agent de déshydrogénation. Cet agent peut être un agent quelconque de déshydrogénation qu'on utilise de façon classique, de préférence la 2,   3-dichloro-5,   6-dicyano-p-benzoquinone, la 
 EMI39.1 
 2, 3, 5, 6-tétrachloro-p-benzoquinone, la 3, 4, 5, 6-tétrachloro-o-benzoquinone ou similaires, et on peut utiliser cet agent à raison de 1 mole ou plus, de   préférence   1, 0 à 1, 2 mole, par mole du composé de formule (IV). On effectue cette réaction normalement dans un solvant et on préfère les hydrocarbures aromatiques comme benzène, le toluène, le xylène et similaires ; ou bien des éthers comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, le diéthylèneglycol, diméthyl éther, le diméthyl cellosolve, etc.

   Cette réaction est effectuée à une température de 0 à   1000C   pendant une durée 
 EMI39.2 
 de 1 minute à 10 heures. 



  On hydrolyse le composé ainsi obtenu par un procédé classique, par exemple une hydrolyse à une température de 0 à 100wC pendant une durée de 5 minutes à 10 heures en présence d'un alcalin ou d'un acide pour obtenir ainsi un composé de formule (Ia). 



   Pour produire les composés de formule   (Ia)   ou (Ib) par la voie indiquée de réaction, on peut soumettre le composé de formule (III) et/ou le composé de formule (IV) à la réaction suivante sans l'isoler. 



   Quand les composés de formules (II), (III), (IV) et (Ib) contiennent des groupes actifs, par exemple hydroxyle, amino, carboxyle ou similaire dans des sites autres que les sites réactifs, les groupes actifs sont au préalable protégés par un groupe protecteur de façon classique et on élimine le groupe protecteur après l'achèvement de la réaction également de façon classique pour produire les composés indiqués. 



   On peut éventuellement soumettre les composés ainsi obtenus à une réaction connue, telle qu'une halogénation, estérification, amidation, uréidation, alkylation, acénylation, alkylidénation, acylation, hydroxylation, iminométhylation, réduction ou similaires, pour obtenir d'autres composés dérivés qui sont ainsi utilisables comme intermédiaires. 



   Quand on utilise le composé de l'invention comme un médicament, il est mis sous forme de comprimés, de gélules, de poudres, de sirops, de granulés, de suppositoires, d'onguents, d'injections, ou autres, par mise en oeuvre des techniques classiques et en utilisant un véhicule convenable 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 qu'on emploie habituellement pour former une préparation. Le procédé d'administration, la dose, et la durée d'administration peuvent varier selon les symptômes des patients et en général, on administre le composé à un 
 EMI40.1 
 adulte par voie orale ou parentérale (administration par injection ou par voie rectale) à une dose de 0, 1 à 100 mg/kg/jour, exprimée en composé de formule (I), en une ou plusieurs prises. 



   Les exemples de référence, les exemples et les exemples de préparation ci-après servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. 



  Exemple de référence 1 
 EMI40.2 
 Dans 20 ml de méthanol on dissout 1, 6 g de benzo [bJ thiophène-2aldéhyde et 5, 1 g de bromure de [2-méthoxy-3- (méthoxycarbonyl) allyl] triphénylphosphonium et à cette solution on ajoute goutte à goutte 2, 1 g d'une solution à 28% en pds de méthylate de sodium dans le méthanol avec agitation à température ambiante pendant 10 minutes. On fait ensuite réagir ce mélange à la même température pendant 20 minutes et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 20 ml d'eau et on extrait le mélange résultant avec 20 ml de chloroforme.

   On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite.   0n   purifie le résidu par chromatographie sur colonne (Gel de silice C-200 de Wako ; éluent : mélange 
 EMI40.3 
 benzène/n-hexane, 3 : 1 en volume) pour obtenir une substance huileuse. On dissout la substance huileuse dans 12ml de dioxanne et on ajoute à la solution résultante 12 ml d'acide sulfurique 0, 1 N. On soumet le mélange résul- tant à une réaction à   IOO"C   pendant 1, 5 heure. On refroidit le mélange de réaction à température ambiante et on ajoute 20 ml d'eau puis on recueille les cristaux précipités par filtration. On lave ces cristaux à l'eau et on sèche pour obtenir 1, 1 g de 5-(2-benzo[b]thiényl)-3-oxo-4-pentènoate de 
 EMI40.4 
 méthyle ayant un point de fusion de 105-1070C. 



  -1 1625 IR (KBr) cm : V C0. 



   Les composés répertoriés dans le tableau 3 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 
 EMI41.1 
 Tableau 3 R3CH=CHCOCH2COOCH3 
 EMI41.2 
 R'R'R R3 R3 R3 (CH,,, NO SO)F (CH) N ul (CH3) N-- J (0 F (CH-/ ( cr'N--tjk {) T3r CH \'-/\-/ /-\ XO-NO ?.-..-. 



  (D 02 s Se 0 CHOC n-fT ( (\-CH=CHLN H 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 
 EMI42.1 
 Tableau 3 (suite) 
 EMI42.2 
 R3 R3 R3 tO : ( CH30CH=CH- &commat;-C=CN 3 \/\"/ H [) ) (CH,), N-0)-CH=CH- Ljr-CHOCO N- *) N : JSr H3CONHCH2J 1 CH CH3CONH-1lS"" 1 &commat;-CH20OC-Q (0}-CH30C-N-CHCONHCH--/ () \- 3 H2N-CODCH H,. (- &commat; [L (o)- cH, oJ [L. CL - -c' eJ : CH3 1. 



  - < + 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 Tableau 3 (suite) 
 EMI43.2 
 R3 R3 R3 b > CH3 < F 9 CH3 DN 4CH3CH2 4 < CH3 e (CH3) 2N v < r z 1 F &commat;- W CH ./5V-C- ' 1 CH3 117SJ : OD- CH is F C : N H3 CH CH CH N-I [Sj-CH3-CB \-/\--/ CH H3 CH (CH CH 3 3C-- (D- (N 3 1 CH-N N 3 roj : ÕCH3 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 
 EMI44.1 
 Tableau 3 (suite) 
 EMI44.2 
 R3 R3 R3 FN-- 7qN N R3 R3 R3 CH--N,-,/-\ N==\/r\ N----2 ( CH3TN N-N > CH '0 r  Tr-p"cno uh3 CH31 N 0 &commat;CH3 CH3 H3 (0)-CH3CO-0- í   S X CH3 4 N < clCc=n,,- , s - < 2 oOH'CH., - 3 CH3 N CHN \ b NCH30 -&commat;

  - N HO% ' 3-, =N,/-\/. jr'] r !)' Ho DÂ s 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 
 EMI45.1 
 Tableau 3 (suite) 
 EMI45.2 
 q R3 (D-CO H 1 r LNJ !.- (CHCHgJ 1 1 CH2. ) N02 1 1 1 1 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 Exemple de référence 2
Dans 100 ml de méthanol, on dissout 25, 7 g de bromure de   ±2-methoxy-   
 EMI46.1 
 3- (mëthoxycarbonyl) allyl*Jtriphênylphosphonium et à cette solution on ajoute goutte à goutte 10, 5 g d'une solution à 20 % en pds de méthylate de sodium dans le méthanol avec agitation à température ambiante pendant 10 minutes. A la solution mélangée, on ajoute 5 g de 1, 2, 3,   6-tétrahydro-   benzaldéhyde à température ambiante et on fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 2 heures.

   Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute 50 ml d'eau au résidu. On extrait le mélange résultant avec 50 ml de chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; eluent : mélange   benzène/n-hexane,   3 : 1 en volume) pour obtenir une substance huileuse. On dissout cette substance dans 100 ml de dioxanne et on ajoute à la solution 100 ml d'acide sulfurique 0, 1 N. On soumet le mélange résultant à la réaction à   100OC   pendant 1, 5 heure, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 100 ml de chloroforme. On lave le mélange résultant avec 100 ml d'eau.

   On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluent : mélange   benzène/n-hexane,   3 : 1 en volume) pour obtenir 7, 5 g de 5-   (cyclohexèn-4-yl) -3-oxo-4-pentenoate   de méthyle huileux. 
 EMI46.2 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 4 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 
 EMI47.1 
 Tableau 4 
 EMI47.2 
 R CH = CHCOCH2COOCH3 R3 R3 R3 R3 2CH 2- &commat;-CH2CH2- 0- (trans) 0 Il [H-H-CCH = CH- (HJT 3 zo o fi) Il &commat;-CH20CNH-0- (o)--CH-HOOCNNCH-\/ CH-H OOCN NCH 2 2 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 Exemple 1 (1) Dans 10 ml de benzène, on dissout 2, 0 g de 5-   (4-chlorcrhényl) -3-oxo-   4-penténoate de méthyle et à cette solution on ajoute 1, 2 g de N,   N-diméthyl-   
 EMI48.1 
 formamidodiméthylacétal. On soumet le mélange résultant à une réaction à   700C   pendant 1, 5 heure.

   On refroidit le   mélange à température   ambiante et on ajoute ensuite 1, 12 g de p-fluoroaniline, après quoi on fait réagir le mélange résultant pendant 1, 5 heure supplémentaire. Une fois la réaction terminée, on ajoute 10 ml d'éther diéthylique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 10 ml d'éther diéthylique et on obtient 2, 2 g de   5- (4-chlorophényl) -2- (4-fluorophénylaminométhylène) -3-oxo-   4-pentènoate de méthyle ayant un point de fusion 166-1680C. 
 EMI48.2 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 5 sont obtenus de la même façon. 

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 EMI49.1 
 Tableau 5 
 EMI49.2 
 
 EMI49.3 
 &verbar;F . IR (KBr) R3 R P. F. ("C)-i 1 cm : \) C=o (CH3) 2N-/oY NH2CO-/0 133-136 1680 OH (CH3) 2N% -OH 235 - 236 1685 CI (0/-S-H0- (o) - 214-217 1705 F (CH3) 2N/CHO-0 160-165 1690 (CH3) 2N-/oY fSTo) 193-195 1690 NU 0 0 HO 185-187 1690 N f N CH 3CONH 201-203 17001, 1660 CH30-&commat;- CH3CONH% 194 - 195 1685 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 
 EMI50.1 
 Tableau 5 (suite) 
 EMI50.2 
 R2 IR (KBr) '""--i= CSrJ- HO-Q 196 - 197 1690, 1665 F (CH3) 2N \-H0-/oy-170-172 1690, 1660 F 1 1 1 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 
 EMI51.1 
 (2) Dans ! b ml de N, N-diméthylformamide on dissout 2, 0 g de 5- (4-chlorophényl)-2- (4-fluorophénylaminométhylène)-J-oxo-4-pentènoate de méthyle et on fait réagir à 140 C pendant 4 heures.

   Après l'achèvement de la réaction, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluent : benzène/acétate d'éthyle, 3 : 1 en volume) pour obtenir 1, 1 de 6- (4-chlorophényl)-1-(4-fluorophényl)-4-oxo-1, 4, 5,   6-tétrahydronicotinate   de méthyle. 
 EMI51.2 
 



  IR (purcm : \) 1725 coo RMN   (CDClg)   valeurs     
2,5 - 3,5 (2H, m,   C5-H),  
3,80(3H,s,-COOCH3),   530 (1H,   m,   C6-H),   
 EMI51.3 
 H H 7, 0 - 7, 5 (SH, m, x 2), H H 8, 65 (lH, s, C2-H) 
 EMI51.4 
 Les composés indiqués dans le tableau 6 sont obtenus de la même manière. 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 
 EMI52.1 
 



  Tableau 6 
 EMI52.2 
 
 EMI52.3 
 IR (KBr) R3 R2 P. F (OC) -1 cm-L : (CH) N-/0\-NH2CO < 5\-145-148 1720, 1660 OH (CH3) 2N-/E ) y"202-205 1730, ci 1700 &commat;-Ü HO 210 - 212 1720 Substance 1720 (CH3) 2NQ/- CH30- (. 0/- huileuse [pur] huileuse [ ;purJ (CH 2N (Y CO ) 1690 co, 102 110 1725, N,/1710 LµJ HOY-.-L-0 1725, \/ (decomp.) 1710 CH CH3CONH-5\-128-131 1710, 1665 CHO-0 ( CH3CONH-/ (E 128-131 1720, 1710 1660 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 
 EMI53.1 
 - Tableau 6 (suite) 
 EMI53.2 
 IR (KBr) R' - 0 cm-l :

   =0 HO-1720, - (. 1710 "F (CH) N-/0\- HO-/C ?)--1715 F F 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 (3) Dans 20 ml de benzène on dissout 1, 0 g de 6- (4-chlorophényl)-I- (4-   fluorophényl) -4-oxo-I,   4, 5, 6-tétrahydronicotinate de méthyle et à la solution résultante on ajoute un mélange en solution de 0, 7 g de 2, 3-dichloro-5, 6dicyano-p-benzoquinone et 5 ml de benzène à   80OC,   après quoi on fait réagir à la même température pendant 30 minutes. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant du mélange de réaction par distillation sous pression réduite et on met le résidu en suspension dans 30 ml de chloroforme et 30 ml d'eau.

   On amène le pH de cette suspension à 7, 5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, puis on sépare la couche organique et on la lave successivement avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 0, 85 g de   6- (4-chlorophényl) I- (4-fluorophényl) -4-oxo-I,   4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de   250-254uC.   
 EMI54.1 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 7 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 
 EMI55.1 
 Tableau 7 
 EMI55.2 
 
 EMI55.3 
 IR (KBr) R3 P. F (OC) -1 -C=0 (CH3) N-/C\- NHCO- (\-- 153-155 1725, 1670 H (CH3) N- () - (O-' 1730, 1710 CI HO > 250 1700 F (CH3) 2N- (5. - CH3 108-110 1730, 1700 (CH) 2N'Y1-1725, 1700 L jij rY ce HO-00- > 250 1730, 1690 CSO-- CH3CONH-&commat;- > 250 1710, 1680 CH 0- (0)- CH3CONH-/ ())- 189-191 1730, 1700, 1670. 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 Tableau 7 (suite) 
 EMI56.1 
 R2 IR (KBr) CM-1 :

   Vc=, o COIU '-S HO- < 'U- > 250 1730, 1700 F (CH) N-HO 0 > 250 1725, 1705 F F (4) Dans un solvant mixte de 5 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium on dissout 0, 5 g de   6- (4-chlorophényl)   -1-(4-fluorophényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinate de méthyle et on fait réagir à température ambiante pendant 30 minutes. Une fois la réaction terminée, on amène le pH du mélange de réaction à 5, 5 avec de l'acide acétique, on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 10 ml d'eau et on les sèche pour obtenir 0, 4 g d'acide   6-(4-chlorophenyl)-1-   (4-fluorophényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de   199-204OC.   
 EMI56.2 
 



   Les composés indiqués dans le Tableau 8 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 
 EMI57.1 
 Tableau 8 
 EMI57.2 
 
 EMI57.3 
 If (KBr) R3 R2 p. ? ( C)-i, cm : vC=O (CH3) 2N% NH2CO-&commat;-- 278 - 280 1720, 1680 1665 OH (CH3) N---. (O) > 250 1720 el 'L"S-H0-- () - > 250'1750 -F (CHN-0-CHO-C)--173-180 1720 1 1 (CH3) 2N OWO 268-271 1720, 1700 LN H0- () - > 250 1715 lio CO HO > 250 1720 F (CH3) 2N-yoy- IM-. C) - > 250 1720 F 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 Exemple 2 (1) Dans 25 ml de chlorure de méthylène, on dissout 3, 1 g de 2-naphtaldéhyde et 9, 4 g de bromure de [2-méthoxy-3-(méthoxycarbonyl)allyl]triphénylphosphonium, puis on ajoute 19 ml d'une solution aqueuse à 50   %   en pds d'hydroxyde de sodium avec agitation à température ambiante et on fait réagir le mélange à la même température pendant 20 minutes.

   Une fois la réaction terminée, on sépare la couche de chlorure de méthylène du mélange de réaction et on la lave à l'eau. On la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 30 ml d'éther diéthylique, on élimine par filtration les matières insolubles, on concentre le filtrat et on obtient une substance huileuse. 



  On dissout cette substance dans un solvant mixte de 45 ml de dioxanne et 40 ml d'acide sulfurique 0, 1 N, puis on soumet la solution au reflux pendant 30 minutes. On refroidit le mélange à température ambiante, on extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite 
 EMI58.1 
 et on met en suspension les cristaux formés dans 50 ml de benzène, puis on ajoute à la suspension 2, 4 g de N, N-diméthylformamidodiméthylacétal et on fait réagir le mélange résultant à 60suc pendant 30 minutes. On refroidit le mélange à température ambiante et on ajoute 2, 2 g de p-aminophénol, puis on fait réagir le mélange à la même température pendant 2 heures.

   On recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 5 ml de benzène et on les sèche pour obtenir 1, 7 g de 2-(4-hydroxyphénylaminométhylène)-5- 
 EMI58.2 
 (2-naphtyl)-3-oxo-4-pentènoate de méthyle ayant un point de fusion de 191-192, 50C. 



   IR (KBr)   cm-1 C = 0 1710   
Les composés indiqués dans le tableau 9 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 
 EMI59.1 
 



  Tableau 9 
 EMI59.2 
 
 EMI59.3 
 R3 R2 IR (KBr) P. F (OC) -1 (CH3) 2N 172-175 1685 (CH3) 2N- () - C2HOOC-Vo\-153-159 1720, 1705 F (CH3) 2N 0 146-148 1700 . 



  OCH 3 (CH3) 2N-VO\- \y 157-159 1700, 1685 CH30 OH (CH3) 2N 0 199-201 1685 - 0 (CH3) 2N 0 0 195-196 1700 (CH3) 2N F 131-133 1685 F (CH3) N-/ (5\- \-'   

 <Desc/Clms Page number 60> 

 
 EMI60.1 
 Tableau 9 (suite 
 EMI60.2 
 R3 R2 (OC) IR (KBr) CM-1 : Vc=o F P. F cm-1 : vC=O IF (CH3) N--/0\- ())''' 0 F (CH3) N- < '0/- -/0)-167-168 1700 (CH3) 2N% F-&commat;- 118 - 120 1690 OCH3 (CH) N- () - F- < C) - 156-158 1685 CH3 CH3NH F-&commat;- 134 - 135 1675 (CH3) 2N-/ () \-- CF--173-175 1705 (CH3) 2N- (O)- (0/-156-158 1670 HO HO Cl (CH) N- () - HO- (C' 189-191 1685 C > c (CH3) 2 CH3 -&commat;- 153 - 154 1695 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 
 EMI61.1 
 Tableau 9 (suite) 
 EMI61.2 
 R3 R2 (OC) IR (KBr) P.

   F cm-1 : \) C=O OCH3 (CH) N-y-CH-O-To 154-156 1680 Cl--'eJ-F-/0\-152-153 1700 s (CH3) 2N - CHO-) - 154-157 1690 (CH3) 2N-&commat;- 188 - 190 1700 OH (CH3) 2N-&commat;- 234 - 236 1695 OH (CH3) N-/CCH=CH- F-/ () - 166-168 1710, 1695 ( ())-C=C- '&commat;'149-151 2190 (C), 1705 1705 CH30-&commat;- F-&commat;- 128 - 131 1730 (CH3) 2N-&commat;- 1\ 0 N- 153 - 155 1690 LJ 3 2 "CT HO-0.)-220-222 1710 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 
 EMI62.1 
 Tableau 9 (suite) 
 EMI62.2 
 IR (KBr) R3 R2 P. F 0 cm-1 : =O &commat;êY CHCONH-/oY-178-182 3320 (), 1710, 1695, 1670 N 0 (CH 2N-&commat;- 212 - 214 1690 - \/"' (CH3) N-- NC-/0)--140-143 2220 (vin) 1685 t HO 217-222 1680 H (CH3) 2N-/oY- CH3CONH- ("- 197-199 3300 (\), 1685, 1630 HO. 



  (CH3) N- () \- (1) ' HO HO (CH) N- () )- NH2S02- (o)- 180-185 1705, 1675 1 OH (CH3) 2N - foTOj 206-207 1690 (CH) N-/ (2N- 0 NO)-134-136 1700, 1685 (CH3) 2N 179-182 1685 F 

 <Desc/Clms Page number 63> 

 
 EMI63.1 
 Tableau 9 (suite) 
 EMI63.2 
 IR (KBr) P R'- F cm-l : =) CM-1.'Vc=, o HO 180-184 1710 CH CH-00\-1515-1700 152, 5 Y/-\, 0 0 CH30- (157-158 1710 N' V-/ N csfJ- &commat;- 154 - 156 1700 S N*' HO-Yo-220-223 1700 (CH3) 2 HO - < 2\ 163 - 167 1655 CH3 CH, e HO C) 231-234 1695 F 0 /\"/"\ (CH-) N-- ( 0)-CH-CO-\0)-188-191 1705/1665 

 <Desc/Clms Page number 64> 

 
 EMI64.1 
 (2) Dans 12 ml de N, N-diméthylformamide on dissout 1, 7 g de 2- (4-hydroxyphénylaminométhylène) -5- (2-naphtyl) -J-oxo-4penténoate de méthyle, et on fait réagir à 1400C pendant 2 heures.

   Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; eluent : chloroforme/méthanol, 19 : 1 en volume). On dissout la substance huileuse purifiée dans 15 ml de dioxanne et on chauffe la solution résultante à 80 C, puis on ajoute goutte à goutte à 80'C une solution formée par dissolution de 1, 1 g de 2, 3, 5, 6-tétrachloro-p-benzoquinone dans 15 ml de dioxanne. Après cette addition, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 20 ml d'un solvant mixte de chloroforme et de méthanol (5 : 1 en volume).

   On recueille par filtration les cristaux formés, on les lave avec 5 ml du même solvant mixte que ci-dessus et on les sèche pour obtenir 0, 75 g de 1-(4-hydroxyphenyl)-6- (2-naphtyl) -4-oxo-I, 4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 280 C ou plus. 



  IR (KBr) cm-I r ! 730, 1710 IR (KBr) cm : C = 0 Les composés indiqués dans le tableau 10 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 65> 

 
 EMI65.1 
 



  Tableau 10 
 EMI65.2 
 
 EMI65.3 
 R2 IR (KBr) R P- < 0 n-1 -C=0 (CH3) 2N HO > 280 1725, 1700 (CH3) 2N (-- C2H5OOC-/) \-- 205-209 1740, 1720, 1700 /F (CH3) N-C- (0\-228-231 1705 F OCH 3 OCHg (CH3) N-C-' (C' ' 0 700 CH30 'OH (CH3) 2N OE-272-274 1730, 1700 (0 (CH-) NC- 0-1735, 1700 (CH3) 2N 0 283/5 (CH3) 2N-YoV F-- () \- 248-249 1730, 1720 F (CH3) 2N 275-276 1735, 1700 F F (Ci3) 2lQ (C 216-217 1730, 1700 F , CH,), N- (q)-,. , 

 <Desc/Clms Page number 66> 

 
 EMI66.1 
 Tableau 10 (suite) 
 EMI66.2 
 R2 IR (KBr) R3 P. dz (OC) cm-1 :

   vC=O F (CH3) 2N%- F-% 275 - 277 1730, 1710 %OCH3 (CH3) 2N OCH 3 168 170 1730, 1700 CH CH3NH F-&commat;- 236 - 238 1730, 1700 (CH3) 2N -f2J CF3-&commat;- > 280 1735 (CH3) 2N 0 -/ ( > 280 1725, 1705 ci Cl- (CH3) 2 HO > 280 1730, 1700 Ci Cl (CH) N--/Q\- CH-O)--249-250 1730, 1700 OCH3 (CH) 2N-&commat;- CH) O-&commat;- 221 - 222 1725 Cl- < gJL-F- (O)- 246-248 1735 (CH3) 2N CHO-"-232-234 1735,-1700 

 <Desc/Clms Page number 67> 

 
 EMI67.1 
 Tableau 10 (suite) 
 EMI67.2 
 R3 R2 IR (KBr) cm-1 : vc=o (CH3 N-/0\-L 228-238 1730, 1700 OH OH (CH3) 2N \0/-L (i$) > 250 1730, 1705 OH (CH3) N- < \CH=CH- F-Q\-RMN {d--DMSO) valeurs : 2/95 (6H, s, - N (CH3) 2), 3, 74 (3H, s, -COOCH3)'6, 10.

   (lH, d, J=16 Hz, CH=CH-), 6, 54 - 7, 90 (9H, m, H H H H W'*CH=CH-)' OH ICH < 6176 (1H, s, C--H), 8, 20 (lH, s, C2-H) (0)-C=C-" (O}' 156-160 2220 (VcEc), 1730 CH {O)- > 250 1730 (CH N- > 260 1735, 1720 3 2 

 <Desc/Clms Page number 68> 

 
 EMI68.1 
 Tableau 10 (suite) 
 EMI68.2 
 IR (KBr) R R P. F ( C) -, M HO HO -&commat;- > 250 1690 (CH3) 2N-&commat;- NC -&commat;- 226 - 228 2230 (vin) 1735, 1700 zon > 250 1715 H H (CH3) 2N CH3CONH 279-280 1715, 1685 (CH3) 2N HO > 280 1725, 1700 00 (CH3) 2N (O - (ICI   1720, 1700 HO (CH3) N- (0/ NH-SO- (0/ 180-181 1730, 1700 - -\/ \/ 00 198 - 206 1725, 1700 - 3 2 2 (CH3) 2N-&commat;- HOfr > 280 1725, 1700 3 2 F 

 <Desc/Clms Page number 69> 

 
 EMI69.1 
 Tableau 10 (suite) 
 EMI69.2 
 R3 R2 IR (KBr) P. F (OC) cm-1 : \) C=O /0)-/0y-H0- (. 0)- 280 1725, 1700 T CH CONH- (0)- 167-170 1725, 1680 (CH3) 2N-&commat;- > 280 1735, 1700 N-CH.

   O- (0)- 263-265 1735, 1705 10101 rY 0 CH3 0 205/5-1730, 1700 206/5 c N (D 233-235 1730, 1700 S Sn HO ' (. 0)- 7oo (CH3) 2 HO 246-248 1730, 1700 CH3 rC ? J : D- > 250 1730, 1710 F 0 (CH3) 2% Il --&commat;-CH3CO 0 236 - 238 1730, 1680 3 2N CH3 Co 

 <Desc/Clms Page number 70> 

 Exemple 3 (1) A 2, 5 g de   5- (4-acétaminophényl) -3-oxo-4-pentènoate   de méthyle on ajoute 2, 0 g d'anhydride acétique et 1, 4 g   diorthoformiate     d'éthyle,   on 
 EMI70.1 
 les fait réagir à 800C pendant 1 heure, on élimine l'acétate d'éthyle résultant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 15 ml de benzène, puis on ajoute à cette solution 1, 1 g de p-fluoroaniline et on fait réagir à température ambiante pendant 1 heure.

   Une fois la réaction achevée, on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 10 ml de benzène, on les sèche et on obtient 2, 9 g de 2-(4-fluorophénylaminométhylène)-5-(4-acétaminophényl)-3-oxo-4-pentènoate de méthyle ayant un point de fusion de   161-I64 C.     ri, (KBr): cm-1. vc-0 1705, 1660 IR (KBr) cm : C = 0  
Les composés indiqués dans le tableau 11 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 71> 

 
 EMI71.1 
 



  Tableau 11 
 EMI71.2 
 
 EMI71.3 
 R3 R2 IR (KBr) PF (OC) -1 0\-CH=CH-Cl-/0\-130-181 1700 (CH) N- (\- F-0)-161-163 1705 CH Y-CH=CH-H0-0/--1725, 1700 - 1725, 1700 Br F-O -155-157 1703 S (C) CH=CH- FOy-178-1690 179, 5 CH3CONH- < '0.)- (CH) N-/0/"'1690, 1660 - 1690, 1660 - ( > [pur CSV- HO -&commat;- 180 - 182 1625 NO 2 F 204-206 1703 II 1 s 0 N.

   LL-F-\0-153-156 1690 '-..../S 

 <Desc/Clms Page number 72> 

 
 EMI72.1 
 Tableau Il (suite) 
 EMI72.2 
 R3 R2 IR (KBr) '-' < " cm-1 : =0 CH-gJ'-HOOy-197-199 1700 3 sJ [y77\ HO-/0)-183-186 1700 CH- ! JL F-/ ())-122-125 1690 S 

 <Desc/Clms Page number 73> 

 (2) Dans 25 ml de N, N-diméthylformamide on dissout 2, 9 g de   2-(4-fluor-   phénylaminométhylène)-5-(4-acétaminophényl)-3-oxo-4-pentènoate de méthyle et on fait réagir à 1400C pendant 2 heures, puis quand la réaction est terminée on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de   Wako ;   éluent : chloroforme) pour obtenir une substance huileuse.

   On dissout cette 
 EMI73.1 
 substance dans 30 ml de benzène, puis on lui ajoute goutte à goutte une solution de 2, 06 g de 2, 3, 5, 6-tétrachloro-p-benzoquinone dans 18 ml de benzène à   80 C.   Une fois l'addition goutte à goutte terminée, on refroidit le mélange à température ambiante et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 30 ml de benzène, on le dissout dans une solution mixte de 20 ml de méthanol et 20 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on fait réagir à température ambiante pendant 30 minutes.

   On amène le pH de la solution de réaction à 6, 0 avec de l'acide acétique, on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau, on les sèche et on obtient 2, 3 g d'acide   6- (4-acétaminophényl) -I-     (4-fluorophényl) -4-oxo-I, 4-dihydronicotinique   ayant un point de fusion de   249-2500C.   
 EMI73.2 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 12 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 74> 

 
 EMI74.1 
 Tableau 12 
 EMI74.2 
 
 EMI74.3 
 R3 R2 IR (KBr) R3 R2 P. F (OC) -1 cm : vC=O 0-CH=CH-CI-O)-240-242 1725, 1710 (CH3) 2N-O)- F-0 -218-221 1730 CH3O (") -CH=CH- H0-/ () \--1720, 1700 F 204-206 1700 CH=CH-F" > > 250 1725, 1705 CH3CONH-/0\- (CH3) 2 -oy- 165-168 1730, 1685 t0j !) HO-O)- > 250 1720 T-rO. NO F- < 0/- > 250 1720 CH F-/0)-182-184 1715 

 <Desc/Clms Page number 75> 

 
 EMI75.1 
 Tableau 12 (suite) 
 EMI75.2 
 R3 R2 IR (KBr) P.

   F (OC) cm-1 : "'C=O Ó'N -0- F% > 250 1720, 1710 ¯D- > 250 CH3 HO > 250 1715 S n-/'\-HO-/0)- > 250 1720 "S-\/-/ 

 <Desc/Clms Page number 76> 

 Exemple 4
Dans 10 ml de N,   N-diméthylformamide   on dissout 2, 0 g de 5- (3-méthyl-   4-diméthylaminophényl) -3-oxo-4-penténoate   de méthyle et on ajoute à la solution résultante   1,   1 g de N,   N-diméthylformamidodiméthylacétal,   après quoi on fait réagir à   70wC   pendant 1, 5 heure. Au mélange de réaction on ajoute ensuite 1, 0 g de p-fluoroaniline à   70uC,   et on fait réagir à   800C   pendant 2 heures et ensuite à   1400C   pendant 3 heures.

   Une fois la réaction achevée, on refroidit le mélange de réaction à température ambiante et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 Wako ; eluent : chloroforme) pour obtenir une substance huileuse. Cette substance huileuse est dissoute dans 30 ml de dioxanne, on ajoute à cette solution, goutte à goutte, une solution de 2, 1 g de 2, 3-dichloro-5,   6-dicyano-p-benzoquinone   dans 10 ml de benzène à   800C.   Ensuite, on fait réagir le mélange à la même température pendant 30 minutes et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite.

   Le résidu est mis en suspension dans 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau, et après réglage du pH de cette suspension à 7, 5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, la couche organique est séparée, lavée successivement avec 10 ml d'eau et 20 ml d'ure solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite séchée sur sulfate de magnésium anhydre.   On élimine   le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 1, 8 g de 1-(4-fluorophényl)-6-(3-méthyl-4-diméthylaminophényl)-4-   oxo-t,   4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de   217-220 C.   
 EMI76.1 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 13 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 77> 

 
 EMI77.1 
 Tableau 13 
 EMI77.2 
 
 EMI77.3 
 IR (KBr) R3 R2 P. F ( C) -i Cm- : Q=Q (CH3) N-0 N 260 1735, 1720 CH Cl-C)- > 250 1730 ( () CHOOC-. 0- F-0\-195-197 1720, 1700 CH 3CONH- (D- 167-171 1730, 1680 N (CH) N- {o)- C1-/0/-156-166 1710, 1685 /0. - HO-O)- > 250 1690 CH30&commat;C HO--&commat; ; - > 250 1705 N==,- (CH) N- 251 N 251-254 1720, 1700 N==/ 0 n--n -CHCHOC "s\0)-)-. 126-129 1735, 1695, HO 0 1675 

 <Desc/Clms Page number 78> 

 
 EMI78.1 
 Tableau 13 (suite) 
 EMI78.2 
 .-IR (KBr) R R P-F ( C). 



  00 0 Il N CH3CNHll 0 > 250 1720, 1690 0'/-3 11 HO 266-268 1725 CH3CNHCH 2' N (CH-) N-/ (") \- -\ > 250 1735, 1700 o \' CH3C - "CH CH-C/- < 3 HO C) > 250 1730, 1700 N l-. 0 N CH3 /-/- (3 HO 0 136 - 1730, 1710, 137, 5 1695 ce /0\-CHOOC-N'y-H0/ (5/- 125-127 1735, 1705, 1695 c : ; sr (JI N CH-0)-NO F-0/--1725,'1700 CH 2 < D-NO 2 F 

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 Exemple 5 (1) En procédant comme dans le paragraphe (4) de l'exemple   t,   on hydrolyse les esters méthyliques correspondants pour obtenir les composés indiqués dans le tableau 14. 

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 EMI80.1 
 



  Tableau 14 
 EMI80.2 
 
 EMI80.3 
 IR (KBr) R3 R2 P. F -1 -C=0 (CH3) 2N-o)- HO-O)- > 280 1725, 1700 CH3 (CH) N--/ (t- F-0/-212-214 1720, 1700 (CH 3 2N 212 (CH3) 2-Yo HOOC- (0)- 228. 5-1710, 1690 231 (CH3) 2N OEF 230-231 1720, 1700 F /--T--OCH- (CH3) 2N 7 238-240 1720, 1700 CH30 OH (CH3) N-vol (0\- > 280 1725, 1705 ""\'\/ (CH3) 2N 226-228 1720, 1700 

 <Desc/Clms Page number 81> 

 
 EMI81.1 
 Tableau 14 (suite) 
 EMI81.2 
 o IR (KBr) R' - < " cm-l :

   (CH3) N- ( ())- F-/0\-230-231 1720, 1700 (CH3) 2 N- (D- 243-245 1720, 1700 if (CH-) N- (O)-/r7V. 217-218 1720, 1700 -'" \/\./ F (CH3) N-O}- ' ' 1725, 1700 F (CH3) 2NO)- FO)-255-257 1720, 1705   HO-&commat;- > 260 1745, 1715 ro o OCH3 (CH) 2N 192 - 195 1725, 1700 CH CH3 3420 (H), 166 - 167 1725, 1705 (CH) N-/ () \- CF- () \- 180-182 1725, 1700 /\ < foy (CH3) 2N 252-255 1725,-1705 HO 

 <Desc/Clms Page number 82> 

 
 EMI82.1 
 Tableau 14 (suice) 
 EMI82.2 
 R3 IR (KBr) R R P-F < "C). cm-1 :

   =0 Cl (CH3) N- HO > 290 1725, 1705 ci Cl" (CH3) N CH3-&commat;- 201 - 203 1715 3 2 OCH3 (cl3) 2N CH30 181 18515 1720, 1700 185, 5 ) 0j [U, HO-O > 250 1730 < g\ F-yQ\-169-171 1725, 1700 CI (CH3) 2N CH 30 224-225 1715 z /-\ foYoj (CH3) 2N- ( 0)-" > 250 1730, 1710 OH OH (CH) 2N-&commat;- > 250 1725 OH (CH3)N5CH=CH- F- (0- > 230 1725,-1705 

 <Desc/Clms Page number 83> 

 
 EMI83.1 
 Tableau 14 (suite) 
 EMI83.2 
 . IR (KBr) R R P. F. ("C) i.,. cm-i : Vc=, o CHO-/0}-Cl-. O)- 260 1710 (CH3) 2N 0\- Cl-0. - 223-225 1705 C=C-F 242-246 2220 -00- (VCC), 1710 CHO-/ () \- F- (0)- 202-203 1695. 



  /'\ - (cl3) 2N - 0 N- > 260 1725, 1700 "--./ (CH3) 2N 207-209 1720, 1700 -' \/N (CHN- < -NC-y-273 275 Q ) 0 f HO-/0)--196-201 1710 H H (CH3) (0}- CH3CONH- < 0)-272-273 1720, 1705, 3 2 3 1685 (CH3) 2N . C))--ToTo'i  ' 1725, 1700 010'180 - 182 1725, 1700 

 <Desc/Clms Page number 84> 

 
 EMI84.1 
 Tableau 14 (suite) 
 EMI84.2 
 IR (KBr) 1 R' < " cm-l : =0 HO (CH3) 2N-/0\-. i J > 280 1725, 1710 (CH3) 2N-o}-NH22 \/' 1720, 1700 (cH), N--/o\- f) irc) if  HO-274-276 3250 (vOH), 1740 CHO-/C\igJl H0-/0\- > 250 1750 (CH3) 2N- () - N0\- > 260 1710 ("-CHOOCNr'\- H0-/0\-123-129 1690 CH HC1-HN -HO-0)CH3 242 - 250 1720 Nm=\ (CH) N-. > 280 1690 N= : I 

 <Desc/Clms Page number 85> 

 
 EMI85.1 
 Tableau 14 (suite) 
 EMI85.2 
 o IR (KBr) cm-1 :

   Vc=, o cm-1 : c=0 (CH3) 2N-00-0 2N > 280 1725, 1710 (CH3) N-O- H0-/0\- > 280 1730, 1700 F 0)--0)-HOO)- > 280 1730, 1700 /-rS \/ 1720, 1700 HO-&commat;- > 250 1705 S (CH3) N-O)- HK)- < C) - > 280 1725, 1700 CH) , LJ HO 196-198 1715, 1700 F 0 (CH) 3 C O. 253 - 255 1720, 1680 

 <Desc/Clms Page number 86> 

 (2) On hydrolyse de la même façon que dans le paragraphe (4) de l'exem-   ple 1 le 1-[4-(3-éthyloxycarbonyl-4-hydroxy)phényl]-6-{4-(thiophèn-2-yl) phényl}-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthyle et on obtient le composé   représenté dans le tableau 15. 
 EMI86.1 
 



  Tableau 15 
 EMI86.2 
 
 EMI86.3 
 IR (KBr) cm -1 R"R P. F (C) HOOC B- 1 (D HO- > 280 1725, 1710 "S"\/\/ 
 EMI86.4 
 Exemple 6 Dans 10 ml de chloroforme on dissout 1 g d'acide 1-(4-fluorophenyl)-   6- (4-diméthylaminophényl) -4-oxo-I, 4-dihydronicotinique   et à la solution résultante on ajoute alors 0, 32 g de triéthylamine et 0, 76g d'iodure de pivaloyloxyéthyle à température ambiante, après quoi on fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on lave le mélange de réaction successivement avec 20 ml d'une solution aqueuse 0, 1 N d'hydroxyde de sodium et 20 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre.

   On élimine alors le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 20 ml d'un solvant mixte d'éther diéthylique et de n-hexane (1 : 1 en volume), après quoi on sépare les matières insolubles par filtration pour obtenir 0, 6 g de 
 EMI86.5 
 1- (4-fluorophényl)-6- (4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinate de l-pivaloyloxyethyle ayant un point de fusion de 117-1200C. 



  -1-- 1745, 1720 IR (KBr) cm-l : C=0 1745, 1720 Les composés indiqués dans le tableau 16 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 87> 

 
 EMI87.1 
 



  Tableau nib 
 EMI87.2 
 
 EMI87.3 
 i IR (KBr) R - < c -1 : r) P. F (OC) -1 (CH 2N- (cy- F-/0\--CH2CHN 3 186-188 1725, 1700 \-/\-/CH- (CH3) 2N-/) - FVo\--/\=0 220-223 1785, 1730, 1700 -130 0 (CH3) N-o}- F-/0)--CHCHCHCH 170-174 1730, 1695 (CH3) N-O (C) '223 "      - CH2CH2CH3 181 - 183 720, 1700 (CH) N- (0y- F-Yoy-CH2CH-222-225 1725, 1695 

 <Desc/Clms Page number 88> 

 Exemple 7
Dans un solvant mixte de 2, 5 ml d'anisole et 2, 5 ml d'acide trifluoroacétique on dissout 0, 25 g de 6- (4-diphénylméthyloxycarbonyl-   phényl) -I- (4-fluorophényl) -4-oxo-I,   4-dihydronicotinate de méthyle et on fait réagir à température ambiante pendant 1, 5 heure.

   Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans un solvant mixte de 2, 5 ml d'éthanol et 2, 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on fait réagir pendant 3 heures la solution résultante à température ambiante. Une fois la réaction terminée, on ajoute au mélange de réaction 20 ml d'eau et 20 ml de benzène et on sépare la couche aqueuse.

   On règle le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue à 5, 5 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités pour obtenir 0, 10 g d'acide   6-(4-carboy-   
 EMI88.1 
 phényl) -I- (4-fluorophényl) -4-oxo-I, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 280 C au plus 
 EMI88.2 
 IR (KBr) cm -1 vC=O 1720, 1710 RMN (d-DMSO) valeur 6 6 H 6, 97 (lH, s, C5-H), 7, 34 (2H, d, J=8Hz, HOOC-0-). 



  H H H H 7, 16-779 (4H, m,. 7) \-F. 794 (, d, J=8Hz, H n n H HOOC-- (C) -)'873 (1H, s, C2-H) Ha 
Exemple 8
Dans un solvant mixte de 3 ml de méthanol et 3 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds d'hydroxyde de sodium on dissout 0, 5 g d ; acide
6-(4-acétaminophényl)-1-(4-fluorophényl0-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on fait réagir la solution résultante à   600C   pendant 4 heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange de réaction à la température ambiante et on amène son pH à 6, 0 avec de l'acide acétique.

   On recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 0, 36 g d'acide   6- (4-aminophényl) -I- (4-fhXrophényl) -4-   

 <Desc/Clms Page number 89> 

 
 EMI89.1 
 oxo-l, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 262-266 C. 
 EMI89.2 
 
 EMI89.3 
 1 On hydrolyse de la même façon la forme acétamino correspondante et on obtient le composé apparaissant dans le tableau 17. 



   Tableau 17 
 EMI89.4 
 
 EMI89.5 
 R3 R2 IR (KBr) P. F (0 C) -1 NH (CH3) N 265 1710 -'-/ (décomp.) 
 EMI89.6 
 Exemple 9 Dans 7 ml d'un acide bromhydrique à 47 % en poids on met en sus- pension 0, 2 g d'acide 1-(4-fluorophényl)-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4dihydronicotinique et on soumet la suspension au reflux pendant 2 heures. 



  Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange de réaction à la température ambiante, on dilue avec 10 ml d'eau, on ajoute à pH 12 avec une solution aqueuse à 20   %   en pds d'hydroxyde de sodium et on lave avec 20 ml de chloroforme. On amène le pH à 6, 0 cette solution aqueuse avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on obtient 0, 15 g d'acide   1-(4-fluorophenyl)-   6- (4-hydroxyphényl)-4-oxo-l, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de   185-193 C.   



   IR (KBr)   cm'   : C = O 1705. 

 <Desc/Clms Page number 90> 

 
 EMI90.1 
 



  U. 7 Les composés indiqués dans le tableau ld sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 91> 

 
 EMI91.1 
 



  Tableau 18 
 EMI91.2 
 
 EMI91.3 
 R3 R2 IR (KBr) ''- F (OC) -1 HO-O)--CH=CH-HO-O)- > 200 1730, 1705 HO H0-/0\- > 250 1700 -/ \/ HO- (D- HO CH > 250 1720, 1705 3 1 r HO 270-271 1720 HO&commat;- F- (0- > 250 1720, 1700 UO OH S 144-145 1720 /-y 3 OH F 173-175 1730 y'A--   / H0- < O)- > 250 1710, 1700 

 <Desc/Clms Page number 92> 

 
 EMI92.1 
 Exemple 10, Dans lu ml d'éthanol on met en suspension 0, 3 g d'acide 6- (4-aminophényl) -I- (4-fluorophényl) -4-oxo-I, 4-dihydronicotinique et 0, 15 g de 5nitrofurfural et on fait réagir la suspension à 80'C pendant 2 heures. 



  Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à la température ambiante et on élimine les matières insolubles par filtration. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite, puis on ajoute au résidu 10 ml d'éther diéthylique et on recueille par filtration les matières insolubles pour obtenir 0, 13 g d'acide !- (4-fluorophényl)-6-4-t (5-nitrofurfurylidène) amino'j-phénylj-4-oxo-l, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de I29-I3IoC. zo 1720 1350 IR (KBr) cm : C = 0', NO2 Exemple 11 Dans 50 ml de méthanol on met en suspension 6, 5 g d'acide 6- (4aminophényl) -I- (4-fluorophényl) -4-oxo-I, 4-dihydronicotinique et on refroidit la suspension à 5 C, puis on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 3, 9 g de chlorure de thionyle.

   Une fois l'addition goutte à goutte terminée, on soumet le mélange résultant au reflux pendant 6 heures puis on refroidit à la température ambiante et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 30 ml d eau et 30 ml de chloroforme, puis on amène à pH 7 le mélange résultant avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, après quoi on sépare la couche organique, on la lave avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On lave la substance cristalline résultante avec 50 ml d'éther diéthylique et on obtient 6, 7 g de 6- (4-aminophényl) -I- (4-fluorophényl) -4-oxo-l, 4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 2500C ou plus. 

 <Desc/Clms Page number 93> 

 
 EMI93.1 
 



  IR (KBr) -1'J C=O 1720. 



  RMN (d-TFA) valeurs 5 3, 75 (3H, s,-COOCH3), 415 (2H, 1s,-NH2), 620-7161 H H (9H, m, x2, CçH), 8, 35 (lH, s, C2-H) H H 
 EMI93.2 
 Exemple 12 Dans un solvant mixte de 5 mi d'acide acétique et 4 ml d'eau on dissout 0, 7 g de   6- (4-aminophényl)-I- (4-fluorophényl)-4-oxo-l,   4-dihydronicotinate de méthyle et on ajoute goutte à goutte une solution de 0, 3 g de cyanate de sodium dans 3 ml d'eau à température ambiante en 5 minutes, puis on fait réagir le mélange   a   la même température pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on ajoute 10 ml d'eau et on recueille par filtration les cristaux précipités. On met ces cristaux en suspension dans une solution mixte de 5 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on agite la suspension à température ambiante pendant 30 minutes.

   On amène à pH 6, 0 la solution homogénéisée avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les sèche   pourobtenir   0, 5 g d'acide 
 EMI93.3 
 1- (4-fluorophényl) -4-oxo-6- (4-uréidophényl) -I, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de I85-I900C (decamp.) IR (KBr) cm : C = 0 

 <Desc/Clms Page number 94> 

 
Exemple 13
Dans 5 ml de N,   N-diméthylformamide   on dissout 0, 35 g de   6- (4-amino-     phényl) -I- (4-fluorophényl) -4-oxo-l,   4-dihydronicotinate de méthyle et on ajoute 1 g de   2-bromoéthanol   et 0, 3 g de triéthylamine à la solution, après quoi on soumet le mélange résultant au reflux pendant 2 heures.

   Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à la température ambiante, on ajoute 10 ml d'eau et on extrait le mélange résultant avec 10 ml de chloro- forme. On lave l'extrait avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche avec du sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluent : chloroforme) pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans un mélange de 2 ml de méthanol et 3 ml d'une solution aqueuse normale hydroxyde de sodium et on fait réagir à la température ambiante pendant
30 minutes.

   Une fois la réaction terminée, on amène le mélange à pH 6, 0 avec l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, 
 EMI94.1 
 on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 0, 15 g d'acide 1-(4-fluorphényl) -6-[4-N- (2-hydroxyéthyl) aminophényl]-4-oxo-l, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 226-2280C. 



  1 1720 IR (KBr) cm C = 0 1720. 



  Exemple 14
Dans 5 ml de N,   N-diméthylformamide   on dissout 0, 5 g de   6- (4-amino-     phényl) -I- (4-fluorophényl) -4-oxo-l,   4-dihydronicotinate de méthyle et on ajoute 0, 23 g de chlorure d'allyle et 0, 3 g de triéthylamine et on soumet le mélange résultant au reflux pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange de réaction et on ajoute 10 ml d'eau puis on extrait le mélange résultant avec   10   ml de chloroforme, on lave l'extrait avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.

   On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluent : chloroforme) pour obtenir une substance huileuse aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on fait réagir à température ambiante pendant 30 minutes. Un fois la réaction 

 <Desc/Clms Page number 95> 

 terminée, on amène le mélange réactionnel à pH 6, 0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 0, 32 g d'acide   6- (4-N-allylaminophényl)-   I- (4-fluorophényl)-4-oxo-I, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 183-I850C. 



   IR (KBr) cm   :C =01720   Exemple 15
Dans 10 ml d'acide bromhydrique à 47   %   en pds on met en suspension 0, 3 g   d'acide l- (2-fluoro-4-méthoxyphényl)-6- (4-diméthylaminophényl)-4-oxo-   1, 4-dihydronicotinique et on soumet la suspension au reflux pendant 2 heures. 



  Une fois la réaction terminée, on refroidit à température ambiante et on dilue avec 10 ml d'eau, puis on amène la solution à pH 12 avec une solution aqueuse à 20   %   en pds d'hydroxyde de sodium et on la lave avec 20 ml de chloroforme. On règle à 6, 0 le pH de la couche aqueuse avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 10 ml d'eau et on les sèche pour obtenir 0, 17 g d'acide 1- (2- 
 EMI95.1 
 fluoro-4-hydroxyphényl) -6- (4-diméthylaminophényl) -4-oxo-I, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 2500C ou plus. 
 EMI95.2 
 



  IR (KBr) cm-1 : vc=0-1720. 



  RMN (d6-DMSO) valeurs fi : 2, 97 (6H, s, -N (CH) H H FB ¯H ¯ n -- ())- H, C5-H), 860 (1H, s, C-H), H H F 0 H, C H), 5-, 8160 (lH H H H F 1045 (1H, 1s,- (0)-OH) 
 EMI95.3 
 Les composés indiqués dans le tableau 19 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 96> 

 
 EMI96.1 
 



  Tableau 19 
 EMI96.2 
 
 EMI96.3 
 IR (KBr) R3 R2 P. F ( C)-1. 



  - 1 zoo (CH3) 2N- (D- HO 57 251-254 1720, 1700 HO OH > 280 1710 . OH (CH3) 2N-&commat;- > 280 1720 HO 0 et&commat;- HO-&commat;- > 250 1720 

 <Desc/Clms Page number 97> 

 
 EMI97.1 
 exemple 16 Dans un solvant mixte de 10 ml d'éthanol et 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds d'hydroxyde de sodium on dissout 0, 5 g de 1- (4-acétaminophényl)-6- (2-naphtyl)-4-oxo-l, 4-dihydronicotinate de méthyle et on soumet la solution au reflux pendant 3 heures. Après l'achèvement de la réaction, on refroidit le mélange à la température ambiante et on dilue avec 20 ml d'eau.

   On règle le pH de cette solution à 5, 5 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 0, 38 g d'acide 1- (4-aminophényl) - 6- (2-naphtyl)-4-oxo-I, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 148-I51oC. 
 EMI97.2 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 20 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 98> 

 
 EMI98.1 
 Tableau 20 
 EMI98.2 
 
 EMI98.3 
 IR (KBr) R3 R2 P. F (OC) cm-1 : V C=O P. F (Oc) -1 CH H2N-&commat;- > 250 1720, 1700 H2N -&commat;- -. 



  (CH3) 2N-/7 H N/7 ? \ 147-151 1710, 1700 

 <Desc/Clms Page number 99> 

 Exemple 17
Avec 1 g d'acide   6- (4-diméthylaminophényl) -I- (4-hydroxyphényl) -4-     oxo-1,   4-dihydronicotinique on mélange 10 mi d'anhydride acétique et on fait réagir ce mélange à   1300C   pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à température ambiante et on l'introduit dans 150 ml d'eau. Après 1 heure d'agitation du mélange on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la couche organique, on la lave avec 100 ml d'eau et ensuite avec 50 ml d'une solution aqueuse-saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.

   On élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute au résidu 20 ml d'éther diéthylique et on filtre le mélange résultant pour obtenir 
 EMI99.1 
 0, 75 g d'acide 1- (4-acétyloxyphényl)-6- (4-diméthylaminophényl)-4-oxo-l, 4dihydronicotinique ayant un point de fusion de 128-131oC. 
 EMI99.2 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 21 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 100> 

 
 EMI100.1 
 Tableau LI 
 EMI100.2 
 
 EMI100.3 
 R3 IR (KBr) P. F (OC) -1 cm : vc=o frl--M CH C00- (0/- 231-234 1760, 1720 Co 0 F W CH3COO-&commat;-- 178 - 179 1765, 1730 CH-0- (0)- < cJ-- CH3COO-/C) \- 235-237 1760, 1700 CH 3coo 205-207 1760, 1740, 1720 (CH CH COO 194-195 1760, 1715 3 2 3 CH3 r \ F ZON CH 3coo 23015-1770, 1730 1 233 CH 3 F ) 0 [CH3COO-0 229-231 1760, 1720 

 <Desc/Clms Page number 101> 

 
 EMI101.1 
 Exemple 18 tri) De la même façon que dans l'exemple 4, on prépare le 1-(4-fluorphényl) -6-méthyl-4-oxo-l, 4-dihydronicotinate de méthyle tP.

   F 190-1950C) à partir du 3-oxo-4-hexénoate de méthyle et du 4-fluoraniline, et on mélange 0, 7 g de cet ester avec 0, 32 g de nicotinaldéhyde et 0, 58 g d'anhydride acétique, puis on soumet au reflux pendant 5 heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à température ambiante et on ajoute 20 ml d'eau après quoi on extrait le mélange successivement avec trois portions de 40 ml de chloroforme.

   On lave la couche chloroformée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluent : chloroforme) et on obtient 0, 496 g de 1-(4-fluorphényl) -6- (2- (pyridin-J-yl) éthényl]-4-oxo-l, 4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 201-204OC. 



  IR (KBr) cm-' : C=01'0. 



  (2) Dans un mélange de 9ml d'éthanol et 9 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds d'hydroxyde de sodium on met en suspension 0, 45 g de 1-(4-fluorphényl) -6-[2- (pyridin-3-yl-éthényl]-4-oxo-l, 4-dihydronicotinate de méthyle et on soumet la suspension à une réaction à température ambiante pendant 30 minutes. Une fois la réaction achevée, on règle le pH à 6, 0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les sèche et on obtient 0, 357 g diacide 1-(4-fluorophenyl)-6- [2-pyridin-3-yl) éthényl]-4-oxo-l, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 2500C ou plus. 

 <Desc/Clms Page number 102> 

 
 EMI102.1 
 



  IR (KBr) cm : 1710. 



  RMN (d-DMSO) valeurs : r1' 6, 64 (lH, d, J=16Hz, -CH=CH 1 1), 7, 10-8, 00 N H H H r (8H. m, .' < "' ''' N N 8, 50-8, 85 (3H, m, j (g, C2-H) H H 
 EMI102.2 
 Exemple 19 A U, 7 g d'acide 1- (4-fluorophényl) -6-méthyl-4-oxo-I, 4-dihydronicotinique on ajoute 0, 33 g d'isonicotinaldéhyde et 0, 61 g d'anhydride acétique et on soumet au reflux pendant 5 heures. Une fois la réaction terminée, on ajoute 30 ml d'eau et on extrait le mélange successivement avec des portions de 30 ml de chloroforme.

   On sépare la couche chloroformée, on la lave avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 0, 42 g   diacide l- (4-fluorophé-   nyl)-6-[2-(pyridin-4-yl)éthényl]-4-oxo-1,4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de   205-215 C.   
 EMI102.3 
 



   Les composés indiqués sur le tableau 22 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 103> 

 
 EMI103.1 
 Tableau 22 
 EMI103.2 
 
 EMI103.3 
 IR (KBr) P R P. F ( C) -1, /0\-CH=CH-CH=CH-F', 0/ 213-215 1720 H=CHe HO-yX-218-224 1700 

 <Desc/Clms Page number 104> 

 
 EMI104.1 
 Exemple 20 Dans 5 ml de benzène on dissout 1 g de 3-oxo-5- (pyrrol-2-yl)-4penténoate de méthyle et on ajoute 0, 74 g de N, N-diméthylformamidodiméthylacétal. On fait réagir à 700C pendant 1, 5 heure. On ajoute au mélange de réaction 0, 56 g de 4-hydroxyaniline et on poursuit la réaction à température ambiante pendant 1 heure. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les dissout dans 10 ml de N, N-diméthylformamide.

   On fait réagir à 140 C pendant 3 heures et après l'achèvement de la réaction, on refroidit le mélange à température ambiante et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluent : chloroforme) pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans 10 ml de dioxanne et on ajoute à cette solution goutte à goutte une solution de 0, 54 g de 2, 3, 5, b-tëtrachlorop-benzoquinone dans 5 ml de dioxanne à 95"C, puis on fait réagir à la même température pendant 30 minutes et on refroidit le mélange à la température ambiante.

   On recueille par filtration les cristaux précipités, on les dissout dans un mélange de 5 ml de méthanol et 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % en pds d'hydroxyde de sodium puis on fait réagir à température ambiante pendant 30 minutes et une fois que la réaction est terminée, on règle le pH du mélange à 6, 0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau, on les sèche et on obtient 0, 3 g d'acide 1- (4-hydroxyphényl)-4-oxo-6- (pyrrol-2-yl)- 1, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 2500C ou plus. 
 EMI104.2 
 



  IR (KBr) cm : \Q 1710. 



  RMN (d-TFA) valeurs : H H 7/18-7, 90 (8H, m, J*,- (5--OH, Cg-H), H N H H 9, 0 (1H, s, C2-H) 
 EMI104.3 
 Les composés indiqués dans le tableau 23 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 105> 

 
 EMI105.1 
 



  Tableau 23 
 EMI105.2 
 
 EMI105.3 
 R3 R2 IR (KBr) cm-i : vc=o HO 202 203tus 1720, 1700 203, 5 HO 194-197 1715, 1700 . N- \/ /o) s NO- > 250 1720 \'---S'H0-0\- > 250 1705 HO 196-198 1715, 1700 F F (CH))N- (5y H0-0. > - > 280 1725, 1700 CH3 0 N HO > 250 1730 s 

 <Desc/Clms Page number 106> 

 
 EMI106.1 
 Tableau 23 (suite) 
 EMI106.2 
 R2 IR (KBr) R R P. F ( C) . cm-j- : c=o N HO > 250 1720 s 3 HO > 250 1750 r-n W F-&commat;- 218 - 220 1715, 1700 U- - (0)- CH30-O)-212-214 1725 N CHgJ 3-/ (- > 250 1725, 1710 NCHgA-H0- (. 0/- > 250 1720, 1700 HO 3 173-176 1715 kJ. J F-- (oy- 125-126 1725 N (CH) N- < 0/- i3J'\ 267-269 1730, 1700 ( (r 0 F > 250 1725, 1700 ''-' 0 

 <Desc/Clms Page number 107> 

 
 EMI107.1 
 Tableau 23 (suite) 
 EMI107.2 
 R3 R2 (OC) IR (KBr) P.

   P cm-1 : "'C=O (CH3) 2N- (0)- 0- < -NO/ > 250 1730 -'- \/\-/ CH 1 0 > 250 1730 LoJ--'*\0)-SO 1720, 1705 (JLOJ HO-- (0)- 160-165 1720 '0""-/ (CH3) 2N-O)" H0- < '-277-278 1725, 1700 CH2CH3 Cl-ftsJL-/Q HO-O)-178-180 1720 ONk H0-. 0/" 208-209 1725 1 F HO -&commat;- > 250 1735 ze CH HO -&commat;- > 250 1740 

 <Desc/Clms Page number 108> 

 
 EMI108.1 
 Tableau 21 (suite) 
 EMI108.2 
 R3 R2 (OC) IR (KBr) R. F P. F (" . f) foTT HoVo}- > 250 1750 CH3-1ÇJJ-&commat; HO -&commat;- > 280 1745, 1715 F-/\-P-H0- < ) \- > 280 1725, 1715 'N H0- (0)- > 250 1730 1 CH, CH3 [N-- < (0)- H0-\0/- > 250 1735 CH3 CH 2-'S HO 268-271 1735, 1700 CH-0-HO- < (0- 282-288 1730 (CH3) 2N H 250 1725 '""F (décomp.) F (decomp.) 1 HO + 279-282 1720 1 CH3 

 <Desc/Clms Page number 109> 

 
 EMI109.1 
 Tableau 23 (suite) 
 EMI109.2 
 R3 R2 (OC) IR (KBr) '''""-i (Oj.

   LJ HO- (0)- > 280 1730, 1710 A-/ \/ LJ HO 285-288 1735, 1720 '=\ \-/ 1 Sm HO > 250 1750 Q-&commat; HO-&commat;- > 250 1730 noir/- " ? " HO-. O)-- 253-1730 1 255, 5 Uki3 0 N- (. 0/- H0- < '0)-295-296 1725 F CH Ho 261-263 1720, 1700 3 01 : e HO > 250 1720 CH3 1 CH3- (O)- HO 220-221 1730 Cog 

 <Desc/Clms Page number 110> 

 
 EMI110.1 
 Tableau 23 (suite) 
 EMI110.2 
 R3 IR (KBr) -'"='--i= HO 278 - 282 1725, 1715 IN HO CH, CH3 CJêJ HO-&commat;- > 250 1720 1 CH, CH3 CJQJ HO e > 250 1720 1 CH3 F CH 3-N li HO > 250 1720 OCH3 HO-&commat;- 245 - 250 1720, 1705 ) N-- (C) - HO-'o > 250 1710, 1690 CH--N N- (0)-' F- (0)- > 250 1720 3 \--i HO 185-187 1720 F HO- (D- 281-283 1735 

 <Desc/Clms Page number 111> 

 
 EMI111.1 
 Tableau 23 (suite) 
 EMI111.2 
 -, IR (KBr) R P.

   F C) IR (KBr) 'C=0 CH30 % F-&commat;- 220 - 223 1715 CH-CO-N HO -&commat;- 195 - 197 1720, 1700, 1660 CN- (0)N H0--\ ())-- 182-183 1715 Nd OCH-F- (0y' 181-183 1720 n-- < r-m3--207-210 1705 CH3 3 CH3NH--Y/'--H0-0/ > 250 1730 CH3 HO-/5)-- > 270 1725 CH3 N H CH30 HO -- < QC : 122 - 125 1720, 1700 CH3 t H0-\0/250 1725, 1710 3 CH .S " (' ' '  1 

 <Desc/Clms Page number 112> 

 
 EMI112.1 
 Tableau 23 (suite) 
 EMI112.2 
 IR (KBr) R R P. F ( C) . 



  'c=o HO 172 174 1720 N\ N HO 257 258 1715 Nd CH3-TN HOOY- > 280 1710 , Nd 0 CH3CO- () \- HO-O)- > 280 1725, 1665 CH 30 HO 239-241 1720, 1700 CH3 Iso 220-223 1725 OyCHN HO- (O)" 250 1725 H3 N tH3 /0)-H0-- (. 0/""250 1715, 1705 CH-+-N- (0- H0-0/250 1720, 1710 /--OCH-H0- (0/' > 290 1725, 1710 

 <Desc/Clms Page number 113> 

 
 EMI113.1 
 Tableau 23 (suite) 
 EMI113.2 
 -, IR (KBr) P. F cm-1 : vC=O nfr " (O}- 215-217 1725, 1705 1 CH3 N-/ ?) \- -'\0/' > 250 1720, 1700 OCH3 OCH OCH3 3 OCH3 () HOCH N-HO 168-171 1720 3 ()--e CH3 H CH30 % H > 250 1720, 1700 CH3 N CH 3 Jl S 247 - 250 1720, 1710 CH3 N . JO rCH3 J...

   S 252 - 253 1715 

 <Desc/Clms Page number 114> 

 
 EMI114.1 
 Tableau 23 (suite) 
 EMI114.2 
 R3 R2 IR (KBr) CM-1 : VC=O NN-N r- (HO-VOY H0- (0) \-/' 02N 02N \ HO 242-245 1720, 1710 CH31M H 226 - 230 1710 CH 3 CHCr\V ( -- (c)) - ''""" L > 'ir'-/) - -/5\-7-229 1725 - rY-''-Q\"' H 

 <Desc/Clms Page number 115> 

 
 EMI115.1 
 Tableau 23 (suite) 
 EMI115.2 
 R3 IR (KBr) R3 R2 P. F ("C). cm-1 : vC=O HO 144-147 1715 CH3 c0 H 205 - 209 1715 H H3 H H3 (cH-), N/y y'"-'""" CH3 CH CJLQ- F 178 - 180 1720 H3 CH3 CStJ- HO 234 - 238 1670 CH3 CH3 /-\ y\ 231-233 1730, 1710 r Holz CH3 CH- ; F F F 

 <Desc/Clms Page number 116> 

 
 EMI116.1 
 Tableau 23 (suite) 
 EMI116.2 
 R3 R2 (OC) IR (KBr) P. F cm-1 : \) C=O CH-CONHCH- F-&commat;- 247 - 248 1720 HCl.

   (CH32NCH2 HO 140 - 155 1725, 1710 1685 H3 (o\-rioT' ""' H H CH=CH-HO > 250 1725, 1715 (trans) CH3 Ho 281-288 1720, 1700, 1680 CH3 

 <Desc/Clms Page number 117> 

 Exemple 21
Dans 10 ml d'acide bromhydrique à 47   %   en pds on met en suspension 0, 15 g d'acide 1-(3,4-méthylènedioxyphényl)-6-(4-diméthylaminophényl)- 4-oxo-1, 4-dihydronicotinique et on soumet au reflux pendant 2 heures. 



  Une fois la réaction terminée, on refroidit à température ambiante, on dilue avec 10 ml d'eau et on règle le pH de cette solution à 12 avec une solution aqueuse à 20   %   en pds d ; hydroxyde de sodium, on la lave avec 20 ml de chloroforme et on règle à nouveau le pH à 6, 0 avec de l'acide acétique.   0n   extrait cette solution avec 50 ml de chloroforme, on lave l'extrait avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre.

   On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonnne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 15 : 1 en volume de chloroforme et de méthanol) pour obtenir 0, 05 g d'acide 
 EMI117.1 
 1- (3, 4-dihydroxyphényl)-6- (4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 223-2270C. 



  IR (KBr) cm-1 C 1720, 1700 IR (KBr) cm : C=0' Exemple 22
Dans 3 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse à 10   %   en pds d'hydroxyde de sodium, on dissout 0, 5 g de   6- (4-acétaminophényl)-I- (3-   pyridyl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinate de méthyle et on fait réagir à 60C pendant 4 heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à la température ambiante et on règle à pH 6, 0 avec de l'acide acétique, puis on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 10 ml d'eau, on les sèche et on obtient 0, 34 g d'acide 6- (4-aminophényl)-l-   (3-pyridyl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinique   ayant un point de fusion de 207-208 C. 
 EMI117.2 
 ri, ' ! 720, 1700 IR (KBr) cm : V C=01720, 1700. 



   Les composés indiqués dans le tableau 24 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 118> 

 
 EMI118.1 
 Tableau 24 
 EMI118.2 
 
 EMI118.3 
 1 IR (KBr) R3 1 R2 P. F. cm-1 : =O NHlJ-&commat;- HO-&commat;- 243 - 250 1720, 1710 S \-/\--/ HC1. NH2CH2 HO -&commat; (- > 280 1720, 1700- 1680 CH3 H ( HoY (5\- 1 1 CH3 CH3 C 1 CH3 Uki3 

 <Desc/Clms Page number 119> 

 Exemple 23
Dans 18 ml de chlorure de méthylène anhydre on dissout 0, 36 g d'acide 1-(4-acétoxyphényl)-6-(2-benzo[b]-thiényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique et on ajoute à cette solution 0, 137 ml de triéthylamine à température ambiante. On réfrigère le mélange ainsi obtenu   à -40C   et on ajoute 0, 094 ml de chlorocarbonate d'éthyle. On soumet le mélange résultant à une réaction à la même température pendant 1 heure, puis on mélange avec 0, 14 g de 5-indanol.

   On fait réagir le mélange pendant 1 heure et on élève la température jusqu'à la température ambiante. Une fois la réaction terminée, on lave successivement le mélange avec 15 ml d'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : chloroforme) pour obtenir 0, 25 g 
 EMI119.1 
 de I- (4-acêtoxyphényl)-6- (2-benzofbJ thiênyl)-4-oxo-l, 4-dihydronicotinate d'indanyle ayant un point de fusion de 234-236ut. 



  IR (KBr) cm-1 A=01760 (étroit), 1745, 1710 
Les composés indiqués sur le tableau 25 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 120> 

 
 EMI120.1 
 Tableau 25 
 EMI120.2 
 
 EMI120.3 
 r R3 R2 R1 (OC) IR (KBr) cm-l : vc=o (CH N-0\ F-/ (-./7\7 234-235 1745, 1710 J- (C- CH COO-/0)--5)- 209-211 1760, 1745 CH3COO-&commat;- -CH2CH3 232 - 234 1760, 1725, 1705 "S (/' CH3C00-/0y--CH2CH-188-190 1765, 1730, 1690 (CH3) 2N-/0\- CH3COO-/ (5\--CH2CH2N (CH3) 2 186-1760, 190 1730, 1695 fier ç&commat;

  r CH3COO -CH2CH2N (CH3) 2 120 - 1765, 3 2 2 3 2 123 1730 1 123 1730 CH3 F 

 <Desc/Clms Page number 121> 

 Exemple 24   (1)   Dans 15 ml de N,   N-diméthylformamide   on dissout 0, 4 g d'acide 6- (4-   . diméthylaminophényl)-1- (4-hydroxyphényl)-4-oxo-I, 4-dihydronicotinique   à température ambiante et on ajoute à cette solution 0, 33 g de carbonate de potassium, puis on chauffe le mélange à   1000C   pendant 1 heure. On refroidit le mélange obtenu à température ambiante et on ajoute 0, 2 g de chlorure de   méthoxyméthyle,   puis on fait réagir à température ambiante pendant 1 heure.

   Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 30 : 1 en volume de chloroforme et   d'éthanol)   pour obtenir 0, 16 g de   6- (4-diméthylamlno-   phényl)-1-(4-méthoxyméthyloxyphényl )-4-oxo-1,4-dihydronicotinate de méthoxyméthyle ayant un point de fusion de   199-201'C   et 0, 13 g de 6- (4- 
 EMI121.1 
 diméthylaminophényl) -I- (4-hydroxyphényl) -4-oxo-l, 4-dihydronicotinate de méthoxyméthyle ayant un point de fusion de   211-213 C.   6-(4-diméthylaminophényl)-1-(4-méthoxyméthyloxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinate de méthoxyméthyl :

   
 EMI121.2 
 -1--j 1725, 1695 IR (KBr) cm-':C=01725,1695 6-(4-diméthylaminophényl)-1-(4-hydroxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinate de méthoxyméthyle : IR (KBr) cm-1 : vC=O 1735,1700. 
 EMI121.3 
 



  (2) Dans 1 ml d'échanol on dissout 0, 08 g de 6- (4-diméthylaipirK) phênyl)-l- (4-méthoxyméthyloxyphényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinate de méthoxyméthyle à température ambiante et on ajoute 1 ml d'une solution aqueuse à 10   %   en pds de carbonate de sodium. On soumet le mélange à une réaction à la même température pendant 1 heure. Une fois la réaction achevée, on règle le pH du mélange à 6, 0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 5 ml d'eau, on les sèche 
 EMI121.4 
 et on obtient 0, 06 g d'acide 6- (4-diméthylaminophényl)-I- (4-méthoxyméthyloxyphényl) -4-oxo-l, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 150-1520C. 



  IR (KBr) cm-' : C=01720 

 <Desc/Clms Page number 122> 

 
 EMI122.1 
 Exemple 25 Dans 12 ml de N, N-diméthylformamide on dissout 0, 6 g de 1- (3-nitro- 4-fluorophényl)-6- (4-diméthylaminophényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinate de méthyle et on ajoute 0, 2 g de carbone palladiê à 5 % en pds et on hydrogène l'ester ci-dessus sous pression atmosphérique pendant 2 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, puis on dissout le résidu dans un mélange comprenant 2 ml d'éthanol et 2 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on fait réagir la solution à température ambiante. pendant 1 heure. On mélange le mélange de réaction avec 10 ml d'eau et 10 ml de chloroforme et on règle le pH à 5, 5 avec de l'acide acétique.

   On sépare la couche organiquen, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange en volume 100 : 1 de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0, 1 g d'acide   I- (3-amino-4-fluorophényl) -6- (4-     diméthylaminophênyl)-4-oxo-I,   4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de   198-201 C.   
 EMI122.2 
 



  Exemple 26
A 0, 2 de carbone palladié à 5   %   en poids on ajoute 5 ml de méthanol et on agite sous pression atmosphérique en atmosphère d'hydrogène pendant 10 minutes, puis on ajoute une solution qu'on prépare en dissolvant 0, 3 g de   6- (4- (p-nitrobenzyl) -2H-3, 4-dihydrobenzo-l, 4-oxazin-7-yl) -I- (4-fluorophé-     nyl) -4-oxo-I, 4-dihydronicotinate   de méthyle dans 3 ml de méthanol. On soumet le mélange résultant à une hydrogénation à température ambiante sous 3 atmosphères pendant 2 heures.

   Une fois la réaction terminée, on enlève le catalyseur par filtration et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 25 : 1 en volume de chloroforme et   d'éthanol)   et on concentre la fraction contenant la substance recherchée pour obtenir 0, 17 g de   6- (2H-3, 4-dihydrobenzo-l, 4-oxazin-7-yl) -I- (4-fluoro-   

 <Desc/Clms Page number 123> 

   phênyl)-4-oxo-I,   4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de   194-197OC.   
 EMI123.1 
 



  Exemple 27
Dans 10 ml de méthanol on dissout 0, 5 g d'acide   6- (4-hydroxy-3-     nitrophényl) -4-oxo-I- (4-fluorophényl) -I, 4-dihydron1cotinique   et on ajoute à cette solution 0, 1 g de carbone palladié à 5 % en pds. On hydrogène ledit acide sous pression atmosphérique pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite pour 
 EMI123.2 
 obtenir 0, 45 g d'acide 6- (4-hydroxy-3-aminophényl) -4-oxo-l- (4-fluorophényl) - 1, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 231-2330C. 
 EMI123.3 
 



  Exemple 28 
Dans 7 ml de benzène on dissout 0, 6 g de   5- (4-benzoyl-2H-3,   4-dihy-   drobenzo-l,     4-oxazin-6-yl3-oxo-4-penténoate   de méthyle et on ajoute à la solution 0, 2 g de N,   N-diméthylformamidodiméthylacétal.   On fait réagir pendant 2 heures à   60-70 C   puis on refroidit à température ambiante et on ajoute 0, 19 g de p-fluoroaniline.

   On fait réagir ce mélange à température ambiante pendant 4 heures   et,   une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako : éluant : mélange 20 : 1 en volume de toluène et   d'acétate d'éthyle). 0n   concentre la fraction contenant la substance recherchée et on dissout les cristaux ainsi formés dans 5 ml de N,   N-diméthylformamide   et on soumet au reflux pendant 5 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : chloroforme).

   On concentre 
 EMI123.4 
 la fraction contenant la-substance recherchée, on dissout la substance , huileuse ainsi formée dans 5 ml de dioxanne et on ajoute à la solution résultante 0, 11 g de 2, 3, 5, 6-tétrachloro-p-benzoquinone. On fait réagir 

 <Desc/Clms Page number 124> 

 la solution à 80-900C pendant 30 minutes et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 2 ml de chloroforme. On élimine les matières insolubles par filtration et on purifie le filtrat par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : chloroforme). On concentre la fraction contenant la substance recherchée et aux cristaux ainsi formes, on ajoute 5 ml d'éthanol et 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on fait réagir à température ambiante pendant 2 heures.

   Après achèvement de la réaction, on élimine l'éthanol par distillation sous pression réduite et on règle le pH du résidu à 6, 5 avec l'acide acétique. On recueille les cristaux précipités par filtration, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 0, 4 g d'acide   6- (2H-3, 4-dihydrobenzo-l,   4-oxazin-6yl0-1-(4-fluorophényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 155-1670C. 
 EMI124.1 
 



  On obtient le composé suivant de la même manière : 
 EMI124.2 
 Point de fusion (P. F) :   205-207OC   
 EMI124.3 
 -1 1725 IR (KBr) cm : OC=O Exemple 29
Dans 5 ml de benzène on dissout 0, 3 g de 5-phényl-3-oxo-4-penténoate de méthyle et on ajoute 0, 2 g de N,   N-diméthylformamidodiméthylacétal,   puis on fait réagir pendant 2 heures à 60-70 C. On refroidit le mélange de réaction à la température ambiante et on ajoute 0, 3 g de   4- (4-acétylpypérazino) -   aniline.

   On fait réagir le mélange à température ambiante pendant 4 heures 

 <Desc/Clms Page number 125> 

 et, une fois la réaction achevée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 5 ml de N,   N-diméthylformamide   et on soumet au reflux pendant 5 heures. 



  Quand la réaction est terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 25 : 1 en volume de chloroforme et   d'éthanol).   On concentre la fraction contenant la substance recherchée, on dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 4 ml de dioxanne et on ajoute 0, 12 g de 2, 3, 5,   6-tétrachloro-p-benzoquinone.   On fait réagir à   90-100OC   pendant 30 minutes et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 100 :

   3 en volume de chloroforme et   d'éthanol).   On concentre la fraction contenant la substance recherchée et aux cristaux ainsi formés, on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique hexanormal, puis on soumet le mélange résultant au reflux pendant 2 heures. On élimine l'eau par distillation sous pression réduite et on obtient 0, 12 g de dichlorhydrate d'acide   6-phényl-l-     (4-pipérazinophényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinique   ayant un point de fusion de   211-213OC     (décomp).   
 EMI125.1 
 



  Exemple 30
On ajoute avec précaution 5 ml de méthanol à 0, 05 g de carbone palladié à 5   %   en pds avec refroidissement à la glace et on agite ce mélange sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 minutes, puis on ajoute une solution de 0, 4 g de   6- (I-benzyloxycarbonyl-3-pipéridinyl) -I- (4-hydroxy-2-méthylphé-     nyl) -4-oxo-I,   4-dihydronicotinate de méthyle dans 2 ml de méthanol et on soumet le mélange à une hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 4 heures. Une fois la réaction terminée, on enlève par filtration le carbone palladié et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. 



  On dissout le résidu dans 5 ml de méthanol, on ajoute 1, 4 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on fait réagir à température ambiante pendant 10 minutes. On retire le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 0, 15 g de   6- (3-pipéridinyl) -I- (4-hydroxy-2-méthyl-   

 <Desc/Clms Page number 126> 

 
 EMI126.1 
 phényl) -4-oxo-l, 4-dihydronicotinate disodique ayant un point de fusion de 
 EMI126.2 
 2500C ou plus. 



  IR (KBr) cm -1'JC=O 1630. 



  RMN (d-DMSO-DO) valeurs : : 62. 



  0, 88-3117 (l2H, m, HH'OH - ONa - N H H H H 0 CH3 6J 50-7, 21 (4H, m, H. C02Na, - 0) " 0 N - 1 H ) P CONa ONa 8 J07 (1H, s, N H Exemple 31   (1)   On ajoute avec précaution 5 ml de méthanol à 0, 06 g de carbone palladié à 5 % en pds avec refroidissement à la glace et on agite ce mélange sous atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 20 minutes, puis on ajoute une solution de 0, 4 g de 6- (I-benzyloxycarbonyl-4-pipéridinyl)   -1- (4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-1,   4-dihydronicotinate de méthyle dans 2 ml de méthanol et on soumet le mélange à une hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 4 heures.

   Une fois la réaction terminée, on enlève le carbone palladié par filtration et on élimine le solvant par distillation 
 EMI126.3 
 sous pression réduite pour obtenir 0,) 4 g de 6- (4-pipéridinyl) -I- (4-hydroxysous pression réduite pour obtenir O, e   2-méthylphényl)-4-oxo-1,   4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de   226-2280C.   
 EMI126.4 
 (2) Dans 4 ml de N,   N-diméthylformamide   on dissout 0, 24 g de 6- (4-pipéridinyl)-1-(4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinate de méthyle 
 EMI126.5 
 et on ajoute à la solution 0, 17 g de bromure d'isopropyle et 0, 06 g de carbonate de potassium, après quoi on fait réagir à   600C   pendant 6 heures.

   Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous 

 <Desc/Clms Page number 127> 

 pression réduite et on dissout le résidu dans un mélange de 20 ml de chloroforme et 20 ml d'eau, puis on sépare la couche organique, on la lave à deux reprises avec des portions de 20 ml d'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie la substance huileuse obtenue par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 20 : 1 en volume de chloroforme et   d'éthanol).   On concentre la fraction contenant la substance recherchée, on ajoute à la substance huileuse ainsi obtenue 5 ml d'acide chlorhydrique hexanormal et on soumet au reflux pendant 2 heures.

   On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 0, 11 g 
 EMI127.1 
 d'acide 1- (4-hydroxy-2-méthylphényl) -6- (I-isopropyl-4-pipéridinyl) -4oxo-1, 4-dihydronicotinique sous forme de chlorhydrate ayant un point de fusion de 195, 5-200,   5 C.   
 EMI127.2 
 



  Exemple 32   (1)   Dans 20 ml de benzène, on dissout 2, 0 g de   5- (cyclohexèn-4-yl) -     3-oxo-4-penténoate   de méthyle et on ajoute 1, 4 g de N,   N-diméthylformamido-   diméthylacétal. On fait réagir à   70 C   pendant 1, 5 heure, on refroidit le mélange à la température ambiante et on ajoute 1, 2 g de p-hydroxyaniline. 



  On fait réagir pendant 1, 5 heure et, une fois la réaction terminée, on ajoute 50 ml d'éther diisopropylique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 20 ml d'éther diisopropylique et on obtient 2, 1 g de   5- (cyclohexèn-4-yl) -2- (4-hydroxyphénylaminométhylène) -3-oxo-4-   penténoate de méthyle ayant un point de fusion de   15I-I53uC.   
 EMI127.3 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 26 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 128> 

 
 EMI128.1 
 Tableau 26 
 EMI128.2 
 
 EMI128.3 
 R3 R2 IR (KBr) R3 R2 P. F (OC) -1 ------------------------------------------------- [n > -H0-/0\-173. 175 1705. 1655 CH3 Ho 142-147 1700, 1660 F 1 F-&commat;- - 1 7 0 0 (pur) HO 167-169 1700, 1680, 1660 CH3 0- Ho--\Q (- 167 - 168 1720, 1700 CH3 0 il < (0/'CHOCNHCHH- H0- (0/- * 1725, 1695 o CH3 < S2 > -CH20CNH 120 - 130 1725, 1710 H3 H 

 <Desc/Clms Page number 129> 

 (2) Dans 20 ml de N,   N-diméthylformamide   on dissout 2, 0 g de   5- (cyclohexèn-     4-yl) -2- (4-hydroxyphénylaminométhylène) -3-oxo-penténoate   de méthyle et on fait réagir à 1400C pendant 4 heures.

   Une fois la réaction terminée, on retire le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml de dioxanne, après quoi on recueille par filtation les cristaux précipités et on les lave dans 30 ml d'éther diéthylique pour obtenir 1, 4 g de 6-(cyclohexèn-4-yl)-1-(4-hydroxyphényl0-4-oxo-1, 4, 5,   6-tétrahydroni-   cotinate de méthyle ayant un point de fusion de 155-1570C. 
 EMI129.1 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 27 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 130> 

 
 EMI130.1 
 Tableau 27 
 EMI130.2 
 
 EMI130.3 
 R2 IR (KBr) R3 R2 - (0 cm-1 : cm : vC=O ev- H 217 - 219 1720, 1690 CH3 HO 154-157 1720, 1705 F J F-&commat;- - 17 2 0 (, pur) HO HO- < '0/-201-205 1720, 1710 CH3 CH3 HO HO-&commat;- 197 - 201 1725, 17101 1670 CH3 0 CH20CNHCH2-&commat;- 105 - 110 1725, 1710 CH3 CH3 0 il-120 1720 &commat;

  -" 110 - 120 1720 CH3 

 <Desc/Clms Page number 131> 

   (3)   Dans 20 ml de dioxanne on dissout 1, 0 g de 6-(cyclohexèn-4-yl)-1- (4-hydroxyphényl)-4-oxo-1, 4, 5,   6-tétrahydronicotinate   de méthyle et on chauffe la solution résultante à   80oC.   A cette solution on ajoute goutte à goutte une solution de 0, 83 g de 2, 3, 5, 6-tétrachloro-p-benzoquinone dans 20 ml de dioxanne à   80"C,   puis on fait réagir à la même température pendant 1 heure.

   Une fois cette réaction terminée, on refroidit à température ambiante et on recueille par filtration les cristaux précipités qu'on lave avec 50 ml de dioxanne pour obtenir 0, 7 g de 6-9cyclohexèn-4-4-yl)-1-(4-   hydroxyphényl) -4-oxo-l,   4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de 250 C ou plus. 
 EMI131.1 
 



  IR (KBr) cm : vC=O 1735, 1705. 



  RMN (d6-DMSO) valeurs : H H soh 1, 5-2, 65 (7H, m, -), 3} 73 (3H, s,-COOCH), H coo 5, 65 (2H, ls.'y), 6, 34 (1H, s. A N \/l " 6, 97 (2H, d, J=9Hz, < h), 7, 45 (2H, d, J=9Hz, H), H zo OH H 8, 12 (1H, s,/ ), 10. 12 (1H, s. Al) N\. Y" 1 H OH 
 EMI131.2 
 Le s composes i d' n lques ^' Les composés indiqués dans le tableau 28 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 132> 

 
 EMI132.1 
 



  Tableau 28 
 EMI132.2 
 
 EMI132.3 
 IR (kr) R3 R2 P. F (kor) P. F -1 [9- HO > 250 1730 CH3 0 HO > 250 1735, 1705 < P --\o)--'"" HO 0 240-243 1730, 1700 CH3 CH HO 0 254-257 1725, 1695 CH3 0 Il CH20CNHCH2 130 - 135 1725, 1710 CH3 0 CH20CNH% 150 - 158 1720, 1700 2 CH3 

 <Desc/Clms Page number 133> 

 
 EMI133.1 
 (4) Dans un mélange comprenant 5 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium on dissout 0, 5 g de 6- (cyclohexèn- 4-yl)-I- (4-hydroxyphényl)-4-oxo-l, 4-dihydronicotinate de méthyle et on fait réagir à température ambiante pendant 30 minutes.

   Une fois la réaction terminée, on règle à 5, 5 le pH du mélange à l'aide d'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 30 ml d'eau et on les sèche pour obtenir 0, 35 g d'acide 6- (cyclohexèn-4-yl)-I- (4-hydroxyphényl) -4-oxo-I, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 2500C ou plus. 
 EMI133.2 
 



  IR 1 \) C=O 1725, 1700. 



  RMN (d6-DMSO) valeurs S : H H H 1, 5-2, 5 (7H, m,), 5, 50 (2H, s, HÜ), H H N H H N H coo 6, 77 (1H, s,), 6, 88 (2H, d, J=9Hz, *), N"H\H 1 - OH N O 7, 40 (2H, d, J=9Hz,), 8, 28 (lH, s, fT) N H OH 1005 (1H, 1s, J) OH 
 EMI133.3 
 Les composés indiqués dans le tableau 29 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 134> 

 
 EMI134.1 
 



  *Tableau 29 
 EMI134.2 
 
 EMI134.3 
 1 - " ç=Q tH > -H0- < . 0) - > 250 1725, 17LO CH3 HO 242-243 1742 F Y F-&commat;- 195 - 197 1715 HO 150-165 1720 CH3 3 0- HO 259 - 261 17. 25, 1710 0 0 HO il HO 271-273 1730, 1685 3CHOCNHCH-\ \-CH3 /-\ ! t/-\ H0-/0\-- "00 0'05, &commat;-II 190 - 200 ( (CHOCNH- - 1690 1690 

 <Desc/Clms Page number 135> 

 Exemple 33
Dans 30 mi de N,   N-diméthylformamide   on dissout 2, 0 g de   5- (cycle-   hexèn-4-yl)-3-oxo-4-penténoate de méthyle et on ajoute 1, 4 g de N,   N-diméthyl-   formamidodiméthylacétal.

   On fait réagir à   700C   pendant 1, 5 heure et on ajoute au mélange de réaction 1, 3 g de   4-hydroxy-2-méthylaniline   à 700C, puis on fait réagir le mélange résultant à   800C   pendant 2 heures et à   140'C   pendant 3 heures. Une fois la réaction achevée, on refroidit le mélange à la température ambiante et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte à   800C   une solution de 2, 4 g de 2, 3, 5, 6-tétrachlorop-benzoquinone dans 15 ml de dioxanne, puis on fait réagir à la même température pendant 1 heure.

   Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on met le résidu en suspension dans 30 ml de chloroforme et 30 ml d'eau. Après réglage du pH de la suspension à 7, 5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 1, 3 g de 6-(cyclohexèn-4-yl)-1-(4-hydroxy-2-   méthylphényl) -4-oxo-l,   4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de   250 C   ou plus. 

 <Desc/Clms Page number 136> 

 
 EMI136.1 
 



  IR (KBr) cm -1 vC=O 1735, 1705. 



  RMN (d6-DMSO) valeurs 6 : H H /-LCHg 1, 5-2/5 (10H, m, H :'qrCH3), OH H H 3. 82 (3H, s,-COOCH), 567 (2H, s, H 0 6, 46 (lH, 5, Hcoo), 646 (1H, s, y Y), 1 \/ N 6, 88 (lH, d, J=9Hz, r !)). 



  H ), N N 6r 97 (lH, 5, CH3), '\/ OH N H N 7, 47 (1H, d, J=9Hz,), OH 0 0 A. s 814 (1H, s, ), 100 (1H, s, ! ) OH 

 <Desc/Clms Page number 137> 

 
 EMI137.1 
 Tableau -30 
 EMI137.2 
 
 EMI137.3 
 R3 R2 (OC) IR (KBr) P. F -1 cm : vC=O F 252-254 1730 /T\ HO- ( (\-- > 250 1725, 1705 CH3 CH3 5\-CH, CH,- HO-yo)- > 250 1725. 1700 CH3 3 0- ! F-&commat;- > 250 1725 //\-N 0)-- > 250 1730 CH3 > 250 1735, 1705 OH CH3CH=CH- 162-164 1740 (trains) CH3 F 286-288 1740 

 <Desc/Clms Page number 138> 

 
 EMI138.1 
 Tableau 31 
 EMI138.2 
 R3 R2 IR (KBr) R R P.

   F ( C). cm-i : =o p- HO- 293 - 294 1730-1710 Q- "CH OH-204-205 1730 C1CH2CH2- &commat;-CH20-&commat; (118 - 120 1730 CH3 CH3, 

 <Desc/Clms Page number 139> 

 Exemple 34
Dans 80 ml de chloroforme on dissout 2, 0 g de   6- (cyclohexèn-4-yl) -   1- (4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-l, 4-dihydronicotinate de méthyle et on 
 EMI139.1 
 refroidit la solution à 5'C, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1, 0 g de brome dans 5 ml de chloroforme à 50C en 30 minutes et on fait réagir le mélange à température ambiante pendant 30 minutes.

   Une fois la réaction achevée, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite, puis on ajoute au résidu 50 ml d'éther diéthylique, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave avec de l'éther diéthylique pour obtenir 2, 5 g de   6- (3, 4-dibromocyclohexyl) -I- (4-hydroxy-     2-méthylphényl) -4-oxo-I,   4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de   197-2000C   
 EMI139.2 
 Exemple 35
On obtient les composés indiqués dans le tableau 31 en hydrolysant les esters méthyliques correspondants de la même façon que dans le paragraphe (4) de l'exemple 32. 

 <Desc/Clms Page number 140> 

 
 EMI140.1 
 



  Tableau 31 
 EMI140.2 
 
 EMI140.3 
 R3 R2 IR (KBr) R3 R P. F ( C)-1. 



  '"C=Q 0- F-&commat;- 235 - 236 1715 HO 175-178 1725, 1700 CH3 CH2CH 2-226-227 1725 CH3 3 F 182-184 1720 )-N 0/ 1. 71-174 1720 CH3 CH3 \-250 1720, 1710 OH 

 <Desc/Clms Page number 141> 

 
 EMI141.1 
 Tableau 31 (suite) 
 EMI141.2 
 3 R2 (OC) IR (KBr) cm-1 : vc=0 CH CH=CH-H0/\ 245-248 1730 (trans) 3 jJ) - F-&commat;- > 280 1720 / > " \--/ fVI Hn-y-280 1730, 1710, Ho 1690, 1660 CH3 F 172-173 1725 Br ! T" ' ( (E))- 183-185 1725 Br CH3 CH3 

 <Desc/Clms Page number 142> 

 Exemple 36 (1) Dans 5 ml de benzène on dissout 0, 7 g de 5- (cyclopentèn-l-yl)-3-oxo- 4-penténoate de méthyle et on ajoute 0, 6 g de N,   N-diméthylformamidodiméthyl-   acétal.

   On fait réagir à   70'C   pendant 1, 5 heure, on refroidit le mélange de réaction à température ambiante, on ajoute 0, 44 g de   4-hydroxy-2-méthyla-   niline et on fait réagir le mélange pendant 1, 5 heure supplémentaire. Une fois la réaction terminée, on ajoute 5 ml d'éther diéthylique, on recueille les cristaux précipités par filtration et on les lave avec 5 ml d'éther diéthylique pour obtenir 0, 7 g   5- (cyclopentèn-l-yl) -2- (4-hydroxy-2-     méthylphénylaminométhylène) -3-oxo-4-penténoate   de méthyle ayant un point de fusion de   148-151OC.   
 EMI142.1 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 32 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 143> 

 
 EMI143.1 
 Tableau 32 
 EMI143.2 
 
 EMI143.3 
 Zo IR (KBr) P. F cm-1. \) 9-HO (D 161-16 1700 CH3 0 HO 145 - 148 1660 CH3 Ù F-&commat; (- 168 - 170 1700 CH3 1 1 1 1 1 

 <Desc/Clms Page number 144> 

 (2) Dans 5 ml de N,   N-diméthylformamide   on dissout 0, 7 g de 5- (cyclopen-   tèn-l-yl) -2- (4-hydroxy-2-méthylphénylaminométhylène) -3-oxo-4-penténoate   de méthyle et on fait réagir à   140OC   pendant 2 heures.

   Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : chloroforme) pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans 10 ml de dioxanne et on ajoute 0, 5 g de 2, 3, 5, 6-tétrachloro- 
 EMI144.1 
 p-benzoquinone. On fait réagir à 800C pendant 30 minutes, on refroidit à tepérature ambiante et on recueille par filtration les cristaux précipités qu'on lave avec 5 ml de dioxanne. On dissout les cristaux dans un mélange de 5 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes.

   On règle à 5, 5 le pH du mélange de réaction avec de l'acide acétique, on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau, on les sèche et on obtient 0, 3 g d'acide 
 EMI144.2 
 6- (cyclopentèn-1-yl)-I- (4-hydroxy-2-méthylphényl)-4'-oxo-1, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 211-2130C. 
 EMI144.3 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 33 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 145> 

 
 EMI145.1 
 Tableau 33 
 EMI145.2 
 
 EMI145.3 
 R3 R2 (OC) IR (KBr) R R - ( c)--i cm : \/C=o c > HO > 250 1720, 1710 CH3 () H > 250 1730, 1725 CH3 CH3 0-F 162-164 1720 CH3 1 1 1 1 

 <Desc/Clms Page number 146> 

 Exemple 37
Dans 5 ml de benzène on dissout 0, 3 g de   5-cyclooctyl-3-oxo-4-penté-   noate de méthyle et on ajoute 0, 3 g de N,   N-diméthylformamidodiméthylacétal,   puis on fait réagir à   700C   pendant 1 heure, on refroidit le mélange à temppérature ambiante, on ajoute 0, 27 g de   4-hydroxy-2-méthylaniline   et on fait réagir le mélange résultant à température ambiante pendant 2 heures. 



  Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 50 : 1 en volume de toluène et d'acétate d'éthyle). On concentre la fraction qui contient la substance recherchée, on dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 5 ml de N,   N-diméthylformamide   et on soumet au reflux pendant 4 heures le mélange résultant. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 50 : 1 en volume de chloroforme et d'éthanol).

   On concentre la fraction contenant la substance recherchée, on dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 5 ml de dioxanne, on ajoute 0, 2 g de 2, 3, 5,   6-tétrachloro-p-benzoquinone,   on fait réagir à 80-900C pendant 30 minutes, on refroidit à la température ambiante, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les dissout dans 20 ml de chloroforme ; après élimination des matières insolubles, on élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 5 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 5 ml de méthanol et on les fait réagir pendant 30 minutes à température ambiante.

   Après élimination du méthanol par distillation sous pression réduite, on règle à 6, 5 le pH de la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique binormal et on recueille par filtration les cristaux précipi- 
 EMI146.1 
 tés, on les lave à l'eau, on les sèche et on obtient 0, 14 g d'acide 6-cyclooctyl-l- (4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de   118-120 C.   
 EMI146.2 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 34 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 147> 

 
 EMI147.1 
 Tableau 34 
 EMI147.2 
 
 EMI147.3 
 R2 IR (KBr) P. F (OC) -1 - r 00 HO > 270 1720 CH, CH 2-HO 229-232 1720 0 o CH20CNHCH2CH2CH, CH3 0 CH20CN NCH2-HO 115-118 1720, 1700 \/-\/-\/ CH, 

 <Desc/Clms Page number 148> 

 Exemple 38
Dans un mélange de 10 ml de dioxanne et 5 ml d'eau on dissout 0, 15 g d'acide   6- (4-benzyloxycarbonylaminocyclohexyl) -I- (4-hydroxy-2-méthylphényl) -     4-oxo-i,   4-dihydronicotinique et on ajoute 0, 03 g de carbone palladié à 5   %   en pds. On hydrogène l'acide ci-dessus sous pression atmosphérique pendant 3 heures, on enlève le catalyseur par filtration et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite.

   On ajoute au résidu 3 ml d'éther diéthylique, on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave avec 3 ml d'éther diéthylique et on obtient 0,   09-% d'acide 6- (4-amino-   
 EMI148.1 
 cyclohexyl) -I- (4-hydroxy-2-méthylphényl) -4-oxo-l, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 237-2500C (décomp). 
 EMI148.2 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 35 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 149> 

 
 EMI149.1 
 Tableau 35 
 EMI149.2 
 
 EMI149.3 
 R3 R2 P. F ( C) IR (KBr) cm' H2NCH2CH2- HO\Q (- 220-225 1725, 1710, 1690 CH3 HN NCH-HO-, > 250 1720 CH3 CH3 

 <Desc/Clms Page number 150> 

 Exemple 39
Dans 15 ml de méthanol on dissout 0, 2 g de   6- (4-benzyloxy-carbonyl-     aminocyclohexyl) -I- (4-hydroxy-2-méthylphényl) -4-0xo-l,   4-dihydronicotinate de méthyle, on ajoute à la solution résultante 0, 05 g de carbone palladié à 5 % en pds et on hydrogène cet ester sous pression atmosphérique pendant 1, 5 heure.

   On enlève le catalyseur par filtration, on élimine le solvant 
 EMI150.1 
 par distillation sous pression réduite, on ajoute au résidu 0, 4 g de formaline à 37 % en pds et 0, 1 g d'acide formique, puis on fait réagir   1000C pendant 7, 5 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 3 : 1 en volume de chloroforme et   d'éthanol)   pour obtenir 0, 04 g d'acide 6- (4diméthylaminocyclohexyl)-1-(4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-1, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 207-2150C. 
 EMI150.2 
 Le composé indiqué dans le tableau 36 est obtenu de la même façon. 



   Tableau 36 
 EMI150.3 
 
 EMI150.4 
 R R P. F ( C) IR (KBr) cm : C=O '*\ (CH-) NCH {H H0-0\ 177-183 1720 zo 

 <Desc/Clms Page number 151> 

 Exemple 40   (1)   Dans 315 ml de dioxanne on dissout 10, 5 g de   I- (4-acétoxy-2-méthyl-     phényl) -6-méthyl-4-oxo-I, 4-dihydronicotinate   de méthyle avec chauffage et on ajoute 4, 43 g de bioxyde de sélénium. On fait réagir à 100 C pendant 2 heures et, après refroidissement du mélange de réaction à température ambiante, on élimine le sélénium par filtration et le solvant par distillation sous pression réduite.

   On purifie le résidu par chromatographie sur 
 EMI151.1 
 colonne (gel de silice C-200 deWako ; éluant : mélange 25 : 1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 7, 9 g de I- (4-acétoxy-2-méthylphënyl) - 6-formyl-4-oxo-I, 4-dihydronicotinate de méthyle ayant un point de fusion de   216-2170C.   
 EMI151.2 
 



  IR (KBr) cm-' c=01760, 1730, 1700 . 



  (2) A 0, 95 g de 1- (4-acétoxy-2-méthylphényl)-6-formyl-4-oxo-l, 4-dihydro- nicotinate de méthyle on ajoute 5 ml diacide chlorhydrique hexanormal, on fait réagir à   100OC   pendant 1 heure, on refroidit à température ambiante et on règle le pH à 7, 5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On ajoute ensuite 100 ml   dracétonitrile   et on sature la couche aqueuse avec du chlorure de sodium. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on obtient 0, 6 g d'acide 6-formyl-1- (4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-1,4-dihydroonicotinique ayant un point de fusion de   230-2500C.   
 EMI151.3 
 



  - 1 1715 IR (KBr) cm-I : VC=0I715. (3) Dans 5 ml de méthanol on dissout 0, 15 g d'acide 6-formyl-1-(4-hydro-   xy-2-méthylphényl) -4-oxo-l,   4-dihydronicotinique et on ajoute 0, 19 g d'éthoxycarbonylméthylènetriphénylphospholane. On fait réagir à température ambiante pendant 1 heure et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 50 : 1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0, 06 g 

 <Desc/Clms Page number 152> 

 d'acide   6- (2-éthoxycarbonyléthényl)-I- (4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-   1, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 185-1890C. 
 EMI152.1 
 



  (4) A 0, 09 g d'acide   6- (2-éthoxycarbonyléthényl) -I- (4-hydroxy-2-méthyl-     phényl) -4-oxo-l,   4-dihydronicotinique on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique hexanormal et on fait réagir à 100 C pendant 1, 5 heure. Une fois la réaction terminée, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite et aux cristaux ainsi formés, on ajoute 3 ml d'éther diéthylique, 
 EMI152.2 
 on filtre le mélange résultant et on obtient 0, 08 g d'acide 6-(2-carboy- éthényl) -I- (4-hydroxy-2-méthylphényl) -4-oxo-l, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 280oC ou plus. 



  IR (KBr) cm : v 1720. 



  RMN (d.--DMSO) valeurs : 6 
 EMI152.3 
 CH3 2, 0 (3H, S%OH), CH3 H 6, 33-7. 7 (6H, m, *H, C-H,-CH=CH-), x H H 8163 (lH, s, C2-H) 
 EMI152.4 
 Exemple 41 Dans 5 ml de méthanol on dissout 0, 15 g d'acide 6-formyl-l- (4-hydro-   xy-2-méthylphényl) -4-oxo-l,   4-dihydronicotinique et on ajoute 0, 056 g N-aminomorpholine. On fait réagir         65wC   pendant 1 heure et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : chloroforme) pour obtenir 0, 06 g d'acide 1-(4-hdyroxy-2-méthylphényl0-6-(morpholinoiminométhyl)-4-oxo-1, 4-dihydro- 

 <Desc/Clms Page number 153> 

 nicotinique ayant un point de fusion de 267-268 C. 
 EMI153.1 
 



   Les composés indiqués dans le tableau 37 sont obtenus de la même façon. 

 <Desc/Clms Page number 154> 

 
 EMI154.1 
 Tableau 37 
 EMI154.2 
 
 EMI154.3 
 R2 IR (KBr) R3 P. F (OC) -1 CN-N=CH 249-250 1725 CH3 0-N=CH- HO 193 - 199 1725, 1710 1695 CH3 HO-N=CH-HO 268-269 1715 CH3 CHO-N=CH-HO-C))-269-271 1730, 1710 3 /) \-N=CH- HO-/ (Y 264-266 1750 CH 3 

 <Desc/Clms Page number 155> 

 Exemple 42
Dans 20 mi de N,   N-diméthylformamide   on dissout 2 g de   I- (4-benzyloxy-     2-méthylphényl)-6- (2-chloroéthyl)-4-oxo-l, 4-dihydronicotinate   de méthyle, on ajoute 0, 9 g de   4-éthyl-2,     3-dioxopìpérazine-l-sodium à 50C   en 20 minutes et on fait réagir à la même température pendant 30 minutes.

   Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on dissout le résidu dans 20 ml de chloroforme, onlavesuccessivement avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans un mélange de 10 ml de méthanol et 10 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. On fait réagir à température ambiante pendant 30 minutes, et une fois la réaction terminée, on règle le pH du mélange à 6, 0 avec de l'acide acétique et on recueille par filtration les cristaux précipités, on les lave       l'eau et on les dissout dans 10   ml   de dioxanne et 5 ml d'eau.

   On ajoute encore 0, 2 g de carbone palladié à 5   %   en pds et on soumet le mélange à une hydrogénation pendant 10 heures. 



  Une fois la réaction terminée, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 0, 8 g d'acide   6-[2- (4-éthyl-2, 3-dioxopipérazin-   
 EMI155.1 
 l-yl) -éthyl]-I- (4-hydroxy-2-méthylphényl) -4-oxo-l, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 182-I900C (décomp). 
 EMI155.2 
 



  Exemple 43
Dans 20 ml de benzène on dissout 3, 0 g de 7- (4-benzyloxycarbonylpipérazin-1-yl)-3-oxo-4-hetpénoate de méthyle, on ajoute 1, 2 g de N,   N-diméthyl-   
 EMI155.3 
 formamidodiméthylacétal et on fait réagir à 700C pendant 1, 5 heure. On refroidit à température ambiante, on ajoute 1, 0 g de   4-hydroxy-2-méthylani-   line, on fait réagir le mélange résultant à la même température pendant 1, 5 heure et, après achèvement de la réaction, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave avec 10 ml de benzène. On dissout les cristaux ainsi formés dans 20 ml de N,   N-diméthylformamide   et on fait réagir à I40 C pendant 3 heures.

   Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à température ambiante on élimine le solvant par distillation 

 <Desc/Clms Page number 156> 

 sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de   WakQ   ; éluant : chloroforme) pour obtenir une substance huileuse qu'on dissout dans 20 ml de dioxanne et on ajoute 0, 7 g de 2, 3, 5,   6-tétrachloro-p-benzoquinone   et on fait réagir à   c   pendant 30 minutes. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à température ambiante, on recueille par filtration les cristaux précipités et on les lave avec 10 ml de dioxanne. On dissout les cristaux dans 10 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et on soumet la solution à une réaction à température ambiante pendant 30, minutes.

   On amène à pH 6, 0 le mélange de réaction avec de l'acide acétique, on recueille les cristaux précipités par filtration, on les lave à l'eau et on les dissout dans 10 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. On ajoute 0, 2 g de carbone palladié à 5   %   en pds et on soumet le mélange à une hydrogénation sous pression atmosphérique pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique binormal, on filtre et on concentre 
 EMI156.1 
 le filtrat pour obtenir 0, 4 g de dichlorhydrate d'acide 1- (4-hydroxy-2mëthylphényl)-6-2- (pipérazin-t-yl)-êthyl]-4-oxo-l, 4-dihydronicotinique ayant un point de fusion de 140-1480C. 
 EMI156.2 
 



  Exemple 44
Dans 5 ml d'eau on met en suspension 0, 15 g de   1- (4-acétyloxyphényl)     - 6- (4-dimêthylaminophényl)-4-oxo-t,   4-dihydronicotinate de diméthylaminoéthyle à température ambiante et on ajoute 0, 04 g d'acide L-aspartique. On fait réagir à   60 C   pendant 30 minutes et on refroidit le mélange à température ambiante, on enlève par filtration les matières insolubles et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite.

   On déshydrate le résidu par voie azéotropique avec du toluène et on le sèche pour obtenir 1, 2 g du sel L-aspartate du 1-(4-acétyloxyphényl)-6-(4-diméthylaminophényl)- 4-oxo-1, 4-dihydronicotinate de diméthylaminoéthyle ayant un point de fusion de   I44-1470C.   
 EMI156.3 
 

 <Desc/Clms Page number 157> 

 Le composé suivant est obtenu de la même façon. 
 EMI157.1 
 



  Point de fusion  C) : 115-118. 
 EMI157.2 
 



  IR (KBr) cm : vC=O 1760, 1725, 1700. 



  Exemple 45 Dans 20 ml de chlorure de méthylène on dissout 0, 8 g d'acide 1- (4acétyloxyphényl) -6- (4-diméthylaminophényl) -4-oxo-l, 4-dihydronicotinique, on refroidit la solution à 50C et on ajoute goutte à goutte à la même température 0, 3 g de chlorure d'oxalyle, puis on fait réagir pendant 1 heure, et une fois la réaction terminée, on ajoute successivement à la même température 0, 84 g de 1, 2-O-isopropylidène-glycérine et 0, 26 g de tri-   éthylamine,   et on fait réagir le mélange résultant pendant 2 heures supplémentaires. On introduit ce mélange dans 50 ml d'eau glacée, on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 50 ml d'eau et ensuite avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre.

   On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on met le résidu en suspension dans 15 ml d'acide acétique à 60 % en pds. On fait réagir la suspension à   600C   pendant 3 heures et, une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange 15 : 1 en volume de chloroforme et d'éthanol) pour obtenir 0, 3 g de   1- (4-acétyloxyphényl) -6-   
 EMI157.3 
 diméthylaminophényl) -4-oxo-I, 4-dihydronicotinate de 2, 3-dihydroxypropyle ayant un point de fusion de 145-147OC. 

 <Desc/Clms Page number 158> 

 



   IR (KBr)    cm-1 :c=01760,1730, 1680   Exemple de composition 1
On mélange 50 g de   6-(4-dimethylaminophenyl) (4-fluorophenyl)-     4-oxo-1,   4-dihydronicotinate de   t-pivaloyioxyéthyle   avec 49 g de cellule cristalline, 50 g d'amidon de mais et 1 g de stéarate de magnésium et on prépare avec ce mélange 1000 comprimés plats. 



  Exemple de composition 2
Avec 100 g de 6-(4-diméthylaminophényl0-1-(4-fluorophényl0-4-oxo-1,4dihydronicotinate de 1-pivaloyloxyéthyle on mélange 50 g d'amidon de mais et avec ce mélange on forme 1000 gélules. 



  Exemple de composition 3
Dans une quantité appropriée d'eau distillée pour injection on dissout 200 mg de 1-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)-6-(1-méthylindol-5-yl)- 4-oxo-l, 4-dihydronicotinate de sodium et 250 mg de dextrose et on place cette solution dans une ampoule de 5 ml. Après purge à l'azote, on stérilise l'ampoule sous pression à   121 C   pendant 15 minutes pour obtenir une ampoule pour injection.

Claims (8)

  1. REVENDICATIONS 1. Dérivé d'acide 4-oxQ-I, 4-dihydronicotinique ou son sel, ledit dérivé étant caractérisé en ce qu'il répond à la formule ; EMI159.1 dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe de protection EMI159.2 2 du groupe carboxyle, R2 représente un radical aryle substitué ou un radical 3 hétérocyclique substitué ou non substitué et R3 représente un radical haloalkyle, un radical aminoalkyle ou un radical, substitué ou non substitué, alcényle, aralcényle, aralkyle, aralcadiényle, aralcynyle, alkyle à groupe hétérocyclique, alcényle à groupe hétérocyclique, aryle, cycloalkyle, cycloalcényle, acyle, iminoalkyle, hétérocyclique ou hydrocarboné ponté.
  2. 2. Dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que EMI159.3
  3. 3 R3 représente un groupe, substitué ou non substitué, aralcényle, aralcadié- nylon, aralcynyle, aryle, alcényle à groupe hétérocyclique ou un groupe hétérocyclique. EMI159.4 3 3. Dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente un groupe haloalkyle, aminoalkyle ou un groupe, substitué ou non substitué, alcényle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, alkyle à EMI159.5 3 groupe hétérocyclique, iminoalkyle, acyle ou hydrocarboné ponté, R3 ne pouvant toutefois représenter un groupe alcényle substitué par un radical aryle ou hétérocyclique.
  4. 4. Dérivé ou sel selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en EMI159.6 2 ce que R2 représente un radical aryle substitué.
  5. 5. Dérivé ou sel selon la revendication 4, caractérisé en ce que le radical aryle substitué est le radical phényle ou naphtyle, substitué par au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène et les radicaux hydroxyle et alkyle.
  6. 6. Procédé de production du dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à une cyclisation un composé <Desc/Clms Page number 160> EMI160.1 répondant à la formule : EMI160.2 EMI160.3 23 dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendicaQ tion 1 et R8 représente le même groupe de protection du groupe carboxyle que RI défini dans la revendication 1, pour obtenir un dérivé d'acide 4-oxo-1, 4, 5, 6-tétrahydronicotinique répondant à la formule : EMI160.4 23 8 dans laquelle R, R et R ont les mêmes significations que ci-dessus et à soumettre ensuite le dérivé ainsi obtenu à une réaction de déshydrogénation et, éventuellement, à enlever le groupe de protection du groupe carboxyle.
  7. 7. Procédé de production du dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à une déshydrogénation un dérivé d'acide 4-oxo-l, 4, 5, 6-tétrahydronicotinique répondant à la formule : EMI160.5 EMI160.6 2 3 dans laquelle R et R ont les mêmes significations que dans la revendica- 0 tion 1 et R8 représente le même groupe de protection du groupe carboxyle <Desc/Clms Page number 161> que R défini dans la revendication 1 et, éventuellement, à enlever le groupe de protection du groupe carboxyle.
  8. 8. Agent antibactérien, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé d'acide 4-oxo-l, 4-dihydronicotinique ou sel, ledit dérivé étant tel que défini dans la revendication 1.
BE0/211799A 1982-10-29 1983-10-28 Nouveaux dérivés d'acides 4-oxo-1, 4-dihydronicotinique, leurs sels, un procédé pour leur production et agents antibactériens les contenant. BE898123A (fr)

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