JPH066575B2 - ４―オキソ―１、４―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤 - Google Patents
４―オキソ―１、４―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤Info
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- JPH066575B2 JPH066575B2 JP58197624A JP19762483A JPH066575B2 JP H066575 B2 JPH066575 B2 JP H066575B2 JP 58197624 A JP58197624 A JP 58197624A JP 19762483 A JP19762483 A JP 19762483A JP H066575 B2 JPH066575 B2 JP H066575B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 「式中、Ｒ1は、水素原子またはカルボキシル保護基
を；Ｒ2は、置換基を有するアリール基または置換基を
有するかもしくは有しない複素環式基を；およびＲ
3は、ハロアルキル基、アミノアルキル基、または置換
基を有するかもしくは有しないアルケニル、アルアルケ
ニル、アルアルキル、アルアルカジエニル、アルアルキ
ニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、アリー
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、イミノアルキ
ル、複素環式基または架橋環式炭化水素基を、それぞれ
示す。」 で表わされる４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
またはその塩を含有する抗菌剤に関する。
を；Ｒ2は、置換基を有するアリール基または置換基を
有するかもしくは有しない複素環式基を；およびＲ
3は、ハロアルキル基、アミノアルキル基、または置換
基を有するかもしくは有しないアルケニル、アルアルケ
ニル、アルアルキル、アルアルカジエニル、アルアルキ
ニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、アリー
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、イミノアルキ
ル、複素環式基または架橋環式炭化水素基を、それぞれ
示す。」 で表わされる４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
またはその塩を含有する抗菌剤に関する。
本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対
して有効に作用し、とりわけ抗生物質耐性菌に対して強
力な抗菌作用を示す新規化合物［Ｉ］を含有する抗菌剤
を提供することにある。
して有効に作用し、とりわけ抗生物質耐性菌に対して強
力な抗菌作用を示す新規化合物［Ｉ］を含有する抗菌剤
を提供することにある。
本発明の他の目的は、経口または非経口投与で高い血中
濃度と高い安全性を有する抗菌剤を提供することにあ
る。
濃度と高い安全性を有する抗菌剤を提供することにあ
る。
本発明者らは、所期の目的を達成するために、鋭意研究
を行った結果、現在市販されている種々の抗菌剤と化学
構造を異にする一般式［Ｉ］で表わされる４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸またはその塩が、上記の優
れた性質を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。
を行った結果、現在市販されている種々の抗菌剤と化学
構造を異にする一般式［Ｉ］で表わされる４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸またはその塩が、上記の優
れた性質を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。
以下、本発明を詳説する。
一般式［Ｉ］において、Ｒ1のカルボキシル保護基とし
ては、たとえば、接触還元、化学的還元またはその他の
緩和は条件で処理することにより脱離する性質のエステ
ル形成基；生体内において容易に脱離するエステル形成
基；水もしくはアルコールで処理することにより容易に
脱離する性質の有機シリル、有機リンもしくは有機スズ
基など；またはその他の種々の公知のエステル形成基が
挙げられる。
ては、たとえば、接触還元、化学的還元またはその他の
緩和は条件で処理することにより脱離する性質のエステ
ル形成基；生体内において容易に脱離するエステル形成
基；水もしくはアルコールで処理することにより容易に
脱離する性質の有機シリル、有機リンもしくは有機スズ
基など；またはその他の種々の公知のエステル形成基が
挙げられる。
この種の保護基のうち好適な保護基としては、次のもの
が挙げられる。
が挙げられる。
(イ)アルキル基；Ｃ1〜1アルキル基。
(ロ)置換基の少なくとも１つがハロゲン、ニトロ、アシ
ル、アルコキシ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、ジ−
Ｃ1〜4アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アルコキシカルボニル、５−アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル、１−インダニル、
２−インダニル、フリル、ピリジル、４−インダゾリ
ル、フタルイミド、スクシンイミド、アゼチジノ、アジ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、キノリル、フェナジニル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、クマリニル、２，５−ジメチルピロリジ
ノ、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、４−
メチルピペリジノ、２，６−ジメチルピペリジノ、４−
（５−メチル−２−ピロリニル）、４−（２−ピロリニ
ル）、Ｎ−メチルピペリジニル、１，３−ベンゾジオキ
ソラニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル
オキシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル
オキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、シクロ
アルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、複素環オキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカ
ルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ア
ルアルキルオキシカルボニルオキシ、複素環オキシカル
ボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、シ
クロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキ
シカルボニル、複素環オキシカルボニル、アルキルアニ
リノまたはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで置換されたアルキルアニリノ基である置換低級ア
ルキル基。
ル、アルコキシ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、ジ−
Ｃ1〜4アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アルコキシカルボニル、５−アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル、１−インダニル、
２−インダニル、フリル、ピリジル、４−インダゾリ
ル、フタルイミド、スクシンイミド、アゼチジノ、アジ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、キノリル、フェナジニル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、クマリニル、２，５−ジメチルピロリジ
ノ、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、４−
メチルピペリジノ、２，６−ジメチルピペリジノ、４−
（５−メチル−２−ピロリニル）、４−（２−ピロリニ
ル）、Ｎ−メチルピペリジニル、１，３−ベンゾジオキ
ソラニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル
オキシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル
オキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、シクロ
アルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、複素環オキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカ
ルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ア
ルアルキルオキシカルボニルオキシ、複素環オキシカル
ボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、シ
クロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキ
シカルボニル、複素環オキシカルボニル、アルキルアニ
リノまたはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで置換されたアルキルアニリノ基である置換低級ア
ルキル基。
(ハ)シクロアルキル基；低級アルキル置換シクロアルキ
ルまたは［２，２−ジ低級アルキル−１，３−ジオキソ
ール−４−イル］メチル基。
ルまたは［２，２−ジ低級アルキル−１，３−ジオキソ
ール−４−イル］メチル基。
(ニ)アルケニル基。
(ホ)アルキニル基。
(ヘ)フェニル基または置換基が前記(ロ)で例示した置換基
より任意に選ばれた置換基で少なくとも１つ以上置換さ
れているフェニル、または式 「式中、−Ｘ−は、−ＣＨ＝−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ
−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−，−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−
または−ＣＯ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−である。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体［置換基は、前
記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる］、 または式 「式中、−Ｙ−は、−（ＣＨ2）３−または−（ＣＨ2）
４−のような低級アルキレン基である。」 で表わされる基またはその置換誘導体［置換基は、前記
(ロ)で例示したものより任意に選ばれる］のようなアリ
ール基。
より任意に選ばれた置換基で少なくとも１つ以上置換さ
れているフェニル、または式 「式中、−Ｘ−は、−ＣＨ＝−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ
−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−，−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−
または−ＣＯ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−である。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体［置換基は、前
記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる］、 または式 「式中、−Ｙ−は、−（ＣＨ2）３−または−（ＣＨ2）
４−のような低級アルキレン基である。」 で表わされる基またはその置換誘導体［置換基は、前記
(ロ)で例示したものより任意に選ばれる］のようなアリ
ール基。
(ト)ベンジルまたは置換基が前記(ロ)で例示した置換基よ
り任意に選ばれた置換基で少なくとも１つ以上置換され
ているベンジルのようなアルアルキル基。
り任意に選ばれた置換基で少なくとも１つ以上置換され
ているベンジルのようなアルアルキル基。
(チ)複素環式基または置換基が前記(ロ)で例示した置換基
より任意に選ばれた置換基で少なくとも１つ以上置換さ
れている複素環式基。
より任意に選ばれた置換基で少なくとも１つ以上置換さ
れている複素環式基。
(リ)脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換基がメ
チルもしくはハロゲンであるそれらの置換誘導体、脂環
テトラヒドロナフチルおよび置換基がメチルもしくはハ
ロゲンであるその置換誘導体、トリチル、コレステリル
またはビシクロ［４．４．０］デシルなど。
チルもしくはハロゲンであるそれらの置換誘導体、脂環
テトラヒドロナフチルおよび置換基がメチルもしくはハ
ロゲンであるその置換誘導体、トリチル、コレステリル
またはビシクロ［４．４．０］デシルなど。
(ヌ)脂環フタリジリデン低級アルキル基または置換基が
ハロゲンもしくは低級アルキル基であるその置換誘導
体。
ハロゲンもしくは低級アルキル基であるその置換誘導
体。
上で例示したカルボキシル保護基は代表例であり、また
つぎの文献に記載されている保護基に任意に選択するこ
とができる。
つぎの文献に記載されている保護基に任意に選択するこ
とができる。
米国特許3499909号、3573296号および3641018号；西独
特許公開公報2301014号、2253287号および2337105号。
特許公開公報2301014号、2253287号および2337105号。
それらの中で更に好ましいカルボキシル保護基として
は、たとえば、５−低級アルキル−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル−低級アルキル基、アシルオ
キシアルキル基、アシルチオアルキル基、フタリジル
基、インダニル基、フェニル基、置換基を有するかもし
くは有しないフタリジリデン低級アルキル基または次の
式で表わされる基のように生体内で容易に脱離する基が
挙げられる。
は、たとえば、５−低級アルキル−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル−低級アルキル基、アシルオ
キシアルキル基、アシルチオアルキル基、フタリジル
基、インダニル基、フェニル基、置換基を有するかもし
くは有しないフタリジリデン低級アルキル基または次の
式で表わされる基のように生体内で容易に脱離する基が
挙げられる。
「式中、Ｒ4は、水素原子または公知の置換基を有する
かまたは有しない直鎖もしくは分枝繰りアルキル、アル
ケニル、アリール、アルアルキル、脂環式または複素環
式基を；Ｒ5は、水素原子またはアルキル基を；Ｒ6は、
公知の置換基を有するかまたは有しない直鎖もしくは分
枝鎖アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、
脂環式または複素環式基を；Ｒ7は、水素原子、ハロゲ
ン原子または公知の置換基を有するかもしくは有しない
アルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基
または式−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ４（ただし、Ｒ4は、前
記した意味を；ｎは、０，１または２を示す）で表わさ
れる基を；およびｍは、０，１または２を意味する。」 上述の好ましいカルボキシル保護基としては、具体的
に、たとえば、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル−メチル、５−エチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルおよび５−
プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル−メチル基などの５−低級アルキル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル−低級アルキル基；ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、イソブチ
リルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセト
キシエチル、１−アセトキシ−ｎ−プロピル、１−ピバ
ロイルオキシエチルおよび１−ピバロイルオキシ−ｎ−
プロピル基などのアシルオキシアルキル基；アセチルチ
オメチル、ピバロイルチオメチル、ベンゾイルチオメチ
ル、ｐ−クロロベンゾイルチオメチル、１−アセチルチ
オエチル、１−ピバロイルチオエチル、１−ベンゾイル
チオエチルおよび１−（ｐ−クロロベンゾイルチオ）エ
チル基などのアシルチオアルキル基；メトキシメチル、
エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメ
チルおよびｎ−ブトキシメチル基などのアルコキシメチ
ル基；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカル
ボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ｎ−ブト
キシカルボニルオシメチル、tert−ブトキシカルボニル
オキシメチル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−プロポキシ
カルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニ
ルオキシエチルおよび１−ｎ−ブトキシカルボニルオキ
シエチル基などのアルコキシカルボニルオキシアルキル
基；メトキシカルボニルメチルおよびエトキシカルボニ
ルメチルなどのアルコキシカルボニルアルキル基；フタ
リジル基；インダニル基；フェニル基；並びに２−（フ
タリジリデン）−エチル、２−（５−フルオロフリジリ
デン）−エチル、２−（６−クロロフタリジリデン）−
エチルおよび２−（６−メトキシフタリジリデン）−エ
チル基などのフタリジリデンアルキル基などが挙げられ
る。
かまたは有しない直鎖もしくは分枝繰りアルキル、アル
ケニル、アリール、アルアルキル、脂環式または複素環
式基を；Ｒ5は、水素原子またはアルキル基を；Ｒ6は、
公知の置換基を有するかまたは有しない直鎖もしくは分
枝鎖アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、
脂環式または複素環式基を；Ｒ7は、水素原子、ハロゲ
ン原子または公知の置換基を有するかもしくは有しない
アルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基
または式−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ４（ただし、Ｒ4は、前
記した意味を；ｎは、０，１または２を示す）で表わさ
れる基を；およびｍは、０，１または２を意味する。」 上述の好ましいカルボキシル保護基としては、具体的
に、たとえば、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル−メチル、５−エチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルおよび５−
プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル−メチル基などの５−低級アルキル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル−低級アルキル基；ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、イソブチ
リルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセト
キシエチル、１−アセトキシ−ｎ−プロピル、１−ピバ
ロイルオキシエチルおよび１−ピバロイルオキシ−ｎ−
プロピル基などのアシルオキシアルキル基；アセチルチ
オメチル、ピバロイルチオメチル、ベンゾイルチオメチ
ル、ｐ−クロロベンゾイルチオメチル、１−アセチルチ
オエチル、１−ピバロイルチオエチル、１−ベンゾイル
チオエチルおよび１−（ｐ−クロロベンゾイルチオ）エ
チル基などのアシルチオアルキル基；メトキシメチル、
エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメ
チルおよびｎ−ブトキシメチル基などのアルコキシメチ
ル基；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカル
ボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ｎ−ブト
キシカルボニルオシメチル、tert−ブトキシカルボニル
オキシメチル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−プロポキシ
カルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニ
ルオキシエチルおよび１−ｎ−ブトキシカルボニルオキ
シエチル基などのアルコキシカルボニルオキシアルキル
基；メトキシカルボニルメチルおよびエトキシカルボニ
ルメチルなどのアルコキシカルボニルアルキル基；フタ
リジル基；インダニル基；フェニル基；並びに２−（フ
タリジリデン）−エチル、２−（５−フルオロフリジリ
デン）−エチル、２−（６−クロロフタリジリデン）−
エチルおよび２−（６−メトキシフタリジリデン）−エ
チル基などのフタリジリデンアルキル基などが挙げられ
る。
また、一般式［Ｉ］中のＲ2およびＲ3のアリール基とし
ては、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの基；複
素環式基としては、たとえば、チエエニル、フリル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザ
ニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、
イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキ
サジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、ピラニル、モルホリニル、ピリジン−１−オキシド
−３−または４−イル、ピリダジン−１−オキシド−６
−イル、キノリン−１−オキシド−６−イル、トリアジ
ニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリ
ル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチアゾリ
ル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、
イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニ
ル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ル、１，２−ジヒドロキノリル、イソキノリル、フタラ
ジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、
シノリニル、プテリジニル、イソクロマニル、クロマニ
ル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾモルホリニル、トリアゾロピリジル、テト
ラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾ
ロピリダジニル、チアジアゾロピリタジニルおよびトリ
アゾロピリダジニルなどのＮ，ＳおよびＯから選ばれる
原子を１種以上有する５員、６員および縮合環型複素環
式基などが挙げられる。
ては、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの基；複
素環式基としては、たとえば、チエエニル、フリル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザ
ニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、
イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキ
サジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、ピラニル、モルホリニル、ピリジン−１−オキシド
−３−または４−イル、ピリダジン−１−オキシド−６
−イル、キノリン−１−オキシド−６−イル、トリアジ
ニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリ
ル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチアゾリ
ル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、
イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニ
ル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ル、１，２−ジヒドロキノリル、イソキノリル、フタラ
ジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、
シノリニル、プテリジニル、イソクロマニル、クロマニ
ル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾモルホリニル、トリアゾロピリジル、テト
ラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾ
ロピリダジニル、チアジアゾロピリタジニルおよびトリ
アゾロピリダジニルなどのＮ，ＳおよびＯから選ばれる
原子を１種以上有する５員、６員および縮合環型複素環
式基などが挙げられる。
また、Ｒ3におけるハロアルキル基としては、たとえ
ば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、１
−または２−フルオロエチル、１−または２クロロエチ
ルおよび１−または２−ブロモエチルなどのハローＣ1
〜8アルキル基；アミノアルキル基としては、たとえ
ば、アミノメチル、１−アミノエチルおよび２−アミノ
エチルなどのアミノ−Ｃ1〜8アルキル基；アルケニル基
としては、たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、１−プロペニル、２−ブテニルおよび２−ペンテニ
ルなどのＣ2〜8アルケニル基；アルアルケニル基として
は、たとえば、上記と同様のアルケニル基が、上記と同
様のアリール基で置換されている基；アルアルキル基と
しては、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
ert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチルなど
のＣ1〜8アルキル基が、上記と同様のアリール基で置換
されている基；アルアルカジエニル基としては、たとえ
ば、１，３−ブタジエニルおよび２，４−ペンタジエニ
ルなどのＣ4〜8アルカジエニル基が、上記と同様のアリ
ール基で置換されている基；アルアルキニル基として
は、たとえば、エチニル、１プロピニルおよび２−プロ
ピニルなどのＣ2〜8アルキニル基が、上記と同様のアリ
ール基で置換されている基；複素環−アルキル基として
は、たとえば、上記と同様のアルキル基が上記と同様の
複素環式基で置換されている基；複素環−アルケニル基
としては、たとえば、上記と同様のアルケニル基が、上
記と同様の複素環式基で置換されている基；シクロアル
キル基としては、たとえば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロンペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルおよびシクロオクチルなどのＣ3〜8シクロアルキル
基；シクロアルケニル基としては、たとえば、１−シク
ロプロペニル、２−シクロプロペニル、１−シクロブテ
ニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、３
−シクロペンテニル、４−シクロペンテニル、１−シク
ロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、４−シクロヘキ
セニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなど
のＣ3〜8シクロアルケニル基；イミノアルキル基として
は、たとえば、イミノメチル、１−イミノエチルおよび
２−イミノエチルなどのイミノ−Ｃ1〜8アルキル基；並
びに架橋環式炭化水素基としては、たとえば、３，６−
メタノシクロヘキセン−４−イルおよびアダマンチルな
どのＣ4〜15架橋環式炭化水素基などが挙げられる。
ば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、１
−または２−フルオロエチル、１−または２クロロエチ
ルおよび１−または２−ブロモエチルなどのハローＣ1
〜8アルキル基；アミノアルキル基としては、たとえ
ば、アミノメチル、１−アミノエチルおよび２−アミノ
エチルなどのアミノ−Ｃ1〜8アルキル基；アルケニル基
としては、たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、１−プロペニル、２−ブテニルおよび２−ペンテニ
ルなどのＣ2〜8アルケニル基；アルアルケニル基として
は、たとえば、上記と同様のアルケニル基が、上記と同
様のアリール基で置換されている基；アルアルキル基と
しては、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
ert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチルなど
のＣ1〜8アルキル基が、上記と同様のアリール基で置換
されている基；アルアルカジエニル基としては、たとえ
ば、１，３−ブタジエニルおよび２，４−ペンタジエニ
ルなどのＣ4〜8アルカジエニル基が、上記と同様のアリ
ール基で置換されている基；アルアルキニル基として
は、たとえば、エチニル、１プロピニルおよび２−プロ
ピニルなどのＣ2〜8アルキニル基が、上記と同様のアリ
ール基で置換されている基；複素環−アルキル基として
は、たとえば、上記と同様のアルキル基が上記と同様の
複素環式基で置換されている基；複素環−アルケニル基
としては、たとえば、上記と同様のアルケニル基が、上
記と同様の複素環式基で置換されている基；シクロアル
キル基としては、たとえば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロンペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルおよびシクロオクチルなどのＣ3〜8シクロアルキル
基；シクロアルケニル基としては、たとえば、１−シク
ロプロペニル、２−シクロプロペニル、１−シクロブテ
ニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、３
−シクロペンテニル、４−シクロペンテニル、１−シク
ロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、４−シクロヘキ
セニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなど
のＣ3〜8シクロアルケニル基；イミノアルキル基として
は、たとえば、イミノメチル、１−イミノエチルおよび
２−イミノエチルなどのイミノ−Ｃ1〜8アルキル基；並
びに架橋環式炭化水素基としては、たとえば、３，６−
メタノシクロヘキセン−４−イルおよびアダマンチルな
どのＣ4〜15架橋環式炭化水素基などが挙げられる。
そして上記のＲ2およびＲ3の置換基としては、ハロゲン
原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およ
びヨウ素原子など；アルキル基、たとえば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖または分枝状
Ｃ1〜10アルキル基；アルアルキル基、たとえば、ベン
ジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチ
ルなどのフェニル−Ｃ1〜4アルキルまたはナフチル−Ｃ
1〜4アルキル基；ヒドロキシル基；アルコキシ基、たと
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどのＣ1〜
10アルコキシ基；アルキルチオ基、たとえば、メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチ
オ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、
ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ1〜10アルキ
ルチオ基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；アルキルア
ミノ基、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノおよびtert
−ブチルアミノなどのＣ1〜8アルキルアミノ基；ジアル
キルアミノ基、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノおよびジ−ｎ−ブチルア
ミノなどのジ−Ｃ1〜8アルキルアミノ基；アルケニルア
ミノ基、たとえば、ビニルアミノおよびアリルアミノな
どのＣ2〜8アルケニルアミノ基；カルボキシル基；カル
バモイル基；アシル基、たとえば、ホルミル、アセチル
およびプロピオニルなどのアルカノイル基、ベンゾイル
およびｐ−ニトロベンゾイルなどののアロイル基、テノ
イルおよびフロイルなどの複素環カルボニル基；アシル
オキシ基、たとえば、上記と同様のアシル基から成るア
シル−Ｏ−基；アシルアルキル基、たとえば、上記と同
様のアシル基が上記と同様のアルキル基に置換したアシ
ル−アルキル基；アシルアミノ基、たとえば、上記と同
様のアシル基から成るアシル−ＮＨ−基；アルコキシカ
ルボニル基、たとえば、上記と同様のアルコキシ基から
成るアルコキシ− アミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル基
にアミノ基が置換したＮＨ2−アルキル基；アルキルア
ミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキルアミ
ノ基が上記と同様のアルキル基に置換したアルキルアミ
ノ−アルキル基；ジアルキルアミノアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のジアルキル基アミノ基が上記と同様の
アルキル基に置換したジアルキルアミノ−アルキル基；
ヒドロキシアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキ
ル基にヒドロキシル基が置換したＨＯ−アルキル基；ヒ
ドロキシイミノアルキル基、たとえば、上記と同様のア
ルキル基にヒドロキシイミノ基が置換したＨＯＮ＝アル
キル基；アルコキシアルキル基、たとえば、上記と同様
のアルコキシ基が上記と同様のアルキル基に置換したア
ルコキシ−アルキル基；カルボキシアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のアルキル基にカルボキシ基が置換した
ＨＯＯＣ−アルキル基；アルコキシカルボニルアルキル
基、たとえば、上記と同様のアルコキシカルボニル基が
上記と同様のアルキル基に置換したアルコキシ− スルホアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル基
にスルホ基が置換したスルホ−アルキル基；スルホ基；
スルホキシ基；スルファモイル基；スルファモイルアル
キル基、たとえば、上記と同様のアルキル基にスルファ
モイル基が置換したスルファモイル−アルキル基；カル
バモイルアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル
基にカルバモイル基が置換したカルバモイル−アルキル
基；アリール基、たとえば、ファニルおよびナフチルな
どのアリール基；アリールチオ基、たとえば、上記と同
様のアリール基から成るアリール−Ｓ−基；アリールオ
キシ基、たとえば、上記と同様のアリール基から成るア
リール−Ｏ−基；オキソ基；チオキソ基；マルカプト
基；ウレイド基；ヒドロキシアミノ基；ヒドロキシアル
キルアミノ基、たとえば、上記と同様のヒドロキシアル
キル基から成るＨＯ−アルキル−ＮＨ−基；ハロゲノア
ルキル基、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジ
クロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチルお
よびジクロロエチルなどのモノ−、ジ−、トリ−ハロゲ
ノ−Ｃ1〜4アルキル基；アルケニル基、たとえば、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブ
テニルおよび２−ペンテニルなどのＣ2〜8アルケニル
基；アルキニル基、たとえば、エチニル、１−プロピニ
ルおよび２−プロピニルなどのＣ2〜8アルキニル基；ア
ルケニルアミノ基、たとえば、上記と同様のアルケニル
基から成るアルケニル−ＮＨ−基；シクロアルキル基、
たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのＣ3
〜8シクロアルキル基；シクロアルカジエニル基、たと
えば、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニ
ルなどのＣ6〜8シクロアルカジエニル基；アルキレンジ
オキシ基、たとえば、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシおよびトリメチレンジオキシなどのＣ1〜4アルキレ
ンジオキシ基；エポキシ基；複素環式基、たとえば、チ
エニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニ
ル、ピリジン−１−オキシド−２−イル、ピリダジン−
１−オキシド−６−イル、トリアジニル、ベンゾチエニ
ル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ
ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、
クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インド
リル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２−
ジヒドロキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キ
ノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサ
リニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イ
ソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインド
リニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ト
リアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾ
ロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロ
ピリダジニルおよびトリアゾロピリダジニルなどのＮ，
ＳおよびＯから選ばれる原子を１以上有する５員、６員
および縮合型複素環式基；並びに５−ニトロフルフリリ
デンアミノ基などの１種以上の置換基が挙げられ、とり
わけハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、ニトロ基、アリール基および複素環式基などの
置換基が好ましい。
原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およ
びヨウ素原子など；アルキル基、たとえば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖または分枝状
Ｃ1〜10アルキル基；アルアルキル基、たとえば、ベン
ジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチ
ルなどのフェニル−Ｃ1〜4アルキルまたはナフチル−Ｃ
1〜4アルキル基；ヒドロキシル基；アルコキシ基、たと
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどのＣ1〜
10アルコキシ基；アルキルチオ基、たとえば、メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチ
オ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、
ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ1〜10アルキ
ルチオ基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；アルキルア
ミノ基、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノおよびtert
−ブチルアミノなどのＣ1〜8アルキルアミノ基；ジアル
キルアミノ基、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノおよびジ−ｎ−ブチルア
ミノなどのジ−Ｃ1〜8アルキルアミノ基；アルケニルア
ミノ基、たとえば、ビニルアミノおよびアリルアミノな
どのＣ2〜8アルケニルアミノ基；カルボキシル基；カル
バモイル基；アシル基、たとえば、ホルミル、アセチル
およびプロピオニルなどのアルカノイル基、ベンゾイル
およびｐ−ニトロベンゾイルなどののアロイル基、テノ
イルおよびフロイルなどの複素環カルボニル基；アシル
オキシ基、たとえば、上記と同様のアシル基から成るア
シル−Ｏ−基；アシルアルキル基、たとえば、上記と同
様のアシル基が上記と同様のアルキル基に置換したアシ
ル−アルキル基；アシルアミノ基、たとえば、上記と同
様のアシル基から成るアシル−ＮＨ−基；アルコキシカ
ルボニル基、たとえば、上記と同様のアルコキシ基から
成るアルコキシ− アミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル基
にアミノ基が置換したＮＨ2−アルキル基；アルキルア
ミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキルアミ
ノ基が上記と同様のアルキル基に置換したアルキルアミ
ノ−アルキル基；ジアルキルアミノアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のジアルキル基アミノ基が上記と同様の
アルキル基に置換したジアルキルアミノ−アルキル基；
ヒドロキシアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキ
ル基にヒドロキシル基が置換したＨＯ−アルキル基；ヒ
ドロキシイミノアルキル基、たとえば、上記と同様のア
ルキル基にヒドロキシイミノ基が置換したＨＯＮ＝アル
キル基；アルコキシアルキル基、たとえば、上記と同様
のアルコキシ基が上記と同様のアルキル基に置換したア
ルコキシ−アルキル基；カルボキシアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のアルキル基にカルボキシ基が置換した
ＨＯＯＣ−アルキル基；アルコキシカルボニルアルキル
基、たとえば、上記と同様のアルコキシカルボニル基が
上記と同様のアルキル基に置換したアルコキシ− スルホアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル基
にスルホ基が置換したスルホ−アルキル基；スルホ基；
スルホキシ基；スルファモイル基；スルファモイルアル
キル基、たとえば、上記と同様のアルキル基にスルファ
モイル基が置換したスルファモイル−アルキル基；カル
バモイルアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル
基にカルバモイル基が置換したカルバモイル−アルキル
基；アリール基、たとえば、ファニルおよびナフチルな
どのアリール基；アリールチオ基、たとえば、上記と同
様のアリール基から成るアリール−Ｓ−基；アリールオ
キシ基、たとえば、上記と同様のアリール基から成るア
リール−Ｏ−基；オキソ基；チオキソ基；マルカプト
基；ウレイド基；ヒドロキシアミノ基；ヒドロキシアル
キルアミノ基、たとえば、上記と同様のヒドロキシアル
キル基から成るＨＯ−アルキル−ＮＨ−基；ハロゲノア
ルキル基、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジ
クロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチルお
よびジクロロエチルなどのモノ−、ジ−、トリ−ハロゲ
ノ−Ｃ1〜4アルキル基；アルケニル基、たとえば、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブ
テニルおよび２−ペンテニルなどのＣ2〜8アルケニル
基；アルキニル基、たとえば、エチニル、１−プロピニ
ルおよび２−プロピニルなどのＣ2〜8アルキニル基；ア
ルケニルアミノ基、たとえば、上記と同様のアルケニル
基から成るアルケニル−ＮＨ−基；シクロアルキル基、
たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのＣ3
〜8シクロアルキル基；シクロアルカジエニル基、たと
えば、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニ
ルなどのＣ6〜8シクロアルカジエニル基；アルキレンジ
オキシ基、たとえば、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシおよびトリメチレンジオキシなどのＣ1〜4アルキレ
ンジオキシ基；エポキシ基；複素環式基、たとえば、チ
エニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニ
ル、ピリジン−１−オキシド−２−イル、ピリダジン−
１−オキシド−６−イル、トリアジニル、ベンゾチエニ
ル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ
ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、
クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インド
リル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２−
ジヒドロキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キ
ノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサ
リニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イ
ソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインド
リニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ト
リアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾ
ロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロ
ピリダジニルおよびトリアゾロピリダジニルなどのＮ，
ＳおよびＯから選ばれる原子を１以上有する５員、６員
および縮合型複素環式基；並びに５−ニトロフルフリリ
デンアミノ基などの１種以上の置換基が挙げられ、とり
わけハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、ニトロ基、アリール基および複素環式基などの
置換基が好ましい。
上記のＲ2およびＲ3の置換基は、さらにハロゲン原子、
ヒドロキシル基、カルボキシル基、ニトロ基、アルキル
基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、アリール基およびアシル基（ハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アリール基およびアシル基として
は、Ｒ2およびＲ3の置換基として挙げたものと同様のも
のが挙げられる）などの１種または２種以上の置換基で
置換されていてもよい。
ヒドロキシル基、カルボキシル基、ニトロ基、アルキル
基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、アリール基およびアシル基（ハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アリール基およびアシル基として
は、Ｒ2およびＲ3の置換基として挙げたものと同様のも
のが挙げられる）などの１種または２種以上の置換基で
置換されていてもよい。
また、一般式［Ｉ］の化合物のＲ2およびＲ3がヒドロキ
シル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する場合、
これらの基は公知の保護基で保護されていてもよい。
シル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する場合、
これらの基は公知の保護基で保護されていてもよい。
ここにおいてヒドロキシル基の保護基としては、通常ヒ
ドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−
（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４
−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチ
ルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホ
ルミル、クロロアセチルおよびトリフルオロアセチルな
どの脱離しやすいアシル基並びにベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピ
ラニル、メトキシメチル、２−ニトロフェニルチオおよ
び２，４−ジニトロフェニルチオ基などが挙げられる。
ドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−
（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４
−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチ
ルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホ
ルミル、クロロアセチルおよびトリフルオロアセチルな
どの脱離しやすいアシル基並びにベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピ
ラニル、メトキシメチル、２−ニトロフェニルチオおよ
び２，４−ジニトロフェニルチオ基などが挙げられる。
また、アミノ基の保護基としては、通常アミノ基の保護
基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−
トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−ニトロフェニルスルフィニル、（モノ−、ジ
−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、
ホルミル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４
−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−
（４−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニ
ル、ピリジン−１−オキシド−２−イル−メトキシカル
ボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、１−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、１−
アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキ
シカルボニルなどの脱離しやすいアシル基が挙げられ、
さらに、トリチル、２−ニトロフェニルチオ、２，４−
ジニトロフェニルチオ、２−ヒドロキシベンジリデン、
２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロ
キシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピ
リジルメチレン、１−メトキシカルボニル−２−プロピ
リデン、１−エトキシカルボニル−２−プロピリデン、
３−エトキシカルボニル−２−ブチリデン、１−アセチ
ル−２−プロピリデン、１−ベンゾイル−２−プロピリ
デン、１−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバモイ
ル］−２−プロピリデン、１−［Ｎ−（４−メトキシフ
ェニル）カルバモイル］−２−プロピリデン、２−エト
キシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカル
ボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシ
リデン、３，３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリ
デンおよび４−ニトロフルフリリデンなどの脱離しやす
い基並びにジ−およびトリ−アルキルシリルなどのアミ
ノ基の保護基が挙げられる。
基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−
トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−ニトロフェニルスルフィニル、（モノ−、ジ
−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、
ホルミル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４
−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−
（４−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニ
ル、ピリジン−１−オキシド−２−イル−メトキシカル
ボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、１−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、１−
アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキ
シカルボニルなどの脱離しやすいアシル基が挙げられ、
さらに、トリチル、２−ニトロフェニルチオ、２，４−
ジニトロフェニルチオ、２−ヒドロキシベンジリデン、
２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロ
キシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピ
リジルメチレン、１−メトキシカルボニル−２−プロピ
リデン、１−エトキシカルボニル−２−プロピリデン、
３−エトキシカルボニル−２−ブチリデン、１−アセチ
ル−２−プロピリデン、１−ベンゾイル−２−プロピリ
デン、１−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバモイ
ル］−２−プロピリデン、１−［Ｎ−（４−メトキシフ
ェニル）カルバモイル］−２−プロピリデン、２−エト
キシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカル
ボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシ
リデン、３，３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリ
デンおよび４−ニトロフルフリリデンなどの脱離しやす
い基並びにジ−およびトリ−アルキルシリルなどのアミ
ノ基の保護基が挙げられる。
また、カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボ
キシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、ジフェニル
メチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ−ニ
トロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、
ｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、フタルイミド
メチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメ
チルプロピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、１，１−ジメチル−
２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニル、スクシン
イミドメチル、１−シクロプロピルエチル、メチルスル
フェニルメチル、フェニルチオメチル、ジメチルアミノ
メチル、キノリン−１−オキシド−２−イル−メチル、
ピリジン−１−オキシド−２−イル−メチルおよびビス
（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどの基で保護されて
いる場合、四塩化チタンのような非金属化合物で保護さ
れている場合、さらに、特開昭46-7073号およびオラン
ダ国公開公報7105259号に記載されている、たとえば、
ジメチルクロロシランのようなシリル化合物で保護され
ている場合などが挙げられる。
キシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル、ジフェニル
メチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ−ニ
トロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、
ｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、フタルイミド
メチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメ
チルプロピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、１，１−ジメチル−
２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニル、スクシン
イミドメチル、１−シクロプロピルエチル、メチルスル
フェニルメチル、フェニルチオメチル、ジメチルアミノ
メチル、キノリン−１−オキシド−２−イル−メチル、
ピリジン−１−オキシド−２−イル−メチルおよびビス
（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどの基で保護されて
いる場合、四塩化チタンのような非金属化合物で保護さ
れている場合、さらに、特開昭46-7073号およびオラン
ダ国公開公報7105259号に記載されている、たとえば、
ジメチルクロロシランのようなシリル化合物で保護され
ている場合などが挙げられる。
一般式［Ｉ］の化合物の塩類としは、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。アミノ基などの
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸および硫
酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸
およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩；並びにアス
パラギン酸およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩
を、またカルボキシル基などの酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；プロカイン、
ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミ
ン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩並びにトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミンおよびジシ
クロヘキシルアミンなどの他の含窒素有機塩基との塩を
挙げることができる。
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。アミノ基などの
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸および硫
酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸
およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩；並びにアス
パラギン酸およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩
を、またカルボキシル基などの酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；プロカイン、
ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミ
ン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩並びにトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミンおよびジシ
クロヘキシルアミンなどの他の含窒素有機塩基との塩を
挙げることができる。
また、本発明は一般式［Ｉ］の化合物またはその塩にお
いて異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体など）が存在する場合、それらすべてが包含
され、またすべての結晶形および水和物におよぶもので
ある。
いて異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体など）が存在する場合、それらすべてが包含
され、またすべての結晶形および水和物におよぶもので
ある。
次に、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩において代表
的化合物についての抗菌作用および急性毒性を示す。
的化合物についての抗菌作用および急性毒性を示す。
１．抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)
第23巻、第１〜２頁（1975年）］に従い、ハート・イン
ヒュージョン・ブロス（Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ
ｂｒｏｔｈ）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養し
た菌液を、薬剤を含むハート・インヒュージョン・アガ
ー(Heart Infusion agar)培地（栄研化学社製）に接種
し、37℃、20時間培養した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最小濃度をもって、ＭＩＣ
（μｇ／ml）とした。ただし、接種菌量は、104個／プ
レート（106／ml）とした。
第23巻、第１〜２頁（1975年）］に従い、ハート・イン
ヒュージョン・ブロス（Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ
ｂｒｏｔｈ）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養し
た菌液を、薬剤を含むハート・インヒュージョン・アガ
ー(Heart Infusion agar)培地（栄研化学社製）に接種
し、37℃、20時間培養した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最小濃度をもって、ＭＩＣ
（μｇ／ml）とした。ただし、接種菌量は、104個／プ
レート（106／ml）とした。
その結果を、以下の表に示す。
＊ ペニシリネース産生菌 ＊＊ セファロポリネース産生菌 ２．急性毒性試験 一般式［Ｉ］の化合物またはその塩において代表的化合
物のマウス（ＩＣＲ系、♂、体重18〜24ｇ）静脈内投与
におけるＬＤ50値は次のとおりであった。
物のマウス（ＩＣＲ系、♂、体重18〜24ｇ）静脈内投与
におけるＬＤ50値は次のとおりであった。
次に、一般式［Ｉ］の化合物の製造法について説明す
る。
る。
一般式［Ｉ］の化合物を製造する方法としては自体公知
の方法が挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して
詳述する。
の方法が挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して
詳述する。
「式中、Ｒ2およびＲ3は、前記したと同様の意味を有
し、Ｒ8は、Ｒ1で説明したと同様のカルボキシル保護基
を示す。」 一般式［II］で表わされる化合物は、常法により、たと
えば、対応するＲ3ＣＨＯを原料として用いるウィッテ
ィッヒ反応により製造することができる。
し、Ｒ8は、Ｒ1で説明したと同様のカルボキシル保護基
を示す。」 一般式［II］で表わされる化合物は、常法により、たと
えば、対応するＲ3ＣＨＯを原料として用いるウィッテ
ィッヒ反応により製造することができる。
この化合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチ
ルアセタールを反応させた後、Ｒ2ＮＨ2で表わされるア
ミン類を反応させることによって、一般式［III］で表
わされる化合物に導くことができる。この反応に使用さ
れる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限
定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンもしくは
キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルもしくはジメチルセロソルブなどのエーテ
ル類；塩化メチレン、クロロホルムもしくはジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類；またはジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類は使用される。アセタール類の使用量は、一般
式［II］で表わされる化合物に対して等モル以上、とり
わけ1.0〜1.2倍モルが好ましく、この反応は、通常、０
〜80℃で、数十分〜数十時間で完了する。ついで、Ｒ2
ＮＨ2で表わされるアミン類を反応させるには上記と同
様の溶媒を使用し、アミン類を一般式［II］で表わされ
る化合物に対して等モル用い、０〜100℃で数十分〜数
時間反応させればよい。
アセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチ
ルアセタールを反応させた後、Ｒ2ＮＨ2で表わされるア
ミン類を反応させることによって、一般式［III］で表
わされる化合物に導くことができる。この反応に使用さ
れる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限
定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンもしくは
キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルもしくはジメチルセロソルブなどのエーテ
ル類；塩化メチレン、クロロホルムもしくはジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類；またはジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類は使用される。アセタール類の使用量は、一般
式［II］で表わされる化合物に対して等モル以上、とり
わけ1.0〜1.2倍モルが好ましく、この反応は、通常、０
〜80℃で、数十分〜数十時間で完了する。ついで、Ｒ2
ＮＨ2で表わされるアミン類を反応させるには上記と同
様の溶媒を使用し、アミン類を一般式［II］で表わされ
る化合物に対して等モル用い、０〜100℃で数十分〜数
時間反応させればよい。
また、別法として、一般式［II］で表わされる化合物に
無水に無水酢酸中、オルトギ酸エチルまたはオルトギ酸
メチルを反応させた後、Ｒ2ＮＨ2で表わされるアミン類
を反応させて一般式［III］で表わされる化合物に導く
ことができる。オルトギ酸エステル類の使用量は、一般
式［II］で表わされる化合物に対して等モル以上、とり
わけ、1.0〜1.2倍モルが好ましく、この反応は、通常、
20〜100℃で、数分〜数時間で完了する。ついで、前記
と同様の溶媒の存在下または無溶媒下で、一般式［II］
で表わされる化合物に対して等モル以上、好ましくは1.
0〜1.2倍モルのＲ2ＮＨ2で表わされるアミン類を反応さ
せて、一般式［III］で表わされる化合物を得ることが
できる。
無水に無水酢酸中、オルトギ酸エチルまたはオルトギ酸
メチルを反応させた後、Ｒ2ＮＨ2で表わされるアミン類
を反応させて一般式［III］で表わされる化合物に導く
ことができる。オルトギ酸エステル類の使用量は、一般
式［II］で表わされる化合物に対して等モル以上、とり
わけ、1.0〜1.2倍モルが好ましく、この反応は、通常、
20〜100℃で、数分〜数時間で完了する。ついで、前記
と同様の溶媒の存在下または無溶媒下で、一般式［II］
で表わされる化合物に対して等モル以上、好ましくは1.
0〜1.2倍モルのＲ2ＮＨ2で表わされるアミン類を反応さ
せて、一般式［III］で表わされる化合物を得ることが
できる。
次に、一般式［IV］で表わされる化合物は、一般式［II
I］で表わされる化合物を加熱閉環反応させることによ
り製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類；またはポリリン酸エチルのようなリン酸エス
テル類などの溶媒の存在下または無溶媒下、50〜150℃
で、数時間〜数十時間で完了する。
I］で表わされる化合物を加熱閉環反応させることによ
り製造することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類；またはポリリン酸エチルのようなリン酸エス
テル類などの溶媒の存在下または無溶媒下、50〜150℃
で、数時間〜数十時間で完了する。
さらに、一般式［Ib］で表わされる化合物は、一般式
［IV］で表わされる化合物に脱水素試薬を作用させるこ
とによって製造することができる。脱水素試薬として
は、通常使用されるものが挙げられ、とりわけ、２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、
２，３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンまた
は３，４，５，６−テトラクロロ−ｏ−ベンゾキノンな
どの使用が好ましく、一般式［IV］で表わされる化合物
に対して等モル以上、好ましくは、1.0〜1.2倍モル使用
すればよい。この反応は、通常溶媒中で行われ、好適な
溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキ
シレンなどの芳香族炭化水素類；並びにジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエー
テル類などが挙げられる。この反応は、０〜100℃で、
数分間〜数十時間で完了する。
［IV］で表わされる化合物に脱水素試薬を作用させるこ
とによって製造することができる。脱水素試薬として
は、通常使用されるものが挙げられ、とりわけ、２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、
２，３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンまた
は３，４，５，６−テトラクロロ−ｏ−ベンゾキノンな
どの使用が好ましく、一般式［IV］で表わされる化合物
に対して等モル以上、好ましくは、1.0〜1.2倍モル使用
すればよい。この反応は、通常溶媒中で行われ、好適な
溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキ
シレンなどの芳香族炭化水素類；並びにジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエー
テル類などが挙げられる。この反応は、０〜100℃で、
数分間〜数十時間で完了する。
このようにして得られた化合物を、通常の方法、たとえ
ば、アルカリまたは酸の存在下、０〜100℃で、数分間
〜数十時間加水分解することにより一般式［Ia］で表わ
される化合物を得ることができる。
ば、アルカリまたは酸の存在下、０〜100℃で、数分間
〜数十時間加水分解することにより一般式［Ia］で表わ
される化合物を得ることができる。
上記反応経路によって一般式［Ib］または［Ia］で表わ
される化合物を製造する際、一般式［III］で表わされ
る化合物および／または一般式［IV］で表わされる化合
物を単離することなく次の反応に付すことができる。
される化合物を製造する際、一般式［III］で表わされ
る化合物および／または一般式［IV］で表わされる化合
物を単離することなく次の反応に付すことができる。
なお、一般式［II］、［III］、［IV］および［Ib］で
表わされる化合物が反応部位以外の部位に活性基（たと
えば、ヒドロキシル基、アミノ基およびカルボキシル基
など）を有する場合、あらかじめ活性基を常法に従って
保護しておき、反応終了後、常法により保護基を脱離さ
せて製造する。
表わされる化合物が反応部位以外の部位に活性基（たと
えば、ヒドロキシル基、アミノ基およびカルボキシル基
など）を有する場合、あらかじめ活性基を常法に従って
保護しておき、反応終了後、常法により保護基を脱離さ
せて製造する。
このようにして製造された化合物は、さらに自体公知の
反応、たとえば、ハロゲン化、エステル化、アミド化、
ウレイド化、アルキル化、カルケニル化、アルキリデン
化、アシル化、ヒドロキシル化、イミノエチル化または
還元反応に付して、他の化合物に誘導することができ、
中間体としても用途もあわせてもっている。
反応、たとえば、ハロゲン化、エステル化、アミド化、
ウレイド化、アルキル化、カルケニル化、アルキリデン
化、アシル化、ヒドロキシル化、イミノエチル化または
還元反応に付して、他の化合物に誘導することができ、
中間体としても用途もあわせてもっている。
本発明の抗菌剤は、通常製剤化に使用される担体を適宜
に用いて、常法に従って、錠剤、カプセル剤、散剤、シ
ロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などに調
製する。また、投与方法、投与量および投与回数は、患
者の症状に応じて適宜選択することができ、通常、成人
に対しては、経口または非経口（注射投与または直腸部
位への投与）的投与にて、0.1〜100mg/kg／日（一般式
［Ｉ］で表わされる化合物に換算して）を１〜数回に分
割して投与すればよい。
に用いて、常法に従って、錠剤、カプセル剤、散剤、シ
ロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などに調
製する。また、投与方法、投与量および投与回数は、患
者の症状に応じて適宜選択することができ、通常、成人
に対しては、経口または非経口（注射投与または直腸部
位への投与）的投与にて、0.1〜100mg/kg／日（一般式
［Ｉ］で表わされる化合物に換算して）を１〜数回に分
割して投与すればよい。
次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１ ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アルデヒド1.6ｇおよび
［２−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）アリル］
トリフェニルホスホニウムブロミド5.1ｇをメタノール2
0mlに溶解させ、室温下に攪拌しながら、2.55Nナトリウムメトキ
シド-メタノ-ル溶液4.3mlを10分間を要して滴下する。この混
合物をさらに同温度で20分間反応させた後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物に水20mlを加えた後、クロ
ロホルム20mlで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−200；溶離剤、ベンゼン：ｎ−ヘキサン＝３：１）で
精製して油状物を得る。この油状物をジオキサン12mlに
溶解させた後、0.1Ｎ硫酸12mlを加えて、100℃で1.5時
間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、水20mlを
添加して析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点105〜107℃を示す５−（２−ベンゾ［ｂ］チエ
ニル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル1.
1ｇを得る。
［２−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）アリル］
トリフェニルホスホニウムブロミド5.1ｇをメタノール2
0mlに溶解させ、室温下に攪拌しながら、2.55Nナトリウムメトキ
シド-メタノ-ル溶液4.3mlを10分間を要して滴下する。この混
合物をさらに同温度で20分間反応させた後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物に水20mlを加えた後、クロ
ロホルム20mlで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−200；溶離剤、ベンゼン：ｎ−ヘキサン＝３：１）で
精製して油状物を得る。この油状物をジオキサン12mlに
溶解させた後、0.1Ｎ硫酸12mlを加えて、100℃で1.5時
間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、水20mlを
添加して析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点105〜107℃を示す５−（２−ベンゾ［ｂ］チエ
ニル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル1.
1ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1625 同様にして、次の化合物を得る。
参考例２ ［２−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）アリル］
トリフェニルホスホニウムブロミド25.7ｇをメタノール
100mlに溶解させ、室温下に攪拌しながら、28%ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液10.5gを10分間を要して
滴下する。ついで、室温で１，２，３，６−テトラヒド
ロベンズアルデヒド５ｇを加えて、同温度で２時間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
水50mlを加えた、クロロホルム50mlで抽出する。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、ベンゼン：ｎ−
ヘキサン＝３：１）で精製して油状物を得る。これをジ
オキサン100mlに溶解させた後、0.1Ｎ硫酸100mlを加え
て、100℃で1.5時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物にクロロホルム100mlを加え
た後、水100mlで洗浄する。有機層を分取し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光
シリカゲルＣ−200：溶離剤、ベンゼン：ｎ−ヘキサン
＝３：１）で精製すれば、油状の５−（シクロヘキセン
−４−イル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエス
テル7.5ｇを得る。
トリフェニルホスホニウムブロミド25.7ｇをメタノール
100mlに溶解させ、室温下に攪拌しながら、28%ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液10.5gを10分間を要して
滴下する。ついで、室温で１，２，３，６−テトラヒド
ロベンズアルデヒド５ｇを加えて、同温度で２時間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
水50mlを加えた、クロロホルム50mlで抽出する。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、ベンゼン：ｎ−
ヘキサン＝３：１）で精製して油状物を得る。これをジ
オキサン100mlに溶解させた後、0.1Ｎ硫酸100mlを加え
て、100℃で1.5時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物にクロロホルム100mlを加え
た後、水100mlで洗浄する。有機層を分取し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光
シリカゲルＣ−200：溶離剤、ベンゼン：ｎ−ヘキサン
＝３：１）で精製すれば、油状の５−（シクロヘキセン
−４−イル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエス
テル7.5ｇを得る。
IR（ニート）cm-1；νｃ＝ｏ1740 同様にして、次の化合物を得る。
参考例３ (1) ５−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−
ペンテン酸メチルエステル2.0ｇをベンゼン10mlに溶解
させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル1.2ｇを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応混合
物を室温まで冷却し、ｐ−フルオロアニリン1.12ｇを加
えて、1.5時間反応させる。ついで、ジエチルエーテル1
0mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジエチルエー
テル10mlで洗浄すれば、融点166〜168℃を示す５−（４
−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミ
ノメチレン）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエス
テル2.2ｇを得る。
ペンテン酸メチルエステル2.0ｇをベンゼン10mlに溶解
させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル1.2ｇを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応混合
物を室温まで冷却し、ｐ−フルオロアニリン1.12ｇを加
えて、1.5時間反応させる。ついで、ジエチルエーテル1
0mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジエチルエー
テル10mlで洗浄すれば、融点166〜168℃を示す５−（４
−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミ
ノメチレン）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエス
テル2.2ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1700 同様にして、次の化合物を得る。
(2)５−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ
フェニルアミノメチレン）−３−オキソ−４−ペンテン
酸メチルエステル2.0ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド15mlに溶解させ、140℃で４時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、
ベンゼン：酢酸エチル＝３：１）で精製すれば、油状の
６−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロニ
コチン酸メチルエステル1.1ｇを得る。
フェニルアミノメチレン）−３−オキソ−４−ペンテン
酸メチルエステル2.0ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド15mlに溶解させ、140℃で４時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、
ベンゼン：酢酸エチル＝３：１）で精製すれば、油状の
６−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロニ
コチン酸メチルエステル1.1ｇを得る。
IR（ニート）cm-1；νｃ＝ｏ1725 同様にして、次の化合物を得る。
(3)６−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロ
フェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒド
ロニコチン酸メチルエステル1.0ｇをベンゼン20mlに溶
解させ、80℃で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
ｐ−ベンゾキノン0.7ｇをベンゼン５mlに溶解させた溶
液を滴下し、同温度で30分間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム30ml
および水30mlに懸濁させる。これを、炭酸水素ナトリウ
ムでpH7.5に調製した後、有機層を分散する。これを水3
0mlおおび飽和食塩水30mlで順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、
融点250〜254℃を示す６−（４−クロロフェニル）−１
−（４−フロオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル0.85ｇを得る。
フェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒド
ロニコチン酸メチルエステル1.0ｇをベンゼン20mlに溶
解させ、80℃で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
ｐ−ベンゾキノン0.7ｇをベンゼン５mlに溶解させた溶
液を滴下し、同温度で30分間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム30ml
および水30mlに懸濁させる。これを、炭酸水素ナトリウ
ムでpH7.5に調製した後、有機層を分散する。これを水3
0mlおおび飽和食塩水30mlで順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、
融点250〜254℃を示す６−（４−クロロフェニル）−１
−（４−フロオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル0.85ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1735 同様にして、次の化合物を得る。
(4)６−（４−クロロフェニル）−１−（４−フロオロ
フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
メチルエステル0.5ｇをメタノール５mlおよび１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液５mlに溶解させ、室温で30分間反応
させる。ついで、反応混合物を酢酸でpH5.5に調製し、
析出した結晶を濾取した後、水10mlで洗浄し、乾燥す
れ、融点199〜204℃を示す６−（４−クロロフェニル）
−１−（４−フロオロフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸0.4ｇを得る。
フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
メチルエステル0.5ｇをメタノール５mlおよび１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液５mlに溶解させ、室温で30分間反応
させる。ついで、反応混合物を酢酸でpH5.5に調製し、
析出した結晶を濾取した後、水10mlで洗浄し、乾燥す
れ、融点199〜204℃を示す６−（４−クロロフェニル）
−１−（４−フロオロフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸0.4ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1725 同様にして、次の化合物を得る。
参考例４ (1)２−ナフトアルデヒド3.1ｇおよび［２−メトキシ−
３−（メトキシカルボニル）アリル］トリフェニルホス
ホニウムブロミド9.4ｇを塩化メチレン25mlに溶解さ
せ、攪拌下に室温で50%水酸化ナトリウム水溶液19mlを
加え、同温度で20分間反応させる。
３−（メトキシカルボニル）アリル］トリフェニルホス
ホニウムブロミド9.4ｇを塩化メチレン25mlに溶解さ
せ、攪拌下に室温で50%水酸化ナトリウム水溶液19mlを
加え、同温度で20分間反応させる。
反応混合物から塩化メチレン層を分取し、水洗する。つ
いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテル30ml
を加え、不溶物を濾去した後、濾液を濃縮して油状物を
得る。これをジオキサン45mlおよび０．１Ｎ硫酸40mlに
溶解させ、30分間還流する。反応混合物を室温まで冷却
した後、酢酸エチル100mlで抽出し、抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させて後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた結晶をベンゼン50mlに懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール2.4ｇを加えて、6
0℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、ｐ−アミノフェノール2.2ｇを加えて、同温度で２
時間反応させる。析出した結晶を濾取し、ベンゼン５ml
で洗浄した後、乾燥すれば、融点191〜192.5℃を示す２
−（４−ヒドロキシフェニルアミノメチレン）−５−
（２−ナフチル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチル
エステル1.7ｇを得る。
いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテル30ml
を加え、不溶物を濾去した後、濾液を濃縮して油状物を
得る。これをジオキサン45mlおよび０．１Ｎ硫酸40mlに
溶解させ、30分間還流する。反応混合物を室温まで冷却
した後、酢酸エチル100mlで抽出し、抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させて後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた結晶をベンゼン50mlに懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール2.4ｇを加えて、6
0℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、ｐ−アミノフェノール2.2ｇを加えて、同温度で２
時間反応させる。析出した結晶を濾取し、ベンゼン５ml
で洗浄した後、乾燥すれば、融点191〜192.5℃を示す２
−（４−ヒドロキシフェニルアミノメチレン）−５−
（２−ナフチル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチル
エステル1.7ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1710 同様にして、次の化合物を得る。
(2)２−（４−ヒドロキシフェニルアミノメチレン）−
５−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メ
チルエステル1.7ｇをＮ，Ｎ−ジメイルホルムアミド12m
lに溶解させ、140℃で２時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホ
ルム：メタノール＝１９：１）で精製する。得られた油
状物をジオキサン15mlに溶解させ、80℃に加熱し、２，
３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン1.1ｇを
ジオキサン15mlに溶解させた溶液を同温度で滴下する。
ついで、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にク
ロロホルム：メタノール＝５：１の混合溶媒20mlを加
え、結晶を濾取し、これを上記と同様の混合溶媒５mlで
洗浄した後、乾燥すれば、融点280℃以上を示す１−
（４−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステ
ル0.75ｇを得る。
５−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メ
チルエステル1.7ｇをＮ，Ｎ−ジメイルホルムアミド12m
lに溶解させ、140℃で２時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホ
ルム：メタノール＝１９：１）で精製する。得られた油
状物をジオキサン15mlに溶解させ、80℃に加熱し、２，
３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン1.1ｇを
ジオキサン15mlに溶解させた溶液を同温度で滴下する。
ついで、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にク
ロロホルム：メタノール＝５：１の混合溶媒20mlを加
え、結晶を濾取し、これを上記と同様の混合溶媒５mlで
洗浄した後、乾燥すれば、融点280℃以上を示す１−
（４−ヒドロキシフェニル）−６−（２−ナフチル）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステ
ル0.75ｇを得る。
同様にして、次の化合物を得る。
参考例５ (1)５−（４−アセトアミノフェニル）−３−オキソ−
４−ペンテン酸メチルエステル2.5ｇに無水酢酸2.0ｇお
よびオルトギ酸エチル1.4ｇを加えて、80℃で１時間反
応させる。生成した酢酸エチルを留去し、得られた残留
物をベンゼン15mlに溶解させ、ｐ−フルオロアニリン1.
1ｇを加えて、室温で１時間反応させる。ついで、析出
した結晶を濾取し、ベンゼン10mlで洗浄した後、乾燥す
れば、融点161〜164℃を示す２−（４−フルオロフェニ
ルアミノメチレン）−５−（４−アセトアミノフェニ
ル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル2.9
ｇを得る。
４−ペンテン酸メチルエステル2.5ｇに無水酢酸2.0ｇお
よびオルトギ酸エチル1.4ｇを加えて、80℃で１時間反
応させる。生成した酢酸エチルを留去し、得られた残留
物をベンゼン15mlに溶解させ、ｐ−フルオロアニリン1.
1ｇを加えて、室温で１時間反応させる。ついで、析出
した結晶を濾取し、ベンゼン10mlで洗浄した後、乾燥す
れば、融点161〜164℃を示す２−（４−フルオロフェニ
ルアミノメチレン）−５−（４−アセトアミノフェニ
ル）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル2.9
ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1705,1660 同様にして、次の化合物を得る。
(2)２−（４−フルオロフェニルアミノメチレン）−５
−（４−アセトアミノフェニル）−３−オキソ−４−ペ
ンテン酸メチルエステル2.9ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド25mlに溶解させ、140℃で２時間反応させる。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離
剤、クロロホルム）で精製して油状物を得る。この油状
物をベンゼン30mlに溶解させ、80℃で２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン1.9ｇをベンゼ
ン18mlに溶解させた溶液を滴下する。ついで、反応混合
物を室温まで冷却した後、析出した結晶と濾取し、ベン
ゼン30mlで洗浄する。この結晶をメタノール20mlおよび
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液20mlに溶解させ、室温で30
分間反応させる。反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、
析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点
249〜250℃を示す６−（４−アセトアミノフェニル）−
１−（４−フルオロフェニル）４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸2.3ｇを得る。
−（４−アセトアミノフェニル）−３−オキソ−４−ペ
ンテン酸メチルエステル2.9ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド25mlに溶解させ、140℃で２時間反応させる。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離
剤、クロロホルム）で精製して油状物を得る。この油状
物をベンゼン30mlに溶解させ、80℃で２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン1.9ｇをベンゼ
ン18mlに溶解させた溶液を滴下する。ついで、反応混合
物を室温まで冷却した後、析出した結晶と濾取し、ベン
ゼン30mlで洗浄する。この結晶をメタノール20mlおよび
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液20mlに溶解させ、室温で30
分間反応させる。反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、
析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点
249〜250℃を示す６−（４−アセトアミノフェニル）−
１−（４−フルオロフェニル）４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸2.3ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 同様にして、次の化合物を得る。
参考例６ ５−（３−メチル−４−ジメチルアミノフェニル）−３
−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル2.0ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール1.1ｇを加え
て、70℃で1.5時間反応させる。ついで、ｐ−フルオロ
アニリン1.0ｇを70℃で加え、80℃で２時間、さらに140
℃で３時間反応させる。ついで、反応混合物を室温まで
冷却し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶
離剤、クロロホルム）で精製して油状物を得る。この油
状物をジオキサン30mlに溶解させ、80℃で２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン2.1ｇをベ
ンゼン10mlに溶解させた溶液を滴下した後、同温度で30
分間反応させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をクロロホルム50mlおよび水50mlに懸濁させ、炭酸水
素ナトリウムでpH7.5に調製した後、有機層を分取す
る。この有機層を水10mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に
溶媒を留去すれば、融点217〜220℃を示す１−（４−フ
ルオロフェニル）−６−（３−メチル−４−ジメチルア
ミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチ
ン酸メチルエステル1.8ｇを得る。
−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル2.0ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール1.1ｇを加え
て、70℃で1.5時間反応させる。ついで、ｐ−フルオロ
アニリン1.0ｇを70℃で加え、80℃で２時間、さらに140
℃で３時間反応させる。ついで、反応混合物を室温まで
冷却し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶
離剤、クロロホルム）で精製して油状物を得る。この油
状物をジオキサン30mlに溶解させ、80℃で２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン2.1ｇをベ
ンゼン10mlに溶解させた溶液を滴下した後、同温度で30
分間反応させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をクロロホルム50mlおよび水50mlに懸濁させ、炭酸水
素ナトリウムでpH7.5に調製した後、有機層を分取す
る。この有機層を水10mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に
溶媒を留去すれば、融点217〜220℃を示す１−（４−フ
ルオロフェニル）−６−（３−メチル−４−ジメチルア
ミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチ
ン酸メチルエステル1.8ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720,1705 同様にして、次の化合物を得る。
参考例７ (1)参考例３(4)と同様にして、対応するメチルエステル
体を加水分解して、次の化合物を得る。
体を加水分解して、次の化合物を得る。
(2)１−（３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシフ
ェニル−６−［４−（チオフェン−２−イル）フェニ
ル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル
エステルを参考例３(4)と同様に加水分解して、次の化
合物を得る。
ェニル−６−［４−（チオフェン−２−イル）フェニ
ル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル
エステルを参考例３(4)と同様に加水分解して、次の化
合物を得る。
参考例８ １−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチ
ン酸１ｇをクロロホルム10mlに溶解させ、室温でトリエ
チルアミン0.32ｇおよび１−ピバロイルオキシ−１−ヨ
ードエチル0.76ｇを加えて、同温度で２時間反応させ
る。ついで、反応混合物を0.1Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液20mlおよび水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物にジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１の混
合溶媒20mlを加えて不溶物を濾取すれば、融点117〜120
℃を示す１−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸１−ピバロイルオキシエチルエステル0.6
ｇを得る。
ミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチ
ン酸１ｇをクロロホルム10mlに溶解させ、室温でトリエ
チルアミン0.32ｇおよび１−ピバロイルオキシ−１−ヨ
ードエチル0.76ｇを加えて、同温度で２時間反応させ
る。ついで、反応混合物を0.1Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液20mlおよび水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物にジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１の混
合溶媒20mlを加えて不溶物を濾取すれば、融点117〜120
℃を示す１−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸１−ピバロイルオキシエチルエステル0.6
ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1745,1720 同様にして、次の化合物を得る。
参考例９ ６−（４−ベンズヒドリルオキシカルボニルフェニル）
−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.25ｇをアニソー
ル2.5mlおよびトリフルオロ酢酸2.5mlに溶解させ、室温
で1.5時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をエタノール2.5mlおよび１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液2.5mlに溶解させ、室温で３時間反
応させる。反応混合物に水20mlおよびベンゼン20mlを加
え、水層を分取し、酢酸でpH5.5に調整した後、析出し
た結晶を濾取すれば、融点280℃以上を示す６−（４−
カルボキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.10ｇ得
る。
−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.25ｇをアニソー
ル2.5mlおよびトリフルオロ酢酸2.5mlに溶解させ、室温
で1.5時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をエタノール2.5mlおよび１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液2.5mlに溶解させ、室温で３時間反
応させる。反応混合物に水20mlおよびベンゼン20mlを加
え、水層を分取し、酢酸でpH5.5に調整した後、析出し
た結晶を濾取すれば、融点280℃以上を示す６−（４−
カルボキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.10ｇ得
る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720,1710 NMR(d6-DMSO)δ値； 6.97(1H,s,C5-H), 7.34(2H,d,J=8Hz， 7.16〜7.79(4H,m 7.94(2H,d,J=8Hz, 8.73(1H,s,C2-H) 参考例10 ６−（４−アセトアミノフェニル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン
酸0.5ｇをメタノール３mlおよひ10%水酸化ナトリウム水
溶液３mlに溶解させ、60℃で４時間反応させる。つい
で、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸でpH6.0に調整
する。析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点262〜266℃を示す６−（４−アミノフェニル）
−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸0.36ｇを得る。
ロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン
酸0.5ｇをメタノール３mlおよひ10%水酸化ナトリウム水
溶液３mlに溶解させ、60℃で４時間反応させる。つい
で、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸でpH6.0に調整
する。析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点262〜266℃を示す６−（４−アミノフェニル）
−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸0.36ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1715 同様に、対応するアセトンアミノ体を加水分解して、次
の化合物を得る。
の化合物を得る。
参考例11 １−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフ
ェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.
2ｇを47%臭化水素酸７mlに懸濁させ、２時間加熱還流さ
せる。反応混合物を室温まで冷却し、水10mlで希釈した
後、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、クロ
ロホルム20mlで洗浄する。ついで、この水溶液を酢酸で
pH6.0に調整し、析出した結晶を濾取した後、水洗すれ
ば、融点185〜193℃を示す１−（４−フルオロフェニ
ル）−６−（４−ヒドキシフェニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸0.15ｇを得る。
ェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.
2ｇを47%臭化水素酸７mlに懸濁させ、２時間加熱還流さ
せる。反応混合物を室温まで冷却し、水10mlで希釈した
後、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、クロ
ロホルム20mlで洗浄する。ついで、この水溶液を酢酸で
pH6.0に調整し、析出した結晶を濾取した後、水洗すれ
ば、融点185〜193℃を示す１−（４−フルオロフェニ
ル）−６−（４−ヒドキシフェニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸0.15ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1705 同様にして、次の化合物を得る。
参考例12 ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.3
ｇおよび５−ニトロフルフラール0.15ｇをエタノール10
mlに懸濁させ、80℃で２時間反応させる。ついで、反応
混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去した後、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル10
mlを加えて不溶物を濾取すれば、融点129〜131℃を示す
１−（４−フルオロフェニル）−６−｛４−［（５−ニ
トロフルフリリデン）アミノ］フェニル｝−４−オキソ
−１，４−ジヒドロニコチン酸0.13ｇを得る。
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.3
ｇおよび５−ニトロフルフラール0.15ｇをエタノール10
mlに懸濁させ、80℃で２時間反応させる。ついで、反応
混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去した後、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル10
mlを加えて不溶物を濾取すれば、融点129〜131℃を示す
１−（４−フルオロフェニル）−６−｛４−［（５−ニ
トロフルフリリデン）アミノ］フェニル｝−４−オキソ
−１，４−ジヒドロニコチン酸0.13ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720， νＮＯ２1350 参考例13 ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸6.5
ｇをメタノール50mlに懸濁させた後、５℃まで冷却し、
チオニルクロリド3.9ｇを10分間を要して滴下する。滴
下終了後、混合液を６時間還流し、反応混合物を室温ま
で冷却した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物に水30mlおよびクロロホルム30mlを加え、炭酸水素ナ
トリウムでpH７に調整し、水層を分取する。この水層を
飽和食塩水30mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた結晶性物質
をジエチルエーテル50mlで洗浄すれば、融点250℃以上
を示す６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン
酸メチルエステル6.7ｇを得る。
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸6.5
ｇをメタノール50mlに懸濁させた後、５℃まで冷却し、
チオニルクロリド3.9ｇを10分間を要して滴下する。滴
下終了後、混合液を６時間還流し、反応混合物を室温ま
で冷却した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物に水30mlおよびクロロホルム30mlを加え、炭酸水素ナ
トリウムでpH７に調整し、水層を分取する。この水層を
飽和食塩水30mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた結晶性物質
をジエチルエーテル50mlで洗浄すれば、融点250℃以上
を示す６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン
酸メチルエステル6.7ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 NMR(d-TFA)δ値； 3.75(3H,s,-COOCH3), 4.15(2H,bs,H2N-), 6.20〜7.61(9H,m, 8.35(1H,s,C2-H) 参考例14 ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸エス
テル0.7ｇを酢酸５mlおよび水４mlに溶解させ、室温
で、シアン酸ナトリウム0.3ｇを水３mlに溶解させた溶
液を５分間を要して滴下した後、同温度で２時間反応さ
せる。ついで、反応混合物に水10mlを加え、析出した結
晶を濾取する。この結晶をメタノール５mlおよび１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液５mlに懸濁させ、室温で３０分間
攪拌した後、この溶液を酢酸でpH6.0に調整し、析出し
た結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点185〜1
90℃（分解）を示す１−（４−フルオロフェニル）−６
−（４−ウレイドフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸0.5ｇを得る。
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸エス
テル0.7ｇを酢酸５mlおよび水４mlに溶解させ、室温
で、シアン酸ナトリウム0.3ｇを水３mlに溶解させた溶
液を５分間を要して滴下した後、同温度で２時間反応さ
せる。ついで、反応混合物に水10mlを加え、析出した結
晶を濾取する。この結晶をメタノール５mlおよび１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液５mlに懸濁させ、室温で３０分間
攪拌した後、この溶液を酢酸でpH6.0に調整し、析出し
た結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点185〜1
90℃（分解）を示す１−（４−フルオロフェニル）−６
−（４−ウレイドフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸0.5ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 参考例15 ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチ
ルエステル0.35ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
に溶解させ、２−ブロモエタノール１ｇおよびトリエチ
ルアミン0.3ｇを加えて、還流下に２時間反応させる。
ついで、反応混合物を室温まで冷却し、水10mlを加え、
クロロホルム10mlで抽出する。抽出液を飽和食塩水10ml
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホ
ルム）で精製すれば、油状物を得る。この油状物を、メ
タノール２mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３mlに
溶解させ、室温で30分間反応させる。ついで、反応混合
物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結晶を濾取し、水
洗した後、乾燥すれば、融点226〜228℃を示す１−（４
−フルオロフェニル）−６−［４−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）アミノフェニル］−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸0.15ｇを得る。
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチ
ルエステル0.35ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
に溶解させ、２−ブロモエタノール１ｇおよびトリエチ
ルアミン0.3ｇを加えて、還流下に２時間反応させる。
ついで、反応混合物を室温まで冷却し、水10mlを加え、
クロロホルム10mlで抽出する。抽出液を飽和食塩水10ml
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホ
ルム）で精製すれば、油状物を得る。この油状物を、メ
タノール２mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３mlに
溶解させ、室温で30分間反応させる。ついで、反応混合
物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結晶を濾取し、水
洗した後、乾燥すれば、融点226〜228℃を示す１−（４
−フルオロフェニル）−６−［４−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）アミノフェニル］−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸0.15ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 参考例16 ６−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチ
ルエステル0.5ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
に溶解させ、アリルクロリド0.23ｇおよびトリエチルア
ミン0.3ｇを加えて、還流下に３時間反応させる。つい
で、反応混合物を冷却した後、水10mlを加え、クロロホ
ルム10mlで抽出する。抽出液を飽和食塩水10mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム）
で精製し油状物を得る。これをメタノール２mlおよび１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３mlに溶解させ、室温で30分
間反応させる。ついで、反応混合物を酢酸でpH6.0に調
整し、析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点183〜185℃を示す６−（４−Ｎ−アリルアミノ
フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.32ｇを得る。
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチ
ルエステル0.5ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
に溶解させ、アリルクロリド0.23ｇおよびトリエチルア
ミン0.3ｇを加えて、還流下に３時間反応させる。つい
で、反応混合物を冷却した後、水10mlを加え、クロロホ
ルム10mlで抽出する。抽出液を飽和食塩水10mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム）
で精製し油状物を得る。これをメタノール２mlおよび１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３mlに溶解させ、室温で30分
間反応させる。ついで、反応混合物を酢酸でpH6.0に調
整し、析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点183〜185℃を示す６−（４−Ｎ−アリルアミノ
フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.32ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 参考例17 １−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−
（４−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸0.3ｇを47%臭化水素酸10mlに懸濁
させ、還流下に２時間反応させる。ついで、反応混合物
を室温まで冷却し、水10mlで希釈する。これを20%水酸
化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、クロロホルム20ml
で洗浄する。水層を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結
晶を濾取し、水10mlで洗浄した後、乾燥すれば、融点25
0℃以上を示す１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.17ｇを得る。
（４−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸0.3ｇを47%臭化水素酸10mlに懸濁
させ、還流下に２時間反応させる。ついで、反応混合物
を室温まで冷却し、水10mlで希釈する。これを20%水酸
化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、クロロホルム20ml
で洗浄する。水層を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結
晶を濾取し、水10mlで洗浄した後、乾燥すれば、融点25
0℃以上を示す１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.17ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 NMR(d6-DMSO)δ値； 2.97(6H,s,(CH3)2N-), 6.52〜7.35(8H,m, 8.60(1H,s,C2-H), 10.45(1H,bs, 同様にして、次の化合物を得る。
参考例18 １−（４−アセトアミノフェニル）−６−（２−ナフチ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル0.5ｇをエタノール10mlおよび10%水酸化ナトリ
ウム水溶液10mlに溶解させ、還流下に３時間反応させ
る。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、水20mlで希
釈し、酢酸でpH5.5に調整する。析出した結晶を濾取
し、水洗した後、乾燥すれば、融点148〜151℃を示す１
−（４−アミノフェニル）−６−（２−ナフチル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.38ｇを得る。
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル0.5ｇをエタノール10mlおよび10%水酸化ナトリ
ウム水溶液10mlに溶解させ、還流下に３時間反応させ
る。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、水20mlで希
釈し、酢酸でpH5.5に調整する。析出した結晶を濾取
し、水洗した後、乾燥すれば、融点148〜151℃を示す１
−（４−アミノフェニル）−６−（２−ナフチル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.38ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νＮＨ3470,3360， νｃ＝ｏ1715,170
0 同様にして、次の化合物を得る。
0 同様にして、次の化合物を得る。
参考例19 ６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸１ｇを無水酢酸10mlに混合させ、130℃で２時間
反応させる。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、水
150ml中へ導入し、１時間攪拌した後、酢酸エチル150ml
を加え、有機層を分取する。この有機層を水100mlおよ
び飽和食塩水50mlで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にジエチルエーテル20mlを加えて濾取すれば、融点12
8〜131℃を示す１−（４−アセチルオキシフェニル）−
６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸0.75ｇを得る。
ロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸１ｇを無水酢酸10mlに混合させ、130℃で２時間
反応させる。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、水
150ml中へ導入し、１時間攪拌した後、酢酸エチル150ml
を加え、有機層を分取する。この有機層を水100mlおよ
び飽和食塩水50mlで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にジエチルエーテル20mlを加えて濾取すれば、融点12
8〜131℃を示す１−（４−アセチルオキシフェニル）−
６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸0.75ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1760,1720,1700 同様にして、次の化合物を得る。
参考例20 (1)３−オキソ−４−ヘキセン酸メチルエステルと４−
フルオロアニリンから参考例６と同様に製造した１−
（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル（融点190
〜195℃）0.7ｇ、ニコチンアルデヒド0.32ｇおよび無水
酢酸0.58ｇを混合させ、還流下に５時間反応させる。つ
いで、反応混合物を室温まで冷却し、水20mlを加え、ク
ロロホルム40mlずつで３回抽出する。抽出液を飽和食塩
水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離
剤、クロロホルム）で精製すれば、融点201〜204℃示す
１−（４−フルオロフェニル）−６−［２−（ピリジン
−３−イル）エテニル］−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸メチルエステル0.496ｇを得る。
フルオロアニリンから参考例６と同様に製造した１−
（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル（融点190
〜195℃）0.7ｇ、ニコチンアルデヒド0.32ｇおよび無水
酢酸0.58ｇを混合させ、還流下に５時間反応させる。つ
いで、反応混合物を室温まで冷却し、水20mlを加え、ク
ロロホルム40mlずつで３回抽出する。抽出液を飽和食塩
水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離
剤、クロロホルム）で精製すれば、融点201〜204℃示す
１−（４−フルオロフェニル）−６−［２−（ピリジン
−３−イル）エテニル］−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸メチルエステル0.496ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1725,1700 (2)１−（４−フルオロフェニル）−６−［２−（ピリ
ジン−３−イル）エテニル］−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル0.45ｇをエタノール９
mlおよび10%水酸化ナトリウム水溶液９mlに懸濁させ、
室温で30分間反応させる。ついで、反応混合物を酢酸で
pH6.0に調整する。析出した結晶を濾取し、乾燥すれ
ば、融点250℃以上を示す１−（４−フルオロフェニ
ル）−６−［２−（ピリジン−３−イル）エテニル］−
４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.357ｇを得
る。
ジン−３−イル）エテニル］−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル0.45ｇをエタノール９
mlおよび10%水酸化ナトリウム水溶液９mlに懸濁させ、
室温で30分間反応させる。ついで、反応混合物を酢酸で
pH6.0に調整する。析出した結晶を濾取し、乾燥すれ
ば、融点250℃以上を示す１−（４−フルオロフェニ
ル）−６−［２−（ピリジン−３−イル）エテニル］−
４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.357ｇを得
る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1710 NMR(d6-DMSO)δ値； 6.64(1H,d,J=16Hz, 7.10〜8.00(8H,m, Ｃ5−Ｈ、 8.50〜8.85(3H,m, ）， 参考例21 １−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.7ｇに、イソニコチ
ンアルデヒド0.33ｇおよび無水酢酸0.61ｇを加えて、還
流下に５時間反応させる。ついで、反応混合物に水30ml
を加え、クロロホルム30mlずつで３回抽出する。抽出液
を飽和食塩水20mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、融点205〜215
℃示す１−（４−フルオロフェニル）−６−［２−（ピ
リジン−４−イル）エテニル］−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸0.42ｇを得る。
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.7ｇに、イソニコチ
ンアルデヒド0.33ｇおよび無水酢酸0.61ｇを加えて、還
流下に５時間反応させる。ついで、反応混合物に水30ml
を加え、クロロホルム30mlずつで３回抽出する。抽出液
を飽和食塩水20mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、融点205〜215
℃示す１−（４−フルオロフェニル）−６−［２−（ピ
リジン−４−イル）エテニル］−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸0.42ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1715,1690 参考例22 ３−オキソ−５−（ピロール−２−イル）−４−ペンテ
ン酸メチルエステル１ｇをベンゼン５mlに溶解させ、こ
れにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
0.74ｇを加えて、70℃で15時間反応させる。ついで４−
ヒドロキシアニリン0.56ｇを加えて、室温で１時間反応
させる。析出した結晶を濾取し、これをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド10mlに溶解させ、140℃で３時間反応さ
せる。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム）で
精製すれば、油状物を得る。この油状物をジオキサン10
mlに溶解させ、95℃で２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン0.5ｇをジオキサン５mlに溶解
させた溶液を滴下した後、同温度で30分間反応させる。
反応混合物を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取
し、この結晶をメタノール５mlおよび10%水酸化ナトリ
ウム水溶液10mlに溶解させ、室温で30分間反応させる。
ついで、反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した
結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点250℃以
上を示す１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ
−６−（ピロール−２−イル）−１，４−ジヒドロニコ
チン酸0.3ｇを得る。
ン酸メチルエステル１ｇをベンゼン５mlに溶解させ、こ
れにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
0.74ｇを加えて、70℃で15時間反応させる。ついで４−
ヒドロキシアニリン0.56ｇを加えて、室温で１時間反応
させる。析出した結晶を濾取し、これをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド10mlに溶解させ、140℃で３時間反応さ
せる。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム）で
精製すれば、油状物を得る。この油状物をジオキサン10
mlに溶解させ、95℃で２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン0.5ｇをジオキサン５mlに溶解
させた溶液を滴下した後、同温度で30分間反応させる。
反応混合物を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取
し、この結晶をメタノール５mlおよび10%水酸化ナトリ
ウム水溶液10mlに溶解させ、室温で30分間反応させる。
ついで、反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した
結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点250℃以
上を示す１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ
−６−（ピロール−２−イル）−１，４−ジヒドロニコ
チン酸0.3ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1710 NMR(d-TFA)δ値； 7.18〜7.90(8H,m, Ｃ5−Ｈ） 9.0(1H,s,C2-H) 同様にして、次の化合物を得る。
参考例23 １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（４
−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸0.15ｇを47%臭化水素酸10mlに懸濁さ
せ、還流下に２時間反応させる。ついで、反応混合物を
室温まで冷却し、水10mlで希釈する。これを20%水酸化
ナトリウム水溶液でpH12に調整し、クロロホルム20mlで
洗浄した後、酢酸でpH6.0に調整する。クロロホルム50m
lで抽出し、飽和食塩水30mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ−200：溶離剤、クロロホルム：メタノール＝１５：
１）で精製すれば、融点223〜227℃を示す１−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−６−（４−ジメチルアミノ
フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
0.05ｇを得る。
−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸0.15ｇを47%臭化水素酸10mlに懸濁さ
せ、還流下に２時間反応させる。ついで、反応混合物を
室温まで冷却し、水10mlで希釈する。これを20%水酸化
ナトリウム水溶液でpH12に調整し、クロロホルム20mlで
洗浄した後、酢酸でpH6.0に調整する。クロロホルム50m
lで抽出し、飽和食塩水30mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ−200：溶離剤、クロロホルム：メタノール＝１５：
１）で精製すれば、融点223〜227℃を示す１−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−６−（４−ジメチルアミノ
フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
0.05ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720,1700 参考例24 ６−（４−アセトアミノフェニル）−１−（３−ピリジ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル0.5ｇをメタノール３mlおよび10%水酸化ナトリ
ウム水溶液５mlに溶解させ、60℃で４時間反応させる。
ついで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸でpH6.0に
調整する、析出した結晶を濾取し、水10mlで洗浄した
後、乾燥すれば、融点207〜208℃を示す６−（４−アミ
ノフェニル）−１−（３−ピリジル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.34ｇを得
る。
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル0.5ｇをメタノール３mlおよび10%水酸化ナトリ
ウム水溶液５mlに溶解させ、60℃で４時間反応させる。
ついで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸でpH6.0に
調整する、析出した結晶を濾取し、水10mlで洗浄した
後、乾燥すれば、融点207〜208℃を示す６−（４−アミ
ノフェニル）−１−（３−ピリジル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.34ｇを得
る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720,1700 同様にして、次の化合物を得る。
参考例25 １−（４−アセトキシフェニル）−６−（２−ベンソ
［ｂ］チエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸0.36ｇを無水塩化メチレン18mlに溶解させ、室温
でトリエチルアミン0.137mlを加える。反応混合物を-40
℃まで冷却し、クロロ炭酸エチル0.094mlを加えて、同
温度で１時間反応させる。ついで、５−インダノール0.
14ｇを加えて、さらに１時間反応させた後、室温まで昇
温させる。反応混合物を水15mlおよび飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホ
ルム）で精製すれば、融点234〜236℃を示す１−（４−
アセトキシフェニル）−６−（２−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸インダ
ニルエステル0.25ｇを得る。
［ｂ］チエニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸0.36ｇを無水塩化メチレン18mlに溶解させ、室温
でトリエチルアミン0.137mlを加える。反応混合物を-40
℃まで冷却し、クロロ炭酸エチル0.094mlを加えて、同
温度で１時間反応させる。ついで、５−インダノール0.
14ｇを加えて、さらに１時間反応させた後、室温まで昇
温させる。反応混合物を水15mlおよび飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホ
ルム）で精製すれば、融点234〜236℃を示す１−（４−
アセトキシフェニル）−６−（２−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸インダ
ニルエステル0.25ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1760(sh),1745,1710 同様にして、次の化合物を得る。
参考例26 (1)６−（４−ジメイルアミノフェニル）−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ニコチン酸0.4ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15ml
に室温で溶解させ、炭酸カリウム0.33ｇを加えて、100
℃まで加熱する。同温度で１時間反応させた後、室温ま
で冷却し、クロロメチルエーテル0.2ｇを加えて、室温
で１時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝3
0：１）で精製すれば、融点199〜201℃を示す６−（４
−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メトキシメチ
ルオキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メトキシメチルエステル0.16ｇと融点211〜213
℃を示す６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メトキシメチルエステル0.13ｇを得
る。
ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ニコチン酸0.4ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15ml
に室温で溶解させ、炭酸カリウム0.33ｇを加えて、100
℃まで加熱する。同温度で１時間反応させた後、室温ま
で冷却し、クロロメチルエーテル0.2ｇを加えて、室温
で１時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝3
0：１）で精製すれば、融点199〜201℃を示す６−（４
−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メトキシメチ
ルオキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メトキシメチルエステル0.16ｇと融点211〜213
℃を示す６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メトキシメチルエステル0.13ｇを得
る。
・６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メ
トキシメチルオキシフェニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸メトキシメチルエステル IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1725,1695 ・６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メトキシメチルエステル IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1735,1700 (2)６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−
メトキシメチルオキシフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸メトキシメチルエステル0.08ｇを
エタノール１mlに室温で溶解させ、10%炭酸ナトリウム
水溶液１mlを加えて、同温度で１時間反応させる。つい
で、反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結晶
を濾取し、水５mlで洗浄した後、乾燥すれば、融点150
〜152℃を示す６−（４−ジメチルアミノフェニル）−
１−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.06ｇを得る。
トキシメチルオキシフェニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸メトキシメチルエステル IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1725,1695 ・６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メトキシメチルエステル IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1735,1700 (2)６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−
メトキシメチルオキシフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸メトキシメチルエステル0.08ｇを
エタノール１mlに室温で溶解させ、10%炭酸ナトリウム
水溶液１mlを加えて、同温度で１時間反応させる。つい
で、反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結晶
を濾取し、水５mlで洗浄した後、乾燥すれば、融点150
〜152℃を示す６−（４−ジメチルアミノフェニル）−
１−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.06ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 参考例27 １−（３−ニトロ−４−フルオロフェニル）−６−（４
−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル0.6ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド12mlに溶解させ、５％パラジウム−炭
素0.2ｇを加えて、常圧で２時間水素添加させる。つい
で、触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去する。得られた
残留物をエタノール２mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液２mlに溶解させ、室温で１時間反応させる。つい
で、水10mlおよびクロロホルム10mlを加え、酢酸でpH5.
5に調整する。有機層を分取し、これを水10mlおよび飽
和食塩水10mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−20
0；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝100：１）で精
製すれば、融点198〜201℃を示す１−（３−アミノ−４
−フルオロフェニル）−６−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.1
ｇを得る。
−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル0.6ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド12mlに溶解させ、５％パラジウム−炭
素0.2ｇを加えて、常圧で２時間水素添加させる。つい
で、触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去する。得られた
残留物をエタノール２mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液２mlに溶解させ、室温で１時間反応させる。つい
で、水10mlおよびクロロホルム10mlを加え、酢酸でpH5.
5に調整する。有機層を分取し、これを水10mlおよび飽
和食塩水10mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−20
0；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝100：１）で精
製すれば、融点198〜201℃を示す１−（３−アミノ−４
−フルオロフェニル）−６−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.1
ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 参考例28 ５％パラジウム−炭素0.2ｇにメタノール５mlを加え、
常圧、水素下で10分間攪拌する。ついで、これに６−
［４−（ｐ−ニトロベンジル）−２Ｈ−３，４−ジヒド
ロベンゾ−１，４−オキサジン−７−イル］−１−（４
−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ニコチン酸メチルエステル0.3ｇをメタノール３mlに溶
解させた溶液を加える。この溶液を室温、３気圧で２時
間、水素添加させる。ついで、触媒を濾去し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホル
ム：エタノール＝25：１）で精製すれば、融点194〜197
℃を示す６−（２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾ−１，４
−オキサジン−７−イル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル0.17ｇを得る。
常圧、水素下で10分間攪拌する。ついで、これに６−
［４−（ｐ−ニトロベンジル）−２Ｈ−３，４−ジヒド
ロベンゾ−１，４−オキサジン−７−イル］−１−（４
−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ニコチン酸メチルエステル0.3ｇをメタノール３mlに溶
解させた溶液を加える。この溶液を室温、３気圧で２時
間、水素添加させる。ついで、触媒を濾去し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホル
ム：エタノール＝25：１）で精製すれば、融点194〜197
℃を示す６−（２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾ−１，４
−オキサジン−７−イル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル0.17ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1725,1695 参考例29 ６−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−４−オ
キソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロニコチン酸0.5ｇをメタノール10mlに溶解させ、５％
パラジウム−炭素0.1ｇを加え、常圧で２時間水素添加
を行う。反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下に濃縮
すれば、融点231〜233℃を示す６−（４−ヒドロキシ−
３−アミノフェニル）−４−オキソ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロニコチン酸0.45ｇを得
る IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1730 参考例30 ５−（４−ベンゾイル−２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾ
−１，４−オキサジン−６−イル）−３−オキソ−４−
ペンテン酸メチルエステル0.6ｇをベンゼン７mlに溶解
させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル0.2ｇを加えて、60〜70℃で２時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、ｐ−フルオロアニリン0.19ｇ
を加えて、室温で４時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、トルエン：酢
酸エチル＝20：１）で精製した後、得られた結晶をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、還流下５時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−20
0；溶離剤、クロロホルム）で精製した後、得られた油
状物をジオキサン５mlに溶解させ、２，３，５，６−テ
トラクロロ−ｐ−ベンゾキノン0.11ｇを加えて、80〜90
℃で３０分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にクロロホルム２mlを加えて溶解させる。不
溶物を濾去し、濾液をカラムクロマトグラフィー（和光
シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム）で精製し
た後、得られた結晶にエタノール５mlおよび１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液５mlを加えて、室温で２時間反応させ
る。減圧下にエタノールを留去し、酢酸でpH6.5に調整
する。析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点155〜167℃を示す６−（２Ｈ−３，４−ジヒド
ロベンゾ−１，４−オキサジン−６−イル）−１−（４
−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ニコチン酸0.4ｇを得る。
キソ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロニコチン酸0.5ｇをメタノール10mlに溶解させ、５％
パラジウム−炭素0.1ｇを加え、常圧で２時間水素添加
を行う。反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下に濃縮
すれば、融点231〜233℃を示す６−（４−ヒドロキシ−
３−アミノフェニル）−４−オキソ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロニコチン酸0.45ｇを得
る IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1730 参考例30 ５−（４−ベンゾイル−２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾ
−１，４−オキサジン−６−イル）−３−オキソ−４−
ペンテン酸メチルエステル0.6ｇをベンゼン７mlに溶解
させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル0.2ｇを加えて、60〜70℃で２時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、ｐ−フルオロアニリン0.19ｇ
を加えて、室温で４時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、トルエン：酢
酸エチル＝20：１）で精製した後、得られた結晶をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、還流下５時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−20
0；溶離剤、クロロホルム）で精製した後、得られた油
状物をジオキサン５mlに溶解させ、２，３，５，６−テ
トラクロロ−ｐ−ベンゾキノン0.11ｇを加えて、80〜90
℃で３０分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にクロロホルム２mlを加えて溶解させる。不
溶物を濾去し、濾液をカラムクロマトグラフィー（和光
シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム）で精製し
た後、得られた結晶にエタノール５mlおよび１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液５mlを加えて、室温で２時間反応させ
る。減圧下にエタノールを留去し、酢酸でpH6.5に調整
する。析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点155〜167℃を示す６−（２Ｈ−３，４−ジヒド
ロベンゾ−１，４−オキサジン−６−イル）−１−（４
−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ニコチン酸0.4ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 同様にして、次の化合物を得る。
融点（℃）205〜207 IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1725 参考例31 ５−フェニル−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエス
テル0.3ｇをベンゼン５mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール0.2ｇを加えて、60
〜70℃で２時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、４−（４−アセチルピペラジノ）−アニリン0.3ｇ
を加えて、室温で４時間反応させる、減圧下に溶媒を留
去し、得られた油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
５mlに溶解させ、還流下５時間反応させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム：
エタノール＝２５：１）で精製した後、得られた油状物
をジオキサン４mlに溶解させ、２，３，５，６−テトラ
クロロ−ｐ−ベンゾキノン0.12ｇを加えて、90〜100℃
で30分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−200；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝100：３）
で精製した後、得られた結晶に６Ｎ塩酸３mlを加えて、
２時間還流する。減圧下に水を留去すれば、融点211〜2
13℃（分解）を示す６−フェニル−１−（４−ピペラジ
ノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン
酸・二塩酸塩0.12ｇを得る。
テル0.3ｇをベンゼン５mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール0.2ｇを加えて、60
〜70℃で２時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、４−（４−アセチルピペラジノ）−アニリン0.3ｇ
を加えて、室温で４時間反応させる、減圧下に溶媒を留
去し、得られた油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
５mlに溶解させ、還流下５時間反応させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム：
エタノール＝２５：１）で精製した後、得られた油状物
をジオキサン４mlに溶解させ、２，３，５，６−テトラ
クロロ−ｐ−ベンゾキノン0.12ｇを加えて、90〜100℃
で30分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−200；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝100：３）
で精製した後、得られた結晶に６Ｎ塩酸３mlを加えて、
２時間還流する。減圧下に水を留去すれば、融点211〜2
13℃（分解）を示す６−フェニル−１−（４−ピペラジ
ノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン
酸・二塩酸塩0.12ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720,1695 参考例32 ５％パラジウム−炭素0.05ｇに氷冷下にメタノール５ml
を徐々に加え、この混合物を水素下に20分間攪拌する。
ついで、この溶液に６−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−ピペリジニル）−１−（４−ヒドロキシ−２−
メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸メチルエステル0.4ｇをメタノール２mlに溶解さ
せた溶液を加え、常圧で４時間水素添加させる。触媒を
濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をメ
タノール５mlに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
1.4mlを加えて、室温で10分間反応させる。減圧下に溶
媒を留去すれば、融点250℃以上を示す６−（３−ピペ
リジニル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸・２ナ
トリウム塩0.15ｇを得る。
を徐々に加え、この混合物を水素下に20分間攪拌する。
ついで、この溶液に６−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−ピペリジニル）−１−（４−ヒドロキシ−２−
メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸メチルエステル0.4ｇをメタノール２mlに溶解さ
せた溶液を加え、常圧で４時間水素添加させる。触媒を
濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をメ
タノール５mlに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
1.4mlを加えて、室温で10分間反応させる。減圧下に溶
媒を留去すれば、融点250℃以上を示す６−（３−ピペ
リジニル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸・２ナ
トリウム塩0.15ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1630 NMR(d6-DMSO-D2O)δ値； 0.88〜3.17(12H,m 6.50〜7.21(4H,m, 8.07(1H,s, 参考例33 (1)５％パラジウム−炭素0.06ｇに氷冷下にメタノール
５mlを徐々に加える。この混合物を水素下に、室温で20
分間攪拌する。これに６−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジニル）−１−（４−ヒドロキシ−２
−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル0.4ｇをメタノール２mlに溶解
させた溶液を加え、常圧で４時間水素添加させる。つい
で、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、融点22
6〜228℃を示す６−（４−ピペリジニル）−１−（４−
ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.24ｇを得る。
５mlを徐々に加える。この混合物を水素下に、室温で20
分間攪拌する。これに６−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジニル）−１−（４−ヒドロキシ−２
−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル0.4ｇをメタノール２mlに溶解
させた溶液を加え、常圧で４時間水素添加させる。つい
で、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、融点22
6〜228℃を示す６−（４−ピペリジニル）−１−（４−
ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.24ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1730 (2)６−（４−ピペリジニル）−１−（４−ヒドロキシ
−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸メチルエステル0.24ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド４mlに溶解させ、イソプロピルブロミド0.
17ｇおよび炭酸カリウム0.06ｇを加えて、60℃で６時間
反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
クロロホルム20mlおよび水20mlを加えて溶解させる。有
機層を分取し、水20mlずつで２回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
油状物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−200；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝20：１）
で精製した後、得られた油状物に６Ｎ塩酸５mlを加え
て、還流下に２時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去
すれば、融点195.5〜200.5℃を示す１−（４−ヒドロキ
シ−２−メチルフェニル）−６−（１−イソプロピル−
４−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸・塩酸塩0.11ｇを得る。
−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸メチルエステル0.24ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド４mlに溶解させ、イソプロピルブロミド0.
17ｇおよび炭酸カリウム0.06ｇを加えて、60℃で６時間
反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
クロロホルム20mlおよび水20mlを加えて溶解させる。有
機層を分取し、水20mlずつで２回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
油状物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−200；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝20：１）
で精製した後、得られた油状物に６Ｎ塩酸５mlを加え
て、還流下に２時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去
すれば、融点195.5〜200.5℃を示す１−（４−ヒドロキ
シ−２−メチルフェニル）−６−（１−イソプロピル−
４−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸・塩酸塩0.11ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 参考例34 (1)５−（シクロヘキセン−４−イル）−３−オキソ−
４−ペンテン酸メチルエステル2.0ｇをベンゼン20mlに
溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール1.4ｇを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、ｐ−ヒドロキシアニリン1.2
ｇを加えて、1.5時間反応させる。ついで、ジイソプロ
ピルエーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、
ジイソプロピルエーテル20mlで洗浄すれば、融点151〜1
53℃を示す５−（シクロヘキセン−４−イル）−２−
（４−ヒドロキシフェニルアミノメチレン）−３−オキ
ソ−４−ペンテン酸メチルエステル2.1ｇを得る。
４−ペンテン酸メチルエステル2.0ｇをベンゼン20mlに
溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール1.4ｇを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、ｐ−ヒドロキシアニリン1.2
ｇを加えて、1.5時間反応させる。ついで、ジイソプロ
ピルエーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、
ジイソプロピルエーテル20mlで洗浄すれば、融点151〜1
53℃を示す５−（シクロヘキセン−４−イル）−２−
（４−ヒドロキシフェニルアミノメチレン）−３−オキ
ソ−４−ペンテン酸メチルエステル2.1ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1710 同様にして、次の化合物を得る。
(2)５−（シクロヘキセン−４−イル）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニルアミノメチレン）−３−オキソ−４−
ペンテン酸メチルエステル2.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、140℃で４時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
ジオキサン50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジ
エチルエーテル30mlで洗浄すれば、融点155〜157℃を示
す６−（シクロヘキセン−４−イル）−１−（４−ヒド
ロシキフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テト
ラヒドロニコチン酸メチルエステル1.4ｇを得る。
ドロキシフェニルアミノメチレン）−３−オキソ−４−
ペンテン酸メチルエステル2.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、140℃で４時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
ジオキサン50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジ
エチルエーテル30mlで洗浄すれば、融点155〜157℃を示
す６−（シクロヘキセン−４−イル）−１−（４−ヒド
ロシキフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テト
ラヒドロニコチン酸メチルエステル1.4ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1715 同様にして、次の化合物を得る。
(3)６−（シクロヘキセン−４−イル）−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テ
トラヒドロニコチン酸メチルエステル1.0ｇをジオキサ
ン20mlに溶解させ、80℃に加熱する。ついで、２，３，
５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン0.83ｇをジオ
キサン20mlに溶解させた溶液を80℃で滴下した後、同温
度で１時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、
析出した結晶を濾取し、ジオキサン50mlで洗浄すれば、
融点250℃以上を示す６−（シクロヘキセン−４−イ
ル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.7ｇを得
る。
ドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テ
トラヒドロニコチン酸メチルエステル1.0ｇをジオキサ
ン20mlに溶解させ、80℃に加熱する。ついで、２，３，
５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン0.83ｇをジオ
キサン20mlに溶解させた溶液を80℃で滴下した後、同温
度で１時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、
析出した結晶を濾取し、ジオキサン50mlで洗浄すれば、
融点250℃以上を示す６−（シクロヘキセン−４−イ
ル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.7ｇを得
る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1735,1705 NMR(d6-DMSO)δ値； 1.5〜2.65(7H,m 3.73(3H,s,-COOCH3), 5.65(2H,bs, 6.34(1H,s, 7.45(2H,d,J=9Hz, 8.12(1H,s, 10.12(1H,s, 同様にして、次の化合物を得る。
(4)６−（シクロヘキセン−４−イル）−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル0.5ｇをエタノール５mlおよび
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlに溶解させ、室温で30
分間反応させる。ついで、反応混合物を酢酸でpH5.5に
調整し、析出した結晶を濾取した後、水30mlで洗浄し、
乾燥すれば、融点250℃以上を示す６−（シクロヘキセ
ン−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.35ｇを得る。
ドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル0.5ｇをエタノール５mlおよび
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlに溶解させ、室温で30
分間反応させる。ついで、反応混合物を酢酸でpH5.5に
調整し、析出した結晶を濾取した後、水30mlで洗浄し、
乾燥すれば、融点250℃以上を示す６−（シクロヘキセ
ン−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.35ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1725,1700 NMR(d6-DMSO)δ値； 1.5〜2.5(7H,m 5.50(2H,s, 6.77(1H,s, 6.88(2H,d,J=9Hz. 7.40(2H,d,J=9Hz, 8.28(1H,s, 10.05(1H,bs, 同様にして、次の化合物を得る。
参考例35 ５−（シクロヘキセン−４−イル）−３−オキソ−４−
ペンテン酸メチルエステル2.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド30mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール1.4ｇを加えて、70℃で1.5時間
反応させる。ついで、４−ヒドロキシ−２−メチルアニ
リン1.3ｇを同温度で加え、80℃で２時間、さらに140℃
で３時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジオキサン20
mlに溶解させ、２，３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベ
ンゾキノン2.4ｇをジオキサン15ml溶解させた溶液を80
℃で滴下した後、同温度で１時間反応させる。ついで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム
30mlおよび水30mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムでpH
7.5に調整した後、有機層を分取する。この有機層を水1
0mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、
融点250℃以上を示す６−（シクロヘキセン−４−イ
ル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステ
ル1.3ｇを得る。
ペンテン酸メチルエステル2.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド30mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール1.4ｇを加えて、70℃で1.5時間
反応させる。ついで、４−ヒドロキシ−２−メチルアニ
リン1.3ｇを同温度で加え、80℃で２時間、さらに140℃
で３時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジオキサン20
mlに溶解させ、２，３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベ
ンゾキノン2.4ｇをジオキサン15ml溶解させた溶液を80
℃で滴下した後、同温度で１時間反応させる。ついで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム
30mlおよび水30mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムでpH
7.5に調整した後、有機層を分取する。この有機層を水1
0mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、
融点250℃以上を示す６−（シクロヘキセン−４−イ
ル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエステ
ル1.3ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1735.1705 NMR(d6-DMSO)δ値； 1.5〜2.5(10H,m 3.82(3H,s,-COOCH3). 5.67(2H,s, 6.46(1H,s, 6.88(1H,d,J=9Hz, 6.97(1H,s, 7.47(1H,d,J=9Hz, 8.47(1H,s, 10.0(1H,s, 同様にして、次の化合物を得る。
参考例36 ６−（シクロヘキセン−４−イル）−１−（４−ヒドロ
キシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル2.0ｇをクロロホルム8
0mlに溶解させ、５℃に冷却する。この溶液に、臭素1.0
ｇをクロロホルム５mlに溶解させた溶液を、５℃で30分
間を要して滴下した後、室温で30分間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジエ
チルエーテル20mlで洗浄すれば、融点197〜200℃を示す
６−（３，４−ジブロモシクロヘキシル）−１−（４−
ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル2.5ｇを得る。
キシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル2.0ｇをクロロホルム8
0mlに溶解させ、５℃に冷却する。この溶液に、臭素1.0
ｇをクロロホルム５mlに溶解させた溶液を、５℃で30分
間を要して滴下した後、室温で30分間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジエ
チルエーテル20mlで洗浄すれば、融点197〜200℃を示す
６−（３，４−ジブロモシクロヘキシル）−１−（４−
ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロニコチン酸メチルエステル2.5ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1730,1700 参考例37 参考例34(4)と同様にして、対応するメチルエステル体
を加水分解して、次の化合物を得る。
を加水分解して、次の化合物を得る。
参考例38 (1)５−（シクロペンテン−４−イル）−３−オキソ−
４−ペンテン酸メチルエステル0.7ｇをベンゼン５mlに
溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール0.6ｇを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、４−ヒドロキシ−２−メチル
アニリン0.44ｇを加えて、1.5時間反応させる。つい
で、ジエチルエーエル５mlを加え、析出した結晶を濾取
した後、ジエチルエーテル５mlで洗浄すれば、融点148
〜151℃を示す５−（シクロペンテン−１−イル）−２
−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノメチレ
ン）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル0.7
ｇを得る。
４−ペンテン酸メチルエステル0.7ｇをベンゼン５mlに
溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール0.6ｇを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、４−ヒドロキシ−２−メチル
アニリン0.44ｇを加えて、1.5時間反応させる。つい
で、ジエチルエーエル５mlを加え、析出した結晶を濾取
した後、ジエチルエーテル５mlで洗浄すれば、融点148
〜151℃を示す５−（シクロペンテン−１−イル）−２
−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノメチレ
ン）−３−オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル0.7
ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1705 同様にして、次の化合物を得る。
(2)５−（シクロペンテン−１−イル）−２−（４−ヒ
ドロキシ−２−メチルフェニルアミノメチレン）−３−
オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル0.7ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、140℃で２時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー和光シリカゲルＣ
−200；溶離剤、クロロホルム）で精製して、油状物を
得る。この油状物をジオキサン10mlに溶解させ、２，
３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン0.5ｇを
加えて、80℃で30分間反応させる。反応混合物を室温ま
で冷却した後、析出した結晶を濾取し、これをジオキサ
ン５mlで洗浄する。この結晶をメタノール５mlおよび１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlに溶解させ、室温で30分
間反応させる。反応混合物を酢酸でpH5.5に調整し、析
出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点21
1〜213℃を示す６−（シクロペンテン−１−イル）−１
−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.3ｇを得る。
ドロキシ−２−メチルフェニルアミノメチレン）−３−
オキソ−４−ペンテン酸メチルエステル0.7ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、140℃で２時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー和光シリカゲルＣ
−200；溶離剤、クロロホルム）で精製して、油状物を
得る。この油状物をジオキサン10mlに溶解させ、２，
３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン0.5ｇを
加えて、80℃で30分間反応させる。反応混合物を室温ま
で冷却した後、析出した結晶を濾取し、これをジオキサ
ン５mlで洗浄する。この結晶をメタノール５mlおよび１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlに溶解させ、室温で30分
間反応させる。反応混合物を酢酸でpH5.5に調整し、析
出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点21
1〜213℃を示す６−（シクロペンテン−１−イル）−１
−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.3ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720,1700 同様にして、次の化合物を得る。
参考例39 ５−シクロオクチル−３−オキソ−４−ペンテン酸メチ
ルエステル0.3ｇをベンゼン５mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.3ｇを加え
て、70℃で１時間反応させる。反応混合物を室温まで冷
却し、４−ヒドロキシ−２−メチルアニリン0.27ｇを加
えて、室温で２時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、トルエン：酢酸エ
チル＝50：１）で精製した後、得られた油状物をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、還流下に４時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−20
0；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝50：１）で精
製した後、得られた油状物をジオキサン５mlに溶解さ
せ、２，３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン
0.2ｇを加えて、80〜90℃で、30分間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取する。こ
の結晶をクロロホルム20mlに溶解させ、不溶物を濾去
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液５mlとメタノール５mlを加えて、
室温で30分間反応させる。減圧下にメタノールを留去
し、得られた残留物を２Ｎ塩酸でpHを6.5に調整する。
析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点
118〜120℃を示す６−シクロオクチル−１−（４−ヒド
ロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸0.14ｇを得る。
ルエステル0.3ｇをベンゼン５mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.3ｇを加え
て、70℃で１時間反応させる。反応混合物を室温まで冷
却し、４−ヒドロキシ−２−メチルアニリン0.27ｇを加
えて、室温で２時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、トルエン：酢酸エ
チル＝50：１）で精製した後、得られた油状物をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５mlに溶解させ、還流下に４時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−20
0；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝50：１）で精
製した後、得られた油状物をジオキサン５mlに溶解さ
せ、２，３，５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン
0.2ｇを加えて、80〜90℃で、30分間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取する。こ
の結晶をクロロホルム20mlに溶解させ、不溶物を濾去
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液５mlとメタノール５mlを加えて、
室温で30分間反応させる。減圧下にメタノールを留去
し、得られた残留物を２Ｎ塩酸でpHを6.5に調整する。
析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点
118〜120℃を示す６−シクロオクチル−１−（４−ヒド
ロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロニコチン酸0.14ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1725,1710 同様にして、次の化合物を得る。
参考例40 ６−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキ
シル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.15ｇをジ
オキサン10mlおよび水５mlに溶解させ、５％パラジウム
−炭素0.03ｇを加えて、常圧で３時間水素添加させる。
ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物にジエチルエーテル３mlを加えた後、結晶を
濾取し、これをジエチルエーテル３mlで洗浄すれば、融
点237〜250℃（分解）を示す６−（４−アミノシクロヘ
キシル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.095
ｇを得る。
シル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.15ｇをジ
オキサン10mlおよび水５mlに溶解させ、５％パラジウム
−炭素0.03ｇを加えて、常圧で３時間水素添加させる。
ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物にジエチルエーテル３mlを加えた後、結晶を
濾取し、これをジエチルエーテル３mlで洗浄すれば、融
点237〜250℃（分解）を示す６−（４−アミノシクロヘ
キシル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.095
ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1715 同様にして、次の化合物を得る。
参考例41 ６−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキ
シル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエス
テル0.2ｇをメタノール15mlに溶解させ、５％パラジウ
ム−炭素0.05ｇを加えて常圧で1.5時間水素添加させ
る。ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に37%ホルマリン0.4ｇおよびギ酸0.1ｇ
を加えて、100℃で7.5時間反応させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム：エ
タアノール＝３：１）で精製すれば、融点207〜215℃を
示す６−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−１−
（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロニコチン酸0.04ｇを得る。
シル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチルエス
テル0.2ｇをメタノール15mlに溶解させ、５％パラジウ
ム−炭素0.05ｇを加えて常圧で1.5時間水素添加させ
る。ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に37%ホルマリン0.4ｇおよびギ酸0.1ｇ
を加えて、100℃で7.5時間反応させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム：エ
タアノール＝３：１）で精製すれば、融点207〜215℃を
示す６−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−１−
（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロニコチン酸0.04ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 同様にして、次の化合物を得る。
参考例42 (1)１−（４−アセトキシ−２−メチルフェニル）−メ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル10.5ｇをジオキサン315mlに加熱溶解させ、二
酸化セレン4.43ｇを加えて、100℃で２時間反応させ
る。反応混合物を室温まで冷却し、セレンを濾去した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離
剤、クロロホルム：エタノール＝25：１）で精製すれ
ば、融点216〜217℃を示す１−（４−アセトキシ−２−
メチルフェニル）−６−ホルミル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸メチルエステル7.9ｇを得る。
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル10.5ｇをジオキサン315mlに加熱溶解させ、二
酸化セレン4.43ｇを加えて、100℃で２時間反応させ
る。反応混合物を室温まで冷却し、セレンを濾去した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離
剤、クロロホルム：エタノール＝25：１）で精製すれ
ば、融点216〜217℃を示す１−（４−アセトキシ−２−
メチルフェニル）−６−ホルミル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロニコチン酸メチルエステル7.9ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1760,1730,1700(sh) (2)１−（４−アセトキシ−２−メチルフェニル）−６
−ホルミル−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
メチルエステル0.95ｇに６Ｎ塩酸５mlを加えて、100℃
で１時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、飽
和水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。ついで、
アセトニトリル100mlを加えた後、食塩で水層を飽和さ
せる。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、融点230〜250℃の６−ホルミル−１−（４−ヒドロ
キシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸0.6ｇを得る。
−ホルミル−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
メチルエステル0.95ｇに６Ｎ塩酸５mlを加えて、100℃
で１時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、飽
和水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。ついで、
アセトニトリル100mlを加えた後、食塩で水層を飽和さ
せる。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、融点230〜250℃の６−ホルミル−１−（４−ヒドロ
キシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロニコチン酸0.6ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1715 (3)６−ホルミル−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル
フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
0.15ｇをメタノール５mlに溶解させ、エトキシカルボニ
ルメチレントリフェニルホスホラン0.19を加えて、室温
で１時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝5
0：１）で精製すれば、融点185〜189℃を示す６−（２
−エトキシカルボニルエテニル）−１−（４−ヒドロキ
シ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロニコチン酸0.06ｇを得る。
フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
0.15ｇをメタノール５mlに溶解させ、エトキシカルボニ
ルメチレントリフェニルホスホラン0.19を加えて、室温
で１時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−200；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝5
0：１）で精製すれば、融点185〜189℃を示す６−（２
−エトキシカルボニルエテニル）−１−（４−ヒドロキ
シ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロニコチン酸0.06ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720,1705 (4)６−（２−エトキシカルボニルエテニル）−１−
（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロニコチン酸0.09ｇに６Ｎ塩酸を３ml
を加えて、100℃で1.5時間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた結晶にジエチルエーテル３ml
を加えて、濾取すれば、融点280℃以上を示す６−（２
−カルボキシエテニル）−１−（４−ヒドロキシ−２−
メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸0.08ｇを得る。
（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロニコチン酸0.09ｇに６Ｎ塩酸を３ml
を加えて、100℃で1.5時間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた結晶にジエチルエーテル３ml
を加えて、濾取すれば、融点280℃以上を示す６−（２
−カルボキシエテニル）−１−（４−ヒドロキシ−２−
メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸0.08ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 NMR(d6DMSO)δ値； 2.0(3H,s, 6.33〜7.7(6H,m, 8.63(1H,s, 参考例43 ６−ホルミル−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.15
ｇをメタノール５mlに溶解させ、Ｎ−アミノモルホリン
0.056ｇを加えて、６５℃で１時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、
クロロホルム）で精製すれば、融点267〜268℃を示す１
−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（モ
ルホリノイミノメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸0.06ｇを得る。
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸0.15
ｇをメタノール５mlに溶解させ、Ｎ−アミノモルホリン
0.056ｇを加えて、６５℃で１時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−200；溶離剤、
クロロホルム）で精製すれば、融点267〜268℃を示す１
−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（モ
ルホリノイミノメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸0.06ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1730 同様にして、次の化合物を得る。
参考例44 １−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−６
−（２−クロロエチル）−４−オキソ−−１，４−ジヒ
ドロニコチン酸メチルエステル２ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド20mlに溶解させ、５℃で、４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−ナトリウム0.9ｇを2
0分間を要して添加する。ついで、同温度で30分間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をク
ロロホルム20mlに溶解させる。これを水20mlおよび飽和
食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、油状物を得る。
この油状物をメタノール10mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液10mlに溶解させ、室温で30分間反応させる。つ
いで、反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結
晶を濾取し、水洗した後、ジオキサン10mlおよび水５ml
に溶解させ、５％パラジウム−炭素0.2ｇを添加し、10
時間を要して水素添加を行う。反応混合物を濾過し、減
圧下に濾液を濃縮すれば、融点182〜190℃（分解）を示
す６−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−エチル］−１−（４−ヒドロキシ−２
−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸0.8ｇを得る。
−（２−クロロエチル）−４−オキソ−−１，４−ジヒ
ドロニコチン酸メチルエステル２ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド20mlに溶解させ、５℃で、４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−ナトリウム0.9ｇを2
0分間を要して添加する。ついで、同温度で30分間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をク
ロロホルム20mlに溶解させる。これを水20mlおよび飽和
食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、油状物を得る。
この油状物をメタノール10mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液10mlに溶解させ、室温で30分間反応させる。つ
いで、反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結
晶を濾取し、水洗した後、ジオキサン10mlおよび水５ml
に溶解させ、５％パラジウム−炭素0.2ｇを添加し、10
時間を要して水素添加を行う。反応混合物を濾過し、減
圧下に濾液を濃縮すれば、融点182〜190℃（分解）を示
す６−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−エチル］−１−（４−ヒドロキシ−２
−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニ
コチン酸0.8ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1730 参考例45 ７−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−１
−イル）−３−オキソ−４−ヘプテン酸メチルエステル
3.0ｇをベンゼン20mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドメチルアセタール1.2ｇを加えて、70℃で1.5
時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、４−ヒ
ドロキシ−２−メチルアニリン1.0ｇを加えて、1.5時間
反応させる。ついで、析出した結晶を濾取し、ベンゼン
10mlで洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20ml
に溶解させ、140℃で３時間反応させる。反応混合物を
室温まで冷却し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−
200；溶離剤、クロロホルム）で精製し、油状物を得
る。この油状物をジオキサン20mlに溶解させ、２，３，
５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン0.7ｇを加え
て、80℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷
却し、析出した結晶を濾取し、ジオキサン10mlで洗浄す
る。得られた結晶を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10mlに
溶解させ、室温で30分間反応させる。反応混合物を酢酸
デpH6.0に調整し、析出した結晶を濾取し、水洗した
後、ジオキサン10mlおよび水５mlに溶解させ、５％パラ
ジウム−炭素0.2ｇを添加し、２時間を要して、水素添
加を行う。反応混合物に２Ｎ塩酸５mlを加えて濾過し、
濾液を濃縮すれば融点140℃〜148℃を示す１−（４−ヒ
ドロキシ−２−メチルフェニル）−６−［２−ピペラジ
ン−１−イル）エチル］−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸・二塩酸塩0.4ｇを得る。
−イル）−３−オキソ−４−ヘプテン酸メチルエステル
3.0ｇをベンゼン20mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドメチルアセタール1.2ｇを加えて、70℃で1.5
時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、４−ヒ
ドロキシ−２−メチルアニリン1.0ｇを加えて、1.5時間
反応させる。ついで、析出した結晶を濾取し、ベンゼン
10mlで洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20ml
に溶解させ、140℃で３時間反応させる。反応混合物を
室温まで冷却し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−
200；溶離剤、クロロホルム）で精製し、油状物を得
る。この油状物をジオキサン20mlに溶解させ、２，３，
５，６−テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン0.7ｇを加え
て、80℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷
却し、析出した結晶を濾取し、ジオキサン10mlで洗浄す
る。得られた結晶を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10mlに
溶解させ、室温で30分間反応させる。反応混合物を酢酸
デpH6.0に調整し、析出した結晶を濾取し、水洗した
後、ジオキサン10mlおよび水５mlに溶解させ、５％パラ
ジウム−炭素0.2ｇを添加し、２時間を要して、水素添
加を行う。反応混合物に２Ｎ塩酸５mlを加えて濾過し、
濾液を濃縮すれば融点140℃〜148℃を示す１−（４−ヒ
ドロキシ−２−メチルフェニル）−６−［２−ピペラジ
ン−１−イル）エチル］−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロニコチン酸・二塩酸塩0.4ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1720 参考例46 １−（４−アセトキシフェニル）−６−（４−ジメチル
アミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸ジメチルアミノエチルエステル0.15ｇを室温で水
５mlに懸濁させ、Ｌ−アスパラギン酸0.04ｇを加え、60
℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却した
後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をトルエンで共沸脱水し、乾燥すれば、融点14
4〜147℃を示す１−（４−アセチルオキシフェニル）−
６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸ジメチルアミノエチルエス
テル・Ｌ−アスパラギン酸塩1.2ｇを得る。
アミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸ジメチルアミノエチルエステル0.15ｇを室温で水
５mlに懸濁させ、Ｌ−アスパラギン酸0.04ｇを加え、60
℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却した
後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をトルエンで共沸脱水し、乾燥すれば、融点14
4〜147℃を示す１−（４−アセチルオキシフェニル）−
６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸ジメチルアミノエチルエス
テル・Ｌ−アスパラギン酸塩1.2ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1760,1725,1700 参考例47 １−（４−アセトキシフェニル）−６−（４−ジメチル
アミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸0.8ｇを塩化メチレン20mlに溶解させ、５℃に冷
却する。これにオキサリルクロリド0.3ｇを同温度で滴
下した後、１時間反応させる。ついで、同温度で１，２
−Ｏ−イソプロピリデングリセリン0.84ｇおよびトリエ
チルアミン0.26ｇを順次添加し、２時間反応させる。反
応混合物を氷水50ml中に導入し、有機層を分取する。有
機層を水50mlおよび飽和食塩水50mlで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物を60％酢酸15mlに懸濁させ、60℃で３時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ−200；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝15：
１）で精製すれば、融点145〜147℃を示す１−（４−ア
セトキシフェニル）−６−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸２，３
−ジヒドロキシ−ｎ−プロピルエステル0.3ｇを得る。
アミノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコ
チン酸0.8ｇを塩化メチレン20mlに溶解させ、５℃に冷
却する。これにオキサリルクロリド0.3ｇを同温度で滴
下した後、１時間反応させる。ついで、同温度で１，２
−Ｏ−イソプロピリデングリセリン0.84ｇおよびトリエ
チルアミン0.26ｇを順次添加し、２時間反応させる。反
応混合物を氷水50ml中に導入し、有機層を分取する。有
機層を水50mlおよび飽和食塩水50mlで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物を60％酢酸15mlに懸濁させ、60℃で３時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ−200；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝15：
１）で精製すれば、融点145〜147℃を示す１−（４−ア
セトキシフェニル）−６−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸２，３
−ジヒドロキシ−ｎ−プロピルエステル0.3ｇを得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1760,1730,1680 同様にして、次の化合物を得る。
融点（℃）115〜118 IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ1760,1725,1700 実施例１ ６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−フル
オロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチ
ン酸１−ピバロイルオキシエチルエステル50ｇ、結晶セ
ルロース49ｇ、コーンスターチ50ｇおよびマグネシウム
ステアレート１ｇを混合し、フラット型錠剤1000錠に打
錠して錠剤を得る。
オロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチ
ン酸１−ピバロイルオキシエチルエステル50ｇ、結晶セ
ルロース49ｇ、コーンスターチ50ｇおよびマグネシウム
ステアレート１ｇを混合し、フラット型錠剤1000錠に打
錠して錠剤を得る。
実施例２ ６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−フル
オロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチ
ン酸１−ピバロイルオキシエチルエステル100ｇおよび
コーンスターチ50ｇを混合し、1000カプセルに充填して
カプセル剤を得る。
オロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチ
ン酸１−ピバロイルオキシエチルエステル100ｇおよび
コーンスターチ50ｇを混合し、1000カプセルに充填して
カプセル剤を得る。
実施例３ １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ フェニル）−６−（１−メチルインドール −５−イル）−４−オキソ−１，４− ジヒドロニコチン酸ナトリウム塩 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水 適量
全量 ５ml 注射用蒸留水に１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−６−（１−メチルインドール−５−イル）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸ナトリウム塩
およびブドウ糖を溶解させ、５mlのアンプルに注入し、
窒素置換した後121℃で15分間加圧滅菌を行い、上記組
成の注射剤を得る。
全量 ５ml 注射用蒸留水に１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−６−（１−メチルインドール−５−イル）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸ナトリウム塩
およびブドウ糖を溶解させ、５mlのアンプルに注入し、
窒素置換した後121℃で15分間加圧滅菌を行い、上記組
成の注射剤を得る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 8829−4Ｃ 401/06 8829−4Ｃ 401/10 8829−4Ｃ 405/04 8829−4Ｃ 405/12 8829−4Ｃ 409/04 8829−4Ｃ 409/10 8829−4Ｃ 409/14 8829−4Ｃ (72)発明者 永井 順子 富山県富山市五福1763 (72)発明者 渡辺 泰雄 富山県富山市西田地方町２−４―９ (72)発明者 松原 信之 富山県富山市中川原新町285―４ (72)発明者 南 新三郎 富山県富山市中田167 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７―52 審査官 主代 静義 (56)参考文献 特開 昭52−144676（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−100382（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−15269（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−79668（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】(1)一般式 「式中、Ｒ1は、水素原子またはカルボキシル保護基
を；Ｒ2は、置換基を有するアリール基または置換基を
有するかもしくは有しない複素環式基を；およびＲ
3は、ハロアルキル基、アミノアルキル基、または置換
基を有するかもしくは有しないアルケニル、アルアルケ
ニル、アルアルキル、アルアルカジエニル、アルアルキ
ニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、アリー
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、イミノアルキ
ル、複素環式基 または架橋環式炭化水素基を、それぞれ示す。」 で表わされる４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸
またはその塩を含有する抗菌剤。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58197624A JPH066575B2 (ja) | 1983-10-24 | 1983-10-24 | ４―オキソ―１、４―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤 |
| DE19833338846 DE3338846A1 (de) | 1982-10-29 | 1983-10-26 | Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben |
| US06/546,165 US4698352A (en) | 1982-10-29 | 1983-10-27 | 4-oxo-1,4-dihydronicotinic acid derivatives, salts thereof, and antibacterial agents containing the same |
| GB08328784A GB2130580B (en) | 1982-10-29 | 1983-10-27 | Derivatives of 4-oxo-1, 4-dihydronicotinic acid |
| DK493083A DK160421C (da) | 1982-10-29 | 1983-10-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,4-dihydronicotinsyrederivater eller salte deraf |
| IT49240/83A IT1218336B (it) | 1982-10-29 | 1983-10-28 | Derivati di acido 4-osso-1,4-diidro-nicotinico e loro sali,procedimentoper produrli ed agenti antibatterici che li contengono |
| SE8305950A SE455092B (sv) | 1982-10-29 | 1983-10-28 | 4-oxo-1,4-dihydronikotinsyraderivat, sett att framstella detta och ett antibakteriellt medel innefattande derivatet |
| CH5853/83A CH661505A5 (de) | 1982-10-29 | 1983-10-28 | 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben. |
| CA000440006A CA1326023C (en) | 1982-10-29 | 1983-10-28 | 4-oxo-1,4-dihydronicotinic acid derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antibacterial agents containing the same |
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| BE0/211799A BE898123A (fr) | 1982-10-29 | 1983-10-28 | Nouveaux dérivés d'acides 4-oxo-1, 4-dihydronicotinique, leurs sels, un procédé pour leur production et agents antibactériens les contenant. |
| FR8317355A FR2535320B1 (fr) | 1982-10-29 | 1983-10-28 | Nouveaux derives d'acide 4-oxo-1,4-dihydronicotinique, leurs sels, un procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant |
| JP5176266A JPH072715B2 (ja) | 1983-10-24 | 1993-06-23 | ４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸またはその塩 |
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|---|---|---|---|
| JP58197624A JPH066575B2 (ja) | 1983-10-24 | 1983-10-24 | ４―オキソ―１、４―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
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| JP5176266A Expired - Lifetime JPH072715B2 (ja) | 1983-10-24 | 1993-06-23 | ４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸またはその塩 |
Country Status (1)
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|---|---|
| JP (2) | JPH066575B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015099107A1 (ja) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
-
1983
- 1983-10-24 JP JP58197624A patent/JPH066575B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH072715B2 (ja) | 1995-01-18 |
| JPS6089472A (ja) | 1985-05-20 |
| JPH06234742A (ja) | 1994-08-23 |
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