JPH066575B2 - 4―オキソ―1、4―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤 - Google Patents
4―オキソ―1、4―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤Info
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- JPH066575B2 JPH066575B2 JP58197624A JP19762483A JPH066575B2 JP H066575 B2 JPH066575 B2 JP H066575B2 JP 58197624 A JP58197624 A JP 58197624A JP 19762483 A JP19762483 A JP 19762483A JP H066575 B2 JPH066575 B2 JP H066575B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 「式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基
を;R2は、置換基を有するアリール基または置換基を
有するかもしくは有しない複素環式基を;およびR
3は、ハロアルキル基、アミノアルキル基、または置換
基を有するかもしくは有しないアルケニル、アルアルケ
ニル、アルアルキル、アルアルカジエニル、アルアルキ
ニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、アリー
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、イミノアルキ
ル、複素環式基または架橋環式炭化水素基を、それぞれ
示す。」 で表わされる4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
またはその塩を含有する抗菌剤に関する。
を;R2は、置換基を有するアリール基または置換基を
有するかもしくは有しない複素環式基を;およびR
3は、ハロアルキル基、アミノアルキル基、または置換
基を有するかもしくは有しないアルケニル、アルアルケ
ニル、アルアルキル、アルアルカジエニル、アルアルキ
ニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、アリー
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、イミノアルキ
ル、複素環式基または架橋環式炭化水素基を、それぞれ
示す。」 で表わされる4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
またはその塩を含有する抗菌剤に関する。
本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対
して有効に作用し、とりわけ抗生物質耐性菌に対して強
力な抗菌作用を示す新規化合物[I]を含有する抗菌剤
を提供することにある。
して有効に作用し、とりわけ抗生物質耐性菌に対して強
力な抗菌作用を示す新規化合物[I]を含有する抗菌剤
を提供することにある。
本発明の他の目的は、経口または非経口投与で高い血中
濃度と高い安全性を有する抗菌剤を提供することにあ
る。
濃度と高い安全性を有する抗菌剤を提供することにあ
る。
本発明者らは、所期の目的を達成するために、鋭意研究
を行った結果、現在市販されている種々の抗菌剤と化学
構造を異にする一般式[I]で表わされる4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸またはその塩が、上記の優
れた性質を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。
を行った結果、現在市販されている種々の抗菌剤と化学
構造を異にする一般式[I]で表わされる4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸またはその塩が、上記の優
れた性質を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。
以下、本発明を詳説する。
一般式[I]において、R1のカルボキシル保護基とし
ては、たとえば、接触還元、化学的還元またはその他の
緩和は条件で処理することにより脱離する性質のエステ
ル形成基;生体内において容易に脱離するエステル形成
基;水もしくはアルコールで処理することにより容易に
脱離する性質の有機シリル、有機リンもしくは有機スズ
基など;またはその他の種々の公知のエステル形成基が
挙げられる。
ては、たとえば、接触還元、化学的還元またはその他の
緩和は条件で処理することにより脱離する性質のエステ
ル形成基;生体内において容易に脱離するエステル形成
基;水もしくはアルコールで処理することにより容易に
脱離する性質の有機シリル、有機リンもしくは有機スズ
基など;またはその他の種々の公知のエステル形成基が
挙げられる。
この種の保護基のうち好適な保護基としては、次のもの
が挙げられる。
が挙げられる。
(イ)アルキル基;C1〜1アルキル基。
(ロ)置換基の少なくとも1つがハロゲン、ニトロ、アシ
ル、アルコキシ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、ジ−
C1〜4アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アルコキシカルボニル、5−アルキル−2−オキソ
−1,3−ジオキソール−4−イル、1−インダニル、
2−インダニル、フリル、ピリジル、4−インダゾリ
ル、フタルイミド、スクシンイミド、アゼチジノ、アジ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、N−低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、キノリル、フェナジニル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、クマリニル、2,5−ジメチルピロリジ
ノ、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、4−
メチルピペリジノ、2,6−ジメチルピペリジノ、4−
(5−メチル−2−ピロリニル)、4−(2−ピロリニ
ル)、N−メチルピペリジニル、1,3−ベンゾジオキ
ソラニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル
オキシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル
オキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、シクロ
アルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、複素環オキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカ
ルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ア
ルアルキルオキシカルボニルオキシ、複素環オキシカル
ボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、シ
クロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキ
シカルボニル、複素環オキシカルボニル、アルキルアニ
リノまたはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで置換されたアルキルアニリノ基である置換低級ア
ルキル基。
ル、アルコキシ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、ジ−
C1〜4アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アルコキシカルボニル、5−アルキル−2−オキソ
−1,3−ジオキソール−4−イル、1−インダニル、
2−インダニル、フリル、ピリジル、4−インダゾリ
ル、フタルイミド、スクシンイミド、アゼチジノ、アジ
リジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、N−低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、キノリル、フェナジニル、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、クマリニル、2,5−ジメチルピロリジ
ノ、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、4−
メチルピペリジノ、2,6−ジメチルピペリジノ、4−
(5−メチル−2−ピロリニル)、4−(2−ピロリニ
ル)、N−メチルピペリジニル、1,3−ベンゾジオキ
ソラニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル
オキシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ
カルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル
オキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、シクロ
アルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、複素環オキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカ
ルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ア
ルアルキルオキシカルボニルオキシ、複素環オキシカル
ボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、シ
クロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキ
シカルボニル、複素環オキシカルボニル、アルキルアニ
リノまたはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで置換されたアルキルアニリノ基である置換低級ア
ルキル基。
(ハ)シクロアルキル基;低級アルキル置換シクロアルキ
ルまたは[2,2−ジ低級アルキル−1,3−ジオキソ
ール−4−イル]メチル基。
ルまたは[2,2−ジ低級アルキル−1,3−ジオキソ
ール−4−イル]メチル基。
(ニ)アルケニル基。
(ホ)アルキニル基。
(ヘ)フェニル基または置換基が前記(ロ)で例示した置換基
より任意に選ばれた置換基で少なくとも1つ以上置換さ
れているフェニル、または式 「式中、−X−は、−CH=−O−、−CH=CH−S
−、−CH2CH2S−,−CH=N−CH=N−、−C
H=CH−CH=CH−、−CO−CH=CH−CO−
または−CO−CO−CH=CH−である。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体[置換基は、前
記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる]、 または式 「式中、−Y−は、−(CH2)3−または−(CH2)
4−のような低級アルキレン基である。」 で表わされる基またはその置換誘導体[置換基は、前記
(ロ)で例示したものより任意に選ばれる]のようなアリ
ール基。
より任意に選ばれた置換基で少なくとも1つ以上置換さ
れているフェニル、または式 「式中、−X−は、−CH=−O−、−CH=CH−S
−、−CH2CH2S−,−CH=N−CH=N−、−C
H=CH−CH=CH−、−CO−CH=CH−CO−
または−CO−CO−CH=CH−である。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体[置換基は、前
記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる]、 または式 「式中、−Y−は、−(CH2)3−または−(CH2)
4−のような低級アルキレン基である。」 で表わされる基またはその置換誘導体[置換基は、前記
(ロ)で例示したものより任意に選ばれる]のようなアリ
ール基。
(ト)ベンジルまたは置換基が前記(ロ)で例示した置換基よ
り任意に選ばれた置換基で少なくとも1つ以上置換され
ているベンジルのようなアルアルキル基。
り任意に選ばれた置換基で少なくとも1つ以上置換され
ているベンジルのようなアルアルキル基。
(チ)複素環式基または置換基が前記(ロ)で例示した置換基
より任意に選ばれた置換基で少なくとも1つ以上置換さ
れている複素環式基。
より任意に選ばれた置換基で少なくとも1つ以上置換さ
れている複素環式基。
(リ)脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換基がメ
チルもしくはハロゲンであるそれらの置換誘導体、脂環
テトラヒドロナフチルおよび置換基がメチルもしくはハ
ロゲンであるその置換誘導体、トリチル、コレステリル
またはビシクロ[4.4.0]デシルなど。
チルもしくはハロゲンであるそれらの置換誘導体、脂環
テトラヒドロナフチルおよび置換基がメチルもしくはハ
ロゲンであるその置換誘導体、トリチル、コレステリル
またはビシクロ[4.4.0]デシルなど。
(ヌ)脂環フタリジリデン低級アルキル基または置換基が
ハロゲンもしくは低級アルキル基であるその置換誘導
体。
ハロゲンもしくは低級アルキル基であるその置換誘導
体。
上で例示したカルボキシル保護基は代表例であり、また
つぎの文献に記載されている保護基に任意に選択するこ
とができる。
つぎの文献に記載されている保護基に任意に選択するこ
とができる。
米国特許3499909号、3573296号および3641018号;西独
特許公開公報2301014号、2253287号および2337105号。
特許公開公報2301014号、2253287号および2337105号。
それらの中で更に好ましいカルボキシル保護基として
は、たとえば、5−低級アルキル−2−オキソ−1,3
−ジオキソール−4−イル−低級アルキル基、アシルオ
キシアルキル基、アシルチオアルキル基、フタリジル
基、インダニル基、フェニル基、置換基を有するかもし
くは有しないフタリジリデン低級アルキル基または次の
式で表わされる基のように生体内で容易に脱離する基が
挙げられる。
は、たとえば、5−低級アルキル−2−オキソ−1,3
−ジオキソール−4−イル−低級アルキル基、アシルオ
キシアルキル基、アシルチオアルキル基、フタリジル
基、インダニル基、フェニル基、置換基を有するかもし
くは有しないフタリジリデン低級アルキル基または次の
式で表わされる基のように生体内で容易に脱離する基が
挙げられる。
「式中、R4は、水素原子または公知の置換基を有する
かまたは有しない直鎖もしくは分枝繰りアルキル、アル
ケニル、アリール、アルアルキル、脂環式または複素環
式基を;R5は、水素原子またはアルキル基を;R6は、
公知の置換基を有するかまたは有しない直鎖もしくは分
枝鎖アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、
脂環式または複素環式基を;R7は、水素原子、ハロゲ
ン原子または公知の置換基を有するかもしくは有しない
アルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基
または式−(CH2)nCOOR4(ただし、R4は、前
記した意味を;nは、0,1または2を示す)で表わさ
れる基を;およびmは、0,1または2を意味する。」 上述の好ましいカルボキシル保護基としては、具体的
に、たとえば、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオ
キソール−4−イル−メチル、5−エチル−2−オキソ
−1,3−ジオキソール−4−イル−メチルおよび5−
プロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イ
ル−メチル基などの5−低級アルキル−2−オキソ−
1,3−ジオキソール−4−イル−低級アルキル基;ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、n−ブチリルオキシメチル、イソブチ
リルオキシメチル、バレリルオキシメチル、1−アセト
キシエチル、1−アセトキシ−n−プロピル、1−ピバ
ロイルオキシエチルおよび1−ピバロイルオキシ−n−
プロピル基などのアシルオキシアルキル基;アセチルチ
オメチル、ピバロイルチオメチル、ベンゾイルチオメチ
ル、p−クロロベンゾイルチオメチル、1−アセチルチ
オエチル、1−ピバロイルチオエチル、1−ベンゾイル
チオエチルおよび1−(p−クロロベンゾイルチオ)エ
チル基などのアシルチオアルキル基;メトキシメチル、
エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメ
チルおよびn−ブトキシメチル基などのアルコキシメチ
ル基;メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカル
ボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、n−ブト
キシカルボニルオシメチル、tert−ブトキシカルボニル
オキシメチル、1−メトキシカルボニルオキシエチル、
1−エトキシカルボニルオキシエチル、1−プロポキシ
カルボニルオキシエチル、1−イソプロポキシカルボニ
ルオキシエチルおよび1−n−ブトキシカルボニルオキ
シエチル基などのアルコキシカルボニルオキシアルキル
基;メトキシカルボニルメチルおよびエトキシカルボニ
ルメチルなどのアルコキシカルボニルアルキル基;フタ
リジル基;インダニル基;フェニル基;並びに2−(フ
タリジリデン)−エチル、2−(5−フルオロフリジリ
デン)−エチル、2−(6−クロロフタリジリデン)−
エチルおよび2−(6−メトキシフタリジリデン)−エ
チル基などのフタリジリデンアルキル基などが挙げられ
る。
かまたは有しない直鎖もしくは分枝繰りアルキル、アル
ケニル、アリール、アルアルキル、脂環式または複素環
式基を;R5は、水素原子またはアルキル基を;R6は、
公知の置換基を有するかまたは有しない直鎖もしくは分
枝鎖アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、
脂環式または複素環式基を;R7は、水素原子、ハロゲ
ン原子または公知の置換基を有するかもしくは有しない
アルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基
または式−(CH2)nCOOR4(ただし、R4は、前
記した意味を;nは、0,1または2を示す)で表わさ
れる基を;およびmは、0,1または2を意味する。」 上述の好ましいカルボキシル保護基としては、具体的
に、たとえば、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオ
キソール−4−イル−メチル、5−エチル−2−オキソ
−1,3−ジオキソール−4−イル−メチルおよび5−
プロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イ
ル−メチル基などの5−低級アルキル−2−オキソ−
1,3−ジオキソール−4−イル−低級アルキル基;ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、n−ブチリルオキシメチル、イソブチ
リルオキシメチル、バレリルオキシメチル、1−アセト
キシエチル、1−アセトキシ−n−プロピル、1−ピバ
ロイルオキシエチルおよび1−ピバロイルオキシ−n−
プロピル基などのアシルオキシアルキル基;アセチルチ
オメチル、ピバロイルチオメチル、ベンゾイルチオメチ
ル、p−クロロベンゾイルチオメチル、1−アセチルチ
オエチル、1−ピバロイルチオエチル、1−ベンゾイル
チオエチルおよび1−(p−クロロベンゾイルチオ)エ
チル基などのアシルチオアルキル基;メトキシメチル、
エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメ
チルおよびn−ブトキシメチル基などのアルコキシメチ
ル基;メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカル
ボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、n−ブト
キシカルボニルオシメチル、tert−ブトキシカルボニル
オキシメチル、1−メトキシカルボニルオキシエチル、
1−エトキシカルボニルオキシエチル、1−プロポキシ
カルボニルオキシエチル、1−イソプロポキシカルボニ
ルオキシエチルおよび1−n−ブトキシカルボニルオキ
シエチル基などのアルコキシカルボニルオキシアルキル
基;メトキシカルボニルメチルおよびエトキシカルボニ
ルメチルなどのアルコキシカルボニルアルキル基;フタ
リジル基;インダニル基;フェニル基;並びに2−(フ
タリジリデン)−エチル、2−(5−フルオロフリジリ
デン)−エチル、2−(6−クロロフタリジリデン)−
エチルおよび2−(6−メトキシフタリジリデン)−エ
チル基などのフタリジリデンアルキル基などが挙げられ
る。
また、一般式[I]中のR2およびR3のアリール基とし
ては、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの基;複
素環式基としては、たとえば、チエエニル、フリル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザ
ニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、
イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキ
サジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、ピラニル、モルホリニル、ピリジン−1−オキシド
−3−または4−イル、ピリダジン−1−オキシド−6
−イル、キノリン−1−オキシド−6−イル、トリアジ
ニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリ
ル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチアゾリ
ル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、
イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニ
ル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ル、1,2−ジヒドロキノリル、イソキノリル、フタラ
ジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,2,
3,4−テトラヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、
シノリニル、プテリジニル、イソクロマニル、クロマニ
ル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾモルホリニル、トリアゾロピリジル、テト
ラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾ
ロピリダジニル、チアジアゾロピリタジニルおよびトリ
アゾロピリダジニルなどのN,SおよびOから選ばれる
原子を1種以上有する5員、6員および縮合環型複素環
式基などが挙げられる。
ては、たとえば、フェニルおよびナフチルなどの基;複
素環式基としては、たとえば、チエエニル、フリル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザ
ニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、
イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキ
サジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、ピラニル、モルホリニル、ピリジン−1−オキシド
−3−または4−イル、ピリダジン−1−オキシド−6
−イル、キノリン−1−オキシド−6−イル、トリアジ
ニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリ
ル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチアゾリ
ル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、
イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニ
ル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ル、1,2−ジヒドロキノリル、イソキノリル、フタラ
ジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,2,
3,4−テトラヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、
シノリニル、プテリジニル、イソクロマニル、クロマニ
ル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾモルホリニル、トリアゾロピリジル、テト
ラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾ
ロピリダジニル、チアジアゾロピリタジニルおよびトリ
アゾロピリダジニルなどのN,SおよびOから選ばれる
原子を1種以上有する5員、6員および縮合環型複素環
式基などが挙げられる。
また、R3におけるハロアルキル基としては、たとえ
ば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、1
−または2−フルオロエチル、1−または2クロロエチ
ルおよび1−または2−ブロモエチルなどのハローC1
〜8アルキル基;アミノアルキル基としては、たとえ
ば、アミノメチル、1−アミノエチルおよび2−アミノ
エチルなどのアミノ−C1〜8アルキル基;アルケニル基
としては、たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、1−プロペニル、2−ブテニルおよび2−ペンテニ
ルなどのC2〜8アルケニル基;アルアルケニル基として
は、たとえば、上記と同様のアルケニル基が、上記と同
様のアリール基で置換されている基;アルアルキル基と
しては、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
ert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチルなど
のC1〜8アルキル基が、上記と同様のアリール基で置換
されている基;アルアルカジエニル基としては、たとえ
ば、1,3−ブタジエニルおよび2,4−ペンタジエニ
ルなどのC4〜8アルカジエニル基が、上記と同様のアリ
ール基で置換されている基;アルアルキニル基として
は、たとえば、エチニル、1プロピニルおよび2−プロ
ピニルなどのC2〜8アルキニル基が、上記と同様のアリ
ール基で置換されている基;複素環−アルキル基として
は、たとえば、上記と同様のアルキル基が上記と同様の
複素環式基で置換されている基;複素環−アルケニル基
としては、たとえば、上記と同様のアルケニル基が、上
記と同様の複素環式基で置換されている基;シクロアル
キル基としては、たとえば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロンペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルおよびシクロオクチルなどのC3〜8シクロアルキル
基;シクロアルケニル基としては、たとえば、1−シク
ロプロペニル、2−シクロプロペニル、1−シクロブテ
ニル、2−シクロブテニル、1−シクロペンテニル、3
−シクロペンテニル、4−シクロペンテニル、1−シク
ロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、4−シクロヘキ
セニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなど
のC3〜8シクロアルケニル基;イミノアルキル基として
は、たとえば、イミノメチル、1−イミノエチルおよび
2−イミノエチルなどのイミノ−C1〜8アルキル基;並
びに架橋環式炭化水素基としては、たとえば、3,6−
メタノシクロヘキセン−4−イルおよびアダマンチルな
どのC4〜15架橋環式炭化水素基などが挙げられる。
ば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、1
−または2−フルオロエチル、1−または2クロロエチ
ルおよび1−または2−ブロモエチルなどのハローC1
〜8アルキル基;アミノアルキル基としては、たとえ
ば、アミノメチル、1−アミノエチルおよび2−アミノ
エチルなどのアミノ−C1〜8アルキル基;アルケニル基
としては、たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、1−プロペニル、2−ブテニルおよび2−ペンテニ
ルなどのC2〜8アルケニル基;アルアルケニル基として
は、たとえば、上記と同様のアルケニル基が、上記と同
様のアリール基で置換されている基;アルアルキル基と
しては、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
ert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチルなど
のC1〜8アルキル基が、上記と同様のアリール基で置換
されている基;アルアルカジエニル基としては、たとえ
ば、1,3−ブタジエニルおよび2,4−ペンタジエニ
ルなどのC4〜8アルカジエニル基が、上記と同様のアリ
ール基で置換されている基;アルアルキニル基として
は、たとえば、エチニル、1プロピニルおよび2−プロ
ピニルなどのC2〜8アルキニル基が、上記と同様のアリ
ール基で置換されている基;複素環−アルキル基として
は、たとえば、上記と同様のアルキル基が上記と同様の
複素環式基で置換されている基;複素環−アルケニル基
としては、たとえば、上記と同様のアルケニル基が、上
記と同様の複素環式基で置換されている基;シクロアル
キル基としては、たとえば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロンペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルおよびシクロオクチルなどのC3〜8シクロアルキル
基;シクロアルケニル基としては、たとえば、1−シク
ロプロペニル、2−シクロプロペニル、1−シクロブテ
ニル、2−シクロブテニル、1−シクロペンテニル、3
−シクロペンテニル、4−シクロペンテニル、1−シク
ロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、4−シクロヘキ
セニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなど
のC3〜8シクロアルケニル基;イミノアルキル基として
は、たとえば、イミノメチル、1−イミノエチルおよび
2−イミノエチルなどのイミノ−C1〜8アルキル基;並
びに架橋環式炭化水素基としては、たとえば、3,6−
メタノシクロヘキセン−4−イルおよびアダマンチルな
どのC4〜15架橋環式炭化水素基などが挙げられる。
そして上記のR2およびR3の置換基としては、ハロゲン
原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およ
びヨウ素原子など;アルキル基、たとえば、メチル、エ
チル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖または分枝状
C1〜10アルキル基;アルアルキル基、たとえば、ベン
ジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチ
ルなどのフェニル−C1〜4アルキルまたはナフチル−C
1〜4アルキル基;ヒドロキシル基;アルコキシ基、たと
えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどのC1〜
10アルコキシ基;アルキルチオ基、たとえば、メチルチ
オ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチ
オ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、
ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのC1〜10アルキ
ルチオ基;ニトロ基;シアノ基;アミノ基;アルキルア
ミノ基、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノおよびtert
−ブチルアミノなどのC1〜8アルキルアミノ基;ジアル
キルアミノ基、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジ−n−プロピルアミノおよびジ−n−ブチルア
ミノなどのジ−C1〜8アルキルアミノ基;アルケニルア
ミノ基、たとえば、ビニルアミノおよびアリルアミノな
どのC2〜8アルケニルアミノ基;カルボキシル基;カル
バモイル基;アシル基、たとえば、ホルミル、アセチル
およびプロピオニルなどのアルカノイル基、ベンゾイル
およびp−ニトロベンゾイルなどののアロイル基、テノ
イルおよびフロイルなどの複素環カルボニル基;アシル
オキシ基、たとえば、上記と同様のアシル基から成るア
シル−O−基;アシルアルキル基、たとえば、上記と同
様のアシル基が上記と同様のアルキル基に置換したアシ
ル−アルキル基;アシルアミノ基、たとえば、上記と同
様のアシル基から成るアシル−NH−基;アルコキシカ
ルボニル基、たとえば、上記と同様のアルコキシ基から
成るアルコキシ− アミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル基
にアミノ基が置換したNH2−アルキル基;アルキルア
ミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキルアミ
ノ基が上記と同様のアルキル基に置換したアルキルアミ
ノ−アルキル基;ジアルキルアミノアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のジアルキル基アミノ基が上記と同様の
アルキル基に置換したジアルキルアミノ−アルキル基;
ヒドロキシアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキ
ル基にヒドロキシル基が置換したHO−アルキル基;ヒ
ドロキシイミノアルキル基、たとえば、上記と同様のア
ルキル基にヒドロキシイミノ基が置換したHON=アル
キル基;アルコキシアルキル基、たとえば、上記と同様
のアルコキシ基が上記と同様のアルキル基に置換したア
ルコキシ−アルキル基;カルボキシアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のアルキル基にカルボキシ基が置換した
HOOC−アルキル基;アルコキシカルボニルアルキル
基、たとえば、上記と同様のアルコキシカルボニル基が
上記と同様のアルキル基に置換したアルコキシ− スルホアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル基
にスルホ基が置換したスルホ−アルキル基;スルホ基;
スルホキシ基;スルファモイル基;スルファモイルアル
キル基、たとえば、上記と同様のアルキル基にスルファ
モイル基が置換したスルファモイル−アルキル基;カル
バモイルアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル
基にカルバモイル基が置換したカルバモイル−アルキル
基;アリール基、たとえば、ファニルおよびナフチルな
どのアリール基;アリールチオ基、たとえば、上記と同
様のアリール基から成るアリール−S−基;アリールオ
キシ基、たとえば、上記と同様のアリール基から成るア
リール−O−基;オキソ基;チオキソ基;マルカプト
基;ウレイド基;ヒドロキシアミノ基;ヒドロキシアル
キルアミノ基、たとえば、上記と同様のヒドロキシアル
キル基から成るHO−アルキル−NH−基;ハロゲノア
ルキル基、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジ
クロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチルお
よびジクロロエチルなどのモノ−、ジ−、トリ−ハロゲ
ノ−C1〜4アルキル基;アルケニル基、たとえば、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、1−プロペニル、2−ブ
テニルおよび2−ペンテニルなどのC2〜8アルケニル
基;アルキニル基、たとえば、エチニル、1−プロピニ
ルおよび2−プロピニルなどのC2〜8アルキニル基;ア
ルケニルアミノ基、たとえば、上記と同様のアルケニル
基から成るアルケニル−NH−基;シクロアルキル基、
たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのC3
〜8シクロアルキル基;シクロアルカジエニル基、たと
えば、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニ
ルなどのC6〜8シクロアルカジエニル基;アルキレンジ
オキシ基、たとえば、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシおよびトリメチレンジオキシなどのC1〜4アルキレ
ンジオキシ基;エポキシ基;複素環式基、たとえば、チ
エニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニ
ル、ピリジン−1−オキシド−2−イル、ピリダジン−
1−オキシド−6−イル、トリアジニル、ベンゾチエニ
ル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、2,3−ジヒドロ
ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、
クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インド
リル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2−
ジヒドロキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キ
ノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサ
リニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イ
ソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインド
リニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ト
リアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾ
ロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロ
ピリダジニルおよびトリアゾロピリダジニルなどのN,
SおよびOから選ばれる原子を1以上有する5員、6員
および縮合型複素環式基;並びに5−ニトロフルフリリ
デンアミノ基などの1種以上の置換基が挙げられ、とり
わけハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、ニトロ基、アリール基および複素環式基などの
置換基が好ましい。
原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およ
びヨウ素原子など;アルキル基、たとえば、メチル、エ
チル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖または分枝状
C1〜10アルキル基;アルアルキル基、たとえば、ベン
ジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチ
ルなどのフェニル−C1〜4アルキルまたはナフチル−C
1〜4アルキル基;ヒドロキシル基;アルコキシ基、たと
えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどのC1〜
10アルコキシ基;アルキルチオ基、たとえば、メチルチ
オ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチ
オ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、
ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのC1〜10アルキ
ルチオ基;ニトロ基;シアノ基;アミノ基;アルキルア
ミノ基、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノおよびtert
−ブチルアミノなどのC1〜8アルキルアミノ基;ジアル
キルアミノ基、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジ−n−プロピルアミノおよびジ−n−ブチルア
ミノなどのジ−C1〜8アルキルアミノ基;アルケニルア
ミノ基、たとえば、ビニルアミノおよびアリルアミノな
どのC2〜8アルケニルアミノ基;カルボキシル基;カル
バモイル基;アシル基、たとえば、ホルミル、アセチル
およびプロピオニルなどのアルカノイル基、ベンゾイル
およびp−ニトロベンゾイルなどののアロイル基、テノ
イルおよびフロイルなどの複素環カルボニル基;アシル
オキシ基、たとえば、上記と同様のアシル基から成るア
シル−O−基;アシルアルキル基、たとえば、上記と同
様のアシル基が上記と同様のアルキル基に置換したアシ
ル−アルキル基;アシルアミノ基、たとえば、上記と同
様のアシル基から成るアシル−NH−基;アルコキシカ
ルボニル基、たとえば、上記と同様のアルコキシ基から
成るアルコキシ− アミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル基
にアミノ基が置換したNH2−アルキル基;アルキルア
ミノアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキルアミ
ノ基が上記と同様のアルキル基に置換したアルキルアミ
ノ−アルキル基;ジアルキルアミノアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のジアルキル基アミノ基が上記と同様の
アルキル基に置換したジアルキルアミノ−アルキル基;
ヒドロキシアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキ
ル基にヒドロキシル基が置換したHO−アルキル基;ヒ
ドロキシイミノアルキル基、たとえば、上記と同様のア
ルキル基にヒドロキシイミノ基が置換したHON=アル
キル基;アルコキシアルキル基、たとえば、上記と同様
のアルコキシ基が上記と同様のアルキル基に置換したア
ルコキシ−アルキル基;カルボキシアルキル基、たとえ
ば、上記と同様のアルキル基にカルボキシ基が置換した
HOOC−アルキル基;アルコキシカルボニルアルキル
基、たとえば、上記と同様のアルコキシカルボニル基が
上記と同様のアルキル基に置換したアルコキシ− スルホアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル基
にスルホ基が置換したスルホ−アルキル基;スルホ基;
スルホキシ基;スルファモイル基;スルファモイルアル
キル基、たとえば、上記と同様のアルキル基にスルファ
モイル基が置換したスルファモイル−アルキル基;カル
バモイルアルキル基、たとえば、上記と同様のアルキル
基にカルバモイル基が置換したカルバモイル−アルキル
基;アリール基、たとえば、ファニルおよびナフチルな
どのアリール基;アリールチオ基、たとえば、上記と同
様のアリール基から成るアリール−S−基;アリールオ
キシ基、たとえば、上記と同様のアリール基から成るア
リール−O−基;オキソ基;チオキソ基;マルカプト
基;ウレイド基;ヒドロキシアミノ基;ヒドロキシアル
キルアミノ基、たとえば、上記と同様のヒドロキシアル
キル基から成るHO−アルキル−NH−基;ハロゲノア
ルキル基、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジ
クロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチルお
よびジクロロエチルなどのモノ−、ジ−、トリ−ハロゲ
ノ−C1〜4アルキル基;アルケニル基、たとえば、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、1−プロペニル、2−ブ
テニルおよび2−ペンテニルなどのC2〜8アルケニル
基;アルキニル基、たとえば、エチニル、1−プロピニ
ルおよび2−プロピニルなどのC2〜8アルキニル基;ア
ルケニルアミノ基、たとえば、上記と同様のアルケニル
基から成るアルケニル−NH−基;シクロアルキル基、
たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのC3
〜8シクロアルキル基;シクロアルカジエニル基、たと
えば、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニ
ルなどのC6〜8シクロアルカジエニル基;アルキレンジ
オキシ基、たとえば、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシおよびトリメチレンジオキシなどのC1〜4アルキレ
ンジオキシ基;エポキシ基;複素環式基、たとえば、チ
エニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニ
ル、ピリジン−1−オキシド−2−イル、ピリダジン−
1−オキシド−6−イル、トリアジニル、ベンゾチエニ
ル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、2,3−ジヒドロ
ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、
クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インド
リル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2−
ジヒドロキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キ
ノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサ
リニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、イ
ソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインド
リニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ト
リアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾ
ロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロ
ピリダジニルおよびトリアゾロピリダジニルなどのN,
SおよびOから選ばれる原子を1以上有する5員、6員
および縮合型複素環式基;並びに5−ニトロフルフリリ
デンアミノ基などの1種以上の置換基が挙げられ、とり
わけハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、ニトロ基、アリール基および複素環式基などの
置換基が好ましい。
上記のR2およびR3の置換基は、さらにハロゲン原子、
ヒドロキシル基、カルボキシル基、ニトロ基、アルキル
基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、アリール基およびアシル基(ハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アリール基およびアシル基として
は、R2およびR3の置換基として挙げたものと同様のも
のが挙げられる)などの1種または2種以上の置換基で
置換されていてもよい。
ヒドロキシル基、カルボキシル基、ニトロ基、アルキル
基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、アリール基およびアシル基(ハロゲン
原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アリール基およびアシル基として
は、R2およびR3の置換基として挙げたものと同様のも
のが挙げられる)などの1種または2種以上の置換基で
置換されていてもよい。
また、一般式[I]の化合物のR2およびR3がヒドロキ
シル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する場合、
これらの基は公知の保護基で保護されていてもよい。
シル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する場合、
これらの基は公知の保護基で保護されていてもよい。
ここにおいてヒドロキシル基の保護基としては、通常ヒ
ドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、
3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−
(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、4−(4
−メトキシフェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル、2,2,2−トリブロモエトキシカルボニ
ル、2−フルフリルオキシカルボニル、1−アダマンチ
ルオキシカルボニル、1−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、8−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホ
ルミル、クロロアセチルおよびトリフルオロアセチルな
どの脱離しやすいアシル基並びにベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピ
ラニル、メトキシメチル、2−ニトロフェニルチオおよ
び2,4−ジニトロフェニルチオ基などが挙げられる。
ドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、
3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−
(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、4−(4
−メトキシフェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル、2,2,2−トリブロモエトキシカルボニ
ル、2−フルフリルオキシカルボニル、1−アダマンチ
ルオキシカルボニル、1−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、8−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホ
ルミル、クロロアセチルおよびトリフルオロアセチルな
どの脱離しやすいアシル基並びにベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピ
ラニル、メトキシメチル、2−ニトロフェニルチオおよ
び2,4−ジニトロフェニルチオ基などが挙げられる。
また、アミノ基の保護基としては、通常アミノ基の保護
基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、2,
2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2−
トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、p−トルエンスルホニル、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、o−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、o−ニトロフェニルスルフィニル、(モノ−、ジ
−、トリ−)クロロアセチル、トリフルオロアセチル、
ホルミル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4
−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、4−
(4−メトキシフェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニ
ル、ピリジン−1−オキシド−2−イル−メトキシカル
ボニル、2−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、1−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、1−
アダマンチルオキシカルボニルおよび8−キノリルオキ
シカルボニルなどの脱離しやすいアシル基が挙げられ、
さらに、トリチル、2−ニトロフェニルチオ、2,4−
ジニトロフェニルチオ、2−ヒドロキシベンジリデン、
2−ヒドロキシ−5−クロロベンジリデン、2−ヒドロ
キシ−1−ナフチルメチレン、3−ヒドロキシ−4−ピ
リジルメチレン、1−メトキシカルボニル−2−プロピ
リデン、1−エトキシカルボニル−2−プロピリデン、
3−エトキシカルボニル−2−ブチリデン、1−アセチ
ル−2−プロピリデン、1−ベンゾイル−2−プロピリ
デン、1−[N−(2−メトキシフェニル)カルバモイ
ル]−2−プロピリデン、1−[N−(4−メトキシフ
ェニル)カルバモイル]−2−プロピリデン、2−エト
キシカルボニルシクロヘキシリデン、2−エトキシカル
ボニルシクロペンチリデン、2−アセチルシクロヘキシ
リデン、3,3−ジメチル−5−オキソシクロヘキシリ
デンおよび4−ニトロフルフリリデンなどの脱離しやす
い基並びにジ−およびトリ−アルキルシリルなどのアミ
ノ基の保護基が挙げられる。
基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、2,
2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2−
トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、p−トルエンスルホニル、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、o−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、o−ニトロフェニルスルフィニル、(モノ−、ジ
−、トリ−)クロロアセチル、トリフルオロアセチル、
ホルミル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4
−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、4−
(4−メトキシフェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニ
ル、ピリジン−1−オキシド−2−イル−メトキシカル
ボニル、2−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、1−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、1−
アダマンチルオキシカルボニルおよび8−キノリルオキ
シカルボニルなどの脱離しやすいアシル基が挙げられ、
さらに、トリチル、2−ニトロフェニルチオ、2,4−
ジニトロフェニルチオ、2−ヒドロキシベンジリデン、
2−ヒドロキシ−5−クロロベンジリデン、2−ヒドロ
キシ−1−ナフチルメチレン、3−ヒドロキシ−4−ピ
リジルメチレン、1−メトキシカルボニル−2−プロピ
リデン、1−エトキシカルボニル−2−プロピリデン、
3−エトキシカルボニル−2−ブチリデン、1−アセチ
ル−2−プロピリデン、1−ベンゾイル−2−プロピリ
デン、1−[N−(2−メトキシフェニル)カルバモイ
ル]−2−プロピリデン、1−[N−(4−メトキシフ
ェニル)カルバモイル]−2−プロピリデン、2−エト
キシカルボニルシクロヘキシリデン、2−エトキシカル
ボニルシクロペンチリデン、2−アセチルシクロヘキシ
リデン、3,3−ジメチル−5−オキソシクロヘキシリ
デンおよび4−ニトロフルフリリデンなどの脱離しやす
い基並びにジ−およびトリ−アルキルシリルなどのアミ
ノ基の保護基が挙げられる。
また、カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボ
キシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、
たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル、n−ブチル、ベンジル、ジフェニル
メチル、トリチル、p−ニトロベンジル、p−メトキシ
ベンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、p−ニ
トロベンゾイルメチル、p−ブロモベンゾイルメチル、
p−メタンスルホニルベンゾイルメチル、フタルイミド
メチル、2,2,2−トリクロロエチル、1,1−ジメ
チルプロピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、1,1−ジメチル−
2−プロペニル、3−メチル−3−ブチニル、スクシン
イミドメチル、1−シクロプロピルエチル、メチルスル
フェニルメチル、フェニルチオメチル、ジメチルアミノ
メチル、キノリン−1−オキシド−2−イル−メチル、
ピリジン−1−オキシド−2−イル−メチルおよびビス
(p−メトキシフェニル)メチルなどの基で保護されて
いる場合、四塩化チタンのような非金属化合物で保護さ
れている場合、さらに、特開昭46-7073号およびオラン
ダ国公開公報7105259号に記載されている、たとえば、
ジメチルクロロシランのようなシリル化合物で保護され
ている場合などが挙げられる。
キシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、
たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル、n−ブチル、ベンジル、ジフェニル
メチル、トリチル、p−ニトロベンジル、p−メトキシ
ベンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル、p−ニ
トロベンゾイルメチル、p−ブロモベンゾイルメチル、
p−メタンスルホニルベンゾイルメチル、フタルイミド
メチル、2,2,2−トリクロロエチル、1,1−ジメ
チルプロピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、1,1−ジメチル−
2−プロペニル、3−メチル−3−ブチニル、スクシン
イミドメチル、1−シクロプロピルエチル、メチルスル
フェニルメチル、フェニルチオメチル、ジメチルアミノ
メチル、キノリン−1−オキシド−2−イル−メチル、
ピリジン−1−オキシド−2−イル−メチルおよびビス
(p−メトキシフェニル)メチルなどの基で保護されて
いる場合、四塩化チタンのような非金属化合物で保護さ
れている場合、さらに、特開昭46-7073号およびオラン
ダ国公開公報7105259号に記載されている、たとえば、
ジメチルクロロシランのようなシリル化合物で保護され
ている場合などが挙げられる。
一般式[I]の化合物の塩類としは、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。アミノ基などの
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸および硫
酸などの鉱酸との塩;シュウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸
およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;
メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩;並びにアス
パラギン酸およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩
を、またカルボキシル基などの酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカ
リ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;プロカイン、
ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミ
ン、1−エフェナミンおよびN,N−ジベンジルエチレ
ンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩並びにトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジ
ン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミンおよびジシ
クロヘキシルアミンなどの他の含窒素有機塩基との塩を
挙げることができる。
アミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。アミノ基などの
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸および硫
酸などの鉱酸との塩;シュウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸
およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;
メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩;並びにアス
パラギン酸およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩
を、またカルボキシル基などの酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカ
リ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;プロカイン、
ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミ
ン、1−エフェナミンおよびN,N−ジベンジルエチレ
ンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩並びにトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジ
ン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミンおよびジシ
クロヘキシルアミンなどの他の含窒素有機塩基との塩を
挙げることができる。
また、本発明は一般式[I]の化合物またはその塩にお
いて異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体など)が存在する場合、それらすべてが包含
され、またすべての結晶形および水和物におよぶもので
ある。
いて異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体など)が存在する場合、それらすべてが包含
され、またすべての結晶形および水和物におよぶもので
ある。
次に、一般式[I]の化合物またはその塩において代表
的化合物についての抗菌作用および急性毒性を示す。
的化合物についての抗菌作用および急性毒性を示す。
1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法[ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)
第23巻、第1〜2頁(1975年)]に従い、ハート・イン
ヒュージョン・ブロス(Heart Infusion
broth)(栄研化学社製)で37℃、20時間培養し
た菌液を、薬剤を含むハート・インヒュージョン・アガ
ー(Heart Infusion agar)培地(栄研化学社製)に接種
し、37℃、20時間培養した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最小濃度をもって、MIC
(μg/ml)とした。ただし、接種菌量は、104個/プ
レート(106/ml)とした。
第23巻、第1〜2頁(1975年)]に従い、ハート・イン
ヒュージョン・ブロス(Heart Infusion
broth)(栄研化学社製)で37℃、20時間培養し
た菌液を、薬剤を含むハート・インヒュージョン・アガ
ー(Heart Infusion agar)培地(栄研化学社製)に接種
し、37℃、20時間培養した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最小濃度をもって、MIC
(μg/ml)とした。ただし、接種菌量は、104個/プ
レート(106/ml)とした。
その結果を、以下の表に示す。
* ペニシリネース産生菌 ** セファロポリネース産生菌 2.急性毒性試験 一般式[I]の化合物またはその塩において代表的化合
物のマウス(ICR系、♂、体重18〜24g)静脈内投与
におけるLD50値は次のとおりであった。
物のマウス(ICR系、♂、体重18〜24g)静脈内投与
におけるLD50値は次のとおりであった。
次に、一般式[I]の化合物の製造法について説明す
る。
る。
一般式[I]の化合物を製造する方法としては自体公知
の方法が挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して
詳述する。
の方法が挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して
詳述する。
「式中、R2およびR3は、前記したと同様の意味を有
し、R8は、R1で説明したと同様のカルボキシル保護基
を示す。」 一般式[II]で表わされる化合物は、常法により、たと
えば、対応するR3CHOを原料として用いるウィッテ
ィッヒ反応により製造することができる。
し、R8は、R1で説明したと同様のカルボキシル保護基
を示す。」 一般式[II]で表わされる化合物は、常法により、たと
えば、対応するR3CHOを原料として用いるウィッテ
ィッヒ反応により製造することができる。
この化合物に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタールまたはN,N−ジメチルホルムアミドジエチ
ルアセタールを反応させた後、R2NH2で表わされるア
ミン類を反応させることによって、一般式[III]で表
わされる化合物に導くことができる。この反応に使用さ
れる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限
定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンもしくは
キシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルもしくはジメチルセロソルブなどのエーテ
ル類;塩化メチレン、クロロホルムもしくはジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホ
ルムアミドもしくはN,N−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類;またはジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類は使用される。アセタール類の使用量は、一般
式[II]で表わされる化合物に対して等モル以上、とり
わけ1.0〜1.2倍モルが好ましく、この反応は、通常、0
〜80℃で、数十分〜数十時間で完了する。ついで、R2
NH2で表わされるアミン類を反応させるには上記と同
様の溶媒を使用し、アミン類を一般式[II]で表わされ
る化合物に対して等モル用い、0〜100℃で数十分〜数
時間反応させればよい。
アセタールまたはN,N−ジメチルホルムアミドジエチ
ルアセタールを反応させた後、R2NH2で表わされるア
ミン類を反応させることによって、一般式[III]で表
わされる化合物に導くことができる。この反応に使用さ
れる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限
定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンもしくは
キシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルもしくはジメチルセロソルブなどのエーテ
ル類;塩化メチレン、クロロホルムもしくはジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホ
ルムアミドもしくはN,N−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類;またはジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類は使用される。アセタール類の使用量は、一般
式[II]で表わされる化合物に対して等モル以上、とり
わけ1.0〜1.2倍モルが好ましく、この反応は、通常、0
〜80℃で、数十分〜数十時間で完了する。ついで、R2
NH2で表わされるアミン類を反応させるには上記と同
様の溶媒を使用し、アミン類を一般式[II]で表わされ
る化合物に対して等モル用い、0〜100℃で数十分〜数
時間反応させればよい。
また、別法として、一般式[II]で表わされる化合物に
無水に無水酢酸中、オルトギ酸エチルまたはオルトギ酸
メチルを反応させた後、R2NH2で表わされるアミン類
を反応させて一般式[III]で表わされる化合物に導く
ことができる。オルトギ酸エステル類の使用量は、一般
式[II]で表わされる化合物に対して等モル以上、とり
わけ、1.0〜1.2倍モルが好ましく、この反応は、通常、
20〜100℃で、数分〜数時間で完了する。ついで、前記
と同様の溶媒の存在下または無溶媒下で、一般式[II]
で表わされる化合物に対して等モル以上、好ましくは1.
0〜1.2倍モルのR2NH2で表わされるアミン類を反応さ
せて、一般式[III]で表わされる化合物を得ることが
できる。
無水に無水酢酸中、オルトギ酸エチルまたはオルトギ酸
メチルを反応させた後、R2NH2で表わされるアミン類
を反応させて一般式[III]で表わされる化合物に導く
ことができる。オルトギ酸エステル類の使用量は、一般
式[II]で表わされる化合物に対して等モル以上、とり
わけ、1.0〜1.2倍モルが好ましく、この反応は、通常、
20〜100℃で、数分〜数時間で完了する。ついで、前記
と同様の溶媒の存在下または無溶媒下で、一般式[II]
で表わされる化合物に対して等モル以上、好ましくは1.
0〜1.2倍モルのR2NH2で表わされるアミン類を反応さ
せて、一般式[III]で表わされる化合物を得ることが
できる。
次に、一般式[IV]で表わされる化合物は、一般式[II
I]で表わされる化合物を加熱閉環反応させることによ
り製造することができる。この反応は、N,N−ジメチ
ルホルムアミドもしくはN,N−ジメチルアセトアミド
などのアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類;またはポリリン酸エチルのようなリン酸エス
テル類などの溶媒の存在下または無溶媒下、50〜150℃
で、数時間〜数十時間で完了する。
I]で表わされる化合物を加熱閉環反応させることによ
り製造することができる。この反応は、N,N−ジメチ
ルホルムアミドもしくはN,N−ジメチルアセトアミド
などのアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類;またはポリリン酸エチルのようなリン酸エス
テル類などの溶媒の存在下または無溶媒下、50〜150℃
で、数時間〜数十時間で完了する。
さらに、一般式[Ib]で表わされる化合物は、一般式
[IV]で表わされる化合物に脱水素試薬を作用させるこ
とによって製造することができる。脱水素試薬として
は、通常使用されるものが挙げられ、とりわけ、2,3
−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン、
2,3,5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノンまた
は3,4,5,6−テトラクロロ−o−ベンゾキノンな
どの使用が好ましく、一般式[IV]で表わされる化合物
に対して等モル以上、好ましくは、1.0〜1.2倍モル使用
すればよい。この反応は、通常溶媒中で行われ、好適な
溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキ
シレンなどの芳香族炭化水素類;並びにジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエー
テル類などが挙げられる。この反応は、0〜100℃で、
数分間〜数十時間で完了する。
[IV]で表わされる化合物に脱水素試薬を作用させるこ
とによって製造することができる。脱水素試薬として
は、通常使用されるものが挙げられ、とりわけ、2,3
−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン、
2,3,5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノンまた
は3,4,5,6−テトラクロロ−o−ベンゾキノンな
どの使用が好ましく、一般式[IV]で表わされる化合物
に対して等モル以上、好ましくは、1.0〜1.2倍モル使用
すればよい。この反応は、通常溶媒中で行われ、好適な
溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキ
シレンなどの芳香族炭化水素類;並びにジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエー
テル類などが挙げられる。この反応は、0〜100℃で、
数分間〜数十時間で完了する。
このようにして得られた化合物を、通常の方法、たとえ
ば、アルカリまたは酸の存在下、0〜100℃で、数分間
〜数十時間加水分解することにより一般式[Ia]で表わ
される化合物を得ることができる。
ば、アルカリまたは酸の存在下、0〜100℃で、数分間
〜数十時間加水分解することにより一般式[Ia]で表わ
される化合物を得ることができる。
上記反応経路によって一般式[Ib]または[Ia]で表わ
される化合物を製造する際、一般式[III]で表わされ
る化合物および/または一般式[IV]で表わされる化合
物を単離することなく次の反応に付すことができる。
される化合物を製造する際、一般式[III]で表わされ
る化合物および/または一般式[IV]で表わされる化合
物を単離することなく次の反応に付すことができる。
なお、一般式[II]、[III]、[IV]および[Ib]で
表わされる化合物が反応部位以外の部位に活性基(たと
えば、ヒドロキシル基、アミノ基およびカルボキシル基
など)を有する場合、あらかじめ活性基を常法に従って
保護しておき、反応終了後、常法により保護基を脱離さ
せて製造する。
表わされる化合物が反応部位以外の部位に活性基(たと
えば、ヒドロキシル基、アミノ基およびカルボキシル基
など)を有する場合、あらかじめ活性基を常法に従って
保護しておき、反応終了後、常法により保護基を脱離さ
せて製造する。
このようにして製造された化合物は、さらに自体公知の
反応、たとえば、ハロゲン化、エステル化、アミド化、
ウレイド化、アルキル化、カルケニル化、アルキリデン
化、アシル化、ヒドロキシル化、イミノエチル化または
還元反応に付して、他の化合物に誘導することができ、
中間体としても用途もあわせてもっている。
反応、たとえば、ハロゲン化、エステル化、アミド化、
ウレイド化、アルキル化、カルケニル化、アルキリデン
化、アシル化、ヒドロキシル化、イミノエチル化または
還元反応に付して、他の化合物に誘導することができ、
中間体としても用途もあわせてもっている。
本発明の抗菌剤は、通常製剤化に使用される担体を適宜
に用いて、常法に従って、錠剤、カプセル剤、散剤、シ
ロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などに調
製する。また、投与方法、投与量および投与回数は、患
者の症状に応じて適宜選択することができ、通常、成人
に対しては、経口または非経口(注射投与または直腸部
位への投与)的投与にて、0.1〜100mg/kg/日(一般式
[I]で表わされる化合物に換算して)を1〜数回に分
割して投与すればよい。
に用いて、常法に従って、錠剤、カプセル剤、散剤、シ
ロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などに調
製する。また、投与方法、投与量および投与回数は、患
者の症状に応じて適宜選択することができ、通常、成人
に対しては、経口または非経口(注射投与または直腸部
位への投与)的投与にて、0.1〜100mg/kg/日(一般式
[I]で表わされる化合物に換算して)を1〜数回に分
割して投与すればよい。
次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例1 ベンゾ[b]チオフェン−2−アルデヒド1.6gおよび
[2−メトキシ−3−(メトキシカルボニル)アリル]
トリフェニルホスホニウムブロミド5.1gをメタノール2
0mlに溶解させ、室温下に攪拌しながら、2.55Nナトリウムメトキ
シド-メタノ-ル溶液4.3mlを10分間を要して滴下する。この混
合物をさらに同温度で20分間反応させた後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物に水20mlを加えた後、クロ
ロホルム20mlで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC
−200;溶離剤、ベンゼン:n−ヘキサン=3:1)で
精製して油状物を得る。この油状物をジオキサン12mlに
溶解させた後、0.1N硫酸12mlを加えて、100℃で1.5時
間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、水20mlを
添加して析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点105〜107℃を示す5−(2−ベンゾ[b]チエ
ニル)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル1.
1gを得る。
[2−メトキシ−3−(メトキシカルボニル)アリル]
トリフェニルホスホニウムブロミド5.1gをメタノール2
0mlに溶解させ、室温下に攪拌しながら、2.55Nナトリウムメトキ
シド-メタノ-ル溶液4.3mlを10分間を要して滴下する。この混
合物をさらに同温度で20分間反応させた後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物に水20mlを加えた後、クロ
ロホルム20mlで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC
−200;溶離剤、ベンゼン:n−ヘキサン=3:1)で
精製して油状物を得る。この油状物をジオキサン12mlに
溶解させた後、0.1N硫酸12mlを加えて、100℃で1.5時
間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、水20mlを
添加して析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点105〜107℃を示す5−(2−ベンゾ[b]チエ
ニル)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル1.
1gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1625 同様にして、次の化合物を得る。
参考例2 [2−メトキシ−3−(メトキシカルボニル)アリル]
トリフェニルホスホニウムブロミド25.7gをメタノール
100mlに溶解させ、室温下に攪拌しながら、28%ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液10.5gを10分間を要して
滴下する。ついで、室温で1,2,3,6−テトラヒド
ロベンズアルデヒド5gを加えて、同温度で2時間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
水50mlを加えた、クロロホルム50mlで抽出する。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、ベンゼン:n−
ヘキサン=3:1)で精製して油状物を得る。これをジ
オキサン100mlに溶解させた後、0.1N硫酸100mlを加え
て、100℃で1.5時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物にクロロホルム100mlを加え
た後、水100mlで洗浄する。有機層を分取し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和光
シリカゲルC−200:溶離剤、ベンゼン:n−ヘキサン
=3:1)で精製すれば、油状の5−(シクロヘキセン
−4−イル)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエス
テル7.5gを得る。
トリフェニルホスホニウムブロミド25.7gをメタノール
100mlに溶解させ、室温下に攪拌しながら、28%ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液10.5gを10分間を要して
滴下する。ついで、室温で1,2,3,6−テトラヒド
ロベンズアルデヒド5gを加えて、同温度で2時間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
水50mlを加えた、クロロホルム50mlで抽出する。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、ベンゼン:n−
ヘキサン=3:1)で精製して油状物を得る。これをジ
オキサン100mlに溶解させた後、0.1N硫酸100mlを加え
て、100℃で1.5時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物にクロロホルム100mlを加え
た後、水100mlで洗浄する。有機層を分取し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和光
シリカゲルC−200:溶離剤、ベンゼン:n−ヘキサン
=3:1)で精製すれば、油状の5−(シクロヘキセン
−4−イル)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエス
テル7.5gを得る。
IR(ニート)cm-1;νc=o1740 同様にして、次の化合物を得る。
参考例3 (1) 5−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−4−
ペンテン酸メチルエステル2.0gをベンゼン10mlに溶解
させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル1.2gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応混合
物を室温まで冷却し、p−フルオロアニリン1.12gを加
えて、1.5時間反応させる。ついで、ジエチルエーテル1
0mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジエチルエー
テル10mlで洗浄すれば、融点166〜168℃を示す5−(4
−クロロフェニル)−2−(4−フルオロフェニルアミ
ノメチレン)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエス
テル2.2gを得る。
ペンテン酸メチルエステル2.0gをベンゼン10mlに溶解
させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル1.2gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応混合
物を室温まで冷却し、p−フルオロアニリン1.12gを加
えて、1.5時間反応させる。ついで、ジエチルエーテル1
0mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジエチルエー
テル10mlで洗浄すれば、融点166〜168℃を示す5−(4
−クロロフェニル)−2−(4−フルオロフェニルアミ
ノメチレン)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエス
テル2.2gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1700 同様にして、次の化合物を得る。
(2)5−(4−クロロフェニル)−2−(4−フルオロ
フェニルアミノメチレン)−3−オキソ−4−ペンテン
酸メチルエステル2.0gを、N,N−ジメチルホルムア
ミド15mlに溶解させ、140℃で4時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、
ベンゼン:酢酸エチル=3:1)で精製すれば、油状の
6−(4−クロロフェニル)−1−(4−フルオロフェ
ニル)−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロニ
コチン酸メチルエステル1.1gを得る。
フェニルアミノメチレン)−3−オキソ−4−ペンテン
酸メチルエステル2.0gを、N,N−ジメチルホルムア
ミド15mlに溶解させ、140℃で4時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、
ベンゼン:酢酸エチル=3:1)で精製すれば、油状の
6−(4−クロロフェニル)−1−(4−フルオロフェ
ニル)−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロニ
コチン酸メチルエステル1.1gを得る。
IR(ニート)cm-1;νc=o1725 同様にして、次の化合物を得る。
(3)6−(4−クロロフェニル)−1−(4−フルオロ
フェニル)−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒド
ロニコチン酸メチルエステル1.0gをベンゼン20mlに溶
解させ、80℃で2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−
p−ベンゾキノン0.7gをベンゼン5mlに溶解させた溶
液を滴下し、同温度で30分間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム30ml
および水30mlに懸濁させる。これを、炭酸水素ナトリウ
ムでpH7.5に調製した後、有機層を分散する。これを水3
0mlおおび飽和食塩水30mlで順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、
融点250〜254℃を示す6−(4−クロロフェニル)−1
−(4−フロオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル0.85gを得る。
フェニル)−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒド
ロニコチン酸メチルエステル1.0gをベンゼン20mlに溶
解させ、80℃で2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−
p−ベンゾキノン0.7gをベンゼン5mlに溶解させた溶
液を滴下し、同温度で30分間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム30ml
および水30mlに懸濁させる。これを、炭酸水素ナトリウ
ムでpH7.5に調製した後、有機層を分散する。これを水3
0mlおおび飽和食塩水30mlで順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、
融点250〜254℃を示す6−(4−クロロフェニル)−1
−(4−フロオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル0.85gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1735 同様にして、次の化合物を得る。
(4)6−(4−クロロフェニル)−1−(4−フロオロ
フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
メチルエステル0.5gをメタノール5mlおよび1N水酸
化ナトリウム水溶液5mlに溶解させ、室温で30分間反応
させる。ついで、反応混合物を酢酸でpH5.5に調製し、
析出した結晶を濾取した後、水10mlで洗浄し、乾燥す
れ、融点199〜204℃を示す6−(4−クロロフェニル)
−1−(4−フロオロフェニル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸0.4gを得る。
フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
メチルエステル0.5gをメタノール5mlおよび1N水酸
化ナトリウム水溶液5mlに溶解させ、室温で30分間反応
させる。ついで、反応混合物を酢酸でpH5.5に調製し、
析出した結晶を濾取した後、水10mlで洗浄し、乾燥す
れ、融点199〜204℃を示す6−(4−クロロフェニル)
−1−(4−フロオロフェニル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸0.4gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1725 同様にして、次の化合物を得る。
参考例4 (1)2−ナフトアルデヒド3.1gおよび[2−メトキシ−
3−(メトキシカルボニル)アリル]トリフェニルホス
ホニウムブロミド9.4gを塩化メチレン25mlに溶解さ
せ、攪拌下に室温で50%水酸化ナトリウム水溶液19mlを
加え、同温度で20分間反応させる。
3−(メトキシカルボニル)アリル]トリフェニルホス
ホニウムブロミド9.4gを塩化メチレン25mlに溶解さ
せ、攪拌下に室温で50%水酸化ナトリウム水溶液19mlを
加え、同温度で20分間反応させる。
反応混合物から塩化メチレン層を分取し、水洗する。つ
いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテル30ml
を加え、不溶物を濾去した後、濾液を濃縮して油状物を
得る。これをジオキサン45mlおよび0.1N硫酸40mlに
溶解させ、30分間還流する。反応混合物を室温まで冷却
した後、酢酸エチル100mlで抽出し、抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させて後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた結晶をベンゼン50mlに懸濁させ、N,N−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール2.4gを加えて、6
0℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、p−アミノフェノール2.2gを加えて、同温度で2
時間反応させる。析出した結晶を濾取し、ベンゼン5ml
で洗浄した後、乾燥すれば、融点191〜192.5℃を示す2
−(4−ヒドロキシフェニルアミノメチレン)−5−
(2−ナフチル)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチル
エステル1.7gを得る。
いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテル30ml
を加え、不溶物を濾去した後、濾液を濃縮して油状物を
得る。これをジオキサン45mlおよび0.1N硫酸40mlに
溶解させ、30分間還流する。反応混合物を室温まで冷却
した後、酢酸エチル100mlで抽出し、抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させて後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた結晶をベンゼン50mlに懸濁させ、N,N−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール2.4gを加えて、6
0℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、p−アミノフェノール2.2gを加えて、同温度で2
時間反応させる。析出した結晶を濾取し、ベンゼン5ml
で洗浄した後、乾燥すれば、融点191〜192.5℃を示す2
−(4−ヒドロキシフェニルアミノメチレン)−5−
(2−ナフチル)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチル
エステル1.7gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1710 同様にして、次の化合物を得る。
(2)2−(4−ヒドロキシフェニルアミノメチレン)−
5−(2−ナフチル)−3−オキソ−4−ペンテン酸メ
チルエステル1.7gをN,N−ジメイルホルムアミド12m
lに溶解させ、140℃で2時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホ
ルム:メタノール=19:1)で精製する。得られた油
状物をジオキサン15mlに溶解させ、80℃に加熱し、2,
3,5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノン1.1gを
ジオキサン15mlに溶解させた溶液を同温度で滴下する。
ついで、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にク
ロロホルム:メタノール=5:1の混合溶媒20mlを加
え、結晶を濾取し、これを上記と同様の混合溶媒5mlで
洗浄した後、乾燥すれば、融点280℃以上を示す1−
(4−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ナフチル)−
4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステ
ル0.75gを得る。
5−(2−ナフチル)−3−オキソ−4−ペンテン酸メ
チルエステル1.7gをN,N−ジメイルホルムアミド12m
lに溶解させ、140℃で2時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホ
ルム:メタノール=19:1)で精製する。得られた油
状物をジオキサン15mlに溶解させ、80℃に加熱し、2,
3,5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノン1.1gを
ジオキサン15mlに溶解させた溶液を同温度で滴下する。
ついで、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にク
ロロホルム:メタノール=5:1の混合溶媒20mlを加
え、結晶を濾取し、これを上記と同様の混合溶媒5mlで
洗浄した後、乾燥すれば、融点280℃以上を示す1−
(4−ヒドロキシフェニル)−6−(2−ナフチル)−
4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステ
ル0.75gを得る。
同様にして、次の化合物を得る。
参考例5 (1)5−(4−アセトアミノフェニル)−3−オキソ−
4−ペンテン酸メチルエステル2.5gに無水酢酸2.0gお
よびオルトギ酸エチル1.4gを加えて、80℃で1時間反
応させる。生成した酢酸エチルを留去し、得られた残留
物をベンゼン15mlに溶解させ、p−フルオロアニリン1.
1gを加えて、室温で1時間反応させる。ついで、析出
した結晶を濾取し、ベンゼン10mlで洗浄した後、乾燥す
れば、融点161〜164℃を示す2−(4−フルオロフェニ
ルアミノメチレン)−5−(4−アセトアミノフェニ
ル)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル2.9
gを得る。
4−ペンテン酸メチルエステル2.5gに無水酢酸2.0gお
よびオルトギ酸エチル1.4gを加えて、80℃で1時間反
応させる。生成した酢酸エチルを留去し、得られた残留
物をベンゼン15mlに溶解させ、p−フルオロアニリン1.
1gを加えて、室温で1時間反応させる。ついで、析出
した結晶を濾取し、ベンゼン10mlで洗浄した後、乾燥す
れば、融点161〜164℃を示す2−(4−フルオロフェニ
ルアミノメチレン)−5−(4−アセトアミノフェニ
ル)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル2.9
gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1705,1660 同様にして、次の化合物を得る。
(2)2−(4−フルオロフェニルアミノメチレン)−5
−(4−アセトアミノフェニル)−3−オキソ−4−ペ
ンテン酸メチルエステル2.9gをN,N−ジメチルホル
ムアミド25mlに溶解させ、140℃で2時間反応させる。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離
剤、クロロホルム)で精製して油状物を得る。この油状
物をベンゼン30mlに溶解させ、80℃で2,3−ジクロロ
−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン1.9gをベンゼ
ン18mlに溶解させた溶液を滴下する。ついで、反応混合
物を室温まで冷却した後、析出した結晶と濾取し、ベン
ゼン30mlで洗浄する。この結晶をメタノール20mlおよび
1N水酸化ナトリウム水溶液20mlに溶解させ、室温で30
分間反応させる。反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、
析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点
249〜250℃を示す6−(4−アセトアミノフェニル)−
1−(4−フルオロフェニル)4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸2.3gを得る。
−(4−アセトアミノフェニル)−3−オキソ−4−ペ
ンテン酸メチルエステル2.9gをN,N−ジメチルホル
ムアミド25mlに溶解させ、140℃で2時間反応させる。
ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離
剤、クロロホルム)で精製して油状物を得る。この油状
物をベンゼン30mlに溶解させ、80℃で2,3−ジクロロ
−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン1.9gをベンゼ
ン18mlに溶解させた溶液を滴下する。ついで、反応混合
物を室温まで冷却した後、析出した結晶と濾取し、ベン
ゼン30mlで洗浄する。この結晶をメタノール20mlおよび
1N水酸化ナトリウム水溶液20mlに溶解させ、室温で30
分間反応させる。反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、
析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点
249〜250℃を示す6−(4−アセトアミノフェニル)−
1−(4−フルオロフェニル)4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸2.3gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 同様にして、次の化合物を得る。
参考例6 5−(3−メチル−4−ジメチルアミノフェニル)−3
−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル2.0gをN,
N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、N,N−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール1.1gを加え
て、70℃で1.5時間反応させる。ついで、p−フルオロ
アニリン1.0gを70℃で加え、80℃で2時間、さらに140
℃で3時間反応させる。ついで、反応混合物を室温まで
冷却し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶
離剤、クロロホルム)で精製して油状物を得る。この油
状物をジオキサン30mlに溶解させ、80℃で2,3−ジク
ロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン2.1gをベ
ンゼン10mlに溶解させた溶液を滴下した後、同温度で30
分間反応させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をクロロホルム50mlおよび水50mlに懸濁させ、炭酸水
素ナトリウムでpH7.5に調製した後、有機層を分取す
る。この有機層を水10mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に
溶媒を留去すれば、融点217〜220℃を示す1−(4−フ
ルオロフェニル)−6−(3−メチル−4−ジメチルア
ミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチ
ン酸メチルエステル1.8gを得る。
−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル2.0gをN,
N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、N,N−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール1.1gを加え
て、70℃で1.5時間反応させる。ついで、p−フルオロ
アニリン1.0gを70℃で加え、80℃で2時間、さらに140
℃で3時間反応させる。ついで、反応混合物を室温まで
冷却し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶
離剤、クロロホルム)で精製して油状物を得る。この油
状物をジオキサン30mlに溶解させ、80℃で2,3−ジク
ロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン2.1gをベ
ンゼン10mlに溶解させた溶液を滴下した後、同温度で30
分間反応させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をクロロホルム50mlおよび水50mlに懸濁させ、炭酸水
素ナトリウムでpH7.5に調製した後、有機層を分取す
る。この有機層を水10mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に
溶媒を留去すれば、融点217〜220℃を示す1−(4−フ
ルオロフェニル)−6−(3−メチル−4−ジメチルア
ミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチ
ン酸メチルエステル1.8gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720,1705 同様にして、次の化合物を得る。
参考例7 (1)参考例3(4)と同様にして、対応するメチルエステル
体を加水分解して、次の化合物を得る。
体を加水分解して、次の化合物を得る。
(2)1−(3−エトキシカルボニル−4−ヒドロキシフ
ェニル−6−[4−(チオフェン−2−イル)フェニ
ル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチル
エステルを参考例3(4)と同様に加水分解して、次の化
合物を得る。
ェニル−6−[4−(チオフェン−2−イル)フェニ
ル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチル
エステルを参考例3(4)と同様に加水分解して、次の化
合物を得る。
参考例8 1−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ジメチルア
ミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチ
ン酸1gをクロロホルム10mlに溶解させ、室温でトリエ
チルアミン0.32gおよび1−ピバロイルオキシ−1−ヨ
ードエチル0.76gを加えて、同温度で2時間反応させ
る。ついで、反応混合物を0.1N水酸化ナトリウム水溶
液20mlおよび水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物にジエチルエーテル:n−ヘキサン=1:1の混
合溶媒20mlを加えて不溶物を濾取すれば、融点117〜120
℃を示す1−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ジ
メチルアミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸1−ピバロイルオキシエチルエステル0.6
gを得る。
ミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチ
ン酸1gをクロロホルム10mlに溶解させ、室温でトリエ
チルアミン0.32gおよび1−ピバロイルオキシ−1−ヨ
ードエチル0.76gを加えて、同温度で2時間反応させ
る。ついで、反応混合物を0.1N水酸化ナトリウム水溶
液20mlおよび水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物にジエチルエーテル:n−ヘキサン=1:1の混
合溶媒20mlを加えて不溶物を濾取すれば、融点117〜120
℃を示す1−(4−フルオロフェニル)−6−(4−ジ
メチルアミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸1−ピバロイルオキシエチルエステル0.6
gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1745,1720 同様にして、次の化合物を得る。
参考例9 6−(4−ベンズヒドリルオキシカルボニルフェニル)
−1−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.25gをアニソー
ル2.5mlおよびトリフルオロ酢酸2.5mlに溶解させ、室温
で1.5時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をエタノール2.5mlおよび1N水酸
化ナトリウム水溶液2.5mlに溶解させ、室温で3時間反
応させる。反応混合物に水20mlおよびベンゼン20mlを加
え、水層を分取し、酢酸でpH5.5に調整した後、析出し
た結晶を濾取すれば、融点280℃以上を示す6−(4−
カルボキシフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.10g得
る。
−1−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.25gをアニソー
ル2.5mlおよびトリフルオロ酢酸2.5mlに溶解させ、室温
で1.5時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をエタノール2.5mlおよび1N水酸
化ナトリウム水溶液2.5mlに溶解させ、室温で3時間反
応させる。反応混合物に水20mlおよびベンゼン20mlを加
え、水層を分取し、酢酸でpH5.5に調整した後、析出し
た結晶を濾取すれば、融点280℃以上を示す6−(4−
カルボキシフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.10g得
る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720,1710 NMR(d6-DMSO)δ値; 6.97(1H,s,C5-H), 7.34(2H,d,J=8Hz, 7.16〜7.79(4H,m 7.94(2H,d,J=8Hz, 8.73(1H,s,C2-H) 参考例10 6−(4−アセトアミノフェニル)−1−(4−フルオ
ロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン
酸0.5gをメタノール3mlおよひ10%水酸化ナトリウム水
溶液3mlに溶解させ、60℃で4時間反応させる。つい
で、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸でpH6.0に調整
する。析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点262〜266℃を示す6−(4−アミノフェニル)
−1−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸0.36gを得る。
ロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン
酸0.5gをメタノール3mlおよひ10%水酸化ナトリウム水
溶液3mlに溶解させ、60℃で4時間反応させる。つい
で、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸でpH6.0に調整
する。析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点262〜266℃を示す6−(4−アミノフェニル)
−1−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸0.36gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1715 同様に、対応するアセトンアミノ体を加水分解して、次
の化合物を得る。
の化合物を得る。
参考例11 1−(4−フルオロフェニル)−6−(4−メトキシフ
ェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.
2gを47%臭化水素酸7mlに懸濁させ、2時間加熱還流さ
せる。反応混合物を室温まで冷却し、水10mlで希釈した
後、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、クロ
ロホルム20mlで洗浄する。ついで、この水溶液を酢酸で
pH6.0に調整し、析出した結晶を濾取した後、水洗すれ
ば、融点185〜193℃を示す1−(4−フルオロフェニ
ル)−6−(4−ヒドキシフェニル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸0.15gを得る。
ェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.
2gを47%臭化水素酸7mlに懸濁させ、2時間加熱還流さ
せる。反応混合物を室温まで冷却し、水10mlで希釈した
後、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、クロ
ロホルム20mlで洗浄する。ついで、この水溶液を酢酸で
pH6.0に調整し、析出した結晶を濾取した後、水洗すれ
ば、融点185〜193℃を示す1−(4−フルオロフェニ
ル)−6−(4−ヒドキシフェニル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸0.15gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1705 同様にして、次の化合物を得る。
参考例12 6−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェ
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.3
gおよび5−ニトロフルフラール0.15gをエタノール10
mlに懸濁させ、80℃で2時間反応させる。ついで、反応
混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去した後、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル10
mlを加えて不溶物を濾取すれば、融点129〜131℃を示す
1−(4−フルオロフェニル)−6−{4−[(5−ニ
トロフルフリリデン)アミノ]フェニル}−4−オキソ
−1,4−ジヒドロニコチン酸0.13gを得る。
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.3
gおよび5−ニトロフルフラール0.15gをエタノール10
mlに懸濁させ、80℃で2時間反応させる。ついで、反応
混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去した後、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル10
mlを加えて不溶物を濾取すれば、融点129〜131℃を示す
1−(4−フルオロフェニル)−6−{4−[(5−ニ
トロフルフリリデン)アミノ]フェニル}−4−オキソ
−1,4−ジヒドロニコチン酸0.13gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720, νNO21350 参考例13 6−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェ
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸6.5
gをメタノール50mlに懸濁させた後、5℃まで冷却し、
チオニルクロリド3.9gを10分間を要して滴下する。滴
下終了後、混合液を6時間還流し、反応混合物を室温ま
で冷却した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物に水30mlおよびクロロホルム30mlを加え、炭酸水素ナ
トリウムでpH7に調整し、水層を分取する。この水層を
飽和食塩水30mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた結晶性物質
をジエチルエーテル50mlで洗浄すれば、融点250℃以上
を示す6−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオ
ロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン
酸メチルエステル6.7gを得る。
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸6.5
gをメタノール50mlに懸濁させた後、5℃まで冷却し、
チオニルクロリド3.9gを10分間を要して滴下する。滴
下終了後、混合液を6時間還流し、反応混合物を室温ま
で冷却した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物に水30mlおよびクロロホルム30mlを加え、炭酸水素ナ
トリウムでpH7に調整し、水層を分取する。この水層を
飽和食塩水30mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた結晶性物質
をジエチルエーテル50mlで洗浄すれば、融点250℃以上
を示す6−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオ
ロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン
酸メチルエステル6.7gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 NMR(d-TFA)δ値; 3.75(3H,s,-COOCH3), 4.15(2H,bs,H2N-), 6.20〜7.61(9H,m, 8.35(1H,s,C2-H) 参考例14 6−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェ
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸エス
テル0.7gを酢酸5mlおよび水4mlに溶解させ、室温
で、シアン酸ナトリウム0.3gを水3mlに溶解させた溶
液を5分間を要して滴下した後、同温度で2時間反応さ
せる。ついで、反応混合物に水10mlを加え、析出した結
晶を濾取する。この結晶をメタノール5mlおよび1N水
酸化ナトリウム水溶液5mlに懸濁させ、室温で30分間
攪拌した後、この溶液を酢酸でpH6.0に調整し、析出し
た結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点185〜1
90℃(分解)を示す1−(4−フルオロフェニル)−6
−(4−ウレイドフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸0.5gを得る。
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸エス
テル0.7gを酢酸5mlおよび水4mlに溶解させ、室温
で、シアン酸ナトリウム0.3gを水3mlに溶解させた溶
液を5分間を要して滴下した後、同温度で2時間反応さ
せる。ついで、反応混合物に水10mlを加え、析出した結
晶を濾取する。この結晶をメタノール5mlおよび1N水
酸化ナトリウム水溶液5mlに懸濁させ、室温で30分間
攪拌した後、この溶液を酢酸でpH6.0に調整し、析出し
た結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点185〜1
90℃(分解)を示す1−(4−フルオロフェニル)−6
−(4−ウレイドフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸0.5gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 参考例15 6−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェ
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチ
ルエステル0.35gをN,N−ジメチルホルムアミド5ml
に溶解させ、2−ブロモエタノール1gおよびトリエチ
ルアミン0.3gを加えて、還流下に2時間反応させる。
ついで、反応混合物を室温まで冷却し、水10mlを加え、
クロロホルム10mlで抽出する。抽出液を飽和食塩水10ml
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホ
ルム)で精製すれば、油状物を得る。この油状物を、メ
タノール2mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液3mlに
溶解させ、室温で30分間反応させる。ついで、反応混合
物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結晶を濾取し、水
洗した後、乾燥すれば、融点226〜228℃を示す1−(4
−フルオロフェニル)−6−[4−N−(2−ヒドロキ
シエチル)アミノフェニル]−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸0.15gを得る。
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチ
ルエステル0.35gをN,N−ジメチルホルムアミド5ml
に溶解させ、2−ブロモエタノール1gおよびトリエチ
ルアミン0.3gを加えて、還流下に2時間反応させる。
ついで、反応混合物を室温まで冷却し、水10mlを加え、
クロロホルム10mlで抽出する。抽出液を飽和食塩水10ml
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホ
ルム)で精製すれば、油状物を得る。この油状物を、メ
タノール2mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液3mlに
溶解させ、室温で30分間反応させる。ついで、反応混合
物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結晶を濾取し、水
洗した後、乾燥すれば、融点226〜228℃を示す1−(4
−フルオロフェニル)−6−[4−N−(2−ヒドロキ
シエチル)アミノフェニル]−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸0.15gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 参考例16 6−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェ
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチ
ルエステル0.5gをN,N−ジメチルホルムアミド5ml
に溶解させ、アリルクロリド0.23gおよびトリエチルア
ミン0.3gを加えて、還流下に3時間反応させる。つい
で、反応混合物を冷却した後、水10mlを加え、クロロホ
ルム10mlで抽出する。抽出液を飽和食塩水10mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホルム)
で精製し油状物を得る。これをメタノール2mlおよび1
N水酸化ナトリウム水溶液3mlに溶解させ、室温で30分
間反応させる。ついで、反応混合物を酢酸でpH6.0に調
整し、析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点183〜185℃を示す6−(4−N−アリルアミノ
フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.32gを得る。
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチ
ルエステル0.5gをN,N−ジメチルホルムアミド5ml
に溶解させ、アリルクロリド0.23gおよびトリエチルア
ミン0.3gを加えて、還流下に3時間反応させる。つい
で、反応混合物を冷却した後、水10mlを加え、クロロホ
ルム10mlで抽出する。抽出液を飽和食塩水10mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホルム)
で精製し油状物を得る。これをメタノール2mlおよび1
N水酸化ナトリウム水溶液3mlに溶解させ、室温で30分
間反応させる。ついで、反応混合物を酢酸でpH6.0に調
整し、析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点183〜185℃を示す6−(4−N−アリルアミノ
フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.32gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 参考例17 1−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−
(4−ジメチルアミノフェニル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸0.3gを47%臭化水素酸10mlに懸濁
させ、還流下に2時間反応させる。ついで、反応混合物
を室温まで冷却し、水10mlで希釈する。これを20%水酸
化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、クロロホルム20ml
で洗浄する。水層を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結
晶を濾取し、水10mlで洗浄した後、乾燥すれば、融点25
0℃以上を示す1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフ
ェニル)−6−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−
オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.17gを得る。
(4−ジメチルアミノフェニル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸0.3gを47%臭化水素酸10mlに懸濁
させ、還流下に2時間反応させる。ついで、反応混合物
を室温まで冷却し、水10mlで希釈する。これを20%水酸
化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、クロロホルム20ml
で洗浄する。水層を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結
晶を濾取し、水10mlで洗浄した後、乾燥すれば、融点25
0℃以上を示す1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフ
ェニル)−6−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−
オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.17gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 NMR(d6-DMSO)δ値; 2.97(6H,s,(CH3)2N-), 6.52〜7.35(8H,m, 8.60(1H,s,C2-H), 10.45(1H,bs, 同様にして、次の化合物を得る。
参考例18 1−(4−アセトアミノフェニル)−6−(2−ナフチ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル0.5gをエタノール10mlおよび10%水酸化ナトリ
ウム水溶液10mlに溶解させ、還流下に3時間反応させ
る。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、水20mlで希
釈し、酢酸でpH5.5に調整する。析出した結晶を濾取
し、水洗した後、乾燥すれば、融点148〜151℃を示す1
−(4−アミノフェニル)−6−(2−ナフチル)−4
−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.38gを得る。
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル0.5gをエタノール10mlおよび10%水酸化ナトリ
ウム水溶液10mlに溶解させ、還流下に3時間反応させ
る。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、水20mlで希
釈し、酢酸でpH5.5に調整する。析出した結晶を濾取
し、水洗した後、乾燥すれば、融点148〜151℃を示す1
−(4−アミノフェニル)−6−(2−ナフチル)−4
−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.38gを得る。
IR(KBr)cm-1;νNH3470,3360, νc=o1715,170
0 同様にして、次の化合物を得る。
0 同様にして、次の化合物を得る。
参考例19 6−(4−ジメチルアミノフェニル)−1−(4−ヒド
ロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸1gを無水酢酸10mlに混合させ、130℃で2時間
反応させる。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、水
150ml中へ導入し、1時間攪拌した後、酢酸エチル150ml
を加え、有機層を分取する。この有機層を水100mlおよ
び飽和食塩水50mlで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にジエチルエーテル20mlを加えて濾取すれば、融点12
8〜131℃を示す1−(4−アセチルオキシフェニル)−
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸0.75gを得る。
ロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸1gを無水酢酸10mlに混合させ、130℃で2時間
反応させる。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、水
150ml中へ導入し、1時間攪拌した後、酢酸エチル150ml
を加え、有機層を分取する。この有機層を水100mlおよ
び飽和食塩水50mlで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にジエチルエーテル20mlを加えて濾取すれば、融点12
8〜131℃を示す1−(4−アセチルオキシフェニル)−
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸0.75gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1760,1720,1700 同様にして、次の化合物を得る。
参考例20 (1)3−オキソ−4−ヘキセン酸メチルエステルと4−
フルオロアニリンから参考例6と同様に製造した1−
(4−フルオロフェニル)−6−メチル−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル(融点190
〜195℃)0.7g、ニコチンアルデヒド0.32gおよび無水
酢酸0.58gを混合させ、還流下に5時間反応させる。つ
いで、反応混合物を室温まで冷却し、水20mlを加え、ク
ロロホルム40mlずつで3回抽出する。抽出液を飽和食塩
水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離
剤、クロロホルム)で精製すれば、融点201〜204℃示す
1−(4−フルオロフェニル)−6−[2−(ピリジン
−3−イル)エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸メチルエステル0.496gを得る。
フルオロアニリンから参考例6と同様に製造した1−
(4−フルオロフェニル)−6−メチル−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル(融点190
〜195℃)0.7g、ニコチンアルデヒド0.32gおよび無水
酢酸0.58gを混合させ、還流下に5時間反応させる。つ
いで、反応混合物を室温まで冷却し、水20mlを加え、ク
ロロホルム40mlずつで3回抽出する。抽出液を飽和食塩
水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離
剤、クロロホルム)で精製すれば、融点201〜204℃示す
1−(4−フルオロフェニル)−6−[2−(ピリジン
−3−イル)エテニル]−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸メチルエステル0.496gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1725,1700 (2)1−(4−フルオロフェニル)−6−[2−(ピリ
ジン−3−イル)エテニル]−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル0.45gをエタノール9
mlおよび10%水酸化ナトリウム水溶液9mlに懸濁させ、
室温で30分間反応させる。ついで、反応混合物を酢酸で
pH6.0に調整する。析出した結晶を濾取し、乾燥すれ
ば、融点250℃以上を示す1−(4−フルオロフェニ
ル)−6−[2−(ピリジン−3−イル)エテニル]−
4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.357gを得
る。
ジン−3−イル)エテニル]−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル0.45gをエタノール9
mlおよび10%水酸化ナトリウム水溶液9mlに懸濁させ、
室温で30分間反応させる。ついで、反応混合物を酢酸で
pH6.0に調整する。析出した結晶を濾取し、乾燥すれ
ば、融点250℃以上を示す1−(4−フルオロフェニ
ル)−6−[2−(ピリジン−3−イル)エテニル]−
4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.357gを得
る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1710 NMR(d6-DMSO)δ値; 6.64(1H,d,J=16Hz, 7.10〜8.00(8H,m, C5−H、 8.50〜8.85(3H,m, ), 参考例21 1−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.7gに、イソニコチ
ンアルデヒド0.33gおよび無水酢酸0.61gを加えて、還
流下に5時間反応させる。ついで、反応混合物に水30ml
を加え、クロロホルム30mlずつで3回抽出する。抽出液
を飽和食塩水20mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、融点205〜215
℃示す1−(4−フルオロフェニル)−6−[2−(ピ
リジン−4−イル)エテニル]−4−オキソ−1,4−
ジヒドロニコチン酸0.42gを得る。
ソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.7gに、イソニコチ
ンアルデヒド0.33gおよび無水酢酸0.61gを加えて、還
流下に5時間反応させる。ついで、反応混合物に水30ml
を加え、クロロホルム30mlずつで3回抽出する。抽出液
を飽和食塩水20mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、融点205〜215
℃示す1−(4−フルオロフェニル)−6−[2−(ピ
リジン−4−イル)エテニル]−4−オキソ−1,4−
ジヒドロニコチン酸0.42gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1715,1690 参考例22 3−オキソ−5−(ピロール−2−イル)−4−ペンテ
ン酸メチルエステル1gをベンゼン5mlに溶解させ、こ
れにN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
0.74gを加えて、70℃で15時間反応させる。ついで4−
ヒドロキシアニリン0.56gを加えて、室温で1時間反応
させる。析出した結晶を濾取し、これをN,N−ジメチ
ルホルムアミド10mlに溶解させ、140℃で3時間反応さ
せる。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホルム)で
精製すれば、油状物を得る。この油状物をジオキサン10
mlに溶解させ、95℃で2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−p−ベンゾキノン0.5gをジオキサン5mlに溶解
させた溶液を滴下した後、同温度で30分間反応させる。
反応混合物を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取
し、この結晶をメタノール5mlおよび10%水酸化ナトリ
ウム水溶液10mlに溶解させ、室温で30分間反応させる。
ついで、反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した
結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点250℃以
上を示す1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ
−6−(ピロール−2−イル)−1,4−ジヒドロニコ
チン酸0.3gを得る。
ン酸メチルエステル1gをベンゼン5mlに溶解させ、こ
れにN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
0.74gを加えて、70℃で15時間反応させる。ついで4−
ヒドロキシアニリン0.56gを加えて、室温で1時間反応
させる。析出した結晶を濾取し、これをN,N−ジメチ
ルホルムアミド10mlに溶解させ、140℃で3時間反応さ
せる。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホルム)で
精製すれば、油状物を得る。この油状物をジオキサン10
mlに溶解させ、95℃で2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−p−ベンゾキノン0.5gをジオキサン5mlに溶解
させた溶液を滴下した後、同温度で30分間反応させる。
反応混合物を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾取
し、この結晶をメタノール5mlおよび10%水酸化ナトリ
ウム水溶液10mlに溶解させ、室温で30分間反応させる。
ついで、反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した
結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点250℃以
上を示す1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ
−6−(ピロール−2−イル)−1,4−ジヒドロニコ
チン酸0.3gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1710 NMR(d-TFA)δ値; 7.18〜7.90(8H,m, C5−H) 9.0(1H,s,C2-H) 同様にして、次の化合物を得る。
参考例23 1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−6−(4
−ジメチルアミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸0.15gを47%臭化水素酸10mlに懸濁さ
せ、還流下に2時間反応させる。ついで、反応混合物を
室温まで冷却し、水10mlで希釈する。これを20%水酸化
ナトリウム水溶液でpH12に調整し、クロロホルム20mlで
洗浄した後、酢酸でpH6.0に調整する。クロロホルム50m
lで抽出し、飽和食塩水30mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲル
C−200:溶離剤、クロロホルム:メタノール=15:
1)で精製すれば、融点223〜227℃を示す1−(3,4
−ジヒドロキシフェニル)−6−(4−ジメチルアミノ
フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
0.05gを得る。
−ジメチルアミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸0.15gを47%臭化水素酸10mlに懸濁さ
せ、還流下に2時間反応させる。ついで、反応混合物を
室温まで冷却し、水10mlで希釈する。これを20%水酸化
ナトリウム水溶液でpH12に調整し、クロロホルム20mlで
洗浄した後、酢酸でpH6.0に調整する。クロロホルム50m
lで抽出し、飽和食塩水30mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲル
C−200:溶離剤、クロロホルム:メタノール=15:
1)で精製すれば、融点223〜227℃を示す1−(3,4
−ジヒドロキシフェニル)−6−(4−ジメチルアミノ
フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
0.05gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720,1700 参考例24 6−(4−アセトアミノフェニル)−1−(3−ピリジ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル0.5gをメタノール3mlおよび10%水酸化ナトリ
ウム水溶液5mlに溶解させ、60℃で4時間反応させる。
ついで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸でpH6.0に
調整する、析出した結晶を濾取し、水10mlで洗浄した
後、乾燥すれば、融点207〜208℃を示す6−(4−アミ
ノフェニル)−1−(3−ピリジル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.34gを得
る。
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル0.5gをメタノール3mlおよび10%水酸化ナトリ
ウム水溶液5mlに溶解させ、60℃で4時間反応させる。
ついで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸でpH6.0に
調整する、析出した結晶を濾取し、水10mlで洗浄した
後、乾燥すれば、融点207〜208℃を示す6−(4−アミ
ノフェニル)−1−(3−ピリジル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.34gを得
る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720,1700 同様にして、次の化合物を得る。
参考例25 1−(4−アセトキシフェニル)−6−(2−ベンソ
[b]チエニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸0.36gを無水塩化メチレン18mlに溶解させ、室温
でトリエチルアミン0.137mlを加える。反応混合物を-40
℃まで冷却し、クロロ炭酸エチル0.094mlを加えて、同
温度で1時間反応させる。ついで、5−インダノール0.
14gを加えて、さらに1時間反応させた後、室温まで昇
温させる。反応混合物を水15mlおよび飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホ
ルム)で精製すれば、融点234〜236℃を示す1−(4−
アセトキシフェニル)−6−(2−ベンゾ[b]チエニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸インダ
ニルエステル0.25gを得る。
[b]チエニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸0.36gを無水塩化メチレン18mlに溶解させ、室温
でトリエチルアミン0.137mlを加える。反応混合物を-40
℃まで冷却し、クロロ炭酸エチル0.094mlを加えて、同
温度で1時間反応させる。ついで、5−インダノール0.
14gを加えて、さらに1時間反応させた後、室温まで昇
温させる。反応混合物を水15mlおよび飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホ
ルム)で精製すれば、融点234〜236℃を示す1−(4−
アセトキシフェニル)−6−(2−ベンゾ[b]チエニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸インダ
ニルエステル0.25gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1760(sh),1745,1710 同様にして、次の化合物を得る。
参考例26 (1)6−(4−ジメイルアミノフェニル)−1−(4−
ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
ニコチン酸0.4gをN,N−ジメチルホルムアミド15ml
に室温で溶解させ、炭酸カリウム0.33gを加えて、100
℃まで加熱する。同温度で1時間反応させた後、室温ま
で冷却し、クロロメチルエーテル0.2gを加えて、室温
で1時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリ
カゲルC−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=3
0:1)で精製すれば、融点199〜201℃を示す6−(4
−ジメチルアミノフェニル)−1−(4−メトキシメチ
ルオキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸メトキシメチルエステル0.16gと融点211〜213
℃を示す6−(4−ジメチルアミノフェニル)−1−
(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メトキシメチルエステル0.13gを得
る。
ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
ニコチン酸0.4gをN,N−ジメチルホルムアミド15ml
に室温で溶解させ、炭酸カリウム0.33gを加えて、100
℃まで加熱する。同温度で1時間反応させた後、室温ま
で冷却し、クロロメチルエーテル0.2gを加えて、室温
で1時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリ
カゲルC−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=3
0:1)で精製すれば、融点199〜201℃を示す6−(4
−ジメチルアミノフェニル)−1−(4−メトキシメチ
ルオキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸メトキシメチルエステル0.16gと融点211〜213
℃を示す6−(4−ジメチルアミノフェニル)−1−
(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メトキシメチルエステル0.13gを得
る。
・6−(4−ジメチルアミノフェニル)−1−(4−メ
トキシメチルオキシフェニル)−4−オキソ−1,4−
ジヒドロニコチン酸メトキシメチルエステル IR(KBr)cm-1;νc=o1725,1695 ・6−(4−ジメチルアミノフェニル)−1−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸メトキシメチルエステル IR(KBr)cm-1;νc=o1735,1700 (2)6−(4−ジメチルアミノフェニル)−1−(4−
メトキシメチルオキシフェニル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸メトキシメチルエステル0.08gを
エタノール1mlに室温で溶解させ、10%炭酸ナトリウム
水溶液1mlを加えて、同温度で1時間反応させる。つい
で、反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結晶
を濾取し、水5mlで洗浄した後、乾燥すれば、融点150
〜152℃を示す6−(4−ジメチルアミノフェニル)−
1−(4−メトキシメチルオキシフェニル)−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.06gを得る。
トキシメチルオキシフェニル)−4−オキソ−1,4−
ジヒドロニコチン酸メトキシメチルエステル IR(KBr)cm-1;νc=o1725,1695 ・6−(4−ジメチルアミノフェニル)−1−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸メトキシメチルエステル IR(KBr)cm-1;νc=o1735,1700 (2)6−(4−ジメチルアミノフェニル)−1−(4−
メトキシメチルオキシフェニル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸メトキシメチルエステル0.08gを
エタノール1mlに室温で溶解させ、10%炭酸ナトリウム
水溶液1mlを加えて、同温度で1時間反応させる。つい
で、反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結晶
を濾取し、水5mlで洗浄した後、乾燥すれば、融点150
〜152℃を示す6−(4−ジメチルアミノフェニル)−
1−(4−メトキシメチルオキシフェニル)−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.06gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 参考例27 1−(3−ニトロ−4−フルオロフェニル)−6−(4
−ジメチルアミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル0.6gをN,N−ジメ
チルホルムアミド12mlに溶解させ、5%パラジウム−炭
素0.2gを加えて、常圧で2時間水素添加させる。つい
で、触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去する。得られた
残留物をエタノール2mlおよび1N水酸化ナトリウム水
溶液2mlに溶解させ、室温で1時間反応させる。つい
で、水10mlおよびクロロホルム10mlを加え、酢酸でpH5.
5に調整する。有機層を分取し、これを水10mlおよび飽
和食塩水10mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−20
0;溶離剤、クロロホルム:エタノール=100:1)で精
製すれば、融点198〜201℃を示す1−(3−アミノ−4
−フルオロフェニル)−6−(4−ジメチルアミノフェ
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.1
gを得る。
−ジメチルアミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル0.6gをN,N−ジメ
チルホルムアミド12mlに溶解させ、5%パラジウム−炭
素0.2gを加えて、常圧で2時間水素添加させる。つい
で、触媒を濾去し、減圧下で溶媒を留去する。得られた
残留物をエタノール2mlおよび1N水酸化ナトリウム水
溶液2mlに溶解させ、室温で1時間反応させる。つい
で、水10mlおよびクロロホルム10mlを加え、酢酸でpH5.
5に調整する。有機層を分取し、これを水10mlおよび飽
和食塩水10mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−20
0;溶離剤、クロロホルム:エタノール=100:1)で精
製すれば、融点198〜201℃を示す1−(3−アミノ−4
−フルオロフェニル)−6−(4−ジメチルアミノフェ
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.1
gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 参考例28 5%パラジウム−炭素0.2gにメタノール5mlを加え、
常圧、水素下で10分間攪拌する。ついで、これに6−
[4−(p−ニトロベンジル)−2H−3,4−ジヒド
ロベンゾ−1,4−オキサジン−7−イル]−1−(4
−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
ニコチン酸メチルエステル0.3gをメタノール3mlに溶
解させた溶液を加える。この溶液を室温、3気圧で2時
間、水素添加させる。ついで、触媒を濾去し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホル
ム:エタノール=25:1)で精製すれば、融点194〜197
℃を示す6−(2H−3,4−ジヒドロベンゾ−1,4
−オキサジン−7−イル)−1−(4−フルオロフェニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル0.17gを得る。
常圧、水素下で10分間攪拌する。ついで、これに6−
[4−(p−ニトロベンジル)−2H−3,4−ジヒド
ロベンゾ−1,4−オキサジン−7−イル]−1−(4
−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
ニコチン酸メチルエステル0.3gをメタノール3mlに溶
解させた溶液を加える。この溶液を室温、3気圧で2時
間、水素添加させる。ついで、触媒を濾去し、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホル
ム:エタノール=25:1)で精製すれば、融点194〜197
℃を示す6−(2H−3,4−ジヒドロベンゾ−1,4
−オキサジン−7−イル)−1−(4−フルオロフェニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル0.17gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1725,1695 参考例29 6−(4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−4−オ
キソ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒド
ロニコチン酸0.5gをメタノール10mlに溶解させ、5%
パラジウム−炭素0.1gを加え、常圧で2時間水素添加
を行う。反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下に濃縮
すれば、融点231〜233℃を示す6−(4−ヒドロキシ−
3−アミノフェニル)−4−オキソ−1−(4−フルオ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロニコチン酸0.45gを得
る IR(KBr)cm-1;νc=o1730 参考例30 5−(4−ベンゾイル−2H−3,4−ジヒドロベンゾ
−1,4−オキサジン−6−イル)−3−オキソ−4−
ペンテン酸メチルエステル0.6gをベンゼン7mlに溶解
させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル0.2gを加えて、60〜70℃で2時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、p−フルオロアニリン0.19g
を加えて、室温で4時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、トルエン:酢
酸エチル=20:1)で精製した後、得られた結晶をN,
N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、還流下5時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−20
0;溶離剤、クロロホルム)で精製した後、得られた油
状物をジオキサン5mlに溶解させ、2,3,5,6−テ
トラクロロ−p−ベンゾキノン0.11gを加えて、80〜90
℃で30分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にクロロホルム2mlを加えて溶解させる。不
溶物を濾去し、濾液をカラムクロマトグラフィー(和光
シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホルム)で精製し
た後、得られた結晶にエタノール5mlおよび1N水酸化
ナトリウム水溶液5mlを加えて、室温で2時間反応させ
る。減圧下にエタノールを留去し、酢酸でpH6.5に調整
する。析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点155〜167℃を示す6−(2H−3,4−ジヒド
ロベンゾ−1,4−オキサジン−6−イル)−1−(4
−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
ニコチン酸0.4gを得る。
キソ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒド
ロニコチン酸0.5gをメタノール10mlに溶解させ、5%
パラジウム−炭素0.1gを加え、常圧で2時間水素添加
を行う。反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下に濃縮
すれば、融点231〜233℃を示す6−(4−ヒドロキシ−
3−アミノフェニル)−4−オキソ−1−(4−フルオ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロニコチン酸0.45gを得
る IR(KBr)cm-1;νc=o1730 参考例30 5−(4−ベンゾイル−2H−3,4−ジヒドロベンゾ
−1,4−オキサジン−6−イル)−3−オキソ−4−
ペンテン酸メチルエステル0.6gをベンゼン7mlに溶解
させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル0.2gを加えて、60〜70℃で2時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、p−フルオロアニリン0.19g
を加えて、室温で4時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、トルエン:酢
酸エチル=20:1)で精製した後、得られた結晶をN,
N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、還流下5時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−20
0;溶離剤、クロロホルム)で精製した後、得られた油
状物をジオキサン5mlに溶解させ、2,3,5,6−テ
トラクロロ−p−ベンゾキノン0.11gを加えて、80〜90
℃で30分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にクロロホルム2mlを加えて溶解させる。不
溶物を濾去し、濾液をカラムクロマトグラフィー(和光
シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホルム)で精製し
た後、得られた結晶にエタノール5mlおよび1N水酸化
ナトリウム水溶液5mlを加えて、室温で2時間反応させ
る。減圧下にエタノールを留去し、酢酸でpH6.5に調整
する。析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれ
ば、融点155〜167℃を示す6−(2H−3,4−ジヒド
ロベンゾ−1,4−オキサジン−6−イル)−1−(4
−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
ニコチン酸0.4gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 同様にして、次の化合物を得る。
融点(℃)205〜207 IR(KBr)cm-1;νc=o1725 参考例31 5−フェニル−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエス
テル0.3gをベンゼン5mlに溶解させ、N,N−ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール0.2gを加えて、60
〜70℃で2時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、4−(4−アセチルピペラジノ)−アニリン0.3g
を加えて、室温で4時間反応させる、減圧下に溶媒を留
去し、得られた油状物をN,N−ジメチルホルムアミド
5mlに溶解させ、還流下5時間反応させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホルム:
エタノール=25:1)で精製した後、得られた油状物
をジオキサン4mlに溶解させ、2,3,5,6−テトラ
クロロ−p−ベンゾキノン0.12gを加えて、90〜100℃
で30分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC
−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=100:3)
で精製した後、得られた結晶に6N塩酸3mlを加えて、
2時間還流する。減圧下に水を留去すれば、融点211〜2
13℃(分解)を示す6−フェニル−1−(4−ピペラジ
ノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン
酸・二塩酸塩0.12gを得る。
テル0.3gをベンゼン5mlに溶解させ、N,N−ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール0.2gを加えて、60
〜70℃で2時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却
し、4−(4−アセチルピペラジノ)−アニリン0.3g
を加えて、室温で4時間反応させる、減圧下に溶媒を留
去し、得られた油状物をN,N−ジメチルホルムアミド
5mlに溶解させ、還流下5時間反応させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホルム:
エタノール=25:1)で精製した後、得られた油状物
をジオキサン4mlに溶解させ、2,3,5,6−テトラ
クロロ−p−ベンゾキノン0.12gを加えて、90〜100℃
で30分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC
−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=100:3)
で精製した後、得られた結晶に6N塩酸3mlを加えて、
2時間還流する。減圧下に水を留去すれば、融点211〜2
13℃(分解)を示す6−フェニル−1−(4−ピペラジ
ノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン
酸・二塩酸塩0.12gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720,1695 参考例32 5%パラジウム−炭素0.05gに氷冷下にメタノール5ml
を徐々に加え、この混合物を水素下に20分間攪拌する。
ついで、この溶液に6−(1−ベンジルオキシカルボニ
ル−3−ピペリジニル)−1−(4−ヒドロキシ−2−
メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸メチルエステル0.4gをメタノール2mlに溶解さ
せた溶液を加え、常圧で4時間水素添加させる。触媒を
濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をメ
タノール5mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液
1.4mlを加えて、室温で10分間反応させる。減圧下に溶
媒を留去すれば、融点250℃以上を示す6−(3−ピペ
リジニル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸・2ナ
トリウム塩0.15gを得る。
を徐々に加え、この混合物を水素下に20分間攪拌する。
ついで、この溶液に6−(1−ベンジルオキシカルボニ
ル−3−ピペリジニル)−1−(4−ヒドロキシ−2−
メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸メチルエステル0.4gをメタノール2mlに溶解さ
せた溶液を加え、常圧で4時間水素添加させる。触媒を
濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をメ
タノール5mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液
1.4mlを加えて、室温で10分間反応させる。減圧下に溶
媒を留去すれば、融点250℃以上を示す6−(3−ピペ
リジニル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸・2ナ
トリウム塩0.15gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1630 NMR(d6-DMSO-D2O)δ値; 0.88〜3.17(12H,m 6.50〜7.21(4H,m, 8.07(1H,s, 参考例33 (1)5%パラジウム−炭素0.06gに氷冷下にメタノール
5mlを徐々に加える。この混合物を水素下に、室温で20
分間攪拌する。これに6−(1−ベンジルオキシカルボ
ニル−4−ピペリジニル)−1−(4−ヒドロキシ−2
−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル0.4gをメタノール2mlに溶解
させた溶液を加え、常圧で4時間水素添加させる。つい
で、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、融点22
6〜228℃を示す6−(4−ピペリジニル)−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.24gを得る。
5mlを徐々に加える。この混合物を水素下に、室温で20
分間攪拌する。これに6−(1−ベンジルオキシカルボ
ニル−4−ピペリジニル)−1−(4−ヒドロキシ−2
−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル0.4gをメタノール2mlに溶解
させた溶液を加え、常圧で4時間水素添加させる。つい
で、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去すれば、融点22
6〜228℃を示す6−(4−ピペリジニル)−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.24gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1730 (2)6−(4−ピペリジニル)−1−(4−ヒドロキシ
−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸メチルエステル0.24gをN,N−ジメチル
ホルムアミド4mlに溶解させ、イソプロピルブロミド0.
17gおよび炭酸カリウム0.06gを加えて、60℃で6時間
反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
クロロホルム20mlおよび水20mlを加えて溶解させる。有
機層を分取し、水20mlずつで2回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
油状物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC
−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=20:1)
で精製した後、得られた油状物に6N塩酸5mlを加え
て、還流下に2時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去
すれば、融点195.5〜200.5℃を示す1−(4−ヒドロキ
シ−2−メチルフェニル)−6−(1−イソプロピル−
4−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸・塩酸塩0.11gを得る。
−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸メチルエステル0.24gをN,N−ジメチル
ホルムアミド4mlに溶解させ、イソプロピルブロミド0.
17gおよび炭酸カリウム0.06gを加えて、60℃で6時間
反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
クロロホルム20mlおよび水20mlを加えて溶解させる。有
機層を分取し、水20mlずつで2回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
油状物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC
−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=20:1)
で精製した後、得られた油状物に6N塩酸5mlを加え
て、還流下に2時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去
すれば、融点195.5〜200.5℃を示す1−(4−ヒドロキ
シ−2−メチルフェニル)−6−(1−イソプロピル−
4−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸・塩酸塩0.11gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 参考例34 (1)5−(シクロヘキセン−4−イル)−3−オキソ−
4−ペンテン酸メチルエステル2.0gをベンゼン20mlに
溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール1.4gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、p−ヒドロキシアニリン1.2
gを加えて、1.5時間反応させる。ついで、ジイソプロ
ピルエーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、
ジイソプロピルエーテル20mlで洗浄すれば、融点151〜1
53℃を示す5−(シクロヘキセン−4−イル)−2−
(4−ヒドロキシフェニルアミノメチレン)−3−オキ
ソ−4−ペンテン酸メチルエステル2.1gを得る。
4−ペンテン酸メチルエステル2.0gをベンゼン20mlに
溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール1.4gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、p−ヒドロキシアニリン1.2
gを加えて、1.5時間反応させる。ついで、ジイソプロ
ピルエーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、
ジイソプロピルエーテル20mlで洗浄すれば、融点151〜1
53℃を示す5−(シクロヘキセン−4−イル)−2−
(4−ヒドロキシフェニルアミノメチレン)−3−オキ
ソ−4−ペンテン酸メチルエステル2.1gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1710 同様にして、次の化合物を得る。
(2)5−(シクロヘキセン−4−イル)−2−(4−ヒ
ドロキシフェニルアミノメチレン)−3−オキソ−4−
ペンテン酸メチルエステル2.0gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、140℃で4時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
ジオキサン50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジ
エチルエーテル30mlで洗浄すれば、融点155〜157℃を示
す6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(4−ヒド
ロシキフェニル)−4−オキソ−1,4,5,6−テト
ラヒドロニコチン酸メチルエステル1.4gを得る。
ドロキシフェニルアミノメチレン)−3−オキソ−4−
ペンテン酸メチルエステル2.0gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、140℃で4時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
ジオキサン50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジ
エチルエーテル30mlで洗浄すれば、融点155〜157℃を示
す6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(4−ヒド
ロシキフェニル)−4−オキソ−1,4,5,6−テト
ラヒドロニコチン酸メチルエステル1.4gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1715 同様にして、次の化合物を得る。
(3)6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4,5,6−テ
トラヒドロニコチン酸メチルエステル1.0gをジオキサ
ン20mlに溶解させ、80℃に加熱する。ついで、2,3,
5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノン0.83gをジオ
キサン20mlに溶解させた溶液を80℃で滴下した後、同温
度で1時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、
析出した結晶を濾取し、ジオキサン50mlで洗浄すれば、
融点250℃以上を示す6−(シクロヘキセン−4−イ
ル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.7gを得
る。
ドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4,5,6−テ
トラヒドロニコチン酸メチルエステル1.0gをジオキサ
ン20mlに溶解させ、80℃に加熱する。ついで、2,3,
5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノン0.83gをジオ
キサン20mlに溶解させた溶液を80℃で滴下した後、同温
度で1時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、
析出した結晶を濾取し、ジオキサン50mlで洗浄すれば、
融点250℃以上を示す6−(シクロヘキセン−4−イ
ル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル0.7gを得
る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1735,1705 NMR(d6-DMSO)δ値; 1.5〜2.65(7H,m 3.73(3H,s,-COOCH3), 5.65(2H,bs, 6.34(1H,s, 7.45(2H,d,J=9Hz, 8.12(1H,s, 10.12(1H,s, 同様にして、次の化合物を得る。
(4)6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル0.5gをエタノール5mlおよび
1N水酸化ナトリウム水溶液5mlに溶解させ、室温で30
分間反応させる。ついで、反応混合物を酢酸でpH5.5に
調整し、析出した結晶を濾取した後、水30mlで洗浄し、
乾燥すれば、融点250℃以上を示す6−(シクロヘキセ
ン−4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.35gを得る。
ドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸メチルエステル0.5gをエタノール5mlおよび
1N水酸化ナトリウム水溶液5mlに溶解させ、室温で30
分間反応させる。ついで、反応混合物を酢酸でpH5.5に
調整し、析出した結晶を濾取した後、水30mlで洗浄し、
乾燥すれば、融点250℃以上を示す6−(シクロヘキセ
ン−4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−4
−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.35gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1725,1700 NMR(d6-DMSO)δ値; 1.5〜2.5(7H,m 5.50(2H,s, 6.77(1H,s, 6.88(2H,d,J=9Hz. 7.40(2H,d,J=9Hz, 8.28(1H,s, 10.05(1H,bs, 同様にして、次の化合物を得る。
参考例35 5−(シクロヘキセン−4−イル)−3−オキソ−4−
ペンテン酸メチルエステル2.0gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド30mlに溶解させ、N,N−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール1.4gを加えて、70℃で1.5時間
反応させる。ついで、4−ヒドロキシ−2−メチルアニ
リン1.3gを同温度で加え、80℃で2時間、さらに140℃
で3時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジオキサン20
mlに溶解させ、2,3,5,6−テトラクロロ−p−ベ
ンゾキノン2.4gをジオキサン15ml溶解させた溶液を80
℃で滴下した後、同温度で1時間反応させる。ついで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム
30mlおよび水30mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムでpH
7.5に調整した後、有機層を分取する。この有機層を水1
0mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、
融点250℃以上を示す6−(シクロヘキセン−4−イ
ル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−
4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステ
ル1.3gを得る。
ペンテン酸メチルエステル2.0gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド30mlに溶解させ、N,N−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール1.4gを加えて、70℃で1.5時間
反応させる。ついで、4−ヒドロキシ−2−メチルアニ
リン1.3gを同温度で加え、80℃で2時間、さらに140℃
で3時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をジオキサン20
mlに溶解させ、2,3,5,6−テトラクロロ−p−ベ
ンゾキノン2.4gをジオキサン15ml溶解させた溶液を80
℃で滴下した後、同温度で1時間反応させる。ついで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム
30mlおよび水30mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムでpH
7.5に調整した後、有機層を分取する。この有機層を水1
0mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、
融点250℃以上を示す6−(シクロヘキセン−4−イ
ル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−
4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエステ
ル1.3gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1735.1705 NMR(d6-DMSO)δ値; 1.5〜2.5(10H,m 3.82(3H,s,-COOCH3). 5.67(2H,s, 6.46(1H,s, 6.88(1H,d,J=9Hz, 6.97(1H,s, 7.47(1H,d,J=9Hz, 8.47(1H,s, 10.0(1H,s, 同様にして、次の化合物を得る。
参考例36 6−(シクロヘキセン−4−イル)−1−(4−ヒドロ
キシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル2.0gをクロロホルム8
0mlに溶解させ、5℃に冷却する。この溶液に、臭素1.0
gをクロロホルム5mlに溶解させた溶液を、5℃で30分
間を要して滴下した後、室温で30分間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジエ
チルエーテル20mlで洗浄すれば、融点197〜200℃を示す
6−(3,4−ジブロモシクロヘキシル)−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル2.5gを得る。
キシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸メチルエステル2.0gをクロロホルム8
0mlに溶解させ、5℃に冷却する。この溶液に、臭素1.0
gをクロロホルム5mlに溶解させた溶液を、5℃で30分
間を要して滴下した後、室温で30分間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテル50mlを加え、析出した結晶を濾取した後、ジエ
チルエーテル20mlで洗浄すれば、融点197〜200℃を示す
6−(3,4−ジブロモシクロヘキシル)−1−(4−
ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロニコチン酸メチルエステル2.5gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1730,1700 参考例37 参考例34(4)と同様にして、対応するメチルエステル体
を加水分解して、次の化合物を得る。
を加水分解して、次の化合物を得る。
参考例38 (1)5−(シクロペンテン−4−イル)−3−オキソ−
4−ペンテン酸メチルエステル0.7gをベンゼン5mlに
溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール0.6gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、4−ヒドロキシ−2−メチル
アニリン0.44gを加えて、1.5時間反応させる。つい
で、ジエチルエーエル5mlを加え、析出した結晶を濾取
した後、ジエチルエーテル5mlで洗浄すれば、融点148
〜151℃を示す5−(シクロペンテン−1−イル)−2
−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニルアミノメチレ
ン)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル0.7
gを得る。
4−ペンテン酸メチルエステル0.7gをベンゼン5mlに
溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール0.6gを加えて、70℃で1.5時間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、4−ヒドロキシ−2−メチル
アニリン0.44gを加えて、1.5時間反応させる。つい
で、ジエチルエーエル5mlを加え、析出した結晶を濾取
した後、ジエチルエーテル5mlで洗浄すれば、融点148
〜151℃を示す5−(シクロペンテン−1−イル)−2
−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニルアミノメチレ
ン)−3−オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル0.7
gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1705 同様にして、次の化合物を得る。
(2)5−(シクロペンテン−1−イル)−2−(4−ヒ
ドロキシ−2−メチルフェニルアミノメチレン)−3−
オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル0.7gをN,N
−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、140℃で2時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー和光シリカゲルC
−200;溶離剤、クロロホルム)で精製して、油状物を
得る。この油状物をジオキサン10mlに溶解させ、2,
3,5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノン0.5gを
加えて、80℃で30分間反応させる。反応混合物を室温ま
で冷却した後、析出した結晶を濾取し、これをジオキサ
ン5mlで洗浄する。この結晶をメタノール5mlおよび1
N水酸化ナトリウム水溶液5mlに溶解させ、室温で30分
間反応させる。反応混合物を酢酸でpH5.5に調整し、析
出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点21
1〜213℃を示す6−(シクロペンテン−1−イル)−1
−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.3gを得る。
ドロキシ−2−メチルフェニルアミノメチレン)−3−
オキソ−4−ペンテン酸メチルエステル0.7gをN,N
−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、140℃で2時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー和光シリカゲルC
−200;溶離剤、クロロホルム)で精製して、油状物を
得る。この油状物をジオキサン10mlに溶解させ、2,
3,5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノン0.5gを
加えて、80℃で30分間反応させる。反応混合物を室温ま
で冷却した後、析出した結晶を濾取し、これをジオキサ
ン5mlで洗浄する。この結晶をメタノール5mlおよび1
N水酸化ナトリウム水溶液5mlに溶解させ、室温で30分
間反応させる。反応混合物を酢酸でpH5.5に調整し、析
出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点21
1〜213℃を示す6−(シクロペンテン−1−イル)−1
−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.3gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720,1700 同様にして、次の化合物を得る。
参考例39 5−シクロオクチル−3−オキソ−4−ペンテン酸メチ
ルエステル0.3gをベンゼン5mlに溶解させ、N,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.3gを加え
て、70℃で1時間反応させる。反応混合物を室温まで冷
却し、4−ヒドロキシ−2−メチルアニリン0.27gを加
えて、室温で2時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(和光シリカゲルC−200;溶離剤、トルエン:酢酸エ
チル=50:1)で精製した後、得られた油状物をN,N
−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、還流下に4時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−20
0;溶離剤、クロロホルム:エタノール=50:1)で精
製した後、得られた油状物をジオキサン5mlに溶解さ
せ、2,3,5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノン
0.2gを加えて、80〜90℃で、30分間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取する。こ
の結晶をクロロホルム20mlに溶解させ、不溶物を濾去
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に1N水
酸化ナトリウム水溶液5mlとメタノール5mlを加えて、
室温で30分間反応させる。減圧下にメタノールを留去
し、得られた残留物を2N塩酸でpHを6.5に調整する。
析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点
118〜120℃を示す6−シクロオクチル−1−(4−ヒド
ロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−
ジヒドロニコチン酸0.14gを得る。
ルエステル0.3gをベンゼン5mlに溶解させ、N,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.3gを加え
て、70℃で1時間反応させる。反応混合物を室温まで冷
却し、4−ヒドロキシ−2−メチルアニリン0.27gを加
えて、室温で2時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(和光シリカゲルC−200;溶離剤、トルエン:酢酸エ
チル=50:1)で精製した後、得られた油状物をN,N
−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、還流下に4時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−20
0;溶離剤、クロロホルム:エタノール=50:1)で精
製した後、得られた油状物をジオキサン5mlに溶解さ
せ、2,3,5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノン
0.2gを加えて、80〜90℃で、30分間反応させる。反応
混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取する。こ
の結晶をクロロホルム20mlに溶解させ、不溶物を濾去
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に1N水
酸化ナトリウム水溶液5mlとメタノール5mlを加えて、
室温で30分間反応させる。減圧下にメタノールを留去
し、得られた残留物を2N塩酸でpHを6.5に調整する。
析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥すれば、融点
118〜120℃を示す6−シクロオクチル−1−(4−ヒド
ロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−
ジヒドロニコチン酸0.14gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1725,1710 同様にして、次の化合物を得る。
参考例40 6−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキ
シル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.15gをジ
オキサン10mlおよび水5mlに溶解させ、5%パラジウム
−炭素0.03gを加えて、常圧で3時間水素添加させる。
ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物にジエチルエーテル3mlを加えた後、結晶を
濾取し、これをジエチルエーテル3mlで洗浄すれば、融
点237〜250℃(分解)を示す6−(4−アミノシクロヘ
キシル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.095
gを得る。
シル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.15gをジ
オキサン10mlおよび水5mlに溶解させ、5%パラジウム
−炭素0.03gを加えて、常圧で3時間水素添加させる。
ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物にジエチルエーテル3mlを加えた後、結晶を
濾取し、これをジエチルエーテル3mlで洗浄すれば、融
点237〜250℃(分解)を示す6−(4−アミノシクロヘ
キシル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.095
gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1715 同様にして、次の化合物を得る。
参考例41 6−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキ
シル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエス
テル0.2gをメタノール15mlに溶解させ、5%パラジウ
ム−炭素0.05gを加えて常圧で1.5時間水素添加させ
る。ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に37%ホルマリン0.4gおよびギ酸0.1g
を加えて、100℃で7.5時間反応させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホルム:エ
タアノール=3:1)で精製すれば、融点207〜215℃を
示す6−(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)−1−
(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ
−1,4−ジヒドロニコチン酸0.04gを得る。
シル)−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチルエス
テル0.2gをメタノール15mlに溶解させ、5%パラジウ
ム−炭素0.05gを加えて常圧で1.5時間水素添加させ
る。ついで、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物に37%ホルマリン0.4gおよびギ酸0.1g
を加えて、100℃で7.5時間反応させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(和光シリカゲルC−200;溶離剤、クロロホルム:エ
タアノール=3:1)で精製すれば、融点207〜215℃を
示す6−(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)−1−
(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ
−1,4−ジヒドロニコチン酸0.04gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 同様にして、次の化合物を得る。
参考例42 (1)1−(4−アセトキシ−2−メチルフェニル)−メ
チル−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル10.5gをジオキサン315mlに加熱溶解させ、二
酸化セレン4.43gを加えて、100℃で2時間反応させ
る。反応混合物を室温まで冷却し、セレンを濾去した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離
剤、クロロホルム:エタノール=25:1)で精製すれ
ば、融点216〜217℃を示す1−(4−アセトキシ−2−
メチルフェニル)−6−ホルミル−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸メチルエステル7.9gを得る。
チル−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸メチル
エステル10.5gをジオキサン315mlに加熱溶解させ、二
酸化セレン4.43gを加えて、100℃で2時間反応させ
る。反応混合物を室温まで冷却し、セレンを濾去した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離
剤、クロロホルム:エタノール=25:1)で精製すれ
ば、融点216〜217℃を示す1−(4−アセトキシ−2−
メチルフェニル)−6−ホルミル−4−オキソ−1,4
−ジヒドロニコチン酸メチルエステル7.9gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1760,1730,1700(sh) (2)1−(4−アセトキシ−2−メチルフェニル)−6
−ホルミル−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
メチルエステル0.95gに6N塩酸5mlを加えて、100℃
で1時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、飽
和水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。ついで、
アセトニトリル100mlを加えた後、食塩で水層を飽和さ
せる。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、融点230〜250℃の6−ホルミル−1−(4−ヒドロ
キシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸0.6gを得る。
−ホルミル−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
メチルエステル0.95gに6N塩酸5mlを加えて、100℃
で1時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、飽
和水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整する。ついで、
アセトニトリル100mlを加えた後、食塩で水層を飽和さ
せる。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、融点230〜250℃の6−ホルミル−1−(4−ヒドロ
キシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロニコチン酸0.6gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1715 (3)6−ホルミル−1−(4−ヒドロキシ−2−メチル
フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
0.15gをメタノール5mlに溶解させ、エトキシカルボニ
ルメチレントリフェニルホスホラン0.19を加えて、室温
で1時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリ
カゲルC−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=5
0:1)で精製すれば、融点185〜189℃を示す6−(2
−エトキシカルボニルエテニル)−1−(4−ヒドロキ
シ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロニコチン酸0.06gを得る。
フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
0.15gをメタノール5mlに溶解させ、エトキシカルボニ
ルメチレントリフェニルホスホラン0.19を加えて、室温
で1時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリ
カゲルC−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=5
0:1)で精製すれば、融点185〜189℃を示す6−(2
−エトキシカルボニルエテニル)−1−(4−ヒドロキ
シ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロニコチン酸0.06gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720,1705 (4)6−(2−エトキシカルボニルエテニル)−1−
(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ
−1,4−ジヒドロニコチン酸0.09gに6N塩酸を3ml
を加えて、100℃で1.5時間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた結晶にジエチルエーテル3ml
を加えて、濾取すれば、融点280℃以上を示す6−(2
−カルボキシエテニル)−1−(4−ヒドロキシ−2−
メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸0.08gを得る。
(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−オキソ
−1,4−ジヒドロニコチン酸0.09gに6N塩酸を3ml
を加えて、100℃で1.5時間反応させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、得られた結晶にジエチルエーテル3ml
を加えて、濾取すれば、融点280℃以上を示す6−(2
−カルボキシエテニル)−1−(4−ヒドロキシ−2−
メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸0.08gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 NMR(d6DMSO)δ値; 2.0(3H,s, 6.33〜7.7(6H,m, 8.63(1H,s, 参考例43 6−ホルミル−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェ
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.15
gをメタノール5mlに溶解させ、N−アミノモルホリン
0.056gを加えて、65℃で1時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、
クロロホルム)で精製すれば、融点267〜268℃を示す1
−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−6−(モ
ルホリノイミノメチル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸0.06gを得る。
ニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸0.15
gをメタノール5mlに溶解させ、N−アミノモルホリン
0.056gを加えて、65℃で1時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離剤、
クロロホルム)で精製すれば、融点267〜268℃を示す1
−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−6−(モ
ルホリノイミノメチル)−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸0.06gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1730 同様にして、次の化合物を得る。
参考例44 1−(4−ベンジルオキシ−2−メチルフェニル)−6
−(2−クロロエチル)−4−オキソ−−1,4−ジヒ
ドロニコチン酸メチルエステル2gをN,N−ジメチル
ホルムアミド20mlに溶解させ、5℃で、4−エチル−
2,3−ジオキソピペラジン−1−ナトリウム0.9gを2
0分間を要して添加する。ついで、同温度で30分間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をク
ロロホルム20mlに溶解させる。これを水20mlおよび飽和
食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、油状物を得る。
この油状物をメタノール10mlおよび1N水酸化ナトリウ
ム水溶液10mlに溶解させ、室温で30分間反応させる。つ
いで、反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結
晶を濾取し、水洗した後、ジオキサン10mlおよび水5ml
に溶解させ、5%パラジウム−炭素0.2gを添加し、10
時間を要して水素添加を行う。反応混合物を濾過し、減
圧下に濾液を濃縮すれば、融点182〜190℃(分解)を示
す6−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジ
ン−1−イル)−エチル]−1−(4−ヒドロキシ−2
−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸0.8gを得る。
−(2−クロロエチル)−4−オキソ−−1,4−ジヒ
ドロニコチン酸メチルエステル2gをN,N−ジメチル
ホルムアミド20mlに溶解させ、5℃で、4−エチル−
2,3−ジオキソピペラジン−1−ナトリウム0.9gを2
0分間を要して添加する。ついで、同温度で30分間反応
させた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をク
ロロホルム20mlに溶解させる。これを水20mlおよび飽和
食塩水20mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、油状物を得る。
この油状物をメタノール10mlおよび1N水酸化ナトリウ
ム水溶液10mlに溶解させ、室温で30分間反応させる。つ
いで、反応混合物を酢酸でpH6.0に調整し、析出した結
晶を濾取し、水洗した後、ジオキサン10mlおよび水5ml
に溶解させ、5%パラジウム−炭素0.2gを添加し、10
時間を要して水素添加を行う。反応混合物を濾過し、減
圧下に濾液を濃縮すれば、融点182〜190℃(分解)を示
す6−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジ
ン−1−イル)−エチル]−1−(4−ヒドロキシ−2
−メチルフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニ
コチン酸0.8gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1730 参考例45 7−(4−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−1
−イル)−3−オキソ−4−ヘプテン酸メチルエステル
3.0gをベンゼン20mlに溶解させ、N,N−ジメチルホ
ルムアミドメチルアセタール1.2gを加えて、70℃で1.5
時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、4−ヒ
ドロキシ−2−メチルアニリン1.0gを加えて、1.5時間
反応させる。ついで、析出した結晶を濾取し、ベンゼン
10mlで洗浄した後、N,N−ジメチルホルムアミド20ml
に溶解させ、140℃で3時間反応させる。反応混合物を
室温まで冷却し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−
200;溶離剤、クロロホルム)で精製し、油状物を得
る。この油状物をジオキサン20mlに溶解させ、2,3,
5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノン0.7gを加え
て、80℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷
却し、析出した結晶を濾取し、ジオキサン10mlで洗浄す
る。得られた結晶を1N水酸化ナトリウム水溶液10mlに
溶解させ、室温で30分間反応させる。反応混合物を酢酸
デpH6.0に調整し、析出した結晶を濾取し、水洗した
後、ジオキサン10mlおよび水5mlに溶解させ、5%パラ
ジウム−炭素0.2gを添加し、2時間を要して、水素添
加を行う。反応混合物に2N塩酸5mlを加えて濾過し、
濾液を濃縮すれば融点140℃〜148℃を示す1−(4−ヒ
ドロキシ−2−メチルフェニル)−6−[2−ピペラジ
ン−1−イル)エチル]−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸・二塩酸塩0.4gを得る。
−イル)−3−オキソ−4−ヘプテン酸メチルエステル
3.0gをベンゼン20mlに溶解させ、N,N−ジメチルホ
ルムアミドメチルアセタール1.2gを加えて、70℃で1.5
時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、4−ヒ
ドロキシ−2−メチルアニリン1.0gを加えて、1.5時間
反応させる。ついで、析出した結晶を濾取し、ベンゼン
10mlで洗浄した後、N,N−ジメチルホルムアミド20ml
に溶解させ、140℃で3時間反応させる。反応混合物を
室温まで冷却し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−
200;溶離剤、クロロホルム)で精製し、油状物を得
る。この油状物をジオキサン20mlに溶解させ、2,3,
5,6−テトラクロロ−p−ベンゾキノン0.7gを加え
て、80℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷
却し、析出した結晶を濾取し、ジオキサン10mlで洗浄す
る。得られた結晶を1N水酸化ナトリウム水溶液10mlに
溶解させ、室温で30分間反応させる。反応混合物を酢酸
デpH6.0に調整し、析出した結晶を濾取し、水洗した
後、ジオキサン10mlおよび水5mlに溶解させ、5%パラ
ジウム−炭素0.2gを添加し、2時間を要して、水素添
加を行う。反応混合物に2N塩酸5mlを加えて濾過し、
濾液を濃縮すれば融点140℃〜148℃を示す1−(4−ヒ
ドロキシ−2−メチルフェニル)−6−[2−ピペラジ
ン−1−イル)エチル]−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロニコチン酸・二塩酸塩0.4gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1720 参考例46 1−(4−アセトキシフェニル)−6−(4−ジメチル
アミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸ジメチルアミノエチルエステル0.15gを室温で水
5mlに懸濁させ、L−アスパラギン酸0.04gを加え、60
℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却した
後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をトルエンで共沸脱水し、乾燥すれば、融点14
4〜147℃を示す1−(4−アセチルオキシフェニル)−
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸ジメチルアミノエチルエス
テル・L−アスパラギン酸塩1.2gを得る。
アミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸ジメチルアミノエチルエステル0.15gを室温で水
5mlに懸濁させ、L−アスパラギン酸0.04gを加え、60
℃で30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却した
後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をトルエンで共沸脱水し、乾燥すれば、融点14
4〜147℃を示す1−(4−アセチルオキシフェニル)−
6−(4−ジメチルアミノフェニル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロニコチン酸ジメチルアミノエチルエス
テル・L−アスパラギン酸塩1.2gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1760,1725,1700 参考例47 1−(4−アセトキシフェニル)−6−(4−ジメチル
アミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸0.8gを塩化メチレン20mlに溶解させ、5℃に冷
却する。これにオキサリルクロリド0.3gを同温度で滴
下した後、1時間反応させる。ついで、同温度で1,2
−O−イソプロピリデングリセリン0.84gおよびトリエ
チルアミン0.26gを順次添加し、2時間反応させる。反
応混合物を氷水50ml中に導入し、有機層を分取する。有
機層を水50mlおよび飽和食塩水50mlで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物を60%酢酸15mlに懸濁させ、60℃で3時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲル
C−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=15:
1)で精製すれば、融点145〜147℃を示す1−(4−ア
セトキシフェニル)−6−(4−ジメチルアミノフェニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸2,3
−ジヒドロキシ−n−プロピルエステル0.3gを得る。
アミノフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコ
チン酸0.8gを塩化メチレン20mlに溶解させ、5℃に冷
却する。これにオキサリルクロリド0.3gを同温度で滴
下した後、1時間反応させる。ついで、同温度で1,2
−O−イソプロピリデングリセリン0.84gおよびトリエ
チルアミン0.26gを順次添加し、2時間反応させる。反
応混合物を氷水50ml中に導入し、有機層を分取する。有
機層を水50mlおよび飽和食塩水50mlで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物を60%酢酸15mlに懸濁させ、60℃で3時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲル
C−200;溶離剤、クロロホルム:エタノール=15:
1)で精製すれば、融点145〜147℃を示す1−(4−ア
セトキシフェニル)−6−(4−ジメチルアミノフェニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸2,3
−ジヒドロキシ−n−プロピルエステル0.3gを得る。
IR(KBr)cm-1;νc=o1760,1730,1680 同様にして、次の化合物を得る。
融点(℃)115〜118 IR(KBr)cm-1;νc=o1760,1725,1700 実施例1 6−(4−ジメチルアミノフェニル)−1−(4−フル
オロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチ
ン酸1−ピバロイルオキシエチルエステル50g、結晶セ
ルロース49g、コーンスターチ50gおよびマグネシウム
ステアレート1gを混合し、フラット型錠剤1000錠に打
錠して錠剤を得る。
オロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチ
ン酸1−ピバロイルオキシエチルエステル50g、結晶セ
ルロース49g、コーンスターチ50gおよびマグネシウム
ステアレート1gを混合し、フラット型錠剤1000錠に打
錠して錠剤を得る。
実施例2 6−(4−ジメチルアミノフェニル)−1−(4−フル
オロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチ
ン酸1−ピバロイルオキシエチルエステル100gおよび
コーンスターチ50gを混合し、1000カプセルに充填して
カプセル剤を得る。
オロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチ
ン酸1−ピバロイルオキシエチルエステル100gおよび
コーンスターチ50gを混合し、1000カプセルに充填して
カプセル剤を得る。
実施例3 1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ フェニル)−6−(1−メチルインドール −5−イル)−4−オキソ−1,4− ジヒドロニコチン酸ナトリウム塩 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水 適量
全量 5ml 注射用蒸留水に1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフ
ェニル)−6−(1−メチルインドール−5−イル)−
4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸ナトリウム塩
およびブドウ糖を溶解させ、5mlのアンプルに注入し、
窒素置換した後121℃で15分間加圧滅菌を行い、上記組
成の注射剤を得る。
全量 5ml 注射用蒸留水に1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフ
ェニル)−6−(1−メチルインドール−5−イル)−
4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸ナトリウム塩
およびブドウ糖を溶解させ、5mlのアンプルに注入し、
窒素置換した後121℃で15分間加圧滅菌を行い、上記組
成の注射剤を得る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 401/04 8829−4C 401/06 8829−4C 401/10 8829−4C 405/04 8829−4C 405/12 8829−4C 409/04 8829−4C 409/10 8829−4C 409/14 8829−4C (72)発明者 永井 順子 富山県富山市五福1763 (72)発明者 渡辺 泰雄 富山県富山市西田地方町2−4―9 (72)発明者 松原 信之 富山県富山市中川原新町285―4 (72)発明者 南 新三郎 富山県富山市中田167 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町7―52 審査官 主代 静義 (56)参考文献 特開 昭52−144676(JP,A) 特開 昭54−100382(JP,A) 特開 昭56−15269(JP,A) 特開 昭56−79668(JP,A)
Claims (1)
- 【請求項1】(1)一般式 「式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基
を;R2は、置換基を有するアリール基または置換基を
有するかもしくは有しない複素環式基を;およびR
3は、ハロアルキル基、アミノアルキル基、または置換
基を有するかもしくは有しないアルケニル、アルアルケ
ニル、アルアルキル、アルアルカジエニル、アルアルキ
ニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、アリー
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、イミノアルキ
ル、複素環式基 または架橋環式炭化水素基を、それぞれ示す。」 で表わされる4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸
またはその塩を含有する抗菌剤。
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US06/546,165 US4698352A (en) | 1982-10-29 | 1983-10-27 | 4-oxo-1,4-dihydronicotinic acid derivatives, salts thereof, and antibacterial agents containing the same |
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