JPS63284183A - 化合物 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D501/60—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 3 and 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、セファロスポリンに関する改良に関するもの
である。更(;詳しくは、本発明は、価値ある抗菌活性
を有する新規なセファロスポリン化合物およびその誘導
体に関するものである。
である。更(;詳しくは、本発明は、価値ある抗菌活性
を有する新規なセファロスポリン化合物およびその誘導
体に関するものである。
本明細書中のセファロスポリン化合物は、J。
Amer 、 Chem、 Sac 、 (I962年
)84巻 5400頁後の6セフアム”に関して命名さ
れる。”セフェム”なる語は、1個の二重結合を有する
基セファム構造を意味する。
)84巻 5400頁後の6セフアム”に関して命名さ
れる。”セフェム”なる語は、1個の二重結合を有する
基セファム構造を意味する。
セファロスポリン抗生物質は、ヒトおよび動物(:おけ
る病原細菌によって起る病気の治療に広く使用されてお
りそして特にペニシリン化合物のような他の抗生物質に
耐性である細菌によって起る病気の治療およびはニジリ
ン−感受性の患者の治療に有用である。多くの場合にお
いて、グラム−陽性およびグラム−陰性微生物の両者に
対して活性を示すセファロスポリン抗生物質を使用する
ことが望ましくそして有意な量の研究が種々な型の広い
スペクトルのセファロスポリン抗生物質の開発シー向け
られている。
る病原細菌によって起る病気の治療に広く使用されてお
りそして特にペニシリン化合物のような他の抗生物質に
耐性である細菌によって起る病気の治療およびはニジリ
ン−感受性の患者の治療に有用である。多くの場合にお
いて、グラム−陽性およびグラム−陰性微生物の両者に
対して活性を示すセファロスポリン抗生物質を使用する
ことが望ましくそして有意な量の研究が種々な型の広い
スペクトルのセファロスポリン抗生物質の開発シー向け
られている。
このよう1:、例えば、本発明者等の英国特許明細書箱
1399086号において、本発明等は、オキシイミノ
基がシン配置を有している7β−(α−エーテル化オキ
シイミノ)アシルアミド側鎖を含有する新規な級のセフ
ァロスポリン抗生物質を記載した。この級の抗菌性化合
物は、種々なグラム−陰性菌によって生成されるβ−ラ
クタマーゼに対する特(二高度な安定性と相まって広範
囲なグラム−陽性およびグラム−陰性微生物に対して示
す高度な抗菌活性:二よって特徴づけられる。
1399086号において、本発明等は、オキシイミノ
基がシン配置を有している7β−(α−エーテル化オキ
シイミノ)アシルアミド側鎖を含有する新規な級のセフ
ァロスポリン抗生物質を記載した。この級の抗菌性化合
物は、種々なグラム−陰性菌によって生成されるβ−ラ
クタマーゼに対する特(二高度な安定性と相まって広範
囲なグラム−陽性およびグラム−陰性微生物に対して示
す高度な抗菌活性:二よって特徴づけられる。
この級の化合物の発見は、更!=、例えば特定の級の微
生物持(ニゲラム−陰性菌に対して改良された性質を有
する化合物を見出す試みの同分野における研究を刺激し
た。この関心は、結果として、セファロスポリン核の7
β−アシルアミド側鎖および3−位に特定の置換分を有
するセファロスポリン抗生物質に関して出願された非常
(;多数の特許出願をもたらした。
生物持(ニゲラム−陰性菌に対して改良された性質を有
する化合物を見出す試みの同分野における研究を刺激し
た。この関心は、結果として、セファロスポリン核の7
β−アシルアミド側鎖および3−位に特定の置換分を有
するセファロスポリン抗生物質に関して出願された非常
(;多数の特許出願をもたらした。
例えば、英国特許明細書第1576625号は、7β−
(α−エーテル化オキシイミノ)アセトアミド側鎖〔エ
ーテル化基に適当な置換分(多数の可能性の中?=カル
ボキシまたは保護されたカルボキンおよび3個までのヒ
ドロキシ基(二より置換されたフェニル基を包含する)
を有していてもよい脂肪族炭化水素である〕を有しそし
て側鎖が更に就中アミノチアゾリル基であってもよい基
(二よってα−置換されているセファロスポリン抗生物
質の一般的定義を含んでいる。
(α−エーテル化オキシイミノ)アセトアミド側鎖〔エ
ーテル化基に適当な置換分(多数の可能性の中?=カル
ボキシまたは保護されたカルボキンおよび3個までのヒ
ドロキシ基(二より置換されたフェニル基を包含する)
を有していてもよい脂肪族炭化水素である〕を有しそし
て側鎖が更に就中アミノチアゾリル基であってもよい基
(二よってα−置換されているセファロスポリン抗生物
質の一般的定義を含んでいる。
しかしながら、具体的に例示された化合物は、カルボキ
シフェニルアルキルエーテル化基を含んでいない。また
、3−位は、多数の置換分から選択することができるが
、ビニルおよびメチル基は記載された置換分には包含さ
れていない。
シフェニルアルキルエーテル化基を含んでいない。また
、3−位は、多数の置換分から選択することができるが
、ビニルおよびメチル基は記載された置換分には包含さ
れていない。
英国特許明細書第1604971号(二は、7β−位側
鎖が就中2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(エーテル化オキシイミノ)アセトアミド基〔エーテ
ル化基は、非常(二多くの可能な意義の中でフェニルお
よびカルボキシで置換されたアルキル基(例えばメチル
)であり得る〕から選択することができる広範囲の種々
なセファロスポリン抗生物質を一般的C二開示されてい
る。しかしながら、カルボキシフェニルアルキル基を有
する化合物の具体的な例示はなくそして好適なエーテル
化基は未置換メチル基である旨述べられている。また、
3−位の基は、メチル基を包含する一般的な定義中の多
数の可能な3−置換分から選択することができる。しか
しながら、可能な3−置換分としてビニル基は開示され
ていない。
鎖が就中2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(エーテル化オキシイミノ)アセトアミド基〔エーテ
ル化基は、非常(二多くの可能な意義の中でフェニルお
よびカルボキシで置換されたアルキル基(例えばメチル
)であり得る〕から選択することができる広範囲の種々
なセファロスポリン抗生物質を一般的C二開示されてい
る。しかしながら、カルボキシフェニルアルキル基を有
する化合物の具体的な例示はなくそして好適なエーテル
化基は未置換メチル基である旨述べられている。また、
3−位の基は、メチル基を包含する一般的な定義中の多
数の可能な3−置換分から選択することができる。しか
しながら、可能な3−置換分としてビニル基は開示され
ていない。
英国特許明細書第2104888号は、一般的に、7β
−位側鎖が2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(エーテル化オキシイミノ)アセトアミド基である
セファロスポリン抗生物質を開示している。オキシイミ
ノエーテル化基ハ、就中、カルボキシフェニルメチル基
〔フェニル基はヒドロキシ基によって置換されていても
よい〕であることができる。3−位の基は、イソチアゾ
リルチオメチルまたはイミノアルキリデンジチェタン基
である。
−位側鎖が2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(エーテル化オキシイミノ)アセトアミド基である
セファロスポリン抗生物質を開示している。オキシイミ
ノエーテル化基ハ、就中、カルボキシフェニルメチル基
〔フェニル基はヒドロキシ基によって置換されていても
よい〕であることができる。3−位の基は、イソチアゾ
リルチオメチルまたはイミノアルキリデンジチェタン基
である。
英国特許明細書第2017702号においては、一般的
定義によるオキシイミノエーテル化基は、就中、α−カ
ルボキシフェニルメチル基である。
定義によるオキシイミノエーテル化基は、就中、α−カ
ルボキシフェニルメチル基である。
3−位の置換分は、アルキル基を包含する多数の置換分
から選択することができるけれども、可能な3−位の置
換分としてビニル基は述べられていない。具体的【二例
示された化合物においては、カルボキシフェニルメチル
基は、常C二3−位のアセトキシメチル基と組み合わさ
れている。
から選択することができるけれども、可能な3−位の置
換分としてビニル基は述べられていない。具体的【二例
示された化合物においては、カルボキシフェニルメチル
基は、常C二3−位のアセトキシメチル基と組み合わさ
れている。
欧州特許明細書第197409号は、一般的C;、7β
−位の側鎖が2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(エーテル化オキシイミノ)アセトアミド基であ
るセファロスポリン抗生物質を開示している。オキシイ
ミノエーテル化基は、就中、カテコールカルボキシメチ
ルオキシイミノ基である。3−位の置換分は、多数の置
換分から選択することができるけれども、これらはビニ
ル基またはメチル基を包含していない。
−位の側鎖が2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(エーテル化オキシイミノ)アセトアミド基であ
るセファロスポリン抗生物質を開示している。オキシイ
ミノエーテル化基は、就中、カテコールカルボキシメチ
ルオキシイミノ基である。3−位の置換分は、多数の置
換分から選択することができるけれども、これらはビニ
ル基またはメチル基を包含していない。
本発明者等は、3−位のビニルまたはメチル基と組み合
わされた7β−位の(Z) −2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(エーテル化オキシイミノ)ア
セトアミド基を選択することによってそしてエーテル化
オキシイミノ基としてα−カルボキシ置換フェニルメト
キシイミノ基を選択すること(=よって、広範囲の普通
遭遇する病原菌(二対して特C二有利な活性(以下C二
より詳細:二記載する)を有するおよび(または)他の
活性な化合物の製造における中間体として使用されるセ
フブロスボリン化合物が得られるとい、うことを発見し
た。
わされた7β−位の(Z) −2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(エーテル化オキシイミノ)ア
セトアミド基を選択することによってそしてエーテル化
オキシイミノ基としてα−カルボキシ置換フェニルメト
キシイミノ基を選択すること(=よって、広範囲の普通
遭遇する病原菌(二対して特C二有利な活性(以下C二
より詳細:二記載する)を有するおよび(または)他の
活性な化合物の製造における中間体として使用されるセ
フブロスボリン化合物が得られるとい、うことを発見し
た。
従って、本発明者等は、一般式(I)
〔式中、R1およびR2は、同一または異なりて、それ
ぞれ水素原子またはカルボキシル封鎖基を示し、R3は
水素原子またはアミノ保護基を示し、R4およびR5は
、それぞれヒドロキシまたは置換されたヒドロキシ基を
示すかまたはR4およびR5は一緒になって環状保護ジ
オール基を示し、Yはメチル基またはビニル基を示し、
2は〉Sまたは>8−)O(α−またはβ−)であり、
2−13−および4−位を架橋する点線は化合物がセフ
−2−エムまたはセフ−3−エム化合物であることを示
す〕のセファロスポリン化合物およびその非毒性の塩お
よび溶媒和物(特(=水和物)を提供する。
ぞれ水素原子またはカルボキシル封鎖基を示し、R3は
水素原子またはアミノ保護基を示し、R4およびR5は
、それぞれヒドロキシまたは置換されたヒドロキシ基を
示すかまたはR4およびR5は一緒になって環状保護ジ
オール基を示し、Yはメチル基またはビニル基を示し、
2は〉Sまたは>8−)O(α−またはβ−)であり、
2−13−および4−位を架橋する点線は化合物がセフ
−2−エムまたはセフ−3−エム化合物であることを示
す〕のセファロスポリン化合物およびその非毒性の塩お
よび溶媒和物(特(=水和物)を提供する。
R1および(または) R2がカルボキシル封鎖基を示
す式(I)の化合物(:おいて、封鎖基は例えばエステ
ル−形成脂肪族または芳香脂肪族アルコールの残基また
はエステル−形成フェノール、シラノールまたはスタナ
ノールの残基〔こレラのアルコール、フェノール、シラ
ノールまたはメタナノールは好適(二は1〜20個の炭
素原子を含有する〕または適当な酸から誘導された対称
または混合無水物封鎖基である。R1またはR2の特定
の例は、t−ブチル、ジフェニルメチルおよびp−ニト
ロベンジルである。
す式(I)の化合物(:おいて、封鎖基は例えばエステ
ル−形成脂肪族または芳香脂肪族アルコールの残基また
はエステル−形成フェノール、シラノールまたはスタナ
ノールの残基〔こレラのアルコール、フェノール、シラ
ノールまたはメタナノールは好適(二は1〜20個の炭
素原子を含有する〕または適当な酸から誘導された対称
または混合無水物封鎖基である。R1またはR2の特定
の例は、t−ブチル、ジフェニルメチルおよびp−ニト
ロベンジルである。
R3がアミノ保護基である場合は、保護基は、例えば0
7〜20アルアルキル基(例えばトリフェニルメチルま
たは4−メトキシベンジル基)、アシル基例えば場合:
=よっては置換されていてもよいC1〜6アルカノイル
基(例えばホルミルまたはクロロアセチル基)tたは場
合によっては置換されていてもよいC1〜6アルコキシ
カルボニル基(例えばt−ブトキシカルボニルまたは2
゜2.2− )リクロロエトキ7カルボニル基)またハ
07〜10アルアルキルオキシカルボニル基(例えばベ
ンジルオキ7カルボニル基)またはシリル基(例えばト
リメチルシリル基)である。
7〜20アルアルキル基(例えばトリフェニルメチルま
たは4−メトキシベンジル基)、アシル基例えば場合:
=よっては置換されていてもよいC1〜6アルカノイル
基(例えばホルミルまたはクロロアセチル基)tたは場
合によっては置換されていてもよいC1〜6アルコキシ
カルボニル基(例えばt−ブトキシカルボニルまたは2
゜2.2− )リクロロエトキ7カルボニル基)またハ
07〜10アルアルキルオキシカルボニル基(例えばベ
ンジルオキ7カルボニル基)またはシリル基(例えばト
リメチルシリル基)である。
R4’!たはR5が置換されたヒドロキシ基を示す場合
は、それは例えばアシルオキシ基〔例えばホルミルオキ
シ基または式−〇〇〇R6(式中R6は01〜8アルキ
ルである)の基例えばアセトキシ基〕、カーボネート基
〔例えば式−QC○2R6(式中R6は前述した通りで
ある)の基〕、シリルオキシ基〔例えばトリメチルシリ
ルオキシ基またはt−ブチルジメチルシリルオキ7基の
ような(01〜4アルキル)7リルオキシ基〕またはボ
レート(−OB (OR7) 2 )またはホス7−C
−) [ニー0P(OXORす2〕基(式中R7はC1
〜4アルキルを示す)である。
は、それは例えばアシルオキシ基〔例えばホルミルオキ
シ基または式−〇〇〇R6(式中R6は01〜8アルキ
ルである)の基例えばアセトキシ基〕、カーボネート基
〔例えば式−QC○2R6(式中R6は前述した通りで
ある)の基〕、シリルオキシ基〔例えばトリメチルシリ
ルオキシ基またはt−ブチルジメチルシリルオキ7基の
ような(01〜4アルキル)7リルオキシ基〕またはボ
レート(−OB (OR7) 2 )またはホス7−C
−) [ニー0P(OXORす2〕基(式中R7はC1
〜4アルキルを示す)である。
R4およびR5が一緒になって環状保護ジオール基を形
成する場合は、それは、好適1畷ま1〜20個の炭素原
子を有するアルキリデンジオキシ基例えばメチレンジオ
キシ、エチレンジオキンまたはインプロピリデンジオキ
シ基、1またはそれ以上の置換弁例えばフェニル、01
〜4アルコキシまたはオキソ置換弁を有することができ
るアルキリデンオキシ基例えばメトキシメチレンジオキ
シ、ジフェニルメチレンジオキシまたはカルボニルジオ
キシ基、環状ボレート基例えば−0B(OH)O−1環
状ホスフエート基例えば−0F(0)(OH)O−1タ
ハ−0F(0)(OR7)O−C式中R7は前述した通
りである〕および環状クリルエーテル基例えばジ(01
〜4アルキル)シリルジオキシ基例えばジメチルシリル
ジオキシ基であることができる。
成する場合は、それは、好適1畷ま1〜20個の炭素原
子を有するアルキリデンジオキシ基例えばメチレンジオ
キシ、エチレンジオキンまたはインプロピリデンジオキ
シ基、1またはそれ以上の置換弁例えばフェニル、01
〜4アルコキシまたはオキソ置換弁を有することができ
るアルキリデンオキシ基例えばメトキシメチレンジオキ
シ、ジフェニルメチレンジオキシまたはカルボニルジオ
キシ基、環状ボレート基例えば−0B(OH)O−1環
状ホスフエート基例えば−0F(0)(OH)O−1タ
ハ−0F(0)(OR7)O−C式中R7は前述した通
りである〕および環状クリルエーテル基例えばジ(01
〜4アルキル)シリルジオキシ基例えばジメチルシリル
ジオキシ基であることができる。
一般C二、このようなシリルオキシ、ボレートまたはホ
スフェート基は、開裂して遊離ヒドロキシル基を有する
式(I)の化合物を与えることのできる保護ヒドロキシ
基を示す。
スフェート基は、開裂して遊離ヒドロキシル基を有する
式(I)の化合物を与えることのできる保護ヒドロキシ
基を示す。
一般に、R4およびR5は、好適(二はそれぞれアセト
キシ基または特にヒドロキシ基である。
キシ基または特にヒドロキシ基である。
式(I)の化合物において、2は好適:二は〉Sである
。
。
本発明のセフ−3−エム化合物が特に好適である。
化合物が医薬に使用される場合は、分子中のカルボキシ
ル基のエステルは、非毒性の代謝的(=不安定なエステ
ル官能基でなければならない。
ル基のエステルは、非毒性の代謝的(=不安定なエステ
ル官能基でなければならない。
非毒性の代謝的(:不安定なエステル誘導体の例は、ア
シルオキシアルキルエステル例えばアセトキシ−メチル
またはアセトキシ−エチルまたはピバロイルオキシメチ
ルエステルのような低級アルカノイルオキシ−メチルま
たは一エテルエステルおよびアルコキンカルボニルオキ
シエチルエステル例えばエトキシカルボニルオキシエチ
ルエステルのような低級アルコキシカルボニルオキシエ
チルエステルを包含スル。
シルオキシアルキルエステル例えばアセトキシ−メチル
またはアセトキシ−エチルまたはピバロイルオキシメチ
ルエステルのような低級アルカノイルオキシ−メチルま
たは一エテルエステルおよびアルコキンカルボニルオキ
シエチルエステル例えばエトキシカルボニルオキシエチ
ルエステルのような低級アルコキシカルボニルオキシエ
チルエステルを包含スル。
前記のエステル誘導体以外に、本発明は、その範囲内ζ
二、他の生理学的に許容し得る相当物の形態即ち代謝的
C:不安定なエステルのように生体内で本発明のもとの
抗菌性化合物に変換される生理学的に許容し得る化合物
の形態の本発明の活性化合物を包含する。
二、他の生理学的に許容し得る相当物の形態即ち代謝的
C:不安定なエステルのように生体内で本発明のもとの
抗菌性化合物に変換される生理学的に許容し得る化合物
の形態の本発明の活性化合物を包含する。
式(I)の化合物中に存在するカルボキシ基の反応;二
よって形成するこ゛とのできる非毒性の塩誘導体は、ア
ルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)お
よびアルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩)のよう
な無機塩基塩、アミノ酸塩(例えばリジンおよびアルギ
ニン塩)、有機塩基壇(例えばブロカイン、フェニルエ
チルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エ
タノールアミン、ジェタノールアミンおよびN−メチル
グルコサミン塩)を包含する。
よって形成するこ゛とのできる非毒性の塩誘導体は、ア
ルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)お
よびアルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩)のよう
な無機塩基塩、アミノ酸塩(例えばリジンおよびアルギ
ニン塩)、有機塩基壇(例えばブロカイン、フェニルエ
チルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エ
タノールアミン、ジェタノールアミンおよびN−メチル
グルコサミン塩)を包含する。
他の非毒性の塩誘導体は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸、蟻酸およびトリフルオロ酢酸を使用し
て形成された酸付加塩を包含する。塩は、また、アミン
または第4級アミノ基またはスルホン酸基を含有するポ
リスチレン樹脂を使用してまたはカルボキシル基を含有
する樹脂例えばポリアクリル酸樹脂を使用して形成され
た樹脂酸塩の形態にあってもよい。式(I)の化合物の
可溶性塩基塩(例えばナトリウム塩のようなアルカリ金
属塩)は、投与した場合の体中におけるこのような塩の
急速な分布のために、治療目的に使用することができる
。しかしながら、化合物(I)の不溶性塩が特定の適用
において例えばデポ製剤に使用するために望ましい場合
は、このような塩は、在来の方法で例えば適西な有機ア
ミンを使用して形成することができる。
酸、硝酸、燐酸、蟻酸およびトリフルオロ酢酸を使用し
て形成された酸付加塩を包含する。塩は、また、アミン
または第4級アミノ基またはスルホン酸基を含有するポ
リスチレン樹脂を使用してまたはカルボキシル基を含有
する樹脂例えばポリアクリル酸樹脂を使用して形成され
た樹脂酸塩の形態にあってもよい。式(I)の化合物の
可溶性塩基塩(例えばナトリウム塩のようなアルカリ金
属塩)は、投与した場合の体中におけるこのような塩の
急速な分布のために、治療目的に使用することができる
。しかしながら、化合物(I)の不溶性塩が特定の適用
において例えばデポ製剤に使用するために望ましい場合
は、このような塩は、在来の方法で例えば適西な有機ア
ミンを使用して形成することができる。
本発明の化合物は、シン異性体である。シン異性形態は
、カルボキサミド基に関してのRコ の配置C;よって定義される。本明細書中において、シ
ン配置は、構造的に次の通り示される。
、カルボキサミド基に関してのRコ の配置C;よって定義される。本明細書中において、シ
ン配置は、構造的に次の通り示される。
本発明の化合物は幾何学的異性体であるので、相当する
アンチ異性体との若干の混合物が生じ得るということは
理解されるであろう。
アンチ異性体との若干の混合物が生じ得るということは
理解されるであろう。
更(=、オキシムエーテル化基において、オキシ基に隣
接する炭素原子はキラルでありそしてそれ故にRまたは
S−配置として存在する。従って、本発明はその範囲内
に式(りの化合物のすべての個々の鏡像体ならびにその
混合物(ラセミ体混合物を包含する)を包含する。一般
に、このキラル炭素原子がS−配置およびS−異性体が
主であるR/S混合物である式(I)の化合物が、好適
である。
接する炭素原子はキラルでありそしてそれ故にRまたは
S−配置として存在する。従って、本発明はその範囲内
に式(りの化合物のすべての個々の鏡像体ならびにその
混合物(ラセミ体混合物を包含する)を包含する。一般
に、このキラル炭素原子がS−配置およびS−異性体が
主であるR/S混合物である式(I)の化合物が、好適
である。
本発明の化合物は、互変異性体(例えば2−アミノチア
ゾリル基に関して)として存在することができそしてこ
のような異性体例えば2−イミノチアゾリニル形態が本
発明の範囲内::包含されるということは理解されるで
あろう。
ゾリル基に関して)として存在することができそしてこ
のような異性体例えば2−イミノチアゾリニル形態が本
発明の範囲内::包含されるということは理解されるで
あろう。
前述したように、本発明の化合物は広範囲の普通遭遇す
る病原菌に対して活性でありおよび(または)他の活性
な化合物の製造における中間体として使用される。一般
に、本発明の化合物が中間体として使用される場合は、
基R1およびR2はしばしばカルボキシル封鎖基であり
、基R3はアミン保護基でありそしてR4およびR5は
しばしば7リルオキシ、ボレートまたはホスフェート基
のような保護されたヒドロキシ基または一緒になって環
状保護ジオール基である。R4および(または)R5が
アセトキシ基のようなアシルオキシ基を示す非毒性の誘
導体は、中間体としてまたは活性化合物として役立つ。
る病原菌に対して活性でありおよび(または)他の活性
な化合物の製造における中間体として使用される。一般
に、本発明の化合物が中間体として使用される場合は、
基R1およびR2はしばしばカルボキシル封鎖基であり
、基R3はアミン保護基でありそしてR4およびR5は
しばしば7リルオキシ、ボレートまたはホスフェート基
のような保護されたヒドロキシ基または一緒になって環
状保護ジオール基である。R4および(または)R5が
アセトキシ基のようなアシルオキシ基を示す非毒性の誘
導体は、中間体としてまたは活性化合物として役立つ。
一般に、本発明の活性化合物は、R1、R2およびR5
がそれぞれ水素原子を示し、2が〉Sを示しそしてR4
およびR5が同一または異なりてヒドロキシまたは01
〜4アシルオキシ基例えばアセトキシ基を示す式(I)
のセフ−6−エム化合物である。
がそれぞれ水素原子を示し、2が〉Sを示しそしてR4
およびR5が同一または異なりてヒドロキシまたは01
〜4アシルオキシ基例えばアセトキシ基を示す式(I)
のセフ−6−エム化合物である。
本発明の重要な活性化合物は、式(Ia)〔式中、Yは
前述した通りであり、H4aはヒドロキシまたはアセト
キシ基でありそしてH5aはヒドロキシまたはアセトキ
シ基である〕を有する化合物およびその非毒性の塩、溶
媒和物および代謝的に不安定なエステルである。
前述した通りであり、H4aはヒドロキシまたはアセト
キシ基でありそしてH5aはヒドロキシまたはアセトキ
シ基である〕を有する化合物およびその非毒性の塩、溶
媒和物および代謝的に不安定なエステルである。
本発明の好適な化合物は次の通りである。
(6R,7R,2’Z、S) −7−(2−(7ミノチ
アゾールー4−イル)−2−[:(カルボキシ)(31
4−ジヒドロキシフェニル)メトキシイミノ〕アセトア
ミド〕−3−メチルセフ−3−エム−4=カルボン酸、 (6R,7R,2’Z、8) −7−[2−(7ミノチ
アゾールー4−イル)−2−((カルボキシ)(3,4
−ジヒドロキクフェニル)メトキシイミノ]アセトアミ
ド〕−3−ビニルセフ−3−エム−4−カルボン酸およ
びその非毒性の塩、溶媒和物および代謝的(=不安定な
エステル。
アゾールー4−イル)−2−[:(カルボキシ)(31
4−ジヒドロキシフェニル)メトキシイミノ〕アセトア
ミド〕−3−メチルセフ−3−エム−4=カルボン酸、 (6R,7R,2’Z、8) −7−[2−(7ミノチ
アゾールー4−イル)−2−((カルボキシ)(3,4
−ジヒドロキクフェニル)メトキシイミノ]アセトアミ
ド〕−3−ビニルセフ−3−エム−4−カルボン酸およ
びその非毒性の塩、溶媒和物および代謝的(=不安定な
エステル。
本発明の化合物は、試験管内および生体内試験の再試験
C二おいて広範囲のスはクトルの抗菌活性を示す。これ
らの化合物は、多くのβ−ラクタマーゼ生産菌株を包含
するグラム−陽性およびグラム−陰性菌ζ二対して高度
な活性を示す。
C二おいて広範囲のスはクトルの抗菌活性を示す。これ
らの化合物は、多くのβ−ラクタマーゼ生産菌株を包含
するグラム−陽性およびグラム−陰性菌ζ二対して高度
な活性を示す。
化合物は、また、広範囲のグラム−陰性およびグラム−
陽性菌ζ二よって生産されるβ−ラクタマーゼ(二対し
て高度な安定性を有している。
陽性菌ζ二よって生産されるβ−ラクタマーゼ(二対し
て高度な安定性を有している。
本発明の化合物は、スタフィロコッカス・オーレクス、
スタフィロコッカス・エビデルミジスおよびストレプト
コッカス菌種のようなグラム−陽性細菌の菌株(ベニシ
リナーゼ生産菌株を包含する)に対して高度な活性を示
すことが判った゛。この化合物は、シュードモナス菌株
に対するすぐれた活性度そしてまた腸内細菌科の種々な
菌(例えばエシェリヒア・コリー、グレブシエラ・プノ
イモニアエ、エンテロバクタ−〇クロアカニ、セラチア
・マルセスセンス、プロテウス・ミラビリスおよびイン
ドール−陽性プロテウス菌例えばプロテウス・ブルガリ
スおよびプロテウス・モルガニ−菌種の菌株)およびハ
エモフイルス・インフルエンザエおヨヒアシネトハクタ
ー・カルコアセチフスの菌株H対する高度な活性度を有
している。本発明の化合物が有するグラム−陰性菌特に
シュードモナスに対する高度な活性度とグラム−陽性菌
に対する高度な活性度との組み合せは、異常でありそし
て特に有利である。
スタフィロコッカス・エビデルミジスおよびストレプト
コッカス菌種のようなグラム−陽性細菌の菌株(ベニシ
リナーゼ生産菌株を包含する)に対して高度な活性を示
すことが判った゛。この化合物は、シュードモナス菌株
に対するすぐれた活性度そしてまた腸内細菌科の種々な
菌(例えばエシェリヒア・コリー、グレブシエラ・プノ
イモニアエ、エンテロバクタ−〇クロアカニ、セラチア
・マルセスセンス、プロテウス・ミラビリスおよびイン
ドール−陽性プロテウス菌例えばプロテウス・ブルガリ
スおよびプロテウス・モルガニ−菌種の菌株)およびハ
エモフイルス・インフルエンザエおヨヒアシネトハクタ
ー・カルコアセチフスの菌株H対する高度な活性度を有
している。本発明の化合物が有するグラム−陰性菌特に
シュードモナスに対する高度な活性度とグラム−陽性菌
に対する高度な活性度との組み合せは、異常でありそし
て特に有利である。
本発明の化合物は、気道感染および尿路感染のようなヒ
トおよび動物ζ二おける病原細菌により起る種々な疾患
の治療に使用することができる。
トおよび動物ζ二おける病原細菌により起る種々な疾患
の治療に使用することができる。
本発明の抗菌性化合物は、他の抗生物質から類推して有
利な方法で投与のため(二処方し得るそしてそれ故に本
発明はその範囲内にヒトまたは家畜医薬に使用するのに
適した本発明の抗菌性化合物を含有する薬学的組成物を
包含する。
利な方法で投与のため(二処方し得るそしてそれ故に本
発明はその範囲内にヒトまたは家畜医薬に使用するのに
適した本発明の抗菌性化合物を含有する薬学的組成物を
包含する。
このような組成物は、何れかの必要な薬学的担体または
賦形剤の助けによって在来の方法で使用するため書=与
えることができる。
賦形剤の助けによって在来の方法で使用するため書=与
えることができる。
本発明の抗菌性化合物は、注射用に処方することができ
そして必要に応じて防腐剤を添加してアンプルまたは多
数回使用容器中の単位使用形態で与えることができる。
そして必要に応じて防腐剤を添加してアンプルまたは多
数回使用容器中の単位使用形態で与えることができる。
組成物は、また、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、
溶液または乳濁液のような形態をとることができそして
懸濁剤、安定剤および(または)分散剤のような処方剤
を含有することができる。また、活性成分は、使用前に
適当なベヒクル例えば滅菌した発熱性物質を含有してい
ない水で再構成する粉末形態になし得る。
溶液または乳濁液のような形態をとることができそして
懸濁剤、安定剤および(または)分散剤のような処方剤
を含有することができる。また、活性成分は、使用前に
適当なベヒクル例えば滅菌した発熱性物質を含有してい
ない水で再構成する粉末形態になし得る。
もし必要ならば、このような粉末処方物は、活性成分の
水可溶性を改善するためにおよび(または)粉末を水で
再構成するときに得られる水性処方物の声が生理学的に
許容し得るものであることを確保するために、適当な非
毒性の塩基、を含有することができる。また、粉末を再
構成する水中に塩基を存在させることができる。例えば
、塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは酢
酸ナトリウムのような無機塩基またはリジンまたはリジ
ンアセテートのような有機塩基である。
水可溶性を改善するためにおよび(または)粉末を水で
再構成するときに得られる水性処方物の声が生理学的に
許容し得るものであることを確保するために、適当な非
毒性の塩基、を含有することができる。また、粉末を再
構成する水中に塩基を存在させることができる。例えば
、塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは酢
酸ナトリウムのような無機塩基またはリジンまたはリジ
ンアセテートのような有機塩基である。
組成物は、また、胃腸管による吸収に適した形態例えば
経口投与用の錠剤、カプセル、シロップ、または懸濁液
および坐剤として与えることができる。
経口投与用の錠剤、カプセル、シロップ、または懸濁液
および坐剤として与えることができる。
家畜医薬用組成物は、例えば長時間作用するまたは急速
に放出する乳腺内装剤として処方することができる。
に放出する乳腺内装剤として処方することができる。
組成物は、投与の方法によって0.1%以上例えば0.
1〜99%の活性物質を含有することができる。組成物
が使用単位からなる場合、それぞれの単位は好適には活
性成分100〜3000xy例えば200〜2000富
りを含有する。成人のヒト治療に対する一日当りの使用
量は、就中感染の性質および投与の方法および頻度C二
よって好適(二は一日当り200〜12000罵g例え
ば1000〜9000Qの範囲にある。一般ζ;、例え
ば成人ヒト治療(:おいては−日当り活性成分400〜
4000s9v使用した静脈内または筋肉内投与が使用
される。ある情況下例えば新生児の治療においては、よ
り小なる使用単位および一日当りの使用量が望ましい。
1〜99%の活性物質を含有することができる。組成物
が使用単位からなる場合、それぞれの単位は好適には活
性成分100〜3000xy例えば200〜2000富
りを含有する。成人のヒト治療に対する一日当りの使用
量は、就中感染の性質および投与の方法および頻度C二
よって好適(二は一日当り200〜12000罵g例え
ば1000〜9000Qの範囲にある。一般ζ;、例え
ば成人ヒト治療(:おいては−日当り活性成分400〜
4000s9v使用した静脈内または筋肉内投与が使用
される。ある情況下例えば新生児の治療においては、よ
り小なる使用単位および一日当りの使用量が望ましい。
本発明の抗菌性化合物は、抗生物質例えばペニシリンま
たは他のセファロスポリンのような他の治療剤と組み合
せて投与することができる。
たは他のセファロスポリンのような他の治療剤と組み合
せて投与することができる。
本発明の化合物は、以下に説明する多数の方法によって
製造することができる。
製造することができる。
このよう1;、本発明の他の実施態様);よれば、式(
It) H (式中R1、Y、Zおよび点線は前述した通りである)
の化合物またはその塩例えば酸付加塩(例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸のような鉱酸またはメ
タンスルホン酸またはトルエン−p−スルホン酸のよう
な有機酸で形成された)または7−N−シリル誘導体を
式(I[l)(式中R5、R4およびR5は前述した通
りでありセシてH2aはカルボキシル封鎖基を示T′)
の酸またはその塩でまたはこれ1;相当するアシル化剤
でアシル化し、その後それぞれの場合において、必要な
らばおよび(または)望ましいならば何れかの適当な順
序で次の反応、即ち、(I)望ましいΔ5−異性体への
Δ2−異性体の変換(II) Zが〉Sである化合物
を形成するための2が〉S→○である化合物の還元 (III) 非毒性の代謝的(二不安定なエステル官
能へのカルホキフル基の変換 Gy) 非毒性塩の形成 (v)何れかのカルボキシル封鎖基および(または)N
−保護基の除去、および (vl) ヒドロキシ封鎖基の除去 の何れかを実施すること(二よって前述した一般式(I
)の抗菌性化合物またはその非毒性の塩を製造する方法
が提供される。
It) H (式中R1、Y、Zおよび点線は前述した通りである)
の化合物またはその塩例えば酸付加塩(例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸のような鉱酸またはメ
タンスルホン酸またはトルエン−p−スルホン酸のよう
な有機酸で形成された)または7−N−シリル誘導体を
式(I[l)(式中R5、R4およびR5は前述した通
りでありセシてH2aはカルボキシル封鎖基を示T′)
の酸またはその塩でまたはこれ1;相当するアシル化剤
でアシル化し、その後それぞれの場合において、必要な
らばおよび(または)望ましいならば何れかの適当な順
序で次の反応、即ち、(I)望ましいΔ5−異性体への
Δ2−異性体の変換(II) Zが〉Sである化合物
を形成するための2が〉S→○である化合物の還元 (III) 非毒性の代謝的(二不安定なエステル官
能へのカルホキフル基の変換 Gy) 非毒性塩の形成 (v)何れかのカルボキシル封鎖基および(または)N
−保護基の除去、および (vl) ヒドロキシ封鎖基の除去 の何れかを実施すること(二よって前述した一般式(I
)の抗菌性化合物またはその非毒性の塩を製造する方法
が提供される。
上記反応(I)〜(vOは、在来の方法で実施すること
ができる。
ができる。
前述したアシル化法において、式(■)の出発物質は、
好適には2が〉Sでありそして点線がセフ−3−エム化
合物を示す化合物である。
好適には2が〉Sでありそして点線がセフ−3−エム化
合物を示す化合物である。
式(I)の化合物の製造(:使用し得るアシル化剤は、
酸ハライド特ζ二酸クロライドまたはブロマイドを包含
する。このようなアシル化剤は、酸(II)またはその
塩をノーロゲン化剤例えばオキン塩化燐、塩化チオニル
または塩化オキザリルと反応させること(=よって製造
することができる。
酸ハライド特ζ二酸クロライドまたはブロマイドを包含
する。このようなアシル化剤は、酸(II)またはその
塩をノーロゲン化剤例えばオキン塩化燐、塩化チオニル
または塩化オキザリルと反応させること(=よって製造
することができる。
酸ハライドを使用するアシル化は、もし必要ならば酸結
合剤の存在下において有利には一50〜+50℃好適に
は一40〜+30℃の温度で水性および非−水性反応媒
質中で行われる。適当な反応媒質は、水性アセトンのよ
うな水性ケトン、水性エタノールのような水性アルコー
ル、酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレンのよう
なハロゲン化炭化水素、ジメチルアセトアミドのよりな
アミド、アセトニトリルのよりなニトリルまたは2また
はそれ以上のこのような溶剤の混合物を包含する。適当
な酸結合剤は、アシル化反応中に遊離するハロゲン化水
素を結合する第3アミン(例えばトリエチルアミンまた
はジメチルアニリン)、無機塩基(例えば炭酸カルシウ
ムまたは重炭酸ナトリウム)、およびオキシラン例えば
低級1,2−アルキレンオキシド(例えばエチレンオキ
シドまたはプロピレンオキシド)を包含する。
合剤の存在下において有利には一50〜+50℃好適に
は一40〜+30℃の温度で水性および非−水性反応媒
質中で行われる。適当な反応媒質は、水性アセトンのよ
うな水性ケトン、水性エタノールのような水性アルコー
ル、酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレンのよう
なハロゲン化炭化水素、ジメチルアセトアミドのよりな
アミド、アセトニトリルのよりなニトリルまたは2また
はそれ以上のこのような溶剤の混合物を包含する。適当
な酸結合剤は、アシル化反応中に遊離するハロゲン化水
素を結合する第3アミン(例えばトリエチルアミンまた
はジメチルアニリン)、無機塩基(例えば炭酸カルシウ
ムまたは重炭酸ナトリウム)、およびオキシラン例えば
低級1,2−アルキレンオキシド(例えばエチレンオキ
シドまたはプロピレンオキシド)を包含する。
式([[l)の酸は、それ自体式(I)の化合物の製造
(−おけるアシル化剤として使用することができる。酸
(I[l)を使用するアシル化は、望ましくは、縮合剤
例えばN、N’−ジシクロへキシルカルボジイミドまた
はN−エチル−N’−r−’)Jチルアミノプロピルカ
ルボジイミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾールのようなカルボニル化合物またはN−エチル
−5−フェニルイソキサゾリウムバークロレートのよう
なインキサゾリウム塩またはN−エトキシカルボニル−
2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンの存在下で実
施される。
(−おけるアシル化剤として使用することができる。酸
(I[l)を使用するアシル化は、望ましくは、縮合剤
例えばN、N’−ジシクロへキシルカルボジイミドまた
はN−エチル−N’−r−’)Jチルアミノプロピルカ
ルボジイミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾールのようなカルボニル化合物またはN−エチル
−5−フェニルイソキサゾリウムバークロレートのよう
なインキサゾリウム塩またはN−エトキシカルボニル−
2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンの存在下で実
施される。
アシル化は、また、式(III)の酸の他のアミド−形
成誘導体例えば活性化エステル、対称無水物または混合
無水物(例えばビパル酸でまたは低級アルキルハロホル
メートのようなハロホルメートで形成された)を使用し
て行うこともできる。混合無水物は、また、燐酸(例え
ば燐酸または亜燐酸)、硫酸または脂肪族または芳香族
スルホン酸(例えばトルエン−p−スルホン酸)を使用
して形成することもできる。活性化エステルは、有利に
は、例えば前述したような縮合剤の存在下において1−
ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して反応系におい
て形成することができる。また、活性化エステルは前も
って形成することができる。
成誘導体例えば活性化エステル、対称無水物または混合
無水物(例えばビパル酸でまたは低級アルキルハロホル
メートのようなハロホルメートで形成された)を使用し
て行うこともできる。混合無水物は、また、燐酸(例え
ば燐酸または亜燐酸)、硫酸または脂肪族または芳香族
スルホン酸(例えばトルエン−p−スルホン酸)を使用
して形成することもできる。活性化エステルは、有利に
は、例えば前述したような縮合剤の存在下において1−
ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して反応系におい
て形成することができる。また、活性化エステルは前も
って形成することができる。
遊離酸またはその前述したアミド−形成誘導体を使用す
るアシル化は、望ましくは、無水の反応媒質例えば塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
、アセトニトリル。
るアシル化は、望ましくは、無水の反応媒質例えば塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
、アセトニトリル。
ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド中で
行われる。
行われる。
他のアシル化法は、例えば、式(r[[)の酸を。
カルボニルハライド特に塩化オキザリルまたはホスゲン
またはオキシ塩化燐のようなハロゲン化ホスホリルをN
、N−ジメチルホルムアミドのような低級アシル第3ア
ミドを含有するハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン
のような溶剤に加えることによって予備形成された溶液
または懸濁液と反応させることによる。次に、活性化さ
れた形態の式(III)の酸を、適当な溶剤または溶剤
の混合物例えばハロゲン化辰化水素例えばジクロロメタ
ン、アルカノール例えばエタノールまたは工業的にメチ
ル化されたアルコールのようなアルコール、エステル例
えば酢酸エチル、エーテル例えばテトラヒドロフランま
たはジオキサン、ケトン例えばアセトン、アミド例えば
ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、水およびこれ
らの混合物中で式(IDの7−アミノ化合物と反応させ
る。アシル化反応は、有利にはもし必要ならば例えば前
述したような酸結合剤(例えばジメチルアニリン、トリ
エチルアミンまたは重炭酸ナトリウム)の存在下におい
て一50〜50℃好適には一40℃〜+30℃の温度で
行うことができる。
またはオキシ塩化燐のようなハロゲン化ホスホリルをN
、N−ジメチルホルムアミドのような低級アシル第3ア
ミドを含有するハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン
のような溶剤に加えることによって予備形成された溶液
または懸濁液と反応させることによる。次に、活性化さ
れた形態の式(III)の酸を、適当な溶剤または溶剤
の混合物例えばハロゲン化辰化水素例えばジクロロメタ
ン、アルカノール例えばエタノールまたは工業的にメチ
ル化されたアルコールのようなアルコール、エステル例
えば酢酸エチル、エーテル例えばテトラヒドロフランま
たはジオキサン、ケトン例えばアセトン、アミド例えば
ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、水およびこれ
らの混合物中で式(IDの7−アミノ化合物と反応させ
る。アシル化反応は、有利にはもし必要ならば例えば前
述したような酸結合剤(例えばジメチルアニリン、トリ
エチルアミンまたは重炭酸ナトリウム)の存在下におい
て一50〜50℃好適には一40℃〜+30℃の温度で
行うことができる。
もし必要ならば、前記のアシル化反応は、4−ジメチル
アミノピリジンのような触媒の存在下において実施する
ことができる。
アミノピリジンのような触媒の存在下において実施する
ことができる。
式(IrI)の酸およびそれに相当するアシル化剤は、
もし必要ならばそして適当である場合は、その酸付加塩
の形態で製造しそして使用することができる。この上う
1:、例えば、酸クロライドは有利にはその塩酸塩とし
てそして酸ブロマイドはその臭化水素酸塩として使用す
ることができる。
もし必要ならばそして適当である場合は、その酸付加塩
の形態で製造しそして使用することができる。この上う
1:、例えば、酸クロライドは有利にはその塩酸塩とし
てそして酸ブロマイドはその臭化水素酸塩として使用す
ることができる。
本発明の一般式(I)の化合物の製造に対する出発物質
として使用するのに、シン異性体形態またはシン異性体
束なくとも90チを含有するシン異性体および相当する
アンチ異性体の混合物の形態の一般式<m>の化合物お
よびそのアミド形成誘導体例えばそれに相当する酸ハラ
イドおよび無水物が好適に使用される。
として使用するのに、シン異性体形態またはシン異性体
束なくとも90チを含有するシン異性体および相当する
アンチ異性体の混合物の形態の一般式<m>の化合物お
よびそのアミド形成誘導体例えばそれに相当する酸ハラ
イドおよび無水物が好適に使用される。
式(III)の酸およびそれらの誘導体は一般式(至)
R) (式中R2a、 R4およびR5は前述した通りであり
そしてでは塩素、臭素または沃素原子、サルフェート基
またはスルホネート基例えばトシレートである)の化合
物との選択反応による式(IV)H (式中R5は前述した通りでありモしてR8は水素原子
またはカルボキシル封鎖基を示す)の化合物のエーテル
化次いでカルボキシル封鎖基R8の除去によって製造す
ることができる。異性体の分離は、このようなエーテル
化の前または後に行うことができる。
R) (式中R2a、 R4およびR5は前述した通りであり
そしてでは塩素、臭素または沃素原子、サルフェート基
またはスルホネート基例えばトシレートである)の化合
物との選択反応による式(IV)H (式中R5は前述した通りでありモしてR8は水素原子
またはカルボキシル封鎖基を示す)の化合物のエーテル
化次いでカルボキシル封鎖基R8の除去によって製造す
ることができる。異性体の分離は、このようなエーテル
化の前または後に行うことができる。
エーテル化反応は、有利には塩基例えば炭酸カリウムま
たは水酸化ナトリウムの存在下で実施されそして好適に
は有機溶剤例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロ
フランまたはジオキチンのような環状エーテル、または
ジメチルホルムアミドのようなN、N−ジ置換アミド中
で行われる。これらの条件下において、オキシイミノ基
の配置はエーテル化反応によって実質的に変化しない。
たは水酸化ナトリウムの存在下で実施されそして好適に
は有機溶剤例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロ
フランまたはジオキチンのような環状エーテル、または
ジメチルホルムアミドのようなN、N−ジ置換アミド中
で行われる。これらの条件下において、オキシイミノ基
の配置はエーテル化反応によって実質的に変化しない。
式(I’/)の化合物を遊離酸または塩基との塩の形態
で使用する場合は、エーテル化反応は一般に強塩基例え
ばカリウムt−ブトキシドの存在下において実施される
。ジアニオンを形成するために十分な量の塩基が加えら
れる。更に、もし式(fl/)の化合物の酸付加塩を使
用する場合は反応は塩基の存在下で行なわなければなら
ずそして塩基の量は問題の酸を急速に中和するのに十分
な量である。
で使用する場合は、エーテル化反応は一般に強塩基例え
ばカリウムt−ブトキシドの存在下において実施される
。ジアニオンを形成するために十分な量の塩基が加えら
れる。更に、もし式(fl/)の化合物の酸付加塩を使
用する場合は反応は塩基の存在下で行なわなければなら
ずそして塩基の量は問題の酸を急速に中和するのに十分
な量である。
式(IU)の酸は、また、式<■)
(式中、RAおよびR8は前述した通りである)の化合
物を式(■) Rコ (式中B2a、HAおよびR5は前述した通りである)
の化合物と反応させ次いでカルボキシル封鎖基を除去し
そして必要である場合はシンおよびアンチ異性体の分離
を行うことによって製造することができる。
物を式(■) Rコ (式中B2a、HAおよびR5は前述した通りである)
の化合物と反応させ次いでカルボキシル封鎖基を除去し
そして必要である場合はシンおよびアンチ異性体の分離
を行うことによって製造することができる。
反応は、有利(=は、場合によっては水の存在下で一2
0℃〜+50℃好適には0℃〜30℃の温度でジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフランまたはメタノールのような
溶剤中で実施される。
0℃〜+50℃好適には0℃〜30℃の温度でジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフランまたはメタノールのような
溶剤中で実施される。
式(I[[)の酸は、在来の方法によって例えば前述し
たようにして相当する酸ハライドおよび無水物および酸
付加塩に変換することができる。
たようにして相当する酸ハライドおよび無水物および酸
付加塩に変換することができる。
式(■)の中間体は、式(■)
(式中、Wはイミド基例えばフタルイミド、サクシジイ
ミドまたはマレイミド基でありそしてB2 、 B4お
よびR5は前述した通りである)の化合物をヒドラジン
試薬例えばヒドラジン水化物およびメチルヒドラジンの
ようなアルキルヒドラジンで処理することによって製造
することができる。反応は、一般に、不活性溶剤例えば
ジオキサンまたは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化
水素中で低温度例えば−70℃〜+30℃で遂行される
。カルボキシル基R2は在来の方法で保護することがで
きる。
ミドまたはマレイミド基でありそしてB2 、 B4お
よびR5は前述した通りである)の化合物をヒドラジン
試薬例えばヒドラジン水化物およびメチルヒドラジンの
ようなアルキルヒドラジンで処理することによって製造
することができる。反応は、一般に、不活性溶剤例えば
ジオキサンまたは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化
水素中で低温度例えば−70℃〜+30℃で遂行される
。カルボキシル基R2は在来の方法で保護することがで
きる。
式(■)の中間体は、トリエチルアミンのような塩基の
存在下例えば−10℃〜+30℃でのア七ト二トリルの
ような溶剤中(=おける適当なN−ヒドロキシイミド〔
例えばN−ヒドロキシフタ贋イミド、N−ヒドロキシサ
クシンイミドまたはN−ヒドロキシマレイミド〕の式(
IX)′Rb (式中Ha)は塩素または臭素のようなハロゲン原子で
ありそしてR4およびR5は前述した通りである)の化
合物によるアルキル化によって製造することができる。
存在下例えば−10℃〜+30℃でのア七ト二トリルの
ような溶剤中(=おける適当なN−ヒドロキシイミド〔
例えばN−ヒドロキシフタ贋イミド、N−ヒドロキシサ
クシンイミドまたはN−ヒドロキシマレイミド〕の式(
IX)′Rb (式中Ha)は塩素または臭素のようなハロゲン原子で
ありそしてR4およびR5は前述した通りである)の化
合物によるアルキル化によって製造することができる。
式(IX)の中間体は、既知化合物であるかまたは既知
化合物の製造に対して使用されている方法と同様な方法
を使用して製造することができる。
化合物の製造に対して使用されている方法と同様な方法
を使用して製造することができる。
アシル化法において出発物質として使用される式(U)
の化合物は、一般に式(I)〔式中 R1、Y、 Zお
よび点線は式(I)に対して定義した通りでありモして
R9はアシル基例えばカルボン酸アシル基例えばホルミ
ル、アセチル、場合によっては置換されたフェニルアセ
チル、場合(=よっては置換されたフェノキシアセチル
、チェニルアセチルまたは5−アミノアジポイルまたは
そのカルボキシルおよびアミノ基の一方または両方が封
鎖された後者またはアルコキシカルボニル基例えばt−
ブトキシカルボニルヲ示すかまたは基R9および隣接す
る水素原子が一緒になってカルボン酸から誘導されたジ
アシル基例えばフタルイミドまたはマレイミド基を示す
(このようにR9NHはN−結合複素環式基であり得る
)〕の化合物をN−説アシル化すること;ニよって製造
することができる。N−説アシル化は、在来の方法で例
えば英国特許明細書第1241655号(=記載されて
いるように五塩化燐を使用して行うことができる。
の化合物は、一般に式(I)〔式中 R1、Y、 Zお
よび点線は式(I)に対して定義した通りでありモして
R9はアシル基例えばカルボン酸アシル基例えばホルミ
ル、アセチル、場合によっては置換されたフェニルアセ
チル、場合(=よっては置換されたフェノキシアセチル
、チェニルアセチルまたは5−アミノアジポイルまたは
そのカルボキシルおよびアミノ基の一方または両方が封
鎖された後者またはアルコキシカルボニル基例えばt−
ブトキシカルボニルヲ示すかまたは基R9および隣接す
る水素原子が一緒になってカルボン酸から誘導されたジ
アシル基例えばフタルイミドまたはマレイミド基を示す
(このようにR9NHはN−結合複素環式基であり得る
)〕の化合物をN−説アシル化すること;ニよって製造
することができる。N−説アシル化は、在来の方法で例
えば英国特許明細書第1241655号(=記載されて
いるように五塩化燐を使用して行うことができる。
Yが、ビニル基である式(U)の出発物質は1本発明者
等の英国特許明細書第1342241号(=記載されて
いる。
等の英国特許明細書第1342241号(=記載されて
いる。
前述した方法からの反応生成物は、再結晶化、イオン泳
動、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラ
フィー、イオン交換クロマトグラフィーまたはマクロ網
状樹脂上のクロマトグラフィーを包含する種々な方法に
よって例えば未変化のセファロスポリン出発物質および
他の物質を含有する反応混合物から分離することができ
る。
動、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラ
フィー、イオン交換クロマトグラフィーまたはマクロ網
状樹脂上のクロマトグラフィーを包含する種々な方法に
よって例えば未変化のセファロスポリン出発物質および
他の物質を含有する反応混合物から分離することができ
る。
本発明の方法によって得られた△2−セファロスポリン
エステル誘導体は、例えば△2−エステルをピリジンま
たはトリエチルアミンのような塩基で処理することによ
って相当する望ましい△5−誘導体に変換することがで
きる。
エステル誘導体は、例えば△2−エステルをピリジンま
たはトリエチルアミンのような塩基で処理することによ
って相当する望ましい△5−誘導体に変換することがで
きる。
セフ−2−エム反応生成物は、また、例えば過酸例えば
過酢酸またはm−クロロ過安息香酸との反応によって酸
化せしめて和尚するセフ−5−エム1−オキシドを得る
ことができる。得られたスルホキシドは、次に後述する
ように還元せしめて相当する望ましいセフ−3−エムス
ルフィドを得ることができる。
過酢酸またはm−クロロ過安息香酸との反応によって酸
化せしめて和尚するセフ−5−エム1−オキシドを得る
ことができる。得られたスルホキシドは、次に後述する
ように還元せしめて相当する望ましいセフ−3−エムス
ルフィドを得ることができる。
Zが〉S→○である化合物が得られた場合、この化合物
は、例えばアルコキシスルホニウム塩の場合においては
塩化アセチルとの反応によって反応系で製造される相当
するアシルオキシスルホニウムまたはアルコキシスルホ
ニウム塩の還元によって相当するスルフィドに変換する
ことができる。還元は、例えばナトリクムジチオナイト
によってまたは溶剤例えば酢酸、アセトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルアセトアミド中の沃化カリウムの溶液におけるよ
うなアイオダイドイオンによって行われる。反応は、−
20℃〜+50℃の温度で行うことができる。
は、例えばアルコキシスルホニウム塩の場合においては
塩化アセチルとの反応によって反応系で製造される相当
するアシルオキシスルホニウムまたはアルコキシスルホ
ニウム塩の還元によって相当するスルフィドに変換する
ことができる。還元は、例えばナトリクムジチオナイト
によってまたは溶剤例えば酢酸、アセトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルアセトアミド中の沃化カリウムの溶液におけるよ
うなアイオダイドイオンによって行われる。反応は、−
20℃〜+50℃の温度で行うことができる。
前述した酸化および還元方法において、出発物質中のR
4およびR5は望ましくはヒドロキシル基以外のもので
ある。
4およびR5は望ましくはヒドロキシル基以外のもので
ある。
式(I)の化合物におけるカルボキシル基の代謝的に不
安定なエステル誘導体は、有利にはジメチルホルムアミ
ドのような不活性有機溶剤中で式(I)の化合物または
その塙または保護された誘導体を適当なエステル化剤例
えばアシルオキシアルキルハライドまたはアルコキシカ
ルボニルオキシアルキルハライド(例えばアイオダイド
つと反応させ次いで必要な場合は保護基を除去すること
によって製造することができる。
安定なエステル誘導体は、有利にはジメチルホルムアミ
ドのような不活性有機溶剤中で式(I)の化合物または
その塙または保護された誘導体を適当なエステル化剤例
えばアシルオキシアルキルハライドまたはアルコキシカ
ルボニルオキシアルキルハライド(例えばアイオダイド
つと反応させ次いで必要な場合は保護基を除去すること
によって製造することができる。
式(I)の化合物の塩基塩は、式(I)の酸を適当な塩
基と反応させることによって形成することができる。こ
のように、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩は、そ
れぞれのアセテート、2−エチルヘキサノエートまたは
炭酸水素塩を使用して製造することができる。酸付加塩
は、式(I)の化合物またはその代謝的に不安定なエス
テル誘導体を適当な酸と反応させることによって製造す
ることができる。
基と反応させることによって形成することができる。こ
のように、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩は、そ
れぞれのアセテート、2−エチルヘキサノエートまたは
炭酸水素塩を使用して製造することができる。酸付加塩
は、式(I)の化合物またはその代謝的に不安定なエス
テル誘導体を適当な酸と反応させることによって製造す
ることができる。
式(I)の化合物が異性体の混合物として得られた場合
は、シン異性体は、例えば結晶化またはクロマトグラフ
ィーのような在来の方法によって得ることができる。
は、シン異性体は、例えば結晶化またはクロマトグラフ
ィーのような在来の方法によって得ることができる。
前述した若干の変換の場合においては、望ましくない副
反応を避けるために問題の化合物の分子内の何れかの感
受性を保護することが必要であるということは理解され
なければならない。
反応を避けるために問題の化合物の分子内の何れかの感
受性を保護することが必要であるということは理解され
なければならない。
適当な保護基の例は、チオドラW、グリーンによって9
有機合成における保護基”(I981年。
有機合成における保護基”(I981年。
ジョンウイレー・アンド・ソング)に記載されている。
例えば、前述した反応順序の何れかの間、アミノチアゾ
リル部分のNH2基を例えばトリチル化、アシル化(例
えばクロロアセチル化またはホルミル化)、プロトン化
または他の在来の方法によって保護することが必要であ
る。その後、保護基は、所望の化合物の分解を起さない
何れかの有利な方法によって、例えばトリチル基の場合
においては場合によってはハロゲン化されたカルボン酸
例えば酢酸、蟻酸、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸
を使用することによってまたは好適には水のようなプロ
トン性溶剤の存在下で鉱酸例えば塩酸またはこのような
酸の混合物を使用することによってまたはクロロアセチ
ル基の場合においてはチオ尿素で処理することによって
除去することができる。
リル部分のNH2基を例えばトリチル化、アシル化(例
えばクロロアセチル化またはホルミル化)、プロトン化
または他の在来の方法によって保護することが必要であ
る。その後、保護基は、所望の化合物の分解を起さない
何れかの有利な方法によって、例えばトリチル基の場合
においては場合によってはハロゲン化されたカルボン酸
例えば酢酸、蟻酸、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸
を使用することによってまたは好適には水のようなプロ
トン性溶剤の存在下で鉱酸例えば塩酸またはこのような
酸の混合物を使用することによってまたはクロロアセチ
ル基の場合においてはチオ尿素で処理することによって
除去することができる。
同様に、カテコール部分のヒドロキシ基は、前記反応順
序の何れかの間保護されることが必要である。おだやか
な条件下において除去することのできるヒドロキシ保護
基は、一般に、例えば適当なアセチルまたはシリル基で
ある。このような基は、在来の方法で導入することかで
きそして必要な場合に生成物の分解が起らないようにし
て除去することができる。例えばアセチル基の場合にお
いては、核晶は塩基例えば重炭酸ナトリクム、水酸化ア
ンモニウム、炭酸アンモニウムまたはカルバミン酸アン
モニウムの存在下における水性メタノールまたは水性エ
タノールのような水性溶剤によるソルボリシスによって
除去することができる。シリル基の場合においては、ト
リエチルシリル基は、例えば稀水性酸による処理によっ
て開裂することができる。
序の何れかの間保護されることが必要である。おだやか
な条件下において除去することのできるヒドロキシ保護
基は、一般に、例えば適当なアセチルまたはシリル基で
ある。このような基は、在来の方法で導入することかで
きそして必要な場合に生成物の分解が起らないようにし
て除去することができる。例えばアセチル基の場合にお
いては、核晶は塩基例えば重炭酸ナトリクム、水酸化ア
ンモニウム、炭酸アンモニウムまたはカルバミン酸アン
モニウムの存在下における水性メタノールまたは水性エ
タノールのような水性溶剤によるソルボリシスによって
除去することができる。シリル基の場合においては、ト
リエチルシリル基は、例えば稀水性酸による処理によっ
て開裂することができる。
式(I)の化合物の製造または必要な出発物質の製造に
使用されるカルボキシル封鎖基は、望ましくは、有利に
は最後の段階における反応順序の適当な段階において容
易に分裂し得る基である。しかしながら、若干の場合に
おいては、最終生成物中(=残って式(I)の化合物の
適当なエステル誘導体を与えるアシルオキシ−メチルま
たは一エチル基(例えばアセトキシ−メチルまたは一エ
チルまたはピバロイルオキシメチル)のような非毒性の
代謝的に不安定なカルボキシル封鎖基を使用することが
有利である。
使用されるカルボキシル封鎖基は、望ましくは、有利に
は最後の段階における反応順序の適当な段階において容
易に分裂し得る基である。しかしながら、若干の場合に
おいては、最終生成物中(=残って式(I)の化合物の
適当なエステル誘導体を与えるアシルオキシ−メチルま
たは一エチル基(例えばアセトキシ−メチルまたは一エ
チルまたはピバロイルオキシメチル)のような非毒性の
代謝的に不安定なカルボキシル封鎖基を使用することが
有利である。
適当なカルボキシル封鎖基は、当該技術においてよく知
られており、代表的な封鎖カルボキシル基のリストは英
国特許第1399086号に記載されている。好適なカ
ルボキシル封鎖基は。
られており、代表的な封鎖カルボキシル基のリストは英
国特許第1399086号に記載されている。好適なカ
ルボキシル封鎖基は。
p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルおよびジフェニルメトキシカル
ボニルのようなアリール低級アルコキシカルボニル基、
t−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ
ニル基および2.2.2− )リクロロエトキシカルボ
ニルのよ゛うす低級ハロアルコキシカルボニル基を包含
する。次に、カルボキシル封鎖基は、文献に開示されて
いる適当な方法例えば酸接触加水分解、還元または酵素
的に接触された加水分解により除去することができる。
ンジルオキシカルボニルおよびジフェニルメトキシカル
ボニルのようなアリール低級アルコキシカルボニル基、
t−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ
ニル基および2.2.2− )リクロロエトキシカルボ
ニルのよ゛うす低級ハロアルコキシカルボニル基を包含
する。次に、カルボキシル封鎖基は、文献に開示されて
いる適当な方法例えば酸接触加水分解、還元または酵素
的に接触された加水分解により除去することができる。
式(I)の化合物の特定の鏡像体が必要である場合は、
望ましい立体化学的配置を有する出発物質を前記方法に
使用しなければならない。このような中間体は、在来の
分割方法を使用して得ることができる。このように、例
えば、キラル炭素原子が(イ))または(S)配置にあ
るB2が−Hである式(■)の鏡像体中間体は、アセト
ンまたはアセトニトリルのような溶剤中において鏡像体
の混合物をキラル有機塩基〔例えばR−(→−α−メチ
ル(ンジルアミン〕のような分割剤と反応させて相当す
るジアステレオマー塩を形成することによって得ること
ができる。次に、塩を既知方法によって分離しそして室
温における水性酸例えば水性塩酸による処理によって式
(Vll)の所望のキラル中間体を再生することができ
る。
望ましい立体化学的配置を有する出発物質を前記方法に
使用しなければならない。このような中間体は、在来の
分割方法を使用して得ることができる。このように、例
えば、キラル炭素原子が(イ))または(S)配置にあ
るB2が−Hである式(■)の鏡像体中間体は、アセト
ンまたはアセトニトリルのような溶剤中において鏡像体
の混合物をキラル有機塩基〔例えばR−(→−α−メチ
ル(ンジルアミン〕のような分割剤と反応させて相当す
るジアステレオマー塩を形成することによって得ること
ができる。次に、塩を既知方法によって分離しそして室
温における水性酸例えば水性塩酸による処理によって式
(Vll)の所望のキラル中間体を再生することができ
る。
以下の例は、本発明を説明する実施例である。
温度は、すべて、℃である。ソルブシルU30(Sor
bsil U!10)は、英国、チェスヒアー、ウオー
リングトンのジョセフ・クロスフィールド・アンド・サ
ンによって製造されたシリカゲルである。ソルプシルお
よびスジョールは商品名である。
bsil U!10)は、英国、チェスヒアー、ウオー
リングトンのジョセフ・クロスフィールド・アンド・サ
ンによって製造されたシリカゲルである。ソルプシルお
よびスジョールは商品名である。
中間体 1
2−(3,4−ジオキシカルボニルフェニル)−2−(
フタールイミドオキシ)酢酸 アセトニトリル(50d)中のN−ヒドロキシフタール
イミド(I4,6f)およびトリエチルアミン(25m
/)の溶液を、−2°で20分にわたってアセトニトリ
ル(I0oゴ)中の2− (3,4−ジオキシカルボニ
ルフェニル)−2−’ycra酢酸(20,5F)の攪
拌懸濁液に加える。更に約0°で1時間後C:、水(I
00d)中の濃塩酸(7,5−)の溶液を、急速に加え
る。水(I00rnt)を徐、々に加えそして遊離した
初期の油を種子添加によって結晶化する。混合物を戸遇
しモして濾過−ケーキを水および酢酸エチル二石油エー
テル(沸点40〜60’)(I:2)で洗浄し次に乾燥
して標記化合物(3or)を得る。融点183〜185
°。
フタールイミドオキシ)酢酸 アセトニトリル(50d)中のN−ヒドロキシフタール
イミド(I4,6f)およびトリエチルアミン(25m
/)の溶液を、−2°で20分にわたってアセトニトリ
ル(I0oゴ)中の2− (3,4−ジオキシカルボニ
ルフェニル)−2−’ycra酢酸(20,5F)の攪
拌懸濁液に加える。更に約0°で1時間後C:、水(I
00d)中の濃塩酸(7,5−)の溶液を、急速に加え
る。水(I00rnt)を徐、々に加えそして遊離した
初期の油を種子添加によって結晶化する。混合物を戸遇
しモして濾過−ケーキを水および酢酸エチル二石油エー
テル(沸点40〜60’)(I:2)で洗浄し次に乾燥
して標記化合物(3or)を得る。融点183〜185
°。
δ(d4 DMSO) 5.84 (B、OCH入
753 (s、カテコール5−i(および6−H)、7
.69 (s、カテコール 2−H)および7.85
(5,フタミドプロトン)。
753 (s、カテコール5−i(および6−H)、7
.69 (s、カテコール 2−H)および7.85
(5,フタミドプロトン)。
中間体 2
(→ (SL 2− (、3,4−ジオキシカルボニル
−フェニル)−2−(フタールイミドオキシ)酢酸の(
日−(→−α−メチルベンジルアミン塩アセトン(I0
0d)中のR−←)−α−メチルベンジルアミン(I6
,31nt)の溶液を、21°で窒素下でアセトン(I
,254)中の中間体1(45f)の磁気的攪拌溶液に
急速に加える。30分後に、混合物を炉遇しそして沈殿
をアセトンで十分に洗浄して標記化合物(I6,57F
)を得る。
−フェニル)−2−(フタールイミドオキシ)酢酸の(
日−(→−α−メチルベンジルアミン塩アセトン(I0
0d)中のR−←)−α−メチルベンジルアミン(I6
,31nt)の溶液を、21°で窒素下でアセトン(I
,254)中の中間体1(45f)の磁気的攪拌溶液に
急速に加える。30分後に、混合物を炉遇しそして沈殿
をアセトンで十分に洗浄して標記化合物(I6,57F
)を得る。
(a)n’ + 242°(c 1.07 、、 Et
oH)。
oH)。
a ((!6 DMSO) t46 (d、J7
Hz、CH5CH入 5.48 (s、OCH上7.
3〜7.6 (m、芳香族プロトン)および7.80
(s、 フタールイミドプaトン)。
Hz、CH5CH入 5.48 (s、OCH上7.
3〜7.6 (m、芳香族プロトン)および7.80
(s、 フタールイミドプaトン)。
υ) ジフェニルメチル(S)−2−(3,4−ジオキ
シカルボニルフェニル)−2−(フタールイミドオキシ
)アセテート 2M塩酸(I M)を、21°で窒素下で水(3〇−)
中の中間体2(〜(5,Of)の攪拌懸濁液に加える。
シカルボニルフェニル)−2−(フタールイミドオキシ
)アセテート 2M塩酸(I M)を、21°で窒素下で水(3〇−)
中の中間体2(〜(5,Of)の攪拌懸濁液に加える。
2分後に、塩化メチレン(I1d)中の1当量を含有す
るジフェニルジアゾメタンの溶液を加える。35分はげ
しく攪拌した後、有機層を分離しそして攪拌エタノール
(I50d)に滴加する。混゛合物を21°で10分攪
拌しそして次に4°で1時間保持する。結晶を濾過(二
上って集め、エタノールで洗浄しそして乾燥して標記化
合物(3,551)を得る。融点135〜135.5°
。
るジフェニルジアゾメタンの溶液を加える。35分はげ
しく攪拌した後、有機層を分離しそして攪拌エタノール
(I50d)に滴加する。混゛合物を21°で10分攪
拌しそして次に4°で1時間保持する。結晶を濾過(二
上って集め、エタノールで洗浄しそして乾燥して標記化
合物(3,551)を得る。融点135〜135.5°
。
Cct3舌’ + 112.6°(c 1.18、酢酸
エチル)。
エチル)。
中間体 3
(S) −(3,4−ジヒドロキシフェニル)(ジフェ
ニルメトキシカルボニル)メトキシアミン中間体2(b
) (5,71t )を、約40°で4.5時間1M塩
酸(5,5d)とともにメタノール(390d)中で攪
拌する。溶液を濃縮しそして塩化メチレンと混合する。
ニルメトキシカルボニル)メトキシアミン中間体2(b
) (5,71t )を、約40°で4.5時間1M塩
酸(5,5d)とともにメタノール(390d)中で攪
拌する。溶液を濃縮しそして塩化メチレンと混合する。
水で2回洗浄した後、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして蒸発してホーム状物を得る。塩化メチレン(I
76m/)中のこのホーム状物の溶液を窒素下で攪拌し
ながら一50°に冷却しそしてヒドラジン水化物(I,
5m)を加える。混合物を徐々に21°に加温しそして
攪拌する。5.75時間後に、混合物を戸遇しそして一
過ケーキを塩化メチレンで抽出する。合したp液を酢酸
エチルでうすめそしてクエン酸溶液および塩水で洗浄す
る。硫酸マグネシウム上の乾燥後、蒸発して標記化合物
(、a、3sf)¥ホーム状物として得る。
しそして蒸発してホーム状物を得る。塩化メチレン(I
76m/)中のこのホーム状物の溶液を窒素下で攪拌し
ながら一50°に冷却しそしてヒドラジン水化物(I,
5m)を加える。混合物を徐々に21°に加温しそして
攪拌する。5.75時間後に、混合物を戸遇しそして一
過ケーキを塩化メチレンで抽出する。合したp液を酢酸
エチルでうすめそしてクエン酸溶液および塩水で洗浄す
る。硫酸マグネシウム上の乾燥後、蒸発して標記化合物
(、a、3sf)¥ホーム状物として得る。
((I)X’ + 17.8°(ct03.メタノール
)。
)。
a (d6 DMSO) 5j12 (8,0C
HCO)、6.68および&EN (m。
HCO)、6.68および&EN (m。
チアゾールH,OCHおよびカテコールプロトン)、7
1〜z4(m、芳香族プロトン)、 9.04 (m、
OH)。
1〜z4(m、芳香族プロトン)、 9.04 (m、
OH)。
中間体 4
(Z、S) −2−(2−アミノチアゾール−4−イル
) −2−(”(3,4−ジヒドロキシフェニル)(ジ
フェニルメトキシカルボニル)〕メトキシイミノ酢酸 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)グリオキシル
酸(I,91F)を、3°で攪拌しながら。
) −2−(”(3,4−ジヒドロキシフェニル)(ジ
フェニルメトキシカルボニル)〕メトキシイミノ酢酸 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)グリオキシル
酸(I,91F)を、3°で攪拌しながら。
N、N−ジメチルホルムアミド(22rnt)中の中間
体3(4,2C1)の溶液に6分にわたり加える。
体3(4,2C1)の溶液に6分にわたり加える。
更に氷水冷却下30分後に、溶液を15時間にわたり2
1°(=加温しそして次に20分攪拌しながら氷−水混
合物(I10f)に滴加する。沈殿な一過によって集め
、水で洗浄しそして乾燥する。それを塩化メチレン(4
5mj)に再懸濁しそして一過前に15分攪拌する。濾
過ケーキな塩化メチレンで洗浄し次に乾燥して標記化合
物(3,7t5f)を得る。
1°(=加温しそして次に20分攪拌しながら氷−水混
合物(I10f)に滴加する。沈殿な一過によって集め
、水で洗浄しそして乾燥する。それを塩化メチレン(4
5mj)に再懸濁しそして一過前に15分攪拌する。濾
過ケーキな塩化メチレンで洗浄し次に乾燥して標記化合
物(3,7t5f)を得る。
(al:’ + 25.4°(cl、02.メタノール
)。
)。
δ (d6 DMSO) 559 (S、0CHCO)
、66〜49 (In、チアゾ−A/ H,OCHおよ
びカテコールプロトン)、7.0−7.5 (m。
、66〜49 (In、チアゾ−A/ H,OCHおよ
びカテコールプロトン)、7.0−7.5 (m。
N)I2およびフェニルプロトン)および906および
913(2s、OH)。
913(2s、OH)。
実施例 1
ジフェニルメチル(6R,7R,2’Z、S) −7−
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−CC
5,4−ジヒドロキシフェニル)(ジフェニルメトキシ
カルボニル)メトキシイミノ〕アセトアミドつ−3−ビ
ニルセフ−3−エム−4−カルボキシレート 乾燥テトラヒドロフラン(40d)中のジフェニルメチ
ル(6R,7R) −7−アミノ−3−ビニルセフ−3
−エム−4−カルボキシレート(I,6882)、中間
体4(2,21F)および1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水化物(65071g)の溶液を、乾燥テトラヒ
ドロフラン(I0rnt)中のジシクロへキシルカルボ
ジイミド(tslf、)の溶液で処理する。混合物を2
0°で21時間攪拌しそしてジシクロヘキシル尿素を濾
過によって除去する。涙液を真空蒸発しそして得られた
ホーム状物を酢酸エチル中にとる。溶液を室温に1時間
保持する。この時間の間に更にジシクロヘキシル尿素が
析出する。これを濾過によって除去しそしてν液を蒸発
してホーム状物(5,25F)を得る。この物質の一部
(4,sr)を、溶離剤として塩化メチレン:酢酸エチ
ル:酢酸(40:20:1)を使用してシリカ(200
f )上でクロマトグラフィー処理する。同様なフラク
ションを合しそして真空蒸発してホーム状物(I2f)
を得る。
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−CC
5,4−ジヒドロキシフェニル)(ジフェニルメトキシ
カルボニル)メトキシイミノ〕アセトアミドつ−3−ビ
ニルセフ−3−エム−4−カルボキシレート 乾燥テトラヒドロフラン(40d)中のジフェニルメチ
ル(6R,7R) −7−アミノ−3−ビニルセフ−3
−エム−4−カルボキシレート(I,6882)、中間
体4(2,21F)および1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水化物(65071g)の溶液を、乾燥テトラヒ
ドロフラン(I0rnt)中のジシクロへキシルカルボ
ジイミド(tslf、)の溶液で処理する。混合物を2
0°で21時間攪拌しそしてジシクロヘキシル尿素を濾
過によって除去する。涙液を真空蒸発しそして得られた
ホーム状物を酢酸エチル中にとる。溶液を室温に1時間
保持する。この時間の間に更にジシクロヘキシル尿素が
析出する。これを濾過によって除去しそしてν液を蒸発
してホーム状物(5,25F)を得る。この物質の一部
(4,sr)を、溶離剤として塩化メチレン:酢酸エチ
ル:酢酸(40:20:1)を使用してシリカ(200
f )上でクロマトグラフィー処理する。同様なフラク
ションを合しそして真空蒸発してホーム状物(I2f)
を得る。
酢酸エチル(I0m)中のこの物質の溶液を石油エーテ
ル(沸点40〜60°、1000嬬)中に流入しそして
沈殿した固体な濾過によって集めそして真空乾燥して無
定形の固体として標記エステル(I,0262)を得る
。
ル(沸点40〜60°、1000嬬)中に流入しそして
沈殿した固体な濾過によって集めそして真空乾燥して無
定形の固体として標記エステル(I,0262)を得る
。
λ 1nfl(エタノール) 230.4 nm (
81%359)および1α λmaz 290−4 nm CEP: 267)。
81%359)および1α λmaz 290−4 nm CEP: 267)。
δ(dd DMSO)は、9.66 (d、8Hz、1
H)、9.5 (s、1H)、8.7 (s、IH)
、 5.83 (dd、13および5Hz、IH)、
561(d 、 18Hz 、 IH)、5.6 (
s*IH)−5−31(d、11Hz、IH)、5.1
8 (d、5.18Hz、IH)および3.61および
5.4.7 (ABq。
H)、9.5 (s、1H)、8.7 (s、IH)
、 5.83 (dd、13および5Hz、IH)、
561(d 、 18Hz 、 IH)、5.6 (
s*IH)−5−31(d、11Hz、IH)、5.1
8 (d、5.18Hz、IH)および3.61および
5.4.7 (ABq。
18Hz 、2H)を包含する。
実施例 2
(6R,7R,2’Z、S)−7−(2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−((3,4−ジヒドロキ
シフェニ/I/)(カルボキシ)メトキシイミノ〕アセ
トアミド)−3−ビニルセフ−3−エム−4−カルボン
酸 実施例1の化合物(85019)をアニソール(0,8
5fnt)で処理しそして得られたシロップを20°で
トリフルオロ酢酸(3,4W1t)でうすめる。
チアゾール−4−イル)−2−((3,4−ジヒドロキ
シフェニ/I/)(カルボキシ)メトキシイミノ〕アセ
トアミド)−3−ビニルセフ−3−エム−4−カルボン
酸 実施例1の化合物(85019)をアニソール(0,8
5fnt)で処理しそして得られたシロップを20°で
トリフルオロ酢酸(3,4W1t)でうすめる。
5分後に、溶液をジイソプロピルエーテル(約200d
)に流入する。沈殿した固体を一過;二よって集め、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し次に20°で真空乾燥し
て無定形の固体として標記酸(561jlF)’を得る
。
)に流入する。沈殿した固体を一過;二よって集め、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し次に20°で真空乾燥し
て無定形の固体として標記酸(561jlF)’を得る
。
λmaw(pJ(6緩衝液) 2!12.8 (E
569人 2B6 (E”ユチ IC飄 ユa56
9)および286 nm (Fi1%598)。
569人 2B6 (E”ユチ IC飄 ユa56
9)および286 nm (Fi1%598)。
江
δ (d6DM80)は、9.52 (d、8Hz、
IH)、5.78 (dd、 8および5Hz、I
H)、5.6 (d、18Hz、IH)、5.38
(s、IH)、!L35 (d、11Hz、IH)、
5.14 (d、5Hz、IH)および3.68およ
び3.5 (ABq 、 18Hz 、2 H)を包含
する。
IH)、5.78 (dd、 8および5Hz、I
H)、5.6 (d、18Hz、IH)、5.38
(s、IH)、!L35 (d、11Hz、IH)、
5.14 (d、5Hz、IH)および3.68およ
び3.5 (ABq 、 18Hz 、2 H)を包含
する。
分析は、生成物がトリフルオロ酢酸0.5モルを含有し
ていることを示す。
ていることを示す。
実施例 3
シフ f−= ル/ f /I/ (6R,7R,2’
Z、S)−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル) −2−C(3,4−ジヒドロキシフェニル)(ジ
フェニルメトキシカルボニル)メトキシイミノ〕アセト
アミド〕−3−メチルセフ−3−エム−4−カルボキシ
レート 中間体4(I,76F)を、21°で22.5時間TH
F(40yd)中においてジフェニルメチル(6Fl、
7R)−7−アミノ−3−メチルセフ−6−エム−4−
カルボキシレート(I,291,1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水化物(0,52iおよびN、N’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド(I,4f)と−緒に攪拌
する。混合物をテ遇しそして濾過ケーキを酢酸エチルで
抽出する。合したろ液を蒸発しそして塩化メチレン中の
残留物を25%酢酸エチル−石油エーテル(沸点40〜
60°)中で準備したソルプシルU30のカラム(I5
C1)上に充填する。増加した濃度(25%、50%、
75チ、100チ)の酢酸エチルで溶離して部分的に精
製された生成物を得る。溶剤の除去後、生成物を塩化メ
チレン中にとりそしてはじめに溶剤としてクロロホルム
そしてそれから増加した濃度(I%、2%、3%)のク
ロロホルム−メタノールを使用してソルプシルU3D(
I50f)上でクロマトグラフィー処理する。適当な溶
離液を蒸発して標記化合物(I,51S’)を得る。
Z、S)−7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル) −2−C(3,4−ジヒドロキシフェニル)(ジ
フェニルメトキシカルボニル)メトキシイミノ〕アセト
アミド〕−3−メチルセフ−3−エム−4−カルボキシ
レート 中間体4(I,76F)を、21°で22.5時間TH
F(40yd)中においてジフェニルメチル(6Fl、
7R)−7−アミノ−3−メチルセフ−6−エム−4−
カルボキシレート(I,291,1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水化物(0,52iおよびN、N’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド(I,4f)と−緒に攪拌
する。混合物をテ遇しそして濾過ケーキを酢酸エチルで
抽出する。合したろ液を蒸発しそして塩化メチレン中の
残留物を25%酢酸エチル−石油エーテル(沸点40〜
60°)中で準備したソルプシルU30のカラム(I5
C1)上に充填する。増加した濃度(25%、50%、
75チ、100チ)の酢酸エチルで溶離して部分的に精
製された生成物を得る。溶剤の除去後、生成物を塩化メ
チレン中にとりそしてはじめに溶剤としてクロロホルム
そしてそれから増加した濃度(I%、2%、3%)のク
ロロホルム−メタノールを使用してソルプシルU3D(
I50f)上でクロマトグラフィー処理する。適当な溶
離液を蒸発して標記化合物(I,51S’)を得る。
(5)、:’ + 38.1°(c 1.55 、 D
MSO)。
MSO)。
λ1nfl (EtOH)は2!11.2(E1%51
8)、 272.4 (E1%ユニ
連140)および25’8
.8 nm (E1%96)を包含する。
8)、 272.4 (E1%ユニ
連140)および25’8
.8 nm (E1%96)を包含する。
1α
実施例 4
(6R,7R,2’Z、S)−7−(2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−[(カルボキン) (3
,4−ジヒドロキシフェニル)メトキシイミノ〕アセト
アミド〕−3−メチルセフ−6−エム−4−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩 例3の化合物(I,58F)をアニソール(3rNt)
に溶解しそしてトリフルオロ酢酸(I5d)を加える。
チアゾール−4−イル)−2−[(カルボキン) (3
,4−ジヒドロキシフェニル)メトキシイミノ〕アセト
アミド〕−3−メチルセフ−6−エム−4−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩 例3の化合物(I,58F)をアニソール(3rNt)
に溶解しそしてトリフルオロ酢酸(I5d)を加える。
21°で2分後(二、ジイソプロピルエーテル(I00
d)を加えそして沈殿な濾過によって集め、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し次に乾燥して標記化合物(710
mlF)を得る。
d)を加えそして沈殿な濾過によって集め、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し次に乾燥して標記化合物(710
mlF)を得る。
CaJ舌’ + 96.q°(e 1.01 、 DM
SO)。
SO)。
λmar(pi46緩衝液) 237.6 nm (E
1%385)。λ1nf1cIL 特許出願人 グラクツ・グループ・リミテッド外2名
1%385)。λ1nf1cIL 特許出願人 グラクツ・グループ・リミテッド外2名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1およびR^2は同一または異なりてそれ
ぞれ水素原子またはカルボキシル封鎖基を示し、R^3
は水素原子またはアミノ保護基を示し、R^4およびR
^5はそれぞれヒドロキシまたは置換ヒドロキシ基を示
すかまたはR^4およびR^5は一緒になって環状保護
ジオール基を示し、Yはメチルまたはビニル基を示しそ
してZは−S−または−SO−(α−またはβ−)であ
りそして2−、3−および4−位を架橋する点線は化合
物がセフ−2−エムまたはセフ−3−エム化合物である
ことを示す〕の化合物およびその塩および溶媒和物。 2)式( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) 〔式中、Yは請求項1に定義した通りであり、R^4^
aはヒドロキシまたはアセトキシ基であり、R^5^a
はヒドロキシまたはアセトキシ基である〕の請求項1記
載の化合物およびその非毒性の塩および代謝的に不安定
なエステル。 3)オキシムエーテル化基がS−配置を有する請求項2
記載の式( I a)の化合物。 4)(6R,7R,2′Z,S)−7−〔2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(カルボキシ)(
3,4−ジヒドロキシフェニル)メトキシイミノ〕アセ
トアミド〕−3−メチル−セフ−3−エム−4−カルボ
ン酸、 (6R,7R,2′Z,S)−7−〔2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−〔(カルボキシ)(3,
4−ジヒドロキシフェニル)メトキシイミノ〕アセトア
ミド〕−3−ビニル−セフ−3−エム−4−カルボン酸
および それらの非毒性の塩および代謝的に不安定 なエステル から選択された化合物。 5)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、R^1、Y、Zおよび点線は請求項1に定義し
た通りである〕の化合物またはその塩または7−N−シ
リル誘導体を式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中、R^3、R^4、R^5は請求項1に定義した
通りでありそしてR^2^aはカルボキシル封鎖基であ
る〕の酸またはその塩でまたはそれに相当するアシル化
剤でアシル化し、その後それぞれの場合においてもし必
要ならばおよび(または)望ましいならば何れかの適当
な順序において次の反応の何れか即ち (i)望ましいΔ^3−異性体へのΔ^2−異性体の変
換 (ii)Zが−S−である化合物を形成させるZが−S
O−である化合物の還元 (iii)非毒性の代謝的に不安定なエステル官能基へ
のカルボキシル基の変換 (iv)塩または溶媒和物の形成 (v)何れかのカルボキシ封鎖基および(または)N−
保護基の除去および (vi)何れかのヒドロキシ封鎖基の除去 を実施することによって請求項1に記載した式( I )
の化合物またはその塩または溶媒和物を製造する方法。 6)活性成分として請求項2記載の式( I a)の化合
物を含有する薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8704621 | 1987-02-27 | ||
GB878704621A GB8704621D0 (en) | 1987-02-27 | 1987-02-27 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63284183A true JPS63284183A (ja) | 1988-11-21 |
Family
ID=10613045
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63042420A Pending JPS63284183A (ja) | 1987-02-27 | 1988-02-26 | 化合物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0280521A3 (ja) |
JP (1) | JPS63284183A (ja) |
GB (1) | GB8704621D0 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5095012A (en) * | 1990-08-23 | 1992-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
US5234920A (en) * | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0400805A1 (en) * | 1989-04-25 | 1990-12-05 | Toshiyasu Ishimaru | Cephalosporin compounds and their use |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3177090D1 (en) * | 1980-12-31 | 1989-09-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
JPS6011917B2 (ja) * | 1981-04-09 | 1985-03-28 | 山之内製薬株式会社 | 新規なセファロスポリン化合物 |
JPS6197288A (ja) * | 1984-10-19 | 1986-05-15 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン化合物 |
-
1987
- 1987-02-27 GB GB878704621A patent/GB8704621D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-24 EP EP88301567A patent/EP0280521A3/en not_active Withdrawn
- 1988-02-26 JP JP63042420A patent/JPS63284183A/ja active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5095012A (en) * | 1990-08-23 | 1992-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
US5234920A (en) * | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0280521A3 (en) | 1989-12-27 |
EP0280521A2 (en) | 1988-08-31 |
GB8704621D0 (en) | 1987-04-01 |
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