JPH0515692B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 「式中、Ｒは、水素原子、塩形成陽イオンまた
はエステル形成基を；R¹は、式 （式中、R⁵は、アリールまたはテトラゾール
基を；R⁶は、水素原子、カルボキシル基または
アミノ基をそれぞれ示す。）、式 （式中、R⁷は、ヒドロキシル基で置換されて
いてもよいアリール基を；R⁸は、アルキル基、
オキソ基またはヒドロキシル基で置換されていて
もよいピペラジニルまたはナフチリジニル基をそ
れぞれ示す。）または式 （式中、R⁹は、カルボキシル基で置換されて
いてもよいアルキル基を示す。）で表わされるア
シルアミノ基を；R²およびR³は、同一もしくは
異なつて、水素原子またはアルキル基を；および
Ｘは、水素原子またはアルコキシ基をそれぞれ示
す。」 で表わされる新規な１−スルホキシ−２−アゼチ
ジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤に関
する。 本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトルを有
し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に従来
のペニシリンおよびセフアロスポリン類に対する
耐性菌にも優れた抗菌活性を発揮するとともに、
低毒性で人および動物に対する医薬としてまた中
間体として有用な新規な化合物を含有する抗菌剤
を提供することにある。 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意
研究した結果、アゼチジンの１位にスルホキシ基
を導入した化合物を含有する抗菌剤が有用である
ことを見出し、本発明を完成するに至つた。 以下、本発明を詳細に説明する。 本明細書において、特にことわらない限り、ア
ルキル基とは、直鎖また分枝鎖状C₁〜₁₄アルキ
ル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチルまたはドデシルなどを；アルケ
ニル基とは、C₂〜₁₀アルケニル、たとえば、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、２−ペンテニルま
たはブテニルなどを；アリール基とは、たとえ
ば、フエニル、トリル、ナフチルまたはインダニ
ルなどを；アルアルキル基とは、ベンジル、フエ
ネチル、４−メチルベンジルまたはマフチルメチ
ルなどを；アシル基とは、C₁〜₁₂アシル、たとえ
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾ
イル、ナフトイル、ペンタンカルボニル、シクロ
ヘキサンカルボニル、フロイルまたはテノイルな
どを；ハロゲン原子とは、フツ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子を；および低級とは、C₁〜₁₅をそ
れぞれ意味する。 なお、種々の用語中にアルキル、アルアルキ
ル、アルケニル、アリール、アシルおよび低級な
どの用語が入つている場合も、特にことわらない
限り上記の定義を用いるものとする。 ヒドロキシル基の保護基としては、通常ヒドロ
キシル基の保護基として使用しうるすべての基を
含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、４−（フエニルアゾ）ベン
ジルオキシカルボニル、４−（４−メトキシフエ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、tert−ブ
トキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフエ
ニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、２，２，２，−トリブロ
モエトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカ
ルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、
１−シクロプロピルエトカシカルボニル、８−キ
ノリルオキシカルボニルまたはトリフルオロアセ
チルなどの脱離しやすいアシル基並びにベンジ
ル、トリチル、メトキシメチル、２−ニトロフエ
ニルチオおよび２，４−ジニトロフエニルチオ基
などが挙げられる。 アミノ基の保護基としては、通常アミノ基の保
護基として使用しうるすべての基を含み、たとえ
ば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモ
エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボ
ニル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル、（モノ
ー、ジー、トリー）クロロアセチル、トリフルオ
ロアセチル、アセチル、ホルミル、tert−アミル
オキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、メトキシメチルオキ
シカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、α
−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）フ
エニルアセチル、フエニルオキシカルボニル、
３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
４−（フエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、
４−（４−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオキ
シカルボニル、ピリジン−１−オキサイド−２−
イル−メトキシカルボニル、２−フリフリルオキ
シカルボニル、ジフエニルメトキシカルボニル、
１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキ
シカルボニル、フタロイル、スクシニル、１−ア
ダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキ
シカルボニル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイ
ルもしくはｐ−tert−ブチルベンゾイルなどの脱
離しやすいアシル基が挙げられ、さらに、トリチ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
フエニルチオ、２，４−ジニトロフエニルチオ、
ベンジリデン、ｐ−ニトロベンジリデン、２−ヒ
ドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−ク
ロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチ
ルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ビリジルメチ
レン、２−（１−エトキシカルボニル−１−プロ
ペニル）、２−［１−（１−モルホリノ）カルボニ
ル−１−プロペニル］、２−（１−ジエチルアミノ
カルボニル−１−プロペニル）、１−メトキシカ
ルボニル−２−プロピリデン、１−エトキシカル
ボニル−２−プロピリデン、３−エトキシカルボ
ニル−２−ブチリデン、１−アセチル−２−プロ
ピリデン、１−ベンゾイル−２−プロピリデン、
１−［Ｎ−（２−メトキシフエニル）カルバモイ
ル］−２−プロピリデン、１−［Ｎ−（４−メトキ
シフエニル）カルバモイル］−２−プロピリデン、
２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２
−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−
アセチルシクロヘキシリデンもしくは３，３−ジ
メチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどの脱
離しやすい基またはジ−もしくはトリ−アルキル
シリル基などのアミノ基の保護基が挙げられる。 カルボキシル基の保護基としては、通常のカル
ボキシル基の保護基として使用しうるすべての基
を含み、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、
フエニル、インダニル、ベンジル、ジフエニルメ
チル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチ
ル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベ
ンゾイルメチル、ｐ−メタンスルホニルベンゾイ
ルメチル、フタルイミドメチル、トリクロロエチ
ル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，１
−ジメチルプロピル、アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
１−アセチルエチル、１−ピバロイルオキシエチ
ル、１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル、アセ
チルチオメチル、ピバロイルチオメチル、１−ア
セチルチオエチル、１−ピバロイルチオエチル、
メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブチルオキシ
メチル、メトキシカルボニルオキシメチル、エト
キシカルボニルオキシメチル、tert−ブチルオキ
シカルボニルオキシメチル、１−メトキシカルボ
ニルオキシ−エチル、１−エトキシカルボニルオ
キシ−エチル、１−イソプロポキシカルボニルオ
キシ−エチル、フタリジル、２−（フタリジリデ
ン）−エチル、２−（５−フルオロフタリジリデ
ン）−エチル、２−（６−クロロフタリジリデン）
−エチル、２−（６−メトキシフタリジリデン）−
エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル、５−エチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル、５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メ
チル−３−ブチニル、スクシンイミドメチル、１
−シクロプロピルエチル、メチルスルフエニルメ
チル、フエニルチオメチル、ジメチルアミノメチ
ル、キノリン−１−オキサイド−２−イルメチ
ル、ピリジン−１−オキサイド−２−イルメチル
もしくはビス（ｐ−メトキシフエニル）メチルな
どの基で保護されている場合、または四塩化チタ
ンのような非金属化合物で保護されている場合、
さらに特開昭46−7073号およびオランダ国公開公
報7105259号に記載されているたとえば、ジメチ
ルクロロシランのようなシリル化合物で保護され
ている場合などが挙げられる。 Ｒにおける塩形成陽イオンとしては、当該分野
において知られているもの、たとえば、リチウ
ム、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ
金属イオン；マグネシウムもしくはカルシウムな
どのアルカリ土類金属イオン；またはアンモニウ
ム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ピリジニ
ウムもしくはジシクロヘキシルアンモニウムなど
の置換されていてもよいアンモニウムイオンが挙
げられ、エステル形成基としては、医薬として使
用しうるものであればよく、たとえば、置換基を
有していてもよいアルキル、アルケニル、アリー
ルまたはアルアルキル基などが挙げられる。 R¹におけるアシルアミノ基の具体例としては、
たとえば、フエニルアセチル、1H−テトラゾ−
ル−１−イルアセチル、Ｄ−フエニルグリシン、
２−（４−エチルピペラジンカルボキサミド）−２
−フエニルアセチル、２−（４−エチル−２−オ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フ
エニルアセチル、２−（４−エチル−２−オキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）アセチル、２−（４−エチル
−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−２−フエニルアセチル、２−（４−エチル−３
−オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２
−（４−ヒドロキシフエニル）アセチル、２−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）−２−フエニルアセチル、２−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフエニル）
アセチル、２−（４−メチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フエニ
ルアセチル、２−（４−メチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（４−
ヒドロキシフエニル）アセチル、２−（４−ｎ−
オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）−２−フエニルアセチル、２−（４
−ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）アセチル、２−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセタミド］ア
セチル、２−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフチ
リジン−３−カルボキサミド）−２−フエニルア
セチル、２−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフチ
リジン−３−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）アセチル、２−（６−ヒドロキシ
−１，５−ナフチリジニルカルボキサミド）−２
−フエニルアセチル、２−（６−ヒドロキシ−１，
５−ナフチリジニルカルボキサミド）−２−（４−
ヒドロキシフエニル）アセチル、２−（４−ヒド
ロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３
−カルボキサミド）−２−フエニルアセチル、２
−（４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボキサミド）−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）アセチル、２−［２−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）アセタミド］−２−フエニルアセチル、
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセチル、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［２−（２−カルボキシプロピル）
オキシイミノ］アセチル、２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセチルなどが挙げられる。 Ｘにおけるアルコキシ基、R²およびR³におけ
るアルキル基としては、具体的には、先に定義し
た基が挙げられる。 また、一般式［］の化合物の塩類としては、
前記したＲにおける塩基付加塩の外に、R¹が塩
基性基および／または酸性基を有している場合、
酸付加塩または塩基付加塩並びにそれらにおける
分子内塩などが挙げられる。 R¹における塩基付加塩としては、たとえば、
Ｒで説明したと同様の塩基付加塩および酸付加塩
としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホ
ン酸、ナフタレンスルホン酸もしくはトリフルオ
ロ酢酸などの無機または有機酸との塩が挙げられ
る。 また、分子内塩としては、たとえば、Ｒが水素
原子である場合に生ずる分子内塩などが挙げられ
る。 また、一般式［］の化合物またはその塩類に
おいて光学異性体（Ｄ，Ｌもしくはラセミ体また
はＳもしくはＲ配置）、幾何異性体（シス、トラ
ンスもしくはそれらの混合物またはシン、アンチ
もしくはそれらの混合物）および／または互変異
性体などの異性体が存在しうるが、本発明は、そ
れらいずれをも包含するものであり、さらには一
般式［］の化合物またはその塩類の水和物およ
び種々の結晶形をも包含するものである。 一般式［］の化合物およびその塩類は、遊離
酸の形、非毒性塩もしくは生理的に許容されるエ
ステルの形またはそのエステルの非毒性塩の形で
人および動物に経口的または非経口的に供しう
る。人および動物に投与する場合、通常ペニシリ
ンおよびセフアロスポリン系薬剤の場合に適用さ
れている剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、シ
ロツプ剤、注射剤、坐剤などの形に調整され、経
口的もしくは非経口的投与方法が適用される。 その投与量は患者の症状に応じて適宜選択され
るが、一般に成人において１mg〜400mg／Kg／日
（好ましくは約10mg〜100mg／Kg／日）の量を１回
〜数回に分けて投与すればよい。 つぎに本発明抗菌剤に含有される代表的化合物
の薬理効果を説明する。 １ 抗菌力 グラム陽性菌およびグラム陰性菌の代表的細菌
に対する最小発育阻止濃度（MIC：μｇ／ml）
を、日本化学療法学会標準法［Chemotherapy
（ケモセラピー）、23巻、第１〜２頁（1975年）］
に基づいてHeart Infusion broth（ハート・イン
フユージヨン・ブロース）［栄研化学社製］で、
37℃，20時間培養した菌液を、薬剤を含むHeart
Infusion agar （ハート・インフユージヨン・
アガー）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃，
20時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌
の発育が阻止された最小濃度をもつてMIC（μ
ｇ／ml）とした。 ただし、接種菌量は、10⁴個／プレート（10⁶
個／ml）とした。 その結果を表に示す。

【表】

【表】 ＊ 上記化合物はいずれもナトリウム塩であ
る。
２ 急性毒性（LD₅₀値） 参考例10，18，19および20で得られた化合物の
マウス静脈注射によるLD₅₀値はいずれも500mg／
Kg以上であつた。 上記した試験結果より、一般式［］の化合物
およびその塩類は、グラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して広範囲な抗菌スペクトを有し、優れ
た抗菌活性を有し、人および動物の細菌感染症の
治療に極めて有用であることが理解される。 つぎに、一般式［］の化合物またはその塩類
の製造法について説明する。 一般式［］の化合物またはその塩類は、たと
えば、つぎに示す製造ルートにしたがつて合成す
ることができる。 上記した反応経路の式中、Ｒ，R¹，R²，R³お
よびＸは、それぞれ、前記したと同様の意味を有
し；X¹は、アルコキシ基を；Ｙは、ヒドロキシ
ル基、ハロゲン原子または置換基を有していても
よいアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシも
しくはアリールスルホニルオキシ基を示す。 上記した反応式中のX¹のアルコキシ基として
は、Ｘで例示したアルコキシ基が挙げられる。 一般式［］，［］または［］の化合物のカ
ルボキシル基の反応性誘導体としては、具体的に
は、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、
活性酸アミド、活性エステル、酸アジドおよび酸
シアニド並びに一般式［］，［］または［］
の化合物のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
などが挙げられる。 その混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モ
ノエチルエステルおよび炭酸モノイソブチルエス
テルなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸
無水物；ピバリン酸およびトリクロロ酢酸などの
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルカン酸
との混合酸無水物；フエニルスルホン酸およびｐ
−トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸
との混合酸無水物；並びにメタンスルホン酸およ
びエタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸と
の混合酸無水物などが挙げられる。 また、活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−
アシルサツカリン、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ
−アシルベンゾイルアミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘ
キシル−Ｎ−アシル尿素およびＮ−アシルスルホ
ンアミドなどが挙げられる。 また、活性エステルとしては、たとえば、シア
ノメチルエステル、置換フエニルエステル、置換
ベンジルエステル、置換チエニルエステル、ベン
ゾトリアゾールエステルおよびスクシンイミドエ
ステルなどが挙げられる。 また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体と
しては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの酸
アミドにホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン、
三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリ
クロロメチル＝クロロホルメートまたは塩化オキ
サリルなどの酸ハロゲン化剤を作用させて得られ
るビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられる。 一般式［］，［］または［］の化合物の反
応性誘導体としては、たとえば、（CH₃）₃Si−，
（CH₃）₂Si，（CH₃）₂［（CH₃）₂CH］Si−，（CH₃
Ｏ）₃Si−，CH₃（CH₃Ｏ）₂Si−もしくは（CH₃）₂
（CH₃Ｏ）Si−などの有機シリル基；または
（CH₃Ｏ）₂Ｐ，

【式】

【式】もしく は

【式】などの有機リン基が反応部位で あるNHまたは−NH₂に結合した化合物が挙げ
られる。 一般式［］の化合物の反応性誘導体として
は、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなど
のアルカリ金属原子；または先に定義したアシル
基もしくは上て述べた有機シリルもしくは有機リ
ン基が反応部位である−OHに結合した化合物が
挙げられる。 上記した反応性誘導体は、自体公知の方法ある
いはそれに準じた方法によつて容易に製造され、
単離することなく後の反応に供してもよい。 つぎに、上記製造法において原料である一般式
［］，［］，［］，［］，［］，［］また
は
［］の化合物は、自体公知の方法あるいはそれ
に準じた方法によつて得ることができ、それらの
うち、一般式［］または［］の化合物は、た
とえば、以下に示す方法によつて製造することが
できる。 上記した反応経路の式中、Ｒ，R¹，R²，R³，
ＸおよびＹは、それぞれ、前記したと同様の意味
を有し；R¹⁰は、アシル基、アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、アルアルキル基また
はアルキル基を；R¹¹は、保護されたアミノ基を
示す。 また、上記反応経路において、一般式［］〜
［］の化合物の塩類およびそれらの反応性誘
導体としては、一般式［］〜［］の化合物の
塩類およびそれらの反応性誘導体と同様のものが
適宜使用される。 つぎに、各製造法をさらに詳細に説明する。 製造法(1)における一般式［］の化合物または
その反応性誘導体と一般式［］の化合物もしく
はその塩類またはそれらの反応性誘導体の反応
は、反応に不活性な溶媒の存在下または不存在下
で実施される。 この反応で用いられる不活性な溶媒としては、
たとえば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエチルエーテル、ジメトキシ
エタンもしくはジオキサンなどのエーテル類；塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール、tert−ブタノール、tert−アミルアル
コール、エチレングコールもしくはエチレングリ
コールモノメチルエーテルなどのアルコール類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニ
トリルもしくはプロピオニトリルなどのニトリル
類；ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの
芳香族炭化水素類；ニトロメタンもしくはニトロ
エタンなどのニトロアルカン類；ピリジンもしく
はキノリンなどの第三アミン類；ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルもしく
は酢酸ブチルなどのエステル類；またはアセトン
もしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン類
などが挙げられる。上記した溶媒は、二種以上を
混合して用いることもできる。 また、この反応は、塩基の存在下に行うことが
できる。 この反応で必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、炭化水素アルカリ、炭酸アルカリ
もしくは酢酸アルカリなどの無機塩基；またはト
リエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジ
ン、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ［2.2.2］オク
タンもしくは１，８−ジアザビシクロ［5.4.4］−
７−ウンデセンなどの第三アミン類が挙げられ
る。 一般式［］の化合物を遊離酸または塩の状態
で使用する場合は、適当な縮合剤を用いることが
できる。 このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドもしく
はＮ−エチル−N′−（3′−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドなどのＮ，N′−ジ置換カル
ボジイミド；Ｎ，N′−チオニルジイミダゾール
などのアゾライド化合物；Ｎ−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン；
オキシ塩化リン；アルコキシアセチレン；２−ハ
ロゲンピリジニウム塩（たとえば、２−クロロピ
リジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピ
リジニウムメチルアイオダイド）；またはトリフ
エニルホスフイン−２，2′−ジピリジルジスルフ
イドなどが挙げられる。 また、反応温度および反応時間は、特に限定さ
れないが、通常、−50〜80℃で行うことが好まし
く、このとき反応は、通常５分〜50時間で完結す
る。 一般式［］の化合物またはその反応性誘導体
は、一般式［］の化合物もしくはその塩類また
はそれの反応性誘導体１モルに対し、当モル以
上、好ましくは、1.0〜2.0モル使用される。 製造法(2)は、反応に不活性な溶媒の存在下また
は不存在下に実施することができる。 この反応に用いられる不活性な溶媒としては、
製造法(1)で説明したのと同様の溶媒が挙げられる
が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはピリ
ジンなどの極性溶媒；またはジクロロメタンなど
のハロゲン化炭化水素類を単独または混合して使
用することが望ましい。 また、スルホン化剤としては、たとえば、三酸
化硫黄、クロロ硫酸、硫酸、トリメチルシリルク
ロロスルホネート、メトキシスルホニルクロリ
ド、エトキシスルホニルクロリド、フエニルスル
ホニルクロリドもしくはベンジルスルホニルクロ
リドなどまたは三酸化硫黄−ピリジン、三酸化硫
黄−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、三酸化硫黄
−ジオキサン、三酸化硫黄−トリメチルアミン、
三酸化硫黄−ルチジン、三酸化硫黄−ピコリンも
しくは三酸化硫黄−クロロ硫酸などの三酸化硫黄
複合体が挙げられる。 これらの三酸化硫黄複合体は、単離して用いて
もよいし、反応系において複合体を形成させてそ
のまま使用してもよい。上記スルホン化剤は、一
般式［］の化合物もしくはその塩類またはそれ
らの反応性誘導体１モルに対し、当モル以上、好
ましくは、１〜５モル、さらに好ましくは、１〜
３モル使用される。 また、反応温度および反応時間は、特に限定さ
れないが、通常、−30〜80℃、好ましくは、−10〜
40℃で、通常５分〜50時間で反応は完結する。 製造法(3)は、通常当該技術分野でよく知られて
いる方法により容易に実施される。まず、一般式
［ａ］の化合物またはその塩類を、塩素もしく
は臭素などのハロゲン；Ｎ−クロロスクシンイミ
ドもしくはＮ−ブロモスクシンイミドなどのＮ−
ハロイミド類；Ｎ−クロロロアセトアミドもしく
はＮ−ブロモアセトアミドなどのＮ−ハロアミド
類；Ｎ−クロロベンゼンスルホンアミドもしくは
Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミドなどの
Ｎ−ハロスルホンアミド類；またはtert−ブチル
ヒポクロリドなどのヒポクロリド類などのハロゲ
ン化剤を、一般式［ａ］の化合物またはその塩
類１モルに対し、１〜２モル程度使用し、ジクロ
ロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノー
ルなどのアルコール類；水−ジクロロメタンなど
の２相溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどの極性溶媒中で反応させる。 このハロゲン化反応は、ホウ酸ナトリウム・10
水和物などの塩基の存在下に行つてもよい。 また、反応温度および反応時間は、特に限定さ
れないが、通常、−50〜20℃程度で行うのが好ま
しい。 このようにして得られた中間体のハロゲン化合
物は、単離してもよいし、そのまま同一反応系
で、つぎのアルコキシ化反応に付すことができ
る。 アルコキシ化反応は、上記で得られたハロゲン
化物に、メタノール、エタノールもしくはプロピ
ルアルコールなどのアルカリ金属（リチウムまた
はナトリウムなど）塩またはアルカリ土類金属
（マグネシウムなど）塩を反応させることによつ
て実施される。 アルコールの金属塩は、一般式［ａ］の化合
物またはその塩類１モルに対し、１〜3.5モル程
度使用すればよい。 反応温度および反応時間は、特に限定されない
が、−50〜30℃の範囲内で行うのがよい。 また、このアルコキシ化反応は、反応系内を酸
性にすることにより停止される。 反応停止のための適当な酸としては、たとえ
ば、ギ酸、酢酸またはトリクロロ酢酸などが使用
される。 反応停止後、過剰のハロゲン化剤は、たとえ
ば、チオ硫酸ナトリウムまたは亜リン酸トリアル
キルエステルなどの還元剤で処理することによつ
て除去される。本製造法によつて得られる一般式
［ｂ］の化合物またはその塩類は、一般にはラ
セミ混合物として得られる。必要に応じて、光学
活性を有する有機アミノ類による適当な塩の分別
結晶または光学活性を有するカチオンを使用する
イオン対クロマトグラフイーのような常法によ
り、ラセミ混合物から、アゼチジンの３位がＲ配
置およびＳ配置を有するエナンチオマーをそれぞ
れ単離することができる。 製造法(4)は、反応に不活性な溶媒の存在下また
は不存在下に実施することができる。 この反応に用いられる不活性な溶媒としては、
たとえば、製造法(1)で説明したのと同様の溶媒が
挙げられる。 この反応は、必要に応じて、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素アルカリ、炭酸ア
ルカリもしくは酢酸アルカリなどの無機塩基；ま
たはトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コ
リジン、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン
−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［2.2.2］
オクタンもしくは１，８−ジアザビシクロ
［5.4.4］−７−ウンデセンなどの有機塩基；また
はテトラブチルアンモニウムブロミドなどの相間
移動触媒などの塩基の存在下に行われる。一般式
［］の化合物もしくはその塩類またはそれらの
反応性誘導体で、Ｙがヒドロキシル基である場合
は、アゾジカルボン酸ジエチルまたは四塩化炭素
の存在下、トリフエニルホスフインを、一般式
［］の化合物もしくはその塩類またはそれらの
反応性誘導体１モルに対し、当モル以上添加する
ことが好ましい。 反応温度および反応時間は、特に限定されない
が、20〜80℃で行うのが好ましい。 製造法(5)は、反応に不活性な溶媒の存在下また
は不存在下に実施することができる。 この反応に用いられる不活性な溶媒としては、
製造法(1)で説明したのと同様の溶媒が挙げられ、
この閉環反応は、通常のβ−ラクタム環合成の手
段が用いられる。一般式［］の化合物のカルボ
キシル基における反応性誘導体を用いる場合、と
りわけ、反応性誘導体がエステル類のときは、エ
チルマグネシウムブロミドなどのグリニヤー試薬
との反応により閉環させることが好ましい。ま
た、一般式［］の化合物を遊離酸または塩の状
態で使用する場合は、製造法(1)で説明したのと同
様の縮合剤を用いることができる。とりわけ、縮
合剤としてトリフエニルホスフイン−２，2′−ジ
ピリジルジスルフイドを用いる場合は、アセトニ
トリル溶媒中で反応するのが好ましい。 反応温度および反応時間は、特に限定されない
が、−10〜80℃で行うのが好ましい。 製造法(6)は、反応に不活性な溶媒の存在下また
は不存在下に実施することができる。 この反応で用いられる不活性な溶媒としては、
たとえば、ジエチルエーテル、ジメトキシエチル
エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ンもしくはジオキサンなどのエーテル類；塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベン
ゼン、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類；酢酸エチルもしくは酢酸ブチルなどのエ
ステル類；またはアセトンもしくはメチルイソブ
チルケトンなどのケトン類が挙げられる。上記し
た溶媒は、二種以上を混合して用いることもでき
る。 反応温度および反応時間は、特に限定されない
が、通常−80〜50℃で実施すれば、５分〜40時間
で反応は完結する。 さらに必要によつてはこの反応を窒素、アルゴ
ンまたはヘリウムなどの不活性ガス気流下で行つ
てもよい。また、一般式［］の化合物を原料と
して使用する場合は、塩基の存在下に反応を行う
のが好ましい。 この反応で必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、製造法(1)で説明したのと同様の塩
基が挙げられる。 また、一般式［］または［］の化合物は、
一般式［］の化合物１モルに対し、当モル以
上、好ましくは、１〜２モル程度使用すればよ
い。 以上記載した如く反応を行つた後、常法にした
がつて反応混合物から一般式［］，［ａ］また
は［ｂ］の化合物もしくはそれらの塩類を単離
し、カラムクロマトグラフイーおよび／または再
結晶などの操作を施すことによつて、精製するこ
とができる。また、立体異性体が存在する場合
は、さらに必要に応じて、通常の光学分割方法に
したがつて異性体を単離ことができる。さらに、
得られた化合物が保護されたアミノ基、保護され
たヒドロキシル基および／または保護されたカル
ボキシル基を有する場合で、それらの保護基を除
去する必要のある場合は、公知の方法を適用して
保護基を脱離することができる。また、一般式
［］，［ａ］または［ｂ］の化合物の塩類を
得るには、反応計内で直接生成している場合は、
それを常法どおり単離すればよく、また一般式
［］，［ａ］または［ｂ］の化合物を遊離の
形で得た場合は、医薬品に対して繁用される無機
もしくは有機塩基または酸を用いてそれらの塩を
生成せしめ、常法にしたがつて、単離および精製
することによつて一般式［］，［ａ］または
［ｂ］の化合物の塩類を得ることができる。さ
らに、上記のようにして得られた塩類に、たとえ
ば、イオン交換樹脂を用いる方法またはイオン対
抽出法などの常套手段により、他の塩類に交換す
ることもできる。 これら各製造法における条件は、これらに限定
されるものではなく、反応試剤の種類によつて適
宜選択しうる。 さらに、一般式［］または［］の化合物を
得る方法において、閉環反応、スルホン化反応、
還元、可溶媒分解およびアミノ保護基の脱離は、
自体公知の方法によつて行うことができるが、具
体的には一般式［］の化合物またはその塩類を
製造する方法において説明した方法によつて行う
ことがよい。 つぎに、本発明を参考例および実施例で説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 参考例 １ （3S，4S）−３−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−４−メチル−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシ）−２−オキソアゼチジン2.1ｇをイソプロ
ピルアルコール／エタノール［４／１（Ｖ／Ｖ）］
100mlに懸濁させ、５％パラジウム−炭素0.2ｇを
加え、常温常圧で30分間水素添加する。ついで、
触媒を去し、液を減圧下に濃縮乾固して結晶
性残渣を得る。これを酢酸エチルで洗浄し、取
すれば、白色結晶の（3S，4S）−３−アミノ−１
−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソアゼチジ
ン0.530ｇ（収率83.1％）を得る。 融点：121〜122℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01750，1710 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.23（3H，ｄ，ｊ＝6HZ，CH₃）， 3.15〜3.65（2H，ｍ，CH×２）， 4.73（3H，ｓ，NH₂，OH） 元素分析値（C₄H₈N₂O₂） 理論値（％）Ｃ；41.37 Ｈ；6.94 Ｎ；24.13 実測値（％）Ｃ；41.52 Ｈ；6.96 Ｎ；24.17 参考例 ２ （3S）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ）−２−オキソ
アゼチジン4.4ｇを酢酸エチル150mlに溶解させ、
これに５％パラジウム−炭素1.5ｇを加え、常温
下5.5気圧で60分間水素添加する。ついで、生成
物および触媒を取し、メタノール200mlで抽出
する。減圧下にメタノールを留去して、（3S）−
３−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソアゼチ
ジン0.87ｇ（収率71.7％）を得る。 融点：128〜130℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01740〜1710 参考例 ３ 参考例１で得られた（3S，4S）−３−アミノ−
１−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソアゼチ
ジン0.12ｇを塩化メチレン10mlに懸濁させ、氷冷
下にトリエチルアミン0.35mlおよびＤ（−）−α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサミド）フエニル酢酸クロリド0.71ｇ
を順次加える。室温で30分間反応させた後、反応
液を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。
残留物にメタノール５mlを加え、室温で１時間攪
拌する。ついで、減圧下にメタノールを留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフイー［和
光シリカゲルＣ−200、クロロホルム／メタノー
ル＝50／１（Ｖ／Ｖ）で溶出］で精製すれば、
（3S，４，）−４−メチル−３−［Ｄ（−）−α−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）フエニルアセタミド］−１−ヒド
ロキシ−２−オキソアゼチジン0.28ｇ（収率65.1
％）を得る。 融点：161〜164℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01760，1710，1670 参考例 ４ 参考例２で得られた（3S）−３−アミノ−１−
ヒドロキシ−２−オキソアゼチジンを用いて、参
考例３と同様の操作を行えば、（3S）−３−［Ｄ
（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）フエニルアセタミ
ド］−１−ヒドロキシ−２−オキソアゼチジンを
得る。 融点：157℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01760，1710，1665 参考例 ５ （3S，4S）−３−（tert−ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキ
ソアゼチジン0.9ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（DMF）４mlに溶解させ、氷冷下三酸化イ
オウのDMF錯体（１，182M，DMF溶液）3.53
mlを加える。同温度で30分間反応させた後、ピリ
ジン0.35mlを加え、さらに５分間同温度で反応さ
せる。反応液から減圧下に溶媒を留去し、得られ
た油状物にイソプロピルアルコール／ジイソプロ
ピルエテール［１／１（Ｖ／Ｖ）］を加え、析出す
る結晶を取すれば、ピリジニウム（3S，4S）−
３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メ
チル−２−オキソアゼチジン−１−オキソスルホ
ナート1.13ｇ（収率72.2％）を得る。 融点：123℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01760，1710 NMR（d₆−DMSO−D₂Ｏ）ppm値； 1.50（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 1.54（9H，ｓ，CH₃×３）， 3.74〜4.25（2H，ｍ，CH×２）， 7.89〜9.08（5H，ｍ，

【式】） 元素分析値（C₁₄H₂₁N₃O₇Ｓ） 理論値（％）Ｃ；44.79 Ｈ；5.64 Ｎ；11.19 実測値（％）Ｃ；44.85 Ｈ；5.83 Ｎ；11.02 参考例 ６ ピリジニウム（3S，4S）−３−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノ）−４−メチル−２−オキソア
ゼチジン−１−オキソスルホナート15ｇをアニソ
ール150mlに懸濁させ、これに氷冷下トリフルオ
ロ酢酸75mlを加えて室温で２時間反応させる。析
出した結晶を取し、アニソールおよび酢酸エチ
ルで順次洗浄した後、この結晶を水24mlに懸濁さ
せ、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
てpH5に調整する。結晶を取し、少量の水で洗
浄した後、五酸化リン上で減圧乾燥すれば、
（3S，4S）−３−アミノ−４−メチル−２−オキ
ソ−１−スルホキシアゼチジン3.3ｇ（収率42.1
％）を得る。 融点：139℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01760 NMR（d₆−DMSO−D₂０）ppm値； 1.41（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 3.76〜4.41（2H，ｍ，CH×２） 参考例 ７ （3S，4S）−３−アミノ−４−メチル−２−オ
キソ−１−スルホキシアゼチジン0.3ｇおよび塩
化メチレン６mlを混合し、これに氷冷下トリエチ
ルアミン0.41mlを加え、ついでフエニル酢酸クロ
リド0.24ｇおよび塩化メチレン0.5mlの混合液を
滴下する。室温で30分間反応させた後、氷水30ml
を加え、トリエチルアミンを加えてpH7に調整す
る。水層を分取し、これに飽和に達するまで食塩
を加えて、アセトニトリル各30mlで２回抽出す
る。抽出液を合わせ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物を水30mlに溶解させ、Dowex（ダ
ウエツク）50W（Na型）樹脂に通し、ついで、ア
ンバーライトXAD−２カラム（水で溶出）で精
製すれば、白色粉末のナトリウム（3S，4S）−３
−フエニルアセタミド−４−メチル−２−オキソ
アゼチジン−１−オキシスルホナート0.37ｇ（収
率72.0％）を得る。 融点：85〜86℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01770，1660 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.37（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 3.60（2H，ｓ，CH₂）， 3.82〜4.30（1H，ｍ，CH）， 4.31〜4.64（1H，ｍ，CH）， 7.48（5H，ｓ，

【式】 9.26（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz，NH） 参考例 ８ (1) （3S，4S）−３−アミノ−４−メチル−２−
オキソ−１−スルホキシアゼチジン0.2ｇを塩化
メチレン４mlに懸濁させ、これに氷冷下トリエチ
ルアミン0.29mlりを加えて溶解させる。ついで、
この溶液に、５℃でＤ（−）−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）フエニル酢酸クロリド0.38ｇを添加する。同
温度で５分間反応させた後、室温まで昇温させ、
さらに１時間反応させる。反応液から減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物を水４mlに溶解させ
る。この水溶液を同量の酢酸エチルで２回洗浄し
た後、さらに同量の塩化メチレンおよび飽和食塩
水を加え、激しく攪拌する。析出した結晶を取
し、水洗すれば、白色結晶のナトリウム（3S，
4S）−４−メチル−３−［Ｄ（−）−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）フエニルアセタミド］−２−オキソアゼ
チジン−１−オキシスルホナート0.40ｇ（収率
75.5％）を得る。 融点：145〜146℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01770，1710，1670 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.10（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，CH₃）， 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 2.88〜4.63（8H，ｍ，CH₂×３，CH×２）， 5.45（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz，CH）， 7.26（5H，ｓ，

【式】 9.30（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz，NH）， 9.69（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz，NH） (2) 参考例３で得られた（3S，4S）−４−メチル
−３−［Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フエニル
アセタミド］−１−ヒドロキシ−２−オキソアゼ
チジン0.42ｇをDMF2mlに溶解させ、これに３〜
５℃で三酸化イオウのDMF錯体（1.182M，
DMF溶液）2.58mlを滴下する。室温で１時間反
応させた後、ピリジン0.25mlりを加え、ジエチル
エーテルで希釈して油状物を得る。これに、氷水
4.2mlおよび酢酸エチル10mlを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整する。つい
で、水層を分取し、上記(1)と同様に精製すれば、
(1)で示した化合物0.3ｇ（収率58.0％）を得る。 なお、融点、IRおよびNMRは、(1)で得られた
ものと一致した。 参考例 ９ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−メトキシイミノ酢酸1.36ｇを塩化メチレン
４mlに懸濁させ、−35℃でオキシ塩化リン2.08ｇ
およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド0.59ｇを順
次加えて−15〜−10℃で２時間反応させる。この
反応液に−45℃で、（3S，4S）−３−アミノ−４
−メチル−２−オキソ−１−スルホキシアゼチジ
ン0.91ｇ、塩化メチレン18mlおよびトリエチルア
ミン1.94mlの混合液を滴下する。滴下終了後、反
応液を20℃まで昇温させ、さらに30分間反応させ
る。析出物を取し、これを氷水50mlに溶解さ
せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
pH7.0に調整した後、酢酸エチル50mlで洗浄す
る。水層に食塩を飽和させ、テトラヒドロフラン
50mlで３回抽出する。抽出液を合わせて減圧下に
溶媒を留去して油状物を得る。これを少量のギ酸
に溶解させた後、再び減圧下に溶媒を留去する。
得られた泡状物をアンバーライトXAD−２カラ
ム［テトラヒドロフラン／水＝１／19（Ｖ／Ｖ）
で溶出］で精製すれば、（3S，4S）−３−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノアセタミド］−４−メチル−２−
オキソ−１−スルホキシアゼチジン0.95ｇ（収率
51.5％）を得る。 融点：130℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01780，1660 NMR（d₆−DMSO−D₂Ｏ）ppm値； 1.43（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 3.72（3H，ｓ，CH₃）， 3.10〜4.30（1H，ｍ，CH）， 4.54（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz，CH）， 6.88（1H，ｓ，

【式】 参考例 10 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−（１−tert−ブトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシ）イミノ酢酸0.9ｇをDMF5mlに溶
解させ、これに氷冷下、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール0.42ｇおよびＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド0.56ｇを加え、室温で１時間反
応させる。ついで、この反応液に（3S，4S）−３
−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−スルホ
キシアゼチジン0.54ｇ、DMF3mlおよびトリエチ
ルアミン0.42mlの混合液を加え、室温で一夜反応
させる。析出物を去し、液を減圧下に濃縮す
る。得られた残留物を氷水50mlおよび塩化メチレ
ン100mlに溶解させ、トリエチルアミンを加えて
pH7.5に調整する。水層を分取し、これに飽和に
達するまで食塩を加えて５倍容量の塩化メチレン
で３回抽出する。抽出液を合わせて減圧下に溶媒
を留去する。残留物をアニソール10mlに溶解さ
せ、これに氷冷下、トリフルオロ酢酸10mlを加
え、室温で３時間反応させる。反応終了後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をアンバーラ
イトXAD−２カラム［テトラヒドロフラン／水
＝３／97（Ｖ／Ｖ）で溶出］で精製すれば、（3S，
4S）−３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシ）イミノアセタミド］−４−メチル−２−
オキソ−１−スルホキシアゼチジン0.61ｇ（収率
49.1％）を得る。 融点：156℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01775，1725，1665 NMR（d₆−DMSO−D₂Ｏ）ppm値； 1.20〜1.85（9H，ｍ，CH₃×３）， 3.80〜4.70（2H，ｍ，CH×２）， 7.04（1H，ｓ，

【式】 参考例 11 (1) （3S，4S）−３−アミノ−４−メチル−２−
オキソ−１−スルホキシアゼチジン0.3ｇを塩化
メチレン５mlに懸濁させ、−10℃でトリエチルア
ミン0.43mlを加えて溶解させた後、同温度でα−
（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）フエ
ニル酢酸クロリド0.54ｇおよび塩化メチレン３ml
の混合液を滴下する。滴下終了後、反応液を０℃
に昇温させ、同温度で30分間反応させた後、 反応液を塩化メチレン20mlおよび氷水20ml混合液
に加え、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えてpH7.0に調整する。ついで、水層を分取
し、食塩で飽和させた後、塩化メチレン20mlで２
回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー［和光シリカゲルＣ−200、クロロホル
ム／メタノール＝10／１（Ｖ／Ｖ）で溶出］で精
製すれば、油状のトリエチルアンモニウム（3S，
4S）−３−［２−（ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル）フエニルアセタミド］−４−メチル−
２−オキソアゼチジン−１−オキシスルホナート
0.5ｇ（収率56％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；ν_c=01780，1735 NMR（CDCI₃）ppm値； 1.23（9H，ｔ，Ｊ＝7Hz，CH×３）， 1.44（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 3.10（6H，ｑ，Ｊ＝7Hz，CH₂×３）， 3.74（3H，ｓ，CH₃）， 4.10〜4.30（2H，ｍ，CH×２）， 4.66（1H，ｓ，CH）， 5.07（2H，ｓ，CH₂）， 6.80，7.20（4H，Ａ，Ｂ，Ｊ＝9Hz，

【式】 7.30（5H，ｓ，

【式】 7.95（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz，NH） (2) トリエチルアンモニウム（3S，4S）−３−
［２−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）
フエニルアセタミド］−４−メチル−２−オキソ
アゼチジン−１−オキシスルホナート0.45ｇをジ
オキサン７mlおよび水３mlの混合液に溶解させ
る。これに、10％パラジウム−炭素0.23ｇを加
え、常圧下で水素添加する。水素吸収量が18mlに
達したところで触媒を別し、液にトリエチル
アミン0.11mlを加え、減圧下に溶媒を留去する。
得られた油状物を水２mlに溶解させ、ダウエツク
ス50W（Na型）樹脂に通して精製すれば、白色粉
末の（3S，4S）−３−（２−カルボキシフエニル
アセタミド）−４−メチル−２−オキソ−１−ス
ルホキシアゼチジンのジナトリウム塩0.22ｇ（収
率70％）を得る。 融点：150〜153℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01770，1660 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 3.51（1H，ｓ，CH）， 3.70〜4.30（2H，ｍ，CH×２）， 7.30（5H，ｓ，

【式】 9.08（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz，NH） 参考例 12 （3S，4R）−３−（tert−ブトキシカルボニル
アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−オ
キソアゼチジン0.92ｇをDMF2mlに溶解させ、氷
冷下三酸化イオウのDMF錯体（1.182M，DMF
溶液）3.68mlを加え、室温で１時間反応させた
後、氷冷下ピリジン0.35mlを加え、同温度で５分
間反応させる。この反応液から減圧下に溶媒を留
去して得られる油状物にジエチルエーテルで加
え、析出する結晶を取すれば、白色結晶のピリ
ジニウム（3S，4R）−３−（tert−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−メチル−２−オキソアゼチ
ジン−１−オキシスルホナート1.45ｇ（収率90.8
％）を得る。 融点：131℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01765，1715 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.16（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 1.38（9H，ｓ，CH₃×３）， 4.05〜4.75（2H，ｍ，CH×２）， 7.32〜7.62（1H，ｍ，NH）， 8.07〜9.15（5H，ｍ，

【式】 参考例 13 ピリジニウム（3S，4R）−３−（tert−ブトキ
シカルボニルアミノ）−４−メチル−２−オキソ
アゼチジン−１−オキシスルホナート1.12ｇをア
ニソール5.6mlに懸濁させ、氷冷下トリフルオロ
酢酸5.6mlを加えて溶解させる。室温で１時間反
応させた後、氷冷下30分間攪拌する。析出晶を
取し、アニソールおよび酢酸エチルで順次洗浄し
た後、直ちに五酸化リン上で減圧乾燥する。この
結晶を塩化メチレン4.4mlに懸濁させ、氷冷下ト
リエチルアミン0.47mlを加えて溶解させる。つい
で、この溶液に同温度でＤ（−）−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）フエニル酢酸クロリド0.38ｇを５時間を
要して分割添加する。冷蔵庫で一夜静置した後、
反応液に氷水30を加え、攪拌する。水層を分取
し、これを塩化メチレンで洗浄した後、トリエチ
ルアミンでpH7.8に調整し、食塩を飽和させる。
この溶液に塩化メチレン30mlずつで３回、ついで
テトラヒドロフラン30mlで抽出操作を行う。抽出
液を合わせ、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物を水２mlに溶解させ、ダウエツクス50W（Na
型）樹脂に通して精製すれば、ナトリウム（3S，
4R）−３−［Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フエ
ニルアセタミド］−４−メチル−２−オキソアゼ
チジン−１−オキシスルホナート0.21ｇ（収率
13.6％）を得る。 融点：165℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01770，1710，1670 MNR（d₆−DMSO−D₂Ｏ）ppm値； 0.86（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 1.18（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，CH₃）， 3.20〜5.10（8H，ｍ，CH₂×３，CH×２）， 5.56（1H，ｓ，CH）， 7.45（5H，ｓ，

【式】 参考例 14 （3S）−３−［Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
フエニルアセタミド］−１−ヒドロキシ−２−オ
キソアゼチジン0.3ｇをDMF3mlに溶解させ、三
酸化イオウのDMF錯体（1.182M，DMF溶液）
1.89mlを氷冷下加え、室温で30分間反応させる。
ついで、これにピリジン0.18mlを加え、ジエチル
エーテルで希釈して油状物を得る。これに、氷水
３mlおよび酢酸エチル10mlを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でpH6.5に調整する。水層を分
取し、参考例８(1)と同様にアンバーライトXAD
−２カラム（水で溶出）で精製すれば、ナトリウ
ム（3S）−３−［Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
フエニルアセタミド］−２−オキソアゼチジン−
１−オキシスルホナート0.18ｇ（収率47.9％）を
得る。 融点：165℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01775，1710，1670 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.12（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，CH₃）， 3.18〜4.09（8H，ｍ，CH₂×４）， 4.67〜5.01（1H，ｍ，CH）， 5.55（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz，CH）， 7.43（5H，ｓ，

【式】 9.42（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz，NH）， 9.90（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz，NH） 参考例 15 （3S）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソアゼチジンを
用い、参考例５と同様にして、ピリジニウム
（3S）−３−（tert−２−オキソアゼチジン−１−
オキシスルホナートを得る。 融点：126〜128℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01760，1700 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.50（9H，ｓ，CH₃×３）， 3.40〜4.00（2H，ｍ，CH₂）， 4.48（1H，ｍ，CH）， 7.53（1H，ｍ，NH）， 7.92〜9.10（6H，ｍ，

【式】NH） 参考例 16 （3S，4S）−３−アミノ−４−メチル−２−オ
キソ−１−スルホキシアゼチジン0.4ｇをDMF
５mlに溶解させ、これに氷冷下、トリエチルアミ
ン0.26ml、1H−テトラゾール−１−酢酸0.29ｇお
よびＮ，N′−ジシクロヘキシカルボジイミド0.42
ｇを順次加え、室温で12時間反応させる。析出物
を去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物に氷水30mlおよび塩化メチレン30mlを加えて
溶解させる。水層を分取し、これに食塩を飽和に
達するまで加えた後、アセトニトリル各20mlで３
回抽出する。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄
した後、減圧下に溶媒を留去する。残留物を水２
mlに溶解させ、アンバーライトXAD−２カラム
（水で溶出）、ついでダウエツク50W（Na型）樹脂
に通して精製すれば、白色粉末のナトリウム
（3S，4S）−３−（1H−テトラゾール−１−イル
−アセタミド）−４−メチル−２−オキソアゼチ
ジン−１−オキシスルホナート0.19ｇ（収率28.4
％）を得る。 融点；130〜133℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01775，1690 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 3.80〜4.30（2H，ｍ，CH×２）， 5.26（2H，ｓ，CH₂）， 9.20（2H，ｍ，テトラゾール環CH，NH） 参考例 17 Ｄ（＝）−α−（tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）フエニル酢酸2.70ｇを塩化メチレン21.6ml溶
解させ、これに−10℃でＮ−メチルモルホリン
1.27mlを加え、ついで−25〜−20℃でクロロ炭酸
エチル1.13mlを滴下する。−18±２℃で１時間反
応させた後、−20℃に冷却する。 一方、３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−
１−スルホキシアゼチジン2.0ｇ、塩化メチレン
40ml、DMF 20mlおよびトリエチルアミン1.4ml
を混合し、−20℃に冷却する。これに先に得られ
た反応液を一度に加え、−15℃で１時間反応させ
た後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
に水50mlを加え、析出する不溶物を去した後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整
し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで順次洗
浄する。水層を食塩で飽和にした後、塩化メチレ
ン各50mlで５回抽出する。抽出液を合わせ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒
を留去すれば、泡状物4.9ｇを得る。この泡状物
を塩化メチレン34.3mlに溶解させ、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸14.7mlを滴下する。同温度で３時間反
応させた後、塩化メチレン83.3mlを加える。析出
物を取し、塩化メチレンで洗浄すれば、白色結
晶を得る。これを水10mlおよびジエチルエーテル
10mlの混合液に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH5.2に調整する。析出晶を取し、水お
よびジエチルエーテルで順次洗浄すれば、白色結
晶の（3S，4S）−３−［Ｄ（−）−α−アミノフエ
ニルアセタミド］−４−メチル−２−オキソ−１
−スルホキシアゼチジン1.44ｇ（収率42.9％）を
得る。 融点：182℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01765，1690 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 2.78（1H，ｍ，CH）， 4.41（1H，dd，Ｊ＝8Hz，1.5Hz，CH）， 4.95（1H，bs，CH）， 7.44（5H，ｓ，

【式】 8.0〜9.0（3H，ｍ，NH₃ ）， 9.45（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz，NH）参考例 18 （3S，4S）−３−［Ｄ（−）−α−アミノフエニ
ルアセタミド］−４−メチル−２−オキソ−１−
スルホキシアゼチジン0.30ｇをDMF ４mlに溶解
させ、これに５℃でトリエチルアミン0.25mlおよ
びＮ−（４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン
−３−カルボニルオキシ）スクシンイミド0.26ｇ
を順次加える。室温で一夜反応させた後、減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物を水15mlに溶解
させる。これに食塩1.0ｇを含む水３ml溶液を加
える。析出晶を取し、これをアンバーライト
XAD−２カラム［エタノール／水＝１／１（Ｖ／
Ｖ）で溶出］で精製すれば、淡黄色粉末のナトリ
ウム（3S，4S）−３−［Ｄ（−）−α−（４−ヒドロ
キシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミ
ド）フエニルアセタミド］−４−メチル−２−オ
キソアゼチジン−１−オキシスルホナート0.35ｇ
（収率73.4％）を得る。 融点：175〜185℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01775，1650 NMR（d₆−DMSO−D₂Ｏ）ppm値； 1.52（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 3.9〜4.6（2H，ｍ，CH×２）， 5.98（1H，ｓ，CH）， 7.40〜9.30（9H，ｍ，

【式】

【式】 参考例 19 Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（４−ヒ
ドロキシフエニル）酢酸0.42ｇを塩化メチレン
4.2mlに懸濁させ、氷冷下、トリエチルアミン
0.33mlを加え、ついでトリメチルクロロシラン
0.33mlおよび塩化メチレン１mlの混合液を滴下す
る。反応液を15℃に昇温し、同温度で１時間反応
させる。ついで、−20℃でＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド0.09ml並びにトリクロロメチル＝クロロ
ホルマート0.08mlおよび塩化メチレン１mlの混合
液を順次滴下する。滴下終了後、−15〜−10℃で
１時間反応させる。つぎに、この反応液に−20℃
で（3S，4S）−３−アミノ−４−メチル−２−オ
キソ−１−スルホキシアゼチジン0.35ｇ、塩化メ
チレン８mlおよびトリエチルアミン0.23mlの混合
液並びにトリエチルアミン0.46mlおよび塩化メチ
レン８mlの混合液を30分間を要して同時に滴下す
る。滴下終了後、−15〜−10℃で１時間反応させ
た後、メタノール10mlを加え、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物を酢酸エチル50mlおよび
氷水50mlを加えて溶解させ、トリエチルアミンを
加えてpH7.2に調整した後、有機層を除く。水層
にテトラヒドロフラン50mlを加えた後、食塩を飽
和に達するまで加え、攪拌する。析出層（180mg）
を取し、液の有機層を分取し、水層はテトラ
ヒドロフラン各30mlで３回抽出する。抽出液を合
わせ、飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物および析出晶を合わ
せ、これを水３mlに溶解させ、ダウエツクス50W
（Na型）樹脂に通して精製すれば、白色粉末のナ
トリウム（3S，4S）−３−［Ｄ（−）−α−（４−エ
ルチ−２，３−ジオキソ−１−ピペラジルカルボ
キサミド）−α−（４−ヒドロキシフエニル）アセ
タミド］−４−メチル−２−オキソアゼチジン−
１−オキシスルホナート0.42ｇ（収率45.9％）を
得る。 融点：184〜186℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01770，1710，1680 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.10（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，CH₃）， 1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 3.45〜4.45（8H，ｍ，CH₂×３，CH×２）， 5.53（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz，CH）， 6.95，7.43（4H，Ａ，Ｂ，Ｊ＝8Hz，

【式】， 9.66（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz，NH）， 10.00（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz，NH） 参考例 20 (1) ピリジニウム（3S，4R）−３−（tert−ブト
キシカルボニルアミノ）−４−メチル−２−オ
キソアゼチジン−１−オキシスルホナート1.3
ｇを塩化メチレン9.1mlに懸濁させ、氷冷下ト
リフルオロ酢酸3.9mlを加えて溶解させる。氷
冷下で２時間反応させた後、塩化メチレン22ml
を加える。析出結晶を取し、塩化メチレンで
洗浄した後、五酸化リン上で減圧乾燥する。 (2) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸0.35ｇを塩化メ
チレン１mlに懸濁させ、これに−30℃でオキシ
塩化リン0.235mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド0.117mlを加え、−15〜−10℃で2.5時
間反応させる。ついで、この反応液に(1)で得ら
れた析出結晶0.39ｇ、塩化メチレン７mlおよび
トリエチルアミン0.70mlの混合溶液を−30℃で
滴下する。滴下終了後、反応液を室温まで昇温
させ、さらに１時間反応させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物に酢酸エチルおよび
氷水を加え、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて中和する。水層を分取し、酢酸エチ
ルで洗浄する。この水層に食塩を飽和に達する
まで加え、テトラヒドロフラン各30mlで６回抽
出する。抽出液を合わせて減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に少量のギ酸を加えて溶解
させた後、再び減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物を少量の水に溶解させ、アンバーラ
イトXAD−２カラム［テトラヒドロフラン／
水＝１／50（Ｖ／Ｖ）で溶出］で精製すれば、
白色粉末の（3S，4R）−３−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセタミド］−４−メチル−２−オキソ
−１−スルホキシアゼチジン0.27ｇ（収率48.4
％）を得る。 融点：162〜163℃（褐変） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01775，1660 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.24（3H，ｄ，Ｊ＝5Hz，CH₃）， 4.07（3H，ｓ，CH₃）， 4.2〜4.7（1H，ｍ，CH）， 4.9〜5.3（1H，ｍ，CH）， 7.15（1H，ｓ，チアゾール環CH）， 7.0〜7.9（3H，ｍ，NH₃ ）， 9.6〜9.9（1H，ｍ，NH） 参考例 21 (1) （3S，4S）−３−フエニルアセタミド−４−
メチル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ）−２
−オキソアゼチジン４ｇを塩化メチレン40mlに
溶解させ、これに−50〜−40℃に保ちつつ、次
亜塩素酸tert−ブチル1.48mlおよびリチウムメ
トキシドのメタノール溶液（2.655N）4.91mlを
順次加える。同温度で30分間保つた後、酢酸
0.26mlを加える。反応液を水洗した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フイー［和光シリカゲルＣ−200、ベンゼン／
酢酸エチル＝５／１（Ｖ／Ｖ）で溶出］で精製
すれば、白色結晶の（3S，4S）−３−メトキシ
−３−フエニルアセタミド−４−メチル−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシ）−２−オキソアゼ
チジン2.6ｇ（収率60％）を得る。 融点：105〜106℃ IR（KBr）cm^-1；ν_c=01775，1665 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.10（3H，ｄ，Ｊ＝7Hz，CH₃）， 3.42（3H，ｓ，CH₃）， 3.70（2H，ｓ，CH₂）， 4.16（1H，ｑ，Ｊ＝7Hz，CH）， 5.26（2H，ｓ，CH₂）， 7.50（5H，ｓ，

【式】 7.92，8.50（4H，Ａ Ｂ，Ｊ＝9Hz，

【式】 9.40（1H，ｓ，NH） (2) （3S，4S）−３−メトキシ−３−フエニルア
セタミド−４−メチル−１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシ）−２−オキソアゼチジン１ｇを酢
酸エチル25mlに溶解させ、５％パラジウム−炭
素0.1ｇを加え、水素気流下、室温で１時間攪
拌する。触媒を去し、液は減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物にジエチルエーテル
を加え、析出する白色結晶を取すれば、
（3S，4S）−３−メトキシ−３−フエニルアセ
タミド−４−メチル−１−ヒドロキシ−２−オ
キソアゼチジン0.46ｇ（収率69.7％）を得る。 融点：132℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_c=01760，1665 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.06（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 3.44（3H，ｓ，CH₃）， 3.70（2H，ｓ，CH₂）， 4.0（1H，ｑ，Ｊ＝6Hz，CH）， 7.52（5H，ｓ，

【式】 9.40（1H，ｓ，NH） (3) （3S，4S）−３−メトキシ−３−フエニルア
セタミド−４−メチル−１−ヒドロキシ−２−
オキソアゼチジン0.34ｇをDMF5mlに溶解さ
せ、これにピリジン−無水硫酸錯体0.41ｇを加
え、室温で30分間反応させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をアセトニトリル15ml
に溶解させ、飽和食塩水で十分洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物を水10mlに溶解さ
せ、ダウエツクス50W（Na型）樹脂（水で溶
出）に通して精製すれば、ナトリウム（3S，
4S）−３−メトキシ−３−フエニルアセタミド
−４−メチル−２−オキソアゼチジン−１−オ
キシスルホナート0.21ｇ（収率44.6％）を得
る。 融点：60℃ IR（KBr）cm^-1；ν_c=01775，1660 NMR（d₆−DMSO）ppm値； 1.12（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz，CH₃）， 3.42（3H，ｓ，CH₃）， 3.72（2H，ｓ，CH₂）， 4.32（1H，ｑ，Ｊ＝6Hz，CH）， 7.50（5H，ｓ，

【式】 9.42（1H，ｓ，NH） 実施例 １ （3S，4S）−３−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシ）イミノアセタミド］−４−メチ
ル−２−オキシ−１−スルホキシアゼチジン５
ｇ、乳酸0.8ｇ、コーンスターチ2.5ｇ、結晶セル
ロース0.5ｇおよびカルボキシメチルセルロース
カルシウム１ｇを混合し、この混合末に４％
（Ｗ／Ｗ）ヒドロキシプロピルセルロース水溶液
3.75ｇを添加し、練合を行つた。練合した後、40
℃で２時間乾燥し、24メツシユスクリーンを通し
た後、さらに40℃で一夜乾燥を行い、顆粒剤を得
た。 実施例 ２ 実施例１で得られた顆粒剤3.98ｇに乳酸0.4ｇ
結晶セルロース0.4ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム0.02ｇを加えて混合し、ついで、この混合
末各250mgを打錠し、直径8.5mmの錠剤を得た。 実施例 ３ （3S，4S）−３−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシ）アミノアセタミド］−４−メチ
ル−２−オキシ−１−スルホキシアゼチジン２ｇ
に炭酸水素ナトリウム0.70ｇを加えて調整したニ
ナトリウム塩［遊離酸換算20％（Ｗ／Ｖ）］水溶
液10mlにマンニトール0.2ｇを加えて溶解させた。
この水溶液を無菌過し、これを10mlバイアルに
2.5mlずつ分注し、直ちに凍結乾燥した。凍結乾
燥した後、密栓し、注射用乾燥製剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、Ｒは、水素原子、塩形成陽イオンまた
   はエステル形成基を；R¹は、式 （式中、R⁵は、アリールまたはテトラゾール
   基を；R⁶は、水素原子、カルボキシル基または
   アミノ基をそれぞれ示す。）、式 （式中、R⁷はヒドロキシル基で置換されてい
   てもよいアリール基を；R⁸は、アルキル基、オ
   キソ基またはヒドロキシル基で置換されていても
   よいピペラジニルまたはナフチリジニル基をそれ
   ぞれ示す。）または式 （式中、R⁹は、カルボキシル基で置換されて
   いてもよいアルキル基を示す。）で表わされるア
   シルアミノ基を；R²およびR³は、同一もしくは
   異なつて、水素原子たまはアルキル基を；および
   Ｘは、水素原子またはアルコキシ基をそれぞれ示
   す。」 で表わされる１−スルホキシ−２−アゼチジン誘
   導体またはその塩類を含有する抗菌剤。 ２ Ｘが、水素原子である特許請求の範囲第１項
   記載の１−スルホキシ−２−アゼチジン誘導体ま
   たはその塩類を含有する抗菌剤。 ３ R²が、水素原子またはアルキル基およびR³
   が、水素原子である特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の１−スルホキシ−２−アゼチジン誘
   導体またはその塩類を含有する抗菌剤。