DE60014143T2 - Antimikrobielle 4-oxochinolizine mit 2-pyridongerüsten als teilstruktur - Google Patents

Antimikrobielle 4-oxochinolizine mit 2-pyridongerüsten als teilstruktur Download PDF

Info

Publication number
DE60014143T2
DE60014143T2 DE60014143T DE60014143T DE60014143T2 DE 60014143 T2 DE60014143 T2 DE 60014143T2 DE 60014143 T DE60014143 T DE 60014143T DE 60014143 T DE60014143 T DE 60014143T DE 60014143 T2 DE60014143 T2 DE 60014143T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
compound
hydrogen atom
added
reduced pressure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60014143T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60014143D1 (de
Inventor
Ryoichi Fukumoto
Hiroyuki Kusakabe
Chong Chiba-Shi CHU
Hiroaki Kimura
Satoshi Kawasaki-Shi YANAGIHARA
Masatoshi Kato
Chisato Hirosawa
Seiji Ishiduka
Fusae Shizume
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sato Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sato Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sato Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sato Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE60014143D1 publication Critical patent/DE60014143D1/de
Publication of DE60014143T2 publication Critical patent/DE60014143T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues synthetisches antimikrobielles Mittel, das starke antibakterielle Wirkung gegen grampositive, gramnegative Bakterien und anaerobe Bakterien zeigt.
  • Technischer Hintergrund
  • Synthetische antimikrobielle Mittel vom Chinolon-Typ werden auf klinischem Gebiet als Mittel mit ausgezeichneter antibakterieller Wirkung weitläufig verwendet. Im Vergleich zu Cephalosporin und β-Lactam-Antibiotika vom Penicillin-Typ bestehen jedoch bei synthetischen antimikrobiellen Mitteln vom Chinolon-Typ insofern Probleme, daß sie beispielsweise zahlreiche Nebenwirkungen hervorrufen, die das Zentralnervensystem betreffen, daß sie kritische Nebenwirkungen wie etwa die Auslösung von Spasmen verursachen, und daß sich Bakterien rasch verbreiten, die aufgrund solcher antimikrobieller Mittel resistent werden. Erwünscht ist daher die Entwicklung synthetischer antibakterieller Mittel, die wirksam sind gegen Bakterien, die gegen solch ein antimikrobielles Mittel resistent sind, und weniger Nebenwirkungen und ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen.
  • In den letzten Jahren wurden zahlreiche Studien an antimikrobiellen Mitteln vom Chinolon-Typ durchgeführt, seit Norfloxacin entwickelt worden war – eine Verbindung vom Chinolon-Typ mit einem Fluor in 6-Stellung. Allerdings gibt es nur wenige intensiv betriebene Studien zu 4-Oxochinolizin-Antimikrobenmitteln mit einem 2-Pyridon-Gerüst als Teilstruktur.
  • Ma, Zhenkun, et al., "Synthesis and antimicrobial activity of 4H-4-oxoquinolizine derivatives: consequences of structural modification at the C-8 position", J. Med. Chem. (1999), Bd. 42, Nr. 20, S. 4202–4213; und WO 95/10519 beschreiben Verbindungen mit einem 4-Oxochinolizin-Gerüst, die antibakterielle Wirkung aufweisen.
  • EP 0 775 702 A1 beschreibt Verbindungen mit einer Isoindolin-Gruppe als Substituent in 7-Stellung des Chinolon-Gerüsts, von denen ebenfalls beschrieben ist, daß sie antibakterielle Wirkung aufweisen.
  • Das japanische Patent Kokai Nr. 9-136886 offenbart eine Verbindung mit einer Heteroring-Gruppe, die ein Stickstoff-Atom enthält, das sich in üblicher Weise an ein Chinolon-Gerüst und ein Chinolizin-Gerüst binden läßt. In diesem Fall ist das Stickstoff-Atom der Heteroring-Gruppe durch C-N-Bindung an das Chinolon-Gerüst oder das Chinolizin-Gerüst gebunden.
  • Verbindungen, bei denen eine das Stickstoff-Atom enthaltende Heteroring-Gruppe durch C-C-Bindung an ein Chinolizin-Gerüst gebunden ist, sind nicht bekannt.
  • Die vorliegende Erfindung macht daher ein 4-Oxochinolizin-Antimikrobenmittel mit neuer Struktur und starker antibakterieller Wirkung gegen grampositive, gramnegative Bakterien und anaerobe Bakterien verfügbar.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die bei dieser Erfindung tätigen Erfinder betrieben umfangreiche Forschung, um ein ausgezeichnetes antimikrobielles Mittel bereitzustellen, und fanden heraus, daß die durch die folgende Formel (I) dargestellten Verbindungen weniger Nebenwirkungen – etwa Auslösung von Spasmen – als herkömm liche antimikrobielle Mittel aufweisen und starke antibakterielle Wirkung zeigen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Befunde verwirklicht.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben:
    Figure 00030001
    worin
    R1 ein Wasserstoff-Atom oder eine Carboxyl-schützende Gruppe bedeutet,
    R2 ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Niederalkoxy-Gruppe oder eine Hydroxy-Gruppe bedeutet,
    R3 ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine Niederalkyl-Gruppe, eine Niederalkoxy-Gruppe, eine Niederalkylthio-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Cyan-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe oder eine Amino-Gruppe bedeutet;
    R4 ein Wasserstoff-Atom, eine Amino-schützende Gruppe, eine Alkyl-Gruppe oder eine Cycloalkyl-Gruppe bedeutet, und
    R5 ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkenyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe, eine Alkylthio-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe, eine Imino-Gruppe oder eine Amino-Gruppe bedeutet.
  • Kurze Beschreibungen der Zeichnungen
  • 1 zeigt Reaktionsschema 1.
  • 2 zeigt Reaktionsschema 2.
  • 3 zeigt Reaktionsschema 3.
  • 4 zeigt Reaktionsschema 4.
  • 5 zeigt Reaktionsschema 5.
  • Darstellung der Durchführung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung soll im folgenden ausführlich erklärt werden.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, haben in der vorliegenden Beschreibung die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen:
    Der Begriff "Alkyl-Gruppe" bedeutet eine gesättigte Alkyl-Gruppe mit normalerweise C1-20, vorzugsweise C1-15 und besonders bevorzugt C1-10 die eine gerade Kette oder eine verzweigte Kette aufweisen kann. Die Alkyl-Gruppe umfaßt niedere und höhere Alkyl-Gruppen. Zu den Niederalkyl-Gruppen zählen Alkyl-Gruppen, deren Kohlenstoff-Zahl beispielsweise C1-8, vorzugsweise etwa C1-5 beträgt.
  • Die Alkyl-Gruppe umfaßt eine Niederalkyl-Gruppe, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und Pentyl sowie eine Alkyl-Gruppe wie etwa Decyl, Dodecyl, Tridecyl und Undecyl.
  • Der Begriff "Alkenyl-Gruppe" bedeutet eine Gruppe mit einer Doppelbindung in der entsprechenden Alkyl-Gruppe. Zu den Alkenyl-Gruppen zählen geradkettige oder verzweigtkettige Alkenyl-Gruppen.
  • Zu den Alkenyl-Gruppen zählen geradkettige oder verzweigtkettige Alkenyl-Gruppen wie etwa die Gruppen Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl.
  • Eine Cycloalkyl-Gruppe ist eine cyclische Alkyl-Gruppe, und dazu zählen die Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclononyl, Cyclodecyl und Cyclododecyl.
  • Eine Aryl-Gruppe umfaßt eine Phenyl- und eine Anthracen-Gruppe.
  • Gegebenenfalls können die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Aryl-Gruppen einen Substituenten aufweisen. Zu diesen Substituenten zählen Halogen-Atome sowie die Gruppen Hydroxy, Amino, Cyan, Isocyanat, Epoxy, Carboxyl und Sulfonyl.
  • Zu den Halogen-Atomen zählen Fluor-, Chlor-, Brom- und Iod-Atome.
  • Gegebenenfalls können deshalb die an das Stickstoff-Atom der Amino- oder Imino-Gruppe gebundenen Wasserstoff-Atome substituiert sein. Vorzugsweise ist solch ein Substituent zum Beispiel eine Alkyl-Gruppe. Zu diesen Alkyl-Gruppen zählen lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppen. Eine solche Alkyl-Gruppe kann aus den vorstehend angegebenen Gruppen ausgewählt werden.
  • Eine substituierte Amino-Gruppe umfaßt eine Monoalkylamino- und eine Dialkylamino-Gruppe. Zu diesen Alkyl-Gruppen zählen die vorstehend angegebenen Alkyl-Gruppen. Zu den Monoalkylamino-Gruppen zählen Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, sec-Butylamino und tert-Butylamino. Gegebenenfalls kann die in der Alkylamino-Gruppe enthaltene Alkyl-Gruppe Substituenten wie vorstehend angegeben aufweisen.
  • Die Dialkylamino-Gruppe kann zwei unterschiedliche Alkyl-Gruppen aufweisen. Zu diesen Dialkylamino-Gruppen zählen die Gruppen Dimethylamino, Methylethylamino und Diethylamino. Gegebenenfalls kann zudem die in der Dialkylamino-Gruppe enthaltene Alkyl-Gruppe Substituenten wie vorstehend angegeben aufweisen.
  • In ähnlicher Weise zählen zu Alkylimino-Gruppen die Gruppen Methylimino, Ethylimino, n-Propylimino, Isopropylimino, n-Butylimino, Isobutylimino, sec-Butylimino und tert-Butylimino.
  • Eine Alkoxy-Gruppe ist eine Gruppe, die das an die Alkyl-Gruppe gebundene Sauerstoff-Atom enthält. Zu den in der Alkoxy-Gruppe enthaltenen Alkyl-Gruppen zählen die vorstehend angegebenen Alkyl-Gruppen. Eine Niederalkoxy-Gruppe umfaßt beispielsweise eine lineare oder verzweigtkettige Niederalkoxy-Gruppe, etwa die Gruppen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und Pentyloxy. Gegebenenfalls kann zudem die in der Alkoxy-Gruppe enthaltene Alkyl-Gruppe Substituenten wie vorstehend angegeben aufweisen.
  • Eine Alkylthio-Gruppe ist eine der Alkoxy-Gruppe entsprechende Gruppe. Zu den in der Alkylthio-Gruppe enthaltenen Alkyl-Gruppen zählen die vorstehend angegebenen Alkyl-Gruppen. Eine Niederalkylthio-Gruppe umfaßt beispielsweise eine lineare oder verzweigte Niederalkylthio-Gruppe, etwa die Gruppen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio und Pentylthio. Gegebenenfalls kann zudem die in der Alkylthio-Gruppe enthaltene Alkyl-Gruppe Substituenten wie vorstehend angegeben aufweisen.
  • Eine Amino-Gruppe oder eine Hydroxyl-Gruppe kann durch eine Schutzgruppe geschützt sein. Zu diesen Schutzgruppen zählen beispielsweise (substituierte) Alkoxycarbonyl-Gruppen wie etwa die t-Butoxycarbonyl-Gruppe (Boc) und die 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-Gruppe; (substituierte) Aralkyloxycarbonyl-Gruppen wie etwa die Gruppen Benzyloxycarbonyl, para-Methoxybenzyloxycarbonyl und para-Nitrobenzyloxycarbonyl; (substituierte) Acyl-Gruppen wie etwa die Gruppen Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl und Benzoyl; (substituierte) Alkyl- oder Aralkyl-Gruppen wie etwa die Gruppen t-Butyl, Benzyl, para-Nitrobenzyl, para-Methoxybenzyl und Triphenylmethyl; (substituierte) Ether-Gruppen wie etwa die Gruppen Methoxymethyl, t-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl und 2,2,2-Trichlorethoxymethyl; und (mit Alkyl und/oder Aralkyl) substituierte Silyl-Gruppen wie etwa die Gruppen Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl. Dabei bedeutet der Begriff "substituiert", daß ein Substituent vorliegen kann.
  • Zu den Schutzgruppen für eine Carboxyl-Gruppe (Carboxylschützende Gruppe) zählen die Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
  • Insbesondere ist in Formel (I) R2 vorzugsweise eine Niederalkyl-Gruppe wie etwa eine Methyl- oder eine Ethyl-Gruppe oder eine Halogen-substituierte Methyl- oder Ethyl-Gruppe, eine Niederalkoxy-Gruppe wie etwa eine Methoxy- oder eine Ethoxy-Gruppe oder eine Halogen-substituierte Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe.
  • Auch R3 ist vorzugsweise ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom wie z.B. ein Fluor-Atom oder eine Niederalkoxy-Gruppe wie etwa eine Methoxy- oder eine Ethoxy-Gruppe oder eine Halogen-substituierte Methoxy-Gruppe oder Ethoxy-Gruppe.
  • Des weiteren ist R5 vorzugsweise ein Wasserstoff-Atom, eine Niederalkyl-Gruppe wie etwa eine Methyl- oder eine Ethyl-Gruppe oder eine Halogen-substituierte Methyl- oder Ethyl-Gruppe.
  • Zu den Salzen der durch die obige Formel (I) dargestellten Verbindung zählen die Salze von Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, Salze organischer Carbonsäuren, z.B. Weinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Citronensäure, Fumarsäure und Milchsäure, Salze von Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Mesitylensulfonsäure, Salze eines Alkalimetalls, z.B. Natrium und Kalium, Salze eines Erdalkalimetalls, z.B. Calcium und Magnesium, und Salze einer Stickstoff enthaltenden organischen Base, z.B. Ammonium-Salze.
  • Zu den durch Formel (I) dargestellten Verbindungen oder deren Salzen gehören auch Solvate, Hydrate und verschiedene Kristallformen.
  • Zu den durch Formel (I) dargestellten Verbindungen zählen auch die Isomere. Diese Isomere umfassen optische Isomere, Stereoisomere und geometrische Isomere.
  • Die Syntheseverfahren für die durch Formel (I) dargestellte Verbindung (im folgenden als "vorliegende Verbindung" bezeichnet) sollen nachstehend erklärt werden.
  • Die vorliegende Verbindung kann nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Zum Beispiel kann die vorliegende Verbindung gemäß dem in 1 gezeigten Reaktionsschema synthetisiert werden.
  • In Reaktionsschema 1 läßt sich zum Beispiel die Verbindung der Formel (VI) synthetisieren aus Verbindung (II) (2,3-Dimethylpyridin) und Verbindung (V) (4-Chlor-3-methoxy-2-me thylpyridin) als Ausgangsmaterialien, die im Handel erhältlich sind.
  • Insbesondere läßt sich die Verbindung (III) beispielsweise erhalten durch Lösen der Verbindung (II) in Essigsäure-Lösung und Zugabe von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel und anschließendes Erhitzen, zum Beispiel 5 bis 24 Stunden auf 70 bis 100°C.
  • Die Verbindung (IV) kann erhalten werden durch Nitrierung von Verbindung (III). Zu den hierin verwendeten Nitrierungsmitteln zählen konzentrierte Salpetersäure, eine Mischflüssigkeit aus Salpetersäure und Schwefelsäure, Schwefelsäure und ein Nitrat wie etwa Kaliumnitrat und Natriumnitrat und wasserfreie Salpetersäure.
  • Wird die Verbindung (IV) dann beispielsweise in konzentrierter Salpetersäure gelöst und zum Beispiel 5 bis 12 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf 120 bis 160°C erhitzt, kann die Verbindung (VI, R2 = eine Methyl-Gruppe) erhalten werden.
  • Des weiteren kann dann die Verbindung (VI, R2 = eine Methoxy-Gruppe) erhalten werden durch Lösen der Verbindung (V) in Essigsäure und Oxidation mit Wasserstoffperoxid wie vorstehend angegeben.
  • Die Verbindung (VI), worin R2 zum Beispiel eine Difluormethyl-Gruppe ist, wird hergestellt aus Verbindung (XVI) über Verbindung (XVII) und Verbindung (XVIII), wie in Reaktionsschema 1 angegeben. Die jeweiligen Reaktionen sind bekannt und für den Fachmann leicht nachzuvollziehen. Die Verbindung (XVI) läßt sich von einem Fachmann problemlos herstellen durch Difluormethylierung von 2-Methylpyridin-3-carbaldehyd, der im Handel erhältlich ist, mit einem Fluorierungsmittel wie etwa Diethylaminoschwefeltrifluorid (siehe Bezugsbeispiele 50 bis 52). Die Verbindung (VI), worin R2 zum Beispiel die Difluormethoxy-Gruppe ist, kann auch durch Behandeln von Verbindung (XIX) mit 3-Chlorperbenzoesäure hergestellt werden, wie in Reaktionsschema 1 angegeben (siehe Bezugsbeispiele 30 bis 37). Dieses Verfahren ist dem Fachmann bekannt. Die Verbindung (XIX) selbst läßt sich durch den Fachmann problemlos herstellen durch beispielsweise Difluormethoxylierung der Hydroxyl-Gruppe in 3-Stellung von Maltol mit Chlordifluormethan und anschließendes Überführen in das 4-Oxopyridin-Gerüst durch Ammoniak-Behandlung und Durchführung einer Chlorierung mit Phosphorylchlorid.
  • Die Verbindung (VII) läßt sich erhalten durch Lösen von Verbindung (VI) in Essigsäureanhydrid, Erhitzen der resultierenden Mischung beispielsweise 0,5 bis 5 Stunden auf 70 bis 110°C, Versetzen des resultierenden Rückstands mit einer Base und Umsetzung desselben beispielsweise 1 bis 5 Stunden bei 50 bis 90°C. Zu den dabei verwendeten Basen zählen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid.
  • Die Verbindung (VIII) läßt sich erhalten durch Oxidation der Verbindung (VII). Zu den dabei verwendeten Oxidationsmitteln zählen Dichromsäure/Schwefelsäure, Chrom(VI)-oxid/-Pyridin-Komplex, Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid/Trifluoressigsäure.
  • Die Verbindung (IX) kann dann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung (VIII) mit einem Grignard-Reagens, das hergestellt wird aus Cyclopropylbromid und Magnesium. Die Reaktion kann beispielsweise 1 bis 15 Stunden bei 0 bis 50°C durchgeführt werden.
  • Des weiteren kann dann die Verbindung (X) erhalten werden durch Oxidation der Verbindung (IX) in der gleichen Weise wie oben angegeben.
  • Die Verbindung (XI) kann dann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung (X) mit einem Wittig-Reagens, das aus (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid und einer Base hergestellt wird.
  • Zu den dabei verwendeten Basen zählen Phenyllithium, n-Butyllithium und Lithium-bis(trimethylsilyl)amid. Die Reaktion kann beispielsweise 1 bis 5 Stunden bei 0 bis 50°C durchgeführt werden.
  • Wird die Verbindung (XI) in Gegenwart einer Säure hydrolysiert, so kann die Verbindung (XII) erhalten werden. Die dabei verwendete Säure umfaßt Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Essigsäure. Die Reaktionstemperatur kann Beispiel 40 bis 80°C sein, und die Reaktionszeit kann zum Beispiel 2 bis 5 Stunden betragen.
  • Dann wird eine Knoevenagel-Kondensation der Verbindung (XII) mit Malonsäurediethylester in Gegenwart eines Amins als Katalysator durchgeführt, wobei ein ungesättigter Carbonsäurediester als Zwischenprodukt erhalten werden kann. Zu den dabei verwendeten Aminen zählen Piperidin, Pyridin und Diethylamin. Die Reaktionstemperatur kann zum Beispiel 50 bis 100°C sein, und die Reaktionszeit kann zum Beispiel 2 bis 5 Stunden betragen. Wird das Zwischenprodukt ohne Reinigung in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie etwa Diphenylether und Dowtherm A (eine Mischung aus Diphenylether und Biphenyl) gelöst und dann beispielsweise 0,5 bis 2 Stunden auf 200 bis 250°C erhitzt, so kann die Verbindung (XIII) erhalten werden (siehe Bezugsbeispiele 1 bis 10).
  • Die vorliegende Verbindung (XIV) kann dann durch Umsetzung der Verbindung (XIII) mit Verbindung (3) in einem Lösungsmittel wie etwa Toluol in Gegenwart eines Katalysators wie etwa Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid erhalten werden (siehe Beispiel 1).
  • Die Verbindung (XV) kann dann durch Hydrolysieren von Verbindung (XIV) nach einem üblichen Verfahren erhalten werden (siehe Beispiel 2).
  • Die durch Formel (II) dargestellte, als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung läßt sich mit Hilfe des in J. Med. Chem. 38, 4906 (1995); J. Pharm. Sci. 69, 1074 (1980); J. Org. Chem. 29, 776 (1964) angegebenen Verfahrens oder mit Hilfe eines ähnlichen Verfahrens synthetisieren.
  • Die durch Formel (I) dargestellte Verbindung läßt sich auch herstellen mit Hilfe des Verfahrens gemäß Reaktionsschema 2 wie in 2 gezeigt.
  • Dabei sind in Reaktionsschema 2 R1 bis R5 wie vorstehend definiert, L1 bedeutet Zinn(alkylgruppe)3 oder Bor(niederalkoxygruppe)2, und X bedeutet ein Halogen-Atom.
  • In Reaktionsschema 2 kann die Verbindung (I) erhalten werden durch Kuppeln der Verbindung (1) mit der organischem Zinn-Verbindung (3) oder Kuppeln der organischen Zinnverbindung (2) mit Verbindung (4) in Gegenwart eines Palladium-Komplexes als Katalysator.
  • Es kann irgendein Lösungsmittel bei der Reaktion verwendet werden, solange das Lösungsmittel die Reaktion nicht beeinflußt. Zu diesen Lösungsmitteln zählen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglycoldiethylether und Dimethylcellosolve; Nitrile wie etwa Acetonitril; Amide wie z.B. N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid. Das Lösungsmittel kann für sich alleine oder als Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden.
  • Zu den bei der Reaktion eingesetzten Palladiumkomplex-Katalysatoren zählen PdCl2(PPh3)2, Pd (PPh3)4, PdCl2 (P(O-tosyl)3)2, PdCl2+2P (OEt)3 und PdCl2 (PhCN)2, worin Ph eine Phenyl-Gruppe und Et eine Ethyl-Gruppe bedeutet.
  • Die Menge der organischen Zinn-Verbindung (3) ist molar die gleiche oder größer als die der Verbindung (1), vorzugsweise die 1,0- bis 2,0fache Molarität gegenüber Verbindung (1).
  • Im allgemeinen kann die Kupplungsreaktion zum Beispiel bei 50 bis 170°C, zum Beispiel 1 Minute bis 24 Stunden unter einer Inertgasatmosphäre wie etwa Argon oder Stickstoff durchgeführt werden.
  • Alternativ kann die Verbindung (I) erhalten werden durch Kuppeln der Verbindung (1) mit der organischen Bor-Verbindung (3) unter Verwendung des Palladiumkomplex-Katalysators in der gleichen Weise wie vorstehend angegeben.
  • Es kann irgendein Lösungsmittel bei der Reaktion verwendet werden, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und dazu zählen Wasser; Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol; aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; Kohlenwasserstoffhalogenide wie etwa Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan; Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglycoldiethylether und Dimethylcellosolve; Ester wie etwa Ethylacetat und Butylacetat; Ketone wie Aceton und Methylethylketon; Nitrile wie etwa Acetonitril; Amide wie z.B. N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; und Sulfoxide wie etwa Dimethylsulfoxid. Das Lösungsmittel kann für sich alleine oder als Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden.
  • Zu den bei der Reaktion verwendeten Basen zählen Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Triethylamin.
  • Die Menge der organischen Bor-Verbindung (3) ist molar die gleiche oder größer als die der Verbindung (1), vorzugsweise die 1,0- bis 1,5fache Molarität gegenüber Verbindung (1).
  • Im allgemeinen kann die Kupplungsreaktion 1 Minute bis 24 Stunden bei 50 bis 170°C unter einer Inertgasatmosphäre wie etwa Argon oder Stickstoff durchgeführt werden.
  • Überdies kann die Synthese der Verbindungen (3) und (4) mit Hilfe des in WO 97/29102 gezeigten Verfahrens erfolgen.
  • Insbesondere können die Verbindungen (3) und (4) gemäß dem in 3 gezeigten Reaktionsschema 3 synthetisiert werden (siehe Bezugsbeispiele 19 bis 29).
  • Wird zum Beispiel die Verbindung (3-1) in einer Base gelöst und ein Reduktionsmittel dazugegeben, dann zum Beispiel 1 bis 60 Stunden bei 0 bis 60°C gerührt und anschließend die resultierende Mischung zum Beispiel mit Salzsäure oxidiert, erhält man die Verbindung (3-2). Zu den dabei verwendeten Basen zählen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid. Zu den Reduktionsmitteln zählen Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid.
  • Die Verbindung (3-3) kann dann erhalten werden durch Nitrieren der Verbindung (3-2). Zu den Nitrierungsmitteln zählen konzentrierte Salpetersäure, eine Mischung aus Salpetersäure und Schwefelsäure, Schwefelsäure und Nitrate wie etwa Kaliumnitrat und Natriumnitrat, sowie wasserfreie Salpetersäure.
  • Die Verbindung (3-4) kann dann erhalten werden durch Lösen der Verbindung (3-3) zum Beispiel in Ethanol, Zusetzen eines Katalysators und Reduzieren der resultierenden Mischung unter einer Wasserstoff-Atmosphäre. Zu den dabei verwendeten Katalysatoren zählen Palladium/Kohlenstoff und Raney-Nickel. Der Wasserstoff kann unter normalem Druck oder erhöhtem Druck stehen. Die Reaktionstemperatur kann zum Beispiel –5 bis 50°C sein, und die Reaktionszeit kann beispielsweise 1 bis 30 Stunden betragen. Die Reaktion kann durchgeführt werden durch Reduzieren mit einem Metall wie etwa Zinn und Eisen in Gegenwart von Salzsäure.
  • Die Verbindung (3-5) kann dann erhalten werden durch Halogenieren der Verbindung (3-4). Das Halogenierungsverfahren kann mittels Sandmeyer-Reaktion durchgeführt werden, bei der das entsprechende Diazonium-Salz der Verbindung (3-4) mit Kupferbromid bromiert wird.
  • Die Verbindung (3-6) kann dann erhalten werden durch Zugabe eines Reduktionsmittels zu Verbindung (3-5) in wasserfreiem THF und Reduzieren der resultierenden Mischung, zum Beispiel 1 bis 12 Stunden bei –78 bis 0°C. Zu den dabei verwendeten Reduktionsmitteln zählen Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Boran.
  • Die Verbindung (3-7) kann dann erhalten werden durch Halogenieren der Verbindung (3-6). Zu den dabei verwendeten Halogenierungsmitteln zählen Phosphortribromid, Bromwasserstoffsäure, Phosphoroxychlorid und Thionylchlorid. Die Reaktionstemperatur beträgt zum Beispiel –5 bis 50°C, und die Reaktionszeit ist beispielsweise 1 bis 30 Stunden.
  • Die Verbindung (3-8) kann dann erhalten werden durch Lösen der Verbindung (3-7) beispielsweise in wasserfreiem DMF und Umsetzen der resultierenden Mischung zum Beispiel mit p-Toluolsulfonamid in Gegenwart einer Base. Zu den dabei ver wendeten Basen zählen Natriumhydrid, Natriumethoxid und n-Butyllithium. Die Reaktionstemperatur beträgt zum Beispiel 30 bis 180°C, und die Reaktionszeit ist beispielsweise 0,5 bis 12 Stunden.
  • Die Verbindung (3-9) kann dann erhalten werden durch Erhitzen der Verbindung (3-8), zum Beispiel 1 bis 12 Stunden auf 30 bis 180°C in Gegenwart einer Mineralsäure und einer organischen Säure und anschließende Umsetzung mit N-Z-L-Phenylalanin, zum Beispiel 1 bis 30 Stunden bei 0 bis 80°C. Zu den dabei verwendeten Mineralsäuren zählen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Zu den organischen Säuren zählen Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure und Phenol. Bei der Kondensation der Verbindung (3-8) mit N-Z-L-Phenylalanin, worin Z eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe ist, kann ein geeignetes aktives Veresterungsmittel und Kondensationsmittel eingesetzt werden. Zu den aktiven Veresterungsmitteln zählen N-Hydroxysuccinimid und 1-Hydroxybenzotriazol. Zu den Kondensationsmitteln zählen N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und N,N'-Diisopropylcarbodiimid.
  • Die Verbindung (4) kann erhalten werden durch Erhitzen der Verbindung (3-9), zum Beispiel 1 bis 80 Stunden beispielsweise auf 50 bis 180°C, in Gegenwart einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure und Umsetzen mit Tritylchlorid, zum Beispiel 1 bis 30 Stunden beispielsweise bei 0 bis 50°C, in Gegenwart einer Base. Zu den dabei verwendeten anorganischen Säuren zählen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Zu den organischen Säuren zählen Essigsäure und Phenol. Die Base umfaßt Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Ammoniak und Triethylamin.
  • Die Verbindung (3) kann dann erhalten werden durch Lösen der Verbindung (4), zum Beispiel in wasserfreiem THF, und Umsetzen der resultierenden Mischung zum Beispiel mit einem Trialkylborat unter inaktiver Atmosphäre wie etwa Argon und in Gegenwart einer Base. Zu den dabei verwendeten Basen zählen n-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis (trimethylsilyl)amid. Das Trialkylborat umfaßt Trimethylborat, Triethylborat und Triisopropylborat. Die Reaktionstemperatur ist zum Beispiel –100 bis –15°C, und die Reaktionszeit beträgt zum Beispiel 2 bis 30 Stunden.
  • Die Verbindung (3), worin R3 ein Fluor-Atom ist, läßt sich mit Hilfe des in Reaktionsschema 4 angegebenen Verfahrens synthetisieren. Wegen des speziellen Synthesewegs siehe Bezugsbeispiele 38 bis 44.
  • Die Verbindung (3), worin R3 eine Methoxy-Gruppe ist, läßt sich mit Hilfe des in Reaktionsschema 5 angegebenen Verfahrens synthetisieren. Wegen des speziellen Synthesewegs siehe Bezugsbeispiele 45 bis 49.
  • Wie vorstehend angegeben, kann jede Art Substituent als R2 von Verbindung (1) oder (2) oder als R3 von Verbindung (3) oder (4) in Reaktionsschema 2 in die vorliegende Verbindung eingeführt werden. Für den Fachmann ist es auch möglich, verschiedene Abwandlungen auf der Grundlage der Offenbarung der vorliegenden Erfindung in Betracht zu ziehen.
  • Die vorliegende Verbindung ist ein brauchbares antimikrobielles Mittel zur Heilung lokaler Infektionen oder allgemeiner Infektionen an Mensch und Tier, die z.B. durch grampositive, gramnegative Bakterien und anaerobe Bakterien hervorgerufen werden.
  • Die vorliegende Verbindung kann für sich alleine oder mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel, Bindemittel und dergleichen in Form einer allgemeinen pharmazeutischen Zusammensetzung wie etwa Tablette, überzogene Tablette, Kapsel, Injektion, Creme, Salbe, Flüssigkeit und Pulver verwendet werden. Die vorliegende Ver bindung kann für sich alleine oder als Mischung aus mehreren verschiedenen Verbindungen verwendet werden.
  • Bei oralen Mitteln und Suppositorien kann eine pharmazeutische Komponente, zum Beispiel ein Trägerstoff wie etwa Lactose, D-Mannit, Maisstärke und kristalline Cellulose, ein Sprengmittel wie etwa Carboxymethylcellulose und Carboxymethylcellulose-Calcium, ein Bindemittel wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon, ein Gleitmittel wie z.B. Magnesiumstearat und Talk, ein Überzugsmittel wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose, weißer Zucker und Titanoxid, ein Weichmacher wie etwa Polyethylenglycol, eine Grundlage wie z.B. Polyethylenglycol und Hartfett verwendet werden. Bei Injektionen, Augentropfen und Ohrentropfen kann eine pharmazeutische Komponente, darunter zum Beispiel ein Lösungsvermittler oder ein lösungsvermittelnder Hilfsstoff, der in einer wäßrigen oder notwendigen Lösungsformulierung, etwa destilliertes Wasser zur Injektion, Salzlösung und Propylenglycol, gebildet wird, ein pH-Einstellmittel wie etwa anorganische Säure, organische Säure oder Base, ein isotonisches Mittel wie etwa Salzlösung, Glucose und Glycerin und ein Stabilisierungsmittel verwendet werden. Bei Augensalben und dermatologischen Medikamenten kann eine geeignete pharmazeutische Komponente als Salbe, eine Creme und ein Pflaster, zum Beispiel weiße Vaseline, Makrogol, Glycerin, Flüssigparaffin und Baumwolltuch verwendet werden.
  • Die Dosierung der vorliegenden Verbindung variiert je nach den Symptomen, dem Alter und Gewicht des Patienten und dergleichen. Bei allgemeiner Verabreichung ist es im allgemeinen möglich, die Verbindung einem Erwachsen in einer Menge von 0,05 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/kg/Tag zu verabreichen. Zum Beispiel beträgt eine Konzentration des wirksamen Bestandteils in einem lokalen Heilmittel 0,01 bis 5%, vorzugsweise 0,1 bis 3%.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung soll im folgenden anhand der Beispiele und Bezugsbeispiele ausführlich erklärt werden, jedoch sollte die vorliegende Erfindung nicht so ausgelegt werden, als sei sie darauf beschränkt.
  • Bezugsbeispiel 1 (siehe Reaktionsschema 1)
  • 71,79 g 2,3-Dimethylpyridin (II) wurden in 240 ml Essigsäure gelöst, es wurden 40 ml 30% Wasserstoffperoxid-Lösung zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden auf 95°C erhitzt. Die Mischung wurde mit weiteren 18 ml 30% Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und 13 Stunden auf 95°C erhitzt, anschließend wurden 700 ml Wasser zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Niederschlag wurde aus Diisopropylether umkristallisiert, um 71,34 g 2,3-Dimethylpyridin-N-oxid (III) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,35 (3H, s), 2,51 (3H, s), 6,95–7,10 (2H, m), 8,10–8,17 (1H, m).
  • Bezugsbeispiel 2
  • 4,40 g 2,3-Dimethylpyridin-N-oxid (III) wurden in 9 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, es wurde eine Mischung aus 13 ml konzentrierter Schwefelsäure und 15 ml 65% Salpetersäure zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 11 Stunden auf 95°C g erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit 8N Natriumhydroxid neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 20:1), um 3,71 g 2,3-Dimethylpyridin-4-nitro-N-oxid (IV) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,57 (3H, s), 2,59 (3H, s), 7,72 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,21 (1H, d, J=7,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 3
  • 5,19 g 2,3-Dimethylpyridin-4-nitro-N-oxid (IV) wurden in 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und die resultierende Mischung wurde im geschlossenen Rohr 9 Stunden auf 160°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und anschließend wurde der resultierende Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 20:1), um 4,40 g 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxid (VI) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,40 (3H, s), 2,57 (3H, s), 7,14 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,09 (1H, d, J=6,8 Hz).
    EI-MS m/z: 157 (M+)
  • Bezugsbeispiel 4
  • 50 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 5,63 g 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxid (VI) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde auf 110°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, mit Wasser versetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in 90% Ethanol gelöst, mit 2,10 g Natriumhydroxid versetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, anschließend wurde Wasser zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform), um 1,69 g 4-Chlor-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin (VII) zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,36 (3H, s), 4,62 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,20 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,44 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,30 (1H, d, J=5,1 Hz).
    EI-MS m/z: 157 (M+).
  • Bezugsbeispiel 5
  • 17,2 ml Oxalylchlorid-Lösung wurden in 350 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und unter Kühlen auf –78°C wurde eine Lösung von 15,1 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid in 150 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 40 Minuten bei –78°C gerührt, und anschließend wurden 300 ml einer Lösung von 23,92 g 4-Chlor-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin (VII) in wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, danach wurde die Reaktionstemperatur auf –45°C angehoben, es wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, anschließend wurden 105,8 ml Triethylamin zugetropft, und die Temperatur der resultierenden Mischung wurde auf Raumtemperatur angehoben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser versetzt, die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform), um 19,31 g (4-Chlor-3-methylpyridin)-2-carbaldehyd (VIII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,73 (3H, s), 7,50 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,55 (1H, d, J=5,1 Hz), 10,17 (1H, s).
  • Bezugsbeispiel 6
  • 150 ml einer THF-Lösung von 19,30 g (4-Chlor-3-methylpyridin)-2-carbaldehyd (VIII) wurden zu 180 ml einer THF-Lösung von Magnesium-cyclopropylbromid getropft, das aus 14,9 ml cyclopropylbromid und 4,53 g Magnesium hergestellt worden war. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/-Ethylacetat = 3:1), um 19,58 g (4-Chlor-3-methyl-2-pyridyl)cyclopropylmethan-1-ol (IX) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,30–0,61 (4H, m), 1,10–1,20 (1H, m), 2,40 (3H, s), 4,50 (1H, d, J=7,8 Hz), 4,78-4,80 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,27 (1H, d, J=5,4 Hz).
  • Bezugsbeispiel 7
  • 11,22 ml Oxalylchlorid wurden in 300 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und unter Kühlen auf –78°C wurden eine Lösung von 9,83 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 40 Minuten bei –78°C gerührt, und anschließend wurden 200 ml einer Lösung von 19,55 g (4-Chlor-3-methyl-2-pyridyl)cyclopropylmethan-1-ol (IX) in wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde die Reaktion stemperatur auf –45°C angehoben, die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, es wurden 68,93 ml Triethylamin zugetropft, und die Temperatur der resultierenden Mischung wurde auf Raumtemperatur angehoben. Es wurde Wasser zugegeben, die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 19:1), um 17,89 g (4-Chlor-3-methyl-2-pyridyl)cyclopropylketon (X) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10–1,20 (2H, m), 1,25–1,30 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,95–3,10 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,41 (1H, d, J=5,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 8
  • 5,54 g (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid wurden in 53 ml wasserfreiem Ether suspendiert, es wurden 18,4 ml Phenyllithium (0,88 M) zugetropft, und die resultierende Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 35 ml einer Ether-Lösung von 3,01 g (4-Chlor-3-methyl-2-pyridyl)cyclopropylketon (X) zugetropft, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Rückstand wurde durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen, anschließend wurden Ether-Filtrat und der zum Waschen verwendete Ether vereinigt, die vereinigte Lösung wurde mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1), um 1,66 g 2-(4-Chlor-3-methyl-2-pyridyl)-2-cyclopropyl-1-methoxyethen zu ergeben.
    1HNMR (CDCl3)
    δ1: 0,25–0,30 (2H, m), 0,70–0,74 (2H, m), 1,90–2,00 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,71 (3H, s), 6,15 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,16 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,24 (1H, d, J=5,6 Hz);
    δ2: 0,30–0,40 (2H, m), 0,60–0,65 (2H, m), 1,60–1,70 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,56 (3H, s), 6,11 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,16 (1H, d, J=5,6 Hz), 8,33 (1H, d, J=5,6 Hz).
  • Bezugsbeispiel 9
  • 1,66 g 2-(4-Chlor-3-methyl-2-pyridyl)-2-cyclopropyl-1-methoxyethen (XI) wurden in 16 ml THF gelöst, und die resultierende Mischung wurde mit 16 ml verdünnter Schwefelsäure versetzt und bei 50°C unter vermindertem Druck eingeengt. Die resultierende Mischung wurde in Wasser gegossen, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1), um 1,31 g 2-(4-Chlor-3-methyl-2-pyridyl)-2-cyclopropylethanal (XII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,23–0,78 (4H, m), 1,50–1,60 (1H, m), 2,36 (3H, s), 3,20–3,30 (1H, m), 7,24 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,35 (1H, d, J=5,1 Hz), 9,87 (1H, d, J=2,7 Hz).
  • Bezugsbeispiel 10
  • 1,31 g 2-(4-Chlor-3-methyl-2-pyridyl)-2-cyclopropylethanal (XII) wurden in 45 ml wasserfreiem Ethanol gelöst, es wurden 1,48 ml Piperidin, 1,48 ml Essigsäure und 4,75 ml Malonsäurediethylester zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, danach wurde die resultierende Mischung mit Ether verdünnt, die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mit 30 ml Dowtherm A versetzt und 30 Minuten auf 240°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan → Hexan/Ethylacetat = 1:1), um 1,45 g 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-methyl-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,70–0,75 (2H, m), 1,00–1,10 (2H, m), 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,25–2,30 (1H, m), 3,00 (3H, s), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,11 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,39 (1H, s), 9,31 (1H, d, J=7,8 Hz).
  • Beispiel 1 (siehe Reaktionsschema 1)
  • 226,8 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-methyl-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) wurden in 3 ml Toluol suspendiert, es wurden 1,6 ml Ethanol, 0,82 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung, 311,1 mg (+)-1-Methyl-2-tritylisoindolin-5-borsäure (3) und 23,2 mg Bis (triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid zugegeben, und anschließend wurde die resultierende Mischung unter einer Argon-Atmosphäre 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat versetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 1:1), um 335,9 mg 1-Cyclopropyl-9-methyl-8-(1-methylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIV) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,70–0,76 (2H, m), 0,95–1,05 (2H, m), 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,49 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,30–2,40 (1H, m), 2,62 (3H, s), 4,10–4,61 (5H, m), 6,60–7,58 (19H, m), 8,31 (1H, s), 9,39 (1H, d, J=7,6 Hz).
  • Beispiel 2 (siehe Reaktionsschema 1)
  • 7,6 ml Ethanol, 2,5 ml THF und 1,3 ml 1N Salzsäure wurden zu 312,5 mg 1-Cyclopropyl-9-methyl-8-(1-methylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIV) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, es wurde mit Ethylacetat gewaschen, und danach wurde die resultierende Wasserschicht unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser, 5 ml Ethanol und 3 ml 1N Natriumhydroxid versetzt, und es wurde 3 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend in 4 ml Wasser gelöst und mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 139,1 mg 1-Cyclopropyl-9-methyl-8-(1-methylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäure zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,75–0,80 (2H, m), 1,00–1,10 (2H, m), 1,38 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,40–2,55 (1H, m), 2,86 (3H, s), 4,09–4,44 (3H, m), 7,30–7,50 (3H, m), 7,54 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,26 (1H, s), 9,31 (1H, d, J=7,6 Hz).
    FAB-MS m/z: 375 (M+H)+.
  • Bezugsbeispiel 11 (siehe Reaktionsschema 1)
  • 36,98 g 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin (V) wurden in 685 ml Essigsäure gelöst, es wurden 92 ml Wasserstoffperoxid-Wasser zugesetzt, die resultierende Mischung wurde 24 Stunden auf 90°C erhitzt, und anschließend wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck destilliert. Der resultierende Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit gesät tigter Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigtem Salzwasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um 37,64 g 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid (VI) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,52 (3H, s), 3,88 (3H, s), 7,13 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,05 (1H, d, J=7,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 12
  • 175 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 37,64 g 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid (VI) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde auf 110°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, danach wurde 3N Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde auf pH 11 eingestellt und 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 5:1), um 24,10 g 4-Chlor-2-hydroxymethyl-3-methoxypyridin (VIII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,91 (3H, s), 4,18 (1H, brs), 4,81 (2H, s), 7,28 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,22 (1H, d, J=5,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 13
  • 15,5 ml Oxalylchlorid wurden in 300 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und unter Kühlen auf –78°C wurde eine Lösung von 13,5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid in 150 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 40 Minuten bei –78°C gerührt, und anschließend wurden 300 ml einer Lösung von 23,66 g 4-Chlor-2- hydroxymethyl-3-methoxypyridin (VII) in wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde die Reaktionstemperatur auf –45°C angehoben, die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, anschließend wurden 95,0 ml Triethylamin zugetropft, und die Temperatur der resultierenden Mischung wurde auf Raumtemperatur angehoben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser versetzt, die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5:1), um 20,60 g (4-Chlor-3-methoxypyridin)-2-carbaldehyd (VIII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,03 (3H, s), 7,57 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,47 (1H, d, J=4,9 Hz), 10,24 (1H, s).
  • Bezugsbeispiel 14
  • 25 ml einer THF-Lösung von 3,45 g (4-Chlor-3-methoxypyridin)-2-carbaldehyd (VIII) wurden zu 35 ml einer THF-Lösung von Magnesium-cyclopropylbromid getropft, das aus 2,42 ml cyclopropylbromid und 0,73 g Magnesium hergestellt worden war. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform), um 3,26 g (4-Chlor-3-methoxy-2-pyridyl)cyclopropylmethan-1-ol (IX) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,40–0,61 (4H, m), 1,10–1,27 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,20 (1H, brs), 4,62 (1H, brs), 7,28 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,23 (1H, d, J=5,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 15
  • 10,22 ml Oxalylchlorid wurden in 300 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und unter Kühlen auf –78°C wurde eine Lösung von 8,95 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid in 100 ml wasserfreien Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 40 Minuten bei –78°C gerührt, und anschließend wurden 200 ml einer Lösung von (4-Chlor-3-methoxy-2-pyridyl)cyclopropylmethan-1-ol (IX) in wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, danach wurde die Reaktionstemperatur auf –45°C angehoben, die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, anschließend wurden 62,79 ml Triethylamin zugetropft, und die Temperatur der resultierenden Mischung wurde auf Raumtemperatur angehoben. Es wurde Wasser zugegeben, die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 20:1), um 17,27 g (4-Chlor-3-methoxy-2-pyridyl)cyclopropylketon (X) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,09–1,30 (4H, m), 2,90–2,97 (1H, m), 3,95 (3H, s), 7,48 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,33 (1H, d, J=5,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 16
  • 30,78 g (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid wurden in 300 ml wasserfreiem Ether suspendiert, es wurden 102 ml Phenyllithium (0,88 M) zugetropft, und die resultierende Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 210 ml einer Ether-Lösung von 18,10 g (4-Chlor-3-methoxy-2-pyridyl)cyclopropylketon (X) zugetropft, und es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Rückstand wurde durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen, anschließend wurden Ether-Filtrat und der zum Waschen verwendete Ether vereinigt, die vereinigte Lösung wurde mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1), um 8,94 g 2-(4-Chlor-3-methoxy-2-pyridyl)-2-cyclopropyl-1-methoxyethen (XI) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3)
    δ1: 0,47–0,51 (2H, m), 0,71–0,75 (2H, m), 1,83–1,91 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,57 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,16 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,15 (1H, d, J=5,1 Hz).
    δ2: 0,41–0,45 (2H, m), 0,57–0,62 (2H, m), 1,63–1,70 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,20 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,22 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,26 (1H, d, J=5,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 17
  • 1,02 g 2-(4-Chlor-3-methoxy-2-pyridyl)-2-cyclopropyl-1-methoxyethen (XI) wurden in 10 ml THF gelöst, und die resultierende Mischung wurde mit 10 ml verdünnter Schwefelsäure versetzt und bei 50°C unter vermindertem Druck eingeengt. Die resultierende Mischung wurde in Wasser gegossen, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutions mittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1), um 0,81 g 2-(4-Chlor-3-methyl-2-pyridyl)-2-cyclopropylethanal (XII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,23–0,82 (4H, m), 1,50–1,59 (1H, m), 3,23–3,26 (1H, m), 3,86 (3H, s), 7,27 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,27 (1H, d, J=5,1 Hz), 9,92 (1H, d, J=2,7 Hz).
  • Bezugsbeispiel 18
  • 0,85 g 2-(4-Chlor-3-methoxy-2-pyridyl)-2-cyclopropylethanal (XII) wurden in 27 ml wasserfreiem Ethanol gelöst, es wurden 0,89 ml Piperidin, 0,89 ml Essigsäure und 2,85 ml Malonsäurediethylester zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 5,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, danach wurde die resultierende Mischung mit Ether verdünnt, die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mit 20 ml Dowtherm A versetzt und 30 Minuten auf 240°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan → Hexan/Ethylacetat = 1:1), um 0,67 g 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-methoxy-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,74–0,75 (2H, m), 0,95–1,02 (2H, m), 1,42 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,45–2,55 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,42 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,10 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,26 (1H, s), 9,26 (1H, d, J=7,8 Hz).
  • Beispiel 3 (siehe Reaktionsschema 1)
  • 153,5 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-methoxy-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) wurden in 2,0 ml Toluol suspendiert, es wurden 1,0 ml Ethanol, 0,5 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung, 200,0 mg (+)-1-Methyl-2-tritylisoindolin- 5-borsäure (3) und 15,0 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid zugegeben, und anschließend wurde die resultierende Mischung unter einer Argon-Atmosphäre 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat versetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 5:1), um 248,2 mg 1-Cyclopropyl-9-methoxy-8-(1-methyl-2-tritylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIV) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,73–0,78 (2H, m), 0,90–0,98 (2H, m), 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,48 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,49–2,58 (1H, m), 3,28 (3H, s), 4,15–4,63 (5H, m), 6,88–7,59 (19H, m), 8,23 (1H, s), 9,31 (1H, d, J=7,6 Hz).
  • Beispiel 4
  • 6,0 ml Ethanol, 2,0 ml THF und 1,0 ml 1N Salzsäure wurden zu 248,0 mg 1-Cyclopropyl-9-methoxy-8-(1-methyl-2-tritylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIV) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, es wurde mit Ethylacetat gewaschen, und danach wurde die resultierende Wasserschicht unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser, 5 ml Ethanol und 3 ml 1N Natriumhydroxid versetzt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend in 4 ml Wasser gelöst und mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 99,1 mg 1-Cyclopropyl-9-methoxy-8-(1-methylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäure zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,75–0,76 (2H, m), 0,95–1,05 (2H, m), 1,37 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,60–2,70 (1H, m), 3,48 (3H, s), 4,10–4,42 (3H, m), 7,43–7,73 (4H, m), 8,14 (1H, s), 9,25
    FAB-MS m/z: 391 (M+H)+.
  • Beispiel 5 (siehe Reaktionsschema 2)
  • 216,5 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-methyl-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (1) wurden in 2,2 ml Toluol suspendiert, es wurden 1,1 ml Ethanol, 0,55 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung, 287,0 mg 2-Tritylisoindolin-5-borsäure (3) und 15,0 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid zugegeben, und anschließend wurde die resultierende Mischung unter einer Argon-Atmosphäre 4,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat versetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 6:1), um 324,3 mg 1-Cyclopropyl-9-methyl-8-(2-tritylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,75 (2H, m), 1,00 (2H, m), 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,3 (1H, m), 2,78 (3H, s), 4,02 (4H, s), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,02–7,63 (19H, m), 8,40 (1H, s), 9,43
  • Beispiel 6
  • 8,3 ml Ethanol, 2,8 ml THF und 1,5 ml 1N Salzsäure wurden zu 275,4 mg 1-Cyclopropyl-9-methyl-8-(2-tritylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) gege ben, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, es wurde mit Ethylacetat gewaschen, und danach wurde die resultierende Wasserschicht unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser, 10 ml Ethanol und 5 ml 1N Natriumhydroxid versetzt, und die resultierende Mischung wurde 3,5 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend in 4 ml Wasser gelöst und mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 120,0 mg 1-Cyclopropyl-9-methyl-8-(isoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäure zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,75–0,80 (2H, m), 1,05–1,15 (2H, m), 2,40–2,55 (1H, m), 2,86 (3H, s), 4,17 (4H, s), 7,36–7,55 (4H, m), 8,26 (1H, s), 9,31 (1H, d, J=7,6 Hz).
    FAB-MS m/z: 361 (M+H)+.
  • Bezugsbeispiel 19 (siehe Reaktionsschema 3)
  • 100,96 g 2-Acetylbenzoesäure (3–1) wurden in 500 ml einer wäßrigen Lösung von 41,378 Kaliumhydroxid gelöst, die bei Raumtemperatur nach und nach mit 20,35 g Natriumborhydrid versetzt wurde. Die resultierende Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurde die erhaltene Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt (117–121°C/3–5 mmHg), um 86,45 g 3-Methylphthalid (3–2) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64 (3H, dd, J=1,2 Hz, 6,6 Hz), 5,58 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,45–7,90 (4H, m).
  • Bezugsbeispiel 20
  • 66,40 g 3-Methylphtalid (3–2) wurden in 250 ml rauchender Schwefelsäure gelöst, unter Kühlen mit Eis wurden 250 ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft, und anschließend wurde die resultierende Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 73,91 g 3-Methyl-6-nitrophthalid (3–3) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,72 (3H, d, J=6,8 Hz), 5,70 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,57 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,5 Hz), 8,73 (1H, d, J=2,0 Hz).
  • Bezugsbeispiel 21
  • 78,00 g 3-Methyl-6-nitrophthalid (3–3) wurden in 1,2 l Ethanol gelöst, es wurden 4,0 g 5% Palladium/Kohle zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter einer Wasserstoff-Atmosphäre 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, anschließend wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Umkristallisieren (Ethanol/Wasser) gereinigt, um 58,21 g 6-Amino-3-methylphthalid (3–4) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,95 (2H, brs), 5,47 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,97 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,1 Hz), 7,10 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 22
  • 58,25 g 6-Amino-3-methylphthalid (3–4) wurden in 1,5 l 4,7% Bromwasserstoffsäure gelöst, es wurden 405,60 g Kupfer(II)-bromid zugesetzt, und unter Kühlen mit Eis wurden 400 ml einer wäßrigen Lösung von 41,92 g Natriumnitrit zugetropft. Die resultierende Mischung wurde bei der gleichen Tempera tur 2 Stunden gerührt, dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigtem Salzwasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:1), um 71,56 g 6-Brom-3-methylphthalid (3–5) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64 (3H, d, J=6,6 Hz), 5,54 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,80 (1H, dd, J=1,7 Hz, 8,1 Hz), 8,02 (1H, d, J=1,7 Hz).
  • Bezugsbeispiel 23
  • 18,30 g Lithiumaluminiumhydroxid wurden in 1,0 l THF suspendiert, es wurden 300 ml einer THF-Lösung von 36,44 g 6-Brom-3-methylphthalid (3–5) bei –30°C zugetropft, und die resultierende Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 76 ml Wasser und 19 ml 15% Natriumhydroxid-Lösung zugegeben, der resultierende Rückstand wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt, es wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, um 36,84 g 1-Brom-4-(1-hydroxyethyl)-3-hydroxymethylbenzol (3–6) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,52–3,61 (2H, m), 4,48–5,02 (3H, m), 7,27–7,44 (3H, m).
  • Bezugsbeispiel 24
  • 36,84 g 1-Brom-4-(1-hydroxyethyl)-3-hydroxymethylbenzol (3–6) wurden in 500 ml Diethylether gelöst, und unter Kühlen mit Eis wurden 71,06 ml Phosphortribromid zugetropft, und anschließend wurde die resultierende Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, um 50,52 g 1-Brom-4-(1-bromethyl)-3-brommethylbenzol (3–7) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,07 (3H, d, J=6,8 Hz), 4,39 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,70 (1H, d, J=10,7 Hz), 5,51 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,45–7,49 (3H, m).
  • Bezugsbeispiel 25
  • 3,97 g ca. 60% Natriumhydrid wurden in 70 ml DMF suspendiert, es wurden 50 ml einer DMF-Lösung von 8,49 g p-Toluolsulfonamid zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt, es wurden 50 ml einer DMF-Lösung von 17,70 g 1-Brom-4-(1-bromethyl)-3-brommethylbenzol (3–7) zugetropft, und es wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Chloroform = 1:1), um 14,13 g 5-Brom-1-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin (3–8) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,64 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,39 (3H, s), 4,51–4,89 (3H, m), 6,96–7,75 (7H, m).
  • Bezugsbeispiel 26
  • 67,46 g 5-Brom-1-methyl-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin (3–8) wurden in 325 ml 47% Bromwasserstoffsäure suspendiert, es wurden 48 ml Phenol und 197 ml Propionsäure zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 8N Natriumhydrid-Lösung alkalisch eingestellt, mit Chloroform extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 19:1), um 35,03 g 5-Brom-1-methylisoindolin zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,07 (1H, brs), 4,13 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,22 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,39 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,03–7,36 (3H, m).
  • Bezugsbeispiel 27
  • 20,00 g 5-Brom-1-methylisoindolin wurden in 100 ml THF gelöst, es wurden 38,80 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanin, 28,90 g 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat und 29,5 ml N,N'-Diisopropylcarbodiimid zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt, danach mit Diethylether extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Diethylether = 3:2), um 17,42 g 2-[(N-Benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanin]-5-brom-1-methylisoindolin (3–9) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,33 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,96–3,13 (2H, m), 3,84–3,88 (1H, m), 4,54–5,68 (6H, m), 7,01–7,38 (13H, m).
  • Bezugsbeispiel 28
  • 2,00 g 2-[(N-Benzyloxycarbonyl)-L-phenylalanin]-5-brom-1-methylisoindolin (3–9) wurden in 50 ml 47% Bromwasserstoffsäure suspendiert, und die resultierende Mischung wurde 60 Stunden bei 120°C im geschlossenen Rohr gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die resultierende Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, mit 8N Natriumhydroxid-Lösung alkalisch eingestellt und mit Chloroform extrahiert, und anschließend wurde die resultierende organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde in 2,0 ml Dichlormethan gelöst, es wurden 351 mg Triethylamin zugegeben, 2,8 ml einer Dichlormethan-Lösung von 920 mg Tritylchlorid wurden zugetropft, und die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugesetzt, die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an aktivem Aluminiumoxid gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 19:1), 1,16 g (+)-5-Brom-1-methyl-2-tritylisoindolin (4) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,98–4,48 (3H, m), 6,56–7,53 (18H, m).
    [δ]D 20 = 78° (c = 1,0; CHCl3).
  • Bezugsbeispiel 29
  • 335 mg (+)-S-Brom-1-methyl-2-tritylisoindolin (4) wurden in 3,0 ml THF gelöst, es wurden 0,53 ml n-Butyllithium (n- Hexan-Lösung; 1,53 mol/l) unter einer Argon-Atmosphäre zugetropft, und die resultierende Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Es wurden 0,21 ml Triisopropylborat in die Mischung eingetropft, die bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit 1N Salzsäure neutralisiert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert, die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 3:1), um 152 mg (+)-1-Methyl-2-tritylisoindolin-5-borsäure (3) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,99–4,58 (3H, m),
  • Beispiel 7 (siehe Reaktionsschema 2)
  • 798,8 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-methoxy-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) wurden in 8 ml Toluol suspendiert, es wurden 4 ml Ethanol, 2 ml wäßrige 2M Natriumcarbonat-Lösung, 1,06 g 2-Tritylisoindolin-5-borsäure und 80 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid zugegeben, und anschließend wurde die resultierende Mischung unter einer Argon-Atmosphäre 4,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat versetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 5:1), um 1,21 g 1-cyclopropyl-9-methoxy-8-(2-tritylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,72–0,76 (2H, m), 0,95–0,97 (2H, m), 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,51–2,56 (1H, m), 3,45 (3H, s), 4,02 (4H, s), 4,40 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,12–7,62 (19H, m), 8,24 (1H, s), 9,35 (1H, d, J=7,6 Hz).
  • Beispiel 8
  • 12 ml THF, 36 ml Ethanol und 6 ml Salzsäure wurden zu 1,21 g 1-Cyclopropyl-9-methoxy-8-(2-methylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) gegeben, und es wurde 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, es wurde mit Ethylacetat gewaschen, und danach wurde die resultierende Wasserschicht unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Ethanol und 6 ml 1N Natriumhydroxid versetzt, und es wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend in 10 ml Wasser gelöst und mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 515 mg 1-Cyclopropyl-9-methoxy-8-(isoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäure (I) zu ergeben.
    1H-NMR (CF3COOD) δ: 1,15–1,16 (2H, m), 1,46–1,48 (2H, m), 3,10–3,11 (1H, m), 3,84 (3H, s), 5,16–5,17 (4H, m), 7,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,06–8,10 (2H, m), 8,16 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,47 (1H, brs), 8,71 (1H, s), 9,50 (1H, d, J=7,3 Hz).
    FAB-MS m/z: 377 (M+H)+.
  • Bezugsbeispiel 30 (siehe Reaktionsschema 1)
  • 76,38 g 4-Chlor-3-difluormethoxy-2-methylpyridin (XIX) wurden in 2500 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, es wurden 93,62 g 3-Chlorperbenzoesäure unter Kühlen mit Eis zugegeben, und die resultiere Mischung wurde 12 Stunden bei 5°C gerührt. Die resultierende organische Schicht wurde mit 5% Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um 77,97 g 4-Chlor-3-difluormethoxy-2-methylpyridin-N-oxid (VI) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,55 (3H, s), 6,59 (1H, t, J=73,0 Hz), 7,23 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,17 (1H, d, J=7,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 31
  • 744 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 77,97 g 4-Chlor-3-difluormethoxy-2-methylpyridin-N-oxid (VI) gegeben, und es wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, es wurde 2N Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt, um auf pH 11 einzustellen, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 5:1), um 23,11 g 4-Chlor-3-difluormethoxy-2-hydroxymethylpyridin (VII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,94 (1H, t, J=5,1 Hz), 4,84 (2H, d, J=5,1 Hz), 6,60 (1H, t, J=73,5 Hz), 7,38 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,40 (1H, d, J=5,4 Hz).
  • Bezugsbeispiel 32
  • 12,5 ml Oxalylchlorid wurden in 262 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und unter Kühlen auf –78°C wurde eine Lösung von 10,9 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid in 131 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 40 Minuten bei –78°C gerührt, und anschließend wurden 306 ml einer Lösung von 23,11 g 4-Chlor-3- difluormethoxy-2-hydroxymethylpyridin (VII) in wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, danach wurde die Reaktionstemperatur auf –45°C angehoben, es wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, anschließend wurden 76,9 ml Triethylamin zugetropft, und die Temperatur der resultierenden Mischung wurde auf Raumtemperatur angehoben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser versetzt, es wurde mit Chloroform extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 5:1), um 18,79 g (4-Chlor-3-difluormethoxypyridin)-2-carbaldehyd (VIII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,77 (1H, t, J=74,2 Hz), 7,67 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,62 (1H, d, J=5,1 Hz), 10,18 (1H, s).
  • Bezugsbeispiel 33
  • 120 ml einer THF-Lösung von 18,79 g (4-Chlor-3-difluormethoxypyridin)-2-carbaldehyd (VIII) wurden zu 144 ml einer THF-Lösung von Magnesium-cyclopropylbromid getropft, das aus 10,9 ml cyclopropylbromid und 3,30 g Magnesium hergestellt worden war. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 10:1), um 12,38 g (4-Chlor-3-difluormethoxy-2-pyridyl)cyclopropylmethan-1-ol (IX) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,44–0,62 (4H, m), 1,18–1,26 (1H, m), 3,79 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,70 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=75,7, 71, 5 Hz), 7,37 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,39 (1H, d, J=5,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 34
  • 6,44 ml Oxalylchlorid wurden in 150 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und unter Kühlen auf –78°C wurde eine Lösung von 5,64 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid in 75 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 40 Minuten bei –78°C gerührt, und anschließend wurden 150 ml einer Lösung von 14,17 g (4-Chlor-3-difluormethoxy-2-pyridyl)cyclopropylmethan-1-ol (IX) in wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, danach wurde die Reaktionstemperatur auf –45°C angehoben, die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, anschließend wurden 39,56 ml Triethylamin zugetropft, und die Temperatur der resultierenden Mischung wurde auf Raumtemperatur angehoben. Es wurde Wasser zugegeben, die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 125:1), um 12,57 g (4-Chlor-3-difluormethoxy-2-pyridyl)cyclopropylketon (X) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12–1,32 (4H, m), 2,98–3,04 (1H, m), 6,76 (1H, t, J=75,0 Hz), 7,59 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,49 (1H, d, J=5,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 35
  • 18,27 g (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid wurden in 200 ml wasserfreiem Ether suspendiert, es wurden 51,3 ml Phenyllithium (1,04 M) zugetropft, und die resultierende Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 145 ml einer Ether-Lösung von 12,57 g (4-Chlor-3-difluormethoxy-2-pyridyl)cyclopropylketon (X) zur Mischung zugetropft, und es wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Rückstand wurde durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen, anschließend wurden Ether-Filtrat und der zum Waschen verwendete Ether vereinigt, die vereinigte Lösung wurde mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1), um 1,66 g 2-(4-Chlor-3-difluormethoxy-2-pyridyl)-2-cyclopropyl-1-methoxyethen (XI) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3)
    δ1: 0,43–0,47 (2H, m), 0,73–0,78 (2H, m), 1,77–1,84 (1H, m), 3,78 (3H, s), 6,49 (1H, t, J=77,5 Hz), 6,61 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,23 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,29 (1H, d, J=5,1 Hz);
    δ2: 0,43–0,46 (2H, m), 0,60–0,64 (2H, m), 1,61–1,68 (1H, m), 3,60 (3H, s), 6,22 (1H, d, J=1,0 Hz), 6,43 (1H, t, J=74,2 Hz), 7,30 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,40 (1H, d, J=4,9 Hz).
  • Bezugsbeispiel 36
  • 6,00 g 2-(4-Chlor-3-difluormethoxy-2-pyridyl)-2-cyclopropyl-1-methoxyethen (XI) wurden in 60 ml THF gelöst, es wurden 40 ml verdünnte Schwefelsäure zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde bei 50°C unter vermindertem Druck eingeengt. Die resultierende Mischung wurde in Wasser gegossen, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung neutrali siert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1), um 4,51 g 2-(4-Chlor-3-difluormethoxy-2-pyridyl)-2-cyclopropylethanal (XII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,27–0,86 (4H, m), 1,50–1,59 (1H, m), 3,37–3,40 (1H, m), 6,53 (1H, t, J=73,0 Hz), 7,36 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,45 (1H, d, J=5,1 Hz), 9,98 (1H, d, J=1,7 Hz).
  • Bezugsbeispiel 37
  • 4,30 g 2-(4-Chlor-3-difluormethoxy-2-pyridyl)-2-cyclopropylethanal (XII) wurden in 120 ml wasserfreiem Ethanol gelöst, es wurden 4,0 ml Piperidin, 4,0 ml Essigsäure und 12,5 ml Malonsäurediethylester zugegeben, und es wurde 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, danach wurde die resultierende Mischung mit Ether verdünnt, die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mit 110 ml Dowtherm A versetzt und 30 Minuten auf 240°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan → Hexan/Ethylacetat = 1:1), um 3,48 g 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-difluormethoxy-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,67–0,71 (2H, m), 1,01–1,06 (2H, m), 1,42 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,35–2,42 (1H, m), 4,42 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,69 (1H, t, J=74,2 Hz), 7,09 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,35 (1H, s), 9,30 (1H, d, J=7,8 Hz).
  • Beispiel 9 (siehe Reaktionsschema 1)
  • 1,50 g 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-difluormethoxy-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) wurden in 20,96 ml Toluol suspendiert, es wurden 10,48 ml Ethanol, 5,24 ml einer wäßrigen 2M Natriumcarbonat-Lösung, 2,11 mg (+)-1-Methyl-2-tritylisoindolin-5-borsäure (3) und 147 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid zugegeben, und anschließend wurde die resultierende Mischung unter einer Argon-Atmosphäre 1 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform versetzt, die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 9:1), um 2,27 g 1-Cyclopropyl-9-difluormethoxy-8-((+)-1-methyl-2-tritylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,68–0,73 (2H, m), 0,99–1,05 (2H, m), 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,48 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,41 (1H, m), 4,10–4,66 (5H, m), 5,65 (1H, dd, J=74,0, 78,1 Hz), 6,92-7,58 (19H, m), 8,35 (1H, s), 9,36 (1H, d, J=7,6 Hz).
  • Beispiel 10
  • 68 ml Ethanol, 23 ml THF und 11 ml 1N Salzsäure wurden zu 2,26 g 1-cyclopropyl-9-difluormethoxy-8-((+)-1-methyl-2-tritylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) gegeben, und es wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, es wurde mit Ethylacetat gewaschen, und danach wurde die resultierende Wasserschicht unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser, 30 ml Ethanol und 30 ml 1N Natriumhydroxid versetzt, und es wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend in 200 ml Wasser gelöst und mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 899 mg 1-Cyclopropyl-9-difluormethoxy-8-((+)-1-methylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäure (I) zu ergeben.
    1H-NMR (CF3COOD) δ: 1,10–1,14 (2H, m), 1,47–1,52 (2H, m), 2,04 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,90–2,97 (1H, m), 5,05–5,52 (3H, m), 6,46 (1H, t, J=71,8 Hz), 7,77–8,19 (4H, m), 8,83 (1H, s), 9,61–9,63 (1H, m).
    FAB-MS m/z: 427 (M+H)+.
  • Beispiel 11 (siehe Reaktionsschema 2)
  • 787 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-difluormethoxy-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) wurden in 8 ml Toluol suspendiert, es wurden 4 ml Ethanol, 2 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung, 1,07 g 2-Tritylisoindolin-5-borsäure und 80 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid zugegeben, und anschließend wurde die resultierende Mischung unter einer Argon-Atmosphäre 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat versetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 4:1), um 1,07 g 1-Cyclopropyl-9-difluormethoxy-8-(2-tritylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,70–0,74 (2H, m), 0,95–1,05 (2H, m), 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,41–2,48 (1H, m), 4,04 (4H, s), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,00 (1H, t, J=75 Hz), 7,10–7,62 (19H, m), 8,36 (1H, s), 9,40 (1H, d, J=7,6 Hz).
  • Beispiel 12
  • 7,6 ml THF, 2,5 ml Ethanol und 1,3 ml 1N Salzsäure wurden zu 930 mg 1-Cyclopropyl-9-difluormethoxy-8-(2-tritylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) gegeben, und es wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, es wurde mit Ethylacetat gewaschen, und danach wurde die resultierende Wasserschicht unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Methanol und 5 ml 1N Natriumhydroxid versetzt, und es wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend in 10 ml Wasser gelöst und mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 388 mg 1-Cyclopropyl-9-difluormethoxy-8-(isoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäure (I) zu ergeben.
    1H-NMR (CF3COOD) δ: 1,25–1,27 (2H, m), 1,62–1,66 (2H, m), 3,07–3,10 (1H, m), 5,29–5,31 (4H, m), 6,60 (1H, t, J=72 Hz), 7,97 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,15–8,19 (2H, m), 8,33 (1H, dd, J=7,6 Hz), 8,98 (1H, s), 9,76 (1H, d, J=7,6 Hz).
    FAB-MS m/z: 413 (M+H)+.
  • Bezugsbeispiel 38 (siehe Reaktionsschema 4)
  • Eine Mischung aus 90,60 g 2,3-Dimethylnitrobenzol (3–10) und 1,20 g Eisenpulver wurde auf 75°C erhitzt, es wurden 115,00 g Brom unter Rühren zugetropft, und anschließend wurde die resultierende Mischung 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die resultierende organische Schicht wurde mit Natriumthiosulfat-Lösung und gesättigtem Salzwasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mit 400 ml Methanol und 400 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, es wurden 100 g Eisenpulver in feinverteilter Form zugegeben, und anschließend wurde die resultierende Mischung 30 Minuten bei 70°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, die erhaltene Mischung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, anschließend mit Ethylacetat extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9:1), um 48,82 g 5-Brom-2,3-dimethylanilin (3–11) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,00 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,61 (2H, bs), 6,69 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J=2,0 Hz).
  • Bezugsbeispiel 39
  • 4,00 g 5-Brom-2,3-dimethylanilin (3–11) wurden in 50 ml Fluorwasserstoff/Pyridin gelöst, und unter Kühlen mit Eis wurden 5,00 ml einer wäßrigen Lösung von 2,10 g Natriumnitrit zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, bei Raumtemperatur 1 Stunde weitergerührt und anschließend 1 Stunde bei 85°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die resultierende organische Schicht wurde mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, und anschließend wurde die erhaltene organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10:1), um 2,92 g 5-Brom-1-fluor-2,3-dimethylbenzol (3–12) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,11 (3H, d, J=2,2 Hz), 2,50 (3H, s),
  • Bezugsbeispiel 40
  • 2,92 g 5-Brom-1-fluor-2,3-dimethylbenzol (3–12) wurden in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, es wurden 5,63 g N-Bromsuccinimid und 0,12 g α,α'-Azobisisobutyronitril zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden unter einer Wasserstoff-Atmosphäre am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, und der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 14:1), um 5,02 g 5-Brom-1,2-bis(brommethyl)-3-fluorbenzol (3–13) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,54 (2H, s), 4,61 (2H, s), 7,22–7,34 (2H, m).
  • Bezugsbeispiel 41
  • 1,17 g ca. 60% Natriumhydrid wurden in 30 ml DMF suspendiert, es wurden 15 ml einer DMF-Lösung von 2,50 g p-Toluolsulfonamid zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt, es wurden 15 ml einer DMF-Lösung von 5,02 g 5-Brom-1,2-bis(brommethyl)-3-fluorbenzol (3–13) zugetropft, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 5,10 g 6-Brom-4-fluor-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin (3–14) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,42 (3H, s), 4,59–4,61 (4H, m), 7,09–7,77 (6H, m).
  • Bezugsbeispiel 42
  • 5,10 g 6-Brom-4-fluor-2-(p-toluolsulfonyl)isoindolin (3–14) wurden in 50 ml 47% Bromwasserstoffsäure suspendiert, es wurden 3,89 g Phenol und 12,41 g Essigsäure zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die erhaltene Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, es wurde Wasser zugesetzt, die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen, und anschließend wurde die resultierende Wasserschicht abgetrennt, unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet, um 2,38 g 6-Brom-4-fluorisoindolin-hydrobromid (3–15) zu ergeben.
    1H-NMR (CD3OD) δ: 4,66–4,69 (4H, m), 7,39–7,49 (2H, m).
  • Bezugsbeispiel 43
  • 2,38 g 6-Brom-4-fluorisoindolin-hydrobromid (3–15) wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst, es wurden 2,43 g Triethylamin zugegeben, dann wurden 50 ml einer Dichlormethan-Lösung von 2,68 g Tritylchlorid zugetropft, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugesetzt, die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mittels Säulenchromatographie an aktivem Aluminiumoxid gereinigt (Elutionsmittel: Hexan), um 2,13 g 6-Brom-4-fluor-2-tritylisoindolin (3–16) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,89–4,01 (4H, m), 6,95–7,57 (17H, m).
  • Bezugsbeispiel 44
  • 2,13 g 6-Brom-4-fluor-2-tritylisoindolin (3–16) wurden in 50 ml THF gelöst, es wurden 3,87 ml n-Butyllithium (n-He xan-Lösung; 1,50 mol/1) unter einer Argon-Atmosphäre bei –78°C zugetropft, und die resultierende Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Es wurden 1,18 ml Triisopropylborat zugetropft, und anschließend wurde die resultierende Mischung bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung neutralisiert, anschließend mit Ethylacetat extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 4:1), um 307 mg 4-Fluor-2-tritylisoindolin-6-borsäure (3) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,69–4,15 (4H, m), 7,10–7,61 (17H, m).
  • Beispiel 13 (siehe Reaktionsschema 2)
  • 108 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-methyl-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) wurden in 1,48 ml Toluol suspendiert, es wurden 0,74 ml Ethanol, 0,37 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung, 150 mg 4-Fluor-2-tritylisoindolin-6-borsäure (3) und 12 mg Bis (triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid zugegeben, und anschließend wurde die resultierende Mischung unter einer Argon-Atmosphäre 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform versetzt, die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 9:1), um 150 mg 1-cyclopropyl-9-methyl-8-(4-fluor-2-tritylisoindolin-6-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,74–0,78 (2H, m), 1,00–1,04 (2H, m), 1,40–1,44 (3H, m), 2,30–2,39 (1H, m), 2,77–2,89 (3H, m), 4,08–4,45 (4H, m), 6,56–7,62 (20H, m), 8,40–8,41 (1H, m), 9,41–9,45 (1H, m).
  • Beispiel 14
  • 4,5 ml Ethanol, 1,5 ml THF und 0,75 ml 1N Salzsäure wurden zu 150 mg 1-Cyclopropyl-9-methyl-8-(4-fluor-2-tritylisoindolin-6-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) gegeben, und es wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, es wurde mit Ethylacetat gewaschen, und danach wurde die resultierende Wasserschicht unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5 ml Wasser, 5 ml Ethanol und 5 ml 1N Natriumhydroxid versetzt, und es wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend in 2 ml Wasser gelöst und mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 28,4 mg 1-Cyclopropyl-8-(4-fluorisoindolin-6-yl)-9-methyl-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäure zu ergeben.
    1H-NMR (CF3COOD) δ: 1,16–1,17 (2H, m), 1,51–1,53 (2H, m), 2,74–2,83 (1H, m), 3,26 (3H, s), 5,14–5,22 (4H, m), 7,41-7,43 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,99 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,87 (1H, s), 9,57 (1H, d, J=7,3 Hz).
    FAB-MS m/z: 379 (M+H)+.
  • Bezugsbeispiel 45 (siehe Reaktionsschema 5)
  • 10,00 g 5-Brom-2,3-dimethylanilin (3–11) wurden in einer Mischlösung aus 50 ml 25% Schwefelsäure und 50 ml Toluol gelöst, und unter Kühlen mit Eis wurden 20 ml einer wäßrigen Lösung von 3,80 g Natriumnitrit zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei der gleichen Tempera tur gerührt, anschließend 1 Stunde bei 100°C gerührt, danach wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, und anschließend wurde die resultierende organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9:1), um 5,49 g 5-Brom-2,3-dimethylphenol (3–17) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,09 (3H, s), 2,23 (3H, s), 4,77 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=1,7 Hz), 6,90 (1H, d, J=1,7 Hz).
  • Bezugsbeispiel 46
  • 5,49 g 5-Brom-2,3-dimethylphenol (3–17) wurden in 100 ml DMF gelöst, es wurden 6,80 g Methyliodid und 11,32 g Kaliumcarbonat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, und anschließend wurde die resultierende organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9:1), um 5,35 g 5-Brom-1-methoxy-2,3-dimethylbenzol (3–18) zu ergeben.
    1HNMR (CDCl3) δ: 2,07 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,93 (1H, s).
  • Bezugsbeispiel 47
  • 2,80 g 5-Brom-1-methoxy-2,3-dimethylbenzol (3–18) wurden in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, es wurden 5,10 g N-Bromsuccinimid und 107 mg α,α'-Azobisisobutyronitril zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 6:1), um 4,77 g 5-Brom-1,2-bis(brommethyl)-3-methoxybenzol (3–19) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,89 (3H, s), 4,53 (2H, s), 4,69 (2H, s), 7,00 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,13 (1H, d, J=1,7 Hz).
  • Bezugsbeispiel 48
  • 4,95 g 5-Brom-1,2-bis(brommethyl)-3-methoxybenzol (3–19) wurden in 150 ml wasserfreiem DMF gelöst, es wurden 5,50 g Kaliumcarbonat und 4,30 g Tritylamin zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter einer Argon-Atmosphäre 8 Stunden bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert, die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, und anschließend wurde die resultierende organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und anschließend wurde der resultierende Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert, um 3,35 g 6-Brom-4-methoxy-2-tritylisoindolin (3–20) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,73 (3H, s), 3,88–3,93 (4H, m), 6,75 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,13–7,57 (15H, m).
  • Bezugsbeispiel 49
  • 1,02 g 6-Brom-4-methoxy-2-tritylisoindolin (3–20) wurden in 5 ml THF gelöst, es wurden 1,59 ml n-Butyllithium (n-Hexan- Lösung; 1,50 mol/l) unter einer Argon-Atmosphäre bei –78°C zugetropft, und die resultierende Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Es wurden 0,6 ml Triisopropylborat zur Mischung zugetropft, die bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit Essigsäure neutralisiert, anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 4:1), um 380 mg 4-Methoxy-2-tritylisoindolin-6-borsäure (3) zu ergeben.
  • Beispiel 15 (siehe Reaktionsschema 2) 152,2 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-methoxy-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) wurden in 1,5 ml Toluol suspendiert, es wurden 0,8 ml Ethanol, 0,4 ml wäßrige 2M Natriumcarbonat-Lösung, 247,1 mg 4-Methoxy-2-trityl-isoindolin-6-borsäure und 15 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid zugegeben, und anschließend wurde die resultierende Mischung unter einer Argon-Atmosphäre 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat versetzt, die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 6:1), um 120 mg 1-cyclopropyl-9-methoxy-8-(4-methoxy-2-tritylisoindolin-6-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,74–0,75 (2H, m), 0,95–0,98 (2H, m), 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,57 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,04 (4H, m), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,98–7,63 (18H, m), 8,24 (1H, s), 9,34 (1H, d, J=7,3 Hz).
  • Beispiel 16
  • 3,6 ml THF, 1,2 ml Ethanol und 0,6 ml 1N Salzsäure wurden zu 120 mg 1-Cyclopropyl-9-methoxy-8-(4-methoxy-2-tritylisoindolin-6-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) gegeben, und es wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, es wurde mit Ethylacetat gewaschen, und danach wurde die resultierende Wasserschicht unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit 2 ml Methanol und 0,5 ml 1N Natriumhydroxid versetzt, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend in 10 ml Wasser gelöst und mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 16,7 mg 1-Cyclopropyl-9-methoxy-8-(4-methoxyisoindolin-6-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäure (I) zu ergeben.
    1H-NMR (CF3COOD) δ: 1,13–1,17 (2H, m), 1,43–1,48 (2H, m), 3,10 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,16 (3H, s), 5,10–5,15 (4H, m), 7,56 (1H, s), 7,59 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,39 (1H, brs), 8,71 (1H, s), 9,48 (1H, d, J=7,3 Hz).
    FAB-MS m/z: 407 (M+H)+.
  • Beispiel 17
  • 80,1 mg 8-Chlor-1-Cyclopropyl-9-methyl-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) wurden in 0,8 ml Toluol suspendiert, es wurden 0,4 ml Ethanol, 0,2 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung, 130 mg 4-Methoxy-2-tritylisoindolin-6-borsäure und 8 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid zugegeben, und anschließend wurde die resultierende Mischung unter einer Argon-Atmosphäre 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat versetzt, die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 6:1), um 71,17 mg 1-Cyclopropyl-9-methyl-8-(4-methoxy-2-tritylisoindolin-6-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,75–0,79 (2H, m), 0,99–1,04 (2H, m), 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,34 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,42 (4H, q, J=7,1 Hz), 6,57 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,15–7,62 (15H, m), 8,39 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=7,6 Hz).
  • Beispiel 18
  • 2 ml THF, 0,7 ml Ethanol und 0,35 ml 1N Salzsäure wurden zu 71,17 mg 1-Cyclopropyl-9-methyl-8-(4-methoxy-2-tritylisoindolin-6-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) gegeben, und es wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, es wurde mit Ethylacetat gewaschen, und danach wurde die resultierende Wasserschicht unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 2 ml Methanol und 0,5 ml 1N Natriumhydroxid versetzt, und es wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend in 10 ml Wasser gelöst und mit 1N Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 25 mg 1-Cyclopropyl-9-methyl-8-(4-methoxyisoindolin-6-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäure (I) zu ergeben.
    1H-NMR (CF3COOD) δ: 1,16–1,17 (2H, m), 1,50–1,52 (2H, m), 2,78 (1H, m), 3,26 (3H, s), 4,10 (3H, s), 5,07 (4H, m), 7,14 (1H, s), 7,21 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=6,3 Hz), 8,37 (1H, brs), 8,83 (1H, s), 9,55 (1H, d, J=7,6 Hz).
    FAB-MS m/z: 391 (M+H)+.
  • Bezugsbeispiel 50 (siehe Reaktionsschema 1)
  • 27,26 g 3-Difluormethyl-2-methylpyridin (XVI) wurden in 700 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, es wurden 45,19 g 3-Chlorperbenzoesäure unter Kühlen mit Eis zugegeben, und die resultiere Mischung wurde 12 Stunden bei 5°C gerührt. Die resultierende organische Schicht wurde mit 5% Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 9:1), um 29,82 g 3-Difluormethyl-2-methylpyridin-N-oxid (XVII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,60 (3H, s), 6,77 (1H, t, J=54,7 Hz), 7,25 (1H, t, J=7,1 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,37 (1H, d, J=6,6 Hz).
  • Bezugsbeispiel 51
  • 31,38 g 3-Difluormethyl-2-methylpyridin-N-oxid (XVII) wurden in 64 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, es wurde eine gemischte Lösung aus 93 ml konzentrierter Schwefelsäure und 107 ml 65% Salpetersäure zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 20 Stunden auf 95°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, um 17,79 g 3-Difluormethyl-2-methyl-4-nitropyridin-N-oxid (XVIII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,73 (3H, s), 7,35 (1H, t, J=52,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,38 (1H, d, J=7,3 Hz).
    EI-MS m/z: 204 (M+).
  • Bezugsbeispiel 52
  • 0,52 g 3-Difluormethyl-2-methyl-4-nitropyridin-N-oxid (XVIII) wurden in 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und die resultierende Mischung wurde im geschlossenen Rohr 9 Stunden auf 160°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und anschließend wurde der resultierende Rückstand mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 19:1), um 0,36 g 4-Chlor-3-difluormethyl-2-methylpyridin-N-oxid (VI) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,70 (3H, s), 7,16 (1H, t, J=53,7 Hz), 7,22 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,26 (1H, d, J=7,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 53
  • 70 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 7,61 g 4-Chlor-3-difluormethyl-2-methylpyridin-N-oxid (VI) gegeben, und es wurde 1 Stunde auf 110°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, es wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung versetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in 90% Ethanol gelöst, es wurden 2,36 g Natriumhydroxid zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, anschließend wurde Wasser zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit ge sättigtem Salzwasser gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform), um 1,55 g 4-Chlor-3-difluormethyl-2-hydroxymethylpyridin (VII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,48 (1H, brs), 4,98 (2H, s), 7,19 (1H, t, J=53,2 Hz), 7,33 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,54 (1H, d, J=5,4 Hz).
  • Bezugsbeispiel 54
  • 0,91 ml Oxalylchlorid wurden in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und unter Kühlen auf –78°C wurde eine Lösung von 0,8 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid in 8 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 40 Minuten bei –78°C gerührt, und anschließend wurden 1,55 g 4-Chlor-3-difluormethyl-2-hydroxymethylpyridin (VII) in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, danach wurde die Reaktionstemperatur auf –45°C angehoben, es wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, anschließend wurden 5,60 ml Triethylamin zugetropft, und die Temperatur der resultierenden Mischung wurde auf Raumtemperatur angehoben. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser versetzt, die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform), um 1,36 g (4-Chlor-3-difluormethylpyridin)-2-carbaldehyd (VIII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,63 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,76 (1H, t, J=53,0 Hz), 8,77 (1H, d, J=5,4 Hz), 10,19 (1H, s).
  • Bezugsbeispiel 55
  • 10 ml einer THF-Lösung von 1,36 g (4-Chlor-3-difluormethylpyridin)-2-carbaldehyd (VIII) wurden zu 13 ml einer THF-Lösung von Magnesium-cyclopropylbromid getropft, das aus 0,85 ml cyclopropylbromid und 0,26 g Magnesium hergestellt worden war. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 60:1), um 0,48 g (4-Chlor-3-difluormethyl-2-pyridyl)cyclopropylmethan-1-ol (IX) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,43–0,60 (4H, m), 1,20–1,28 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,91 (1H, brs) 7,24 (1H, t, J=53,2 Hz), 7,34 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,55 (1H, d, J=5,1 Hz)
  • Bezugsbeispiel 56
  • 0,30 ml Oxalylchlorid wurden in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und unter Kühlen auf –78°C wurde eine Lösung von 0,27 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 40 Minuten bei –78°C gerührt, und anschließend wurde eine Lösung von 0,62 g (4-Chlor-3-difluormethyl-2-pyridyl)-cyclopropylmethan-1-ol (IX) in 7 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, danach wurde die Reaktionstemperatur auf –45°C angehoben, es wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, anschließend wurden 1,86 ml Triethylamin zugetropft, und die Temperatur der resultierenden Mischung wurde auf Raumtemperatur angehoben. Es wurde Wasser zugegeben, die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extra hiert, und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/-Ethylacetat = 19:1), um 0,53 g (4-Chlor-3-difluormethyl-2-pyridyl)cyclopropylketon (X) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16–1,35 (4H, m), 2,91–2,98 (1H, m), 7,25 (1H, t, J=53,2 Hz), 7,54 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,63 (1H, d, J=5,1 Hz).
  • Bezugsbeispiel 57
  • 0,82 g (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid wurden in 8 ml wasserfreiem Ether suspendiert, es wurden 2,71 ml 0,88 M Phenyllithium zugetropft, und die resultierende Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 6 ml einer Ether-Lösung von 0,53 g (4-Chlor-3-difluormethyl-2-pyridyl)cyclopropylketon (X) zugetropft, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Rückstand wurde durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen, anschließend wurden das Ether-Filtrat und der zum Waschen verwendete Ether vereinigt, die vereinigte Lösung wurde mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1), um 0,11 g 2-(4-Chlor-3-difluormethyl-2-pyridyl)-2-cyclopropyl-1-methoxyethen (XI) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3)
    δ1: 0,36–0,41 (2H, m), 0,70–0,77 (2H, m), 1,95–2,02 (1H, m), 3,74 (3H, s), 6,13 (1H, d, J=0,7 Hz), 6,97 (1H, t, J=53,2 Hz), 7,30 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,50 (1H, d, J=5,4 Hz);
    δ2: 0,37–0,41 (2H, m), 0,61–0,66 (2H, m), 1,64–1,71 (1H, m), 3,57 (3H, s), 6,23 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,74 (1H, t, J=53,2 Hz), 7,30 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,57 (1H, d, J=5,4 Hz).
  • Bezugsbeispiel 58
  • 130 mg 2-(4-Chlor-3-difluormethyl-2-pyridyl)-2-cyclopropyl-1-methoxyethen (XI) wurden in 10 ml THF gelöst, es wurden 3 ml verdünnte Schwefelsäure zugegeben, und es wurde bei 50°C unter vermindertem Druck eingeengt. Die resultierende Mischung wurde in Wasser gegossen, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4:1), um 70 mg 2-(4-Chlor-3-difluormethyl-2-pyridyl)-2-cyclopropylethanal (XII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,31–0,38 (1H, m), 0,47–0,56 (2H, m), 0,76–0,83 (1H, m), 1,59–1,68 (1H, m), 3,45 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,26 (1H, t, J=53,2 Hz), 7,31 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,62 (1H, d, J=5,1 Hz), 9,89 (1H, d, J=1,7 Hz).
  • Bezugsbeispiel 59
  • 71,6 mg 2-(4-Chlor-3-difluormethyl-2-pyridyl)-2-cyclopropylethanal (XII) wurden in 3 ml wasserfreiem Ethanol gelöst, es wurden 80 μl Piperidin, 80 μl Essigsäure und 220 μl Malonsäurediethylester zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, danach wurde die resultierende Mischung mit Ether verdünnt, die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Natri umsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mit 2 ml Dowtherm A versetzt, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten auf 240°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan → Hexan/Ethylacetat = 1:1), um 51,3 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-difluormethyl-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,68–0,72 (2H, m), 1,13–1,18 (2H, m), 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,10–2,20 (1H, m), 4,42 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,10 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,92 (1H, t, J=52,2 Hz) 8,43 (1H, s), 9,38 (1H, d, J=7,8 Hz)
    EI-MS m/z: 341 (M+).
  • Beispiel 19 (siehe Reaktionsschema 2)
  • 51 mg 8-Chlor-1-cyclopropyl-9-difluormethyl-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (XIII) wurden in 0,5 ml Toluol suspendiert, es wurden 0,25 ml Ethanol, 0,12 ml wäßrige 2M Natriumcarbonat-Lösung, 84 mg 2-Tritylisoindolin-5-borsäure und 5 mg Bis (triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid zugegeben, und anschließend wurde die resultierende Mischung unter einer Argon-Atmosphäre 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat versetzt, die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 8:1), um 1-cyclopropyl-9-difluormethyl-8-(2-tritylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) quantitativ zu ergeben.
  • Beispiel 20
  • 3 ml THF, 1 ml Ethanol und 0,5 ml 1N Salzsäure wurden zu 99 mg 1-Cyclopropyl-9-difluormethyl-8-(2-tritylisoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) gegeben, und es wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt. lang. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt, es wurde mit Ethylacetat gewaschen, und anschließend wurde die resultierende Wasserschicht unter vermindertem Druck eingeengt, um 1-Cyclopropyl-9-difluormethyl-8-(isoindolin-5-yl)-4-oxo-4H-chinolizin-3-carbonsäureethylester (I) quantitativ zu ergeben.
    FAB-MS m/z: 425 (M+H)+.
  • Ein Rezepturbeispiel sei wie folgt dargestellt. Allerdings sollte der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht so aufgefaßt werden, als sei er durch das Rezepturbeispiel eingeschränkt.
  • Rezepturbeispiel 1
  • Eine Tablette wurde mit Hilfe eines üblichen Verfahrens aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
  • Figure 00670001
  • Die antibakterielle Wirkung der vorliegenden Verbindung (Beispiel 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 und 18) in vitro wurde mit Hilfe des Standardverfahrens des Japan Chemical Therapy Institute unter Anwendung der Agarplatten-Verdünnungsmethode geprüft, die beschrieben ist in CHEMOTHERAPY Bd. 29, 76–70, 1981. Bei anaeroben Bakterien wurde die Wirkung mit Hilfe des in CHEMOTHERAPY Bd. 27, 559–590, 1979, beschriebenen Verfahrens geprüft. Die Minimumkonzentration, bei der das Bakterienwachstum durch die vorliegende Verbindung gehemmt werden konnte, wird als MIC (μg/ml) angegeben. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 gezeigt.
  • Tabelle 1 Antibakterielles Spektrum MIC (μg/ml)
    Figure 00680001
  • Tabelle 2 Antibakterielles Spektrum MIC (μg/ml)
    Figure 00690001
  • Die vorliegende Erfindung macht ein neues synthetisches antimikrobielles 4-Oxochinolizin-Agens verfügbar, das starke antibakterielle Wirkung gegen grampositive, gramnegative Bakterien und anaerobe Bakterien zeigt.

Claims (14)

  1. Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben:
    Figure 00700001
    worin R1 ein Wasserstoff-Atom oder eine Carboxyl-schützende Gruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine C1-C8-Alkyl-Gruppe, eine C1-C5-Alkoxy-Gruppe oder eine Hydroxy-Gruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine C1-C8-Alkyl-Gruppe, eine C1-C5-Alkoxy-Gruppe, eine Cl-C5-Alkylthio-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Cyan-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe oder eine Amino-Gruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoff-Atom, eine Amino-schützende Gruppe, eine Alkyl-Gruppe oder eine Cycloalkyl-Gruppe bedeutet, und R5 ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkenyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe, eine Alkylthio-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe, eine Imino-Gruppe oder eine Amino-Gruppe bedeutet.
  2. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben nach Anspruch 1, wobei in Formel (I) R2 eine C1-C8-Alkyl-Gruppe oder eine C1-C5-Alkoxy-Gruppe ist.
  3. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben nach Anspruch 1, wobei in Formel (I) R3 ein Wasserstoff-Atom oder eine C1-C5-Alkoxy-Gruppe ist.
  4. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben nach Anspruch 1, wobei in Formel (I) R5 ein Wasserstoff-Atom oder eine C1-C8-Alkyl-Gruppe ist.
  5. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben nach Anspruch 1, wobei in Formel (I) R1 ein Wasserstoff-Atom ist.
  6. Antimikrobielles Mittel, umfassend als wirksamen Bestandteil die Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  7. Antimikrobielles Mittel nach Anspruch 6 gegen ein grampositives Bakterium.
  8. Antimikrobielles Mittel nach Anspruch 7, wobei das grampositive Bakterium Streptococcus aureus oder Streptococcus pneumoniae ist.
  9. Antimikrobielles Mittel nach Anspruch 6 gegen ein gramnegatives Bakterium.
  10. Antimikrobielles Mittel nach Anspruch 9, wobei das gramnegative Bakterium Escherichia coli oder Pseudomonas aeruginosa ist.
  11. Antimikrobielles Mittel nach Anspruch 6 gegen ein anaerobes Bakterium.
  12. Antimikrobielles Mittel nach Anspruch 11, wobei das anaerobe Bakterium Bacillus fragilis ist.
  13. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 1, umfassend das Umsetzen einer anhand folgender Formel (1) dargestellten Verbindung:
    Figure 00720001
    worin R1 ein Wasserstoff-Atom oder eine Carboxyl-schützende Gruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine C1-C8-Alkyl-Gruppe, eine C1-C5-Alkoxy-Gruppe oder eine Hydroxy-Gruppe bedeutet, und X ein Halogen-Atom bedeutet, mit einer anhand folgender Formel (3) dargestellten Verbindung:
    Figure 00720002
    worin R3 ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine C1-C8-Alkyl-Gruppe, eine C1-C5-Alkoxy-Gruppe, eine C1-C5-Alkylthio-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Cyan-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe oder eine Amino-Gruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoff-Atom, eine Amino-schützende Gruppe, eine Alkyl-Gruppe oder eine Cycloalkyl-Gruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkenyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe, eine Alkylthio-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe, eine Imino-Gruppe oder eine Amino-Gruppe bedeutet, und L1 Zinn(alkylgruppe)3 oder Bor(niederalkoxygruppe)2 bedeutet.
  14. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 1, umfassend das Umsetzen einer anhand folgender Formel (2) dargestellten Verbindung:
    Figure 00730001
    worin R1 ein Wasserstoff-Atom oder eine Carboxyl-schützende Gruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine C1-C8-Alkyl-Gruppe, eine C1-C5-Alkoxy-Gruppe oder eine Hydroxy-Gruppe bedeutet, und L1 Zinn(alkylgruppe)3 oder Bor(niederalkoxygruppe)2 bedeutet, mit einer anhand folgender Formel (4) dargestellten Verbindung:
    Figure 00730002
    worin R3 ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine C1-C8-Alkyl-Gruppe, eine C1-C5-Alkoxy-Gruppe, eine C1-C5-Alkylthio-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Cyan-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe oder eine Amino-Gruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoff-Atom, eine Amino-schützende Gruppe, eine Alkyl-Gruppe oder eine Cycloalkyl-Gruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoff-Atom, ein Halogen-Atom, eine Alkyl-Gruppe, eine Alkenyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe, eine Alkylthio-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe, eine Imino-Gruppe oder eine Amino-Gruppe bedeutet, und X ein Halogen-Atom bedeutet.
DE60014143T 1999-10-19 2000-10-19 Antimikrobielle 4-oxochinolizine mit 2-pyridongerüsten als teilstruktur Expired - Fee Related DE60014143T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29638399 1999-10-19
JP29638399 1999-10-19
PCT/JP2000/007256 WO2001029035A1 (fr) 1999-10-19 2000-10-19 Antimicrobiens 4-oxoquinolizine presentant des squelettes 2-pyridone en tant que structure partielle

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60014143D1 DE60014143D1 (de) 2004-10-28
DE60014143T2 true DE60014143T2 (de) 2006-03-02

Family

ID=17832846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60014143T Expired - Fee Related DE60014143T2 (de) 1999-10-19 2000-10-19 Antimikrobielle 4-oxochinolizine mit 2-pyridongerüsten als teilstruktur

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6525066B2 (de)
EP (1) EP1227096B1 (de)
JP (1) JP4328049B2 (de)
AT (1) ATE277042T1 (de)
AU (1) AU7948900A (de)
DE (1) DE60014143T2 (de)
ES (1) ES2225237T3 (de)
WO (1) WO2001029035A1 (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20010635A1 (es) 1999-10-08 2001-08-15 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i utiles para el tratamiento de infecciones bacterianas
WO2002022614A1 (fr) * 2000-09-12 2002-03-21 Sankyo Company,Limited Derives de quinolizine
CA2444597A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
EP1437354B1 (de) * 2001-09-28 2008-08-13 Sato Pharmaceutical Co. Ltd. Antimikrobielle 4-oxochinolizinverbindungen, die als teilstruktur ein 2-pyridonskelett aufweisen
US7790709B2 (en) 2002-12-06 2010-09-07 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
WO2004082586A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
WO2005019224A2 (en) * 2003-06-06 2005-03-03 Cadila Healthcare Limited Novel antiinfective compounds
EP2848614A3 (de) * 2004-06-04 2015-07-29 Debiopharm International SA Acrylamidderivate und ihre Verwendung als Antibiotika
JP2009518399A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物
WO2008009122A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
WO2008098374A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
WO2011031745A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
EP3034078A1 (de) 2010-09-27 2016-06-22 Emergent Product Development Gaithersburg Inc. Antimikrobielle 2-pyridon-zusammensetzungen
ES2845551T3 (es) * 2011-02-01 2021-07-27 Emergent Product Dev Gaithersburg Inc 4-oxoquinolizinas antimicrobianas
AU2013279021C1 (en) 2012-06-19 2017-03-16 Debiopharm International Sa Prodrug derivatives of (E)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
KR20180114177A (ko) 2016-02-26 2018-10-17 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 당뇨병성 족부 감염의 치료제
CN110938028B (zh) * 2019-12-09 2022-03-04 南京杰运医药科技有限公司 一种(1r)-5-溴-2,3-二氢-1-甲基-1h-异吲哚的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995010519A1 (en) * 1993-10-14 1995-04-20 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
NZ290946A (en) 1994-08-12 1997-12-19 Toyama Chemical Co Ltd Quinolone- or naphthyridone-carboxylic acid derivatives
JP3833738B2 (ja) 1995-11-15 2006-10-18 第一製薬株式会社 置換アミノメチルピロリジン誘導体
WO2002022614A1 (fr) * 2000-09-12 2002-03-21 Sankyo Company,Limited Derives de quinolizine

Also Published As

Publication number Publication date
EP1227096B1 (de) 2004-09-22
ATE277042T1 (de) 2004-10-15
DE60014143D1 (de) 2004-10-28
EP1227096A1 (de) 2002-07-31
JP4328049B2 (ja) 2009-09-09
AU7948900A (en) 2001-04-30
EP1227096A4 (de) 2003-04-02
US6525066B2 (en) 2003-02-25
ES2225237T3 (es) 2005-03-16
WO2001029035A1 (fr) 2001-04-26
US20020173517A1 (en) 2002-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60014143T2 (de) Antimikrobielle 4-oxochinolizine mit 2-pyridongerüsten als teilstruktur
DE3546658C2 (de)
JP2844079B2 (ja) ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE69531350T2 (de) Neue chinolon- oder naphthyridoncarbonsäurederivate oder deren salze
DE3913245C2 (de) Chinoloncarbonsäure und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie antibakterielle Mittel mit einem Gehalt derselben
WO1980000152A1 (en) 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
EP2411368A1 (de) Nicotinamidderivate, deren herstellung und deren therapeutische verwendung als antikrebsmittel
WO2015049629A1 (en) Imidazoquinoline compounds as bromodomain inhibitors
DE3338846A1 (de) Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben
JP2787713B2 (ja) 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩
AU699636B2 (en) Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
JPS6233176A (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
CA3194690A1 (en) Acetamido-phenylbenzamide derivatives and methods of using the same
EP1437354B1 (de) Antimikrobielle 4-oxochinolizinverbindungen, die als teilstruktur ein 2-pyridonskelett aufweisen
JPS63166876A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
JP2003012670A (ja) 抗菌活性を有する４−オキソキノリジン系化合物
JPS6270370A (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JP2002308876A (ja) 抗菌活性を有する４−オキソキノリジン系化合物
JP2779948B2 (ja) 新規なキノリン誘導体およびその塩
EP0707579B1 (de) Piperidinyl-substituierte methanoanthracene als d1/d2-antagonisten und 5ht2-serotonin-antagonisten
JP2630566B2 (ja) １，４−ジヒドロー４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩
KR100393523B1 (ko) 피라졸로피리딘 치환 세팔로스포린 화합물 및 그 제조 방법
JPH03130286A (ja) 選択毒性を示す哺乳動物用抗菌薬としての１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリン誘導体
JPH0395185A (ja) ペネム―３―カルボン酸エステル誘導体
WO2013072703A1 (en) Antibacterial drug derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee