JPH0395185A

JPH0395185A - ペネム―３―カルボン酸エステル誘導体

Info

Publication number: JPH0395185A
Application number: JP1232557A
Authority: JP
Inventors: Isao Kawamoto; 勲川本; Masao Miyauchi; 宮内　正雄; Rokuro Endo; 遠藤　六郎; Yukinori Kawahara; 幸則川原; Masayuki Iwata; 正之岩田
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1989-09-07
Filing date: 1989-09-07
Publication date: 1991-04-19

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】近年耐性菌の著しい壜加に伴い、抗菌スペクトルが広く
しかも強い抗菌活性を有する経口化学療法剤が広く望ま
れている。本発明者らはペネムー３−カルボン酸誘導体
の８位水酸基及びカルボン酸部分のプロドラッグを鋭意
検討した結果、経口剤として好ましい薬物動力学的性質
を有するペネムー３−カルポン酸エステル誘導体を見い
出し、本発明を完或した。

本発明は一般式〔式中Ｒｌ　は水素原子、低級アルカノイル基または低
級アルコキシ力ルボニル基；Ｒ２は１〜３個の弗素原子
で置換された低級アルキル基；Ｒ３は環上にアルキル置
換基を有するか有しない：シクロアルキル力ルポニルオ
キシアルキル、シクロアルキルアルキル力ルポニルオキ
シアルキル、シクロアルコキシカルボニルオキシアルキ
ル、シクロアルキルアルコキシ力ルポニルオキシアルキ
ル基を示す。〕で表わされる新規な経口ベネム−３−ヵ
ルボン酸エステル誘導体に関するものである。

前記一般式（１）においてＲ１は水素原子、低級アルカ
ノイル基または低級アルコキシカルボニル基を示すが、
好適にはＲｌは水素原子、ホルξル、アセチル、メトキ
シカルポニル、エトキシカルボニル基があげられ、特に
好適には水素原子である。Ｒ２は１〜３個の弗素原子で
置換された低級アルキル基を示すが、好適にはフルオロ
メチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロビル、
１．３−ジフルオロ−２−プロビル、２，２−ジフロロ
エチル、２，２．２−　トリフルオロエチル、Ｉ−フル
オ口−２−プロビル基などの１〜３個の弗素原子で置換
された低級アルキル基があげられ、特に好適には２−フ
ルオロエチル基である。Ｒ３は環上にアルキル置換基を
有するか有しない：シクロアルキル力ルポニルオキシア
ルキル、シクロアルキルアルキルカルボニルオキシアル
キル、シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル、シ
クロアルキルアルコキシカルボニルオキシアルキル基を
示すが、好適には、Ｒ３のアルキル部分はメチル、エチ
ル、プロビル、イソプロビル基があげられ、シクロアル
キル部分はシクロブ口ビル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘブチル基があげられ、
環上のアルキル置換基としてはメチル、エチル、プロビ
ル、イソブロビル基があげられ、Ｒ３の特に好適なアル
キル部分はメチル、エチル基があげられ、シクロアルキ
ル部分はシクロペンチル、シクロヘキシル基があげられ
る．本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は公知化合物
（特公昭６３−２４５１５号）を出発原料とし以下に示
す方法によって製造することができる。

式（Ｉ）　　（ＩＩ）　　（ｍ）におけるＲｌ．Ｒ！お
よびＲ３は前述したものと同意義を表わし、Ｘはブロム
、クロル、ヨードのようなハロゲン原子を示す。

一般式（Ｉｌｌ）を有する化合物と一般式（Ｉ［［）を
有する化合物を塩基の存在下に反応させると一般式（Ｉ
＞の化合物が得られる。本反応に使用される溶媒は反応
に関与しなければ特に限定はない。

たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアξド
、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、アセトニトリ
ル、アセトン、テトラヒド口フラン、ジオキサン、メタ
ノール、エタノール、クロロホルム、ジクロルメタン、
ベンゼン、トルエンまたはこれらの有機溶媒の混合溶媒
があげられる。特に好適な溶媒としてはジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアξドまたはジメチルスルホキ
シドがあげられる。使用される塩基としては、化合物の
他の部分特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであ
れば特に限定はないが好適にはトリエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、ジイソプ口ビルエチルアミンなど
の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属重炭酸
塩もしくは炭酸塩などがあげられる。反応温度は特に限
定はないが副反応を抑えるために比較的低温で行うのが
望ましく、通常はＯ゜〜５０℃位で行われる。反応時間
は反応温度、原料化合物の種類によって異なるが数分な
いしは４８時間である。反応終了後目的化合物（１）は
常法に従って反応混合物から単離される。例えば反応混
合物に水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶媒を
留去することによって化合物（１）は得られる。得られ
た化合物（Ｉ）は必要ならば再結晶またはカラムクロマ
トグラフィーにより更に精製することができる。また一
般式（ｎ）を有するカルポン酸の塩をあらかじめ調製し
、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と前述の条件下で反
応させても一般式（Ｉ）の化合物は得られる。

一般式（１）の好適化合物を以下に例示する。

１．　　（５Ｒ．６Ｓ）−２−　（２−フルオロエチル
チオ）−６−　（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペ
ネムー３−カルボン酸　１−（シクロへキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステノレ２．　　（５Ｒ．６Ｓ＞−２−（２−フルオロエチルチ
オ）−６−　（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）ペネ
ムー３−カルボンｆｉｔ−（シクロペンチルオキシカル
ボニルオキシ）エチルエステノレ３．　　（５Ｒ．６Ｓ）−２−　（２−フルオロエチル
チオ）−６−　（　（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕
ペネム−３−カルボン酸　１−（シクロヘキジルメチル
オキシカルボニルオキシ）エチルエステル４．　　（５Ｒ，６Ｓ＞−２−　（２−フルオロエチル
チオ）−６−　（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）ベ
ネムー３−カルボン酸　（Ｊ）一メンチルオキシカルボ
ニルオキシメチルエステル５．　　（５Ｒ．６Ｓ）−２
−　（２−フルオロエチルチオ）−６−　（　（ＩＲ）
−１−ヒドロキシエチル）ペネムー３−カルボン酸　１
−（（１）−メンチルオキシカルボニルオキシ〕エチル
エステル６．　　（ＳＲ．６Ｓ）−２−　（２−フルオロエチル
チオ）−６−　（　（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕
ベネムー３−カルボン酸　シクロヘキシルオキシメチル
エステル７．（５Ｒ，６Ｓ）　−２−　（２−フルオロエチルチ
オ）−６−　〔（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕ベネ
ムー３−カルボン酸　１−（シクロヘキサンカルボニル
オキシ）エチルエステル８．　　（５Ｒ．６Ｓ）−２−
　（２−フルオロエチルチオ）−’６−　（　（ＩＲ）
−１−ヒドロキシエチル〕ベネムー３−カルボン酸　１
−メチルシクロヘキサンカルボニルオキシメチルエステ
ル９．　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−　（２−フルオロエチ
ルチオ）−６−　（　（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
）ペネムー３−カルボン酸　シクロヘキサン力ルポニル
オキシメチルエステル１０．　　（５Ｒ，６Ｓ）　−２−　（２−フルオロエ
チルチオ）−６−　（　（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕ベネムー３−カルボン酸　１−（１−メチルシクロ
ヘキサンカルボニルオキシ）エチルエステル本発明の一般式（１）を有する化合物は化学的安定性に
すぐれ、経口投与した場合、容易に消化管から吸収され
た後、対応するペネムー３−カルボン酸を遊離し、すぐ
れた血中濃度を示す。復元された親化合物であるペネム
ー３−カルボン酸は黄色ブドウ球菌、枯草菌などのダラ
ム陽性菌および大腸菌、赤痢菌、肺炎菌、変形菌などの
ダラム陰性菌、嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対
して活性を有している。従って、一般式（Ｉ）を有する
化合物はこれらの病原菌による細菌感染症を経口的に治
療する抗菌剤として有用である。投与形態としては例え
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの
経口投与があげられる。

投与量は年令、体重、症状など並びに投与形態および投
与回数によって異なるが通常戒人に対して１日約１００
■〜５０００■を１回または数回に分けて投与する。

次に本発明の化合物に関する抗菌活性、経口投与した時
の親化合物の血漿中濃度、化学的安定性をあげて説明す
るとともに実施例をあげて一般弐（１）を有する本発明
の化合物の製造方法を具体的に示す。ただし、本発明は
これによって限定されるものではない。

輩埜１ツｕ０劃４庄本発明の化合物および親化合物の寒天板希釈法による発
育阻止濃度（ＭＴＣ，　　μｇ／ｍＥ）を表ＮＩＩＩＪ第ｌ表寒天平板希釈法による最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）　　
μｇ／Ｉ１１５０　（０．２　）（０．１　）（０．２　）０．１表１に示す様に、本発明の化合物は、いずれも馬血清処
理によっても親化合物に復帰していることが明らかであ
る。

経口７与１′の血Ｓ　冫ｗ″声実施例１の化合物をラットに経口投与（２５■／ｋｇ）
Ｌた時の経時的な親化合物の血漿中濃度を表２に示す。

表２　血漿中濃度　μｇ／ｍｔｌＧａｅｒｔｎｅｒ５０　（０．２　）　　　　（０．１　）　　　　（０
．２　）　　　　　０．１〔　〕は馬血清中、３７℃で
１時間インキユベーションした時のＭＩＣ値を示す．親化合物ｊ　　（ＳＲ，６３）−２−　（１−フルオロ
エチルチオ）−６−　（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル）ベネムー３−カルボン酸ナトリウム実施例１の化合物と特開昭５９−２１６９２号で間示さ
れている公知化合物（５Ｒ，６Ｓ）−２−　（２フルオ
ロエチルチオ）−６−　（　（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル）ペネムー３−カルボン酸　（５一メチル−２−
オキソー１．３−ジオキソレン−４一イル）メチルエス
テルをｐＨ６．８６のリン酸緩衝液に溶解した時の経時
安定性を表３に示す。

表３エステル残存率（ｚ）１＊実験条件：リン酸／”ッ７７　（ｐＨ６．８６．　１
／２０Ｍ），温度３７℃，エステル初濃度　ｌ００μｇ
７ｍｌ本本（５Ｒ，６Ｓ）　−２−　（フノレオ口エチ
ノレチオ）−６−　（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
〕ベネムー３−カルボン酸（５−メチル−２−オキソー
１３−ジオキソレン−４−イル〉メチＪレエステノレシ
ルオキシカルポニルオキシ〉エチルエステルｆｉｌ（ＳＲ．６Ｓ）−２−　（２−フルオロエチルチオ〉−
６−　（　（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネムー
３−カルボン酸ナトリウム塩（２００■）のＮ，Ｎ−ジ
メチノレアセタミド（２ｍｌ）ｉ冫１を水冷し、１−（
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルヨーダ
イド（５８２ｒｒｇ）を加え２７時間攪拌した。反応液
を酢酸エチル（５０ｍ６）で希釈し、水（５　０Ｆ！　
Ｘ　２）と食塩水（５　０ｍ６）で順次洗浄した。酢酸
エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒ
ｅｐ　Ｓｉ６０：メルク社）に付し、酢酸エチルーベン
ゼン（１　：　１）混合溶媒で溶出した．目的物を含む
フラクションを集めて濃縮しアワ状固体の標記化合物（
２３８■）を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣｌｚ．　２７０ＭＨｚ）δｐｐｍ　：
　１．３５　ａｎｄ　１．３７（３Ｈ，ｄ　Ｘ２．　Ｊ
＝６．２Ｈｚ）　、１．５７　ａｎｄ　１．５９（３Ｈ
，ｄＸ２，Ｊ＝５．５　Ｈｚ）　、１．２５−２．００
（１０Ｎ，ｍ）、３．１１−３．４８（２Ｈ，ｍ）、３
．７２　ａｎｄ　３．７３（ＬＨ，　ｄｄｘ２．　Ｊ＝
６．６　ａｎｄ　１．５Ｈｚ）、４．１９−４．３１（
ＩＨ，ｍ）　、４．６２（２Ｌｄｔ，Ｊ＝４６．５　ａ
ｎｄ　６．６｝１ｚ）　　、４．５９−４．７２（１｝
１，ｍ）　、５．６５　ａｎｄ　５．６６（１｝１，ｄ
．Ｊ＝４．５Ｈｚ）　　、６．８７　ａｎｄ　６．８８
（ＩＨ，ｑＸ２，　Ｊ＝５．５Ｈｚ）　　。

ＩＲ　（ＫＢｒ）　　ａｍ−’　：　１７９４．　　１
７５５．　　１６９８，　　１５０２．１３７０，　　
１３２９．　　１２７９．　　１２５９．　　１０７５
．実施例ｌと同様にして、実施例２〜７の化合物を合或
した。

４．１９−４．３Ｈ１｝！，ｍ）　　、４．６２（２Ｈ
，ｄｔ，Ｊ＝４６．５　ａｎｄ　６．６Ｈｚ）　　、５
．０８−５．１７（１８，ｍ）　　、５．６５　ａｎｄ
　５．６６（　ＩＨ，ｄＸ２　．Ｊ−１．５Ｈｚ）　　
、６．８５　ａｎｄ　６．８６（１Ｂ，ｑＸ２．　　Ｊ
−５．５Ｈｚ）。

ＩＲ　　（ＫＢｒ）　　ａｍ−’　：　１７９３．　　
１？５６．　　１６９５．　　１５０１．１３７０．１
３２８．１２７１．．１０７４。

エスた上ＯＩｌＮＭＲ　（ＣＤＣｊ！ｓ．　２７０旧２）δｐｐｍ　：
　１．３５　ａｎｄ　１．３７（３｝１，　ｄＸ２，　
Ｊ＝６．２！｛ｚ）　　、１．５７　ａｎｄ　１．５９
（３｝１．ｄＸ２，Ｊ＝５．５　Ｈｚ）　　、１．６５
−１．９３（８８，ｍ）　　、３．１２−３．４８（２
Ｈ，ｍ）　　、３．７２　ａｎｄ　３．７３（ＩＨ．　
ｄｄＸ２．　Ｊ＝６．４　ａｎｄ　１．５Ｈｚ）　　、
ＮＭＲ（ＣＤＣ　　１　ｓ．　　２７０Ｍ｝Ｉｚ）　　
　δｐｐｍ　　：　　１．３５　ａｎｄ　　１．３７（
３｝ｉ，　　ｄｘ：２，　　Ｊ＝６．２Ｈｚ）　　、１
．５８　ａｎｄ　　１．５９（３Ｈ，ｄＸ２．Ｊ＝５．
５　Ｈｚ）　　、０．９３−１．９０（１１Ｍ，ｍ）、
３．１３−３．３９（２Ｈ，ｍ）　　、３．７２　ａｎ
ｄ　３．７３（ＩＨ，　　ｄｄｘ２，　　Ｊ＝６．６　
ａｎｄ　　１．５Ｈｚ＞　　、３．９７　ａｎｄ　　３
．９９（２Ｈ，ｄＸ２，　　Ｊ＝６．４　　Ｈｚ）、　
４．１８−４．３１（ＩＨ，ｍ）　、４．６２（２Ｈ．
ｄｔ，Ｊ＝４６．５　ａｎｄ　６．６　ｔ｛ｚ）、５．
６５（１｝１，ｄ　．　Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．ｆ３６
　ａｎｄ　６．８７（ＩＨ．ｑＸ２、Ｊ・５．５Ｈｚ）
。

ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　１７９４，　１７６
０，　１６９７．　１５００．１３２９，　　１２７０
，　　１０７４　。

４．１８−４．３２（ＬＨ，ｍ）　　、４．４８−４．
６０（ＩＨ，　　ｍ）、４．６２（２１｛，ｄｔ，Ｊ＝
４６．５　ａｎｄ　６．６　Ｈｚ）　　、５．６５（Ｉ
Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ＝１．５｝１ｚ）、６．８５　ａｎ
ｄ　６．８７（ＩＨ，ｑｘ２，　　Ｊ＝５．５Ｈｚ）　
　．ｒＲ　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７９６．１？
５６，１３７０．１３２８，１２６６．１０７４　　。

テル０Ｈチルオキシ力ルポニルオキシメチルエステルｎ■ ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　：ｌ，２７０Ｍ｝Ｉｚ）δｐｐ
ｍ　：　１．３５　ａｎｄ　１．３７（３Ｈ，　ｄＸ２
，　Ｊ＝６．２Ｈｚ）　，　１．５７　ａｎｄ　１．５
９（３１｛，ｄｘ２，Ｊ＝５．５　｝１ｚ）　、０．７
７−２．１７（１８８，ｍ）、３．１１−３．４０（２
ｔ｛，ｍ）３．７２　ａｎｄ　３．７３（ＬＨ．　ｄｄ
Ｘ２．　Ｊ−７．０　ａｎｄ　１．５Ｈｚ）、？ＭＲ　
　（ＣＤＣ　／ｌ　．２７０ＭＨｚ）δｐｐｍ　　：　
　１．３６　　（３Ｈ，ｄ　　，　　Ｊ．６．２Ｈｚ）
、０．７７−２．１７（１８Ｈ，　　ｍ）　　、３．１
３−３．４０（２Ｈ，　　ｍ）、３．７３（ＩＨ，　　
ｄｄ　　，　　Ｊ＝６．６　ａｎｄ　　１．５Ｈｚ）、
４．２０−４．３０（１８，　　ｍ）　　、４．５５（
ＩＨ，ｄｔ．Ｊ＝４．４　ａｎｄ　　１１，Ｏ　Ｈｚ）
　　、４．６２（２｝１，　　ｄｔ．　　Ｊ＝４６．５
　ａｎｄ　６．６　Ｈｚ）　　、５．６６（１ｔＬｄ，
Ｊ■１．５Ｈｚ）、５．８８（２Ｈ．　　ｓ）　　。

ＩＲ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：　　１７９５．　
　１７５９．　　１３３８．　　１２６６９４９　。

ＩＲ　　（ｌｉｑｕｉｄ　ｆｉｌｍ）　　ａｍ−’　：
　１７９２．　　１７４７．　　１６９Ｂ，１５００，
　　１３６９．　　１３２８．　　１０？０．　　９４
５　　。

ヘキサン力ルポニルオキシ）エチルエステル００クロヘキサン力ルポニルオキシメチルエステルｎｌ？ＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ　３．２７０ＭＨ２）δｐｐｍ　
：　　１．３５　ａｎｄ　１．３７（３｝１，　ｄＸ２
，　　Ｊ＝６．２Ｈｚ）　　、１．５３　ａｎｄ　１．
５４（３Ｈ，ｄＸ２．Ｊ＝５．５　Ｈｚ）　　、１．２
０−１．９５（１０Ｈ．ｍ）、２．　２４−２．　３８
　（ＬＨ，　ｍ）　　、３．１３−３．４０（２Ｈ，　
　ｍ）、３．７２　ａｎｄ　３．７３（ＩＨ，　　ｄｄ
Ｘ２，　　Ｊ■６．９　ａｎｄ　１．５Ｈｚ）　　、４
．２０−４．３１（１｝１，　　ｍ）、４．６２（２Ｈ
．ｄｔ．　　Ｊ＝４６．５　ａｎｄ　６．６　｝１ｚ）
、５．６５　ａｎｄ　５．６６　　（ＩＨ．ｄＸ２，Ｊ
−１．５　Ｈｚ）　　、６．９４ａｎｄ　６．９６（Ｉ
Ｈ．　　ｑＸ２，　　Ｊ＝５．５Ｈｚ）。

ＮＭＲ　　（ＣＤＣ　１　１２７０ＭＨｚ）δｐｐｍ　
：　　１．１８（３Ｈ，　　ｓ）　　、１．３５（３Ｈ
，ｄ　　，Ｊ−６．３　Ｈｚ）、１．ｆ９−２．０６（
１０Ｈ．ｍ）、３．１３−３．４０（２Ｈ．　　ｍ＞、
３．７３（ＩＨ，　　ｄｄ　　．　　Ｊ＝６．８　ａｎ
ｄ　　１．５｝１ｚ）、４．２０−４．３０（ＩＨ．　
　ｍ）、４．６２（２Ｈ，ｄｔ，　　Ｊ＝４６．５　ａ
ｎｄ　６．６Ｈｚ）　　、５．６７（ＩＨ，　　ｄ，　
　Ｊ＝１．５　Ｈｚ）　　、５．８６　ａｎｄ　５．９
２（２Ｈ，　　ＡＢ，　　Ｊ＝５．４Ｈｚ）　　．ｒＲ
　　（ｎｕｊｏｌ）　　ｃｍ−’　：　１７９３，　　
１７４９，　　１７０４．　　１４９８，１３３５．　
　１０９２．　　９７８　　。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するペネム−３−カルボン酸誘導体。式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルカノイル基または低級
アルコキシカルボニル基；Ｒ＾２は１〜３個の弗素原子
で置換された低級アルキル基；Ｒ＾３は環上にアルキル
置換基を有するか有しない：シクロアルキルカルボニル
オキシアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニルオ
キシアルキル、シクロアルコキシカルボニルオキシアル
キル、シクロアルキルアルコキシカルボニルオキシアル
キル基を示す。