KR870001070B1 - 비스-에스테르 항균제의 제조방법 - Google Patents

비스-에스테르 항균제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
비스-에스테르 항균제의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 베타-락타마제 억제제 및 페니실린으로부터 유도된 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 형태의 비스-에스테르 항균제의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 에스테르 잔기가 2개의 상이한 알코올(여기에서 하나의 알코올은 하이드록시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 또는 이의 6-베타-하이드록시메틸 또는 6-알파-아미노메틸 유도체이고, 다른 하나는 6-[D-(2-아미노-2-(p-하이드록시페닐)아세트아미도)]페니실란산이다)로부터 유도된, 1,4-사이클로헥산디카복실산 및 알칸 디카복실산의 비스-에스테르의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)의 구조를 갖는다.
Figure kpo00001
상기 식에서, Z는 1,4-사이클로헥실렌 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고,
Figure kpo00002
Figure kpo00003
또한, 본 발명에는 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 아목시실린 부분의 아미노그룹이 1-메틸-2-메톡시카보닐비닐, 벤질옥시카보닐 또는 4-니트로벤질옥시카보닐 그룹에 의하여 보호된 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 X가 아미노메틸(여기에서, 아미노그룹은 상기 언급한 그룹들 중의 하나, 특히 벤질옥시카보닐 또는 4-니트로벤질옥시 카보닐에 의하여 보호된다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 Z가 트란스-1,4-사이클로헥실렌 또는 3 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌인 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 구조를 나타낼 때, 비사이클릭환 시스템은 실질적으로 평면상에 있는 것으로 이해된다. 이러한 환 시스템에 대한 그룹의 결합이 점선으로 표시된 것은 그 그룹이 평편의 아래에 결합됨을 나타내며, 이러한 그룹은 알파-배위로 존재한다고 한다. 반대로, 환 시스템에 대한 그룹의 쐐기선 결합은 그룹이 평면의 위에서 결합됨을 나타내며, 이러한 배위는 베타-배위라고 부른다.
베타-락탐 항생물질, 즉, 특히 그람-음성 및 베타-락탐 내성 미생물에 대하여 개선된 효과를 갖는 페니실린 및 세팔로스포린을 개발하려는 노력은 여러 방향으로 진전되어 왔다. 첫번째는 염기성 페남 또는 세팜 헥상의 치완체그룹, 특히 언급된 핵의 각각 6- 및 7-위치의 아미노그룹을 화학적으로 변형시키는 것이다. 두번째는 언급한 항생물질의 염기성 베타-락탐 핵을 변형시키는 것이다. 최근에, 베타-락탐 항생물질과 베타-락타마제 억제제, 즉, 베타-락타마제를 억제하여 결과적으로 언급한 항생물질의 베타-락탐 환이 분해되어 항균력이 없는 생성물로 전환되는 것을 방지하는 물질과의 물리적 및 화학적 결합에 대해 관심이 집중되었다.
생체내에서 쉽게 가수 분해될 수 있으며 항균제 및 베타-락타마제 억제제로 유용한 페니실란 산 1,1-디옥사이드 및 이의 에스테르는 1980년 11월 18일에 특허된 미합중국 특허 제4234579호에 기술되어 있다.
생체내에서 가수 분해되어 페니실린 및 베타-락타마제 억제제를 제공하는 경향이 있기 때문에 베타-락타마제 생성균에 대한 항균제로 유용한, 알칸디올의 페니실린 및 페니실란산 1,1-디옥사이드와의 비스-에스테르가 1981년 1월 13일에 특허된 미합중국 특허 제4244951호 및 1980년 10월 15일에 공고된 영국 특허원 제2044255 A호에 기술되어 있다. 1982년 12월 21일에 특허된 미합중국 특허 제4364957호에는 항균제로서, 알칸디올의 6-아실아미도페니실란 산 및 2-베타-아세톡시메틸-2-알파 -메틸-(5R) 페남-3-알파-카복실산 1,1-디옥사이드와의 비스-에스테르가 기술되어 있다. 1982년 8월 3일에 특허된 미합중국 특허 제4342772호에는, 페니실란산 1,1-디옥사이드, 클라불란산 및 6-베타-할로페니실란 산과 같은 베타-락타마제 억제제와 페니실린이 1,1-알칸디올 그룹을 통해 결합된 유사한 화합물이 기술되어 있다.
1982년 8월 12일에 출원되고 동일한 양수인에게 양도된 계류중인 미합중국 특허원 제407540호에는, 한개의 하이드록시 그룹은 베타-락타마제 억제제의 카복시그룹에 의해 에스테르화 되고 다른 한개의 하이드록시 그룹은 아목시실린의 0-아실 유도체의 카복시 그룹에 의해 에스테르화된 메탄디올의 비스-에스테르가 기술되어 있다.
1,1-알칸디올의 6-베타-하이드록시메틸 페니실란산 1,1-디옥사이드와의 비스-에스테르는 미합중국 특허 제4342768호에 기술되어 있다. 6-알파-하이드록시 메틸페니실란산 1,1-디옥사이드의 상응하는 유도체는 1982년 1월 11일에 출원되고 동일한 양수인에게 양도된 계류중인 미합중국 특허원 제338794호에 기술되어 있다. 6-아미노알킬 페니실란 산 1,1-디옥사이드 베타-락타마제 억제제는 1982년 10월 21일에 출원되고 동일한 양수인에게 양도된 계류중인 미합중국 특허원 제434731호에 기술되어 있다.
1983년 3월 22일에 특허된 미합중국 특허 제4377590호에는, 메탄디올의 베타 -락타마제 억제제(예를 들면, 설박탐 또는 그의 6-하이드록시메틸 유도체) 및 아목시실린(이는 그의 페놀 그룹을 통해 결합된다)과의 유도체가 기술되어 있다. 아록시실린, 6-[D-(2-아미노-2-[p-하이드록시페닐] 아세트아미도)] 페니실란 산은 미합중국 특허 제3192198호 및 재발급 특허 제28744호에 공지되어 있다. 아목시실린의 p-아실유도체는 미합중국 특허 제2985648호 및 제3520876호에 기술되어 있다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 에스테르 합성에 대해 본 분야에 공지된 방법으로 제조한다. 일반식(Ⅰ)을 자세히 관찰하면, 전체를 몇개의 그룹(또는 부분) 또는 그룹의 조합으로 세분할 수 있음을 알 수 있다. 이렇게 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있는 몇몇 공정의 기준이 제공된다. 일반식(Ⅰ)을 간단한 성분그룹에 근거하여 세분하면 다음과 같다.
Figure kpo00004
따라서, 4개의 주요부분은 다음의 공정을 암시한다. 다음의 요약된 반응(여기에서, 상기 부분들은 반응물을 나타낸다)에서는, 언급한 부분의 반응성 형태가 의도되는 것으로 생각된다. 예를 들어, 반응(a)에서는, 부분 A-B-C의 산염화물 및 부분 D의 알코올(페놀) 형태가, 산 수용체의 존재하에 반응물로서 사용될 것이다.
(a) A-B-C+D→(Ⅰ)
(b) A-B+C-D→(Ⅰ)
(c) A+B-C-D→(Ⅰ)
방법(a),즉 부분 A-B-C의 반응성 형태와 부분 D의 활성 형태와의 반응은 일반식(Ⅰ) 화합물의 바람직한 제조 방법이다. 이 방법에서는, 다음 일반식(Ⅱ)의 반응성 유도체 형태인 부분 A-B-C를, 표준조건 하에서 아목시실린과 커플링시킨다[이때, 아목시실린의 아미노그룹은 실질적으로 보호그룹에만 영향을 미치는 조건하에서 쉽게 제거될 수 있는 그룹(예를 들면, 1-메틸-2-메톡시 카복실비닐, 벤질옥시카보닐 및 4-니트로벤질옥시카보닐)에 의하여 보호된다].
Figure kpo00005
상기식에서, R은 OH, CI,Br, O-CO-(C1-4) 알콕시, O-알카리금속 또는 O-CO-(C1-4) 알킬, 바람직하게는 C1이고, X,Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
제조의 용이성과 일반적인 반응성 때문에, R이 C1인 일반식(Ⅱ)의 화합물이 바람직하다. 이들은 R이 OH인 일반식(Ⅱ) 화합물을, 반응-불활성 용매중, 약 0℃에서 할로겐화제, 특히 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 쉽게 제조된다. 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민과 같은 3급 아민을 산 수용체로 첨가하는 것이 바람직하다. 이 반응에 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 디메틸포름아미드이다.
그 다음, 이렇게 생성된 산 염화물을 아목시실린과 커플링 반응시킨다(이때, 아목시실린의 아미노그룹은 언급한 보호 그룹들중의 하나에 의하여 보호된다). 또한, 언급한 아목시실린의 카복시그룹은, 반응 매질에 가용성인 반응물을 수득하기 위하여 4급 아민과의 염 그룹으로 전환시킨다. 이러한 염의 대표적인 예는, 저급 알킬암모늄염, 특히 테트라부틸암모늄 염이다. 커플링 반응은 상기 언급한 바와 같은 반응-불활성 용매중, 주위 온도에서, 디메틸아미노피리딘과 같은 3급 아민의 존재하에 수행된다.
이 커플링 반응의 생성물인 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기에서, 아미노 그룹은 보호된 상태이다)은 그대로 회수한 뒤 보호그룹을 제거할 수 있다. 그러나 보호그룹이 1-메틸-2-메톡시카보닐비닐일 때, 언급한 그룹은 생성물을 수성산, 예를 들면 수성 HCI 또는 다른 무기산으로 처리함으로써 쉽게 제거된다. 이러한 이유 때문에, 1-메틸-2-메톡시카보닐비닐이 바람직한 아미노 보호그룹이다.
벤질옥시카보닐 또는 4-니트로벤질옥시카보닐을 보호그룹으로 사용하는 경우에는, 커플링 반응 생성물을 회수한 다음 반응-불활성 용매중, 약 0 내지 60℃에서 약 1 내지 10기압하에 귀금속 촉매상에서 촉매적 가수소분해시킨다. 대표적인 용매로는, (C1-4)알칸올, 사이클릭 에테르(예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란), 염소화탄화수소(예를 들면, 메틸렌클로라이드, 클로로포름), 저분자량 에스테르(예를 들면, 에틸 및 n-부틸 아세테이트), 물 및 이들의 혼합물, 및 바람직하게는, 메틸렌 클로라이드 : 이소프로판올의 1:1 혼합물이 있다. 지지된 귀금속 촉매가 반응혼합물 중에서의 촉매 분포를 더용이하게 하기 때문에 지지되지 않은 것보다 지지된 귀금속 촉매가 일반적으로 더 바람직하다. 바람직한 촉매인 팔라듐/탄소 및 로듐/탄소는 통상적으로 가수소분해될 생성물의 중량의 약 0.5 내지 5.0배의 양으로 사용한다.
X가 아미노메틸(H2NCH2)인 일반식(Ⅱ) 화합물을 X가 동일한 의미를 갖는 일반식(Ⅰ) 화합물로 전환시키는 바람직한 공정은 일반식(Ⅱ) 화합물을 상기한 커플링 반응시키기 전에 먼저, 아미노그룹을 바람직하게는 벤질옥시 카보닐 또는 4-니트로벤질옥시카보닐 유도체로 보호하는 것이다. 언급한 반응식이 완결되면, 보호그룹은 상술한 촉매적 가수소분해에 의하여 제거한다.
A-B-C를 함유하는 부분의 필요한 반응성 유도체는 부분 A의 양이온성 염을 보통 과량으로, 예를들어 4배 과량으로 사용되는 일반식 R1-CH2-R2의 화합물[여기에서, R1및 R2는 양호한 이탈그룹, 예를 들면 클로로, 브로모, 요오도, 알킬 설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시이다]과 반응시켜서 편리하게 생성시킨다. 부분 A의 대표적인 양이온성(M)염의 예로서, 알카리 금속염(예를 들면, 나트륨 및 칼륨염), 알카리 토금속 염(예를 들면, 칼슘 및 바륨 염), 및 아민염(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 테트라(C1-4) 알킬 암모늄, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N,N'-디메틸피페라진, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 사이클로헥실아민, 벤질아민, 모르폴린 및 페니실린과 염을 형성하는데 사용되는 그밖으 아민)이 있다. 실제로, R2는 R1이거나 R1보다 더 우수한 이탈그룹인데, 예를 들면, R1이 클로로일 때 R2는 브로모 또는 요오도이다.
다음의 반응은, 통상적으로 시약들을 극성 유기용매중, 약 0 내지 약 80℃, 바람직하게는 25 내지 50℃ 범위의 온도에서, 어느 시약을 과량으로, 예를 들면 10배까지의 과량으로 사용할 수 있기는 하지만, 일반적으로는 동몰량으로 접촉시켜서 수행한다.
Figure kpo00006
여러 가지의 용매가 사용될 수 있으나, 비교적 극성인 용매를 사용하는 것이 유리한데, 이는 이러한 용매가 반응을 가속화시키기 때문이다. 대표적인 용매의 예로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 및 헥사메틸포스포르아미드가 포함된다. 반응시간은 여러가지 요인에 따라 변하나, 약 25℃에서는 수시간, 예를 들면 12 내지 24시간의 반응시간이 통상적으로 사용된다. R1이 클로로 또는 브로모인 경우, 반응을 가속화시키는, 약 1몰당량 이하의 알카리 금속 요오드화물을 첨가하는 것이 때때로 유리하다. R1이 클로로이고 R2가 브로모 또는 요오드인 경우, 반응은 과량의 반응물 R1-CH2-R2를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
그 다음, 이렇게 수득된 A-B 함유부분을 부분 C의 반응성 유도체, 예를 들면 이의 양이온성 염과 반응시킨다.
Figure kpo00007
[여기에서, R2,M 및 Z는 상기 정의한 바와 같다].
C-함유 부분은 부반응을 최소화하기 위하여 쉽게 제거되는 에스테르 그룹의 형태, 예를 들면 벤질로 보호된다. 벤질 그룹을 상술한 조건하에서 촉매적 가수소분해시켜 선택적으로 제거하여 상응하는 산을 수득한다. 그 다음, 이를 상술한 바와 같이 아미노 그룹이 보호된 아목시실린과의 반응을 위해 상술한 바와 같이 산 염화물로 전환시킨다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 상술한 바와 같이 산부가염을 생성한다. 산 부가염은, 아미노 함유 페니실린 화합물의 염을 제조하는 표준 방법으로, 예를 들면 적합한 용매(예를 들면, 물, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올 또는 부탄올)중의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용액을 화학양론적 당량의 적합한 산을 함유하는 용액과 혼합시켜 제조한다. 염이 침전되면, 여과에 의하여 이를 회수한다. 다른 방법으로는, 용매를 증발시키거나, 수용액의 경우에는 동결 건조시켜 회수할 수 있다. 황산염, 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염, 시트레이트, 타르트레이트, 파모에이트, 과염소산염, 설포살리실레이트, 벤젠 설포네이트, 4-클로로벤젠 설포네이트, 4-톨루엔설포네이트 및 2-나트틸레 설포네이트 염이 특히 가치가 있다. X가 H2N-CH2-인 일반식(Ⅰ) 화합물은, 본 분야에 숙련된 자들에게 인정되는 것으로 사용하는 산의 양에 따라 일산염 또는 이산염을 형성할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 유리 카복시 그룹은 상기한 형태의 양이온성 염을 생성한다. 언급한 염은, 물론, 산 대신에 적합한 염기를 사용하여 산 부가염의 경우에 언급한 바와 같이 제조한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 페니실린 화합물에 대해 통상적인 방법으로, 예를 들면 재결정화 또는 크로마토그라피에 의하여 정제시킬 수 있으나, 베타-락탐 환 시스템 및 에스테르 결합의 불안정한 성질을 반드시 고려하여야 한다.
본 발명의 항균 화합물의 염이 치료학적 용도를 고려할 때, 물론 약제학적으로 무독한 염을 사용할 필요가 있다. 그러나, 그 밖의 염들도 여러 목적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적에는 특정 화합물을 분리 및 정제시키고 약제학적으로 무독한 염 및 이의 비-염 상응물(non-salt conuterpart)을 상호 전환시키는 공정이 포함된다.
마찬가지로, 상기한 베타-락타마제 억제제 대신에 공지된 베타-락타마제 억제제 2-베타-아세톡시메틸 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 2-베타-클로로메틸 페니실란산 1,1-디옥사이드를 사용하여 본 발명의 반응에 의하여 관련 항균성 비스-에스테르를 생성시킬 수 있다. 이러한 비스-에스테르들은 일반식(Ⅰ) 화합물과 동일한 방식으로 사용된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 포유동물에서 생체내 항균 활성을 갖는다. 이 활성은 페니실린 화합물에 대한 표준 기술에 의하여 입증될 수 있다. 예를 들면, 병원성 박테리아의 표준 배양물을 복강내 접종시킴으로써 급성 감염을 유발시킨 쥐에게 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 투여한다. 감염 정도는 쥐에게 1 내지 10배의 LD100(LD100: 대조용 쥐를 100% 죽이는데 필요한 최소 접종량)를 접종시켜 표준화시킨다. 시험이 끝나면, 세균에 감염되고 또한 일반식(Ⅰ) 화합물을 투여받은 생존 쥐의 수를 세어서 화합뭉의 활성을 평가한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 경구(P.O) 및 피아(S.C)의 경로 모두를 통하여 투여할 수 있다.
본 발명의 항균성 화합물의 생체내 활성은 이들 화합물이 경구 및 비경구 투여에 의해 포유동물(인체포함)의 세균 감염을 억제시키기에 적합하도록 한다. 이 화합물은 인체에서 감수성 세균에 의하여 야기된 감염을 억제하는데 효과적이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 포유류에 경구 및 비경구 경로를 통하여 투여된 후에 6-(2-아미노-2-[4-하이드록시 페닐] 아세트아미도) 페니실란 산(아목시실린) 및 상응하는 페니실린산 1,1-디옥사이드 유도체(예를 들면, X 및 Y가 각각 수소일 때는 설박탐, (또는 상기의 다른 혼합물)은 베타-락타마제 억제제로 작용하여 아목시실린의 항균 효과를 증가시킨다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 아목시실린과 베타-락타마제 억제제의 약 동몰량의 혼합물, 예를 들면 아목시실란과 설박탐[여기에서, X 및 Y가 각각 소수이다]의 1:1 혼합물에 대해 감수성인 세균을 억제하는데 사용된다. 이러한 세균의 예로는 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphy lococcus aureus)의 감수성 균주가 있다.
에쉐리키아 콜리 또는 스타필로코쿠스 아우레우스의 특정 균주가 특정치료 화합물 또는 혼합물에 감수성을 갖는지 여부를 결정하는데, 상기 언급한 생체내 시험을 사용할 수 있다. 또 다른 방법으로, 예를 들면 아목시실린과 베타-락타마제 억제제(예를 들면, 설박탐)의 1 : 1 혼합물의 최소 억제농도(MIC)를 측정할 수 있다. MIC는 Internati onal Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing에 의해 추천된 방법(참조 : Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B : 64-68[1971])에 의하여 측정할 수 있으며, 이 방법에서는 뇌-심장 침출(BHI)한천 및 접종물 복재장치가 사용된다. 밤새 증식시킨 튜브는 표준 접종물로 사용하기 위하여 100배로 희석시킨다(약 0.002ml 중의 20,000 내지 10,000개의 세포를 한천 표면에 위치시킨다. 20ml의 BHI 한천/디쉬). 12가지의 시험 화합물의 2배 희석액을 사용하며, 시험 약제의 최초 농도는 200mcg/ml이다. 37℃에서 18시간 후에 플레이트를 판독할 때 단득군락은 무시한다. 시험 화합물의 감수성(MIC)은 육안으로 관찰시 완전한 성장 억제를 나탄낼 수 있는 화합물의 최저 농도로 인정된다.
본 발명의 항균성 화합물 또는 이의 염을 포유동물, 특히 인체에 사용할 때, 화합물은 단독으로 투여하거나 다른 항균 물질 및/또는 약제학적으로 허용되는 담데 또는 희석제와 혼합할 수 있다. 언급한 담체 또는 희석제는 의도된 투여 형태에 따라 선택한다. 예를 들어, 경구투여 방식을 채택하는 경우에는, 본 발명의 항균성 화합물은 표준 약제학적 실시에 따라 정제, 캅셀, 로젠지, 트로키제, 산제, 시럽제, 엘릭서, 수성 용액 및 현탁제 등의 형태로 사용할 수 있다. 담체에 대한 활성 성분의 비율은 활성 성분의 화학적 성질, 용해도 및 안정도, 및 예측되는 용량에 따를 것이다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토즈, 나트륨 시트레이트 및 인산염이 포함된다. 여러가지 붕해제(예를 들면, 전분), 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석)가 정제에 통상적으로 사용된다. 캅셀 형태로 경구 투여할 경우, 적합한 희석제는 락토즈 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜, 예를 들면 분자량이 2000 내지 4000인 폴리에틸렌글리콜이다. 수성 현탁제를 경구투여할 경우, 활성 성분에 유화제 및 현탁화제를 첨가한다. 경우에 따라서, 특정 감미제 및/또는 향미제를 첨가할 수 있다. 비경구 투여(예를 들면, 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여)를 위해서는 활성성분의 무균 용액을 통상적으로 제조하여 용액의 pH를 적절하게 조절하고 완충시킨다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 전체 농도는 제제가 등장성을 갖도록 조절한다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명의 항균성 화합물은 인체에 사용되며 사용될 매일 용량은 다른 임상적으로 사용되는 페니실린 항생제와 크게 차이가 나지 않는다. 궁극적으로는 처방을 하는 의사가 투여할 환자에 적합한 용량을 최후 결정할 것이고, 이는 나이, 체중 및 각 환자의 반응 및 환자 증상의 성질 및 증상에 따라 변할 것이다. 본 발명의 항균성 화합물은 통상 분할 용량으로, 경구 투여의 경우에는 매일 체중 kg당 약 20 내지 약 100mg 범위의 용량으로 및 비경구 투여의 경우에는 매일 체중 kg당 약 10 내지 100mg의 용량으로 투여한다. 어떤 경우에는, 이러한 범위를 벗어난 용량을 사용할 필요가 있을 수 있다.
다음의 실시예 및 제조실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위해 제공된 것이다. 양자 핵자기 공명 스펙트럼(pnmr)은 중수소화 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6) 중의 용액에 대하여 측정하고, 피크위치는 테트라메틸실란으로부터 하부영역의 ppm으로 기록한다. 피크 형태에 대하여 다음과 같은 약어를 사용한다. bs브로드한 단일선, s단일선, d이중선, t삼중선, g사중선, m다중선, 실시예 및 제조 실시예에서, 주어진 반응의 수율을 최적화하려는 시도는 없었다.
[실시예 1]
6-[D-2-아미노-2-{P-C오메가-(1, 1-디옥소-페니실라노일옥시메톡시카보닐발레릴옥시)페닐}아세트아미도] 페니실란산
50ml의 메틸렌 클로라이드, 4.09g(0.010몰)의 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 아디페이트 하이드레이트, 0.88ml(0.01몰)의 피리딘 및 1.73ml(0.01몰)의 디이소프로필에틸아민의 혼합물에 0℃에서 0.96ml(0.011몰)의 옥살릴 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 0℃에서20분 동안 교반시키고 감압하에서 약 15ml 부피로 농축시킨다. 농축물을 50ml의 디메틸포름아미드 중의 7.09g(0.011몰)의 6-[D-(2-(1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노)-2-(p-하이드록시페닐) 아세트아미도)]-페니실란산테트라-n-부틸암모늄염 및 1.22g(0.011몰)의 디메틸아미노피리딘의 현탁액에 첨가한다. 생성되는 투명한 용객을 45분 동안 교반시키고 메틸클로라이드로 300ml 부피로 희석시킨다. 희석된 용액을 3×150ml의 물 및 1×200ml의 염수로 세척한다(형성되는 에멀션은 물을 첨가하여 분해시킨다). 메틸렌 클로라이드 층은 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 진공내에서 점성 황색오일(8.0g)로 농축시킨다.
오일을 50ml 아세톤 중에 용해시키고, 20ml의 물을 첨가한 다음 pH를 1N 염산으로 1.5로 조절한다. 용액을 30분 동안 교반시키고 진공하에서 아세톤을 제거한다.
25ml(1/2)의 수성 잔류물을 용출제로 물을 사용하여 250g의 세파덱스(Sepha dex) 내-20(pharmaciazinc Chemicals Inc., Piscataway, N.J., U.S.A)상에서 크로마토그라피시킨다. 25ml의 각 분획을 매 2.5분마다 취한다. 분리의 과정은 박층 크로마토그라피(6:1 아세톤:0.2몰 나트륨 아세테이트)에 의하여 관찰하며, 크로마토 그램은 암모니아 증기 및 과망간산칼륨 용액 KMnO41.0g, K2C032.0g, H2O 200ml)의 분무제에 의하여 전개시킨다. 목적 생성물을 함유하는 것으로 나타난 분획 30 및 31을 혼합하고 동결 건조시켜 26ml의 고체를 수득한다. 생성물 및 아목시실린 반응물을 함유하는 분획 26 내지 29를 혼합하고, 동결 건조시킨 다음, 물(20ml) 내에 재용해시키고 앞에서와 같이 재크로마토그라피시킨다. 분획 27 및 28은 15ml의 목적 생성물을 생성시켰다.
pnmr/DMSO-d6/델타(ppm) : 1.34(s,3H) : 1.43(s.3H) : 1.46(s.3H) : 1.5( s,3H) : 1.55 내지 1.75(bs,4H),2.4 내지 2.7(m,4H) : 3.27(dd,1H) : 3.7(dd,1 H) : 4.14(s,1H) : 4.55(s,1H) : 4.82(s,1H) : 5.2(m,1H) : 5.4(d,1H) : 5.45 내지 5.5 (m,1H) : 5.83(dd,2H) : 7.13(d,2H) : 7.49(d,2H) : 8.95 내지 9.15(bs,1H)
[제조실시예 A]
디카복실산의 모노벤질 에스테르
트란스-1,4-사이클로헥산디카복실산 모노벤질 에스테르
20ml의 3금-부탄올(가온됨) 중의 1.0g(2.8밀리몰)의 디벤질 트란스-1,4-사이클로헥산 디카복실레이트의 용액에 10ml의 3급-부탄올 중의 1.9g의 수산화칼륨 용액을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 탁한 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 물에 용해시킨 후 pH5.3으로 산성화시킨 다음, 30분 후에 묽은 염산으로 pH5.25로 산성화시킨다. 침전된 고체를 여과기상에 모으고, 묽은 중탄산나트륨 용액에 재용해시킨 다음 이를 pH5.25로 재조절하여 정제된 모노에스테르를 침전시킨다.
1H-NMR(DMSO-d6) ppm(델타) : 1.1 내지 2.3(m,10H), 5.1(s,1H), 7.35(s,5H).
[제조실시예 B]
벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 석시네이트
200ml의 클로로포름 및 25ml의 물중의 9.2g(0.044몰)의 벤질 석시네이트 반 에스테르의 혼합물에, pH가 8.5가 될때까지 격렬하게 교반시키면서 40%의 수성 테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 첨가한다. 클로로포름 층을 분리시키고 수성층을 클로로포름(1×100ml)으로 추출한다. 혼합한 클로로포름 추출물을 Na2S04상에서 건조시키고 진공하에서 오일로 농축시킨다. 오일을 200ml의 톨루엔과 혼합하고 16.5g(0.04 4몰)의 요오도메틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고 에틸 아세테이트로 400ml로 희석시키고 침전된 테트라부틸암모늄 요오다이드를 여과에 의하여 제거한다. 필터케이크를 100ml의 에틸 아세테이트로 세척하고 혼합한 여과액을 포화 NaHCO3(1×100ml), 물(1×100ml), 염수(1×100ml)로 세척한 다음, Na2S04상에서 건조시키고 진공하에서 오일로 농축시킨다. 실리카겔(1kg) 상에서 크로마토그라피시키고, 1:1(v/v)(에틸아세테이트/헥산)으로 용출시켜, 8.5g(43 %)의 백색 고체를 수득한다.
1H-NMR(CDC13) ppm(델타) : 1.45(s,3H), 1.63(s,3H), 2.77(s,4H), 3.47 (d,2H), 4.43(s,1H), 4.62(t,1H), 5.17(s,2H), 5.84(AB 3 중선,2H), 7.4(s,5H).
동일한 방법으로, 다음의 화합물도 적당한 모노벤질 에스테르로부터 제조한다.
벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트-
(61% 수율)-1H-NMR(CDC13) ppm(델타) : 1.42(s,3H), 1.6(s,3H), 1.8 내 지 2.2(m,2H), 2.28 내지 2.68(m,4H), 3.45(d,2H), 4.4(s,1H),4.6(t,1H) 5.14 (s ,1H), 5.8(AB 삼중선, 2H), 7.37(s,5H).
벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 아디페이트-
(47% 수율)-1H-NMR(CDC13) ppm(델타) : 1.46(s,3H), 1.63(s,3H), 1.53 내지 1.86(m,4H), 2.22 내지 2.6(m,4H), 3.46(d,2H),4.42(s,1H),4.6(t.1H), 5.13(s,2H), 5.82(AB 삼중선,2H), 7.33(s,5H).
벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸 말로네이트-
(73.8% 수율)-1H-NMR(CDC13) ppm(델타) : 1.4(s,3H), 1.53(s,9H), 3.4 5(d,2H), 4.4(s,1H), 4.56(t,1H), 5.22(s,2H), 5.78(AB 삼중선, 2H), 7.35(s,5H).
벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 말로네이트-
(45% 수율)-1H-NMR(CDC13) ppm(델타) : 1.43(s,3H), 1.6(s,3H), 3.46 (d,2H), 3.53(s,2H), 4.42(s,1H), 4.6(t,1H), 5.2(s,2H), 5.85(AB 삼중선, 2H), 7.39(s,5H) : 적외선 스펙트럼(nujol)cm-1: 1795,1790.
또 다른 방법으로는, 상기의 벤질, 1,1-디옥소 페니실라노일옥시메틸 디에스테르를 아디페이트 디에스테르에 대하여 하기 언급한 바와 같이 제조한다.
17.0g(0.0665몰)의 나트륨 1,1-디옥소페니실라네이트, 18.0g(0.0634몰)의 벤질 클로로메틸 아디페이트, 6.7g(0.020몰)의 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 300ml의 아세톤의 혼합물을 질소하에서 밤새 환류 가열시킨다. 아세톤을 증발시키고 잔류겔을 300ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다. 물(150ml)를 첨가하고, 유기층을 분리시킨 다음 수성층을 새로운 에틸 아세테이트(150ml)로 추출한다. 혼합한 유기 추출물을 물(3×250ml), 염수(2×150ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 오일(31.8g)으로 농축시킨다. 오일을 700g 실리카겔상에서 크로마토 그라피시키고, 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시켜 덜 극성인 불순물을 제거한 다음, 1:1 에틸아세테이트/헥산으로 용출시켜 생성물을 분리시킨다. 생성물 분획으로부터 용매를 증발시켜 27.3g(89.5%)을 수득한다.
[제조실시예 C]
나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 석시네이트
75ml의 테트라하이드로푸란 중의 8.4g(0.019몰)의 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 석시네이트의 용액을 테트라하이드로푸란(THF) 중의 4g의 10%(w/w) 탄소상 팔라듐의 현탁액에 첨가하고 수소화 반응 장치상의 50psi (3.52kg / cm2)의 수소하에서 진탕시킨다. 30분 후에 촉매를 필터로 여과시켜 제거하고 케이크를 75ml의 THF로 세척한 다음 혼합한 여과액을 진공하에서 농축시키고 75ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다. 이 용액에 3.07g(0.019몰)의 나트륨-2-에틸헥사노에이트를 교반시키면서 첨가한다. 15분 후에 침전물을 여과시키고, 디에틸에테르로 세척한 다음 질소하에서 건조시켜 6.8g(95%)의 백색고체를 수득한다.
나트륨 2-에틸헥사노에이트를 첨가함에 따라 침전물이 생성되지 않는 경우에, 침전을 야기시키기 위하여 에틸에테르를 첨가하는 것을 제외하고는 상기와 동일한 방법으로 하기의 나트륨염을 제조한다.
a. 나트륨 r,i-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트-
(93% 수율)-1H-NMR(D2O) ppm(델타) : 1.48(s,3H), 1.63(s,3H), 1.6 내지 2.7(m,6H), 3.22 내지 3.98(m,2H), 4.68(s,1H), 4.8내지 5.13(m,1H), 5.86(AB 삼중선, 2H).
b. 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 아디페이트-
(79% 수율)-1H-NMR(D2O) ppm((델타) : 1.46(s,3H), 1.63(s,3H), 1.44 내지 1.8(m,4H), 2.1 내지 2.6(m,4H), 3.1 내지 3.96(m,2H), 4.56 내지 4.76(HOD 피크, hides C-3H). 5.0 내지 5.16(m,1H),5.92(AB 삼중선, 2H).
c. 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸 말로네이트-
(94.5% 수율)*-1H-NMR(D2O) ppm(델타) : 1.33(s,6H), 1.44(s,3H), 1.58 (s,3H), 3.16 내지 3.9(m,2H), 4.65(s,1H), 4.93 내지 5.1(m,1H), 5.93(AB 삼중선, 2H) : 적외선 스펙트럼(nujol), 1780cm)-1.
d. 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 말로네이트-
(88% 수율)-1H-NMR(D2O) ppm(델타) :1.45(s,3H), 1.6(s,3H), 3.2 내지 3.93(m,2H), 4.66(s,1H), 4.96 내지 5.13(m,1H), 5.88(AB 삼중선, 2H).
CH2-말로네이트 수소원자는 D2O와 교환됨을 주의해야 한다.
[제조실시예 D]
결정성 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 아디프산 하이드레이트
40ml의 아세톤에 48.5g(0.19몰)의 나트륨 1,1-디옥소페니실라네이트, 48.0g (0.17몰0의 벤질 클로로메틸 아디페이트 및 19.3g(0.06몰)의 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 첨가한다. 혼합물을 질소하에서 밤새환류 가열시키고, 여과시킨 다음, 아세톤으로 세척하고 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 500ml의 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 각각 250ml식의 염수 및 물로 세척한 다음, 다시 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 진공하에서 용매를 증발시켜 89.6g의 연황색 오일을 수득한다. 오일을 250ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 20.0g의 10% 1d/c를 첨가하고 혼합물을 한시간 동안 3.52kg/cm2에서 수소화 반응시킨다. 15g의 새로운 축매를 첨가한 후에 수소화 반응을 2.5시간 동안 계속시킨다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고 케이크를 아세톤(1500ml)으로 세척한 다음 혼합한 여과액 및 세척물을 진공하에서 증발시켜 점성 오일을 수득한다. 오일을 150ml의 아세톤 중에 용해시키고 물을 서서히 가하여 결정화를 시작시킨 다음 800ml의 물이 첨가될 때가지 계속한다. 30분간 교반시킨 후에 결정성 생성물을 여과에 의하여 회수하고 물로 세척한다음 공기 건조시켜 58.2g의 표제 카복실산을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 100 내지 102℃인 결정성 모노-하이드레이트를 수득한다.
원소분석 : C15H21O9NS·H2O
계 산 치 : C,44.00 : H,5.66 : N,3.42
실 측 치 : C,43.93 : H,5.65 : N,3.42
결정성은 X- 레이 크리탈로 그라피(crystalography)에 의하여 증명된다.
[제조실시예 E]
나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트
A. 벤질 클로로메틸트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트
3.06g(0.036몰)의 중탄산나트륨, 5.46g(0.018몰)의 칼륨 벤질 트란스-1,4-사이클로헥산디-카복실레이트, 500ml의 물 및 500ml의 클로로포름의 혼합물에 6.17g(0.018몰)의 테트랍부틸암모늄 하이드로겐설페이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 층을 분리시킨다. 수성층을 클로로포름으로 두번 추출하고 혼합한 클로로포름 층을 건조시킨 아음 증발건조시킨다. 생성된 테트라 부틸암모늄 염을 메틸렌클로라이드(20ml)종에 용해시키고 용액을 0℃에서 20ml의 브로모클로로메탄에 적가한다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 70시간 동안 교반시키고 용매를 증발시킨 다음 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가한다. 침전된 테트라부틸암모늄 브로마이드는 여과에 의하여 제거하고 여과액을 NaSO4상에서 건조시킨 다음 진공하에 증발시켜 5g(91%)의 조 생성물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그라피에 의하여 정제시키고 1:3 에틸 에테르/헥산으로 용출시켜 오일로서 1.9g(35%)의 목적 생성물을 수득한다.
1H-NMR(CDC13)ppm(델타) : 1.0 내지 2.4(m,10H), 5.1(s,2H), 5.7(s,2H ), 7.3(s,5H).
B. 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로 헥산디카복실레이트
4.2g(13.5밀리몰)의 벤질 클로로메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트, 3.63g(14.2밀리몰)의 나트륨 1,1-디옥소페니실라네이트 1.45g(4.5밀리몰) 및 100ml의 아세톤의 용액을 밤새 환류 가열시킨다. 아세톤은 증발시키고 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가한 다음 용액을 물(3회), 염수로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 증발에 의하여 제거하여 조생성물을 수득하고 이를 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피에 의하여 정제하여 다음 단계에 사용되는 오일로서 5.3g(78%)의 정제된 생성물을 수득한다.
1H-NMR(CDC13)ppm(델타) : 1.3 내지 1.65 (m,6H),1.65 내지 2.6(m,10 H), 3.4(d,2H), 4.4(s,1H), 4.55(t,1H), 5.1(s,2H), 5.8(q,2H), 7.3(s,5H) : 적외선 스펙트럼(CHC13)cm-1: 1730,1760,1810.
c. 50ml의 에틸 아세테이트 중의 상기 B부분에서 수득한 2.5g(4.9밀리몰)의 벤질에스테르의 용액에, 질소 대가하에서 1.5g의 10% Pd/c 촉매를 첨가한다. 생성된 혼합물을 1 내지 2대기압에서 약 20분동안 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고 0.82g(4.9밀리몰)의 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 여과액에 첨가한다. 30분동안 실온에서 교반시킨 후에, 혼합물을 1/3부피로 농축시키고 3부피의 에틸 에테르를 첨가한다. 침전된 표제 화합물을 여과시키고, 에테르로 세척한 다음 질소하에 건조시켜 1.7g(78% 단계수율)을 수득한다.
1H-NMR(D2O)ppm (델타) : 1.3 내지 2.4(m,16H), 3.4 내지 3.6(m,2H), 4.6(s,1H), 4.9 내지 5.0(m,1H), 5.7(q,2H) : 적외선스펙트럼(KBr)cm-1: 1565 ,1 760,1810,1780.
[제조실시예 F]
결정성 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸트란스-1,4-사이클로 헥산카복실산
100ml의 에틸 아세테이트 중의 6.07g(12밀리몰)의 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트의 용액에 질소하에서 3.2g의 10% Pd/c촉매를 첨가한다. 혼합물을 50psi(3.52kg/cm2)에서 진탕시키면서 45분 동안 수소화 반응시킨다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공하에서 농축시켜, 정치시키면 결정화되는 잔류오일을 수득한다. 생성물을 질소 대기하에서 에틸 아세트테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 약간의 오일을 함유하는 것으로 보이는 2.35g의 결정성 생성물을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트(100ml)중에 용해시키고 1당량의 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 첨가한다. 침전된 나트륨염을 45분동안 교반시키고 1/3부피로 농축시킨 다음 침전을 완결시키기 위하여 에틸에테르를 첨가한다. 나트륨염을 여과에 의하여 모으고 에테르로 세척한 다음 질소하에서 건조시킨다. 나트륨을 물(50ml)중에 용해시키고 염산으로 산성화시킨 다음 혼합물울 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨 다음 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시키고 질소하에서 건조시켜 융점이 118.5 내지 119℃인 1.85g(37%)의 생성물을 수득한다. 생성물은 X-레이회절에 의하여 결정성이 있는 것으로 밝혀졌다.
1H-NMR(CDC13)ppm(델타) : 1.4(s,3H), 1.4 내지 1.55(m,4H), 1.6(s,3H ), 2.05 내지 2.15(m,4H), 2.25 내지 2.45(m,2H), 3.4 내지 3.6(m,2H), 4.4(s,1H), 4.6 내지 4.65(m,1H), 5.7 내지 5.95(dd,2H) : 적외선 스펙트럼(KBr)cm-1: 1700, 1760,1780,1800.
[제조실시예 G]
A. 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타르산
벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트를 제조실시예 D의 방법에 의하여 수소 첨가분해 시킨다. 여과액으로부터 에틸 아세테이트를 증발시킨 후에, 잔류 오일을 이소프로판올 중에 용해시키고, 혼합물을 22℃에서 60분동안 교반시킨 다음 밤새 50℃에서 유지한다. 생성된 고체를 이소프로판 올 중 용해시키고 여과시킨 다음 냉(cold)이소프로판올 및 헥산으로 세척한다. 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸글루타르산의 생성된 결정을 실온에서 진공 건조시켜 63% 수율을 얻는다.
융점 76 내지 78℃
B. 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말론산
100ml의 에틸 아세테이트 중의 10g의 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트의 용액을 염산 (50ml 물 중의 23ml 1N)으로 처리한다. 혼합물을 교반시키고 방치한다. 유기층을 분리시키고 건조시킨 다음 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/아세톤으로 용출시키면서 400g 실리카겔 상에서 크로마토 그라피시킨다. 생성물 분획을 혼합하고 용매를 증발시킨다. 생성된 점성 오일을 에틸에테르 중에 용해시키고, 여과시켜 불용성물질을 제거한 다음 여과액을 증발시켜, 오일을 수득하고 이를 스크래칭시켜 7.2g의 백색 결정으로 결정화시킨다.
융점 121 내지 123℃
원소분석 C14H19O9N5S
계산치 : C,44.56 : H,5.07 : N,3.71
실측치 : C,44.13 : H,5.19 : N,3.65
[제조실시예 H]
테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[4 -하이드록시페닐]아세트아미도)]페니실라네이트
300ml의 디클로로메탄에 41.9g의 6-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)페니실란산 트리하이드레이트 및 50ml의 물을 첨가하고 pH를 40% 수성 테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 사용하여 8.5로 조절한다. 세개의 층을 수득한다. 상층을 제거하고, 황산나트륨으로 포화시킨 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 중간층 및 하층과 혼합하고 생성된 혼합물을 진공하에서 증발시켜, 아세톤으로 연마함에 따라 결정화되는 오일을 수득한다. 이로써 44.6g의 테트라부틸암모늄 6-(2-아미노 -2-[4-하이드록시페닐]-아세트아미도)페니실라네이트를 수득한다.
상기염을 150ml의 메틸 아세토 아세테이트에 첨가하고 현탁액을 투명한 용액이 수득될때까지(8분) 약65℃에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 고형분을 여과에 의하여 회수한다. 고형분을 메틸 아세토 아세테이트로 세척하고 연이어 디메틸 에테르로 세척하여 49.25g, 테트라부틸 암모늄 6-(1-[2-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)-페니실라네이트 결정을 수득한다.
[제조실시예 Ⅰ]
벤질 디메틸말로네이트 반 에스테르
4.0g의 수산화나트륨을 함유하는 75ml의 물에 0℃에서 17.0g(0.05몰)의 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트를 첨가하고 혼합물을 15분동안 교반시킨 다음 가온하고 14.2g(0.05몰)의 디벤질말로네이트 및 6.6ml(0.10몰)의 메틸 요오다이드를 함유하는 100ml의 클로로포름을 첨가한다. 혼합물(최초의 pH12)을 30분 동안 교반시킨다. 이때 혼합물은 pH가 약 8이 된다. 교반을 10분 동안 계속하고 유기상을 분리시킨다 . 유기층에, 4.0g의 수산화나트륨, 75ml의 물 중에 17.0g의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 및 6.6g의 메틸 요오다이드의 또다른 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 클로로포름층을 분리시킨 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 잔류 오일을 500ml의 에틸 에테르로 연마시키고 생성된 고체를 여과시킨 다음 에테르로 잘 세척하고 여과액 및 세척물을 증발시켜,1H-NMR 스팩트럼에 의하여 디벤질 디메틸말로네이트로 판정된 15.0g(96%)의 생성물을 수득한다.
75ml 벤질 알코올 중의 3.12g(48밀리몰)의 85% 수산화칼륨 용액을 75ml 벤질 알코올 중의 15.0g의 디벤질 디메틸 말로 네이트에 첨가한다. 생성 용액을 60시간동안 교반시키고 1.5리터의 에틸 에테르를 첨가한 다음 생성된 혼합물을 100ml의 물로 2회 추출한다. 혼합한 수성층을 100ml의 에테르로 세척한다. 수성층에 100ml의 에틸 에테를를 첨가하고 혼합물을 6N 염산으로 pH2.5로 산화시킨다. 에테르층을 분리 시키고 수성층을 다시 에테르로 추출한다. 에테르층을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 무색오일로서 8.6g(81%)의 생성물을 수득한다. Rf0.1(박층 크로마토그라피, 2:1 헥산/에틸 아세테이트). 구조는1H-NMR에 의해 확인되었다.
[제조실시예 J]
벤질 클로로메틸 아디페이트
0℃로 냉각된 350ml의 브로모클로로메탄에 벤질 아디페이트 반 에스테르의 테트라 부틸 암모늄 염 67g(0.14몰)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 밤새 교반시킨 다음 실온으로 가온시킨다. 과량의 브로모클로로메탄을 진공하에서 증발시키고 400ml의 에틸 에테르를 잔류물에 첨가한 다음 혼합물을 교반시켜 테트라부틸 암모늄 브로마이드의 결정을 형성시킨다. 결정은 여과에 의하여 분리하고 에테르로 세척한 다음 1시간 동안 에틸 아세테이트(300ml)와 함께 교반시키고 재여과시킨 다음 에틸 아세테이트로 세척한다. 혼합한 여과액을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔(1kg)상에서 크로마토 그라피에 의하여 정제한 다음 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시켜 19.1g(48%)의 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDC13)ppm(델타) : 1.58 내지 1.9(m,4H), 2.2 내지 2.62(m,4H), 5.13(s,2H), 5.68(s,2H), 7.38(s,5H).
[제조실시예 K]
벤질 6-알파-브로모-6-베타-(벤질옥시카보닐아미노메틸)페니실라네이트 및 6-베타-브로모-6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)페니실라네이트
-78℃로 냉각된 600ml의 무수 테트라 하이드로푸란(THF)중의 벤질 6,6-디브로모 페니실라네이트(108.73g 0.242몰)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(2.9M의 83.5ml)의 에테르 용액을 첨가한다. -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 200ml의 무수 THF 중의 벤질옥시카복스아미도메틸 아세테이트(27g, 0.121몰)의 용액을 10분에 걸쳐서 첨가한다. -78℃에서 한시간 동안 교반시킨 후, 반응을 14.52ml의 아세트산을 첨가하여 급냉시킨다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 휘발물을 35℃ 이하에서 진공하에서 제거한다. 에틸 아세테이트를 잔류물을 용해시키기 위하여 첨가하고 용액을 물(100ml), 수성 NaHCO3(100ml) 및 2×100ml 물로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 113g의 오일 생성물을 수득한다. 오일을 처음에 6리터의 1:1 헥산:클로로포름으로 용출시킨 다음 클로로포름으로 용출시키면서 1.2kg 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피시킨다. 처음의 6리터의 용출액은 버린다. 추가의 용출액을 25ml의 분획에 모은다. 분획번호 181 내지 190을 농축시킨다.
CDC13중의 잔류물에 대한 pnmr 스펙트럼은 벤질 6-알파-브로모-베타-(벤질 옥시카보닐 아미노 메틸)페니실라네이트 임을 나타낸다 : 델타/TMS 1.37(3H,s),1 .57(3H,s), 3.86(2H,d,J=6Hz), 4.42(1H,s), 5.06(2H,s), 5.12(2H,s), 5.52(1H,s), 7.25(10H,s). 분획번호 201 내지 249을 농축시킨다.
CDC13중의 이 잔류물에 대한 pnmr 스펙트럼은 벤질 6-베타-브로모-6 -알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)페니실라네이트임을 나타낸다 : 델타/TMS 1.36(3H, s), 1.60(3H,s), 3.90(2H,d,J=6.2Hz), 4.47(1H,s), 5.07(2H,s), 5.14(2H,s), 5.40 (1H,t,J=6.2), 5.47(1H,s), 7.28(5H,s), 7.30(5H,s), 분획번호 171 내지 240으로부터의 생성물을 혼합하고 22g의 포말로 농축시키고 다음의 실험에 사용한다.
[제조실시예 L]
벤질 6-베타-(벤질옥시카보닐 아미노메틸)페니실라네이트
100ml벤젠 중의 제조실시예 K의 표제생성물(에피머 혼합물)(22g,1.0413몰)의 용액에 트리-n-부틸틴하이드라이드(32.7ml,0.124몰)을 첨가한다. 혼합물을 N2하에서 2시간 동안 환류시키고, 진공하에서 오일로 농축시킨 다음 오일을 4×100ml 헥산으로 연마시킨다. 잔류 점성 오일을 70ml의 에테르 중에 용해시키고 이로부터 표제 생성물을 1시간에 걸쳐서 결정화시킨다[2회 수득물로 3.1g]pnmr/CDC13-델타/TMS : 1.37(3H,s), 1.57(3H,S), 3.58(3H,m), 4.34(1H,s), 5.04(2H,s), 5.12(2H,s), 5.33(1H,d,J=4Hz), 7.32(10H,s).
벤질 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)-페니실라네이트는 모액의 농축 및 크로마토그라피에 의하여 회수한다.
[제조실시예 M]
젠질 6-베타-(벤질옥시카보닐 아미노메틸)페니실라네이트 1,1-디옥사이드
0 내지 5℃로 냉각된 200ml 에틸 아세테이트 중의 제조실시예 L의 표제 생성물 (8.0g, 0.0176몰)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(10.68g, 0.0528몰)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 6시간동안 교반시킨 다음, 0 내지 5℃로 재냉각시키고 50ml의 포화 NaHSO3로 희석시킨다. 유기층을 분리시키고 2×50ml 포화 NaHCO3및 2×50ml H2O로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에서 점성오일(8.6g)로 농축시킨다. 오일을, 250ml의 분획중의 19:1 CHC13: 에틸 아세테이트로 용출시키면서 250g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨다. 분획 44 내지 150을 혼합하고 진공하에서 농축시켜 백색 고무상 포말로서 표제 생성물을 수득한다. [7.6g : pnmr/CDC 13/델타/TMS 1.25(3H,S), 1.49(3H,s), 3.98(3H,m), 4.45(1H,S), 4.59(1H,d,J= 4Hz), 5.09(2H,s), 5.19(2H,q), 5.36(1H,br), 7.36(10H,s)]
[제조실시예 N]
벤질 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)페니실라네이트 1,1-디옥사이드
150ml의 CHC13중의 앞의 제조 실시예의 표제 화합물 1,1-디옥사이드(3.3g, 6.79밀리몰)에 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔(DBN,0.841g, 6.79밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 15분동안 교반시키고, 75ml의 1N HC1로 희석시킨 다음 층을 분리시킨다. 유기층을 2×50ml의 H2O로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 진공하에서 오일(3.1g의 조오일)로 농축시킨다. 이를, 20ml의 분획중의 1:9 에틸 아세테이트 : CHC13로 용출시키면서 150g의 실리카겔상에서 칼럼 크로마토 그라피에 의하여 정제한다. 분획 26 내지 37을 혼합하고 진공하에서 농축시켜, 방치함에 따라 결정화되는 점성 오일로서 표제 생성물을 수득한다. [1.9g : 융점 112 내지 113°: pnmr/CDC13/델타/TMS 1.20(3H,s), 1.49(3H,s), 3.65(3H,m),4.32(1H,s), 4.59( 1H.m), 5.07(2H,s), 5.14(1H,q), 5.30(1H,br), 7.32(10H,s)]
[제조실시예 O]
6-알파-(아미노메틸)-페니실란산1,1-디옥사이드
제조실시예 O의 표제생성물(1.7g), THF(40ml), H2O(40ml) 및 10% Pd/C(1.7g)을 혼합하고 50psig에서 1시간동안 수소화반응시킨다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고 THF를 진공하에서 여과액으로부터 제거한다. 수성층을 30ml의 에틸 아세테이트로 세척하고 진공하에서 농축시켜 결정성 생성물을 수득한다. [0.7g : pnmr/250MHz/D2O/DSS 1.44(3H,s), 1.59(3H,s), 3.63(2H,d,J=5.5Hz), 4.07(1H ,td,J=2, 5.5Hz), 4.31(1H,s), 5.06(1H,d,J=2)].
염산염을 수득하기 위하여, 표제 생성물을 물중에 용해시키고 묽은 1당량의 염산을 적가한 다음 다음 생성된 용액을 동결 건조시킨다.
칼륨 또는 나트륨 염을 수득하기 위하여, 표제생성물을 0 내지 5℃에서 물중에 용해시키고 1당량의 칼륨 또는 나트륨을 격력하게 교반시키면서 첨가한 다음 용액을 동격 건조시킨다.
[제조실시예 P]
클로로메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
4.66g의 페니실란 산 1,1-디옥사이드, 50ml의 디클로로메탄 및 35ml의 물의 혼합물을 충분한 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드(물중의 40%)로 처리하여 pH가 6.0이 되게 한다. 디클로로메탄 층을 분리시키고 수성상을 새로운 디클로로메탄(2× 5ml)으로 추출한다. 유기층을 혼합하고,황산나트륨 상에서 건조 시킨다음 농축시켜 페니실란산 1,1-디옥사이드의 테트라부틸 암모늄 염 10.1g을 수득한다.
상기 테트라부틸 암모늄 페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 50ml의 클로로 요오드 메틴에 첨가하고 반응혼합물을 주위온도에서 밤새 교반시킨다. 반응혼합물을 진공하에서 1/2부피로 농축시키고 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 200g의 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨 다음 12ml의 커트(cut)를 30분마다 취한다. 분획 41 내지 73을 혼합하고 농축건조시켜 3.2g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC13)은 1.5(s,3H), 1.66(s,3H), 3.42(d,2H), 4.38(s,1H), 4.6(t,1H) 및 5.7(dd,2H)ppm에서 흡수를 나타낸다.
[제조실시예 Q]
요오도메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
질소 대기하에 유지된 100ml의 무수 아세톤 중의 7.9g의 클로로메틸 페니 실라네이트 1,1-디옥사이드의 용액에 21.0g의 요오드화 나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 150ml의 에틸 아세테이트 및 150ml의 물중에 용해시킨다. 유기층을 분리시키고 수성층을 새로운 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고 물(1×500ml) 및 염수(1× 50ml)로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 융점이 100 내지 102℃인 10.5g의 표제 생성물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC13)은 1.55(s,3H), 1.68(s,3H), 3.5(d,2H), 4.4(s,1H), 4.65(t,1H), 및 6.0(dd,2H)ppm에서 흡수를 나타낸다.

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킨 후, 아미노-보호그룹(들)을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서,
    Figure kpo00009
    이며, Z는 1,4-사이클로 헥실렌 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고, R은 OH,C1,Br,0-CO-(C1-4)알콕시, O-알카리금속 또는 O-CO-(C1-4)알킬이며, P는 아미노-보호 그룹이고, M은 수소 또는 양이온 염-형성 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 클로로이고, P가 1-메틸-2-메톡시카보닐비닐이고, M이 테트라부틸 암모늄인 방법.
  3. 제2항에 있어서, Z가 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 또는 트란스-1,4-사이클로 헥실렌인 방법.
  4. 제1항 내지 3항중에 어느 하나에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응을 반응-불활성 용매중에서 3급 아민의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제5항에 있어서, 언급된 아민이 4-디메틸 아미노피리딘인 방법.
KR1019840001662A 1983-03-31 1984-03-30 비스-에스테르 항균제의 제조방법 KR870001070B1 (ko)

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