KR860001370B1 - 1,1-알칸디올 디카복실레이트에 의해 결합된 항균제의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

1,1-알칸디올 디카복실레이트에 의해 결합된 항균제의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 1,1-알칸디올 디카복실레이트를 통해 결합된 다음 일반식(I)의 항균제로 유용한 화합물 또는 그의 약제학적으로 적합한 양이온성 또는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

A는(C₁내지 C₁₂) 알킬렌, (C₁내지 C₁₂) 알킬리덴, (C₃내지 C₇)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 나프탈렌,

또는 페닐 또는 카복시에 의해 치환된 상술한 알킬렌 또는 알킬리덴이며;

R³는 수소 또는 (C₁내지 C₃)알킬이고;

n은 0 또는 1이며;

R과 R¹은 다르고;

R은 P 또는 B이며, n이 0이면, R¹은 수소, (C₁내지 C₄)알킬, 벤질, CH(R³)Cl, CH(R³)I 또는 테트라부틸암모늄이고, n이 1이면, R¹은 P 또는 B이고;

Q¹은 수소, NH₂, N₃, 벤질옥시카보닐아미노, 4-니트로벤질옥시카보닐아미노 또는 1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노이며,

R⁴는 수소, OH, (C₂내지 C₇)-알카노일옥시, (C₂내지 C₇)-알콕시카보닐옥시 또는 R⁵C₆H₄COO이고;

R⁵는 수소, (C₁내지 C₄)알킬, (C₁내지 C₄)알콕시, 불소, 염소, 브롬 또는 CN이다].

이다.

[여기에서, Y가 수소이면 X¹은 수소, CH₂OH 또는 CH(R²)-NH₂(여기에서 R⁸은 수소 또는 CH₃이다)이고,

Y가 염소 또는 CH₃COO이면 X¹은 수소이며,

X³는 염소, 브롬 또는 요오드이다]

본 발명은 항균제로써 중요한 신규 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 페니실린 카복실그룹 및/또는 어떤 베타-락타마제 저해제의 카복실 그룹이 에스테르화된 1,1-알칸디올 디카복실레이트의 모노에스테르 및 디에스테르에 관한 것이다.

페니실란산 1,1-디옥사이드(설박탐 sulbactam)는 미합중국 특허 제4,234,579호에서, 유효한 베타-락타마제 저해제 및 항균제로 알려져 있다.

미합중국 특허 제4,244,951호에는, 설박탐이 메탄디올을 통하여 공지된 항균제인 페니실린에 결합된 일반식(IX)의 비스-에스테르가 기술되어 있다.

상기 일반식에서, R₁은 공지의 항균제인 페니실린의 아실그룹을 나타낸다. 예를 들어, R₁은 2-아미노-2-페닐아세틸 또는 2-아미노-2-(p-하이드록히페닐)아세틸을 나타낼 수 있다.

1982년 8월 3일에 특허된 미합중국 특허 제4,342,772호에는 페니실린 및 페닐실란산 1,1-디옥사이드, 클라불란산 및 6-베타-할로-페니실란산과 같은 베타-락타마제 저해제가 1,1-알칸디올 그룹에 의해서 결합된 유사화합물이 기술되어 있다.

동일한 출원인에 의해 1981년 9월 9일 출원되어 계류중인 특허원 제300,421호에는 R₁이

이고, R₂가 알킬 또는 알콕시 그룹인 일반식(IX)의 화합물이 기술되어 있다.

암피실린, 6-[D-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실란산은 미합중국 특허 제2,985,648호에 기술되어 있다. 아목시실란, 6-[D-(2-아미노-2-[p'-하이드록시페닐]아세트아미도)]-페니실란산은 미합중국 특허 제3,192,198호 및 재특허된 미합중국 특허 제28,744호에 공지되어 있다. 아목시실린의 p-아실유도체는 미합중국 특허 제2,985,648호, 미합중국 특허 제3,520,876호 및 미합중국 특허 제4,053,360호에 기술되어 있다.

2-베타-아세톡시메틸-2-알파-메틸-페남-3-알파-카복실산, 1,1-디옥사이드는, 미합중국 특허 제4,256,733호에 유용한 베타-락타마제 저해제로 기술되어 있다.

2-베타-클로로메틸-2-알파-메틸-페남-3-알파-카복실산, 1,1-디옥사드는, 영국 특허원 제2,070,592호에 베타-락타마제 저해제로 기술되어 있다.

6-베타-하이드록시메틸페니실란산 1,1-디옥사이드와 1,1-알칸디올의 비스-에스테르는 미합중국 특허 제4,342,768호에 기술되어 있다. 6-알파-하이드록시메틸페니실란산 1,1-디옥사이드의 상응하는 유도체는 동일한 출원인의 이름으로 1982년 1월 11일에 출원된 계류중인 특허원 제338,794호에 기술되어 있다. 6-아미노알킬 페니실란산 1,1-디옥사이드 베타-락타마제 저해제는 동일한 출원인의 이름으로 1982년 6월 14일에 출원된 계류중인 특허원 제383,324호에 기술되어 있다.

본 발명은 항균제인 일반식(I)의 화합물 및 그의 중간체에 관한 것이다. 일반식(I)의 항균성 화합물은 포유동물의 위장관계로부터 효율적으로 흡수된 다음에, 성분 페니실린, PCOOH, 및/또는 베타-락타마제 저해제, BCOOH, 또는 각 성분의 염으로 빠르게 전환된다. 상술한 본 발명 화합물은 다음 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 양이온성 또는 산부가염이다.

상기식에서,

A는 (C₁내지 C₁₂)알킬렌, (C₁내지 C₁₂)알킬리덴, (C₃내지 C₇)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 나프탈렌,

또는 페닐 또는 카복시에 의해 치환된 상술한 알킬렌 또는 알킬리덴이며;

R³는 수소 또는 (C₁내지 C₃)알킬이고;

n은 0 또는 1이며;

R과 R¹은 다르고, R은 P 또는 B이며, n이 0이면, R¹은 수소, (C₁내지 C₄)알킬, 벤질, CH(R³)Cl, CH(R³)I 또는 테트라부틸암모늄이고, n이 1이면 R¹은 P 또는 B이며;

Q¹은 수소, NH₂, N₃, 벤질옥시카보닐아미노, 4-니트로벤질옥시카보닐아미노 또는 1-메틸-2-메톡시 카보닐비닐아미노이고;

R⁴는 수소, OH, (C₂내지 C₇)-알카노일옥시, (C₂내지 C₇)-알콕시카보닐 또는 R⁵C₆H₄COO이며;

R⁵는 수소, (C₁내지 C₄)알킬, (C₁내지 C₄)알콕시, 불소, 염소, 브롬 또는 CN이다],

[여기에서, Y가 수소이면, X¹은 수소, CH₂OH 또는 CH(R⁸)-NH₂(여기에서, R⁸은 수소 또는 CH₃이다)

이며;

Y가 염소 또는 CH₃COO이면, X¹은 수소이고;

X³는 염소, 브롬 또는 요오드이다]

약제학적으로 활성인 화합물 및 일반식(I)의 염은,

a. n이 0인 경우에는, R¹이 (C₁내지 C₄)알킬, 수소 또는 그의 알칼리 금속염(이러한 염으로 바람직한 것은 나트륨 및 칼륨 염이다)이며;

b. n이 1인 경우에는, R 및 R¹중의 하나가 B이고 다른 하나가 P(여기에서, R²및 R⁴는 상기 정의한 바와 같고 Q¹은 수소 또는 NH₂이다)인 화합물이다.

이와 같은 항균제로 특히 바람직한 것은 n이 0인 경우에는 R¹이 수소 또는 그의 양이온성 또는 산 부가염이며, n이 1인 경우에는 R²가

인 화합물, 즉 일반식(II) 또는 (III)의 화합물(여기에서 R¹은 수소이다), 및 일반식 (IV)화합물이다.

A에 대하여 특히 바람직한 정의는 (C₁내지 C₁₂)알킬렌, (C₁내지 C₁₂)-알킬리덴, (C₃내지 C₇)사이클로알킬렌 또는 페닐렌이다. 더욱 특히, 바람직한 일반식(I)의 화합물은 A가 (CH₂)_m,

사이클로헥실렌 또는 페닐렌 [여기에서 m은 1 내지 8이며, x 및 y는 각각 0 또는 1 내지 6이고, R⁶는 수소 또는 (C₁내지 C₄)-알킬이며, R⁷은 (C₁내지 C₄)알킬이다]인 화합물이다.

훨씬 더 특히 바람직한 A의 정의는 (CH₂)₂, (CH₂)₃, (CH₂)₄, (CH₂)₈, C(CH₃)₂, 1,4-페닐렌 및 트란스-1,4-사이클로헥실렌이다.

본 발명 화합물을 유도하는 특히 바람직한 카복실산, BCOOH는 6-베타-브로모페니실란산, 클라불란산 및 다음 일반식(x)의 1,1-디옥소산이다.

상기식에서,

Y 및 X¹은 전술한 바와 같은 정의를 갖는다.

더욱 특히 바람직한 B의 정의는 Y가 수소이며, X¹이 수소 또는 CH₂OH인 일반식(X)의 카복실산으로부터 유도된 것이며, 가장 특히 바람직한 것은 Y 및 X¹이 모두 수소인 것으로, 즉 페니실란산, 1,1-디옥사이드로부터 유도된 것이다.

상기 일반식(IV) 및 R²가 4-R⁴C₆H₄CH(Q¹)CO인 하기 일반식(VI)의 본 발명 화합물에서 특히 바람직한 R⁴의 정의는 수소, OH, 아세톡시, 3급-부틸카보닐옥시 또는 이소부톡시카보닐옥시를 포함한다.

이러한 변형을 포함하는 본 발명 화합물에 있어서 특히 바람직한 Q¹의 정의는 수소, NH₂, N₃, 벤질옥시카보닐아미노 및 1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노이며, 이중에서 수소 또는 NH₂가 본 발명의 항균제에서 특히 바람직한 정의이다.

이외에 본 발명에서 제공된 특히 바람직한 화합물은 다음 일반식(V) 및 (VII)의 화합물이다.

상기식에서,

R¹은 수소, (C₁내지 C₄)알킬, 벤질, CH₂Cl, CH₂I 또는 카복실레이트 염형성 양이온이다.

이와같은 양이온 중에서 특히 바람직한 것은 테트라부틸암모늄 또는 알칼리금속 양이온이다. 바람직한 알칼리 금속 양이온은 나트륨 및 칼륨이다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R³가 수소인 화합물이다.

상기 정의한 바와 같은 P 또는 B부분중의 하나를 함유하는 본 발명 화합물은 중간체로써 또는 이들 중에 포함된 특정 페니실린 또는 베타-락타마제 저해제를 위한 활성 전구체로써 중요하다. 예를들어, A 및 R³가 정의한 바와 같고, R¹이 (C₁내지 C₄)알킬, 수소 또는 약제학적으로 무독한 양이온인 일반식(V)의 화합물은 설박탐의 중요한 전구체이며, R²가 4-R⁴C₆H₄CH(Q¹)CO이며 R⁴가 수소 또는 OH이고, Q¹이 NH₂이며 A 및 R³가 전술한 정의와 같고 R¹이(C₁내지 C₄)알킬 또는 수소인 일반식(VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 무독한 양이온성 또는 산부가염은 암피실린(R⁴=수소) 또는 아목시실린(R⁴=OH)의 유용한 전구체이다. R¹이 예를들어 CH₂Cl, 벤질 또는 테트라부틸암모늄인 화합물(V) 및 (VI), 및 수소 또는 NH₂가 아닌 Q¹그룹을 갖는 화합물(VI)는 유용한 중간체이다.

유사하게, B와 P부분을 모두 함유하는 본 발명 화합물은 중간체로써도 중요하며 항균제로도 유용한데, 이들은 포유동물의 위장관계에서 효율적으로 흡수되어 거의 동물량의 성분 페니실린 및 베타-락타마제 저해제로 빨리 전환된다. 상기 정의한 바와 같은 P 및 B 부분 중의 하나 또는 둘다에 유리 아미노 그룹을 갖는 일반식(I)의 본 발명 화합물은 산부가염을 형성할 수 있다. 이와같은 약제학적으로 무독한 산과의 염은 본 발명에 포함된다. 이와 같은 산의 예로는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 말산, 타타르산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 사카르산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, p-클로로벤젠설폰산 및 2-나프탈렌설폰산이 있다.

본 발명은 다음 구조식으로 표시되는 페니실란산의 유도체에 관한 것이다.

페니실란산의 유도체에 있어서, 비사이클릭 핵에 점선(……)으로 연결된 치환체는 치환체가 핵의 평면보다 아래에 있는 것을 나타낸다. 이와 같은 치환체는 알파-배위로 놓여 있다고 말한다. 반대로 비사이클릭 핵에 굵은선

으로 연결된 치환체는 치환체가 핵의 평면보다 위에 있는 것을 나타낸다. 이 후자의 배위는 베타-배위라 칭한다. 본 명세서에서 사용된 비사이클릭 핵에 직선(

)으로 연결된 치환체는 치환체가 알파-배위이거나 또는 베타-배위를 모두 이룰 수 있음을 나타낸다.

일반식(I) 내지 (IX)는 본 발명 화합물은 A가 전술한 정의를 갖는 일반식 HOOC-A-COOH의 디카복실산의 디에스테르로 칭한다. 예를들어, R⁴가 수소이며,

Q¹이 NH₂이고 A가 (CH₂)₂인 일반식(VIII)의 화합물은 6-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)페니실라노일 옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 숙시네이트로 명명하며;

R⁴가 하이드록시이고 A가 (CH₃)₂C이고 Q¹이 아지도인 화합물(VIII)은 6-[2-아지도-2-(p-하이드록시페닐)아세트아미도]-페닐실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸 말로네이트로 명명하고; R¹이 벤질이며, R³가 수소이고 A가(CH₂)₃인 일반식(V)의 화합물은 벤질 1,1-디옥소-페니실라노일옥시에틸 글루타레이트로 명명한다.

추가로, 본 명세서를 통해서 R²가 치환체

[여기에서, R⁴및 Q¹은 상기 정의한 바와 같다(단 Q¹은 수소가 아니다)]인 상기 정의한 바와 같은 P인 페니실린 부분을 갖는 본 발명 화합물이 언급되는 경우에 언제나, 다른 지시가 없는 한 상술한 치환체가 D-배위를 갖는 화합물을 언급하는 것이라고 이해된다.

일반식(I)의 화합물은 에테르의 합성을 위해 본 분야에서 공지된 방법중 대부분에 의해 제조할 수 있다. 그러나, 바람직한 방법은 카복실레이트 염과 할로메틸 에스테르(여기에서 "할로"는 이탈그룹 X이다)의 축합에 의한 염 형성을 포함한다. 바람직한 X의 정의는 염소, 브롬, 요오드, CH₃SO₂O, p-CH₃C₆H₄SO₂O이다. 예를 들어, R³가 H이고 R이 P이며, R¹이 B이고, P가

[여기에서, Q¹은 N₃, C₆H₅CH₂OCONH, p-NO₂C₆H₄OCONH 또는

이다]이며, B가

이고, M이 카복실레이트 염 형성 양이온, 바람직하게는 나트륨, 칼륨 또는 N(C₄H₉)₄양이온이며, X가 상기 정의한 바와 같은 경우에 대하여 다음과 같은 4가지의 일반적 방법이 기술되었다.

일반식(VIII)'의 아미노-보호된 생성물을 형성하는 상기 반응의 각각에 있어서, 각 카복실레이트 염과 할로메틸 에스테르는 약 0°내지 80℃, 바람직하게는 약 25°내지 50℃의 온도에서 극성 유기 용매의 존재하에 거의 동몰량으로 접촉시킨다. 상술한 바와 같이 거의 동물량의 반응물이 사용되는 반면에 10배 몰 과량까지의 카복실레이트 염이거나 또는 할로메틸에스테르의 과량이 적용될 수 있다. 여러 종류의 용매가 광범위하게 본 반응에 사용될 수 있지만, 반응시간을 최소로 하는 비교적 극성인 유기용매를 사용하는 것이 일반적으로 유리하다. 사용될 수 있는 대표적인 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세톤 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드가 포함된다. 실질적인 완결에 도달하기 위해 필요한 반응시간은 반응물의 성질, 반응온도 및 용매와 같은 요인의 수에 따라 변화한다. 그러나, 약 25℃에서는 약 10분 내지 약 24시간의 반응시간이 일반적으로 사용된다.

다음에, 일반식(VIII)'의 목적하는 아미노-보호된 화합물은 본 분야에서 숙련된 사람에게는 잘 알려진 방법으로 분리한다. 예를들어, 반응혼합물을 수불혼화성 용매(예, 에틸 아세테이트, 클로로포름 또는 디클로로메탄(내에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하여 건조한다. 용매를 증발시켜 일반식(VIII)'의 중간체를 얻어 이것을 원한다면 실리카겔 상에 크로마토 그라피하여 정제할 수 있다.

중간체(VIII)'로부터 아미노-보호그룹을 제거하는 것은 본 분야에서 잘 알려진 방법[참조예. Gross et al. in "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology", Academic press, New York, N.Y., Vol.3, 1981]에 의해 수행하며, 단지 베타-락탐환의 불안전성 및 에스테르 결합을 고려해야만 한다. 예를 들어,

Q¹이 1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노인 경우에, 보호 그룹(1-메틸-2-메톡시카보닐비닐)은 일반식(VIII)'의 화합물을 -10 내지 30℃ 범위의 온도에서 반응 불활성 용매내의 강 수용성 산(예. 염산) 1당량으로 처리하여 간단하게 제거할 수 있다. 전형적인 공정에 있어서, 엔아민 중간체는 수용성 아세톤 내에서, 염산 당량으로 처리한다. 반응은 일반적으로 단시간 내에, 예를 들어 1시간내에 완결된다. 다음에, 아세톤을 진공중에서 증발시켜 제거하고, 메틸 아세토 아세테이트 부산물은 에테르로 추출하여 제거한다. 마지막으로, 일반식(VIII)의 화합물(Q¹=NH₂)을 그의 염산염으로써, 동결건조에 의하여 회수한다.

Q¹이 아지도, 벤질옥시카보닐아미노, 또는 4-니트로벤질옥시카보닐아미노인 일반식(VIII)의 중간체 화합물은 중간체화합물(VIII)에 대하여 촉매적 가수소분해를 위해 통상적으로 사용되는 공정을 적용시킴에 의해 상응하는 아미노화합물(VIII, Q¹=NH₂)로 전환될 수 있다. 중간체는 촉매적 양의 가수소분해 촉매의 존재하에서 수소대기, 또는 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 희석제와 임의로 혼합한 수소 대기 하에서 교반하거나 진탕한다.

본 가수소분해에 적합한 용매는 메탄올 및 이소프로판올과 같은 저급알칸올; 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 저분자량 에스테르; 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소; 물; 및, 이들 용매의 혼합물이다. 그러나 일반적으로는 출발물질을 용해하는 조건을 선택한다. 자수소분해는 통상 0 내지 60℃범위의 온도 및 1 내지 10 기압, 바람직하게는 약 3 내지 4기압 범위의 압력에서 수행한다. 이와 같은 가수소분해 반응에서 사용되는 촉매는 이와 같은 종류의 전환을 위해 본 분야에서 공지된 형태의 시약이며, 대표적인 예로는 닉켈 및 팔라듐, 백금 및 로듐과 같은 귀금속이 있다. 촉매는 일반적으로 중간체 일반식(VIII)의 중량의 0.5 내지 5.0배, 및 바람직하게는 1.0배의 양으로 사용한다. 때때로, 불활성 지지체상에 촉매를 현탁시키는 것이 편리하며, 특히 편리한 촉매는 탄소와 같은 불활성 지지체상에 현탁된 팔라듐이다.

[여기에서 Q¹은 수소이다]인 일반식(III),(VI),(VII) 또는 (VIII)의 화합물과 같은 페니실린 부분 P를 함유하며 B에는 아미노 그룹을 함유하지 않는 나머지 본 발명 화합물은 예를들어, 상술한 것과 동일한 방법에 의해 제조하나 단, 마지막 단계인 아미노-보호 그룹의 제거는 물론 필요하지 않다.

나머지 일반식(I) 또는 (II)의 베타-락타마제 함유 본 발명 화합물 중의 모두는 또한 적절한 전구체로부터 출발하여 상기 공정에 의해 제조할 수 있으나, 단지 전구체는 B가 다음 일반식인 것이다.

상기식에서,

Y는 수소이며, X¹은 CH(R²)NH₂[여기에서, R³은 수소 또는 CH₃이다]이다.

후자의 베타-락타마제 부분을 함유하는 화합물(I) 또는 (II)를 제조하는 바람직한 공정은 예를들어 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)페니실라네이트 1,1-디옥사이드와 같은 아미노 보호된 베타-락타마제로 출발한다. 이것을 연 BCOOM[여기에서, M은 나트륨, 칼륨 또는 테트라부틸암모늄이다]으로 전환시킨 다음에 염을 상술한 바와 같이, 예를들어 일반식(III)' 또는 일반식 XCH(R³)OCOA-COOR¹의 중간체와 반응시킨다. 이어서 상술한 바와같이 가수소분해에 의해 아미노-보호 그룹을 제거하고 X¹이 CH(R²)NH₂인 목적하는 약제학적으로 활성인 화합물을 수득한다. 물론, 목적하는 생성물이 R²가 수소 또는

인 다음 일반식(XV)의 화합물이라면, 페니실린 부분에 존재하는 어떤 아미노-보호 그룹은 동시에 제거할 수 있다.

Q¹이 NH₂인 일반식(VII)의 항균화합물을 제조하는 변형공정에는 다음 일반식(XVI)의 중간체를 적용한다.

상기식에서,

R⁹는 Q²또는

이며; Q²는 아지도, 벤질옥시카보닐아미노 또는 p-니트로 벤질옥시카보닐아미노이고;

R¹⁰은 수소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;

R¹¹은 염소, 브롬 또는 요오드이다.

예를들어, 아지도의 가수소분해를 위한 상술한 방법에 의해 촉매적 수소화된 중간체(XVI) 또는 일반식 (VIII)의 벤질옥시카보닐아미노 화합물은 Q², R¹⁰및/또는 R¹¹치환체에서 동시에 가수소분해되어 Q¹=NH₂인 일반식(VIII)의 본 발명 화합물을 수득한다.

중간체(XVI)는 일반식(VIII)'의 중간체를 제조하는 상술한 방법과 유사한 방법에 의해 수득하며, 다만 상응하는 비치환된 1,1-디옥시페니실란산, 그의 염 또는 일반식(II)',(II)" 또는 (XIII)의 유도체 대신에 R¹⁰, R¹¹-치환된-1,1-디옥소페니실라네이트를 사용한다.

필요한 R¹⁰,R¹¹-2치환된 1,1-디옥소페니실란산 및 그의 염의 제조방법은 미합중국 특허 제4,234,579호, 미합중국 특허 제4,342,772호 및 벨기에 특허 제882,028호에 지시되어 있다.

일반식(II)의 중간체는 예를들어 R³가 수소인 경우를 위해 이하에 기술된 바와 같이 수득할 수 있다.

상기식에서,

A,B,M 및 X는 상기에서 정의한 바와 같고,

X²는 X 또는 X보다 더 나은 이탈그룹으로, 예를 들면, X가 염소일때는 X²는 염소, 브롬, 요오드, OSO₂Cl, OSO₂CH₃또는 p-CH₃OC₆H₄SO₂O일 수 있다.

특히 바람직한 X²의 정의는 브롬 및 요오드이다.

벤질 반(half)에스테르의 염을 1,1-디옥소페니실란산의 할로메틸 에스테르와 반응시켜 R¹이 벤질인 일반식(II)의 화합물을 형성하는 상기의 구체적으로 설명된 첫번째 단계는 일반식(VIII)의 중간체를 제조하는 상술한 방법과 같이 수행한다.

벤질 그룹의 선택적 제거는 대표적으로 Q¹이 아지도, 벤질옥시카보닐아미노 또는 4-니트로벤질옥시카보닐아미노인 일반식(VIII)의 화합물을 Q¹=NH₂인 상응하는 일반식(VIII)의 본 발명화합물로 전환시키는 상술한 공정과 동일한 방법 및 조건에 의한 촉매적 가수소분해에 의해 수행한다. 특히 바람직한 방법은 3 내지 4 기압에서의 탄소상 팔라듐 촉매 및 용매로써 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트를 사용하는 것이다. 다음에, 일반식(II, R¹은 수소)의 카복실산은 표준 방법에 의해 분리할 수 있으며, 또는 편리하게 산은 적절한 염기와 반응하여 M이 상술한 바와 같은 카복실레이트 염 형성 양이온인 일반식(II)'의 상응하는 염을 형성할 수 있다. 일반식(II)'의 나트륨 및 칼륨 염을 수득하는 바람직한 방법은 염기로 2-에틸헥사노산의 나트륨 또는 칼륨 염을 사용한다. 대표적으로, 일반식(II)의 카복실산을 에틸 아세테이트내에 용해시키고, 교반하면서 나트륨(또는 칼륨) 2-에틸헥사노에이트 동물량을 가하여, 침전된 일반식(II)'의 염을 여과하여 모으고 세척한다.

M이 테트라부틸암모늄인 일반식(II)'의 염은 상응하는 산, 나트륨 또는 칼륨염으로부터 수득할 수 있다. 예를 들어, 일반식(II)의 카복실산을 사용하는 경우에는, 대표적으로 이것을 수불혼화성 유기용매, 바람직하게는 클로로포름 존재하에서 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 동몰량과 반응시킨다. 용매층을 분리하여 용매를 증발시키고 생성물을 분리한다.

일반식(II)"의 중간체는 상응하는 일반식(II)"의 화합물과 XCH₂X²의 반응에서 MX²성분을 제거함에 의해 수득한다. [여기에서 M,X 및 X²는 상기 정의한 바와 같다]. 반응은 일반식(VIII)의 중간체를 제조하는 상술한 방법과 동일한 방법 및 조건을 적용하여 수행한다.

일반식(III)의 중간체는 일반식(II)의 중간체를 제조하는 상술한 방법과 동일한 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있으나, 단 BCOOCR(R³)X대신에 유사한 페니실린 유도체인 PCOOCH(R³)X를 사용하며, 예를 들어 R³가 수소인 경우는 아래와 같이 기술한다.

상기식에서, A,M,X 및 X²는 상기 정의한 바와 같다.

아미노-보호 그룹은 일반식(VIII)의 중간체 화합물을 동일한 식의 아미노 화합물로 전환시키는 상술한 방법으로 제거할 수 있다.

R⁴가 상기 정의한 바와 같은 아실옥시 또는 알콕시카보닐옥시인 본 발명 화합물은, 예를들어 6-아미노페니실란산을 다음 일반식의 적절한 산 또는 미합중국 특허 제4,053,360호에 기술된 방법에 의한 카복실 활성화 유도체로 아실화함에 의해 제조된 적절한 p-아실아목시실린 또는 p-알킬옥시카보닐아목시실린으로 출발하여 제조할 수 있다.

변형하여, R⁴가 하이드록시인 일반식(VIII)'의 중간체 및 일반식(VI) 및 (XIII)의 그의 전구체는 상술한 바와 같이 제조할 수 있으며, 이어서 일반식(VIII', R⁴=OH)의 중간체는 아실화 알콕시카보닐화하여 R₄가 포르밀옥시, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시 또는 상술한 바와같은 R⁵C₆H₄COO인 일반식(VIII)의 상응하는 화합물을 제공한다.

R⁴가 하이드록시이고 Q¹이 전술한 정의와 같은 일반식(VIII)'중간체의 아실화 또는 알콕시카보닐화는 예를 들어 상술한 일반식(VIII)'의 화합물을 적절한 산 클로라이드 또는 산 무수물 또는 혼합 무수물과 반응시킴에 의해 수행할 수 있다. 반응은 통상적으로 반응-불활성 용매계의 존재하에서 수행한다. 대표적인 공정에서, 적절한 산클로라이드 또는 산 무수물 0.5 내지 2.0몰 당량 및 바람직하게는 약 1몰당량을 -10 내지 30℃ 범위의 온도에서 3급 아민의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 R⁴가 하이드록시인 일반식(VIII)의 출발화합물과 접촉시킨다. 본 아실화에 사용할 수 있는 반응-불활성 용매는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르; 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 저분자량 에스테르; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 저분자량 지방족 케톤; N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 3급 아미드; 아세토니트릴; 및 이들의 혼합물이다. 3급 아민은 일반적으로 출발 산 클로라이드 또는 산 무수물과 동등량으로 사용되며, 사용할 수 있는 대표적인 3급 아민은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 및 4-디메틸아미노피리딘이다.

n이 1인 일반식(I)의 공액(conjugate)항균 화합물의 제조에 유용한 중간체 이외에, R이 수소 또는 알칼리 금속양이온(예. 나트륨 또는 칼륨)인 일반식(II) 내지 (VI)의 카복실산 및 염은 베타-락타마제 저해제, BCOOH, 또는 페니실린 PCOOH[여기에서, B 및 P는 전술한 바와 같은 정의이다]의 유용한 전구체형이다. 이와같은 베타-락타마제 저해 화합물 중에서 특히 바람직한 것은 R¹이 수소, 나트륨 또는 칼륨이며, A 및 R¹이 전술한 정의와 같은 일반식(V)의 화합물로, 이것은 페니실란산 1,1-디옥사이드(설박탐)의 유용한 전구체이다.

유사하게, R¹이 수소, 나트륨 또는 칼륨이며, R²가 2,6-(CH₃O)₂C₆H₃CO, C₆H₅OCH₂CO 또는 4-R⁴-C₆H₄CH(NH₂)CO인 일반식(VI)의 페니실린 유도체 및 R²가 후자의 정의를 갖는 이러한 화합물의 약제학적으로 무독한 산 부가염은 상응하는 페니실린의 유용한 전구체이다. 이와 같은 유도체중에서 특히 바람직한 것은 R²가

인 일반식(VI)의 유도체 및 특히 R⁴가 수소 또는 OH인 것으로 이 화합물은 잘 알려진 항균제인 암피실린 및 아목시실린의 유용한 전구체형이다.

유리 아미노그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 산부가염을 형성하며, 이들 산부가염은 본 발명의 범주 및 한계 내에 있는 것으로 간주한다. 상술한 산 부가염은 페니실린 화합물에 대한 표준방법, 예를 들어 적합한 용매(예. 물, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올 또는 부탄올) 내의 일반식(I)화합물 용액을 적절한 산의 화학량론적 당량을 함유하는 용액과 결합시킴에 의해 제조한다. 염기 침전되면, 여과하여 형성된 염을 회수한다. 변형하여, 염은 용매를 증발시키거나, 또는 수용액인 경우에는 동결건조에 의해 회수할 수 있다. 특히 중요한 염은 황산염, 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염, 시트레이트, 타트레이트, 파모에이트, 과염소산염, 설포살리실레이트, 벤젠설포네이트, 4-톨루엔설포네이트 및 2-나프틸렌설포네이트 염이다.

일반식(I)의 화합물, 및 그의 염은 페니실린 화합물에 대해 통상적인 방법, 예를 들면 재결정 또는 크로마토그라피에 의해 정제할 수 있으나, 베타-락탐 환계의 불안정성 및 에스테르결합을 고려해야만 한다.

베타-락타마제 저해제 잔기 B를 함유하는 일반식(IV)의 본 발명 화합물 중에 어떤 것은 상술한 가수소분해 조건에 대하여 충분히 안정하지 못하며, 이러한 화합물 중의 어떤 것은 예를들어 B가 다음과 같은 화합물이다.

상기식에서, X³는 염소, 브롬 또는 요오드이다. 상기 B부분을 한개 함유하는 본 발명 화합물(IV)의 특히 바람직한 제조방법은 예를 들어 이하에서 기술하는 바와 같은 완화한 가수분해 또는 완화한 환원 방법에 의해 제거할 수 있는 보호 그룹의 사용을 포함한다.

상기식에서,

A,B 및 R⁴는 상기 정의한 바와 같고, M은 양이온, 바람직하게는 나트륨, 칼륨 또는 테트라부틸암모늄이며,

R¹²는 완화한 가수분해 또는 완화한 환원 방법에 의해 제거할 수 있는 아미노 보호 그룹이다.

적합한 그룹의 예로는 트리페닐메틸 및

[여기에서 R¹³은 탄소원자 1개 내지 3개를 갖는 알콕시 또는 NH₂이다]이 있다.

변형하여, 가수소분해 조건에 대하여 안정하지 않은 일반식(IV)의 화합물은 다음과 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기식에서,

A,M 및 R¹²는 상기 정의한 바와 같으며, B는 상기 정의한 바와같은 베타-락타마제 저해제의 잔기이고 바람직하게는 가수소분해 조건에 불안정한 것이며,

R¹⁴는 완화한 가수분해 또는 환원에 의해 제거 가능한 카복시 보호 그룹이며, 예를들면 P-NO₂C₆H₄CH₂, R^aR^bR^cSi 또는 R^aR^bR^cSiCH₂CH₂[여기에서 R^a,R^b및 R^c의 각각은 탄소원자 1개 또는 12개를 갖는 알킬, 아릴 또는 탄소원자 5개 내지 8개를 갖는 아르알킬이다]이다.

선행기술의 설명에서 상술한 바와 같이, 본 발명 화합물의 합성에 출발물질로 사용되는 베타-락타마제 저해제 중의 대부분은 본 분야에서 공지된 것이다. 6-알파-하이드록시-메틸페니실란산 1,1-디옥사이드는 반응-불활성 용매중의 벤질 6,6-디브로모페니실라네이트를 3급-부틸리튬 또는 3급-부틸마그네슘 클라로이드와 반응시킴에 의해 제조한다. 다음에 생성된 에놀레이트를 포름알데히드로 처리하고 생성된 벤질 6-브로모-6-하이드록시메틸페니실라네이트 이성체의 혼합물을 분리한다. 이 혼합물을 예를들어 m-클로로퍼벤조산과 같은 유기 과산을 사용하여 상응하는 1,1-디옥사이드로 산화시킨다. 분리된 설폰을 탄산칼슘상 팔라듐 촉매의 존재하에서 수소화하여 목적하는 6-알파-하이드록시메틸페니실란산 설폰을 형성시킨다.

상술한 6-베타-하이드록시메틸페니실란산 설폰은 1982년 8월 3일에 특허된 미합중국 특허 제4,342,768호에 기술되어 있다.

6-아미노메틸-및 6-(1-아미노)에틸-페니실란산 1,1-디옥사이드의 바람직한 제조방법은 또한 벤질 6,6-디브로모페니실라네이트로 출발한다. 이것을 짧은 시간 동안-100 내지 -50℃에서 에테르용매내에서 메틸마그네슘 브로마이드 1몰 당량과 반응시킨다. 생성된 모노-그리나드 시약을 동일 온도에서 약 0.5 내지 2시간 동안 벤질옥시카복스아미도 메틸 아세테이트 또는 1-벤질옥시카복스아미도 에틸 아세테이트 약 0.5몰 당량과 접촉시켜, 예를 들어 벤질 6-브로모-6-벤질옥시카보닐아미노메틸페니실라네이트의 에피머의 혼합물을 수득한다. 이것을 다음 단계에서 반응시키거나, 또는 혼합물은 칼럼 크로마토그라피에 의해 분리할 수 있다. 다음 단계에서, 브롬원자를 예를들어 60 내지 100℃에서 임의로 유리기 개시제, 바람직하게는 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN)소량 및 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매의 존재하에 트리-n-부틸틴 하이드라이드로 할로겐 분해함에 의해 제거할 수 있다. 다음에 6-베타-벤질옥시카보닐아미노메틸페니실라네이트 에스테르를 결정화에 의해 회수하고(출발물질로 에피머의 혼합물을 사용한 경우), 6-알파 에피머는 모액의 증발 및 잔사의 크로마토그라피에 의해 회수한다. 다음에 에피머성 설파이드는 6-하이드록시메틸페니실라네이트에 대하여 상술한 바와 같이 설폰으로 산화시키고, 벤질 보호 그룹은 표준 가수소분해 방법에 의해 제거한다.

본 발명의 항균성 화합물의 염에 대한 치료학적 용도를 기대하는 경우에는 약제학적으로 무독한 염의 사용이 필요하며, 그러나 이들 이외의 염들도 여러가지 목적을 위해 사용할 수 있다. 이와 같은 목적은 특징 화합물의 분리 및 정제, 및 약제학적으로 무독한 염과 이들의 비-염 부분 사이의 전환을 포함한다.

n이 1이며, R 및 R¹중의 하나가 B이고 다른 하나가 상기 정의한 바와 같은 P [여기에서 R²는 2,6-디메톡시벤조일, 펜옥시아세틸 또는

이다]인 본 발명의 일반식(I)의 공액화합물; 일반식(II) 또는 (V)의 카복실산, 그의 저급 알킬 에스테르 및 알칼리 금속염 이외에도 R²가 2,6-디메톡시벤조일, 펜옥시아세틸 또는

인 일반식(VI)의 화합물의 카복실산, 저급알킬 에스테르 및 알칼리 금속염 및 유리아미노(NH₂)그룹을 함유하는 이들 화합물의 산부가염, 이들 모두는 포유동물의 생체내에서 항균활성을 가지고 있다. 이러한 활성은 페니실린 화합물에 관한 표준 기술에 의해 증명될 수 있다. 예를 들어, 상기 일반식(I),(II),(V) 또는 (VI)의 화합물은 병원성 세균의 표준배양물을 복강내 접종시켜 급성감염을 일으킨 쥐에 투여한다. 감염 중증도는 쥐에게 LD₁₀₀(LD₁₀₀: 대조쥐의 100%가 항상 사망하는데 필요한 최소 접종량)의 1 내지 100배의 양을 투여하여 표준화한다. 시험의 마지막에, 세균을 감염시킨 쥐 및 또는 본 발명 화합물을 투여한 쥐 중의 생존한 쥐의 수를 세어 평가한다. 일반식(I)의 항균성 화합물 및 일반식(II), (V) 및 (VI)의 카복실산, 에스테르 및 알칼리 금속염은 경구(P.O.) 및 피하(S.C.)경로로 투여할 수 있다.

본 발명의 항균성 화합물의 생체내 활성은 인간을 포함한 포유동물에 있어서 경구 및 비경구 투여 방법으로 세균 감염을 억제하는 데 적합하다. 화합물은 인간에게 감수성인 세균에 의해 야기된 감염의 억제에 유용하다.

본 발명의 화합물, 예를들어 R⁴가 수소가 아닌 일반식(VIII, Q¹=NH₂)중의 하나는 포유동물에게 경구 및 비경구 투여한 후에 6-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]-아세트 아미도)-페니실란산(아목시실린) 및 페니실란산 1,1-디옥사이드(설박탐)로 분해된다. 다음에 설박탐은 베타-락타마제 저해제로써 기능을 나타내며, 이것은 아목시실린의 항균 유효성을 증가시킨다. 유사하게,

R⁴가 수소인 일반식(VIII)의 화합물은 6-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실란산(암피실린) 및 설박탐으로 분해된다. 그러므로, 일반식(I)의 공액 항균성 화합물은 페니실린 PCOOH 및 BCOOH의 거의 동물량의 혼합물, 예를 들어 Q¹이 NH₂이며 R⁴가 HO인 화합물(VIII)로 아목시실린 및 설박탐의 1 : 1 혼합물 또는 R⁴가 수소인 상응하는 화합물로 암피실린 및 설박탐의 1 : 1혼합물에 감수성인 세균의 억제에 사용한다. 이와 같은 세균의 예에는 에세르키아 콜리(Escherichia coli) 및 스타필로코커스 오레우스(Stapylococcus aureus)의 감수성 균주가 있다.

일반식(II)의 카복실산 및 특히 다음 일반식(V)의 화합물, 알킬 부분에 탄소원자 1개 내지 4개를 갖는 알킬 에스테르, 및 그의 알칼리 금속염, 특히 나트륨 및 칼륨염은 설박탐의 경구 또는 비경구 전구체로써 유용하며, 이들은 베타-락타마제 저해제로써의 치료학적 용도를 가지고 있다. [예를 들어 미합중국 특허 제4,234,579호에는 설박탐의 치료학적 용도가 기술되어 있다].

상기 정의한 일반식(VI)의 항균성 카복실산, 에스테르 및 염, 특히 다음 일반식 (XX)의 화합물, 그의(C₁내지 C₄)-알킬 에스테르 및 약제학적으로 무독한 산부가염 및 양이온성 염은 아목시실린(R⁴가 수소가 아닌 경우) 및 암피실린(R⁴가 수소인 경우)의 경구 및 비경구 전구체형으로 유용하다.

Q¹또는 X¹중에 유리 NH₂그룹을 함유하는 일반식(I)의 본 발명 화합물의 약제학적으로 무독한 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 글루콘산, 사카르산, 벤륨설폰산 P-톨루엔설폰산, P-클로로벤젠산, 및 2-나프탈렌설폰설폰산의 염을 포함한다.

일반식(II),(III),(V) 또는 (VI)의 카복실산 화합물의 약제학적으로 무독한 양이온성 염의 예에는 나트륨 및 칼륨염과 같은, 알칼리 금속염뿐 아니라 암모늄염 및 N-메틸글루카민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 에탄올 아민 및 프로카인과 같은 약제학적으로 무독한 아민의 염이 포함된다.

R¹이(C₁내지 C₄)알킬, 수소 또는 그의 약제학적으로 무독한 염인 일반식(II) 및 (III)의 상기 전구체는 또한 두 화합물의 물리적 혼합물로 투여할 수 있으며, 바람직하게 상술한 혼합물은 약 1 : 3 내지 3 : 1 범위의 중량비를 갖는 것이다. 이와 같은 혼합물은 또한 포유동물에게 경구이거나 또는 비경구 투여함에 의해 분해되어 베타-락타마제 저해제(BCOOH) 및 페니실린(PCOOH)의 혼합물을 형성한다.

에세르키아 콜리 또는 스타필로코커스 오레우스의 특정 균주가 특정한 치료학적 화합물 또는 혼합물에 감수인성지의 여부를 결정하기 위해서는, 전술한 생체내 시험을 사용할 수 있다. 또한 아목시실린 및 설박탐 또는 암피실린/설박탐의 1 : 1혼합물의 최소 억제농도(MIC)를 특정할 수 있다. 최소 억제농도는 뇌심장침출(brain heart infusion BHI)한천 및 접종 실시장치를 사용하는 항생제 감수성 시험에 대한 International Collaborative Study(Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B : 64-68[1971])에 의해 추천된 공정에 의해 측정할 수 있다. 밤새 배양한 시험관을 표준 접종물(약 0.002ml 내지 20,000 내지 10,000세포를 한천 표면에 놓는다 : BHI 한천 20ml/디쉬)로 사용하기 위해 100배로 희석한다. 시험 약물의 초기농도를 200mcg/ml로 하여 시험 화합물의 2배 희석액 12가지를 사용한다. 37℃에서 18시간 배양한 후에 판을 관찰할 때 단일 콜로니는 무시한다. 시험 미생물의 감수성(MIC)은 육안으로 판정할 때 균증식을 완전히 억제할 수 있는 화합물의 최저농도로 받아들여 진다.

본 발명의 항균 화합물 또는 그의 염을 포유동물, 특히 사람에게 사용할 때는, 본 화합물을 단독으로 투여하거나 또는 다른 항생물질 및/또는 약제학적으로 무독한 담체 또는 희석제와 혼합하여 투여할 수 있다. 상술한 담체 또는 희석제는 투여방법을 기초로 하여 선택한다. 예를 들어 경구투여 방법을 고려할때, 본 발명의 항균화합물은 정제, 캡슐제, 로젠지, 트로치제, 산제, 시럽제, 엘릭서제, 수성액제 및 현탁제등의 형태로 표준 약제학적 관례에 따라 사용될 수 있다. 활성성분의 담체에 대한 비율은 고려되는 제형뿐 아니라 활성성분의 화학적 특성, 용해도 및 안정성에 물론 관계된다. 경구용정제의 경우에, 통상 사용되는 담체에는 락토스, 나트륨 시트레이트 및 인산염이 포함된다. 전분을 포함한 여러가지의 봉해제, 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 활탁제가 정제에 통상 사용된다. 경구용 캡슐제의 경우에 유용한 희석제는 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(예. 2000 내지 4000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜)이다. 경구목적으로 수성 현탁제가 필요한 경우, 활성성분을 유화 및 현탁화제와 혼합한다. 원한다면, 감미제 및/또는 방향제를 가할수도 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내로 비경구투여하기 위해서 통상적으로는 활성성분의 무균용액을 제조하여 그 pH를 적절히 조절하고 완층화한다. 정맥내 사용을 위해서는, 용질의 총농도를 조절하여 제제가 등장성이 되도록 해야 한다.

앞서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항균 화합물은 인체에 대해 사용되며 그 1일용량은 다른, 임상적으로 사용되는, 페니실린 항생제와 크게 차이가 없다. 개별적 환자의 적절한 용량은 궁극적으로는 처방을 내는 주치의가 결정하는데, 이는 환자 증상의 형태 및 정도뿐 아니라 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라지리라 예측할 수 있다. 본 발명의 항균 화합물은 통상적으로 1일, 체중 kg당 20 내지 약 100mg의 용량으로 경구사용되며, 1일 체중 kg 당 약 10 내지 100mg의 용량에서 비경구적으로 사용되는데, 보통은 분할 투여 된다. 경우에 따라서는 상기 범위를 벗어나는 용량을 사용해야 하는 수도 있다.

다음 실시예 및 제조실시예는 단지 본 발명을 더 상세히 설명하기 위해 제공된다. 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)은 듀테로 클로로포름(CDCl₃) 또는 듀테로 디메틸설폭사이드(DMSO-d₆)중의 용액에 대해 측정되며 피크위치는 테트라메틸실란으로부터 저자장 쪽으로 ppm단위로 나타낸다. 피크 형태는 다음의 약자로 나타낸다 : bs브로드 단일선 ; s단일선 ; d이중선 ; t삼중선 ; g사중선 ; m다중선.

[실시예 1]

디카복실산의 모노벤질 에스테르

A. 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실산 모노벤질 에스테르

3급-부탄올(가온된) 20ml내의 디벤질 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트 1.0g(2.8밀리몰)의 용액에 3급-부탄올 10ml 내의 수산화칼륨 1.9g의 용액을 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 혼탁한 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 물에 용해시켜 pH 5.3으로 산성화한 다음, 30분 후에 묽은 염산으로 pH 5.25가 되도록 산성화한다. 침전된 고체를 필터상에 모으고, 묽은 중탄산 나트륨 용액내에 재용해시켜 이것을 pH 5.25로 재조정하여 정제된 모노에스테르를 침전시킨다.

1H NMR(DMSO-D₆) ppm(델타) : 1.1 내지 2.3(m,10H), 5.1(S,1H), 7.35(s,5H).

B. 모노벤질 테레프탈레이트

3급-부탄올 200ml 내의 디벤질 테레프탈레이트 10g의 온용액에 3급-부탄올 100ml 및 물 10ml 내의 수산화칼륨 1.9g의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔사를 물에 용해시켜 pH 5.3으로 산성화하고 상기 A항에서와 같이 완결시켜 융점 178℃의 목적하는 모노에스테르를 56%수율로 수득한다.

1H-NMR(DMSO)ppm(델타) : 5.3(s,2H), 7.4(s,5H), 7.1(s,4H) ; 적외선 흡수피크 : 1690cm^-1및 1710cm^-1

수산화 나트륨 동물량을 함유하는 벤질알콜(25ml)내에서 디벤질 테레프탈레이트(15g)를 실온에서 밤새 교반하여 비누화하고 에틸 에테르로 연마하여 모노벤질 테레프탈레이트의 칼륨염을 75%수율로 수득한다.

C. 모노벤질 이소프탈레이트

디벤질 이소프탈레이트는, 용매로서 벤질 알콜을 사용하여 상기 공정에 의하여 75% 수율로 모노벤질 에스테르, 칼륨 염으로 전환된다.

1H-NMR(D₂O) ppm(델타) : 5.1(s,2H), 7.2(s,5H), 7.6 내지 7.8(m,3H), 8.4(t,1H).

D. 다음의 디카복실산의 모노벤질 에스테르는 상기 공정에 의하여 유사하게 수득된다.

1,2-사이클로프로판디카복실산 1,3-사이클로부탄디카복실산 트란스-1,2-사이클로부탄디카복실산 1,3-사이클로펜탄디카복실산 트란스-1,3-사이클로헥산디카복실산 1,4-사이클로헵탄디카복실산 1,3-사이클로헵탄디카복실산 1,4-나프탈렌디카복실산 2,6-피리딘디카복실산 2,4-피리딘디카복실산 2,5-피리딘디카복실산 3,5-피리딘디카복실산 2,5-피라진디카복실산 2,5-푸란디카복실산 2,5-티오펜디카복실산 트란스-1,2-사이클로헥산디카복실산 1,12-도데칸디카복실산 1,10-데칸디카복실산 n-부틸말론산 메틸말론상 에틸말론산 이소프로필말론산 디에틸말론산 디-n-부틸말론산 3-메틸글루타르산 3-에틸글루타르산 3-에틸-3-메틸글루타르산 2-메틸글루타르산 2,2-디메틸글루타르산 2-메틸숙신산 2-페닐숙신산 3-메틸아디프산 3-n-부틸아디프산 3,3-디-n-프로필글루타르산 3,3-디이소부틸글루타르산 페닐말론산 트리카브알릴산

[실시예 2]

시스-1,2-사이클로헥산디카복실산 모노벤질 에스테르

톨루엔 200ml 내의 시스-1,2-사이클로헥산디카복실산 무수물 15.4g(0.10몰)에 톨루엔 50ml 내의 벤질알콜 10.8g(0.10몰)의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에 60℃로 가온하고 이 온도에서 1시간 동안 유지시킨다. 용매를 증발시켜 용량을 적게하고 냉각시켜 침전된 고체를 여과하여 생성물 모노에스테르를 수득한다.

또 한편으로는, 톨루엔 내의 반응 혼합물의 에탄올성 수산화 칼륨의 동몰량으로 처리하여 모노벤질에스테르의 칼륨염을 수득한다. 나트륨염은 유사한 방법으로 메탄올성 수산화 나트륨을 사용하여 수득한다.

상응하는 모노벤질 에스테르 또는 그의 나트륨 또는 칼륨염은 상기 공정에 의하여 다음에 디카복실산 무수물로부터 수득한다.

숙신산무수물

글루타르산 무수물(밤새 톨루엔 내에서 환류) 시스-1,2-사이클로부탄카복실산무수물

프탈산 무수물

1,2-나프탈렌디카복실산 무수물 3,4-푸란디카복실산 2,3-피리딘디카복실산 2,3-피라진디카복실산

[실시예 3]

벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 숙시네이트

클로로포름 200ml 및 물 25ml 내의 벤질 숙시네이트 반에스테르 9.2g(0.044몰)의 혼합물에 격렬히 교반하면서 pH8.5가 될때까지 40% 수용성 테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 가한다. 클로로포름 층을 분리하여 수용성층을 클로로포름(1×100ml)으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 합쳐서 건조하고(Na₂SO₄) 진공중에서 농축하여 오일로 만든다. 오일을 200ml 톨루엔으로 합쳐서 요오도메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 16.5g(0.044몰)을 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하여 에틸 아세테이트로 400ml가 되도록 희석하고 침전된 테트라부틸 암모늄 요오다이드를 여과하여 제거한다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트 100ml로 세척하고 여액을 합쳐서 포화 NaHCO₃(1×100ml), 물(1×100ml), 염수(1×100ml)로 세척하고, 건조하여 (Na₂SO₄)진공중에서 농축하여 오일로 만든다. 1 : 1(V/V)에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔(1kg)상에 크로마토그라피하여 백색고체 8.5g(43%)을 수득한다.

1H NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.45(s,3H), 1.63(s,3H), 2.77(s,4H), 3.47(d,2H), 4.43(s,1H), 4.62(t,1H), 5.17(s,2H), 5.84(AB 4중선, 2H), 7.4(s,5H).

유사한 방법으로 적절한 모노벤질 에스테르로부터 다음 화합물들을 또한 제조한다 :

a. 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트-(61%수율)

1H-NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.42(s,3H), 1.6(s,3H), 1.8 내지 2.2(m,2H), 2.28 내지 2.68(m,4H), 3.45(d,2H), 4.4(s,1H), 4.6(t,1H), 5.14(s,1H), 5.8(AB 4중선, 2H), 7.37(s,5H).

b. 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 아디페이트-(47%수율)

1H-NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.46(s,3H), 1.63(s,3H), 1.53 내지 1.86(mm,4H), 2.22 내지 2.6(m,4), 3.46(d,2H), 4.42(s,1H), 4.6(t,1H), 5.13(s,2H), 5.82(AB 4중선, 2H), 7.33(s,5H).

c. 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트-(73.8%수율)

1H-NMR(CDCl₃₃) ppm(델타) : 1.4(s,3H), 1.53(s,9H), 3.45(d,2H), 4.4(s,1H), 4.56(t,1H), 5.22(s,2H), 5.78(AB 4중선 2H), 7.35(s,5H).

d. 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 말로네이트-(45%수율)

1H-NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.43(s,3H), 1.6(s,3H), 3.46(d,2H), 3.53(s,2H), 4.42(s,1H), 4.6(t,1H), 5.2(s,2H), 5.85(AB 4중선 2H), 7.39(s,5H) ; 적외선 스펙트럼(뉴졸)cm^-1: 1795,1790

e. 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 세바케이트-(54%수율)오일,

1H-NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.2 내지 1.9(m,18H), 2.1 내지 2.5(m,4H), 3.4(d,2H), 4.4(s,1H), 4.6(t,1H), 5.1(s,2H), 5.8(q,2H), 7.3(s,5H).

f. 유사한 방법으로, 실시예 1 및 2에서 수득한 잔유하는 모노벤질 에스테르를 다음 일반식의 상응하는 화합물로 전환시킨다.

상기식에서, A는 출발 모노벤질 에스테르에 대하여 정의한 바와 같다.

g. 또한, 상기 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디에스테르는 아디페이트 디에스테르에 대하여 이하에서 설명하는 바와같이 하여 제조한다.

나트륨 1,1-디옥소페니실라네이트 17.0g(0.0665몰), 벤질 클로로메틸 아디페이트 18.0g(0.0634몰), 테트라부틸암모늄 브로마이드 6.7g(0.020몰) 및 아세톤 300ml의 혼합물을 밤새 질소하에서 환류 가열시킨다. 아세톤을 증발시키고, 잔유한 겔을 에틸 아세테이트 300ml 내에 용해시킨다. 물(150ml)을 가하고, 유기층을 분리하고 수층을 새로 제조한 에틸 아세테이트(150ml)로 추출한다. 유기 추출물을 합쳐서 물(3×250ml) 및 염수(2×150ml)로 세척하여, 건조하고(Na₂SO₄), 진공중에서 농축하여 오일(31.8g)을 얻는다. 오일을 실리카겔 700g상에 크로마토그라피하여 2 : 1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시켜 극성이 덜한 불순물을 제거한 다음에, 1 : 1 에틸아세테이트/헥산으로 용출시켜 생성물을 분리한다. 생성물 분획으로부터 용매를 증발시키고 27.3g(89.5%)을 수득한다.

상기 공정에서 벤질 반 에스테르 대신에 상응하는 메틸 반 에스테르 또는 기타 알킬 반에스테르(여기에서 알킬은 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 또는 이소부틸이다)를 사용하여, 유사한 방법으로 상응하는 알킬 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디카복실레이트을 수득한다.

[실시예 4]

나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 숙시네이트

테트라하이드로푸란 75ml내의 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 숙시네이트 8.4g(0.019몰)의 용액을 테트라하이드로푸란(THF)내의 10%(w/w)탄소상 팔라듐 4g의 현탁액에 가하고 수소화 장치 상의 수소 50psi(3.52kg/㎠)하에서 진탕시킨다. 30분 후에, 촉매를 필터 에이드를 통하여 여과하여 제거하고, 케이크를 THF 75ml로 세척하여, 여액을 합쳐서 진공중에서 농축하고 에틸 아세테이트 75ml 내에 용해시킨다. 이 용액에 교반하면서 나트륨-2-에틸헥사노에이트 3.07g(0.019몰)을 가한다. 15분 후에, 침전을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 질소하에서 건조시켜 백색고체 6.8g(95%)을 수득한다.

유사한 방법으로, 다음의 나트륨 염을 제조하며, 단 나트륨 2-에틸헥사노 에이트의 첨가에 의해 침전이 형성되지 않는 경우에는, 침전을 형성시키기 위해 에틸 에테르를 가한다.

a. 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트-(93%수율)

¹H-NMR(D₂O) ppm(델타) : 1.48(s,3H), 1.63(s,3H), 1.6 내지 2.7(m,6H), 3.22 내지 3.98(m,2H), 4.68(s,1H), 4.8 내지 5.13(m,1H), 5.86(AB 4중선 2H).

b. 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 아디페이트-(79%수율)

¹H-NMR(D₂O) ppm(델타) : 1.46(s,3H), 1.63(s,3H), 1.44 내지 1.8(m,4H), 2.1 내지 2.6(m,4H), 3.1 내지 3.96(m,2H), 4.56 내지 4.76(HOD피크, C-3H를 차폐시킴), 5.0 내지 5.16(m,1H), 5.92(AB 4중선 2H).

c. 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트-(94%수율)^*

¹H-NMR(D₂O) ppm(델타) : 1.33(s,6H), 1.44(s,3H), 1.58(s,3H), 3.16 내지 3.9(m,2H), 4.65(s,1H), 4.93 내지 5.1(m,1H), 5.93(AB 4중선, 2H) ; 적외선 스펙트럼(뉴졸), 1780cm^-1

^*에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 침상결정을 수득한다.

d. 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 말로네이트-(88%수율)

¹H-NMR(D₂O) ppm(델타) : 1.45(s,3H), 1.6(s,3H), 3.2 내지 3.93(m,2H), 4.66(s,1H), 4.96 내지 5.13(m,1H), 5.88(AB 4중선 2H), CH₂-말로네이트 수소원자가 D₂O로 교환되었음을 나타낸다.

e. 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 세바케이트-(80%수율)

¹H-NMR(D₂O) ppm(델타) : 1.2 내지 1.7(m,18H), 2.15(t,1H), 2.45(t,2H), 3.45(d,1H), 3.65 내지 3.75(dd,1H), 4.75(s,1H), 5.15 내지 5.25(m,1H), 5.8 내지 6.0(dd,2H) ; 적외선 스펙트럼(KBr)cm^-1; 1570, 1770, 1800.

f. 실시예 3에서 수득한 잔유하는 벤질 에스테르를 수소화하고 상기 공정에 의해 상응하는 나트륨염으로 전환시킨다. 상응하는 칼륨 염은 상기 공정에서 칼륨-2-에틸 헥사노에이트를 사용하여 수득한다.

[실시예 4A]

결정성 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 아디프산수화물

아세톤 400ml에 나트륨 1,1-디옥소페니실라네이트 48.5(0.19몰), 벤질 클로로메틸 아디페이트 48.0g(0.17몰) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 19.3g(0.06몰)을 가한다. 혼합물을 밤새질소하에서 환류가열하고 여과하여, 아세톤으로 세척하고 여액은 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 500ml내에 용해시키고, 염수 및 물 250ml씩으로 세척하고 염수로 재차 세척하여, 건조시킨다(MgSO₄). 진공에서 용매를 증발시켜 담황색 오일 89.6g을 수득한다. 오일을 에틸 아세테이트 250ml내에 용해시키고, 10% pd/C 20.0g을 가하여 혼합물을 1시간동안 3.52kg/㎠에서 수소화한다. 새로 제조한 촉매 15g을 가한 후에 수소화를 2.5시간동안 지속시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고, 케이크를 아세톤(1500ml)으로 세척하여 합친 여액과 세척액을 진공중에서 증발시켜 점성 오일을 수득한다. 오일을 아세톤 150ml내에 용해시키고, 물을 서서히 가하면 결정화가 시작되며, 다음에 물 800ml를 가할때까지 계속된다. 30분 동안 교반한 후에, 결정성 생성물을 여과하여 회수하고, 물로 세척하여, 공기 건조하여 목적 카복실산 58.2g을 수득한다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 융점 100 내지 102℃인 결정성 1수화물을 수득한다.

분석 : C₁₅H₂₁O₉NS-H₂O

계산치 C44.0 ; H5.66 ; N 3.42

실측치 C43.93 ; H5.65 ; N3.42

결정도는 X-선 결정학에 의해 증명된다.

[실시예 5]

나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트

A. 벤질 클로로메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트

중탄산 나트륨 3.06g(0.036몰), 칼륨 벤질 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트 5.46g(0.018몰), 물 50ml 및 클로로포름 500ml의 혼합물에 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 6.17g(0.018몰)을 가하여, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 층을 분리한다. 수층을 클로로포름으로 2회 추출하여 클로로포름 층을 합쳐서 건조하고 증발 건고시킨다. 생성된 테트라부틸암모늄 염을 염화 메틸렌(20ml)내에 용해시키고 용액을 0℃에서 브로모클로로메탄 20ml에 적가한다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 70시간동안 교반하고, 용매를 증발시켜 잔사에 에틸 아세테이트를 가한다. 침전된 테트라부틸암모늄 브로마이드를 여과하고 제거하고, 여액을 건조하여(Na₂SO₄) 진공중에서 증발시켜 조생성물 5g(91%)을 수득한다. 1 : 3 에틸 에테르/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 오일인 목적 생성물 1.9%(35%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₂)ppm(델타) : 1.0 내지 2.4(m,10H), 5.1(s,2H), 5.7(s,2H), 7.3(s,5H)

B. 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트

벤질 클로로메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트 4.2g(13.5밀리몰), 나트륨, 1,1-디옥소페니실라네이트 3.63g(14.2밀리몰), 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.45g(4.5밀리몰) 및 아세톤 100ml의 용액을 밤새 환류 가열시킨다. 아세톤을 증발시키고, 에틸 아세테이트(100ml)를 가하여, 용액을 물(3회), 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용매를 진공중에서 증발시켜 제거하고 조생성물을 수득하여 1 : 1에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제하여, 오일로 정제된 생성물 5.3g(78%)을 수득하고 이것은 다음 단계에서 사용한다.

¹H NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.3 내지 1.65(m,6H), 1.65 내지 2.6(m,10H), 3.4(d,2H), 4.4(s,1H), 4.55(t,1H), 5.1(s,2H), 5.8(q,2H), 7.3(s,5H) ; 적외선 스펙트럼(CHCl₃)cm^-1; 1730, 1760, 1810,

c. 질소 대기하에서, 에틸 아세테이트 50ml내의 상기 B항에서 수득한 벤질 에스테르 2.5g(4.9밀리몰)의 용액에 10% pd/C 촉매 1.5g을 가한다. 생성된 혼합물을 1 내지 2기압에서 약 20분 동안 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거하고 여액에 나트륨 2-에틸헥사노 에이트 0.82g(4.9밀리몰)을 가한다. 실온에서 30분동안 교반한 후에, 혼합물을 1/3용량으로 농축하고 3배 용량의 에틸 에테르를 가한다. 침전된 목적 화합물을 여과하고 에테르로 세척하여 질소하에서 건조하여 1.7g(79%단계수율)을 수득한다.

¹H NMR(D₂O)ppm(델타) : 1.3 내지 2.4(m,16H), 3.4 내지 3.6(m,2H), 4.6(s,1H), 4.9 내지 5.0(m,1H), 5.7(q,2H) ; 적외선 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1565, 1760, 1810, 1780.

[실시예 6]

결정성 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산카복실산

질소하에서 에틸 아세테이트 100ml 내의 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트 6.07g(12밀리몰)의 용액에 1%pd/C 촉매 3.2g을 가한다. 혼합물을 진탕하면서 50psi(3.52kg/㎠)에서 45분 동안 수소화한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에서 농축하여 잔유 오일을 수득하며 이것은 방치하면 결정화한다. 생성물을 질소 대기하에서 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 결정성 생성물 2.35g을 수득하고 이것은 약간의 오일을 함유하는 것으로 관찰된다. 이것을 에틸 아세테이트(100ml)내에 용해시키고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트 동량을 가한다. 침전된 나트륨 염을 45분 동안 교반하고, 1/3용량이 되도록 농축하여 에틸 에테르를 가하고 침전을 완결시킨다. 여과하여 나트륨 염을 모으고 에테르로 세척하여 질소하에서 건조한다. 나트륨염을 염산으로 산성화한 물(50ml)에 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 진공중에서 용매를 증발시켜, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화하고 질소하에서 건조하여 융점 118.5 내지 119℃인 생성물 1.85g(37%)을 수득하며 이것은 X-선회절에 의해 결정성이 관찰된다.

¹H NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.4(s,3H), 1.4 내지 1.55(m,4H), 1.6(s,3H), 2.05 내지 2.15(m,4H), 2.25 내지 2.45(m,2H), 3.4 내지 3.6(m,2H), 4.4(s,1H), 4.6 내지 4.65(m,1H), 5.7 내지 5.95(dd,2H) ; 적외선 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1700, 1760, 1780, 1800.

[실시예 7]

1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 테레프탈레이트 및 그의 나트륨 염

A. 벤질 클로로메틸 테레프탈레이트

물 300ml 내의 칼륨 벤질 테레프탈레이트 18.53g(0.062몰)의 용액에 클로로포름 600ml, 중탄산 나트륨 10.38g(0.121몰) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 20.95g(0.062몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 유기층을 분리하여 수용성상을 클로로포름으로 2회추출한다. 유기층을 합쳐서, 건조하고 (Na₂SO₄)용매를 증발시켜 벤질 테레프탈레이트의 테트라부틸암모늄염을 수득한다. 이것을 염화메틸렌 25ml내에 용해시키고, 용액을 0℃에서, 브로모클로로메탄 100ml에 적가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하여 생성물을 분리하고 실시예 5, A항에 기술된 방법에 의해 정제하여 융점 64 내지 66℃의 결정으로 목적하는 디에스테르를 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 5.3(s,2H), 5.9(s,2H), 7.3(s,5H), 8.1(s,4H) ; 적외선 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1720 및 1735

B. 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 테레프탈레이트

벤질클로로메틸 테레프탈레이트 6.34g(0.021몰), 나트륨 1,1-디옥소페니실라네이트 5.58g(0.022몰), 테트라부틸암모늄 브로마이드 2.24g(0.0069몰) 및 아세톤 200ml의 용액을 질소 대기하에서 18시간 동안 환류교반한다. 다음에 아세톤을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 내에 용해시켜 물로 3회 세척하고, 건조시킨다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 조생성물 11g을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산 1 : 1로 용출시키면서 실리카겔의 20×2cm칼럼을 통과시켜 정제한다. 생성물 분획을 증발시켜 목적하는 벤질 에스테르 10g(96%)을 오일로 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.4(s,3H), 1.5(s,3H), 3.4(d,2H), 4.4(s,1H), 4.6(t,1H), 4.6(t,1H), 5.4(s,2H), 6.1(q,2H), 7.4(s,5H), 8.1(s,4H) ; 적외선 스펙트럼(CHCl₃)cm^-1: 1725, 1745, 1780, 1810.

C. 에틸 아세테이트 50ml 내의 B항에서 수득한 벤질에스테르 9g의 용액을 배기시켜 공기를 제거하고, 질소대기하에 둔다. 여기에, 10%탄소상 팔라듐 촉매 2.5g을 가하고 혼합물을 3기압에서 20분 동안 수소화한다. 혼합물을 필터 에이드를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척액에 나트륨 2-에틸헥사노 에이트 2.98g을 가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한다. 생성된 농조한 혼합물에 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르 각각의 추가량 50ml씩을 가하고, 이것을 여과하여 에틸 에테르로 세척한다. 밤새 건조한 후에, 결정성 나트륨염 5.8g(75%)을 수득한다.

D. 물 50ml내의 상기 나트륨염 1g의 용액에 표준 염산 5ml를 가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 75ml로 추출한다. 에틸 아세테이트를 진공중에서 농축하여 슬러리를 얻고, 충분한 에틸 아세테이트를 가하여 침전을 완전히 용해시킨다. 이 용액을 교반하면서 운점까지 실온에서 헥산을 서서히 가한다. 다음에 이것을 증기욕 상에서 가온하여 용액을 형성시키고, 헥산수적을 가하여, 혼합물을 실온에서 냉각하고 냉장고 내에 둔다. 생성된 결정을 여과하여 모으고, 질소하에서 건조하여 융점 167 내지 169°(분해)의 목적산 900mg(95%)을 수득한다.

¹H-NMR(DMSO)ppm(델타) : 1.4(s,3H), 1.5(s,3H), 3.4(d,2H), 4.6(s,1H), 5.1 내지 5.3(m,2H), 6.1(q,2H), 8.1(s,4H) ; 적외선 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1700, 1750, 1780, 1810.

[실시예 8]

나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 이소프탈레이트

A. 벤질 클로로메틸 이소프탈레이트

실시예 7, A항의 공정에 따라, 물 45ml 및 클로로포름 500ml내의 칼륨 벤질이소프탈레이트 17.0g(0.058몰)을 그의 테트라부틸암모늄 염으로 전환시키고, 이것을 과잉의 브로모클로로메탄과 반응시킨다. 생성된 조생성물 15g을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 이것을 실리카겔 45g에 가하여, 혼합물을 슬러리로 만들고, 용매를 증발시킨다. 잔유 실리카겔을 실리카겔 8인치 칼럼상에 건조 충진시키고, 에틸 에테르/헥산 1 : 3으로 용출시킨다. 생성물 함유 분획으로부터 용매를 증발시켜 목적하는 디에스테르를 오일로 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 5.3(s,2H), 5.9(s,2H), 7.3(s,5H), 8.0 내지 8.3(m,3H), 8.55(t,1H).

B. 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 이소프탈레이트

벤질 클로로메틸 이소프탈레이트 12.22g(0.04몰), 나트륨 1,1-디옥소페니실라네이트 10.75g(0.042)몰, 테트라부틸암모늄 브로마이드 4.31g(0.0134몰) 및 아세톤 400ml의 혼합물을 30분 동안 환류가열한다. 아세톤을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 치환한다. 용액을 물(3회), 염수(1회)로 세척하고 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 에테르/헥산(65 : 35)으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그라피하여 오일 생성물을 41%수율로 수득하고 이것을 방치하면 결정화한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.3(s,3H), 1.5(s,3H), 3.4(d,2H), 4.5(s,1H), 4.6(t,1H), 5.3(s,2H), 6.0(q,2H), 7.4(s,5H), 7.5 내지 7.7(m,1H), 8.1 내지 8.4(m,2H), 8.7 내지 8.8(m,1H) ; 적외선 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1720, 1750, 1805.

C. B항에서 수득한 벤질 에스테르 8.14g(0.016몰), 10% Pd/C 촉매 2.5g 및 에틸 아세테이트 50ml의 혼합물을 실시예 7, C항의 공정에 의해 수소화한다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트 2.70g(0.016몰)을 가한다. 20분 동안 교반한 후에, 농조한 슬러리를 그의 용량의 1/3이 되도록 농축시키고 에틸 에테르를 가하여 침전을 완결시킨다. 생성된 결정을 여과하여 모으고 질소하에서 건조하여 목적 나트륨염 6.33g(90%)을 수득한다.

¹H-NMR(DMSO)ppm(델타) : 1.3(s,3H), 1.5(s,3H), 3.3 내지 3.4(m,1H), 3.5 내지 3.6(m,1H), 4.55(s,1H), 5.0 내지 5.2(m,1H), 6.05(q,2H), 7.45(t,1H), 7.8 내지 8.3(m,2H), 8.5(bs,1H) ; 적외선 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1575, 1620, 1740, 1810.

[실시예 9]

A. 벤질 1-클로로에틸-트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트

칼륨 벤질 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트 30.0g(0.10몰), 중탄산 나트륨 16.8g(0.20몰), 물 300ml 및 클로로포름 2.5l에 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 33.9g(0.10몰)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 층을 분리하여, 수층을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 합쳐서 증발 건조시키고, 잔사를 염화메틸렌 150ml내에 용해시킨다. 생성된 용액을 0℃에서 1-브로모-1-클로로에탄 100ml에 적가하고 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트로 연마하여, 여과하여 테트라부틸암모늄 브로마이드를 제거하고 여액을 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 목적 화합물을 수득한다.

B. 유사한 방법으로, 상기 공정에 의한 적절한 칼륨염, 벤질 에스테르 및 1-브로모-1-클로로알칸의 반응으로 다음 일반식의 화합물을 수득한다.

상기식에서, A 및 R³는 아래와 같다 :

[실시예 10]

출발물질로 선행 기술한 실시예에서 수득한 벤질 에스테르를 사용하여 지정된 일반식(V,R¹은 벤질)의 생성물을 수득하고, 실시예 7의 공정에 의해 상응하는 염(V,R¹은 나트륨 또는 칼륨)으로 전환시킨다.

[실시예 11]

테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]-페니실라네이트

클로로포름 300ml에 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]페니실란산 3수화물 39.3g을 가하고 물 50ml를 가하여, 혼합물의 pH를 40%수용성 테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 가하여 8.5로 조정한다. 층을 분리하여 수층을 황산 나트륨으로 포화시키고 새로 제조한 클로로포름으로 추출한다. 추출물 및 최초의 하층을 합쳐서 용매를 총용량 약 250ml가 되도록 증발시킨다.

여기에 메틸 아세토 아세테이트 150ml 및 무수황산 마그네슘 30g을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류가열시키고, 혼합물을 침강시켜 온유 기층을 경사한다. 등명한 클로로포름 용액을 냉각시켜 융점 182 내지 184℃(분해)의 목적화합물 결정을 52%수율로 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 0.8 내지 2.0(m,4H), 1.88(s,3H), 3.1 내지 3.6(m,8H), 3.6(s,3H), 4.17(s,1H), 4.58(s,1H), 5.05(d,1H), 5.38 내지 5.6(m,2H), 6.78(d,1H), 7.35(s,5H), 9.4(d,1H).

[실시예 12]

테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[4-하이드록시페닐]-아세트아미도)] 페니실라네이트

디클로로메탄 300ml에 6-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]-아세트아미도)페니실란산 3수화물 41.9g 및 물 50ml를 가한 다음에, 40%수용성 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 pH를 8.5로 조정한다. 세층을 얻는다. 상층을 분리하여 황산 나트륨으로 포화시킨 다음에, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 중간층 및 하층과 합쳐서 생성된 혼합물을 진공중에서 증발시켜 오일을 수득하고 아세톤으로 연마하여 결정화시킨다. 여기에서 테트라부틸암모늄 6-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)페니실라네이트 44.6g을 수득한다.

상기 염을 메틸 아세토 아세테이트 150ml에 가하고 이 현탁액을 맑은 용액이 얻어질 때까지(8분) 약 65℃에서 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음에 여과하여 고체를 회수한다.고체를 메틸 아세토 아세테이트로 세척하고 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 테트라부틸암모늄 6-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[4-하이드록시페닐]-아세트 아미도)페니실라네이트 결정 49.25g을 수득한다.

[실시예 13]

A. 클로로메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]-페니실라네이트

테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]-페니실라네이트 42.9g(0.062몰)에 클로로요오도메탄 500ml를 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 1kg상에 크로마토그라피하여 에틸 아세테이트/헥산 80 : 20용량으로 용출시켜서 75ml 분획을 모은다. 분획 5 내지 13을 합쳐서, 증발 건고시켜 황색 오일을 수득한다. 이것을 재크로마토그라피하여 1 : 1용량의 동일 용매 혼합물로 용출시켜 포움으로 목적하는 클로로메틸 에스테르 30.6g(80%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl³)ppm(델타) : 1.5(s,3H), 1.57(s,3H), 1.9(s,3H), 3.65(s,3H), 4.4(s,1H), 4.65(s,1H), 5.12(d,1H), 5.42 내지 5.7(m,2H), 5.75(이중 d,2H), 6.8(d,1H), 7.4(s,5H), 9.35(d,1H).

B. 요오도메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]-페니실라네이트

상기 클로로메틸 에스테르 4.96g(10밀리몰) 및 요오드화 나트륨 7.5g(50밀리몰)을 아세톤 50ml와 혼합하고, 밤새 교반한다. 혼합물을 농축 건고시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(150ml)에 용해시켜, 물 50ml씩 3회, 염수 50ml씩 1회 세척하고, 건조하여(Na₂SO₄) 농축시켜서 미황색 포움인 생성물 6.0g을 수득한다. 석유 에테르와 연마하여 미황색 고체 5.2g(89%)을 수득한다.

C. 상기 공정에서 테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)]페니실라네이트로 출발하여 단, A항에서는 공용매로 디메틸포름아미드를 사용하여 아목시실린 엔아민의 요오드메틸 에스테르를 수득한다.

[실시예 14]

6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실산 염산염

A. 벤질 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미노)]-페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트

아세톤 100ml내의 테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노-2-페닐아세트아미도)]페니실라네이트 2.22g(3.28밀리몰) 및 벤질 클로로메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트 1.00g(3.23밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 아세톤을 증발시키고 에틸 아세테이트로 치환시킨다. 용액을 물로 세척하고 건조하여(Na₂SO₄)용매를 진공중에서 증발시킨다. 생성된 조물질을 40 : 60 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에 크로마토그라피하여 정제하여 생성물 1.5g(53%)을 수득한다.

B. 상기 A항에서 수득한 벤질 에스테르 1.5g(2.08밀리몰)을 아세톤 25ml내에 용해시키고, 0.1N 염산 20.1ml를 가한다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 추가로 0.1N 염산 2.0ml를 가하여 용매를 증발시킨다. 잔사에 물 75ml를 가하고, 생성된 혼합물을 소량의 에틸 아세테이트를 함유하는 에틸 에테르로 2회 추출한다. 추출물에 10%Pd/C 촉매 0.75g을 가하고, 혼합물을 50psi(3.52kg/㎠)의 수소하에서 30분 동안 진탕시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 동결 건조시켜 생성물 700mg을 수득한다.

적외선 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1680, 1700, 1750, 1800.

¹H-NMR(DMSO)ppm(델타) : 1.25(s,3H), 1.45(s,3H), 1.8 내지 2.0(m,4H), 2.05 내지 2.4(m,4H), 3.25 내지 3.55(m,2H), 4.35(s,1H), 5.07(bs,1H), 5.35 내지 5.45(m,1H), 5.55(q,1H), 5.65 내지 5.85(dd,2H), 7.3 내지 7.6(m,5H), 8.9(bs,1H), 9.45(d,3H).

[실시예 15]

6-[D-(2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸-트란스-1,4-사이클로헥산디카복실산 염산염

A. 벤질 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[4-하이드록시페닐]-아세트아미도]-페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트

디메틸포름 아미드 50ml내의 벤질 클로로메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트 0.5g(1.61밀리몰) 및 테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)] 페니실라네이트 1.14g(1.61밀리몰)의 용액을 설온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한 다음에 염수로 세척하고 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 진공중에서 증발시킨다. 잔사에 새로 제조한 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 물, 및 염수로 다시 세척하여 건조시키고 증발시켜 디메틸포름 아미드의 최종 잔유량을 제거한다. 잔사를 7 : 3 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 정제된 디에스테르 500mg(42%)을 수득한다.

B. 아세톤 25ml내의 상기 A항에서 수득한 정제된 디에스테르 0.5g(0.678밀리몰)의 용액에 0.1N 염산 6.8ml를 가한다. 10분동안 교반한 후에, 추가로 0.1N 염산 1.0ml를 가하고, 진공중에서 아세톤을 증발시킨다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 수층을 에테르로 세척한다. 수용성상에 질소 대기하에서 10% Pd/C 촉매 0.35g을 가하고, 생성된 혼합물을 50psi(3.52kg/㎠)에서 밤새 수소화한다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 수용성 여액을 동결 건조시켜 목적 화합물 200mg(50%)을 수득한다.

¹H-NMR(DMSO-D₆)ppm(델타) : 1.1 내지 2.7(m,16H), 3.4 내지 4.0(bs,1H), 4.3 내지 4.5(m,1H), 5.0 내지 5.2(m,1H), 5.4 내지 6.0(m,3H), 6.7 내지 7.6(dd,4H) ; 적외선 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1700, 1770, 3000, 3500.

유사한 방법으로, 하기 일반식의 동족체 화합물을 상기 공정에서 적절한 출발 물질을 사용하여 수득한다. 상응하는 테트라부틸암모늄엔아민은 실시예 11 및 12의 방법에 의해 또한 수득한다.

[실시예 16]

나트륨 6-(2-펜옥시아세트아미도)페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트

A. 벤질 6-(2-펜옥시아세트 아미도)페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트

디메틸포름아미드 50ml에 칼륨 6-(2-펜옥시아세트아미도)페니실라네이트 3.88g(0.01몰) 및 벤질 클로로메틸 디메틸말로네이트 2.7g(0.01몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸아세테이트 150ml 내에 붓고, 물로 50ml씩 3회 및 염수로 50ml씩 1회 세척하여 건조하고(Na₂SO₄), 진공중에서 증발 건고시킨다. 잔사를 소량의 에틸 아세테이트내에 용해시키고 실리카겔(200g)의 칼럼에 옮긴다. 칼럼을 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨다. 생성물 분획을 합쳐서 진공중에서 농축하여 무색 오일로 생성물 2.0g을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.42(s,9H), 1.5(s,3H), 4.4(s,1H), 4.5(s,2H), 5.13(s,2H), 5.4 내지 5.86(m,4H), 6.8 내지 7.5(m,5H), 7.3(s,5H).

B. 상기 A항의 생성물 2.0g(3.4밀리몰), 에틸 아세테이트 40ml 및 10% 탄소상 팔라듐 촉매 2.0g의 혼합물을 50psi의 수소 대기하에서 45분동안 교반한다. 추가로 촉매 1g을 가하고 30분 동안 교반을 계속한다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척액을 교반하면서 나트륨 2-에틸-헥사노에이트 0.56g(3.37밀리몰)을 가한다. 교반은 에틸 에테르 동용량을 가하면서 계속한다. 침전된 고체를 30분 동안 교반하여 입화하고, 여과하여 에테르로 세척하고 질소 대기하에서 건조하여 목적하는 나트륨염 1.35g(77%)을 수득한다.

¹H-NMR(D₂O)ppm(델타) : 1.33(s,9H), 1.4(s,3H), 4.4 내지 4.6(s,[브로드한 단일선의 상부상에]3H), 5.5(bs,2H), 5.8(dd,2H), 6.63 내지 7.33(m,5H).

[실시예 17]

나트륨 6-(2-펜옥시아세트아미도)페니실라노일옥시메틸 글루타레이트

A. 벤질 6-(2-펜옥시아세트아미도)페니실라노일옥시메틸 글루타레이트

디메틸포름아미드 50ml에 칼륨 6-(2-펜옥시아세트 아미도)페니실라네이트 3.88g(0.01몰) 및 벤질 클로로 메틸 글루타레이트 2.7g(0.01몰)을 가하고, 혼합물을 3시간동안 교반한 후에 요오드화 나트륨 3.0g(0.02몰)을 가하고 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150ml를 가하여 처리하고, 물(50ml씩 3회) 및 염수(50ml씩 1회)로 세척하여 건조한다(Na₂SO₄). 진공중에서 용매를 증발시켜 오일 6.0g을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산 용매 1 : 1을 사용하여 실리카겔(300g)상에서 칼럼 크로마토그라피로 정제한다. 생성물 분획을 농축하여 무색 오일 5.0g(85%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.45(s,3H), 1.73 내지 2.16(m,2H), 2.16 내지 2.6(m,4H), 4.4(s,1H), 4.5(s,2H), 5.05(s,2H), 5.4 내지 5.83(m,2H), 5.73(s,2H), 6.66 내지 7.4(m,5H), 7.28(s,5H).

B. A항에서 수득한 생성물 5.0g(0.0085몰), 에틸 아세테이트 50ml 및 10% Pd/C 촉매 5g을 3기압에서 1시간동안 수소화한다. 추가로 촉매 2.5g을 가하여 2시간 동안 수소화를 계속한다. 혼합물을 규조토를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척액을 합친 200ml를 깨끗한 플라스크에 붓고, 에틸 아세테이트 내의 나트륨 2-에틸헥사노에이트(0.23g/ml) 6.13ml를 가한다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 동용량의 에틸 에테르로 희석하고 여과하여 나트륨 염 2.25g(51%)을 수득한다.

¹H-NMR(D₂O)ppm(델타) : 1.4(s,3H), 1.43(s,3H), 1.4 내지 2.5(m,6H), 4.4 내지 4.8(HOD), 5.46(bs.2H), 5.73(bs,2H), 6.64 내지 7.4(m,5H).

[실시예 18]

나트륨 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트

나트륨 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도-페니실라네이트 4.02g(0.01몰), 벤질 클로로메틸디메틸말로네이트 3.3g(0.01몰) 및 디메틸포름아미드 30mι의 혼합물을 25℃에서 60시간 동안 교반한 다음에, 생성물을 분리하고 선행기술한 실시예의 공정에 의해 정제하여 65% 수율로 벤질 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트를 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.46(s,9H), 1.6(s,3H), 3.78(s,6H), 4.38(s,1H), 5.16(s,2H), 5.5 내지 6.1(m,4H), 6.53(d,2H), 7.1 내지 7.43(m,1H), 7.3(s,5H).

에틸 아세데이트 50mι 내의 상기 벤질 에스테르 3.5g(5.7밀리몰)에 10%Pd/C 촉매 2.5g을 가하고 혼합물을 50psi 압력에서 1시간 동안 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거한 후에, 여액에 에틸 아세테이트 내의 나트륨 2-에틸헥사노에이트 동몰량을 가한다. 생성물 나트륨 염을 에틸 에테르로 침전시키고 여과하여 모아 목적화합물 1.95g(63%)을 수득한다.

¹H-NMR(D₂O)ppm(델타) : 1.33(s,6H), 1.42(s,3H), 1.6(s,3H), 3.73(s,6H), 4.4 내지 4.8(HOD시그날), 5.5 내지 5.8(m,2H), 5.78(dd,2H), 6.6(d,2H), 7.13 내지 7.46(m,1H); 적외선 스펙트럼(KBr) : 1787cm^-1

[실시예 19]

전술한 실시예의 공정을 2.2밀리몰 범위의 나트륨 6-(2,6-디메톡시벤즈 아미도)페니실라네이트 및 벤질클로로메틸 글루타레이트를 사용해서 반복하여, 오일로써 벤질 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도) 페니실라노일옥시메틸 글루타레이트를 정량적인 수율로 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.48(s,3H), 1.61(s,3H), 1.7 내지 2.2(m,2H), 2.2 내지 2.62(m,4H), 3.8(s,6H), 4.38(s,1H), 5.08(s,2H), 5.5 내지 6.06(m,4H), 6.5(d,2H), 7.17 내지 7.38(m,1H), 7.3(s,5H).

전술한 실시예에서 사용한 방법으로 Pd/C 촉매상에서 상기 벤질 에스테르 1.4g(2.2밀리몰)을 수소화하고 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 사용하여 나트륨염으로 전환시켜 나트륨 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실라노일옥시메틸 글루타레이트 0.87g(72.5%)을 수득한다.

¹H-NMR(D₂O)ppm(델타) : 1.43(s,3H), 1.58(s,3H), 1.5 내지 2.5(m,6H), 3.75(s,6H), 4.4 내지 4.7(HOD시그날), 5.5 내지 5.9(m,4H), 6.6(d,2H), 7.13 내지 7.5(m,1H) ; 적외선스펙트럼(KBr) : 1786cm^-1

[실시예 20]

1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트

나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트 2.33g(3.97밀리몰), 요오도메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐-아미노]-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트 1.72g(3.97밀리몰) 및 디메틸포름아미드 40mι의 혼합물을 실온에서 5분동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 소량씩으로 3회 세척하고 염수로 1회 세척하여 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그라피하여 7 : 3 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면 목적하는 엔아민 1.4g(40%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.3 내지 2.4(m,16H), 3.3 내지 3.7(m,5H), 4.3 내지 4.4(s,2H), 4.5 내지 4.7(m,2H), 5.0 내지 5.2(d,1H), 5.3 내지 5.4(m,2H), 5.5 내지 5.9(m,4H), 6.5 내지 6.8(d,1H), 7.3(s,5H) ; 적외선 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1600,1760,1800.

[실시예 21]

1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트 염산염

아세톤 150mι내의 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산 디카복실레이트 1.4g(1.61밀리몰)의 용액에 0.1N 염산 20mι를 가하고 용액을 5분동안 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔사를 물로 희석하여 수용성상을 1 : 1 에틸 에테르/에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 수용성상을 여과하고 동결 건조하여 융점 155 내지 170°(분해)의 목적화합물 634mg(48%)을 수득한다.

¹H-NMR(D₂O로 교환된 DMSO-D₆)ppm(델타) : 1.25 내지 1.5(m,16H), 1.85 내지 1.95(m,4H), 2.35 내지 2.5(m,2H), 3.3(dd,1H), 3.7(dd,1H), 4.4(s,1H), 4.55(s, 1H), 5.1(s,1H), 5.2(q,1H), 5.45(d,1H), 5.55 내지 5.65(q,1H), 5.7 내지 5.95(m,4H)7.4 내지 7.6(m,5H), 8.85(bs,3H), 9.45(d,1H) ; 적외선 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1690,1760,1800.

[실시예 22]

벤질클로로메틸 세바케이트

모노벤질 세바케이트 48.67g(0.155몰), 중탄산나트륨 26.04g(0.310몰), 물 200mι 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 52.55g(0.155몰)의 혼합물에 클로로포름 100mι를 가한다. 진탕한후에, 유기층을 분리하여 수용성상을 클로로포름으로 재추출하고, 클로로포름층을 합쳐서 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜서 수득한 잔사를 브로모클로로메탄 50mι내에 용해시키고 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공중에서 증발시켜, 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합하고 여과하여 여액을 진공중에서 농축한다. 잔유한 조생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피하여 정제하면 오일로써 정제된 모노에스테르 2g을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.1 내지 1.9(m,12H), 2.2 내지 2.5(m,4H), 5.0(s,2H), 5.6(s, 2H), 7.3(s,5H).

[실시예 23]

1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]-페니시라노일옥시메틸 세바케이트

디메틸포름아미드 10mι내에 요오도메틸메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트 0.59g(1.0밀리몰)의 용액에 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 세바케이트 0.47g(1.0밀리몰)을 가하고 혼합물을 용액이 완전하게 될때까지 교반한다. 반응 혼합물을 7 : 3 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키면서 23cm 실리카겔 칼럼상(bed)에서 섬광 크로마토그라피하여 목적하는 엔아민 200mg(22%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.2 내지 1.8(m,24H), 1.9(s,3H), 2.2 내지 2.6(m,4H), 3.4 내지 3.8(m,5H), 4.4(s,2H), 4.6 내지 4.7(m,2H), 5.2(d,1H), 5.3(s,1H), 5.6 내지 6.0(m,4H), 6.9(d,1H), 7.3(s,5H).

[실시예 24]

1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 세바케이트 염산염

아세톤 25mι내의 페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 세바케이트 200mg(0.22밀리몰)의 교반용액에, 0.1N 염산 3.2mι를 가하고, 혼합물을 수분동안 교반하여, 추가로 염산 1.0mι를 가하고 1분동안 더 교반을 계속한다. 아세톤을 증발시키고, 잔사를 물로 희석하여 1 : 1 에틸 에테르/에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 수층을 여과하고 동결건조하여 생성물 110mg(59%)을 수득한다.

¹H-NMR(DMSO-D₆+D₂O교환) ppm(델타) : 1.2 내지 1.6(m,24H), 2.4(q,4H), 3.3(d,1H), 3.65 내지 3.75(dd,1H), 4.4(s,1H), 4.55(s,1H), 5.05(s,1H), 5.2(q,1H), 5.45(d,1H), 5.55 내지 5.65(m,1H), 5.7 내지 5.9(m,4H), 7.35 내지 7.55(m,5H), 8.65(bs,3H), 9.45(d,1H).

[실시예 25]

1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-페니실라노일옥시메틸 테레프탈레이트 염산염

A. 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 테레프탈레이트

디메틸포름아미드 10mι내의 요오드메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐 아세트아미도)] 페니실라네이트 0.59g(1밀리몰)의 용액에 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 테레프탈레이트 0.48g(1.1밀리몰)을 가하고 용액이 형성될때까지 혼합물을 교반한다. 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 소량씩의 물로 3회 및 염수로 1회 세척하여 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔사를 소량의 에틸 아세테이트내에 용해시켜 에틸 아세테이트/헥산 6 : 4로 용출시키면서 실리카겔크로마토그라피하여 정제한다. 생성물 함유분획을 증발시켜 엔아민 보호된 화합물 0.3g(23%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.1 내지 1.5(m,12H), 1.7(s,3H), 3.3 내지 3.6(m,5H), 4.4(s,2H), 4.4 내지 4.6(m,2H), 5.1(d,1H), 5.4(s,1S), 5.8 내지 6.1(m,4H), 6.9(d,1H), 7.2(s,5H), 8.0(s,4H).

B. 아세톤 25mι내의 상기 엔아민 보호된 생성물 0.3g(0.35밀리몰)의 교반용액에 0.1N 염산 4.5mι를 가한다. 생성된 혼합물을 수분동안 교반하고, 용매를 증발시켜 잔사를 물과 에틸아세테이트 사이에서 분배시킨다. 다음에 수용성상을 1 : 1 에틸 에테르/에틸 아세테이트로 세척하여, 여과하여, 여액을 등결 건조하여 목적 염산염 222mg(78%)을 수득한다.

¹H-NMR(DMSO+D₂O)ppm(델타) 1.25 내지 1.4(d,6H), 1.4 내지 1.5(d,6H), 3.2 내지 3.3(d,1H), 3.65 내지 3.75(dd,1H), 4.45(s,1H), 4.6(s,1H), 5.1(d,1H), 5.2(d,1H), 5.45 내지 5.5(d,1H), 5.55 내지 5.65(m,1H), 6.0 내지 6.4(m,4H), 7.35 내지 7.55(m,5H), 8.15(s,4H), 8.85(bs,3H), 9.45(d,1H) ; 적외선 스펙트럼(KBr)cm^-1: 1690,1740,1800.

[실시예 26]

1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 이소프탈레이트 염산염

A. 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노)]-2-페닐아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 이소프탈레이트

디메틸포름아미드 10mι내의 요오도메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트 0.59g(110밀리몰)의 용액에 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 이소프탈레이트 0.43g(1.0밀리몰)을 가하고 혼합물을 용액 형성이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 전술한 실시예(A항)의 공정에 따라 완결시켜 결합된 엔아민 200mg(23%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.3 내지 1.6(m,12H), 1.85(s,3H), 3.6(s,3H), 3.4 내지 3.55(m,2H), 4.45(s,2H), 4.6 내지 4.7(m,2H), 5.2(d,1H), 5.4 내지 5.7(m,2H), 5.9 내지 6.2(m,4H), 6.9(bd,1H), 7.3(s,5H), 7.5 내지 7.7(m,1H), 8.1 내지 8.4(m,2H), 8.7(bs,1H), 9.4(d,1H).

B. 엔아민 보호그룹을 제거하고 전술한 실시예 B항의 방법에 따라 94% 수율로 염산염을 형성시킨다.

¹H-NMR(MSO+D₂O)ppm(델타) : 1.3(d,6H), 1.5(d,6H), 3.7(dd,1H), 3.3(d,1H), 4.5(s,1H), 4.65(s,1H), 5.1(s,1H), 5.2(d,1H), 5.45(d,1H), 5.55 내지 5.65(m,1H), 6.0 내지 6.2(m,4H), 7.35 내지 7.55(m,5H), 7.8(t,1H), 8.25 내지 8.35(m,2H), 8.48(t,1H), 8.85(bs,3H), 9.45(d,1H) ; 적외선 스펙트럼(KBr) : 1750 내지 1800cm^-1(브로드).

[실시예 27]

6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 숙시네이트 염산염 [VIII, R⁴=H, Q¹=NH₂, A=(CH₂)₂]

디메틸포름아미드 30mι내의 요오드메틸메틸 6-[D-(2-[1-메톡-2-메톡시카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]페니실라네이트 5.9g(0.01몰)의 용액에 교반하면서 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 숙시네이트 5.5g(0.014밀리몰)을 가한다. 20분후에, 에틸아세테이트 150mι를 가하고, 혼합물을 물(50mι씩 3회), 염수(50mι), 물(50mι씩 2회) 및 염수(50mι)로 세척하여 건조하고(Na₂SO₄) 농축시켜 황색 포움 6.3g을 얻는다. 생성물을 아세톤 60mι내에 용해시키고 15분동안 0.1N 염산 80mι와 함께 교반하여 가수분해한다 아세톤을 진공중에서 제거하고 수용성 잔사를 에틸아세테이트(50mι), 에틸 아세테이트/에틸 에테르(1 : 1, 75mι) 및 재차 에틸 아세테이트(50mι)로 추출한다. 수용성상을 여과하여 맑은 용액을 얻고, 이것을 동결건조시켜 고체혼합물 2.95g을 수득한다. 세파덱스(Sephadex) LH-20(물)상에서 크로마토그라피하여 순수한 염산염 0.26g(3%)을 수득한다.

¹H-NMR(퍼듀테로디메틸설폭사이드) ppm(델타) : 1.4(s,6H), 1.52(s,6H), 2.7(s,4H), 3.1 내지 3.95(m,2H), 4.4(s,1H), 4.52(s,1H), 5.0 내지 5.28(m,2H), 5.3 내지 5.68(m,2H), 5.68 내지 6.0(m,4H), 7.43(브로드 s,5H) ; 적외선 스펙트럼(뉴졸) cm^-1: 1810 내지 1730(브로드).

a. 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트 염산염[VIII, R⁴=H, Q¹=NH₂, A=(CH₂)₃]

유사하게 메틸 아세토아세테이트 엔아민 보호된 암피실린의 동일한 요오드메틸 아세테르 2.94g(5밀리몰) 및 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트 3.0g(7.5밀리몰)을 디메틸포름아미드 20mι내에서 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 150mι로 처리한다. 혼합물을 물(50mι씩 3회) 및 염수(50mι로 세척하고 건조하여(Na₂SO₄), 진공중에서 증발 건고시킨다. 진사를 염화 메틸렌/에틸아세테이트(60 : 40용량비)로 용출시키면서 실리카겔(100g)상에 크로마토그라피하여 정제하며, 매 60초마다 분획을 취한다. 분획 16 내지 24를 합쳐서, 용매를 증발시켜 포움 1.8g을 수득한다. 이것을 아세톤 30mι내에 용해시키고, 0.1N 염산 21.5mι를 가하여 혼합물을 20분동안 교반한다. 아세톤을 감압에서 증발시키고, 수용성상을 에틸 에테르(30mι) 및 1 : 1 에틸 아세테이트/에틸 에테르로 추출한다. 수층을 규조토를 통하여 여과하고 여액을 동결건조시켜 목적하는 염산염 1.45g(37%)을 수득한다.

¹H-NMR(퍼듀테로 디메틸설폭사이드) ppm(델타) : 1.4(s,6H), 1.52(s,6H), 1.5 내지 2.0(m,2H), 2.2 내지 2.5(m,44), 3.06 내지 3.9(m,2H), 4.38(s,1H), 4.5(s,1H), 5.03 내지 5.26(m,2H), 5.33 내지 5.63(m,2H), 5.63 내지 5.93(m,4H), 7.43(브로드 s,5H) ; 적외선 스펙트럼(뉴졸) cm^-1: 1815 내지 1730

상기 방법에 의하여 다음 화합물들이 또한 수득된다.

b. 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 아디페이트 염산염[VIII, R⁴=H, Q¹=NH₂, A=(CH₂)₄]

-(50%수율)^*-¹H-NMR(퍼듀테로디메틸설폭사이드) ppm(델타) : 1.4(s,6H), 1.5(s,6H), (이들 단일선은 둘다 4H 원자의 다중선의 상부에 있다), 3.06 내지 3.93(m,2H), 4.4(s,1H), 4.53(s,1H), 5.06 내지 5.26(m,2H), 5.36 내지 5.96(m,6H), 7.46(브로드 s,5H) ; 적외선 스펙트럼(뉴졸) cm^-1: 1815 내지 1725.

* 세파덱스(Sephadex) LH₂O(Pharmacia Chemicals Co.) 상에서 크로마토그라피하여 정제하면, 고압액체 크로마토그라피에 의해 95% 순수한 물질이 수득된다.

c. 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 염산염[VIII, R⁴=H, Q¹=NH₂A=(CH₃)₂C]

-(76%수율)-250MHz¹H-NMR(퍼듀테로 디메틸설폭사이드) ppm(델타) : 1.341(s,6H), 1.366(s,6H), 1.48(s,6H), 3.0 내지 3.9(m,2H), 4.41(s,1H), 4.53(s,1H), 5.116(브로드 s,1H), 5.2(브로드 s,1H), 5.46(d,1H), 5.55 내지 5.65(m,1H), 5.7 내지 6.0(m,4H), 7.33 내지 7.64(m,5H), 8.88(브로드 s,3H), 9.45(d,1H) ; 적외선 스펙트럼(뉴졸) cm^-1: 1815 내지 1770.

d. 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 말로네이트 염산염[VIII, R⁴=H, Q¹=NH₂, A=CH₂]

-(80%수율)-¹H-NMR(디메틸설폭사이드) ppm(델타) : 1.33(s,6H), 1.46(s,6H), 3.0 내지 3.9(m,2H), 3.75(s,2H), 4.36(s,1H), 4.46(s,1H), 5.0 내지 5.26(m,2H), 5.3 내지 5.96(m,6H), 7.4(브로드 s,5H).

[실시예 28]

6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트 염산염[VIII, R⁴=H, Q¹=NH₂, A=(CH₂)₃]

A. 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트 아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트

요오도메틸 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트 1.18g(0.0023몰) 및 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트 1.2g(0.003몰)의 혼합물에 디메틸포름아미드 15mι를 가하고, 혼합물을 용액이 되도록 교반한다. 1시간 후에 추가로 나트륨염 1.0g을 가하고 용액을 추가로 30분간 교반하여 에틸 아세테이트(100mι)로 희석하고, 염수(30mι씩 2회), 물(30mι씩 2회) 및 염수(30mι씩 1회)로 세척하여 건조하고(Na₂SO₄) 진공중에 농축하여 포움을 형성시킨다. 7 : 3에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔(100g)상에 크로마토그라피하여 정제된 아지도 화합물 0.72g(43%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.41(s,3H), 1.5(s,3H), 1.6(s,3H), 1.63(s,3H), 1.77 내지 2.23(m,2H), 2.26 내지 2.66(m,4H), 3.42(d,2H), 4.38(s,1H), 4.43(s,1H), 4.58(t,1H), 5.06(s,1H), 5.4 내지 5.9(m,6H), 7.1(d,1H), 7.33(s,5H).

B. 상기에서 수득한 아자이드 생성물을 디클로로메탄 15mι 및 이소프로판올 15mι에 용해시키고, 10%탄소상 팔라듐 0.5g과 혼합한다. 혼합물을 50psi(3.52kg/㎠)의 수소하에서 45분동안 수소화한다. 촉매 0.25g을 추가로 가한 후에, 30분간 더 수소화를 계속한다. 여과하여 촉매를 제거하고, 디클로로메탄/이소프로판올로 세척하여, 여액을 진공중에서 농축하고 현탁액 약 3mι를 얻는다. 디에틸에테르 30mι를 가하여 침전을 얻고 이것을 5분동안 교반하고 여과한 후에, 유리염기 0.24g(35%)을 수득한다. 염기중 0.21g을 0.1N 염산 2.8mι에 용해시키고, 규조토를 통하여 여과한 후에 동결 건조하여 염산염 0.14g을 수득한다.

유리염기의 샘플을 사용하여 다음과 같은 결과를 얻는다.

¹H-NMR(퍼듀테로 디메틸설폭사이드) ppm(델타) : 1.38(s,3H), 1.43(s,3H), 1.5(s,3H), 1.6(s,3H), 1.65 내지 2.0(m,2H), 2.25 내지 2.6(m,4H DMSO에 의해 부분적으로 차단됨), 3.1 내지 3.9(m,2H), 4.43(s,1H), 4.5(브로드 s,2H), 5.03 내지 5.2(m,1H), 5.36 내지 5.6(m,2H), 5.6 내지 5.9(m,4H), 7.26(브로드 s,5H).

[실시예 29]

6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페닐실라노일옥시메틸 아디페이트 염산염

A. 실시예 5, A항의 공정에서 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트대신에 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 아디페이트를 사용하여 37.7% 수율로 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페닐실라노일옥시메틸 아디페이트를 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.45(s,3H), 1.55(s,3H), 1.63(s,3H), 1.68(s,3H), (m의 상부에 전기한 단일선, 4H), 2.2 내지 2.6(m,4H), 3.48(d,2H), 4.43(s,1H), 4.48(s,1H), 4.65(t,1H), 5.12(s,1H), 5.5 내지 5.95(m,6H), 7.15(d,1H), 7.38(s,5H).

B. 목적화합물의 유리 염기는 실시예 5, B항의 공정에 의해 A항에서 수득한 아지도 화합물을 수호화하여 수득한다. 이것은 또한 실시예 5B에 기술한 바와같이 염산염으로 전환되며, 실시예 4, b항에서 수득하는 것과 동일하다.

C. 유사한 방법으로 다음과 같은 2-아지도 화합물을 수득하며, 이것을 수소화하여 상응하는 2-아미노화합물을 수득한다.

[실시예 30]

클로로메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트

테트라하이드로푸란(THF)50mι내의 벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트 3.9g (0.0084몰)의 용액을 수소 50psi (3.52kg/cm₂)하의 10% 탄소상 팔라듐 3.0g의 존재하에서 파르수소화 장치(Paar hydrogenation apparatus)를 사용하여 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거하여, 케이크를 THF로 세척하고 여액을 진공중에서 농축하여 점성오일 3.5g을 얻는다. 오일을 클로로포름 25mι내에 용해시키고, 물 10mι로 덮어서 혼합물을 교반하고 40%테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 가하여 pH 8.0으로 조정한다. 클로로포름층을 분리하여 수층을 클로로포름(30mι씩 2회)으로 추출한다. 클로로포름층을 합쳐서 건조하고(Na₂SO₄) 진공중에서 농축하여 오일 5.8g을 얻고, 이것을 요오드클로로메탄 35mι내에 용해시켜 15시간 교반한다. 진공중에서 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여(에틸 아세테이트/헥산) 목적 화합물 0.20g(6%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.44(s,3H), 1.63(s,3H), 1.82 내지 2.2(m,2H), 2.26 내지 2.7(m,4H), 3.48(d,2H), 4.43(s,1H), 4.63(t,1H), 5.72(s,2H), 5.83(AB 4중선, 2H).

[실시예 31]

6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트 염산염[VIII, R⁴=H, Q¹=NH₂, A=(CH₂)₃]

아세톤 2mι내의 클로로메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트 0.2g (0.0005몰)의 용액에 교반하면서 테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트 0.323g (0.0005몰)을 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한후에 진공 중에서 용매를 제거하고 잔사를 7 : 3 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에 크로마토그라피하여 오일 0.18g을 얻는다. 아세톤 15mι내의 생성물 오일의 용액에 0.1N 염산 2mι를 가하고 이어서 추가로 물 5mι를 가하여 혼합물(pH1.2)을 30분동안 교반한다. 진공중에서 아세톤을 제거하고, 수용성 잔사를 에틸 아테르(30mι씩 2회)로 세척하여, 여과하고 동결 건조하여 염산염 0.12g(엔아민을 기초로 75%)을 수득한다.

[실시예 32]

요오드메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트

A. 클로로메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트

물 25mι내의 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 10g(0.025몰)의 용액에 클로로포름 150mι를 가하고 이어서 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 8.5g (0.025몰)을 가한다. 수층을 교반하면서 중탄산나트륨을 가하여 pH7.5로 조정한다. 클로로포름층을 분리하여 수용성상을 클로로포름(100mι로 1회)으로 추출한다. 클로로포름층을 합쳐서 건조하고(Na₂SO₄) 진공중에서 농축하여 클로로포름을 함유하는 점성 오일 19.5g을 수득한다. 오일을 클로로요오도메탄 95mι내에 용해시키고 밤새교반한다. 진공중에서 농축하고 에틸아세테이트/헥산 1 : 1용량으로 용출시키면서 실리카겔 300g상에 크로마토그라피하여 오일로써 클로로메틸 에스테르 7.4g (70%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.43(s,3H), 1.5(s,6H), 1.6(s,3H), 3.45(d,2H), 4.38(s,1H), 4.6(t,1H), 5.68(s,2H), 5.8(AB4중선, 2H).

B. 아세톤 50mι내의 클로로메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 7.4g (0.0156몰)의 용액에 요오드화 나트륨 11.75g (0.078몰)을 가하고, 용액을 20시간동안 교반한다. 진공중에서 농축하여 오일상 고체를 수득하고 이것을 물 50mι 및 에틸아세테이트 100mι 사이에서 분배한다. 수층을 분리하고 유기층을 물(50mι) 및 염수(50mι)로 세척하여 건조하고(Na₂SO₄)진공중에서 농축하여 황색오일을 얻는다. 1 : 1(용량비) 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서, 실리카겔 150g상에 크로마토그라피하여 맑은 점성 오일로 요오드메틸 에스테르 8.3g (100%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.48(s,3H), 1.52(s,6H), 1.65(s,3H), 3.45(d,2H), 4.45(s,1H), 4.65(t,1H), 5.83(AB 4중선, 2H), 5.93(s,2H) ; 적외선 스펙트럼(닛트) cm^-1: 1810 내지 1735.

C. 실시예 4에서 수득한 잔유하는 나트륨 또는 칼륨염 중의 하나로 출발하여 상기 공정을 반복하면 다음 일반식의 화합물이 수득된다.

상기 식에서, A는 실시예 4에서 정의한 바와같고, X는 염소 또는 요오드이다.

[실시예 33]

6-[D-(2-아미노-2-[P-하이드록시페닐]-아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일 옥시메틸 디메틸말로네이트 염산염 (VIII, R⁴=OH, Q¹=NH₂, A=(CH₃)₂C]

A. 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐]-아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일 옥시메틸 디메틸말로네이트

테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[P-하이드록시페닐]아세트 아미도)] 페니실라네이트 1.83g (0.0026몰) 및 요오드메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 1.35g(0.0026몰)의 혼합물에 디메틸포름아미드 10mι를 가한다. 15분간 교반한 후에, 용액을 에틸 아세테이트 100mι로 희석하고, 염수(25mι), 물(25mι씩 3회) 및 염수(25mι)로 세척하여 건조하고(Na₂SO₄) 농축하여 포움을 형성시킨다. 포움을 에틸 아세테이트 내에 용해시켜 에틸 아세테이트/헥산 1 : 1 용량으로 용출시키면서 실리카겔 100g상에 크로마토그라피하여 엔아민 보호된 부가물 1.2g(54%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.4 내지 1.66(m,18H), 1.96(s,3H), 3.45(d,2H), 3.66(s,3H), 4.46(s,1H), 4.5(s,1H), 4.56 내지 4.73(m,2H) 5.02(d,1H), 5.43 내지 5.96(m,6H), 6.7(d,2H), 7.13(d,2H) ; 적외선 스펙트럼(뉴졸) cm^-1: 1810 내지 1725(브로드).

B. 아세톤 30mι에 용해시킨 상기 엔아민 생성물(1.2g)에 0.1N 염산 14mι를 가하고, 20분 후에 진공중에서 아세톤을 제거하여 수용성잔사는 에틸 에테르(50mι씩 2회) 및 에틸 아세테이트(30mι)로 추출한다. 수용성상을 동결 건조하여 목적 염산염 0.8g(72%)을 수득한다.

¹H-NMR(퍼듀테로 디메틸설폭사이드)ppm(델타) : 1.42(브로드 s,12H), 1.53(s,6H), 3.05 내지 3.9(m,2H) 4.36(s,1H), 4.48(s,1H), 4.83 내지 5.26(m,2H), 5.26 내지 6.0(m,6H), 6.73(d,2H), 7.23(d,2H), 적외선 스펙트럼(뉴졸) cm^-1: 1815 내지 1725(브로드).

C. 적절한 엔아민 보호된 알파-아미노벤질페니실린 테트라부틸암모늄염과 실시예 32, C항에서 수득한 요오도메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디카복실레이트중의 하나를 출발물질로 하여 상기 A항의 공정을 반복함에 의해 다음 일반식의 상응하는 화합물을 수득한다.

A는 실시에 1 내지 4에서 정의한 바와 같고, R⁴는 수소 또는 하이드록시이다.

[실시예 34]

6-[D-(2-아미노-2-[P-아세톡시페닐]-아세트 아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 [VIII, R⁴=CH₃COO, Q¹=NH₂, A=(CH₃)₂C]

A. 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐아미노]-2-[P-아세톡시페닐]아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트

실시예 33, A항의 공정에 의해 제조된 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐]아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 2.55g(0.003몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.366g(0.003몰)을 디클로로메탄 30mι내에 용해시키고 무수 아세트산 0.28mι(0.003몰)를 가한다. 용액을 25분동안 교반하고 100mι가 되도록 희석하여 물(30mι) 및 염수(30mι)로 세척하고 건조하여(Na₂SO₄) 농축시켜 황색 포움 2.1g(78%)을 수득한다.¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.46(s,3H), 1.52(s,9H), 1.56(s,3H), 1.64(s,3H), 1.92(s,3H), 2.33(s,3H), 3.48(d,2H) 3.66(s,3H), 4.46(s,1H), 4.5(s,1H), 4.6 내지 4.76(m,2H), 5.13(d,1H), 5.4 내지 6.0(m,6H), 7.1(d,2H), 7.43(d,2H), 적외선 스펙트럼(뉴졸) cm^-1: 1810 내지 1725.

B. 상기 A항에서 수득한 포움 2.1g을 아세톤 50mι내에 용해시키고, 0.1N 염산 23mι를 가한다. 20분간 교반한후에, 진공중에서 아세톤을 제거하고 수층을 에틸에테르(30mι씩 2회)로 세척하여 규조토를 통하여 여과하여 동결 건조하여 목적 염산염 1.77g(71%)을 수득한다.

¹H-NMR(퍼듀테로 디메틸설폭사이드)ppm(델타) : 1.23 내지 1.64(m,18H), 2.26(s,3H), 3.0 내지 3.9(m,2H), 4.36(s,1H), 4.46(s,1H), 5.0 내지 5.23(m,2H) 5.23 내지 5.96(m,6H), 7.1(d,2H), 7.5(d,2H)

[실시예 35]

A. 무수 아세트산 대신에 염화 피바로일을 사용하여 동일한 3밀리몰 범위로 실시예 34, A항의 공정을 반복하여 조생성물을 얻고, 이것을 염화메틸렌/에틸 아세테이트 60 : 40(V/V)으로 용출시키면서 실리카겔 100g상에 크로마토그라피하여 정제한다. 생성물 함유 분획을 농축하여 무색포움인 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐아미노]-2-[P-피바로일옥시페닐]아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 2.3g(82%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.3 내지 1.7(m,27H), 1.93(s,3H), 3.48(d,2H), 3.68(s,3H), 4.48(s,1H), 4.51(s,1H), 4.6 내지 4.73(m,2H), 5.13(d,1H), 5.46 내지 6.03(m,6H), 7.1(d,2H), 7.43(d,2H) ; 적외선 스펙트럼(뉴졸) cm^-1: 1820 내지 1710.

B. 아세톤 30mι내의 A항에서 수득한 엔아민 2.2g(2.35밀리몰)에 0.1N 염산 24mι를 가한다. 혼합물을 5분동안 주위온도에서 교반하고, 진공중에서 아세톤을 증발시켜, 수용성 잔사를 에틸 에테르(50mι씩 3회)로 세척한다. 잔유하는 에테르를 진공중에서 증발시켜 수층으로부터 제거한다. 다음에 수용액을 여과하여 정화시키고 동결 건조하여 6-[D-(2-아미노-2-[p-피바로일옥시페닐]아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일-옥시메틸 디메틸말로네이트 염산염 1.61g(80%)을 수득한다.

¹H-NMR(퍼듀테로 디메틸설폭사이드)ppm(델타) : 1.16 내지 1.66(m,27H), 3.03 내지 3.93(m,2H), 4.43(s,1H), 4.53(s,1H), 5.02 내지 5.26(m,2H) 5.33 내지 6.03(m,6H), 7.13(d,2H), 7.63(d,2H) ; 적외선 스펙트럼(뉴졸) cm^-1: 1820 내지 1725(브로드).

C. A항에서 아실화제로 포름산-아세트산 무수물을 사용하고, 상기 방법에 의해 보호그룹을 제거하여, 6-[D-(2-아미노-2-[p-포르밀옥시페닐]-아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 염산염을 수득한다.

[실시예 36]

유사한 방법으로, Q¹이

인 하기 일반식의 엔아민 화합물을 실시예 34, A항 및 실시예 35 A항의 공정에 의해 무수 아세트산 및 염화 피바로일 대신에 적절한 산무수물, 산클로라이드 도는 클로로포름메이트 에스테르를 사용하여 제조한다.

[실시예 37]

6-[D-(2-[벤질옥시카보닐아미노]-2-p-하이드록시페닐]아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 말로네이트

테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[벤질옥시카보닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐]-아세트아미도)] 페니실라네이트 7.40g(0.010몰) 및 요오드메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 말로네이트 4.56g(0.010몰)에 디메틸포름아미드 50mι를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트(50mι)로 희석하고 차례대로 염수, 물, 다시 염수로 세척하여 무수황산나트륨 상에서 건조한다. 진공중에서 용매를 증발시키고 조잔사는 실리카겔 상에 크로마토그라피하여 정제한다.

[실시예 38]

6-[D-(2-[4-니트로벤질옥시카보닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐]아세트아미도)]-패니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 말로네이트.

목적화합물은 상기 공정에서 의하여 테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[4-니트로벤질옥시카보닐 아미노]-2-[p-하이드록시페닐]아세트아미도)] 페니실라네이트로부터 수득한다.

[실시예 39]

실시예 37 및 38의 공정에서, 요오드메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 말로네이트 대신에 적절한 요오도메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디카복실레이트 에스테르를 사용하여 유사한 방법으로 다음 일반식의 상응하는 화합물을 수득한다.

상기식에서, Q¹은

또는

이며, A는 전술한 실시예에서 주어진 의미를 갖는다.

[실시예 40]

6-[D-(2-아미노-2-[p-이소부톡시카보닐옥시페닐]-아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 말로네이트[VIII, R⁴=(CH₃)₂CHCOO, Q¹=NH₂, A=CH₂]

A. 6-[D-(2-벤질옥시카보닐아미노]-2-[p-이소부톡시카보닐옥시페닐]-아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 말로네이트

6-[D-(2-벤질옥시카보닐아미노]-2-[P-하이드록시페닐]아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 말로네이트 2.48g(0.003몰), 디이소프로필에틸아민 0.487g(0.003몰) 및 디클로로메탄 30mι의 교반용액에 이소부틸 클로로프르메이트 0.410g(0.003몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 10분동안 교반한 다음에 4-디메틸아미노피리딘 약 30mg을 가하고 30분 동안 교반을 계속한다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜서, 용액은 물 및 염수로 세척하고 건조하여(Na₂SO₄) 진공중에서 증발 건고시킨다.

B. A항에서 수득한 생성물 2.0g, 디클로로메탄 50mι, 이소프로판올 50mι 및 10%탄소상 팔라듐 2.0g의 혼합물을 수소흡수가 중지될 때까지 3기압(3.52kg/㎠)에서 수소화한다. 추가로 pd/C 2.0g을 가하고 30분동안 수소화를 계속한다. 반응혼합물을 셀라이트(Celite : 규조토 실리카 생성물)를 통해서 1 : 1디클로로메탄/이소프로판올로 세척하여 여과한다. 여액 및 세척액을 합쳐서 진공중에서 증발시켜 조목적 화합물을 수득하고, 이것을 경우에 따라 세파덱스(Sephadex) LH-20^*상에 크로마토그라피하여 정제할 수 있다. (^*Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, N.J.의 등록상표)

[실시예 41]

상기 공정 또는 실시예 34, A항의 공정에서 실시예 38 및 39에서 수득한 화합물 중에서 선택한 적절한 출발물질을 사용하고, 실시예 40, B항의 공정에 따라 수소화하여, 유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.

상기식에서, R⁴는 실시예 36에서 정의한 바와 같으며, A는 실시예 1 내지 4 및 36에서 정의한 바와같다.

[실시예 42]

벤질 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐]-아세트아미드]-페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트

염화메틸렌 500mι 및 물 75mι내의 벤질 디메틸말로네이트 반에스테르 22.2g(0.10몰)의 혼합물에 격렬히 교반하면서 pH8.5가 될때까지 40% 테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 가한다. 유기층을 분리하여, 수층을 염화메틸렌(250mι)으로 추출하고 추출물을 합쳐서 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 잔사를 얻고, 이것을 톨루엔 50mι내에 용해시켜 요오도메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐]아세트아미도)]페니실라네이트 54.1g(0.10몰)을 가하고 혼합물은 1시간동안 교반하여 에틸 아세테이트(100mι)로 희석하고 침전된 테트라부틸암모늄 요오다이드를 여과하여 제거한다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조하여(Na₂SO₄) 진공중에서 농축건고시킨다. 잔유 생성물은 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제할 수 있다.

[실시예 43]

벤질 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노)-2-패닐아세트아미도)]-패니실라노일옥시메틸 글루타레이트

1. 벤질클로로메틸 글루타레이트

테트라부틸암모늄 벤진글루타레이트 1.5g(3.75밀리몰) 및 클로로요오도메탄 20mι의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 진공중에서 농축하여 점성 오일을 얻는다. 오일을 에틸 아세테이트 20mι 및 헥산 30mι내에 용해시키고 여과하여 테트라부틸암모늄 요오다이드를 제거한다. 진공중에서 용매를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/헥산 70 : 30 용량으로 용출시키면서 실리카겔 75g상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 매 0.7분마다 분획(15mι)을 취한다. 목적 생성물을 함유하는 분획(분획 8내지 11)을 합쳐서 진공중에서 용매를 증발시켜 목적 생성물 0.55g(62.5%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.65 내지 2.2(m,2H), 2.26 내지 2.64(m,4H), 5.1(s,2H), 5.65(s,2H), 7.3(s,5H).

2. 벤질클로로메틸 글루타레이트 0.55g(2밀리몰), 테트라부틸암모늄 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노)-2-페닐아세트아미도)]페니실라네이트 1.37g(2밀리몰) 및 아세톤 20mι의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 아세톤을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 60 : 40 용량으로 용출시키면서 실리카겔 상에 크로마토그라피하여 정제하고 오일로써 생성물 1.2g(88%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)ppm(델타) : 1.45(s,3H), 1.53(s,3H), 1.9(s,3H), 1.8 내지 2.2(m,2H), 2.22 내지 2.62(m,4H), 3.64(s,3H), 4.4(s,1H), 4.62(s,1H), 5.05 내지 5.22(s,3H), 5.4 내지 5.73(m,2H), 5.78(s,2H), 6.84(d,1H), 7.3(s,5H), 7.34(s,5H), 9.3(d,1H).

[실시예 44]

나트륨 6-[D-(2-아미노-2-[p-하이드록시페닐]아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트

A. 벤질 D-[6-(2-아미노-2-[p-하이드록시페닐]아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 염산염

벤질 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-[p-하이드록시페닐]-아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 6.35g(10밀리몰)을 아세톤 200mι내에 용해시키고, 0.1N 염산 95mι를 가하여 혼합물을 25분 동안 교반한다. 다음에 감압하에서 아세톤을 증발시켜, 수용성 잔사를 에테르로 추출하고 여과하여, 목적벤질에스테르 염산염의 정화된 수용액을 수득한다. 용액은 경우에 따라 동결건조하여 고체생성물을 수득할 수 있다.

B. 상기 A항에서 수득한 벤질에스테르 염산염의 수용액에 10%탄소상 팔라듐 2.5g을 가하고 혼합물은 3 내지 4기압의 수소하에서 1시간 동안 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 동결건조하여 염산염을 수득한다. 동결건조된 고체를 에틸 아세테이트 50mι에 용해시키고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트 2당량을 가하여 침전된 나트륨염은 여과하여 회수하고 건조한다.

C. 유사한 방법으로, 실시예 43에서 수득한 생성물은 나트륨 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]페닐실라노일옥시메틸 글루타레이트로 전환된다.

[실시예 45]

6-[D-(2-아미노-2-[p-하이드록시페닐] 아세트 아미도)] 페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 염산염[VIII, R⁴=OH, Q¹=NH₂, A=(CH₃)₂C]

물 20mι 내의 나트륨 6-[2-(2-아미노-2-[p-하이드록시페닐]-아세트아미도)] 페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 5.32g(0.010몰)의 용액에 염화메틸렌 100mι 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 3.2g(0.010몰)을 가한다. 혼합물을 고체중탄산나트륨으로 pH 7.5가 되도록 조정하고, 유기층을 분리하여 수층을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 합쳐서 건조하여(Na₂SO₄), 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 메틸아세토아세테이트 20mι에 가하고 혼합물은 10분 동안 65℃에서 가열하여 냉각시키고 여과하여 엔아민 유도체를 모으고 에틸에테르로 세척하여 공기건조한다. 회수한 엔아민 유도체를 클로로요오도메탄 35mι에 용해시키고 실온에서 밤새 교반한다. 다음에 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔 상에 크로마토그라피하여 정제하고 상응하는 클로로메틸 에스테르를 수득한다.

클로로메틸 에스테르 5.8g을 아세톤(50mι)에 용해시키고, 요오드화나트륨 1.5g을 가하여 용액을 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키며, 용매를 증발시켜 다음 단계에서 사용하기에 적합한 순도의 요오도메틸 에스테르를 수득한다.

상기에서 수득한 다요오도메틸 에스테르 6.7g 및 테트라부틸암모늄 1,1-디옥소페니실라네이트 4.5g(0.010몰)의 혼합물에 디메틸포름아미드 50mι를 가하고 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트 300mι로 희석하고, 염수, 물 및 염수로 재차 세척하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 진공중에서 용매를 증발시켜서 수득한 잔사를 아세톤 100mι에 용해시키고, 0.1N 염산 100mι를 가하여 혼합물을 20분 동안 교반한다. 진공중에서 아세톤을 증발시키고 수용성 잔사는 에틸 아세테이트/에틸 에테르로 추출한 다음에 여과하여 정화시킨다. 여액을 동결건조하여 조고체생성물을 얻고 이것을 세파덱스(Sephadex) LH-20^*상에 크로마토그라피하여 정제한다(*Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, N.J.의 등록상표).

유사한 방법으로, 나트륨 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 글루타레이트를 엔아민 보호된 요오도메틸 에스테르로 전환시키고, 이것을 테트라부틸암모늄 1,1-디옥소페니실라네이트와 반응시켜 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트 염산염[VIII, R⁴=H, Q¹=NH₂, A=(CH₂)₃]을 수득한다.

[실시예 46]

벤질 6-[D-2-아지도-2-페닐아세트아미도)페니실라노일옥시메틸 아디페이트

클로로포름 250mι 및 물 40mι내의 벤질 아디페이트 반 에스테르 11.8g(0.05몰)에 격렬히 교반하면서 혼합물이 pH 8.5가 될 때까지 40%수용성 테트라부메암모늄 하이드록사이드를 가한다. 유기상을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추출하여 추출물을 합쳐서 무수황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 증발시켜 오일로써 테트라부틸암모늄벤질 아디페이트를 수득한다. 오일을 톨루엔(250mι)과 혼합하고 요오드메틸 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)]-페니실라네이트 2.56g(0.05몰)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교바하여 에틸 아세테이트 500mι로 희석하고 침전된 테트라부틸암모늄 요오다이드를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척액을 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고 건조한다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 목적화합물을 수득하여 이것을 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제한다.

[실시예 47]

6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 아디페이트 반 에스테르

디클로로메탄 및 이소프로판올 각 50mι 내의 전술한 실시예에서 수득한 벤질 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 아디페이트 2.0g에 10%탄소강 팔라듐 1.0g을 가하고, 혼합물을 3 내지 4kg/㎠에서 교반하면서 2시간 동안 수호화한다. 여과하여 촉매를 제거하고, 여액 및 세척액을 진공중에서 농축하여 목적생성물을 수득하고 이것을 크로마토그라피 또는 재결정에 의해 정제한다.

[실시예 48]

칼륨 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 아디페이트

디메틸포름아미드 75mι 내의 탄산칼륨 7.6g(0.055몰)의 현탁액에 메틸 아세토아세테이트 10.8mι(0.10몰) 및 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 아디페이트 반 에스테르 24.6g(0.05몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(250mι)를 가하고, 혼합물 5분 동안 교반하여 0 내지 5℃에서 1시간 동안 방치한다. 용매상을 경사한다 잔사를 경사에 의해 에테르로 2회 세척하고, 아세톤 150mι에 용해시켜 필터 에이드를 통하여 여과한다. 여액을 이소프로판올 150mι로 희석하고 0 내지 5℃에서 방치한다. 침전된 생성물을 여과하여 회수하고 에틸 에테르로 세척하여 공기중에서 건조한다.

[실시예 49]

6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 아디페이트[VIII, R⁴=H, Q¹=NH₂, A=(CH₂)₄]

디메틸포름아미드 35mι에 요오드메틸 1,1-디옥소페니실라네이트 1.86g(0.005몰) 및 칼륨 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐아미노]-2-페닐 아세트 아미도)]페니실라노일옥시메틸 아디페이트 3.14g(0.005몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 염수, 물 및 염수로 재차 세척하여 건조하고(Na₂SO₄) 진공중에서 농축한다. 잔사를 아세톤(100mι) 내에 용해시키고, 0.1N 염산 50mι를 가하여 혼합물은 20분 동안 교반한다. 진공중에서 아세톤을 증발시키고, 수용성 잔사를 에틸 아세테이트 및 에틸 아테르로 세척하여 냉각하고, 중탄산나트륨 용액으로 중화하여 염화 메틸렌으로 빨리 추출한다. 추출물을 합쳐서 건조하고(MgSO₄) 진공중에서 용매를 증발시켜 유리염기로써 목적화합물을 수득한다.

[실시예 50]

벤질 아디페이트 반 에스테르 대신에 적절한 벤질 반 에스테르 및 적절한 할로메틸

6-[2-(Q¹-치환된)-2-(R⁴-페닐아세트아미도)]페니실라네이트를 사용하여 실시예 46의 공정을 반복해서 다음 일반식의 화합물을 수득한다.

상기식에서, Q¹은 아지도, 벤질옥시카보닐아미노 또는 4-니트로벤질옥시카보닐아미노이며, A 및 R⁴는 전술한 바와 같은 정의를 갖는다. 출발 할로메틸 에스테르에서 "할로"는 요오드, 브로모, 클로로, 메틸설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시일 수 있다.

[실시예 51]

전술한 실시예에서 수득한 생성물을 차례로 사용하여 실시예 47,48 및 49의 공정을 각각 반복해서, 유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.

상기식에서, R⁴및 A는 전술한 실시예에서 정의한 바와 같다.

[실시예 52]

6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 p-톨루엔설포네이트

A. 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐 아세트 아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트

나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 4.0g(0.01몰) 및 요오드메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]-페닐실라네이트 6.0g(0.01몰)에 디메틸포름아미드 40mι를 가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 300mι에 붓고, 물(100mι씩 4회) 및 염수(100mι로 1회)로 세척하여 건조하고(Na₂SO₄), 진공중에서 농축하여 포움 9.3g을 수득한다. 포움을 에틸 아세테이트/헥산 60 : 40으로 용출시키면서 실리카겔 상에 크로마토그라피하여 정제하면서 25mι씩 분획을 취한다. 분획 39 내지 65를 합하여 진공중에서 증발시켜 황갈색 포움 4.3g(51%)을 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.43(s,3H), 1.46(s,9H), 1.53(s,3H), 1.6(s,3H), 1.9(s,3H), 3.42(d,2H), 3.63(s,3H), 4.4(s,1H), 4.42(s,1H), 4.53 내지 4.57(m,2H), 5.06(d,1H), 5.35 내지 5.93(m,6H), 6.73(d,1H), 7.33(s,5H), 9.4(d,1H).

B. 에틸 아세테이트 30mι에 상기 A항에서 수득한 엔아민 0.836g(1밀리몰)을 가하고, 혼합물을 교반하여 용액을 얻는다. 에틸 아세테이트 5mι 내의 p-톨루엔설폰산 수화물 0.19g(1밀리몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하여 용매를 증발시키고 경질고무를 수득한다. 이 고무를 에틸 에테르 150mι로 연마하고, 밤새 교반하여 여과하고 에틸 에테르로 세척하여 공기건조하고 토실레이트염 0.84g(92%)을 수득한다.

¹H-NMR(DMSO-D₆) ppm(델타) : 1.4(s,12H), 1.5(s,6H), 2.3(s,3H), 3.1 내지 3.9(m,2H), 4.36(s,1H), 4.5(s,1H), 5.0 내지 5.26(m,2H), 5.33 내지 6.0(m,6H), 7.06(d,2H), 7.3 내지 7.63(m,7H).

[실시예 53]

6-베타-브로모페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐)아세트 아미도]페니실라노일옥시메틸 글루타레이트

A. 요오도메틸 6-베타-브로모페니실라네이트

물 및 에틸 아세테이트 각각 9mι 내의 칼륨 6-베타-브로모페니실라네이트 0.96g(3밀리몰) 및 중탄산칼륨 1.80g(18밀리몰)의 교반용액에 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 0.10g(0.3밀리몰)을 가하고, 이어서 클로로메틸 클로로설포네이트 0.45g(4.5밀리몰)을 가하여 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 유기상을 분리하여 수용성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합쳐서 물로 세척하고 건조하여 진공에서 약 5mι가 되도록 농축한다. 조생성물을 실리카겔 상에 크로마토그라피(석유 에테르/에틸 아세테이트 9 : 1)하여 정제하여 거의 무색 오일인 클로로메틸 6-베타-브로모페니실라네이트를 수득한다.

아세톤(5mι)내의 이 클로로메틸 에스테르 0.82g(2.5밀리몰)의 용액에 요오드화나트륨 0.75g(5밀리몰)을 가하고, 혼합물은 24시간 동안 교반한다. 침전된 염을 여과하여 제거하고 여액을 진공중에서 농축하여, 오일상 잔사를 에틸 아세테이트내에 용해시킨다. 용액을 물로 세척하고, 건조하여(MgSO₄), 소용량이 되도록 농축하고, 클로로메틸 에스테르와 동일한 방법으로 정제하여 황색 오일인 목적하는 요오도메틸 에스테르를 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.55(s,3H), 1.69(s,3H), 4.5(s,1H), 5.34 및 5.57(2d,J=4Hz,2H), 5.97(ABq,J=5Hz,2H).

B. 6-베타-브로모페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-(2-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 글루타레이트

에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 각 3mι내의 테트라부틸암모늄 6-[D-(2-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 글루타레이트(832mg,1밀리몰)의 교반용액에 에틸 아세테이트 5mι내의 요오도메틸 6-베타-브로모메니실라네이트 430mg(1밀리몰)의 용액을 가한다. 수분 동안 교반한 후에 생성된 슬러리를 농축하여 디클로로메탄올 제거하고, 여과하여 침전된 염을 제거하여 여액은 물(5mι)로 세척한다. 유기상에 신선한 물(10mι)를 가하고, 1N염산으로 pH를 3이 되도록 조정한다. 수용성 상을 분리하고 동결건조시켜 목적화합물을 염산염으로 수득한다.

C. 유사한 방법으로, 적절한 출발물질로부터 다음 일반식의 화합물을 수득한다.

[실시예 54]

제조실시예 C 및 D 또는 전술한 실시예의 A항의 공정중에서, 일반식 BCOOH의 적절한 출발화합물 또는 그의 나트륨 또는 칼륨염을 사용하여, 일반식 BCOOCH(R³)Cl 또는 BCOOCH(R³)I의 상응하는 화합물을 유사한 방법으로 수득한다[여기에서 R³는 수소, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이며, B는 다음과 같다].

[실시예 55]

실시예 3의 공정에서 반응물로 전술한 실시예에서 수득한 할로메틸 에스테르중의 하나와 일반식 HOOC-A-CO₂CH₂C₆H₅의 적절한 모노벤질 에스테르를 사용하여 다음 일반식의 상응하는 화합물을 수득한다.

상기식에서, R¹은 벤질이며, B 및 R³는 실시예 54에서 정의한 바와 같고, A는 실시예 1 내지 3 및 9에서 정의한 바와 같다.

실시예 4의 방법에 의한 가수소분해로 R¹이 수소 또는 나트륨인 상응하는 카복실산 또는 염을 수득한다.

또한 양이온성염, 예를들어 화합물 BCOOH의 나트륨염을 산의 모노요오도 에스테르 A(COOH)₂[여기에서 A 및 B는 상기에서 정의한 바와 같다]와 반응시켜 직접 R¹이 수소인 상기 일반식의 화합물을 수득한다. 디카복실산의 모노요오도 에스테르 A(COOH)₂는 예를들어 Pd/C촉매 상에서 상응하는 벤질 클로로메틸 디에스테르를 가수분해하고 이어서 생성된 모노쿨로로메틸 에스테르를 아세톤 내에서 요오드화나트륨과 반응시켜 수득한다.

[실시예 56]

1,1-디옥소-6-베타-하이드록시메틸페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트염산염

A. 실시예 20의 공정에 따라 메틸포름아미드 내에서 나트륨 1,1-디옥소-6-베타-하이드록시메틸 페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산디카복실레이트 및 요오도메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]-페니실라네이트의 동몰량의 반응으로 상응하는 결합된 엔아민, 즉 1,1-디옥소-6-베타-하이드록시메틸페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 트란스-1,4-사이클로헥산-디카복실레이트를 수득한다. 실시예 21의 공정에 의한 아미노 보호그룹의 가수분해로 목적염산염을 수득한다.

유사한 방법으로, 다음 화합물을 제조하고, 다음 일반식의 염산염으로 분리한다.

상기식에서, R³, R⁴, A 및 B는 이하에서 정의하는 바와 같다.

A BC=0 R³R⁴

1,2-페닐렌 6-베타-클로로페니실라노일 H H

1,3-페닐렌 6-베타-브로모페니실라노일 H OH

1,4-나프탈렌 6-베타-요오도페니실라노일 CH₃OH

(CH₂)₂1,1-디옥소-6-베타- C₂H₅OCOCH₂CH₃

하이드록시메틸페니실라노일

(CH₃)₂C 1,1-디옥소-6-알파- n-C₃H₇OCOCH(CH₃)₂

하이드록시메틸페니실라노일

(CH₂)₄1,1-디옥소-2-베타-아세톡시메틸-2- i-C₃H₇OH

알파-메틸페남-3-알파-카보닐

(CH₂)₈1,1-디옥소-2-베타-클로로메틸-2- H H

알파-메틸페남-3-알파-카보닐

(CH₂)₁₂클라불라노일 H OH

1,4-사이클로 6-베타-브로모페니실라노일 CH₃OH

헵틸

1,3-사이클로 6-베타-클로로페니실라노일 H OH

펜틸

1,4-사이클로 1,1-디옥소-6-베타-하이드록시메틸- H OCOCH₃

헥실 페니실라노일

[실시예 57]

실시예 54에서 수득한 요오도메틸 클라불라네이트를 실시예 28, A항의 방법으로, 실시예 17에서 수득한 나트륨 6-(2-펜옥시아세트아미도)-페니실라노일옥시메틸 클루타레이트의 동몰량과 반응시켜 다음 일반식의 결합된 생성물을 수득한다.

상기식에서, A는 (CH₂)₃이며, B는 클라불라노일이고, R²는 C₆H₅OCH₂CO이다.

유사한 방법으로, 상기 일반식의 화합물은 A, B 및 R²가 다음과 같은 적절한 출발물질로부터 수득한다.

A BC=0 R²

트란스-1,4- 6-베타-클로로-페니실라노일 2,6-디메톡시벤조일

사이클로헥실렌

1,4-페닐렌 6-베타-브로모-페니실라노일 펜옥시아세틸

(C₂H₅)₂C 6-베타-요오도-페니실라노일 2-아지도-2-페닐아세틸

(CH₃)₂C 1,1-디옥소-6-베타-하이드록시메틸- H

페니실라노일

(CH₃)CHCH₂1,1-디옥소-2-베타-아세톡시메틸-2- 펜옥시아세틸

알파-메틸페남-3-알파-카보닐

CH₂C(COOH)CH₂1,1-디옥소-2-베타-클로로메틸-2- 2,6-디메톡시벤조일

알파-메틸페남-3-알파-카보닐

(CH₂)₄클라불라노일 2,6-디메톡시벤조일

(CH₂)₃클라불라노일 2-카복시-2-페닐카보닐

[실시예 58]

요오도메틸 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)페니실란산 1,1-디옥사이드

A. 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)페니실란산 1,1-디옥사이드

6-알파-(아미노메틸)페니실란산 1,1-디옥사이드 (2.62g, 0.01몰)를 15 내지 20℃에서 물 20mι 및 아세톤 80mι에 가하고 NaOH로 희석하여 pH 8로 조정한다. 묽은 NaOH의 주기적인 첨가에 의해 반응 pH를 7 내지 8로 유지하는 동시에 아세톤 20mι 내의 벤질클로로포르메이트(1.88g, 0.011몰)의 용액을 15 내지 20℃에서 적가한다. 반응혼합물을 30분 동안 교반한 다음에, 진공중에서 농축하여 대부분의 아세톤을 제거한다. 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 추출물을 버린다. 수층에 새로 제조한 에틸 아세테이트(100mι)를 가하고 교반하면서 묽은 염산응로 pH 2가 되도록 조정한다. 유기층을 제거하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공중에서 농축하여 목적생성물을 수득한다.

B. 클로메틸 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)-페니실라네이트 1,1-디옥사이드

상기 A항의 생성물(1g)을 염화메틸렌 10mι 및 물 2mι와 혼합하고 15분에 걸쳐서 40%테트라부틸암모늄 하이드록사이드로 pH를 8.0이 되도록 조정한다. 염화메틸렌층을 분리하고, 수층은 새로 제조한 염화메틸렌 2mι씩으로 3회 추출한다. 염화메틸렌층을 합치고, Na₂SO₄상에서 건조하여 진공중에서 농축하고 테트라부틸암모늄염을 수득한다. 형성된 염을 클로로요오도메탄 10mι와 혼합하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하여 진공중에서 농축건고시켜서 목적하는 에스테르를 수득한다.

C. 상기에서 수득한 클로로메틸 에스테르(0.24g)를 아세톤 3mι 및 요오드화나트륨(0.58g)과 혼합하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 진공중에서 농축하여 잔사는 에틸 아세테이트 7.5mι와 물 5.0mι 사이에서 분배시킨다. 에틸 아세테이트를 분리하여 물 25mι씩으로 2회, 이어서 염수 25mι로 1회의 순서로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하여 진공중 농축하고 본 목적생성물을 수득한다.

상기 공정에 의해, 다음 일반식의 동족화합물을 유사한 방법으로 수득한다.

[실시예 59]

1,1-디옥소-6-알파-(아미노메틸)페니실라노일옥시메틸 아디프산, 나트륨염

A. 실시예 3의 공정에서 반응물로서 벤질 아디페이트 반 에스테르 및 요오도메틸 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 사용하여 벤질 1,1-디옥소-6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)-페니실라노일옥시메틸 아디페이트를 수득한다.

B. 가수소분해 및 생성된 카복실산과 나트륨-2-에틸헥사노에이트의 반응으로 목적하는 나트륨염을 수득한다. 칼륨 2-에틸헥사노에이트의 사용으로 상응하는 칼륨염을 수득한다.

C. 유사한 방법으로, 실시예 58, C항에서 수득한 잔유하는 요오드알킬 6-벤질옥시카보닐아미노메틸(또는 벤질옥시카보닐아미노에틸)페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 사용하여, 다음 일반식의 상응하는 염을 수득한다.

[실시예 60]

6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)]-페니실라노일옥시메틸 1,1-디옥소-6-알파-(아미노메틸)페니실라노일옥시메틸 아디페이트 염산염

요오도메틸6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸)-페니실라네이트 1,1-디옥사이드와 테트라부틸암모늄 6-[D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세드아미도)]-페니실라노일옥시메틸 아디페이트를 실시예 37의 공정에 의해 결합시켜 비스-벤질옥시카보닐 중간체를 수득하고, 이것을 실시예 40, B항의 공정에 따라 탄소상 팔라듐 촉매상에서 수소화하여 유리염기를 수득하고, 이것을 에틸아세테이트에 용해시켜 에탄올성 염화수소로 산성화한다. 용매를 증발시키거나 에틸 에테르롸 같은 비용매를 첨가하여 목적화합물을 수득한다.

유사한 방법으로, 상기 공정에 의하여 다음 화합물을 수득한다.

상기식에서, A 및 X¹은 실시예 59에서 정의한 바와 같고, R²는 실시예 57에서 정의한 바와 같으며,

[여기에서 R⁴는 실시예 53에서 정의한 바와 같다]이다.

[실시예 61]

일반식 V(R¹=R³=H)의 결정성 산

A. 1,1-디옥소페닐실라노일옥시메틸 글루타르산

벤질 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타레이트를 실시예 4A의 방법에 따라 수소화시킨다. 여액으로부터 에틸 에스테이트를 증발시킨 후에 잔유 오일을 이소프로판올에 용해시키고, 혼합물을 22℃에서 60분 동안 교반하여 밤새 50℃에서 유지한다. 생성된 고체를 이소프로판올에 용해시키고, 여과하여 냉 이소프로판올 및 헥산으로 세척한다. 생성된 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 글루타르산의 결정을 실온에서 진공건조시켜 융점 76 내지 78℃의 생성물을 63%수율로 수득한다.

B. 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말론산

에틸 아세테이트 10mι의 나트륨 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 디메틸말로네이트 10g의 용액을 염산(물 50mι내의 1N 23mι)으로 처리한다. 혼합물을 교반한 다음 방치한다. 유기층을 분리하고, 건조하여 진공중에서 용매를 증발시키고 잔사는 1 : 1에틸 아세테이트/아세톤으로 용출시켜 실리카겔 400g상에 크로마토그라피한다. 생성물 분획을 합쳐서 용매는 증발시킨다. 생성된 점성오일을 에틸 에테르내에 용해시키고 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 증발시켜서 수득한 오일을 스크래칭(scratching)하여 결정화시켜 융점 121 내지 123℃의 백색결정 7.2g을 수득한다.

분석 : C₁₄H₁₉O₉NS

계산치 C44.56 ; H5.07 ; N3.71

실측치 C44.13 ; H5.19 ; N3.65

[제조실시예 A]

디벤질 디메틸말로네이트

수산화나트륨 4.0g을 함유하는 물 75mι에 0℃에서 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트 17.0g(0.05몰)을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하여 가온하고, 디벤질 말로네이트 14.2g(0.05몰)을 함유하는 클로로포름 100mι 및 요오드화메틸 6.6mι(0.10몰)를 가한다. 혼합물(초기 pH>12)을 30분 동안 교반하여 혼합물을 pH 약 8로 한다. 10분 동안 교반을 계속하고, 유기상을 분리한다. 유기층에 추가의 충진량인 수산화나트륨 4.0g, 물 75mι내의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 17.0g 및 요오드화메틸 6.6g을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 클로로포름층을 분리하여 건조하고(Na₂SO₄), 진공중에서 농축한다. 생성된 잔유 오일을 에틸 에테르 500mι로 연마하고, 생성된 고체를 여과하여 에테르로 완전히 세척하고, 여액 및 세척액을 증발시켜 생성물 15.0g(96%)을 수득하고¹H-NMR스텍트럼으로 확인한다.

[제조실시예 B]

벤질 디메틸말로네이트 반 에스테르

벤질 알콜 75mι내의 85%수산화칼륨 3.12g(48밀리몰)의 용액을 벤질 알콜 75mι내의 디벤질 디메틸말로네이트 15.0g에 가한다. 생성된 용액을 60시간 동안 교반하고, 에틸 에테르 1.5ι를 가하여 생성된 혼합물을 물 100mι씩으로 2회 추출한다. 수층을 합쳐서 에테르 100mι로 세척한다. 수층에 에틸 에테르 100mι를 가하고, 혼합물을 6N염산으로 pH 2.5가 되도록 산성화한다. 에테르층을 분리하여 수용성상은 에테르로 재추출한다. 에테르 추출물을 건조하고(Na₂SO₄) 용매를 증발시켜 무색 오일의 생성물 8.6g(81%)을 수득한다. Rf 0.1(TLC, 2 : 1헥산/에틸 아세테이트)¹H-NMR로 구조를 확인한다.

[제조실시예 C]

클로로메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

페니실란산 1,1-디옥사이드 4.66g, 디클로로메탄 50mι 및 물 35mι의 혼합물을 충분량의 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(물중의 40%)로 처리하며 pH 6.0으로 만든다. 디클로로메탄층을 분리하고, 수용성상을 새로 제조한 디클로로메탄(50mι씩 2회)으로 추출한다. 유기층을 합쳐서 황산나트륨상에서 건조하고 농축하여 페니실란산 1,1-디옥사이드의 테트라부틸암모늄염 10.1g을 수득한다.

상기 테트라부틸암모늄 페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 클로로요오도메탄 50mι에 가하고, 반응혼합물을 주위온도에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 진공중에서 반 용량으로 농축시키고 용출제로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 200g상에 크로마토그라피하고 매 30초마다 12mι분획을 취한다. 분획 41 내지 73을 합쳐서 농축건고하여 목적화합물 3.2g을 수득한다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 다음 위치에서 흡수를 나타낸다 : 1.5(s,3H), 1.66(s,3H), 3.42(d,2H), 4.38(s,1H), 4.6(t,1H) 및 5.7(dd,2H)ppm.

[제조실시예]

요오도메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

질소 대기하에서 유지시킨 무수 아세톤 100mι내의 클로로메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 7.9g의 용액에 요오드화나트륨 21.0g을 가하고, 반응 혼합물을 밤새실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 150mι 및 물 150mι에 용해시킨다. 유기층을 분리하고 수층을 새로 제조한 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합쳐서 물(500mι로 1회) 및 염수(50mι로 1회)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 제거하여 융점 100 내지 102℃의 목적 생성물 10.5g을 수득한다.

NMR스펙트럼(CDCl₃)은 다음 위치에서 흡수를 나타낸다 : 1.55(s,3H), 1.68(s,3H), 3.5(d,2H), 4.4(s,1H), 4.65(t,1H) 및 6.0(dd,2H) ppm.

[제조실시예 E]

테트라부틸암모늄 6-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도) 페니실라네이트

6-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-[4-하이드록시페닐] 아세트아미도)-페니실란산 1.0g, 디클로로메탄

30mι 및 물20mι의 빠르게 교반된 혼합물에 pH 8.0이 얻어질때까지 40%수용성 테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 가한다. pH 8.0에서 30분 동안 교반을 계속한 다음에 층을 분리한다. 수층을 디클로로메탄으로 추출한 다음에, 디클로로메탄 용액을 합쳐서 건조하고(Na₂SO₄)진공에서 증발시킨다. 여기에서 목적 화합물 1.1g을 수득한다.

NMR스펙트럼(DMSO-d₆중에서)은 다음 위치에서 흡수를 나타낸다 : 0.70 내지 1.80(m,34H), 2.90 내지 3.50(m,8H), 3.93(s,1H), 5.10(s,2H), 5.23 내지 5.50(m,3H), 6.76(d,2H), 7.20(d,2H), 7.40(s,5H), 7.76(d,1H) 및 8.6(d,1H) ppm.

테트라부틸암모늄 6-(2-[4-니트로벤질옥시카보닐아미노]-2-[4-하이드록시페닐] 아세트 아미도)-페니실라네이트는 상기 방법에 의하여 6-(2-[4-니트로벤질옥시카보닐아미노]-2-[4-하이드록시페닐]-아세트아미도) 페니실란산 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드로부터 수득한다.

유사한 방법으로, 테트라부틸암모늄 6-[D-(2-벤질옥시카보닐아미노-2-페닐)아세트아미도] 페니실라네이트 및 테트라부틸암모늄 6-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도] 페니실라네이트를 제조한다.

[제조실시예 F]

클로로메틸 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)]-페니실라네이트

6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트 아미도)]-페니 실란산 나트륨염 12.0g(0.03몰) 및 물 25mι의 용액을 염화 메틸렌 100mι 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 10.17g(0.03몰)과 혼합한다. 중탄산 나트륨으로 혼합물(pH 3.0)의 pH가 7.5가 되도록 조정하고, 유기층을 분리하여, 수층은 염화메틸렌 100mι씩으로 2회 추출한다. 유기층을 합쳐서 건조하고(Na₂SO₄)용매를 증발시키고 고체잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트(300mι)로 연마하여, 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하여 이어서 에틸에테르로 세척하고, 질소하에서 건조하여 테트라부틸암모늄 염 16.5g(89%)을 수득한다.

상기염의 12.32g(0.02몰)의 혼합물을 클로로요오도메탄 70mι와 혼합하고, 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축건고하고 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 1 : 1용량으로 용출시키면서 실리카겔 600g상에 크로마토그라피하여 정제하고, 미황색 점성오일로써 목적하는 클로로메틸 에스테르 8.1g(95%)을 수득한다.

[제조실시예 G]

요요도메틸 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트

스토퍼가 있는 플라스크 내에서 클로로메틸 6-[D-(2-아지도-2-페닐아세트 아미도)] 페니실라네이트 1.27g(3밀리몰), 아세톤 20mι 및 요오드화 나트륨 2.25g(15밀리몰)을 혼합한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 현탁액을 농축하여, 잔사는 에틸 아세테이트 100mι내에 용해시키고, 물 30mι씩으로 3회, 및 염수 30mι로 1회 세척하여 건조하고(Na₂SO₄) 진공에서 농축하여 미황색 포움을 형성시킨다. 포움을 에틸 아세테이트/헥산 1 : 1용량으로 용출시키면서, 실리카겔 75g상에 크로마토그라피하여 정제하고 20mι씩 분획을 취한다. 분획 11 내지 15를 합쳐서 진공에서 농축시켜 미황색 고무로 목적하는 생성물 1.18g(76%)을 수득한다.

[제조실시예 H]

벤질클로로메틸 아디페이트

0℃로 냉각된 브로모클로로메탄 350mι에 벤질 아디페이트 반 에스테르의 테트라부틸암모늄 염 67g(0.14몰)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한 다음에 실온으로 가온한다. 과량의 브로모클로로메탄을 진공중에서 증발시키고, 잔사에 에틸 에테르 400mι를 가하여, 혼합물을 교반하여 테트라부틸암모늄 브로마이드의 결정을 형성시킨다. 결정을 여과하여 제거하고, 에테르로 세척하여, 에틸 아세테이트(300mι)와 함께 1시간동안 교반하여 재여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 합쳐서 진공중에서 증발시키고 잔사를 2 : 1헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔(1kg)상에 크로마토그라피하여 정제하고 목적 화합물 19.1g(48%)을 수득한다.¹H-NMR(CDCl₃) ppm(델타) : 1.58 내지 1.9(m,4H), 2.2 내지 2.62(m,4H), 5.13(s,2H), 5.68(s,2H), 7.38(s,5H).

유사한 방법으로, 다음 일반식의 잔유하는 벤질 클로로메틸 에스테르를 제조한다.

상기식에서, A는 전술한 실시예에서 정의하는 바와 같다.

[제조실시예 I]

6-알파-하이드록시메틸페니실란산 설폰

A. 벤질 6-브로모-6-하이드록시메틸페니실라네이트

무수 테트라하이드로푸란 600mι내의 벤질 6,6-디브로모페니실라네이트 44.9g의 용액을 -78℃로 냉각하고, 3급-부틸마그네슘클로라이드 56.4mι를 불활성 대기하에서 격렬히 교반하면서 적가하며, 이때에 온도는 -60℃로 유지한다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 용액을 질소류중에서 가스상 포름알데히드로 5몰 당량이 가해질때까지 처리한다. 반응을 -78℃에서 25분 동안에 걸쳐 아세트산 5.7mι를 적가하여 처리한다. 반응용액을 실온으로 가온하고, 진공중에서 농축한다. 잔사에 물 200mι 및 에틸 아세테이트 200mι를 가한다. 유기층을 분리하여 수층을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 유기상을 합쳐서, 물(200mι), 5%수용성 중탄산나트륨(200mι) 및 염수(200mι)로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 갑압하에서 용매를 제거하여 C-6이 에피머인 목적 생성물 38.2g을 수득한다.

B. 벤질 6-브로모-6-하이드록시메틸페니실라네이트 설폰

0 내지 5℃의 빙욕중에서 냉각된 염화 메틸렌 30mι중의 벤질 벤질 6-브로모-6-하이드록시메틸페니실라네이트 500mg의 용액에 20분동안에 걸쳐 85% m-클로로퍼벤조산 633mg을 조금씩 가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 약 40시간동안 교반한다. 진공중에서 용매를 제거하고 잔사를 물 및 에틸아세테이트로 처리한다. 혼합물의 pH를 포화중탄산 나트륨 용액을 사용하여 7.4로 조정하고 유기상을 분리하여 신선한 물 30mι로 처리한다. 혼합물의 pH를 포화 중탄산나트륨으로 8.2가 되도록 조정하고 에틸 아세테이트층을 분리하여 포화 중탄산나트륨용액 및 염수용액으로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여, 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켜, 오일 500mg을 수득한다.

C. 6-알파-하이드록시메틸페니실란산 설폰

50% 물-메탄올 200mι내의 5% 목탄상 팔라듐 500mg 및 벤질 6-브로모-6-하이드록시메틸페니실라네이트 설폰 500mg의 현탁액을 초기압력 40psi의 수소 대기하에서 20분 동안 진탕한다. 추가로 새로 제조한 촉매 500mg을 가하고 수소압을 51psi로 조정한다. 1시간동안 진탕한 후에, 촉매를 여과하고 진공중에서 메탄올을 제거한다. 잔유용액의 pH를 8.0으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층을 6N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 제거하여 목적생성물 100mg을 수득하고, 이것을 디메틸설폭사이드 1적을 함유하는 클로로포름-에틸아세테이트로 결정화한다. (융점 211 내지 212℃(분해)).

NMR(100MHz)스텍트럼 (DMSO-D₆)은 다음 위치에서 흡수를 나타낸다 : 4.93 (d,1H, J=2Hz), 4.27(s,1H), 3.76(m,3H), 1.5(s,3H) 및 1.4(s,3H) ppm.

[제조실시예 J]

벤질 6-알파-브로모-6-베타-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 및 6-베타-브로모-6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트

-78℃로 냉각된 무수테트라하이드로푸란(THF) 600mι내의 벤질 6,6-디브로모페니실라네이트(108.73g, 0.242몰)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드의 에테르용액(2.9몰, 83.5mι)을 가한다. -78℃에서 15분동안 교반한 후에, 무수 THF 200mι내의 벤질옥시카복스아미도메틸 아세테이트(27g, 0.121몰)의 용액을 10분에 걸쳐 가한다. -78℃에서 1시간동안 교반한 후에, 반응을 아세트산 14.52mι를 첨가하여 처리한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 휘발성 물질을 35℃이하의 진공중에서 진공에서 제거한다. 에틸 아세테이트를 가하여 잔사를 용해시키고, 용액을 물(100mι), 수용성 NaHCO₃(100mι) 및 물 100mι씩으로 2회 세척한 다음에 Na₂SO₄상에서 건조하고, 진공중에서 농축하여 오일상 생성물 113g을 얻는다. 오일을 일차로 1 : 1 헥산 : 클로로포름 6ι로 용출시키고 다음에는 클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔 1.2kg상에 컬럼크로마토그라피한다. 처음의 6ι용출액은 버린다. 그외의 용출액은 25mι씩의 분획으로 모은다. 분획번호 181 내지 190을 농축한다. CDCl₃내에서 잔사의 pnmr 스펙트럼으로 벤질 6-알파-브로모-6-베타-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트를 확인한다 : 델타/TMS 1.37(3H,s), 1.57(3H,s), 3.86(2H,d, J=6Hz), 4.42(1H,s), 5.06(2H,s), 5.12(2H,s), 5.52(1H,s), 7.25(10H,s)

분획번호 201 내지 249를 농축하여, CDCl₃내에서 잔사의 pnmr 스텍트럼으로 벤질 6-베타-브로모-6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트를 확인한다 : 델타/TMS 1.36(3H,s), 1.60(3H,s), 3.90(2H,d, J=6.2Hz), 4.47(1H,s), 5.07(2H,s), 5.14(2H,s), 5.40(1H,t, J=6.2), 5.47(1H,s), 7.28(5H,s), 7.30(5H,s). 분획번호 171 내지 240으로부터 얻은 생성물을 합쳐서 농축하여 포움 22g을 수득하고 이것을 다음 실험에 사용한다.

[제조실시예 K]

벤질 6-베타-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트

벤젠 100mι내의 제조실시예 J의 목적생성물(에피머 혼합물)(22g, 9.0413몰)의 용액의 트리-n-부틸틴 하이드라이드(32.7mι, 0.124몰)를 가한다. 혼합물을 N₂하에서 2시간동안 환류시키고, 진공중에서 농축하여 오일을 얻고, 이 오일을 헥산 100mι씩으로 4회 연마한다. 잔유하는 점성 오일을 에테르 70mι내에 용해시키고 이것으로부터 목적 생성물을 1시간에 걸쳐 결정화시킨다[2회의 수득으로 8.1g].

pnmr/CDCl₃/델타/TMS : 1.37(3H,s), 1.57(3H,s), 3.58(3H,m), 4.34(1H,s), 5.04(2H,s), 5.12(2H,s), 5.33(1H,d,J=4Hz), 7.32(10H,s).

모액의 농축 및 크로마토그라피에 의해 벤질 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트를 회수한다.

[제조실시예 L]

벤질 6-베타-(벤질옥시카보닐아미노에틸) 페니실라네이트 1-알파-옥사이드 및 벤질 6-베타-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1-베타-옥사이드

에틸 아세테이트 70mι내의 전술한 제조실시예의 목적 생성물(4.54g, 0.10몰)의 용액에 에틸 아세테이트 30mι 내의 m-클로로퍼벤조산(2.02g, 0.01몰)을 가한다. 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO₃50mι로 1회, 및 물 50mι씩으로 2회 세척하여, Na₂SO₄상에서 건조하고, 진공중에서 농축하여 점성 오일을 얻는다. 오일을 에테르 50mι 및 CHCl₃10mι내에 용해시키고 스크래칭하여 목적하는 알파-옥사이드를 결정화시킨다. [2.2g, 융점 123 내지 124℃, pnmr/CDCl₃/델타/TMS : 1.22(3H,s), 1.51(3H,s), 3.7(3H,m), 4.34(1H,s), 4.63(1H,d,J=4Hz), 5.13(2H,s), 5.22(2H,s), 5.50(1H,m), 7.34(5H,s), 7.40(5H,s)]. 모액을 진공중에서 농축 건고시켜 점성오일로써 목적하는 베타-옥사이드를 수득한다. [2.5g ; pnmr/CDCl₃/델타/TMS : 1.05(3H,s), 1.60(3H,s), 3.8(3H,m), 4.63(1H,s), 4.73(1H,d,J=4Hz), 5.13(2H,s), 5.23(2H,q), 5.70(1H,m), 7.35(5H,s), 7.39(5H,s)].

[제조실시예 M]

벤진 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1-베타-옥사이드

CHCl₃100mι내의 전술한 제조실시예의 목적생성물 베타-옥사이드(2.3g, 4.9밀리몰)에 1,5-디아자비사이클로[4,3,0] 논-5-엔(DBN, 0.607g, 4.9밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하고, 1N HCl 50mι로 희석하여 층을 분리한다. 유기층을 H₂O 50mι로 2회 세척하여, Na₂SO₄상에서 건조하고, 진공중에서 농축하여 오일(2.3g)을 얻는다. 오일을 20mι씩의 분획으로 4 : 1 CHCl₃: 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 100g상에 칼럼크로마토그라피한다. 분획 41 내지 70을 합쳐서 진공중에서 농축하여 점성오일로 목적생성물을 수득한다. [0.9g ; pnmr/CDCl₃/TMS 1.03(3H,s), 1.60(3H,s), 3.67(3H,m), 4.46(1H,s), 4.88(1H,m), 5.08(2H,s), 5.17(2H,q), 5.39(1H,m), 7.32(5H,s), 7.37(5H,s)].

[제조실시예 N]

벤질 6-베타-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

0 내지 5℃로 냉각된 에틸 아세테이트 200mι내의 제조실시예 K의 목적 생성물(8.0g, 0.0176몰)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(10.68g, 0.0528밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 6시간동안 교반하여 0 내지 5℃로 재냉각하고, 포화 NaHSO₃50mι로 희석한다. 유기층을 분리하고 포화 NaHCO₃50mι씩으로 2회 및 H₂O 50mι로 2회 세척하여, Na₂SO₄상에서 건조하고 진공중에서 농축하여 점성오일(8.6g)을 얻는다. 오일을 25mι분획응로 19 : 1 CHCl₃: 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 250g상에 크로마토그리피한다. 분획 44 내지 150을 합쳐서 진공중에서 농축하여 백색의 고무상 포움인 목적 생성물을 수득한다. [7.6g ; pnmr/CDCl₃/델타/TMS 1.25(3H,s), 3.98(3H,s), 4.45(1H,s), 4.59(1H,d,J=4Hz), 5.09(2H,s), 5.19(2H,q), 5.36(1H,br), 7.36(10H,s)].

[제조실시예 O]

벤질 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

제조실시예 M의 공정에 의해서, 전술한 제조실시예의 목적하는 1,1-디옥사이드(3.3g, 6.79밀리몰)를 본 제조실시예의 목적생성물(3.1g 조생성물)로 전환시키고, 이것을 20mι씩의 분획으로 용출시키면서 실리카겔 150g상에 칼럼크로마토그라피하여 정제한다. 분획 26 내지 37을 합쳐서 진공중에서 농축하여 점성오일로써 정제된 목적 생성물을 수득하고 이것을 방치하면 결정화한다[1.9g ; 융점 112 내지 113℃ ; pnmr/CDCl₃/델타/TMS 1.20(3H,s), 1.49(3H,s), 3.65(3H,m), 4.32(1H,s), 4.59(1H,m), 5.07(2H,s), 5.14(2H,q), 5.30(1H,br), 7.32(10H,s)].

본 제조실시예의 목적생성물은, 또한 제조실시예 M의 목적생성물을 제조실시예 N의 방법에 따라 과량의 m-클로로퍼벤조산으로 더 산화하여 수득한다.

[제조실시예 P]

6-베타-(아미노메틸)-페니실란산 1,1-디옥사이드

제조실시예 N의 목적생성물(1.9g), TFH(40mι), H₂O(40mι) 및 10% pd/c(1.9g)을 합쳐서 50psig에서 1시간동안 수소화한다. 여과하여 촉매를 회수하고 진공중에서 여액으로부터 THF를 제거한다. 수층을 에틸 아세테이트 30mι로 세척하고 동결건조하여 백색분말을 얻고, 이 분말을 물 5mι로 연마하여 첫번째 결정물질(0.26g)을 얻는다. 모액에 아세톤 10mι를 가하여 두번째 물질(0.14g)을 결정화시키고, 두번째 모액을 2mι로 증발시키고, 아세톤 50mι를 가하여 세번째 물질(0.35g)을 수득한다. 목적 생성물의 총 수율은 0.75g이다[pnmr/250MHz/D₂O/델타/DSS 1.47(3H,s), 1.59(3H,s), 3.74(2H,m), 4.36(1H,td,J=4, 5.5Hz), 4.45(1H,s), 5.17(1H,d,J=4Hz)].

칼륨염을 얻기 위해서는, 본 제조실시예의 목적생성물(1.0g)을 물 30mι내에 용해시키고, 빙수욕중에서 냉각하여, 1N KOH 1당량을 적가하고 잘 교반된 용액을 형성시켜서 생성된 용액을 동결 건조한다.

[제조실시에 Q]

6-알파-(아미노메틸)-페니실란산 1,1-디옥사이드

전술한 실험의 방법에 의해, 제조실시예 0의 목적생성물(1.7g)을 본 제조실시예의 목적 생성물로 전환시키고, 단, 결정성 생성물은 진공중에서 농축하고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하여 직접 수득한다. [0.7g ; pnmr/250MHz/D₂O/DSS 1.44(3H,s), 1.59(3H,s), 3.63(2H,d,J=5.5Hz), 4.07(1H,td,J=2, 5.5Hz), 4.31(1H,s), 5.06(1H,d,J=2)].

염산염을 얻기 위해서는, 생성물(0.7g)을 물(300mι)에 용해시키고, 묽은 염산 1당량을 적가하여 생성된 용액은 동결 건조한다.

나트륨염을 얻기 위해서는, 생성물(0.7g)을 물(30mι)에 용해시킨다. 0 내지 5℃에서, 묽은 수산화나트륨 1당량을 격렬히 교반하면서 가하고 용액을 동결건조한다.

[제조실시예 R]

제조실시예 J의 공정에서 벤질옥시카복스아미도메틸 아세테이트 대신에 1-벤질옥시카복스아미도에틸 아세테이트를 사용하여, 벤질 6-브로모-6-(1-벤질옥시카복스아미도에틸) 페니실라네이트의 이성체 혼합물을 수득하며, 이것은 제조실시예 J에서 기술한 것과 같이 분리한다. 다음에 정제된 생성물을 제조실시예 K, N, O, P 및 Q의 공정에 따라 진행시켜 다음 구조식의 화합물의 상응하는 6-알파 및 6-베타 이성체를 수득한다.

[제조실시예 S]

칼륨 2-베타-클로로메틸-2-알파-메틸-3-알파-카복실레이트 1,1-디옥사이드

A. 6-알파-브로모페니실란산 1-옥사이드

6-알파-브로모페니실란산 N,N'-디벤질에틸레디아민(DBED) 염[Nature, 201, 1124(1964) ; J. Org. Chem., 27, 2668(1962)] 30g을 염화메틸렌 330mι내에 용해시키고 0℃로 냉각한다. 진한염산 13mι(156밀리몰)를 서서히 가하고 혼합물을 0 내지 5℃에서 10분동안 교반한다. 침전된 DBED·HCl염을 여과하여 제거하고 염화메틸렌 150mι로 세척한다. 여액과 세척액을 합쳐서 가능한 한 빨리 냉수(60mι)로 세척하고, 층을 분리하기 전에 5분동안 교반한다. 유기상을 진공중에서 65 내지 80mι되도록 농축하고 농축물을 교반하면서 5℃로 냉각한다. 30분에 걸쳐, 15 내지 18℃(빙욕)에서 40%퍼아세트산 13mι(86.9밀리몰)를 가한다. 생성된 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간동안 교반하고, 여과하여 케이크를 5℃의 물(10mι)로 세척하고 0 내지 5℃에서 염화메틸렌으로 세척하며 헵탄으로 세척한다. 세척한 고체를 건조하여 브로모설폰 16.26g(73%)을 수득한다.

B.p-니트로벤질 6-알파-브로모페니실라네이트 1-옥사이드

아세톤 100mι내의 A항의 생성물 12g(0.04몰)의 용액에 칼륨 2-에틸헥사노에이트 7.5g(0.041몰)을 가한다. 침전된염을 여과하여 모으고 냉 아세톤으로 세척하여 공기건조한다. 칼륨염(10g)을 N,N-디메틸아세트아미드 75mι에 용해시키고p-니트로벤질브로마이드 7.8g(0.04몰)을 가하여 혼합물을 23℃에서 24시간동안 교반하고 물(500mι)로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기추출물을 물로 세척하고, 건조하여(MgSO₄), 감압하에서 증발시켜 오일을 수득하며, 이것은 방지하면 결정화한다. 에테르로 슬러리화하고 여과한 후에 융점 124 내지 125℃(분해)의 에스테르 9g(70%)을 수득한다.

C.p-니트로벤질-2-베타-클로로메틸-2-알파-메틸-6-브로모페남-3-알파-카복실레이트

무수디옥산 120mι내의 상기 에스테르 5g(0.012몰)의 용액을 질소하에서 퀴놀린 1.5g(0.012몰) 및 염화벤조일 1.6g(0.012몰)과 함께 4시간동안 환류 가열한다. 혼합물을 물 600mι로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 5% 중탄산나트륨용액, 5% 인산 및 최종적으로는 물로 세척한다. 유기층을 건조하여(MgSO₄) 용매를 증발시킨다. 잔유오일을 에틸 에테르 및 냉 톨루엔으로 세척하여 융점 130 내지 135℃(분해)의 결정 3.5g을 수득한다.

D.p-니트로벤질-2-베타-클로로메틸-2-알파-메틸-6-브로모페남-3-알파-카복실레이트 1-옥사이드

염화메틸렌 50mι내의, C항의 생성물 1g(0.0022몰)의 용액에 m-클로로퍼벤조산 473mg(0.0022몰)을 가하고 용액을 3시간동안 23℃에서 교반한다. 용매를 증발시켜 20mι로 하고, 농축물을 헵탄(50mι)으로 희석하여 용매는 경사시킨다. 잔사를 에틸 에테르로 슬러리화하여 융점 136 내지 137℃(분해)의 결정 250mg(24%)을 수득한다.

E. 에틸 아세테이트 150mι내의 D항의 생성물 7g(0.015몰)의 용액에 물 150mι내의 30%규조토상 팔라듐 4g 및 중탄산나트륨 2.8g의 현탁액을 가한다. 혼합물을 50psi(3.52kg/㎠)에서 3시간동안 수소화한다. 혼합물을 여과하고 수용성 여액을 분리하여 물 50mι내의 과망간산칼륨 1.5g으로 처리한다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 중아황산나트륨 250mg을 가하여 여과한다. 여액은 진한 염산으로 pH 2가 되도록 조정하고 동결건조하여 무정형 분말을 얻는다. 분말을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 20mι로 농축하고, 헵탄 100mι로 희석하여 고체 2-베타-클로로메틸-2-알파-메틸-페남-3-알파-카복실산 1,1-디옥사이드를 침전시킨다. 산을 모아서 아세톤에 용해시키고, 고체 칼륨 2-에틸헥사노에이트로 처리하여, 여과하고 융점 140℃(분해)인 침전된 결정성 목적화합물 170mg을 모은다.

분석 : C₈H₇ClKNO₅S·2H₂O

계산치 C 28.27 ; H3.24 ; N4.12

실측치 C 28.27 ; H3.69 ; N3.84

¹H-NMR(D₂O) ppm(델타) : 1.68(s,3H), 3.2 내지 3.9(m,J∼2Hz,J∼4Hz,J∼6Hz,2H), 4.0 내지 4.4(m,2H), 4.3(s,1H), 25.02(dd,J∼4Hz,J∼2Hz,1H).

Claims (10)

1. 일반식 RCOOM과 다음 일반식(A)의 화합물을 0 내지 80℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아마이드, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 또는 아세톤 존재하에 접촉반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 양이온성염 또는 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서,

   A는 (C₁내지 C₈) 알킬렌, (CH₃)₂C, 사이클로 헥실렌, 또는 페닐렌이며, n은 0 또는 1이며, R 및 R¹은 상이하며, R은 P 또는 B이고, n이 0이면, R¹은 수소 또는 벤질이며, n이 1이면, R¹은 P 또는 B이고; P는

   

   [여기에서, R²는

   

   , C₆H₅OCH₂CO 또는

   

   이고(여기에서, Q¹은 수소, NH₂, N₃, 벤질옥시카보닐아미노, 또는 1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노이며; R⁴는 수소 또는 OH이다)]이며, B는

   

   이며, M은 Na, K 또는 4급부틸암모늄양이온이고, X는 Cl, Br 또는 I이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 온도가 25 내지 50℃인 방법.
3. 제1항에 있어서, n이 0이고 R¹이 수소인 방법.
4. 제1항에 있어서, n이 1이며, R 및 R¹중의 하나가 B이고, 다른 하나가 P인 방법.
5. 제4항에 있어서, R²가

   

   이며, B가

   

   인 방법.
6. 제5항에 있어서, R⁴가 수소인 방법.
7. 제1항에 있어서, 수득된 화합물에서, Q¹으로 정의된 아지도, 벤질옥시카보닐아미노, 또는 1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노그룹을 아미노그룹으로 전환시키는 방법.
8. (신설) 일반식 RCOOCH(R³)X와 다음 일반식(B)의 화합물을 0 내지 80℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 아세톤 존재하에 접촉반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 양이온성염 또는 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서,

   A는 (C₁내지 C₈) 알킬렌, (CH₃)₂C, 사이클로 헥실렌 또는 페닐렌이며,

   R³는 H이며, n은 0 또는 1이며,

   R 및 R¹은 상이하며, R은 P 또는 B이고, n이 0이면, R¹은 벤질이며, R은 B이고, n이 1이면 R¹은 B이고 R은 P이며,

   P는

   

   [여기에서, R²는

   

   (여기에서, Q¹은 NH₂, N₃또는 1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노이며, R⁴는 수소이다)이다]이며;

   B는

   

   이고 M은 Na, K 또는 4급부틸암모늄양이온이며, X는 Cl, Br 또는 I이다.
9. 제8항에 있어서, 수득된 화합물에서, Q¹으로 정의된 아지도 또는 1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노그룹을 아미노그룹으로 전환시키는 방법.
10. 제8항에 있어서, 상기 온도가 25 내지 50℃인 방법.