FI81353C - Foerfarande foer framstaellning av nya penicillansyra 1,1-dioxid-derivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. - Google Patents

Description

1 81353

Menetelmä uusien penisillaanlhappo-1,1-dioksidi-johdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 824409

Keksintö koskee uusien kemiallisten yhdisteiden valmistusta, jotka ovat arvokkaita beta-laktamaasi-inhi-biittoreita. Täsmällisemmin sanoen se koskee tiettyjen 10 1,1-alkaanidioli-dikarboksylaattien monoestereiden valmis tusta, joissa tiettyjen β-laktamaasi-inhibiittorien kar-boksyyliryhmä on esteröity.

Penisillaanihappo-1,1-dioksidin (sulbaktaami) tiedetään US-patenttijulkaisun 4 234 579 perusteella olevan 15 tehokas β-laktamaasi-inhibiittori ja bakteerinvastainen aine.

US-patenttijulkaisussa 4 244 951 on kuvattu kaavan (IX) mukaisia bls-estereitä, joissa sulbaktaami on liittyneenä tunnettuihin bakteerienvastaisiin penisilliineihin R1NH4_^S\/CH3 ^CH3 A-N- 0 'coo \ (IX)

25 °\/° 'CH

,_^SV/CH3 / 2 I Xc[i3 / 0' N ////coo' 30

Edellä olevassa kaavassa Rx merkitsee tunnettujen bakteerien vastaisten penisilliinien tiettyjä asyyliryhmiä. Esimerkiksi Rx voi merkitä 2-amino-2-fenyyliasetyyliä tai 2-amino-2-(p-hydroksifenyyli)asetyyliä.

35 US-patenttijulkaisussa 4 342 772, julkaistu 3.8.1982, on kuvattu analogisia yhdisteitä, joissa peni- 2 81353 silliinit ja β-laktamaasi-inhibiittorit kuten penisillaa-nihappo-1,1-dioksidi, klavulaanihappo ja 6-B-halogeenipe-nisillaanihapot ovat sitoutuneina 1,1-alkaanidioli-ryhmien välityksellä.

5 US-patenttijulkaisuissa 4 540 687 ja 4 582 829 on kuvattu kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä, joissa Ra on

R„COO -ft \y~-CHCO

10 I

NH2 ja R2 merkitsee tiettyjä alkyyli- tai alkoksiryhmiä.

Ampisilliini, 6-[D-(2-amino-2-fenyyliasetamido)]-15 penisillaanihappo, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 2 985 648. Amoksisilliini, 6-[D-(2-amino-2-[p-hydroksife-nyyli]asetamido)]penisillaanihappo tunnetaan US-patentti-julkaisun 3 192 198 ja US-Reissue-julkaisun 28 744 perusteella. Amoksisilliinin p-asyylijohdannaisia on kuvattu 20 US-patenttijulkaisuissa 2 985 648, 3 520 876 ja 4 053 360.

2-B-asetoksimetyyli-2-a-metyyli-penam-3-a-karbok-syylihappo-1,1-dioksidin on US-patenttijulkaisussa kuvattu olevan käyttökelpoinen 8-laktamaasi-inhibiittorina.

2-B-kloorimetyyli-2-a-metyyli-penam-3-a-karbok-25 syylihappo-1,1-dioksidi on GB-patenttihakemuksessa 2 070 592 kuvattu B-laktamaasi-inhibiittorina.

1,1-alkaanidiolien ja 6-B-hydroksimetyylipenisil-laanihappo-1,1-dioksidin bis-estereitä on kuvattu US-pa-tentissa 4 342 768. Vastaavia 6-a-hydroksimetyylipenisil-30 laanihappo-1,1-dioksidin johdannaisia on kuvattu US-pa-tenttihakemuksessa 338 794.

Keksintö koskee kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta, jotka ovat B-laktamaasi-inhibiittoreita, ja tiettyjä niiden valmistuksessa käytettäviä väliyhdisteitä, 35 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet absorboituvat tehokkaasti nisäkkään maha-suoli-seudusta ja muuttuvat siten nopeasti

II

3 81353 β-laktamaasi-inhibiittoriksi, BCOOH tai sen suoloiksi.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten penisillaanihappo-1,1-dioksidi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on beta-laktamaasia inhiboiva vaikutus, 5 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationisten ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi H \ CH3 ,o "—rf·» 0^ N <^C0CH20C=0

Il Δ \ 0 \

A

/ -13 H0C=0 jossa A on )alkyleeni, -(CH3)2C-, (C3-C7) sykloalkylee- ni tai fenyleeni.

Erikoisen ensisijaisia A:n merkityksistä ovat 20 (CH2) 2, (CH2) 3, (CH2 )4, (CH2) 8, C (CH3) 2, 1,4- f enyleeni ja trans-1,4-sykloheksyleeni.

Erityisen ensisijaisia karboksylaattisuolan muodostavia kationeja ovat tetrabutyyliammonium tai alkalimetal-likationi. Ensisijaisia alkalimetallikationeja ovat nat-25 rium ja kalium.

Keksintö koskee myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa valmistuksessa välituotteena käyttökelpoisia yhdisteitä, joilla on kaava on 0 0 H K s* _>0CH3 \__fcn 3 -N-% cooch2oc=o \

A

, / R1OC=0 4 81 353 jossa A on (C^-C^alkyleeni, -(CH3)2C-, (C3-C7)sykloalky-leeni tai fenyleeni; ja R1 on bentsyyli.

Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä hap-poadditiosuoloista ovat kloorivetyhappo-, bromivetyhap-5 po-, jodivetyhappo-, rikkihappo-, fosforihappo-, sitruuna-happo-, omenahappo-, viinihappo-, maleiinihappo-, fumaari-happo-, glukonihappo-, sokerihappo-, bentseenisulfonihap-po-, p-tolueenisulfonihappo-, p-klooribentseenisulfonihap-po- ja 2-naftaleenisulfonihapposuolat.

10 Tämä keksintö koskee penisillaanihapon johdannai sia, joita esittää seuraava rakennekaava:

H

P- 15 ^CH3

O" N ^"COOH

Penisillaanihapon johdannaisissa substituentin katkoviiva-liitos (''' ) kaksirenkaiseen ytimeen osoittaa, 20 että substituentti on ytimen tason alapuolella. Sellaisen substituentin sanotaan olevan α-konfiguraation mukainen. Päin vastoin, substituentin leveäviivainen liitos ( ^ ) kaksirenkaiseen ytimeen osoittaa, että substituentti on ytimen tason yläpuolella. Tästä jälkimmäisestä konfiguraa- 25 tiosta käytetään nimitystä β-konfiguraatio.

Tässä käytettynä substituentin kiinteäviivainen liitos ( ) kaksirenkaiseen ytimeen osoittaa, että subs tituentti voi olla joko a-konfiguraation tai fl-konfiguraa-tion mukainen.

30 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan kek sinnön mukaisesti siten, että (a) yhdisteet, joilla on kaavat 35

II

5 81 353 H CH XCH20C=0 H V_/ 3 \

f |"CH3 ja A

5 A- N-/ COOM / R10C=0 10 tai (b) yhdisteet, joilla on kaavat: 0 o \ r

H , ,CH, MOC-O

H-i__/ N/ 3 \ 15 TH, Da \

-> A

-N-\ f v ^COOCH2X / R10C=0 20 jossa R1 on bentsyyli ja A merkitsee samaa kuin edellä; M on karboksylaattisuolan muodostava kationi, edullisesti natrium, kalium tai tetrabutyyliammonium ja X on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan polaarisen orgaanisen liuottimen läsnä ollessa 0-80°C:n lämpötilassa, edullisesti 25-25 50°C:ssa, ja bentsyyliryhmä poistetaan.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa monilla alalla tunnetuilla esterien syntetisointimenetel-millä. Ensisijaiseen menetelmään sisältyy kuitenkin suolan muodostaminen kondensoimalla karboksylaattisuola ja 30 halogeenimetyyliesteri, jossa "halogeeni" on poistuva ryhmä X. Ensisijaisia X:n merkityksiä ovat Cl, Br, J, CH3S020, p-CH3C6H4S020.

Pyrittäessä muodostamaan suojattua välituotetta, vastaava karboksylaattisuola ja halogeenimetyyliesteri 35 saatetaan kosketukseen toistensa kanssa suunnilleen ekvi-molaarisin määrin polaarisen orgaanisen liuottimen läsnä- 6 81353 ollessa lämpötilan ollessa välillä noin 0-80 "C ja ensisijaisesti välillä noin 25-50 °C. Vaikkakin, kuten edellä on mainittu, reagensseja käytetään suunnilleen ekvimoolimää-rin, joko karboksylaattisuolaa tai halogeenimetyyliesteriä 5 voidaan käyttää ylimäärin, jopa mooleina kymmenkertaisin ylimäärin. Tässä reaktiossa voidaan käyttää hyvin erilaisia liuottimia; tavallisesti on kuitenkin edullista käyttää suhteellisen polaarista orgaanista liuotinta reaktio-ajan lyhentämiseksi minimiin. Tyypillisiä käyttökelpoisia 10 liuottimia ovat N,N-dimetyyliformamidi, N, N-dimetyyliaset-amidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi, etyyliasetaatti, dikloorimetaani, asetoni ja heksametyylifosfo-ritriamidi. Aika, joka tarvitaan reaktion saattamiseksi tapahtumaan pääasiallisesti loppuun, vaihtelee riippuen 15 useista tekijöistä, kuten reagenssien luonteesta, reaktio-lämpötilasta ja liuottimesta. Kuitenkin noin 25 °C:ssa yleisesti käytettävät reaktioajat ovat välillä noin 10 minuuttia - noin 24 tuntia.

Haluttu suojattu yhdiste eristetään sitten alan 20 asiantuntijain hyvin tuntemin menetelmin. Esimerkiksi reaktioseos liuotetaan veden kanssa sekoittamattomaan liuottimeen, esim. etyyliasetaattiin, kloroformiin tai dikloorimetaaniin, pestään vedellä, suolaliuoksella ja kuivataan. Haihduttamalla liuotin pois saadaan väliyhdis-25 tettä, joka voidaan puhdistaa haluttaessa esim. kromato-grafoimalla silikageelillä.

Bentsyyliryhmän selektiivinen poisto suoritetaan käsittelemällä väliyhdistettä (VIII) olosuhteissa, joita yleisesti käytetään katalyyttisessä hydrogenolyysissä. 30 Väliyhdistettä sekoitetaan tai ravistellaan vetyätmosfäärissä, tai vedyn kanssa, johon on valinnaisesti sekoitettu neutraalia laimenninta kuten typpeä tai argonia, katalyyttisen hydrogenolyysikatalyyttimäärän läsnäollessa. Tarkoituksenmukaisia tähän hydrogenolyysiin soveltuvia liuotti-35 mia ovat alemmat alkanolit, kuten metanoli ja isopropano-li; eetterit kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; alhai- 7 81353 sen molekyylipainon omaavat esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti; klooratut hiilivedyt kuten di-kloorimetaani ja kloroformi; vesi, ja näiden liuottimien seokset. Tavallisesti kuitenkin valitaan olosuhteet, jois-5 sa lähtöaine on liuoksessa. Hydrogenolyysi suoritetaan tavallisesti lämpötilarajoissa 0-60 °C ja paineen ollessa rajoissa 1-10 ilmakehää, ensisijaisesti noin 3-4 ilmakehää. Tässä hydrogenolyysireaktiossa käytettävät katalyytit ovat tyypiltään aineita, joita tiedetään käytettävän tämän 10 kaltaisessa muutosreaktiossa, ja tyypillisiä esimerkkejä ovat nikkeli ja jalometallit, kuten palladium, platina ja rodium. Katalyyttiä käytetään tavallisesti siten, että sen määrä on 0,5-5,0- ja ensisijaisesti noin 1,0-kertainen väliyhdisteen painoon verrattuna. Usein on tarkoituksenmu-15 kaista suspendoida katalyytti neutraalille kantajalle, erityisen tarkoituksenmukainen katalyytti on palladium suspendoituna neutraalille kantajalle kuten hiilelle.

Väliyhdisteitä voidaan saada esimerkiksi seuraaval-la tavalla: 20

-MX

CgH5CH2OCO-A-COOM + BC02CH2X -► 25

CcHeCHo0C0 „ HOOC M+ M00C

o 5 2 \ H, \ M \ / katalyytti / * / BC0OCH20C0 BCOOCH2OCO BC00CH20C0 (II, R1 = C5H5CH2) (II, R1 = H) (II)' 30

XCH 2X

XCH-OCO .

/

35 BCOOCEjOCO

UI)" 8 81353 jossa A, M ja X ovat edellä määriteltyjä, B on beta-lak-tamaasi-inhibiittori-ryhmä ja X2 on X tai paremmin poistuva ryhmä kuin X, esim. kun X on Cl, X2 voi olla Cl, Br, J, 0S02C1, 0S02CH3 tai 2-CH30C6H4S020. Erityisen ensisijaisia 5 X2:n merkityksiä ovat Br ja J.

Edellä kuvattu ensimmäinen vaihe, jossa bentsyyli-puoliesterin suolan annetaan reagoida 1,1-dioksopenisil-laanihapon halogeenimetyyliesterin kanssa, jolloin muodostuu kaavan (II) mukaisia väliyhdisteitä, joissa R1 on bent-10 syyli, suoritetaan edellä kuvatulla tavalla.

Bentsyyliryhmän selektiivinen poisto suoritetaan tyypillisesti hydrogenolysoimalla katalyyttisesti samoin menetelmin ja samoissa olosuhteissa, joita on kuvattu edellä. Erityisen ensisijaisessa menetelmässä bentsyyli-15 ryhmän poistamiseksi käytetään palladiumhiili-katalyyttiä 3-4 ilmakehän paineessa ja liuottimena tetrahydrofuraania tai etyyliasetaattia. Kaavan II mukainen (R1 on H) karbok-syylihappo voidaan sitten eristää normaalein menetelmin tai hapon voidaan antaa reagoida mukavasti sopivan emäksen 20 kanssa vastaavan kaavan (II') mukaisen suolan muodostamiseksi, jossa M on edellä määritelty karboksylaattisuolan muodostava kationi. Ensisijaisessa menetelmässä kaavan (II') mukaisten natrium- ja kaliumsuolojen saamiseksi emäksenä käytetään 2-etyyliheksaanihapon natrium- tai ka-25 liumsuolaa. Tyypillisenä esimerkkinä kaavan (II) mukainen karboksyylihappo liuotetaan etyyliasetaattiin, lisätään sekoittaen ekvimoolimäärä natrium-(tai kalium)-2-etyyli-heksanoaattia ja saostunut kaavan (II') mukainen suola kootaan talteen suodattamalla ja pestään.

30 Kaavan (II' ) mukaisia suoloja, joissa M on tetrabu- tyyliammonium, voidaan saada vastaavasta haposta, natrium-tai kaliumsuolasta. Esimerkiksi käytettäessä kaavan (II) mukaista karboksyylihappoa, sen annetaan tyypillisesti reagoida ekvimoolimäärän kanssa tetrabutyyliammonium-35 hydroksidia veden kanssa sekoittamattoman orgaanisen liuottimen, ensisijaisesti kloroformin läsnäollessa. Liuo- li 9 81353 tinkerros erotetaan ja tuote eristetään haihduttamalla liuotin pois.

Kaavan (II") mukaisia väliyhdisteitä saadaan eliminoimalla MX2:n elementtejä vastaavien kaavan (II") mukais-5 ten yhdisteiden ja XCH2X2:n välisessä reaktiossa, jolloin M, X ja X2 ovat edellä määriteltyjä. Reaktio suoritetaan käyttämällä samoja menetelmiä ja olosuhteita kuin edellä.

Happoadditiosuoloja valmistetaan normaaleilla penisilliini-yhdisteiden valmistusmenetelmillä, esimerkiksi 10 yhdistämällä kaavan (I) mukaisen yhdisteen liuos sopivassa liuottimessa (esim. vedessä, etyyliasetaatissa, asetonissa, metanolissa, etanolissa tai butanolissa) liuoksen kanssa, jossa on stökiometrisesti ekvivalenttimäärä sopivaa happoa. Jos suola saostuu, se otetaan talteen suodat-15 tamalla. Vaihtoehtoisesti se voidaan ottaa talteen haihduttamalla liuotin pois, tai kun kyseessä ovat vesiliuokset, kylmäkuivaamalla. Erityisen arvokkaita ovat sulfaatti-, hydrokloridi-, hydrobromidi-, nitraatti-, fosfaatti-, sitraatti-, tartraatti-, pamoaatti-, perkloraatti-, 20 sulfosalisylaatti-, bentseenisulfonaatti-, 4-tolueenisul-fonaatti- ja 2-naftyleenisulfonaattisuolat.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, ja niiden suolat, voidaan puhdistaa tavallisin menetelmin, joilla puhdistetaan penisilliiniyhdisteitä, esim. kiteyttämällä uudel-25 leen tai kromatografoimalla, huomioimalla kuitenkin B-lak-taamirengassysteemien labiilisuus ja esterisidokset.

Suunniteltaessa keksinnön mukaisen bakteerinvas-taisen yhdisteen suolan terapeuttista käyttöä, on käytettävä farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa; erilaisiin 30 tarkoituksiin voidaan kuitenkin käyttää muita kuin mainittuja suoloja. Sellaisia tarkoituksia ovat tiettyjen yhdisteiden eristäminen ja puhdistaminen, ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen vaihtaminen toisikseen ja niiden suolattomiksi vastineiksi.

35 Kaavan (I) mukaisilla keksinnön yhdisteillä on kai killa in vivo bakteerinvastainen vaikutus nisäkkäissä.

10 81 353 Tämä vaikutus on osoitettavissa normaalein penisilliini-yhdisteiden osalta käytetyin menetelmin. Esimerkiksi edellä mainittua kaavan (I) mukaista yhdistettä annetaan hiirille, joihin on aiheutettu akuutteja infektioita antamal-5 la vatsaontelonsisäisenä ruiskeena standardisoitua patogeenisen bakteerin viljelmää. Infektion vakavuus standardisoidaan sellaiseksi, että hiiret saavat yksi - kymmenkertaisen LD100-annoksen (LD100: minimirokoteannos, joka tarvitaan tappamaan tasaisesti 100 prosenttia kontrolli-10 hiiristä). Kokeen päätyttyä yhdisteen vaikutus arvioidaan laskemalla eloon jääneiden eläinten lukumäärä, jotka on altistettu bakteerille ja jotka ovat saaneet myös keksinnön mukaista yhdistettä. Kaavan (I) mukaisia karboksyy-lihappoja ja alkalimetallisuoloja voidaan antaa sekä suun 15 kautta (po) että ihonalaisesti (se).

Keksinnön mukaisten bakteerinvastaisten yhdisteiden in vivo-aktiivisuus tekee ne sopiviksi bakteeri-infektioiden kontrolloimiseksi nisäkkäissä, ihminen mukaan lukien, sekä suun kautta että parenteraalisesti tapahtuvia anto-20 tapoja käyttämällä. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia kontrolloitaessa infektioita, joita ovat aiheuttaneet niille herkät bakteerit ihmisissä.

Kaavan (I) mukaiset karboksyylihapot, ja erityisesti yhdisteet, joiden kaava on 25 0 0 t—rVi

o N '"'CO-XH-OC-A-COOH

. . U / Z n

30 O

niiden alkalimetallisuolat, erityisesti natrium- ja ka-liumsuolat, ovat käyttökelpoisia suun kautta tai parenteraalisesti annettavina sulbaktaamin esirohdosmuotoina ja 35 sellaisina niillä on terapeuttisia käyttömahdollisuuksia β-laktamaasi-inhibiittorina, esimerkiksi sovellutuksissa,

II

11 81353 joita on kuvattu sulbaktaamin osalta US-patentissa 4 234 479.

Esimerkkejä kaavan (I) mukaisten karboksyylihappo-yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä kationisuo-5 loista ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium ja kalium-suolat; samoin kuin ammoniumsuola ja farmaseuttisesti hyväksyttävien amiinien kuten N-metyyliglukamiinin, N,N-di-bentsyylietyleenidiamiinin, etanoliamiinin ja prokaiinin suolat.

10 Määritettäessä onko tietty Escherichia coli- tai

Staphylococcus aureus-kanta herkkä tietylle terapeuttiselle yhdisteelle tai seokselle, voidaan käyttää aikaisemmin selostettua in vivo-koetta. Vaihtoehtoisesti voidaan määrittää esim. amoksisilliinin ja sulbaktaamin tai ampisil-15 liinin ja sulbaktaamin l:l-seoksen pienin inhiboiva kon-sentraatio (MIC). MIC-arvot voidaan määrittää menetelmällä, jota on suositellut International Collaborative Stydy on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson ja Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, 20 Section B: 64-68 [1971]), jossa käytetään aivo-sydän- ruiske(BHI)-agaria ja rokotteen lisäämislaitetta. Yön ajan kasvatetut putket laimennetaan 100-kertaisesti käytettäväksi standardi-rokotteena (20,000-10,000 solua noin 0,002 ml:ssa pannaan agarin pinnalle; 20 ml BHI-agaria/malja). 25 Käytetään kahtatoista 2-kertaista koeyhdisteen laimennusta, koerohdoksen alkukonsentraation ollessa 200 mcg/ml. Yksityiset bakteerirykelmät jätetään huomioimatta suoritettaessa levyjen laskenta 18 tunnin kuluttua 37 °C:ssa olon jälkeen. Koe-organismin herkkyydeksi (MIC) hyväksyt-30 ään alhaisin yhdisteen konsentraatio, joka pystyy aiheuttamaan täydellisen kasvun estymisen paljaalla silmällä arvioiden.

Käytettäessä keksinnön mukaista yhdistettä, tai sen suolaa, nisäkkäälle, erityisesti ihmiselle annettaessa, 35 yhdistettä voidaan antaa yksinään tai sitä voidaan sekoittaa muiden antibioottisten aineiden ja/ tai farmaseutti- 12 81 353 sesti hyväksyttävien kantajien tai laimentimien kanssa. Mainitut kantaja tai laimennin valitaan aiotun antomuodon perusteella. Esimerkiksi harkittaessa suun kautta tapahtuvaa antomuotoa, tämän keksinnön mukaista yhdistettä voi-5 daan käyttää tablettien, kapselien, pastillien, lääkenap-pien, jauheiden, siirappien, eliksiirien, vesiliuosten ja suspensioiden, ja näiden kaltaisten valmisteiden muodossa normaalin farmaseuttisen käytännön mukaisesti Aktiivisen aineosan suhteellinen määrä kantajaan nähden riippuu luon-10 nollisesti aktiivisen aineosan kemiallisesta luonteesta, liukoisuudesta ja stabiilisuudesta, samoin kuin aiotusta annostuksesta. Kun kyseessä ovat suun kautta käytettäviksi tarkoitetut tabletit, yleisesti käytettäviä kantajia ovat laktoosi, natriumsitraatti ja fosforihapon suolat. Table-15 teissä käytetään yleisesti erilaisia hajoittavia aineita kuten tärkkelystä, ja luistoaineita, kuten magnesiumstea-raattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Kapselin muodossa suun kautta tapahtuvaa antoa varten käyttökelpoisia laimentimia ovat laktoosi ja suurimolekyylipainoiset 20 polyetyleeniglykolit, esim. polyetyleeniglykolit, joiden molekyylipainot ovat välillä 2000-4000. Tarvittaessa suun kautta annettavia vesisuspensioita, aktiivinen aineosa yhdistetään emulgointi- ja suspendointiaineiden kanssa. Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai tuok-25 suaineita. Parenteraalista antoa varten, joita ovat annot lihaksensisäisesti, vatsaontelonsisäisesti, ihonalaisesti ja laskimonsisäisesti, tavallisesti valmistetaan aktiivisen aineosan steriilejä liuoksia, ja liuosten pH säädetään sopivaksi ja ne puskuroidaan. Laskimonsisäistä käyttöä 30 varten liuosten kokonaiskonsentraatio on tarkistettava sellaiseksi, että valmiste tulee isotoniseksi.

Kuten aikaisemmin on mainittu, keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmisille ja käytettävä päivittäinen annos ei eroa merkittävästi muista kliinisesti käy-35 tettävistä penisilliini-antibioottiannoksista. Lääkemää räyksen kirjoittava lääkäri määrää viime kädessä kyseisel- 13 81 353 le potilaalle soveltuvan annoksen, ja tämän voidaan odottaa vaihtelevan riippuen yksityisen potilaan iästä, painosta ja reagoinnista lääkkeeseen, samoin kuin potilaan oireiden luonteesta ja vakavuudesta. Keksinnön mukaisia 5 yhdisteitä käytetään normaalisti suun kautta annettavina annosteina, jotka ovat rajoissa 20 - noin 100 mg kehon painon kiloa kohden päivässä, ja parenteraalisesti annosteina, jotka ovat noin 10- noin 100 mg kehon painon kiloa kohden päivässä, tavallisesti jaettuina annoksina annet-10 tuina. Eräissä tapauksissa voi olla välttämätöntä käyttää annoksia, jotka ovat näiden rajojen ulkopuolella.

Seuraavat esimerkit ja valmistukset on esitetty ainoastaan lisävalaisutarkoituksessa. Ydinmagneettiset re-sonanssispektrit (NMR) määritettiin liuoksista deuteroi-15 dussa kloroformissa (CDC13) tai deuteroidussa dimetyylisul-foksidissa (DMS0-d6), ja piikkiasemat on ilmoitettu miljoonasosina tetrametyylisilaanista alaspäin. Huippujen muodoista on käytetty seuraavia lyhenteitä: bs, leveä singletti; s, singletti; d, dubletti; t, tripletti; q, 20 kvartetti; m, multipletti.

Esimerkki 1 (välituote)

Dikarboksyylihappojen monobentsyyliesterit A. trans-1,4-sykloheksaanidikarboksyylihappomono-bentsyyliesteri 25 Liuokseen, jossa on 1,0 g (2,8 mmoolia) dibentsyy- li-trans-1,4-sykloheksaanidikarboksylaattia 20 ml:ssa tert-butanolia (lämmintä), lisätään liuos, jossa on 1,9 g kaliumhydroksidia 10 ml:ssa tert-butanolia. Yön ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen samea seos haih-30 dutetaan kuiviin liuottimen poistamiseksi, liuotetaan ve teen ja tehdään happameksi pH-arvoon 5,3; sitten 30 minuutin kuluttua liuoksen pH säädetään happameksi pH-arvoon

5,25 laimealla suolahapolla. Saostunut kiinteä aine kootaan suodattimelle, liuotetaan uudelleen laimeaan natrium-35 vetykarbonaattiliuokseen ja tämän pH säädetään jälleen arvoon 5,25 puhdistetun monoesterin saostamiseksi, 1H-NMR

I* 81353 (DMSO-d6) ppm (delta): 1,1-2,3 (m, 10H), 5,1 (s,lH), 7,35 ( S,5H).

B. Monobentsyylitereftalaatti Lämpimään liuokseen, jossa on 10 g dibentsyylitere-5 ftalaattla 200 ml:ssa t-butanolia, lisätään liuos, jossa on 1,9 g kaliumhydroksidia 100 ml:ssa t-butanolia ja 10 ml vettä. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 60 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen ja tehdään happameksi pH-arvoon 5,3 ja 10 käsitellään edelleen kuten edellä osassa A, jolloin saadaan haluttua monoesteriä saannon ollessa 56 %, sp.

178 °C.

1H-NMR (DMSO) ppm (delta): 5,3 (s,2H), 7,4 (s,5H), 8,1 (s,4H); infrapuna-absorptiopiikit kohdilla 1690 cm'1 ja 15 1710 cm'1.

Saippuoimalla dibentsyylitereftalaattia (15 g) bentsyylialkoholissa (225 ml), jossa on ekvimoolimäärin kaliumhydroksidia, yön ajan huoneen lämpötilassa sekoittaen ja trituroimalla etyylieetterin kanssa saadaan 75 %:n 20 saannoin monobentsyylitereftalaatin kaliumsuolaa.

Esimerkki 2 (välituote)

Cis-1,2-sykloheksaanidikarboksyylihappo-monobent-syyliesteri

Seokseen, jossa on 15,4 g (0,10 moolia) cis-1,2-25 sykloheksaanidikarboksyylihappoanhydridiä 200 ml:ssa tolu- eenia, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 10,8 g (0,10 moolia) bentsyylialkoholia 50 ml:ssa tolueenia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen se lämmitetään 60 °C:seen ja pidetään tässä lämpöti-30 lassa tunnin ajan. Liuotinta haihdutetaan pois, kunnes seoksen tilavuus on pieni ja monoesterituote saadaan talteen jäähdyttämällä ja suodattamalla saostunut kiinteä aine erilleen. Sp. 69-71 °C. ^-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,3-2,0 (m, 8H), 2,4 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (s, 5H). 35 IR-spektri (CHC13) cm'1: 1700, 1720, 2400-3700.

li is 81353

Vaihtoehtoisesti tolueenissa olevaa reaktioseosta käsitellään ekvimoolimäärän kanssa kaliumhydroksidin eta-noliliuosta, jolloin saadaan monobentsyyliesterin kalium-suolaa. Natriumsuolaa saadaan käyttämällä samalla tavalla 5 natriumhydroksidin metanoliliuosta.

Vastaavia monobentsyyliestereitä tai niiden natrium- tai kaliumsuoloja saadaan edellä selostetulla menetelmällä seuraavista dikarboksyylihappoanhydrideistä: meripihkahappoanhydridi 10 glutaarihappoanhydridi (kiehuttamalla tolueenissa yön aj an).

Esimerkki 3 (välituote)

Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyylisuk-kinaatti 15 Seokseen, jossa oli 9,2 g (0,044 moolia) bentsyy- lisukkinaatti-puoliesteriä 200 mlrssa kloroformia ja 25 ml vettä, lisättiin voimakkaasti sekoittaen 40-prosenttista tetrabutyyliammoniumhydroksidin vesiliuosta kunnes pH saatiin arvoon 8,5. Kloroformikerros erotettiin ja vesikerros 20 uutettiin (1 x 100 ml) kloroformilla. Yhdistetyt klorofor-miuutteet kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Öljy yhdistettiin 200 ml:aan tolueenia ja lisättiin 16,5 g (0,044 moolia) jodimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, laimennettiin 25 etyyliasetaatilla 400 mlrksi ja saostunut tetrabutyyliam-moniumjodidi poistettiin suodattamalla. Suodatinkakku pestiin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt suodokset pestiin kyllästetyllä NaHC03:lla (1 x 100 ml), vedellä (1 x 100 ml), suolaliuoksella (1 x 100 ml), kuivattiin 30 (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Kromatogra- foimalla silikageelillä (1 kg), eluoimalla etyyliasetaat-tiheksaaniseoksella (tilavuussuhde 1:1), saatiin 8,5 g (43 %) valkeata kiinteätä ainetta.

1H-NMR (CDClj) ppm (delta): 1,45 (s,3H), 1,63 (s,3H), 2,77 35 (s,4H), 3,47 (d,2H), 4,43 (S,1H), 4,62 (t,lH), 5,17 (s, 16 81353 2H), 5,84 (AB-kvartetti, 2H), 7,4 (s,5H).

Sopivasta monobentsyyliesteristä valmistettiin samalla tavalla myös seuraavia yhdisteitä: a. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-5 glutaraatti (Saanto 61 %) - 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,42 (s,3H), 1.6 (s,3H), 1,8-2,2 (m,2H), 2,28-2,68 (m,4H), 3,45 (d,2H), 4,4 (s,lH), 4,6 (t,1H), 5,14 (s,lH), 5,8 (AB-kvartetti, 2H), 7,37 (s,5H).

10 b. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli- adipaatti (Saanto 47 %) - 1H-NMR (CDC13) ppm (delta) 1,46 (s,3H), 1,63 (s,3H), 1,53-1,86 (m,4H), 2,22-2,6 (m,4H), 3,46 (d,2H), 4,42 (s,1H), 4,6 (t,lH), 5,13 (s,2H), 5,82 (AB-15 kvartetti,2H ), 7,33 (s,5H).

c. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyylimalonaatti (Saanto 73,8 %) - 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,4 (s,3H), 1,53 (s,9H), 3,45 (d,2H), 4,4 (s,lH), 4,56 (t,lH), 5,22 20 (s,2H), 5,78 (AB-kvartetti, 2H), 7,35 (s,5H).

d. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksometyyli-malonaatti (Saanto 45 %) - 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,43 (s,3H), 1.6 (s,3H), 3,46 (d,2H), 3,53 (s,2H), 4,42 (s,lH), 4,6 25 (t,1H), 5,2 (s,2H), 5,85 (AB-kvartetti, 2H), 739 (s,5H); infrapunaspektri (nujoli) cm"1: 1795, 1790.

e. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-sebasaatti (Saanto 54 %), öljyä, 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,2-1,9 30 (m,18H), 2,1-2,5 (m,4H), 3,4 (d,2H), 4,4 (s,lH), 4,6 (t,lH), 5,1 (s,2H), 5,8 (q,2H), 7,3 (s,5H).

f. Samalla tavalla jäljellä olevat esimerkeissä 1 ja 2 mainitut monobentsyyliesterit muutetaan vastaaviksi yhdisteiksi, joiden kaava 35 ii 17 81 353 0 ? \/ ΓΗ - ^CE3 q* N /y//C0C ^00=0 5 \

A

/

CgH5CH20C=0 10

Jossa A on sama kuin on määritelty lähtöaineena käytetyn monobentsyyliesterin osalta.

g. Vaihtoehtoisesti edellä mainittuja bentsyyli-15 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-diestereitä valmis tetaan alla adipaatti-diesterin osalta selostetulla tavalla.

Seosta, jossa on 17,0 g (0,0665 moolia) natrium-1, ldioksopenisillanaattia, 18,0 g (0,0634 moolia) bentsyy-20 likloorimetyyliadipaattia, 6,7 g (0,020 moolia) tetrabu- tyyliammoniumbromidia ja 300 ml asetonia, lämmitetään typen suojaamana kiehuttaen yön ajan. Asetoni haihdutetaan pois ja jäljelle jäänyt geeli liuotetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia. Lisätään vettä (150 ml), orgaaninen kerros 25 erotetaan ja vesikerros uutetaan tuoreella etyyliasetaa tilla (150 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä (3 x 250 ml), suolaliuoksella (2 x 150 ml), kuivataan (Na2S04) ja konsentroidaan vakuumissa öljyksi (31,8 g). Öljy kromatografoidaan 700 grammalla silikageeliä, 30 eluoimalla heksaani/etyyliasetaatti-seoksella 2:1 polaa- rittomampien epäpuhtauksien poistamiseksi, sitten etyyli-asetaatti/heksaani-seoksella 1:1 tuotteen poistamiseksi. Haihduttamalla liuotin tuotefraktioista saadaan 27,3 g (89,5 %) tuotetta.

35 Käyttämällä edellä esitetyssä menetelmässä vastaa- ie 81353 vaa metyyli-puoliesteriä tai muuta alkyyli-puoliesteriä, jossa alkyyli on etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyy-li tai isobutyyli, bentsyyli-puoliesterin asemesta, samalla tavalla saadaan vastaavaa alkyyli-1,1-dioksopenisilla-5 noyylioksimetyyli-dikarboksylaattia.

Esimerkki 4 (lopputuote)

Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyylisukki-naatti

Liuos, jossa oli 8,4 g (0,019 moolia) bentsyyli-10 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyylisukkinaattia 75 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin suspensioon, jossa oli 4 g 10-prosenttista (paino-%) palladium-hiiltä tetrahydrofu-raanissa (THF) ja ravisteltiin 50 psi:n (3,52 kg/cm2) vety-paineessa hydrauslaitteessa. Katalyytti poistettiin 30 15 minuutin kuluttua suodattamalla suodatinapuaineen läpi ja suodatinkakku pestiin 75 ml:11a THF:a, yhdistetyt suodok-set konsentroitiin vakuumissa ja liuotettiin 75 ml:aan etyyliasetaattia. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 3,07 g (0,019 moolia) natrium-2-etyyliheksanoaattia. 15 20 minuutin kuluttua sakka suodatettiin erilleen, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin typen suojaamana, jolloin saatiin 6,8 g (95 %) valkeata kiinteätä ainetta.

Samalla tavalla valmistettiin seuraavia natrium-suoloja, paitsi että tapauksissa, joissa ei muodostu mi-25 tään sakkaa natrium-2-etyyliheksanoaattia lisättäessä, saostumisen aiheuttamiseksi lisätään etyylieetteriä.

a. Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-glutaraatti (Saanto 93 %) - 1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,48 (s,3H), 1,63 30 (s,3H), 1,6-2,7 (m,6H), 3,22-3,98 (m,2H), 4,68 (s,lH), 4,8-5,13 (m,1H), 5,86 (AB-kvartetti, 2H).

b. Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-adipaatti (Saanto 79 %) - 1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,46 (s,3H), 1,63 35 (s,3H), 1,44-1,8 (m,4H), 2,1-2,6 (m,4H), 3,1-3,96 (m,2H),

II

19 81 353 4,56-4,76 (HOD-piikki, peittää C-3H:n), 5,0-5,16 (m,lH), 5,92 (AB-kvartetti, 2H).

c. Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetvyli-dimetyylimalonaatti 5 (Saanto 94,5 %) (kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/ heksaani-seoksesta,saadaan neulamaisia kiteitä) - 1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,33 (s,6H), 1,44 (s,3H), 1,58 (s,3H), 3,16-3,9 (m,2H), 4,65 (s,lH), 4,93-5,1 (m,lH), 5,93 (AB-kvartetti, 2H); infrapunaspektri (nujoli), 1780 cm'1.

10 d. Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli- malonaatti (Saanto 88 %) - 1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,45 (s,3H), 1,6 (s,3H), 3,2-3,93 (m,2H), 4,66 (s,lH), 4,96-5,13 (m,lH), 5,88 (AB-kvartetti, 2H). Pantiin merkille, että CH2-malo-15 naattivetyatomit vaihtuivat D20:n kera.

e. Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-sebasaatti (Saanto 80 %) - 1H-NMR (D20) ppm (delta): 1,2-1,7 (m,18H), 2,15 (t,1H), 2,45 (t,2H), 3,45 (d,lH), 3,65-3,75 (dd,lH), 20 4,75 ( s,1H), 5,15-5,25 (m,lH), 5,8-6,0 (dd,2H), infrapuna- spektri (KBr) cm'1: 1570, 1770, 1800.

f. Jäljellä olevat esimerkissä 3 mainitut bentsyy-liesterit hydrataan ja muutetaan vastaavaksi natriumsuo-laksi edellä mainittua menetelmää käyttäen. Vastaavaa ka- 25 liumsuolaa saadaan käyttämällä edellä esitetyssä menetelmässä kalium-2-etyyliheksanoaattia.

Esimerkki 4A (lopputuote)

Kiteinen 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyliadi-pi inihappo-hydraatti 30 400 ml:aan asetonia lisätään 48,5 g (0,19 moolia) natrium-1,1-dioksopenisillanaattia, 48,0 g (0,17 moolia) bentsyylikloorimetyyliadipaattia ja 19,3 g (0,06 moolia) tetrabutyyliammoniumbromidia. Seosta lämmitetään kiehuttaen typen suojaamana yön ajan, suodatetaan, pestään ase-35 tonilla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 20 8 1 3 5 3 500 ml:aan etyyliasetaattia, pestään vaihtoehtoisesti suolaliuoksella ja vedellä, 250 ml:n erillä, uudelleen suolaliuoksella ja kuivataan (MgS04). Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saadaan 89,6 g vaaleankeltaista öljyä.

5 öljy liuotetaan 250 ml:aan etyyliasetaattia, lisätään 20,0 g 10-prosenttista Pd/C:ltä ja seosta hydrataan 3,52 kg/cm2:n paineessa tunnin ajan. Sen jälkeen kun on lisätty 15 g tuoretta katalyyttiä, hydrausta jatketaan 2,5 tuntia. Katalyytti poistetaan suodattamalla, suodatinkakku pestään 10 asetonilla (1500 ml) ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan viskoosista öljyä, öljy liuotetaan 150 ml:aan asetonia ja lisätään hitaasti vettä kiteytymisen käynnistämiseksi, minkä jälkeen veden lisäämistä jatketaan kunnes sen koko-15 naismäärä on 800 ml. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen kiteinen tuote otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 58,2 g otsikon karboksyylihappoa. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan kiteistä monohydraattia, sp. 100-102 °C.

20 Analyysi yhdisteelle C15H2109NS«H20:

Laskettu: C 44,00, H 5,66, N 3,42 Löydetty: C 43,93, H 5,65, N 3,42

Kiteisyys varmennettiin röntgensäde-kristallogra-fian avulla.

25 Esimerkki 5 (lopputuote)

Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-trans - 1,4-sykloheksaanidikarboksylaatti A. Bentsyylikloorimetyyli-trans-1,4-sykloheksaani-dikarboksylaatti 30 Seokseen, jossa on 2,06 g (0,036 moolia) natrium- vetykarbonaattia, 5,46 g (0,018 moolia) kalium-bentsyyli-trans-1,4-sykloheksaanidikarboksylaattia, 50 ml vettä ja 500 ml kloroformia, lisätään 6,17 g (0,018 moolia) tetra-butyyliammoniumvetysulfaattia ja seosta sekoitetaan huo-35 neen lämpötilassa yön ajan. Kerrokset erotetaan. Vesiker-

II

2i 81353 ros uutetaan kahdesti kloroformilla ja yhdistetyt kloro-formikerrokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu tetrabutyyliammoniumsuola liuotetaan metyleenikloridiin (20 ml) ja liuos lisätään tiputtamalla 20 ml:aan bromi-5 kloorimetaania 0 °C:ssa. Saatua seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 70 tuntia, liuotin haihdutetaan pois ja jäännökseen lisätään etyyliasetaattia. Saostunut tetra-butyyliammoniumbromidi poistetaan suodattamalla, suodos kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jol-10 loin saadaan 5 g (91 %) raakatuotetta. Puhdistamalla sili-kageelillä kromatografioimalla, eluoimalla etyylieet-teri/heksaani-seoksella (1:3), saatiin 1,9 g (35 %) haluttua tuotetta öljynä.

1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,0-2,4 (m,10H), 5,1 (s,2H), 15 5,7 (s,2H), 7,3 (s,5H).

B. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-trans-1,4-sykloheksaanidikarboksylaatti Liuosta, jossa on 4,2 g (13,5 moolia) bentsyyli-kloorimetyyli-trans-1,4-sykloheksaanidikarboksylaattia, 20 3,63 g (14,2 mmoolia) natrium-1,1-dioksopenisillanaattia, 1,45 g (4,5 mmoolia), ja 100 ml asetonia, lämmitetään kiehuttaen yön ajan. Asetoni haihdutetaan pois, lisätään etyyliasetaattia (100 ml) ja liuos pestään vedellä (3 kertaa), suolaliuoksella ja kuivataan vedettömällä natrium-25 sulfaatilla. Liuotin poistetaan haihduttamalla kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan raakatuotetta, joka puhdistetaan kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella (1:1), jolloin saadaan 5,3 g (78 (78 %) puhdistettua tuotetta öljy-30 nä, jota käytetään seuraavassa vaiheessa.

XH-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,3-1,65 (m,6H), 1,65-2,6 (m, 10H), 3,4 (d,2H), 4,4 (s,lH), 4,55 (t,lH), 5,1 (s,2H), 5,8 (q,2H), 7,3 (s,5H); infrapunaspektri (CHC13) cm'1: 1730, 1760, 1810.

35 C. Liuokseen, jossa on 2,5 g (4,9 mmoolia) edellä 22 81 353 osassa B saatua bentsyyliesteriä 50 ml:ssa etyyliasetaattia typpiatmosfäärin suojaamana, lisätään 1,5 g 10-pro-senttista Pd/C-katalyyttiä. Saatua seosta hydrataan 1-2 ilmakehän paineessa noin 20 minuuttia. Katalyytti pois-5 tetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään 0,82 g (4,9 mmoolia) natrium-2-etyyliheksanoaattia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos konsentroidaan kolmanteen osaan tilavuudestaan ja lisätään kolme tilavuusosaa etyylieetteriä. Saostunut otsikon yh-10 diste suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan typen suojaamana, jolloin saadaan 1,7 g (vaiheen saanto 79 %) tuotetta.

*NMR (D20) ppm (delta: 1,3-2,4 (m,16H), 3,4-3,6 (m,2H), 4,6 (s,1H), 4,9-5,0 (m,lH), 5,7 (q,2H); 15 Infrapunaspektri (KBr) cm-1: 1565, 1760, 1810, 1780.

Esimerkki 6 (lopputuote)

Kiteinen 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-trans-1,4-sykloheksaanikarboksyylihappo

Liuokseen, jossa on 6,07 g (12 mmoolia) bentsyyli-20 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-trans-1,4-syklohek- saanidikarboksylaattia 100 ml:ssa etyyliasetaattia typen suojaamana, lisätään 3,2 g 10-prosenttista Pd/C-katalyyttiä. Seosta hydrataan 45 minuuttia ravistelemalla 50 psi:n (3,52 kg/cm2) paineessa. Seos suodatetaan, suodos konsent-25 roidaan vakuumissa, jolloin saadaan jäljelle jäänyttä öljyä, joka kiteytyy paikoillaan ollessaan. Tuote kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta typpiatmosf äärin suojaamana, jolloin saadaan 2,35 g kiteistä tuotetta, jossa näyttää olevan hiukan öljyä. Tämä liuotetaan 30 etyyliasetaattiin (100 ml) ja lisätään ekvivalenttimäärä natrium-2-etyyliheksanoaattia. Saostunutta natriumsuolaa sekoitetaan 45 minuuttia, konsentroidaan kolmanteen osaan tilavuudestaan ja saostumisen täydellistämiseksi lisätään etyylieetteriä. Natriumsuola kootaan talteen suodattamal-35 la, pestään eetterillä ja kuivataan typen suojaamana. Nat-

II

23 81 353 riumsuola liuotetaan veteen (50 ml), tehdään happameksi suolahapolla ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uutteet kuivataan (Na2S04), liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jäännös kiteytetään etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta ja 5 kuivataan typen suojaamana, jolloin saadaan 1,85 g (37 %) tuotetta, sp. 118,5-119 °C, jonka todetaan röntgensädedif-fraktion avulla olevan kiteistä.

'H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,4 (s,3H), 1,4-1,55 (m,4H), 1,6 (s,3H), 2,05-2,15 (m,4H), 2,25-2,45 (m,2H), 3,4-3,6 10 (m,2H), 4,4 (s,lH), 4,6-4,65 (m,lH), 5,7-5,95 (dd,2H).

Infrapunaspektri (KBr) cm-1: 1700, 1760, 1780, 1800. Esimerkki 7 (lopputuote) 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli teref talaatti ja sen natriumsuola 15 A. Bentsyyli-kloorimetyylitereftalaatti

Liuokseen, jossa on 18,53 g (0,062 moolia) kalium-bentsyylitereftalaattia 300 ml:ssa vettä, lisätään 600 ml kloroformia, 10,38 g (0,121 moolia) natriumvetykarbonaat-tia ja 20,95 g (0,062 moolia) tetrabutyyliammoniumvetysul-20 faattia. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kolme tuntia, orgaaninen kerros erotetaan ja vesifaasi uutetaan kahdesti kloroformilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan (Na2S04) ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan bentsyylitereftalaatin tetrabutyyliammo-25 niumsuolaa. Tämä liuotetaan 25 ml:aan metyleenikloridia ja liuos lisätään tiputtamalla 100 ml:aan O °C:ssa olevaa bromikloorimetaania. Saadun seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitetaan yön ajan ja tuote eristetään ja puhdistetaan esimerkin 5 osassa A selostetuin menetel-30 min, jolloin saadaan otsikon diesteriä kiteinä, sp. 64-66 °C.

1H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 5,3 (s,2H), 5,9 (s,2H), 7,3 (s,5H), 8,1 (s,4H)

Infrapunaspektri (KBr) cm'1: 1720 ja 1735.

35 B. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyy- 24 81 353 litereftalaatti

Liuosta, jossa on 6,34 g (0,021 moolia) bentsyyli-kloorimetyylitereftalaattia, 5,58 g (0,022 moolia) nat-rium-1,1-dioksopenisillanaattia, 2,24 g (0,0069 moolia) 5 tetrabutyyliammoniumbromidia ja 200 ml asetonia, sekoitetaan kiehuttaen typpiatmosfäärin suojaamana 18 tuntia. Sitten asetoni haihdutetaan pois, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään kolme kertaa vedellä ja kuivataan (Na2S04). Haihduttamalla liuotin pois saadaan 11 g raaka-10 tuotetta, joka puhdistetaan laskemalla 20 x 2 cm:n silika-geelikolonnin läpi eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 1:1. Haihduttamalla tuotefraktiot kuiviin saatiin 10 g (96 %) haluttua bentsyyliesteriä öljynä.

1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,4 (s,3H), 1,5 (s,3H), 3,4 15 (d, 2H), 4,4 (s,1H), 4,6 (t,lH), 5,4 (s,2H), 6,1 (q,2H), 7,4 (s,5H), 8,1 (s,4H). Infrapunaspektri (CHC13) cm'1: 1725, 1745, 1780, 1810.

C. Liuoksesta, jossa on 9 g osassa B saatua bentsyyliesteriä 50 ml:ssa etyyliasetaattia, poistetaan ilma 20 ja korvataan typpiatmosfäärillä. Tähän lisätään 2,5 g 10-prosenttista palladium-hiili-katalyyttiä ja seosta hydra-taan 3 atmosfäärin paineessa 20 minuuttia. Seos suodatetaan suodatinapuaineen läpi, joka pestään etyyliasetaatilla. Suodokseen ja pesunesteisiin lisätään 2,98 g natrium-25 2-etyyliheksanoaattia ja saatua seosta sekoitetaan 30 minuuttia. Muodostuneeseen paksuun seokseen lisätään vielä 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml etyylieetteriä ja tämä seos suodatetaan, pesemällä etyylieetterillä. Yön kuivaamisen jälkeen saadaan 5,8 g (75 %) kiteistä natriumsuolaa. 30 D. Liuokseen, jossa on yksi gramma edellä mainittua natriumsuolaa 50 ml:ssa vettä, lisätään 5 ml 1-norm. suolahappoa ja saatu seos uutetaan 75 ml:11a etyyliasetaattia. Etyvliasetaattiseos konsentroidaan vakuumissa lietteeksi ja lisätään juuri sakan liuottamiseen riittävä mää-35 rä etyyliasetaattia. Tätä liuosta sekoitetaan lisättäessä 25 81 353 hitaasti huoneen lämpötilassa heksaania samentumispistee-seen asti. Sitten tätä seosta lämmitetään vesihauteella liuoksen muodostamiseksi, ja lisätään muutama pisara heksaania, seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja pannaan 5 jääkaappiin. Muodostuneet kiteet kootaan talteen suodattamalla ja kuivataan typen suojaamana, jolloin saadaan 900 mg (95 %) otsikon happoa, sp. 167-169 °C (hajoten).

1H-NMR (DMSO) ppm (delta): 1,4 (s,3H), 1,5 (s,3H), 3,4 (d,2H), 4,6 (s,1H), 5,1-5,3 (m,2H), 6,1 (q,2H), 8,1 (s, 10 4H). Infrapunaspektri (KBr) cm'1: 1700, 1750, 1780, 1810.

Esimerkki 8 (lopputuote)

Natrium-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-iso-ftalaatti A. Bentsyylikloorimetyyli-isoftalaatti 15 17,0 g (0,058 moolia) kaliumbentsyyli-isoftalaattia muutetaan 45 ml:ssa vettä ja 500 ml:ssa kloroformia esimerkin 7 osan A menetelmällä tetrabutyyliammoniumsuolak-seen ja tämän annetaan reagoida bromikloorimetaaniylimää-rän kanssa. Saatu raakatuote, 15 g, liuotetaan etyyliase-20 taattiin, tämä lisätään 45 grammaan silikageeliä, seos lietetään ja liuotin haihdutetaan pois. Silikageeli-jään-nös pantiin kuivana 8 tuuman silikageelikolonniin ja eluo-itiin etyylieetteri/heksaani-seoksella 1:3.

Haihduttamalla liuotin pois tuotetta sisältävistä 25 fraktioista saadaan haluttua diesteriä öljynä.

1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 5,3 (s,2H), 5,9 (s,2H), 7,3 (s,5H), 8,0-8,3 (m,3H). 8,55 (t,lH).

B. Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-isoftalaatti 30 Seosta, jossa on 12,22 g (0,04 moolia) bentsyyli kloorimetyyli-isof talaattia, 10,75 g (0,042 moolia) natrium-1 , 1-dioksopenisillanaattia, 4,31 g (0,0134 moolia) tetrabutyyliammoniumbromidia ja 400 ml asetonia, lämmitetään kiehuttaen 30 tuntin. Asetoni haihdutettiin pois ja 35 korvattiin etyyliasetaatilla. Liuos pestiin vedellä (3x), 26 81 353 suolaliuoksella (lx) ja kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla liuotin pois ja kromatografoimalla jäännös silikageelillä, etyylieetteri/heksaani-seoksella (65:35) eluoiden, saadaan 41 %:n saannoin tuotetta öljynä, joka kiteytyy paikoillaan 5 ollessaan.

1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,3 (s,3H), 1,5 (s,3H), 3,4 d,2H), 4,5 (s,1H), 4,6 (t,lH), 5,3 (s,2H), 6,0 (q,2H), 7,4 (s,5H), 7,5-7,7 (m,1H), 8,1-8,4 (m,2H), 8,7-8,8 (m,lH).

Infrapunaspektri (KBr) cm'1: 1720, 1750, 1805.

10 C. Seosta, jossa on 8,14 g (0,016 moolia) osassa B

saatua bentsyyliesteriä, 2,5 g 10-prosenttista Pd/C-kata-lyyttiä ja 50 ml etyyliasetaattia, hydrataan esimerkin 7 osan C menetelmällä. Seos suodatetaan katalyytin poistamiseksi ja lisätään 2,70 g (0,016 moolia) natrium-2-etyyli-15 heksanoaattia. 20 minuutin sekoittamisen jälkeen paksu liete konsentroidaan kolmanteen osaan tilavuudestaan ja saostumisen täydellistämiseksi lisätään etyylieetteriä. Muodostuneet kiteet kootaan talteen suodattamalla ja kuivataan typen suojaamana, jolloin saadaan 6,33 g (90 %) 20 otsikon natriumsuolaa.

1H-NMR (DMSO) ppm (delta): 1,3 (s, 3H), 5,0-5,2 (m,lH), 6,05 (q,2H), 7,45 (t,lH), 7,8-8,3 (m,2H), 8,5 (bs, 1H). Infrapunaspektri (KBr) cm'1: 1575, 1620, 1740, 1810. Esimerkki 9 (välituote) 25 Bentsyylikloorimetyylisebasaatti

Seokseen, jossa on 48,67 g (0,155 moolia) monobent-syylisebasaattia, 26,04 g (0,310 moolia) natriumvetykar-bonaattia, 200 ml vettä ja 52,55 g (0,155 moolia) tetrabu-tyyliammoniumvetysulfaattia, lisätään 100 ml kloroformia. 30 Ravistelun jälkeen orgaaninen kerros erotetaan, vesifaasi uutetaan jälleen kloroformilla ja yhdistetyt kloroformi-kerrokset kuivataan (Na2S04). Haihduttamalla liuotin pois saadaan jäännöstä, joka liuotetaan 50 ml:aan bromikloori-metaania ja sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. 35 Seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös sekoitetaan

II

27 81 353 etyyliasetaatin kanssa, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt raakatuote puhdistetaan kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä, jolloin saadaan 2 g puhdistettua monoesteriä öljynä.

5 1H-NMR (CDClj) ppm (delta): 1,1-1,9 (m,12H), 2,2-2,5 (m, 4H), 5,0 (s,2H), 5,6 (s,2H), 7,3 (s,5H).

Esimerkki 10 (välituote)

Kloorimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-glutaraatti 10 Liuosta, jossa oli 3,9 g (0,0084 moolia) bentsyyli- 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyliglutaraattia 50 mlrssa tetrahydrofuraania (THF), hydrattiin käyttämällä 3,0 g 10-prosenttista palladium-hiiltä 50 psi:n (3,52 kg/cm2) vety-paineessa Paar'in hydrauslaitteessa. Katalyytti poistet-15 tiin suodattamalla ja suodatinkakku pestiin THF:11a ja suodokset konsentroitiin vakuumissa 3,5 grammaksi viskoosista öljyä. Öljy liuotettiin 25 ml:aan kloroformia, pinnalle kaadettiin 10 ml vettä, seosta sekoitettiin ja pH säädettiin arvoon 8,0 lisäämällä 40-prosenttista tetrabu-20 tyyliammoniumhydroksidia. Kloroformikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kloroformilla (2 x 30 ml). Yhdistetyt kloroformikerrokset kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 5,8 g öljyä, joka liuotettiin 35 ml:aan jodikloorimetaania ja sekoitettiin 25 15 tuntia. Konsentroimalla vakuumissa ja kromatografoimal- la silikageelillä (etyyliasetaatti/heksaani) saatiin 0,20 g (6 %) otsikon yhdistettä.

1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,44 (s,3H), 1,63 (s,3H), 1,82- 2,2 (m,2H), 2,26-2,7 (m, 4H), 3,48 (d, 2H), 4,43 (s,lH), 30 4,63 (t,1H), 5,72 (s,2H), 5,83 (AB-kvartetti, 2H).

Esimerkki 11 (välituote)

Jodimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyy1imalonaatti A. Kloorimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksime-35 tyylidimetyylimalonaatti 28 81 353

Liuokseen, jossa oli 10 g (0,025 moolia) natrium- 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyylimalonaattia 25 ml:ssa vettä, lisättiin 150 ml kloroformia ja sen jälkeen 8,5 g (0,025 moolia) tetrabutyyliammoniumsulfaattia.

5 Vesikerroksen pH säädettiin sekoittaen arvoon 7,5 lisäämällä natriumvetykarbonaattia. Kloroformikerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin kloroformilla (1 x 100 ml). Yhdistetyt kloroformikerrokset kuivattiin (N22S04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 19,5 g viskoosis-10 ta öljyä, joka sisälsi vielä kloroformia, öljy liuotettiin 95 ml:aan kloorijodimetaania ja sekoitettiin yön ajan.

Konsentroimalla vakuumissa ja kromatografioimalla 300 grammalla silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/-heksaani-seoksella 1:1 (tilavuussuhde), saatiin 7,4 g 15 (70 %) kloorimetyyliesteriä öljynä.

1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,43 (s,3H), 1,5 (s,6H), 1,6 (s,3H), 3,45 (d,2H), 4,38 (s,lH), 4,6 (t,lH), 5,68 (s,2H), 5,8 (AB-kvartetti, ,2H).

B. Liuokseen, jossa oli 7,4 g (0,0156 moolia) kloo-20 rimetyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyyli- malonaattia 50 ml:ssa asetonia, lisättiin 11,75 g (0,078 moolia) natriumjodidia ja liuosta sekoitettiin 20 tuntia. Konsentroimalla vakuumissa saatiin öljymäistä kiinteätä ainetta, joka jaettiin 50 ml:aan vettä ja 100 ml:aan etyy-25 liasetaattia liukeneviin osiin. Vesikerros erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin vakuumissa keltaiseksi öljyksi. Kromatografioimalla 150 grammalla silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksel-30 la 1:1 (tilavuussuhde) saatiin 8,3 g (100 %) jodimetyyli- esteriä kirkkaana viskoosisena öljynä.

1H-NMR (CDClj) ppm (delta): 1,48 (s,3H), 1,52 (s,6H), 1,65 (s,3H), 3,46 (d,2H), 4,45 (s,lH), 4,65 (t,lH), 5,83 (AB-kvartetti, 2H), 5,93 (s,2H). Infrapunaspektri (pelkkä-35 nä) cm'1: 1810-1735.

Il 29 81 353 C. Toistamalla edellä esitetyt menetelmät, mutta lähtemällä jostakin toisesta esimerkissä 4 saaduista jäljellä olevista natrium- tai kaliumsuoloista, saadaan seu-raavia c°2ch2x ° y / -, v. CH-^ _ \ -N-k

xC02CH20-C

o 10 jossa A on esimerkissä 4 määritelty ja X on Cl tai J.

Esimerkki 12 (lopputuote) A. 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyliglutaarihap- 15 po

Bentsyyli-1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-glutaraattia hydrogenolysoidaan esimerkin 4A menetelmällä. Kun etyyliasetaatti on haihdutettu pois suodoksesta, jäljelle jäänyt öljy liuotetaan isopropanoliin, seosta sekoi-20 tetaan 22 °C:ssa 60 minuuttia ja pidetään yön ajan 50 °C:ssa. Muodostunut kiinteä aine liuotetaan isopropanoliin, suodatetaan ja pestään kylmällä isopropanolilla ja heksaanilla. Muodostuneet 1,1-dioksopenisillanoyylioksi-metyyliglutaarihappokiteet kuivataan vakuumissa huoneen 25 lämpötilassa, jolloin tuotteen saanto on 63 %, sp. 76-78 °C.

B. 1,1-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-dimetyyli- malonihappo

Liuosta, jossa on 10 g natrium-1,1-dioksopenisilla-30 noyylioksimetyylidimetyylimalonaattia 100 ml:ssa etyyli asetaattia, käsitellään kloorivetyhapon kanssa (23 ml 1-norm. 50 ml:ssa vettä). Seosta sekoitetaan, sen jälkeen sen annetaan olla paikoillaan. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan, liuotin haihdutetaan pois vakuumissa ja 35 jäännös kromatografioidaan 400 grammalla silikageeliä, 30 81 353 eluoimalla etyyliasetaatti/asetoniseoksella 1:1. Tuote-fraktiot yhdistetään ja liuotin haihdutetaan pois. Muodostunut viskoosinen öljy liuotetaan etyylieetteriin, suodatetaan liukenemattoman aineksen poistamiseksi ja suodos 5 haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan öljyä, joka kiteytyy raaputettaessa, ja saadaan 7,2 g valkeita kiteitä, sp. 121-123 °C.

Analyysi yhdisteelle C14H1909NS:

Laskettu: C 44,56, H 5,07, N 3,71 10 Löydetty: C 44,13, H 5,19, N 3,65

Valmistus A

Dibentsyylidimetyylimalonaatti 75 ml:aan vettä, jossa on 4,0 g natriumhydroksidia, lisätään 0°C:ssa 17,0 g (0,05 moolia) tetrabutyyliammo-15 niumvetysulfaattia, seosta sekoitetaan 15 minuuttia, annetaan lämmetä ja lisätään 100 ml kloroformia, jossa on 14,2 g (0,05 moolia) dibentsyylimalonaattia ja 6,6 ml (0,10 moolia) metyylijodidia. Seosta (pH aluksi >12) sekoitetaan 30 minuuttia, minkä ajan kuluttua seoksen pH on noin 8. 20 Sekoittamista jatketaan kymmenen minuuttia, orgaaninen faasi erotetaan. Orgaaniseen kerrokseen lisätään toinen 4,0 gramman erä natriumhydroksidia, 17,0 g tetrabutyyliam-moniumvetysulfaattia 75 ml:ssa vettä ja 6,6 g metyylijodidia. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 25 minuuttia, kloroformikerros erotetaan, kuivataan (Na2S04) ja konsentroidaan vakuumissa. Saatua jäljelle jäänyttä öljyä trituroidaan 500 ml:n kanssa etyylieetteriä, muodostunut kiinteä aines suodatetaan erilleen, pestään hyvin eetterillä ja suodos ja pesunesteet haihdutetaan kuiviin, 30 jolloin saadaan 15,0 g (96 %) tuotetta, joka identifoidaan ^-NMR-spektrin perusteella.

Valmistus B

Bentsyylidimetyylimalonaatti-puoliesteri

Liuos, jossa on 3,12 g (48 mmoolia) 85-prosenttista 35 kaliumhydroksidia 75 ml:ssa bentsyylialkoholia, lisätään

II

3i 81353 15,0 grammaan dibentsyylidimetyyllmalonaattia, joka on 75 ml:ssa bentsyylialkoholia. Saatua liuosta sekoitetaan 60 tuntia, lisätään 1,5 litraa etyylieetteriä ja saatu seos uutetaan kahdesti 100 ml:n vesierillä. Yhdistetyt vesiker-5 rokset pestään 100 ml:11a eetteriä. Vesikerrokseen lisätään 100 ml etyylieetteriä ja seos tehdään happameksi pH-arvoon 2,5 6-n suolahapolla. Eetterikerros erotetaan ja vesifaasi uutetaan jälleen eetterillä. Eetteriuutteet kuivataan (Na2S04) ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saa-10 daan tuotetta värittömänä öljynä, 8,6 g (81 %). Rf 0,1 TLC, 2:1 heksaani/etyyliasetaatti). Struktuuri varmennetaan 1H-NMR:n perusteella.

Valmistus C

Kloorimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 15 Seosta, jossa oli 4,66 g penisillaanihappoa-1,1- di-oksidia, 50 ml dikloorimetaania ja 35 ml vettä, käsiteltiin niin riittävän tetrabutyyliammoniumhydroksidi-määrän kanssa (40-prosenttista vesiliuosta), että pH-ar-voksi tuli 6,0. Dikloorimetaanikerros erotettiin ja vesi-20 faasi uutettiin tuoreella dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsul-faatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin 10,1 g peni-sillaanihappo-1,1-dioksidin tetrabutyyliammoniumsuolaa.

Edellä mainittu tetrabutyyliammonium-penisillanaat-25 ti-1,1-dioksidi lisättiin 50 ml:aan kloorijodimetaania ja reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön ajan. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa puoleen tilavuudestaan, ja kromatografioitiin 200 grammalla silika-geeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti/heksaani-30 seosta ja joka 30 sekunnin kuluttua otettiin 12 ml:n Jakelta. Fraktiot 41-73 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,2 g otsikon yhdistettä.

NMR-spektrissä (CDC13) esiintyivät absorptiot kohdilla 1,5 (s,3H), 1,66 (s,3H), 3,42 (d,2H), 4,38 (s,lH), 35 (t,1H) ja 5,7 (dd,2H) ppm.

32 81 353

Valmistus D

Jodimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi

Liuokseen, jossa oli 7,9 g kloorimetyylipenisilla-naatti-1,1-dioksidia 100 mlrssa kuivaa asetonia typpiat-5 mosfäärin suojaamana, lisättiin 21,0 g natriumjodidia, ja reaktioseosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa, ja jäännös liuotettiin 150 mlraan etyyliasetaattia ja 150 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin tuo-10 reellä etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (1 x 500 ml) ja suolaliuoksella (1 x 50 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 10,5 g otsikon tuotetta, sp. 100-102 °C.

NMR-spektrissä (CDC13) esiintyivät absorptiot koh-15 dilla 1,55 (s,3H), 1,68 (s,3H), 3,5 (d,2H), 4,4 (S,1H), 4,65 (t,1H), ja 6,0 (dd,2H) ppm.

Valmistus E

Bentsyylikloorimetyyliadipaatti 350 ml:aan 0°C:seen jäähdytettyä bromikloorimetaa-20 nia lisätään 67 g (0,14 moolia) bentsyyliadipaatti-puoli-esterin tetrabutyyliammoniumsuolaa ja seosta sekoitetaan yön ajan 0°C:ssa, minkä jälkeen sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Ylimääräinen bromikloorimetaani haihdutetaan pois vakuumissa, jäännökseen lisätään 400 ml etyy-25 lieetteriä ja seosta sekoitetaan tetrabutyyliammoniumbro-midikiteiden muodostamiseksi. Kiteet poistetaan suodattamalla, pestään eetterillä, sekoitetaan etyyliasetaatin (300 ml) kanssa tunnin ajan ja suodatetaan uudelleen ja pestään etyyliasetaatilla. Yhdistetyt suodokset haihdute-30 taan kuiviin vakuumissa, jäännös puhdistetaan kromatogra-fioimalla silikageelillä (1 kg), eluoimalla heksaani/etyy-liasetaattiseoksella 2:1, jolloin saadaan 19,1 g (48 %) otsikon yhdistettä.

1H-NMR (CDClj) ppm (delta): 1,58-1,9 (m, 4H) , 2,2-2,62 35 (m,4H), 5,13 (s,2H), 5,68 (s,2H), 7,38 (s,5H).

li 33 81 353

Muita alla olevan kaavan mukaisia bentsyylikloori-metyyliestereltä valmistetaan samalla tavalla: 0 0 li 11 5 C6H5CH2OC-A-COCH2Cl jossa kaavassa A on esimerkeissä määritelty.

Claims (5)

34 81 353

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten penisillaanihap-po-1,1-dioksidi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 beta-laktamaasia inhiboiva vaikutus, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationisten ja happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi H V /CH3 30 "--fSY^„33 \- N- 0 coch2oc=o ' \ A 1. / H0C=0 jossa A on (C^C^Jalkyleeni, -(CH3)2C-, (C3-C7 )sykloalkylee-ni tai fenyleeni; tunnettu siitä, että 20 (a) yhdisteet, joilla on kaavat „ 0 0 H xch9oc=o γ—r sYch . \

25. CH3 Da A - N-% / C00M / R10C=0 30 tai (b) yhdisteet, joilla on kaavat: 11 35 81 353 o O n r H .S. -CH, M0C=0 i—f ^h3 \

5 -N-A v "cooch2x / R1oc=o 10 jossa R1 on bentsyyli ja A merkitsee samaa kuin edellä; M on karboksylaattisuolan muodostava kationi, edullisesti natrium, kalium tai tetrabutyyliammonium ja X on poistuva 15 ryhmä, saatetaan reagoimaan polaarisen orgaanisen liuottimen läsnä ollessa 0-80°C;n lämpötilassa, edullisesti 25-50°C;ssa, ja bentsyyliryhmä poistetaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on (C^-Cgjalkyleeni, 20 -(CH3)2C-, fenyleeni tai 1,4-sykloheksyleeni.

3. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa välituotteena käyttökelpoinen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava <D 0 H CH 25 h4_X 3 Γ™3 -N-V 'cooch2oc=o \

30 A , / R10C=0 jossa A on (C1-C12 )alkyleeni, -(CH3)2C-, (C3-C7 )sykloalkylee-35 ni tai fenyleeni; ja R1 on bentsyyli. 36 81 353

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava

0. V CH3 h— Λ- N -U 0 ^ooch9oc=o \ A

10 -I / R10C=0 jossa A ja R1 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 3.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, t u n -15 n e t t u siitä, että A on -C(CH3)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)8-, fenyleeni tai trans-1,4-sykloheksyleeni. Il 37 81353