JPS63239287A - β−ラクタム化合物、該化合物の製造方法及び該化合物を含有する細菌感染症治療用医薬組成物並びに該化合物の合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の目的］ （産業上の利用分野） 本発明は新規なβ−ラクタム化合物、更に詳しくは抗生
物質として有用な新規なセファロスボリン系化合物並び
にその製造方法、合成中間体及び用途に関する。

（従来の技術及びその問題点） 従来、β−ラクタム系抗生物質がグラム陽性菌及び陰性
菌に対し抗菌活性を有することは知られており、数多く
の化合物が実際に応用されてきた。就中、第三世代セフ
ァロスポリン系抗生物質と称される化合物が非常に広範
囲の抗菌スペクトルを有し、臨床上特に評価されている
。

しかしながら、上記化合物は数種類のものが実射する抗
菌力が劣り、また或種のものは緑膿菌以外のグラム陰性
菌に対しては非常に有効であるが、グラム陽性菌に対す
る活性が劣り、更にセファロスポリンの使用頻度上昇に
伴い、徐々に増加しているセファロスポリン耐性獲得株
が交叉耐性を示すという欠点を有していた。更に、多く
のβ−ラクタム系抗生物質は、ヒトでの血中半減期が比
較的短く、１日２〜３回の投与を余儀なくされ、注射剤
の場合、患者に苦痛を強いることになる。そこで、血中
持続時間が長く、少ない投与回数で従来の薬剤と同等又
はそれ以上の効果が期待できるβ−ラクタム剤の開発が
望まれている。

本発明者らは、こうした実状に鑑み、極めて広範囲で強
い抗菌力を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記
の一般式（Ｉ）で示される化合物が細菌感染症治療用医
薬として侵れた特性を有することを見い出し、本発明を
完成するに到ったものである。

ｒ　）：ｇ　％　Ｍ　ｆｔ　＃　１ （問題点を解決するための手段及び作用）本発明は、一
般式（■）： ［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又は
低級アルキル基であり；Ｍは水素、保護基又は体内で容
易に加水分解される脱離基であり；Ｒ′及びＫは、それ
ぞれ独立して、水素又は保護基であり；Ａは、置換もし
くは非置換の多環性含窒素複素環で置換されたメルカプ
ト基又は次式（ａ）ニ ー〇０ＣＮＲｓ　Ｒａ　　　（ａ） （式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素又は
低級アルキル基である。）で示される基である。但し、
Ｒ１及びＲ２が共に水素である場合には、Ｒ３及びＲ４
が共に水素を表すことはない。］ で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩、その製造方法及び合成中間体並びに、該化合物
を有効成分として含有する細菌感染症治療用医薬組成物
に関する。

なお、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の水利物、有
機溶媒和物も当然本発明の技術的範囲に包含される。

そこで、前記式（Ｉ）に於て総括的に示されている各基
につき、まず具体的に説明を加える。

Ｒ、ＲびＲ′の１ Ｒ□及びＲ２はそれぞれ独立して水素又は低級アルキル
基である。また、Ｒ′は、水素又は保護基である。

上記に於て、低級アルキル基としては炭素数１〜３の直
鎖もしくは分岐アルキル基が挙げられる。例えば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−もしくは１ｓｏ−プロピル基等が
挙げられる。Ｒ′で表される保護基としては、ジフェニ
ルメチル基、ｔ−ブー）、Ｈｚ基、ｐ−二トロベンジル
基、トリメチルシリル基等が挙げられる。

Ｒ”（７）返Ｊ 保護基としては、アセチル基、プロピオニル基等の低級
アシル基及びメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基等の低級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。

屹り鳳」 Ｍは水素、保護基又は体内で容易に加水分解されて脱離
する基である。

Ｍが保護基の場合、ジフェニルメチル基、１−ブチル基
、ｐ−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基等が挙げ
られる。

また、Ｍが体内で容易に加水分解されて脱離する基の場
合は、アセトキシメチル基、α−アセトキシエチル基、
ピバロイルオキシメチル基、α−エトキシカルボニルオ
キシメチル基、α−メトキシカルボニルオキシメチル基
、α−メトキシカルボニルオキシエチル基、α−エトキ
シカルボニルオキシエチル基、１−インダニル基、フタ
リジル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
−ルー４−イル−メチル基等が挙げられる。

Δ１８級朋 Ａが、式（ａ）　　ＯＯＣＮ　Ｒ３Ｒ４’Ｔ’示される
場合、Ｒ３又はＲ４によって表される低級アルキル基は
、Ｒ１及びＲ２について先に定義したとおりである。

また、Ａは置換又は非置換の多環性含窒素複素環で置換
されたメルカプト基であってもよい。

かかる複素環で置換されたメルカプト基としては、例え
ば、次式（ｂ）、（Ｃ）又は（ｄ）もしくは（ｅ）： （ｂ）　　　　　　　　　（Ｃ） で示される基が挙げられる。

Ａが、上記式（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）もしくは（ｅ）
　で表わされる場合、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ，、Ｒ８，Ｒ，、
Ｒつ、Ｒ，工、Ｒ１２及びＲ□３は、それぞれ独立して
、水素、シアン基、ハロゲンで置換されていてもよい低
級アルキル基、シクロアルキル基又は保護基もしくは体
内で容易に加水分解される脱離基で置換されていてもよ
いカルボキシル基であり、更に、Ｒ７とＲ６、Ｒ゛つと
Ｒｕ及びＲＬ２とＲ１３とは、それぞれ−緒になって炭
素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよい、なお
、上記式（ｄ）及び（ｅ）は相互に互変異性の関係にあ
る。

上記に於て、ハロゲンで置換されていてもよい低級アル
キル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−も
しくは１ｓｏ−プロピル基、モノフルオロメチル基、ジ
フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオ
ロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル
基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、例えば
、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等が挙げられる。保護基もしくは
体内で容易に加水分解される脱離基で置換されていても
よいカルボキシル基における保護基及び脱離基は、先に
Ｍとして定義された基と同一の意義を有する。炭素数３
〜４のアルキレン基としては、例えば、プロピレン基及
びブチレン基等が挙げられる。

更にまた、Ａが上記式（ｂ）、（Ｃ）又は（ｄ）もしく
は（ｅ）で表される基の具体例としては、例えば、以下
の基が挙げられる。

（ピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チ
オ、 （３−カルボキシピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン
−７−イル）チオ、 （３−カルボキシ−５−メチルピラゾロ［１゜５−ＥＬ
］　　ピリミジン−７−イル）チオ、（３−カルボキシ
−５，６−シメチルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジ
ン−７−イル）チオ、（３−カルボキシ−６，７−シヒ
ドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］　ピラゾロ［１，５−
ａ］　ピリミジン−８−イル）チオ、 （５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７
−イル）チオ、 （Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］　　ピリミジン−７−
イル）チオ、 （５−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−７−イル）チオ、 （２−カルボキシ−５−トリアゾロ（Ｉ，５−ａ］　ピ
リミジン−７−イル）チオ、 （２−シクロペンチル−３−トリアゾロ［１゜５−ａ］
　ピリミジン−７−イル）チオ、（２−カルボキシ−５
−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン
−７−イル）チオ、 （５−カルボキシ−２−メチル−５−トリアゾロ［１，
５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオ、 （５，６−ジメチル−Ｓ−１リアゾロ［１，５−ａ］　
ピリミジン−７−イル）チオ、（５−カルボキシ−２−
エチル−５−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
−イル）チオ、 （５−カルボキシ−２−シクロペンチｊｌｚ−５−トリ
アゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオ、 （５−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−５−トリ
アゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオ、 （２−カルボキシ−５，６−シメチルーｓ−）リアゾロ
［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオ、 （５，６−シメチルー２−トリフルオロメチル−５−ト
リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ
、 （６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］−５−
）リアゾロ　［１，５−ａｌ　ピリミジン−８−イル）
チオ、 （２−カルボキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｆ］　−５−１−リアゾロ［１，５−ミコピリミ
ジン−８−イル）チオ、 （６，７−シヒドロー２−メチル−５Ｈ−シクロペンタ
　［ｆ］−５−）リアゾロ［１，５−ミコピリミジン−
８−イル）チオ、 （６，７−シヒドロー２−トリフルオロメチル−５Ｈ−
シクロペンタ［ｆ］−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　
ピリミジン−８−イル）チオ、（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−５−１リアゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−
９−イル）チオ、 （５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−３−ト
リアゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）チオ、 （５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフルオロメ
チル−５−トリアゾロ［５，１−ｂ］　キナゾリン−９
−イル）チオ、 （２−カルボキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５
−ｌ・リアゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）
チオ、 （５−メチル−２−トリフルオロメチル−８−トリアゾ
ロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ、　　
　。

（２−シアノ−５−メチル−５−）リアゾロ（Ｉ，５−
ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ、（２−カルボキシ
−５−トリフルオロメチル−５−）リアゾロ［１，５−
ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ。

（５−メチルテトラシロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−
７−イル）チオ、 （５，６−シメチルテトラゾロ［１，５−ａコピリミジ
ン−７−イル）チオ、 （５−メチル−６−ニチルテトラゾロ［１゜５−ａｌ　
ピリミジン−７−イル）チオ、（５−カルボキシテトラ
シロ［１，ｓ−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チす、 （５−カルボキシ−２−メチルピラゾロ［１゜５−ａｌ
　ピリミジン−７−イル）チオ、（３−カルボキシ−５
−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミ
ジン−７−イル）チオ、 （３，５−ジカルボキシピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリ
ミジン−７−イル）チオ、 （２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジ
ン−７−イル）チオ、 （３，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジ
ン−７−イル）チオ、 （３−カルボキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピラ
ゾロ［５，１−ｂ］　キナゾリン−９−イル）チオ、 （６−カルボキシ−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ミコピリ
ミジン−７−イル）チオ、 （６−カルポキシー２−メチル−ｓ−トリアゾロ［Ｌ、
５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チ（６−カルポキシ
ー２−トリフルオロメチル−３−トリアゾロ［１，５−
ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ、 （６−カルポキシー２−シクロペンチル−Ｓ−トリアゾ
ロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ、 （５−モノフルオロメチル−５−）リアゾロ［１，５−
ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ、（２−カルボキシ
−５−モノフルオロメチル−５−トリアゾロ［１，５−
ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ、 （５−カルボキシ−２−モノフルオロメチル−５−トリ
アゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ。

本発明のβ−ラクタム化合物の薬学的に許容される塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩；アンモニウム塩；ジイソプロピルアミン、ベンジル
アミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、ピリジン、ピペラジン等の有機塩
基との塩；酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、メタン
スルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩
；塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩等が
挙げられる。

一うクタムヒ　　　　、　　　。

本発明の目的とする新規β−ラクタム化合物は１例えば
、以下のような４つの方法に従って合成することができ
る。

次式（Ｉり： Ｌ式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物と、 次式（■）： ［式中の記号は前記と同意義］ で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応さ
せ、要すれば保護基を除去することにより得られる。

この方法に於て、原料化合物として使用される化合物（
ｍ）は、例えば以下のようにして合成することができる
。

＋　　　　　　　　　　　　　Ｋ２　Ｃｏ。

Ｒ【 Ｂｒ　　ＣＣＯＯＣ２Ｈ６ ［式中の記号は前記と同意義コ 乳２０Σ１店 次式（■）： 畷 ［式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物と、 次式（Ｖ）： で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応させ、
要すれば保護基を除去することにより得られる。

ここで原料化合物（ＩＶ）は新規化合物であり、その合
成法の一例を反応式で示せば次の通りである。

［式中、Ｅ゛′は保護基であり、その他の記号は前記と
同意義である。］ 匹λＪΣ江誌 次式（Ｖｌ）・ ［式中、Ｊはハロゲン又はアセトキシ基であり、その他
の記号は前記と同意義である。］で示される化合物と 次式（ＶＩ［）　：　　　Ａ−５Ｈ（Ｖｆｆ）（式中、
Ａは、置換又は非置換の多環性含窒素複素環である。） で示される化合物とを反応させ、要すれば保護基を除去
することにより、一般式（Ｉ″）：［式中、Ａ、Ｒ，、
Ｒ２，Ｍ、Ｒ’及びＲ′は前記と同義である。コ で示される化合物を得ることができる。

１土り１店 次式（■）： ［式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物と、 次式ＣＸ）二 ［式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物又はその塩とを反応させ、要すれば保
護基を除去することにより得られる。

本反応では、化合物（Ｘ）の塩を用いることが好ましい
。かかる塩としては、好ましくは、鉱酸との塩、例えば
塩酸、又は有機スルホン酸塩、例えばＰ−）ルエンスル
ホン酎が用いられる。かかる塩は、好ましくは約等モル
量ないしそのわずかに過剰な量を用いる０本反応は、好
ましくは極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、水、更に好ましくはジメチルアセトアミド中
において行う、この後者の溶媒を用いると、最終生成物
の５ｙｎ一体が特に好収量で得られる。本反応の温度は
、好ましくは０℃ないし室温である。

以下、本発明の新規β−ラクタム化合物の製造法を更に
詳細に説明する。

乳上立１丑 一般式（ｍ）で示される化合物の具体例としては、例え
ば、以下の化合物が挙げられる。

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（Ｉ−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（Ｉ−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
カルバゾイル］エトキシイミノ）酢酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）カル
バゾイル］メトキシイミノ）酢酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（Ｉ−［３−（３，４−ジアセトキシベンゾイル）
カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）　
−２−（Ｉ−［３−（３，４−ジアセトキシベンゾイル
）カルバゾイル］エトキシイミ／）酢酸。

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（［３−（３，４−ジアセトキシベンゾイル）カル
バゾイル］メトキシイミノ）酢酸。

化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応は、一般には
化合物（ｍ）としてその反応性銹導体を用いて行うこと
が望ましい、この場合、水醇基を予めアシルエステルと
して保護しておくことが望ましい。反応性銹導体として
は、例えば酸ハライド。

混合酸無水物、活性エステル等が使用される。また、遊
離のカルボン酸をそのまま使用することもできるが、そ
の場合には適当な縮合試薬を用いるとよい。該試薬とし
ては、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）、Ｎ　、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
、シアヌールクロリド、ビルスマイヤー試薬等が用いら
れる。このような反応はペニシリン化学、セファロスポ
リン化学、ペプチド化学の分野において公知である。

化合物（ＩＩ　）及び（Ｉ［Ｉ）は、通常、等モル用い
る。

これらの反応は、通常、適当な溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、アセトン、水又はこれらの混合溶媒中におい
て、−１０〜３０°Ｃで約０．５〜２時間行う。反応後
の処理は当該技術分野でよく知られた方法により、分離
、精製される。

笈」Ｊと記法 一般式（ＩＴ）で示される化合物の具体例としては、例
えば、以下の化合物が挙げられる。

７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル］　−２−（Ｉ−ヒドラジノカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド）−３−カルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イルコー２−　（Ｉ−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（（２−カル
ボキシ−５−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａ］　
ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー
４−カルボン酸、７−　（２−［２−アミノ−１，３−
チアゾール−４−イル］−２−（Ｉ−ヒドラジノカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド）−３
−［（３−カルボキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−
ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチルコー３−セフ
ェムー４−カルボン酸、７−　（２−［２−アミノ−１
，３−チアゾール−４−イル］　−２−（Ｉ−ヒドラジ
ノカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−［（５−メチルテトラシロ［１，５−ミコ　
ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー
４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（Ｉ−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（２−カル
ボキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ　［ｆ
］−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−８−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸、
７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（Ｉ−ヒドラジ７カルポニルー１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（６，７−
シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆコ　−ｓ−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］　ピリミジン−８−イル）チオメチル
コー３−セフェムー４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（Ｉ−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ〕アセトアミド）−３−［（５−カル
ボキシ−２−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ミコピ
リミジン−７−イル）チオメチルコー３−セフェムー４
−カルボン酸、７−　（２−［２−アミノ−１，３−チ
アゾール−４−イル］　−２−（Ｉ−ヒドラジノカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド）−３
−［（３−カルボキシ−５，６−シメチルピラゾロ［１
，５−ａコビリミジン−７−イル）チオメチル］−３−
セフェムー４−カルボン酸、７−　（２−［２−アミノ
−１，３−チアゾール−４−イル］　−２−（Ｉ−ヒド
ラジ７カルポニルー１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミド）−３−［（３−カルボキシ−６，７−シヒドロ
ー５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］　ピラゾロ［１、５゜ａ］
　ピリミジン−８−イル）チオメチル］−３−セフェム
ー４−カルボン酸、 ７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル］　−２−（Ｉ−ヒドラジノカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（３−カルボ
キシピラゾロ［１，，５−ミコピリミジン−７−イル）
チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸、 ７−　［２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（Ｉ−ヒドラジ７カルポニルー１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（２−カル
ボキシ［１，２，４］）リアゾロ［１，５−ａ］　ピリ
ミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−
カルボン酸。

の反応は、後者をそのまま又は水酸基をアシルエステル
として保護し、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステ
ルとして反応させるか、適当な縮合試薬、例えばＮ、Ｎ
−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ　、
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、シアヌールクロライ
ド、ビルスマイヤー試薬等が用いられる。尚、これらの
反応は、適当な溶媒１例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、アセ
トン、水又はこれらの混合溶媒中に於て、約−１０〜５
０℃で約０．５〜２時間行う、原料化合物は、通常、等
モル用いる。

かくして得られた化合物（Ｉ）は公知の方法により容易
に分離、精製される。

乳ｌ立方１ 一般式（Ｖｌｆ）で示される化合物の具体例としては、
例えば、以下の化合物が挙げられる。

７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、７−　（２−［２−アミン−１，
３−チアゾール−４−イル］　−２−［１−（３−（３
，４−ジヒドロキシベンゾイル）カルバゾイル）エトキ
シイミノ］アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸、 ７−　＋２−　［２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル］−２−［（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）カルバゾイル）メトキシイミノ］アセトアミド）
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸、 ７、−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミ
ノ］アセトアミド）−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸、７−（２−［２−アミノ−１，３−
チアゾール−４−イル］　−２−［１−（３−（３，４
−ジヒドロキシベンゾイル）カルバゾイル）エトキシイ
ミノコアセトアミド）−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）カルバゾイル）メトキシイミノ］アセトアミド）
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸。

一般式（■）で示される化合物としては、例えば、以下
の化合物が挙げられる。

７−メルカプトピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン、 ３−カルボキシ−７−メルカプトピラゾロ［１，５−ａ
］　　ピリミジン、 ３−カルボキシ−７−メルカブトー５−メチルピラゾロ
［１，５−ａコビリミジン、 ３−カルボキシ−７−メルカブトー５，６−シメチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン、３−カルボキシ−
６，７−シヒドロー８−メルカプ）−５Ｈ−シクロペン
タ［ｆ］　ピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン、 ７−メルカブトー３−トリアゾロ［Ｌ、５−ａ］ピリミ
ジン。

７−メルカブトー５−メチル−３−トリアゾロ［１，５
−ａコ　ピリミジン、 ２−カルボキシ−７−メルカブトーｓ−トリアゾロ　［
１，５−ａコ　ピリミジン、 ２−シクロペンチル−７−メルカブトーリアゾロ［１．
５−ａ］　ピリミジン、２−カルボキシ−７−メルカブ
トー５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１．５−ａ］　ピリ
ミジン、５−カルボキシ−７−メルカブトー２−メチル
−Ｓ−トリアゾロ［１．５−ａ］　ピリミジン、７−メ
ルカブトー５，６−ジメチル−Ｓ−トリアゾロ［１．５
−ａ］　ピリミジン、 ５−カルボキシ−２−エチル−７−メルカプト−ｓ−）
リアゾロ［１．５−ａ］　ピリミジン、 ５−カルボキシ−２−シクロペンチル−７−メルカプト
−Ｓ−トリアゾロ［１．５−ａ］　ピリミジン、 ５−カルボキシ−７−メルカプト、−２−トリフ１１＋
−Ｊ−１−！Ｊ４１１．＋６ｈ１１７＊）’ｍｒ＋Ｅ−
ａｌｒ”リミジン、 ２−カルボキシ−７−メルカブトー５，６−シメチルー
ｓ−）リアゾロ［１．５−ａ］　ピリミジン、 ７−メルカブトー５，６−シメチルー２−トリフルオロ
メチル−Ｓ−）リアゾロ［１．５−ａ］ピリミジン、 ６、７−シヒドロー８−メルカプト−５Ｈ−シクロペン
タ　［ｆ］−５−トリアゾロ［１．５−ａ］　ピリミジ
ン、 ２−カルボキシ−６、７−シヒドロー８−メルカプト−
５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］　−ｓ−トリアゾロ［１．５
−ａ］　ピリミジン、 ６、７−シヒドロー８−メルカプト−２−メチル−５Ｈ
−シクロペンタ［ｆ］−Ｓ−トリアゾロ［１．５−ａ］
　　ピリミジン、 ６、７−シヒドロー８−メルカプト−２−トリフルオロ
メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］　−ｓ−トリアゾロ
［１’，５−ａ］　　ピリミジン、５、６，７．８−テ
トラヒドロ−９−メルカプ）−５−）リアゾロ［５，１
−ｂ］　キナゾリン、 ５．６，７．８−テトラヒドロ−９−メルカプト−２−
メチ／ｌ／−５−１−リアツＯ［５，１−ｂコキナゾリ
ン、 ５．６，７．８−テトラヒドロ−９−メルカプト−２−
）リフルオロメチル−５−トリアゾロ［５，１−ｂ］　
キナゾリン、 ２−カルボキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−
メルカプト−５−）リアゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン
、 ７−メルカブトー５−メチルテトラシロ［１゜５−ａ〕
　ピリミジン、 ５−カルボキシ−７−メルカブトー２−メチルピラゾロ
［１，５−ａｌ　ピリミジン、３−カルボキシ−７−メ
ルカブトー ルオロメチルピラゾロ［１．５−ａｌ　ピリミジン、 ３、５−ジカルボキシ−７−メルカプトビラゾロ　［１
．５−ａｌ　ピリミジン、 ２、５−ジメチル−７−メルカプトビラゾロ［１．５−
ａｌ　　ピリミジン、 ３、５−ジメチル−７−メルカプトビラゾロ［１．５−
ａコ　ピリミジン、 ３−カルボキシ−９−メルカプト−５，６。

７、８−テトラヒドロピラゾロ［５．１−ｂ］　キナゾ
リン、 ６−カルポキシー７ーメルカブトーｓ−トリアゾロ［１
．５−ａｌ　ピリミジン、 ６−カルポキシー７ーメルカブトー２−メチル−Ｓ−ト
リアゾロ［１．５−ａｌ　ピリミジン、６−カルポキシ
ー７ーメルカブ）−２−）リフルオロメチル−Ｓ−）リ
アゾロ［１．５−ａｌ　ピリミジン、 ６−カルポキシー２−シクロペンチル−７−メルカプト
−Ｓ−トリアゾロ［１．５−ａｌ　ピリミジン、 ５−モノフルオロメチル−７−メルカプト−Ｓ−トリア
ゾロ［１．５−ａコ　ピリミジン、２−カルボキシ−５
−モノフルオロメチル−７−メルカブトーｓートリアゾ
ロ［１．５−ａｌ　ビリ　　ミ　ジ　ン　、 ５−カルボキシ−２−モノフルオロメチル−７−メルカ
ブトーｓートリアゾロ［１．５−ａコ　ピリミジン。

化合物（Ｖｌ）と化合物（■）との反応は、−ＣＯＯＭ
が遊離カルボン酸又は塩である場合には、水又は水と水
溶性有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エタノー
ル、インプロパツール、アセトニトリルとの混合溶媒中
で接触させることにより行う．この反応は中性付近で行
うのが望ましく、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸
水素アルカリ、燐酸２水素アルカリ、燐酸１水素アルカ
リなどのアルカリ性化合物を適宜加え、中性付近に保持
する。反応は一般に約２０〜７０℃で行う．反応の終点
は、薄層クロマトグラフィーにより確認する．反応時間
は約０．５〜２４時間である．この様にして得られた化
合物（Ｉｏ）は水溶性のアルカリ塩として，反応液中に
溶解しているので吸着性樹脂、例えばダイヤイオンＨＰ
２０（三菱化成■；商品名）、アンバーライトＸＡＤＩ
Ｉ　（米国ローム・アンド・ハース社；商品名）等を用
いて吸着，単離、精製を行う。

−０００Ｍがエステルである場合には、メタノール、エ
タノール、インプロパ／−ル、テトラヒドロフラン、゛
アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒
中において、５０〜１００°Ｃで０．５〜３時間反応さ
せる。

末法では、いずれも、化合物（ＶＴ）及び化合物（■）
は、通常、等モル用いる。

本発明に於ては以上の（Ｉ）（２）（３）の各方法によ
り得られた化合物（Ｉ）は、更に必要に応じ、遊離カル
ボン酸である場合には、薬学的に許容される塩又は体内
で容易に加水分解するエステルに転化することもできる
。

本発明のβ−ラクタム化合物は、経口、非経口的に、種
々の公知の投与形式で、ヒト又は動物に投与することが
できる。

また、該化合物は単独で、もしくは製薬上一般的に許容
される佐剤、液体希釈剤、バインダー、滑沢剤、保湿剤
等と配合して、例えば錠剤、顆粒剤、糖衣錠、粉末、カ
プセル、ゲル剤、ドライシロップ、シロップ、アンプル
、懸濁剤、液剤、乳剤、軟膏、ペースト、クリーム、坐
剤等の一般的薬剤組成物の形で使用される。

更に、配合し得る他の添加物として溶解遅延剤、吸収促
進剤、表面活性剤等を挙げることができる。いずれにし
ろ製薬上許容される公知のあらゆるものを使用すること
ができる。

本発明のβ−ラクタム化合物はまた単独で、もしくは異
種銹導体との２種以上の混合物として使用することがで
き、その量は全薬剤組成物の重量基準で、約０．１〜９
９．５％好ましくは０．５〜９５％の範囲である。

本発明の化合物を含有する薬剤組成物は該化合物又はそ
の混合物の他、薬理学的に活性なその他の化合物を更に
有効成分として混合することも可能である。

なお、本発明の新規β−ラクタム化合物の患者に対する
１日当りの投与量は、°ヒトによりあるいは動物の種類
、その体重、並びに病態に依存して変化するが、普通体
重１ｋｇ当り１〜１，０００ｍｇ好ましくは約１０〜８
００ｍｇの範囲である。

［発明の効果コ 前記式（Ｉ）で示される本発明の化合物は高い抗菌活性
を有する一方、有効投与量において毒性を有さず）マウ
スに対して静脈内投与した場合のＬＤＳＯ値は２ｇ／ｋ
ｇである）、医薬として有用な化合物である０例えば緑
膿菌を含むグラム陰性菌及びグラム陽性菌の広範囲の病
原菌に対し優れた抗菌活性を示す。更に、本発明の化合
物を投与した場合、一部の第三世代のセフェロスボリン
耐性獲得株にも有効である。

従って、本発明のβ−ラクタム化合物は、ヒト又は動物
において、前記の如き病原菌゛に起因する病気の予防も
しくは治療のために有効に利用することができる。

［発明の実施例］ 以下、本発明を一実施例に従って具体的に説明する。

実施例１ ７−！２−　［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−ｔ−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−カルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸・塩酸ｕ１の合成 １、　２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｉ−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢
酸・塩加塩５．４５ｇ（Ｉ１１Ｉ１ｍｏｌ）　、　　７
−アミノ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル４　、８
３　ｇ　（Ｉ１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾ；
・リアゾール２．０２ｇ（Ｉ３、２１１１ｍｏｌ）をＤ
ＭＦ４０−に溶解して氷冷し、ＤＣＣ２，７２ｇ　（Ｉ
３，２＋＋ｍｏｌ）を加えて氷冷しながら３０分間１ｒ
Ｒ拌し、更に室温で１時間ＩＷ押した０反応液を濾過後
、同■のクロロホルムを加えて激しく攪拌したエーテル
２文中に滴下して析出物を７戸数し、エーテルで洗ｙｑ
＋　した後、乾燥して１１ｒｌ’？物のジフェニルメチ
ルエステル４．８８ｇを得た。（収：Ｊ５０．３％） １１、トリフルオロ酢酸３０−、アニソール７．５−の
混液を氷冷し、これに前で得られたジ、フェニルメチル
エステル４．８８ｇを加えて３０分間撹拌した後、激し
く攪拌したエーテル５００−中に滴下して析出物を７戸
数し、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物３．４９
ｇを得た。（収率８８．１％） ’ＨＮＭＲｌ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： １．５８　（ｓ、６Ｈ）。

３　、７２　（ｂｒｏａｄ　ｓ　、　２Ｈ）　　。

４．８８　（ｍ、２Ｍ）。

５．３３　（ｄ、１）（）。

５．８７〜６．１８　（ｍ、ＩＨ）。

６　、８３〜７　、６５　（、ｍ、　４Ｈ）かくして司
られた塩酸塩３．２９ｇに水２０〇−を加え懸７約し、
５％ｍ次酪ナトリウム溶液を加え、ｐＨ７，５で溶解し
た。これを水で充填したＨＰ２０（商品名、三菱化成工
業株式会社製）２００−のカラムに吸着せしめた後、水
で洗浄した０次に５０％メタノール−水で目的物を溶出
し、メタノールを留去した後凍結乾燥して、目的物のナ
トリウムＩＪ’２．１ｇを得た。

実施例２ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（２−カルボキシ−５−メチ
ル−ｓ　−ｌ−リアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−
７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン
酸ΦＩＭ　ｆｉ　Ｉｎの合成 １、　２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｉ−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢
酩・塩酸１．ｎ４．９５ｇ（Ｉ０ｍｆｆｌａｌ）　、　
　７−アミノ−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−
５−）リアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル
）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル７　、５５　ｇ　（ｌ　Ｏｎｍｏｌ
）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１　、８４−
ｇ　（Ｉ２ａｍｏｌ）をＤＭＦ４０、＋ｌに溶解して氷
冷し、ＤＣＣ２，４８ｇ（Ｉ２ｍｍｏｌ）を加えて氷冷
しながら３０分間攪拌し、更に室温で１時間撹拌した０
反応液を濾過後、同量のクロロホルムを加えて激しく１
児拌したエーテル２文中に滴下して析出物をン戸数し、
エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物のジフェニルメ
チルエステル９．６２ｇを得た。（収率７８％） Ｔ１．）リフルオロ酸＠３０ｄ、アニソール７．５４の
混液を水冷し、これに前で得られたジフェニルメチルエ
ステル９．６２ｇを加えて３０分間攪拌した後、激しく
攪拌したエーテル５０〇−中に滴下して析出物を７戸数
し、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物４．４８ｇ
を司だ、（収率６７．４％） ’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： １．５７　（ｓ、’６Ｈ）。

２．５２　（５，３Ｈ）。

３　、’７５　（ｍ、２Ｈ）。

４．５５　（ｍ、２Ｈ）。

５．２６　（ｄ、ＩＨ）。

５．７８〜６．１５　（ｍ、ＩＨ） ６　、８５〜７　、６８　（ｍ、　５Ｈ）かくして得ら
れた塩酸１４．２８ｇに水３００ｄを加えて懸濁液とし
、これに、５％ｆｆＩ炭酸ナトリウム溶液を加えｐＨ７
で溶解し、次に２Ｎ塩酸でｐＨを５にした。これを水で
充填したＨＰ２０３００ｉのカラムに吸着せしめた校本
で洗？ｑ１シた０次に５０％メタノール−水で目的物を
溶出し、メタノールを留去した後凍結乾燥して目的物の
ナトリウム塩３．１ｇを得た。

試験例１ カニクイザルに、実施例１で得られた化合物を２０　ｍ
ｇ／　ｋｇ注Ｑ４投与し、中枢分布容積及び組織分布容
積を血中濃度の経時的Δ１４定僅により算出した。結果
を表１に示す。

なお、化合物の濃度測定は、ＨＰＬＣ法で行ない、カラ
ムは、マイクロポンダバック０１８（ウォーターズ社製
）、溶媒は、８％アセトニトリル−２％テトラヒドロフ
ラン−０，２％リン酸を用いた。

表１ 試験例、２ 実施例１及び実施例２で得られた化合物の最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ）を日本化学療法学会標準法に準じて測定
した。結果を表２及び表３に示す。

表２から明らかな様に本発明の化合物はグラム陽性及び
グラム陰性菌に対し有効で、抗菌スペクトラムが広い。

実施例３〜１２ 実施例１又は２と同様にして下記のβ−ラクタム化合物
を合成した。結果を表４に示す。

実施例３ ７−　（２−［２−アミ／−１，３−チアゾール−４−
イル］　＝、、２−　［（３−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）カルバゾイル）メトキシイミノ］アセトア
ミド）−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸・塩酸塩 実施例４ ７−　（２−［２−デミノー１．３−チアゾールー４−
イルコー２−　［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）エトキシイミノコアセトアミ
ド）−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸−塩酸塩 実施例５ ７−　＋２−　　［２−アミノ−１，３−チアゾール−
４−イルコー２−［（３−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）カルバゾイル）メトキシイミノコアセトアミド
）−３−メチルアミノカルボニルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルポン酸−塩酎）Ｉ２ 実施例６ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）工Ｉ・キシイミノ］アセトア
ミド）−３−メチルアミノカルボニルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸・塩酸Ｕシ 実施例７ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−メチルアミノカルボニルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸部塩酸塩 実施例８ ７−　（２−［２−アミン−１，３−チアゾール−４−
イル］−２−（（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）カルバゾイル）メＩ・キシイミノ］アセトアミド）
　−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リア
ゾロ［’ｌ、５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメ
チル］−３−セフェムー４−カルボン附・塩酸塩 実施例９ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２’−［１−（３−（３、４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）カルバゾイル）工！・キシイミノ］アセト
アミド）−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−５−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ
メチル］−３−セフェムー４−カルボン酸・塩酸塩 実施例１０ ７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ルコー２−［（３−（３，４−ジヒドロキジベンゾイル
）カルバゾイル）メトキシイミノ］アセトアミド１−３
−［（５−メチル−５−トリアゾロ　［１，５−ａ］　
ピリミジン−７−イル）チオメチルコー３−セフェムー
４−カルボン酸・塩酸塩 実施例１１ ７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル］−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）カルバゾイル）エトキシイミノ］アセトアミドｌ
　−３−［（５−メチル−５−）リアゾロ　［１，５−
ａ］　　ピリミジーン−７一イル）チオメチル］−３−
セフェムー４−カルボン酸・塩酸用 実施例１２ ７−　＋２−　［２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イルコ　−２−　［１−（３−（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイ
ミノ］アセトアミド）−３−［（５−メチル−５−）リ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−３−セフェムー４−カルボン酸・塩酸塩 表４ 実施例１３ ３−カルホキシー７−メルカプＩ・−５−メチルピラゾ
ロ［１，５−ａ］　ピリミジンの合成水硫化すトリウム
１９ｇを水２文に溶解し、これに７−クロロ−３−エト
キシカルボニル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］　
ピリミジン　１９ｇ　（７９ｍｍｏｌ）を加えて、６０
°Ｃで１時間１￥ｌ拌した。これを水冷ＩＷ押下２Ｎ塩
酸で約ＰＨ２とし、析出した結晶を戸数し水洗した。得
られた結晶を水酸化カリウム２０ｇ、水１５０−の溶液
中に加えて６０°Ｃで２時間ＩＷ拌した後、氷冷攪拌下
６Ｎ塩酸で約ｐＨ２として析出した結晶をン戸数し、水
洗後、乾燥して目的物１５．８ｇを（り・た（収率９５
．６％）。

’ＨＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）δ、： ２、ｊ８　（ｓ、３Ｈ）。

６　、９５　（Ｓ　、　ＩＨ）、−。

８．５０（ｓ、ＩＨ） 実施例１４〜１６ 実施例１３と同様にして下記の化合物を合成した。

実施例１４ ３−カルボキシ−７−メルカプ！・ピラゾロ［１，５−
ａ］　ピリミジン ’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δニ ア　、　Ｏｌ　（ｃｌ　　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）７　、
８０　（ｄ　　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）８．５５（ｓ、Ｌ
Ｈ） 実施例１５ ３−カルボキシ−７−メルカブト−５．６−シメチルピ
ラツロ［１，５−ａ］ピリミジンＩＨＮＭＲ（ｄ、−Ｄ
ＭＳＯ）δ： ２．３８’（ｓ、３Ｈ）。

２．５７　（ｓ、３Ｈ）。

８　、５５’（ｓ　、　ＩＨ） 実施例１６ ３−カルボキシ−６，７−シヒドロー８−メルカプト−
５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］　ピラゾロ［１，５−ａ］　
ピリミジン ’ＨＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）δ： １　．９２〜２．４５　　（ｍ、２Ｈ）　　。

２　．７５〜３　．３８　　（ｍ　、４Ｈ）　　。

８　　、　４５　　（ｓ　　、　　ＩＨ）実施例１７ ツーアミノ−３−［（３−カルボキシ−５−メチルピラ
ゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−３−セフェムー４−カルボン□　酸の合成 ３−カルボキシ−５−メチル−７−メルカブトビラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン　１７．３ｇ（８２，７ｍｍ
ｏｌ）、７−ＡＣＡ２４．５ｇ　（９０ｍｍｏｌ）　、
アセｌ−二ｌ−リル２００ｄの懸濁液に三フン化ホウ素
エチルエーテルコンプレックス３４−（０’　、　２７
ｍｏｌ）を加え、これを５０℃で２時間攪拌したにの反
応液を氷冷した後１水４０〇−中に注加し、濃アンモニ
ア水で約ｐＨ２として析出した結晶を枦取し、水洗、ア
セトン洗、エーテル洗後、乾爆して目的物２１．３１ｇ
を得た（収率６１％）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ）δ： ２　．５２　　（ｓ　　、３Ｈ）　　。

３．３８　　（ｓ、２Ｈ）　　。

４．４４　　（ＡＢｑ　　　Ｊ＝８Ｈｚ、’１４）１ｚ
、２Ｈ）。

４．９８　　（ｓ　　、２Ｈ）　　。

７．２０（ｓ、ＬＨ）。

８　　、　４５　　（ｓ、ｌ　Ｈ） 実施例１８〜２０ 実施例１７と同様にして下記の化合物を合成した。

実施例１８ ７−アミノ−３−［（３−カルボキシピラゾロ［１，５
−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−３−セ
フェムー４−カルボン酎 ＩＨＮＭＲ（ＣＦ３　Ｃ００Ｄ）８　：３．９２　（ｂ
ｓ、２Ｈ）。

５．０２　（ＡＢｑ　　Ｊ＝１２Ｈｚ、１３Ｈｚ、２Ｈ
）。

５．５３（ｓ、２Ｈ） ７　、９３　（ｄ　　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）　　。

９　、０１　（ｄ　　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＬＨ）　　。

９．０６（ｓ、ＬＨ） 実施例１９ ７−アミ／−３−［（３−カルボキシ−５，６−シメチ
ルピラツロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チ
オメチル］−３−セフェムー４−カルボン醇 ＩＨＮＭＲ（ＣＦ３　ＧＯＯＤ）８　：２．６８　（ｓ
、３Ｈ）。

３．０７（ｓ、３Ｈ）。

３．９０（ｂｓ、２Ｈ） ５．２８〜５．５６　（ｍ、４Ｈ）。

８．９６（ｓ、ＩＨ） 実施例２゜ ７−アミノ−３−［（３−カルボキシ−６，７−ジヒト
ロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］　ピラゾロ［１，５−ａ
］　ピリミジン−８−イル）チオメチル］−３−セフェ
ムー４−カルボン酸 ’ＨＮＭＲ（ＣＦ３　ＧＯＯＤ）δ： ２．３２〜２．９１　（ｍ、２Ｈ）。

３．０８〜３．６３．（ｍ、４Ｈ）。

３　、９８　（ｂｓ　、　２Ｆ（） ５　．３３〜５　．６４　　（ｍ、４Ｈ）　　。

８．９７（ｓ、ＬＨ） 実施例２１ ７−アミノ−３−［（３−力ルボキシ−５−メチルピラ
ゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルの合成 ７−アミノ−３−Ｃ（３−カルボキシ−５−メチルピラ
ゾロ［１，’５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメ
チルコー３−セフェムー４−カルボン准　２１．２ｇ　
（５０，３ｍｍｏｌ）、メタノール１５０−１塩化メチ
レン４５０−の懸濁液にベンゾフェノンヒドラゾン２９
　、４ｇ　（０，１５＝ａ］）。

酸化第二水銀（黄色）　３２　、５ｇ　（０、１５＝ａ
］）、ｎ−ヘキサン　２００ｄより合成したジフェニル
ジアゾメタンを塩化メチレン５０．Ｊの溶液として１時
間で滴下後、室温で１２時間纜押した。

この反応液を濃縮した後、エーテルを加えて結晶化し、
７戸数、乾燥して目的物３１．７１ｇを得た（収率８３
．６％）。

ＩＨＮＭｒ（（ｄａ　　−ＤＭＳＯ）　　δ　：２．５
７（ｓ、３Ｈ）。

３．３８　　（Ｓ、２Ｈ）　　。

４　．２７　　（ｂｓ　　、２Ｈ） ４．８７　　（ｄ、ＩＨ）　　。

５．０３　　（ｄ、ＩＨ）　　。

６．７２　　（ｓ、ＬＨ）　　。

７．１８　　（ｓ、ＩＨ）　　。

７　．２８〜７　．８５　　（ｍ、２２Ｈ）　　。

８．８０（ｓ、ＩＨ） 実施例２２〜２４ 実施例２１と同様にして下記の化合物を合成した。

実施例２２ ７−アミノ−３−［（３−カルボキシピラゾロ［１，５
＝ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セ
フェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： ３．６９　（ｂｓ、２Ｈ）。

４．３０　　（ｂｓ、２Ｈ）　　。

４．９２（ｄ　　　Ｊ＝５Ｈｚ、ＬＨ）。

５．１１（ｄ　　Ｊ＝５）１ｚ、ＩＨ）。

６．９８〜７．８１　　（ｍ、２３Ｈ）８　．６３　　
（ｄ　　　Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。

８　　、　８３　　（ｓ□、　　ＩＨ）実施例２３ ７−アミノ−３−［（３−カルボキシ−５，６−シメチ
ルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チ
オメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： ２．４３　（ｓ、３Ｈ）。

２．６０　（ｓ、３Ｈ）。

３．６８　Ｃｂｓ　、２Ｈ） ４、ｊ２（ＡＥｑ　　Ｊ＝７Ｈｚ、１４Ｈｚ、２Ｈ）。

４．８２〜５．１８　（ｍ、、２Ｈ）。

６．５９（ｓ、ＩＨ）。

７．１８〜７．９６　（ｍ、２１Ｈ）。

８．７７（ｓ、ＩＨ） 実施例２４ ７−アミノ−３−［（３−カルボキシ−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］　ピラゾロ［１，５−ａ
］　　ピリミジン−８−イル）チオメチル］−３−セフ
ェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ’ＨＮＭＲ（ｄａ　　　ＤＭＳ　Ｏ）　　δ　：２．０
２〜２．４１　　（ｍ、２Ｈ）　　。

２．７８〜３．２４　（ｍ、４Ｈ）。

３．７１（ｂｓ、２Ｈ） ４．４１（ＡＢｑ　　　Ｊ＝８Ｈｚ、１４Ｈｚ、２Ｈ）
。

４．８’８　　（ｄ　　　Ｊ＝６Ｈｚ、ＬＨ）　　。

５　．０８　　（ｄ　　　Ｊ＝６Ｈｚ、ＬＨ）　　。

６．１５（ｓ、ＬＨ）。

７　．２０〜７．８８　　（ｍ、２１Ｈ）　　。

８．７８（ｓ、ＩＨ） 実施例２５ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバシイＪし）−１−メチルエトキシイミ
ノ］アセトアミドｌ　−３−［（３−カルボキシ−５−
メチルピラゾロ［１５−ａ］ピリミジン−７−イル）チ
オメチルゴー３−セフェム−４−カルボン酸・塩酸用の
合成１．２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−・（Ｉ−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル〕−１−メチルエトキシイミノ
）酢酸・塩酸塩　１６ｇ（３５ｍｍａｌ）　、　　７−
アミノ−３−［（３−カルボキシ−５−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチル］
−３−セフェムー４−カルボン酎ジフェニルメチルエス
テル　３１．６ｇ　（４２ａ＋ｍｏｌ）及び１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール　６　、４３　ｇ　（４２１Ｉ
１ｍｏ、Ｉ）をＤＭＦｌｏｏｒｎｌに溶解して氷冷し、
［ｌ’ＣＣ８，７ｇ（４２ｍｍｏｌ）を加えて氷冷しな
がら３０分間攪拌し、更に室温で１時間ＩＷ拌した。

反応液を７濾過後、同量のクロロホルムを加えて激しく
攪拌したエーテル８立中に滴下して析出物を戸数し、エ
ーテルで洗浄した後、乾帰して目的物のジフェニルメチ
ルエステル４１ｇを得た（収１３９８％）。

ＩＩ　、　ｌ・リフルオロ酢酸１０　（７，アニソール
３〇−の混液を水冷し、これに前で得られたジフェニル
メチルエステル１７．３ｇ（Ｉ４，５ｍｍｏｌ）を加え
て３０分間ＩＷ押した後、激しく攪拌したエーテル２文
中に滴下して析出物を７２取し、エーテルで洗浄した後
、乾殻して目的物９．２４ｇを得た（収率７４％）。

ｌ　ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １．６２（Ｓ、６Ｈ）。

２．６６　（ｓ、３Ｈ）。

３．８２（ｓ、２Ｈ） ４．５３　（ｂｓ、２Ｈ）。

５．４０　（ｄ　　Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。

５．８３〜６．２３　（ｍ、ＩＨ）。

６．９２〜７．６８　（ｍ、５Ｈ）。

８．７８（ｓ、ＩＨ） かくして得られた塩酸塩８．５ｇに水５００ｒｎｌを加
えて懸濁液とし、これに、５％重炭酸ナトリウム溶液を
加えｐＨ７で溶解し、次に２Ｎ塩酸でｐ　１（を５にし
た。これを水で充填したＨＰ２０３００−のカラムに吸
若せしめた後、水で洗浄した。次に５０％メタノール−
水で目的物を溶ｕ１し、メタノールを留去した後、凍結
乾爆して目的物のナトリウムｊ３６．７ｇを得た。

実施例２６〜２８ 実施例２５と同様にして下記の化合物を合成しブこ。

実施例２６ ７−　＋２−　［２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミ
ノ］アセトアミド）　−３−［（３−力ルポキシビラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチルゴ
ー３−セフェム−４−カルボン酸・塩酸塩 ’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＣ）、）δ：１．５８（ｓ、
６Ｈ）。

３．８２　（ｂｓ、２Ｈ）。

４．５０　　（ｂｓ、２Ｈ）　　。

５　．３８　　（ｄ　　　Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）　　。

５．８２〜６．１６　　（ｍ、ＩＨ）　　。

６　．８３〜７　．６３　　（ｍ、５Ｈ）　　。

８．６８〜８．９１　　（ｍ、２Ｈ） 実施例２７ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエＩ・キシイミ
ノコアセトアミドｌ　−３−［（３−力ルポキシ−５，
６−シメチルビラゾロ［１゜５−ａ］　ピリミジン−７
−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボンｍ
−１１ｍ１１’’ＨＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）δ： １．６０（Ｓ、６Ｈ）。

２．５．ＯＣ３，３Ｈ）。

２．６２　（ｓ、３Ｈ）。

３．８０　（ｓ、２Ｈ）。

４．４８　（ｂＳ、２Ｈ）。

５　、１９　（ｄ　　Ｊ＝４１（ｚ、　ＬＨ）　　。

５　．７２〜６．１４　　（ｍ、ＩＨ）　　。

６　　、　８２〜７　　、　６３　　（ｍ’、　　４Ｈ
）　　。

８．６７（ｓ、ＩＨ） 実施例２８ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミドｌ　−３−［（３−カルボキシ−６，７
−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］　ピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−８−イル）チオメチル］−゛３
−セフェム−４−カルボン酸・塩酸塩 ＩＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： １．６１　（ｓ、６Ｈ）。

２．０２〜２．４８（口、２Ｈ）。

２．８３〜３．４２　（ｍ、４Ｈ）。

３．８４（ｓ、２Ｈ）。

４．５０　（ｂｓ、２Ｈ）。

５．２４　（ｄ　　Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。

５．８２〜６．１４　（ｍ、ＩＨ）。

６　．８７〜７　．６４　　（ｍ、４Ｈ）　　。

８　．６８　　（ｓ　　、　　ＩＨ） 合成例１ ７−メルカブト−５−メチルテＩ・ラゾロ［１゜５−ａ
］　ピリミジンの合成 １．５−メチル−７−ヒトロキシテトラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジンの合成 ５−アミノテトラゾール　５１．５ｇ（０，５ｍｏｌ　
）　、アセト酢酸メチルエステル１０Ｂ、ａ７（Ｉｍａ
ｔ　）　、酢酸２００−の混合物を８５℃で１８時時間
開拌した後、氷冷して析出物をかなし、酢酸及びインプ
ロパツールで洗７！１シて乾煙し、目的物５７．９１．
［を得た（収率４２．６％）。

’ＨＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）δ： ２．６５及び２．６７　（ｓ、３Ｈ）。

６．３６及び６．３８（ｓ、ＬＨ） ＩＩ　、　７−クロロ−５−メチルテトラシロ［１，５
−ａ］　ピリミジンの合成 ５−メチル−７−ヒトロキシテトラゾロ［１゜５−ａ］
ピリミジン　６７　、８８ｇ　（０、４５ｍｏｌ　）　
、オキシ塩化リン３００ｄの混合物を１００　’Ｏの浴
中１．５時間攪拌した後、濃縮し得られた残渣をクロロ
ホルム６００−に溶解して氷冷し、これを水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して、固化し
た残渣にｎ−へキサンを加えてかなし乾燥し、目的物７
０．２ｇを得た（収率９２％）。

’ＨＮＭＲ（ｃｔ６−ＤＭＳＯ）δ： ２．５８及び３　、’０７　（ｓ　、　３Ｈ）　　。

７．４７及び７．８２　（ｓ　、ＩＨ）Ｉｌｌ、７−メ
ルカブトー５−メチルテトラシロ［１，５−ａ］　ピリ
ミジンの合成 水硫化ナトリウム１０８ｇ　（Ｉ、３５ｍｏｌ　）を水
４文に溶解し、これに７−クロロ−５−メチルテトラシ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン　７０ｇ（０、４１ｍｏｌ
　）を加え６０℃に加温して２．５時間攪拌した。これ
を水冷し攪拌しながら２Ｎ塩酸で約ｐＨ１とし、析出物
をかなし、水洗し、インプロパツールで洗浄し、エーテ
ルで洗浄した後、乾燥して目的物６４ｇを得た（収率９
３％）。

”ＨＮＭＲ（ｄｓ　　　ＤＭＳＯ）　　δ　：２．６０
及び２．６２　（５，３Ｈ）。

７．０５及び７．０８　（Ｓ’、ＩＨ）合成例２ ７−アミノ−３−［（５−メチルテトラシロ［１，５−
ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフ
ェムー４−カルボン酸の合成７−メルカブトー５−メチ
ルテトラシロ［１゜５−ａ］ピリミジン　１６．７２ｇ
（０，１ｍｏｌ　）　、　　７−ＡＣＡ　　２７　、２
ｇ　（０、１ｍｏｌ　）、アセトニトリル２００−の懸
濁液に三フッ化ホウ素エチルエーテルコンプレックス　
３７４（０、３ｍｏｌ　）を加え、これを５０°Ｃで２
時間攪拌した。

反応液を水冷して水４００−に注加し、濃アンモニア水
でｐＨ２として析出した結晶をかなし、水洗、アセトン
洗、エーテル洗浄後、乾燥して目的物２５ｇを得た（収
率６６％）。

”　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＦ　３　ＣＯＯＤ　＋　Ｄ　２０
　）δ：２　、９Ｂ　（Ｓ　、３Ｈ）　。

３．９６　　（ｂｓ、２Ｈ）　　。

４．７８（ＡＢｑ、Ｊ＝２８Ｈｚ、１４Ｈｚ、２Ｈ）。

５．３７　　（ｓ、２Ｈ）　　。

７．２５（ｓ、ＩＨ） 合成例３ ７−アミノ−３−［（５−メチルテトラシロ［１，５−
ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフ
ェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの合成 ７−アミノ−３−［（５−メチルテトラシロ［１，５−
ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフ
ェムー４−カルボン酸　２５ｇ（０、０６６ｍａｌ　）
　、メタノール１００−１塩化メチレン３００ｍ／の懸
濁液にベンゾフェノンヒドラゾン３９．２５　（０，２
ｍｏｌ）、酸化第二水銀（黄色）　４３．３ｇ　（０，
２ｍｏｌ　）　、　ｎ−ヘキサン　３００ｉより合成し
たジフェニルジアゾメタンを塩化メチレン５０−の溶液
として３時間で滴下後、室温で１２時間攪拌した。

この反応液を濾過した後、１縮して得られた残渣にイン
プロピルエーテルを加えて結晶化し、４戸数、乾燥して
目的物１３．９ｇを得た（収率３８．６％）。

’ＨＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ＋ＣＤＣ文３）δ：２．８
１　（ｓ、３Ｈ）。

３．６８　（ｂｓ、２Ｈ）。

４．３８（ＡＢｑ、Ｊ＝２１Ｈｚ、１４Ｈｚ、２Ｈ）。

４．９２〜５．１４　（ｍ、２Ｈ）。

７．０２〜７．７４　（ｍ、１２Ｈ） 実施例２９ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［Ｌ−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）　−３−［（５−メチルテトラゾロ［
１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸や塩酸塩の合成 １．２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル
）−２−ＩＬ−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢酸
・塩酸塩　１０．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）　、　　７−ア
ミノ−３−［（５−メチルテトラシロ［１，５−ａｌ　
ピリミジン−７−イル）チオメチルコー３−セフェムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステノ５　１３．９
ｇ（２５ｍｌｌａｌ）　、　　１−ゝヒドロキシベンゾ
トリアゾール３　、８３　ｇ　（２５ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ　　６０−に溶解　　　　−して氷冷し、ＤＣＣ５，
７８ｇ　（２８ｍｍａｌ）を加えて氷冷しながら３０分
間攪拌し、更に室温で１時間攪拌した。

反応液を４濾過後、同量のクロロホルムを加えて激しく
攪拌したエーテル４文中に滴下して析出物をかなし、エ
ーテルで洗浄した後、乾燥して目的物のジフェニルメチ
ルエステル２０．３ｇを得た（収率９３，５％）。

Ｉｌ、）リフルオロ酢酸４０−、アニソール１〇−の混
液を水冷し、これに前で得られたジフェニルメチルエス
テル４．１５ｇを加えて３０分間攪拌した後、激しく攪
拌したエーテル１文中に滴下して析出物を１戸数し、エ
ーテルで洗浄した後、乾燥して目的物２．４８ｇを得た
（収率７２％）。

’ＨＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）δ： １．５２　（ｓ、６Ｈ）。

２．８１　（ｓ、３Ｈ）。

３．６２　（ｂｓ、２Ｈ）。

４、ＬＬ（ｂｓ、２Ｈ）。

５　、１８　（ｄ　　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）　。

５．７２〜６．０２　（ｍ、ＩＨ）。

８．８３〜７．６８　（ｍ、５Ｈ） 実施例３０ ８−メルカプト−２−メトキシカルボニル−６，７−シ
ヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆｌ　−Ｓ−トリアゾロ
［１，５−ａ］　ピリミジンの合成 １．８−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−６，７
−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆｌ−５−）リアゾ
ロ［１，５−ａ］　ピリミジンの合成 ３−アミノ−５−メトキシカルボニル−１゜２．４−）
リアゾール　１４．２ｇ（０，１ｍｏｌ　）　、エチル
２−オキソシクロペンタンカルボキシレート　３４．３
−７（０，２３ｍｏｌ）、酢酸１５０−の混合物を６時
間還流攪拌した後、放冷して析出した結晶を２取し、メ
タノール、次にエーテルで洗浄して乾燥し、目的物１７
．８ｇを得た（収率７６％）。

１）Ｉ　　ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ：１．９８〜２
．４４（ｍ、２Ｈ）。

２．５７〜３．２３　（ｍ、４Ｈ）。

３．９８（ｓ、３Ｈ） ＩＩ　、　８−クロロ−２−メトキシカルボニル−６゜
７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆｌ−ｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａ］　ピリミジンの合成８−ヒドロキシ
−２−メトキシカルボニル−６，７−シヒドロー５Ｈ−
シクロペンタ［ｆｌ−８−トリアゾロ［１，５−ａ］　
ピリミジン１７．７３ｇ　（７５，７ｍｏｌ　）、オキ
シ塩化リン１５０−の混合物を氷冷して攪拌しなからＮ
。

Ｎ−ジメチルアニリン　９．６．Ｊ（７５，７’ｍ＋ｅ
ｏｌ）を１０分間で滴下し、次に１１０℃の浴中で１．
５時間攪拌した。

これを濃縮して得られた残渣をクロロホルム３００−に
溶解して氷冷し、攪拌しなから細氷１００ｇを加えて攪
拌した。細氷が溶解した後、有機層を得て、これを水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し
、結晶化した残渣にｎ−へキサンを加えて２取し、乾燥
し、目的物１８．６ｇを得た（収率９７％）。

’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： ２．１２〜２．５８　（ｍ、２Ｈ）。

２．９８〜３．３８　（ｍ、４Ｈ）。

４．０１（５，３Ｈ） ＩＩｒ、８−メルカプト−２−メトキシカルボニル＝６
．７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆｌ−ｓ−トリ
アゾロ［１，５−ａ］　ピリミジンの合成 水硫化ナトリム１７．６ｇを水８００ｍ１に溶解し、８
−クロロ−２−メトキシカルボニル−６゜ワー、１℃レ
ビー　ｃｔｊ　、ｙｐｖｍｗ＼ｌカ「ｆｌ−ぐ−トリア
ゾロ［１，５−ａｌピリミジン　１８．５ｇ　（７３、
２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。これを
水冷攪拌下２Ｎ塩酸で、約ｐＨ２とし、析出物を２取し
、水洗、インプロパツール洗、エーテル洗後、乾燥して
目的物１８．０ｇを得た（収率９８％）。

”ＨＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）δ： １．９７〜２．４４　（ｍ、２Ｈ）。

２．７０〜３．３’２　（ｍ、４Ｈ）。

４．０３（Ｓ、３Ｈ） 実施例３１ ２−カルボキシ−８−メルカプ）−６，７−シヒドロー
５Ｈ−シクロペンタ［ｆｌ−ｓ−トリアゾロ［１，５−
ａ］　ピリミジンの合成８−メルカプト−２−メトキシ
カルボニル−６゜７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［
ｆコーＳ−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン１８
．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）　、　　２　Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１５０−の懸濁液を室温で３時間攪拌した後、
水冷攪拌下２Ｎ塩酸で約ＰＨ２として析出物を枦取し水
洗、アセトン洗、エーテル洗後、乾燥して目的物１７．
４９ｇを得た（収率９８．７％）。

’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： １．９８〜２．４２　（ｍ、２Ｈ）。

２．６８〜３．２４　（ｍ、４Ｈ）。

実施例３２ ７−アミノ−３−［（２−カルボキシ−６，７−シヒド
ロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆｌ−ｓ−トリアゾロ［１，
５−ａ］　ピリミジン−８−イル）チオメチル］−３−
セフェムー４−カルボン酸の合成 ２−カルボキシ−８−メルカプ）−６、７−シヒドロー
５Ｈ−シクロペンタ［ｆｌ−ｓ−トリアゾロ［１，５−
ａ］　ピリミジン　１７．１７ｇ（７２、７ｍｍｏｌ）
　、　　７−ＡＣＡ　　１９　、′８　ｇ（７２、７ｍ
ｍａｌ）　、アセトニトリル１５０ｄの懸濁液に三フフ
化ホウ素エチルエーテルコンプレックス　２６．．８ｍ
Ｊ　（０，２１８ｍｏｌ　）を加え５０℃で２時間攪拌
した。

これを氷冷して水ｔｏｏｒｎｌ中に注加し、濃アンモニ
ア水で約ｐＨ２，５とし１時間攪拌した後、析出物を炉
板し、水洗、アセトン洗、エーテル洗後、乾燥して目的
物１６．２７ｇを得た（収率４９．９％）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＦ、ＧＯＯＤ）８　： １．８７〜２．３６　（ｍ、２Ｈ）。

２．７２〜３．１５　（ｍ、４Ｈ）。

３．５１（ｓ、２Ｈ） ４．４０（ＡＢｑ　　Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）。

４．９７（Ｓ、２Ｈ） 実施例３３ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イルコー２−　［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）　−３−［（２−カルボキシ−６，７
−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆｌ−５−）リアゾ
ロ［１，５＝ａ］　ピリミジン−８−イル）チオメチル
］−３−セフェムー４−カルボン酸命塩酸塩の合成 １．２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル
）　−２−ｆｌ−Ｅ３−　（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）カルバゾイルゴー１−メチルエトキシイミノ）
酢酸・塩酸塩　１１．５ｇ（２５ｍｌｌ１ｏｌ）　、　
　７−アミノ−３−（（２−カルボキシ−６，７−シヒ
ドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆｌ−５−）リアゾロ［１
，５−ａ］　ピリミジン−８−イル）チオメチル］−３
−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
２３　、４ｇ　（３０ｍｏｌ）　、　　ｌ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール　４　、６　ｇ　（３０ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ８０−に溶解して氷冷し、ＤＣＣ６，２ｇを加
えて氷冷しながら３０分間攪拌し、更に室温で１時間攪
拌した。

反応液を濾過後、同量のクロロホルムを加えて激しく攪
拌したエーテル５文中に滴下して析出物を炉板した後、
乾燥して目的物のジフェニルメチルエステル２９．３ｇ
を得た（収率９６％）。

Ｉｌ、）リフルオロ酢酸４０−、アニソール１５．＋Ｊ
の混液を氷冷し、これに前で得られたジフェニルメチル
エステル６．５ｇを加えて３０分間攪拌した後、激しく
攪拌したエーテルｌＬ；Ｌ中に滴下して析出物を炉板し
、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物３．２３ｇを
得た（収率６８．２％）。

ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １．６２（ｓ、６Ｈ）。

１．９８〜２．４８　（ｍ、２Ｈ）。

２．９２〜３．４１　（ｍ、４Ｈ）。

３．８３　（ｓ、２Ｈ）。

４．４３　（ｂｓ、２Ｈ）。

５　、３１　（ｄ　　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）　　。

５．８２〜６．１４　（ｍ、ＬＨ）。

６７８３〜７．６８　　（ｍ、４Ｈ） 実施例３４ ８−メルカプト−６，７−ジヒドけ一５Ｈ−シクロペン
タ［ｆｌ−５１リアゾロ［１、５−ａ］　ピリミジンの
合成 １．８−ヒドロキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロ
ペンタ［ｆｌ−３−トリアゾロ［１、５−ａ］　ピリミ
ジンの合成 ３−アミノ−１，２，４−）リアゾール８．４ｇ（０，
１ｍｏｌ）、エチル２−オキソシクロペンタンカルボキ
シレート　１７　、８ＷＪ（０，１２ｍｏｌ）、酢酸５
０−の混合物を２時間還流攪拌した後、氷冷して析出し
た結晶を４戸数し、メタノール、次にエーテルで洗浄し
て乾燥し、目的物１３．２８ｇを得た（収率７５％）。

ｌＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： ２　、　Ｏｌ　〜２　、４７　（ｍ、　２Ｈ）　。

２．６１〜３．２２　（ｍ、４Ｈ）。

８．３１（ｓ、ＩＨ） ＩＴ、８−クロロ−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｆｌ−ｓ−）リアゾロ［１，５−ａｌピリミジン
の合成 ８−ヒドロキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペン
タ　［ｆｌ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
　１３ｇ　（７３，８ｍｍｏｌ）　、オキシ塩化リン５
０−の混合物を１００℃の浴中、１．５時間４拌した後
、濃縮し、得られた残渣をクロロホルム３００−に溶解
して氷冷し、攪拌しながら細氷１００ｇを加えて攪拌し
た。

細氷が溶解した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で約ｐ
Ｈ２とし、よく攪拌した後、有機層を得た。これを水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し
、固化した残渣にｎ−ヘキサンを加えてかなし、乾燥し
、目的物１３．６ｇを得た（収率９５％）。

ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： ２　、０８〜２　、５８　（ｍ、　２）（）　　。

２．９６〜３．３８　（ｍ、４Ｈ）。

８・７７　（ｓ　、ＩＨ） ｍ、８−メルカプト−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロ
ペンタ［ｆｌ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミ
ジンの合成 水硫化ナトリウム１７．６ｇ　（０，２２ｍｏｌ　）を
水８００−に溶解し、８−クロロ−６，７−シヒドロー
５Ｈ−シクロペンタ［ｆコーｓ−トリアゾロ［１，５−
ａコピリミジン　１３．５ｇ（６９ｍｍｏｌ）を加えて
５０℃で１時間攪拌した。

濾過後、水冷攪拌下２Ｎ塩酸で約ｐＨ１として析出物を
かなし、水洗、インプロパツール洗、エーテル洗後、乾
燥して目的物１２．９８ｇを得た（収率９７，９％）。

ＩＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ： １．９４〜２．４７　（ｍ、２Ｈ）。

２．６５〜３．１９　（ｍ、４Ｈ）。

８．６９（ｓ、ＬＨ） 実施例３５ ７−アミノ−３−（（６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロ
ペンタ［ｆｌ−５−）リアゾロ［１，５−ａ］　ピリミ
ジン−８−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸の合成 ８−メルカプト−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペン
タ　［ｆｌ−ｓ−１リアゾロ［１、５−ａ］ピリミジン
　１２　、８ｇ　（６６、５ｍｍｏｌ）、７−ＡＣＡ　
　Ｉ８．１ｇ　（６６，５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル
１５０ｗＪの懸濁液に三フッ化ホウ素エチルエーテルコ
ンプレックス２５ｄ　（０、２ｍｏｌ）を加え、これを
５０℃で２時間攪拌した。

反応液を氷冷して水３００ｄ中に注加し、濃アンモニア
水で約ｐＨ２，５として析出した結晶をかなし、水洗、
アセトン洗、エーテル洗浄後、乾燥して目的物１０．７
１ｇを得た（収率４０％）。

ＩＨＮＭＲＣＣＦ３ＣＯ０Ｄ）δ： ２．２４〜２．７８　（ｍ、２Ｈ）。

３．２１〜３．６４（ｍ、４Ｈ）。

３．９２（５，２Ｈ） ４．９６　（ＡＢｑ　　Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）。

５．４８（ｓ、２Ｈ）。

９．２０（５，ＩＨ） 実施例３６ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（６，７−シヒドロー５Ｈ−
シクロペンタ［ｆｌ　　−３−）リアゾロ［１，５−ａ
］　　ピリジジン−８−イル）チオメチル］−３−セフ
ェム−４−カルボン酸・塩酸塩の合成 １．２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル
）−２−（Ｉ−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢酸
φ塩酸塩　１１．５ｇ（２５ｍｍｏｌ）　、　　７−ア
ミノ−３−［６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［
ｆ］−５−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−８
−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル１４．８ｇ　（２５、９ｍｍ
ｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール　４．６ｇ
（３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　　８０−に溶解して氷冷し
、ＤＣＣ６，２ｇを加えて氷冷しながら３０分間攪拌し
、更に室温で１時間攪拌した。

反応液をか退校、同量のクロロホルムを加えて激しく攪
拌したエーテル１ｉ中に滴下して析出物をかなし、エー
テルで洗浄した後、乾燥して目的物のジフェニルメチル
エステル２４ｇを得た（収率９５％）。

ＩＩ　、　トリフルオロ酢酸６０Ｊ、アニソール１５．
ｋｔの混液を氷冷し、これに前で得られたジフェニルメ
チルエステル７．６ｇを加えて３０分間攪拌した後、激
しく攪拌したエーテル１ｉ中に滴下して析出物をかなし
、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物４．１ｇを得
た（６４．６％）。

’ＨＮＭＲ（’ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １．６１　（ｓ、６Ｈ）。

１．９６〜２．３８　（ｍ、２Ｈ）。

２．９８〜３．３６　（ｍ、４Ｈ）。

３．８２（ｓ、２Ｈ）。

４．４３　（ｍ、２Ｈ）。

５　、２８　（ｄ　　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＬＨ）　　。

５．８２〜６．１４　（ｍ、ＩＨ）。

６．８３〜７．６４　（ｍ、４Ｈ）。

８．７８　（ｓ　、ＩＨ） 合成例４ ７−メルカブトー５−メトキシカルボニル−２−メチル
−５−１リアゾロ［１，５−ａコピリミジンの合成 １．７−クロロ−５−メトキシカルボニル−２−メチル
−５−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジンの合成 ７−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−２−メチル
−５−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン　３０．
５ｇ（０，１５ｍｏｌ）、オキシ−塩化リン３００−の
混合物を氷冷して、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン　１８．
６Ｊ（０，１５ｄ）を５分間で滴下し、１時間還流攪拌
した後、濃縮して得られた残渣にクロロホルム３００−
を加えて溶解し、これを水洗した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して固化した残渣にｎ−へ
キサンを加え、結晶をかなして乾燥し目的物１１．１９
ｇを得た（収率３３．７％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ｄ　６−　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ：２
．６４（ｓ、３Ｈ）。

４．０３　（ｓ、３Ｈ）。

８．１８（ｓ、ＩＨ） ＩＩ　、　７−メルカブトー５−メトキシカルボニル−
２−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジ
ンの合成 水硫化ナトリウム１２ｇ　（０，１５ｍｏ４　）を水８
００−に溶解し、これに７−クロロ−５−メトキシカル
ボニル−２−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａコ　
ピリミジン　ｌ１ｇ（４８，５ｆｆｌａｏりを加えて室
温で４０分間攪拌した。

これに２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２とし析出物をかなし、水
洗、イソプロパツール洗後、乾燥して目的物７．７７ｇ
を得た（収率７１％）。

’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： ２．６０　（ｓ、３Ｈ）。

３．９８　（ｓ、３Ｈ）。

７．６５（ｓ、ＬＨ） 合成例５ ５−カルボキシ−７−メルカブトー２−メチル−５−ト
リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジンの合成 ７−メルカブトー５−メトキシカルボニル−２−メチル
ーＳ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン　７　、
７ｇ　（３４ｍｍｏｌ）　、　２Ｎ　　ＮａＯＨ７０−
の混合物を室温で２時間攪拌した後、氷冷し、ＳＮ　　
ＨＣ文でｐＨ２とし、析出物を炉板し、水洗、アセトン
洗後、乾燥して目的物７．０８ｇを得た（収率９９％）
。

”ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）ａ　： ２．５５　（Ｓ、３Ｈ）。

７．５８（ｓ、ＬＨ） 合成例６ ツーアミノ−３−［（５−カルボキシ−２−メチル−３
−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）
チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸の合成 ５−カルボキシ−７−メルカブトー２−メチル−５−ト
リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン　　　７　　、　
０　　ｇ　　（３３、３ｍｍｏｌ）　　、　　７−ＡＣ
Ａ９．０７ｇ　（３３，３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル
１５０−の懸濁液に三ツ−２化ホウ素エチルエーテルコ
ンプレックス　１２　、３ｉ　（Ｉ００ｍ＋５ｏｌ）を
加え５０℃で２時間攪拌した。

これを氷冷して水３００ｄ中に注加し、濃アンモニア水
で約ｐＨ２，５とし析出物を炉板し、水洗、アセトン洗
後、乾燥して目的物９．９８ｇを得た（収率７０．９％
）。

ＩＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）ａ　： ２．５１　（ｓ、３Ｈ）。

３．４０　（５，２Ｈ）。

４　、５２〜４　、７７　（ｍ、　２Ｈ）　　。

５．０２　（ｓ、２Ｈ）。

８．２２（５，ＩＨ） 合成例７ ツーアミノ−３−［（５−カルボキシ−２−メチル−５
−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）
チオメチルゴー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルの合成７−アミノ−３−［（５−カル
ボキシ−２−メチル−５−トリアゾロ［１，５−ａｌ　
ピリミジン−７−イル）チオメチルコー３−セフェムー
４−カルボン酸　９　、９　ｇ　（２３ｍｍｏｌ）　、
メタノール７０−１塩化メチレン２００ｄの１ｇ、濁液
にベンゾフェノンヒドラゾン１９．６３［（Ｉ００１層
Ｏｌン、醇化第二水銀（黄色）２１．６６ｇ（Ｉ００ｍ
ｍｏｌ）　、　　ｎ−ヘキサン　１５０−より合成した
ジフェニルジアゾメタンを塩化メチレン３０−の溶液と
して２時間で滴下後、室温で１２時間攪拌した。

この反応液を濾過後、濃縮して得られた残渣にイソプロ
ピルエーテルを加えて結晶化し、炉板し乾燥して目的物
１１．５７ｇを得た（収率６６．６％）。

’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）８　： ２．６５　（Ｓ、３Ｈ）。

３．５８〜３．８２　（ｍ、２Ｈ）。

４．２３〜４．４８　（ｍ、２Ｈ）。

４．８３〜５．１７　（ｍ、２Ｈ）。

７．０２〜８．０５　（ｍ、２３Ｈ） 実施例３７ ７−　［２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（５−カルボキシ−２−メチ
ル−ｓ−トリアゾロ（Ｉ，５−ａｌ　ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸・
塩酸塩の合成 １．２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル
）−２−（Ｉ−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢酸
・塩酸塩　５．５２ｇ（Ｉ２ｍｍｏｌ）　、　　７−ア
ミノ−３−［（５−カルボキシ−２−メチル−ｓ−トリ
アゾロ［１、５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオメ
チルゴー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル　１１．５ｇ（Ｉ５，２ｍｍｏｌ）、ｌ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール　２　、３　ｇ　（Ｉ５ｍ
ｍａｌ）をＤＭＦ　　４０−に溶解して氷冷し、ＤＣＣ
３、１ｇ　（Ｉ５ｍｍｏｌ）を加えて氷冷しながら３０
分間撹拌して更に室温で１時間攪拌した。

反応液を濾過後、同量のクロロホルムを加えて激しく攪
拌したエーテル４文中に滴下して析出物を炉板し、エー
テルで洗浄した後、乾燥して目的物のジフェニルメチル
エステル１３．８［を得た（収率９６％）。

ＩＩ　、　）リフルオロ酸９３０ａｋ、アニソールｌＯ
ｄ混液を氷冷し、これに前で得られたジフェニルメチル
エステル３　、２６　ｇ　（２、７ｍｍｏｌ）を加えて
３０分間攪拌した後、激しく攪拌したエーテル１文中に
滴下して析出物を戸数し、エーテルで洗浄した後、乾燥
して目的物１．４６ｇを得た（収率６２．５％）。

ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １．６０（ｓ、６Ｈ）。

２．６２　（ｓ、３Ｈ）。

３．８１　（ｂｓ、２Ｈ）。

４．６０　（ｂｓ、２Ｈ）。

５　、３４　（ｄ　　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）　　。

５　、８２〜６　、２２　（ｍ、　ＩＨ）、　。

６．８３〜７．６０　（ｍ、４Ｈ）。

７．９３（ｓ、ＩＨ） 実施例３８〜４工 実施例３７と同様にして下記の化合物を合成した。

実施例３８ ７−　（２−［２−−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミ
ノコアセトアミド）−３＝［（ｓ−）リアゾロ［１，５
−ａ］　　ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−
セフェムー４−カルボン酸・塩酸塩 ’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： １．８０（Ｓ、６Ｈ）。

３．７８　（ｓ、２Ｈ）。

４．５３　（ｍ、２Ｈ）。

５　、３８　（ｄ　　Ｊ＝４Ｈｚ、　ＩＨ）、　。

５．８８〜６．１７　（ｍ、ＩＨ）。

６．７８〜７．６６　（ｍ、５Ｈ）。

８、．２２　（ｍ、２Ｈ） 実施例３９ ７−　＜２−　［２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシ
ベンゾイル）カルバゾイル）−ｉ−メチルエトキシイミ
ノ］アセトアミド）−３−［（５、６−シメチルーｓ−
）リアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チ
オメチル］−３−セ２エムー４−カルボン酸・塩酸塩 ｌＨＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）δ： １．６２（５，６Ｈ）。

２．５１　（ｓ、３Ｈ）。

２．６３　（ｓ、３Ｈ）。

３．７３（Ｓ、２Ｈ）。

４．４３　（ｂｓ、２Ｈ）。

２　、５４　（ｄ　　Ｊ＝４Ｈｚ、　ＩＨ）　　。

５．７６〜６．Ｌ１　（ｍ、ＩＨ）。

６．８１〜７．６２　（ｍ、４Ｈ）。

８．７２（ｓ、ＩＨ） 実施例４０ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［Ｌ−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルシイル）−１−メチルエトキシイミノ］
アセトアミド−３−［（２−カルボキシ−５−１リアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］
−３−セフェムー４−カルボン酸・塩酸塩 実施例４１ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）　−３−［（２−力ルポキシ−５，６
−シメチルーＳ−）リアゾロ［１，５−ａｌピリミジン
−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボ
ン酸−塩酸塩 ’ＨＮＭＲ（ｄａ　　　ＤＭＳＯ）　　δ　：１．６３
　　（ｓ、６Ｈ）　　。

２．５２（ｓ、３Ｈ）　　。

２．６８　　（ｓ、３Ｈ）　　。

３．８１　　（ｓ、２Ｈ）　　。

４．４５　　（ｂｓ、２Ｈ）　　。

５　．２８　　（ｄ　　　Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）　　。

５．３０〜６．２１　　（ｍ、ＬＨ）　　。

６　　、　８３〜７　　、　７２　　（ｍ、　　４Ｈ）
試験例３ カニクイザルに、実施例２、実施例２５及び実施例２８
で得られた化合物を、それぞれ２０ｍｇ／　　−ｋｇ注
射投与し、血中半減期を求めた。結果を表４に示す。

なお、化合物の濃度測定は、ＨＰＬＣ法で行ない、カラ
ムは、ツバパックＣ１８又はマイクロポンダパックＣｌ
８（ウォーターズ社製）を用いた。なお、対照薬物とし
てはセフピラミドを用いた。

表４ セ　　　フ　　　ピ　　　ラ　　　　ミ　　　　ド　　
　　　　　　　２　、５表４から明らかな様に、本発明
の化合物は、カニクイザルでセフピラミドより血中半減
期が長い。セフピラミドは既存セファロスポリン中、血
中持続時間の長いセファロスポリンとして知られており
、一方、β−ラクタム化合物の血中半減期は、サルとヒ
トでよい相関を示すことがＹ、　５ａｖａｄａら（Ｊ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏ、、　Ｂｉｏｐｈａｒｍａ、、　１
２゜２４１　（Ｉ９８４））によって報告されている。

従って、表４の結果は該化合物のヒトでの血中半減期が
セフピラミドより長いことを示唆し、少ない投与回数で
他剤と同等又はそれ以上の臨床効果が得られる等の高い
有用性が期待できる。

試験例４ 前記各実施例で得られた化合物（ナトリウム塩）の最小
発育阻止法度（ＭＩＣ）を日本化学療法学会標準法に準
じて測定した。結果を表５及び表６に示す。

なお、表６に於て、対照化合物としてセフタジジム（Ｃ
ＡＺ）を用いた。

表５から明らかな様に本発明の化合物はグラム陽性及び
グラム陰性菌に対し有効で、抗菌スペクトラムが広い。

特に緑ｌ菌をはじめとするブドウ糖非醗酵菌に対して第
三世代系セファロスポリンよりも強い抗菌活性を示す。

表６から明らかな様に本発明の化合物は、第三世代系セ
ファロスポリンの一つであるセフタジジム耐性の臨床分
離株に対して強い抗菌活性を示す・ 合成例８ ７−　（２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾー
ル−４−イル）−２−［１−（３−ホルミルカルバゾイ
ル）−１−メチルエトキシイミノ］アセトアミド）−３
−［（３−カルボキシ−５＝メチルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの合成 ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−［１−（３−ホルミルカルバゾイル）−１
−メチルエトキシイミノコ酢酸１　、７２ｇ　（５ｍｍ
ｏｌ）　、　７−アミノ−３−［（３−カルボキシ−５
−メチルピラゾロ（Ｉ、５−ａ］　ピリミジン−７−イ
ル）チオメチルゴー３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル４．１５ｇ　（５，５ｍｍｏｌ）
及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０　、９２　ｇ
　（６ｍｍｏｌ）を０ＭＦ２０−に溶解して氷冷し、Ｄ
ＣＣｌ、２４ｇ（５ｍｍｏｌ）を加えて氷冷しながら３
０分間攪拌し、更に室温で１時間攪拌した。反応液を濾
過後、同量のクロロホルムを加えて激しく攪拌したエー
テル１文中に滴下して析出物をかなし、エーテルで洗浄
した後、乾燥し得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液：クロロホルム〜２％メタノー
ルークロロホルム）にて精製して目的物３．３ｇを得た
。（収率６１％） ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １．５８（ｓ、６Ｈ）。

２．６７　（ｓ、３Ｈ）。

３．４４（ｓ、２Ｈ）。

４．３５　（ｂｓ、２Ｈ）。

５　、４９　（ｄ　、　Ｊ＝！３Ｈｚ、　ＬＨ）　　。

５．９４〜６．４２　（ｍ、ＩＨ）。

６．９８〜７．９０　（ｍ、２２Ｈ）。

８．２５（ｓ、ＩＨ）。

８．７３（ｓ、ＩＨ）。

８．９６（Ｓ、ＬＨ） 実施例４２ ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−（Ｉ−カルバゾイル−１−メチルニトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（３−カルボキシ−５
−メチルピラゾロ［１゜５−ａ］　ピリミジン−７−イ
ル）チオメチルゴー３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル・２塩酸塩の合成 メタノール４０ＷＪを氷冷し、オキシ塩化リン１　、３
８　ｇ　（９ｍｍｏｌ）を加え、次に７−　（２−（２
−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−［Ｌ−（３−ホルミルカルバゾイル）−１−メチル
エトキシイミノ］アセトアミド’ｔ　−３−［（３−カ
ルボキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−７−イル）チオメチルゴー３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル３　、２５　ｇ　（３
ｍｍｏｌ）を加えて氷冷しながら１時間攪拌した。これ
を激しく攪拌したエーテル５０〇−中に滴下して析出物
をかなし、乾燥して目的物３．２８ｇを得た。（収率９
９％） ”ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ： １．６０（ｓ、６Ｈ）。

２　　、’６５　　（ｓ　　、　　３Ｈ）　　。

３．４４（ｓ、２Ｈ）。

４．３７　　（ｂｓ、２Ｈ）。

５．５０　　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。

５．９２〜６．３８　　（ｍ、ＬＨ）　　。

１６　．９６〜７．９６　　（ｍ、２２Ｈ）　　。

８．９８（ｓ、ＩＨ） 実施例４３ ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−（Ｉ−カルバゾイル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセＩ・アミトコ−３−［（３−カルボキシ−
５−メチルピラゾロ［１゜５−ａ］　ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸−
２塩酸塩の合成 トリプルオロ酢酸２５．ｎ！、アニソール７ｄの混液を
氷冷し、これに、７−　［２−（２−アミノ−１，３−
チアゾール−４−イル）−２−（Ｉ−力ルバゾイル−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］　−３−［（
３−カルボキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］　
ピリミジン−７−イル）チオメチルコー３−セフェムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・２塩酸塩３
．２８ｇ（３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌後、激し
く攪拌したエーテル５０〇−中に滴下して析出物を戸取
し、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物２．２５ｇ
を得た。（収率９８％） ’ＨＮＭＲ（ｄ、ａ−ＤＭＳＯ’）δ：１．５８（ｓ、
６Ｈ）。

２　、６３　（’５．３Ｈ）　。

３．７７　（ｓ、２Ｈ）。

４．４５　（ｂｓ、２Ｈ）。

５　、３２　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）　　。

５．７５〜６．１２　（ｍ、ＩＨ）、。

６．９６〜７．４８　（ｍ、２Ｈ）。

８．５８（Ｓ、ＩＨ） 実施例４４ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイルノ
コアセトアミド）　−３−［（３−カルボキシ−５−メ
チルピラゾロ［１、５−ａ１ピリミジン−７−イル）チ
オメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸の合成 ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−（Ｉ−カルバゾイル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミトコ−３−［（３−カルボキシ−５
−メチルピラゾロし１゜５−ａ］　ピリミジン−７−イ
ル）チオメチルコー３−セフェムー４−カルボン！−２
ｆｎＭ２塩２．４ｇ　（３、１４ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン３０−に懸濁し、水冷攪拌下Ｎ、Ｏ−ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド６．３９ｇ　（３１，４ｍｍ
ａｌ）を加えて３０分間攪拌した。得られた溶液を氷冷
し攪拌しながらこれに３，４−ジアセトキシ安息香酸ク
ロリド０　、９　ｇ　（３、５ｍｍｏｌ）を加えて１時
間攪拌した。反応液をエーテル５−〇〇−中に注加し、
攪拌しながら少量のメタノールを加えて析出物をか取−
、エーテルで洗浄した後、乾燥した。

この結晶を水及び５％炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し
、攪拌しながら２Ｎ塩酸でｐＨを２とし、析出した結晶
を４戸数し、水洗した後、乾燥して目的物２．５２ｇを
得た。（収率８８％） ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）ａ　： １　、５７　（ｓ、６Ｈ）　　。

２．３３　（ｓ、６Ｈ）。

２　、６２　（Ｓ　、３Ｈ）　　。

３．８３　（ｂｓ；２Ｈ）。

４．５０　（ｂｓ、２Ｈ）。

５　、４０　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）　　。

５．９２〜６．２３　（ｍ、ＩＨ）。

７　、１０〜８　、１８　（ｍ、　５Ｈ）　　。

８．７０（ｓ、ＩＨ） 実施例４５〜５３ 実施例４４と同様にして下記の化合物を合成した。

実施例４５ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（２−カルボキシ−５−メチ
ル−５−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸Ｉ
ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １．６４（ｓ、６Ｈ）。

２．３７（ｓ、６Ｈ）。

２．６９　（Ｓ、３Ｈ）。

３．８５　（５，２Ｈ）。

４．６０　（ｂｓ、２Ｈ）。

５　、４４　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）　　。

５．８５〜６．２４　（ｍ、ＬＨ）。

６．８４〜７．７１　（ｍ、５Ｈ） 実施例４６ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイルノ
コアセトアミド）−３−［（２−カルボキシ−ｓ−トリ
アゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオメ
チル］−３−セフェムー４−カルボン酸 ＩＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ： １．６０　（ｓ、６Ｈ）。

２．３５　（ｓ、６Ｈ）。

３．８２　（ｊ、２Ｈ）。

４．５７　（ｂｓ、２Ｈ）。

５．３９　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）　　。

５．８６〜６．２３　（ｍ、　ＩＨ）。

６　、８０〜７　、７４　（ｍ、　５Ｈ）８　、９２　
（ｄ　、　Ｊ＝４Ｈｚ、　ＩＨ）実施例４７ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イルコー２−　［１−（３−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（３−カルボキシ−５，６−
シメチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸 ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８　： １　．６２　　（ｓ、６Ｈ）　　。

２．３４（ｓ、６Ｈ）　　。

２．５１　　（ｓ、３Ｈ）　　。

２．６４　　Ｃｓ　　、３Ｈ）　　。

３　　、　８２　　（Ｓ　、２Ｈ）　　。

４．５０　　（ｂｓ、２Ｈ）　　。

５　、　２１　　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ、　　ＩＨ）　
　。

５　．７４〜６．１８　　（ｍ、ＬＨ）　　。

６　　、　８１〜７　、６５　　（ｍ、　　４Ｈ）　　
。

８．６６（ｓ、ＩＨ） 実施例４８ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（５−メチル−２−トリフル
オロメチル−５−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジ
ン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カル
ボン酸 ’ＨＮＭＲ（ｄｓ　　−ＤＭＳ　Ｏ）８　　：１．６４
（Ｓ、６Ｈ）。

２．３６　　（ｓ、６Ｈ）　　。

２．７０　　（Ｓ　、３Ｈ）　　。

３．８３　　（ｓ、２Ｈ）　　。

４．５８　　（ｂｓ、２Ｈ）。

５．４０　　（ｄ’、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。

５　．８６〜６．２０　　（ｍ、ＩＨ）　　；６　　、
　８２〜７　、７７　　（ｍ、　　５Ｈ）実施例４９ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルニドキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（２−カルボキシ−６，７−
シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆコーｓ−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）チオメチセコ−
３−セフェム−４−カルボン酸 ”ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １．６３　（ｓ、６Ｈ）。

１．９８〜２．４５　（ｍ、８Ｈ）。

２　．８８〜３　．４２　　（ｍ、４Ｈ）　　。

３．８４（ｓ、２Ｈ）。

４　　、　４８　　（ｂ　Ｓ、、　　２Ｈ）　　。

５　．２８　　（ｄ　　、Ｊ＝５Ｈｚ、１８）　　。

５　　、　８　１〜６　　、　　Ｌ６　　（ｍ、　　Ｉ
Ｈ）　　。

６　．８８〜７　．６７　　（ｍ、４Ｈ）実施例５０ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（３−カルボキシ−６，７−
シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］　ピラゾロ［１，
５−ａｌ　ピリミジン−８−イル）チオメチセコ−３−
セフェム−４−カルボン酸 ＩＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）８　： １．６２（ｓ、６Ｈ）。

２　、０〜２　、４６　（ｍ、　８Ｈ）　　。

２．８１〜３．４０　（ｍ、４Ｈ）。

３．８５　（ｓ、２Ｈ）。

４．５０　　（ｂｓ、２Ｈ）　　。

５　．２５　　（ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ、ＬＨ）　　。

５　．８３〜６．１５　　（ｍ、ＩＨ）　　。

６．８９〜７．６６　　（ｍ、４Ｈ）　　。

８．６８（ｓ、ＩＨ） 実施例５１ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（２，５−ジメチルピラゾロ
［１，５−ａｌ　　ピリミジン−７−イル）チオメチル
］−３−セフェムー４−カルボン酸 ”ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １　、６３　（Ｓ　、６Ｈ）　　。

２．３３　（ｓ、６Ｈ）。

２．４８　（ｓ、３Ｈ）。

２．６０　（ｓ、３Ｈ）。

３．８４（ｓ、２Ｈ）。

４．４８　（ｂｓ、２Ｈ）。

５．４４　　Ｃｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）　　。

５．８６〜６．２０　　（ｍ、　　ＩＨ）　　。

６．４５（ｓ、ＩＨ）。

６．８８〜７．４３　　（ｍ、５Ｈ） 実施例５２ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（５−メチルピラゾロ［１，
５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオメチル〕−３−
セフェムー４−カルボン酸 ”ＨＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）δ： １．５８　（ｓ、６Ｈ）。

２．３７　（ｓ、６Ｈ）。

２．６１　（ｓ、３Ｈ）。

３．８４（ｓ、２Ｈ）。

４．５４（ｂｓ、２Ｈ）、　　。

５　、４４　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）　　。

５．８８〜６．２０　（ｍ、ＩＨ）。

６　．７４　　（ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）　　。

６　．９６〜７．６６　　（ｍ、５Ｈ）　　。

８　　、　３７　　（ｄ　、　Ｊ＝２Ｈｚ、　　１’Ｈ
）実施例５３ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イルコー２−　［１−（３−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（３−カルボキシ−５−メチ
ルピラゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ
メチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ナトリウム塩
の合成 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジアセトキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（３−カルボキシ−５−メチ
ルピラゾロ［１゜５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チ
オメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸２．５ｇ（
２，７ｍｍｏｌ）に水２００−を加えて懸濁液とし、こ
れに、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えＰＨ６で溶
解した。

これを水で充填したＨＰ２０　１００−のカラムに吸着
せしめた後、水で洗浄した。次に５０％メタノール−水
で目的物を溶出し、メタノールを留去した後、凍結乾燥
して目的物１．６９ｇを得た。（収率６７％） ”ＨＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）　δ二１．６２　（ｓ
、６Ｈ）。

２．３６　（ｓ、６Ｈ）。

２．６６　（ｓ、３Ｈ）。

３．８４（ｓ、２Ｈ）。

４．５０　（ｂｓ、２Ｈ）。

５　、４２　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ、　１Ｂ）　　。

５．８８〜６．２３　（ｍ、ＬＨ）。

６．９８〜７．９９　（ｍ、５Ｈ）。

８．６８（ｓ、ＩＨ） 実施例５４〜５８ 実施例２５と同様にして下記実施例５４．５７及び５８
の化合物を、実施例３７と同様にして下記実施例５５及
び５６の化合物を合成した。

実施例５４ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド）−３−［（３−カルボキシピラゾロ［
１，５−ａ］　　ピリミジン−７−イル）チオメチル］
−３−セフェムー４−カルボン酸 ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １．５８　（ｓ、６Ｈ）。

３．７８　（ｓ、２Ｈ）。

４．６２　（ｂｓ　、２Ｈ）。

５．４４　（ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。

５　、８５〜６　、１８　（ｍ、　ＬＨ）。

６．８５〜７．６３　（ｍ、６Ｈ）。

８．７２（Ｓ、ＩＨ） 実施例５５ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３＝［（５−メチル−２−トリフル
オロメチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジ
ン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カル
ボン酸 ’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）８　　：１．６３　　（
ｓ、６Ｈ）　　。

２．７２　　（ｓ、３Ｈ）　　。

３．８２　　（ｓ、２Ｈ）　　。

４．５８　　（ｂｓ、２Ｈ）。

５　．４０　　（ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）　　。

５．９０〜６．２２　　（ｍ、ＩＨ）　　。

６　　、　８４〜７　　、７８　　（ｍ、　　５Ｈ）実
施例５６ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）　−３−［（２−カルボキシ−°Ｓ−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ
メチセコ−３−セフェム−４−カルボン酸 ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １．５８　（ｓ、６Ｈ）。

３．８２　（ｓ、２Ｈ）。

４．５３　（ｂｓ、２Ｈ）。

５　、３８　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）　　。

５．８８〜６．２２　（ｍ、ＬＨ）。

６．７８〜７．７６　（ｍ、５Ｈ）。

８　、９３　（ｄ　、　Ｊ＝４Ｈｚ、　ＩＨ）実施例５
７ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イルコー２−　［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（２，５−ジメチルピラゾロ
［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチル］
−３−セフェムー４−カルボン酸 ”ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １．６４（ｓ、６Ｈ−）。

２．４７　　（ｓ、３Ｈ）。

２．５８　　（ｓ、３Ｈ）。

３．８６　　（ｓ、２Ｈ）　　。

４．４８　　（ｂｓ、２Ｈ）　　。

５　．４７　　（ｄ　　、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）　　。

５　．８８〜６　．１８　　（ｍ、ＩＨ）　　。

６．４８　　（ｓ　　、ＩＨ）。

６　　、　８７〜７　、５８　　（ｍ、　　５Ｈ）実施
例５８ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（５−メチルピラゾロ［１，
５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−
セフェムー４−カルボン酸 ＩＨＮＭＲ（ｄ６”−ＤＭＳＯ）δ： １．５２（ｓ、６Ｈ）。

２．６０　（ｓ、３Ｈ）。

３．８４　（ｓ、２Ｈ）。

４．５２　　（ｂｓ、２Ｈ）　　。

５　．４２　　（ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）　　。

５．９２〜６．２４　　（ｍ、ＩＨ）　　。

６　．７４　　（ｄ　　、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）　　。

６．９４〜７．６４　　（ｍ、５Ｈ）　　。

８　．３７　　（ｄ　、Ｊ＝２ｔ（ｚ、ＩＨ）実施例５
９ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（２−カルボキシ−５−メチ
ル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸二
ナトリウム塩の合成 ７−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルグリ
オキシルアミド）−３−［（２−カルボキシ−５−メチ
ル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸５
．７６ｇ及び１−（２−アミンオキシ−２−メチルプロ
ピオニル）−２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
ヒドラジン・塩酸塩４．５７ｇをジメチルアセトアミド
８０−に溶解した。２４時間後、この溶液を減圧下で濃
縮した。次いで、水２５０−を攪拌しながら加えた。沈
殿物を集め、水、アセトン及びエーテルで順次洗浄し、
減圧下４０’Ｃで乾燥した。７−　（２−［２−アミノ
−１，３−チアゾール−４−イル］　−２−［１−（３
−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）カルバゾイル）
−ｉ−メチルエトキシイミノコアセトアミド）−３−［
（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リアゾロ［１，
５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−
セフェムー４−カルボン酸を得た。

この生成物２．０７．ｇをジメチルホルムアミド２〇−
及びエタノール２０−に溶解した。２Ｎ２−エチルカプ
ロン酸ナトリウム・アセトン溶液３−を加えた。沈殿し
たニナトリウム塩を集め、エタノール及びｎ−ヘキサン
で洗浄し、減圧下３０℃で乾燥した。

元素分析：ＣＨＮ　　　　Ｓ 計算値　　４２．７１　３．１２’　　１７．８７　１
１．０３％実測値　　４３．５５　３．２４　１８．０
８　１０．７１％１−（２−アミンオキシ−２−メチル
プロピオニル）−２−’（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）ヒドラジン・塩酸塩は以下のようにして合成した
。

アリルアルコール５８ｇ及びピリジン３１６ｇの塩化メ
チレン１文溶液にα−ブロモイソ酪酸２３０ｇを水冷下
請下した。１．５時間後、得られた混合物を３Ｎ塩酸１
４Ｑ、に加え、有機層を分離し、０．５Ｎ塩酸、０．５
Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液及び水それぞれ１文で順次
洗浄した。次いで、溶媒を留去した。残液をＮ−ヒドロ
キシフタルイミド１４６．８ｇ、炭酸カリウム１６５．
８ｇ及びヨウ化カリウム２０ｇのＤＭＳＯ１１懸濁液に
加えた。混合物を４時間６０℃で攪拌した。

冷却後、混合物を水６文に注ぎ、生成物を酢酸エチル３
文で抽出した。塩化ナトリウ□ム水溶液０．５文で２回
洗浄した後、溶媒を留去し、残渣をｔ−ブチルメチルエ
ーテル０．６ｆＬ及びヘキサン１．５文から再結晶して
ｍ、ｐ、５１〜５３℃の生成物を得た。

工程１で得たアリルエステル１８７．６ｇをアセトニト
リル１．５．Ｑに溶解した。酢酸パラジウム（Ｈ）Ｉｇ
、亜リン酸トリエチル６．５４及びＮ−メチルピロリジ
ン６２．４ｇを加えた後、混合物を２時間室温で攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣を水０．５Ｑと酢酸エチル０．
５Ｍの間で分配した。次いで、水層を３Ｎ塩酸１５０ｄ
でＰＨ３〜４に調整した。冷却後、生成物を濾過した。

ｍ、ｐ　、１３３〜１３５℃ テル トリフェニルホスフィン１４８．２ｇ及びビス−（ベン
ゾチアゾール−２−イル）ジスルフィド１８７．９ｇの
塩化メチレン２文溶液を２時間室温で攪拌した。０〜５
°Ｃに冷却後、そこに工程２で得た酸９８ｇを加え、０
〜５℃で更に３時間攪拌した。不溶物を枦去し、炉液を
濃縮した。残渣を酢酸エチル１文から結晶化した。濾過
した後、結晶を再びインプロパツールＩＱに懸濁し、吸
引濾過し、乾燥した。得られた生成物の融点は１７０〜
１７２°Ｃであった。

４．３４−ジヒドロキシ　患　　メチルエステル ３．４−ジヒドロキシ安息香酸１８０ｇ、ジクロロエタ
ン３６０−、メタノール１４２＋ｎｌ及びＰ−１ル工ン
スルホン酸１８ｇの混合物をウォータｍ−セパレーター
を用いて流出物が透明になるまで煮沸した。溶媒を留去
し、残液をジエチルエーテル１．５文で混合し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液１文で１回、塩化ナトリウム水
溶液０．４文で２回洗浄した。再び溶媒を留去した後、
残渣をトルエン３文から再結晶して生成物を得た。

ｍ、ｐ　、１３６〜１．３７℃ ５．１工土二乏ふ上ユ土２二上ｙヱ」ユ！」３．４−ジ
ヒドロキシ安息香酸メチルエステル１２０ｇをメタノー
ル３４〇−及びヒドラジン水化物３４０−と３日間室温
で反応させた。次いで、そこに水３４０ｄを加え、溶媒
を減圧留去した。水の添加及び留去処理を２回繰り返し
た。次いで、生成物を水３４０．ｎｌから結晶化した。

ｍ、ｐ、２６０°Ｃ（分解） ｃ、Ｈ，Ｎ２０．： Ｃ：４９．７０％、　計算値５０．００％Ｈ：　　４．
８７％、　計算値　４．８０％Ｎ：１６．４０％、　計
算値１６．６６％塩化メチレン１文中の３．４−ジヒド
ロキシベンゾヒドラジド２３．２ｇにビス−トリメチル
シリルアセトアミド５６．１ｔを加え、混合物を２時間
加熱還流した。室温に冷却後、そこに２−メチル−２−
（フタルイミドオキシ）プロピオン酸２−ベンゾチアゾ
ールチオールエステルを加え、２４時間室温で攪拌した
。溶媒を留去した後、残渣をエタノール０．５ＪＪ中で
数分煮沸し、溶媒を減圧留去した。エタノール０．５１
から再結晶して生成物を得た。

ｍ、ｐ、２３３〜２３５℃ Ｃ１９ＨＩ３　Ｎ３０７　： Ｃ：５７．１１％、　計算値５７．１４％Ｈ：　　４．
４１％、　計算値　４．２９％Ｎ：１０．４９％、　計
算値１０．５２％１−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）−２−［２−メチル−２−（フタルイミドオキシ）
プロピオニル］　ヒドラジン４６．７ｇのエタノール４
００４懸濁液にヒドラジン水化物５．８５ｇを加え、混
合物を１時間室温で攪拌した。不溶物を枦去した後、溶
媒を留去し、残渣を再びエタノール１２０＋ｎ／中で混
合し、濾過し、５Ｎエタノール性塩酸２３　、４ｄと混
合し、次いでジエチルエーテル０．５Ｍを滴下０混合し
た。結晶を生成するためにエタノール１４０ｉから再結
晶して生成物を得た。

ｒＨ，ｐ　、１９８〜２０１℃（分解）ＣｕＨ，５Ｎ３
ｏ５・ＨＣｌ１１Ｃ２Ｈ５ｏＨ：Ｃ：４３．９１％、　
計算値４４．３９％Ｈ：　　６．２８％、　計算値　６
．３０％Ｎ：１２．０４％、　計算値１１．９５％Ｃ１
：１０．０１％、　計算値１０．０８％７−（２−アミ
ノ−１，３−チアゾール−４−イルグリオキシルアミド
）−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リア
ゾロ［１、５−ａ］　　ピリミジン−７−イル）チオメ
チル］−３＝セフェムー４−カルボン酸は以下のように
して合成した。

７−アミツセフアロスボラン酸２０ｇ及び７−メルカブ
トー５−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリ
ミジン−２−カルボン酸２０ｇをアセトニトリル２４０
ＷＪに懸濁し、２０％三フッ化ホウ素−アセトニトリル
溶液を加えた。生じた溶液を１２時間室温においた後、
水６００＋Ｊを加えた。アンモニア水でｐＨを２に調整
した。沈殿物を集め、水、テトラヒドロフラン及びエー
テルで順次洗浄した後、減圧下４０℃で乾燥した。

７−アミノ−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ
、−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル
）チオメチル］−３−セフェムー４−力ルポン酸を得た
。

元素分析：ＣＨＮ　　　　Ｓ 計算値　　４２．８５　３．３４　１９．８９　１５．
１８％実測値　　４１．９４　３．８？　　２０．ｅ、
４　１５．１０％７−アミノ−３−［（２−カルボキシ
−５−メチル−５−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミ
ジン−７−イル）チオメチルゴー３−セフェム−４−カ
ルボン酸２９．５ｇを塩化メチレン７００−に懸濁した
。Ｎ、０−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド５
０．４−を加え、直ちに反応混合物を９０分攪拌した。

この溶液を５°Ｃに冷却した。５−（２−ベンゾチアゾ
リル）−２−アミノチオ−４−チアゾールグリオキシラ
ード３１．５ｇを加え、反応混合物を２時間室温で攪拌
した。この溶液を約１００−まで濃縮後、メタノール５
００−を加えた。沈殿物を集め、減圧下４０°Ｃで乾燥
した。７−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ルグリオキシルアミド）−３−［（２−カルボキシ−５
−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン
−７−イル）チオメチルゴー３−セフェム−４−カルボ
ン酸を得た。

元素分析：ＣＨＮ　　　　Ｓ 計算値　　４１．６Ｂ　　２．８　　１９．４３　１Ｅ
ｆ、８８％実測値　　４１．８？　　２．８７　１９．
２４　１８．５１％実施例６０ ７−　［２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（２，３−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド）−３−［（２−カルボキシ−５−メチ
ル−５−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−
イル）チオメチルゴー３−セフェム−４−カルボン酸の
合成１−（２−アミノオキシ−２−メチルプロピオニル
）−２−（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジ
ン・塩酸塩０．６９ｇを７−　（２−アミノ−１，３−
チアゾール−４−イルグリオキシルアミド）−３−［（
２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５
−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオメチルゴー３−セ
フェム−４−カルボン酸１．０ｇのジメチルアセトアミ
ド１５−溶液に加えた。２４時間後、減圧下３０℃で溶
媒を留去した。水１５−を加えると、直ちに、粗生成物
が沈殿した。これをメタノール１〇−及びトリエチルア
ミン０．５４に再び溶解した。

ｌＮ２−エチルカプロン酸ナトリウム・酢酸エチル溶液
１．７５−を加えると、ナトリウム塩が沈殿した。これ
を再び水１０−に溶解した。ＩＮ塩＃２．３−を加えて
、生成物を無色固体とじて得、エタノール及びエーテル
で洗浄し、乾燥した。７−　（２−［２−アミノ−１，
３−チアゾール−４−イル］　−２−［１−（３−（２
，３−ジヒドロキシベンゾイル）カルバゾイル）−１−
メチルエトキシイミノ］アセトアミド）−３−［（２−
カルボキシ−５−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−７−イル）チオメチルゴー３−セフェム
−４−カルボン酸を得た。

’ＨＮＭＲ（ｄｓ　−ＤＭＳＯ）　δ；１．４９（ｓ、
３Ｈ）。

１．５２（ｓ、３Ｈ）。

２．６１　（ｓ、３Ｈ）。

３．６４　（ｄ、ＬＨ）。

３．８２（ｄ、ＩＨ）。

４．３７　（ｄ、ＩＨ）。

４．５６　（ｄ、ＬＨ）。

５．２２（ｄ、ＩＨ）。

５．８８（ｄｄ、ＩＨ）。

６．８７（ｓ、ＩＨ）。

７．４２（ｓ、ＩＨ）。

６　．７６　　（ｍ、ＩＨ）　　。

６　．９６　　（ｍ、ＩＨ）　　。

７　．３７　　（ｍ、ＬＨ）　　。

９．６３（ｄ、ＬＨ） １−（２−アミノオキシ−２−メチルプロピオニル）−
２−（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジン・
塩酸塩は、実施例５９と同様にして２，３−ジヒドロキ
シ安息香酸から製造することができる。

実施例６１〜６３ 実施例５９と同様にして下記の化合物を合成した。

７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イルコー２−　［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−ｉ−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド）−３−［（２−シアノ−５−メチル−
３−１リアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル
）チオメチルコー３−セフェムー４−カルボン酸 ＭＳ　：　　８０９　（Ｍ＋Ｈｅ） ＩＲ：　　　（ＫＢｒ）　　１７７０ ＩＨＮＭＲ（ｄｓ　　−ＤＭＳＯ）　　δ　：１．４６
（ｓ、３Ｈ）。

１．５１　　（ｓ、３Ｈ）　　。

２　　、　６１　　（ｓ　　、　３Ｈ）　　。

３．４２　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．５）。

３．７６　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．５）。

４．４１　　（ｄ、ｔＨ，Ｊ＝＋２．ｓ）。

４．６２　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．５）　　。

５．１０　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ｓ）　。

５．７６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．Ｊ＝８）　　。

６．７６　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５）　　。

７．２２　　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５゜Ｊ＝２．５）
。

７．２９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５）（これは１つの（ｓ
、２Ｈ）の上に重なっている）。

７．９１　（ｓ、ＩＨ）。

９．２４（ｓ、ＩＨ，ｂｒｏａｄ）。

９．５６　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８）。

９．６０　（ｓ　、ＬＨ，ｂｒｏａｄ）。

９．９０（ｓ、ＬＨ，ｂｒｏａｄ）。

１０．００　　（ｓ、ＬＨ，ｂｒｏａｄ）実施例６２ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（３−カルボキシ−５−トリ
フルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−
７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン
酸ＭＳ　：　　８８１　（Ｍ＋Ｈｅ） ＩＲ＋　　（ＫＢｒ）１７７２ ’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）８　： １．４７（ｓ、３Ｈ）。

１．５０（ｓ、３Ｈ）。

３．６０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．５）。

３．７０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．５）。

４．５５（ｓ、２Ｈ，ｂｒｏａｄ）。

５．２３　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝５）。

５．８７　（ｄｄ　、ＩＨ，Ｊ＝５　、Ｊ＝８）。

６．７４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５）。

７．２４（ｄｄ、１’Ｈ，Ｊ＝７．５．Ｊ＝２）。

７．３０　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２）。

７．３０　　（ｓ、２Ｈ，ｂｒｏａｄ）。

７．７６　　（Ｓ、ＩＨ）　　。

８．７９　　（ｓ、ＩＨ）。

９．２４（５，ＩＨ）。

９．３０（ｓ、ＬＨ，ｂｒｏａｄ）。

９．５６　　（ｓ、ＩＨ，ｂｒｏａｄ）。

９．６４　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）。

１０．００　　（ｓ、ＬＨ）。

１３．０　　（ｓ、ＩＨ，ｂｒｏａｄ）。

１４．０　　（ｓ　、ＬＨ，ｂｒｏａｄ）実施例６３ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド）−３−［（２−カルボキシ−５−トリ
フルオロメチル−５−）リアゾロ［１，５−ａ］　ピリ
ミジン−７一イル）チオメチセコ−３−セフェム−４−
カルボン酸 ＩＲ：　　　（ＫＢｒ）１７７４ ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ：１．４７　（ｓ
、３Ｈ）。

１　、４９　（ｓ’、　３Ｈ）　　。

３．６６　（ｄ、１）（、Ｊ＝１７．５）。

３．８４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．５）。

４．６０　（ｓ　、２Ｈ，ｂｒｏａｄ）。

５．２４　（ｄ　、ＬＨ，Ｊ＝５）。

５．９２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．Ｊ＝８）。

６．７４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７）。

６．８７（Ｓ、ＩＨ）。

７．２４（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．に２）。

７．２８　（ｄ　、ＩＨ，Ｊ＝２）　　Ｌ７．３０　（
ｓ、２Ｈ）。

７．９５（ｓ、ＩＨ）。

９．２２　（ｓ、２Ｈ，ｂｒｏａｄ）。

９．６８　（ｄ、ｌ）（、Ｊ＝８）。

１０．０１　　（ｓ、ＩＨ）。

１４．１０（ｓ、２Ｈ，ｖｅｒｙ　　　ｂｒｏａｄ）実
施例６１〜６３の化合物を製造するのに用いた７−（２
−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルグリオキシル
アミド）中間体は実施例５９と同様にして製造した。

実施例６４ 実施例３４と同様にして下記の化合物を合成した。

７−メルカブトー５−メチル−２−トリフルオロメチル
−５−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ　：２．３８　　
（ｓ、３Ｈ）　　。

７．１０（Ｓ、ＩＨ） 実施例６５ 実施例３５と同様にして下記の化合物を合成した。

７−アミノ−３−［（５−メチル−２−トリフルオロメ
チル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７
−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸 ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： ３　、　ＯＩ　Ｃｓ　、　３Ｈ）　　。

３．９２　（ｓ　、２Ｈ）。

５．００　（ＡＢｑ　　Ｊ＝７Ｈ２，１２’Ｈ２，２Ｈ
）。

５　、６０　（ｍ’、　２Ｂ）　　。

７．９２（ｓ、ＩＨ） 実施例６６及び６７ 実施例１３と同様にして下記の化合物を合成した。

実施例６６ ２．５−ジメチル−７−メルカプトピラゾロ［１，５−
ａ］　ピリミジン ”ＨＮＭＲ（ｄ＋ｓ−ＤＭＳＯ）ａ　：２．３６　（ｓ
、３Ｈ）。

２．４２（５，３Ｈ）。

６．２８（Ｓ、ＩＨ） ６．７５（ｓ、ＩＨ） 実施例６７ ７−メルカブトー５−メチルピラゾロ［１゜５−ａ］ピ
リミジン ”ＨＮＭＲ（ｃ１６　ＤＭＳＯ）δ： ２．４２　（ｓ、３Ｈ）。

６．４４（ｄ　　Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）。

６．８３　（ｓ、ＩＨ）。

８　、２１　（ｄ　　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）実施例６８
及び６９ 実施例１７と同様にして下記の化合物を合成した。

実施例６８ ７−アミノ−３−［（２，５−ジメチルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメ啼 チル」−３−セフェム−４−カルボン酸ＩＨＮＭＲ（ｄ
ａ−ＤＭＳＯ）δ： ２．６８　（ｊ、３Ｈ）。

２．９２　（ｓ、３Ｈ）。

３．９０　（ｓ、２Ｈ）。

４．９５　（ｂｒｏａｄ　　ｓ、２Ｈ）。

５．５３　（ｓ、２Ｈ）。

６．７９（ｓ、ＬＨ）。

７．３８（ｓ、ＩＨ） 実施例６９ ７−アミノ−３−［（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ
］　ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェ
ムー４−カルボン酸 ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： ２．９０　（ｓ、３Ｈ）。

３．８８　（ｓ、２Ｍ）。

４　、８０〜５　、０３　（ｍ、　２Ｈ）　　。

５．４９　（ｓ、２Ｈ）。

７．００（ｄ　　Ｊ＝２Ｈｚ、ＬＨ）。

７．４８　（ｓ、ＩＨ）。

８　、６４　（ｄ　　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）試験例５ 前記各実施例で得られた化合物（ナトリウム塩）の最小
発育阻止濃度（ＭＩＣ）を日本化学療法学会標準法に準
じて測定した。結果を表７及び表８に示す。

表７から明らかな様に本発明の化合物はグラム陽性及び
グラム陰性菌に対し有効で、抗菌スペクトラムが広い、
特に緑膿菌をはじめとするブドウ糖非醗酵菌に対して第
三世代系セファロスポリンよりも強い抗菌活性を示す。

表８から明らかな様に本発明の化合物は、第三世代系セ
ファロスポリンであるセフタジジム耐性の臨床分離株に
対して強い抗菌活性を示す。

実施例７０ 下記の注射用製剤を作った。

注射用製剤１： 実施例１で得られた７−（２−［２−アミノ−１，３−
チアゾール−４−イル］　−２−［１−（３−（３，４
−ジヒドロキシベンゾイル）カルバゾイル）−１−メチ
ルエトキシイミノコアセトアミド）−３−カルバモイル
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩 ・・・・・・・・・・・・５００ｍｇ 無菌の蒸留水　・・・・・・・・・・・・全量を５−に
する量注射用製剤２： 実施例２で得られた７−（２−［２−アミノ−１，３−
チアゾール−４−イル］−２’−（Ｉ−（３−（３，４
−ジヒドロキシベンゾイル）カルバゾイル）−１−メチ
ルエトキシイミノ］アセトアミド）−３−［（２−カル
ボキシ−５−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａ］　
ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー
４−カルボン酸・ナトリウム塩 ・・・・・・・・・・・・５００ｍｇ 無菌の蒸留水　・・・・・・・・・・・・全量を５−に
する量上記各化合物を無菌の萎留水に溶かし、注射用製
剤１及び２を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり；Ｍは水素、保護基又は体内
   で容易に加水分解される脱離基であり；Ｒ′及びＲ″は
   、それぞれ独立して、水素又は保護基であり；Ａは、置
   換もしくは非置換の多環性含窒素複素環で置換されたメ
   ルカプト基又は次式（ａ）： −ＯＯＣＮＲ＿３Ｒ＿４（ａ） （式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基である。） で示される基である。但し、Ｒ＿１及びＲ＿２が共に水
   素である場合には、Ｒ＿３及びＲ＿４が共に水素を表す
   ことはない。］ で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩。 ２、前記式（ I ）において、Ａで表わされる多環性含
   窒素複素環で置換されたメルカプト基が次式（ｂ）、（
   ｃ）又は（ｄ）もしくは（ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｅ） （式中、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ
   ＿１＿０、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿２及びＲ＿１＿３は、
   それぞれ独立して、水素、シアノ基、ハロゲンで置換さ
   れていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基又は
   保護基もしくは体内で容易に加水分解される脱離基で置
   換されていてもよいカルボキシル基を示し、更に、Ｒ＿
   ７とＲ＿８、Ｒ＿１＿０とＲ＿１＿１及びＲ＿１＿２と
   Ｒ＿１＿３とは、それぞれ一緒になって炭素数３〜４の
   アルキレン基を形成していてもよい。） で示される基である特許請求の範囲第１項記載のβ−ラ
   クタム化合物又はその薬学的に許容される塩。 ３、有効成分として、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり；Ｍは水素、保護基又は体内
   で容易に加水分解される脱離基であり；Ｒ′及びＲ″は
   、それぞれ独立して、水素又は保護基であり；Ａは、置
   換もしくは非置換の多環性含窒素複素環で置換されたメ
   ルカプト基又は次式（ａ）： −ＯＯＣＮＲ＿３Ｒ＿４（ａ） （式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基である。） で示される基である。但し、Ｒ＿１及びＲ＿２が共に水
   素である場合には、Ｒ＿３及びＲ＿４が共に水素を表す
   ことはない。］ で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩を含有する細菌感染症治療用医薬組成物。 ４、前記式（ I ）において、Ａで表わされる多環性含
   窒素複素環で置換されたメルカプト基が次式（ｂ）、（
   ｃ）又は（ｄ）もしくは（ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｅ） （式中、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ
   ＿１＿０、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿２及びＲ＿１＿３は、
   それぞれ独立して、水素、シアノ基、ハロゲンで置換さ
   れていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基又は
   保護基もしくは体内で容易に加水分解される脱離基で置
   換されていてもよいカルボキシル基を示し、更に、Ｒ＿
   ７とＲ＿８、Ｒ＿１＿０とＲ＿１＿１及びＲ＿１＿２と
   Ｒ＿１＿３とは、それぞれ一緒になって炭素数３〜４の
   アルキレン基を形成していてもよい。） で示される基である特許請求の範囲第３項記載の細菌感
   染症治療用医薬組成物。 ５、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｍは水素、保護基又は体内で容易に加水分解さ
   れる脱離基であり；Ａは、置換もしくは非置換の多環性
   含窒素複素環で置換されたメルカプト基又は次式（ａ）
   ： −ＯＯＣＮＲ＿３Ｒ＿４（ａ） （式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基である。） で示される基である。］ で示される化合物と、 一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ
   独立して、水素又は保護基である。］ で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応さ
   せ、要すれば保護基を除去することを特徴とする一般式
   （ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中の記号は前記と同意義である。但し、Ｒ＿１及び
   Ｒ＿２が共に水素である場合には、Ｒ＿３及びＲ＿４が
   共に水素を表すことはない。］で示されるβ−ラクタム
   化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。 ６、一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり；Ｍは水素、保護基又は体内
   で容易に加水分解される脱離基であり；Ｒ′及びＲ″は
   、それぞれ独立して、水素又は保護基であり；Ａは、置
   換もしくは非置換の多環性含窒素複素環で置換されたメ
   ルカプト基又は次式（ａ）： −ＯＯＣＮＲ＿３Ｒ＿４（ａ） （式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基である。） で示される基である。但し、Ｒ＿１及びＲ＿２が共に水
   素である場合には、Ｒ＿３及びＲ＿４が共に水素を表す
   ことはない。］ で示される化合物と、 次式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ″は、水素又は保護基である。）で示される
   化合物又はその反応性誘導体とを反応させ、要すれば保
   護基を除去することを特徴とする一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中の記号は前記と同意義］ で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩の製造方法。 ７、一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり；Ｍは水素、保護基又は体内
   で容易に加水分解される脱離基であり；Ｒ′及びＲ″は
   、それぞれ独立して、水素又は保護基であり；Ｊはハロ
   ゲン又はアセトキシ基である。］ で示される化合物と、次式（VII）： Ａ′−ＳＨ（VII） （式中、Ａ′は、置換又は非置換の多環性含窒素複素環
   である。） で示される化合物とを反応させ、要すれば保護基を除去
   することを特徴とする一般式（ I ′）：▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I ′） ［式中、Ａ′、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｍ、Ｒ′及びＲ″は前
   記と同意義である。］ で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩の製造方法。 ８、一般式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ［式中、Ｍは水素、保護基又は体内で容易に加水分解さ
   れる脱離基であり；Ｒ′は、水素又は保護基であり；Ａ
   は、置換もしくは非置換の多環性含窒素複素環で置換さ
   れたメルカプト基又は次式（ａ）： −ＯＯＣＮＲ＿３Ｒ＿４（ａ） （式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基である。） で示される基である。］ で示される化合物と、 一般式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり、Ｒ″は水素又は保護基であ
   る。］ で示される化合物又はその塩とを反応させ、要すれば保
   護基を除去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中の記号は前記と同意義である。但し、Ｒ＿１及び
   Ｒ＿２が共に水素である場合には、Ｒ＿３及びＲ＿４が
   共に水素を表すことはない。］で示されるβ−ラクタム
   化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。 ９、一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、Ｒ＿１＿４、Ｒ＿１＿５及びＲ＿１＿６は、そ
   れぞれ独立して、水素、シアノ基、ハロゲンで置換され
   ていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基又は保
   護基もしくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換
   されていてもよいカルボキシル基を示し、更に、Ｒ＿１
   ＿５及びＲ＿１＿６は、一緒になって炭素数３〜４のア
   ルキレン基を形成していてもよく；Ｚは、窒素又はＣ−
   Ｒ＿６（式中、Ｒ＿６は、水素、シアノ基、ハロゲンで
   置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル
   基又は保護基もしくは体内で容易に加水分解される脱離
   基で置換されていてもよいカルボキシル基を示す。）で
   ある。但し、Ｚが窒素であって、かつＲ＿１＿５及びＲ
   ＿１＿６が一緒になって炭素数３〜４のアルキレン基を
   形成しない場合には、Ｒ＿１＿４は、水素、低級アルキ
   ル基及び保護基又は体内で容易に加水分解される脱離基
   で置換されていてもよいカルボキシル基を示さない。］ で示される化合物。 １０、一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり；Ｍは水素、保護基又は体内
   で容易に加水分解される脱離基であり；Ｒ′及びＲ″は
   、それぞれ独立して、水素又は保護基であり；Ａは、置
   換もしくは非置換の多環性含窒素複素環で置換されたメ
   ルカプト基又は次式（ａ）： −ＯＯＣＮＲ＿３Ｒ＿４（ａ） （式中、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基である。） で示される基である。但し、Ｒ＿１及びＲ＿２が共に水
   素である場合には、Ｒ＿３及びＲ＿４が共に水素を表す
   ことはない。］ で示される化合物。 １１、一般式（II′） ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） ［式中、Ｍは水素、保護基又は体内で容易に加水分解さ
   れる脱離基であり；Ｒ＿１＿４、Ｒ＿１＿５及びＲ＿１
   ＿６は、それぞれ独立して、水素、シアノ基、ハロゲン
   で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキ
   ル基又は保護基もしくは体内で容易に加水分解される脱
   離基で置換されていてもよいカルボキル基を示し、更に
   、Ｒ＿１＿５及びＲ＿１＿６は、一緒になって炭素数３
   〜４のアルキレン基を形成していてもよく；Ｚは、窒素
   又はＣ−Ｒ＿６（式中、Ｒ＿６は、水素、シアノ基、ハ
   ロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、シクロ
   アルキル基又は保護基もしくは体内で容易に加水分解さ
   れる脱離基で置換されていてもよいカルボキシル基を示
   す。）である。 但し、Ｚが窒素である場合、Ｒ＿１＿５及びＲ＿１＿６
   は、一緒になって炭素数３〜４のアルキレン基を形成す
   る。］ で示される化合物。