JPS63239287A - β−ラクタム化合物、該化合物の製造方法及び該化合物を含有する細菌感染症治療用医薬組成物並びに該化合物の合成中間体 - Google Patents
β−ラクタム化合物、該化合物の製造方法及び該化合物を含有する細菌感染症治療用医薬組成物並びに該化合物の合成中間体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[発明の目的]
(産業上の利用分野)
本発明は新規なβ−ラクタム化合物、更に詳しくは抗生
物質として有用な新規なセファロスボリン系化合物並び
にその製造方法、合成中間体及び用途に関する。
物質として有用な新規なセファロスボリン系化合物並び
にその製造方法、合成中間体及び用途に関する。
(従来の技術及びその問題点)
従来、β−ラクタム系抗生物質がグラム陽性菌及び陰性
菌に対し抗菌活性を有することは知られており、数多く
の化合物が実際に応用されてきた。就中、第三世代セフ
ァロスポリン系抗生物質と称される化合物が非常に広範
囲の抗菌スペクトルを有し、臨床上特に評価されている
。
菌に対し抗菌活性を有することは知られており、数多く
の化合物が実際に応用されてきた。就中、第三世代セフ
ァロスポリン系抗生物質と称される化合物が非常に広範
囲の抗菌スペクトルを有し、臨床上特に評価されている
。
しかしながら、上記化合物は数種類のものが実射する抗
菌力が劣り、また或種のものは緑膿菌以外のグラム陰性
菌に対しては非常に有効であるが、グラム陽性菌に対す
る活性が劣り、更にセファロスポリンの使用頻度上昇に
伴い、徐々に増加しているセファロスポリン耐性獲得株
が交叉耐性を示すという欠点を有していた。更に、多く
のβ−ラクタム系抗生物質は、ヒトでの血中半減期が比
較的短く、1日2〜3回の投与を余儀なくされ、注射剤
の場合、患者に苦痛を強いることになる。そこで、血中
持続時間が長く、少ない投与回数で従来の薬剤と同等又
はそれ以上の効果が期待できるβ−ラクタム剤の開発が
望まれている。
菌力が劣り、また或種のものは緑膿菌以外のグラム陰性
菌に対しては非常に有効であるが、グラム陽性菌に対す
る活性が劣り、更にセファロスポリンの使用頻度上昇に
伴い、徐々に増加しているセファロスポリン耐性獲得株
が交叉耐性を示すという欠点を有していた。更に、多く
のβ−ラクタム系抗生物質は、ヒトでの血中半減期が比
較的短く、1日2〜3回の投与を余儀なくされ、注射剤
の場合、患者に苦痛を強いることになる。そこで、血中
持続時間が長く、少ない投与回数で従来の薬剤と同等又
はそれ以上の効果が期待できるβ−ラクタム剤の開発が
望まれている。
本発明者らは、こうした実状に鑑み、極めて広範囲で強
い抗菌力を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記
の一般式(I)で示される化合物が細菌感染症治療用医
薬として侵れた特性を有することを見い出し、本発明を
完成するに到ったものである。
い抗菌力を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記
の一般式(I)で示される化合物が細菌感染症治療用医
薬として侵れた特性を有することを見い出し、本発明を
完成するに到ったものである。
r ):g % M ft # 1
(問題点を解決するための手段及び作用)本発明は、一
般式(■): [式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素又は
低級アルキル基であり;Mは水素、保護基又は体内で容
易に加水分解される脱離基であり;R′及びKは、それ
ぞれ独立して、水素又は保護基であり;Aは、置換もし
くは非置換の多環性含窒素複素環で置換されたメルカプ
ト基又は次式(a)ニ ー〇0CNRs Ra (a) (式中、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素又は
低級アルキル基である。)で示される基である。但し、
R1及びR2が共に水素である場合には、R3及びR4
が共に水素を表すことはない。] で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩、その製造方法及び合成中間体並びに、該化合物
を有効成分として含有する細菌感染症治療用医薬組成物
に関する。
般式(■): [式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素又は
低級アルキル基であり;Mは水素、保護基又は体内で容
易に加水分解される脱離基であり;R′及びKは、それ
ぞれ独立して、水素又は保護基であり;Aは、置換もし
くは非置換の多環性含窒素複素環で置換されたメルカプ
ト基又は次式(a)ニ ー〇0CNRs Ra (a) (式中、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素又は
低級アルキル基である。)で示される基である。但し、
R1及びR2が共に水素である場合には、R3及びR4
が共に水素を表すことはない。] で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩、その製造方法及び合成中間体並びに、該化合物
を有効成分として含有する細菌感染症治療用医薬組成物
に関する。
なお、上記一般式(I)で示される化合物の水利物、有
機溶媒和物も当然本発明の技術的範囲に包含される。
機溶媒和物も当然本発明の技術的範囲に包含される。
そこで、前記式(I)に於て総括的に示されている各基
につき、まず具体的に説明を加える。
につき、まず具体的に説明を加える。
R、RびR′の1
R□及びR2はそれぞれ独立して水素又は低級アルキル
基である。また、R′は、水素又は保護基である。
基である。また、R′は、水素又は保護基である。
上記に於て、低級アルキル基としては炭素数1〜3の直
鎖もしくは分岐アルキル基が挙げられる。例えば、メチ
ル基、エチル基、n−もしくは1so−プロピル基等が
挙げられる。R′で表される保護基としては、ジフェニ
ルメチル基、t−ブー)、Hz基、p−二トロベンジル
基、トリメチルシリル基等が挙げられる。
鎖もしくは分岐アルキル基が挙げられる。例えば、メチ
ル基、エチル基、n−もしくは1so−プロピル基等が
挙げられる。R′で表される保護基としては、ジフェニ
ルメチル基、t−ブー)、Hz基、p−二トロベンジル
基、トリメチルシリル基等が挙げられる。
R”(7)返J
保護基としては、アセチル基、プロピオニル基等の低級
アシル基及びメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基等の低級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
アシル基及びメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基等の低級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
屹り鳳」
Mは水素、保護基又は体内で容易に加水分解されて脱離
する基である。
する基である。
Mが保護基の場合、ジフェニルメチル基、1−ブチル基
、p−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基等が挙げ
られる。
、p−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基等が挙げ
られる。
また、Mが体内で容易に加水分解されて脱離する基の場
合は、アセトキシメチル基、α−アセトキシエチル基、
ピバロイルオキシメチル基、α−エトキシカルボニルオ
キシメチル基、α−メトキシカルボニルオキシメチル基
、α−メトキシカルボニルオキシエチル基、α−エトキ
シカルボニルオキシエチル基、1−インダニル基、フタ
リジル基、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ
−ルー4−イル−メチル基等が挙げられる。
合は、アセトキシメチル基、α−アセトキシエチル基、
ピバロイルオキシメチル基、α−エトキシカルボニルオ
キシメチル基、α−メトキシカルボニルオキシメチル基
、α−メトキシカルボニルオキシエチル基、α−エトキ
シカルボニルオキシエチル基、1−インダニル基、フタ
リジル基、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ
−ルー4−イル−メチル基等が挙げられる。
Δ18級朋
Aが、式(a) OOCN R3R4’T’示される
場合、R3又はR4によって表される低級アルキル基は
、R1及びR2について先に定義したとおりである。
場合、R3又はR4によって表される低級アルキル基は
、R1及びR2について先に定義したとおりである。
また、Aは置換又は非置換の多環性含窒素複素環で置換
されたメルカプト基であってもよい。
されたメルカプト基であってもよい。
かかる複素環で置換されたメルカプト基としては、例え
ば、次式(b)、(C)又は(d)もしくは(e): (b) (C) で示される基が挙げられる。
ば、次式(b)、(C)又は(d)もしくは(e): (b) (C) で示される基が挙げられる。
Aが、上記式(b)、(c)又は(d)もしくは(e)
で表わされる場合、R5,R6,R,、R8,R,、
Rつ、R,工、R12及びR□3は、それぞれ独立して
、水素、シアン基、ハロゲンで置換されていてもよい低
級アルキル基、シクロアルキル基又は保護基もしくは体
内で容易に加水分解される脱離基で置換されていてもよ
いカルボキシル基であり、更に、R7とR6、R゛つと
Ru及びRL2とR13とは、それぞれ−緒になって炭
素数3〜4のアルキレン基を形成していてもよい、なお
、上記式(d)及び(e)は相互に互変異性の関係にあ
る。
で表わされる場合、R5,R6,R,、R8,R,、
Rつ、R,工、R12及びR□3は、それぞれ独立して
、水素、シアン基、ハロゲンで置換されていてもよい低
級アルキル基、シクロアルキル基又は保護基もしくは体
内で容易に加水分解される脱離基で置換されていてもよ
いカルボキシル基であり、更に、R7とR6、R゛つと
Ru及びRL2とR13とは、それぞれ−緒になって炭
素数3〜4のアルキレン基を形成していてもよい、なお
、上記式(d)及び(e)は相互に互変異性の関係にあ
る。
上記に於て、ハロゲンで置換されていてもよい低級アル
キル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−も
しくは1so−プロピル基、モノフルオロメチル基、ジ
フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオ
ロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル
基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、例えば
、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等が挙げられる。保護基もしくは
体内で容易に加水分解される脱離基で置換されていても
よいカルボキシル基における保護基及び脱離基は、先に
Mとして定義された基と同一の意義を有する。炭素数3
〜4のアルキレン基としては、例えば、プロピレン基及
びブチレン基等が挙げられる。
キル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−も
しくは1so−プロピル基、モノフルオロメチル基、ジ
フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオ
ロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル
基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、例えば
、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等が挙げられる。保護基もしくは
体内で容易に加水分解される脱離基で置換されていても
よいカルボキシル基における保護基及び脱離基は、先に
Mとして定義された基と同一の意義を有する。炭素数3
〜4のアルキレン基としては、例えば、プロピレン基及
びブチレン基等が挙げられる。
更にまた、Aが上記式(b)、(C)又は(d)もしく
は(e)で表される基の具体例としては、例えば、以下
の基が挙げられる。
は(e)で表される基の具体例としては、例えば、以下
の基が挙げられる。
(ピラゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チ
オ、 (3−カルボキシピラゾロ[1,5−a] ピリミジン
−7−イル)チオ、 (3−カルボキシ−5−メチルピラゾロ[1゜5−EL
] ピリミジン−7−イル)チオ、(3−カルボキシ
−5,6−シメチルピラゾロ[1,5−a] ピリミジ
ン−7−イル)チオ、(3−カルボキシ−6,7−シヒ
ドロー5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1,5−
a] ピリミジン−8−イル)チオ、 (5−メチルピラゾロ[1,5−a] ピリミジン−7
−イル)チオ、 (S−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−
イル)チオ、 (5−メチル−5−)リアゾロ[1,5−a]ピリミジ
ン−7−イル)チオ、 (2−カルボキシ−5−トリアゾロ(I,5−a] ピ
リミジン−7−イル)チオ、 (2−シクロペンチル−3−トリアゾロ[1゜5−a]
ピリミジン−7−イル)チオ、(2−カルボキシ−5
−メチル−5−)リアゾロ[1,5−a] ピリミジン
−7−イル)チオ、 (5−カルボキシ−2−メチル−5−トリアゾロ[1,
5−a] ピリミジン−7−イル)チオ、 (5,6−ジメチル−S−1リアゾロ[1,5−a]
ピリミジン−7−イル)チオ、(5−カルボキシ−2−
エチル−5−)リアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7
−イル)チオ、 (5−カルボキシ−2−シクロペンチjlz−5−トリ
アゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオ、 (5−カルボキシ−2−トリフルオロメチル−5−トリ
アゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオ、 (2−カルボキシ−5,6−シメチルーs−)リアゾロ
[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオ、 (5,6−シメチルー2−トリフルオロメチル−5−ト
リアゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)チオ
、 (6,7−シヒドロー5H−シクロペンタ[f]−5−
)リアゾロ [1,5−al ピリミジン−8−イル)
チオ、 (2−カルボキシ−6,7−シヒドロー5H−シクロペ
ンタ[f] −5−1−リアゾロ[1,5−ミコピリミ
ジン−8−イル)チオ、 (6,7−シヒドロー2−メチル−5H−シクロペンタ
[f]−5−)リアゾロ[1,5−ミコピリミジン−
8−イル)チオ、 (6,7−シヒドロー2−トリフルオロメチル−5H−
シクロペンタ[f]−s−トリアゾロ[1,5−al
ピリミジン−8−イル)チオ、(5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5−1リアゾロ[5,1−b]キナゾリン−
9−イル)チオ、 (5,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−ト
リアゾロ[5,1−b]キナゾリン−9−イル)チオ、 (5,6,7,8−テトラヒドロ−2−トリフルオロメ
チル−5−トリアゾロ[5,1−b] キナゾリン−9
−イル)チオ、 (2−カルボキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5
−l・リアゾロ[5,1−b]キナゾリン−9−イル)
チオ、 (5−メチル−2−トリフルオロメチル−8−トリアゾ
ロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)チオ、
。
オ、 (3−カルボキシピラゾロ[1,5−a] ピリミジン
−7−イル)チオ、 (3−カルボキシ−5−メチルピラゾロ[1゜5−EL
] ピリミジン−7−イル)チオ、(3−カルボキシ
−5,6−シメチルピラゾロ[1,5−a] ピリミジ
ン−7−イル)チオ、(3−カルボキシ−6,7−シヒ
ドロー5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1,5−
a] ピリミジン−8−イル)チオ、 (5−メチルピラゾロ[1,5−a] ピリミジン−7
−イル)チオ、 (S−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−
イル)チオ、 (5−メチル−5−)リアゾロ[1,5−a]ピリミジ
ン−7−イル)チオ、 (2−カルボキシ−5−トリアゾロ(I,5−a] ピ
リミジン−7−イル)チオ、 (2−シクロペンチル−3−トリアゾロ[1゜5−a]
ピリミジン−7−イル)チオ、(2−カルボキシ−5
−メチル−5−)リアゾロ[1,5−a] ピリミジン
−7−イル)チオ、 (5−カルボキシ−2−メチル−5−トリアゾロ[1,
5−a] ピリミジン−7−イル)チオ、 (5,6−ジメチル−S−1リアゾロ[1,5−a]
ピリミジン−7−イル)チオ、(5−カルボキシ−2−
エチル−5−)リアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7
−イル)チオ、 (5−カルボキシ−2−シクロペンチjlz−5−トリ
アゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオ、 (5−カルボキシ−2−トリフルオロメチル−5−トリ
アゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオ、 (2−カルボキシ−5,6−シメチルーs−)リアゾロ
[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオ、 (5,6−シメチルー2−トリフルオロメチル−5−ト
リアゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)チオ
、 (6,7−シヒドロー5H−シクロペンタ[f]−5−
)リアゾロ [1,5−al ピリミジン−8−イル)
チオ、 (2−カルボキシ−6,7−シヒドロー5H−シクロペ
ンタ[f] −5−1−リアゾロ[1,5−ミコピリミ
ジン−8−イル)チオ、 (6,7−シヒドロー2−メチル−5H−シクロペンタ
[f]−5−)リアゾロ[1,5−ミコピリミジン−
8−イル)チオ、 (6,7−シヒドロー2−トリフルオロメチル−5H−
シクロペンタ[f]−s−トリアゾロ[1,5−al
ピリミジン−8−イル)チオ、(5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5−1リアゾロ[5,1−b]キナゾリン−
9−イル)チオ、 (5,6,7,8−テトラヒドロ−2−メチル−3−ト
リアゾロ[5,1−b]キナゾリン−9−イル)チオ、 (5,6,7,8−テトラヒドロ−2−トリフルオロメ
チル−5−トリアゾロ[5,1−b] キナゾリン−9
−イル)チオ、 (2−カルボキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5
−l・リアゾロ[5,1−b]キナゾリン−9−イル)
チオ、 (5−メチル−2−トリフルオロメチル−8−トリアゾ
ロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)チオ、
。
(2−シアノ−5−メチル−5−)リアゾロ(I,5−
al ピリミジン−7−イル)チオ、(2−カルボキシ
−5−トリフルオロメチル−5−)リアゾロ[1,5−
al ピリミジン−7−イル)チオ。
al ピリミジン−7−イル)チオ、(2−カルボキシ
−5−トリフルオロメチル−5−)リアゾロ[1,5−
al ピリミジン−7−イル)チオ。
(5−メチルテトラシロ[1,5−al ピリミジン−
7−イル)チオ、 (5,6−シメチルテトラゾロ[1,5−aコピリミジ
ン−7−イル)チオ、 (5−メチル−6−ニチルテトラゾロ[1゜5−al
ピリミジン−7−イル)チオ、(5−カルボキシテトラ
シロ[1,s−al ピリミジン−7−イル)チす、 (5−カルボキシ−2−メチルピラゾロ[1゜5−al
ピリミジン−7−イル)チオ、(3−カルボキシ−5
−トリフルオロメチルピラゾロ[1,5−al ピリミ
ジン−7−イル)チオ、 (3,5−ジカルボキシピラゾロ[1,5−al ピリ
ミジン−7−イル)チオ、 (2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−al ピリミジ
ン−7−イル)チオ、 (3,5−ジメチルピラゾロ[1,5−al ピリミジ
ン−7−イル)チオ、 (3−カルボキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピラ
ゾロ[5,1−b] キナゾリン−9−イル)チオ、 (6−カルボキシ−S−トリアゾロ[1,5−ミコピリ
ミジン−7−イル)チオ、 (6−カルポキシー2−メチル−s−トリアゾロ[L、
5−al ピリミジン−7−イル)チ(6−カルポキシ
ー2−トリフルオロメチル−3−トリアゾロ[1,5−
al ピリミジン−7−イル)チオ、 (6−カルポキシー2−シクロペンチル−S−トリアゾ
ロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)チオ、 (5−モノフルオロメチル−5−)リアゾロ[1,5−
al ピリミジン−7−イル)チオ、(2−カルボキシ
−5−モノフルオロメチル−5−トリアゾロ[1,5−
al ピリミジン−7−イル)チオ、 (5−カルボキシ−2−モノフルオロメチル−5−トリ
アゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)チオ。
7−イル)チオ、 (5,6−シメチルテトラゾロ[1,5−aコピリミジ
ン−7−イル)チオ、 (5−メチル−6−ニチルテトラゾロ[1゜5−al
ピリミジン−7−イル)チオ、(5−カルボキシテトラ
シロ[1,s−al ピリミジン−7−イル)チす、 (5−カルボキシ−2−メチルピラゾロ[1゜5−al
ピリミジン−7−イル)チオ、(3−カルボキシ−5
−トリフルオロメチルピラゾロ[1,5−al ピリミ
ジン−7−イル)チオ、 (3,5−ジカルボキシピラゾロ[1,5−al ピリ
ミジン−7−イル)チオ、 (2,5−ジメチルピラゾロ[1,5−al ピリミジ
ン−7−イル)チオ、 (3,5−ジメチルピラゾロ[1,5−al ピリミジ
ン−7−イル)チオ、 (3−カルボキシ−5,6,7,8−テトラヒドロピラ
ゾロ[5,1−b] キナゾリン−9−イル)チオ、 (6−カルボキシ−S−トリアゾロ[1,5−ミコピリ
ミジン−7−イル)チオ、 (6−カルポキシー2−メチル−s−トリアゾロ[L、
5−al ピリミジン−7−イル)チ(6−カルポキシ
ー2−トリフルオロメチル−3−トリアゾロ[1,5−
al ピリミジン−7−イル)チオ、 (6−カルポキシー2−シクロペンチル−S−トリアゾ
ロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)チオ、 (5−モノフルオロメチル−5−)リアゾロ[1,5−
al ピリミジン−7−イル)チオ、(2−カルボキシ
−5−モノフルオロメチル−5−トリアゾロ[1,5−
al ピリミジン−7−イル)チオ、 (5−カルボキシ−2−モノフルオロメチル−5−トリ
アゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)チオ。
本発明のβ−ラクタム化合物の薬学的に許容される塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
;マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩;アンモニウム塩;ジイソプロピルアミン、ベンジル
アミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、N
−メチルモルホリン、ピリジン、ピペラジン等の有機塩
基との塩;酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、メタン
スルホン酸、P−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩
;塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩等が
挙げられる。
しては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
;マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩;アンモニウム塩;ジイソプロピルアミン、ベンジル
アミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、N
−メチルモルホリン、ピリジン、ピペラジン等の有機塩
基との塩;酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、メタン
スルホン酸、P−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩
;塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩等が
挙げられる。
一うクタムヒ 、 。
本発明の目的とする新規β−ラクタム化合物は1例えば
、以下のような4つの方法に従って合成することができ
る。
、以下のような4つの方法に従って合成することができ
る。
次式(Iり:
L式中の記号は前記と同意義]
で示される化合物と、
次式(■):
[式中の記号は前記と同意義]
で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応さ
せ、要すれば保護基を除去することにより得られる。
せ、要すれば保護基を除去することにより得られる。
この方法に於て、原料化合物として使用される化合物(
m)は、例えば以下のようにして合成することができる
。
m)は、例えば以下のようにして合成することができる
。
+ K2 Co。
R【
Br CCOOC2H6
[式中の記号は前記と同意義コ
乳20Σ1店
次式(■):
畷
[式中の記号は前記と同意義]
で示される化合物と、
次式(V):
で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応させ、
要すれば保護基を除去することにより得られる。
要すれば保護基を除去することにより得られる。
ここで原料化合物(IV)は新規化合物であり、その合
成法の一例を反応式で示せば次の通りである。
成法の一例を反応式で示せば次の通りである。
[式中、E゛′は保護基であり、その他の記号は前記と
同意義である。] 匹λJΣ江誌 次式(Vl)・ [式中、Jはハロゲン又はアセトキシ基であり、その他
の記号は前記と同意義である。]で示される化合物と 次式(VI[) : A−5H(Vff)(式中、
Aは、置換又は非置換の多環性含窒素複素環である。) で示される化合物とを反応させ、要すれば保護基を除去
することにより、一般式(I″):[式中、A、R,、
R2,M、R’及びR′は前記と同義である。コ で示される化合物を得ることができる。
同意義である。] 匹λJΣ江誌 次式(Vl)・ [式中、Jはハロゲン又はアセトキシ基であり、その他
の記号は前記と同意義である。]で示される化合物と 次式(VI[) : A−5H(Vff)(式中、
Aは、置換又は非置換の多環性含窒素複素環である。) で示される化合物とを反応させ、要すれば保護基を除去
することにより、一般式(I″):[式中、A、R,、
R2,M、R’及びR′は前記と同義である。コ で示される化合物を得ることができる。
1土り1店
次式(■):
[式中の記号は前記と同意義]
で示される化合物と、
次式CX)二
[式中の記号は前記と同意義]
で示される化合物又はその塩とを反応させ、要すれば保
護基を除去することにより得られる。
護基を除去することにより得られる。
本反応では、化合物(X)の塩を用いることが好ましい
。かかる塩としては、好ましくは、鉱酸との塩、例えば
塩酸、又は有機スルホン酸塩、例えばP−)ルエンスル
ホン酎が用いられる。かかる塩は、好ましくは約等モル
量ないしそのわずかに過剰な量を用いる0本反応は、好
ましくは極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、
N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、水、更に好ましくはジメチルアセトアミド中
において行う、この後者の溶媒を用いると、最終生成物
の5yn一体が特に好収量で得られる。本反応の温度は
、好ましくは0℃ないし室温である。
。かかる塩としては、好ましくは、鉱酸との塩、例えば
塩酸、又は有機スルホン酸塩、例えばP−)ルエンスル
ホン酎が用いられる。かかる塩は、好ましくは約等モル
量ないしそのわずかに過剰な量を用いる0本反応は、好
ましくは極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、
N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、水、更に好ましくはジメチルアセトアミド中
において行う、この後者の溶媒を用いると、最終生成物
の5yn一体が特に好収量で得られる。本反応の温度は
、好ましくは0℃ないし室温である。
以下、本発明の新規β−ラクタム化合物の製造法を更に
詳細に説明する。
詳細に説明する。
乳上立1丑
一般式(m)で示される化合物の具体例としては、例え
ば、以下の化合物が挙げられる。
ば、以下の化合物が挙げられる。
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−
2−(I−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)
カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢酸、 2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−
2−(I−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)
カルバゾイル]エトキシイミノ)酢酸、 2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−
2−([3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)カル
バゾイル]メトキシイミノ)酢酸、 2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−
2−(I−[3−(3,4−ジアセトキシベンゾイル)
カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢酸、 2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)
−2−(I−[3−(3,4−ジアセトキシベンゾイル
)カルバゾイル]エトキシイミ/)酢酸。
2−(I−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)
カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢酸、 2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−
2−(I−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)
カルバゾイル]エトキシイミノ)酢酸、 2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−
2−([3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)カル
バゾイル]メトキシイミノ)酢酸、 2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−
2−(I−[3−(3,4−ジアセトキシベンゾイル)
カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢酸、 2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)
−2−(I−[3−(3,4−ジアセトキシベンゾイル
)カルバゾイル]エトキシイミ/)酢酸。
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−
2−([3−(3,4−ジアセトキシベンゾイル)カル
バゾイル]メトキシイミノ)酢酸。
2−([3−(3,4−ジアセトキシベンゾイル)カル
バゾイル]メトキシイミノ)酢酸。
化合物(II)と化合物(III)の反応は、一般には
化合物(m)としてその反応性銹導体を用いて行うこと
が望ましい、この場合、水醇基を予めアシルエステルと
して保護しておくことが望ましい。反応性銹導体として
は、例えば酸ハライド。
化合物(m)としてその反応性銹導体を用いて行うこと
が望ましい、この場合、水醇基を予めアシルエステルと
して保護しておくことが望ましい。反応性銹導体として
は、例えば酸ハライド。
混合酸無水物、活性エステル等が使用される。また、遊
離のカルボン酸をそのまま使用することもできるが、そ
の場合には適当な縮合試薬を用いるとよい。該試薬とし
ては、例えばN、N’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(DCC)、N 、N’−カルボニルジイミダゾール
、シアヌールクロリド、ビルスマイヤー試薬等が用いら
れる。このような反応はペニシリン化学、セファロスポ
リン化学、ペプチド化学の分野において公知である。
離のカルボン酸をそのまま使用することもできるが、そ
の場合には適当な縮合試薬を用いるとよい。該試薬とし
ては、例えばN、N’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(DCC)、N 、N’−カルボニルジイミダゾール
、シアヌールクロリド、ビルスマイヤー試薬等が用いら
れる。このような反応はペニシリン化学、セファロスポ
リン化学、ペプチド化学の分野において公知である。
化合物(II )及び(I[I)は、通常、等モル用い
る。
る。
これらの反応は、通常、適当な溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、アセトン、水又はこれらの混合溶媒中におい
て、−10〜30°Cで約0.5〜2時間行う。反応後
の処理は当該技術分野でよく知られた方法により、分離
、精製される。
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、アセトン、水又はこれらの混合溶媒中におい
て、−10〜30°Cで約0.5〜2時間行う。反応後
の処理は当該技術分野でよく知られた方法により、分離
、精製される。
笈」Jと記法
一般式(IT)で示される化合物の具体例としては、例
えば、以下の化合物が挙げられる。
えば、以下の化合物が挙げられる。
7−(2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ル] −2−(I−ヒドラジノカルボニル−1−メチル
エトキシイミノ)アセトアミド)−3−カルバモイルオ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸、 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イルコー2− (I−ヒドラジノカルボニル−1−メチ
ルエトキシイミノ)アセトアミド)−3−((2−カル
ボキシ−5−メチル−5−)リアゾロ[1,5−a]
ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー
4−カルボン酸、7− (2−[2−アミノ−1,3−
チアゾール−4−イル]−2−(I−ヒドラジノカルボ
ニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド)−3
−[(3−カルボキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−
a] ピリミジン−7−イル)チオメチルコー3−セフ
ェムー4−カルボン酸、7− (2−[2−アミノ−1
,3−チアゾール−4−イル] −2−(I−ヒドラジ
ノカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド)−3−[(5−メチルテトラシロ[1,5−ミコ
ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー
4−カルボン酸、 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−(I−ヒドラジノカルボニル−1−メチ
ルエトキシイミノ)アセトアミド)−3−[(2−カル
ボキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ [f
]−s−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン−8−
イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸、
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−(I−ヒドラジ7カルポニルー1−メチ
ルエトキシイミノ)アセトアミド)−3−[(6,7−
シヒドロー5H−シクロペンタ[fコ −s−トリアゾ
ロ[1,5−a] ピリミジン−8−イル)チオメチル
コー3−セフェムー4−カルボン酸、 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−(I−ヒドラジノカルボニル−1−メチ
ルエトキシイミノ〕アセトアミド)−3−[(5−カル
ボキシ−2−メチル−5−)リアゾロ[1,5−ミコピ
リミジン−7−イル)チオメチルコー3−セフェムー4
−カルボン酸、7− (2−[2−アミノ−1,3−チ
アゾール−4−イル] −2−(I−ヒドラジノカルボ
ニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド)−3
−[(3−カルボキシ−5,6−シメチルピラゾロ[1
,5−aコビリミジン−7−イル)チオメチル]−3−
セフェムー4−カルボン酸、7− (2−[2−アミノ
−1,3−チアゾール−4−イル] −2−(I−ヒド
ラジ7カルポニルー1−メチルエトキシイミノ)アセト
アミド)−3−[(3−カルボキシ−6,7−シヒドロ
ー5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1、5゜a]
ピリミジン−8−イル)チオメチル]−3−セフェム
ー4−カルボン酸、 7−(2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ル] −2−(I−ヒドラジノカルボニル−1−メチル
エトキシイミノ)アセトアミド)−3−[(3−カルボ
キシピラゾロ[1,,5−ミコピリミジン−7−イル)
チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸、 7− [2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−(I−ヒドラジ7カルポニルー1−メチ
ルエトキシイミノ)アセトアミド)−3−[(2−カル
ボキシ[1,2,4])リアゾロ[1,5−a] ピリ
ミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−
カルボン酸。
ル] −2−(I−ヒドラジノカルボニル−1−メチル
エトキシイミノ)アセトアミド)−3−カルバモイルオ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸、 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イルコー2− (I−ヒドラジノカルボニル−1−メチ
ルエトキシイミノ)アセトアミド)−3−((2−カル
ボキシ−5−メチル−5−)リアゾロ[1,5−a]
ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー
4−カルボン酸、7− (2−[2−アミノ−1,3−
チアゾール−4−イル]−2−(I−ヒドラジノカルボ
ニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド)−3
−[(3−カルボキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−
a] ピリミジン−7−イル)チオメチルコー3−セフ
ェムー4−カルボン酸、7− (2−[2−アミノ−1
,3−チアゾール−4−イル] −2−(I−ヒドラジ
ノカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド)−3−[(5−メチルテトラシロ[1,5−ミコ
ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー
4−カルボン酸、 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−(I−ヒドラジノカルボニル−1−メチ
ルエトキシイミノ)アセトアミド)−3−[(2−カル
ボキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ [f
]−s−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン−8−
イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸、
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−(I−ヒドラジ7カルポニルー1−メチ
ルエトキシイミノ)アセトアミド)−3−[(6,7−
シヒドロー5H−シクロペンタ[fコ −s−トリアゾ
ロ[1,5−a] ピリミジン−8−イル)チオメチル
コー3−セフェムー4−カルボン酸、 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−(I−ヒドラジノカルボニル−1−メチ
ルエトキシイミノ〕アセトアミド)−3−[(5−カル
ボキシ−2−メチル−5−)リアゾロ[1,5−ミコピ
リミジン−7−イル)チオメチルコー3−セフェムー4
−カルボン酸、7− (2−[2−アミノ−1,3−チ
アゾール−4−イル] −2−(I−ヒドラジノカルボ
ニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド)−3
−[(3−カルボキシ−5,6−シメチルピラゾロ[1
,5−aコビリミジン−7−イル)チオメチル]−3−
セフェムー4−カルボン酸、7− (2−[2−アミノ
−1,3−チアゾール−4−イル] −2−(I−ヒド
ラジ7カルポニルー1−メチルエトキシイミノ)アセト
アミド)−3−[(3−カルボキシ−6,7−シヒドロ
ー5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1、5゜a]
ピリミジン−8−イル)チオメチル]−3−セフェム
ー4−カルボン酸、 7−(2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ル] −2−(I−ヒドラジノカルボニル−1−メチル
エトキシイミノ)アセトアミド)−3−[(3−カルボ
キシピラゾロ[1,,5−ミコピリミジン−7−イル)
チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸、 7− [2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−(I−ヒドラジ7カルポニルー1−メチ
ルエトキシイミノ)アセトアミド)−3−[(2−カル
ボキシ[1,2,4])リアゾロ[1,5−a] ピリ
ミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−
カルボン酸。
の反応は、後者をそのまま又は水酸基をアシルエステル
として保護し、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステ
ルとして反応させるか、適当な縮合試薬、例えばN、N
−ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、N 、
N’−カルボニルジイミダゾール、シアヌールクロライ
ド、ビルスマイヤー試薬等が用いられる。尚、これらの
反応は、適当な溶媒1例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、アセ
トン、水又はこれらの混合溶媒中に於て、約−10〜5
0℃で約0.5〜2時間行う、原料化合物は、通常、等
モル用いる。
として保護し、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステ
ルとして反応させるか、適当な縮合試薬、例えばN、N
−ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、N 、
N’−カルボニルジイミダゾール、シアヌールクロライ
ド、ビルスマイヤー試薬等が用いられる。尚、これらの
反応は、適当な溶媒1例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、アセ
トン、水又はこれらの混合溶媒中に於て、約−10〜5
0℃で約0.5〜2時間行う、原料化合物は、通常、等
モル用いる。
かくして得られた化合物(I)は公知の方法により容易
に分離、精製される。
に分離、精製される。
乳l立方1
一般式(Vlf)で示される化合物の具体例としては、
例えば、以下の化合物が挙げられる。
例えば、以下の化合物が挙げられる。
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド)−3−アセトキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸、7− (2−[2−アミン−1,
3−チアゾール−4−イル] −2−[1−(3−(3
,4−ジヒドロキシベンゾイル)カルバゾイル)エトキ
シイミノ]アセトアミド)−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸、 7− +2− [2−アミノ−1,3−チアゾール−4
−イル]−2−[(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イル)カルバゾイル)メトキシイミノ]アセトアミド)
−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸、 7、− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4
−イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシ
ベンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミ
ノ]アセトアミド)−3−クロロメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸、7−(2−[2−アミノ−1,3−
チアゾール−4−イル] −2−[1−(3−(3,4
−ジヒドロキシベンゾイル)カルバゾイル)エトキシイ
ミノコアセトアミド)−3−クロロメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸、 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イル)カルバゾイル)メトキシイミノ]アセトアミド)
−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド)−3−アセトキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸、7− (2−[2−アミン−1,
3−チアゾール−4−イル] −2−[1−(3−(3
,4−ジヒドロキシベンゾイル)カルバゾイル)エトキ
シイミノ]アセトアミド)−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸、 7− +2− [2−アミノ−1,3−チアゾール−4
−イル]−2−[(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イル)カルバゾイル)メトキシイミノ]アセトアミド)
−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸、 7、− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4
−イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシ
ベンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミ
ノ]アセトアミド)−3−クロロメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸、7−(2−[2−アミノ−1,3−
チアゾール−4−イル] −2−[1−(3−(3,4
−ジヒドロキシベンゾイル)カルバゾイル)エトキシイ
ミノコアセトアミド)−3−クロロメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸、 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イル)カルバゾイル)メトキシイミノ]アセトアミド)
−3−クロロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸。
一般式(■)で示される化合物としては、例えば、以下
の化合物が挙げられる。
の化合物が挙げられる。
7−メルカプトピラゾロ[1,5−a] ピリミジン、
3−カルボキシ−7−メルカプトピラゾロ[1,5−a
] ピリミジン、 3−カルボキシ−7−メルカブトー5−メチルピラゾロ
[1,5−aコビリミジン、 3−カルボキシ−7−メルカブトー5,6−シメチルピ
ラゾロ[1,5−a] ピリミジン、3−カルボキシ−
6,7−シヒドロー8−メルカプ)−5H−シクロペン
タ[f] ピラゾロ[1,5−a] ピリミジン、 7−メルカブトー3−トリアゾロ[L、5−a]ピリミ
ジン。
] ピリミジン、 3−カルボキシ−7−メルカブトー5−メチルピラゾロ
[1,5−aコビリミジン、 3−カルボキシ−7−メルカブトー5,6−シメチルピ
ラゾロ[1,5−a] ピリミジン、3−カルボキシ−
6,7−シヒドロー8−メルカプ)−5H−シクロペン
タ[f] ピラゾロ[1,5−a] ピリミジン、 7−メルカブトー3−トリアゾロ[L、5−a]ピリミ
ジン。
7−メルカブトー5−メチル−3−トリアゾロ[1,5
−aコ ピリミジン、 2−カルボキシ−7−メルカブトーs−トリアゾロ [
1,5−aコ ピリミジン、 2−シクロペンチル−7−メルカブトーリアゾロ[1.
5−a] ピリミジン、2−カルボキシ−7−メルカブ
トー5−メチル−S−トリアゾロ[1.5−a] ピリ
ミジン、5−カルボキシ−7−メルカブトー2−メチル
−S−トリアゾロ[1.5−a] ピリミジン、7−メ
ルカブトー5,6−ジメチル−S−トリアゾロ[1.5
−a] ピリミジン、 5−カルボキシ−2−エチル−7−メルカプト−s−)
リアゾロ[1.5−a] ピリミジン、 5−カルボキシ−2−シクロペンチル−7−メルカプト
−S−トリアゾロ[1.5−a] ピリミジン、 5−カルボキシ−7−メルカプト、−2−トリフ11+
−J−1−!J411.+6h117*)’mr+E−
alr”リミジン、 2−カルボキシ−7−メルカブトー5,6−シメチルー
s−)リアゾロ[1.5−a] ピリミジン、 7−メルカブトー5,6−シメチルー2−トリフルオロ
メチル−S−)リアゾロ[1.5−a]ピリミジン、 6、7−シヒドロー8−メルカプト−5H−シクロペン
タ [f]−5−トリアゾロ[1.5−a] ピリミジ
ン、 2−カルボキシ−6、7−シヒドロー8−メルカプト−
5H−シクロペンタ[f] −s−トリアゾロ[1.5
−a] ピリミジン、 6、7−シヒドロー8−メルカプト−2−メチル−5H
−シクロペンタ[f]−S−トリアゾロ[1.5−a]
ピリミジン、 6、7−シヒドロー8−メルカプト−2−トリフルオロ
メチル−5H−シクロペンタ[f] −s−トリアゾロ
[1’,5−a] ピリミジン、5、6,7.8−テ
トラヒドロ−9−メルカプ)−5−)リアゾロ[5,1
−b] キナゾリン、 5.6,7.8−テトラヒドロ−9−メルカプト−2−
メチ/l/−5−1−リアツO[5,1−bコキナゾリ
ン、 5.6,7.8−テトラヒドロ−9−メルカプト−2−
)リフルオロメチル−5−トリアゾロ[5,1−b]
キナゾリン、 2−カルボキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−
メルカプト−5−)リアゾロ[5,1−b]キナゾリン
、 7−メルカブトー5−メチルテトラシロ[1゜5−a〕
ピリミジン、 5−カルボキシ−7−メルカブトー2−メチルピラゾロ
[1,5−al ピリミジン、3−カルボキシ−7−メ
ルカブトー ルオロメチルピラゾロ[1.5−al ピリミジン、 3、5−ジカルボキシ−7−メルカプトビラゾロ [1
.5−al ピリミジン、 2、5−ジメチル−7−メルカプトビラゾロ[1.5−
al ピリミジン、 3、5−ジメチル−7−メルカプトビラゾロ[1.5−
aコ ピリミジン、 3−カルボキシ−9−メルカプト−5,6。
−aコ ピリミジン、 2−カルボキシ−7−メルカブトーs−トリアゾロ [
1,5−aコ ピリミジン、 2−シクロペンチル−7−メルカブトーリアゾロ[1.
5−a] ピリミジン、2−カルボキシ−7−メルカブ
トー5−メチル−S−トリアゾロ[1.5−a] ピリ
ミジン、5−カルボキシ−7−メルカブトー2−メチル
−S−トリアゾロ[1.5−a] ピリミジン、7−メ
ルカブトー5,6−ジメチル−S−トリアゾロ[1.5
−a] ピリミジン、 5−カルボキシ−2−エチル−7−メルカプト−s−)
リアゾロ[1.5−a] ピリミジン、 5−カルボキシ−2−シクロペンチル−7−メルカプト
−S−トリアゾロ[1.5−a] ピリミジン、 5−カルボキシ−7−メルカプト、−2−トリフ11+
−J−1−!J411.+6h117*)’mr+E−
alr”リミジン、 2−カルボキシ−7−メルカブトー5,6−シメチルー
s−)リアゾロ[1.5−a] ピリミジン、 7−メルカブトー5,6−シメチルー2−トリフルオロ
メチル−S−)リアゾロ[1.5−a]ピリミジン、 6、7−シヒドロー8−メルカプト−5H−シクロペン
タ [f]−5−トリアゾロ[1.5−a] ピリミジ
ン、 2−カルボキシ−6、7−シヒドロー8−メルカプト−
5H−シクロペンタ[f] −s−トリアゾロ[1.5
−a] ピリミジン、 6、7−シヒドロー8−メルカプト−2−メチル−5H
−シクロペンタ[f]−S−トリアゾロ[1.5−a]
ピリミジン、 6、7−シヒドロー8−メルカプト−2−トリフルオロ
メチル−5H−シクロペンタ[f] −s−トリアゾロ
[1’,5−a] ピリミジン、5、6,7.8−テ
トラヒドロ−9−メルカプ)−5−)リアゾロ[5,1
−b] キナゾリン、 5.6,7.8−テトラヒドロ−9−メルカプト−2−
メチ/l/−5−1−リアツO[5,1−bコキナゾリ
ン、 5.6,7.8−テトラヒドロ−9−メルカプト−2−
)リフルオロメチル−5−トリアゾロ[5,1−b]
キナゾリン、 2−カルボキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−
メルカプト−5−)リアゾロ[5,1−b]キナゾリン
、 7−メルカブトー5−メチルテトラシロ[1゜5−a〕
ピリミジン、 5−カルボキシ−7−メルカブトー2−メチルピラゾロ
[1,5−al ピリミジン、3−カルボキシ−7−メ
ルカブトー ルオロメチルピラゾロ[1.5−al ピリミジン、 3、5−ジカルボキシ−7−メルカプトビラゾロ [1
.5−al ピリミジン、 2、5−ジメチル−7−メルカプトビラゾロ[1.5−
al ピリミジン、 3、5−ジメチル−7−メルカプトビラゾロ[1.5−
aコ ピリミジン、 3−カルボキシ−9−メルカプト−5,6。
7、8−テトラヒドロピラゾロ[5.1−b] キナゾ
リン、 6−カルポキシー7ーメルカブトーs−トリアゾロ[1
.5−al ピリミジン、 6−カルポキシー7ーメルカブトー2−メチル−S−ト
リアゾロ[1.5−al ピリミジン、6−カルポキシ
ー7ーメルカブ)−2−)リフルオロメチル−S−)リ
アゾロ[1.5−al ピリミジン、 6−カルポキシー2−シクロペンチル−7−メルカプト
−S−トリアゾロ[1.5−al ピリミジン、 5−モノフルオロメチル−7−メルカプト−S−トリア
ゾロ[1.5−aコ ピリミジン、2−カルボキシ−5
−モノフルオロメチル−7−メルカブトーsートリアゾ
ロ[1.5−al ビリ ミ ジ ン 、 5−カルボキシ−2−モノフルオロメチル−7−メルカ
ブトーsートリアゾロ[1.5−aコ ピリミジン。
リン、 6−カルポキシー7ーメルカブトーs−トリアゾロ[1
.5−al ピリミジン、 6−カルポキシー7ーメルカブトー2−メチル−S−ト
リアゾロ[1.5−al ピリミジン、6−カルポキシ
ー7ーメルカブ)−2−)リフルオロメチル−S−)リ
アゾロ[1.5−al ピリミジン、 6−カルポキシー2−シクロペンチル−7−メルカプト
−S−トリアゾロ[1.5−al ピリミジン、 5−モノフルオロメチル−7−メルカプト−S−トリア
ゾロ[1.5−aコ ピリミジン、2−カルボキシ−5
−モノフルオロメチル−7−メルカブトーsートリアゾ
ロ[1.5−al ビリ ミ ジ ン 、 5−カルボキシ−2−モノフルオロメチル−7−メルカ
ブトーsートリアゾロ[1.5−aコ ピリミジン。
化合物(Vl)と化合物(■)との反応は、−COOM
が遊離カルボン酸又は塩である場合には、水又は水と水
溶性有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エタノー
ル、インプロパツール、アセトニトリルとの混合溶媒中
で接触させることにより行う.この反応は中性付近で行
うのが望ましく、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸
水素アルカリ、燐酸2水素アルカリ、燐酸1水素アルカ
リなどのアルカリ性化合物を適宜加え、中性付近に保持
する。反応は一般に約20〜70℃で行う.反応の終点
は、薄層クロマトグラフィーにより確認する.反応時間
は約0.5〜24時間である.この様にして得られた化
合物(Io)は水溶性のアルカリ塩として,反応液中に
溶解しているので吸着性樹脂、例えばダイヤイオンHP
20(三菱化成■;商品名)、アンバーライトXADI
I (米国ローム・アンド・ハース社;商品名)等を用
いて吸着,単離、精製を行う。
が遊離カルボン酸又は塩である場合には、水又は水と水
溶性有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エタノー
ル、インプロパツール、アセトニトリルとの混合溶媒中
で接触させることにより行う.この反応は中性付近で行
うのが望ましく、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸
水素アルカリ、燐酸2水素アルカリ、燐酸1水素アルカ
リなどのアルカリ性化合物を適宜加え、中性付近に保持
する。反応は一般に約20〜70℃で行う.反応の終点
は、薄層クロマトグラフィーにより確認する.反応時間
は約0.5〜24時間である.この様にして得られた化
合物(Io)は水溶性のアルカリ塩として,反応液中に
溶解しているので吸着性樹脂、例えばダイヤイオンHP
20(三菱化成■;商品名)、アンバーライトXADI
I (米国ローム・アンド・ハース社;商品名)等を用
いて吸着,単離、精製を行う。
−000Mがエステルである場合には、メタノール、エ
タノール、インプロパ/−ル、テトラヒドロフラン、゛
アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒
中において、50〜100°Cで0.5〜3時間反応さ
せる。
タノール、インプロパ/−ル、テトラヒドロフラン、゛
アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒
中において、50〜100°Cで0.5〜3時間反応さ
せる。
末法では、いずれも、化合物(VT)及び化合物(■)
は、通常、等モル用いる。
は、通常、等モル用いる。
本発明に於ては以上の(I)(2)(3)の各方法によ
り得られた化合物(I)は、更に必要に応じ、遊離カル
ボン酸である場合には、薬学的に許容される塩又は体内
で容易に加水分解するエステルに転化することもできる
。
り得られた化合物(I)は、更に必要に応じ、遊離カル
ボン酸である場合には、薬学的に許容される塩又は体内
で容易に加水分解するエステルに転化することもできる
。
本発明のβ−ラクタム化合物は、経口、非経口的に、種
々の公知の投与形式で、ヒト又は動物に投与することが
できる。
々の公知の投与形式で、ヒト又は動物に投与することが
できる。
また、該化合物は単独で、もしくは製薬上一般的に許容
される佐剤、液体希釈剤、バインダー、滑沢剤、保湿剤
等と配合して、例えば錠剤、顆粒剤、糖衣錠、粉末、カ
プセル、ゲル剤、ドライシロップ、シロップ、アンプル
、懸濁剤、液剤、乳剤、軟膏、ペースト、クリーム、坐
剤等の一般的薬剤組成物の形で使用される。
される佐剤、液体希釈剤、バインダー、滑沢剤、保湿剤
等と配合して、例えば錠剤、顆粒剤、糖衣錠、粉末、カ
プセル、ゲル剤、ドライシロップ、シロップ、アンプル
、懸濁剤、液剤、乳剤、軟膏、ペースト、クリーム、坐
剤等の一般的薬剤組成物の形で使用される。
更に、配合し得る他の添加物として溶解遅延剤、吸収促
進剤、表面活性剤等を挙げることができる。いずれにし
ろ製薬上許容される公知のあらゆるものを使用すること
ができる。
進剤、表面活性剤等を挙げることができる。いずれにし
ろ製薬上許容される公知のあらゆるものを使用すること
ができる。
本発明のβ−ラクタム化合物はまた単独で、もしくは異
種銹導体との2種以上の混合物として使用することがで
き、その量は全薬剤組成物の重量基準で、約0.1〜9
9.5%好ましくは0.5〜95%の範囲である。
種銹導体との2種以上の混合物として使用することがで
き、その量は全薬剤組成物の重量基準で、約0.1〜9
9.5%好ましくは0.5〜95%の範囲である。
本発明の化合物を含有する薬剤組成物は該化合物又はそ
の混合物の他、薬理学的に活性なその他の化合物を更に
有効成分として混合することも可能である。
の混合物の他、薬理学的に活性なその他の化合物を更に
有効成分として混合することも可能である。
なお、本発明の新規β−ラクタム化合物の患者に対する
1日当りの投与量は、°ヒトによりあるいは動物の種類
、その体重、並びに病態に依存して変化するが、普通体
重1kg当り1〜1,000mg好ましくは約10〜8
00mgの範囲である。
1日当りの投与量は、°ヒトによりあるいは動物の種類
、その体重、並びに病態に依存して変化するが、普通体
重1kg当り1〜1,000mg好ましくは約10〜8
00mgの範囲である。
[発明の効果コ
前記式(I)で示される本発明の化合物は高い抗菌活性
を有する一方、有効投与量において毒性を有さず)マウ
スに対して静脈内投与した場合のLDSO値は2g/k
gである)、医薬として有用な化合物である0例えば緑
膿菌を含むグラム陰性菌及びグラム陽性菌の広範囲の病
原菌に対し優れた抗菌活性を示す。更に、本発明の化合
物を投与した場合、一部の第三世代のセフェロスボリン
耐性獲得株にも有効である。
を有する一方、有効投与量において毒性を有さず)マウ
スに対して静脈内投与した場合のLDSO値は2g/k
gである)、医薬として有用な化合物である0例えば緑
膿菌を含むグラム陰性菌及びグラム陽性菌の広範囲の病
原菌に対し優れた抗菌活性を示す。更に、本発明の化合
物を投与した場合、一部の第三世代のセフェロスボリン
耐性獲得株にも有効である。
従って、本発明のβ−ラクタム化合物は、ヒト又は動物
において、前記の如き病原菌゛に起因する病気の予防も
しくは治療のために有効に利用することができる。
において、前記の如き病原菌゛に起因する病気の予防も
しくは治療のために有効に利用することができる。
[発明の実施例]
以下、本発明を一実施例に従って具体的に説明する。
実施例1
7−!2− [2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−t−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−カルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸・塩酸u1の合成 1、 2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ル)−2−(I−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イル)カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢
酸・塩加塩5.45g(I11I1mol) 、 7
−アミノ−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル4 、8
3 g (I1mmol)及び1−ヒドロキシベンゾ;
・リアゾール2.02g(I3、2111mol)をD
MF40−に溶解して氷冷し、DCC2,72g (I
3,2++mol)を加えて氷冷しながら30分間1r
R拌し、更に室温で1時間IW押した0反応液を濾過後
、同■のクロロホルムを加えて激しく攪拌したエーテル
2文中に滴下して析出物を7戸数し、エーテルで洗yq
+ した後、乾燥して11rl’?物のジフェニルメチ
ルエステル4.88gを得た。(収:J50.3%) 11、トリフルオロ酢酸30−、アニソール7.5−の
混液を氷冷し、これに前で得られたジ、フェニルメチル
エステル4.88gを加えて30分間撹拌した後、激し
く攪拌したエーテル500−中に滴下して析出物を7戸
数し、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物3.49
gを得た。(収率88.1%) ’HNMRl(ds−DMSO)δ: 1.58 (s、6H)。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−t−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−カルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸・塩酸u1の合成 1、 2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ル)−2−(I−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イル)カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢
酸・塩加塩5.45g(I11I1mol) 、 7
−アミノ−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル4 、8
3 g (I1mmol)及び1−ヒドロキシベンゾ;
・リアゾール2.02g(I3、2111mol)をD
MF40−に溶解して氷冷し、DCC2,72g (I
3,2++mol)を加えて氷冷しながら30分間1r
R拌し、更に室温で1時間IW押した0反応液を濾過後
、同■のクロロホルムを加えて激しく攪拌したエーテル
2文中に滴下して析出物を7戸数し、エーテルで洗yq
+ した後、乾燥して11rl’?物のジフェニルメチ
ルエステル4.88gを得た。(収:J50.3%) 11、トリフルオロ酢酸30−、アニソール7.5−の
混液を氷冷し、これに前で得られたジ、フェニルメチル
エステル4.88gを加えて30分間撹拌した後、激し
く攪拌したエーテル500−中に滴下して析出物を7戸
数し、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物3.49
gを得た。(収率88.1%) ’HNMRl(ds−DMSO)δ: 1.58 (s、6H)。
3 、72 (broad s 、 2H) 。
4.88 (m、2M)。
5.33 (d、1)()。
5.87〜6.18 (m、IH)。
6 、83〜7 、65 (、m、 4H)かくして司
られた塩酸塩3.29gに水20〇−を加え懸7約し、
5%m次酪ナトリウム溶液を加え、pH7,5で溶解し
た。これを水で充填したHP20(商品名、三菱化成工
業株式会社製)200−のカラムに吸着せしめた後、水
で洗浄した0次に50%メタノール−水で目的物を溶出
し、メタノールを留去した後凍結乾燥して、目的物のナ
トリウムIJ’2.1gを得た。
られた塩酸塩3.29gに水20〇−を加え懸7約し、
5%m次酪ナトリウム溶液を加え、pH7,5で溶解し
た。これを水で充填したHP20(商品名、三菱化成工
業株式会社製)200−のカラムに吸着せしめた後、水
で洗浄した0次に50%メタノール−水で目的物を溶出
し、メタノールを留去した後凍結乾燥して、目的物のナ
トリウムIJ’2.1gを得た。
実施例2
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−5−メチ
ル−s −l−リアゾロ[1,5−a] ピリミジン−
7−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン
酸ΦIM fi Inの合成 1、 2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ル)−2−(I−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イル)カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢
酩・塩酸1.n4.95g(I0mfflal) 、
7−アミノ−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−
5−)リアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル
)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル7 、55 g (l Onmol
)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1 、84−
g (I2amol)をDMF40、+lに溶解して氷
冷し、DCC2,48g(I2mmol)を加えて氷冷
しながら30分間攪拌し、更に室温で1時間撹拌した0
反応液を濾過後、同量のクロロホルムを加えて激しく1
児拌したエーテル2文中に滴下して析出物をン戸数し、
エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物のジフェニルメ
チルエステル9.62gを得た。(収率78%) T1.)リフルオロ酸@30d、アニソール7.54の
混液を水冷し、これに前で得られたジフェニルメチルエ
ステル9.62gを加えて30分間攪拌した後、激しく
攪拌したエーテル50〇−中に滴下して析出物を7戸数
し、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物4.48g
を司だ、(収率67.4%) ’HNMR(da−DMSO)δ: 1.57 (s、’6H)。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−5−メチ
ル−s −l−リアゾロ[1,5−a] ピリミジン−
7−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン
酸ΦIM fi Inの合成 1、 2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ル)−2−(I−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イル)カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢
酩・塩酸1.n4.95g(I0mfflal) 、
7−アミノ−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−
5−)リアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル
)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル7 、55 g (l Onmol
)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1 、84−
g (I2amol)をDMF40、+lに溶解して氷
冷し、DCC2,48g(I2mmol)を加えて氷冷
しながら30分間攪拌し、更に室温で1時間撹拌した0
反応液を濾過後、同量のクロロホルムを加えて激しく1
児拌したエーテル2文中に滴下して析出物をン戸数し、
エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物のジフェニルメ
チルエステル9.62gを得た。(収率78%) T1.)リフルオロ酸@30d、アニソール7.54の
混液を水冷し、これに前で得られたジフェニルメチルエ
ステル9.62gを加えて30分間攪拌した後、激しく
攪拌したエーテル50〇−中に滴下して析出物を7戸数
し、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物4.48g
を司だ、(収率67.4%) ’HNMR(da−DMSO)δ: 1.57 (s、’6H)。
2.52 (5,3H)。
3 、’75 (m、2H)。
4.55 (m、2H)。
5.26 (d、IH)。
5.78〜6.15 (m、IH)
6 、85〜7 、68 (m、 5H)かくして得ら
れた塩酸14.28gに水300dを加えて懸濁液とし
、これに、5%ffI炭酸ナトリウム溶液を加えpH7
で溶解し、次に2N塩酸でpHを5にした。これを水で
充填したHP20300iのカラムに吸着せしめた校本
で洗?q1シた0次に50%メタノール−水で目的物を
溶出し、メタノールを留去した後凍結乾燥して目的物の
ナトリウム塩3.1gを得た。
れた塩酸14.28gに水300dを加えて懸濁液とし
、これに、5%ffI炭酸ナトリウム溶液を加えpH7
で溶解し、次に2N塩酸でpHを5にした。これを水で
充填したHP20300iのカラムに吸着せしめた校本
で洗?q1シた0次に50%メタノール−水で目的物を
溶出し、メタノールを留去した後凍結乾燥して目的物の
ナトリウム塩3.1gを得た。
試験例1
カニクイザルに、実施例1で得られた化合物を20 m
g/ kg注Q4投与し、中枢分布容積及び組織分布容
積を血中濃度の経時的Δ14定僅により算出した。結果
を表1に示す。
g/ kg注Q4投与し、中枢分布容積及び組織分布容
積を血中濃度の経時的Δ14定僅により算出した。結果
を表1に示す。
なお、化合物の濃度測定は、HPLC法で行ない、カラ
ムは、マイクロポンダバック018(ウォーターズ社製
)、溶媒は、8%アセトニトリル−2%テトラヒドロフ
ラン−0,2%リン酸を用いた。
ムは、マイクロポンダバック018(ウォーターズ社製
)、溶媒は、8%アセトニトリル−2%テトラヒドロフ
ラン−0,2%リン酸を用いた。
表1
試験例、2
実施例1及び実施例2で得られた化合物の最小発育阻止
濃度(MIC)を日本化学療法学会標準法に準じて測定
した。結果を表2及び表3に示す。
濃度(MIC)を日本化学療法学会標準法に準じて測定
した。結果を表2及び表3に示す。
表2から明らかな様に本発明の化合物はグラム陽性及び
グラム陰性菌に対し有効で、抗菌スペクトラムが広い。
グラム陰性菌に対し有効で、抗菌スペクトラムが広い。
実施例3〜12
実施例1又は2と同様にして下記のβ−ラクタム化合物
を合成した。結果を表4に示す。
を合成した。結果を表4に示す。
実施例3
7− (2−[2−アミ/−1,3−チアゾール−4−
イル] =、、2− [(3−(3,4−ジヒドロキシ
ベンゾイル)カルバゾイル)メトキシイミノ]アセトア
ミド)−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸・塩酸塩 実施例4 7− (2−[2−デミノー1.3−チアゾールー4−
イルコー2− [1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)エトキシイミノコアセトアミ
ド)−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸−塩酸塩 実施例5 7− +2− [2−アミノ−1,3−チアゾール−
4−イルコー2−[(3−(3,4−ジヒドロキシベン
ゾイル)カルバゾイル)メトキシイミノコアセトアミド
)−3−メチルアミノカルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルポン酸−塩酎)I2 実施例6 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)工I・キシイミノ]アセトア
ミド)−3−メチルアミノカルボニルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸・塩酸Uシ 実施例7 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−メチルアミノカルボニルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸部塩酸塩 実施例8 7− (2−[2−アミン−1,3−チアゾール−4−
イル]−2−((3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル)カルバゾイル)メI・キシイミノ]アセトアミド)
−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−5−)リア
ゾロ[’l、5−a] ピリミジン−7−イル)チオメ
チル]−3−セフェムー4−カルボン附・塩酸塩 実施例9 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2’−[1−(3−(3、4−ジヒドロキシ
ベンゾイル)カルバゾイル)工!・キシイミノ]アセト
アミド)−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−5−
トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ
メチル]−3−セフェムー4−カルボン酸・塩酸塩 実施例10 7−(2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ルコー2−[(3−(3,4−ジヒドロキジベンゾイル
)カルバゾイル)メトキシイミノ]アセトアミド1−3
−[(5−メチル−5−トリアゾロ [1,5−a]
ピリミジン−7−イル)チオメチルコー3−セフェムー
4−カルボン酸・塩酸塩 実施例11 7−(2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ル]−2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イル)カルバゾイル)エトキシイミノ]アセトアミドl
−3−[(5−メチル−5−)リアゾロ [1,5−
a] ピリミジーン−7一イル)チオメチル]−3−
セフェムー4−カルボン酸・塩酸用 実施例12 7− +2− [2−アミノ−1,3−チアゾール−4
−イルコ −2− [1−(3−(3,4−ジヒドロキ
シベンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイ
ミノ]アセトアミド)−3−[(5−メチル−5−)リ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−3−セフェムー4−カルボン酸・塩酸塩 表4 実施例13 3−カルホキシー7−メルカプI・−5−メチルピラゾ
ロ[1,5−a] ピリミジンの合成水硫化すトリウム
19gを水2文に溶解し、これに7−クロロ−3−エト
キシカルボニル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]
ピリミジン 19g (79mmol)を加えて、60
°Cで1時間1¥l拌した。これを水冷IW押下2N塩
酸で約PH2とし、析出した結晶を戸数し水洗した。得
られた結晶を水酸化カリウム20g、水150−の溶液
中に加えて60°Cで2時間IW拌した後、氷冷攪拌下
6N塩酸で約pH2として析出した結晶をン戸数し、水
洗後、乾燥して目的物15.8gを(り・た(収率95
.6%)。
イル] =、、2− [(3−(3,4−ジヒドロキシ
ベンゾイル)カルバゾイル)メトキシイミノ]アセトア
ミド)−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸・塩酸塩 実施例4 7− (2−[2−デミノー1.3−チアゾールー4−
イルコー2− [1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)エトキシイミノコアセトアミ
ド)−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸−塩酸塩 実施例5 7− +2− [2−アミノ−1,3−チアゾール−
4−イルコー2−[(3−(3,4−ジヒドロキシベン
ゾイル)カルバゾイル)メトキシイミノコアセトアミド
)−3−メチルアミノカルボニルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルポン酸−塩酎)I2 実施例6 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)工I・キシイミノ]アセトア
ミド)−3−メチルアミノカルボニルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸・塩酸Uシ 実施例7 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−メチルアミノカルボニルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸部塩酸塩 実施例8 7− (2−[2−アミン−1,3−チアゾール−4−
イル]−2−((3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル)カルバゾイル)メI・キシイミノ]アセトアミド)
−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−5−)リア
ゾロ[’l、5−a] ピリミジン−7−イル)チオメ
チル]−3−セフェムー4−カルボン附・塩酸塩 実施例9 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2’−[1−(3−(3、4−ジヒドロキシ
ベンゾイル)カルバゾイル)工!・キシイミノ]アセト
アミド)−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−5−
トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ
メチル]−3−セフェムー4−カルボン酸・塩酸塩 実施例10 7−(2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ルコー2−[(3−(3,4−ジヒドロキジベンゾイル
)カルバゾイル)メトキシイミノ]アセトアミド1−3
−[(5−メチル−5−トリアゾロ [1,5−a]
ピリミジン−7−イル)チオメチルコー3−セフェムー
4−カルボン酸・塩酸塩 実施例11 7−(2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ル]−2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イル)カルバゾイル)エトキシイミノ]アセトアミドl
−3−[(5−メチル−5−)リアゾロ [1,5−
a] ピリミジーン−7一イル)チオメチル]−3−
セフェムー4−カルボン酸・塩酸用 実施例12 7− +2− [2−アミノ−1,3−チアゾール−4
−イルコ −2− [1−(3−(3,4−ジヒドロキ
シベンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイ
ミノ]アセトアミド)−3−[(5−メチル−5−)リ
アゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−3−セフェムー4−カルボン酸・塩酸塩 表4 実施例13 3−カルホキシー7−メルカプI・−5−メチルピラゾ
ロ[1,5−a] ピリミジンの合成水硫化すトリウム
19gを水2文に溶解し、これに7−クロロ−3−エト
キシカルボニル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]
ピリミジン 19g (79mmol)を加えて、60
°Cで1時間1¥l拌した。これを水冷IW押下2N塩
酸で約PH2とし、析出した結晶を戸数し水洗した。得
られた結晶を水酸化カリウム20g、水150−の溶液
中に加えて60°Cで2時間IW拌した後、氷冷攪拌下
6N塩酸で約pH2として析出した結晶をン戸数し、水
洗後、乾燥して目的物15.8gを(り・た(収率95
.6%)。
’HNMR(d6 DMSO)δ、:
2、j8 (s、3H)。
6 、95 (S 、 IH)、−。
8.50(s、IH)
実施例14〜16
実施例13と同様にして下記の化合物を合成した。
実施例14
3−カルボキシ−7−メルカプ!・ピラゾロ[1,5−
a] ピリミジン ’HNMR(d6−DMSO)δニ ア 、 Ol (cl J=7Hz、 IH)7 、
80 (d J=7Hz、 IH)8.55(s、L
H) 実施例15 3−カルボキシ−7−メルカブト−5.6−シメチルピ
ラツロ[1,5−a]ピリミジンIHNMR(d、−D
MSO)δ: 2.38’(s、3H)。
a] ピリミジン ’HNMR(d6−DMSO)δニ ア 、 Ol (cl J=7Hz、 IH)7 、
80 (d J=7Hz、 IH)8.55(s、L
H) 実施例15 3−カルボキシ−7−メルカブト−5.6−シメチルピ
ラツロ[1,5−a]ピリミジンIHNMR(d、−D
MSO)δ: 2.38’(s、3H)。
2.57 (s、3H)。
8 、55’(s 、 IH)
実施例16
3−カルボキシ−6,7−シヒドロー8−メルカプト−
5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1,5−a]
ピリミジン ’HNMR(ds DMSO)δ: 1 .92〜2.45 (m、2H) 。
5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1,5−a]
ピリミジン ’HNMR(ds DMSO)δ: 1 .92〜2.45 (m、2H) 。
2 .75〜3 .38 (m 、4H) 。
8 、 45 (s 、 IH)実施例17
ツーアミノ−3−[(3−カルボキシ−5−メチルピラ
ゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−3−セフェムー4−カルボン□ 酸の合成 3−カルボキシ−5−メチル−7−メルカブトビラゾロ
[1,5−a]ピリミジン 17.3g(82,7mm
ol)、7−ACA24.5g (90mmol) 、
アセl−二l−リル200dの懸濁液に三フン化ホウ素
エチルエーテルコンプレックス34−(0’ 、 27
mol)を加え、これを50℃で2時間攪拌したにの反
応液を氷冷した後1水40〇−中に注加し、濃アンモニ
ア水で約pH2として析出した結晶を枦取し、水洗、ア
セトン洗、エーテル洗後、乾爆して目的物21.31g
を得た(収率61%)。
ゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−3−セフェムー4−カルボン□ 酸の合成 3−カルボキシ−5−メチル−7−メルカブトビラゾロ
[1,5−a]ピリミジン 17.3g(82,7mm
ol)、7−ACA24.5g (90mmol) 、
アセl−二l−リル200dの懸濁液に三フン化ホウ素
エチルエーテルコンプレックス34−(0’ 、 27
mol)を加え、これを50℃で2時間攪拌したにの反
応液を氷冷した後1水40〇−中に注加し、濃アンモニ
ア水で約pH2として析出した結晶を枦取し、水洗、ア
セトン洗、エーテル洗後、乾爆して目的物21.31g
を得た(収率61%)。
IHNMR(CF3COOD)δ:
2 .52 (s 、3H) 。
3.38 (s、2H) 。
4.44 (ABq J=8Hz、’14)1z
、2H)。
、2H)。
4.98 (s 、2H) 。
7.20(s、LH)。
8 、 45 (s、l H)
実施例18〜20
実施例17と同様にして下記の化合物を合成した。
実施例18
7−アミノ−3−[(3−カルボキシピラゾロ[1,5
−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル〕−3−セ
フェムー4−カルボン酎 IHNMR(CF3 C00D)8 :3.92 (b
s、2H)。
−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル〕−3−セ
フェムー4−カルボン酎 IHNMR(CF3 C00D)8 :3.92 (b
s、2H)。
5.02 (ABq J=12Hz、13Hz、2H
)。
)。
5.53(s、2H)
7 、93 (d J=7Hz、 IH) 。
9 、01 (d J=7Hz、 LH) 。
9.06(s、LH)
実施例19
7−アミ/−3−[(3−カルボキシ−5,6−シメチ
ルピラツロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チ
オメチル]−3−セフェムー4−カルボン醇 IHNMR(CF3 GOOD)8 :2.68 (s
、3H)。
ルピラツロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チ
オメチル]−3−セフェムー4−カルボン醇 IHNMR(CF3 GOOD)8 :2.68 (s
、3H)。
3.07(s、3H)。
3.90(bs、2H)
5.28〜5.56 (m、4H)。
8.96(s、IH)
実施例2゜
7−アミノ−3−[(3−カルボキシ−6,7−ジヒト
ロー5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1,5−a
] ピリミジン−8−イル)チオメチル]−3−セフェ
ムー4−カルボン酸 ’HNMR(CF3 GOOD)δ: 2.32〜2.91 (m、2H)。
ロー5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1,5−a
] ピリミジン−8−イル)チオメチル]−3−セフェ
ムー4−カルボン酸 ’HNMR(CF3 GOOD)δ: 2.32〜2.91 (m、2H)。
3.08〜3.63.(m、4H)。
3 、98 (bs 、 2F()
5 .33〜5 .64 (m、4H) 。
8.97(s、LH)
実施例21
7−アミノ−3−[(3−力ルボキシ−5−メチルピラ
ゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−3−セフェムー4−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルの合成 7−アミノ−3−C(3−カルボキシ−5−メチルピラ
ゾロ[1,’5−a] ピリミジン−7−イル)チオメ
チルコー3−セフェムー4−カルボン准 21.2g
(50,3mmol)、メタノール150−1塩化メチ
レン450−の懸濁液にベンゾフェノンヒドラゾン29
、4g (0,15=a])。
ゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチ
ル]−3−セフェムー4−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルの合成 7−アミノ−3−C(3−カルボキシ−5−メチルピラ
ゾロ[1,’5−a] ピリミジン−7−イル)チオメ
チルコー3−セフェムー4−カルボン准 21.2g
(50,3mmol)、メタノール150−1塩化メチ
レン450−の懸濁液にベンゾフェノンヒドラゾン29
、4g (0,15=a])。
酸化第二水銀(黄色) 32 、5g (0、15=a
])、n−ヘキサン 200dより合成したジフェニル
ジアゾメタンを塩化メチレン50.Jの溶液として1時
間で滴下後、室温で12時間纜押した。
])、n−ヘキサン 200dより合成したジフェニル
ジアゾメタンを塩化メチレン50.Jの溶液として1時
間で滴下後、室温で12時間纜押した。
この反応液を濃縮した後、エーテルを加えて結晶化し、
7戸数、乾燥して目的物31.71gを得た(収率83
.6%)。
7戸数、乾燥して目的物31.71gを得た(収率83
.6%)。
IHNMr((da −DMSO) δ :2.5
7(s、3H)。
7(s、3H)。
3.38 (S、2H) 。
4 .27 (bs 、2H)
4.87 (d、IH) 。
5.03 (d、IH) 。
6.72 (s、LH) 。
7.18 (s、IH) 。
7 .28〜7 .85 (m、22H) 。
8.80(s、IH)
実施例22〜24
実施例21と同様にして下記の化合物を合成した。
実施例22
7−アミノ−3−[(3−カルボキシピラゾロ[1,5
=a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セ
フェムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ’HNMR(da−DMSO)δ: 3.69 (bs、2H)。
=a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セ
フェムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ’HNMR(da−DMSO)δ: 3.69 (bs、2H)。
4.30 (bs、2H) 。
4.92(d J=5Hz、LH)。
5.11(d J=5)1z、IH)。
6.98〜7.81 (m、23H)8 .63
(d J=5Hz、IH)。
(d J=5Hz、IH)。
8 、 83 (s□、 IH)実施例23
7−アミノ−3−[(3−カルボキシ−5,6−シメチ
ルピラゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チ
オメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル IHNMR(d6−DMSO)δ: 2.43 (s、3H)。
ルピラゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チ
オメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル IHNMR(d6−DMSO)δ: 2.43 (s、3H)。
2.60 (s、3H)。
3.68 Cbs 、2H)
4、j2(AEq J=7Hz、14Hz、2H)。
4.82〜5.18 (m、、2H)。
6.59(s、IH)。
7.18〜7.96 (m、21H)。
8.77(s、IH)
実施例24
7−アミノ−3−[(3−カルボキシ−6,7−シヒド
ロー5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1,5−a
] ピリミジン−8−イル)チオメチル]−3−セフ
ェムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ’HNMR(da DMS O) δ :2.0
2〜2.41 (m、2H) 。
ロー5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1,5−a
] ピリミジン−8−イル)チオメチル]−3−セフ
ェムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ’HNMR(da DMS O) δ :2.0
2〜2.41 (m、2H) 。
2.78〜3.24 (m、4H)。
3.71(bs、2H)
4.41(ABq J=8Hz、14Hz、2H)
。
。
4.8’8 (d J=6Hz、LH) 。
5 .08 (d J=6Hz、LH) 。
6.15(s、LH)。
7 .20〜7.88 (m、21H) 。
8.78(s、IH)
実施例25
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバシイJし)−1−メチルエトキシイミ
ノ]アセトアミドl −3−[(3−カルボキシ−5−
メチルピラゾロ[15−a]ピリミジン−7−イル)チ
オメチルゴー3−セフェム−4−カルボン酸・塩酸用の
合成1.2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル)−2−・(I−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル〕−1−メチルエトキシイミノ
)酢酸・塩酸塩 16g(35mmal) 、 7−
アミノ−3−[(3−カルボキシ−5−メチルピラゾロ
[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]
−3−セフェムー4−カルボン酎ジフェニルメチルエス
テル 31.6g (42a+mol)及び1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール 6 、43 g (421I
1mo、I)をDMFloornlに溶解して氷冷し、
[l’CC8,7g(42mmol)を加えて氷冷しな
がら30分間攪拌し、更に室温で1時間IW拌した。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバシイJし)−1−メチルエトキシイミ
ノ]アセトアミドl −3−[(3−カルボキシ−5−
メチルピラゾロ[15−a]ピリミジン−7−イル)チ
オメチルゴー3−セフェム−4−カルボン酸・塩酸用の
合成1.2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル)−2−・(I−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル〕−1−メチルエトキシイミノ
)酢酸・塩酸塩 16g(35mmal) 、 7−
アミノ−3−[(3−カルボキシ−5−メチルピラゾロ
[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]
−3−セフェムー4−カルボン酎ジフェニルメチルエス
テル 31.6g (42a+mol)及び1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール 6 、43 g (421I
1mo、I)をDMFloornlに溶解して氷冷し、
[l’CC8,7g(42mmol)を加えて氷冷しな
がら30分間攪拌し、更に室温で1時間IW拌した。
反応液を7濾過後、同量のクロロホルムを加えて激しく
攪拌したエーテル8立中に滴下して析出物を戸数し、エ
ーテルで洗浄した後、乾帰して目的物のジフェニルメチ
ルエステル41gを得た(収1398%)。
攪拌したエーテル8立中に滴下して析出物を戸数し、エ
ーテルで洗浄した後、乾帰して目的物のジフェニルメチ
ルエステル41gを得た(収1398%)。
II 、 l・リフルオロ酢酸10 (7,アニソール
3〇−の混液を水冷し、これに前で得られたジフェニル
メチルエステル17.3g(I4,5mmol)を加え
て30分間IW押した後、激しく攪拌したエーテル2文
中に滴下して析出物を72取し、エーテルで洗浄した後
、乾殻して目的物9.24gを得た(収率74%)。
3〇−の混液を水冷し、これに前で得られたジフェニル
メチルエステル17.3g(I4,5mmol)を加え
て30分間IW押した後、激しく攪拌したエーテル2文
中に滴下して析出物を72取し、エーテルで洗浄した後
、乾殻して目的物9.24gを得た(収率74%)。
l HNMR(d6−DMSO)δ:
1.62(S、6H)。
2.66 (s、3H)。
3.82(s、2H)
4.53 (bs、2H)。
5.40 (d J=5Hz、IH)。
5.83〜6.23 (m、IH)。
6.92〜7.68 (m、5H)。
8.78(s、IH)
かくして得られた塩酸塩8.5gに水500rnlを加
えて懸濁液とし、これに、5%重炭酸ナトリウム溶液を
加えpH7で溶解し、次に2N塩酸でp 1(を5にし
た。これを水で充填したHP20300−のカラムに吸
若せしめた後、水で洗浄した。次に50%メタノール−
水で目的物を溶u1し、メタノールを留去した後、凍結
乾爆して目的物のナトリウムj36.7gを得た。
えて懸濁液とし、これに、5%重炭酸ナトリウム溶液を
加えpH7で溶解し、次に2N塩酸でp 1(を5にし
た。これを水で充填したHP20300−のカラムに吸
若せしめた後、水で洗浄した。次に50%メタノール−
水で目的物を溶u1し、メタノールを留去した後、凍結
乾爆して目的物のナトリウムj36.7gを得た。
実施例26〜28
実施例25と同様にして下記の化合物を合成しブこ。
実施例26
7− +2− [2−アミノ−1,3−チアゾール−4
−イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシ
ベンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミ
ノ]アセトアミド) −3−[(3−力ルポキシビラゾ
ロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチルゴ
ー3−セフェム−4−カルボン酸・塩酸塩 ’HNMR(d6−DMSC)、)δ:1.58(s、
6H)。
−イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシ
ベンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミ
ノ]アセトアミド) −3−[(3−力ルポキシビラゾ
ロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチルゴ
ー3−セフェム−4−カルボン酸・塩酸塩 ’HNMR(d6−DMSC)、)δ:1.58(s、
6H)。
3.82 (bs、2H)。
4.50 (bs、2H) 。
5 .38 (d J=4Hz、IH) 。
5.82〜6.16 (m、IH) 。
6 .83〜7 .63 (m、5H) 。
8.68〜8.91 (m、2H)
実施例27
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエI・キシイミ
ノコアセトアミドl −3−[(3−力ルポキシ−5,
6−シメチルビラゾロ[1゜5−a] ピリミジン−7
−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボンm
−11m11’’HNMR(da DMSO)δ: 1.60(S、6H)。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエI・キシイミ
ノコアセトアミドl −3−[(3−力ルポキシ−5,
6−シメチルビラゾロ[1゜5−a] ピリミジン−7
−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボンm
−11m11’’HNMR(da DMSO)δ: 1.60(S、6H)。
2.5.OC3,3H)。
2.62 (s、3H)。
3.80 (s、2H)。
4.48 (bS、2H)。
5 、19 (d J=41(z、 LH) 。
5 .72〜6.14 (m、IH) 。
6 、 82〜7 、 63 (m’、 4H
) 。
) 。
8.67(s、IH)
実施例28
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミドl −3−[(3−カルボキシ−6,7
−シヒドロー5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1
,5−a]ピリミジン−8−イル)チオメチル]−゛3
−セフェム−4−カルボン酸・塩酸塩 IHNMR(ds−DMSO)δ: 1.61 (s、6H)。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミドl −3−[(3−カルボキシ−6,7
−シヒドロー5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1
,5−a]ピリミジン−8−イル)チオメチル]−゛3
−セフェム−4−カルボン酸・塩酸塩 IHNMR(ds−DMSO)δ: 1.61 (s、6H)。
2.02〜2.48(口、2H)。
2.83〜3.42 (m、4H)。
3.84(s、2H)。
4.50 (bs、2H)。
5.24 (d J=5Hz、IH)。
5.82〜6.14 (m、IH)。
6 .87〜7 .64 (m、4H) 。
8 .68 (s 、 IH)
合成例1
7−メルカブト−5−メチルテI・ラゾロ[1゜5−a
] ピリミジンの合成 1.5−メチル−7−ヒトロキシテトラゾロ[1,5−
a]ピリミジンの合成 5−アミノテトラゾール 51.5g(0,5mol
) 、アセト酢酸メチルエステル10B、a7(Ima
t ) 、酢酸200−の混合物を85℃で18時時間
開拌した後、氷冷して析出物をかなし、酢酸及びインプ
ロパツールで洗7!1シて乾煙し、目的物57.91.
[を得た(収率42.6%)。
] ピリミジンの合成 1.5−メチル−7−ヒトロキシテトラゾロ[1,5−
a]ピリミジンの合成 5−アミノテトラゾール 51.5g(0,5mol
) 、アセト酢酸メチルエステル10B、a7(Ima
t ) 、酢酸200−の混合物を85℃で18時時間
開拌した後、氷冷して析出物をかなし、酢酸及びインプ
ロパツールで洗7!1シて乾煙し、目的物57.91.
[を得た(収率42.6%)。
’HNMR(da DMSO)δ:
2.65及び2.67 (s、3H)。
6.36及び6.38(s、LH)
II 、 7−クロロ−5−メチルテトラシロ[1,5
−a] ピリミジンの合成 5−メチル−7−ヒトロキシテトラゾロ[1゜5−a]
ピリミジン 67 、88g (0、45mol )
、オキシ塩化リン300dの混合物を100 ’Oの浴
中1.5時間攪拌した後、濃縮し得られた残渣をクロロ
ホルム600−に溶解して氷冷し、これを水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して、固化し
た残渣にn−へキサンを加えてかなし乾燥し、目的物7
0.2gを得た(収率92%)。
−a] ピリミジンの合成 5−メチル−7−ヒトロキシテトラゾロ[1゜5−a]
ピリミジン 67 、88g (0、45mol )
、オキシ塩化リン300dの混合物を100 ’Oの浴
中1.5時間攪拌した後、濃縮し得られた残渣をクロロ
ホルム600−に溶解して氷冷し、これを水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して、固化し
た残渣にn−へキサンを加えてかなし乾燥し、目的物7
0.2gを得た(収率92%)。
’HNMR(ct6−DMSO)δ:
2.58及び3 、’07 (s 、 3H) 。
7.47及び7.82 (s 、IH)Ill、7−メ
ルカブトー5−メチルテトラシロ[1,5−a] ピリ
ミジンの合成 水硫化ナトリウム108g (I、35mol )を水
4文に溶解し、これに7−クロロ−5−メチルテトラシ
ロ[1,5−a]ピリミジン 70g(0、41mol
)を加え60℃に加温して2.5時間攪拌した。これ
を水冷し攪拌しながら2N塩酸で約pH1とし、析出物
をかなし、水洗し、インプロパツールで洗浄し、エーテ
ルで洗浄した後、乾燥して目的物64gを得た(収率9
3%)。
ルカブトー5−メチルテトラシロ[1,5−a] ピリ
ミジンの合成 水硫化ナトリウム108g (I、35mol )を水
4文に溶解し、これに7−クロロ−5−メチルテトラシ
ロ[1,5−a]ピリミジン 70g(0、41mol
)を加え60℃に加温して2.5時間攪拌した。これ
を水冷し攪拌しながら2N塩酸で約pH1とし、析出物
をかなし、水洗し、インプロパツールで洗浄し、エーテ
ルで洗浄した後、乾燥して目的物64gを得た(収率9
3%)。
”HNMR(ds DMSO) δ :2.60
及び2.62 (5,3H)。
及び2.62 (5,3H)。
7.05及び7.08 (S’、IH)合成例2
7−アミノ−3−[(5−メチルテトラシロ[1,5−
al ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフ
ェムー4−カルボン酸の合成7−メルカブトー5−メチ
ルテトラシロ[1゜5−a]ピリミジン 16.72g
(0,1mol ) 、 7−ACA 27 、2
g (0、1mol )、アセトニトリル200−の懸
濁液に三フッ化ホウ素エチルエーテルコンプレックス
374(0、3mol )を加え、これを50°Cで2
時間攪拌した。
al ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフ
ェムー4−カルボン酸の合成7−メルカブトー5−メチ
ルテトラシロ[1゜5−a]ピリミジン 16.72g
(0,1mol ) 、 7−ACA 27 、2
g (0、1mol )、アセトニトリル200−の懸
濁液に三フッ化ホウ素エチルエーテルコンプレックス
374(0、3mol )を加え、これを50°Cで2
時間攪拌した。
反応液を水冷して水400−に注加し、濃アンモニア水
でpH2として析出した結晶をかなし、水洗、アセトン
洗、エーテル洗浄後、乾燥して目的物25gを得た(収
率66%)。
でpH2として析出した結晶をかなし、水洗、アセトン
洗、エーテル洗浄後、乾燥して目的物25gを得た(収
率66%)。
” HN M R(CF 3 COOD + D 20
)δ:2 、9B (S 、3H) 。
)δ:2 、9B (S 、3H) 。
3.96 (bs、2H) 。
4.78(ABq、J=28Hz、14Hz、2H)。
5.37 (s、2H) 。
7.25(s、IH)
合成例3
7−アミノ−3−[(5−メチルテトラシロ[1,5−
al ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフ
ェムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの合成 7−アミノ−3−[(5−メチルテトラシロ[1,5−
al ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフ
ェムー4−カルボン酸 25g(0、066mal )
、メタノール100−1塩化メチレン300m/の懸
濁液にベンゾフェノンヒドラゾン39.25 (0,2
mol)、酸化第二水銀(黄色) 43.3g (0,
2mol ) 、 n−ヘキサン 300iより合成し
たジフェニルジアゾメタンを塩化メチレン50−の溶液
として3時間で滴下後、室温で12時間攪拌した。
al ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフ
ェムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの合成 7−アミノ−3−[(5−メチルテトラシロ[1,5−
al ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフ
ェムー4−カルボン酸 25g(0、066mal )
、メタノール100−1塩化メチレン300m/の懸
濁液にベンゾフェノンヒドラゾン39.25 (0,2
mol)、酸化第二水銀(黄色) 43.3g (0,
2mol ) 、 n−ヘキサン 300iより合成し
たジフェニルジアゾメタンを塩化メチレン50−の溶液
として3時間で滴下後、室温で12時間攪拌した。
この反応液を濾過した後、1縮して得られた残渣にイン
プロピルエーテルを加えて結晶化し、4戸数、乾燥して
目的物13.9gを得た(収率38.6%)。
プロピルエーテルを加えて結晶化し、4戸数、乾燥して
目的物13.9gを得た(収率38.6%)。
’HNMR(da DMSO+CDC文3)δ:2.8
1 (s、3H)。
1 (s、3H)。
3.68 (bs、2H)。
4.38(ABq、J=21Hz、14Hz、2H)。
4.92〜5.14 (m、2H)。
7.02〜7.74 (m、12H)
実施例29
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[L−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド) −3−[(5−メチルテトラゾロ[
1,5−al ピリミジン−7−イル)チオメチル]−
3−セフェムー4−カルボン酸や塩酸塩の合成 1.2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル
)−2−IL−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル)カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢酸
・塩酸塩 10.1g(22mmol) 、 7−ア
ミノ−3−[(5−メチルテトラシロ[1,5−al
ピリミジン−7−イル)チオメチルコー3−セフェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステノ5 13.9
g(25mllal) 、 1−ゝヒドロキシベンゾ
トリアゾール3 、83 g (25mmol)をDM
F 60−に溶解 −して氷冷し、DCC5,
78g (28mmal)を加えて氷冷しながら30分
間攪拌し、更に室温で1時間攪拌した。
イル] −2−[L−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド) −3−[(5−メチルテトラゾロ[
1,5−al ピリミジン−7−イル)チオメチル]−
3−セフェムー4−カルボン酸や塩酸塩の合成 1.2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル
)−2−IL−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル)カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢酸
・塩酸塩 10.1g(22mmol) 、 7−ア
ミノ−3−[(5−メチルテトラシロ[1,5−al
ピリミジン−7−イル)チオメチルコー3−セフェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステノ5 13.9
g(25mllal) 、 1−ゝヒドロキシベンゾ
トリアゾール3 、83 g (25mmol)をDM
F 60−に溶解 −して氷冷し、DCC5,
78g (28mmal)を加えて氷冷しながら30分
間攪拌し、更に室温で1時間攪拌した。
反応液を4濾過後、同量のクロロホルムを加えて激しく
攪拌したエーテル4文中に滴下して析出物をかなし、エ
ーテルで洗浄した後、乾燥して目的物のジフェニルメチ
ルエステル20.3gを得た(収率93,5%)。
攪拌したエーテル4文中に滴下して析出物をかなし、エ
ーテルで洗浄した後、乾燥して目的物のジフェニルメチ
ルエステル20.3gを得た(収率93,5%)。
Il、)リフルオロ酢酸40−、アニソール1〇−の混
液を水冷し、これに前で得られたジフェニルメチルエス
テル4.15gを加えて30分間攪拌した後、激しく攪
拌したエーテル1文中に滴下して析出物を1戸数し、エ
ーテルで洗浄した後、乾燥して目的物2.48gを得た
(収率72%)。
液を水冷し、これに前で得られたジフェニルメチルエス
テル4.15gを加えて30分間攪拌した後、激しく攪
拌したエーテル1文中に滴下して析出物を1戸数し、エ
ーテルで洗浄した後、乾燥して目的物2.48gを得た
(収率72%)。
’HNMR(da DMSO)δ:
1.52 (s、6H)。
2.81 (s、3H)。
3.62 (bs、2H)。
4、LL(bs、2H)。
5 、18 (d J=5Hz、 IH) 。
5.72〜6.02 (m、IH)。
8.83〜7.68 (m、5H)
実施例30
8−メルカプト−2−メトキシカルボニル−6,7−シ
ヒドロー5H−シクロペンタ[fl −S−トリアゾロ
[1,5−a] ピリミジンの合成 1.8−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−6,7
−シヒドロー5H−シクロペンタ[fl−5−)リアゾ
ロ[1,5−a] ピリミジンの合成 3−アミノ−5−メトキシカルボニル−1゜2.4−)
リアゾール 14.2g(0,1mol ) 、エチル
2−オキソシクロペンタンカルボキシレート 34.3
−7(0,23mol)、酢酸150−の混合物を6時
間還流攪拌した後、放冷して析出した結晶を2取し、メ
タノール、次にエーテルで洗浄して乾燥し、目的物17
.8gを得た(収率76%)。
ヒドロー5H−シクロペンタ[fl −S−トリアゾロ
[1,5−a] ピリミジンの合成 1.8−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニル−6,7
−シヒドロー5H−シクロペンタ[fl−5−)リアゾ
ロ[1,5−a] ピリミジンの合成 3−アミノ−5−メトキシカルボニル−1゜2.4−)
リアゾール 14.2g(0,1mol ) 、エチル
2−オキソシクロペンタンカルボキシレート 34.3
−7(0,23mol)、酢酸150−の混合物を6時
間還流攪拌した後、放冷して析出した結晶を2取し、メ
タノール、次にエーテルで洗浄して乾燥し、目的物17
.8gを得た(収率76%)。
1)I NMR(da−DMSO)δ:1.98〜2
.44(m、2H)。
.44(m、2H)。
2.57〜3.23 (m、4H)。
3.98(s、3H)
II 、 8−クロロ−2−メトキシカルボニル−6゜
7−シヒドロー5H−シクロペンタ[fl−s−トリア
ゾロ[1,5−a] ピリミジンの合成8−ヒドロキシ
−2−メトキシカルボニル−6,7−シヒドロー5H−
シクロペンタ[fl−8−トリアゾロ[1,5−a]
ピリミジン17.73g (75,7mol )、オキ
シ塩化リン150−の混合物を氷冷して攪拌しなからN
。
7−シヒドロー5H−シクロペンタ[fl−s−トリア
ゾロ[1,5−a] ピリミジンの合成8−ヒドロキシ
−2−メトキシカルボニル−6,7−シヒドロー5H−
シクロペンタ[fl−8−トリアゾロ[1,5−a]
ピリミジン17.73g (75,7mol )、オキ
シ塩化リン150−の混合物を氷冷して攪拌しなからN
。
N−ジメチルアニリン 9.6.J(75,7’m+e
ol)を10分間で滴下し、次に110℃の浴中で1.
5時間攪拌した。
ol)を10分間で滴下し、次に110℃の浴中で1.
5時間攪拌した。
これを濃縮して得られた残渣をクロロホルム300−に
溶解して氷冷し、攪拌しなから細氷100gを加えて攪
拌した。細氷が溶解した後、有機層を得て、これを水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し
、結晶化した残渣にn−へキサンを加えて2取し、乾燥
し、目的物18.6gを得た(収率97%)。
溶解して氷冷し、攪拌しなから細氷100gを加えて攪
拌した。細氷が溶解した後、有機層を得て、これを水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し
、結晶化した残渣にn−へキサンを加えて2取し、乾燥
し、目的物18.6gを得た(収率97%)。
’HNMR(ds−DMSO)δ:
2.12〜2.58 (m、2H)。
2.98〜3.38 (m、4H)。
4.01(5,3H)
IIr、8−メルカプト−2−メトキシカルボニル=6
.7−シヒドロー5H−シクロペンタ[fl−s−トリ
アゾロ[1,5−a] ピリミジンの合成 水硫化ナトリム17.6gを水800m1に溶解し、8
−クロロ−2−メトキシカルボニル−6゜ワー、1℃レ
ビー ctj 、ypvmw\lカ「fl−ぐ−トリア
ゾロ[1,5−alピリミジン 18.5g (73、
2mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。これを
水冷攪拌下2N塩酸で、約pH2とし、析出物を2取し
、水洗、インプロパツール洗、エーテル洗後、乾燥して
目的物18.0gを得た(収率98%)。
.7−シヒドロー5H−シクロペンタ[fl−s−トリ
アゾロ[1,5−a] ピリミジンの合成 水硫化ナトリム17.6gを水800m1に溶解し、8
−クロロ−2−メトキシカルボニル−6゜ワー、1℃レ
ビー ctj 、ypvmw\lカ「fl−ぐ−トリア
ゾロ[1,5−alピリミジン 18.5g (73、
2mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。これを
水冷攪拌下2N塩酸で、約pH2とし、析出物を2取し
、水洗、インプロパツール洗、エーテル洗後、乾燥して
目的物18.0gを得た(収率98%)。
”HNMR(ds DMSO)δ:
1.97〜2.44 (m、2H)。
2.70〜3.3’2 (m、4H)。
4.03(S、3H)
実施例31
2−カルボキシ−8−メルカプ)−6,7−シヒドロー
5H−シクロペンタ[fl−s−トリアゾロ[1,5−
a] ピリミジンの合成8−メルカプト−2−メトキシ
カルボニル−6゜7−シヒドロー5H−シクロペンタ[
fコーS−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン18
.8g(75mmol) 、 2 N水酸化ナトリウ
ム水溶液150−の懸濁液を室温で3時間攪拌した後、
水冷攪拌下2N塩酸で約PH2として析出物を枦取し水
洗、アセトン洗、エーテル洗後、乾燥して目的物17.
49gを得た(収率98.7%)。
5H−シクロペンタ[fl−s−トリアゾロ[1,5−
a] ピリミジンの合成8−メルカプト−2−メトキシ
カルボニル−6゜7−シヒドロー5H−シクロペンタ[
fコーS−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン18
.8g(75mmol) 、 2 N水酸化ナトリウ
ム水溶液150−の懸濁液を室温で3時間攪拌した後、
水冷攪拌下2N塩酸で約PH2として析出物を枦取し水
洗、アセトン洗、エーテル洗後、乾燥して目的物17.
49gを得た(収率98.7%)。
’HNMR(da−DMSO)δ:
1.98〜2.42 (m、2H)。
2.68〜3.24 (m、4H)。
実施例32
7−アミノ−3−[(2−カルボキシ−6,7−シヒド
ロー5H−シクロペンタ[fl−s−トリアゾロ[1,
5−a] ピリミジン−8−イル)チオメチル]−3−
セフェムー4−カルボン酸の合成 2−カルボキシ−8−メルカプ)−6、7−シヒドロー
5H−シクロペンタ[fl−s−トリアゾロ[1,5−
a] ピリミジン 17.17g(72、7mmol)
、 7−ACA 19 、′8 g(72、7m
mal) 、アセトニトリル150dの懸濁液に三フフ
化ホウ素エチルエーテルコンプレックス 26..8m
J (0,218mol )を加え50℃で2時間攪拌
した。
ロー5H−シクロペンタ[fl−s−トリアゾロ[1,
5−a] ピリミジン−8−イル)チオメチル]−3−
セフェムー4−カルボン酸の合成 2−カルボキシ−8−メルカプ)−6、7−シヒドロー
5H−シクロペンタ[fl−s−トリアゾロ[1,5−
a] ピリミジン 17.17g(72、7mmol)
、 7−ACA 19 、′8 g(72、7m
mal) 、アセトニトリル150dの懸濁液に三フフ
化ホウ素エチルエーテルコンプレックス 26..8m
J (0,218mol )を加え50℃で2時間攪拌
した。
これを氷冷して水toornl中に注加し、濃アンモニ
ア水で約pH2,5とし1時間攪拌した後、析出物を炉
板し、水洗、アセトン洗、エーテル洗後、乾燥して目的
物16.27gを得た(収率49.9%)。
ア水で約pH2,5とし1時間攪拌した後、析出物を炉
板し、水洗、アセトン洗、エーテル洗後、乾燥して目的
物16.27gを得た(収率49.9%)。
IHNMR(CF、GOOD)8 :
1.87〜2.36 (m、2H)。
2.72〜3.15 (m、4H)。
3.51(s、2H)
4.40(ABq J=16Hz、2H)。
4.97(S、2H)
実施例33
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イルコー2− [1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド) −3−[(2−カルボキシ−6,7
−シヒドロー5H−シクロペンタ[fl−5−)リアゾ
ロ[1,5=a] ピリミジン−8−イル)チオメチル
]−3−セフェムー4−カルボン酸命塩酸塩の合成 1.2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル
) −2−fl−E3− (3,4−ジヒドロキシベン
ゾイル)カルバゾイルゴー1−メチルエトキシイミノ)
酢酸・塩酸塩 11.5g(25mll1ol) 、
7−アミノ−3−((2−カルボキシ−6,7−シヒ
ドロー5H−シクロペンタ[fl−5−)リアゾロ[1
,5−a] ピリミジン−8−イル)チオメチル]−3
−セフェムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
23 、4g (30mol) 、 l−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール 4 、6 g (30mmol)
をDMF80−に溶解して氷冷し、DCC6,2gを加
えて氷冷しながら30分間攪拌し、更に室温で1時間攪
拌した。
イルコー2− [1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド) −3−[(2−カルボキシ−6,7
−シヒドロー5H−シクロペンタ[fl−5−)リアゾ
ロ[1,5=a] ピリミジン−8−イル)チオメチル
]−3−セフェムー4−カルボン酸命塩酸塩の合成 1.2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル
) −2−fl−E3− (3,4−ジヒドロキシベン
ゾイル)カルバゾイルゴー1−メチルエトキシイミノ)
酢酸・塩酸塩 11.5g(25mll1ol) 、
7−アミノ−3−((2−カルボキシ−6,7−シヒ
ドロー5H−シクロペンタ[fl−5−)リアゾロ[1
,5−a] ピリミジン−8−イル)チオメチル]−3
−セフェムー4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
23 、4g (30mol) 、 l−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール 4 、6 g (30mmol)
をDMF80−に溶解して氷冷し、DCC6,2gを加
えて氷冷しながら30分間攪拌し、更に室温で1時間攪
拌した。
反応液を濾過後、同量のクロロホルムを加えて激しく攪
拌したエーテル5文中に滴下して析出物を炉板した後、
乾燥して目的物のジフェニルメチルエステル29.3g
を得た(収率96%)。
拌したエーテル5文中に滴下して析出物を炉板した後、
乾燥して目的物のジフェニルメチルエステル29.3g
を得た(収率96%)。
Il、)リフルオロ酢酸40−、アニソール15.+J
の混液を氷冷し、これに前で得られたジフェニルメチル
エステル6.5gを加えて30分間攪拌した後、激しく
攪拌したエーテルlL;L中に滴下して析出物を炉板し
、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物3.23gを
得た(収率68.2%)。
の混液を氷冷し、これに前で得られたジフェニルメチル
エステル6.5gを加えて30分間攪拌した後、激しく
攪拌したエーテルlL;L中に滴下して析出物を炉板し
、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物3.23gを
得た(収率68.2%)。
IHNMR(d6−DMSO)δ:
1.62(s、6H)。
1.98〜2.48 (m、2H)。
2.92〜3.41 (m、4H)。
3.83 (s、2H)。
4.43 (bs、2H)。
5 、31 (d J=5Hz、 IH) 。
5.82〜6.14 (m、LH)。
6783〜7.68 (m、4H)
実施例34
8−メルカプト−6,7−ジヒドけ一5H−シクロペン
タ[fl−51リアゾロ[1、5−a] ピリミジンの
合成 1.8−ヒドロキシ−6,7−シヒドロー5H−シクロ
ペンタ[fl−3−トリアゾロ[1、5−a] ピリミ
ジンの合成 3−アミノ−1,2,4−)リアゾール8.4g(0,
1mol)、エチル2−オキソシクロペンタンカルボキ
シレート 17 、8WJ(0,12mol)、酢酸5
0−の混合物を2時間還流攪拌した後、氷冷して析出し
た結晶を4戸数し、メタノール、次にエーテルで洗浄し
て乾燥し、目的物13.28gを得た(収率75%)。
タ[fl−51リアゾロ[1、5−a] ピリミジンの
合成 1.8−ヒドロキシ−6,7−シヒドロー5H−シクロ
ペンタ[fl−3−トリアゾロ[1、5−a] ピリミ
ジンの合成 3−アミノ−1,2,4−)リアゾール8.4g(0,
1mol)、エチル2−オキソシクロペンタンカルボキ
シレート 17 、8WJ(0,12mol)、酢酸5
0−の混合物を2時間還流攪拌した後、氷冷して析出し
た結晶を4戸数し、メタノール、次にエーテルで洗浄し
て乾燥し、目的物13.28gを得た(収率75%)。
lHNMR(da−DMSO)δ:
2 、 Ol 〜2 、47 (m、 2H) 。
2.61〜3.22 (m、4H)。
8.31(s、IH)
IT、8−クロロ−6,7−シヒドロー5H−シクロペ
ンタ[fl−s−)リアゾロ[1,5−alピリミジン
の合成 8−ヒドロキシ−6,7−シヒドロー5H−シクロペン
タ [fl−s−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
13g (73,8mmol) 、オキシ塩化リン5
0−の混合物を100℃の浴中、1.5時間4拌した後
、濃縮し、得られた残渣をクロロホルム300−に溶解
して氷冷し、攪拌しながら細氷100gを加えて攪拌し
た。
ンタ[fl−s−)リアゾロ[1,5−alピリミジン
の合成 8−ヒドロキシ−6,7−シヒドロー5H−シクロペン
タ [fl−s−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
13g (73,8mmol) 、オキシ塩化リン5
0−の混合物を100℃の浴中、1.5時間4拌した後
、濃縮し、得られた残渣をクロロホルム300−に溶解
して氷冷し、攪拌しながら細氷100gを加えて攪拌し
た。
細氷が溶解した後、2N水酸化ナトリウム水溶液で約p
H2とし、よく攪拌した後、有機層を得た。これを水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し
、固化した残渣にn−ヘキサンを加えてかなし、乾燥し
、目的物13.6gを得た(収率95%)。
H2とし、よく攪拌した後、有機層を得た。これを水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し
、固化した残渣にn−ヘキサンを加えてかなし、乾燥し
、目的物13.6gを得た(収率95%)。
IHNMR(d6−DMSO)δ:
2 、08〜2 、58 (m、 2)() 。
2.96〜3.38 (m、4H)。
8・77 (s 、IH)
m、8−メルカプト−6,7−シヒドロー5H−シクロ
ペンタ[fl−s−トリアゾロ[1,5−a] ピリミ
ジンの合成 水硫化ナトリウム17.6g (0,22mol )を
水800−に溶解し、8−クロロ−6,7−シヒドロー
5H−シクロペンタ[fコーs−トリアゾロ[1,5−
aコピリミジン 13.5g(69mmol)を加えて
50℃で1時間攪拌した。
ペンタ[fl−s−トリアゾロ[1,5−a] ピリミ
ジンの合成 水硫化ナトリウム17.6g (0,22mol )を
水800−に溶解し、8−クロロ−6,7−シヒドロー
5H−シクロペンタ[fコーs−トリアゾロ[1,5−
aコピリミジン 13.5g(69mmol)を加えて
50℃で1時間攪拌した。
濾過後、水冷攪拌下2N塩酸で約pH1として析出物を
かなし、水洗、インプロパツール洗、エーテル洗後、乾
燥して目的物12.98gを得た(収率97,9%)。
かなし、水洗、インプロパツール洗、エーテル洗後、乾
燥して目的物12.98gを得た(収率97,9%)。
IHNMR(d、−DMSO)δ:
1.94〜2.47 (m、2H)。
2.65〜3.19 (m、4H)。
8.69(s、LH)
実施例35
7−アミノ−3−((6,7−シヒドロー5H−シクロ
ペンタ[fl−5−)リアゾロ[1,5−a] ピリミ
ジン−8−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カ
ルボン酸の合成 8−メルカプト−6,7−シヒドロー5H−シクロペン
タ [fl−s−1リアゾロ[1、5−a]ピリミジン
12 、8g (66、5mmol)、7−ACA
I8.1g (66,5mmol)、アセトニトリル
150wJの懸濁液に三フッ化ホウ素エチルエーテルコ
ンプレックス25d (0、2mol)を加え、これを
50℃で2時間攪拌した。
ペンタ[fl−5−)リアゾロ[1,5−a] ピリミ
ジン−8−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カ
ルボン酸の合成 8−メルカプト−6,7−シヒドロー5H−シクロペン
タ [fl−s−1リアゾロ[1、5−a]ピリミジン
12 、8g (66、5mmol)、7−ACA
I8.1g (66,5mmol)、アセトニトリル
150wJの懸濁液に三フッ化ホウ素エチルエーテルコ
ンプレックス25d (0、2mol)を加え、これを
50℃で2時間攪拌した。
反応液を氷冷して水300d中に注加し、濃アンモニア
水で約pH2,5として析出した結晶をかなし、水洗、
アセトン洗、エーテル洗浄後、乾燥して目的物10.7
1gを得た(収率40%)。
水で約pH2,5として析出した結晶をかなし、水洗、
アセトン洗、エーテル洗浄後、乾燥して目的物10.7
1gを得た(収率40%)。
IHNMRCCF3CO0D)δ:
2.24〜2.78 (m、2H)。
3.21〜3.64(m、4H)。
3.92(5,2H)
4.96 (ABq J=14Hz、2H)。
5.48(s、2H)。
9.20(5,IH)
実施例36
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(6,7−シヒドロー5H−
シクロペンタ[fl −3−)リアゾロ[1,5−a
] ピリジジン−8−イル)チオメチル]−3−セフ
ェム−4−カルボン酸・塩酸塩の合成 1.2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル
)−2−(I−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル)カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢酸
φ塩酸塩 11.5g(25mmol) 、 7−ア
ミノ−3−[6,7−シヒドロー5H−シクロペンタ[
f]−5−)リアゾロ[1,5−al ピリミジン−8
−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル14.8g (25、9mm
ol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 4.6g
(30mmol)をDMF 80−に溶解して氷冷し
、DCC6,2gを加えて氷冷しながら30分間攪拌し
、更に室温で1時間攪拌した。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(6,7−シヒドロー5H−
シクロペンタ[fl −3−)リアゾロ[1,5−a
] ピリジジン−8−イル)チオメチル]−3−セフ
ェム−4−カルボン酸・塩酸塩の合成 1.2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル
)−2−(I−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル)カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢酸
φ塩酸塩 11.5g(25mmol) 、 7−ア
ミノ−3−[6,7−シヒドロー5H−シクロペンタ[
f]−5−)リアゾロ[1,5−al ピリミジン−8
−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル14.8g (25、9mm
ol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 4.6g
(30mmol)をDMF 80−に溶解して氷冷し
、DCC6,2gを加えて氷冷しながら30分間攪拌し
、更に室温で1時間攪拌した。
反応液をか退校、同量のクロロホルムを加えて激しく攪
拌したエーテル1i中に滴下して析出物をかなし、エー
テルで洗浄した後、乾燥して目的物のジフェニルメチル
エステル24gを得た(収率95%)。
拌したエーテル1i中に滴下して析出物をかなし、エー
テルで洗浄した後、乾燥して目的物のジフェニルメチル
エステル24gを得た(収率95%)。
II 、 トリフルオロ酢酸60J、アニソール15.
ktの混液を氷冷し、これに前で得られたジフェニルメ
チルエステル7.6gを加えて30分間攪拌した後、激
しく攪拌したエーテル1i中に滴下して析出物をかなし
、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物4.1gを得
た(64.6%)。
ktの混液を氷冷し、これに前で得られたジフェニルメ
チルエステル7.6gを加えて30分間攪拌した後、激
しく攪拌したエーテル1i中に滴下して析出物をかなし
、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物4.1gを得
た(64.6%)。
’HNMR(’d6−DMSO)δ:
1.61 (s、6H)。
1.96〜2.38 (m、2H)。
2.98〜3.36 (m、4H)。
3.82(s、2H)。
4.43 (m、2H)。
5 、28 (d J=5Hz、 LH) 。
5.82〜6.14 (m、IH)。
6.83〜7.64 (m、4H)。
8.78 (s 、IH)
合成例4
7−メルカブトー5−メトキシカルボニル−2−メチル
−5−1リアゾロ[1,5−aコピリミジンの合成 1.7−クロロ−5−メトキシカルボニル−2−メチル
−5−トリアゾロ[1,5−al ピリミジンの合成 7−ヒドロキシ−5−メトキシカルボニル−2−メチル
−5−)リアゾロ[1,5−al ピリミジン 30.
5g(0,15mol)、オキシ−塩化リン300−の
混合物を氷冷して、N、N−ジメチルアニリン 18.
6J(0,15d)を5分間で滴下し、1時間還流攪拌
した後、濃縮して得られた残渣にクロロホルム300−
を加えて溶解し、これを水洗した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して固化した残渣にn−へ
キサンを加え、結晶をかなして乾燥し目的物11.19
gを得た(収率33.7%)。
−5−1リアゾロ[1,5−aコピリミジンの合成 1.7−クロロ−5−メトキシカルボニル−2−メチル
−5−トリアゾロ[1,5−al ピリミジンの合成 7−ヒドロキシ−5−メトキシカルボニル−2−メチル
−5−)リアゾロ[1,5−al ピリミジン 30.
5g(0,15mol)、オキシ−塩化リン300−の
混合物を氷冷して、N、N−ジメチルアニリン 18.
6J(0,15d)を5分間で滴下し、1時間還流攪拌
した後、濃縮して得られた残渣にクロロホルム300−
を加えて溶解し、これを水洗した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して固化した残渣にn−へ
キサンを加え、結晶をかなして乾燥し目的物11.19
gを得た(収率33.7%)。
’ HN M R(d 6− D M S O)δ:2
.64(s、3H)。
.64(s、3H)。
4.03 (s、3H)。
8.18(s、IH)
II 、 7−メルカブトー5−メトキシカルボニル−
2−メチル−5−)リアゾロ[1,5−al ピリミジ
ンの合成 水硫化ナトリウム12g (0,15mo4 )を水8
00−に溶解し、これに7−クロロ−5−メトキシカル
ボニル−2−メチル−5−)リアゾロ[1,5−aコ
ピリミジン l1g(48,5fflaoりを加えて室
温で40分間攪拌した。
2−メチル−5−)リアゾロ[1,5−al ピリミジ
ンの合成 水硫化ナトリウム12g (0,15mo4 )を水8
00−に溶解し、これに7−クロロ−5−メトキシカル
ボニル−2−メチル−5−)リアゾロ[1,5−aコ
ピリミジン l1g(48,5fflaoりを加えて室
温で40分間攪拌した。
これに2N塩酸を加えてpH2とし析出物をかなし、水
洗、イソプロパツール洗後、乾燥して目的物7.77g
を得た(収率71%)。
洗、イソプロパツール洗後、乾燥して目的物7.77g
を得た(収率71%)。
’HNMR(ds−DMSO)δ:
2.60 (s、3H)。
3.98 (s、3H)。
7.65(s、LH)
合成例5
5−カルボキシ−7−メルカブトー2−メチル−5−ト
リアゾロ[1,5−al ピリミジンの合成 7−メルカブトー5−メトキシカルボニル−2−メチル
ーS−トリアゾロ[1,5−al ピリミジン 7 、
7g (34mmol) 、 2N NaOH70−
の混合物を室温で2時間攪拌した後、氷冷し、SN
HC文でpH2とし、析出物を炉板し、水洗、アセトン
洗後、乾燥して目的物7.08gを得た(収率99%)
。
リアゾロ[1,5−al ピリミジンの合成 7−メルカブトー5−メトキシカルボニル−2−メチル
ーS−トリアゾロ[1,5−al ピリミジン 7 、
7g (34mmol) 、 2N NaOH70−
の混合物を室温で2時間攪拌した後、氷冷し、SN
HC文でpH2とし、析出物を炉板し、水洗、アセトン
洗後、乾燥して目的物7.08gを得た(収率99%)
。
”HNMR(da−DMSO)a :
2.55 (S、3H)。
7.58(s、LH)
合成例6
ツーアミノ−3−[(5−カルボキシ−2−メチル−3
−トリアゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)
チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸の合成 5−カルボキシ−7−メルカブトー2−メチル−5−ト
リアゾロ[1,5−al ピリミジン 7 、
0 g (33、3mmol) 、 7−AC
A9.07g (33,3mmol)、アセトニトリル
150−の懸濁液に三ツ−2化ホウ素エチルエーテルコ
ンプレックス 12 、3i (I00m+5ol)を
加え50℃で2時間攪拌した。
−トリアゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)
チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸の合成 5−カルボキシ−7−メルカブトー2−メチル−5−ト
リアゾロ[1,5−al ピリミジン 7 、
0 g (33、3mmol) 、 7−AC
A9.07g (33,3mmol)、アセトニトリル
150−の懸濁液に三ツ−2化ホウ素エチルエーテルコ
ンプレックス 12 、3i (I00m+5ol)を
加え50℃で2時間攪拌した。
これを氷冷して水300d中に注加し、濃アンモニア水
で約pH2,5とし析出物を炉板し、水洗、アセトン洗
後、乾燥して目的物9.98gを得た(収率70.9%
)。
で約pH2,5とし析出物を炉板し、水洗、アセトン洗
後、乾燥して目的物9.98gを得た(収率70.9%
)。
IHNMR(da−DMSO)a :
2.51 (s、3H)。
3.40 (5,2H)。
4 、52〜4 、77 (m、 2H) 。
5.02 (s、2H)。
8.22(5,IH)
合成例7
ツーアミノ−3−[(5−カルボキシ−2−メチル−5
−トリアゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)
チオメチルゴー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルの合成7−アミノ−3−[(5−カル
ボキシ−2−メチル−5−トリアゾロ[1,5−al
ピリミジン−7−イル)チオメチルコー3−セフェムー
4−カルボン酸 9 、9 g (23mmol) 、
メタノール70−1塩化メチレン200dの1g、濁液
にベンゾフェノンヒドラゾン19.63[(I001層
Olン、醇化第二水銀(黄色)21.66g(I00m
mol) 、 n−ヘキサン 150−より合成した
ジフェニルジアゾメタンを塩化メチレン30−の溶液と
して2時間で滴下後、室温で12時間攪拌した。
−トリアゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)
チオメチルゴー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルの合成7−アミノ−3−[(5−カル
ボキシ−2−メチル−5−トリアゾロ[1,5−al
ピリミジン−7−イル)チオメチルコー3−セフェムー
4−カルボン酸 9 、9 g (23mmol) 、
メタノール70−1塩化メチレン200dの1g、濁液
にベンゾフェノンヒドラゾン19.63[(I001層
Olン、醇化第二水銀(黄色)21.66g(I00m
mol) 、 n−ヘキサン 150−より合成した
ジフェニルジアゾメタンを塩化メチレン30−の溶液と
して2時間で滴下後、室温で12時間攪拌した。
この反応液を濾過後、濃縮して得られた残渣にイソプロ
ピルエーテルを加えて結晶化し、炉板し乾燥して目的物
11.57gを得た(収率66.6%)。
ピルエーテルを加えて結晶化し、炉板し乾燥して目的物
11.57gを得た(収率66.6%)。
’HNMR(da−DMSO)8 :
2.65 (S、3H)。
3.58〜3.82 (m、2H)。
4.23〜4.48 (m、2H)。
4.83〜5.17 (m、2H)。
7.02〜8.05 (m、23H)
実施例37
7− [2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(5−カルボキシ−2−メチ
ル−s−トリアゾロ(I,5−al ピリミジン−7−
イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸・
塩酸塩の合成 1.2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル
)−2−(I−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル)カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢酸
・塩酸塩 5.52g(I2mmol) 、 7−ア
ミノ−3−[(5−カルボキシ−2−メチル−s−トリ
アゾロ[1、5−al ピリミジン−7−イル)チオメ
チルゴー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル 11.5g(I5,2mmol)、l−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール 2 、3 g (I5m
mal)をDMF 40−に溶解して氷冷し、DCC
3、1g (I5mmol)を加えて氷冷しながら30
分間撹拌して更に室温で1時間攪拌した。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(5−カルボキシ−2−メチ
ル−s−トリアゾロ(I,5−al ピリミジン−7−
イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸・
塩酸塩の合成 1.2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル
)−2−(I−[3−(3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル)カルバゾイル]−1−メチルエトキシイミノ)酢酸
・塩酸塩 5.52g(I2mmol) 、 7−ア
ミノ−3−[(5−カルボキシ−2−メチル−s−トリ
アゾロ[1、5−al ピリミジン−7−イル)チオメ
チルゴー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル 11.5g(I5,2mmol)、l−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール 2 、3 g (I5m
mal)をDMF 40−に溶解して氷冷し、DCC
3、1g (I5mmol)を加えて氷冷しながら30
分間撹拌して更に室温で1時間攪拌した。
反応液を濾過後、同量のクロロホルムを加えて激しく攪
拌したエーテル4文中に滴下して析出物を炉板し、エー
テルで洗浄した後、乾燥して目的物のジフェニルメチル
エステル13.8[を得た(収率96%)。
拌したエーテル4文中に滴下して析出物を炉板し、エー
テルで洗浄した後、乾燥して目的物のジフェニルメチル
エステル13.8[を得た(収率96%)。
II 、 )リフルオロ酸930ak、アニソールlO
d混液を氷冷し、これに前で得られたジフェニルメチル
エステル3 、26 g (2、7mmol)を加えて
30分間攪拌した後、激しく攪拌したエーテル1文中に
滴下して析出物を戸数し、エーテルで洗浄した後、乾燥
して目的物1.46gを得た(収率62.5%)。
d混液を氷冷し、これに前で得られたジフェニルメチル
エステル3 、26 g (2、7mmol)を加えて
30分間攪拌した後、激しく攪拌したエーテル1文中に
滴下して析出物を戸数し、エーテルで洗浄した後、乾燥
して目的物1.46gを得た(収率62.5%)。
IHNMR(d6−DMSO)δ:
1.60(s、6H)。
2.62 (s、3H)。
3.81 (bs、2H)。
4.60 (bs、2H)。
5 、34 (d J=5Hz、 IH) 。
5 、82〜6 、22 (m、 IH)、 。
6.83〜7.60 (m、4H)。
7.93(s、IH)
実施例38〜4工
実施例37と同様にして下記の化合物を合成した。
実施例38
7− (2−[2−−アミノ−1,3−チアゾール−4
−イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシ
ベンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミ
ノコアセトアミド)−3=[(s−)リアゾロ[1,5
−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−
セフェムー4−カルボン酸・塩酸塩 ’HNMR(da−DMSO)δ: 1.80(S、6H)。
−イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシ
ベンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミ
ノコアセトアミド)−3=[(s−)リアゾロ[1,5
−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−
セフェムー4−カルボン酸・塩酸塩 ’HNMR(da−DMSO)δ: 1.80(S、6H)。
3.78 (s、2H)。
4.53 (m、2H)。
5 、38 (d J=4Hz、 IH)、 。
5.88〜6.17 (m、IH)。
6.78〜7.66 (m、5H)。
8、.22 (m、2H)
実施例39
7− <2− [2−アミノ−1,3−チアゾール−4
−イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシ
ベンゾイル)カルバゾイル)−i−メチルエトキシイミ
ノ]アセトアミド)−3−[(5、6−シメチルーs−
)リアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チ
オメチル]−3−セ2エムー4−カルボン酸・塩酸塩 lHNMR(ds DMSO)δ: 1.62(5,6H)。
−イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシ
ベンゾイル)カルバゾイル)−i−メチルエトキシイミ
ノ]アセトアミド)−3−[(5、6−シメチルーs−
)リアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チ
オメチル]−3−セ2エムー4−カルボン酸・塩酸塩 lHNMR(ds DMSO)δ: 1.62(5,6H)。
2.51 (s、3H)。
2.63 (s、3H)。
3.73(S、2H)。
4.43 (bs、2H)。
2 、54 (d J=4Hz、 IH) 。
5.76〜6.L1 (m、IH)。
6.81〜7.62 (m、4H)。
8.72(s、IH)
実施例40
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[L−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルシイル)−1−メチルエトキシイミノ]
アセトアミド−3−[(2−カルボキシ−5−1リアゾ
ロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]
−3−セフェムー4−カルボン酸・塩酸塩 実施例41 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド) −3−[(2−力ルポキシ−5,6
−シメチルーS−)リアゾロ[1,5−alピリミジン
−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボ
ン酸−塩酸塩 ’HNMR(da DMSO) δ :1.63
(s、6H) 。
イル] −2−[L−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルシイル)−1−メチルエトキシイミノ]
アセトアミド−3−[(2−カルボキシ−5−1リアゾ
ロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]
−3−セフェムー4−カルボン酸・塩酸塩 実施例41 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド) −3−[(2−力ルポキシ−5,6
−シメチルーS−)リアゾロ[1,5−alピリミジン
−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボ
ン酸−塩酸塩 ’HNMR(da DMSO) δ :1.63
(s、6H) 。
2.52(s、3H) 。
2.68 (s、3H) 。
3.81 (s、2H) 。
4.45 (bs、2H) 。
5 .28 (d J=5Hz、IH) 。
5.30〜6.21 (m、LH) 。
6 、 83〜7 、 72 (m、 4H)
試験例3 カニクイザルに、実施例2、実施例25及び実施例28
で得られた化合物を、それぞれ20mg/ −kg注
射投与し、血中半減期を求めた。結果を表4に示す。
試験例3 カニクイザルに、実施例2、実施例25及び実施例28
で得られた化合物を、それぞれ20mg/ −kg注
射投与し、血中半減期を求めた。結果を表4に示す。
なお、化合物の濃度測定は、HPLC法で行ない、カラ
ムは、ツバパックC18又はマイクロポンダパックCl
8(ウォーターズ社製)を用いた。なお、対照薬物とし
てはセフピラミドを用いた。
ムは、ツバパックC18又はマイクロポンダパックCl
8(ウォーターズ社製)を用いた。なお、対照薬物とし
てはセフピラミドを用いた。
表4
セ フ ピ ラ ミ ド
2 、5表4から明らかな様に、本発明
の化合物は、カニクイザルでセフピラミドより血中半減
期が長い。セフピラミドは既存セファロスポリン中、血
中持続時間の長いセファロスポリンとして知られており
、一方、β−ラクタム化合物の血中半減期は、サルとヒ
トでよい相関を示すことがY、 5avadaら(J、
Pharmaco、、 Biopharma、、 1
2゜241 (I984))によって報告されている。
2 、5表4から明らかな様に、本発明
の化合物は、カニクイザルでセフピラミドより血中半減
期が長い。セフピラミドは既存セファロスポリン中、血
中持続時間の長いセファロスポリンとして知られており
、一方、β−ラクタム化合物の血中半減期は、サルとヒ
トでよい相関を示すことがY、 5avadaら(J、
Pharmaco、、 Biopharma、、 1
2゜241 (I984))によって報告されている。
従って、表4の結果は該化合物のヒトでの血中半減期が
セフピラミドより長いことを示唆し、少ない投与回数で
他剤と同等又はそれ以上の臨床効果が得られる等の高い
有用性が期待できる。
セフピラミドより長いことを示唆し、少ない投与回数で
他剤と同等又はそれ以上の臨床効果が得られる等の高い
有用性が期待できる。
試験例4
前記各実施例で得られた化合物(ナトリウム塩)の最小
発育阻止法度(MIC)を日本化学療法学会標準法に準
じて測定した。結果を表5及び表6に示す。
発育阻止法度(MIC)を日本化学療法学会標準法に準
じて測定した。結果を表5及び表6に示す。
なお、表6に於て、対照化合物としてセフタジジム(C
AZ)を用いた。
AZ)を用いた。
表5から明らかな様に本発明の化合物はグラム陽性及び
グラム陰性菌に対し有効で、抗菌スペクトラムが広い。
グラム陰性菌に対し有効で、抗菌スペクトラムが広い。
特に緑l菌をはじめとするブドウ糖非醗酵菌に対して第
三世代系セファロスポリンよりも強い抗菌活性を示す。
三世代系セファロスポリンよりも強い抗菌活性を示す。
表6から明らかな様に本発明の化合物は、第三世代系セ
ファロスポリンの一つであるセフタジジム耐性の臨床分
離株に対して強い抗菌活性を示す・ 合成例8 7− (2−(2−ホルミルアミノ−1,3−チアゾー
ル−4−イル)−2−[1−(3−ホルミルカルバゾイ
ル)−1−メチルエトキシイミノ]アセトアミド)−3
−[(3−カルボキシ−5=メチルピラゾロ[1,5−
a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの合成 2−(2−ホルミルアミノ−1,3−チアゾール−4−
イル)−2−[1−(3−ホルミルカルバゾイル)−1
−メチルエトキシイミノコ酢酸1 、72g (5mm
ol) 、 7−アミノ−3−[(3−カルボキシ−5
−メチルピラゾロ(I、5−a] ピリミジン−7−イ
ル)チオメチルゴー3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル4.15g (5,5mmol)
及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0 、92 g
(6mmol)を0MF20−に溶解して氷冷し、D
CCl、24g(5mmol)を加えて氷冷しながら3
0分間攪拌し、更に室温で1時間攪拌した。反応液を濾
過後、同量のクロロホルムを加えて激しく攪拌したエー
テル1文中に滴下して析出物をかなし、エーテルで洗浄
した後、乾燥し得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶離液:クロロホルム〜2%メタノー
ルークロロホルム)にて精製して目的物3.3gを得た
。(収率61%) IHNMR(d6−DMSO)δ: 1.58(s、6H)。
ファロスポリンの一つであるセフタジジム耐性の臨床分
離株に対して強い抗菌活性を示す・ 合成例8 7− (2−(2−ホルミルアミノ−1,3−チアゾー
ル−4−イル)−2−[1−(3−ホルミルカルバゾイ
ル)−1−メチルエトキシイミノ]アセトアミド)−3
−[(3−カルボキシ−5=メチルピラゾロ[1,5−
a]ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの合成 2−(2−ホルミルアミノ−1,3−チアゾール−4−
イル)−2−[1−(3−ホルミルカルバゾイル)−1
−メチルエトキシイミノコ酢酸1 、72g (5mm
ol) 、 7−アミノ−3−[(3−カルボキシ−5
−メチルピラゾロ(I、5−a] ピリミジン−7−イ
ル)チオメチルゴー3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル4.15g (5,5mmol)
及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0 、92 g
(6mmol)を0MF20−に溶解して氷冷し、D
CCl、24g(5mmol)を加えて氷冷しながら3
0分間攪拌し、更に室温で1時間攪拌した。反応液を濾
過後、同量のクロロホルムを加えて激しく攪拌したエー
テル1文中に滴下して析出物をかなし、エーテルで洗浄
した後、乾燥し得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶離液:クロロホルム〜2%メタノー
ルークロロホルム)にて精製して目的物3.3gを得た
。(収率61%) IHNMR(d6−DMSO)δ: 1.58(s、6H)。
2.67 (s、3H)。
3.44(s、2H)。
4.35 (bs、2H)。
5 、49 (d 、 J=!3Hz、 LH) 。
5.94〜6.42 (m、IH)。
6.98〜7.90 (m、22H)。
8.25(s、IH)。
8.73(s、IH)。
8.96(S、LH)
実施例42
7− [2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル)−2−(I−カルバゾイル−1−メチルニトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−[(3−カルボキシ−5
−メチルピラゾロ[1゜5−a] ピリミジン−7−イ
ル)チオメチルゴー3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル・2塩酸塩の合成 メタノール40WJを氷冷し、オキシ塩化リン1 、3
8 g (9mmol)を加え、次に7− (2−(2
−ホルミルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−
2−[L−(3−ホルミルカルバゾイル)−1−メチル
エトキシイミノ]アセトアミド’t −3−[(3−カ
ルボキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ
ン−7−イル)チオメチルゴー3−セフェム−4−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル3 、25 g (3
mmol)を加えて氷冷しながら1時間攪拌した。これ
を激しく攪拌したエーテル50〇−中に滴下して析出物
をかなし、乾燥して目的物3.28gを得た。(収率9
9%) ”HNMR(d、−DMSO)δ: 1.60(s、6H)。
イル)−2−(I−カルバゾイル−1−メチルニトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−[(3−カルボキシ−5
−メチルピラゾロ[1゜5−a] ピリミジン−7−イ
ル)チオメチルゴー3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル・2塩酸塩の合成 メタノール40WJを氷冷し、オキシ塩化リン1 、3
8 g (9mmol)を加え、次に7− (2−(2
−ホルミルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−
2−[L−(3−ホルミルカルバゾイル)−1−メチル
エトキシイミノ]アセトアミド’t −3−[(3−カ
ルボキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジ
ン−7−イル)チオメチルゴー3−セフェム−4−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル3 、25 g (3
mmol)を加えて氷冷しながら1時間攪拌した。これ
を激しく攪拌したエーテル50〇−中に滴下して析出物
をかなし、乾燥して目的物3.28gを得た。(収率9
9%) ”HNMR(d、−DMSO)δ: 1.60(s、6H)。
2 、’65 (s 、 3H) 。
3.44(s、2H)。
4.37 (bs、2H)。
5.50 (d、J=5Hz、IH)。
5.92〜6.38 (m、LH) 。
16 .96〜7.96 (m、22H) 。
8.98(s、IH)
実施例43
7− [2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル)−2−(I−カルバゾイル−1−メチルエトキシ
イミノ)アセI・アミトコ−3−[(3−カルボキシ−
5−メチルピラゾロ[1゜5−a] ピリミジン−7−
イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸−
2塩酸塩の合成 トリプルオロ酢酸25.n!、アニソール7dの混液を
氷冷し、これに、7− [2−(2−アミノ−1,3−
チアゾール−4−イル)−2−(I−力ルバゾイル−1
−メチルエトキシイミノ)アセトアミド] −3−[(
3−カルボキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]
ピリミジン−7−イル)チオメチルコー3−セフェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・2塩酸塩3
.28g(3mmol)を加えて30分間攪拌後、激し
く攪拌したエーテル50〇−中に滴下して析出物を戸取
し、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物2.25g
を得た。(収率98%) ’HNMR(d、a−DMSO’)δ:1.58(s、
6H)。
イル)−2−(I−カルバゾイル−1−メチルエトキシ
イミノ)アセI・アミトコ−3−[(3−カルボキシ−
5−メチルピラゾロ[1゜5−a] ピリミジン−7−
イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸−
2塩酸塩の合成 トリプルオロ酢酸25.n!、アニソール7dの混液を
氷冷し、これに、7− [2−(2−アミノ−1,3−
チアゾール−4−イル)−2−(I−力ルバゾイル−1
−メチルエトキシイミノ)アセトアミド] −3−[(
3−カルボキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]
ピリミジン−7−イル)チオメチルコー3−セフェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・2塩酸塩3
.28g(3mmol)を加えて30分間攪拌後、激し
く攪拌したエーテル50〇−中に滴下して析出物を戸取
し、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物2.25g
を得た。(収率98%) ’HNMR(d、a−DMSO’)δ:1.58(s、
6H)。
2 、63 (’5.3H) 。
3.77 (s、2H)。
4.45 (bs、2H)。
5 、32 (d 、 J=5Hz、IH) 。
5.75〜6.12 (m、IH)、。
6.96〜7.48 (m、2H)。
8.58(S、IH)
実施例44
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイルノ
コアセトアミド) −3−[(3−カルボキシ−5−メ
チルピラゾロ[1、5−a1ピリミジン−7−イル)チ
オメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸の合成 7− [2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル)−2−(I−カルバゾイル−1−メチルエトキシ
イミノ)アセトアミトコ−3−[(3−カルボキシ−5
−メチルピラゾロし1゜5−a] ピリミジン−7−イ
ル)チオメチルコー3−セフェムー4−カルボン!−2
fnM2塩2.4g (3、14mmol)を塩化メチ
レン30−に懸濁し、水冷攪拌下N、O−ビス(トリメ
チルシリル)アセトアミド6.39g (31,4mm
al)を加えて30分間攪拌した。得られた溶液を氷冷
し攪拌しながらこれに3,4−ジアセトキシ安息香酸ク
ロリド0 、9 g (3、5mmol)を加えて1時
間攪拌した。反応液をエーテル5−〇〇−中に注加し、
攪拌しながら少量のメタノールを加えて析出物をか取−
、エーテルで洗浄した後、乾燥した。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイルノ
コアセトアミド) −3−[(3−カルボキシ−5−メ
チルピラゾロ[1、5−a1ピリミジン−7−イル)チ
オメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸の合成 7− [2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル)−2−(I−カルバゾイル−1−メチルエトキシ
イミノ)アセトアミトコ−3−[(3−カルボキシ−5
−メチルピラゾロし1゜5−a] ピリミジン−7−イ
ル)チオメチルコー3−セフェムー4−カルボン!−2
fnM2塩2.4g (3、14mmol)を塩化メチ
レン30−に懸濁し、水冷攪拌下N、O−ビス(トリメ
チルシリル)アセトアミド6.39g (31,4mm
al)を加えて30分間攪拌した。得られた溶液を氷冷
し攪拌しながらこれに3,4−ジアセトキシ安息香酸ク
ロリド0 、9 g (3、5mmol)を加えて1時
間攪拌した。反応液をエーテル5−〇〇−中に注加し、
攪拌しながら少量のメタノールを加えて析出物をか取−
、エーテルで洗浄した後、乾燥した。
この結晶を水及び5%炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し
、攪拌しながら2N塩酸でpHを2とし、析出した結晶
を4戸数し、水洗した後、乾燥して目的物2.52gを
得た。(収率88%) IHNMR(d6−DMSO)a : 1 、57 (s、6H) 。
、攪拌しながら2N塩酸でpHを2とし、析出した結晶
を4戸数し、水洗した後、乾燥して目的物2.52gを
得た。(収率88%) IHNMR(d6−DMSO)a : 1 、57 (s、6H) 。
2.33 (s、6H)。
2 、62 (S 、3H) 。
3.83 (bs;2H)。
4.50 (bs、2H)。
5 、40 (d 、 J=5Hz、 IH) 。
5.92〜6.23 (m、IH)。
7 、10〜8 、18 (m、 5H) 。
8.70(s、IH)
実施例45〜53
実施例44と同様にして下記の化合物を合成した。
実施例45
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−5−メチ
ル−5−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−
イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸I
HNMR(d6−DMSO)δ: 1.64(s、6H)。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−5−メチ
ル−5−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−
イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸I
HNMR(d6−DMSO)δ: 1.64(s、6H)。
2.37(s、6H)。
2.69 (S、3H)。
3.85 (5,2H)。
4.60 (bs、2H)。
5 、44 (d 、 J=5Hz、 IH) 。
5.85〜6.24 (m、LH)。
6.84〜7.71 (m、5H)
実施例46
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイルノ
コアセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−s−トリ
アゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)チオメ
チル]−3−セフェムー4−カルボン酸 IHNMR(d、−DMSO)δ: 1.60 (s、6H)。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイルノ
コアセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−s−トリ
アゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イル)チオメ
チル]−3−セフェムー4−カルボン酸 IHNMR(d、−DMSO)δ: 1.60 (s、6H)。
2.35 (s、6H)。
3.82 (j、2H)。
4.57 (bs、2H)。
5.39 (d 、 J=5Hz、 IH) 。
5.86〜6.23 (m、 IH)。
6 、80〜7 、74 (m、 5H)8 、92
(d 、 J=4Hz、 IH)実施例47 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イルコー2− [1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(3−カルボキシ−5,6−
シメチルピラゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イ
ル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸 IHNMR(d6−DMSO)8 : 1 .62 (s、6H) 。
(d 、 J=4Hz、 IH)実施例47 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イルコー2− [1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(3−カルボキシ−5,6−
シメチルピラゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イ
ル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸 IHNMR(d6−DMSO)8 : 1 .62 (s、6H) 。
2.34(s、6H) 。
2.51 (s、3H) 。
2.64 Cs 、3H) 。
3 、 82 (S 、2H) 。
4.50 (bs、2H) 。
5 、 21 (d 、 J=5Hz、 IH)
。
。
5 .74〜6.18 (m、LH) 。
6 、 81〜7 、65 (m、 4H)
。
。
8.66(s、IH)
実施例48
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(5−メチル−2−トリフル
オロメチル−5−トリアゾロ[1,5−al ピリミジ
ン−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カル
ボン酸 ’HNMR(ds −DMS O)8 :1.64
(S、6H)。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(5−メチル−2−トリフル
オロメチル−5−トリアゾロ[1,5−al ピリミジ
ン−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カル
ボン酸 ’HNMR(ds −DMS O)8 :1.64
(S、6H)。
2.36 (s、6H) 。
2.70 (S 、3H) 。
3.83 (s、2H) 。
4.58 (bs、2H)。
5.40 (d’、J=5Hz、IH)。
5 .86〜6.20 (m、IH) ;6 、
82〜7 、77 (m、 5H)実施例49 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルニドキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−6,7−
シヒドロー5H−シクロペンタ[fコーs−トリアゾロ
[1,5−a]ピリミジン−8−イル)チオメチセコ−
3−セフェム−4−カルボン酸 ”HNMR(d6−DMSO)δ: 1.63 (s、6H)。
82〜7 、77 (m、 5H)実施例49 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルニドキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−6,7−
シヒドロー5H−シクロペンタ[fコーs−トリアゾロ
[1,5−a]ピリミジン−8−イル)チオメチセコ−
3−セフェム−4−カルボン酸 ”HNMR(d6−DMSO)δ: 1.63 (s、6H)。
1.98〜2.45 (m、8H)。
2 .88〜3 .42 (m、4H) 。
3.84(s、2H)。
4 、 48 (b S、、 2H) 。
5 .28 (d 、J=5Hz、18) 。
5 、 8 1〜6 、 L6 (m、 I
H) 。
H) 。
6 .88〜7 .67 (m、4H)実施例50
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(3−カルボキシ−6,7−
シヒドロー5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1,
5−al ピリミジン−8−イル)チオメチセコ−3−
セフェム−4−カルボン酸 IHNMR(ds−DMSO)8 : 1.62(s、6H)。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(3−カルボキシ−6,7−
シヒドロー5H−シクロペンタ[f] ピラゾロ[1,
5−al ピリミジン−8−イル)チオメチセコ−3−
セフェム−4−カルボン酸 IHNMR(ds−DMSO)8 : 1.62(s、6H)。
2 、0〜2 、46 (m、 8H) 。
2.81〜3.40 (m、4H)。
3.85 (s、2H)。
4.50 (bs、2H) 。
5 .25 (d 、J=5Hz、LH) 。
5 .83〜6.15 (m、IH) 。
6.89〜7.66 (m、4H) 。
8.68(s、IH)
実施例51
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(2,5−ジメチルピラゾロ
[1,5−al ピリミジン−7−イル)チオメチル
]−3−セフェムー4−カルボン酸 ”HNMR(d6−DMSO)δ: 1 、63 (S 、6H) 。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(2,5−ジメチルピラゾロ
[1,5−al ピリミジン−7−イル)チオメチル
]−3−セフェムー4−カルボン酸 ”HNMR(d6−DMSO)δ: 1 、63 (S 、6H) 。
2.33 (s、6H)。
2.48 (s、3H)。
2.60 (s、3H)。
3.84(s、2H)。
4.48 (bs、2H)。
5.44 Cd 、J=5Hz、IH) 。
5.86〜6.20 (m、 IH) 。
6.45(s、IH)。
6.88〜7.43 (m、5H)
実施例52
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(5−メチルピラゾロ[1,
5−al ピリミジン−7−イル)チオメチル〕−3−
セフェムー4−カルボン酸 ”HNMR(da DMSO)δ: 1.58 (s、6H)。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(5−メチルピラゾロ[1,
5−al ピリミジン−7−イル)チオメチル〕−3−
セフェムー4−カルボン酸 ”HNMR(da DMSO)δ: 1.58 (s、6H)。
2.37 (s、6H)。
2.61 (s、3H)。
3.84(s、2H)。
4.54(bs、2H)、 。
5 、44 (d 、 J=5Hz、 IH) 。
5.88〜6.20 (m、IH)。
6 .74 (d 、J=2Hz、IH) 。
6 .96〜7.66 (m、5H) 。
8 、 37 (d 、 J=2Hz、 1’H
)実施例53 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イルコー2− [1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(3−カルボキシ−5−メチ
ルピラゾロ[1゜5−a]ピリミジン−7−イル)チオ
メチル]−3−セフェムー4−カルボン酸ナトリウム塩
の合成 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(3−カルボキシ−5−メチ
ルピラゾロ[1゜5−al ピリミジン−7−イル)チ
オメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸2.5g(
2,7mmol)に水200−を加えて懸濁液とし、こ
れに、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えPH6で溶
解した。
)実施例53 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イルコー2− [1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(3−カルボキシ−5−メチ
ルピラゾロ[1゜5−a]ピリミジン−7−イル)チオ
メチル]−3−セフェムー4−カルボン酸ナトリウム塩
の合成 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジアセトキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(3−カルボキシ−5−メチ
ルピラゾロ[1゜5−al ピリミジン−7−イル)チ
オメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸2.5g(
2,7mmol)に水200−を加えて懸濁液とし、こ
れに、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えPH6で溶
解した。
これを水で充填したHP20 100−のカラムに吸着
せしめた後、水で洗浄した。次に50%メタノール−水
で目的物を溶出し、メタノールを留去した後、凍結乾燥
して目的物1.69gを得た。(収率67%) ”HNMR(ds DMSO) δ二1.62 (s
、6H)。
せしめた後、水で洗浄した。次に50%メタノール−水
で目的物を溶出し、メタノールを留去した後、凍結乾燥
して目的物1.69gを得た。(収率67%) ”HNMR(ds DMSO) δ二1.62 (s
、6H)。
2.36 (s、6H)。
2.66 (s、3H)。
3.84(s、2H)。
4.50 (bs、2H)。
5 、42 (d 、 J=5Hz、 1B) 。
5.88〜6.23 (m、LH)。
6.98〜7.99 (m、5H)。
8.68(s、IH)
実施例54〜58
実施例25と同様にして下記実施例54.57及び58
の化合物を、実施例37と同様にして下記実施例55及
び56の化合物を合成した。
の化合物を、実施例37と同様にして下記実施例55及
び56の化合物を合成した。
実施例54
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド)−3−[(3−カルボキシピラゾロ[
1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]
−3−セフェムー4−カルボン酸 IHNMR(d6−DMSO)δ: 1.58 (s、6H)。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド)−3−[(3−カルボキシピラゾロ[
1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]
−3−セフェムー4−カルボン酸 IHNMR(d6−DMSO)δ: 1.58 (s、6H)。
3.78 (s、2H)。
4.62 (bs 、2H)。
5.44 (d 、J=5Hz、IH)。
5 、85〜6 、18 (m、 LH)。
6.85〜7.63 (m、6H)。
8.72(S、IH)
実施例55
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3=[(5−メチル−2−トリフル
オロメチル−S−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジ
ン−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カル
ボン酸 ’HNMR(da−DMSO)8 :1.63 (
s、6H) 。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3=[(5−メチル−2−トリフル
オロメチル−S−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジ
ン−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カル
ボン酸 ’HNMR(da−DMSO)8 :1.63 (
s、6H) 。
2.72 (s、3H) 。
3.82 (s、2H) 。
4.58 (bs、2H)。
5 .40 (d 、J=5Hz、IH) 。
5.90〜6.22 (m、IH) 。
6 、 84〜7 、78 (m、 5H)実
施例56 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド) −3−[(2−カルボキシ−°S−
トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ
メチセコ−3−セフェム−4−カルボン酸 IHNMR(d6−DMSO)δ: 1.58 (s、6H)。
施例56 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド) −3−[(2−カルボキシ−°S−
トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ
メチセコ−3−セフェム−4−カルボン酸 IHNMR(d6−DMSO)δ: 1.58 (s、6H)。
3.82 (s、2H)。
4.53 (bs、2H)。
5 、38 (d 、 J=5Hz、 IH) 。
5.88〜6.22 (m、LH)。
6.78〜7.76 (m、5H)。
8 、93 (d 、 J=4Hz、 IH)実施例5
7 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イルコー2− [1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(2,5−ジメチルピラゾロ
[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]
−3−セフェムー4−カルボン酸 ”HNMR(d6−DMSO)δ: 1.64(s、6H−)。
7 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イルコー2− [1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(2,5−ジメチルピラゾロ
[1,5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]
−3−セフェムー4−カルボン酸 ”HNMR(d6−DMSO)δ: 1.64(s、6H−)。
2.47 (s、3H)。
2.58 (s、3H)。
3.86 (s、2H) 。
4.48 (bs、2H) 。
5 .47 (d 、J=5Hz、IH) 。
5 .88〜6 .18 (m、IH) 。
6.48 (s 、IH)。
6 、 87〜7 、58 (m、 5H)実施
例58 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(5−メチルピラゾロ[1,
5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−
セフェムー4−カルボン酸 IHNMR(d6”−DMSO)δ: 1.52(s、6H)。
例58 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(5−メチルピラゾロ[1,
5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−
セフェムー4−カルボン酸 IHNMR(d6”−DMSO)δ: 1.52(s、6H)。
2.60 (s、3H)。
3.84 (s、2H)。
4.52 (bs、2H) 。
5 .42 (d 、J=5Hz、IH) 。
5.92〜6.24 (m、IH) 。
6 .74 (d 、J=2Hz、IH) 。
6.94〜7.64 (m、5H) 。
8 .37 (d 、J=2t(z、IH)実施例5
9 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−5−メチ
ル−s−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−
イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸二
ナトリウム塩の合成 7−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イルグリ
オキシルアミド)−3−[(2−カルボキシ−5−メチ
ル−s−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−
イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸5
.76g及び1−(2−アミンオキシ−2−メチルプロ
ピオニル)−2−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)
ヒドラジン・塩酸塩4.57gをジメチルアセトアミド
80−に溶解した。24時間後、この溶液を減圧下で濃
縮した。次いで、水250−を攪拌しながら加えた。沈
殿物を集め、水、アセトン及びエーテルで順次洗浄し、
減圧下40’Cで乾燥した。7− (2−[2−アミノ
−1,3−チアゾール−4−イル] −2−[1−(3
−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)カルバゾイル)
−i−メチルエトキシイミノコアセトアミド)−3−[
(2−カルボキシ−5−メチル−5−)リアゾロ[1,
5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−
セフェムー4−カルボン酸を得た。
9 7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−5−メチ
ル−s−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−
イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸二
ナトリウム塩の合成 7−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イルグリ
オキシルアミド)−3−[(2−カルボキシ−5−メチ
ル−s−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−
イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸5
.76g及び1−(2−アミンオキシ−2−メチルプロ
ピオニル)−2−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)
ヒドラジン・塩酸塩4.57gをジメチルアセトアミド
80−に溶解した。24時間後、この溶液を減圧下で濃
縮した。次いで、水250−を攪拌しながら加えた。沈
殿物を集め、水、アセトン及びエーテルで順次洗浄し、
減圧下40’Cで乾燥した。7− (2−[2−アミノ
−1,3−チアゾール−4−イル] −2−[1−(3
−(3,4−ジヒドロキシベンゾイル)カルバゾイル)
−i−メチルエトキシイミノコアセトアミド)−3−[
(2−カルボキシ−5−メチル−5−)リアゾロ[1,
5−a] ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−
セフェムー4−カルボン酸を得た。
この生成物2.07.gをジメチルホルムアミド2〇−
及びエタノール20−に溶解した。2N2−エチルカプ
ロン酸ナトリウム・アセトン溶液3−を加えた。沈殿し
たニナトリウム塩を集め、エタノール及びn−ヘキサン
で洗浄し、減圧下30℃で乾燥した。
及びエタノール20−に溶解した。2N2−エチルカプ
ロン酸ナトリウム・アセトン溶液3−を加えた。沈殿し
たニナトリウム塩を集め、エタノール及びn−ヘキサン
で洗浄し、減圧下30℃で乾燥した。
元素分析:CHN S
計算値 42.71 3.12’ 17.87 1
1.03%実測値 43.55 3.24 18.0
8 10.71%1−(2−アミンオキシ−2−メチル
プロピオニル)−2−’(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イル)ヒドラジン・塩酸塩は以下のようにして合成した
。
1.03%実測値 43.55 3.24 18.0
8 10.71%1−(2−アミンオキシ−2−メチル
プロピオニル)−2−’(3,4−ジヒドロキシベンゾ
イル)ヒドラジン・塩酸塩は以下のようにして合成した
。
アリルアルコール58g及びピリジン316gの塩化メ
チレン1文溶液にα−ブロモイソ酪酸230gを水冷下
請下した。1.5時間後、得られた混合物を3N塩酸1
4Q、に加え、有機層を分離し、0.5N塩酸、0.5
M炭酸水素ナトリウム水溶液及び水それぞれ1文で順次
洗浄した。次いで、溶媒を留去した。残液をN−ヒドロ
キシフタルイミド146.8g、炭酸カリウム165.
8g及びヨウ化カリウム20gのDMSO11懸濁液に
加えた。混合物を4時間60℃で攪拌した。
チレン1文溶液にα−ブロモイソ酪酸230gを水冷下
請下した。1.5時間後、得られた混合物を3N塩酸1
4Q、に加え、有機層を分離し、0.5N塩酸、0.5
M炭酸水素ナトリウム水溶液及び水それぞれ1文で順次
洗浄した。次いで、溶媒を留去した。残液をN−ヒドロ
キシフタルイミド146.8g、炭酸カリウム165.
8g及びヨウ化カリウム20gのDMSO11懸濁液に
加えた。混合物を4時間60℃で攪拌した。
冷却後、混合物を水6文に注ぎ、生成物を酢酸エチル3
文で抽出した。塩化ナトリウ□ム水溶液0.5文で2回
洗浄した後、溶媒を留去し、残渣をt−ブチルメチルエ
ーテル0.6fL及びヘキサン1.5文から再結晶して
m、p、51〜53℃の生成物を得た。
文で抽出した。塩化ナトリウ□ム水溶液0.5文で2回
洗浄した後、溶媒を留去し、残渣をt−ブチルメチルエ
ーテル0.6fL及びヘキサン1.5文から再結晶して
m、p、51〜53℃の生成物を得た。
工程1で得たアリルエステル187.6gをアセトニト
リル1.5.Qに溶解した。酢酸パラジウム(H)Ig
、亜リン酸トリエチル6.54及びN−メチルピロリジ
ン62.4gを加えた後、混合物を2時間室温で攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣を水0.5Qと酢酸エチル0.
5Mの間で分配した。次いで、水層を3N塩酸150d
でPH3〜4に調整した。冷却後、生成物を濾過した。
リル1.5.Qに溶解した。酢酸パラジウム(H)Ig
、亜リン酸トリエチル6.54及びN−メチルピロリジ
ン62.4gを加えた後、混合物を2時間室温で攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣を水0.5Qと酢酸エチル0.
5Mの間で分配した。次いで、水層を3N塩酸150d
でPH3〜4に調整した。冷却後、生成物を濾過した。
m、p 、133〜135℃
テル
トリフェニルホスフィン148.2g及びビス−(ベン
ゾチアゾール−2−イル)ジスルフィド187.9gの
塩化メチレン2文溶液を2時間室温で攪拌した。0〜5
°Cに冷却後、そこに工程2で得た酸98gを加え、0
〜5℃で更に3時間攪拌した。不溶物を枦去し、炉液を
濃縮した。残渣を酢酸エチル1文から結晶化した。濾過
した後、結晶を再びインプロパツールIQに懸濁し、吸
引濾過し、乾燥した。得られた生成物の融点は170〜
172°Cであった。
ゾチアゾール−2−イル)ジスルフィド187.9gの
塩化メチレン2文溶液を2時間室温で攪拌した。0〜5
°Cに冷却後、そこに工程2で得た酸98gを加え、0
〜5℃で更に3時間攪拌した。不溶物を枦去し、炉液を
濃縮した。残渣を酢酸エチル1文から結晶化した。濾過
した後、結晶を再びインプロパツールIQに懸濁し、吸
引濾過し、乾燥した。得られた生成物の融点は170〜
172°Cであった。
4.34−ジヒドロキシ 患 メチルエステル
3.4−ジヒドロキシ安息香酸180g、ジクロロエタ
ン360−、メタノール142+nl及びP−1ル工ン
スルホン酸18gの混合物をウォータm−セパレーター
を用いて流出物が透明になるまで煮沸した。溶媒を留去
し、残液をジエチルエーテル1.5文で混合し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液1文で1回、塩化ナトリウム水
溶液0.4文で2回洗浄した。再び溶媒を留去した後、
残渣をトルエン3文から再結晶して生成物を得た。
ン360−、メタノール142+nl及びP−1ル工ン
スルホン酸18gの混合物をウォータm−セパレーター
を用いて流出物が透明になるまで煮沸した。溶媒を留去
し、残液をジエチルエーテル1.5文で混合し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液1文で1回、塩化ナトリウム水
溶液0.4文で2回洗浄した。再び溶媒を留去した後、
残渣をトルエン3文から再結晶して生成物を得た。
m、p 、136〜1.37℃
5.1工土二乏ふ上ユ土2二上yヱ」ユ!」3.4−ジ
ヒドロキシ安息香酸メチルエステル120gをメタノー
ル34〇−及びヒドラジン水化物340−と3日間室温
で反応させた。次いで、そこに水340dを加え、溶媒
を減圧留去した。水の添加及び留去処理を2回繰り返し
た。次いで、生成物を水340.nlから結晶化した。
ヒドロキシ安息香酸メチルエステル120gをメタノー
ル34〇−及びヒドラジン水化物340−と3日間室温
で反応させた。次いで、そこに水340dを加え、溶媒
を減圧留去した。水の添加及び留去処理を2回繰り返し
た。次いで、生成物を水340.nlから結晶化した。
m、p、260°C(分解)
c、H,N20.:
C:49.70%、 計算値50.00%H: 4.
87%、 計算値 4.80%N:16.40%、 計
算値16.66%塩化メチレン1文中の3.4−ジヒド
ロキシベンゾヒドラジド23.2gにビス−トリメチル
シリルアセトアミド56.1tを加え、混合物を2時間
加熱還流した。室温に冷却後、そこに2−メチル−2−
(フタルイミドオキシ)プロピオン酸2−ベンゾチアゾ
ールチオールエステルを加え、24時間室温で攪拌した
。溶媒を留去した後、残渣をエタノール0.5JJ中で
数分煮沸し、溶媒を減圧留去した。エタノール0.51
から再結晶して生成物を得た。
87%、 計算値 4.80%N:16.40%、 計
算値16.66%塩化メチレン1文中の3.4−ジヒド
ロキシベンゾヒドラジド23.2gにビス−トリメチル
シリルアセトアミド56.1tを加え、混合物を2時間
加熱還流した。室温に冷却後、そこに2−メチル−2−
(フタルイミドオキシ)プロピオン酸2−ベンゾチアゾ
ールチオールエステルを加え、24時間室温で攪拌した
。溶媒を留去した後、残渣をエタノール0.5JJ中で
数分煮沸し、溶媒を減圧留去した。エタノール0.51
から再結晶して生成物を得た。
m、p、233〜235℃
C19HI3 N307 :
C:57.11%、 計算値57.14%H: 4.
41%、 計算値 4.29%N:10.49%、 計
算値10.52%1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル)−2−[2−メチル−2−(フタルイミドオキシ)
プロピオニル] ヒドラジン46.7gのエタノール4
004懸濁液にヒドラジン水化物5.85gを加え、混
合物を1時間室温で攪拌した。不溶物を枦去した後、溶
媒を留去し、残渣を再びエタノール120+n/中で混
合し、濾過し、5Nエタノール性塩酸23 、4dと混
合し、次いでジエチルエーテル0.5Mを滴下0混合し
た。結晶を生成するためにエタノール140iから再結
晶して生成物を得た。
41%、 計算値 4.29%N:10.49%、 計
算値10.52%1−(3,4−ジヒドロキシベンゾイ
ル)−2−[2−メチル−2−(フタルイミドオキシ)
プロピオニル] ヒドラジン46.7gのエタノール4
004懸濁液にヒドラジン水化物5.85gを加え、混
合物を1時間室温で攪拌した。不溶物を枦去した後、溶
媒を留去し、残渣を再びエタノール120+n/中で混
合し、濾過し、5Nエタノール性塩酸23 、4dと混
合し、次いでジエチルエーテル0.5Mを滴下0混合し
た。結晶を生成するためにエタノール140iから再結
晶して生成物を得た。
rH,p 、198〜201℃(分解)CuH,5N3
o5・HCl11C2H5oH:C:43.91%、
計算値44.39%H: 6.28%、 計算値 6
.30%N:12.04%、 計算値11.95%C1
:10.01%、 計算値10.08%7−(2−アミ
ノ−1,3−チアゾール−4−イルグリオキシルアミド
)−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−5−)リア
ゾロ[1、5−a] ピリミジン−7−イル)チオメ
チル]−3=セフェムー4−カルボン酸は以下のように
して合成した。
o5・HCl11C2H5oH:C:43.91%、
計算値44.39%H: 6.28%、 計算値 6
.30%N:12.04%、 計算値11.95%C1
:10.01%、 計算値10.08%7−(2−アミ
ノ−1,3−チアゾール−4−イルグリオキシルアミド
)−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−5−)リア
ゾロ[1、5−a] ピリミジン−7−イル)チオメ
チル]−3=セフェムー4−カルボン酸は以下のように
して合成した。
7−アミツセフアロスボラン酸20g及び7−メルカブ
トー5−メチル−5−)リアゾロ[1,5−al ピリ
ミジン−2−カルボン酸20gをアセトニトリル240
WJに懸濁し、20%三フッ化ホウ素−アセトニトリル
溶液を加えた。生じた溶液を12時間室温においた後、
水600+Jを加えた。アンモニア水でpHを2に調整
した。沈殿物を集め、水、テトラヒドロフラン及びエー
テルで順次洗浄した後、減圧下40℃で乾燥した。
トー5−メチル−5−)リアゾロ[1,5−al ピリ
ミジン−2−カルボン酸20gをアセトニトリル240
WJに懸濁し、20%三フッ化ホウ素−アセトニトリル
溶液を加えた。生じた溶液を12時間室温においた後、
水600+Jを加えた。アンモニア水でpHを2に調整
した。沈殿物を集め、水、テトラヒドロフラン及びエー
テルで順次洗浄した後、減圧下40℃で乾燥した。
7−アミノ−3−[(2−カルボキシ−5−メチル−s
、−)リアゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イル
)チオメチル]−3−セフェムー4−力ルポン酸を得た
。
、−)リアゾロ[1,5−al ピリミジン−7−イル
)チオメチル]−3−セフェムー4−力ルポン酸を得た
。
元素分析:CHN S
計算値 42.85 3.34 19.89 15.
18%実測値 41.94 3.8? 20.e、
4 15.10%7−アミノ−3−[(2−カルボキシ
−5−メチル−5−トリアゾロ[1,5−al ピリミ
ジン−7−イル)チオメチルゴー3−セフェム−4−カ
ルボン酸29.5gを塩化メチレン700−に懸濁した
。N、0−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド5
0.4−を加え、直ちに反応混合物を90分攪拌した。
18%実測値 41.94 3.8? 20.e、
4 15.10%7−アミノ−3−[(2−カルボキシ
−5−メチル−5−トリアゾロ[1,5−al ピリミ
ジン−7−イル)チオメチルゴー3−セフェム−4−カ
ルボン酸29.5gを塩化メチレン700−に懸濁した
。N、0−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド5
0.4−を加え、直ちに反応混合物を90分攪拌した。
この溶液を5°Cに冷却した。5−(2−ベンゾチアゾ
リル)−2−アミノチオ−4−チアゾールグリオキシラ
ード31.5gを加え、反応混合物を2時間室温で攪拌
した。この溶液を約100−まで濃縮後、メタノール5
00−を加えた。沈殿物を集め、減圧下40°Cで乾燥
した。7−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ルグリオキシルアミド)−3−[(2−カルボキシ−5
−メチル−5−)リアゾロ[1,5−al ピリミジン
−7−イル)チオメチルゴー3−セフェム−4−カルボ
ン酸を得た。
リル)−2−アミノチオ−4−チアゾールグリオキシラ
ード31.5gを加え、反応混合物を2時間室温で攪拌
した。この溶液を約100−まで濃縮後、メタノール5
00−を加えた。沈殿物を集め、減圧下40°Cで乾燥
した。7−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イ
ルグリオキシルアミド)−3−[(2−カルボキシ−5
−メチル−5−)リアゾロ[1,5−al ピリミジン
−7−イル)チオメチルゴー3−セフェム−4−カルボ
ン酸を得た。
元素分析:CHN S
計算値 41.6B 2.8 19.43 1E
f、88%実測値 41.8? 2.87 19.
24 18.51%実施例60 7− [2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(2,3−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−5−メチ
ル−5−)リアゾロ[1,5−al ピリミジン−7−
イル)チオメチルゴー3−セフェム−4−カルボン酸の
合成1−(2−アミノオキシ−2−メチルプロピオニル
)−2−(2,3−ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジ
ン・塩酸塩0.69gを7− (2−アミノ−1,3−
チアゾール−4−イルグリオキシルアミド)−3−[(
2−カルボキシ−5−メチル−s−トリアゾロ[1,5
−al ピリミジン−7−イル)チオメチルゴー3−セ
フェム−4−カルボン酸1.0gのジメチルアセトアミ
ド15−溶液に加えた。24時間後、減圧下30℃で溶
媒を留去した。水15−を加えると、直ちに、粗生成物
が沈殿した。これをメタノール1〇−及びトリエチルア
ミン0.54に再び溶解した。
f、88%実測値 41.8? 2.87 19.
24 18.51%実施例60 7− [2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(2,3−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−5−メチ
ル−5−)リアゾロ[1,5−al ピリミジン−7−
イル)チオメチルゴー3−セフェム−4−カルボン酸の
合成1−(2−アミノオキシ−2−メチルプロピオニル
)−2−(2,3−ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジ
ン・塩酸塩0.69gを7− (2−アミノ−1,3−
チアゾール−4−イルグリオキシルアミド)−3−[(
2−カルボキシ−5−メチル−s−トリアゾロ[1,5
−al ピリミジン−7−イル)チオメチルゴー3−セ
フェム−4−カルボン酸1.0gのジメチルアセトアミ
ド15−溶液に加えた。24時間後、減圧下30℃で溶
媒を留去した。水15−を加えると、直ちに、粗生成物
が沈殿した。これをメタノール1〇−及びトリエチルア
ミン0.54に再び溶解した。
lN2−エチルカプロン酸ナトリウム・酢酸エチル溶液
1.75−を加えると、ナトリウム塩が沈殿した。これ
を再び水10−に溶解した。IN塩#2.3−を加えて
、生成物を無色固体とじて得、エタノール及びエーテル
で洗浄し、乾燥した。7− (2−[2−アミノ−1,
3−チアゾール−4−イル] −2−[1−(3−(2
,3−ジヒドロキシベンゾイル)カルバゾイル)−1−
メチルエトキシイミノ]アセトアミド)−3−[(2−
カルボキシ−5−メチル−5−)リアゾロ[1,5−a
]ピリミジン−7−イル)チオメチルゴー3−セフェム
−4−カルボン酸を得た。
1.75−を加えると、ナトリウム塩が沈殿した。これ
を再び水10−に溶解した。IN塩#2.3−を加えて
、生成物を無色固体とじて得、エタノール及びエーテル
で洗浄し、乾燥した。7− (2−[2−アミノ−1,
3−チアゾール−4−イル] −2−[1−(3−(2
,3−ジヒドロキシベンゾイル)カルバゾイル)−1−
メチルエトキシイミノ]アセトアミド)−3−[(2−
カルボキシ−5−メチル−5−)リアゾロ[1,5−a
]ピリミジン−7−イル)チオメチルゴー3−セフェム
−4−カルボン酸を得た。
’HNMR(ds −DMSO) δ;1.49(s、
3H)。
3H)。
1.52(s、3H)。
2.61 (s、3H)。
3.64 (d、LH)。
3.82(d、IH)。
4.37 (d、IH)。
4.56 (d、LH)。
5.22(d、IH)。
5.88(dd、IH)。
6.87(s、IH)。
7.42(s、IH)。
6 .76 (m、IH) 。
6 .96 (m、IH) 。
7 .37 (m、LH) 。
9.63(d、LH)
1−(2−アミノオキシ−2−メチルプロピオニル)−
2−(2,3−ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジン・
塩酸塩は、実施例59と同様にして2,3−ジヒドロキ
シ安息香酸から製造することができる。
2−(2,3−ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジン・
塩酸塩は、実施例59と同様にして2,3−ジヒドロキ
シ安息香酸から製造することができる。
実施例61〜63
実施例59と同様にして下記の化合物を合成した。
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イルコー2− [1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−i−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド)−3−[(2−シアノ−5−メチル−
3−1リアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル
)チオメチルコー3−セフェムー4−カルボン酸 MS : 809 (M+He) IR: (KBr) 1770 IHNMR(ds −DMSO) δ :1.46
(s、3H)。
イルコー2− [1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−i−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド)−3−[(2−シアノ−5−メチル−
3−1リアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7−イル
)チオメチルコー3−セフェムー4−カルボン酸 MS : 809 (M+He) IR: (KBr) 1770 IHNMR(ds −DMSO) δ :1.46
(s、3H)。
1.51 (s、3H) 。
2 、 61 (s 、 3H) 。
3.42 (d、LH,J=17.5)。
3.76 (d、IH,J=17.5)。
4.41 (d、tH,J=+2.s)。
4.62 (d、IH,J=12.5) 。
5.10 (d、IH,J=s) 。
5.76(dd、IH,J=5.J=8) 。
6.76 (d、IH,J=7.5) 。
7.22 (dd、IH,J=7.5゜J=2.5)
。
。
7.29(d、IH,J=2.5)(これは1つの(s
、2H)の上に重なっている)。
、2H)の上に重なっている)。
7.91 (s、IH)。
9.24(s、IH,broad)。
9.56 (d、LH,J=8)。
9.60 (s 、LH,broad)。
9.90(s、LH,broad)。
10.00 (s、LH,broad)実施例62
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(3−カルボキシ−5−トリ
フルオロメチルピラゾロ[1,5−a] ピリミジン−
7−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン
酸MS : 881 (M+He) IR+ (KBr)1772 ’HNMR(da−DMSO)8 : 1.47(s、3H)。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
]アセトアミド)−3−[(3−カルボキシ−5−トリ
フルオロメチルピラゾロ[1,5−a] ピリミジン−
7−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン
酸MS : 881 (M+He) IR+ (KBr)1772 ’HNMR(da−DMSO)8 : 1.47(s、3H)。
1.50(s、3H)。
3.60 (d、IH,J=17.5)。
3.70 (d、IH,J=17.5)。
4.55(s、2H,broad)。
5.23 (d、LH,J=5)。
5.87 (dd 、IH,J=5 、J=8)。
6.74(d、IH,J=7.5)。
7.24(dd、1’H,J=7.5.J=2)。
7.30 (d、IH,J=2)。
7.30 (s、2H,broad)。
7.76 (S、IH) 。
8.79 (s、IH)。
9.24(5,IH)。
9.30(s、LH,broad)。
9.56 (s、IH,broad)。
9.64 (d、IH,J=8)。
10.00 (s、LH)。
13.0 (s、IH,broad)。
14.0 (s 、LH,broad)実施例63
7− (2−[2−アミノ−1,3−チアゾール−4−
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−5−トリ
フルオロメチル−5−)リアゾロ[1,5−a] ピリ
ミジン−7一イル)チオメチセコ−3−セフェム−4−
カルボン酸 IR: (KBr)1774 IHNMR(d6−DMSO) δ:1.47 (s
、3H)。
イル] −2−[1−(3−(3,4−ジヒドロキシベ
ンゾイル)カルバゾイル)−1−メチルエトキシイミノ
コアセトアミド)−3−[(2−カルボキシ−5−トリ
フルオロメチル−5−)リアゾロ[1,5−a] ピリ
ミジン−7一イル)チオメチセコ−3−セフェム−4−
カルボン酸 IR: (KBr)1774 IHNMR(d6−DMSO) δ:1.47 (s
、3H)。
1 、49 (s’、 3H) 。
3.66 (d、1)(、J=17.5)。
3.84(d、IH,J=17.5)。
4.60 (s 、2H,broad)。
5.24 (d 、LH,J=5)。
5.92 (dd、IH,J=5.J=8)。
6.74(d、IH,J=7)。
6.87(S、IH)。
7.24(dd、LH,J=8.に2)。
7.28 (d 、IH,J=2) L7.30 (
s、2H)。
s、2H)。
7.95(s、IH)。
9.22 (s、2H,broad)。
9.68 (d、l)(、J=8)。
10.01 (s、IH)。
14.10(s、2H,very broad)実
施例61〜63の化合物を製造するのに用いた7−(2
−アミノ−1,3−チアゾール−4−イルグリオキシル
アミド)中間体は実施例59と同様にして製造した。
施例61〜63の化合物を製造するのに用いた7−(2
−アミノ−1,3−チアゾール−4−イルグリオキシル
アミド)中間体は実施例59と同様にして製造した。
実施例64
実施例34と同様にして下記の化合物を合成した。
7−メルカブトー5−メチル−2−トリフルオロメチル
−5−)リアゾロ[1,5−a]ピリミジン IHNMR(d6−DMSO) δ :2.38
(s、3H) 。
−5−)リアゾロ[1,5−a]ピリミジン IHNMR(d6−DMSO) δ :2.38
(s、3H) 。
7.10(S、IH)
実施例65
実施例35と同様にして下記の化合物を合成した。
7−アミノ−3−[(5−メチル−2−トリフルオロメ
チル−s−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7
−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸 IHNMR(d6−DMSO)δ: 3 、 OI Cs 、 3H) 。
チル−s−トリアゾロ[1,5−a] ピリミジン−7
−イル)チオメチル]−3−セフェムー4−カルボン酸 IHNMR(d6−DMSO)δ: 3 、 OI Cs 、 3H) 。
3.92 (s 、2H)。
5.00 (ABq J=7H2,12’H2,2H
)。
)。
5 、60 (m’、 2B) 。
7.92(s、IH)
実施例66及び67
実施例13と同様にして下記の化合物を合成した。
実施例66
2.5−ジメチル−7−メルカプトピラゾロ[1,5−
a] ピリミジン ”HNMR(d+s−DMSO)a :2.36 (s
、3H)。
a] ピリミジン ”HNMR(d+s−DMSO)a :2.36 (s
、3H)。
2.42(5,3H)。
6.28(S、IH)
6.75(s、IH)
実施例67
7−メルカブトー5−メチルピラゾロ[1゜5−a]ピ
リミジン ”HNMR(c16 DMSO)δ: 2.42 (s、3H)。
リミジン ”HNMR(c16 DMSO)δ: 2.42 (s、3H)。
6.44(d J=2Hz、IH)。
6.83 (s、IH)。
8 、21 (d J=2Hz、 IH)実施例68
及び69 実施例17と同様にして下記の化合物を合成した。
及び69 実施例17と同様にして下記の化合物を合成した。
実施例68
7−アミノ−3−[(2,5−ジメチルピラゾロ[1,
5−a]ピリミジン−7−イル)チオメ啼 チル」−3−セフェム−4−カルボン酸IHNMR(d
a−DMSO)δ: 2.68 (j、3H)。
5−a]ピリミジン−7−イル)チオメ啼 チル」−3−セフェム−4−カルボン酸IHNMR(d
a−DMSO)δ: 2.68 (j、3H)。
2.92 (s、3H)。
3.90 (s、2H)。
4.95 (broad s、2H)。
5.53 (s、2H)。
6.79(s、LH)。
7.38(s、IH)
実施例69
7−アミノ−3−[(5−メチルピラゾロ[1,5−a
] ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフェ
ムー4−カルボン酸 IHNMR(d6−DMSO)δ: 2.90 (s、3H)。
] ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフェ
ムー4−カルボン酸 IHNMR(d6−DMSO)δ: 2.90 (s、3H)。
3.88 (s、2M)。
4 、80〜5 、03 (m、 2H) 。
5.49 (s、2H)。
7.00(d J=2Hz、LH)。
7.48 (s、IH)。
8 、64 (d J=2Hz、 IH)試験例5
前記各実施例で得られた化合物(ナトリウム塩)の最小
発育阻止濃度(MIC)を日本化学療法学会標準法に準
じて測定した。結果を表7及び表8に示す。
発育阻止濃度(MIC)を日本化学療法学会標準法に準
じて測定した。結果を表7及び表8に示す。
表7から明らかな様に本発明の化合物はグラム陽性及び
グラム陰性菌に対し有効で、抗菌スペクトラムが広い、
特に緑膿菌をはじめとするブドウ糖非醗酵菌に対して第
三世代系セファロスポリンよりも強い抗菌活性を示す。
グラム陰性菌に対し有効で、抗菌スペクトラムが広い、
特に緑膿菌をはじめとするブドウ糖非醗酵菌に対して第
三世代系セファロスポリンよりも強い抗菌活性を示す。
表8から明らかな様に本発明の化合物は、第三世代系セ
ファロスポリンであるセフタジジム耐性の臨床分離株に
対して強い抗菌活性を示す。
ファロスポリンであるセフタジジム耐性の臨床分離株に
対して強い抗菌活性を示す。
実施例70
下記の注射用製剤を作った。
注射用製剤1:
実施例1で得られた7−(2−[2−アミノ−1,3−
チアゾール−4−イル] −2−[1−(3−(3,4
−ジヒドロキシベンゾイル)カルバゾイル)−1−メチ
ルエトキシイミノコアセトアミド)−3−カルバモイル
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸・ナトリウム塩 ・・・・・・・・・・・・500mg 無菌の蒸留水 ・・・・・・・・・・・・全量を5−に
する量注射用製剤2: 実施例2で得られた7−(2−[2−アミノ−1,3−
チアゾール−4−イル]−2’−(I−(3−(3,4
−ジヒドロキシベンゾイル)カルバゾイル)−1−メチ
ルエトキシイミノ]アセトアミド)−3−[(2−カル
ボキシ−5−メチル−5−)リアゾロ[1,5−a]
ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー
4−カルボン酸・ナトリウム塩 ・・・・・・・・・・・・500mg 無菌の蒸留水 ・・・・・・・・・・・・全量を5−に
する量上記各化合物を無菌の萎留水に溶かし、注射用製
剤1及び2を得た。
チアゾール−4−イル] −2−[1−(3−(3,4
−ジヒドロキシベンゾイル)カルバゾイル)−1−メチ
ルエトキシイミノコアセトアミド)−3−カルバモイル
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸・ナトリウム塩 ・・・・・・・・・・・・500mg 無菌の蒸留水 ・・・・・・・・・・・・全量を5−に
する量注射用製剤2: 実施例2で得られた7−(2−[2−アミノ−1,3−
チアゾール−4−イル]−2’−(I−(3−(3,4
−ジヒドロキシベンゾイル)カルバゾイル)−1−メチ
ルエトキシイミノ]アセトアミド)−3−[(2−カル
ボキシ−5−メチル−5−)リアゾロ[1,5−a]
ピリミジン−7−イル)チオメチル]−3−セフェムー
4−カルボン酸・ナトリウム塩 ・・・・・・・・・・・・500mg 無菌の蒸留水 ・・・・・・・・・・・・全量を5−に
する量上記各化合物を無菌の萎留水に溶かし、注射用製
剤1及び2を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R_1及びR_2は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基であり;Mは水素、保護基又は体内
で容易に加水分解される脱離基であり;R′及びR″は
、それぞれ独立して、水素又は保護基であり;Aは、置
換もしくは非置換の多環性含窒素複素環で置換されたメ
ルカプト基又は次式(a): −OOCNR_3R_4(a) (式中、R_3及びR_4は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基である。) で示される基である。但し、R_1及びR_2が共に水
素である場合には、R_3及びR_4が共に水素を表す
ことはない。] で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩。 2、前記式( I )において、Aで表わされる多環性含
窒素複素環で置換されたメルカプト基が次式(b)、(
c)又は(d)もしくは(e): ▲数式、化学式、表等があります▼(b)▲数式、化学
式、表等があります▼(c) ▲数式、化学式、表等があります▼(d)▲数式、化学
式、表等があります▼(e) (式中、R_5、R_6、R_7、R_8、R_9、R
_1_0、R_1_1、R_1_2及びR_1_3は、
それぞれ独立して、水素、シアノ基、ハロゲンで置換さ
れていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基又は
保護基もしくは体内で容易に加水分解される脱離基で置
換されていてもよいカルボキシル基を示し、更に、R_
7とR_8、R_1_0とR_1_1及びR_1_2と
R_1_3とは、それぞれ一緒になって炭素数3〜4の
アルキレン基を形成していてもよい。) で示される基である特許請求の範囲第1項記載のβ−ラ
クタム化合物又はその薬学的に許容される塩。 3、有効成分として、一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R_1及びR_2は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基であり;Mは水素、保護基又は体内
で容易に加水分解される脱離基であり;R′及びR″は
、それぞれ独立して、水素又は保護基であり;Aは、置
換もしくは非置換の多環性含窒素複素環で置換されたメ
ルカプト基又は次式(a): −OOCNR_3R_4(a) (式中、R_3及びR_4は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基である。) で示される基である。但し、R_1及びR_2が共に水
素である場合には、R_3及びR_4が共に水素を表す
ことはない。] で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩を含有する細菌感染症治療用医薬組成物。 4、前記式( I )において、Aで表わされる多環性含
窒素複素環で置換されたメルカプト基が次式(b)、(
c)又は(d)もしくは(e): ▲数式、化学式、表等があります▼(b)▲数式、化学
式、表等があります▼(c) ▲数式、化学式、表等があります▼(d)▲数式、化学
式、表等があります▼(e) (式中、R_5、R_6、R_7、R_8、R_9、R
_1_0、R_1_1、R_1_2及びR_1_3は、
それぞれ独立して、水素、シアノ基、ハロゲンで置換さ
れていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基又は
保護基もしくは体内で容易に加水分解される脱離基で置
換されていてもよいカルボキシル基を示し、更に、R_
7とR_8、R_1_0とR_1_1及びR_1_2と
R_1_3とは、それぞれ一緒になって炭素数3〜4の
アルキレン基を形成していてもよい。) で示される基である特許請求の範囲第3項記載の細菌感
染症治療用医薬組成物。 5、一般式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、Mは水素、保護基又は体内で容易に加水分解さ
れる脱離基であり;Aは、置換もしくは非置換の多環性
含窒素複素環で置換されたメルカプト基又は次式(a)
: −OOCNR_3R_4(a) (式中、R_3及びR_4は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基である。) で示される基である。] で示される化合物と、 一般式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) [式中、R_1及びR_2は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基であり、R′及びR″は、それぞれ
独立して、水素又は保護基である。] で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応さ
せ、要すれば保護基を除去することを特徴とする一般式
( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中の記号は前記と同意義である。但し、R_1及び
R_2が共に水素である場合には、R_3及びR_4が
共に水素を表すことはない。]で示されるβ−ラクタム
化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。 6、一般式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) [式中、R_1及びR_2は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基であり;Mは水素、保護基又は体内
で容易に加水分解される脱離基であり;R′及びR″は
、それぞれ独立して、水素又は保護基であり;Aは、置
換もしくは非置換の多環性含窒素複素環で置換されたメ
ルカプト基又は次式(a): −OOCNR_3R_4(a) (式中、R_3及びR_4は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基である。) で示される基である。但し、R_1及びR_2が共に水
素である場合には、R_3及びR_4が共に水素を表す
ことはない。] で示される化合物と、 次式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、R″は、水素又は保護基である。)で示される
化合物又はその反応性誘導体とを反応させ、要すれば保
護基を除去することを特徴とする一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中の記号は前記と同意義] で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩の製造方法。 7、一般式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) [式中、R_1及びR_2は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基であり;Mは水素、保護基又は体内
で容易に加水分解される脱離基であり;R′及びR″は
、それぞれ独立して、水素又は保護基であり;Jはハロ
ゲン又はアセトキシ基である。] で示される化合物と、次式(VII): A′−SH(VII) (式中、A′は、置換又は非置換の多環性含窒素複素環
である。) で示される化合物とを反応させ、要すれば保護基を除去
することを特徴とする一般式( I ′):▲数式、化学
式、表等があります▼( I ′) [式中、A′、R_1、R_2、M、R′及びR″は前
記と同意義である。] で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩の製造方法。 8、一般式(IX): ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) [式中、Mは水素、保護基又は体内で容易に加水分解さ
れる脱離基であり;R′は、水素又は保護基であり;A
は、置換もしくは非置換の多環性含窒素複素環で置換さ
れたメルカプト基又は次式(a): −OOCNR_3R_4(a) (式中、R_3及びR_4は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基である。) で示される基である。] で示される化合物と、 一般式(X): ▲数式、化学式、表等があります▼(X) [式中、R_1及びR_2は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基であり、R″は水素又は保護基であ
る。] で示される化合物又はその塩とを反応させ、要すれば保
護基を除去することを特徴とする一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中の記号は前記と同意義である。但し、R_1及び
R_2が共に水素である場合には、R_3及びR_4が
共に水素を表すことはない。]で示されるβ−ラクタム
化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。 9、一般式(VIII): ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) [式中、R_1_4、R_1_5及びR_1_6は、そ
れぞれ独立して、水素、シアノ基、ハロゲンで置換され
ていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基又は保
護基もしくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換
されていてもよいカルボキシル基を示し、更に、R_1
_5及びR_1_6は、一緒になって炭素数3〜4のア
ルキレン基を形成していてもよく;Zは、窒素又はC−
R_6(式中、R_6は、水素、シアノ基、ハロゲンで
置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル
基又は保護基もしくは体内で容易に加水分解される脱離
基で置換されていてもよいカルボキシル基を示す。)で
ある。但し、Zが窒素であって、かつR_1_5及びR
_1_6が一緒になって炭素数3〜4のアルキレン基を
形成しない場合には、R_1_4は、水素、低級アルキ
ル基及び保護基又は体内で容易に加水分解される脱離基
で置換されていてもよいカルボキシル基を示さない。] で示される化合物。 10、一般式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) [式中、R_1及びR_2は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基であり;Mは水素、保護基又は体内
で容易に加水分解される脱離基であり;R′及びR″は
、それぞれ独立して、水素又は保護基であり;Aは、置
換もしくは非置換の多環性含窒素複素環で置換されたメ
ルカプト基又は次式(a): −OOCNR_3R_4(a) (式中、R_3及びR_4は、それぞれ独立して、水素
又は低級アルキル基である。) で示される基である。但し、R_1及びR_2が共に水
素である場合には、R_3及びR_4が共に水素を表す
ことはない。] で示される化合物。 11、一般式(II′) ▲数式、化学式、表等があります▼(II′) [式中、Mは水素、保護基又は体内で容易に加水分解さ
れる脱離基であり;R_1_4、R_1_5及びR_1
_6は、それぞれ独立して、水素、シアノ基、ハロゲン
で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキ
ル基又は保護基もしくは体内で容易に加水分解される脱
離基で置換されていてもよいカルボキル基を示し、更に
、R_1_5及びR_1_6は、一緒になって炭素数3
〜4のアルキレン基を形成していてもよく;Zは、窒素
又はC−R_6(式中、R_6は、水素、シアノ基、ハ
ロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、シクロ
アルキル基又は保護基もしくは体内で容易に加水分解さ
れる脱離基で置換されていてもよいカルボキシル基を示
す。)である。 但し、Zが窒素である場合、R_1_5及びR_1_6
は、一緒になって炭素数3〜4のアルキレン基を形成す
る。] で示される化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61-169860 | 1986-07-21 | ||
JP16986086 | 1986-07-21 | ||
JP61-273182 | 1986-11-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63239287A true JPS63239287A (ja) | 1988-10-05 |
Family
ID=15894282
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62179968A Pending JPS63239287A (ja) | 1986-07-21 | 1987-07-21 | β−ラクタム化合物、該化合物の製造方法及び該化合物を含有する細菌感染症治療用医薬組成物並びに該化合物の合成中間体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63239287A (ja) |
IS (1) | IS3239A7 (ja) |
MT (1) | MTP1006B (ja) |
MW (1) | MW5387A1 (ja) |
ZA (1) | ZA875252B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992002523A1 (en) * | 1990-08-02 | 1992-02-20 | Sankei Pharmaceutical Company Limited | Novel cephalosporin compound |
-
1986
- 1986-07-16 MT MT1006A patent/MTP1006B/xx unknown
-
1987
- 1987-07-10 IS IS3239A patent/IS3239A7/is unknown
- 1987-07-17 ZA ZA875252A patent/ZA875252B/xx unknown
- 1987-07-21 JP JP62179968A patent/JPS63239287A/ja active Pending
- 1987-07-21 MW MW53/87A patent/MW5387A1/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992002523A1 (en) * | 1990-08-02 | 1992-02-20 | Sankei Pharmaceutical Company Limited | Novel cephalosporin compound |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MW5387A1 (en) | 1988-05-11 |
ZA875252B (en) | 1988-04-27 |
IS3239A7 (is) | 1987-10-02 |
MTP1006B (en) | 1988-10-18 |
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