JPH01131186A - β−ラクタム化合物、該化合物の製造方法及び該化合物の合成中間体並びに該化合物を含有する細菌感染症治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［発明の目的］ （産業上の利用分野） 本発明は新規なβ−ラクタム化合物、更に詳しくは抗生
物質として有用な新規なセファロスポリン系化合物並び
にその製造方法、合成中間体及び用途に関する。 （従来の技術及びその問題点） 従来、β−ラクタム系抗生物質がグラム陰性菌及び陰性
菌に対し抗菌活性を有することは知られており、数多く
の化合物が実際に応用されてきた。就中、第三世代セフ
ァロスポリン系抗生物質と称される化合物が非常に広範
囲の抗菌スペクトルを有し、臨床上特に評価されている
。 しかしながら、上記化合物は数種類のものが実用に供さ
れているとはいえ、いずれも緑膿菌に対する抗菌力が劣
り、また或種のものは緑膿菌以外のグラム陰性菌に対し
ては非常に有効であるが、グラム陰性菌に対する活性が
劣り、更にセファロスポリンの使用頻度上昇に伴い、徐
々に増加しているセファロスポリン耐性獲得株が交叉耐
性を示すという欠点を有していた。 本発明者らは、こうした実状に鑑み、極めて広範囲で強
い抗菌力を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記
の一般式＋１１で示される化合物が細菌感染症治療用医
薬として優れた特性を有することを見い出し、本発明を
完成するに到ったものである。 ［発明の構成］ （問題点を解決するための手段及び作用）本発明は、一
般式（■）： ［式中、Ｒ１はアシル基であり二Ｍは水素、保護基又は
体内で容易に加水分解される脱離基であり；Ｂは、 次式（ｂ）： （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１の少なくとも一つは、 次式：　−Ａ　−ＯＲ４ （式中、Ｒ４は水素又は低級アルキル基であり：Ａは炭
素数１〜６の直鎖又は分岐状の°低級アルキレン基であ
る。） で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立して、
水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていてもよい
低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されていて
もよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護基も
しくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換されて
いてもよいカルボキシル基であり、更に、Ｒ９が前記式
ニーＡ−ＯＲ，で示される基である場合には、Ｒ８及び
Ｒ３は、−緒になって炭素数３〜４のアルキレン基を形
成していてもよく：Ｚは、窒素又は 次式：　　Ｃ−Ｒ，。 （式中、Ｒ１゜は水素、カルボキシル基、又は水酸基も
しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基である。） で示される基である。） で示される基である。］ で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩、その製造方法及び合成中間体並びに該化合物を
含有する細菌感染症治療用医薬組成物に関する。 なお、前記一般式（１）で示される化合物の水和物、有
機溶媒和物も当然本発明の技術的範囲に包含される。 そこで、前記式（Ｉｌに於て総括的に示されている各基
につき、まず具体的に説明を加える。 ８４１１１服 Ｒ＋で示されるアシル基は、カルボン酸から誘導され、
セファロスポリン化学で用いられる全ての有機基を含む
。 特に好ましいアシル基としては、２−（２−チエニル）
アセチル基及び 次式（ｃ）； Ｒ，−Ｃ−ＣＯ− Ｎ　　　　　　　　　（ｃ） ＼ ＯＲ。 ［式中、Ｒ？は複素環基であり；Ｒ１は水素、低級アル
キル基又は 次式（ｄ）、（ｅ）もしくは（ｆ）： Ｈａ　　　　　　　　　　　　　　Ｘ −Ｃ−Ｃ０ＯＨ（ｆ） （式中、Ｒｉ及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又は
低級アルキル基であり、Ｒ″は水素又は保護基であり、
Ｘは水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ
ゲンである。） で示される基である。］ 又は次式（ｇ）： （式中、Ｒ′は水素又は保護基である。）で示される基
並びに特開昭６２−１６４８７号、同６２−３３１８５
号、同５２−１０８９９７号、同５８−４９３８２号、
同５８−７４６８０号、同５９−１３９３８１号、同５
９−１６７５７６号、同６０−１６３８８４号又は同６
１−２６７５８３号公報記載のアシル基が挙げられる。 前記に於て、Ｒ１、Ｒ６及びＲ８で表される低級アルキ
ル基としては炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐アルキル
基が挙げられる１例えば、メチル基、エチル基、ｎ−も
しくは１ｓｏ−プロピル基等が挙げられる。Ｒ′で表さ
れる保護基としては、ジフェニルメチル基、ｔ−ブチル
基、ｐ−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基等が挙
げられる。Ｒ″で表される保護基としては、アセチル基
、プロピオニル基等の低級アシル基及びメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカル
ボニル基等が挙げられる。Ｘで表されるハロゲンとして
は塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられ、低級
アルキル基としては炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐ア
ルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−もしくは
１ｓｏ−プロピル基等が挙げられ、低級アルコキシ基と
しては炭素数１〜３のアルコキシ基、例えば、メトキシ
基、エトキシ基、ｎ−もしくはｉｓ。 −プロポキシ基等が挙げられる。 丘９韮ｊ Ｍは水素、保護基又は体内で容易に加水分解されて脱離
する基である。 Ｍが保護基の場合、ジフェニルメチル基、ｔ−プチル基
、ｐ−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基等が挙げ
られる。 また、Ｍが体内で容易に加水分解されて脱離する基の場
合は、アセトキシメチル基、α−アセトキシエチル基、
ピバロイルオキシメチル基、α−エトキシカルボニルオ
キシメチル基、α−メトキシカルボニルオキシメチル基
、α−メトキシカルボニルオキシエチル基、α−エトキ
シカルボニルオキシエチル基、１−インダニル基、フタ
リジル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
−ルー４−イル−メチル基等が挙げられる。 Ｒ３、Ｒ＄　びＲ・の口日 Ｒ３、Ｒ１及びＲ９の少なくとも一つは、式ニーＡ−Ｏ
Ｒ，で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立し
て、水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていても
よい低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されて
いてもよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護
基もしくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換さ
°れていてもよいカルボキシル基であり、更に、Ｒ９が
前記式ニーＡ−ＯＲ，で示される基である場合には、Ｒ
３及びＲ３は、−緒になって炭素数３〜４のアルキレン
基を形成していてもよい。 前記に於て、ハロゲンで置換されていてもよい低級アル
キル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−も
しくは１ｓｏ−プロピル基、モノフルオロメチル基、ジ
フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオ
ロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル
基等が挙げられる。低級アルキル基で置換されていても
よいカルバモイル基としては、例えば、カルバモイル基
、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、１
−ピロリジニルカルボニル基等が挙げられる。シクロア
ルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙
げられる。保護基もしくは体内で容易に加水分解される
脱離基で置換されていてもよいカルボキシル基における
保護基及び脱離基は、先にＭとして定義された基と同一
の意義を有する。炭素数３〜４のアルキレン基としては
、例えば、プロピレン基及びブチレン基等が挙げられる
。 １上辺韮旦 Ｒ４は水素又は低級アルキル基である。 前記に於て、低級アルキル基としては炭素数１〜３の直
鎖もしくは分岐アルキル基が挙げられる０例えば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−もしくは１ｓｏ−プロピル基等が
挙げられる。 へΩ説朋 Ａは炭素数１〜６の直鎖又は分岐状の低級アルキレン基
である。かかるアルキレン基としては、例えば、メチレ
ン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基
、メチルエチレン基、エチルエチレン基、エチリデン基
等が挙げられる。 前記式（１）において、 次式（ｂ）： （ｂ） で示される基の具体例としては、例えば、以下の基が挙
げられる。 （２−ヒドロキシメチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−７−イル）チオ、（２−ヒドロキシメチ
ル−５−メチル−８−トリアゾロ（１，５−ａｌピリミ
ジン−７−イル）チオ、 （５−カルボキシ−２−ヒドロキシメチル−ｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ、 （５−カルバモイル−２−ヒドロキシメチル−５−）リ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ、 （２−ヒドロキシメチル−５，６−シメチルーｓ−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ、 （２−ヒドロキシメチル−６，７−シヒドロー５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄｌ　−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−８−イル）チオ、（２−ヒドロキシメチル−
５−トリフルオ、ロメチルーｓ−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−７−イル）チオ、 （６−カルボキシ−２−ヒドロキシメチル−５−）−リ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ、 （６−カルバモイル−２−ヒドロキシメチル−ｓ−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ、 （２−ヒドロキシメチル−５−モノフルオロメチル−８
−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チ
オ、 （２−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−８−トリアゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イ
ル）チオ、 ［２−（１−ヒドロキシエチル）−ｓ−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−７−イル］チオ、 ［２−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−ｓ−ト
リアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル］チオ、 ［５−カルボキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−ｓ
−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］チ
オ、 ［５−カルバモイル−２−（１−ヒドロキシエチル）−
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ。 ンー７−イル１チオ、 ［２−（１−ヒドロキシエチル）−５，６−シメチルー
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル］
チオ、 ［２−（１−ヒドロキシエチル）−６，７−シヒドロー
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］−ｓ−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−８−イルコチオ、 （２−（１−ヒドロキシエチル）−５−）リフルオロメ
チル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−
イル］チオ、 ［６−カルボキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−ｓ
−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル］チ
オ。 ［６−カルバモイル−２−（１−ヒドロキシエチル）−
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］
チオ、。 （２−（１−ヒドロキシエチル）−５−モノフルオロメ
チル−５−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−
イル１チオ、 ［２−（１−ヒドロキシエチル）−５，６゜７．８−テ
トラヒドロ−８−トリアゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン
−９−イルコチオ、 ［２−（２−ヒドロキシエチル）−ｓ−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−７−イル］チオ、 （２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−８−ト
リアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル］チオ、 ［５−カルボキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−ｓ
−ｔ−リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］
チオ、 ［５−カルバモイル−２−（２−ヒドロキシエチル）−
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］
チオ、 ［２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−シメチルー
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル］
チオ、 ［２−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−シヒドロー
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］　−ｓ−トリアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−８−イルコチオ、 ［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメ
チル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−
イル］チオ、 ［６−カルボキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−ｓ
−）−リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］
チオ、 ［６−カルバモイル−２−（２−ヒドロキシエチル）−
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］
千オ、 ［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−モノフルオロメ
チル−６−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７
−イル］チオ、 ［２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６゜７．８−テ
トラヒドロ−ｓ−トリアゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン
−９−イルコチオ、 （２−メトキシメチル−５−トリアゾロ［１゜５−ａ］
ピリミジン−７−イル）チオ、（２−メトキシメチル−
５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−７−イル）チオ、 （５−カルボキシ−２−メトキシメチル−Ｓ−トリアゾ
ロ（１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオ、 （５−カルバモイル−２−メトキシメチル−８−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ、 （２−メトキシメチル−５，６−ジメチルーｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ、 （２−メトキシメチル−６，７−シヒドロー５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］　−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−８−イル）チオ、（２−メトキシメチル−５−
トリフルオロメチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７−イル）チオ、 （６−カルポキシー２−メトキシメチル−８−トリアゾ
ロ（１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオ、 （６−カルバモイル−２−メトキシメチル−８−トリア
ゾロ（１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオ、 （２−メトキシメチル−５−モノフルオロメチル−８−
トリアゾロ（１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオ
、 （２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−８−トリアゾロ［５，１−ｂｌキナゾリン−９−イル
）チオ、 （５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ｓ−トリアゾロ
［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオ、 （２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−ｓ−ｔ−リアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ、 （５−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−７−イル）チオ、 （３−ヒドロキシメチル−５−メチルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ、（３−ヒドロキシ
メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
チオ、 （５−ヒドロキシメチル−２−メチルピラゾロ（１，５
−ａｌピリミジン−７−イル）チオ、（３−ヒドロキシ
メチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａｌピリミジン
−７−イル）チオ、（３−カルボキシ−５−ヒドロキシ
メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
チオ、 （３，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ、（５−メトキシメ
チル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
７−イル）チオ、（５−メトキシメチルピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ１ 、（７−ヒドロキシメチル−８−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−５−イル）チオ、（７−ヒドロキシメ
チル−２−メチル−６−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピ
リミジン−５−イル）チオ、 （７−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−ｓ
−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チ
オ°、 （２，７−ビス（ヒドロキシメチル）−Ｓ−トリアゾロ
［１，５−ａｌピリミジン−５−イル）チオ、 （７−メドキシメチルーｓ−トリアゾロ［１゜５−ａ］
ピリミジン−５−イル）チオ、（７−メドキシメチルー
２−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン
−５−イル）チオ、 （７−メドキシメチルー２−トリフルオロメチル−ｓ−
トリアゾロ（１，ｓ−ａ］ピリミジン−５−イル）チオ
。 （７−ヒドロキシメチル−２−メトキシメチル−８−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオ、 （３−カルボキシ−７−ヒドロキシメチルピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオ、 （３−カルボキシ−７−メトキシメチルピラゾロ（１，
５−ａｌピリミジン−５−イル）チオ。 本発明のβ−ラクタム化合物の薬学的に許容される塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩：アンモニウム塩；ジイソプロピルアミン、ベンジル
アミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、ピリジン、ピペラジン等の有機塩
基との塩；酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩
；塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩等が
挙げられる。 未　−−クタム　Ａ　の　　の゛゛ 本発明の目的とする新規β−ラクタム化合物は、例えば
、以下のような４つの方法に従って合成することができ
る。 次式（ＩＩ）： ［式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物と、 次式（ＩＩＩ）： Ｒ１−ＯＨ（ＩＩＩ） ［式中の記号は前記と同意義］ で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応さ
せ、要すれば保護基を除去することにより得られる。 １１立方韮 次式（■）： バ６ ［式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物と、 次式（Ｖ）： ［式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応させ、
要すれば保護基を除去することにより次式（Ｉ′）： ［式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物が得られる。 また、前記化合物（１ｖ）と、 次式（Ｖ′）： ［式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応させ、
要すれば保護基を除去することにより次式（■″）： ［式中の記号は前記と同意Ｒ１ で示される化合物が得られる。 ここで原料化合物（！Ｖ）は新規化合物であり、その合
成法の一例を反応式で示せば次の通りである。 １′１Ｓ ［式中、Ｒｏｏｏは保護基であり、その伯の記号は前記
と同意義である。］ １主五方羞 次式（Ｖｌ）： ［式中、Ｊはハロゲン又はアセトキシ基であり、その他
の記号は前記と同意義である。］で示される化合物と 次式（Ｖｎ）　　：　　　Ｂ−Ｈ（ＶＩＡ）［式中の記
号は前記と同意ａ］ で示される化合物とを反応させ、要すれば保護基を除去
することにより得られる。 ここで原料化合物（ｖｎ）は新規化合物であり、その合
成法の一例を反応式で示せば次の通りである。 （Ａ） Ｒ，ｏ−Ａ−ＣＯＯＩＩ　　　＋　　　ＮＩｌ、Ｎｔｌ
ＣＮＩ＋、　　　−（Ｂ） （Ｖ［ｌ’−ｂ） （ｃ） Ｒ２ ［式中、Ｒ１は低級アルキル基であり、その他の記号は
前記と同意義である。］ １土凶方店 次式（■）： ［式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物と、 次式（■）： 肌 ［式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物又はその塩とを反応させ、要すれば保
護基を除去することにより、一般式（）： ［式中の記号は前記と同意ｊｌＦ で示される化合物を得ることができる。 本反応では、化合物（ＩＸ）の塩を用いることが好まし
い、かかる塩としては、好ましくは、鉱酸との塩、例え
ば塩酸、又は有機スルホン酸塩、例えばｐ−トルエンス
ルホン酸が用いられる。かかる塩は、好ましくは約等モ
ル量ないしそのわずかに過剰な量を用いる０本反応は、
好ましくは極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド
、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、水、更に好ましくはジメチルアセトアミド
中において行う、この後者の溶媒を用いると、最終生成
物の５ｙｎ一体が特に好収量で得られる０本反応の温度
は、好ましくは０℃ないし室温である。 以下、本発明の新規β−ラクタム化合物の製造法を更に
詳細に説明する。 １℃塁方羞 一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の具体例としては、
例えば、以下の化合物が挙げられる。 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（１−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）　
−２−（１−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル
）カルバゾイル］エトキシイミノ）酢酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）カル
バゾイル］メトキシイミノ）酢酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）　
−２−（１−［３−（３，４−ジアセトキシベンゾイル
）カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（１−［３−（３，４−ジアセトキシベンゾイル）
カルバゾイル］エトキシイミノ）酢酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）　
−２−（［３−（３，４−ジアセトキシベンゾイル）カ
ルバゾイル］メトキシイミノ）酢酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢
酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）　
−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸、２−（２−アミノ−
１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミ
ノ）酢酸、２−（２−チエニル）酢酸。 化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応は、一般には
化合物（ＩＩＩ）としてその反応性誘導体を用いて行う
ことが望ましい、この場合、水酸基を予めアシルエステ
ルとして保護しておくことが望ましい６反応性誘導体と
しては、例えば酸ハライド、混合酸無水物、活性エステ
ル等が使用される。また、遊離のカルボン酸をそのまま
使用することもできるが、その場合には適当な縮合試薬
を用いるとよい、該試薬としては、例えばＮ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール、シアヌールクロリド、ビル
スマイヤー試薬等が用いられる。このような反応はペニ
シリン化学、セファロスポリン化学、ペプチド化学の分
野において公知である。 化合物（ＩＩ　）及び（ＩＩＩ）は、通常、等モル用い
る。 これらの反応は、通常、適当な溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、アセトン、水又はこれらの混合溶媒中におい
て、−１０〜３０℃で約０．５〜２時間行う０反応後の
処理は当該技術分野でよく知られた方法により、分離、
精製される。 １１Ω方羞 一般式（■）で示される化合物の具体例としては、例え
ば、以下の化合物が挙げられる。 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（２−ヒド
ロキシメチル−８−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジ
ン−７−イル）チオメチルゴー３−セフェム−４−カル
ボン酸、７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾー
ル−４−イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（
２−ヒドロキシメチル−５−メチル−５−）リアゾロ（
１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチルゴー３
−セフェム−４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド）−３−（（２−ヒドロ
キシメチル−５，６−シメチルーｓ−）リアゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチルゴー３−セ
フェム−４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（２−ヒド
ロキシメチル−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ
［ｄ］　−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
８−イル）チオメチルゴー３−セフェム−４−カルボン
酸、７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−
４−イル］−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（５−カ
ルボキシ−２−ヒドロキシメチル−８−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチルゴー３−
セフェム−４−カルボン酸、 ７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（２−（１−
ヒドロキシエチル）−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］　
ピリミジン−７−イル）チオメチルゴー３−セフェム−
４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（２−（１−
ヒドロキシエチル）−５−メチル−８−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−
セフェムー４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（２−（Ｌ
−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメチル−Ｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル
］−３−セフェムー４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（２−（１
−ヒドロキシエチル）−６，７−シヒドロー５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］　−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリ
ミジン−８−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−
カルボン酸、７−　（２−［２−アミノ−１，３−チア
ゾール−４−イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニ
ル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−
［（５−カルボキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（（５−ヒド
ロキシメチル−２−メチル−５−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェ
ムー４−カルボン酸、 ７−４２−　［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（２，５−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−ｓ−）リアゾロ［１，５−ａ
］　ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェ
ムー４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（５−ヒド
ロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（３−ヒド
ロキシメチル−５−メチルピラゾロ（１，５−ａｌピリ
ミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−
カルボン酸、７−　（２−［２−アミノ−１，３−チア
ゾール−４−イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニ
ル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−
（（３−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−
カルボン酸、 ７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（５−ヒドロ
キシメチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａｌピリミ
ジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸、７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル
−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［
（３−ヒドロキシメチル−５−メチルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフ
ェムー４−カルボン酸、７−（２−［２−アミノ−１，
３−チアゾール−４−イル］−２−（１−ヒドラジノカ
ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド）
−３−［（３−カルボキシ−５−ヒドロキシメチルピラ
ゾロ（１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル
］−３−セフェムー４−カルボン酸、７−　（２−（２
−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル］−２−（１
−ヒドラジノカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミド）−３−［（３，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸、７−（
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル］　
−２−（１−ヒドラジノカルボニル−ｉ−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド）−３−［（５−メトキシメチ
ル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸
、７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（５−メト
キシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸、 ７−（２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル１−２−　（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（７−ヒドロ
キシメチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン
−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボ
ン酸、７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール
−４−イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（７
−ヒドロキシメチル−２−メチル−ｓ−トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオメチル］−３−
セフェム−４−，カルボン酸、 ７−４２−　［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（７−ヒド
ロキシメチル−２−トリフルオロメチル−８−トリアゾ
ロ（１，５−ａｌピリミジン−５−イル）チオメチル］
−３−セフェムー４−カルボン酸、 ７−　（２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（２，７−
ビス（ヒドロキシメチル）−ｓ−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−５−イル）チオメチル］−３−セフェ
ムー４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（７−ノド
キシメチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボ
ン酸、７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール
−４−イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド）−。 ３−（（７−メドキシメチルー２−メチル−８−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオメチル
】−３−セフェム−４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド１−３−　［（７−メ
ドキシメチルー２−トリフルオロメチル−ｓ−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオメチル］
−３−セフェムー４−カルボン酸。 ７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル］−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド）−３−［（７−ヒドロキ
シメチル−２−メトキシメチル−５−）リアゾロ（１，
５−ａｌピリミジン−５−イル）チオメチル】−３−セ
フェム−４−カルボン酸、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−（１−ヒドラジノカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−［（３−カル
ボキシ−７−ヒドロキシメチルピラゾロ（１，５−ａｌ
ピリミジン−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー
４−カルボン酸、７−　（２−［２−アミノ−１，３−
チアゾール−４−イル］−２−（１−ヒドラジノカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド）−３
−［（３−カルボキシ−７−メトキシメチルピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオメチル］−３
−セフェムー４−カルボン酸。 化合物（ｒＶ）と化合物（Ｖ）の反応は、後者をそのま
ま又は水酸基をアシルエステルとして保護し、酸ハライ
ド、混合酸無水物、活性エステルとして反応させるか、
適当な縮合試薬、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール、シアヌールクロライド、ビルスマイヤー試薬
等が用いられる。尚、これらの反応は、適当な溶媒、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、アセトニトリル、アセトン、水又はこれらの混
合溶媒中に於て、約−１０〜５０℃で約０．５〜２時間
行う、′原料化合物は、通常、等モル用いる。 かくして得られた化合物＋Ｉ）は公知の方法により容易
に分離、精製される。 １旦工方羞 一般式（ＶＴ）で示される化合物の具体例としては、例
えば、以下の化合物が挙げられる。 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、７−　（２−［２−アミノ−１，
３−チアゾール−４−イル］　−２−［１−（３−（３
，４−ジヒドロキシベンゾイル）カルバゾイル）エトキ
シイミノ］アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸、 ７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル］　−２−［（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）カルバゾイル）メトキシイミノ］アセトアミド）−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
、 ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸、７−（２−［２−アミノ−１，３−チ
アゾール−４−イル］−２−［１−（３−（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）カルバゾイル）エトキシイミノ
］アセトアミド）−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸、 ７−　（２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）カルバゾイル）メトキシイミノ］アセトアミド）
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸。 一般式（■）で示される化合物としては、例えば、以下
の化合物が挙げられる。 ２−ヒドロキシメチル−７−メルカプト−Ｓ−トリアゾ
ロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、２−ヒドロキシメチル
−７−メルカブトー５−メチル−５−トリアゾロ［１，
５−ａｌピリミジン、 ５−カルボキシ−２−ヒドロキシメチル−７−メルカプ
ト−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、 ２−ヒドロキシメチル−７−メルカプト−５゜６−ジメ
チル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、 ６−カルボキシ−２−ヒドロキシメチル−７−メルカブ
トー５−ｔ−リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ２−ヒドロキシメチル−５−モノフルオロメチル−７−
メルカブトーｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
、 ２−ヒドロキシメチル−６，７−シヒドロー８−メルカ
プト−５Ｈ−シクロペンタ［ｄｌ−ｓ−トリアゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン、２−ヒドロキシメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−９−メルカプト−８−トリ
アゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン、 ２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メルカブトーｓ−
トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン、 ２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メルカブトー５−
メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ５−カルボキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−７−
メルカブトー５−）−リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミ
ジン、 ２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メルカブトー５．
６−シメチルーｓ−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミ
ジン、 ６−カルボキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−７−
メルカプト−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジ
ン、 ２−（１−ヒドロキシエチル）−５−モノフルオロメチ
ル−７−メルカプト−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピ
リミジン、 ２−（１−ヒドロキシエチル）−６，７−シヒドロー８
−メルカプト−５Ｈ−シクロペンタ［ｄｌ−ｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａｌピリミジン、 ２−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７゜８−テト
ラヒドロ−９−メルカプト−５−トリアゾロ［５，１−
ｂｌキナゾリン、 ２−（２−ヒドロキシエチル）−７−メルカブトーｓ−
トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、 ２−（２−ヒドロキシエチル）−７−メルカブトー５−
メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ５−カルボキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−
メルカプト−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジ
ン、 ２−（２−ヒドロキシエチル）−７−メルカブトー５．
６−ジメチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジ
ン、 ６−カルボキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−７−
メルカプト−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジ
ン、 ２−（２−ヒドロキシエチル）−５−モノフルオロメチ
ル−７−メルカプト−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　
ピリミジン、 ２−（２−ヒドロキシエチル）−６，７−シヒドロー８
−メルカプト−５Ｈ−シクロペンタ［ｄｌ−ｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、 ２−（２−ヒドロキシエチル）　−５，６，７゜８−テ
トラヒドロ−９−メルカプト−５−）−リアゾロ［５，
１−ｂ］キナゾリン、 ２−メトキシメチル−７−メルカプト−Ｓ−トリアゾロ
［１，’５−ａ］ピリミジン、２−メトキシメチル−７
−メルカブトー５−メチル−８−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、 ５−カルボキシ−２−メトキシメチル−７−メルカブト
ーｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン、 ２−メトキシメチル−７−メルカブトー５．６−ジメチ
ル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン、 ６−カルポキシー２−メトキシメチル−７−メルカプト
−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ２−メトキシメチル−５−モノフルオロメチル−７−メ
ルカブトーｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ２−メトキシメチル−６，７−シヒドロー８−メルカプ
ト−５Ｈ−シクロペンタ［ｄｌ−ｓ−トリアゾロ［１，
５−ａｌピリミジン、２−メトキシメチル−５，６，７
，８−テトラヒドロ−９−メルカプト−８−トリアゾロ
［５゜１−ｂ］キナゾリン、 ５−ヒドロキシメチル−７−メルカブトー２−メチル−
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン、 ２．５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−メルカプト−
ｓ−）リアゾロ［１，５−ａｌピリミジン、 ５−メトキシメチル−７−メルカブトーＳ、−トリアゾ
ロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、５−メトキシメチル−
７−メルカブトー２−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン、 ５−メトキシメチル−７−メルカブトー２−トリフルオ
ロメチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ２−カルボキシ−５−メトキシメチル−７−メルカプト
−ｓ−）リアゾロ［１，５−ａｌピリミジン、 ５−ヒドロキシメチル−７−メルカプトとラゾロ［１，
５−ａｌ　ピリミジン、 ３−ヒドロキシメチル−７−メルカブトー５−メチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−ヒドロキシメチ
ル−７−メルカプトビラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジ
ン、 ５−ヒドロキシメチル−７−メルカブトー２−メチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−ヒドロキシメチ
ル−７−メルカブトー５−メチルピラゾロ［１，５−ａ
ｌピリミジン、３−カルボキシ−５−ヒドロキシメチル
−７−メルカプトとラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３．５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−メルカプトピ
ラゾロ［１，５−ａｌピリミジン、７−メルカブトー５
−メトキシメチル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａｌ
ピリミジン、７−メルカブトー５−メトキシメチルピラ
ゾロ［１，５’−ａｌ　ピリミジン、 ７−ヒドロキシメチル−５−メルカプト−８−トリアゾ
ロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、７−ヒドロキシメチル
−５−メルカプト−２−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，
５−ａｌピリミジン、 ７−ヒドロキシメチル−５−メルカプト−２−トリフル
オロメチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
、 ２．７−ビス（ヒドロキシメチル）−５−メルカプト−
ｓ−’ｔ−リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ５−メルカプト−７−ノドキシメチル−Ｓ−トリアゾロ
［１，５−ａｌ　ピリミジン、５−メルカプト−７−メ
ドキシメチルー２−メチル−５−）リアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、 ５−メルカプト−７−メドキシメチルー２−トリフルオ
ロメチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、 ７−ヒドロキシメチル−５−メルカプト−２−メトキシ
メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン、 ３−カルボキシ−７−ヒドロキシメチル−５−メルカプ
トピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、３−カルボキ
シ−５−メルカプト−７−メトキシメチルピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン。 化合物　（ＶＩＩ　と化合物（■）との反応は、−ＣＯ
ＯＭが遊離カルボン酸又は塩である場合には、水又は水
と水溶性有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エタ
ノール、イソプロパツール、アセトニトリルとの混合溶
媒中で接触させることにより行う、この反応は中性付近
で行うのが望ましく、水酸化アルカ１ハ炭酸アルカリ、
炭酸水素アルカリ、燐酸２水素アルカリ、燐酸１水素ア
ルカリなどのアルカリ性化合物を適宜加え、中性付近に
保持する０反応は一般に約２０〜７０℃で行う０反応の
終点は、薄層クロマトグラフィーにより確認する０反応
時間は約０．５〜２４時間である。この様にして得られ
た化合物（Ｉｏ）は水溶性のアルカリ塩として、反応液
中に溶解しているので吸着性樹脂、例えばダイヤイオン
ＨＰ２０（三菱化成■；商品名）、アンバーライトＸＡ
ＤＩＩ　（米国ローム・アンド・ハース社；商品名）等
を用いて吸着、単離、精製を行う。 −ＣＯＯＭがエステルである場合には、メタノール、エ
タノール、インプロパツール、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中
において、５０〜１００℃で０．５〜３時間反応させる
。 本誌では、いずれも、化合物（Ｖｌ）及び化合物（■）
は、通常、等モル用いる。 得られた化合物における、例えばフェノール性水酸基又
はアミン基上の任意の保護基を脱離させることができる
。フェノール性水酸基の保護基については、例えば、ア
セチルはｐＨ７〜８の水又はアンモニアによって、トリ
メチルシリルはエタノール又は水によって、テトラヒド
ロピラニルは酸性加水分解によって、例えば塩酸水溶液
で脱離させることができる。アミノ保護基については次
のようにして、脱離させることができる。即ち、酸によ
って脱離しうるアミノ保護基は好ましくは、場合によっ
てはハロゲン化されている低級アルカンカルボン酸を補
助的に用いて除去される。 特に蟻酸又はトリフルオロ酢酸が用いられる０例えば約
０〜４０℃の範囲のわずかに高い、又はわずかに低い温
度を用いることができるが温度は概して室温である。ア
ルカリによって脱離しつる保護基は、通常、０〜３０℃
において苛性アルカリ希薄水溶液で加水分解される。ク
ロロアセチル、ブロモアセチル及びヨードアセチル保護
基は、約０〜３０℃で、酸性、中性又はアルカリ性媒体
中でチオ尿素によって脱離することができる。 任意のカルボキシ保護基は次のようにして脱離すること
ができる。即ち、保護基がトリメチルシリル基である場
合は、この基は水又はエタノールで処理することによっ
て特に容易に除去すること、ができる、ベンズヒドリル
及びｔ−ブチル基は、前述のように蟻酸又はトリフルオ
ロ酢酸で脱離することができる。アリル基は、例えば、
パラジウム塩及びＮ−メチルピロリジン又はＮ−メチル
モルホリンのような第三級アミンによって除去される。 本発明に於ては以上の（１）、（２）、（３）、（４）
の各方法により得られた化合物（１１は、更に必要に応
じ、遊離カルボン酸である場合には、薬学的に許容され
る塩又は体内で容易に加水分解するエステルに転化する
こともできる。 式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解しつるエステルの製
造については、好ましくは、カルボン酸を、エステル基
を含有するハロゲン化物、好ましくはヨウ化物と反応さ
せる０反応は、塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物又
は炭酸塩、あるいはトリエチルアミンのような有機アミ
ンを補助的に用いて促進させることができる。この反応
は、好ましくは、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、又は、好ま
しくはジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中
で行なわれる。温度は約０〜４０℃の範囲が好ましい。 式Ｉの化合物の塩及び水和物、あるいはこれらの塩の水
和物の製造は、それ自体公知の方法で、例えば１通常は
水のような溶媒中又はエタノール、メタノール、アセト
ンなどのような有機溶媒−中で、式１のカルボン酸を等
量の所望の塩基と反応させることによって行なうことが
できる。対応する塩の生成は、有機又は無機酸を加える
ことによって行なわれる。塩生成においては温度は重要
ではない１通常は室温であるが、わずかに高いか低い温
度、例えば０〜５０℃の範囲であってもよい。 本発明のβ−ラクタム化合物は、経口、非経口的に、種
々の公知の投与形式で、ヒト又は動物に投与することが
できる。 また、該化合物は単独で、もしくは製薬上一般的に許容
される佐剤、液体希釈剤、バインダー、滑沢剤、保湿剤
等と配合して、例えば錠剤、顆粒剤、糖衣錠、粉末、カ
プセル、ゲル剤、ドライシロップ、シロップ、アンプル
、懸濁剤、液剤、乳剤、軟膏、ペースト、クリーム、半
開等の一般的薬剤組成物の形で使用される。 更に、配合し得る他の添加物として溶解遅延剤、吸収促
進剤、表面活性剤等を挙げることができる。いずれにし
ろ製薬上許容されるあらゆるものを使用することができ
る。 本発明のβ−ラクタム化合物はまた単独で、もしくは異
種誘導体との２種以上の混合物として使用することがで
き、その量は全薬剤組成物の重量基準で、約０．１〜９
９．５％好ましくは０．５〜９５％の範囲である。 本発明の化合物を含有する薬剤組成物は該化合物又はそ
の混合物の他、薬理学的に活性なその他の化合物を更に
有効成分として混合することも可能である。 なお、本発明の新規β−ラクタム化合物の患者に対する
１日当りの投与量は、ヒトによりあるいは動物の種類、
その体重、並びに病態に依存して変化するが、普通体重
１ｋｇ当り１〜１．０００ｍｇ好ましくは約ｌＯ〜８０
０ｍｇの範囲である。 ［発明の効果］ 本発明によれば、新規なβ−ラクタム化合物を提供する
ことことができる。前記式（Ｉ）で示される本発明の化
合物は、グラム陽性菌及びグラム陽性菌の広範囲の病原
菌に対し優れた抗菌活性を示す。 従って、本発明のβ−ラクタム化合物は、ヒト又は動物
において、前記の如き病原菌に起因する病気の予防もし
くは治療のために有効に利用することができる。 ［発明の実施例］ 以下、本発明を実施例に従って具体的に説明する。 実施例１ ２−ヒドロキシメチル−７−メルカブトー５−メチル−
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジンの合成 （１）３−アミノ−５−ヒドロキシメチル−８−トリア
ゾール・グリコール酸塩の合成７０％グリコール酸１７
３８ｇ　（１６モル）を撹拌しながら炭酸アミノグアニ
ジン１０８８ｇ（８モル）を少量ずつ加えた。これに濃
硝酸８ｍｌを加えて２４時間還流撹拌した０反応液を氷
冷した後、析出物を枦取し、エタノールで洗浄した後、
乾燥した。 収量　７６０ｇ ’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： ３．９０　（ｓ、２Ｈ）。 ４．２４　（ｓ、２Ｈ） （２）７−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−５−メ
チル−８−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジンの合成 （１）で得られた化合物７５０ｇ、アセト酢酸メチル３
．５Ｉ２、酢酸７５ｔｔ’（７）混合物を１００”Ｃで
２４時間撹拌した後、−後冷却して析出した結晶を炉板
し、エタノールで洗浄した後、乾燥した。 収量　６８０ｇ ’ＨＮＭＲ（ｄ　、−ＤＭＳＯ）５　：２．３５　　（
ｓ、３Ｈ）。 ４．６０　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．８８　　（ｓ、ＩＨ） （３）２−アセトキシメチル−７−ヒドロキシ−５−メ
チル−８−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジンの合成 （２）’ｔ”得うｔＬり化合物５２０ｇ、ＤＭＦ３β、
無水酢酸２Ｉ２、ｐ−トルエンスルホン酸４０ｇの混合
物を６０℃で２４時間撹拌した１反応液を濃縮して、結
晶の析出した残渣にエチルエーテ。 ル４Ｉ２を加えて撹拌した後、炉板し乾燥した。 収量　６９２ｇ この結晶をメタノール６βより再結晶した。 収量　２９７ｇ 鳳ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）６： ２．１７　（ｓ、３Ｈ）。 ２．３８　（ｓ、３Ｈ）。 ５．２７　（ｓ、２Ｈ）。 ５．９５　（ｓ、ＩＨ） （４）２−アセトキシメチル−７−クロロ−５−メチル
−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジンの合成 オキシ塩化リン９００ｍ１１を水冷撹拌し、Ｎ、　Ｎ−
ジメチルアニリン２００−を滴下した。これに（３）で
得られた化合物１７３ｇ　（０，７８モル）を加えて５
５〜６０℃で１時間撹拌した０反応液よりオキシ塩化リ
ンを留去した後、クロロホルム２βに溶解して氷冷し、
砕氷及び水を加えて撹拌した後、手早く分液ロートに移
しクロロホルム層を得て３回水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、濃縮して結晶化した残渣にイソプロ
ピルエーテルｌβを加えて撹拌した後、炉板し乾燥した
。 収量　１８６ｇ ’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： ２．２２　（ｓ、３Ｈ）。 ２．８０　（ｓ、３Ｈ）。 ５．４８　（Ｓ、２Ｈ）。 ７．５３　（ｓ、ＬＨ） （５）２−ヒドロキシメチル−７−メルカブトー５−メ
チル−５−）リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジンの合
成 ２−アセトキシメチル−７−クロロ−５−メチル−５−
）リアゾロ［１，５−ａｌピリミジン２３．７ｇをエタ
ノール４００−に溶解し、チオ尿素１９ｇを加えて３０
分間還流撹拌した１反応液を氷冷して析出した結晶を炉
板し、エタノールで洗浄して乾燥した。得られた結晶を
１０％水酸化カリウム水溶液に溶解して３０分間撹拌し
た後、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２とし、析出した結晶を枦
取し、水洗した後、乾燥して目的物１５．３ｇを得た。 ’ＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ： ２．３９　（ｓ、３Ｈ）。 ４．６８　（ｓ、２Ｈ）。 ６．９Ｆ＞　（ｓ、ＩＨ） 実施例２ ７−アミノ−３−［（２−ヒドロキシメチル−５−メチ
ル−５−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸の
合成 ２−ヒドロキシメチル−７−メルカブトー５−メチル−
５−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１１．０８ｇ
、７−アミツセフアロスボラン酸１５．３８ｇをアセト
ニトリル１３０ｍ１に懸濁し、三フッ化ホウ素エチルエ
ーテルコンプレックス２４．６−を加え、これを５０℃
で２時間撹拌した０反応液を水冷した後、水３００−を
加え、濃アンモニア水でｐＨ２として析出した結晶を炉
板し、水洗、アセトン洗後、乾燥して目的物１８．５ｇ
を得た。 ’ＨＮＭＲ（ｃＦ、ＧＯＯＤ）δ： ２．９３　（ｓ、３Ｈ）。 ３．９３　（Ｓ、２Ｈ）。 ４．８８　（ＡＢｑ、２Ｈ）。 ５．４３　（ｓ、２Ｈ）。 ５．５４　（８，２Ｈ）。 ７．８５　（ｓ、ＩＨ） 実施例３〜５ 実施例２と同様にして下記の化合物を合成した。 実施例３ ７−アミノ−３−［（２−ヒドロキシメチル−ｓ−トリ
アゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオメ
チル］−３−セフェムー４−カルボン酸 ’ＨＮＭＲ（ｃＦ　、ＧＯＯＤ）　δ：３．９２　（ｓ
、２Ｈ）。 ４．８５　（ＡＢｑ、２１（）。 ５．３８　（ｓ、２Ｈ）。 ５．５１　　（ｓ、２Ｈ）。 ７．９７　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）。 ９．１５　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ） 実施例４ ７−アミノ−３−［（２−ヒドロキシメチル−５，６−
シメチルー５−ｔ−リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボ
ン酸 ’ＨＮＭＲ（ｃＦｍＧＯＯＤ）δ： ２．３３　　（ｓ、３Ｈ）。 ２．４７　　（ｓ、３Ｈ）。 ３．７７　　（８，２Ｈ）。 ４．６７　　（ＡＢｃｔ、２Ｈ）。 ５．３６　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．４８　　（ｓ、２Ｈ） 実施例５ ７−アミノ−３−［（２−ヒドロキシメチル−６，７−
シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｄ〕−ｓ−トリアゾロ
［１，５−ａｌピリミジン−８−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸 ’ＨＮＭＲ（ｃＦ　ｓ　Ｃ００Ｄ）　δ：２．２８〜２
．８０　（ｍ、２Ｈ）。 ３．１８〜３．６０　（ｍ、４Ｈ）。 ３．９２　（ｓ、２Ｈ）。 ４．８８　（ＡＢ（１，２Ｈ）。 ５．４４　（ｓ、２Ｈ）。 ５．５３　（ｓ、２Ｈ） 実施例６ ７−アミノ−３−［（２−ヒドロキシメチル−５−メチ
ル−８−トリアゾロ（１，５−ａｌ　ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステルの合成 ７−アミノ−３−［（２−ヒドロキシメチル−５−メチ
ル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸１７
．４８ｇ、メタノール１００−１塩化メチレン３００−
の懸濁液にベンゾフェノンヒドラゾン２３．５５ｇ、酸
化第二水銀（黄色）２６ｇ、ｎ−ヘキサン２００’ｉｄ
より合成したジフェニルジアゾメタンを塩化メチレン５
０−の溶液として撹拌しながら滴下し、室温で一夜撹拌
した６反応液を濃縮した後、エーテルを加えて結晶化し
、炉板、乾燥して目的物３０．１５ｇを得た。 ’ＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ＋ＣＤＣ１ｓ）δ：２．５
８　（ｓ、３Ｈ）。 ３．７５　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．３３　　（ｂｓ、２Ｈ） ４．８７　　（ｓ、２Ｈ）。 ４．９０〜５．２２　　（ｍ、２Ｈ）。 ６．９７〜７．７０　　（ｍ、１２Ｈ）実施例７〜９ 実施例６と同様にして下記の化合物を合成した。 実施例７ ツーアミノ−３−［（２−ヒドロキシメチル−ｓ−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル 稟ＨＮＭＲ（ｄ　　ｓ−ＤＭＳＯ＋ＣＤＣ１ｍ　）　　
δ　：３．７７　（ｓ、、：２Ｈ）。 ４．３２　（ｂｓ、２Ｈ） ４．８４　（ｓ、２Ｈ）。 ４．９２〜５．２６　（ｍ、２Ｈ）。 ６．９５〜７．７８　（ｍ、１２Ｈ）。 ８．８５　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１ｔ（）実施例８ ７−アミノ−３−［（２−ヒドロキシメチル−５，６−
シメチルーｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル ’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ＋ＣＤＣ１ｍ）δ：２．４
２　（ｓ、３Ｈ）。 ２．６３　（ｓ、３Ｈ）。 ３．７６　（ｓ、２Ｈ）。 ４．３６　（ｂｓ、２Ｈ） ４．８８　（ｓ、２Ｈ）。 ４．８８〜５．２３　　（ｍ、２Ｈ）。 ６．８７〜７．６８　（ｍ、１１Ｈ） 実施例９ ７−アミノ−３−［（２−ヒドロキシメチル−６，７−
シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］−６−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル ’ＨＮＭＲ（ｄ　ｓ　−ＤＭＳ　Ｏ＋　ＣＤ　Ｃ１ｓ　
）δ：２．２８〜２．８４　　（ｍ、２Ｈ）。 ３、　１６〜３．６４　　（ｍ、４Ｈ）。 ３．７４　　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．３４　　（ｂｓ、２Ｈ） ４．８８　　（ｓ、２Ｈ）。 ４．９６〜５．２５　　（ｍ、２Ｈ）。 ６．９（１−７，６６（ｍ、１１Ｈ） 実施例１０ ７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ］
アセトアミド）−３−［（２−ヒドロキシメチル−５−
メチル−５−）リアゾロ［１，、５−ａ］ピリミジン−
７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン
酸・塩酸塩の合成 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）　
−２−（１−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル
）カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢酸・
塩酸塩６．４４ｇ、実施例６で得られた７−アミノ−３
−［（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−５−）リア
ゾロ（１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル
］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル１２．２ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル２．６ｇをＤＭＦ４０−に溶解して氷冷し、ＤＣＣ３
，５ｇを加えて水冷しながら１５分間撹拌し、更に室温
で１時間撹拌した０反応液を濾過後、クロロホルム３０
−を加えてエーテル４β中に滴下して析出物を炉底し、
エーテルで洗浄した後、乾燥して得られた粉末をシリカ
ゲル力ダムで精製して粉末を得た。トリフルオロ酢酸６
〇−、アニソール１５−の混液を水冷し、これに先に得
られた粉末を加えて３０分間撹拌した後、エーテル５０
〇−中に滴下して析出物を炉底し、エーテルで洗浄した
後、乾燥して目的物７．８２ｇを得た。 ’ＨＮＭＲ（ｄ　＠−ＤＭＳＯ）δ： １．６０　（ｓ、６Ｈ）。 ２．６２　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８０　　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．５２　　（ｂｓ、２１（）。 ４．７０　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．３２　　（ｄ、Ｊ＝５■ｚ、ＩＨ）、。 ５．８２〜６．１８　　（ｍ、ＩＨ）。 ６．８３〜７．５２　　（ｍ、５Ｈ） 実施例１１〜１８ 実施例１０と同様にして下記の化合物を合成した。 実施例１１ ７−４２−　（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］−２−（１−（３−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ］
アセトアミド）−３−［（２−ヒドロキシメチル−５−
）−リアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チ
オメチル］−３−セフェムー４−カルボン醋・塩酸塩’
ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ： １．５９　Ｃ５，６Ｈ）。 ３．７８　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．５２　　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．６８　　（ｓ、２１（）。 ５．３５　　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．８２〜６．１５　　（ｍ、ＩＨ）。 ６．８１〜７．５３　　（ｍ、５Ｈ） ８．８８　　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 実施例１２ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（２−ヒドロキシメチル−５
，６−シメチルーｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミ
ジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸・塩酸塩 ’ＨＮＭＲ（ｄａ−ｎＭｓｏ）δ： １．６０　（ｓ、６Ｈ）。 ２．５１　（ｓ、３Ｈ）。 ２．６２　（ｓ、３Ｈ）。 ３．７８　（Ｓ、２Ｈ）。 ４．４８　　（ｂｓ、２Ｈ）　。 ４．６８　　（ｓ、２Ｈ）。 ５−、２８　（ｄ、　Ｊ　＝４．５Ｈｚ、　ＬＨ）　。 ５．７８〜６．２０　　（ｍ、ＩＨ）。 ６．８２〜７．６０　　（ｍ、４Ｈ） 実施例１３ ７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル］−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ］ア
セトアミド）−３−［（２−ヒドロキシメチル−６，７
−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］−５−）リアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）チオメチル］
−３−セフェムー４−カルボン酸・塩酸塩’ＨＮＭＲ（
ｄ、−ＤＭＳＯ）８　： １．６２　（Ｓ、６Ｈ）。 ２．０２〜２．５０　（ｍ、２Ｈ）。 ２．９０〜３．４４　（ｍ、４Ｈ）。 ３．８１　（ｓ、２Ｈ）。 ４．４８　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．７０　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．　３０　　（ｄ、　　Ｊ　＝５）１ｚ、　　１１（
）　。 ５．８０〜６．１４　　（ｍ、ＩＨ）。 ６．８３〜７．６６　　（ｍ、４Ｈ） 実施例１４ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）カルバゾイル）メトキシイミノ１アセトアミド
）−３−［（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−ｓ−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ
メチル］−３−セフエムー４−カルボン酸・塩酸塩 ’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： ２．６０　（ｓ、３Ｈ）。 ３．７８　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．４８　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．６６　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．７２　（ｓ、２Ｈ）。 ５．２８　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．７８〜６．１５　（ｍ、ＩＨ）。 ６．７８〜７．４８　　（ｍ、５Ｈ） 実施例１５ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）エトキシイミノ〕アセトアミ
ド）−３−［（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−ｓ
−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チ
オメチルゴー３−セフェム−４−カルボン酸・塩酸塩 ’ＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ： １．５０　（ｓ、３Ｈ）。 ２．６２　（ｓ、３Ｈ）。 ３．７７　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．５０　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．６８〜４．８３　（ｍ、３Ｈ）。 ５．２２　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＬＨ）。 ５．６２〜５゜９８　（ｍ、ＩＨ）。 ６．５８〜７．４８　（ｍ、５Ｈ） 実施例１６ ７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］　−３−［（２−ヒドロキシメチル
−５−メチル−５−）−リアゾロ［１，５−ａｌピリミ
ジン−７−イル）チオメチルゴー３−セフェム−４−カ
ルボン酸・塩酸塩’ＨＮＭＲ（ｄ・−ＤＭＳＯ）δ： ２．６８　（ｓ、３１（）。 ３．７２〜４．０２　（ｍ、４Ｈ）。 ４．５８　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．７０　（ｓ、２Ｈ）。 ５．３８　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．７４〜６．０８　（ｍ、ＩＨ）。 ７．２４　（ｓ、ＩＨ）。 ７．５８　（ｓ、ＬＨ） 実施例１７ ？−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［
（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチルゴー
３−セフェム−４−カルボン酸・塩酸塩 ’ＨＮＭＲ（ｄ　ａ　−ＤＭＳＯ）　　δ：２．６０　
　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８４　　（Ｓ、２Ｈ）。 ４．０３　　（ｓ、３Ｈ）。 ４．５８　　（ｂｓ、ＩＨ）　　。 ４．７０　　（８，２Ｈ）。 ５．３７　　（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．８２〜６．　１２　　（ｍ、ＩＨ）。 ７．１８　　（Ｓ、ＩＨ）。 ７．５４　　（ｓ、ＬＨ） 実施例１８ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−

【（２−ヒドロキシメチル−５
−メチル−５−トリアゾロ（１，５−ａｌピリミジン−
７−イル）チオメチルゴー３−セフェム−４−カルボン
酸・ナトリウム塩の合成 ？−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ〕
アセトアミド）−３−［（２−ヒドロキシメチル−５−
メチル−６−トリアゾロ（１，５−ａｌピリミジン−７
−イル）チオメチル】−３−セフェム−４−カルボン酸
・塩酸塩７．７ｇを水２００−に懸濁し、５％炭酸水素
ナトリウム溶液を加えてｐＨ７で溶解した。これを水で
充填した）ｉＰ２０　５００−のカラムに吸着せしめた
後、水で洗浄した０次に５０％メタノール−水で溶出し
、メタノールを留去した後、凍結乾燥して目的物のナト
リウム塩５．３ｇを得た。 実施例１９ ？−（２−（２−チエニル）アセトアミド】−３−［（
２−ヒドロキシメチル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ（
１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル１−３
−セフェム−４−カルボン酸の合成 実施例２で得られた７−アミノ−３−［（２−ヒドロキ
シメチル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー
４−カルボン酸４．６ｇを水１００−に懸濁し、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７で溶解した。これ
を水冷下撹拌しなから２−チエニル酢酸クロリド１．９
３ｇ及びエーテル２０−の溶液を１時間かけて滴下した
。この間、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐ
Ｈ７〜７．５を保った。更に１時間撹拌した後、反応液
を酢酸エチルで洗浄した１反応液を水冷下撹拌しながら
２Ｎ塩酸でｐＨ２，５として析出した結晶を炉板し、水
洗した後、乾燥して目的物４．８１ｇを得た。 ’ＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ： ２．６５　（ｓ、３Ｈ）。 ３．６８〜４．０４　（ｍ、４Ｈ）。 ４．５４　（ｂｓ、、２１（）。 ４．７０　（ｓ、２Ｈ）。 ５．３６　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．６８〜６．１２　（ｍ、ＩＨ）。 ７．０８〜７．２８　　（ｍ、３Ｈ）。 ７．５０〜７．７０　　（ｍ、ＩＨ） 実施例２０ ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）　−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（２−ヒドロキシメチ
ル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸の合成 ２−　（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエト
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ−１，３−チ
アゾール−４−イル）酢酸７．２６ｇ、実施例６で得ら
れた７−アミノ−３−［（２−ヒドロキシメチル−５−
メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル９．５８ｇ及び１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール２．３ｇをＴＨＦ１５０Ｗｄｌに
溶解して氷冷し、ＤＣＣ３，０９ｇを加えて水冷下３０
分間撹拌した後、室温で２２時間撹拌した０反応液を濾
過後、　ｆＰ液に酢酸エチル３００−を加え、２Ｎ塩酸
、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムで精製
して油状物１２ｇを得た。この油状物をアニソール８０
−に溶解して氷冷し、トリフルオロ酢酸８０１ｄを加え
て室温で２．５時間撹拌した０反応液をエーテル１．８
２中に滴下して析出物を炉底し、乾燥して目的物４．５
ｇを得た。 ’ＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ： １．５６　（ｓ、６Ｈ）。 ２．６６　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８３　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．５４　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．７５　（ｓ、２Ｈ）。 ５．３８　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＬＨ）。 ５．８１〜６．１４　（ｍ、ＩＨ）。 ７．１８　（Ｓ、ＩＨ）。 ７．４５　　（ｓ、ＩＨ） 実施例２１ ７−メルカブトー２−メトキシメチル−５−メチル−５
−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジンの合成 （１）７−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−５−メチ
ル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成 メトキシ酢酸９０ｇ、重炭酸アミノグアニジン６８ｇ、
水４０−１濃硝酸０．５−の混合物を２４時間還流撹拌
した後、濃縮した。 得られた油状残渣にアセト酢酸メチル２５〇−１酢酸５
−を加えて１００〜１２０℃の洛中で撹拌した。 ４時間後、放冷して結晶を炉底し、イソプロパツールで
洗浄した後、乾燥して目的物８２ｇを得た。 ’ＨＮＭＲ（ｄ　、−ＤＭＳＯ）δ： ２．４０　（ｓ、３Ｈ）。 ３．４３　（ｓ、３Ｈ）。 ４．５７　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．９２　　（Ｓ、　　ＩＨ） （２）７−クロロ−２−メトキシメチル−５−メチル−
５−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成 オキシ塩化リン３００−１Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン５
０−の混液に７−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−５
−メチル−６−トリアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン３
８．８ｇを加えて５０〜６０℃で１時間撹拌した。オキ
シ塩化リンを留去した後、クロロホルム５００−に溶解
し氷を加えて撹拌した。 クロロホルム層を得て水洗した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を留去すると結晶化した。 結晶を炉底してｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥して目
的物３４．６ｇを得た。 ＩＨＮＭＲ（ｃＤＣＩ　ｌ）δ： ２．７６　（ｓ、３Ｈ）。 ３．６２　（ｓ、３Ｈ）。 ４．８５　　（ｓ、２Ｈ）。 ７．２５　　（ｓ、　　ＩＨ） （３）７−メルカブトー２−メトキシメチル−５−メチ
ル−５−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成 水硫化ナトリウム２４ｇを水３５０１ｍｌに溶解し、７
−クロロ−２−メトキシメチル−５−メチル−６−トリ
アゾロ［１，５−ａｌピリミジン３４．５ｇを加えて５
５℃で１時間撹拌した０反応液を濾過後、氷冷して２Ｎ
−塩酸でｐＨ１とし、析出物を炉板し、水洗、イソプロ
パツール洗後、乾燥して目的物３０．１８ｇを得た。 ’ＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ： ２．３８　（ｓ、３Ｈ）。 ３．４４　（ｓ、３Ｈ）。 ４．６５　（ｓ、２Ｈ）。 ６．９７　（ｓ、ＩＨ） 実施例２２ ７−アミノ−３−［（２−メトキシメチル−５−メチル
−５−ｔ−リアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イ
ル）チオメチルゴー３−セフェム−４−カルボン酸の合
成 ７−メルカブトー２−メトキシメチル−５−メチル−５
−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３０．Ｉｇ、７
−アミツセフアロスボラン酸３８．９ｇをアセトニトリ
ル６００１１１に懸濁し、三フッ化ホウ素エチルエーテ
ルコンプレックス６８．７−を加え、これを室温で６時
間撹拌した０反応液に水１４を加え、濃アンモニア水で
ｐＨ２として析出した結晶を炉板し、水洗、アセトン洗
後、乾燥して目的物３０ｇを得た。 ’ＨＮＭＲ（ｃＦＩＧＯＯＤ）δ： ２．８７　（ｓ、３Ｈ）。 ３．７０　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８６　（ｓ、２Ｈ）。 ４．７８　（ＡＢｑ、２Ｈ１゜ ５．２４〜５．６８　（ｍ、４Ｈ） 実施例２３ ７−アミノ−３−［（２−メトキシメチル−５−メチル
−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ビリミジン−７−イル
）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルの合成 ７−アミノ−３−［（２−メトキシメチル−５−メチル
−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル
）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸３０ｇ
、メタノール１７０−１塩化メチレン５１０−の懸濁液
にベンゾフェノンヒドラゾン３９．２５ｇ、酸化第二水
銀（黄色）４３．３２ｇ、ｎ−ヘキサン３５０ｍ１’よ
り合成したジフェニルジアゾメタンを塩化メチレン５０
ｔｌ’の溶液として撹拌しながら滴下し、室温で一夜撹
拌した０反応液を濃縮した後、エーテルを加えて結晶化
し、炉板、乾燥して得られた粉末をシリカゲルカラムで
精製して目的物３１．１ｇを得た。 ’ＨＮＭＲ（ｃＤＣＩ　ｌ）δ： ２．５２　（ｓ、３Ｈ）。 ３．５６　（ｓ、３Ｈ）。 ３．６９　（ｓ、２）１）。 ４．２５　　（ｓ、２Ｈ）。 ４．７２〜５．０８　　（ｍ、４Ｈ）。 ６、Ｔｏ　　（Ｓ、ＩＨ）。 ７．０４　　（ｓ、　　ＩＨ）。 ７．１７〜７．６３　　（ｍ、１０Ｈ）実施例２４ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ１
アセトアミド）−３−［（２−メトキシメチル−５−メ
チル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａｌピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸・
塩酸塩の合成 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（１−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
カルバゾイル］−１−メチル玉トキシイミノ）酢酸・塩
酸塩４．６ｇ、実施例２３で得られた７−アミノ−３−
［（２−メトキシメチル−５−メチル−８−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル７．６５ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１
．８４ｇをＤＭＦ５０Ｗ１に溶解して水冷し、ＤＣＣ２
，５ｇを加えて氷冷しながら１５分間撹拌し、更に室温
で１時間撹拌した０反応液を濾過後、クロロホルム３０
−を加えてエーテル２β中に滴下して析出物を炉板し、
エーテルで洗浄した後、乾燥して得られた粉末をシリカ
ゲルカラムで精製して粉末を得た。 塩化メチレン２０ｄ、トリフルオロ酢酸４〇−、アニソ
ール１０−の混液を氷冷し、これに先に得られた粉末を
加えて３０分間撹拌した後、エーテル８００１１１中に
滴下して析出物を炉板し、エーテルで洗浄した後、乾燥
して目的物５．９ｇを得た。 ”ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： １．６０　（Ｓ、８Ｈ）。 ２．６５　（ｓ、３Ｈ）。 ３．４５　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８８　　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．４８〜４．８３　　（ｍ、４Ｈ）。 ５．４０　（−ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ’、ＩＨ）。 ５．８８〜６．２４　　（ｍ、ＩＨ）。 ６．８２〜７．６８　　（ｍ、５Ｈ） 実施例２５ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）−３−［（２−ヒドロキシメチル−５
−メチル−５−トリアゾロ（１，５−ａｌピリミジン−
７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン
酸・ナトリウム塩の合成 （１）７−　（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イルグリオキシルアミド）−３−［（２−ヒドロキシメ
チル−５−メチル−６−トリアゾロ［１，５−ａｌピリ
ミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−
カルボン酸・塩酸塩の合成 ０ＭＦ２０−にオキシ塩化リン１．７３Ｍ１を加え４０
℃で３０分間撹拌した。これを−２０℃に冷却して２−
（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル
）グリオキシル酸１．９ｇを加えて０℃で３時間撹拌し
た。 ７−アミノ−３−［（２−ヒドロキシメチル−５−メチ
ル−８−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸３
．９ｇ、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド７．５−１塩化メチレン５０１ｄの混液を室温で２時
間撹拌した後、−３０℃に冷却してこれに前で得られた
反応液を加えて一３０℃で２時間撹拌した。 反応液を氷冷水２０〇−中に注加して析出した結晶を炉
板し、水洗後、乾燥して粉末１ｇを得た。 メタノール１５−を水冷してオキシ塩化リン０．２３Ｍ
１を加え、これに得られた粉末１ｇを加えて３時間撹拌
した。 反応液をエーテル２５０ＭＩ中に滴下して析出した結晶
を炉板し、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物０．
７７ｇを得た。 ゝＨＮＭＲ（ｄ　、−ＤＭＳＯ）δ： ２．６４　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８６　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．６２　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．７５　（８，２Ｈ）。 ５．３６　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．７２〜６．１２　（ｍ、ＬＨ）。 ７．４５　（ｓ、ＬＨ）。 ８．４０　（Ｓ、ＩＨ） （２）７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−
４−イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイ
ミノ］アセトアミド）−３−［（２−ヒドロキシメチル
−５−メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジ
ン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カル
ボン酸・ナトリウム塩の合成 ７−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルグリ
オキシルアミド）−３−［（２−ヒドロキシメチル−５
−メチル−５−トリアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−
７−イル）チオメチル］−１３−セフェム−４−カルボ
ン酸・塩酸塩０．６ｇ及び１−（２−アミノオキシ−２
−メチルプロピオニル）　−２−（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）ヒドラジン・塩酸塩０．５４ｇをジメチ
ルアセトアミド１０−に溶解して室温で１日撹拌した０
反応液を属に濃縮しこれを水３０１ｄｌ中に滴下した。 　ｐＨ２に調整した後、析出している結晶を炉板し、水
洗後、これを水２ＯＮ１に懸濁し、５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液を加えてｐＨ７で溶解した。 これを水で充填したＨＰ２０　５０−のカラムに吸着せ
しめた後、メタノール−水混合液で溶出し、目的物を含
む分画を濃縮した後、凍結乾燥して目的物０．３４ｇを
得た。 このものは実施例１８で得られた化合物と物性が同一で
あった。 実施例２６ ７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２
−メトキシメチル−５−メチル−８−トリアゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セ
フェムー４−カルボン酸ナトリウム塩の合成 ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアシー−ルー４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸２．２９ｇ、７−ア
ミノ−３−［（２−メトキシメチル−５−メチル−５−
トリアゾロ（１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ
メチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル７．６５ｇ及びｌ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール１．８４ｇをＤＭＦ５０ＷＩＩに溶解して氷冷
し、ＤＣＣ２，５ｇを加えて氷冷しながら１５分間撹拌
し、更に室温で１時間撹拌した０反応液を濾過後、炉液
にクロロホルム３０ｙｄを加えてエーテル２Ｉ２中に滴
下して析出物をｔ戸数し、エーテルで洗浄後、乾燥して
粉末を得た。メタノール８〇−を氷冷してオキシ塩化リ
ン１．５７Ｎｌを滴下し、これに上で得られた粉末を加
えて水冷しながら１．５時間撹拌した。この反応液をエ
ーテル１β中に滴下して析出物を炉板し、エーテルで洗
浄した後、乾燥して得られた粉末をシリカゲルカラムで
精製して粉末を得た。 この粉末を塩化メチレン２０−に溶解してアニソール１
０−を加え氷冷撹拌下にトリフルオロ酢酸４０−を加え
て３０分間撹拌した。これをエーテル１β中に滴下して
析出物を炉底し、エーテルで洗浄した後、乾燥して粉末
を得た。 これを水１００Ｍ１に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム
溶液を加えてｐＨ７で溶解した後、水で充填したＨＰ２
０　２００ｔｔ’のカラムに吸着せしめた後、水洗し、
次にメタノール−水混液で溶出して目的物を含む分画を
濃縮した後、凍結乾燥して目的物２．９６ｇを得た。　
　　　　− ’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： ２．６０　（ｓ、３Ｈ）。 ３．４１　（ｓ、３Ｈ）。 ３．７８　（ｂｓ、２Ｈ）。 ３．９６　　（ｓ、３Ｈ）。 ４．４６　　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．６３　　（ｓ、２）１）。 ５．２５　　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．７２〜６．０５　　（ｍ、ＩＨ）。 ６．９２　　（ｓ、ＩＨ）。 ７．３４　　（ｓ、ＩＨ） 実施例２７ ５−カルボキシ−２−ヒドロキシメチル−７−メルカブ
トーｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジンの合成 （１）７−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−５−メ
トキシカルボニル−５−）リアゾロ［１，５−ａ］　ピ
リミジンの合成 ３−アミノ−５−ヒドロキシメチル−５−）−リアゾー
ル６０ｇをメタノール１．７２に懸濁し、アセチレンジ
カルボン酸ジメチル７５ＭＩを加えて３０℃で２０時間
撹拌した。析出物を炉板し、メタノールで洗浄した後、
乾燥して目的物２５．７ｇを得た。 ’ＨＮＭＲ（ｄ　ｓ−ＤＭＳＯ）　　δ：３．９６　　
（ｓ、３Ｈ）。 ４．７０　　（ｓ、２Ｈ）。 ６．５７　　（Ｓ、　　ＩＨ） （２）２−アセトキシメチル−７−ヒドロキシ−５−メ
トキシカルボニル−６−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジンの合成 ７−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ
カルボニル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２５．７ｇ、０ＭＦ２００ｄ、無水酢酸４７ｔｔｌ、１
）−トルエンスルホン酸１ｇの混合物を６０℃で２４時
間撹拌した０反応液を濃縮して結晶の析出した残渣にメ
タノール１００−を加えて撹拌した後、結晶を炉板し、
メタノールで洗浄した後、乾燥して目的物８．９ｇを得
た。 ’ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　　δ：２．１８　（ｓ
、３Ｈ）。 ４．０５　（ｓ、３Ｈ）。 ５．３３　（ｓ、２Ｈ）。 ６．６７　　（ｓ、ＩＨ） （３）２−アセトキシメチル−７−クロロ−５−メトキ
シカルボニル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ンの合成 オキシ塩化リン３０ｙｄ１．Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
５．　１ｍｌ！の混液に２−アセトキシメチル−７−ヒ
ドロキシ−５−メトキシカルボニル−Ｓ−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン５．３２ｇを加えて５０℃で１
．５時間撹拌した後、オキシ塩化リンを留去した。これ
をクロロホルム１００Ｍ１に溶解し、氷を加えて撹拌し
た。クロロホルム層を得て、水洗した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して目的物５．７５ｇを
結晶として得た。 ’ＨＮＭＲ（ｃＤＣＩ　ａ）δ： ２．２５　（ｓ、３）１）。 ４．１８　（ｓ、３Ｈ）。 ５．５８　（ｓ、２Ｈ）。 ８．２０　（ｓ、ＩＨ） （４）５−カルボキシ−２−ヒドロキシメチル−７−メ
ルカブトーｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの
合成 ２−アセトキシメチル−７−クロロ−５−メトキシカル
ボニル−８−トリアゾロ［１，５−ａｌｌピリジン１２
ｇをエタノール２００−に加温溶解し、チオ尿素８．３
６ｇを加えて１０分間還流撹拌した。 放冷後、析出物を炉板し、エタノールで洗浄した後、こ
れを１０％ＫＯＨ１００ｍＡｌに溶解して室温で１時間
撹拌した。これを水冷撹拌下に２Ｎ−ＨＣＩ２でｐＨ１
として、析出物を炉底し、水洗した後、乾燥して目的物
８．１３ｇを得た。 ’ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： ４．８６　（ｓ、２Ｈ）。 ７．６７　（ｓ、ＩＨ） 実施例２８ ７−アミノ−３−（（５−カルボキシ−２−ヒドロキシ
メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸
の合成 ５−カルボキシ−２−ヒドロキシメチル−７−メルカプ
ト−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン８ｇ、７
−アミノセファロスポラン酸９．５３ｇをアセトニトリ
ル１３０−に懸濁し、三フッ化ホウ素エチルエーテルコ
ンプレックス１７−を加え、これで室温で５時間撹拌し
た。 反応液に水３００１ｄｌを加え、濃アンモニア水でｐＨ
２として析出した結晶をｔ戸数し、水洗、アセトン洗後
、乾燥して目的物１０．１ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｃＦＩＧＯＯＤ）δ： ３．８５　（ｓ、２Ｈ）。 ４、９８　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ５、４２　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　４Ｈ）　。 ８．７３　（ｓ、ＬＨ） 実施例２９ ７−アミノ−３−（（５−カルボキシ−２−ヒドロキシ
メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７
−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルの合成 ７−アミノ−３−［（５−カルボキシ−２−ヒドロキシ
メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸
１０ｇ、メタノール１００Ｍ１、塩化メチレン３００−
の懸濁液にベンゾフェノンヒドラゾン１９．６ｇ、酸化
第二水銀（黄色）２１．６ｇ、ｎ−ヘキサン１５０ｔｔ
’より合成したジフェニルジアゾメタンを塩化メチレン
３０−の溶液として撹拌しながら滴下し、室温で。 −夜撹拌した０反応液を濃縮した後、エーテルを加えて
結晶化し、炉板、乾燥して目的物１３．９ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｃＤＣＩ　ｍ）δ： ３、７２　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　　２Ｈ）　。 ４、３８　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ４．７８〜５．１６　（ｍ、４Ｈ）。 ６．９８〜８．０７　（ｍ、１２Ｈ） 実施例３０ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）　−３−［（５−カルボキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ビビリ
シン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸・塩酸塩の合成 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）　
−２−（１−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル
）カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢酸・
塩酸塩３．２２ｇ、７−アミノ−３−［（５−カルボキ
シ−２−ヒドロキシメチル−ｓ−トリアゾロ（１，５−
ａｌビリミシン−７−イル）チオメチル１−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル６．５ｇ
及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２９ｇをＤ
ＭＦ４０−に溶解して水冷し、ＤＣＣｌ、７３ｇを加え
て氷冷しながら１５分間攪拌し、更に室温で４５分間撹
拌した０反応液を濾過後、クロロホルム２０−を加えて
エーテル２Ｊ２中に滴下して析出物を炉板し、エーテル
で洗浄した後、乾燥して得られた粉末をシリカゲルカラ
ムで精製して粉末を得た。 塩化メチレン１５ｍｆｆ、トリフルオロ酢酸３〇−、ア
ニソール８ＭＩの混液を氷冷し、これに先に得られた粉
末を加えて３０分間撹拌した後、エーテル５０〇−中に
滴下して析出物を炉板し、エーテルで洗浄した後、乾燥
して目的物３．５ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： １．６０　（ｓ、６Ｈ）。 ３．８２　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．６３〜４．９７　（ｍ、４Ｈ）。 ５．３３　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＬＨ）。 ５．８３〜６．２２　（ｍ、ＬＨ）。 ６．８６〜８．１７　（ｍ、５Ｈ） 実施例３１ ７−（２−（２−アミノ−１，３−チアゾ゛−ルー４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−［
（５−カルボキシ−２−ヒドロキシメチル−５−）−リ
アゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−３−セフェムー４−カルボン酸ナトリウム塩の合
成 ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸１．６ｇ、７−アミノ
−３−［（５−カルボキシ−２−ヒドロキシメチル−５
−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チ
オメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル６．５ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール１．２９ｇをＤＭＦ４０−に溶解して氷冷し、
ＤＣＣｌ、７３ｇを加えて氷冷しながら１５分間撹拌し
、更に室温で１時間撹拌した０反応液を濾過後、クロロ
ホルム２０ｙｄを加えてエーテル２２中に滴下して析出
物を炉底し、エーテルで洗浄した後、乾燥して粉末を得
た。 メタノール６０−を氷冷してオキシ塩化リン１．１−を
滴下し、これに上で得られた粉末を加えて水冷しながら
１．５時間撹拌した。この反応液をエーテル２２中に滴
下して析出物を炉板し、エーテルで洗浄した後、乾燥し
て得られた粉末をシリカゲルカラムで精製して粉末を得
た。 この粉末を塩化メチレン１ＯＮ１、トリフルオロ酢酸２
０−、アニソール５−の混液に加えて水冷しながら３０
分間撹拌した。これをエーテル５０〇−中に滴下して析
出物を炉板し、エーテルで洗浄した後、乾燥して粉末を
得た。これを水５０−に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液を加えてｐＨ６で溶解した後、水で充填したＨＰ
２０　１５０−のカラムに吸着せしめた後、水洗し、次
にメタノール−水混液で溶出して目的物を含む分画を濃
縮した後、凍結乾燥して目的物２．１６ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ： ３．７８　（ｓ、２Ｈ）。 ３．９８　（ｓ、３Ｈ）。 ４、６４　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ４．８１　（ｓ、２）１）。 ５．３０　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．７５〜６．０８　　（ｍ、　　ＩＨ）。 ６．９８　　（ｓ、ＩＨ）。 ７．９５　　（ａ、ＬＨ） 実施例３２ ７−　（２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−（１−カルバゾイル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド】−３−［（２−ヒドロキシメチ
ル−５−メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル・２塩酸塩の合成２
−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−［１−（３−ホルミルカルバゾイル）−１−
メチルエトキシイミノ】酢酸３．４３ｇ、７−アミノ−
３−［（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−５−）リ
アゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル６．９０ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１．８４ｇをＤＭＦ　５０１Ｒ１に溶解して氷冷し
、ＤＣＣ２，４８ｇを加えて氷冷しながら１０分間撹拌
し、更に室温で１時間撹拌した０反応液をｔ濾過後、炉
液にクロロホルム２ｏ−を加えてエーテル２Ｉ２中に滴
下して析出物を炉板し、エーテルで洗浄した後、乾燥し
て粉末を得た。これをシリカゲル１００ｇを充填したカ
ラムで精製して（溶離液：メタノール−クロロホルム混
液）得られた目的物を含む分画を濃縮し、エーテルで処
理し粉末化した。メタノール８ｏ−を氷冷してオキシ塩
化リン１．７４−を滴下し、これに上で得られた粉末を
加えて氷冷しながら１時間撹拌した。この反応液をエー
テル２β中に滴下して析出物を炉板し、エーテルで洗浄
した後、乾燥して目的物６．０５ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） １．６２　（ｓ、６Ｈ）。 ２．６１　（ｓ、３Ｈ）。 ３．９２　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．５１　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．８０　（Ｓ、２Ｈ）。 ５．４８　　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．９７〜６．２８　　（ｍ、ＩＨ）。 ７、　１０〜７．８５　　（ｍ、１３）１）実施例３３ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ］
アセｈアミド）−３−［（２−ヒドロキシメチル−５−
メチル−５−１−リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン
酸ナトリウム塩の合成 ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−（１−カルバゾイル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（２−ヒドロキシメチ
ル−５−メチル−５−１−リアゾロ［１，５−ａｌ　ピ
リミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・２塩酸塩２．
７６ｇを塩化メチレン３０１ｄ！に懸濁し、Ｎ、Ｏ−ビ
ストリメチルシリルアセトアミド７．３ｔｌｌを加えて
１５分間撹拌した。これを氷冷して３．４−ジアセトキ
シ安息香酸クロライド０．９２ｇを加えて４０分間撹拌
した後、エーテル１ε中に滴下して析出物を炉板し、乾
燥して粉末を得た。トリフルオロ酢酸２５−、アニソー
ル７−１塩化メチレンｌ〇−の混液を氷冷して、これに
上で得られた粉末を加えて３０分間撹拌した後、エーテ
ル５００１１１中に滴下して析出物を炉板し、乾燥して
粉末を得た。得られた粉末をメタノール５０−に溶解し
、２５％アンモニア水１−を加えて室温で１時間撹拌し
た６反応液を濃縮し、得られた残渣を水５〇−に溶解し
て２Ｎ塩酸でｐＨ２として析出した結晶を炉底した。こ
れを水５０１１１に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えてｐＨ７で溶解した後、ＨＰ−２０１００−
のカラムに吸着し、水洗後、メタノール−水混液で溶出
し、目的物を含む分画な集めて濃縮した後、凍結乾燥し
て目的物０．９ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） １．５９　　（ｓ、６Ｈ）。 ２．６０　　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８０　　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．５１　　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．７０　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．３３　　（ｄ、Ｊ＝５Ｈ２，ＬＨ）。 ５．８１〜６．２２　　（ｍ、ＩＨ）。 ６．８５〜７．５５　　（ｍ、５Ｈ） ・　実施例３４ ５−ヒドロキシエメチル−７−メルヵブト−２−メチル
−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成 （１）７−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−２−
メチル−５−トリアゾロＥ１．５−ａ］ピリミジンの合
成 氷酢酸１１４．５ｄ、水５ｏ−の混合物に重炭酸アミノ
グアニジン１３６ｇ及び濃硝酸ＩＭ１を加えて２４時間
還流した。 水を留去して得られた油状物をメタノール８００ｍ１に
溶解してアセチレンジカルボン酸ジメチル１５０−を滴
下し、室温で一夜撹拌した。析出物を炉取し、メタノー
ルで洗浄した後、乾燥して目的物５８ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： ２．１８　（ｓ、３１（）。 ３．９６　（ｓ、３Ｈ）。 ６．６１　（ｓ、ＩＨ） （２）７−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジンの合成 ７−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−２−メチル
−８−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン４５．４ｇ
をエタノール４Ｉ２に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム
３７．８３ｇを少量ずつ添加した後、室温で３時間撹拌
した。 エタノールを留去して得られた残渣を水２Ｉ２に溶解し
、これにアンバーライトＩＲＣ−５０（Ｈ”）５００−
を加えて撹拌後、濾過し、炉液より水を留去した後、メ
タノール５００ｍ１’を加えて撹拌し、メタノールを留
去し、これを３回繰り返した後、エタノール５０Ｃ１ｔ
ｔ’を加えて濃縮し、析出している結晶を炉底し、エタ
ノールで洗浄した後、乾燥して目的物３９．３５ｇを得
た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： ２．２６　（ｓ、３Ｈ）。 ４．３２　（ｓ、２Ｈ）。 ５．７８　（ｓ、ＬＨ） （３）５−アセトキシメチル−７−ヒドロキシ−２−メ
チル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成 ７−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３３．０６ｇ
、ＤＭＦ５００ｄ、無水酢酸８６−１ｐ−ｈルエンスル
ホン酸１．５ｇの混合物を５０℃の浴中６時間撹拌した
。 ＤＭＦを留去して得られた油状残渣にイソプロパツール
３００−を加えて溶解し、これをエーテル４Ｉ２中に滴
下して析出物を炉底し、乾燥して目的物３８．０８ｇを
得た。 ’　　ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　　δ：２．２６　
　（ｓ、３Ｈ）。 ２．５０　　（ｓ、３Ｈ）。 ５、　１６　　（ｓ、２Ｈ）。 ６、　１４　　（Ｓ、　　ＩＨ） （４）５−アセトキシメチル−７−クロロ−２−メチル
−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジンの合成 オキシ塩化リン３００−にＮ、Ｎ−ジメチルアニリン４
０−を滴下し、これに５−アセトキシメチル−７−ヒド
ロキシ−２−メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン３５ｇを加え５０℃で１時間撹拌した。 オキシ塩化リンを留去して得られた油状残渣をクロロホ
ルム５００ｔｔ’に溶解して水冷し、これに細氷及び水
を加えて撹拌した後、クロロホルム層を得てこれを水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し
油状物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
クロロホルム）に付し、目的物を含む分画を濃縮するこ
とにより得られた油状物を冷却放置して結晶化し、目的
物３１ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｃＤＣｌ　ｓ）δ： ２．２３　（ｓ、３Ｈ）。 ２．６６　（ｓ、３Ｈ）。 ５．３５　（ｓ、２Ｈ）。 ７．３６　（ｓ、ＩＨ） （５）５−ヒドロキシメチル−７−メルカブトー２−メ
チル−ｓ−’ｒ−リアゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン
の合成 ５−アセトキシメチル−７−クロロ−２−メチル−ｓ−
トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン３Ｌｇをエタノー
ル６００１Ｒ１に溶解し、チオ尿素２９．５ｇを加えて
１０分間還流した１反応液を水冷して析出した結晶を炉
底し、これを５％水酸化カリウム６００ｍ＃に溶解して
３０分間撹拌した後、水冷し、２Ｎ塩酸でｐＨ２として
析出した結晶を炉底し、水洗した後、乾燥して目的物１
６．３３ｇを得た。 ’　ＨＮＭＦ％　（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ：２．５８　　
（ｓ、３Ｈ）。 ４．５７　　（ｓ、２Ｈ）。 ７．２１　　（ｓ、ＩＨ） 実施例３５ ７−アミノ−３−［（５−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸の合
成 ５−ヒドロキシメチル−７−メルカブトー２−メチル−
５−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン９．８ｇ、７
−アミツセフアロスボラン酸１３．６ｇをアセトニトリ
ル１２０−に懸濁し、三フッ化ホウ素エチルエーテルコ
ンプレックス２２１Ｒ１を加え、これを５０℃で３時間
撹拌した０反応液を氷冷した後、水２５０ｍ１’を加え
、濃アンモニア水でｐＨ２として析出した結晶を炉板し
、水洗、アセトン洗後、乾燥して目的物１１．６ｇを得
た。 ’　ＨＮＭＲ（ｃＦ、ＧＯＯＤ）δ： ２．８６　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８８　　（ｓ、２Ｈ）。 ５、　０４　　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　　２Ｈ）　　。 ５．３４　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．６０　　（Ｓ、２Ｈ）。 ８．２４　　（ｓ、ＩＨ） 実施例３６ ツーアミノ−３−［（５−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルの合成 ７−アミノ−３−［（５−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａｌ　ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸１
１．６ｇ、メタノール７〇−１塩化メチレン２００−の
懸濁液にベンゾフェノンヒドラゾン１５．７ｇ、酸化第
二水銀（黄色）１７．３ｇ、ｎ−ヘキサン１３０１！ｄ
ｌより合成したジフェニルジアゾメタンを塩化メチレン
５〇−の溶液として撹拌しながら滴下し、室温で一夜撹
拌した０反応液を濃縮した後、エーテルを加えて結晶化
し、炉板、乾燥して目的物１５．９ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ＋ＣＤＣ１ｓ）　　δ：
２．５７　（ｓ、３Ｈ）。 ３、７４　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ４、３６　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ４．７７　（ｓ、２Ｈ）。 ４．９３〜５．２２　（ｍ、２Ｈ）。 ７．０４〜７．７８　（ｍ、１２Ｈ） 実施例３７ ７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ］
アセトアミド）−３−［（５−ヒドロキシメチル−２−
メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸
・ナトリウム塩の合成 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（１−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢酸・塩
酸塩３．２２ｇ、実施例３６で得られた７−アミノ−３
−［（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−トリア
ゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル
］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル５．１７ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル１．３８ｇをＤＭＦ３０−に溶解して水冷し、ＤＣＣ
ｌ、８６ｇを加えて氷冷しながら１５分間撹拌し、更に
室温で３０分間撹拌した０反応液を濾過後、クロロホル
ム１５ｍｔｌを加えてエーテル４Ｊ２中に滴下して析出
物を炉板し、エーテルで洗浄した後、乾燥して得られた
粉末をシリカゲルカラムで精製して粉末を得た。トリフ
ルオロ酢酸３０−、アニソール８−の混液を氷冷し、こ
れに先に得られた粉末を加えて３０分間攪拌した後、エ
ーテル４０〇−中に滴下して析出物を炉板し、エーテル
で洗浄した後、乾燥して粉末を得た。これを水２００−
に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ７
で溶解した。これを水で充填したＨＰ２０　２００Ｍ１
のカラムに吸着せしめた後、水で洗浄した６次に５０％
メタノール−水で溶出し、メタノールを留去した後、凍
結乾燥して目的物３．７５ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ： １．６０　（ｓ、６Ｈ）。 ２．５５　（ｓ、３Ｈ）。 ３、８２　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ４、５４　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ４．７３　（ｓ、２Ｈ）。 ５．３８　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）　。 ５．９２〜６．２６　（ｍ、ＩＨ）。 ６．８０〜７．２３　（ｍ、５Ｈ） 実施例３８ ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−［
（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ｓ−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸ナトリウム塩の合成 ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸１．６ｇ、７−アミノ
−３−［（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−８−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメ
チル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル５．１７ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール１．３８ｇをＤＭＦ３０−に溶解して氷冷し、Ｄ
ＣＣｌ、８６ｇを加えて氷冷しながら１５分間撹拌し、
更に室温で１時間撹拌した０反応液を濾過後、炉液にク
ロロホルム１５１！１’を加えてエーテル２Ｉ２中に滴
下して析出物を炉板し、エーテルで洗浄した後、乾燥し
て粉末を得た。メタノール６ＯＮＩを氷冷してオキシ塩
化リン１．４５−を滴下し、これに上で得られた粉末を
加えて氷冷しながら１時間撹拌した。この反応液をエー
テル８００１ｄ中に滴下して析出物を炉板し、エーテル
で洗浄した後、乾燥して得られた粉末をシリカゲルカラ
ムで精製して粉末を得た。 この粉末をトリフルオロ酢酸３０−、アニソール８−の
混液に加えて氷冷しながら３０分間撹拌した。これをエ
ーテル４００＋ａｔ’中に滴下して析出物を炉板し、エ
ーテルで洗浄した後、乾燥して粉末を得た。 これを水５０ｍｔ’に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム
溶液を加久てｐＨ６で溶解した後、水で充填したＨＰ２
０　１００−のカラムに吸着せしめた後、水洗し、次に
メタノール−水混液で溶出して目的物を含む分画を濃縮
した後、凍結乾燥して目的物３．０ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ： ２．６２　（Ｓ、３Ｈ）。 ３、８８　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ４．１０　（ｓ、３Ｈ）。 ４、６８　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ４．７９　（ｓ、２Ｈ）。 ５．４０　（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＬＨ）。 ５．７９〜６．１４　（ｍ、ＩＨ）。 ７．１８　（Ｓ、ＩＨ）。 ７．７７　　（ｓ、　　ＬＨ） 実施例３９ ２．５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−メルカブトー
５−ｔ−リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジンの合成 （１）７−ヒドロキシ−２，５−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−ｓ−ｔ−リアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジンの
合成 ７−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ
カルボニル−５−）−リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン４８．９４ｇをエタノール４Ｊ２に懸濁し、水素化ホ
ウ素ナトリウム３３ｇを少量ずつ添加した後、室温で３
時間撹拌し、次に４時間還流した。 エタノールを留去して得られた残渣を水２Ｉ２に溶解し
、これにアンバーライトＩＲＣ−５０（Ｈ”）５００−
を加えて撹拌後、炉遇し、炉液より水を留去した後、メ
タノール５００−を加えて撹拌し、メタノールを留去し
、これを３回繰り返した後、エタノール５００１Ｒ１を
加えて濃縮し、析出している結晶を炉前し、エタノール
で洗浄した後、乾燥して目的物３５．１４ｇを得た。 ’　　ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　　δ：４．５３　
　（ｓ、２Ｈ）。 ４．６２　　（ｓ、２Ｈ）。 ６．１１　　（Ｓ、ＩＨ） （２）２．５−ビス（アセトキシメチル）−７−ヒドロ
キシ−８−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジンの合成 ７−ヒドロキシ−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−
８−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン３４．９６ｇ
％ＤＭＦ８５０ｉｄ、無水酢酸１２０ｄ、ｐ−トルエン
スルホン酸３．４２ｇの混合物を５０℃の浴中２時間撹
拌した。 ＤＭＦを留去して得られた油状残渣にエタノール２５０
ｗＩを加えて溶解し、これをエーテル４Ｉ２中に滴下し
て析出物を炉前し、乾燥して目的物３０．５７ｇを得た
。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ｄ　ｓ　−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ：２
゜１１　　（ｓ、３Ｈ）。 ２．１７　　（ｓ、３Ｈ）。 ４．９８　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．１７　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．８０　　（ｓ、１）１） （３）７−クロロ−２，５−ビス（アセトキシメチル）
−ｓ−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成 オキシ塩化リン３００Ｍ１にＮ、Ｎ−ジメチルアニリン
２８−を滴下し、これに２．５−ビス（アセトキシメチ
ル）−７−ヒドロキシ−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ
ピリミジン３０．５ｇを加え５０℃で１時間撹拌した。 オキシ塩化リンを留去して得られた油状残渣をクロロホ
ルム５００−に溶解して水冷し、これに細氷及び水を加
えて撹拌した後、クロロホルム層を得てこれを水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
クロロホルム）に付し、目的物を含む分画を濃縮するこ
とにより目的物１４ｇを油状物として得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｃＤＣ１ｍ）δ： ２．２５　（ｓ、３Ｈ）。 ２．３１　（ｓ、３Ｈ）。 ５．４４　（ｓ、２Ｈ）。 ５．５２　（ｓ、２Ｈ）。 ７．４４　（ｓ、ＩＨ） （４）２．５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−メルカ
ブトーｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジンの合
成 ７−クロロ−２，５−ビス（アセトキシメチル）−ｓ−
トリアゾロ［１，５−ａｌとリミジン１４ｇをエタノー
ル３００−に溶解し、チオ尿素１０．７ｇを加えて１０
分間還流した０反応液よりエタノールを留去した後、５
％水酸化カリウム２３０−に溶解して３０分間撹拌した
後、氷冷し、２Ｎ−塩酸でｐＨ２として析出した結晶を
炉前し、水洗した後、乾燥して目的物７．１６ｇを得た
。 ’　　ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　　δ：４．５８　
　（ｓ、２Ｈ）。 ４．７７　　（ｓ、２Ｈ）。 ７．１９　　（ｓ、　　ＬＨ） 実施例４０ ７−アミノ−３−［（２，５−ビス（ヒドロキシメチル
）−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸の
合成 ２．５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−メルカブトー
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン７．１ｇ、７
−アミツセフアロスボラン酸９．１ｇをアセトニトリル
８０−に懸濁し、三フッ化ホウ素エチルエーテルコンプ
レックス１５−を加え、これを５０℃で３時間撹拌した
１反応液を水冷した後、水２００ｔｔ’を加え、濃アン
モニア水でｐＨ２として析出した結晶を炉前し、水洗、
アセトン洗後、乾燥して目的物５．３４ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｃＦ　Ｉ　ＧＯＯＤ）δ：３．９７　　
（ｓ、２Ｈ）。 ４．　９８　　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　　２Ｈ）　。 ５．２９　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．４８　　（Ｓ、２Ｈ）。 ｓ、５４　　（ｓ、２Ｈ）。 ８．２６　　（Ｓ、ＩＨ） 実施例４１ ７−アミノ−３−［（２，５−ビス（ヒドロキシメチル
）　−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステルの合成 ７−アミノ−３−［（２，５−ビス（ヒドロキシメチル
）−ｓ−）リアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸５．
３ｇ、メタノール３５１ｄ、塩化メチレン１００−の懸
濁液にベンゾフェノンヒドラゾン６．９ｇ、酸化第二水
銀（黄色）７．６ｇ％ｎ−ヘキサン７ＯＮ！より合成し
たジフェニルジアゾメタンを塩化メチレン３０−の溶液
として撹拌しながら滴下し、室温で一夜撹拌した０反応
液を濃縮した後、エーテルを加えて結晶化し、炉板、乾
燥して目的物７．２８ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄ　ｓ−ＤＭＳＯ＋ＣＤＣ１ｓ）δ：３
、　７５　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　　２Ｈ）　。 ４、３４　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　　２Ｈ）　。 ４．７７〜５．３４　（ｍ、６Ｈ）。 ６．９６〜７．７５　（ｍ、１２Ｈ） 実施例４２ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］−２−［１−（３−（ａ、４−ジヒドロキシベン
ゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ］
アセトアミド）−３−［（２，５−ビス（ヒドロキシメ
チル）−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸
・ナトリウム塩の合成 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）　
−２−（１−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル
）カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）酢酸・
塩酸塩３．２２ｇ、実施例４１で得られた７−アミノ−
３−［（２，５−ビス（ヒドロキシメチル）　−Ｓ−ト
リアゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメ
チル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル５．３２ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール１．３８ｇをＤＭＦ　３　（ｌｔｔ’に溶解して
氷冷し、ＤＣＣｌ、８６ｇを加えて氷冷しながら１５分
間撹拌し、更に室温で１時間撹拌した０反応液を濾過後
、クロロホルム１５−を加えてエーテル２ｊ２中に滴下
して析出物を炉板し、エーテルで洗浄した後、乾燥して
得られた粉末をシリカゲルカラムで精製して粉末を得た
。トリフルオロ酢酸３０ｔ１’、アニソール８−の混液
を氷冷し、これに先に得られた粉末を加えて３０分間撹
拌した後、エーテル４０〇−中に滴下して析出物を炉板
し、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物粉末を得た
。これを水２００−に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム
溶液を加えてｐＨ７で溶解した。これを水で充填したＨ
Ｐ２０　２００−のカラムに吸着せしめた後、水で洗浄
した０次に５０％メタノール−水で溶出し、メタノール
を留去した後、凍結乾燥して目的物４．１６ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： １．６０　（Ｓ、６Ｈ）。 ３、８６　（ｂｒｏａｄ　Ｓ、　２Ｈ）　。 ４、６０　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ４．７８　（ｓ、４Ｈ）。 ５．４０　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．８７〜６．２７　（ｍ、ＬＨ）。 ６．９４〜７．７２　（ｍ、５Ｈ） 実施例４３ ７−　（２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）　−２−（１−カルバゾイル−１−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−［（２−ヒドロキシメ
チル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−
カルボン酸・２塩酸塩の合成 ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）　−２−（１−（３−ホルミルカルバゾイル）−
１−メチルエトキシイミノ］酢酸２．５ｇ、７−アミノ
−３−［（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−ｓ−ト
リアゾロ（１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメ
チル】−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル５ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
１．３３ｇをＤＭＦ３５−に溶解して水冷し、ＤＣＣｌ
、８ｇを加えて氷冷しながら１０分間撹拌し、更に室温
で１時間撹拌した。 反応液を濾過後、炉液にクロロホルム１０ｗ１を加えて
エーテルＩＩ２中に滴下して析出物を炉板し、エーテル
で洗浄した後、乾燥して粉末を得た。これをシリカゲル
５０ｇを充填したカラムで精製して粉末を得た。 トリフルオロ酢酸３０−、アニソール８−１塩化メチレ
ン１′５−の混液を氷冷してこれに上で得られた粉末を
加えて３０分間撹拌した。この反応液をエーテル４０〇
−中に滴下して析出物を炉板し、乾燥して粉末を得た。 メタノール４０−を水冷してオキシ塩化リン１．７−を
滴下し、これに上で得られた粉末を加えて氷冷しながら
１時間撹拌した後、エーテル４０〇−中に滴下して析出
物をｔ戸数し、乾燥して目的物４．１５ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： １゜６１　（ｓ、６Ｈ）。 ２．６８　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８３　（ｓ、２Ｈ）。 ４、６０　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ４．７８　（ｓ、２Ｈ）。 ５．３７　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．８０〜６．１８　（ｍ、ＬＨ）。 ７．２７　（ｓ、ＬＨ）。 ７．６０　（ｓ、ＩＨ） 実施例４４ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンジリデン）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミ
ノ】アセトアミド）−３−［（２−ヒドロキシメチル−
５−メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン
−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボ
ン酸・ナトリウム塩の合成 ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−（１−カルバゾイル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（２−ヒドロキシメチ
ル−５−メチル−８−トリアゾロ［１，’５−ａ］ピリ
ミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−
カルボン酸・２塩酸塩３．８ｇをメタノール４０１１１
に溶解してプロトカテキュアルデヒド１．０３ｇを加え
て室温で１．５時間撹拌した。 これをエーテル４０〇−中に注加して析出物を炉板し、
エーテルで洗浄した後、乾燥して粉末を得た。 これを水１００−に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム溶
液を加えてｐＨ６で溶解した後、水で充填したＨＰ２０
　１００−のカラムに吸着せしめた後、水洗し、次にメ
タノール−水で溶出して得られた目的物を含む分画を濃
縮した後、凍結乾燥して目的物３．１５ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： １．６３　（ｓ、６Ｈ）。 ２．６８　（ｓ、３Ｈ）。 ３、８２　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ４、６２　（ｂｒｏａｄ　Ｓｉ　２Ｈ）　。 ４．８２　（ｓ、２Ｈ）。 ５．４０　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．９２〜６．２２　（ｍ、ＩＨ）。 ６．９８〜７．７６　（ｍ、５Ｈ）。 ８．５８　（ｓ、ＩＨ） 実施例４５ ７−アミノ−３−［（２−メトキシメチル−５−メチル
−５−１リアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル
）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
の合成 ７−アミノ−３−［（２−メトキシメチル−５−メチル
ーｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル
）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸１０．
４ｇをアセトン７０ｔｔ’及び塩化メチレン１００−の
混液に懸濁して氷冷し、１．８−ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）３．５９−を滴
下した後、１５分間撹拌した。これにピバロイルオキシ
メチル＝ヨーシト４．２１ｄを滴下し、室温で１０分間
撹拌した。 反応液を濃縮した後、酢酸エチル２００−１水２００ｍ
ｔ’の混液を加えて撹拌し有機層を得た。これを飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 これにｐ　−トルエンスルホン酸を加え撹拌すると粘性
物が遊離した。この粘性物をクロロホルム１００−に溶
解してエーテル５００−中に滴下し、析出物を炉前し、
乾燥して目的物１１．８８ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ＋ＣＤＣ１ｓ）δ：１．
２０　（Ｓ、９Ｈ）。 ２．３８　　（ｓ、３Ｈ）。 ２．７０　　（ｓ、３Ｈ）。 ３．５２　　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８７　　（ｓ、２Ｈ）。 ４．７６　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．２８　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．８７〜６．１８　　（ｍ、２Ｈ）。 ７．２６　　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。 ７．４８　　（ｓ、ＩＨ）。 ７．７８　　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）実施例４６ ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−［
（２−メトキシメチ、ルー５−メチル−８−トリアゾロ
（１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−
３−セフェムー４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステル・塩酸塩の合成 ７−アミノ−３−［（２−メトキシメチル−５−メチル
−８−トリアゾロ［１，５−ａ］とリミジンー７−イル
）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
１１．８ｇを塩化メチレン１００１ｓ１に溶解し、これ
に２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステ
ル５．８２ｇを加えて室温で２時間撹拌した０反応液を
５％酢酸ナトリウム水溶液１００−で洗浄し、更に水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。残渣に濃塩酸１．５ｄを含有するイソプロパツール
１００−を加えてよく撹拌し、更にエーテル１５０−を
加えて撹拌した後、析出物を炉取し、エーテルで洗浄し
た後、乾燥して粉末を得た。 これをエタノール５０−に溶解して濾過後、エーテル３
０〇−中に滴下して析出物を炉前し、エーテルで洗浄し
た後、乾燥して目的物７．９１ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ： １．２０　（ｓ、９Ｈ）。 ２．７０　　（ｓ、３Ｈ）。 ３．５２　　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８７　　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４、　１３　　（ｓ、３Ｈ）。 ４．５５　　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．７４　　（ｓ、２Ｈ）。 ５．２８　　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．８８〜６．１４　　（ｍ、３Ｈ）。 ７、　１０　　（Ｓ、ＩＨ）。 ７．３４　　（ｓ、ＩＨ） 実施例４７ ７−（２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）　−２−（１−カルバゾイル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−［（２−メトキシメチル
−５−メチル−ｓ−トリアゾロ（１，５−ａｌピリミジ
ン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カル
ボン酸・２塩酸塩の合成 ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）　−２−［１−（３−ホルミルカルバゾイル）−
１−メチルエトキシイミノ］酢酸２．５ｇ、７−アミノ
−３−［（２−メトキシメチル−５−メチル−ｓ−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル５．１２ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１．３３ｇをＤＭＦ３５−に溶解して氷冷し、ＤＣ
Ｃｌ、８ｇを加えて氷冷しながら１０分間撹拌し、更に
室温で１時間撹拌した。 反応液を濾過後、炉液にクロロホルム１０１１１を加え
てエーテルｌｉ中に滴下して析出物を炉板し、エーテル
で洗浄した後、乾燥して粉末を得た。これをシリカゲル
５０ｇを充填したカラムで精製して粉末を得た。 トリフルオロ酢酸３０−、アニソール８ｍｌ’、塩化メ
チレン１５Ｍ１の混液を氷冷してこれに上で得られた粉
末を加えて３０分間撹拌した。この反応液をエーテル４
０〇−中に滴下して析出物を炉底し、乾燥して粉末を得
た。メタノール４０−を水冷してオキシ塩化リン１．４
５１ｄを滴下し、これに上で得られた粉末を加えて氷冷
しながら１時間撹拌した後、エーテル４０〇−中に滴下
して析出物を炉板し、乾燥して目的物４．０ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ： １．６３　（ｓ、６Ｈ）。 ２．６９　（ｓ、３Ｈ）。 ３．４８　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８８　（ｓ、２Ｈ）。 ４、６１　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２Ｈ）　。 ４．７６　（ｓ、２Ｈ）。 ５．４２　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　ＩＨ）。 ５．８７〜６．２１　（ｍ、ＬＨ）。 ７．３０　（ｓ、ＩＨ）。 ７．５８　（ｓ、ＬＨ） 実施例４８ ２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メルカブトー５−
メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合
成 （１）７−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）
−５−メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジ
ンの合成 りＬ−乳酸１００ｇ、重炭酸アミノグアニジン６８ｇ、
水３２．５−１濃硝酸０．５−の混合物を２４時間還流
撹拌した後、濃縮して得られた油状残渣にアセト酢酸メ
チル２５０−１酢酸５−を加えて１２０℃の洛中、撹拌
した。 ４時間後、氷冷して析出した結晶を炉板し、イソプロパ
ツールで洗浄した後、乾燥して目的物５５ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： １．４５　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。 ２．３５　（ｓ、３Ｈ）。 ４．８８　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．８９　（ｓ、ＩＨ） （２）２−　（１−アセトキシエチル）−７−ヒドロキ
シ−５−メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］　ピリ
ミジンの合成 （１）で得られた化合物２５ｇ、ＤＭＦ１５０−１無水
酢酸８５−１ｐ−トルエンスルホン酸２ｇの混合物を６
０℃の洛中で２４時間撹拌した０反応液を濃縮して、結
晶の析出した残渣にエチルエーテル２００−を加えて撹
拌した後、を戸数し、乾燥して目的物２９．５ｇを得た
。 ’　ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ： １．６５　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。 ２．１５　（８，３Ｈ）。 ２．４１　（ｓ、３Ｈ）。 ５．８６〜８．２６　（ｍ、２Ｈ） （３）２−　（１−アセトキシエチル）−７−クロロ−
５−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
の合成 オキシ塩化リン１００−１Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン２
２−の混液に（２）で得られた化合物２０．２ｇを加え
て６０℃の洛中で３０分間撹拌した０反応液よりオキシ
塩化リンを留去した後、クロロホルム３００ｄに溶解し
て水冷し、砕氷及び水を加えて撹拌した後、クロロホル
ム層を得て２回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液クロロホルム）で精製して目的物
２０．７ｇを油状物として得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｃＤＣＩ　ｇ）δ： １．７７　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。 ２．２３　（ｓ、３Ｈ）。 ２．７８　（ｓ、３Ｈ）。 ６．２４　　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＬＨ）。 ７．５４　（ｓ、ＬＨ） （４）２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メルカブト
ー５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ンの合成 ７０％水硫化ナトリウム１４ｇを水２００Ｍ１に溶解し
、これに（３）で得られた化合物２０ｇを加えて５５℃
で１時間撹拌した。 反応液を清適した後、氷冷し撹拌しながら２Ｎ塩酸を加
えてｐＨ１とした１食塩を飽和するまで加えて撹拌し、
析出した結晶を炉板し、少量の水で洗浄した。この湿っ
た結晶を１０％水酸化カリウム水溶液１５０１Ｒ１に溶
解して３０分間撹拌した後、水冷し、撹拌しながら２Ｎ
塩酸でｐＨ１とし析出した結晶を炉板し、少量の水で洗
浄した後、乾燥して目的物１３．２９ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ： １．５８　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）　。 ２．４４　（ｓ、３Ｈ）。 ５．０５　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）。 ７．０３　（ｓ、３Ｈ） 実施例４９ ７−アミノ−３−（［２−（１−ヒドロキシエチル）−
５−メチル−５−）−リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−７−イル］チオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸の合成 ２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メルカブトー５−
メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１３
．２ｇ、７−アミノセファロスポラン酸１７ｇをアセト
ニトリル１４０−に懸濁し、三フッ化ホウ素エチルエー
テルコンプレックス２７．３−を加え、これを５０℃で
２時間撹拌した０反応液を水冷した後、水３００ｔｔ’
を加え、濃アンモニア水でｐＨ２とし３０分間撹拌した
後、析出した結晶を炉板し、水洗、アセトン洗後、乾燥
して目的物１２．７ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｃＦ、ＧＯＯＤ）δ： １．９０　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。 ２．８７′（ｓ、３Ｈ）。 ３．８７　（ｓ、２Ｈ）。 ４．７８　（ＡＢｑ、２Ｈ）。 ５．２７〜５．６６　（ｍ、３Ｈ）。 ７．７３　（ｓ、ＩＨ） 実施例５０ ７−アミノ−３−（（２−（１−ヒドロキシエチル）−
５−メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−７−イル］チオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステルの合成 ７−アミノ−３−（（２−（１−ヒドロキシエチル）−
５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−７−イル］チオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸７ｇ、メタノール５０−１塩化メチレン１５０Ｍ１
の懸濁液にベンゾフェノンヒドラゾン２３．５５ｇ、酸
化第二水銀（黄色）２６ｇ、ｎ−ヘキサン２００ｍ１’
より合成したジフェニルジアゾメタンを塩化メチレン５
０−の溶液として撹拌しながら滴下し、室温で一夜撹拌
した０反応液を濃縮した後、エーテルを加えて結晶化し
、炉板、乾燥して目的物６．１５ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄ　ｓ−ＤＭＳＯ＋ＣＤＣ１ｓ）１、　
７０　（ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、　３’Ｈ）　。 ２．７２　（ｓ、３Ｈ）。 ３．９２　（ｂｓ、２Ｈ）。 ４．５３　（ｂｓ、２Ｈ）。 ５．０２〜５．４８　（ｍ、３Ｈ）。 ６．９８〜７．８６　　（ｍ、１２Ｈ）実施例５１ ７−　（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセドア）ド）−３−（［２−（１−ヒドロキシエチ
ル）−５−メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−７−イル］チオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸・塩酸塩の合成 ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−（１−［３−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）カルバゾイル］−１−メチルエトキシイミノ）
）酢酸・塩酸塩３．３５ｇ、実施例５０で得られた７−
アミノ−３−（［２−（１−ヒドロキシエチル）−５−
メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７
−イル］チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル６ｇ及びｌ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１．５３ｇをＤＭＦ３０１１ｉに溶解し
て水冷し、ＤＣＣ２，０６ｇを加えて水冷しながら１５
分間撹拌し、更に室温で１時間撹拌した０反応液を濾過
後、クロロホルム２０−を加えてニーデルＩＩ２中に滴
下して析出物を炉前し、エーテルで洗浄した後、乾燥し
て得られた粉末をシリカゲルカラムで精製して粉末を得
た。 メタノール３０−を水冷してオキシ塩化リンｌ−を滴下
し、これに上で得られた粉末を加えて氷冷しながら１．
５時間撹拌した。得られた溶液をエーテル４０〇−中に
滴下して析出物を炉前し、エーテルで洗浄した後、乾燥
して得られた粉末を水冷したトリフルオロ酢酸２０−、
アニソール５−の混液に加えて氷冷しながら３０分間撹
拌した。 得られた溶液をエーテル２５〇−中に滴下して析出物を
炉前し、エーテルで洗浄した後、乾燥して目的物２．７
ｇを得た。 ’　ＨＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： １．４４〜１．７７　（ｍ、９Ｈ）。 ２．６４　（ｓ、３Ｈ）。 ３．８１　（ｓ、２Ｈ）。 ４．５５　（ｂｓ、２Ｈ）。 ５．３７　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。 ５．８８〜８．２２　（ｍ、２Ｈ）。 ６．９２〜７．７１　（ｍ、５Ｈ） 実施例５２ ７−（２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ］
アセトアミド）　−３−（［２−（１−ヒドロキシエチ
ル）−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピリ
ミジン−７−イル］チオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸・ナトリウム塩の合成 ７−　（２−［２−アミシー１．３−チアゾール−４−
イル］　−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）カルバジオル）−１−メチルエトキシイミノ
］アセトアミド）　−３−（［２−（１−ヒドロキシエ
チル）−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａｌピ
リミジン−７−イル］チオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸・塩酸塩２．６ｇを水１００−に懸濁し、
５％炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ７で溶解した
。これを水で充填したＨＰ２０　２００−のカラムに吸
着せしめた後、水で洗浄した０次に５０％メタノール−
水で溶出し、メタノールを留去した後、凍結乾燥して目
的物のナトリウム塩１．５ｇを得た。 試験例１ カニクイザルに、実施例１８で得られた化合物２０　ｔ
ａｇ／　ｋｇを注射投与し、血中半減期を求めた。結果
を表１に示す。 なお、化合物の濃度測定は、ＨＰＬＣ法で行ない、カラ
ムは、ツバパックＣ１Ｂ又はマイクロボンダバック０１
８（商品名、ウォーターズ社製）を用いた。なお、対照
薬物としてはセフビラミドを用いた。 表１ 実施例１８で得られた化合物　　　２．６セフビラミド
　　　　　　　　　　　２．５表１から明らかな様に、
本発明の化合物は、カニクイザルでセフビラミドと血中
半減期が同じである、セフビラミドは既存セファロスポ
リン中、血中半減期の長いセファロスポリンとして知ら
れており、一方、β−ラクタム化合物の血中半減期は、
サルとヒトでよい相関を示すことがＹ、　Ｓａｗａｄａ
ら（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ、、　Ｂｉｏｐｈａｒｍａ
、、　■１２４１　（１９８４１）によって報告されて
いる。従って、表１の結果は該化合物のヒトでの血中半
減期がセフピラミドと同じであることを示唆し、少ない
投与回数で半減期が短い他の多くのセファロスポリン類
と同等又はそれ以上の臨床効果が得られる等の高い有用
性が期待できる。 試験例２ 前記実施例で得られた化合物（ナトリウム塩）の最小発
育阻止濃度（ＭＩＣ）を日本化学療法学会標準法に準じ
て測定した。結果を表２Ａ、Ｂ及び表３に示す。 表２Ａ、Ｂ及び表３に於て、対照化合物としてセフタジ
ジム（ｃＡＺ）を用いた。 表２Ａ及びＢから明らかな様に本発明の化合物はグラム
陽性及びグラム陰性菌に対し有効で、抗菌スペクトラム
が広い、特に緑膿菌をはじめとするブドウ糖非発酵菌に
対して第三世代系セファロスポリンよりも強い抗菌活性
を示す。 表３から明らかな様に本発明の化合物は、第三世代系セ
ファロスポリンの一つであるセフタジジム耐性の臨床分
離株に対して強い抗菌活性を示す。 実施例５３ 下記の注射用製剤を作った。 実施例１８で得られた７−（２−［２−アミノ−１，３
−チアゾール−４−イル］　−２−［１−（３−（３，
４−ジヒドロキシベンゾイル）カルバゾイル）−１−メ
チルエトキシイミノ］アセトアミド）−３−［（２−ヒ
ドロキシメチル−５−メチル−８−トリアゾロ［１，５
−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフ
ェムー４−カルボン酸・ナトリウム塩 ・・・・・・・・・・・・５００ｍｇ 無菌の蒸留水・・・・・・・・・・・・全量を約５−に
する量上記化合物を無菌の蒸留水に溶かし、注射用製剤
を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１はアシル基であり；Ｍは水素、保護基又
   は体内で容易に加水分解される脱離基であり；Ｂは、 次式（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿９の少なくとも一つは
   、 次式：−Ａ−ＯＲ＿４ （式中、Ｒ＿４は水素又は低級アルキル基であり；Ａは
   炭素数１〜６の直鎖又は分岐状 の低級アルキレン基である。） で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立して、
   水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護基も
   しくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換されて
   いてもよいカルボキシル基であ り、更に、Ｒ＿９が前記式：−Ａ−ＯＲ＿４で示される
   基である場合には、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって
   炭素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよく；Ｚ
   は、窒素又は 次式：Ｃ−Ｒ＿１＿０ （式中、Ｒ＿１＿０は水素、カルボキシル基、又は水酸
   基もしくは低級アルコキシ基で置 換されていてもよい低級アルキル基であ る。） で示される基である。） で示される基である。］ で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩。 ２、前記式（ I ）において、Ｒ＿１で表わされるアシ
   ル基が 次式（ａ）又は（ａ′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ′） ［式中、Ｒ＿５及びＲ＿６は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ
   独立して、水素又は保護基であり、Ｘは水素、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基又はハロゲンである。］ で示される基である請求項１記載のβ−ラクタム化合物
   又はその薬学的に許容される塩。 ３、前記式（ I ）において、Ｒ＿１で表わされるアシ
   ル基が２−（２−チエニル）アセチル基又は次式（ｃ）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ［式中、Ｒ＿７は複素環基であり：Ｒ＿８は水素、低級
   アルキル基又は 次式（ｆ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ） （式中、Ｒ＿５及びＲ＿６は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり、Ｒ″は水素又は保護基であ
   り、Ｘは水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
   ハロゲンである。） で示される基である。］ もしくは次式（ｇ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ） （式中、Ｒ′は水素又は保護基である。） で示される基である請求項１記載のβ−ラクタム化合物
   又はその薬学的に許容される塩。 ４、７−｛２−［２−アミノ−１，３−チアゾール−４
   −イル］−２−［１−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
   ンゾイル）カルバゾイル）−１−メチルエトキシイミノ
   ］アセトアミド｝−３−［（２−ヒドロキシメチル−５
   −メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
   ７−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン
   酸又はその薬学的に許容される塩である請求項１記載の
   化合物。 ５、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｍは水素、保護基又は体内で容易に加水分解さ
   れる脱離基であり：Ｂは、 次式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿９の少なくとも一つは
   、 次式：−Ａ−ＯＲ＿４ （式中、Ｒ＿４は水素又は低級アルキル基であり；Ａは
   炭素数１〜６の直鎖又は分岐状 の低級アルキレン基である。） で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立して、
   水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護基も
   しくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換されて
   いてもよいカルボキシル基であ り、更に、Ｒ＿９が前記式：−Ａ−ＯＲ＿４で示される
   基である場合には、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって
   炭素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよく；Ｚ
   は、窒素又は 次式：Ｃ−Ｒ＿１＿０ （式中、Ｒ＿１＿０は水素、カルボキシル基、又は水酸
   基もしくは低級アルコキシ基で置 換されていてもよい低級アルキル基であ る。） で示される基である。） で示される基である。］ で示される化合物と、 一般式（III）： Ｒ＿１−ＯＨ（III） （式中、Ｒ＿１はアシル基である。） で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応さ
   せ、要すれば保護基を除去することを特徴とする一般式
   （ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中の記号は前記と同意義である。） で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩の製造方法。 ６、一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿５及びＲ＿６は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり；Ｍは水素、保護基又は体内
   で容易に加水分解される脱離基であり；Ｒ′は水素又は
   保護基であり；Ｂは、次式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿９の少なくとも一つは
   、 次式：−Ａ−ＯＲ＿４ （式中、Ｒ＿４は水素又は低級アルキル基であり：Ａは
   炭素数１〜６の直鎖又は分岐状 の低級アルキレン基である。） で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立して、
   水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護基も
   しくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換されて
   いてもよいカルボキシル基であ り、更に、Ｒ＿９が前記式：−Ａ−ＯＲ＿４で示される
   基である場合には、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって
   炭素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよく；Ｚ
   は、窒素又は 次式：Ｃ−Ｒ＿１＿０ （式中、Ｒ＿１＿０は水素、カルボキシル基、又は水酸
   基もしくは低級アルコキシ基で置 換されていてもよい低級アルキル基であ る。） で示される基である。） で示される基である。］ で示される化合物と、 次式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ″は、水素又は保護基であり、Ｘは水素、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンである。 ） で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応させ、
   要すれば保護基を除去することを特徴とする一般式（
   I ′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） ［式中の記号は前記と同意義］ で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩の製造方法。 ７、一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿５及びＲ＿６は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり；Ｍは水素、保護基又は体内
   で容易に加水分解される脱離基であり；Ｒ′は水素又は
   保護基であり；Ｂは、次式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿９の少なくとも一つは
   、 次式：−Ａ−ＯＲ＿４ （式中、Ｒ＿４は水素又は低級アルキル基であり；Ａは
   炭素数１〜６の直鎖又は分岐状 の低級アルキレン基である。） で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立して、
   水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護基も
   しくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換されて
   いてもよいカルボキシル基であ り、更に、Ｒ＿９が前記式：−Ａ−ＯＲ＿４で示される
   基である場合には、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって
   炭素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよく；Ｚ
   は、窒素又は 次式：Ｃ−Ｒ＿１＿０ （式中、Ｒ＿１＿０は水素、カルボキシル基、又は水酸
   基もしくは低級アルコキシ基で置 換されていてもよい低級アルキル基であ る。） で示される基である。） で示される基である。］ で示される化合物と、 次式（Ｖ′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ′） （式中、Ｒ″は、水素又は保護基であり、Ｘは水素、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンである。 ） で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応させ、
   要すれば保護基を除去することを特徴とする一般式（
   I ″）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″） ［式中の記号は前記と同意義］ で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩の製造方法。 ８、一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ＿１はアシル基であり；Ｍは水素、保護基又
   は体内で容易に加水分解される脱離基であり：Ｊはハロ
   ゲン又はアセトキシ基である。］ で示される化合物と、次式（VII）： Ｂ−Ｈ（VII） ［式中、Ｂは、 次式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿９の少なくとも一つは
   、 次式：−Ａ−ＯＲ＿４ （式中、Ｒ＿４は水素又は低級アルキル基であり；Ａは
   炭素数１〜６の直鎖又は分岐状 の低級アルキレン基である。） で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立して、
   水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護基も
   しくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換されて
   いてもよいカルボキシル基であ り、更に、Ｒ＿９が前記式：−Ａ−ＯＲ＿４で示される
   基である場合には、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって
   炭素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよく；Ｚ
   は、窒素又は 次式：Ｃ−Ｒ＿１＿０ （式中、Ｒ＿１＿０は水素、カルボキシル基、又は水酸
   基もしくは低級アルコキシ基で置 換されていてもよい低級アルキル基であ る。） で示される基である。） で示される基である。］ で示される化合物とを反応させ、要すれば保護基を除去
   することを特徴とする一般式（ I ）：▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I ） ［式中の記号は前記と同意義］ で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩の製造方法。 ９、一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、Ｍは水素、保護基又は体内で容易に加水分解さ
   れる脱離基であり；Ｒ′は、水素又は保護基であり；Ｂ
   は、 次式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿９の少なくとも一つは
   、 次式：−Ａ−ＯＲ＿４ （式中、Ｒ＿４は水素又は低級アルキル基であり；Ａは
   炭素数１〜６の直鎖又は分岐状 の低級アルキレン基である。） で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立して、
   水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護基も
   しくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換されて
   いてもよいカルボキシル基であ り、更に、Ｒ＿９が前記式：−Ａ−ＯＲ＿４で示される
   基である場合には、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって
   炭素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよく；Ｚ
   は、窒素又は 次式：Ｃ−Ｒ＿１＿０ （式中、Ｒ＿１＿０は水素、カルボキシル基、又は水酸
   基もしくは低級アルコキシ基で置 換されていてもよい低級アルキル基であ る。） で示される基である。） で示される基である。］ で示される化合物と、 一般式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ［式中、Ｒ＿５及びＲ＿６は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり、Ｒ″は水素又は保護基であ
   り、Ｘは水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
   ハロゲンである。］ で示される化合物又はその塩とを反応させ、要すれば保
   護基を除去することを特徴とする一般式（ I ′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） ［式中の記号は前記と同意義］ で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩の製造方法。 １０、一般式（VII′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII′） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿９の少なくとも一つは
   、 次式：−Ａ−ＯＲ＿４ （式中、Ｒ＿４は水素又は低級アルキル基であり；Ａは
   炭素数１〜６の直鎖又は分岐状 の低級アルキレン基である。） で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立して、
   水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護基も
   しくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換されて
   いてもよいカルボキシル基であ り、更に、Ｒ＿９が前記式：−Ａ−ＯＲ＿４で示される
   基である場合には、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって
   炭素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよく；Ｚ
   は、窒素又は 次式：Ｃ−Ｒ＿１＿０ （式中、Ｒ＿１＿０は水素、カルボキシル基、又は水酸
   基もしくは低級アルコキシ基で置 換されていてもよい低級アルキル基であ る。） で示される基である。） で示される化合物。 １１、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｍは水素、保護基又は体内で容易に加水分解さ
   れる脱離基であり；Ｂは、 次式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿９の少なくとも一つは
   、 次式：−Ａ−ＯＲ＿４ （式中、Ｒ＿４は水素又は低級アルキル基であり；Ａは
   炭素数１〜６の直鎖又は分岐状 の低級アルキレン基である。） で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立して、
   水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護基も
   しくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換されて
   いてもよいカルボキシル基であ り、更に、Ｒ＿９が前記式：−Ａ−ＯＲ＿４で示される
   基である場合には、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって
   炭素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよく；Ｚ
   は、窒素又は 次式：Ｃ−Ｒ＿１＿０ （式中、Ｒ＿１＿０は水素、カルボキシル基、又は水酸
   基もしくは低級アルコキシ基で置 換されていてもよい低級アルキル基であ る。） で示される基である。） で示される基である。］ で示される化合物。 １２、一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿５及びＲ＿６は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり；Ｍは水素、保護基又は体内
   で容易に加水分解される脱離基であり；Ｒ′は水素又は
   保護基であり；Ｂは、次式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿９の少なくとも一つは
   、 次式：−Ａ−ＯＲ＿４ （式中、Ｒ＿４は水素又は低級アルキル基であり；Ａは
   炭素数１〜６の直鎖又は分岐状 の低級アルキレン基である。） で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立して、
   水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護基も
   しくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換されて
   いてもよいカルボキシル基であ り、更に、Ｒ＿９が前記式：−Ａ−ＯＲ＿４で示される
   基である場合には、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって
   炭素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよく；Ｚ
   は、窒素又は 次式：Ｃ−Ｒ＿１＿０ （式中、Ｒ＿１＿０は水素、カルボキシル基、又は水酸
   基もしくは低級アルコキシ基で置 換されていてもよい低級アルキル基であ る。） で示される基である。） で示される基である。］ で示される化合物。 １３、一般式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、Ｒ＿５及びＲ＿６は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり；Ｍは水素、保護基又は体内
   で容易に加水分解される脱離基であり；Ｒ′は水素又は
   保護基であり；Ｂは、次式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿９の少なくとも一つは
   、 次式：−Ａ−ＯＲ＿４ （式中、Ｒ＿４は水素又は低級アルキル基であり；Ａは
   炭素数１〜６の直鎖又は分岐状 の低級アルキレン基である。） で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立して、
   水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護基も
   しくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換されて
   いてもよいカルボキシル基であ り、更に、Ｒ＿９が前記式：−Ａ−ＯＲ＿４で示される
   基である場合には、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって
   炭素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよく；Ｚ
   は、窒素又は 次式：Ｃ−Ｒ＿１＿０ （式中、Ｒ＿１＿０は水素、カルボキシル基、又は水酸
   基もしくは低級アルコキシ基で置 換されていてもよい低級アルキル基であ る。） で示される基である。） で示される基である。］ で示される化合物。 １４、一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、Ｍは水素、保護基又は体内で容易に加水分解さ
   れる脱離基であり；Ｒ′は、水素又は保護基であり：Ｂ
   は、 次式（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿９の少なくとも一つは
   、 次式：−Ａ−ＯＲ＿４ （式中、Ｒ＿４は水素又は低級アルキル基であり；Ａは
   炭素数１〜６の直鎖又は分岐状 の低級アルキレン基である。） で示される基であり、残りの基は、それぞれ独立して、
   水素、シアノ基、又はハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護基も
   しくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換されて
   いてもよいカルボキシル基であ り、更に、Ｒ＿９が前記式：−Ａ−ＯＲ＿４で示される
   基である場合には、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって
   炭素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよく；Ｚ
   は、窒素又は 次式：Ｃ−Ｒ＿１＿０ （式中、Ｒ＿１＿０は水素、カルボキシル基、又は水酸
   基もしくは低級アルコキシ基で置 換されていてもよい低級アルキル基であ る。） で示される基である。） で示される基である。］ で示される化合物。 １５、請求項１〜４のいずれか１項に記載のβ−ラクタ
   ム化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし
   て含有する細菌感染症治療用医薬組成物。