JPS6341914B2

JPS6341914B2 -

Info

Publication number: JPS6341914B2
Application number: JP52110970A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; Hisashi Takasugi; Zenzaburo Totsuka
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-09-13
Filing date: 1977-09-13
Publication date: 1988-08-19
Also published as: JPS5444695A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は抗菌性物質の製造用中間体として有
用な一般式（式中、R¹はアミノ基、R²はチアジアゾリルチ
オ基、R³は保護されたカルボキシ基をそれぞれ
意味する）で示される３，７−ジ置換−３−セフエム−４−
カルボン酸化合物、その塩類およびそれらの製造
方法に関するものである。この発明の目的化合物である３，７−ジ置換−
３−セフエム−４−カルボン酸化合物は前記一般
式（）で示され、シン異性体であるが、この化
合物には、その分子中の

【式】の部分構造に由来する、対応する幾何異性体であるアンチ異性体が
存在しうる。ここにおいてシン異性体とは式（式中、R¹は前と同じ意味）で示される部分構造をその分子中に有する幾何異
性体を意味し、一方対応するアンチ異性体とは式（式中、R¹は前と同じ意味）で示される部分構造をその分子中に有するもう一
方の幾何異性体を意味する。従つてこの明細書で
は目的化合物および原料化合物のシン異性体は、
その分子中に式

【式】で示される部分構造を有する化合物として表わされる。この発明の目的化合物（）は新規化合物であ
り、例えば下記に示す方法により製造することが
できる。方法（式中、R¹、R²およびR³はそれぞれ前と同じ意
味、Ｘは酸残基をそれぞれ意味する）原料化合物のうち（）は、新規化合物であ
り、例えば次に示す製造法により製造することが
できる。（式中、R²、R³およびＸはそれぞれ前と同じ意
味）この発明の目的化合物（）は、その互変異性
体を包含する。即ち、この目的化合物の式

【式】（式中、R¹は前と同じ意味）で示される基はその互変異性体である式

【式】（式中、R¹′はイミノ基）で示される基で表わすことも出来る。即ち、これらの基は
お互いに平衡関係にあり、下記の平衡式で示すこ
とが出来る。（式中、R¹およびR¹′はそれぞれ前と同じ意味）上記したようなアミノ化合物と対応するイミノ
化合物との互変異性は周知であり、両者は相互に
変換できるが、通常、両者は実質的に同じ化合物
として当業者に取扱われている。この明細書の説明および特許請求の範囲では、
これらの目的化合物を便宜的に互変異性体の一方
の表現方法である式

【式】（式中R¹は前と同じ意味）で示したが、これに限定されるもので
はなく、両者の互変異性体がこの発明の範囲に包
含されるものである。この発明の目的化合物（）の塩類としては、
例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸と
の塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等
の無機酸との塩、アルギニン塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げ
られる。次に上記の一般式の定義について説明する。この明細書中、「低級」なる語句は別に定義し
ないかぎり、一般に炭素数１〜６を意味するもの
として使用される。チアジアゾリルチオ基としては、１，２，３−
チアジアゾリルチオ、１，２，４−チアジアゾリ
ルチオ、１，３，４−チアジアゾリルチオ、１，
２，５−チアジアゾリルチオ等が挙げられる。保護されたカルボキシ基としては、エステル化
されたカルボキシ基が挙げられ、エステル化され
たカルボキシ基におけるエステル部分としては、
例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第３級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−
シクロプロピルエチルエステル等のアルキルエス
テル、アセトキシメチルエステル、プロピオニル
オキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエ
ステル、バレリルオキシメチルエステル、２−ア
セトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキ
シエチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル、ヘキサノイルオキシメチルエステル等のア
ルカノイルオキシアルキルエステル、メシルメチ
ルエステル、エタンスルホニルエチルエステル等
のアルカンスルホニルアルキルエステル、２−ヨ
ードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエ
チルエステル等のモノ（もしくはジもしくはト
リ）ハロアルキルエステル等の１個以上の適当な
置換分を有するアルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等のアルケニルエステル、エ
チニルエステル、プロピニルエステル等のアルキ
ニルエステル、ベンジルエステル、４−メトキシ
ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ジ
フエニルメチルエステル、ジフエニルエチルエス
テル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステ
ル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−
ヒドロキシ−３，４−ジ第３級ブチルベンジルエ
ステル等の１個以上の適当な置換基を有していて
もよいアラルキルエステル、フエニルエステル、
トリルエステル、第３級ブチルフエニルエステ
ル、４−クロロフエニルエステル、キシリルエス
テル、メシチルエステル、クメニルエステル等の
１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
ールエステルが挙げられ、好ましくは低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキルエステル、トリハロ低
級アルキルエステル、ジフエニル低級アルキルエ
ステル等が挙げられる。酸残基としては、例えば塩素、臭素、沃素、弗
素を含むハロゲンが挙げられる。目的化合物（）について上に説明した一般式
の定義のうち特に好ましい例を次に挙げる。 R¹の好ましい例としては、アミノ基、R²の好
ましい例としては、チアジアゾリルチオ基、R³
の好ましい例としては、ジフエニルメトキシカル
ボニル、ジフエニルエトキシカルボニル等のジフ
エニル低級アルコキシカルボニル基がそれぞれ挙
げられる。次にこの発明の目的化合物の製造法について説
明する。方法目的化合物（）もしくはその塩類は、化合物
（）に化合物（）を作用させることにより製
造することができる。この反応は水、メタノール、エタノール等のア
ルコール、ベンゼン、塩化メチレン、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒もしく
はその他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中また
はこれらの混合溶媒中で行なわれることが多い。
反応温度は特に限定されないが、冷却下、室温な
いし加温下で行なわれることが多い。この反応で目的化合物（）、すなわちシン異
性体、を選択的にかつ高収率で得るためには、こ
の反応を中性付近の反応条件で行うのが好まし
い。次にこの発明の原料化合物の製造法について説
明する。化合物（）は、化合物（）もしくはそのア
ミノ基における反応性誘導体またはその塩類に、
化合物（）もしくはそのカルボキシ基における
反応性誘導体を作用させることにより製造され
る。化合物（）のアミノ基における反応性誘導
体としては、例えば化合物（）とアセト酢酸エ
ステルの様なカルボニル化合物との反応により生
成するシツフの塩基（イミノ型）もしくはそのエ
ナミン型の異性体、化合物（）とビス（トリメ
チルシリル）アセトアミドの様なシリル化合物と
の反応により生成するシリル誘導体または化合物
（）と３塩化燐、ホスゲン等との反応により生
成する誘導体等のアミド化反応において慣用され
るものはすべて包含される。化合物（）の塩類
としては、前記化合物（）の塩類として例示し
た塩類が挙げられる。また、化合物（）のカルボキシ基における反
応性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる
が、特に繁用されるものとしては、酸ブロミド、
酸クロリド等の酸ハライドが挙げられる。この反応は通常水、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは
その他の反応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒
等の溶媒中で行なわれ、これらの溶媒は混合して
使用することもできる。この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえばＮ，
N′−ジシクロヘキサンカルボジイミドの様な慣
用される縮合剤の存在下に行なうのが有利であ
る。またこの反応は、塩基の存在下に行なつてもよ
い。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないしは室温で行なわれることが多い。原料化合物（）は、化合物（）にニトロソ
化剤を作用させることにより製造される。ニトロ
ソ化剤としては、例えば亜硝酸、亜硝酸ナトリウ
ムのような亜硝酸アルカリ金属、亜硝酸アミルエ
ステルのような亜硝酸アルキルエステル等が挙げ
られる。この反応は、水、酢酸、ベンゼン、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、メタノール、エ
タノールもしくはこれらの混合溶媒またはその他
のこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわ
れることが多い。反応温度は、特に限定されない
が、冷却下ないし室温で行なわれることが多い。前記したこの発明における互変異性体は、各工
程の反応中および（または）それらの反応の後処
理中に相互に別の異性体に変ることがあるが、も
ちろんこれらの場合もこの発明の範囲に包含され
る。この発明において、目的化合物（）が、７位
の置換基中に遊離のアミノ基を有する場合の様に
遊離の状態で得られる場合には、必要に応じて常
法により前記した様な塩類に導いてもよい。この発明の目的化合物（）およびその塩類、
すなわちシン異性体は、すべて新規化合物であつ
て、次式に示すように常法によりこれをカルボキ
シ保護基の脱離反応に付すことにより、高い抗菌
作用を有し医薬として有用な化合物（）を製造
するための中間体として有用であつて、このよう
にして得られたシン異性体化合物（）は、その
対応するアンチ異性体に比べて高い抗菌作用を有
している。（式中、R¹、R²およびR³は前と同じ意味）このようにして得られる化合物（）を医薬と
して用いる場合は、医薬上許容される塩の形で使
用してもよい。化合物（）およびその医薬上許容される塩
は、その有効かつ非毒性量を含有する組成物の形
で投与される。この組成物は医薬の製剤において
慣用されている無機もしくは有機のあるいは固体
または液体の製剤用担体とともに、経口または非
経口投与に適した剤形で使用される。この場合の
経口剤としては、錠剤、カプセル剤、トローチ
剤、散剤等の固体製剤あるいはシロツプ剤等の液
剤が挙げられ、非経口剤としては注射剤、坐剤等
が挙げられる。これら各種の製剤は当業界周知の
方法で製造することができる。次にこの発明を実施例により説明する。実施例 (a) 原料化合物の製造７−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸のジフエニルメチルエステル
14.3ｇ及びビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド8.5ｇを乾燥テトラヒドロフラン225mlに懸
濁した液を−25℃に冷却する。一方、ジケテン
2.82ｇを乾燥塩化メチレン６mlに加え、これに
臭素5.44ｇを乾燥塩化メチレン2.5mlに溶解し
た溶液を−25℃で滴下した後、同温度で30分間
撹拌して、３−オキソ−４−ブロモブチリルブ
ロマイドを含有する溶液を得る。この溶液を、
先に得られたテトラヒドロフラン溶液に、−25
℃で５分間を要して滴下した後、同温度で30分
間撹拌する。こうして得られた７−（３−オキ
ソ−４−ブロモブチルアミド）−３−（１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸のジフエニルメ
チルエステルを含有する混液に水６mlを加えた
後、亜硝酸ナトリウム2.31ｇを水６mlに溶解し
た溶液を氷冷下に15分を要して加える。混液を
同温度で50分間撹拌し７−（２−ヒドロキシイ
ミノ−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）
−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸のジフエニルメチルエステル（シン異性体）
を含有する溶液を得る。 (b) 目的化合物の製造上記で得られた７−（２−ヒドロキシイミノ
−３−オキソ−４−ブロモブチルアミド）−３
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の
ジフエニルメチルエステル（シン異性体）を含
有する溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でPHを
約５に調整し、これにチオ尿素2.12ｇを加え
る。得られた混液を10〜15℃で１時間撹拌した
後濃縮し、残渣を酢酸エチル100mlで洗浄する。
残渣に酢酸エチル250ml及び水250mlを加えた
後、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH７に調整し
酢酸エチルで抽出する。水層をさらに酢酸エチ
ル200mlで抽出する。抽出液を合し、水150ml及
び飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル
溶液を活性炭処理した後濃縮して溶積を約70ml
にする。析出物を取後、酢酸エチル50mlで洗
浄すると、７−〔２−ヒドロキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−（１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸のジフエニルメチルエステル（シン異性
体）2.45ｇを得る。液を濃縮し、析出物を
取し、同一目的化合物0.2ｇを得る。さらに同
様にして液から同一目的化合物0.2ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール） 3400〜3100、1755、1715、1645、1605cm^-1 N.M.R.スペクトル（d₆−DMSO、δ） 9.50（2H、broad ｓ）、7.68〜6.95（10H、
ｍ）、6.92（1H、ｓ）、6.72（1H、ｓ）、5.92
（1H、dd、Ｊ＝５、８Hz）、5.24（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、4.38（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、
3.66（2H、broad ｓ）参考例７−［２−ヒドロキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸のジフエ
ニルメチルエステル（シン異性体）2.70ｇを塩化
メチレン25mlに懸濁した液にアニソール3.46ｇを
加え、これにトリフルオロ酢酸9.12ｇを７℃で撹
拌下に加えた後室温で１時間撹拌する。反応液を
濃縮し残渣に水70ml及び酢酸エチル70mlを加え
る。得られた混液を撹拌下に炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH7.3に調整した後、水層を分取し、塩
酸でPH6.0に調整する。不溶物を濾去後、濾液を
酢酸エチル50mlで洗浄する。水層を塩酸でPH5.0
に調整した後、析出物を濾去する。濾液を酢酸エ
チル50mlおよび塩化メチレン60mlで洗浄し、次い
で水層中の有機溶媒を窒素ガスを通気することに
より除去する。水層を氷冷下に塩酸でPH2.5に調
整する。褐色の析出物を濾取し冷水50mlで洗浄
後、減圧下に乾燥すると、７−［２−ヒドロキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）0.32ｇを得る。 I.R.スペクトル（ヌジヨール）：3400〜3100、
1775、1655cm^-1 N.M.R.スペクトル（d₆−DMSO、δ）：9.52
（1H、ｓ）、9.42（1H、broad ｓ）、7.32（2H、
broad ｓ）、6.67（1H、ｓ）、5.68（1H、dd、Ｊ
＝５、８Hz）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.43
（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、3.75（2H、broad
ｓ）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹はアミノ基、R²はチアジアゾリルチ
オ基、R³は保護されたカルボキシ基をそれぞれ
意味する）で示される３，７−ジ置換−３−セフエム−４−
カルボン酸化合物およびその塩類。２一般式（式中、Ｘは酸残基、R²はチアジアゾリルチオ
基、R³は保護されたカルボキシ基をそれぞれ意
味する）で示される化合物に式 H₂NCS−R¹ （式中、R¹はアミノ基を意味する）で示される化合物を作用させることを特徴とする
一般式（式中、R¹、R²およびR³はそれぞれ前と同じ意
味）で示される３，７−ジ置換−３−セフエム−４−
カルボン酸化合物もしくはその塩類の製造方法。