CS236895B2

CS236895B2 - Způsob výroby antibakteriálně účinných 1,1-alkandiol-dikarboxylátů

Info

Publication number: CS236895B2
Application number: CS723783A
Authority: CS
Inventors: Vytautas J Jasys; Michael S Kellogg
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1982-12-22
Publication date: 1985-05-15
Also published as: CS236867B2

Abstract

Vynález popisuje způsob výroby nových chemických sloučenin cenných Jako antibakteriální činidla. Vynález se zejména týká způsobu výroby monoesterů a diesterů určitých 1,1-alkandiol-dikarboxylátů, v nichž karboxylová skupina penicilinu nebo/ /a karboxylová skupina určitých přítomných inhibitorů /í-laktamasy je esterifikována. Z amerického patentního spisu číslo 4 234 579 je známo, že 1,1-dioxid penicilanové kyseliny (sulbactam] je účinným inhibitorem /3-laktamasy a antibakteriálním činidlem. V americkém patentním spisu č. 4 244 951 jsou popsány bis-estery níže uvedeného obecného vzorce IX, v nichž je sulbactam napojen na známé antibakteriálně účinné peniciliny prostřednictvím methandiolu.

Description

Ve shora uvedeném obecném vzorci představuje Ri určité acylové zbytky obsažené ve známých antibakterlálně účinných penicilinech. Tak například může Ri znamenat 2-amino-2-fenylacetylovou skupinu nebo 2-amino-2- (p-hydroxyf enyl) acetylovou skupinu.

V americkém patentním spisu číslo 4 342 772, vydaném 3. srpna 1982, jsou popsány analogické sloučeniny, v nichž peniciliny a inhibitory /3-laktamasy, jako 1,1-dioxid penicilanové kyseliny, klavulanová kyselina a 6/3-halogenpenicilanové kyseliny jsou spolu spojeny prostřednictvím 1,1-alkandiolových skupin.

Dále jsou popsány sloučeniny shora uvedeného vzorce IX, ve kterém Ri znamená zbytek obecného vzorce

RjtCOO-θ- CHCO NH_Z kde Rz představuje určité alkylové nebo alkoxylové skupiny.

Ampicilin, tj. 6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido) jpenicilanová kyselina, je popsán v americké patentním spisu č. 2 985 648. Amoxicilin, tj. 6-[D-(2-amino-2-/p-hydroxyfenyl/acetamido j ] penicilanová kyselina, je znám z amerického patentního spisu č.

192 198 a z obnoveného amerického patentního spisu č. 28 744. V amerických patentních spisech čís. 2 985 648, 3 520 876 a

053 360 jsou popsány p-acyladeriváty amoxicilinu.

1,1-Dioxid 2/3-acetoxymethyl-2a-inethylpenam-3#-karboxylové kyseliny je jako užitečný inhibitor /3-laktamasy popsán v americkém patentním spisu č. 4 256 733.

1,1-Dioxid 2/3-chlormethyl-2ař-methylpenam-3ai-karboxylové kyseliny je jako inhibitor /3-laktamasy popsán v britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 070 592.

Bis-estery 1,1-alkandiolů s 1,1-dioxidem 6/3-hydroxymethylpenicilanové kyseliny jsou popsány v americkém patentním spisu č. 4 342 768. Dále jsou popsány odpovídající deriváty 1,1-dioxidu 6a-hydroxymethylpenicilanové kyseliny a inhibitory (3-laktamasy na bázi 1,1-dioxidu 6-aminoalkylpenicilanové kyseliny.

Vynález popisuje způsob výroby antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzorce I a určitých meziproduktů k jejich výrobě. Antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce I se účinně absorbují z gastrointestinálního traktu savce a jsou pak rychle přeměňovány na penicilinovou složku R_PCOOH nebo/a na složku inhibitoru /3-laktamasy R_BCOOH, nebo na soli těchto složek.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

RCOCH2OC=O

II \

O A

RÚCOCHžjnOC^O

II o

(i) ve kterém

A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, isopropylidenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu nebo fenylenovou skupinu, n má hodnotu 0 nebo 1,

R a R¹ jsou rozdílné a R znamená zbytek RP nebo RB, přičemž má-li n hodnotu O, znamená R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, zbytek vzorce CH2CI, CH2I nebo tetrabutylamoniovou skupinu, a má-li n hodnotu 1, znamená R¹ zbytek RP nebo R_B

R_P představuje zbytek obecného vzorce

kde

R² znamená atom vodíku, skupinu

kde

Q¹ znamená atom vodíku, aminoskupinu, skupinu N3, benzyloxykarbonylaminoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarhonylaminoskupinu nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu a

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce R⁵C6H4COO, v němž R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru či bromu nebo kyanoskupinu, a

R_b představuje zbytek vzorce

kde

X¹ představuje atom vodíku, skupinu CH2OH, CH2NH2 nebo CH2NHCOOCH2C6H5, a jejich farmaceuticky upotřebitelných kationických solí nebo adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců

RCOOCH2X a

MOC=O

A /

RifCOCHžjnOC^O o

v nichž » n, A, R a R¹ mají shora uvedený význam, M znamená kationt tvořící sůl s karboxylovou skupinou a

X představuje odštěpitelnou skupinu, podrobí vzájemné reakci v přítomnosti polárního organického rozpouštědla, s výhodou Ν,Ν-dimethylformamidu, ethylacetátu, dichlormethanu či acetonu, při teplotě od 0 do 80 °C, s výhodou od 25 do 50 °C, načež se v případě, že zbytek R nebo R¹ obsahuje substituent vybraný ze skupiny zahrnující azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu, převede tento substituent o sobě známým způsobem na aminoskupinu. a výsledný produkt se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou kationickou sůl nebo na adiční sůl s kyselinou.

Farmaceuticky účinnými sloučeninami obecného vzorce I a jejich solemi jsou ty látky, v nichž aj má-li n hodnotu 0, znamená R¹ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku, nebo jejich soli s alkalickými kovy, s výhodou soli sodné a draselné, a

b) má-li n hodnotu 1, představuje jeden ze symbolů R a R¹ zbytek R_B a druhý z těchto symbolů zbytek R_P, kde R² a R⁴ mají shora uvedený význam a Q¹ znamená atom vodíku nebo aminoskupinu.

Zvlášť výhodnými antibakteriálními činidly tohoto typu jsou ty látky, v nichž n má hodnotu 0 a R¹ znamená atom vodíku, nebo jejich kationické soli nebo adiční soli s kyselinami, a ty látky, v nichž n má hodnotu 1 a R² představuje zbytek vzorce

CHCO tj. sloučeniny níže uvedených obecných vzorců II a III, v nichž R¹ znamená atom vodíku, a sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce IV

O

II

R_bCOCH2OC—O \

A—COOR¹ (II) o

II

A—COOR¹ (III)

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu (CHzjm, (CH3)2C, 1,4-cyklohexylenovou skupinu nebo fenylenovou skupinu, přičemž m má hodnotu 1 až 8.

Ještě výhodnějšími zbytky ve významu

3-β 8 9 8 symbolu A jsou skupina (CH2)2, (CH2}3, (CH2J4, (CHzje, C(CH3)2, 1,4-fenylenová skupina a trans-l,4-cyklohexylenová skupina.

Zvlášť výhodnými karboxylovými kyselinami vzorce R_BCOOH, od nichž jsou odvo zeny sloučeniny podle vynálezu, jsou 1,1 -dioxokyseliny obecného vzorce X

COOH fXI ve kterém

X¹ má shora uvedený význam.

Zvlášť výhodné zbytky ve významu symbolu R_B jsou zbytky odvozené od karboxylových kyselin obecného vzorce X, v němž X¹ představuje atom vodíku nebo skupinu

CH2OH, a zejména pak kde X¹ znamená a tom vodíku, tj. zbytky odvozené od 1,1-di oxidu penicilanové kyseliny.

Vynález rovněž popisuje sloučeniny sho ra uvedeného obecného vzorce IV a násle dujícího obecného vzorce VI

'(VI) ve kterém

R² znamená zbytek vzorce

4-R⁴C6H4CH(Q¹)CO.

Zvlášť výhodnými zbytky ve významu symbolu R⁴ jsou atom vodíku, hydroxyskupina, acetoxyskupina, terc.butylkarbonyloxyskupina nebo isobutoxykarbonyloxyskupina.

Zvlášť výhodnými zbytky ve významu symbolu Q¹ ve shora zmíněných sloučeninách, které tento symbol obsahují, jsou atom vodíku, aminoskupina, skupina N3, benzyloxykarbonylaminoskupina a l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupina, přičemž zvlášť výhodné jsou atom vodíku a aminoskupina, které jsou obsaženy ve výhodných antibakteriálních činidlech vyráběných způsobem podle vynálezu.

Další zvlášť výhodné sloučeniny odpovídají obecným vzorcům C a VII

o

238895 kde

Rt znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, skupinu CH2CI, skupinu CH?I nebo kationt tvořící sůl s karboxylovou skupinou.

Zvlášť výhodnými katlonty jsou v daném případě tetrabutylamoniový kationt nebo kationt alkalického kovu. Výhodnými kationty alkalických kovů jsou kationt sodný a draselný.

Sloučenmy vyráběné způsobem podle vynálezu jsou Cenné jako meziprodukty nebo jako aktivní jerekursory příslušného penicilinu nebo inhibitoru β-laktamasy, který je ve sloučenině podle vynálezu obsažen. Tak například sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V, kde A má shora uvedený význam a R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo farmaceuticky upotřebitelný kationt, jsou cennými prekursory preparátu sulbactam; sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R² znamená zbytek vzorce

4-R⁴C6H4CH(Q^l)CO,

R'¹ představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, Q¹ znamená aminoskupinu, A má shora uvedený význam a R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku, nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné kationické soli nebo adiční soli s kyselinami, jsou užitečným; prekursory ampicilinu (R⁴ = Hj nebo amoxicilinu (R⁴ = OH). Ty sloučeniny obecných vzorců V a VI, v nichž R¹ znamená například skupinu CH2CI, benzylovou skupinu nebo tetrabutylamoniový zbytek, a sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Q^l má jiný význam tiež vodík nebo amínoskupina, jsou užitečné jako meziprodukty.

Obdobně pak ty sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu, obsahující oba zbytky R_b a R_P jsou cenné buď jako meziprodukty nebo jako antíbakteriální činidla, která se účinně absorbují v gastrointestinálním traktu savce, kde jsou rychle přeměňována na prakticky ekvimolární množství penicilinu a inhibitoru β-laktamasy, které tvoří složky těchto sloučenin. Ty sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují volnou aminoskupinu v jednom nebo obou zbytcích R_P a R_B, jak jsou definovány výše, mohou tvořit adiční soli s kyselinami. Takovéto soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami spadají do rozsahu vynálezu. Jako příklady vhodných kyselin se uvádějí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina cukrová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina p-chlorbenzensulfonová a kyselina 2-naftalensulfonová.

Sloučeninami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou deriváty penicilanové kyseliny odpovídající strukturnímu vzorci

V derivátech penicilanové kyseliny naznačuje přerušovaná vazba (....) substituentu na bicyklické jádro, že tento substituent se nachází pod rovinou tohoto jádra. Takovýto substituent se označue jako substituent mající α-konfiguraci. Naproti tomu zesílená vazba ( Jtf ) substituentu na bicyklické jádro znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou jádra a tato jeho poloha se označuje jako β-konfigurace. Vazba substituentu na bicyklické jádro, provedená normální plnou čarou (--) znamená, že tento substituent může být jak v οί-konfiguraci tak v β-konfiguraci.

Sloučeniny odpovídající obecným vzorcům I až IX, se pojmenovávají jako diestery dikarboxylových kyselin obecného vzorce

HOOC-— A—COOH ve kterém

A má shora uvedený význam.

Tak například sloučenina, níže uvedeného obecného vzorce VIII, v němž R¹ znamená atom vodíku, Q¹ představuje aminoskupinu a A znamená skupinu [CH2)2, se označuje jako 6-(2-amino-2-fenylacetamido jpenicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-sukcinát; sloučenina obecného vzorce VIII, v němž R⁴ znamená hydroxyskupinu, A představuje zbytek (CH3Í2C a Q¹ znamená azidoskuplnu, se označuje jako 6-[2-azido-2-(p-hydroxyfenyl Jacetamido]penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát a sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R¹znamená benzylovou skupinu a A znamená skupinu (CH2)3, se označuje jako benzyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarát.

Dále je třeba zdůraznit, že kdekoli se v tomto textu vyskytnou odkazy na sloučeniny obsahující penicilinový zbytek R_P, definovaný výše, kde R² představuje substituent vzorce

kde R⁴ a Q¹ mají shora uvedený význam s tím, že Q¹ neznamená vodík, pokud to nebude v tom kterém případě přímo řečeno, jedná se vždy o sloučeninu, v níž tento substituent má D-konfiguraci.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno, v souladu s vynálezem, připravit řadou metod známých v daném oboru pro syntézu esterů. Výhodný postup však spočívá v tom, že se připraví sůl kondenzací soli karboxylové kyseliny s halogenmethylesterem, kde halogenem je odštěpitelná skupina X. Výhodnými zbytky ve významu symbolu X jsou chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupina a p-toluensulfonyloxyskupina. Tak například jsou dále uvedeny dvě obecné metody přípravy pro případ, že n má hodnotu 1, R představuje zbytek R_P, R¹ znamená zbytek R_b, R_P představuje zbytek vzorce

Q¹ znamená skupinu N3, CeHsCHáOCONH, P-NO2C6H4OCONH nebo

R_b představuje zbytek vzorce

M znamená kationt tvořící sůl na karboxylové skupině, s výhodou kationt sodný, draselný nebo tetrabutylamoniový, a

X má shora uvedený význam.

1.

RpCOOCH2X + (XII)

MOCO \ —MX

A ->

/

R_bCOCH2OCO

II o

(II‘)

- (VIII¹ j - (VIII, Q⁴ = NH2) kde

236Ó 9 S

2.

RpCOOCHzOCO \

A 4- RbCOOCHžX ->

z

MOCO (III‘) (XIII) —MX

-> (VIII*) - (VIII, Q¹ = NH2)

V každé se shora uvedených reakcí, vedoucích k vzniku produktu obecného vzorce Vlil¹, chráněného na aminoskupině, se příslušná sůl karboxylové kyseliny a halogenmethylester uvádějí do styku zhruba v ekvimolárních množstvích v přítomnosti polárního organického rozpouštědla při teplotě zhruba od 0 do 80 °C, s výhodou od 25 do 50 °C. I když, jak bylo řečeno výše, se používají zhruba ekvimolární množství reakčních složek, je možno použít i nadbytek buď soli karboxylové kyseliny nebo halogenmethylesteru, až do desetinásobného molárního nadbytku. K této reakci je možno použít širokou paletu rozpouštědel, obvykle se však dává přednost použití relativně polárního organického rozpouštědla, aby se reakční doba snížila na minimum. Mezi typická použitelná rozpouštědla náležejí Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, ethylacetát, dichlormethan, aceton a hexamethylfosfortriamid. Doba potřebná k prakticky úplnému proběhnutí reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, jako na povaze reakčních složek, na reakční teplotě a na rozpouštědle. Obvykle však se při teplotě okolo 25 °C používají reakční doby pohybující se zhruba od 10 minut do 24 hodin.

Vzniklá žádaná sloučenina obecného vzorce VIII‘, chráněná na aminoskupině, se pak izoluje o sobě známým způsobem. Postupuje se například tak, že se reakční směs vyjme rozpouštědlem nemlsitelným s vodou, například ethylacetátem, chloroformem nebo dichlormethanem, organický roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuší se. Odpařením rozpouštědla se získá meziprodukt obecného vzorce VIII‘, který je možno popřípadě vyčistit, například chromatografií na silikagelu.

Odštěpení chránicí skupiny aminové funkce z meziproduktu obecného vzorce VIII¹ se provádí o sobě známými metodami [viz například Gross a spol., „The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology“, Academie Press, New York, N. Y., sv. 3, 19811, přičemž je však mít na zřeteli labilitu β-íaktamového kruhu a esterových vazeb. Tak například pokud Q¹ znamená l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupmu, je možno chránicí skupinu (l-methyl-2-methoxykarbonylvinylovou skupinu] odštěpit jednoduše reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII¹s jedním ekvivalentem silné vodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od —10 do 30 °C. V souladu s typickým provedením se postupuje tak, že se na intermediární enamin působí jedním ekvivalentem kyseliny chlorovodíkové ve vodném acetonu. Reakce je obvykle ukončena v krátké době, například během 1 hodiny. Aceton se pak odpaří ve vakuu a acetoctan methylnatý, vznikající jako vedlejší produkt, se odstraní extrakcí etherem. Výsledná sloučenina obecného vzorce VIII (Q^l — NH?) se pak izoluje lyofilizací jako hydrochlorid.

Intermediární sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém Q¹ znamená azidoskupinu nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu, je pak možno převést na odpovídající aminosloučeninu (VIII, Q¹ = NH2) tak, že se tento meziprodukt obecného vzorce VIII podrobí obvyklé katalytické hydrogenolýze. Tento meziprodukt se míchá nebo třepe ve vodíkové atmosféře nebo popřípadě v atmosféře směsi vodíku s inertním ředidlem, jako dusíkem nebo argonem, v přítomnosti katalytického množství katalyzátoru hydrogenolytické reakce. Vhodnými rozpouštědly pro tuto hydrogenolýzu jsou nižší alkanoly, jako methanol a isopropanol, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, estery o nízké molekulové hmotnosti, jako ethylacetát a butylacetát, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan a chloroform, voda a směsi těchto rozpouštědel. Obvykle se volí taková rozpouštědla a podmínky, při nichž je výchozí materiál rozpustný. Hydrogenolýza se obecně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 60 °C, za tlaku od 0,1 do 1 MPa, s výhodou zhruba za tlaku 0,3 až 0,4 MPa. Při této hydrogenolytické reakci se jako katalyzátory používají takové látky o nichž je v daném oboru známo, že se hodí pro tento typ transformací. Jako typické příklady je možno uvést nikl a ušlechtilé kovy, jako je paládium, platina a rhodium. Katalyzátor se obvykle používá v množství od 0,5 do 5,0, s výhodou okolo 1,0 násobku hmotnosti meziproduktu obecného vzorce VIII. Často je účelné nanést katalyzátor na inertní nosič. Zvlášť vhodným katalyzátorem je paládium na inertním nosiči, jako na uhlí.

vynálezu objako sloučeVIII, ve kteZbývajici sloučeniny podle sáhují penicilinový zbytek R_P, niny vzorce III, VI, VII nebo rém R^z znamená zbytek vzorce

C6H5OCH2CO nebo

Q?

kde Q¹ znamená atom vodíku, a které ve zbytku R_B neobsahují aminoskupinu, se vyrobí například stejnými metodami jako výše s tím rozdílem, že pochopitelně není nutno provádět poslední reakční stupeň spočívající v odštěpení chránicí skupiny aminové funkce.

Meziprodukty obecného vzorce II je možno získat například postupem znázorněným dále.

—MX

C6H5CH2OCO—A—COOM + R_BCOzCH2X (XVII) (XIII)

C6H5CH2OCO \ H2

A -+ / katalyzátor

RbCOOCHzOCO (II, Rl = C6H6CH2)

HOOC \ M⁺

A Z

RbCOOCHzOCO (II, Rl = H)

MOOC \ —MX²A / XCH2X²R_BCOOCH2OCO (II‘)

XCH2OCO \

A

Z

RbCOOCHžOCO (II“)

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají symboly A, Β, M a X shora uvedený význam a X² představuje zbytek X nebo snadněji odštěpitelnou skupinu než X, například v případě, znamená-li X chlor, může X² představovat chlor, brom, jod, chlorsulfonyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulíonyloxyskupinu. Zvlášť výhodnými zbytky ve významu symbolu X²jsou brom a jod.

První z reakčních stupňů ve shora uvedeném reakčním schématu, v němž se sůl benzyl-polyesteru podrobuje reakci s halogenmethylesterem 1,1-dioxopenicilanové kyseliny za vzniku sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená benzylovou skupinu, se provádí postupem popsaným výše pro přípravu meziproduktů obecného vzorce VIII.

Selektivní odštěpení benzylové skupiny se obvykle provádí katalytickou hydrogenolýzou za použití stejných metod a podmínek jaké jsou popsány výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce VIII, v němž Q¹ znamená azidoskupinu nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu, na odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII podle vynálezu, v němž Q¹ znamená aminoskupinu. Zvlášť výhodný postup spočívá v použití paládia na uhlí jako katalyzátoru a tetrahydrofuranu nebo ethylacetátu jako rozpouštědla, a v práci za tlaku 0,3 až 0,4 MPa. Karboxylovou kyselinu obecného vzorce II, v němž Ri znamená atom vodíku, je pak možno izolovat standardními metodami nebo ji lze účelně podrobit reakci s příslušnou bází za vzniku odpovídající soli obecného vzorce II‘, v němž M znamená shora definovaný kationt tvořící sůl na karboxylové skupině. Výhodný způsob získávání sodných nebo draselných solí obecného vzorce II‘, spočívá v použití sodné nebo draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny jako báze. Obvykle se postupuje tak, že se karboxylová kyselina obecného vzorce II rozpustí v ethylacetátu, za míchání se přidá ekvimolární množství 2-ethylhexanoátu sodného (nebo draselného], vysrážená sůl obecného vzorce ΙΓ se odfiltruje a promyje se.

Soli obecného vzorce II‘, v nichž M znamená tetrabutylamoniový zbytek, je možno získat z odpovídající kyseliny nebo její sodné či draselné soli. Tak například používáli se karboxylové kyseliny obecného vzorce II postupuje se obvykle tak, že se tato kyselina nechá reagovat s ekvimolárním množstvím tetrabutylamoniumhydroxidu v přítomnosti organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, výhodně chloroformu. Vrstva rozpouštědla se oddělí a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla.

Meziprodukty obecného vzorce II“ se získají eliminací elementů sloučeniny MX² při reakci odpovídajících sloučenin obecného vzorce II“ a obecného vzorce XCH2X², v nichž Μ, X a X² mají shora uvedený význam. Tato reakce se provádí za stejných podmínek a stejnými metodami, jaké byly popsány výše pro přípravu meziproduktů obecného vzorce VIII.

Meziprodukty obecného vzorce III lze získat za použití stejných metod a podmínek jaké byly popsány výše pro přípravu meziproduktů obecného vzorce II, ale za použití analogických penicilínových derivátů 0becného vzorce RpCOOCřhX namísto sloučenin obecného vzorce R_DCOOCH2X, jak například ilustruje následující reakční schéma.

—MX

C6H5CH2OCO—A—COOM + R_PCO2CH2X (XVII j (XII)

H2

- RpCOžCHžOCO—A—CO2CH2C6H5 (III, R¹ = CeH5 CH2) katalyzátor

23B895

M +

- R_PCO2'CH2OCO—A—COOH ->

(III, Ri = H, Q¹ / NHž) —MX²

-> RpCOžCHsOCO—A—COOM (III, Rl = M, Qi NHž) XCH;X²-> RpCOžCHžOCO—A—COOCHzX (III, Rl = CHaX, Q¹ NHžj

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají symboly A, Μ, X, X² a R_P shora uvedený význam. Chrániči skupinu aminové funkce je možno odštěpit způsobem popsaným výše pro konverzi intermediárních sloučenin obecného vzorce VIII na aminosloučeniny téhož obecného vzorce.

Ty sloučeniny, v nichž R⁴ znamená shora definovanou acyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, je možno připravit za použití příslušného p-acylamoxicilinu nebo p-alkoxykarbonylamoxicilinu připraveného například acylací 6-aminopenicilanové kyseliny příslušnou kyselinou obecného vzorce ^RtO^>_ ?^HC00H ť

ve kterém

Q¹ má shora uvedený význam a

R⁴ představuje formyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, nebo jejím derivátem aktivovaným na karboxylové funkci, metodami popsanými v americkém patentním spisu č. 4 053 369. Alternativně je možno meziprodukty obecného vzorce VIII* a jejich prekursory obecných vzorců VI a XIII, kde R⁴ znamená hydroxyskupinu, připravit shora popsaným způsobem a meziprodukt obecného vzorce Vlil“, v němž R⁴ znamená hydroxyskupinu, pak acylovat nebo alkoxykarbonylovat za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž R⁴ znamená formyloxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu.

Acylací nebo alkoxykarbonylaci meziproduktu obecného vzorce VIII¹, ve kterém R⁴znamená hydroxyskupinu a Q¹ má shora definovaný význam, je možno uskutečnit například reakcí shora uvedené sloučeniny obecného vzorce VIII¹ s příslušným chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny nebo smíšeným anhydridem. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti inertního rozpouštědlového systému. V souladu s typickým provedením se postupuje tak, že se 0,5 až 2,0 mólekvivalentu, s výhodou zhruba 1 molekvivalent příslušného chloridu kyseliny nebo anhydridu kyseliny uvede do styku s výchozí sloučeninou obecného vzorce VIII, v němž R⁴ znamená hydroxyskupinu, v inertním rozpouštědle, v přítomnosti terciárního aminu, při teplotě v rozmezí od —10 do 30° Celsia. Inertními rozpouštědly, která je možno při této acylací použít, jsou chlorovaná uhlovodíky, jako chloroform a dichlormethan, ethery, jako diethylether a tetrahydrofuran, estery o nízké molekulové hmotnosti, jako ethylacetát a butylacetát, alifatické ketony o nízké molekulové hmotnosti, jako aceton a methylethylketon, terciární amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid a N-methylpyrrolidon, acetonitril a směsi těchto rozpouštědel. Terciární amin se obvykle používá v množství ekvivalentním množství výchozího chloridu nebo anhydridu kyseliny. Typickými použitelnými terciárními aminy jsou triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin a 4-dimethylaminopyridin.

Kromě toho, že sloučeniny obecných vzorců II až VI ve formě volných karboxylových kyselin a ve formě solí, kde R¹ znamená atom vodíku nebo kationt alkalického kovu, například sodíku nebo draslíku, jsou užitečnými meziprodukty pro výrobu antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 1, jsou rovněž užitečnými prekursory inhibitorů /3-laktamasy obecného vzorce R_BCOOH nebo penicilinu obecného vzorce R_PCOOH, v nichž R_Ba R_P mají shora uvedený význam. Zvlášť výhodnými látkami ínhibujícími /3-laktamasu jsou sloučeniny obecného vzorce V, v němž R¹ znamená vodík, sodík nebo draslík a A a R¹ mají shora uvedený význam, které jsou užitečnými prekursory 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny (sulbactamj.

Obdobně penicilinové deriváty obecného vzorce VI, ve kterém R¹ znamená vodík, sodík nebo draslík a R² představuje skupinu 2,6- (CHsO)2C3H3CO, C6H5OCH2CO nebo 4-R⁴-C6H4CH(NH2)CO, a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli takovýchto sloučenin, v nichž R² má posledně zmíněný význam, jsou užitečnými prekursory odpovídajících penicilinů. Zvlášť výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce VI, v němž R² znamená zbytek vzorce

NH_Z a zejména pak ty, v nichž R⁴ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, kteréžto látky jsou užitečnými prekursory dobře známých antibakteriálních činidel ampícilinu a amoxicilinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují volnou aminoskupinu, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, kteréžto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Zmíněné adiční soli s kyselinami se připravují stan19 dardními metodami známými v chemii penicilinů, například tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, ethylacetátu, acetonu, methanolu, ethanolu nebo butanolu, smísí s roztokem obsahujících stechiometrický ekvivalent příslušné kyseliny. Pokud se sůl vysráží, izoluje se filtrací. Alternativně je možno sůl izolovat odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků, lyofilizací. Zvlášť cenné jsou soli s kyselinou sírovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, fosforečnou, citrónovou, vinnou, pamoovou, chloristou, sulfosalicylovou, benzensulfonovou, 4-toluensulfonovou a 2-naftalensulfonovou.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno čistit metodami obvyklými v chemii penicilinů, například překrystalováním nebo chromatografii, přičemž je ovšem třeba dbát na nestálost /3-laktamového kruhového systému a esterových vazeb.

Jak již bylo uvedeno výše při popisu známého stavu techniky, jsou četné inhibitory /3-laktamasy, používané jako výchozí látky pro syntézu sloučenin podle vynálezu, v daném oboru známé. 1,1-Dioxid 6«-hydroxymethylpenicilanové kyseliny se připravuje reakcí benzyl-6,6-dibrompenicilanátu s terc.butyllithiem nebo terc.butylmagnesiumchloridem v inertním rozpouštědle při teplotě od —70 do —20 °C. Na vzniklý enolát se pak působí formaldehydem a izoluje se výsledná směs isomerních benzyl-6-brom-6-hydroxymethylpenicilanátů. Tato směs se oxiduje na odpovídající 1,1-dioxid, například za použití organické perkyseliny, jako m-chlorperbenzoové kyseliny. Izolovaný sulfon se hydrogenuje v přítomnosti paládia na uhličitanu vápenatém jako katalyzátoru, čímž vznikne žádaný sulf on 6a-hydroxymethylpenicilanové kyseliny.

Jak již bylo uvedeno výše, je sulfon 6/3-hydroxymethylpenicílanové kyseliny popsán v americkém patentním spisu číslo 4 342 768 vydaném 3. srpna 1982.

Výhodný způsob přípravy 1,1-dioxidů 7-aminomethyl- a 6-(l-amino)ethylpenicilanové kyseliny rovněž vychází z benzyl-6,6-dibrompenicilanátů. Tento výchozí materiál se nechá krátkou dobu reagovat s 1 molekvivalentem methylmagnesiumbromidu v etherickém rozpouštědle při teplotě od —100 do —50 °C. Vzniklé Grignardovo činidlo se uvádí do styku s cca 0,5 molekvivalentem benzyloxykarboxamidomethylacetátu nebo 1-benzyloxykarboxamidoethylacetátu při shora uvedené teplotě zhruba po dobu od 0,5 do 2 hodin, čímž se získá směs epimerů například benzyl-6-brom-6-benzyloxykarbonylaminomethylpenicilanátu. Tato směs se nechá reagovat v dalším reakčním stupni nebo ji lze rozdělit sloupcovou chromatografií. V následujícím reakčním stupni se odštěpí atom bromu, například halogenolýzou působením tri-n-butylcínhydridu, popřípadě v přítomnosti malého množství iniciátoru volných radikálů, s výhodou 2,2‘-azobisisobutyronitrilu, v uhlovodíkovém rozpouštědle, např. benzenu nebo toluenu, při teplotě 60 až 100 °C. Ester 6/3-benzyloxykarbonylaminomethylpenicilanové kyseliny se pak izoluje krystalizaci (v případně použití směsi epimerů jako výchozího materiálu) a 6a-epimer se získá odpařením matečného louhu a chromatografii zbytku. Epimerní sulfidy se pak oxidují na sulfony, například výše popsaným postupem pro 6-hydroxymethylpenicilanáty a benzylové chránící skupiny se odstraní standardními hydrogenolytickými metodami.

Uvažuje-li se s terapeutickou aplikací soli antibakteriálně účinné sloučeniny podle vynálezu, je nutno použít farmaceuticky upotřebitelnou sůl, jiné než farmaceuticky upotřebitelné soli však lze užívat k řadě účelů, mezi něž náleží izolace a čištění určitých sloučenin, jakož i vzájemné převádění farmaceuticky upotřebitelných solí na příslušné sloučeniny, které nejsou ve formě solí.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v němž n má hodnotu 1, jeden ze symbolů R a R¹ znamená zbytek R_B a druhý z těchto symbolů zbytek R_P, jak jsou definovány výše, R² představuje 2,6-dimethoxybenzoylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu nebo skupinu 4-R⁴C6HdCHCO, příI

NH2 slušné karboxylové kyseliny, jejichž nižší alkylestery a soli s alkalickými kovy, obecných vzorců II nebo V, jakož i karboxylové kyseliny, nižší alkylestery a soli s alkalickými kovy obecného vzorce VI, v němž R²znamená 2,6-dimethoxybenzoylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu nebo zbytek vzorce 4-R⁴C6HiCHCO, stejně jako adiční soNHz li s kyselinami těch sloučenin, které obsahují volnou aminoskupinu, vesměs vykazují in vivo u savců antibakteriální účinek. Tuto účinnost je možno prokázat standardními metodami používanými u sloučenin penicilinového typu. Tak například se shora zmíněná sloučenina obecného vzorce I, II, V nebo VI aplikuje myším, u nichž byla intraperitoneální inokulací standardizovanou pathogenní bakteriální kulturou vyvolána akutní infekce. Síla infekce je standardisována tak, že myši dostanou jedno- až desetinásobek dávky LDioo (minimální dávka inokula potřebná k spolehlivému vyhubení 100 % kontrolních myší). Po ukončení testu se vyhodnotí účinnost testované látky spočtením přežívajících myší, které byly infikovány bakteriemi a ošetřeny sloučeninou podle vynálezu. Antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce I, jakož i karboxylové kyseliny, estery a soli s alkalickými kovy obecných vzorců II, V a VI, je

23S893

Zl možno aplikovat jak orálně ,tak subkutánně.

Vzhledem k účinnosti antibakteriálně aktivních sloučenin podle vynálezu in vivo lze tyto látky používat k potírání bakteriálních infekcí u savců, včetně lidí a to jak při orálním tak při parenterálním způsobu podání. Popisované sloučeniny je možno používat k potírání infkecí vyvolaných u lidí citlivými bakteriemi.

Sloučenina podle vynálezu, například některá ze sloučenin obecného vzorce VIII, v němž Q¹ znamená aminoskupinu a R⁴ neznamená atom vodíku, se jak po orální tak po parenterální aplikaci savci štěpí na 6-J2-amino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido ] penicilanovou kyselinu (amoxicilin) a 1,1-dioxid penicilanové kyseliny (sulbactam). Sulbactam pak působí jako inhibitor β-laktamasy a zvyšuje antibakieriální účinnost amoxicilinu. Podobně sloučenina obecného vzorce VIII, v němž R⁴ znamená atom vodíku, se štěpí na 6-(2-amino-2-fenylaeetamido) penicilanovou kyselinu (ampicilin) a sulbactam. Antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno používat k potírání bakterií citlivých na zhruba ekvimolární směs penicilinu, R_PCOOH a RbCOOH, například na směs stejných dílů amoxicilinu a sulbactamu v případě sloučeniny obecného vzorce Vlil, v němž Q¹ znamená aminoskupinu a R⁴ představuje hydroxylovou skupinu, nebo ampicilinu a sulbactamu v případě odpovídadjící sloučeniny, v níž R⁴ znamená atom vodíku. Jako příkla dy takovýchto bakterií je možno uvést cit livé kmeny Escherichia coli a Staphylococ cus anreus.

Karboxylové kyseliny obecného vzorce II zejména pak kyseliny odpovídající obecnému vzorci

jejich alkylestery obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a soli s alkalickými kovy, zejména soli sodné a draselné, jsou použitelné jako orálně nebo parenterálně aplikovatelné prekursory sulbactamu a lze je tedy používat terapeuticky jako inhibitory β-laktamasy, jako je například popsáno pro sulbactam v americkém patentním spisu č. 4 234 579.

Antibakteriálně účinné karboxylové kyseliny, estery a soli obecného vzorce VI, jak jsou definovány výše, zejména pak látky odpovídající obecnému vzorci XX

-Ά-COOH jejich alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a jejích farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami a kationické soli, jsou použitelné jako orálně a parenterálně aplikovatelné prekursory amoxicilinu (má-li R⁴ jiný význam než vodík) a ampicilinu (znamená-li R⁴ vodík).

Jako příklady farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu obsahujících volnou aminoskupinu ve zbytku Q¹ nebo X¹, lze uvést soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, octové, jantarové, mléčné, vinné, citrónové, glukonové, cukrové, benzensulfonová, p-toluensulfonové, p-chlorbenzensulfonové a 2-naftalensulfonové.

Jako příklady farmaceuticky upotřebitelných kationických solí karboxylových kyselin obecných vzorců II, III, V nebo VI je možno uvést soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, jakož i soli amonné a soli s farmaceuticky upotřebitelnými aminy, jako s N-methylglukaminem, N,N-dibenzylethylendiaminem, ethanolaminem a prokainem.

Shora zmíněné prekursory obecných vzorců II a III, v nichž R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vodík, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli lze rovněž aplikovat jako fyzikální směs těchto dvou sloučenin, přičemž hmotnostní poměr jednotlivých složek v takovéto směsi se pohybuje zhruba v rozmezí od 1 : 3 do 3 : 1. Tyto směsi po orální nebo parenterální aplikaci savci se rovněž štěpí na směsi inhibitorů β-laktamasy (R_BCOOH) a penicilinů (R_PCOOH).

K stanovení, zda příslušný kmen Escherichia coli nebo Staphylococcus aureus je citlivý na danou sloučeninu nebo směs, je možno použít shora popsaný test in vivo.

Alternativně je možno měřit například minimální inhlbiční koncentraci směsi stejných dílů amoxicilinu a sulbactamu nebo ampicilinu a sulbactamu. Minimální inhibiční koncentrace je možno měřit postupem, který je doporučen v publikaci International Collaborative Study od Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcson a Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, sekce B: 64—68 (1971]], při němž se používá agaru s nálevem z mozku a srdce, a zařízení k opakované inokulaci. Jako standardní inokulum se používá stonásobně zředěný obsah zkumavek kultivovaných přes noc (na povrch agaru se nanáší 20 000 až 10 000 buněk v cca 0,002 ml, přičemž každá miska obsahuje 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdce). Používá se 12 dvojnásobných ředění testované sloučeniny, přičemž počáteční koncentrace testované látky činí 200 ^g/ml. Po osmnáctihodinové kultivaci desek při teplotě 37 °C se pokus vyhodnotí, přičemž na izolované kolonie se nebere zřetel. Za minimální inhibiční koncentraci čili citlivost pokusného organismu se pokládá nejnižší koncentrace testované látky schopná podle vizuálního vyhodnocení úplně inhibovat růst organismu.

Při použití antibakteriálně účinných sloučenin podle vynálezu nebo jejich solí u savců, zejména u lidí, je možno tuto sloučeninu aplikovat buď samotnou, nebo ji lze mísit s jinými antibioticky účinnými látkami nebo/a s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly. Příslušný nosič nebo ředidlo se volí s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu aplikace. Tak například uvažuje-li se s orálním podáním, je možno antibakteriálně účinnou látku podle vynálezu používat ve formě tablet, kapslí, kosočtverečných pastilek, trochejí, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků a suspenzí apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Vzájemný poměr účinné látky a nosiče přirozeně závisí na chemické povaze, rozpustnosti a stabilitě účinné látky, jakož i na uvažovaném dávkování.

Jako běžně používané nosiče při přípravě tablet k orálnímu podání je možno uvést laktózu, citrónan sodný a soli fosforečné kyseliny. K přípravě tablet se rovněž používají různá desintegrační činidla, jako škrob, a kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natrium-laurylsulfát a mastek. Vhodnými ředidly pro přípravu kapslí k orálnímu podání jsou laktóza a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností, například polyethylenglykoly s molekulovou hmotností od 2000 do 4000. K přípravě vodných suspenzí pro orální podání se účinná látka kombinuje s emulgátory a suspendačními činidly, přičemž je možno přidávat i sladidla nebo/a aromatické přísady.

K parenterální aplikaci, která zahrnuje intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní podání, se obvykle připravují sterilní roztoky účinné látky, jejichž pH se vhodně nastaví a pufruje. Při přípravě preparátů k intravenóznímu podání je třeba regulovat celkovou koncentraci rozpustných složek tak, aby výsledný preparát byl isotonický.

Jak již bylo uvedeno výše, používají se antibakteriálně účinné sloučeniny podle vynálezu v humánní medicíně, přičemž jejich denní dávkování se nebude výrazně lišit od dávek jiných klinicky používaných antibiotik penicilinového typu. Definitivní stanovení příslušné dávky pro toho kterého pacienta v humánní medicíně je věcí ošetřujícího lékaře. Dá se očekávat, že tato dávka se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odezvě příslušného pacienta na preparát, jakož i na povaze a rozsahu infekce. Sloučeniny podle vynálezu se budou normálně používat orálně v dávkách pohybujících se zhruba od 20 do 100 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta denně, a parenterálně v dávkách pohybujících se zhruba od 10 do 100 mg na kg tělesné hmotnosti pacenta denně, kterážto celková dávka se bude obvykle podávat v několika dávkách dílčích. V některých případech může být nutné použití dávek vymykajících se z tohoto rozmezí.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Pro měření NMR spekter se používají roztoky v deuterovaném chloroformu (CDCb) nebo deuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSO-d6), a polohy signálů jsou vyjadřovány v hodnotách ppm oproti tetramethylsilanu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:

s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet dd = dvojitý dublet šs — široký singlet

Příklad 1

Monobenzylestery dikarboxylových kyselin

A. Monobenzylester trans-l,4-cyklohexandikarboxylové kyseliny

K roztoku 1,0 g (2,8 mmol) dibenzyl-trans-l,4-cyklohexandikarboxylátu ve 20 ml teplého terc.butanolu se přidá roztok 1,9 g hydroxidu draselného v 10 ml terc.butanolu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, kalná reakční směs se odpařením zbaví rozpouštědla, zbytek se vyjme vodou a okyselí se nejprve na pH 5,3 a po 30 minutách pak na pH 5,25. Okyselení se provádí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený pevný produkt se odfiltruje, znovu se rozpustí ve zředěném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a hodnota pH se

236893 znovu nastaví na 5,25, čímž se vysráží vyčištěný monoester.

iH-NMR (DMSO-ds, hodnoty δ v ppm): 1,1 až 2,3 (m, (10H), 5,1 (s, 1H), 7,35 (s, 5H). B. Monobenzyl-tereftalát

K teplému roztoku 10 g dibenzyl-tereftalátu ve 200 ml terc.butanolu se přidá roztok 1,9 g hydroxidu draselného ve 103 ml terc.butanolu a 10 ml vody. Výsledná směs se 60 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou, okyselí se na pH 5,3 a zpracuje se analogickým způsobem jako v části A. Ve výtěžku 56 % se získá žádaný monoester tající při 178 °C.

iH-NMR (DMSO, hodnoty δ v ppm): 5,3 js, 2Hj, 7,4 js, 5H), 8,1 (s, 4Hj.

IČ: maxima absorpce při 1690 a 1710 cm¹.

g dibenzyl-tereftalátu ve 225 ml benzylalkoholu obsahujícího ekvimolární množství hydroxidu draselného se zmýdelní mícháním přes noc při teplotě místnosti. Po trituraci s ethyletherem se ve výtěžku 75 procent získá draselná sůl monobenzyl-tereftalátu.

Příklad 2

Monobenzylester cis-l,2-cyklohexandikarboxylové kyseliny

K 15,4 g [0,10 mol] anhydridu cis-l,2-cyklohexandikarboxylové kyseliny ve 200 ml toluenu se přikape roztok 10,8 g (0,10 molj benzylalkoholu v 50 ml toluenu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se zahřeje na 60 °C a na této teplotě se udržuje 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří na malý objem, odparek se ochladí a vysrážený pevný monoester se odfiltruje.

Alternativně se postupuje tak, že se na reakční směs v toluenu působí ekvlmolárním množstvím ethanolického roztoku hydroxidu draselného, čímž se získá draselná sůl monobenzylesteru. Sodná sůl se získá analogickým způsobem za použití methanolického roztoku hydroxidu sodného.

Shora popsaným postupem se z následujících anhydridů dikarboxylových kyselin získají odpovídající monobenzylestery nebo jejich sodné či draselné soli:

anhydrid kyseliny jantarové anhydrid kyseliny glutarové (var pod zpětným chladičem v toluenu přes noc) anhydrid cis-l,2-cyklohutandikarboxylové kyseliny anhydrid kyseliny fialové anhydrid 1,2-naftalendikarboxylové kyseliny

3,4-furamdikĚtrbo>xylová kyselina

2.3- pyridindikarboxylová kyselina

2.3- pyrazindikarboxylová kyselina.

Příklad 3

Benzyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl_ -sukcinát ^Γ ._ϊΆ,

K směsi 9,2 g (0,044 molj benzylpoloesteru kyseliny jantarové, 200 ml chloroformu a 25 ml vody se za intenzivního míchání přidává 40% vodný roztok tetrabutylamoniumhydroxidu až do pH 8,5. Chloroformová vrstva se oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje 100 ml chloroformu. Spojené Chloroformové fáze se vysuší síranem sodným a ve vakuu se zahustí na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se smísí s 200 mililitry toluenu a přidá se 16,2 g (0,044 mol j jodmethyl-penicilanát-l,l-dioxidu. Směs se 30 min míchá, pak se zředí ethylacetátem na objem 400 ml a vysrážený tetrakoláč se promyje 100 ml ethylacetátu, spojené filtráty se promyjí jednou 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, jednou 100 ml vody a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a ve vakuu se zahustí na olejovitý zbytek, který chromatografií na 1 kg silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla poskytne 8,5 g (43%) bílého pevného produktu.

Hí-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm): 1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3Hj, 2,77 (s, 4H), 3,47 (d, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,62 (t, IHj, 5,17 (s, 2H), 5,84 (AB kvartet, 2H), 7,4 (s, 5H).

Analogickým způsobem se z příslušného monobenzylesteru rovněž připraví následující sloučeniny:

a) Benzyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarát

Produkt rezultuje ve výtěžku 61 %.

iH-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm): 1,42 (s, 3Hj, 1,6 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 2Hj, 2,28 až 2,68 (m, 4H1, 3,45 (d, 2H), 4,4 (s, IHj, 4,6 (t, 1H), 5,14 (s,'lH), 5,8 (AB kvartet, 2H), 7,37 (s, 5Hj.

b j Benzyl 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-adipát

Produkt rezultuje ve výtěžku 47 %.

¹H-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm), 1,46 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,53—1,86 (m, 4H), 2,22 až 2,6 (m, 4Hj, 3,46 (d, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,6 (t, IHj, 5,13 (s, 2H), 5,82 (AB kvartet, 2H), 7,33 (s, 5H).

238193 c ) Benzyl-l,l-dioxopeniEilanoyloxymethyl-dimethylmalonát

Produkt rezultuje ve výtěžku 73,8%.

⁴H-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppmj: 1,4 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 3,45 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,56 (t, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,78 (AB kvartet, 2Hj, 7,35 (s, 5H).

d J Benzyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-malonát

Produkt rezultuje ve výtěžku 45 %.

1H-NMR (CDCb, hodnoty Š v ppmj: 1,43 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,46 (d, 2Hj, 3,53 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,2 (s, 2,H), 5,85 (AB kvartet, 2H), 7,39 (s, 5H).

IČ (nujol): 1795, 1790 cm-¹.

e) Benzyl-l,l-dioxopenicllanoyloxymethyl -sebakát

Produkt rezultuje v olejovité formě ve výtěžku 51 %.

⁴H-NMR (CDCb, hodnoty § v ppm): 1,2-1,9 (m, 18H), 2,1-2,5 (m, 4H), 3,4 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,8 (q, 2H),

7,3 (s, 5H).

f) Analogickým způsobem se zbývající monobenzylestery uvedené v příkladech 1 a 2 převedou na odpovídající sloučeniny obecného vzorce

C_eH_£CH^OC=0 ve kterém A má význam definovaný u výchozího monobenzylesteru.

Příklad 4

Natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-sukcinát

K suspenzi 4 g 10% (hmotnost/hmotnost) paládia na uhlí v tetrahydrofuranu se přidá roztok 8,4 g (0,019 mol) benzyl-l,l-dloxopenicilanoyloxymethyl-sukcinátu v 75 ml tetrahydrofuranu a směs se v hydrogenační aparatuře třepe za tlaku vodíku 0,352

MPa. Po 30 minutách se katalyzátor odstraní filtrací přes pomocný filtrační prostředek, filtrační koláč se promyje 75 ml tetrahydrofuranu, spojené filtráty se zahustí ve vakuu a odparek se vyjme 75 ml ethylacetátu. K vzniklému roztoku se za míchání přidá 3,07 g (0,019 mol) natrium-2-ethylhexanoátu. Po 15 minutách se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se pod dusíkem, čímž se získá

6,8 g (95 % j bílé pevné látky.

Následující sodné soli se připraví analogickým způsobem, pouze s tím rozdílem, že v případech, kdy se po přidání natrium-2-ethylhexanoátu nevyloučí žádná sraženina, se vysrážení provede přidáním etheru.

a) Natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarát

Produkt rezultuje ve výtěžku 93%.

Z-NMR (DžO, hodnoty δ v ppmj: 1,48 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,6-2,7 (m, 6H), 3,22 až 3,98 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,8—5,13 (m, 1HJ, 5,86 (AB kvartet, 2H).

b) Natrlum-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-adipát

Produkt rezultuje ve výtěžku 79%.

^]H-NMR (D2O, hodnoty δ v ppm): 1,46 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,44—1,8 (m, 4H), 2,1 až 2,6 (m, 4H), 3,1—3,96 (m, 2H), 4,56—4,76 (signál pro HOD, zakrývající C3-H), 5,0 až 5,16 (m, 1H), 5,92 (AB kvartet, 2H).

c) Natríum-l,l-dioxopenlcilanoyloxyrnethyl-dimethylmalonát

Produkt rezultuje ve výtěžku 94,5 % (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají jehličkovité krystaly).

⁴H-NMR (D2O, hodnoty δ v ppm): 1,33 (s, 6H), 1,44 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,16—3,9 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,93-5,1 (m, 1H), 5,93 (AB kvartet, 2H).

IČ (nujol): 1780 cm¹.

. d) Natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-malonát

Produkt rezultuje ve výtěžku 88%.

⁴H-NMR (D2O, hodnoty δ v ppm): 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,2—3,93 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,96—5,13 (m, 1H), 5,88 (AB kvartet, 2H).

Bylo zjištěno, že vodíkové atomy ve skupině CH2 v malonátovém zbytku se vyměňují s D2Q,

236893

e) Natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-sebakát

Produkt rezultuje ve výtěžku 80 %.

⁴H-NMR (D2O, hodnoty δ v ppm): 1,2-1,7 (m, 18H), 2,15 (t, 1H), 2,45 (t, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,65-3,75 (dd, 1H), 4,75 (s, 1H), 5,15 až 5,25 (m, 1H), 5,8-6,0 (dd, 2H).

IČ (KBr-technika): 1570, 1770, 1800 cm'Λ

f) Shora popsaným způsobem se i zbývající benzylestery vyrobené v příkladu 3 hydrogenují a převedou na odpovídající sodné soli. Odpovídající draselné soli se získají tak, že se při shora popsaném postupu použije kalium-2-ethylhexanoát.

Příklad 5

A. Chlormethyl-6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-f enylacetamido) ] penicilanát

K 42,9 g (0,062 mol) tetrabutylamonium-6-[ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-f enylacetamido) ] penicilanátu se přidá 500 ml chlorjodmethanu, směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí. Zbytek se chromatografuje na 1 kg silikagelu, který se vymývá směsí ethylacetátu a hexanu (80 : 20 objemově), přičemž se odebírají frakce o objemu 75 ml. Frakce č. 5 až 13 se spojí a odpaří se k suchu na žlutý olejovitý zbytek, který se znovu podrobí chromatografii. Elucí směsí stejných objemových dílů shora uvedených rozpouštědel se získá 30,6 g (80 procent) žádaného chlormethylesteru vo formě pěny.

⁴H-NMR (CDCb, hodnoty 5 v ppm): 1,5 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (s, IHj, 5,12 (d, 1H), 5,42 až 5,7 (m, 2H), 5,75 (dvojitý d, 2Hj, 6,8 (d, 1H], 7,4 (s, 5H), 9,35 (d, 1H).

B. Jodmethyl-6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-fenylacetamido) ] penicilanát

V 50 ml acetonu se smísí 4,96 g (10 mmol) shora připraveného chlormethylesteru s 7,5 g (50 mmol) jodidu sodného, směs se přes noc míchá a pak se zahustí k suchu. Zbytek se vyjme 150 ml ethylacetátu, roztok se promyje třikrát vždy 50 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 6,0 g produktu ve formě světle žluté pěny. Triturací tohoto materiálu s petroletherem se získá 5,2 g (89%) světle žluté pevné látky.

C. Použije-li se při shora uvedených reakcích jako výchozí materiál tetrabutylamonium-6-[D-(2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-/4-hydroxyfenyl/acetamidoj j penicilanát s tím, že se jako korozpouštědlo v části A použije dimethylformamid, získá se jodmethylester příslušného enaminového derivátu amoxicilinu.

P ř ík 1 a d 6

1.1- dioxopenicilanoyloxymethyl-6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinyIamino/-2-f enylacetamido) j penicilanoyloxymethyl-trans-l,4-cyklohexandikarboxylát

Směs 2,33 g (3,97 mmol) natrlum-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-trans-1,4-cyklohexandikarboxylátu, 1,72 g (3,97 mmol) jodmethyl-6-[D-(2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-fenylacetamido) jpenicilanátu a 40 ml dimethylformamidu se 5 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se třikrát malým množstvím vody a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (7:3) jako elučního činidla. Získá se 1,4 g (40%) žádaného enaminu.

^lH-NMR (CDCb. hodnoty á v ppm): 1,3-2,4 (m, 16H), 3,3-3,7 (m, 5H), 4,3-4,4 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,0-5,2 (d, 1H), 5,3-5,4 (m, 2H), 5,5-5,9 (m, 4H), 6,5-6,8 (d, 1H), 7,3 (s, 5H).

IČ (KBr-technika): 1600, 1760, 1800 cm-¹. Příklad 7

1.1- dioxopenicilanoyloxymethyh6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido) j penicilanóyloxymethyl-trans-l,4-cyklohexandikarboxylát-hydrochlorid

K roztoku 1,4 g (1,61 mmol) 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6- [ D- (2-/'l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-f enylacetamido) ] penicilanoyloxymethyl-trans-l,4-cyklohexandikarboxylátu ve 150 mililitrech acetonu se přidá 20 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové, roztok se 5 minut míchá, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a vodná fáze se dvakrát promyje směsí stejných dílů ethyletheru a ethylacetátu. Vodná fáze se zfiltruje a lyofilizuje se. Získá se 634 mg (48 procent] sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 155 až 170 °C.

⁴H-NMR (DMSO-ds s výměnou D2O, hodnoty δ v ppm): 1,25—1,5 (m, 16H), 1,85—1,95 (m, 4H), 2,35—2,5 (m, 2H), 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 4,4 (s, IHj, 4,55 (s, 1H), 5,1 (s,

ÍH), 5,2 (q, ÍH), 5,45 (d, ÍH), 5,5—5,65 (q, 1HJ, 5,7—5,95 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 5H), 8,85 (šs, 3H), 9,45 (d, ÍH).

IČ (KBr-technika): 1690, 1760, 1800 cm'¹. Příklad 8

Benzyl-chlormethyl-sebakát

K směsi 48,67 g (0,155 mol) monobenzyl-sebakátu, 26,04 g (0,310 mol) hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml vody a 52,55 g (0,155 mol) tetrabutylamonium-hydrogensulfátu se přidá 100 ml chloroformu. Po protřepání se organická vrstva oddělí, vodná fáze se znovu extrahuje chloroformem a spojené chloroformové vrstvy se vysuší síranem sodným. Zbytek po odpaření rozpouštědla se vyjme 50 ml bromchlormethanu, roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti, odpaří se ve vakuu, odparek se rozmíchá s ethylacetátem, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbylý surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se získají 2 g vyčištěného monoesteru ve formě oleje.

⁴H-NMR (CDCI3, hodnoty δ v ppm): 1,1 až

1.9 (m, 12H), 2,2-2,5 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).

P ř í k 1 a d 9 l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-fenylacetamido) ]penicilanoyloxymethyl-sebakát

K roztoku 0,59 g (1,0 mmol) jodmethyl-6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-fenylacetamido) jpenicilanátu v 10 mililitrech dimethylformamidu se přidá 0,47 gramu [1,0 mmol) natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-sebakátu a směs se míchá až do úplného rozpuštění. Reakční směs se rychle chromatografuje na sloupci silikagelu (23 cm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu (7:3) jako elučního činidla. Získá se 200 mg (22 %) žádaného enaminu.

¹H-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm): 1,2-1,8 (m, 24H), 1,9 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 4H), 3,4 až 3,8 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 4,6-4,7 (m, 2H), 5,2 (d, ÍH), 5,3 (s, ÍH), 5,6-6,0 (m, 4H),

6.9 (d, ÍH), 7,3 (s, 5H).

Příklad 10 l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-6- [ D- (2-amino-2-f enylacetamido) ] penicilanoyloxymethyl-sebakát-hydrochlorid

K roztoku 200 mg (0,22 mmol) penicilanoyloxymethyl-6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-fenylacetamido) jpenicilanoyloxymethyl-sebakátu ve 25 mililitrech acetonu se přidá 3,2 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, směs se několik minut míchá, pak se k ní přidá dalších 1,0 mililitru kyseliny chlorovodíkové a v míchání se pokračuje ještě minutu. Aceton se odpaří, zbytek se zředí vodou a dvakrát se promyje směsí stejných dílů ethyletheru a ethylacetátu. Vodná vrstva se zfiltruje a lyofilizuje se, čímž se získá 110 mg (59%) produktu.

íH-NMR (DMSO-de + výměna s D2O, hodnoty δ v ppm): 1,2-1,6 (m, 24H), 2,4 (q, 4H),

3,3 (d, ÍH), 3,65—3,75 (dd, ÍH), 4,4 (s, ÍH), 4,55 (s, ÍH), 5,05 (s, 1H), 5,2 (q, ÍH), 5,45 (d, ÍH), 5,55—5,65 (m, ÍH), 5,7-5,9 (m, 4H), 7,35—7,55 (m, 5H), 8,65 (šs, 3H), 9,45 (d, ÍH).

Příklad 11 l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-6- [ D- (2-amino-2-fenylacetamido) ] penicilanoyloxymethyl-tereftalát-hydrochlorid

A. l,l-díoxopenicilanoyloxymethyl-6-[D-(2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-fenylacet~ amido) jpenlcllanoyloxymethyl-tereftalát

K roztoku 0,59 g (1 mmol) jodmethyl-6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-f enylacetamido) jpenicilanátu v 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,48 g (1,1 mmol) natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-tereftalátu a směs se míchá až do vzniku roztoku, který se zředí ethylacetátem a promyje se třikrát malým množstvím vody, jednou roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme malým množstvím ethylacetátu a vyčistí se chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (6 : 4) jako elučního činidla. Odpařením frakcí obsahujících produkt se získá 0,3 g (23%) sloučeniny chráněné formou enaminového seskupení.

⁴H-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm): 1,1-1,5 (m, 12H), 1,7 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 4,4-4,6 (m, 2H), 5,1 (d, ÍH), 5,4 (s, ÍH), 5,8-6,1 (m, 4H), 6,9 (d, ÍH), 7,2 (s, 5H), 8,0 (s, 4H).

Β. K roztoku 0,3 g (0,35 mol) shora připraveného produktu chráněného formou enaminového seskupení ve 25 ml acetonu se za míchání přidá 4,5 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se několik minut míchá, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylether. Vodná fáze se promyje směsí stejných dílů ethyl33 etheru a ethylacetátu, zfiltruje se a filtrát se lyofilizuje. Získá se 222 mg (78%) hydrochloridu uvedeného v názvu.

⁴H-NMR (dimethylsulfoxid -j- D/O, hodnoty δ v ppm): 1,25—1,4 (d, 6H), 1,4-1,5 (d, 6H), 3,2-3,3 (d, lHj, 3,65—3,75 (dd, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,6 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,45—5,5 (d, lHj, 5,55—5,65 (m, 1H), 6,0-6,4 (m, 4H), 7,35—7,55 (m, 5Hj, 8,15 (s, 4H), 8,85 (šs, 3H), 9,45 (d, lHj.

IČ (KBr-technika): 1690, 1740, 1800 cm¹. Příklad 12

1.1- dioxopenicilanoyloxymethyl-6- [ D- (2-amino-2-fenylacetamido) j penlcilanoyloxymethyl-isoftalát-hydrochlorid

A. l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-[D-(2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-fenylacetamido) jpenicilanoyloxymethyl-isoftalát

K roztoku 0,59 (110 mmol) jodmethyl-6- [ D- (2-/l-methyl-2~methoxykarbonylvinylamino/-2-fenylacetamido) jpenicilanátu v 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,43 g (1,0 mmol) natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-isoftalátu a směs se míchá při teplotě místnosti až do úplného rozpuštění. Po zpracování reakční směsi postupem popsaným v části A předcházejícího příkladu se získá 200 mg (23%) žádaného enaminu.

⁴H-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm): 1,3-1,6 (m, 12H), 1,85 (s, 3H), 3,6 (s, 3Hj, 3,4—3,55 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,6-4,7 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,4-5,7 (m, 2Hj, 5,9-6,2 (m, 4Hj, 6,9 (šd, 1H), 7,3 (s, 5H), 7,5-7,7 (m, lHj,

8.1- 8,4 (m, 2H), 8,7 (šs, 1H), 9,4 (d, lHj.

B. Postupem popsaným v části B předcházejícího příkladu se odstraní enaminové chránicí seskupení a připraví se hydrochlorid. Výtěžek produktu činí 94 %.

⁴H-NMR (dimethylsulfoxid DzO, hodnoty d v ppm): 1,3 (d, 6Hj, 1,5 (d, 6Hj, 3,7 (dd, 1H), 3,3 (d, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,1 (s, lHj, 5,2 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,55 až 5,65 (m, lHj, 6,0-6,2 (m, 4Hj, 7,35—7,55 (m, 5H), 7,0 (t, 1H), 8,25—8,35 (m, 2H), 8,48 (t, 1H), 8,85 (šs, 3H), 9,45 (d, lHj.

IČ (KBr-technika): 1750—1800 cm¹ (široký Pás)

Příklad 13

6- [ D- (2-amino-2-f enylacetamido) ] penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-sukcinát-hydrochlorid [VIII, R⁴ = H, Q1 = NH2, A = (CHž)z]

K roztoku 5,9 g (0,01 mol) jodmethyl-6- [ D- (2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-fenylacetamido)) penicilanátu ve 30 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 5,5 g (0,014 mol) natrium-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-sukcinátu. Po 20 minutách se přidá 150 ml ethylacetátu, směs se promyje třikrát vždy 50 ml vody, 50 ml roztoku chloridu sodného, dvakrát vždy 50 ml vody, 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 6,3 g žlutého pánovitého produktu, který se rozpustí v 80 ml acetonu a hydrolyzuje se patnáctiminutovým mícháním s 80 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové. Aceton se odpaří ve vakuu a vodný zbytek se postupně extrahuje 50 ml ethylacetátu, 75 ml směsi stejných dílů ethylacetátu a ethyletheru, a znovu 50 ml ethylacetátu. Vodná fáze se zfiltruje na čirý roztok, z něhož se lyofilizací získá 2,95 g pevného materiálu, který chromatografií na iontoměniči Sephadex LH-20 (voda) poskytne 0,26 g (3 %) čistého hydrochloridu.

hl-NMR (DMSO-de, hodnoty <S v ppm): 1,4 (s, 6H), 1,52 (s, 6H), 2,7 (s, 4H), 3,1—3,95 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 5,0-5,28 (m, 2H), 5,3—5,68 (m, 2H), 5,68—6,0 (m, 4H), 7,43 (šs, 5H).

IČ (nujol): 1810—1730 cm¹ (široký pás).

a) 6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido) ]penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenlcilanoyloxymethyl-glutarát-hydrochlorid [VIII, R⁴ - H, Q¹ = NH2, A = (CH2)3j

Obdobným způsobem se 2,94 g (5 mmol) téhož jodmethylesteru ampicilinu chráněného ve formě methyl-methoxykarbonylvinylamincderivátu, a 3,0 g (7,5 mmol) natrium-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarátu míchá 5 minut ve 20 ml dimethylformamidu. K reakční směsi se přidá 150 ml ethylacetátu, směs se promyje třikrát vždy 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se vyčistí chromatografií na 100 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu (60 ku 40 objemově) jako elučního činidla, přičemž frakce se odebírají každých 60 sec. Frakce č. 16 až 24 se spojí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,8 g pánovitého materiálu, který se rozpustí ve 30 ml acetonu. K roztoku se přidá 21,5 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové, směs se 20 minut míchá, pak se aceton odpaří za sníženého tlaku a vodná fáze se extrahuje nejprve 30 mililitry ethyletheru a pak směsí stejných dílů ethylacetátu a ethyletheru, Vodná

236898 vrstva se zfiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se lyofilizuje. Získá se 1,45 g (37 procent) žádaného hydrochloridu.

⁴H-NMR (DMS0-d6, hodnoty δ v ppm): 1,4 (s, 6H), 1,52 (s, 6H), 1,5-2,0 (m, 2H), 2,2 až 2,5 (m, 4H), 3,06—3,9 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 5,03—5,26 (m, 2H), 5,33 až 5,63 (m, 2H), 5,63—5,93 (m, 4H), 7,43 (šs, 5H).

IČ (nujol): 1815—1730 cm“¹.

Shora popsaným postupem se získají rovněž následující sloučeniny:

b) 6- [ D- (2-amino-2-fenylacetamido) penicilanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-adipát-hydrochlorid [VIII, R⁴ = H, Q¹ = NHž, A == (CH2J4]

Po vyčištění chromatografií na iontoměniči se získá produkt o čistotě 95 % (podle vysokotlaké kapalinové chromatografie).

⁴H-NMR (DMSO-d6, hodnoty δ v ppm): 1,4 (s, 6Hj, 1,5 (s, 6Hj, oba tyto singlety se nacházejí na vrcholu multipletu pro 4Hj, 2,2 až 2,6 (m, 4Hj, 3,06—3,93 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,53 (s, lHj, 5,06—5,26 (m, 2Hj, 5,36 až 5,96 (m, 6H), 7,46 (šs, 5H).

IČ (nujolj: 1815—1725 cm'¹.

cj 6-[D-(2-amino-2-f enylacetamido j ]penicllanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát-hydrochlorid [VIII, R⁴ = H, Q¹ = NH2, A = (CH3jsC] Produkt rezultuje ve výtěžku 76 %.

⁴H-NMR (250 MHz, DMSO-ds, hodnoty δ v ppm): 1,341 (s, 6H), 1,366 (s, 6H), 1,48 (s, 6H], 3,0-3,9 (m, 2Hj, 4,41 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 5,116 (šs, lHj, 5,2 (šs, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,55—5,65 (m, 1H), 5,7-6,0 (m, 4Hj, 7,33—7,64 (m, 5Hj, 8,88 (šs, 3H), 9,45 (d, 1H).

IČ (nujolj: 1815—1770 cm'¹.

dJ 6-[D- (2-amino-2-fenylacetamido) ]penicilanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-malonát-hydrochlorid [VIII, R⁴ = H, Q¹ = NH2, A = CHz] Produkt rezultuje ve výtěžku 80 %.

⁴H-NMR (dimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm): 1,33 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 3,0-3,9 (m, 2Hj, 3,73 (s, 2Hj, 4,36 (s, lHj, 4,46 (s, 1H), 5,0—5,26 (m, 2H), 5,3—5,96 (m, 6H),

7,4 (šs, 5HJ.

Příklad 14

6- [ D- (2-amino-2-f enylacetamido) j penicilanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarát-hydrochlorid (VIII, R⁴ = H, Q¹ = NH2, A = (CH2)3j

A. 6- [ D- (2-azido-2-fenylacetamido) ] penicilanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarát

K směsi 1,18 g (0,0023 molj jodmethyl-6- [ D- (2-azido-2-fenylacetamido) j penicilanátu a 1,2 g (0,003 mol) natrlum-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarátu se přidá 15 ml dimethylformamidu a směs se míchá až do vzniku roztoku. Po jedné hodině se přidá dalších 1,0 g sodné soli, roztok se míchá ještě 30 minut, pak se zředí 100 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát vždy 30 mililitry roztoku chloridu sodného, dvakrát vždy 30 ml vody a jednou 30 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na pěnovitý zbytek. Chromatografií na 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (7 : 3) jako elučního činidla se získá 0,72 g (43%) vyčištěného azidoderivátu.

⁴H-NMR (CDCI3, hodnoty δ v ppm}: 1,41 (s, 3Hj, 1,5 (s, 3Hj, 1,6 (s, 3Hj, 1,63 (s, 3H), 1,77—2,23 (m, 2Hj, 2,26—2,66 (m, 4Hj, 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,58 (t, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,4-5,9 (m, 6H), 7,1 (d, 1H), 7,33 (s, 5Hj.

B. Shora připravený azidoderivát se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a 15 ml isopropanolu, přidá se 0,5 g 10% paládia na uhlí a směs se 45 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 0,352 MPa. Po přidání dalších 0,25 g katalyzátoru se v hydrogenaci pokračuje ještě 30 minut, pak se katalyzátor odfiltruje, promyje se směsí dichlormethanu a isopropanolu, a filtrát se zahustí ve vakuu. Získají se zhruba 3 ml suspenze, z níž se po přidání 30 ml diethyletheru vyloučí sraženina. Po pětiminutovém míchání a filtraci se získá 0,24 g (35 %) volné báze, z níž se 0,21 g rozpustí ve 2,8 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové a roztok se zfiltruje přes infusoriovou hlinku. Lyofilizací filtrátu se získá 0,14 g hydrochloridu.

Vzorek volné báze se použije k stanovení

NMR spektra.

⁴H-NMR (DMSO-d6, hodnoty δ v ppm): 1,38 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,5 (s, 3Hj, 1,6 (s, 3Hj, 1,65—2,0 (m, 2H), 2,25—2,6 (m, 4H), (parciálně zakryté DMSO), 3,1-3,9 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,5 (šs, 2Hj, 5,03—5,2 (m, 1H), 5,36-5,6 (m, 2H), 5,6-5,9 (m, 4H), 7,26 (šs, 5H).

Příklad 15

6- [ D- (2-amino-2-fenylacetamido) ] penicilanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-adipát-hydrochlorid

A. Postupem podle příkladu 13 se za použití natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-adipátu namísto natrlum-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarátu se ve výtěžku 37,7% získá 6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido j ] penícilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-adipát.

¹H-NMR (CDCb, hodnoty 5 v ppm}: 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,68 (s, 3H) (předcházející singlety se nacházejí na vrcholu multipletu pro 4H), 2,2-2,6 (m, 4H), 3,48 (d, 2Hj, 4,43 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,5—5,95 (m, 6H), 7,15 (d, 1H), 7,38 (s, 5H).

B. Sloučenina uvedená v názvu ve formě volné báze se získá hydrogenaci azidosloučeniny připravené v odstavci A za použití postupu popsaného v části B příkladu 13. Tato báze se, rovněž postupem popsaným v části B příkladu 13, převede na hydrochlorid, který je identický se sloučeninou získanou v části b) příkladu 13.

Příklad 16

6- [ D- (2-amino-2-f enylacetamido} ] penicilanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát-p-toluensulfonát

A. 6-[D-(2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-f enylacetamido ) ] penicllanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicllanoyloxyniethyl-diinethylmalonát

K 4,0 g (0,01 mol) natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonátu a 6,0 gramu (0,01 mol) )odmethyl-6-[D-(2-/l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino/-2-fenylacetamido) Ipenicilanátu se přidá 40 mililitrů dimethylformamidu a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Reakčni směs se vylije do 300 ml ethylacetátu, promyje se čtyřikrát vždy 100 ml vody a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 9,3 g pěnovitého materiálu, který se vyčistí chromatografií na 300 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (60 : 40) jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 25 ml. Frakce č. 39 až 65 se spojí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 4,3 g (51%) červenohnědě zbarveného pěnovitého produktu.

Ή-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm): 1,43 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,53 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

1,9 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,53—4,57 (m, ZH), 5,06 (d, 1H), 5,35—5,93 (m, 6H), 6,73 (d, 1H), 7,33 (s, 5H), 9,4 (d, 1H).

B. Do 30 ml ethylacetátu se vnese 0,836 g (1 mmol) enaminu připraveného v části A a směs se míchá tak dlouho, až přejde na roztok. Přidá se roztok 0,19 g (1 mmol) hydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 5 ml ethylacetátu, směs se 15 minut míchá, načež se rozpouštědlo odpaří. Tvrdý pryskyřičnatý zbytek se trituruje se 150 ml ethyletheru, směs se přes noc míchá, pak se zfiltruje, promyje se ethyletherem a vysuší se na vzduchu. Získá se 0,84 g (92%) příslušné soli s kyselinou p-toluensulfonovou.

Ή-NMR (DMSO-ds, hodnoty δ v ppm): 1,4 (s, 12H), 1,5 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,1-3,9 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 5,0—5,26 (m, 2H), 5,33—6,0 (m, 6H), 7,06 (d, 2H), 7,3—7,63 (m, 7H).

Příklad 17

6j3-brompenicilanoyloxymethyl-6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido) ]penicilanoyloxymethyl-glutarát

A. Jodmethyl-6jS-brompenicilanát

K roztoku 0,96 g (3 mmol) kalium-6(3-brompenicilanátu a 1,80 g (18 mmol) hydrogenuhličitanu draselného v 9 ml vody a 9 ml ethylacetátu se přidá 0,10 g (0,3 mmol) tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a pak 0,45 g (4,5 mmol) chlormethyl-chlorsulfonátu, Reakčni směs se 1,5 hodiny míchá, pak se organická fáze oddělí, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se a zahustí se ve vakuu na objem cca 5 ml. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi petroletheru a ethylacetátu (9:1) jako elučního činidla. Získá se chlormethyl-6(3-brompenicilanát ve formě téměř bezbarvého oleje.

K roztoku 0,82 g (2,5 mmol) tohoto chlormethylesteru v 5 ml acetonu se přidá 0,75 gramu (5 mmol) jodidu sodného a směs se 24 hodiny míchá. Vysrážená sůl se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se vyjme ethylacetátem. Roztok se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zahustí se na malý objem a vyčistí se stejným způsobem jako shora uvedený chlormethylester. Získá se žádaný jodmethylester ve formě žlutého oleje.

Ή-NMR (CDCb, hodnotý δ v ppm): 1,55 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,34 a 5,57 (2d, I = 4 Hz, 2H), 5,97 (ABq, J = 5 Hz, 2H).

B. B^-brompenicilanoyloxymethyl-B-[D-(2-/2-methyl-2-methoxykarbonylvinylamoni/-2-f enylacetamido] ] penicilanoyloxymethyl-glutarát

K roztok 832 mg (1 mmol] tetrabutylamonium-6- [ D- (2-methyl-2-methoxykarhonylamino) -2-f enylacetamido ] penicilanoyloxymethyl-glutarátu ve 3 ml ethylacetátu a 3 ml dichlormethanu se přidá roztok 430 mg (1 mmol) jodmethyl-6/3-brompenicilanátu v 5 ml ethylacetátu. Po několikaminutovém míchání se z výsledné suspenze odpaří dichlormethan, vysrážená sůl se odfiltruje a filtrát se promyje 5 ml vody. K organické fázi se přidá 10 ml čerstvé vody a pH se IN kyselinou chlorovodíkovou upraRn ví na hodnotu 3. Vodná fáze se oddělí a lyofilizací se z ní získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hydrochloridu.

Příklad 18

Použije-li se při postupech popsaných níže v přípravách A a B nebo v části A předcházejícího příkladu vždy příslušná výchozí sloučenina obecného vzorce R_BCOOH nebo její sodná či draselná sůl, získají se analogickým způsobem odpovídající sloučeniny obecného vzorce

RbCOOCHzCI nebo R_BCOOCH2l kde

R_B má níže uvedený význam.

sloučenina R_BCOOH nebo její sůl připravena postupem podle

podle amerického patentního spisu č. 4 342 768

přípravy E

Příklad 19

Krystalické kyseliny obecného vzorce V, v němž R¹ = H

A. 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarová kyselina

Benzyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethylglutarát se v ethylacetátu podrobí hydrogenolýze v přítomnosti 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Po odpaření ethylacetátu z filtrátu se olejovitý zbytek vyjme isopropanolem, směs se 60 minut míchá při teplotě 22 °C a pak se nechá přes noc stát při teplotě 50 °C. Vzniklý pevný materiál se vyjme isopropanolem, po odfiltrování se promyje studeným isopropanolem a pak hexanem. Výsledná krystalická 1,1-dioxopenicilanoyloxymethylglutarová kyselina se vysuší ve vakuu při teplotě místnosti. Produkt tající při 76 až 78 °C rezultuje ve výtěžku 63 %.

B. 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonová kyselina

K roztoku 10 g natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonátu ve 100 ml ethylacetátu se přidá 23 ml IN kyseliny chlorovodíkové v 50 ml vody. Směs se promíchá, pak se nechá stát, organická vrstva se oddělí, vysuší se, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 400 g silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a acetonu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, rozpouštědlo se odpaří, viskózní olejovitý zbytek se rozpustí v ethyletheru, roztok se filtrací zbaví nerozpustných podílů a filtrát se odpaří na olejovitý zbytek, který po poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou zkrystaluje. Získá se 7,2 g bílého krystalického produktu o teplotě tání 121 až 123 stupně Celsia.

Analýza: pro CuHisOaNS vypočteno

44,56 % C, 5,07 % H, 3,71 % N; nalezeno

44,13 % C, 5,19 % H, 3,65 % N. Příprava A

Chlormethyl-penicilanát-l,l-dioxid

K směsi 4,66 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny, 50 ml dichlormethanu a 35 ml vody se přidává 40% vodný tetrabutylamoniumhydroxid až k dosažení pH 6,0. Dichlormethanová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml čerstvého dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 10,1 g tetrabutylamoniové soli 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.

Shora získaný tetrabutylamonium-penicilanát-l,l-dioxid se vnese do 50 ml chlorjodmethanu a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se ve vakuu zahustí na poloviční objem a chromatografuje se na 200 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Každých 30 sekund se odebírá frakce o objemu 12 ml. Frakce č. 41 až 73 se spojí a zahustí se k suchu, čímž se získá 3,2 g sloučeniny uvedené v názvu.

NMR (CDCb, hodnoty S v ppm): 1,5 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, lHj, 4,6 (t, 1H), a 5,7 (dd, 2H).

Příprava B

Jodmethyl-penicilanát-l,l-dioxid

K roztoku 7,9 g chlormethyl-penicilanát-1,1-dioxidu ve 100 ml suchého acetonu se v dusíkové atmosféře přidá 21,0 g jodidu sodného, reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu a 150 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje čerstvým ethylacetátem. Organické podíly se spojí, promyjí se jednou 500 ml vody a jednou 50 mililitry roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 10,5 g produktu uvedeného v názvu, o teplotě tání 100 až 102 °C.

NMR (CDCb, hodnoty ó v ppm): 1,55 (s, 3H), 1,68 (s, 3Hj, 3,5 (d, 2H), 4,4 (s, lHj, 4,65 (t, lHj, 6,0 (dd, 2H).

Příprava C

Chlormethyl-6- [ D- (2-azido-2-f enylacetamido j jpenicilanát

Roztok 12,0 g (0,03 mol) sodné soli 6- [ D- (2-azido-2-f enylacetamido j j penicilanové kyseliny ve 25 ml vody se smísí se 100 ml methylenchloridu a 10,17 g (0,03 mol j tetrabutylamonium-hydrogensulf átu.

Směs mající pH 3,0 se hydrogenuhličitanem sodným upraví na pH 7,5, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se trituruje s 300 ml ethylacetátu, směs se zfiltruje, filtrační koláč se promyje nejprve ethylacetátem a pak ethyletherem, a vysuší se pod dusíkem. Získá se 16,5 g (89 %) tetrabutylamoniové soli.

12,32 g (0,02 mol) shora připravené soli se smísí se 70 ml chlorjodmethanu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí k suchu a zbytek se vyčistí chromatografií na 600 g silikagelu, za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 8,1 (95 %J žádaného chlormethylesteru ve formě nažloutlého viskózního oleje.

Analogickým způsobem se připraví chlormethyl-6- [2-azido-2- (p-hydroxyfenyl jacetamido ] penicilanát.

Příprava D

Jodmethyl-6-[D-(2-azido-2-f enylacetamido) jpenicilanát

V uzavřené baňce se smísí 1,27 g (3 mmol) chlormethyl-6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido) jpenicilanátu, 20 ml acetonu a 2,25 g (15 mmol) jodidu sodného. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, výsledná suspenze se zahustí, zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu, promyje se třikrát vždy 30 ml vody a jednou 30 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Světle žlutý pěnovitý zbytek se vyčistí chromatografií na 75 g silikagelu, za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 20 ml. Frakce č. 11 až 15 se spojí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 1,18 g (76%) žádaného produktu ve formě světle žluté pryskyřice.

Příprava E

Sulfon 6a-hydrojxymethylpenicilanové kyseliny

A. Benzyl-6-brom-6-hydroxymethylpenicilanát

Roztok 44,9 g benzyl-6,6,-díbrompenicilanátu v 600 ml.suchého tetrahydrof uranu se ochladí na —78 °C a v inertní atmosféře se k němu za intenzivního míchání a udržová43 ní teploty na —60 °C přikape 56,4 ml terc.butylmagnesiumchlorldu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě —78 °C se k výslednému roztoku přidává plynný formaldehyd v proudu dusíku tak dlouho, až se do směsi uvede 5 molekvivalentů formaldehydu. Reakce se přeruší při teplotě —78 °C tak, že se k směsi během 25 minut přikape 5,7 mililitru kyseliny octové. Reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. K zbytku se přidá 200 ml vody a 200 ml ethylacetátu, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, postupně se promyjí 200 ml vody, 200 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml vody, a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 38,2 g žádaného produktu, epimerního na C6.

B. Benzyl-6-brom-6-hydroxymethylpenicilanát-sulfon

K roztoku 500 mg benzyl-6-brom-6-hydroxymethylpenicilanátu ve 30 ml methylenchloridu, chlazenému v ledu na 0 až 5 °C, se během 20 minut po částech přidá 633 mg 85% kyseliny m-chlorperbenzoové. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zhruba 40 hodin se míchá, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozmíchá s vodou a ethylacetátem. Hodnota pH směsi se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7,4, organická fáze se oddělí a přidá se k ní 30 ml čerstvé vody. Hodnota pH směsi se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 8,2, ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který se získá ve výtěžku 500 mg.

C. Sulfon 6«-hydroxymethylpenicilanové kyseliny

Suspenze 500 mg 5% paládia na uhlí a 500 mg benzyl-6-brom-6-hydroxymethylpenicilanát-sulfonu ve 200 ml 50% vodného methanolu se 20 minut třepe ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,34 MPa, pak se přidá dalších 500 mg čerstvého katalyzátoru a tlak vodíku se upraví na 0,36 MPa. Po jednohodinovém třepání se katalyzátor odfiltruje a methanol se odpaří ve vakuu. Hodnota pH zbylého roztoku se upraví na 8,0 a roztok se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí na pH 2 {za použití 6N kyseliny chlorovodíkové] a produkt se extrahuje ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla se získá 100 mg žádaného produktu, který po krystalizaci ze směsi chloroformu a ethylacetátu, obsahující kapku dimethylsulfoxidu, taje za rozkladu při 211 až 212 °C.

NMR (100 MHz, DHSO-de, hodnoty ó v ppm): 4,93 (d, 1H, J = 2Hz), 4,27 (s, 1H), 3,76 (m, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,4 (s, 3H).

Claims

1. Způsob výroby antibakteriálně účinných 1,1-alkandiol-dikarboxylátů obecného vzorce I

RCOCH₂OC=O

II \

O A

R¹(COCH2)_tlOC=O

II o

(i) ve kterém

R a R¹ jsou rozdílné a R znamená zbytek RP nebo RB, přičemž má-li n hodnotu 0, znamená R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, zbytek vzorce CH2CI, CH2I nebo tetrabutylamoniovou skupinu, a má-li n hodnotu 1, znamená R¹ zbytek RP nebo R_B

R_P představuje zbytek obecného vzorce kde

R² znamená atom vodíku, skupinu och₃

C8H5OCH2CO nebo kde

Q¹ znamená atom vodíku, aminoskupinu, skupinu N3, benzyloxykarbonylaminoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu a

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce R⁵C6H4COO, v němž R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru či bromu nebo kyanoskupinu, a

R_b představuje zbytek vzorce kde

X¹ představuje atom vodíku, skupinu CH2OH, GH2NH2 nebo CH2NHCOOCH2C6H5, a jejich farmaceuticky upotřebitelných kationických solí nebo adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců

RCOOCH2X a

MOC=O \

A /

R1(COCH₂)„OC=O o

v nichž n, A, R a R⁴ mají shora uvedený význam,

M znamená kationt tvořící sůl s karboxylovou skupinou a

X představuje odštěpitelnou skupinu, podrobí vzájemné reakci v přítomnosti polárního organického rozpouštědla, s výhodou Ν,Ν-dimethylformamidu, ethylacetétu, dichlormethanu či acetonu, při teplotě od 0 do 80 °G, s výhodou od 25 do 50 °C, načež se v případě, že zbytek R nebo R¹ obsahuje substituent vybraný ze skupiny zahrnující azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu, převede tento substituent na aminoskupinu, a výsledný produkt se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou kationickou sůl nebo na adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sodík, draslík nebo tetrabutylamoniový zbytek a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1, jeden ze symbolů R a R¹ představuje zbytek R_fi a druhý zbytek R_P, a A má shora uvedený význam.

4. Způsob podle bodu 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R² představuje zbytek obecného vzorce

O,¹ kde

R⁴ a Q¹ mají shora uvedený význam a

R_b znamená zbytek vzorce a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.

5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin podle bodu 4, v nichž R⁴ představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.

6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin podle bodu 5, v nichž R⁴ znamená atom vodíku a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.