CS236867B2

CS236867B2 - Způsob výroby antibakteriálně účinných 1,1-alkandiol-dikarboxylátů

Info

Publication number: CS236867B2
Application number: CS955982A
Authority: CS
Inventors: Vytautas J Jasys; Michael S Kellogg
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1982-12-22
Publication date: 1985-05-15
Also published as: CS236895B2

Abstract

Vynález popisuje způsob výroby nových chemických sloučenin cenných jako antibakteriální činidla. Vynález se zejména týká způsobu výroby monoesterů a diesterů určitých 1,1-alkandiol-dikarboxylátů, v nichž karboxylová skupina penicilinu nebo/a karboxylová skupina určitých přítomných inhibitorů /3-laktamasy. je esterifikována. Z amerického patentového spisu 4 234 579 je známo, že 1,1-dioxid penicilanové kyseliny (sulbactam) je účinným inhibitorem β- -laktamasy a antibakteriálním činidlem. V americkém patentovém spisu č. 4 244 951 jsou popsány bis-estery níže uvedeného obecného vzorce IX, v nichž je sulbactam napojen na známé antibakteriálně účinné peniciliny prostřednictvím methandiolu.

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových chemických sloučenin cenných jako antibakteriální činidla. Vynález se zejména týká způsobu výroby monoesterů a diesterů určitých 1,1-alkandiol-dikarboxylátů, v nichž karboxylová skupina penicilinu nebo/a karboxylová skupina určitých přítomných inhibitorů /3-laktamasy. je esterifikována.

Z amerického patentového spisu 4 234 579 je známo, že 1,1-dioxid penicilanové kyseliny (sulbactam) je účinným inhibitorem β-laktamasy a antibakteriálním činidlem.

V americkém patentovém spisu č. 4 244 951 jsou popsány bis-estery níže uvedeného obecného vzorce IX, v nichž je sulbactam napojen na známé antibakteriálně účinné peniciliny prostřednictvím methandiolu.

Ve shora uvedeném obecném vzorci představuje Ri určité acylové zbytky obsažené ve známých antibakteriálně účinných penicilinech. Tak například může Ri znamenat 2-amino-2-fenylacetylovou skupinu nebo 2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetylovou skupinu.

V americkém patentovém spisu 4 342 772, vydaném 3. srpna 1982, jsou popsány analogické sloučeniny, v nichž peniciliny a inhibitory (3-laktamasy, jako 1,1-dioxid penicilanové kyseliny, klavulanová kyselina a 6i/3-halogenpenicilanové kyseliny jsou spolu spojeny prostřednictvím 1,1-alkandiolových skupin.

Dále jsou popsány sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IX, ve kterém Ri znamená zbytek obecného vzorce r₂co° chco

NHz

RCOCH^OC^O h \ ⁰ /

R\cOCH₂)_aOC=O

A (O ve kterém

A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, isopropylidenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu a fenylenovou skupinu, n má hodnotu 0 nebo 1,

R a R¹ jsou rozdílné a R znamená zbytek Rp nebo RB, přičemž má-li n hodnotu 0, znamená R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, zbytek vzorce CH2CI, CH2I nebo tetrabutylamoniovou skupinu, a má-li n hodnotu 1, znamená R¹ zbytek RP nebo R_B,

R_P představuje zbytek obecného vzorce kde R2 představuje určité alkylové nebo alkoxylové skupiny.

Ampicilin, tj. 6-[D-(2-amino-2-fenylacetamidoj jpeniciíanová kyselina, je popsán v americkém patentovém spisu č. 2 985 648. Amoxicilin, tj. 6-{D-[2-amino-2-(p-hydroxyf enyl jacetamidojjpenicilanová kyselina, je je znám* z amerického patentového spisu č.

192 198 a z obnoveného amerického patentového spisu č. 28 744. V amerických patentových spisech č. 2 985 648, 3 '520 876 a

053 360 jsou popsány p-acylderiváty amoxicilinu.

1,1-dioxid 2/3-acetoxymethyl-2a-methylpenam-3«-karboxylové kyseliny je jako užitečný inhibitor /3-laktamasy popsán v americkém. patentovém spisu č. 4 256 733.

1,1-dioxid 2/Ž-chlormethyl-2a-methylpenam-3a-karboxylové kyseliny je jako inhibitor /3-laktamasy popsán v britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 070 592.

Bis-estery 1,1-alkandiolů s 1,1-dioxidem 6/3-hydroxymethylpenicilanové kyseliny jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 4 342 768.

Vynález popisuje způsob výroby antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzorce I a určitých meziproduktů k jejich výrobě. Antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce I se účinně absorbují z gastrointestinálního traktu savce a jsou pak rychle přeměňovány na penicilinovou složku RpCOOH nebo/a na složku inhibitoru /3-laktamasy R_BCOOH, nebo na soli těchto látek.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

kde

R² znamená atom vodíku, skupinu

C6H5OCH2CO nebo

kde

Q¹ znamená atom vodíku, aminoskupinu, skupinu N3, benzyloxykarbonylaminoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu nebo 1-methoxykarbonylvlnylaminoskupinu,

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 ato2 3 6 8 6 7 my uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce R⁵C6HíCOO, v němž R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom tluoru, chloru či bromu nebo kyanoskupinu, a

R_b představuje zbytek vzorce

kde

X¹ představuje atom vodíku, skupinu CH2OH, GH2NH2 nebo CH2NHCOOCH2C6H5, a jejich farmaceuticky upotřebitelných kationických solí nebo adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců

RCOOM a

XCH2OC=O \

A /

R¹(COCH2j_!1C=O v nichž n, A, R a R¹ mají shora uvedený význam,

M znamená kationt tvořící sůl s karboxylovou skupinou a

X představuje odštěpitelnou skupinu, podrobí vzájemné reakci v přítomnosti polárního organického rozpouštědla, s výhodou Ν,Ν-dimethylformamidu, ethylacetátu, dichlormethanu či acetonu, pří teplotě od 0 do 80 °C, s výhodou od 25 do 50 °C, načež v případě, že zbytek R nebo R¹ obsahuje substltuent vybraný ze skupiny zahrnující azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu, převede se tento substituent o sobě známým způsobem na aminoskupinu, a výsledný produkt se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou kationickou sůl nebo na adiční sůl s kyselinou.

Farmaceuticky účinnými sloučeninami obecného vzorce I a jejich solemi jsou ty látky, v nichž aj má-li n hodnotu 0, znamená R¹ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku, nebo jejich soli s alkalickými kovy, s výhodou soli sodné a draselné, a

b) má-li n hodnotu 1, představuje jeden ze symbolů R a R¹ zbytek Ř_B a druhý z těchto symbolů zbytek R_p, kde R² a R⁴ mají shora uvedený význam a Q¹ znamená atom vodíku nebo· aminoskupinu.

Zvlášť výhodnými antibakteriálními činidly tohoto typu jsou ty látky, v- nichž si má hodnotu 0' a R¹ znamená atom vodíku, nebo jejich kationické soli nebo adiční soli s kyselinami, a ty látky, v nichž n má hodnotu 1 a R² představuje zbytek vzorce o—

NH^ tj. sloučeniny níže uvedených obecných vzorců II a III, v· nichž R¹ znamená atom vodíku, a sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce IV

O

II

R_BCOCH2OC=O \

A—COOR¹ (II)

O

RpCOCHzOC—O \

A—COORt (III)

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu (CHzjm, (CH3)2C, 1,4-cyklohexylenovou skupinu nebo fenylenovou skupinu, přičemž m má hodnotu 1 až 8. Ještě výhodnějšími zbytky ve významu symbolu A jsou skupina (CH₂)2, (CH2J3, (CH2J4, (CH2)8, C(CH3)2, 1,4-fenylenová skupina a tranB-l,4-cyklohexylenová skupina.

Zvlášť výhodnými karboxylovými kyselinami vzorce R_BCOOH, od nichž jsou odvozeny sloučeniny podle vynálezu, jsou 1,1-dloxokyseliny obecného vzorce X

ve kterém

X¹ má shora uvedený význam.

Zvlášť výhodné zbytky ve významu symbolu R_b jsou zbytky odvozené od karboxylových kyselin obecného vzorce X, v němž X¹představuje atom vodíku nebo skupinu

CH2OH , a zejména pak kde X¹ znamená atom vodíku, tj. zbytky odvozené od 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.

Vynález rovněž popisuje sloučeniny shora uvedeného^ obecného vzorce IV a následujícího obecného vzorce VI

ve kterém·

R² znamená zbytek vzorce

4-R4CsH4CH(Qi)CO

Zvlášť výhodnými zbytky ve významu symbolu R⁴ jsou atom vodíku, hydroxyskupina, acetoxyskupina, terc.butylkarbonyloxyskupina nebo isobutoxykarbonyloxyskupina.

Zvlášť výhodnými zbytky ve významu symbolu Q¹ ve shora zmíněných sloučeninách, které tento symbol obsahují, jsou atom· vodíku, aminoskupina, skupina N3, benzyloxykarbonylaminoskupina a l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupina, přičemž zvlášť výhodné jsou atom vodíku a aminoskupina, které jsou obsaženy ve výhodných antibakteriálních činidlech vyráběných způsobem podle vynálezu.

Další zvlášť výhodné sloučeniny odpovídají obecným vzorcům V a VII r²nh

0. £

v ch₃ o

II

COOC H^OC-ACGR

Vl ch₃

'C0CH₂0(>0 o

,A 'COCH-OOO o

(VI kde

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, skupinu CHžCI, skupinu CH2I nebo kationt tvořící sůl s karboxylovou skupinou.

Zvlášť výhodnými kationty jsou v daném případě tetrabutylamoniový kationt nebo kationt alkalického kovu. Výhodnými kationty alkalických kovů jsou kationt sodný a draselný.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou cenné jako meziprodukty nebo jako aktivní prekursory příslušného· penicilinu nebo inhibitoru β-laktamasy, který je ve sloučenině podle vynálezu obsažen. Tak například sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V, kde A má shora uvedený význam, a R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku .nebo farmaceuticky upotřebitelný kationt, jsou cennými prekursory preparátu sulbactam; sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R² znamená zbytek vzorce

4-R⁴C6HíCH(Q⁴)CQ

R⁴ představuje atom. vodíku nebo hydroxylovou skupinu, Q¹ znamená aminoskupinu, A má shora uvedený význam a R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku, nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné katiouické soli nebo adiční soli s kyselinami . jsou užitečnými prekursory ampicilinu (R¹ = H) nebo amoxicilimu (R⁴ = OH). Ty sloučeniny obecných vzorců V a VI, v nichž R¹ znamená například skupinu CH2CI, benzylovou skupinu nebo tetrabutylamoniový zbytek, a sloučeniny obecného vzorce VI, v němž Q¹ má jiný význam než vodík nebo aminoskupima, jsou užitečné jako meziprodukty.

Obdobně pak ty sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu, obsahující oba zbytky R,s a R_P jsou cenné buď jako meziprodukty nebo jako antibakieriální činidla, která se účinně absorbují v gastroimtestinálním traktu savce, kde jsou rychle přeměňována na prakticky ekvimolární množství penicilinu a inhibitoru β-laktamasy, které tvoří složky těchto sloučenin. Ty sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují volnou aminoskupinu v jednom nebo obou zbytcích R_Pa R_b, jak jsou definovány výše, mohou tvořit adiční soli s kyselinami. Takovéto· soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami spadají do rozsahu vynálezu. Jako příklady vhodných kyselin se uvádějí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina maleinové, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina cukrová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina p-chlorbenzensulfonová a kyselina 2-naftalensulfonová.

Sloučeninami vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou deriváty penicilanové kyseliny odpovídající strukturnímu vzorci

V derivátech penicilanové kyseliny naznačuje přerušovaná vazba (.......) sustituentu na bicyklické jádro, že tento substituent se nachází pod rovinou tohoto jádra. Takovýto substituent se označuje jako substituent mající α-konfiguraci. Naproti tomu zesílená vazba ( λ ) substituentu na bicyklické jádro znamená, že tento substituent se nachází nad rovinou jádra a tato jeho poloha se označuje jako β-konfigurace. Vazba substituentu na bicyklické jádro, provedená normální plnou čarou (----) znamená, že tento substituent může být jak v «-konfiguraci, tak v jS-k-onfiguraci.

Sloučeniny odpovídající obecným vzorcům I až IX, se pomenovávají jako diestery dikarboxylových kyselin obecného vzorce

HOOC—A—COOH ve kterém

A má shora uvedený význam.

Tak například sloučenina níže uvedeného obecného vzorce VIII, v němž R⁴ znamená atom vodíku, Q¹ představuje aminoskupinu a A znamená skupinu (CH2J2, se označuje jako· 6-(2-ammo-2-fenylacetamidoJpenicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyíoxymethyl-sukcinát; sloučenina obecného vzorce VIII, v němž R⁴ znamená hydroxyskupinu, A představuje zbytek [CH3J2C a Q¹znamená azidoskupinu, se označuje jako 6- [ 2-.azido-2- (p-hydroxyfenyl) acetamido] penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalomát a sloučenina obecného vzorve V, ve kterém R^:L znamená benzylovou skupinu a A znamená skupinu (CHž)3, se označuje · jako· benzyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarát.

Dále je třeba zdůraznit, že kdekoli se v tomto textu vyskytnou odkazy na sloučeniny obsahující penicilinový zbytek R_P, definovaný výše, kde R² představuje substi-

kde R⁴ a Q¹ mají shora uvedený význam s tím, že Q¹ neznamená vodík, pokud to nebude v tom kterém případě přímo řečeno, jedná se vždy o sloučeninu, v níž tento substituent má D-konfiguraci.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno, v souladu s vynálezem, připravit řadou metod známých v daném oboru pro syntézu esterů. Výhodný postup však spočívá v tom, že se připraví sůl kondenzací soli karboxylové kyseliny s halogenmethylesterem, kde halo enem je odštěpitelná skupina X. Výhodnými zbytky ve významu symbolu X jsou chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupina a p-toluensulfonyloxyskupina. Tak například jsou dále uvedeny dvě obecné metody přípravy pro případ, že n má hodnotu 1, R představuje zbytek R_P, R¹ znamená zbytek R_b, R_p představuje zbytek vzorce

kde

Q¹ znamená skupinu Nj, C3H5CH2OCONH, P-NO2C6H4OCONH nebo

C H 3 NH

X co_sch₃

R_b představuje zbytek vzorce a /O

M znamená kationt tvořící sůl na karboxylové skupině, s výhodou kationt sodný, draselný nebo tetrabutylamoniový, a

X má shora uvedený význam.

1.

RCOOM t XCH^OCO (XI)

-MX

-_>

R C0CH₉0C0 Bii ° (ll‘

RpCOOCř^OCO^

R COCHvOCo' ⁵O (Vllť) odstranění chránící shupinyze

RpCOOCH^OCO >A + R COOM _~^M *

XCH^QCO & (XIV) (II I¹')

--(Vlil'} --> (Vlil/ $~~nh₂)

V každé ze shora uvedených reakcí, vedoucích ke vzniku produktu obočného· vzorce VIII¹, chráněného na aminoskupině, se příslušná sůl karboxylové kyseliny a halogenmethylester uvádějí do styku zhruba v ekvimolárních množstvích v přítomnosti polárního organického rozpouštědla při teplotě zhruba od 0 do 80 °C, s výhodou od 25 do 50 °C. I když, jak bylo řečeno výše, se používají zhruba ekvimolární množství reakčních složek, je možno použít i nadbytek buď soli karboxylové kyseliny, nebo halogenmethylesteru, až do desetinásobného molárního nadbytku. K této reakci je možno použít širokou paletu rozpouštědel, obvykle se však dává přednost použití relativně polárního organického rozpouštědla, aby se reakční doba snížila na minimum. Mezi typická použitelná rozpouštědla náležejí N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, ethylácetát. dichlormethan, aceton a hexamethylfosfortriamid. Doba potřebná k prakticky úplnému proběhnutí reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, jako na povaze reakčních složek, na reakční teplotě a na rozpouštědle. Obvykle však se při teplotě okolo· '25 °C používají reakční doby pohybující se zhruba od 10 minut do 24 hodin.

Vzniklá žádaná sloučenina obecného vzorce VIII‘, chráněná na aminoskupině, se pak izoluje o sobě známým způsobem. Postupuje se například tak, že se reakční směs vyjme rozpouštědlem inemísitelným s vodou, například ethylacetátem, chloroformem nebo dichlormethanem, organický roztok se promyje vodou >a roztokem chloridu sodného, a vysuší se. Odpařením rozpouštědla se získá meziprodukt obecného vzorce VIII¹, který je možno popřípadě vyčistit, například chromatografií na silikagelu.

Odštěpení chránící skupiny aminové funkce z meziproduktu obecného vzorce VIII¹ se provádí o sobě známými metodami [viz například Gross a spol., „The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology“, Academie Press, New York, N. Y„ sv. 3, 198,1], přičemž je však třeba mít na zřeteli labilitu β-laktamiového kruhu a esterových vazeb. Tak například pokud Q¹ znamená l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu, je možno chránicí skupinu (l-methyl-2-methoxykarbonylvinylovou skupinu) odštěpit jednoduše reakcí sloučeniny obecného' vzorce VIII‘ s jedním ekvivalentem silné vodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od —10 do 30 °C. V souladu s typickým provedením se postupuje tak, že se na intermediární enamin působí jedním ekvivalentem, kyseliny chlorovodíkové ve vodném acetonu. Reakce je obvykle ukončena v krátké době, například během 1 hodiny. Aceton se pak odpaří ve vakuu a acetoctan methylnatý, vznikající jako vedlejší produkt, se odstraní extrakcí etherem. Výsledná sloučenina obecného vzorce VIII (Q¹ = NHz) se pak izoluje lyofiliza-cí jako hydrochlorid.

Intermediární sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém Q¹ znamená azidoskupinu nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu, je pak možno převést na odpovídající aminosloučeninu (VIII, Q¹· = NH2) tak, že se tento meziprodukt obecného vzorce VIII podrobí obvyklé katalytické hydrogenolýze. Tento meziprodukt se míchá nebo třepe ve vodíkové atmosféře nebo popřípadě v .atmosféře směsi vodíku s inertním ředidlem, jako dusíkem nebo argonem, v přítomnosti katalytického množství katalyzátoru hydrogenolytické reakce. Vhodnými rozpouštědly pro tuto hydrogenolýzu jsou nižší alkanoly, jako methanol a isopropanol, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, estery o nízké molekulové hmotnosti, jako ethylacetát a butylacetát, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan a chloroform, voda a směsi těchto rozpouštědel. Obvykle se volí taková rozpouštědla a podmínky, při nichž je výchozí materiál rozpustný. Hydrogenolýza se obecně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 60 °C„ za tlaku od 0,1 do 1 MPa, s výhodou zhruba za tlaku 0,3 až 0,4 MPa. Při této hydrogenolytické reakci se jako katalyzátory používají takové látky, o nichž je v daném oboru známo, že se hodí pro tento typ transformací. Jako typické příklady je možno uvést nikl a ušlechtilé kovy, jako je paládium, platina a rhodium. Katalyzátor se obvykle používá v množství od 0,5 do 5,0, s výhodou okolo l,0násobku hmotnosti meziproduktu obecného vzorce VIII. Často je účelné nanést katalyzátor na inertní nosič. Zvlášť vhodným katalyzátorem je paládium na inertním nosiči, jako na uhlí.

Zbývající sloučeniny podle vynálezu obsahují penicilanový zbytek R_P, jako sloučeniny vzorce III, VI, VII nebo VIII, ve kterém R² znamená zbytek vzorce

CeHsOCHžCO nebo ^-Q^chco

Q* kde Q¹ znamená atom vodíku, a které ve zbytku R_n neobsahují aminoskupinu, se vyrobí například stejnými metodami jako výše s tím rozdílem, že pochopitelně není nutno' provádět poslední reakční stupeň spočívající v odštěpení chránicí skupiny aminové funkce.

Všechny zbývající sloučeniny obecného vzorce I nebo II, obsahující inhibitory β-laktamasy, se rovněž připravují shora popsanými postupy za použití příslušných výchozích látek, s výjimkou těch sloučenin, v nichž R_u znamená zbytek obecného vzorce

kde

X¹ znamená zbytek vzorce CHzKTHž. Výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo II, obsahujících takovýto posledně zmíněný zbytek inhibitoru β-laktamasy, vychází z inhibitoru (S-laktamasy s chráněnou aminoskupinou, například z 1,1-dioxidu 6'a-(benzyloxykarbonylaminomethyljpenicilanátu. Tento výchozí materiál se převede na sůl vzorce R_fl'COOM, kde M znamená sodík, draslík nebo tetrabutylamoniový zbytek, a tato’ sůl se pak podrobí shora popsané reakci, například s meziproduktem vzorce III“ nebo se sloučeninou obecného vzorce

XCH2OCOA—COOR¹ .

Chránicí skupina aminové funkce se pak odstraní, například shora popsanou hydrogenolýzou, za vzniku žádané farmaceuticky účinné sloučeniny, v níž X¹ znamená zbytek CH2NH2. Pokud ovšem žádaný produkt odpovídá obecnému vzorci XV

N

CH,

''C0CH,,(X>0

II * \

O

RCOCHJJC-O

Oji &

^NHZ ve kterém R² znamená atom vodíku nebo zbytek je možno všechny chránící skupiny amino vých funkcí v .penicilinovém zbytku odštěpit současně.

Meziprodukty obecného vzorce II je možno získat například postupem podle následujícího schématu:

C^CH^OCO-A-COOM· * R_&CO_ZCH_ZX ( Xílí)

HOOC \

Z

R£QQCH₉0C0 (XVII)

C_éH₅CH₂0C0^ _Hz

R COQCHnOCO β * •Μ X (II, R<₆H₅CH_Z) (II, R=H )

MOOC

R&C OOCHýOCO (lť)

XCH-QCO

----* \ xch₂X‘·- /

R_nCOOCH^OCO a ²(/i;

\ ~MX‘

Λ---/ ,4

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají symboly A, Β, M a X shora uvedený význam a X² představuje zbytek X nebo snadněji odštěpitelnou skupinu než X, například v případě, znamená-li X chlor, může X² představovat chlor, brom, jod, chlorsulfonxyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu nebo- p-toluensulfonyloxyskupinu. Zvlášť výhodnými zbytky ve významu symbolu X² jsou brom a jod.

První z reakčních stupňů ve shora uvedeném reakčním schématu, v němž se sůl benzyl-poloesteru podrobuje reakci s halogenmethylesterem 1,1-dioxopenicilanové kyseliny za vzniku sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R¹ znamená benzylovou skupinu, se provádí postupem popsaným výše pro přípravu meziproduktů obecného vzorce VIII.

Selektivní odštěpení benzylové skupiny se obvykle provádí katalytickou hydrogenolýzou za použití stejných metod ,a podmínek jaké jsou popsány výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce VIII, v němž Q¹ znamená azidoskupinu nebo benzylo-xykarbonylaminoskupinu, na odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII podle vynálezu, v němž Q¹ znamená aminoskupinu. Zvlášť výhodný postup spočívá v použití paládia na uhlí jako katalyzátoru a tetrahydrofuranu nebo ethylacetátu jako rozpouštědla, a v práci za tlaku 0,3 až 0,4 MPa. Karboxylovou kyselinu obecného vzorce II, v němž R¹znamená atom vodíku, je pak možno izolovat standardními metodami nebo ji lze účelně podrobit reakci s příslušnou bází za vzniku odpovídající soli obecného vzorce ÍI‘, v němž M znamená shora definovaný kationt tvořící sůl na karboxylové skupině. Výhodný způsob získávání sodných nebo draselných solí obecného vzorce IT spočívá iv použití sodné nebo draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny jako báze. Obvykle se postupuje tak, že se karboxylová kyselina obecného vzorce II rozpustí v ethylacetátu, za míchání se přidá ekvimolární množství 2-ethylhexanoátu sodného· (nebo draselného), vysrážená sůl obecného vzorce ΙΓ se odfiltruje a promyje se.

Soli obecného vzorce II¹, v nichž M znamená tetrabutylamoniový zbytek, je možno získat z odpovídající kyseliny nebo její sodné či draselné soli. Tak například používá-li se karboxylové kyseliny obecného vzorce II, postupuje se obvykle tak, že se tato ky19 selina nechá reagovat s ekvimolárním množstvím tetrabutylamoniumhydroxídu v přítomnosti organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, výhodně chloroformu. Vrstva rozpouštědla se oddělí a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla.

Meziprodukty obecného vzorce II“ se získají eliminací elementů sloučeniny MX² při reakci odpovídajících sloučenin obecného vzorce II“ a obecného vzorce XCH2X², v nichž Μ, X a X² mají shora uvedený význam. Tato reakce se provádí za stejných podmínek a stejnými metodami, jaké byly popsány výše pro přípravu meziproduktů obecného vzorce VIII.

Meziprodukty obecného vzorce III lze získat za použití stejných metod a podmínek jaké byly popsány výše pro přípravu meziproduktů obecného vzorce II, ale za použití analogických penicilinových derivátů obecného vzorce RpCOOCífcX namísto sloučenin obecného vzorce RbCOOCHžX, jak například ilustruje následující reakční schéma.

CsHsCHaOCO—A—COOM + R_PCO2CH2X -> (XVII) (XII) —MX

-----> RpCOíCHsOCO—A—CO2CH2C6H5 ->

(III, Rt = C6HSCH2)

H2

-------,—> RpCOaCHzOCO—A—COOH katalyzátor (III, R¹ = H, Q¹ NH2)

M+ — MX² —> RpCOzCHzOCO—A—COOM----► (III, R¹ = M, Ql # NH2) XCH2X²

R,CO Cil OCO -A—COOCH2X .

(III, R¹ = CH2X, Q¹ NH2)

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají symboly A, Μ, X, X² a R_P shora uvedeny význam. Chránící skupinu aminové funkce je možno odštěpit způsobem popsaným výše pro konverzi intermediárních sloučenin obecného vzorce VIII na aminosloučeniny téhož obecného vzorce.

Ty sloučeniny, v nichž R⁴ znamená shora definovanou acyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, je možno připravit za použití příslušného p-acylamoxicilinu nebo p-alko ykarhonylamoxicilinu připraveného například acylací 6-aminopenicilanové kyseliny příslušnou kyselinou obecného vzorce

R

chcoo^h ve kterém·

Q¹ má shora uvedený význam a R⁴ představuje formyoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, nebo jejím derivátem aktivovaným na karboxylové funkci, metodami popsanými v americkém patentovém spisu č. 4 053 360. Alternativně je možno meziprodukty obecného vzorce Vlil¹ a jejich prekursory obecných vzorců VI a XIII, kde R⁴ znamená hydroxyskupinu, připravit shora popsaným způsobem a meziprodukt obecného vzorce VIlT, v němž R⁴ znamená hydroxyskupinu, pak acylovat nebo alkoxykarbonylovat za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž R⁴ znamená formyloxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu.

Acylaci nebo alkoxykarbonylaci meziproduktu obecného vzorce Vlil¹, ve kterém R⁴ znamená hydroxyskupinu a Q¹ má shora definovaný význam, je možno uskutečnit například reakcí shora uvedené sloučeniny obecného vzorce Vlil* s příslušným chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny nebo smíšeným anhydridem. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti inertního rozpouštědlového systému. V souladu s typickým provedením se postupuje tak, že se 0,5 až 2,0 molekvivalentu, s výhodou zhruba 1 molekvivalent příslušného chloridu kyseliny nebo anhydridu kyseliny uvede do styku s výchozí sloučeninou obecného vzorce VIII, v němž R⁴ znamená hydroxyskupinu, v inertním rozpouštědle, v přítomnosti terciárního aminu, při teplotě v· rozmezí od —10 do 30 °C. Inertními rozpouštědly, která je možno při této acylaci použít, jsou chlorované uhlovodíky, jako chloroform a dichlormethan, ethery, jako diethylether a tetrahydrofuran, estery o nízké molekulové hmotnosti, jako ethylacetát a butylacetát, alifatické ketony o nízké molekulové hmotnosti, jako aceton a methylethylketon, terciární amidy, jako N,N-dimethylformamid a N-methylpyrrolidon, acetonitril a směsi těchto rozpouštědel. Terciární amin se obvykle používá v množství ekvivalentním množství výchozího chloridu nebo anhydridu kyseliny. Typickými použitelnými terciárními aminy jsou triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, pyridin a 4-dimethylaminopyridin.

Kromě'toho, že sloučeniny obecných vzorců II až VI ve formě volných karboxylových kyselin a ve formě solí, kde R¹ znamená atom vodíku nebo kationt alkalického kovu, například sodíku nebo· draslíku, jsou užitečnými meziprodukty pro výrobu antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 1, jsou rovněž užitečnými prekursory inhibitorů j3-laktamasy obecného vzorce R_BCOOH nebo penicilinu obecného vzorce R_PCOOH, v nichž R_Ba R_P mají shora uvedený význam. Zvlášť výhodnými látkami inhibujícími /3-laktamasu jsou sloučeniny obecného vzorce V, v němž R¹ znamená vodík, sodík nebo draslík a A a R¹ mají shora uvedený význam, které jsou užitečnými prekursory 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny (sulbactamj.

Obdobně penicilmové deriváty obecného vzorce VI, ve kterém R¹ znamená vodík, sodík nebo draslík a R² představuje skupinu

2,6-(CH2O)2CsH5CO,

CsHsOCHzCO nebo

4-R⁴—C6HiCH(NH.2 JCO, a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli takovýchto sloučenin, v nichž R² má posledně zmíněný význam, jsou užitečnými prekursory odpovídajících penicilinů. Zvlášť výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce VI, v němž R² znamená zbytek vzorce a zejména pak ty, v nichž R⁴ znamená atom vodíku nebo· hydroxyskupinu, kteréžto látky. jsou užitečnými prekursory dobře známých antibakteriálních činidel ampicilinu a amoxicilinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují volnou aminoskupinu, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, kteréžto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Zmíněné adiční soli s kyselinami se připravují standardními metodami známými v chemii penicilinů, například tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, ethylacetátu, acetonu, methanolu, ethanolu nebo butanolu, smísí s roztokem obsahujícím stechiometrický ekvivalent příslušné kyseliny. Pokud se sůl vysráží, izoluje se filtrací. Alternativně je možno sůl izolovat odpařením rozpouštědla nebo; v případě vodných roztoků, lyofilizací. Zvlášť cenné jsou soli s kyselinou sírovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou pamoovou, kyselinou chloristou, kyselinou sulfosalicylovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou a kyselinou 2-naftalensulfonovou.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno čistit metodami obvyklými v chemii penicilinů, například překrystalovámím nebo chromatografií, přičemž je ovšem třeba dbát na nestálost ,/3-laktamového systému a esterových vazeb.

Jak již bylo uvedeno výše při popisu známého stavu techniky, jsou četné inhibitory (3-laktamasy, používané jako· výchozí látky pro syntézu sloučenin podle vynálezu, v daném oboru známé. 1,1-dioxid 6a-hydroxymethylpemicilanové kyseliny se připravuje reakcí benzyl-6,6-dibrompemcilanátu s terc.butyllithiem nebo terc.butylmagnesiumchloridem v inertním rozpouštědle při teplotě od —70 do —20 ^CC. Na vzniklý enolát se pak působí formaldehydem a izoluje se výsledná směs isomerních benzyl-6-hrom-6-hydroxymethylpenicilamátů. Tato směs se oxiduje na odpovídající 1,1-dioxid, například za použití organické perkyssliny, jako m-chlorperbenzoové kyseliny. Izolovaný sulfon se hydrogenuje v přítomnosti paládia na uhličitanu vápenatém jako katalyzátoru, čímž vznikne žádaný sulfon 6a-hydroxymethylpeinicilanové kyseliny.

Jak již bylo uvedeno výše, je sulfon 6.(3hydroxymethylpenicilanové kyseliny popsán v americkém patentovém spisu č. 4 342 768 vydaném 3. srpna 1982.

Výhodný způsob přípravy 1,1-dioxidů 6-aminomethyl- a 6-(l-amino Jethylpenicilanové kyseliny rovněž vychází z benzyl-6,.6-dibrompenicilanátu. Tento· výchozí materiál se nechá krátkou dobu reagovat s 1 molekivivalentem methylmagnesiumbromidu v etherickém rozpouštědle při teplotě od —100 do —50 °C. Vzniklé Grignardovo činidlo se uvádí do styku s cca 0,5 molekvivalentem benzyloxykarboxamidomethylacetátu nebo 1-benzyloxykarboxamidoethylacetátu při shora uvedené teplotě zhruba po dobu od 0,5 do 2 hodin, čímž se získá směs epimerů, například benzyl-6-brom-6-benzyloxykarbonylaminomethylpemicilanátu. Tato směs se nechá reagovat v dalším reakčním stupni nebo ji lze rozdělit sloupcovou chromatografií. V následujícím reakčním stupni se odštěpí atom bromu, například halogenolýzou působením tri-n-butylcínhydridu, popřípadě v přítomnosti malého množství iniciátoru volných radikálů, s výhodou 2,^!2‘-azobisisobutyromitrilu, v uhlovodíkovém rozpouštědle, například benzenu nebo toluenu, při teplotě 60 až 100 °C. Ester 6i,d-benzyloxykarbonylammomethylpenicilanové kyseliny se pak izoluje krystalizací (v případě použití směsi epimerů jako výchozího materiálu) a 6a-epimer se získá odpařením matečného louhu a chromatografií zbytku. Epimerní sulfidy se pak oxidují na sulfony, například výše popsaným postupem pro 6-hydroxymethylpenicilanáty, a benzylové chránicí skupiny se odstraní standardními hydrogenolytickými metodami.

Uvažuje-li se s terapeutickou aplikací soli antibakteriálně účinné sloučeniny podle vynálezu, je nutno použít farmaceuticky upotřebitelnou sůl, jiné než farmaceuticky upotřebitelné soli však lze užívat k řadě účelů, mezi něž náleží izolace a čištění určitých sloučenin, jakož i vzájemné převádění farmaceuticky upotřebitelných solí na příslušné sloučeniny, které nejsou ve formě solí.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v němž n má hodnotu 1, jeden ze symbolů R a R¹ znamená zbytek R_B a druhý z těchto symbolů zbytek R_P, jak jsou definovány výše, R² představuje '2,6-dimethoxybenzoylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu nebo skupinu

236887

4-R4C6HáCHCO ,

NHz příslušné karboxylové kyseliny, jejích nižší alkylestery a soli s alkalickými kovy, obecných vzorců II nebo V, jakož i karboxylové kyseliny, nižší alkylestery a soli s alkalickými kovy obecného vzorce VI, v němž R² znamená 2,6-dimethoxybenzoylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu nebo zbytek vzorce

4-R⁴CsH4CHCO ,

NH2 stejně jako adiční soli s kyselinami těch sloučenin, které obsahují volnou aminoskupinu, vesměs vykazují in vivo u savců antibakteriální účinek. Tuto účinnost je možno prokázat standardními metodami používanými u sloučenin penicilinového typu. Tak například se shora zmíněná sloučenina obecného vzorce I, II, V nebo VI aplikuje myším, u nichž byla intraperitoneální inokulací standardizovanou patogenní bakteriální kulturou vyvolána akutní infekce. Síla infekce je standardizována tak, že myši dostanou jedno- až desetinásobek dávky LDioo (minimální dávka inokula potřebná k spolehlivému vyhubení 100’ % kontrolních myší). Po ukončení testu se vyhodnotí účinnost testované látky spočtením přežívajících myší, které byly infikovány bakteriemi a ošetřeny sloučeninou podle vynálezu. Antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce I, jakož i karboxylové kyseliny, estery a soli s alkalickými kovy obecných vzorců II, V a VI, je možno aplikovat jak orálně, tak subkutánně.

Vzhledem k účinnosti antibakteriálně aktivních sloučenin podle vynálezu in vivo lze tyto· látky používat k potírání bakteriálních infekcí u savců včetně lidí, a to jak při orálním, tak při parenterálním způsobu podání. Popisované sloučeniny je možno používat k potírání infekcí vyvolaných u lidí citlivými bakteriemi.

Sloučenina podle vynálezu, například některé ze sloučenin obecného’ vzorce VIII, v němž Q¹ znamená aminoskupinu a R⁴ nezna24 mená atom vodíku, se jak po orální, tak po parenterální aplikaci savci štěpí na 6-[2-amino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido ] penlcilanovou kyselinu (amoxicilinj a 1,1-dioxid penicilanové kyseliny (sulbactam). Sulbactam pak působí jako inhibitor j3-laktamasy a zvyšuje antibakteriální účinnost amoxicilinu. Podobně sloučenina obecného vzorce VIII, v němž R⁴ znamená atom vodíku, se štěpí na 6-(2-amino-2-fenylacetamldo jpenicilanovou kyselinu (ampicilin) a sulbactam. Antibakteriálně účinné sloučeniny obecného' vzorce I je tedy možno používat k potírání bakterií citlivých na zhruba ekvimolární směs penicilinu, R_PCOOH a R_BCOOH, například na směs stejných dílů amoxicilinu a sulbactamu v případě sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž Q¹ znamená aminoskupinu a R⁴ představuje hydroxylovou skupinu, nebo ampicilinu a sulbactamu v případě odpovídající sloučeniny, v níž R⁴ znamená atom vodíku. Jako příklady takovýchto bakterií je možno uvést citlivé kmeny Escherichia coli a Staphylococcus aureus.

Karboxylové kyseliny obecného vzorce II, zejména pak kyseliny odpovídající obecnému vzorci

(V, R¹ = H) jejich alkylestery obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a soli s alkalickými kovy, zejména soli sodné a draselné, jsou použitelné jako orálně nebo parenterálně aplikovatelné prekursory sulbactamu a lze je tedy používat terapeuticky jako inhibitory /3-laktamasy, jak je například popsáno pro sulbactam’ v americkém patentovém spisu č. 4 234 579.

Antibakteriálně účinné karboxylové kyseliny, estery a soli obecného vzorce VI, jak jsou definovány výše, zejména pak látky odpovídající obecnému vzorci XX íC\-CHCONH,

NHr

CHa p-CH ^N CO^H^C-A-COO H

ÍXX) jejich alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami a kationické soli jsou použitelné jako orálně a parenterálně aplikovatelné prekursory amoxicilinu (má-li R⁴ jiný význam než vodík) a ampicilinu (znamená-li R⁴ vodík).

Jako příklady farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu obsahujících volnou aminoskujpinu ve zbytku Q¹ nebo X¹, lze uvést soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny octové, kyseliny maleinové, kyseliny jablečné, kyseliny fumarové, kyseliny jantarové, kyseliny mléčné, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny giukonové, kyseliny cukrové, kysesulfonové, kyseliny p-chlorbenzensulfonové a kyseliny 2-naftalensulfonové.

Jako příklady farmaceuticky upotřebitelných katiomických solí karboxylových kyselin obecných vzorců II, III, V nebo VI je možno uvést soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, jakož i soli amonné a soli s farmaceuticky upotřebitelnými aminy, jako s N-methylglukaminem, N,N-dibenzylethylendiaminem, ethanolamimem a prokainem.

Shora zmíněné prekursory obecných vzorců II a III, v nichž R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vodík, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli lze rovněž aplikovat jako fyzikální směs těchto dvou sloučenin, přičemž hmotnostní poměr jednotlivých složek v takovéto směsi se pohybuje zhruba v rozmezí od 1:3 do 3:1. Tyto směsi pro orální nebo parenterální aplikaci savci se rovněž štěpí na směsi inhibitorů jS-laktamasy (R_BCOOH) a penicilinů (RpCOOH).

K stanovení, zda příslušný kmen Escherichia coli nebo Staphylococcus aureus je citlivý na danou sloučeninu nebo směs, je možno- použít shora popsaný test in vivo. Alternativně je možno měřit například minimální inhibiční koncentraci směsi stejných dílů amoxicilinu a sulhactamu nebo ampicilinu a sulhactamu. Minimální inhibiční koncentrace je možno měřit postupem, který je doporučen v publikaci International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcson a Sherris, Acta. Pathotogica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, sekce B: 64 až 68 (1971)], při němž se používá agaru s nálevem z mozku a srdce, a zařízení k opakované inokulaci. Jako standardní inokulum se používá stonásobně zředěný obsah zkumavek kultivovaných přes noc (na povrch agaru se nanáší 20 000 až 10 000 buněk v cca 0,002 ml, přičemž každá miska obsahuje 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdce). Používá se 12 dvojnásobných ředění testované sloučeniny, přičemž počáteční koncentrace testované látky činí 200 ^g/ml. Po osmnáctihodinové kultivaci desek při teplotě 37 °C se pokus vyhodnotí, přičemž na izolované kolonie se nebere zřetel. Za minimální inhibiční koncentraci čili citlivost pokusného organismu se pokládá nejnižší koncentrace testované látky schopná podle vizuálního vyhodnocení úplně inhibovat růst organismu.

Při použití aotibakteriálně účinných sloučenin podle vynálezu nebo jejich -solí u savců, zejména u lidí, je možno tuto sloučeninu aplikovat buď samotnou, nebo ji lze mísit s jinými antibioticky účinnými látkami n?bo/a s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly. Příslušný nosič nebo ředidlo se volí s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu aplikace. Tak například uvažuje-li se s orálním podáním, je možno antibakterálně účinnou látku podle vynálezu používat ve formě tablet, kapslí, kosočtverečnýcb pastilek, trochejí, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků a -suspenzí apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Vzájemný poměr účinné látky a nosiče přirozeně závisí na chemické povaze, rozpustnosti a stabilitě účinné látky, jakož i 'na uvažovaném dávkování.

Jako běžně používané nosiče při přípravě tablet k orálnímu podání je možno uvést laktosu, citronan sodný a soli fosforečné kyseliny. K přípravě tablet se rovněž používají různá desintegrační činidla, jako škrob, a kluzné látky, jako stearát horečnatý, natrium-laurvlsuífát a mastek. Vhodnými ředidly pro přípravu kapslí k orálnímu podání jsou laktosa a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností, například polyethylenglykoly s molekulovou hmotností od 2000 do 4000. K přípravě vodných suspenzí pro orální podání se účinná látka kombinuje s emulgátory a suspendačními činidly, přičemž je možno přidávat i sladidla nebo/a aromatické přísady.

K parenterální aplikaci, která zahrnuje intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podání, se obvykle připravují sterilní roztoky účinné látky, jejichž pH se vhodně nastaví a pufruje. Při přípravě preparátů k intravenosmímu podání je třeba regulovat celkovou koncentraci rozpustných složek tak, aby výsledný preparát byl isotonický.

Jak již bylo uvedeno výše, používají se antibakteriálně účinné sloučeniny podle vynálezu v humánní medicíně, přičemž jejich denní dávkování se nebude výrazně lišit od dávek jiných klinicky používaných antibiotik penicilinoivého typu. Definitivní stanovení příslušné dávky pro toho kterého pacienta v humánní medicíně je věcí ošetřujícího lékaře. Dá se očekávat, že tato dávka se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odezvě příslušného pacienta na preparát, jakož i na povaze a rozsahu infekce. Sloučeniny podle vynálezu se budou normálně používat orálně -v dávkách pohybujících se zhruba od 20 do 1-00 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta denně, a paren236867 terálně v dávkách 'pohybujících se zhruba od; 10 do· 100 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta denně, kterážto celková dávka se bude obvykle podávat v několika dávkách dílčích. V některých případech může být nutné použití dávek vymykajících se z tohoto rozmezí.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Pro měření spekter se používají roztoky v deuterovaném chloroformu (CDCk) nebo deuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSO-de), a polohy signálů jsou vyjadřovány v hodnotách ppm oproti tetramethylsilanu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:

s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet dd = dvojitý dublet šs = široký singlet.

Příklad 1

Monobenzylestery dikarboxylových kyselin

A. Monobenzylester trans-l,4-cyklo. hexandikarboxyloivé kyseliny

K roztoku 1,0 g (2,8 mmolu) dibenzyl-tran-l,4-cyklohexandikarboxalátu ve 20 ml teplého terč.butanolu se přidá roztok 1,9 g hydroxidu draselného v 10 ml terč.butanolu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, kalná reakční směs se odpařením zbaví rozpouštědla, zbytek se vyjme vodou a okyselí se nejprve na pH 5,3 a po 30 minutách pak na pH 5,25. Okyselení se provádí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený pevný produkt se odfiltruje, znovu se rozpustí ve zředěném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a hodnota pH se znovu nastaví na 5,25, čímž se vysráží vyčištěný monoester.

íH-NMR (DMSO-d6, hodnoty δ v ppm):

1.1 až 2,3 (m, 1OH),

5.1 (s, 1H),

7,35 (s, 5H).

B. Momobenzyltereftalát

K teplému roztoku 10 g dibenzyltereftalátu ve 200 ml terč.butanolu se přidá roztok

1,9 g hydroxidu draselného ve 100 ml terc.butanolu a 10 mil vody. Výsledná směs se 80 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou, okyselí se na pH 5,3 a zpracuje se analogickým způsobem jako v části A. Ve výtěžku 56 (°/o se získá žádaný monoester tající při 178 ^CC.

iH-NMR (DMSO, hodnoty á v ppm):

5.3 (s, 2H),

7.4 (s, 5Ή),

8,1 (s, 4H).

IČ: maxima absorpce při 1690 a 1710 cm¹.

g dibenzyltereftalátu ve 225 ml benzylalkoholu obsahujícího ekvimolární množství hydroxidu draselného se zmýdelní mícháním přes noc při teplotě místnosti. Po triturací s e thyletherem se ve výtěžku 75 % získá draselná sůl momobenzyltereftalátu.

Příklad 2

Monobenzylester cis-l,2-cyklohexandikarboxylové kyseliny

K 15,4 g (0,10 molu) anhydridu cis-1,2-cyklohexandikarboxylové kyseliny ve 200 mililitrech toluenu se přikape roztok 10,8 g (0,10 molu) benzylalkoholu v 50 ml toluenu. Směs sa 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se zahřeje na 60 “C a na této teplotě se udržuje 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří na malý objem, odparek se ochladí a vysrážený pevný monoester se odfiltruje.

Alternativně se postupuje tak, že se na reakční směs v toluenu působí ekvimolárním množstvím ethanolického roztoku hydroxidu draselného, čímž se získá draselná sůl monobenzylesteru. Sodná sůl se získá analogickým způsobem za použití methanolického roztoku hydroxidu sodného.

Shora popsaným postupem se z následujících anhydridů dikarboxylových kyselin získají odpovídající monobenzylestery nebo jejich sodné či draselné soli:

anliydrid kyseliny jantarové anhydrid kyseliny glutarové (var pod zpětným chladičem v toluenu přes noc) anhydrid cis-l,2-cyklobutandikarboxylové kyseliny anhydrid kyseliny ftalové anhydrid 1,2-naftalendikarboxylové kyseliny 3,4-furandikarboxylová kyselina

2.3- pyridindikarboxylová kyselina

2.3- pyrazindikarboxylová kyselina.

Příklad 3

Benzyl-l,l-dioxopenícilanoyloxymethyl-sukcináť

K směsi 9,2 g (0,044 molu) benzylpoloesteru kyseliny jantarové, 200 ml chloroformu a 25 ml vody se za intenzivního míchání přidává 40!% vodný roztok tetrabutylamoniumhydroxidu až do pH 8,5. Chloroformová vrstva se oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje 10i0 ml chloroformu. Spojené chloroformové fáze se vysuší síranem sodným a ve vakuu se zahustí na olejovitý zbytek.

2368B7

Tento olejovitý materiál se smísí s 200 ml toluenu a přidá se 16,2 g (0,044 molu] jodmethyl-penicilanát-l,l-dioxidu. Směs se 30 minut míchá, pak se zředí ethylacetátem na objem 400 ml a vysrážený tetrabutylamoniumjodid se odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 100 ml ethylacetátu, spojené filtráty se promyjí jednou 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného·, jednou 100 ml vody a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a ve vakuu se zahustí na olejovitý zbytek, který chromatografíi na 1 kg silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla poskytne 8,5 g (43 «/o) bílého pevného produktu.

tH-NMR (CDCh, hodnoty <5 v ppmj:

1.45 (s, 3H),

1,63 (s, 3H),

2,77 (s, 4H),

3,47 (d, 2H),

4,43 (s, 1H),

4.62 (t, 1H),

5,17 (s, I2H],

5,84 (AB kvartet, 2H),

7,4 (s, 5H).

Analogickým způsobem se z příslušného monobenzylesteru rovněž připraví následující sloučeniny:

a) Benzyl-l,l-diox'openicilanoyloxymethyl-glutarát

Produkt rezultuje ve výtěžku 61 %.

TH-NMR (CDCI3, hodnoty δ v ppmj:

1.42 (s, 3Ή),

1.6 (s, 3H),

1.8 až 2,2 (m, 2H),

2,28 až 2,68 (m, 4H),

3.45 (d, 2H), '4,4 (s, 1H),

4.6 (t, 1H),

5,14 (s, 1H],

5.8 (AB kvartet, 2H),

7,37 (s, 5Hj.

b j Benzyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-adipát

Produkt rezultuje ve výtěžku 47 %.

1H-NMR (CDCh, hodnoty ó v ppmj:

1.46 (s, 3Hj,

1.63 (s, 3’Hj,

1,53 až 1,86 (m, 4Hj,

2,22 až 2,6 (m, 4H),

3.46 (d, 2H),

4.42 (s, 1H),

4,6 (t, 1H),

5,13 (s, 2H),

5,82 (AB kvartet, 2H],

7,33 (s, 5H),

c) Benzyl-l,l-dioxopenicilanoyloxyimethyl-dimethylmalonát

Produkt rezultuje ve výtěžku 73,8 %.

¹H-NMR (CDCh, hodnoty í v ppm):

1.4 (s, 3H),

1.53 (s, 9H),

3.45 (d,2H),

4.4 [s, 1H),

4,56 (t, 1H),

5,2:2 (s, 2H),

5,78 (AB kvartet, 2H),

7,35 (s, 5H).

d) Benzyl-l.l-dioxopenicilanoyloxymethyl-malonát

Produkt rezultuje ve výtěžku 45 %.

iH-NM.R (CDCh, hodnoty δ v ppmj: .

1,43 (s, 3H),

1.6 (s, 3H),

3.46 (d, 2H),

3.53 (s, 2H),

4,42 (s, 1HJ,

4.6 (t, 1H),

5.2 (s, 2H),

5,85 (AB kvartet, 2H),

7,39 (s, 5H).

IC (nujol): 1795, 1790 cnr ·.

e) Benzyl-l,l-dioxo.pemicilanoyloxymethyl-sehakát

Produkt rezultuje v olejovité formě ve výtěžku 54 %.

!H-NMR (CDCh, hodnoty ó' v ppm):

1.2 až 1,9 (m, 18H),

2.1 až 2,5 (m, 4H),

3.4 (d, 2H),

4.4 (s, 1H),

4,6 (t, 1H),

5.1 (s,. 2H),

5,8 (q, 2H),

7.3 (s, 5H).

f) Analogickým způsobem se zbývající monobenzylestery uvedené v příkladech 1 a 2 převedou na odpovídající sloučeniny obecného vzorce

ve kterém A má význam definovaný u výchozího monobenzylesteru.

g) Alternativně se shora uvedené benzyl-l,l· -dioxopenicilanoyloxymethyl-diestery při praví postupem popsaným dále pro přípravu diesteru s kyselinou adipovou.

Směs 3.7,0' g (0,0665 molu) natrium-1,1-dioxopenicilanátu, 18,0 g (0,0634 molu) benzyl-chlormethyl-adipátu, 6,7 g (0,020 molu) tetrabutylamoniumbromidu a 300 ml acetonu se v dusíkové atmosféře přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Aceton se odpaří a gelovitý- zbytek se vyjme 300 ml ethylacetátu. Po přidání 150 ml vody se -organická vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje 150 ml 'čerstvého ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát vždy 250 ml vody a dvakrát vždy 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek o hmotnosti 31,8 g. Tento olejovitý materiál se chromatografuje na 700 g silikagelu, který se vymývá nejprve směsí hexanu a ethylacetátu (2:1] k odstranění méně polárních nečistot, a pak směsí stejných dílů ethylacetátu a hexanu k získání produktu. Frakce obsahující žádaný produkt poskytnou po odpaření rozpouštědla 27,3 g (89,5 °/o) žádané látky.

Použijí-li se při shora popsaném postupu namísto benzyl-poloesteru příslušný methyl-poloester nebo jiné alkyl-,poloestery, kde alkylem je ethyl, n-propy-1, isopropyl, n-butyl nebo isobutyl, získají se analogickým způsobem¹ odpovídající alkyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-dikarb-oxyláty.

Příklad 4

Natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-sukcinát

K suspenzi 4 g 10' °/o (hmotnost/hmotnost) paládi-a na uhlí v tetrahydrofuranu se přidá roztok 8,4 g (0,019 molu) benzy-l-l,l-dioxopenlcilamoyloxymethyl-sukcinátu v 75 ml tetrahydrofuranu a směs se v hydrogenační aparatuře třepe za tlaku vodíku 0,352 MPa. Po 30 minutách se katalyzátor odstraní filtrací přes pomocný filtrační prostředek, filtrační koláč se promyje 75 ml tetrahydrofuranu, spojené filtráty se zahustí ve vakuu a odparek se vyjme 75 ml ethylacetátu. K vzniklému roztoku se za míchání přidá 3,07 eramu (0,019 molu] natrium-2-ethylhexanoátu. Po 15 minutách se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje se diethyletherem a vvsuší se pod dusíkem, čímž se získá 6,8 g (95 %) bílé pevné látky.

Následující sodné soli se připraví analogickým způsobem, pouze s tím rozdílem, že v případech, kdy se po přidání natrium-2-ethylhexanoátu nevyloučí žádná sraženina, se vysrážení provede přidáním etheru.

a) Natrium-l.l-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarát

Produkt rezultuje ve výtěžku 93 %.

Ul-NMR (DžO, hodnoty δ v ppm):

1,48 (s, 3H),

1,63 (s, 3H),

1,6 až 2,7 (m, 6H),

3,22 až 3,98 (m, 2H),

4,68 (s, 1H),

4,8 až 5,13 (m, 1H),

5,86 (AB kvartet, 2Hj.

b) Natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-adipát

Produkt rezultuje ve výtěžku 79 %.

¹H-NMR (D2O, hodnoty δ v ppm]:

1,46 (s, 3H),

1,63 (s, 3H),

1,44 až 1,8 (m, 4H),

2.1 až '2,6 (m, 4H),

3.1 až 3,96 (m, 2H),

4,56 až 4,76 (signál pro HOD, zakrývající Cs-H),

5,0 až 5,16 (m, 1H),

5.92 (AB kvartet, 2H).

c) Natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát

Produkt rezultuje ve výtěžku 94,5 % (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získají jehličkovité krystaly].

!H-NMR (D2O, hodnoty δ v ppm.):

1,33 (s, 6H),

1.44 (s, 3Ή),

1,58 (s, 3H),

3,16 až 3,9 (m, 2H),

4.65 (s, 1H),

4.93 až 5,1 (m, 1H),

5.93 (AB kvartet, 2HJ.

IČ (nujolj: 1780 cm'¹.

d) Natrium-l,l-dloxopenlcilanoyloxymethyl-malonát

Produkt rezultuje ve výtěžku 88 %.

¹H-NMR (DzO, hodnoty <5 v ppm}:

1.45 (s, 3H),

1,6 (s, 3H),

3.2 až 3,93 (m, 2H),

4.66 (s, 1H),

4,96 až 5,13 (m, 1H),

5,88 (AB kvartet, 2Hj.

Bylo zjištěno, že vodíkové atomy ve skupině CHz v malonátovém zbytku se vyměňují s D2O.

e j Natrium--l,l-dio'xopenicilanoyloxymethy-l-sebakát ;

Produkt rezultuje ve výtěžku 80 %.

¹H-NMR (D2O, hodnoty δ v ppm]:

1,2 až 1,7 (m, 18H),

2.15 (t, 1H),

2.45 (t, 2H),

3.45 (d, 1H),

3,65 až 3,75 (dd, 1H),

4,75 (s, 1H),

5.15 až 5,25 (m, 1H),

5,8 až 6,0 (dd, 2H).

IČ (KBr-technika):

1570, 1770, 1800 cmk fj Shora popsaným způsobem se i zbývající benzylestery vyrobené v příkladu 3 hydrogenují a převedou na odpovídající sodné soli. Odpovídající draselné soli se získají tak, že se při shora popsaném postupu použije kalium-2-ethylhexanoát.

i

Příklad 4A

Krystalický hydrát 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyladipové kyseliny

Do 400 ml acetonu se vnese 48,5 g (0,19 molu) »natrium-l,l-dioxopenicilanátu, 48,0 g (0,17 molu) benzylchlormethyladipátu a

19,3 g (0,06 molu) tetrabutylamonlumbromidu. Směs se pod dusíkem přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje acetonem a filtrát se odpaří. Odparek se vyjme 500 ml ethylacetátu, roztok se postupně promyje vždy 250 ml roztoku chloridu sodného, vody a znovu roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 89,6 g nažloutlého oleje, který se vyjme 250 ml ethylacetátu, přidá se 20,0 g 10% paládia na uhlí a směs se 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 0,352 MPa. Po přidání 15 g čerstvého katalyzátoru se v hydrogenaci pokračuje ještě 2,5 hodiny, pak se katalyzátor odfiltruje, filtrační koláč se promyje 1500 ml acetonu, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a odpaří se ve vakuu. Viskosní olejovitý zbytek se vyjme 150 ml acetonu, k roztoku se pomalu přidává voda až k počínající krystalizaci, načež se v přidávání vody pokračuje tak dlouho, až se přidá celkem 800 ml vody. Po třicetiminutovém míchání se krystalický produkt odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Získá se 58,2 g karboxylové kyseliny uvedené v názvu. Po překrystalování z ethylacetátu se získá krystalický monohydrát tající při 100 až 102 °C.

Analýza: pro C15H21O9NS . H2O vypočteno:

44,00 % C, 5,66 % H, 3,42 % N, nalezeno:

43,93 % C, 5,65 % H, 3,42 % N.

Krystalická struktura byla potvrzena rentgenovou krystalografickou analýzou.

P ř í k 1 a d 5

Natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-trans-l,4-cykloh9xandikarboxylát

A. Benzylchlormethyl-trans-l,4-cyklohexandikarboxylát.

K směsi 3,06 g (0,035 molu) hydrogenuhličitEnu sodného, 5,46 g (0,018 molu) kaliumbenzyltrans-l,4-cyklohexandikarboxylátu, 50 mililitrů vody a 500 ml chloroformu se přidá 6,17 g (0,018 molu) tetrabutylamnnium-hydrogensulfátu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se dvakrát extrahuje chloroformem, spojené chloroformové vrstvy se vysuší a odpaří se k suchu. Výsledná tetrabutylamoniová sůl se vyjme 20 ml methylenchloridu a tento roztok se při teplotě 0 ^CC přikape k 20 ml bromchlormethanu. Výsledná směs se 70 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří a k odparku se přidá ethylacetát. Vysrážený tetrabutylamoniumhromid se odfiltruje, filtrát se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 5 g (91 %) surového produktu, který po vyčištění chromatografii na silikagelu za použití směsi ethyletheru a hexanu (1:3) jako elučního činidla poskytne 1,9 g (35 % j žádaného produktu ve formě oleje.

tH-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm):

1,0 až 2,4 (m, 10Ή),

5,1 (s, 2H),

5,7 (s, 2H),

7.3 (s, 5Hj.

B. Benzyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-trans-l,4-cykloh9xandikarboxylát

Roztok 4,2 g (13,5 rnmolu) benzylchlormethyl-trans-l,4-cyklohexandikarboxylálu a

3,63 g (14,2 rnmolu) natrium-l,l-dioxcpenicilanátu ve 100 ml acetonu se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Aceton se odpaří, k odparku se přidá 100 ml ethylacetátu, roztok se promyje třikrát vodou a pak roztokem chloridu sodného, a vysuší se bezvodým síranem sodným.. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt, který se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 5,3 g (78 %) vyčištěného produktu ve formě oleje, který se používá v dalším reakčním stupni.

tH-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm):

1.3 až 1,65 (m, 6H),

1,65 až 2,6 (m, 10H),

3.4 (d, 2H),

2’3Oi6 7·

4,4 (s, 1H),

4,55 {ί, 1H),

5,1 (s, 2H),

5.8 (q, 2H),

7.3 (s, 5H).

IČ (chloroform):

1730, 1760, 1810 cm“¹.

C. K roztoku 2,5 g (4,9 mmolu). benzylesteru, připraveného ve shora uvedené části B, v 50 ml ethylacetátu se v dusíkové atmosféře přidá, 1,5 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a výsledná směs, se, cca 20 minut hydrogenuje za tlaku 0,1 ,až 0,2 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a k filtrátu se přidá 0,82 g (4,9 mmolu) natrium-2-ethylhexanoátu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti· se směs zahustí na třetinu původního objemu a k tomuto koncentrátu se přidají tři objemy ethyletheru. Vysrážená sloučenina, uvedená v názvu se odfiltruje, promyje se· etherem a; vysuší; se pod; dusíkem. Získá· se 1,7 g (výtěžek v reakčním stupni 79%).

^XH-NMR (D2O, hodnoty S v ppm):

1.3 až 2,4 (in,16H),

3.4 až 3,6 (m. 2H),

4.6 (s, lil),

4.9 až 5,0 (m, III),

5.7 (q, 2H).

IČ (KBr-technika):

1565, 1760, 1810, 1780 cm“¹.

P ř í k 1 a d 6

Krystalická 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-tran-l,4-cyklohexankarboxylová kyselina

K roztoku 6,07 g, (12 mmolů) benzyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-trans-1,4-cyklohexandikarboxylátu ve i00· ml ethylacetátu se pod dusíkem přidá 3,2 g 10;% paládia na uhlí jako· katalyzátoru a směs se za třepání 45 minut hydrogenuje za tlaku 0,352 MPa. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí.ve vakuu, čímž se získá;olejovitý zbytek, který stáním zkrystafuje a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu v dusíkové atmosféře poskytne 2,35 g krystalického · produktu, který pravděpodobně obsahuje určité množství olejovité látky. Tento produkt se vyjme 100 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá ekvivalentní množství natrium-2-ethylhexanoátu. Vysrážená sodná sůl se 45 minut míchá, pak se směs zahustí na· jednu třetinu· objemu a vysrážení se dokončí přidáním ethyletheru.. Sodná, sůl se odfiltruje a po promytí etherem se vysuší pod dusíkem. Tato. sodná sůl se vyjme 50 mililitry vody, okyselí se: kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje, e.thylac.etátem. Extrakty se vysuší síranem, sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, a vysuší se pod dusíkem. Získá se 1,85 g (37 procent) produktu o teplotě tání 118,5 až 119 °C, který je podle rentgenové difrakční analýzy· krystalický.

Ή-NMR (CDCI3, hodnoty ó' v ppm):

1,4 (s, 3H),

1.4 až 1,55 (m, 1H),

1.6 (s, 3H),

2,05 až 2,15 (m, 4Hj,

2,25 až 2,45 (m, 2H),

3.4 až 3,6 (m, 2H),

4.4 (s. lHj,

4.6 až 4,65 (m, 1H j,

5.7 až 5,95 (dd, 211 j.

IČ (KBr-technikaj:

1700, 1760, 1780, 1800 cni''.

l,l-dioxopenicilanoylQxyme,thyl-tereftalát a jeho sodná sůl

A. Benzylchlormethyltereftalát

K roztoku 18,53 g (0,0,62 molu) draselné soli benzyltereftalátu ve 300 ml vody se přidá 600 ml chloroformu, 10,38 g (0,121 molu) hydrogenuhličitanuiSodného a 20,95© (0,062 molu); tetrabutylainoniuni-liydrogensulfátu. Výsledná směs se 3 hodiny, míchá při· teplotě místnosti, pak· se organieká.vrstva oddělí a vodná; fáze se dvakrát extrahuje chloroformem. Organické vrstvy se spojí, vysuší, se. síranem, sodným a rozpouštědlo se odpaří- Získá· se telrabutylamoniová sůl benzyltereftalátu, která se vyjme 25 ml methylenchlo.ridu a roztok, se při, teplotě 0 °C přikape , ke 100 ml · bromchlermettianu. Výsledná.směs se nechá ohřát na.teplotu místnosti, přes noc se míchá, načež se produkt izoluje a,vyčistí postupem popsaným v části A příkladu 5. Získá se di-ester uvedený v názvu, ve formě krystalické látky·o teplotě· tání .64 až 66 ^CC.

Ή-NMR (GDCk, hodnoty á v ppm):

•5,3 (s, 2H),

5,9 (s, 211),

7,3 (s, 5Hj,

8,1 (s, 411).

IČ (KBr-technika):

1720, 1735 .cm >.

B. Benzyl-ljlTdioxopenicilanoyloxyT methyl-tereftalát

Roztok 6,34 g (0,021 molu) benzylchlormethyltereftalátu, 5,56 g (0,022 molu) natrium-l,l-dioxopenicilaná;tu · a 2,24 g (0,0069 molu) tetrabutylamoniumbromidu ve 200 ml acetonu se v dusíkové atmosféře 18· hodin míchá za varu pod zpětným chladičem·· Aceton se odpaří, zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se třikrát promyje vodpu a vy2 3,6:867/

38:

suší se síranem Sodným. Po odpaření; rozpouštědla se získá 11 g surového produktu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (20 x 2 cm) za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla: Pn odpaření frakcí - obsahujících produkt se získá 10 g. (96 .%) žádaného benzylesteru ve formě oleje.

!H-NMR (CDCb, hodnoty <S v ppm): l,4i(s, 3Hj,

1,5 (s, 311J,

3.4. (dy 2H·),4,4í(s,. 1H),

4.61 Í,1H),

5.4 i s, 2H),

6.1 (q, 211),

7.4, (3, 511),

8.1 (s, 4H ].

IQ (chloroform):

172:5, 174.5,, 1780, 1810 cm

C. Roztok 9 g benzylesteru,, připravená hov, odstavci B v. 50 . ml othyl-ieolátu se evakuuje k odstranění v-zduchu,. pak se nad ním vytvoří-dusíková atmosféra,, přidá se 2,5 g ipá/o.·, p.aládia, p.a uhlí: jako. katalyzátoru a směs.· se 20 minuti hydrogenuje za tlaku 0,3 MPa?, Reakční směs se zfiltruje přes pomocný,filtrační .prostředek, který, se, pak promyje ethylacetátem. K filtrátu spojenému s promývací 'kapalinou se přidá, 2,98 . g natrium-2-efhylhexanoátu, směs. se 30 minut míchá, k vzniklé husté směsi se, přidá dalších 50 ml ethylacetátu a 50 ml ethyletheru, výsledná směs se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje ethyletherem. Po sušeni přes noc se získá 5,8 g (75 °/o) krystalické sodné soli.

D. K roztoku 1 g shora připravené sodné soli v 50 ml vody se přidá 5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se extrahuje 75 ml ethylacetátu, Ethylacetátový. extrakt sp zahustí ve 'vakuu a k výsledné suspenzi se, ,přid,á·, právě tolik, ethylacetátu, aby se.sraženina,rozpustila., K vzniklému roztoku se za míchání při teplotě místnosti pomalu přidává benzen až k počínajícímu zákalu, Směs se zahřeje ,na parní lázni aby se zákal, rozpustil,, přidá se, několik kapek hexanu, směs se, ochladí na teplotu místnosti a. pak se - umístí do chladničky. Vyloučené krystaly, se odfiltrují a vysuší se pod dusíkem. Získá se .900- mg kyseliny, uvedené v· názvu, (95 %,),. tající při 167 až 169 ^CC (roziH-NMR (dimethylsulfoxid, hodnoty <5 v ppm):

1.4 (s, 3H),

1.5 (s, 3H),

3,4 (d, 2H),

4.6 (s, 1H),

5.1 až 5,3 (m, 2H),

6.1 (q, 2H),

8.1 (s, 4H).

IC (KBr-technika):

1700, 1750, 1780, 1810 ď '.

Příklad 8

Natrium-l,l-dioxopenicilanQyloxymethyldsoftalát,

A, Benz.ylchlormethylisoftalát

Za .použití postupu, popsaného v, části, A příkladu,7 se · 17,0 , g, (0,058 molu) kalium·; -benzyl-isoftalátu ve 45 ml vody. a 500 ml chloroformu, převede na tetrab.utylamonity vou, sůl, která, se podrobí reakci, s. nadbytkem bromchlormethanu. Vzniklý surový produkt o hmotnosti 15 g se vyjme ethylacetátem, roztok se. vnese do 45 g silikagelu, směs se promíchá a rozpouštědlo se.odpaří.Silikagel s adsorbovaným produktem. se za sucha nanese na sloupec silikagelu_; vysoký zhruba 20 cm -a sloupec se vymývá směsí ethyletheru a hexanu 1 : 3. Po odpaření rozpouštědla z frakcí obsahujících, produkt-se získá žádaný dlester ve formě, oleje.

1H-NMR (CDCb, hodnoty S v ppm):

5.3 (s, 2Ή),

5,9 (s, 2H),

7.3 (s, 5H),

8.0, až 8,3 (m, 3H),

8,55 (t, 1H).

B. Benzybljlrdipxo.penicilanoyloxymethyl-isoftalát

Směs 12,22 g (0,04 molu) benzyl-chlormethylisoftalátu, 10,75 g. (0,0.42 molu) natrium-l.l-dioxopenicilanátu ,4,31 g, (0,0134. molu) tetrabutyiamoniumbromidu a. 400 ml acetonu se 30 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem,.pak se_; aceton odpaří,a nahradí se ethylacetátem,. Roztok, se promyje třikrát vodou a jednou roztokem,: chloridu sodného,, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se. odpaří Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethyletheru a hexanu, (65 : 35) jako elučního .činidla. Ve· výtěžku 41 % se získá žádaný-produkt ve formě oleje, který stáním zkrysta.luje.

^JH-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm);

1.3 (s, 3H),

1,5 (s, 3H),

3.4 (d, 2H),

4.5 (s, 1H),

4.6 (t, 1H),

5.3 (s, 2H), ,6,0' (q, 2H),

7.4 (S, 5H), .7,5 až 7,7 (m, 1Ή),

8,1 až 8,4 (m, 2H),

8.7 až 8,8 (m, 1H).

1C (KBr-teChnika):

1720, 1750, 1805 cm¹.

C. Směs 8,14 g (0,016 molu) benzylesteru připraveného v části B, 2,5 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a 50 ml ethylacetátu se hydrogenuje postupem popsaným v části C příkladu 7. Směs se zfiltruje k odstranění katalyzátoru a k filtrátu se přidá 2,70 g (0,016 molu) natrium-2-ethylhexanoátu. Po dvacetiminutovém míchání se vzniklá hustá suspenze zahustí na jednu třetinu původního objemu a vysrážení se dokončí přidáním etheru. Vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší se pod dusíem. Získá se 6,33 g (90 °/o) sodné soli uvedené v názvu.

iH-NMR (dimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm j:

1.3 (s, 3Hj,

1.5 (s, 3H),

3.3 až 3,4 (m, 1H),

3.5 až 3,6 (m, IHj,

4,55 (s, 1H),

5,0 až 5,2 (m, IHj,

6,05 (q, 2Hj,

7,45 (t, 1H),

7,8 až 8,3 (rn, 2H),

8.5 (široký s, 1H).

IČ (KBr-teclmika):

1575, 1620, 1740, 1810 cm¹.

Tetrabutylamoniumi-6-jD- [ 2- (lmethyl-2-methoxykarbonylvinylamino)-2-fenylacetamidojjpenicilanát

Do 300 ml chloroformu se vnese 39,3 g trihy drátu 6-[D-(2-amino-2-fenylacetamido) jpenicilanové kyseliny, přidá se 50 ml vody a pH směsi se přidáním 40% vodného tetrabutylamomiumhydroxidu upraví na 8,5. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se nasytí síranem sodným a extrahuje se čerstvým chloroformem. Extrakty se spojí se spodní vrstvou reakční směsi a rozpouštědlo se odpaří tak, aby odparek měl objem 250 ml.

K tomuto odparku se přidá 150 ml methylacetoacetátu a 30 g bezvodého síranu hořečnatého, směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá ustát a teplá organická vrstva se oddekantuje. Čirý chloroformový roztok se nechá zchladnout, čímž se z něj získá ve výtěžku 52 % krystalická sloučenina uvedená v názvu, tající při 182 až 184 °C (rozklad).

^LH-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm):

0,8 až 2,0 (m, 4H),

1,88 (s, 3H),

3,1 až 3,6 (m, 8Hj,

3.6 (s, 3H),

4,17 (s, 1H),

4,58 (s, 1H),

5,05 (d, IHj,

5,38 až 5,6 (m, 2H),

6,78 (d, IHj,

7,35 (s, 5H],

9.4 (d, IHj.

Příklad 10

Tetrabutylamonium-6-jD- (2- (1-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino j -2- (4-hydr oxyf enyl ) acetamido ]jpenicilanát

K 300 ml dichlormethanu se přidá 41,9 g trihydrátu 6- [ 2-amino-2- (4-hydr oxyf enyl j acetamidojpenicilanové kyseliny a 50 ml vody, načež se 401% vodným tetrabutylamoniumhydroxidem upraví pH na hodnotu 8,5. Ve směsi se vytvoří tři vrstvy, z nichž horní se oddělí, nasytí se síranem sodným a extrahujke se dichlormethanem. Extrakty se spojí s prostřední vrstvou a spodní vrstvou, a výsledná směs se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který po trituraci s acetonem zkrystaluje. Získá se 44,6 g tetrabutylamomium-6- [ 2-amino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido jpenicilanátu.

Shora připravená sůl se vnese do 150 ml methyl-acetoacetátu a vzniklá suspenze se zahřívá zhruba na teplotu 65 ^CC tak dlouho, až přejde na čirý roztok (8 minut). Výsledná směs se nechá zchladnout a pevný materiál se odfiltruje. Po promytí tohoto pevného materiálu methyl-acetoacetátem a pak diethyletherem se získá 49,25 g krystalického tetr abutylamonium-6- [ 2- (l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino j -2- (4-hydroxyf enyl j acetamido ] penicilanátu.

Příklad 11

A. Chlonmethyl-6-jD-[ 2- (l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino)-2-fenýlacetamidojjpenicilanát

K 42,9 g (0,062 moluj tetrabutylamonium-6-jD- [ 2- (l-methyl-2-meth'Oxykarbonylvinylamino j-2-fenylacetamido])penicilanátu se přidá 500 ml chlorjodmethanu, směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí. Zbytek se chromatografuje na 1 kg silikagelu, který se vymývá směsí ethylacetátu a hexanu (80 : 20 objemově], přičemž se odebírají frakce o objemu 75 ml. Frakce č. 5 až 13 se spojí a odpaří se k suchu na žlutý olejovitý zbytek, který se znovu podrobí chromatografií. Elucí směsí stejných objemových dílů shora uvedených rozpouštědel se získá 30,6 g (80 %) žádaného chlormethylesteru ve formě pěny.

iH-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm):

1.5 (s, 3HJ,

1,57 (s, 3Hj,

1,9 (s, 3H),

3.65 (s, 3H),

4,4 (s, 1H),

4.65 (s, 1H),

5,12 (d, IHj,

236807 '5,42 až 5,7 (m, 2H),

5,75 (dvojitý d, 2H),

6,8 (d, 1H),

7,4 (s, 5H),

9,35 (d, IH).

B. Jodmethyl-6-{D- [ 2- (l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino)-2-fenylacetamido]jpenicilanát

V 50 ml acetonu se smísí 4,96 g (10 mmolů) shora připraveného chlormethylesteru a 7,5 g (50 mmolů) jodidu sodného, směs se přes noc míchá a pak se zahustí k suchu. Zbytek se vyjme 150 ml ethylacetátu, roztok se promyje třikrát vždy 50 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 6,0 g produktu ve formě světle žluté pěny. Triturací tohoto materiálu s petroletherem se získá 5,2 g (89 %) světle žluté pevné látky.

C. Použije-li se při shora uvedených reakcích jako výchozí materiál tetrabutylamonium-6-;D-[ 2-( l-methyl-2-methoxykarbo·nylvinylamlno )-2-( 4-hydroxyfenyl) acetamidojjpenicilanát s tím, že se jako rozpouštědlo v části A použije dimethylformamid, získá se jodmethylester příslušného enaminového derivátu amoxicilinu.

Příklad 12

Hydrochlorid 6-[ D- (2-amino-2-fenylacetamido) jpenicilanoyloxymethyl-trans-1,4-cyklohexandikarboxylové kyseliny

A, Benzyl-6-JD- [ 2- (1-methy 1-2-methoxykarbonylvinylamino) -2-f enylacetamido]Jpenicilanoyloxymethyl-trans-1,4-cyklohexandikarboxylát

Roztok 2,22 g (3,28 mmoluj tetrabutylamonium-6-jD- [ 2- (l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino)-2-fenylacetamido]jpenicilanátu a 1,00 g (3,23 mmoluj benzylchlormethyl-trans-l,4-cyklohexandikarboxylátu ve 100 ml acetonu se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se aceton odpaří a nahradí se ethylacetátem. Roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylý surový produkt se vyčistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (40:60) jako elučního činidla. Získá se 1,5 gramu (53 %) žádaného produktu.

B. 1,5 g (2,08 mmoluj benzylesteru připraveného výše v odstavci A se rozpustí ve 25 mililitrech acetonu a k roztoku se přidá 20,1 mililitru 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se 10 minut míchá, pak se přidá dalších 2,0 mililitry 0,1 N kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odpaří. K odparku se přidá 75 ml vody, směs se dvakrát extrahuje ethyletherem obsahujícím malé množství ethylacetátu, k extraktům se přidá 0,75 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a směs se 30 minut třepe ve vodíkové atmosféře zá tlaku 0,352 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se lyofilizuje, čímž se získá 700 mg produktu.

IČ (KBr-technika):

1680, 1700, 1750, 1800 cm“¹.

H-l-NMR (dimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

1.25 (s, 3Η),

1.45 (s, 3H),

1.8 až 2,0 (m, 4H),

2,05 až '2,4 (m, 4H),

3.25 až 3,55 (m, 2H),

4.35 (s, IH),

5,07, (široký s, IH),

5.35 až 5,45 (m, IH),

5,55 (q, IH),

5,65 až 5,85 (dd, 2H),

7,3 >7,6 (m, 511),

8.9 (široký s, IH),

9.45 (d, 3Ή).

Příklad 13

Hydrochlorid 6-'D-l 2-amino-2-(4-hydroxyf enyl) acetamido ] Ipenicilanoyloxymethyl-trans-l,4-cyklohexandikarboxylové kyseliny

A. Benzyl-6-(D-( 2-(1-methy 1-2-methoxykarbonylviny lamino )-2-( 4-hydroxyf enyl) acetamido jlpemicilanoyloxymethyl-trans-1.4cyklohexsndikarboxylát

Roztok 0,5 g (1,61 mmoluj benzyl-chlormethyl-trans-l,4-cyklohexandikarboxylátu a 1.14 g (1,61 mmolu) tetrabutylamonium-6JD-[ 2-(1-methy 1-2-methoxykarbonylvinylamino )-2-( 4-hydroxyf enyl) acetamido ] Jpenicilanátu v 50 ml dimethylformamidu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se třikrát vodou a pak roztokem chloridu sodného, .3 vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, k zbytku se přidá čerstvý ethylacetát, směs se znovu promyje vodou a roztokem chloridu sodného a po vysušení se odpaří k odstranění posledních stop dimethylformamidu. Zbytek se vyčistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (7:3) jako elučního činidla. Získá se 500 mg (42 °/o) vyčištěného diesteru.

Β. K roztoku 0,5 g (0,678 mmolu) vyčištěného diesteru získaného výše v odstavci A, ve 25 ml acetonu se přidá 6,8 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Po desetiminutovém míchání se přidá dalších 1,0 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové a aceton se odpaří ve vakuu. Odparek se roztřepe mezi vodu a ethylester, vodná vrstva se promyje etherem, pod dusíkem se k ní přidá 0,35 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a výsledná směs se přes noc hydrogenuje za tlaku 0,352 MPa,

Reakční směs se zfiltruje k odstranění katalyzátoru a vodný filtrát se lyofilizuje, čímž se získá 200 mg (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.

iH-NMR (DMSO-d6, hodnoty δ v ppm):

1,1 až 2,7 (in, 16H),

3,4 až 4,0 (šs, 1H),

4.3 až 4,5 (m, lil],

5,0 až 5,2 (m, 1H),

5.4 až 6,0 (m, 3H),

6.7 až 7,6 (dd, 4Hj.

IČ (KBr-technika):

1700, 1770, 3000, 3500 cm¹.

Příklad 14

Natrium-6-(2-f enoxyacetamido jpenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát

A. Benzyl-6-(2-fenoxyacetamido]penicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát

K 50 ml dimethylformamldu se přidá 3,88 gramu (0,01 molu) kalium-6-(2-fenoxyacetamidojpenicilanátu, 2,7 g (0,01 molu] benzylchlormethyldimethylmalonátu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 150 ml ethylacetátu, promyje se třikrát vždy 50 ml vody. a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a' odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se vyjme malým množstvím ethylacetátu a nanese se na sloupec 200 g silikagelu, který se vymývá směsí stejných dílů ethylacetátu a hexanu. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 2,0 g žádaného produktu ve formě bezbarvého oleje.

1H-NMR (CDCh, hodnoty δ v ppm):

1,42 (s, 9Ή),

1.5 (s, 3H),

4.4 (s, 1H),

4.5 (s, 2H),

5,13 (s, 2H],

5,4 až 5,86 (m, 4H],

6.8 až 7,5 (m, 5H),

7,3 (s, 5H).

B. Směs 2,0 g (3,4 mmolu] produktu připraveného výše v části A, 40 ml ethylacetátu a 2,0 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru se 45 minut míchá ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,352 MPa, pak se přidá další 1 g katalyzátoru a v míchání se pokračuje ještě 30' minut. Směs se zfiltruje, filtrační koláč se promyje ethylacetátem, filtrát se spojí s promývácími kapalinami a za míchání se k němu přidá 0,56 g (3,37 mmolu) natrium-2-ethylhexanoátu. K směsi se za míchání přidá stejný objem ethyletheru, vysrážený pevný materiál se za třicetimimutového míchání nechá shluknout, pak se odfiltruje, promyje se etherem a v dusíkové atmosféře se vysuší. Získá se 1,35 g (77 %) sodné soli uvedené v názvu.

ŮI-NMR (D?O, hodnoty δ v ppm):

1,33 (s, 9H),

1.4 (S, 3H),

4.4 až 4,6 [s (na vrcholu širokého singletu), 3H],

5.5 (šs, 2H),

5,8 (dd, 2H],

6,63 až 7,33 (m, 5H).

Příklad 15

Natrium-6-(2-f enoxyacetamido Jpenicilanoyloxymethyl-glutarát

A. Benzyl-6-( 2-fenoxyacetamido Jpenicilanoyloxymethyl-glutarát

Do 50 ml dimethylformamldu se vnese 3,88 g (0,01 molu) kalium-6-(2-fenoxyacetamido )penicilanátu a 2,7 gramu (0,01 molu) benzylchlormethylglutarátu, stměs se 3 hodiny míchá, pak se k ní přidá 3,0 g (0,02 molu) jodidu sodného a v míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se zředí 150 ml ethylacetátu, promyje se třikrát vždy 50 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 6,0 g olejovitéhio materiálu, který se vyčistí chromatografií na sloupci 300 g silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Zahuštěním frakcí obsahujících produkt se získá 5,0 g (85 %) bezbarvé olejovitá látky.

⁴H-NMR (CDCh, hodnoty δ v ppm):

1,45 (s, 3H),

1,55 (s, 3H),

1.73 až 2,16 (m, 2H),

2,16 až 2,6 (m, 4H),

4.4 (s, 1H),

4.5 (s, 2H),

5,05 (s, 2H),

5,4 až 5,83 (m, 2Hj,

5.73 (s, 2H),

6,66 až 7,4 (m, 5H),

7,28 (s, 5H).

B. 5,0 g (0,0085 molu) produktu připraveného v části A se v 50 ml ethylacetátu 1 hodinu hydrogenuje v přítomnosti 5 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru za tlaku 0,3 MPa, načež se přidá dalších 2,5 g katalyzátoru a v hydrogenaci se pokračuje ještě 2 hodiny. Směs se zfiltruje přes infusoriovou hlinku, která se promyje ethylacetátem. Filtrát spojený s promývácími kapalinami (200 mililitrů] se vnese do čisté baňky a přidá se k němu 6,13 ml roztoku natrium-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu (0,23 g/ml). Po třicetiminutovém míchání se směs zředí stejným objemem ethyletheru a zfiltruje se. Získá se 2,25 g (51 ·%) sodné soli.

Ui-NMR (D2O, hodnoty δ v ppm):

1,4 (s, 3H),

1,43 (s, 3H),

1.4 až 2,5 (m, 6H),

4.4 až 4,8 (HOD),

5.46 (šs, 2H),

5.73 (šs, 2H),

6,64 až 7,4 (m, 5H).

Příklad 16

Natrium-6- (2,6-dimethoxybenzamido )penicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát

Směs 4,02 g (0-,0)1 molu) natrium-6-(2,6-dimethoxybenzamido Jpenicilanátu, 3,3 g (0,01 molu) benzylchlormethyldimethylmalonátu a 30 ml dimethylformamidu se 60 hodin míchá při teplotě 25 ^CC, načež se produkt izoluje a vyčistí postupem popsaným v předcházejícím příkladu. Získá se benzyl-6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát ve výtěžku 65 procent.

⁴H-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm):

1.46 (s, 9H),

1,6 (s, 3H),

3.78 (s, 6H),

4,38 (s, 1H), , 5,16 (s, 2H),

5.5 až 6,1 (m, 4H),

6,53 (d, 2H),

7,1 až 7,43 (m, 1H),

7.3 (s, 5H).

K 3,5 g (5,7 mmolu) tohoto benzylesteru v 50 ml ethylacetátu se přidá 2,5 g lO^iO/o paládia na uhlí jako katalyzátoru a směs se 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 0,352 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se k filtrátu přidá ekvimolární množství natrium-2-ethylhexanoátu v ethylacetátu. Vzniklá sodná sůl se vysráží ethylesterem a odfiltruje se.. Získá se 1,95 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR (D2O, hodnoty <5 v ppm):

1,33 (s, 6H),

1,42 (s, 3H),

1.6 (s, 3H),

3.73 (s, 6H),

4.4 až 4,8 (signál HOD),

5.5 až 5,8 (m, 2H),

6.78 (dd, 2H),

6.6 (d, 2H),

7,13 až 7,46 (m, 1H).

IČ (KBr-technika): 1787 cm'¹.

Příklad 17

Postup popsaný v předcházejícím příkladu se opakuje za použití natrium-6- (2,6-dimethoxybenzamido Jpenicilanátu a benzyl-chlormethyl-glutarátu v množství 2,2 mmolu. V kvantitativním výtěžku se získá olejvoitý benzyl-6-( 2,6-dimethoxybenzamido jpenicilanoyloxymethyl-glutarát.

H-i-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm):

1.48 (s, 3H),

1,61 (s, 3H),

1.7 až 2,2 (m, 2H),

2,2 až 2,62 (m, 4H),

3.8 (s, 6H),

4,38 (s, 1H).

Příklad 18

Chlormethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarát

Roztok 3,9 g (0,0084 molu) benzyl-l,l-dioxopemicilanoyloxymsthyl-glutarátu v 50 ml tetrahydrofuranu se v přítomnosti 3,0 g 10% paládia na uhlí hydrogenuje v Parrově hydrogenačním aparátu za tlaku vodíku 0,35.2 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrační koláč se promyje tetrahydrofuranem a filtrát se zahustí ve vakuu na 3,5 g viskózního oleje. Tento olejovitý materiál se rozpustí ve 25 ml chloroformu, roztok se převrství 10 ml vody a směs se za míchání zalkalizuje přidáním 40'% tetrabutylamoniumhydroxidu na pH 8,0. Chloroformová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 30 ml chloroformu. Spojené chloroformové vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 5,9 g olejovitého materiálu, který se rozpustí ve 35 ml jodchlormethanu a 15 hodin se míchá. Po zahuštění ve vakuu a chromatografií odparku na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla se získá 0,20 g ('6 %) sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty <5 v ppm):

1,44 (s, 3H),

1.63 (s, 3H),

1.82 až 2,2 (m, 2H),

2,26 až '2,7 (m, 4H),

3.48 (d, 2H),

4,43 (s, 1H),

4.63 (t, 1H),

5,72 (s, 2H),

5.83 (AB kvartet, 2H).

Příklad 19

6-[ D- (2-amino-2-f enylacetamido) ] penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarát-hydrochlorid [VIII, R⁴ = H, Q^{1 * *} = NH2, A = [CH2)3]

K roztoku 0,2 g (0,0005 molu) chlormethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutatarátu ve 2 ml acetonu se za míchání přidá 0,323 g (0,0005 molu) tetrabutylamonium-6-[D-[2-(l-methyl-2-methoxykarbO‘nylvinylamino)-2-f enylacetamido] Jpenicilanátu. Po

23S8S7 dvacetihodinovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu, který se vymývá směsí ethylacetátu a hexanu (7 : : 3). Získá se 0,13 g olejovitého materiálu, který se rozpustí v 15 ml acetonu, k roztoku se přidají nejprve 2 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, pak dalších 5 ml vody a směs o pH 1,2 se 30 minut míchá. Aceton se odpaří ve vakuu, vodný zbytek se promyje dvakrát vždy 30 ml ethyletheru, zfiltruje se a podrobí lyoíilizaci. Získá se 0,12 g (75 % vztaženo na enaminj příslušného hydrochloridu.

P ř í k 1 a d 20

Jodinetliyl-l,l-dioxopeniciianoyloxymethyl-dimethylmalonát

A. Chlormethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát K roztoku 10 g (0,025 molu] natrium-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonátu ve 25 ml vody se přidá nejprve 150 ml chloroformu a pak 8,5 g (0,025 molu] tetrabutylamonium-hydrogensulfátu. Vodná vrstva se za míchání upraví přidáním hydrogenuhličitanu sodného na pH 7,5, chloroformová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje jednou 100 ml chloroformu. Spojené chloroformové vrstvy se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 19,5 g viskosního olejovitého materiálu, který stále ještě obsahuje chloroform. Tento olejovitý materiál se rozpustí v 95 ml chlorjodmethanu, roztok se přes noc míchá, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 300 g silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 7,4 g (70· °/o) žádaného chlormethylesteru ve formě oleje.

¹H-NMR (CDCb, hodnoty 5 v ppm):

1,43 (s, 3H),

1.5 (s, 6H),

1.6 (s, 3H),

3,45 (d, 2H),

4,38 (s, 1H),

4.6 (t, 1H),

5,68 (s, 2H),

5,8 (AB kvartet, 2H).

Β. K roztoku 7,4 g (0,0156 molu) chlormethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonátu v 50 ml acetonu se přidá 11,74 g (0,078 molu) jodidu sodného a výsledný roztok se 20 hodin míchá. Po zahuštění ve vakuu se získá mazlavý produkt, který se roztřepe mezi 50 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se oddělí, organická vrstva se promyje 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na žlutý olejovitý zbytek, který chromatografií na 150 g silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla poskytne 8,3 g (100 °/oj žádaného jodmethylesteru ve formě čirého viskosního oleje.

¹H-NMR (CDCb, hodnoty ó v ppm):

1,48 (s, 3H),

1,52 (s, 6H),

1.65 (s, 3H),

3,46 (d, 2H),

4,45 (s, 1H),

4.65 (t, 1H),

5,83 (AB kvartet, 2H),

5,93 (s, 2H).

IČ (v substanci): 1810 — 1735 cm'¹.

C. Shora popsané postupy se opakují s tím, že se jako výchozí látky použijí zbývající sodné nebo draselné soli připravené v příkladu 4. Získají se následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci \o_zch_zo<^

O

ve kterém

A má význam jako v příkladu 4, a

X představuje chlor nebo jod.

Příklad 21

6-jD- [ 2-amino-2- (p-hydroxyfenyl) acetamido ] [penicilanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát-hydrochlorid [VIII, R⁴ = OH, Ql = NH2, A = (CH3)zC]

A. 6-{D-[ 2-( l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino )-2- (p-chlorf enyl j acetamido ]Jpenicilanoyloxymethyl-l,l-dloxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalOnát

K směsi 1,83 g (0,0026 molu) tetrabutylanionium-6-{D-[ 2-(l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino) -2- (p-hydroxyf enyl) acetamidojjpenicilanátu a 1,35 g (0,0026 molu) jodmethyl-l,l-dloxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmaloinátu se přidá 10 ml dimethylformamidu. Po patnáctiminutovém míchání se roztok zředí 100 ml ethylacetátu, promyje se 25 ml roztoku chloridu sodného, třikrát vždy 25 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se na pěnovitý zbytek, který se vyjme ethylacetátem a chromatografuje se na 100 g silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 1,2 (54 %) produktu chráněného enaminovým seskupením.

¹H-NMR (CDCb, hodnoty <$ v ppm):

1.4 až 1,,66 (m, 18H),

1,96 (s, 3H),

3,45 (d, 2H),

3,66 (s, 3H),

4,46 (s, ÍH),

4.5 (s, ÍH),

4,56 až 4,73 (m, 2H),

5,02 (d, ÍH),

5,43 až 5,98 (m, 6H),

6,7 (d, 2H),

7,13 (d, 2H).

IČ (nujol):

1810 — 1725 cnr¹ (široký pás).

B. 1,2 g shora připraveného- enaminu se rozpustí ve 30 ml acetonu a k roztoku se přidá 14 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Po 20' minutách se aceton odpaří ve vakuu a vodný zbytek se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethyletheru a 30 ml ethylacetátu. Po lyofilizaci vodné fáze se získá 0,8 g (72 %) hydrochloridu uvedeného v názvu.

^JH-NMR (DMSO-de, hodnoty 5 v ppm):

1,42 (šs, 12H),

1,53 (s, 6H),

3,05 až 3,9 (m, 2H),

4,36 (s, ÍH),

4,48 (s, ÍH),

4,83 až 5,26 (m, 2H),

5,26 až 6,0 (m, 6H), ' 6,73 (d, 2H),

7,23 (d, 2H).

IČ (nujol):

1815 — 1725 cm¹ (široký pás).

Příklad 22

6-{D- [ 2-amino-2- (p-acetoxyf enyl jacetamido]ipenicilanoylo,xymethyl-l,ldioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát (VIII, R* = CH3COO, Q¹ = NH2, A = = (CH₃)2C)

A. 6-;D-[2-(l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino )-2-( p-acetoxyf enyl) acetamido]jpenicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát

2,55 g (0,003 molu) 6-jD-[2-(l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino )-2-( p-hydroxyfeinyl).acetamido)5penicilanoyloxymethyl-1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonátu, připraveného postupem popsaným, v části A příkladu 21 a 0,366 g (0,003 molu) 4-dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 0,28 ml (0,003 molu) acetanhydridu. Reakční roztok se 25 minut míchá, pak se zředí na objem 100 ml, promyje se 30 ml vody a 30 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 2,1 g (78 °/o) žlutého pěnovitého produk tu.

Hl-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm):

1.46 (s, 3H),

1,52 (s, 9H),

1,56 (s, 3H),

1,64 (s, 3H),

1,92 (s, 3I-I),

2,33 (s, 3H),

3,48 (d, 2H),

3,66 (s, 3H),

4.46 (s, 1H),

5 ís 1H1

4’6 až4,76’(m, 2H),

5,13 (d, ÍH),

5.4 až 6,0 (m, 6H),

7,1 (d, 2H),

7,43 (d, 2H).

IČ (nujol): 1810 až 1725 cnr¹.

B. 2,1 pěnovitého produktu připraveného výše v části A se rozpustí v 50 ml acetonu a k roztoku se přidá 23 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Po dvacetiminutovém míchání se aceton odpaří ve vakuu, vodná vrstva se promyje dvakrát vždy 30 ml ethyletheru, zfiltruje se přes infusoriovou hlinku a lyofilizuje se. Získá se 1,77 g (71 %) hydrochloridu uvedeného v názvu.

¹H-NMR (DMSQ-dg, hodnoty ό' v ppm):

1.23 až 1,64 (m, 18H),

2,26 (s, 3H),

3,0 až 3,9 (m, 2H),

4,36 (s, 1H],

4,46 (s, lil),

5,0 až 5,23 (m, 2H),

5.23 až 5,96 (m, 6H),

7,1 (d, 2H),

7.5 (d, 2H).

Příklad 23

A. Opakováním postupu popsaného v části A příkladu 22 se stejnými množstvími reakčních složek (3 mmolů), ale za použití pivaloylchloridu namísto acetanhydridu se získá surový produkt, který se vyčistí chromatografií na 100- g silikagelu, za použití směsi methyleinchloridu a ethylacetátu (60:40 objem/objem) jako- elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt se získá 2,3 g (82 %) bezbarvého pěnovitého 6-{D-[ 2-( l-methyl-ž-methoxykarbonylvinylamino) -2- (p-pivaloyloxyf enyl) acetamido ] {penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilano-yloxymethyl-diinethylmalonátu.

Hl-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm):

1,3 až 1,7 (m, 27H),

1,93 (s, 3H),

3,48 (d, 2H1,

3,68 (s, 3-H),

4,48 (s, III],

4,51 (s, 1H),

4,6 až 4,73 [rn, 2H),

5.13 (d, 1H),

5,46 až 6,03 (m, 6H),

7,1 (d, 2H],'

7.43 (d, 2.H).

IČ (nujol): 1820 — 1710 cm'1.

Β. K 2,2 g (2,35 mmolu) enaminu získaného v části A, ve 30 ml acetonu se přidá 24 mililitrů 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Směs se 5 minut míchá .při teplotě místnosti, pak se aceton odpaří ve vakuu a vodný zbytek se promyje třikrát vždy 50 ml ethyletheru. Zbylý ether se z vodné vrstvy odstraní odpařením ve vakuu. Vodný roztok se vyčeří filtrací a lyofilizuje se, čímž se získá 1,61 g (80 %) 6-{D-[2-amino-2-(p-piv.aloyloxyfenyl)acetamido |}penicilanoyloxymethyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát-hydrochlorldu.

1H-NMR (DMSO-dis, hodnoty δ v ppmj:

1,16 až 1,66 (m, 27H),

3,03 až 3,93 (m, 2H),

4.43 (s, 1H),

4,53 (s, 1H),

5,02 až 5,26 (m, 2H),

5,33 až 6,03 (s, 6H),

7.13 (d, 2H),

7,63 (d, 2H).

IČ (nujol):

1820 — 1725 cm¹ (široký pás).

C. Opakováním postupu popsaného v části A, za použití smíšeného anhydridu kyseliny mravenčí a kyseliny octové jako acylačního činidla, a odštěpením chránicí skupiny shora popsaným, způsobem, se získá 6-{D- [ 2-amino-2- (p-f ormyloxyf enyl) ac e tamido ] jpenicllanoyloxymethyl-l,l-diox^!openicilanoyloxymethyl-dimethylmalonát-hydrochlorid.

Příklad 24

Benzy 1-6-jD- [ 2- (l-methyl-2-methoxykarbonylviny lamino )-2-fenylacetamido ]}penicilanoyloxymethyl-glutarát

1. Benzyl-chlormeťhyl-glutarát

Směs 1,5 g (3,75 mmolu j tetrabutylamonium-benzyl-glutarátu a 20 ml chlorjodmethanu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu na vlskosní olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se vyjme 20 ml ethylacetátu a 30 ml hexanu, filtrací se zbaví tetrabutylamoniumjodidu, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na 75 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu 70 : 30 objemově] jako elučního činidla. Každých 0,7 minuty se odebírají frakce o objemu 15 mililitrů. Frakce obsahující žádaný produkt (frakce č. 8 až lij se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,55 g (62,5 %) produktu.

2. Směs 0,55 g (2 mmolyj benzyl-chlormethyl-glutarátu, 1,37 g (2 mmoly) tetrabutylamonium-6-jD- [ 2- (l-methyl-2-methoxykarbonylvinylamino j-2-fenylacetamidojjpenicilanátu a 20 ml acetonu se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se aceton odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (60 : 40 objemově) jako elučního činidla. Získá se 1,2 g (88 %) produktu ve formě oleje.

41-NMR (CDCb, hodnoty 5 v ppm):

1,45 (s, 3H),

1,53 (s, 3H),

1,9 (s, 3H),

1,8 až 2,2 (m, 2H),

2,22 až 2,62 (m, 4H),

3,64 (s, 3H),

4.4 (s, 1H),

4,62 (s, 1H),

5,05 až 5,22 (s, 3H),

5.4 až 5,73 (m, 2H),

5,78 (s, 2H),

6,84 (d, 1H),

7.3 (s, 5H),

7,34 (s, 5H),

9.3 (s, 1H).

Příklad 25

Krystalické kyseliny obecného vzorce V, v němž R¹ = H

A. 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarová kyselina

Benzyl-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-glutarát se podrobí hydrogenolýze za použití postupu popsaného v příkladu 4A. Po odpaření ethylacetátu z filtrátu se olejovitý zbytek vyjme isopropanolem, směs se 60 minut míchá při teplotě 22 ^CC a pak se nechá přes noc stát při teplotě 50 °C. Vzniklý pevný materiál se vyjme isopropanolem, po odfiltrování se promyje studeným isopropanolem a pak hexanem. Výsledná krystalická 1,1-dioxopenicilanoyloxymethylglutaroivá kyselina se vysuší ve vakuu při teplotě místnosti. Produkt tající při 76 až 78 °C rezultuje ve výtěžku 63 %.

B. 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonová kyselina

K roztoku 10 g natrium-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-dimethylmalonátu ve 100 ml ethylacetátu se přidá 23 ml IN kyseliny chlorovodíkové v 50 ml vody. Směs se promíchá, pak se nechá stát, organická vrstva se oddělí, vysuší se, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 400 g silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a acetonu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, rozpouštědlo se odpaří, viskosní olejovitý zbytek se rozpustí v ethyletheru, roztok se filtrací zbaví nerozpustných podílů a filtrát se odpaří na olejovitý zbytek, který po poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou zkrystaluje. Získá se 7,2 g bílého krystalického produktu o teplotě tání 121 až 123 °C.

Analýza: pro· C14H.1.9O9NS vypočteno:

44,56 % C, 5,07 % H, 3,71 % N, nalezeno:

44,13 % C, 5,19 % H, 3,65 % N.

Příprava A

Dibenzyl-dimethylmalonát

Do 75 ml vody obsahující 4,0 g hydroxidu sodného se při teplotě 0 °C vnese 17,0 g (0,05 molu) tetrabutylamonium-hydrogensulfátu, směs se 15 minut míchá, nechá se ohřát a přidá se k ní 100 ml chloroformu obsahujícího’ 14,2 g (0,05 molu) dibenzyl-malonátu a 6,6 ml (0,10 molu] methyljodidu. Směs, která má zpočátku pH vyšší než .12, se 30 minut míchá, po kteréžto době má pH cca 8. V míchání se pokračuje ještě 10 minut, pak se organická fáze oddělí a přidá se k ní dalších 4,0 g hydroxidu sodného, 17,0 g tetrabutylamonium-hydrogensulfátu v 75 ml vody a 6,6 g methyljodidu. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se chloroformová vrstva oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Olejovitý zbytek se trituruje s 500 ml ethyletheru, pevný materiál se odfiltruje, důkladně se promyje etherem a filtrát spolu s promývacími kapalinami se odpaří. Získá se 15,0 g (96 %) produktu identifikovaného ¹H-NMR spektrem.

Příprava B

Benzylpoloester dimethylmalonové kyseliny

K 15,0 g dibenzyl-dimethylmalonátu v 75 mililitrech benzylalkoholu se přidá roztok 3,12 g (48 mmolů) 85%. hydroxidu draselného· v 75 ml benzylalkoholu. Výsledný roztok se 60 hodin míchá, pak se k němu přidá 1,5 litru ethyletheru a směs se extrahuje dvakrát vždy 100 ml vody. Spojené vodné vrstvy se promyjí 100 ml etheru, k vodné vrstvě se přidá 100 ml ethyletheru a směs se 6 N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2,5. Etherická vrstva se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje etherem. Etherické extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 8,6 g (81%) produktu ve formě bezbarvého oleje, který má při chromatografii na tenké vrstvě v rozpouštědlovém systému hexan—ethylacetát 2 : 1 Rf = 0,1. Struktura produktu byla ověřena ¹H-NMR spektroskopií.

Příprava C

Chlormethyl-penicilanát 1,1 dioxid

K směsi. 4,66 g 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny, 50 ml dichlormethanu a 35 ml vody se přidává 40*% vodný tetrabutylamoniumhydroxid až k dosažení pH 6,0. Dichlormethanová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml čerstvého dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 10,1 g tetrabutylamoniové soli 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.

Shora získaný tetrabutylamonium-penicilanát-l,l-dioxid se vnese do 50 ml chlorjodmethanu a reakční směs se .přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se ve vakuu zahustí na poloviční objem a chromatografuje se na 200 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Každých 30 sekund se odebírá frakce o objemu 12 ml. Frakce č. 41 až 73 se spojí a zahustí se k suchu, čímž se získá

3,2 g sloučeniny uvedené v názvu.

NMR (CDCI3, hodnoty δ v opm):

1.5 (s, 3H),

1,66 (s, 3H),

3,42 (d, 2H),

4,38 (s, 1H),

4.6 (t, 1H),

5.7 (dd, 2H).

P ř í p r a v a D

Jodmethyl-penicilinát-l,ldiO'Xid

K roztoku 7,9 g chlormethyl-penicilanát-1,1-dioxidu ve 100 ml suchého acetonu se v dusíkové atmosféře přidá 21,0 g jodidu sodného, reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu a 150 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje čerstvým ethylacetátem. Organické podíly se spojí, promyjí se jednou 500 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo, se odpaří. Získá se 10,5 g produktu uvedeného v názvu, o teplotě tání 100 až 102 °C.

NMR (CDCI3, hodnoty δ v ppm):

1,55 (s, 3H),

1,68 (s, 3H),

3,5 (d, 2H),

4,4 (s, IHj,

4,65 (t,lH),

6,0 (dd, 2H).

238867

P ř í p i’ a v a E

Příprava G

Tetrabutylamonium-6- [ 2-benzyloxykarbonylamino-2- (4-hydr oxyf enyl) acetamido] penicilanát

K intenzívně míchané směsi 1,0 g 6 [2-benzyloxykarbonylarnino-2- (4-hydroxyfenyljacetamido jpenicilanové kyseliny, 30 mililitrů dichlormethanu a 20 ml vody se přidává 40% vodný tetrabutylamoniumhydroxid až k dosažení pH 8,0. V míchání při pH 8,0 se pokračuje ještě 30 minut, načež se vrstvy oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem, spojené dichlormethanové fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu.

NMR (DMSO-di;, hodnoty δ v ppm):

0,70 až 1,80 (m, 3'4H),

2,90 až 3,50 (m, 8H),

3,93 (s, 1H),

5,10 (s, 2H),

5,23 až 5,50· (m, 3H),

6.76 (d, 2H),

7,20 (d, 2H),

7,40 (s, 5H),

7.76 (d, 1H),

8,6 (d, 1H).

Příprava F

Chlormethyl-6-[D-(2-azido-2-femylacetamido) j penicilanát

Roztok 12,0 g (0,03 molu) sodné soli 6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido) jpenicilanové kyseliny ve 25 ml vody se smísí se 100 ml methylenchloridu a 10,17 g (0,03 molu) tetrabutylamonium-hydrogensLilfátu. Směs mající pH 3,0 se hydrogenuhličitanem sodným upraví na pH 7,5, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se trituruje s 300 ml ethylacetátu, směs se zfiltruje, filtrační koláč se promyje nejprve ethylacetátem a pak ethyletherem, a vysuší se pod dusíkem. Získá se 16,5 g (89 %) tetrabutylamoniové soli.

12,32 g (0,02 molu) shora připravené soli se smísí se 70 ml chlorjodmethanu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí k suchu a zbytek se vyčistí chromatografií na 600 g silikagelu, za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 8,1 g (95 %) žádaného chlormeíhylesteru ve formě nažloutlého' viskosního oleje.

Analogickým způsobem se připraví chlormethyl-6- [ 2-azido-2- (p-hydroxyf enyl) acetamido) penicilanát.

Jodmethyl-6- [ D- (2-azido-2-f enylacetamido) (penicilanát

V uzavřené baňce se smísí 1,27 g (3 mmoly) chlormethyl-6- [ D- (2-azido-2-f enylacetamido) Jpenicilamátu, 20 ml acetonu a 2,25 g (15 mmolů) jodidu sodného. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, výsledná suspenze se zahustí, zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu, promyje se třikrát vždy 30 ml vody a jednou 30 ml roztoku chloridu sod• ného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Světle žlutý pěnovitý zbytek se vyčistí chromatografií na 75 g silikagelu, za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a hexanu jako· elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 20 ml. Frakce č. 11 až 15 se spojí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 1,18 g (76 %) žádaného produktu ve formě světle žluté pryskyřice.

Příprava H

Benzylchlormethyladipát

Do 350 ml bromchlormethanu, ochlazeného na 0^cC, se přidá 67 g (0,14 molu) tetrabutylamoniové soli benzylpoloesteru kyseliny adipové, směs se přes noc míchá při teplotě 0 °C, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti. Nadbytek bromchlormethanu se odpaří ive vakuu, k zbytku se přidá 400 ml ethyletheru a směs se míchá, přičemž se z ní vysráží krystaly tetrabutylamoniumbromidu. Tyto krystaly se odfiltrují, promyjí se etherem, 1 hodinu se míchají se 300 ml ethylacetátu, znovu se odfiltrují a promyjí se ethylacetátem. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na 1 kg silikagelu, za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 19,1 g (48 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Ή-NMR (CDCb, hodnoty δ v ppm):

1,58 až 1,9 (m, 4H),

2,2 až 2,62 (m, 4H),

5,13 (s, 2H),

5,68 (s, 2H),

7,38 (s, 5H).

Analogickým způsobem se připraví i zbývající benzylchlormethylestery obecného vzorce

O O

CeHsCHzOC—A—COCH2CI ve kterém

A má význam definwaný výše v příkladech.

Příprava I

Sulfon 6a-hydroxymethylpenicilanové kyseliny

A. Benzyl-6-bro.m-6-hydroxy-methylpenicilanát

Roztok 44,9 g benzyl-6,6-dibrompenicilanátu v 600 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na —78 °C a v inertní atmosféře se k němu za intenzivního míchání a udržování teploty na —‘60 ^C'C přikape 56,4 ml terc.butylmagnesiumchloridu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě —78 °C se k výslednému roztoku přidává plynný formaldehyd v proudu dusíku tak dlouho, až se do směsi uvede 5 molekvivalentů formaldehydu. Reakce se přeruší při teplotě —78 °C‘ tak, že se k směsi během 25 minut přikape 5,7 ml kyseliny octové. Reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Ke zbytku se přidá 200 ml vody a 200 ml ethylacetétu, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu, extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, postupně se promyjí 200 ml vody, 200 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 mililitrů vody, a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 38,2 g žádaného produktu, epimerního na Ce.

B. Benzyl-6-brom-6-hydroxymethyl-penicilanát-sulfon

K roztoku 500 mg benzyl-6-brom-6-hydroxymethylpenicilanátu ve 30 ml methylenchloridu, chlazenému v ledu na 0 až 5 °C, se během 20 minut po částech přidá 633 mg 85-% kyseliny m-chlorperbenzoové. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zhruba 40 hodin se míchá, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozmíchá s vodou a ethylacetétem. Hodnota pH směsi se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7,4, organická fáze se oddělí a přidá se k ní 30 ml čerstvé vody. Hodnota pH směsi se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 8,2, ethylacetáto-vá vrstva se oddělí a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který se získá ve výtěžku 500 mg.

C. Sulfon 6a-hydroxymethylpemicilanové kyseliny

Suspenze 500 mg 5% paládia na uhlí a 500 mg benzyl-6-brom-6-hydroxymethylpenicilanát-sulfonu ve 200 ml 50% vodného methanolu se 20 minut třepe ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,34 MPa, pak se přidá dalších 500 mg čerstvého katalyzátoru a tlak vodíku se upraví na 0,3-6 MPa. Po jednohodino-vém třepání se katalyzátor odfiltruje a methanol se odpaří ve vakuu. Hodnota pH zbyléh-o roztoku se upraví na 8,0 a roztok se extrahuje ethylacetétem. Vodná vrstva se okyselí na pH 2 [za použití 6 N kyseliny chlorovodíkové] a produkt se extrahuje ethylacetétem. Po odpaření rozpouštědla se získá 100 mg žádaného produktu, který po krystalizací ze směsi chloroformu a ethylacetétu, obsahující kapku dimethylsulfoxidu, taje za rozkladu při 211 až 212° Celsia.

NMR (100 MHz, DMSO-de, hodnoty δ v ppm):

4,93 (d, 1H, J = 2 Hz),

4,27 (s, 1H),

3,76 (m, 3H),

1,5 (s, 3H),

1,4 (s, 3H).

Příprava J

Benzyl-ea-hrom-ejS-thenzyloxykarbonylaminomethyl) penicilanát a 6,«-brom-6a- (benzyloxykarbonylaminomethyl )penicilanát

K roztoku 108,73 g (0,242 molu) benzyl-6,6 dibrompenicilanátu v 600 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na —78 ^QC, se přidá 83,5 ml 2,9 M etherického roztoku methylmagnesiumbromidu. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě —78 °C se během 10 minut přidá roztok 27 g (0,121 molu) benzyloxykarboxamidomethylacetátu ve 200 mililitrech suchého tetrahydrofuranu. Po hodinovém míchání při teplotě —78°C se reakce přeruší přidáním 14,52 ml kyseliny octové. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a těkavé podíly se odpaří ve vakuu při teplotě pod 35 ^C’C. K rozpuštění zbytku se přidá ethylacetát, roztok se promyje 100 ml vody, 100- ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 113 g olejovitého produktu, který se chromatografuje na sloupci 1,2 kg silikagelu. Sloupec se vymývá nejprve 6 litry směsi stejných dílů hexanu a chloroformu, a pak chloroformem. Prvních 6 litrů eluátu se odloží a další eluát se odebírá ve formě frakcí o objemu 25 ml. Frakce č. 181 a,ž 190 se zahustí a zbytek se podrobí protonové nukleární magnetické resonanční spektroskopii, podle které obsahuje benzy-1-6a-brom-6(3-( benzyloxykarbonylaminomethyl) penicilanát.

NMR (CDCb, tetramethylsilan, hodnoty δ v ppm):

1,37 ( 3H, s),

1,57 (3H, s),

3,8-6 (2H, d. J = 6 Hz).

4,42 (1H, s),

5,06 (2H, s),

5,12 (211. s).

5,52 (1H, s),

7,25 (ÍOH, s).

Frakce č. 201 až 249 se zahustí a zbytek se podrobí protonové nukleární magnetické resonanční spektroskopii, která svědčí o přítomnosti benzyl-6/Tbro'm-6a-(benzyloxykarbonylaminomethylj penicilanátu.

NMR (CDCh, tetramethylsilan, hodnoty δ v ppm):

1,3'6 (3H, s),

1,60 (3H, s),

3,90· (2H, d, J = 6,2 Hz),

4.47 (1H, s),

5,07 (2H, s),

5,14 (2H, s),

5,40 (1Ή, t, J = 6,2),

5.47 (1H, s),

7,28 (5H, sj,

7,30· (5H, s).

Odparky z frakcí č. 171 až 240 se spojí, čímž se získá 22 g pěnovitého materiálu používaného v následujícím pokusu.

Příprava K

Benzyl-6/l-(benzyloxykarbonylaminomethyl jpenlcilanát

K roztoku 22 g (0,0413 molu) produktů uvedených v názvu přípravy J (směs epimerůj ve 100 ml benzenu se přidá 32,7 ml (0,124 molu) tri-n-butylcínhydridu. Směs se pod dusíkem 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek, který se čtyřikrát trituruje vždy se 100 ml hexanu. Zbylý viskosní olej se vyjme 70 ml etheru, z něhož během 1 hodiny vykrystaluje sloučenina uvedená v názvu. Ve dvou podílech se získá celkem 8,1 g produktu.

NMR (CDCh, tetramethylsilan, hodnoty δ v ppmj:

1,37 (3H, sj,

1.57 (3H, s),

3.58 (3H, m),

4,34 (1H, s),

5,04 (2'H, sj,

5,12 (2H, s),

5,33 (1H, d, J = 4 Hz),

7,32 (10H, s).

Benzyl-6a- (benzyloxykarbonylaminomethylj-penicilanát se izoluje zahuštěním matečných louhů a chromatografií.

Příprava L

Ια-oxid benzyl-6,3- (benzyloxykarbonylaminomethylJpenicilanátu a

10-oxid benzyl-6/3- (benzyloxykarbonylaminomethyl jpenicilanátu

K roztoku 4,54 g (0,01 molu) produktu uvedeného v názvu předcházející přípravy v 70 ml ethylacetátu se přidá 2,02 g (0,01 molu] m-chlorperbenzoové kyseliny ve 30 mililitrech ethylacetátu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se promyje jednou 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 50' ml vody, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na viskosní olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se rozpustí v 50 ml etheru a 10 ml chloroformu, a poškrábáním stěn nádoby skleněnou tyčinkou se vyvolá krystalizace α-oxidu uvedeného v názvu. Získá se 2,2 g tohoto produktu o teplotě tání 123 až 124 °C.

NMR (CDCh, tetramethylsilan, hodnoty <5 v ppm):

1.22 (3H, s),

1,51 (3H, s),

3.7 (3H, m),

4.34 (1H, s),

4,63 (1H, d, J = 4 Hz),

5,13 (2H, sj,

5.22 (2H, sj,

5,50 (.1Ή, mj,

7.34 (5H, s),

7,40 (5H, s).

Po zahuštění matečných louhů ve vakuu k suchu se získá 2,5 g /3-oxidu uvedeného v názvu, ve formě viskosního oleje.

NMR (CDCh, tetramethylsilan, hodnoty δ v ppm):

1,05 (3H, sj,

1,60 (3H, s),

3.8 (3H, m),

4,63 (1H, s),

4,73 (1H, d, J = 4 Hz),

5,13 (2H, s),

5.23 (2H, q),

5,70 (1H, m),

7.35 (5H, sj,

7,39 (5H, sj.

Příprava M

Ι,ίί-oxid benzyl-6«-(benzyloxykarbonylaminomethyl jpenicilanátu

K 2,3 g (4,9 .mmolu) ,άί-oxidu uvedeného v názvu předcházejícího příkladu ve 100 ml chloroformu se přidá 0,607 g (4,9 mmolu j l,5-diazabicyklo[ 4,3,0 ]non-5-enu. Směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje dvakrát vždy 50 ml vody, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 2,3 g olejovitého zbytku, který se chromatografuje na sloupci 100 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylaceáttu (4:1) jako elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 20 ml. Frakce č. 41 až 70 se spojí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 0,9 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě viskosního oleje.

NMR (CDGh, tetramethylsilan, hodnoty δ v ppm):

1,03 (3H, s),

1,60 (3H, s),

3,67 (3H, m),

4,46 (1H, s),

4,88 (1H, m),

5,08 (2H, s),

5,17 (2H, q),

5,39 (1H, m),

7,32 (5H, s),

7,37 (51-1, s).

Příprava N

l.ldíoxid benzyl-6/3- (benzyloxykarbonylaminomethyl jpenicilanátu

K roztoku 8,0 g (0,0176 mol) sloučeniny uvedené v názvu přípravy K ve 200 ml ethylacetátu, ochlazenému na 0 až 5 °C, se přidá

10,68 g (0,0528 molu) m-chlorperbenzoové kyseliny. Směs se ohřeje na teplotu místnosti, 6 hodin se míchá, pak se znovu ochladí na 0 až 5 °C a zředí se 50 ml nasyceného roztoku hydrogenslřičitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se nejprve dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak dvakrát vždy 50 ml vody, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na viskosní olejovitý produkt o hmotnosti 8,6 g. Tento olej se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (19:1) jako elučního· činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 25 ml. Frakce č. 44 až 150 se spojí a zahustí se ve vakuu. Získá se 7,6 gramu sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pryskyřičnaté pěny.

NMR (CDCh, tetramethylsilan, hodnoty δ v ppm):

1,25 (3H, s),

1,49 (3H, s),

3,98 (3H, m),

4,45 (1H, s),

4,59 (1H, d, J = 4 Hz),

5,09 (2H, s),

5,19 (2H, q),

5.36 (1H, široký signál),

7.36 (IOH, s).

Příprava O

1,1-dioxid benzyl-6a-(benzyloxykarbonylaminomethyl) penicilanátu

Za použití postupu popsaného v přípravě M se 3,3 g (6,79 mmolu) 1,1-dioxidu uvedeného· v názvu předcházející přípravy převede na 3,1 g surového produktu uvedeného v názvu této přípravy. Tento produkt se vy02 čistí sloupcovou chromatografii na 150 g silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a frakce o· objemu 30 ml. Frakce č. 26 až 37 se spojí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 1,9 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, ve formě viskosního oleje, který stáním zkrystaluje. Krystalický produkt taje při 112 až 113 ^CC.

NMR (CDCh, tetramethylsilan, hodnoty δ v ppm):

1,20 (3H, s),

1,49 (3H, s),

3,65 (3H, m),

4.32 (1H, s),

4.59 (1H, m),

5,07 (2H, s),

5,14 (2H, q),

5,30 (1H, široký signál),

7.32 (10H, s).

Sloučeninu uvedenou v názvu této přípravy lze rovněž získat další oxidací produktu uvedeného v názvu přípravy M nadbytkem m-chlorperbenzoové kyseliny za použití postupu popsaného v přípravě N.

Příprava P .1,1-dioxid 6j3-(aminomethyl)penicilanové kyseliny

Smísí se 1,9 g produktu uvedeného v názvu přípravy N, 40 ml tetrahydrofuranu, 40 mililitrů vody a 1,9 g paládia na uhlí, a směs se 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, z filtrátu se ve vakuu odpaří tetrahydrofuran, vodná vrstva se promyje 30 ml ethylacetátu a lyofilizuje se za vzniku bílého prášku, který triturací s 5 ml vody poskytne první podíl krystalického materiálu o hmotnosti 0,26 g. Druhý podíl o hmotnosti 0,14 g vykrystaluje po· přidání 10 ml acetonu k matečným louhům a třetí podíl o hmotnosti 0,35 g se získá odpařením druhých matečných louhů na objem 2 ml a přidáním 50 ml acetonu. Celkový výtěžek sloučeniny uvedené v názvu činí 0,75 gramu.

NMR (250 MHz, D2O, 2,2-dimethylsilanpentan-5-sulfonát sodný, hodnoty δ v ppm):

1,47 (3H, s),

1.59 (3H, s),

3,74 (2H, m),

4,36 (1H, td, J = 4, 5,5 Hz),

4,45 (1H, s),

5,17 (1H, d, J = 4 Hz).

K získání draselné soli se 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu rozpustí ve 30 ml vody, roztok se ochladí ve vodě s ledem, za intenzivního míchání se k němu. přidá 1 ekvivalent 1N hydroxidu draselného a výsledný roztok se lyofilizuje.

Příprava Q

1,1-dioxid 6 a-(nminomethyljpenicilanové kyseliny

1,7 g produktu uvedeného v názvu přípravy O se převede na sloučeninu uvedenou v- názvu této přípravy za použití postupu popsaného v předcházející přípravě pouze s tím rozdílem, že se krystalický produkt získá přímo¹ po extrakci ethylacetátem zahuštěním ve vakuu. Produkt rezultuje ve výtěžku 0,7 g.

NMR (250 MHz, D2O, 2,2-dimethylsilanpentan-5-sulfonát sodný, hodnoty í v ppm]:

1,44 (3H, s),

1,59 (3H, sj,

3,63 (2H, d, J = 5,5 Hz),

4,07 (1H, td, J - 2, 5,5 Hz],

4,31 (1H, sj,

5,06 (1H, d, J = 2).

K získání hydrochloridu se 0,7 g tohoto produktu rozpustí ve 30 ml vody, k roztoku se přikape ekvivalent zředěné kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se lyofilizuje.

K získání sodné soli se 0,7 g shora uvedeného! produktu rozpustí ve 30 ml vody, při teplotě 0’ až 5 °C se za intenzivního míchání přidá jeden ekvivalent zředěného roztoku hydroxidu sodného a výsledný roztok se lyofilizuje.

Příprava R

1,1-dioxid kalium-2:j3-chlormethyl-2a-methyl-3a-karboxylátu

A. 1-oxid 6a-brompenicilanové kyseliny g (37,5 inmolLij 6«-brompenicilanové kyseliny s N,N‘-dibenzylethylendiaminem [Nátuře, 201, 1124 (1964); J. Org. Chem., 27, 2668 (1962)] se rozpustí ve 330 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °'C, pomalu se k němu přidá 13 ml (156 mmolů) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 10 minut míchá při teplotě 0 až 5 ^&C. Vysrážený hydrochlorid N,N‘-dibenzylethylendiaminu se odfiltruje, promyje se 150· ml methylenchloridu, filtrát spojený s promývacími kapalinami se co možno nejrychleji promyje 60 ml studené vody, 5 minut se míchá, načež se vrstvy oddělí. Organická fáze se zahustí ve vakuu na objem 65 až 80 ml a odparek se za míchání ochladí na 5 °C, načež se k němu za chlazení v ledu při teplotě 15 až 18 °C přidá během 30 minut 13 ml (86,9 mmolu) 4OÍ°/o peroctové kyseliny. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se zfiltruje, filtrační koláč se promyje při teplotě 5°C vodou (10 ml), při teplotě 0 až 5 ^CC methylenchloridem a pak heptanem. Vysušením promytého pevného· materiálu se získá 16,26 g (73 °/o) příslušného bromsulfonu.

B. 1-oxid p-initrobenzyl-6a-brompenicilanátu

K roztoku 12 g (0,04 molu) produktu z části A ve 100 ml acetonu se přidá 7,5 g (0,041 molu) kalium-2-ethylhexanoátu. Vysrážená sůl se odfiltruje, promyje se studeným acetonem a vysuší se na vzduchu. 10 g této draselné soli se rozpustí v 75 ml N,N-dimethylacetamidu, přidá se 7,8 g (0,04 molu) p-mtrobenzylbromidu, směs se 24 hodiny míchá při teplotě 23 °C, pak se zředí 500 mililitry vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, který stáním zkrystaluje. Po· rozmíchání s etherem a odfiltrování se získá 9 g (70 %) žádaného esteru tajícího za rozkladáu při 124 až 125° Celsia.

C. p-nitrobenzyl-2_j3-chlormethyl-2a-methyl-6-brompenam-3«-karboxylát

Roztok 5 g (0,012 molu) shora připraveného esteru ve 120 ml bezvodého· dioxanu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným, chladičem s 1, 5 g (0,012 molu] chinolinu a 1,6 g (0,012 molu) benzoylchloridu. Směs se zředí 600 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se promyjí 5% roztoem hydrogenuhličitanu sodného, 5% roztokem kyseliny fosforečné a nakonec vodou. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, rozpouštědlo se odpaří, olejovitý zbytek se promyje ethyletherem a studeným toluenem. Získá se 3,5 g krystalického produktu tajícího za rozkladu při 130 až 135 °C.

D. 1-oxid p-nitrobenzyl-2i(3-chlormethyl-2a-methyl-6-brompenam-3a-karboxylátu

K roztoku 1 g (0,0022 molu] produktu z části C v 50· ml methylenchloridu se přidá 473 mg (0,0022 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny a výsledný roztok se 3 hodiny míchá při teplotě 23 °C. Reakční roztok se odpařením rozpouštědla zahustí na objem 20 ml, koncentrát se zředí 50 ml heptanů a rozpouštědlo se oddekantuje. Zbytek poskytne po rozmíchání v ethyletheru 250 mg (24%) krystalického produktu tajícího za rozkladu při 136 až 137 °C.

Ε. K roztoku 7 g (0,015 molu) produktu z části D ve 150 ml ethylacetátu se přidá suspenze 4 g 30'% palédia na infusoriové hlince a 2,8 g hydrogenuhličitanu sodného ve 150 ml vody. Směs se hydrogenuje 3 hodiny za tlaku 0,352 MPa, pak se zfiltruje, vodný filtrát se oddělí a přidá se k němu 1,5 g manganistanu draselného v 50 ml vody. Směs se 1 hodinu míchá, pak se k ní přidá 250 mg hydrogensiřičitanu sodného a výsledná směs se zfiltruje. Filtrát se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a lyofilizuje se. Získá se amorf65

ES ní prášek, který se extrahuje ethylacetátem, extrakty se zahustí na objem 20 ml a koncentrát se zředí 100 ml heptanu, čímž se vysráží pevný 1,1-dioxid 2j3-chlormethyl-2a-methylpenam-3a-karboxylové kyseliny. Produkt se odfiltruje, rozpustí se v acetonu, k roztoku se přidá pevná draselná sůl 2-ethylhexanové kyseliny a vysrážené krystalická sloučenina uvedená v názvu se odfiltruje. Získá se 170 mg žádaného produktu tajícího za rozkladu při 140 °C.

Analýza: pro CeHrCIKNOsS . 2 HzO vypočteno:

28,27 % C, 3,24 % H, 4,12 % N, nalezeno:

28,27 % C, 3,69 % H, 3,84 % N.

tH-NMR (D2O, hodnoty δ v ppm):

1,68 (s, 3H),

3.2 až 3,9 (m, J cca 2 Hz, J cca 4 Hz, J cca 6 Hz, 2H),

4,0 až 4,4 (m, 2H),

4.3 (s, 1H),

5,02 (dd, J cca 4 Hz, J cca 2 Hz, 1H).

Claims

1. Způsob výroby antibakteriálně účinných

1,1-alkandiol-dikarboxylátů obecného vzorce I /?COCH^OC=O

0 y*

R^COCH^OC^O o <^l! ve kterém

A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, isopropylidenovou skupinu, cyklohexylemovou skupinu nebo fenylenovou skupinu, n má hodnotu 0 nebo 1,

R a Rt jsou rozdílné a R znamená zbytek R_P nebo R_b, přičemž má-li n hodnotu 0, znamená Rt atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, zbytek vzorce CH2CI, CH2I nebo tetrabutylamoniovou skupinu, a má-li n hodnotu 1, znamená R¹ zbytek R_P nebo R_b,

R_P představuje zbytek obecného vzorce kde

R² znamená atom vodíku, skupinu kde

Q¹ znamená atom vodíku, aminoskupinu, skupinu N3, benzyloxykarbonylaminoskupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupinu nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu a

Rt představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce R⁵C6H4COO, v němž R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru či bromu nebo kyanoskupinu, a

R_B představuje zbytek vzorce kde

X¹ představuje atom vodíku, skupinu CH2OH, CH2NH2 nebo CH2NHCOOCH2C6H5, a jejich farmaceuticky upotřebitelných kationických solí nebo adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců iCeHsOCHžCO nebo

ROOOM a

XCH2OC=O \

A

R¹(COCH2)_i1OC=O

II □

ce I, ve kterém R² představuje zbytek obecného vzorce v nichž n, A, R a R¹ mají shora uvedený význam,

M znamená kationt tvořící sůl s karboxylovou skupinou a

X představuje odštěpitelnou skupinu, jako chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu nebo· p-toluensulfonyloxyskupinu, podrobí vzájemné reakci v přítomnosti polárního organického rozpouštědla, s výhodou Ν,Ν-dimethylformamidu, ethylacetátu, dichlormethanu či acetonu, při teplotě od 0 do 80 °C, s výhodou od 25 do 50 °C, načež se v· případě, že zbytek R nebo R¹ obsahuje substituent vybraný ze skupiny zahrnující azidoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo l-methyl-2-methoxykarbonylvinylaminoskupinu, převede se tento substituent o sobě známým způsobem na aminoskupinu, a výsledný produkt se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou kationickou sůl nebo na adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku, sodík, draslík nebo tetrabutylamoniový zbytek a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém· n má hodnotu 1, jeden ze symbolů R a R¹ představuje zbytek R_B a druhý zbytek R_P a A má shora uvedený význam.

4. Způsob podle bodu 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorkde

R⁴ a Q¹ mají shora uvedený význam, a R_B znamená zbytek vzorce a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.

5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin podle bodu 4, v nichž R⁴ představuje atom vodíku nebo· hydroxylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.

6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin podle bodu 5, v nichž R⁴ znamená atom vodíku a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.