JPH0592979A - ペネム化合物 - Google Patents
ペネム化合物Info
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- JPH0592979A JPH0592979A JP3238324A JP23832491A JPH0592979A JP H0592979 A JPH0592979 A JP H0592979A JP 3238324 A JP3238324 A JP 3238324A JP 23832491 A JP23832491 A JP 23832491A JP H0592979 A JPH0592979 A JP H0592979A
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- pyridyl
- thia
- azabicyclo
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Abstract
(57)【要約】
【目的】優れた経口用新規ペネム化合物、その剤及び有
用な原料の提供。 【構成】式 【化１】 [式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を、 Ｒ2はα
位で分枝したアルキル基または環状アルキル基を示
す。]で表わされる化合物、その塩、剤及びその有用な
合成原料の（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸カリウムの結晶。
用な原料の提供。 【構成】式 【化１】 [式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を、 Ｒ2はα
位で分枝したアルキル基または環状アルキル基を示
す。]で表わされる化合物、その塩、剤及びその有用な
合成原料の（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸カリウムの結晶。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬用の抗菌化合物とし
て有用なペネム化合物及びその有用な合成原料に関す
る。
て有用なペネム化合物及びその有用な合成原料に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】特開昭６２−２６３１８３号には、ある
種の２−ピリジル−ペネム化合物である、式：
種の２−ピリジル−ペネム化合物である、式：
【化２】 で表わされる(＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒド
ロキシエチル]−３−(３−ピリジル)−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸が開示されており、この化合物（Ａ）
はグラム陰性菌のみならずグラム陽性菌にも優れた抗菌
活性を有する有用なペネム化合物である。
ロキシエチル]−３−(３−ピリジル)−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸が開示されており、この化合物（Ａ）
はグラム陰性菌のみならずグラム陽性菌にも優れた抗菌
活性を有する有用なペネム化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この２−ピリジル−ペ
ネム化合物（Ａ）は、生理的条件下で開裂して生体内で
元の化合物を放出しうるようなエステルとすることによ
って、経口的に投与することが可能となる。このような
エステルは、消化管から吸収された後体内でエステラー
ゼの作用を受けて加水分解され、抗菌活性を有する元の
遊離化合物(親化合物)（Ａ）にもどる。しかしながら、
吸収率、毒性、安定性等の面より医薬として十分に満足
できるエステル体はまだ見出されておらず、その出現が
待たれている。
ネム化合物（Ａ）は、生理的条件下で開裂して生体内で
元の化合物を放出しうるようなエステルとすることによ
って、経口的に投与することが可能となる。このような
エステルは、消化管から吸収された後体内でエステラー
ゼの作用を受けて加水分解され、抗菌活性を有する元の
遊離化合物(親化合物)（Ａ）にもどる。しかしながら、
吸収率、毒性、安定性等の面より医薬として十分に満足
できるエステル体はまだ見出されておらず、その出現が
待たれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者は、医薬
として優れた性質を有するエステル体として好ましい化
合物を得るべく鋭意検討をおこなった結果、式
として優れた性質を有するエステル体として好ましい化
合物を得るべく鋭意検討をおこなった結果、式
【化３】 [式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ2は
α位で分枝したアルキル基または環状アルキル基を示
す。]で表わされる化合物が、経口投与により良好な抗
菌活性を示すのみならず吸収性、毒性、安定性等の医薬
用の性質において優れていること、さらに化合物（Ａ）
のカリウム塩の結晶が化合物（I）の製造原料として極
めて有用であることを見出し、これらに基づいて本発明
を完成した。すなわち、本発明は式(I)で表わされる化
合物、化合物(I)またはその医薬上許容しうる塩を含む
医薬組成物、及び化合物（I）の合成に有用な化合物
（Ａ）のカリウム塩の結晶に関する。
α位で分枝したアルキル基または環状アルキル基を示
す。]で表わされる化合物が、経口投与により良好な抗
菌活性を示すのみならず吸収性、毒性、安定性等の医薬
用の性質において優れていること、さらに化合物（Ａ）
のカリウム塩の結晶が化合物（I）の製造原料として極
めて有用であることを見出し、これらに基づいて本発明
を完成した。すなわち、本発明は式(I)で表わされる化
合物、化合物(I)またはその医薬上許容しうる塩を含む
医薬組成物、及び化合物（I）の合成に有用な化合物
（Ａ）のカリウム塩の結晶に関する。
【０００５】化合物(I)において、Ｒ1は水素原子または
低級アルキル基を示す。Ｒ1で示される低級アルキル基
としては、例えばメチル,エチル,プロピル,イソプロピ
ルなどのＣ1-5アルキル基などが用いられる。Ｒ1で示さ
れる低級アルキル基の好ましい例は、たとえばメチル
基、エチル基等である。Ｒ2はα位で分枝したアルキル
基または環状アルキル基を示す。Ｒ2で示されるα位で
分枝したアルキル基としては、例えばイソプロピル、se
c−ブチル,１−エチルプロピル,１−メチルブチル,１−
エチルブチル,１−メチルペンチル,１−プロピルブチ
ル,１−ブチルペンチルなどのα位で分枝したＣ3-10ア
ルキル基などが用いられる。この様なα位で分枝したア
ルキル基の好ましい例はたとえばイソプロピル基等であ
る。Ｒ2で示される環状アルキル基としては、たとえば
シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチル,シクロ
ヘキシル,シクロヘプチル,２−メチルシクロヘキシル,
３−メチルシクロヘキシル,２−イソプロピル−５−メ
チルシクロヘキシルなどのＣ3-10シクロアルキル基など
が用いられる。この様な環状アルキル基の好ましい例は
たとえばシクロヘキシル基等である。
低級アルキル基を示す。Ｒ1で示される低級アルキル基
としては、例えばメチル,エチル,プロピル,イソプロピ
ルなどのＣ1-5アルキル基などが用いられる。Ｒ1で示さ
れる低級アルキル基の好ましい例は、たとえばメチル
基、エチル基等である。Ｒ2はα位で分枝したアルキル
基または環状アルキル基を示す。Ｒ2で示されるα位で
分枝したアルキル基としては、例えばイソプロピル、se
c−ブチル,１−エチルプロピル,１−メチルブチル,１−
エチルブチル,１−メチルペンチル,１−プロピルブチ
ル,１−ブチルペンチルなどのα位で分枝したＣ3-10ア
ルキル基などが用いられる。この様なα位で分枝したア
ルキル基の好ましい例はたとえばイソプロピル基等であ
る。Ｒ2で示される環状アルキル基としては、たとえば
シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチル,シクロ
ヘキシル,シクロヘプチル,２−メチルシクロヘキシル,
３−メチルシクロヘキシル,２−イソプロピル−５−メ
チルシクロヘキシルなどのＣ3-10シクロアルキル基など
が用いられる。この様な環状アルキル基の好ましい例は
たとえばシクロヘキシル基等である。
【０００６】本発明においては、(＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−
６− [(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−(３−ピリジ
ル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.
０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその塩(た
とえばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩
等)と式
６− [(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−(３−ピリジ
ル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.
０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはその塩(た
とえばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩
等)と式
【化４】 [式中、Ｒ1とＲ2は前記と同意義を、Ｘはハロゲン原子
を示す。]とを反応させることにより化合物(I)を製造す
ることができる。
を示す。]とを反応させることにより化合物(I)を製造す
ることができる。
【０００７】化合物(II)において、Ｘは例えばヨウ素,
臭素,塩素,フッ素などのハロゲン原子を示す。この反応
で用いられる化合物（Ａ）の塩中、カリウム塩が好まし
い。化合物（Ａ）のナトリウム塩はペネム化合物の一般
的な塩（アルカリ金属塩）であるが極めて結晶化しにく
いため、化合物（Ａ）の塩（特にアルカリ金属塩）は一
般的に結晶化しにくいと考えられるが、化合物（Ａ）の
カリウム塩は予想外にも容易に結晶として得ることがで
きる。また、この化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶を化
合物（I）等の化合物（Ａ）のエステル体を製造する原
料として用いると、化合物（II）との反応を有利に進め
ることができ、目的物の化合物（Ａ）のエステル体（例
えば化合物（Ｉ）等）を高収率、高純度で製造すること
ができる。本反応は通常有機溶媒中においておこなわれ
る。この様な溶媒としては反応に悪影響を与えないもの
なら何でもよいが、たとえばヘキサン,ベンゼン,トルエ
ン,キシレンなどの炭化水素類,テトラヒドロフラン,イ
ソプロピルエーテル,ジオキサン,シエチルエーテルなど
のエーテル類,塩化メチレン,クロロホルム,四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素類,酢酸エチルなどのエステ
ル類,アセトンなどのケトン類,Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド,Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類ま
たはこれらの混合物などが用いられる。好ましい溶媒と
しては、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド,Ｎ,Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられ
る。反応温度はエステル化が進行する限り特に限定され
ないが、通常−５０〜８０℃好ましくは−３０〜３０℃
である。反応時間は、用いられる化合物(II)、溶媒、反
応温度等によって異なるが数時間以内好ましくは１〜３
０分間である。化合物(II)の使用量は、(＋)−(５Ｒ,６
Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−(３−ピ
リジル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはそ
の塩１モルに体して通常１〜２モル好ましくは１〜１.
５モルが用いられる。かくして得られた化合物(I)は、
公知の手段たとえば溶媒抽出、液性変換、濃縮、結晶
化、再結晶、クロマトグラフィー等により単離、精製す
ることができる。
臭素,塩素,フッ素などのハロゲン原子を示す。この反応
で用いられる化合物（Ａ）の塩中、カリウム塩が好まし
い。化合物（Ａ）のナトリウム塩はペネム化合物の一般
的な塩（アルカリ金属塩）であるが極めて結晶化しにく
いため、化合物（Ａ）の塩（特にアルカリ金属塩）は一
般的に結晶化しにくいと考えられるが、化合物（Ａ）の
カリウム塩は予想外にも容易に結晶として得ることがで
きる。また、この化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶を化
合物（I）等の化合物（Ａ）のエステル体を製造する原
料として用いると、化合物（II）との反応を有利に進め
ることができ、目的物の化合物（Ａ）のエステル体（例
えば化合物（Ｉ）等）を高収率、高純度で製造すること
ができる。本反応は通常有機溶媒中においておこなわれ
る。この様な溶媒としては反応に悪影響を与えないもの
なら何でもよいが、たとえばヘキサン,ベンゼン,トルエ
ン,キシレンなどの炭化水素類,テトラヒドロフラン,イ
ソプロピルエーテル,ジオキサン,シエチルエーテルなど
のエーテル類,塩化メチレン,クロロホルム,四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素類,酢酸エチルなどのエステ
ル類,アセトンなどのケトン類,Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド,Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類ま
たはこれらの混合物などが用いられる。好ましい溶媒と
しては、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド,Ｎ,Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられ
る。反応温度はエステル化が進行する限り特に限定され
ないが、通常−５０〜８０℃好ましくは−３０〜３０℃
である。反応時間は、用いられる化合物(II)、溶媒、反
応温度等によって異なるが数時間以内好ましくは１〜３
０分間である。化合物(II)の使用量は、(＋)−(５Ｒ,６
Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−(３−ピ
リジル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸またはそ
の塩１モルに体して通常１〜２モル好ましくは１〜１.
５モルが用いられる。かくして得られた化合物(I)は、
公知の手段たとえば溶媒抽出、液性変換、濃縮、結晶
化、再結晶、クロマトグラフィー等により単離、精製す
ることができる。
【０００８】なお、化合物(I)の製造において原料とし
て用いられる(＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒド
ロキシエチル]−３−(３−ピリジル)−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸またはその塩は、例えば特開昭６２−
２６３１８３などに記載されている方法あるいはそれに
準じた方法等によって合成できる。また、原料化合物(I
I)は、例えばジャーナルオブ アンティバイオティクス
( J. Antibiotics ),第４０巻,８１〜９０頁(１９８７
年)；同第４０巻、３７０〜３８４頁(１９８７年)など
に記載されている方法あるいはそれに準じた方法等によ
って合成することができる。
て用いられる(＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒド
ロキシエチル]−３−(３−ピリジル)−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸またはその塩は、例えば特開昭６２−
２６３１８３などに記載されている方法あるいはそれに
準じた方法等によって合成できる。また、原料化合物(I
I)は、例えばジャーナルオブ アンティバイオティクス
( J. Antibiotics ),第４０巻,８１〜９０頁(１９８７
年)；同第４０巻、３７０〜３８４頁(１９８７年)など
に記載されている方法あるいはそれに準じた方法等によ
って合成することができる。
【０００９】上記の方法により製造される化合物(I)の
好ましい例は、例えば (＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル]−３−(３−ピリジル)−７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸 １−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)
エチル,(＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキ
シエチル]−３−(３−ピリジル)−７−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸 シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
メチル,(＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキ
シエチル]−３−(３−ピリジル)-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ
[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 １−
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル,(＋)−(５
Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−
(３−ピリジル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 イ
ソプロポキシカルボニルオキシメチル などである。
好ましい例は、例えば (＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル]−３−(３−ピリジル)−７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸 １−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)
エチル,(＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキ
シエチル]−３−(３−ピリジル)−７−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸 シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
メチル,(＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキ
シエチル]−３−(３−ピリジル)-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ
[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 １−
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル,(＋)−(５
Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−
(３−ピリジル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 イ
ソプロポキシカルボニルオキシメチル などである。
【００１０】
【作用】化合物(I)は、人,イヌ,ネコ,マウス等の哺乳動
物に対して経口投与により広い抗菌スペクトルを示す安
全な抗生物質として有用であり、例えば、スタフィロコ
ッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・ピオゲネ
ス、ストレプトコッカス・ニウモニア、ストレプトコッ
カス・フェカリス、ナイセリア属菌のようなグラム陽性
球菌およびグラム陰性球菌に対して約８μg／ml以下の
最小阻止濃度を有する。また、エンテロバクテリア属、
ヘモフィルス・インフルエンザ、シウドモナス属のよう
なグラム陰性桿菌、バクテロイデス属菌のような嫌気性
菌に対して約６４μl／ml以下の最小阻止濃度を有す
る。さらに、ストレプトコッカス・アウレウスによるマ
ウスの全身感染において経口投与により、約０.５〜１
５mg／kgのＥＤ50を示す。経口投与には、化合物(I)は
常法により錠剤やカプセル剤等として処方され、これら
は、例えば乳糖、ブドウ糖、しょ糖、マニトール、ソル
ビトール、セルロース、グリシンのような希釈剤、シリ
カ、タルク、ステアリン酸またはその塩、ポリエチレン
グリコールのような滑剤、ケイ酸マグネシウム、アルミ
ニウム、澱粉、ゼラチン、ガム類、セルロース誘導体、
ポリビニルピロリドンのような結合剤、澱粉、アルギン
酸またはその塩のような崩壊剤、着色料、香料、甘味料
等の各種添加剤を含有することができる。投与量は、対
象とする患者や、症状により変化するが、通常、体重７
０kgの成人に対し、１日、約５０mg〜１gの経口投与に
より所望の効果が得られる。
物に対して経口投与により広い抗菌スペクトルを示す安
全な抗生物質として有用であり、例えば、スタフィロコ
ッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・ピオゲネ
ス、ストレプトコッカス・ニウモニア、ストレプトコッ
カス・フェカリス、ナイセリア属菌のようなグラム陽性
球菌およびグラム陰性球菌に対して約８μg／ml以下の
最小阻止濃度を有する。また、エンテロバクテリア属、
ヘモフィルス・インフルエンザ、シウドモナス属のよう
なグラム陰性桿菌、バクテロイデス属菌のような嫌気性
菌に対して約６４μl／ml以下の最小阻止濃度を有す
る。さらに、ストレプトコッカス・アウレウスによるマ
ウスの全身感染において経口投与により、約０.５〜１
５mg／kgのＥＤ50を示す。経口投与には、化合物(I)は
常法により錠剤やカプセル剤等として処方され、これら
は、例えば乳糖、ブドウ糖、しょ糖、マニトール、ソル
ビトール、セルロース、グリシンのような希釈剤、シリ
カ、タルク、ステアリン酸またはその塩、ポリエチレン
グリコールのような滑剤、ケイ酸マグネシウム、アルミ
ニウム、澱粉、ゼラチン、ガム類、セルロース誘導体、
ポリビニルピロリドンのような結合剤、澱粉、アルギン
酸またはその塩のような崩壊剤、着色料、香料、甘味料
等の各種添加剤を含有することができる。投与量は、対
象とする患者や、症状により変化するが、通常、体重７
０kgの成人に対し、１日、約５０mg〜１gの経口投与に
より所望の効果が得られる。
【００１１】
【実施例】つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、実施例で用いる記号は次のような意義を有す
る。 s: シングレット, br: 幅広い, d: ダブレット,q: クァ
ルテット, m: マルチプレット, ＡＢq: ＡＢ型のクァル
テット, ＣＤＣl3: 重クロロホルム, ＤＭＳＯ−d6: ジ
メチルスルホキシド−d6, Ｄ2Ｏ: 重水, ％: 重量％ ＮＭＲ(核磁気共鳴スペクトル)は特記しない場合６０Ｍ
Ｈzまたは９０ＭＨzにおいてテトラメチルシランまたは
４,４−ジメチル−４−シラペンタンスルホン酸ナトリ
ウム(重水を溶媒に用いた場合のみ)を内部標準に用いて
測定し、化学シフトの値をδ値(ppm)により示した。 実施例１ 水酸化カリウム６７.３ｇをテトラヒドロフラン１.２リ
ットルにけんだくし、２−エチルヘキサン酸 １７３.１
ｇを加え、水酸化カリウムが溶解するまでかくはんして
２−エチルヘキサン酸カリウム溶液を得た。(＋)−(５
Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−
(３−ピリジル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル３３２.４ｇを塩化メチレン２.５リットルとテトラヒ
ドロフラン１.３リットルの混合液に溶解し、トリフェ
ニルホスフィン２６.２ｇとテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム１１.６ｇを加え、２−エチルヘキ
サン酸カリウム溶液を加えて１５分間かくはんした。こ
の中にエチルエーテル７.５リットルを滴下して結晶を
析出させ、３０分間かくはんして熟成後濾過し、エチル
エーテル２.０リットルで洗浄した。減圧乾燥して(＋)
−(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−
３−(３−ピリジル)−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
カリウムの粗結晶を得た。 この粗結晶をメタノール４
６０mlと水２３０mlの混合液に溶解し、アセトニトリル
７.０リットルを滴下して結晶を析出させた。１０℃以
下に冷却して１時間熟成後濾過し、アセトニトリル３.
５リットルで洗浄した。減圧乾燥して（＋)−(５Ｒ,６
Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−(３−ピ
リジル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸カリウム
の結晶３２３.０ｇを得た。
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、実施例で用いる記号は次のような意義を有す
る。 s: シングレット, br: 幅広い, d: ダブレット,q: クァ
ルテット, m: マルチプレット, ＡＢq: ＡＢ型のクァル
テット, ＣＤＣl3: 重クロロホルム, ＤＭＳＯ−d6: ジ
メチルスルホキシド−d6, Ｄ2Ｏ: 重水, ％: 重量％ ＮＭＲ(核磁気共鳴スペクトル)は特記しない場合６０Ｍ
Ｈzまたは９０ＭＨzにおいてテトラメチルシランまたは
４,４−ジメチル−４−シラペンタンスルホン酸ナトリ
ウム(重水を溶媒に用いた場合のみ)を内部標準に用いて
測定し、化学シフトの値をδ値(ppm)により示した。 実施例１ 水酸化カリウム６７.３ｇをテトラヒドロフラン１.２リ
ットルにけんだくし、２−エチルヘキサン酸 １７３.１
ｇを加え、水酸化カリウムが溶解するまでかくはんして
２−エチルヘキサン酸カリウム溶液を得た。(＋)−(５
Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−
(３−ピリジル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル３３２.４ｇを塩化メチレン２.５リットルとテトラヒ
ドロフラン１.３リットルの混合液に溶解し、トリフェ
ニルホスフィン２６.２ｇとテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム１１.６ｇを加え、２−エチルヘキ
サン酸カリウム溶液を加えて１５分間かくはんした。こ
の中にエチルエーテル７.５リットルを滴下して結晶を
析出させ、３０分間かくはんして熟成後濾過し、エチル
エーテル２.０リットルで洗浄した。減圧乾燥して(＋)
−(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−
３−(３−ピリジル)−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
カリウムの粗結晶を得た。 この粗結晶をメタノール４
６０mlと水２３０mlの混合液に溶解し、アセトニトリル
７.０リットルを滴下して結晶を析出させた。１０℃以
下に冷却して１時間熟成後濾過し、アセトニトリル３.
５リットルで洗浄した。減圧乾燥して（＋)−(５Ｒ,６
Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−(３−ピ
リジル)−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸カリウム
の結晶３２３.０ｇを得た。
【００１２】実施例２ (＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル]−３−(３−ピリジル)−７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸カリウム７.１１ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド１００mlに溶解し、−１５℃に冷却してシクロヘキシ
ル＝１−ヨードエチル＝カルボナート８.９９ｇを加
え、−１０℃で３０分間かくはんした。５％(w/v)チオ
硫酸ナトリウム水溶液１２０mlと酢酸エチル２００mlを
加えて分液し、水層を酢酸エチル５０mlで抽出し、有機
層を飽和食塩水１２０mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム２０ｇで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶
出し、溶出液を減圧濃縮して(＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−６−
[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−(３−ピリジル)−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸１−(シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ)エチルの粉末を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：δ 1.0−2.2(10H,m), 1.38(3H,d,J
＝6Hz), 2.16(3H,s), 2.63(1H,br s), 3.84(1H,dd,J＝
1.5×6.8Hz), 4.1−4.5(1H,m), 4.4−4.9(1H,m),5.78(1
H,d,J＝1.5Hz), 6.72(1H,q,J＝5.5Hz), 7.2−8.8(4H,m)
ppm ＩＲ(ＫＢr)： 2980, 1810, 1775, 1300, 1280, 1100 c
m-1
ル]−３−(３−ピリジル)−７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸カリウム７.１１ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド１００mlに溶解し、−１５℃に冷却してシクロヘキシ
ル＝１−ヨードエチル＝カルボナート８.９９ｇを加
え、−１０℃で３０分間かくはんした。５％(w/v)チオ
硫酸ナトリウム水溶液１２０mlと酢酸エチル２００mlを
加えて分液し、水層を酢酸エチル５０mlで抽出し、有機
層を飽和食塩水１２０mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム２０ｇで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶
出し、溶出液を減圧濃縮して(＋)−(５Ｒ,６Ｓ)−６−
[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−３−(３−ピリジル)−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸１−(シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ)エチルの粉末を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：δ 1.0−2.2(10H,m), 1.38(3H,d,J
＝6Hz), 2.16(3H,s), 2.63(1H,br s), 3.84(1H,dd,J＝
1.5×6.8Hz), 4.1−4.5(1H,m), 4.4−4.9(1H,m),5.78(1
H,d,J＝1.5Hz), 6.72(1H,q,J＝5.5Hz), 7.2−8.8(4H,m)
ppm ＩＲ(ＫＢr)： 2980, 1810, 1775, 1300, 1280, 1100 c
m-1
【００１３】
【発明の効果】本発明は、医薬用として優れた性質を有
する経口用抗生物質として新しい化合物を提供すること
ができる。
する経口用抗生物質として新しい化合物を提供すること
ができる。
【００１４】
【図１】（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸カリウムの粉末Ｘ線回折パタ
ーンである。
ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジル）−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸カリウムの粉末Ｘ線回折パタ
ーンである。
Claims (3)
- 【請求項１】式 【化１】 [式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を、 Ｒ2はα
位で分枝したアルキル基または環状アルキル基を示
す。]で表わされる化合物またはその塩。 - 【請求項２】請求項１記載の化合物を含有する抗菌剤。
- 【請求項３】粉末Ｘ線回折により、面間隔１３.６，１
１.２，４.１０，４.０５，３.７Åに主ピークを示す回
折パターンを有する（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジ
ル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.
２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸カリウムの
結晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3238324A JPH0592979A (ja) | 1990-10-01 | 1991-09-18 | ペネム化合物 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-264580 | 1990-10-01 | ||
| JP07/713,519 | 1990-10-01 | ||
| JP26458090 | 1990-10-01 | ||
| US71351991A | 1991-06-12 | 1991-06-12 | |
| JP3238324A JPH0592979A (ja) | 1990-10-01 | 1991-09-18 | ペネム化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0592979A true JPH0592979A (ja) | 1993-04-16 |
Family
ID=27332562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3238324A Withdrawn JPH0592979A (ja) | 1990-10-01 | 1991-09-18 | ペネム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0592979A (ja) |
-
1991
- 1991-09-18 JP JP3238324A patent/JPH0592979A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19981203 |