JPH0260679B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はカルバペナム化合物およびカルバペン
−２−エム化合物およびこれらの化合物の製造方
法に関する。 多くのカルバペナム化合物およびカルバペン−
２−エム化合物が文献に記載されて来たがこの中
のあるものは抗菌剤としての有用性を有すると報
告されている。後者の中には種々に発酵によつて
たらされる生成物があり、この第一のもにはチエ
ナマイシン： K0726 〔アルバース（Albers）−シヨンベルク
（Schonberg）外、J.Am.Chem.Soc.100、6491
（1978）〕であつた。この族の発酵生成物に属する
他の化合物には、オリバン酸： K0727 K0728 〔ブラウン（Brown）外、J.Chem.Soc.Chem.
Commun.、523（1977）；コルベツト（Corbett）
外、同、953（1977）〕、およびPS−５と呼ばれる
化合物： K0729 〔オカムラ（Okamura）外、J.Antibiotics.31、
480（1978）〕が含まれる。続いて、多くのチエナ
マイシンの誘導体が有用な抗菌活性を有するもの
として示されたが、この中にはカルバペン−２−
エムおよびカルバペナム誘導体：
−２−エム化合物およびこれらの化合物の製造方
法に関する。 多くのカルバペナム化合物およびカルバペン−
２−エム化合物が文献に記載されて来たがこの中
のあるものは抗菌剤としての有用性を有すると報
告されている。後者の中には種々に発酵によつて
たらされる生成物があり、この第一のもにはチエ
ナマイシン： K0726 〔アルバース（Albers）−シヨンベルク
（Schonberg）外、J.Am.Chem.Soc.100、6491
（1978）〕であつた。この族の発酵生成物に属する
他の化合物には、オリバン酸： K0727 K0728 〔ブラウン（Brown）外、J.Chem.Soc.Chem.
Commun.、523（1977）；コルベツト（Corbett）
外、同、953（1977）〕、およびPS−５と呼ばれる
化合物： K0729 〔オカムラ（Okamura）外、J.Antibiotics.31、
480（1978）〕が含まれる。続いて、多くのチエナ
マイシンの誘導体が有用な抗菌活性を有するもの
として示されたが、この中にはカルバペン−２−
エムおよびカルバペナム誘導体：
【式】
【式】
（ベルギー特許第867227号）が包含される。ここ
で、Rbは水素、アセチル基およびベンジルオキ
シカルボニル基を含むものとして広く定義され、
そしてRcは、水素および、ベンズヒドリルおよ
び２−ナフチルメチル（水添分解によつて選択的
に除去される）、２，２，２−トリクロロエチル
（緩和な亜鉛還元によつて選択的に除去される）
および１−アルコキシカルボニルオキシアルキル
基（生理学的条件下で選択的に加水分解される）
のような一般的なカルボキシ基保護基を、を包含
するものとして広く定義される。 チエナマイシンまたは全合成〔ジヨンストン
（Johnston）外、J.Am.Chem.Soc.100313（1978）〕
によつても製造されたが、それはエステル前駆体
〔カメタニ（Kametani）外、Heterocycles12(9)、
1189（1979）〕および、カルバペナムそのもの〔ウ
オン（Wong）外、J.A.Chem.Soc.992823
（1977）；ブソン（Busson）およびヴアンデルヘ
ーゲ〔Vanderhaeghe）、J.Org.Chem.43、4438
（1978）〕、ｐ−ニトロベンジルおよび２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−ベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−
イル−６−カルボキシレート〔オノウエ
（Onoue）外、Tetrahedron Letters（40）、3867
（1979）〕、３−メチル−カルバペナム〔アイダ
（Aida）外、Tetrahedrom Letters（52）、4993
（1979）〕、２−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル〔バクスタ−
（Baxter）外、J.Chem.Soc.Chem.Commun.236
（1979）〕、カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウムおよび６−（１−ヒドロキシエチル）
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ム〔ケイマ（Cama）およびクリステンセン
（Christensen）、J.Am.Chem.Soc.100、8006
（1978）〕、２−オキソカルバペナム−３−カルボ
ン酸ベンジルおよび２−（４−メチルフエニルス
ルホニルオキシ）カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジル〔ラトクリフ（Ratcliffe）外、
Tetrahedron Letters（21）、31（1980）〕を含む数
多くの他のカルバペナム化合物およびカルバペン
−２−エム化合物、を有する、文献中にはまた、
生体内、すなわち生理学的条件下で加水分解され
る、７−アシルアミノ−２−アルキルカルバセフ
−３−エム−４−カルボン酸エステルおよび７−
アシルアミノ−２−アシルオキシカルバセフ−３
−エム−４−カルボン酸エステルのようなカルバ
セフ−３−エム類も示されている（ベルギー特許
第875054号）。これらの化合物はいかなる場合に
も一般のベーターラクタム誘導体の転位によつて
は誘導されず、またこれらの化合物はすべて１−
位置で置換されていない。 最近では、構造 K0732 の化合物の製造が報告された、〔クリステンセン
（Christensen）外、米国特許第4208422号）これ
らの化合物においては、Rcは非置換、または置
換されたアルキル、アリールまたはアラルキル基
である。これらの化合物のアルフア、ベータ−不
飽和アルデヒド、すなわち、 K0733 からの多段階合成によつては、本発明の化合物は
合成されない。 簡単さ、半明さおよび便宜性のために、この中
で一般的に用いる命名法および環の番号系は、文
献の標準的な“ペン（pen）／セフ（ceph）”命
名法、例えば、
で、Rbは水素、アセチル基およびベンジルオキ
シカルボニル基を含むものとして広く定義され、
そしてRcは、水素および、ベンズヒドリルおよ
び２−ナフチルメチル（水添分解によつて選択的
に除去される）、２，２，２−トリクロロエチル
（緩和な亜鉛還元によつて選択的に除去される）
および１−アルコキシカルボニルオキシアルキル
基（生理学的条件下で選択的に加水分解される）
のような一般的なカルボキシ基保護基を、を包含
するものとして広く定義される。 チエナマイシンまたは全合成〔ジヨンストン
（Johnston）外、J.Am.Chem.Soc.100313（1978）〕
によつても製造されたが、それはエステル前駆体
〔カメタニ（Kametani）外、Heterocycles12(9)、
1189（1979）〕および、カルバペナムそのもの〔ウ
オン（Wong）外、J.A.Chem.Soc.992823
（1977）；ブソン（Busson）およびヴアンデルヘ
ーゲ〔Vanderhaeghe）、J.Org.Chem.43、4438
（1978）〕、ｐ−ニトロベンジルおよび２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−ベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−
イル−６−カルボキシレート〔オノウエ
（Onoue）外、Tetrahedron Letters（40）、3867
（1979）〕、３−メチル−カルバペナム〔アイダ
（Aida）外、Tetrahedrom Letters（52）、4993
（1979）〕、２−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル〔バクスタ−
（Baxter）外、J.Chem.Soc.Chem.Commun.236
（1979）〕、カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ナトリウムおよび６−（１−ヒドロキシエチル）
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ム〔ケイマ（Cama）およびクリステンセン
（Christensen）、J.Am.Chem.Soc.100、8006
（1978）〕、２−オキソカルバペナム−３−カルボ
ン酸ベンジルおよび２−（４−メチルフエニルス
ルホニルオキシ）カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジル〔ラトクリフ（Ratcliffe）外、
Tetrahedron Letters（21）、31（1980）〕を含む数
多くの他のカルバペナム化合物およびカルバペン
−２−エム化合物、を有する、文献中にはまた、
生体内、すなわち生理学的条件下で加水分解され
る、７−アシルアミノ−２−アルキルカルバセフ
−３−エム−４−カルボン酸エステルおよび７−
アシルアミノ−２−アシルオキシカルバセフ−３
−エム−４−カルボン酸エステルのようなカルバ
セフ−３−エム類も示されている（ベルギー特許
第875054号）。これらの化合物はいかなる場合に
も一般のベーターラクタム誘導体の転位によつて
は誘導されず、またこれらの化合物はすべて１−
位置で置換されていない。 最近では、構造 K0732 の化合物の製造が報告された、〔クリステンセン
（Christensen）外、米国特許第4208422号）これ
らの化合物においては、Rcは非置換、または置
換されたアルキル、アリールまたはアラルキル基
である。これらの化合物のアルフア、ベータ−不
飽和アルデヒド、すなわち、 K0733 からの多段階合成によつては、本発明の化合物は
合成されない。 簡単さ、半明さおよび便宜性のために、この中
で一般的に用いる命名法および環の番号系は、文
献の標準的な“ペン（pen）／セフ（ceph）”命
名法、例えば、
【式】
【式】
である。文献中にまた見出されるカルバペナムに
対するもう一つの名前は、１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタン−７−オンである。 本発明は、式： K0738 K0739 の種々に置換された１−オキソ−、１−ヒドロキ
シ−および１−アセトキシカルバペナムおよびカ
ルバペン−２−エムカルボキシレート［式中、
R1は水素、２−フエノキシアセタアミド基、２
−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−
１−カルボキサミド）−２−フエニルアセタミド
基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
フエニルアセタミド基、５−メチル−３−フエニ
ルイソキサゾール−４−カルボキサミド基、また
は
対するもう一つの名前は、１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタン−７−オンである。 本発明は、式： K0738 K0739 の種々に置換された１−オキソ−、１−ヒドロキ
シ−および１−アセトキシカルバペナムおよびカ
ルバペン−２−エムカルボキシレート［式中、
R1は水素、２−フエノキシアセタアミド基、２
−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−
１−カルボキサミド）−２−フエニルアセタミド
基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
フエニルアセタミド基、５−メチル−３−フエニ
ルイソキサゾール−４−カルボキサミド基、また
は
【式】（ここでR5は水素、アセチル）
であり、R2は水素またはメトキシ基であるが、
但し、R2がメトキシ基であるときR1は２−フエ
ノキシアセタミド基である；ＡおよびＢは、一緒
になるときは酸素であり、別々についているとき
はＡは水素、Ｂはヒドロキシまたはアセトキシ基
であり； R3は水素またはエステル残基であり；そして R4は、メチル基またはアセトキシメチル基で
あるが、但し、R4がメチル基以外のものである
ときこの化合物は式（）の化合物である］およ
びこの化合物がカルボン酸官能基を有するときは
その薬学的に許容し得る陽イオン性塩；に関す
る。 「エステル残基」という表現は、ペニシリン類
およびセフアロスポリン類中のカルボキシ基を保
護するために普通用いられる基を指すことを意図
しており、特定的には次のものが包含される： (1) 選択的に水添分解されて相当する酸を得る
基。好例となるものはベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ベンズヒドリルおよび２−ナフチルメ
チルエステルである。これらの中で好適なの
は、ベンジル、ベンズヒドリルおよび２−ナフ
チルメチルである。なぜならこれらのものは容
易に水添分解されるが、しかし、ｐ−ニトロベ
ンジルと違つて、本発明の亜鉛還元を複雑にす
る傾向を持たないからである。 (2) 緩和な亜鉛還元によつて選択的に除去される
基。例は２，２，２−トリクロロエチル基〔ジ
ヤスト（Just）およびグロツインゲル
（Grozinger）、Synthesis、457（1976）参照〕
である。 (3) 生理的条件下で選択的に加水分解され基。そ
のような基の例は、アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチルおよび１，３−ジヒドロ−３−オキ
ソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イル基である。そ
のようなエステル類は医薬前駆体であり、そし
て、本発明の化合物が全身的な抗菌剤として経
口使用されるとき経口吸収を改良すると同様
に、相当する酸（生理的条件下で遊離される）
のより安定な形として、特に適当である。 化合物が遊離のカルボン酸（例えばR3が水素
である）を含有するときは、薬学的に許容し得る
塩もまた本発明に包含される。 本発明の化合物は抗菌活性を有するか、または
そのような活性を有する化合物への中間体であ
る。これらの化合物の抗菌活性は、以下にもつと
詳しく述べる標準的なデイスク平板効力検定によ
つて容易に決定される。この方法は、臨床診療に
おいて新しく単離されたものを含む微生物の感受
性をチエツクするために常套的に適用される。測
定された抗菌活性は、敏感なバクテリアによる動
物および人間の感染の全身的または局所的治療に
おける使用、成長促進剤として動物の食餌におけ
る使用、または敏感なバクテリアによつて生物的
に分解される物質の保存における使用、を反映す
る。 ２−ジアゾ−１−オキソセフ−３−エム−カル
ボキシレートの１−オキソカルバペン−２−エム
−３−カルボキシレートへの転位もまた本発明に
包含され、そして本発明の化合物製造のための鍵
である。この転位は、新規なカルバペン−２−エ
ム類およびカルバペナム類の合成に広く適用され
る。 本発明の化合物は容易に製造される。それらの
製造の鍵は、新しく発見された、光によつて触媒
された２−ジアゾ−１−オキソセフ−３−エム−
４−カルボキシレートの１−オキソカルバペン−
２−エム−３−カルボキシレートへの転位、すな
わち、 K0741 （式中、R8は先に定義した通常のカルボキシ基
保護基である）である。数多くの特定実施例がこ
の反応の広い範囲を明示する。これらの特定の実
施例は次の転移： K0742 K0743 によつて要約される。 式中一般式R2およびR8は先に定義した通りで
あり； R7は水素；２−フエノキシアセタミド； Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペ
ラジン−−１−カルボキサミド）−２−フエニル
アセタミド；Ｄ−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−フエニルアセタミド； ５−メチル−３−フエニルイソオキサゾール−
４−カルボキサミド；または
但し、R2がメトキシ基であるときR1は２−フエ
ノキシアセタミド基である；ＡおよびＢは、一緒
になるときは酸素であり、別々についているとき
はＡは水素、Ｂはヒドロキシまたはアセトキシ基
であり； R3は水素またはエステル残基であり；そして R4は、メチル基またはアセトキシメチル基で
あるが、但し、R4がメチル基以外のものである
ときこの化合物は式（）の化合物である］およ
びこの化合物がカルボン酸官能基を有するときは
その薬学的に許容し得る陽イオン性塩；に関す
る。 「エステル残基」という表現は、ペニシリン類
およびセフアロスポリン類中のカルボキシ基を保
護するために普通用いられる基を指すことを意図
しており、特定的には次のものが包含される： (1) 選択的に水添分解されて相当する酸を得る
基。好例となるものはベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ベンズヒドリルおよび２−ナフチルメ
チルエステルである。これらの中で好適なの
は、ベンジル、ベンズヒドリルおよび２−ナフ
チルメチルである。なぜならこれらのものは容
易に水添分解されるが、しかし、ｐ−ニトロベ
ンジルと違つて、本発明の亜鉛還元を複雑にす
る傾向を持たないからである。 (2) 緩和な亜鉛還元によつて選択的に除去される
基。例は２，２，２−トリクロロエチル基〔ジ
ヤスト（Just）およびグロツインゲル
（Grozinger）、Synthesis、457（1976）参照〕
である。 (3) 生理的条件下で選択的に加水分解され基。そ
のような基の例は、アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチルおよび１，３−ジヒドロ−３−オキ
ソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イル基である。そ
のようなエステル類は医薬前駆体であり、そし
て、本発明の化合物が全身的な抗菌剤として経
口使用されるとき経口吸収を改良すると同様
に、相当する酸（生理的条件下で遊離される）
のより安定な形として、特に適当である。 化合物が遊離のカルボン酸（例えばR3が水素
である）を含有するときは、薬学的に許容し得る
塩もまた本発明に包含される。 本発明の化合物は抗菌活性を有するか、または
そのような活性を有する化合物への中間体であ
る。これらの化合物の抗菌活性は、以下にもつと
詳しく述べる標準的なデイスク平板効力検定によ
つて容易に決定される。この方法は、臨床診療に
おいて新しく単離されたものを含む微生物の感受
性をチエツクするために常套的に適用される。測
定された抗菌活性は、敏感なバクテリアによる動
物および人間の感染の全身的または局所的治療に
おける使用、成長促進剤として動物の食餌におけ
る使用、または敏感なバクテリアによつて生物的
に分解される物質の保存における使用、を反映す
る。 ２−ジアゾ−１−オキソセフ−３−エム−カル
ボキシレートの１−オキソカルバペン−２−エム
−３−カルボキシレートへの転位もまた本発明に
包含され、そして本発明の化合物製造のための鍵
である。この転位は、新規なカルバペン−２−エ
ム類およびカルバペナム類の合成に広く適用され
る。 本発明の化合物は容易に製造される。それらの
製造の鍵は、新しく発見された、光によつて触媒
された２−ジアゾ−１−オキソセフ−３−エム−
４−カルボキシレートの１−オキソカルバペン−
２−エム−３−カルボキシレートへの転位、すな
わち、 K0741 （式中、R8は先に定義した通常のカルボキシ基
保護基である）である。数多くの特定実施例がこ
の反応の広い範囲を明示する。これらの特定の実
施例は次の転移： K0742 K0743 によつて要約される。 式中一般式R2およびR8は先に定義した通りで
あり； R7は水素；２−フエノキシアセタミド； Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペ
ラジン−−１−カルボキサミド）−２−フエニル
アセタミド；Ｄ−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−フエニルアセタミド； ５−メチル−３−フエニルイソオキサゾール−
４−カルボキサミド；または
【式】（こ
こでR5は先に定義した通りである）；であり、そ
してR9は、メチルまたはアセトキシメチルであ
る。 この光による転位は、使用される温度で溶媒が
液体であるという条件で、広い温度範囲（例えば
−100℃から35℃）にわたつて標準的な実験室用
（パイレツクス）装置内の有機溶媒希釈剤中で都
合よく実施される。 広範囲にわたる適当な有機溶媒の例は、塩素化
炭化水素（例えば塩化メチレン）、低級アルカノ
ール（例えばメタノール）および芳香族炭化水素
（例えばトルエン）である。簡単な実験によつて、
他の溶媒（エーテル類、ケトン類など）の実用性
が決定されるであろう。好適な溶媒は、塩化メチ
レンであつて、このものは沸点が低く、そのため
単離の間に真空中での蒸発によつて容易に除去さ
れる。可能なベーターラクタム分解を最少にする
ために、光分解を比較的低温（例えば−45℃から
−85℃の範囲）、都合よくはドライアイス−アセ
トン浴（約−78℃）中で実施するのが好適であ
る。光源はすべての標準太陽灯の範囲内の波長の
光、すなわち紫外線から可視光線まで、を有する
ものである。光分解の過程は赤外分光分折（特徴
的なジアゾ帯の消失）によつてまたは、過マンガ
ン酸アルカリ噴霧によつて成分を検出する標準の
薄層クロマトグラフイーによつて、容易に追跡さ
れる。この薄層クロマトグラフイーの溶離剤は出
発物質と生成物とを分離するように選択され、本
発明の場合は、種々の割合の酢酸エチルとともに
塩化メチレンまたはクロロホルムを用いるのがし
ばしば非常に便利である。標準の濾光器を用いる
と、この光分解反応に対する最適波長が容易に決
定されるであろう。この反応の副生成物は窒素ガ
スと硫黄である。さらに純度の高いカルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（）が必要な
場合には、この反応混合物をラネーニツケルとと
もにかくかんして都合よく硫黄を除去することが
できる。ラネーニツケルはまた多少の生成物をも
吸収してそのために収率を下げ傾向があるので、
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートが水添分解以外の手順によつてさらに加
工されるときは、単離におけるこの段階は好適に
は省かれる。本発明の他の化合物と比較して、１
−オキソルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート類は比較的不安定な化合物である。そのた
め、この単離の間、温度は最小にされ（例えば＜
25℃、好適には＜５℃）、そしてそれらは普通、
使用の直前に製造されるか、またはフリーザー温
度で貯蔵される。 本発明の他の化合物を製造するために使用され
る典型的工程で（カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートの変換）が図式およびに要約
される。 K0745 K0746 K0747 K0748 R8h＝水添分解し得るカルボキシ基保護基 R8Zn＝緩和な亜鉛で還元し得るカルボキシ基保
護基 R8phy＝生理的に加水分解し得るカルボキシ基保
護基 Ｘ＝脱離基 K0749 K0750 K0751 R8h＝水添分解し得るカルボキシ基保護基 R8Zn＝緩和な亜鉛で還元し得るカルボキシ基保
護基 R8phy＝生理的に加水分解し得るカルボキシ基保
護基 Ｘ＝脱離基 水添分解し得るカルボキシ基保護基（R8h）水
添分解によつて除去される、図式およびの水
添分解反応は、当技術分野では周知の方法、すな
わち、カルバペナムまたはカルバペナムの分解が
最小になるように、不活性溶媒中、任意に炭素、
炭酸カルシウム、またはアルミナのような担体上
のパラジウム、白金またはロジウムのような適当
な触媒上での水素化、によつて実施される。この
ように条件は好適には環境温度またはそれより低
い温度で、そして都合よくは低圧（例えば１ない
し７気圧）で、ほぼ中性である。「不活性溶媒」
は、出発物質、生成物または試薬（この場合は水
素および触媒）と有意に反応することなく出発物
質を有限に可溶性にするものを意味する。水添分
解に好適な溶媒または、揮発性であり、生成物も
またそれに可溶性であつて、触媒の回収後、ろ液
を真空中で単に蒸留（または適宜に凍結乾燥）す
ることによつて生成物が回収されることができる
ものである。水添分解のための好適な触媒は、炭
素上のパラジウムまたは炭酸カルシウム上のパラ
ジウムである。Ｃ−２またはＣ−６側鎖のアミノ
基、水酸化またはカルボキシ基についた水添分解
し得る基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルまたはベン
ズヒドリル基）を含む本発明の化合物は同様に水
添分解される（すなわち、アミノ基、水酸基また
はカルボキシ基になる。）水添分解が本発明の化
合物への多段階の一つであり、そして任意のルー
トが利用できるときは、カルバペン−２−エムで
はなくカルバペナムについて水添分解を実施する
のが好適である。なぜなら後者は水添分解の条件
下でより安定であり、取扱いが容易であるからで
ある。同じく、１−アセトキシカルバペン−２−
エムの水添分解は、１−オキソ−または１−ヒド
ロキシカルバペン−エムの水添分解以上に好適で
あり、そして１−アセトキシ−または１−ヒドロ
キシカルバペナムの水添分解は１−オキソカルバ
ペナムの水添分解以上に好適である。本発明のす
べての与えられた化合物の水添分解のための最適
条件（例えば、時間、触媒の水準、触媒のバツ
チ）は、上述した方法を用いる薄層クロマトグラ
フイーで検査することによつて容易に決定され
る。 ２，２，２−トリクロロエチル基のような保護
基（R8Zn）が除去される。図式およびの緩
和な亜鉛還元は普通、ジヤスト（Just）およびグ
ロジンガー（Grozinger）の方法〔Synthesis(7)、
457（1976）〕すなわち、好適には環境温度または
それ以下での、水性緩衝液（PH4.2−7.2）とテト
ラヒドロフランのような不活性で水との混和性の
有機溶媒との混合物中の商業的亜鉛粉末のスラリ
ーによる還元に従つて実施される。緩和な亜鉛還
元が、本発明の化合物への多段階の一つであり、
しかも任意のルートが利用できる時は、カルバペ
ネムよりむしろカルバペナムに関して緩和な亜鉛
還元を実施するのが好適である。同じく、１−オ
キソ−または１−ヒドロキシ−カルバペン−２−
エムよりむしろ１−アセトキシカルバペン−２−
エムについて緩和な亜鉛還元を実施するのが好適
である。緩和な亜鉛還元または、上に詳しく述べ
たような薄層クロマトグラフイーによつて都合よ
く検査される。 亜鉛／酸対による１−オキソカルバペン−２−
エム類の１−オキソカルバペナム−３−カルボキ
シレート類（カルボキシ基保護基がR8hまたは
R8phyであるとき）または１−オキソカルバペナ
ム−３−カルボン酸類（カルボキシ基保護基が
R8Znであるとき）への還元は、図式に要約さ
れる。この還元を穏やかな温度および時間条件下
できれいに行なうためには、特定的に活性化した
亜鉛を用いることが重要である。特によく合うの
は、リーケ（Rieke）およびウーム（Uhm）の方
法〔Synthesis(7)、452（1975）〕すなわち、不活性
雰囲気下、還流しているテトラヒドロフラン中で
のカリウムによる無水亜鉛塩の還元、によつて黒
色粉末として製造される高活性亜鉛である。これ
らの活性化された亜鉛還元に好適な酸は酢酸であ
る。それはこの反応を促進するに十分な酸強度を
有しているがしさしベータ−ラクタムに対しては
なはだしい害をひきおこすほど強くはない。酢酸
はまた同時に溶媒としても用いられる。この反応
には35℃のような高い温度を使用することができ
るけれども、−10゜ないし０℃の温度が好適であ
る。酢酸は約17℃で凍るので、不凍液として作用
する不活性希釈剤を加えることが必要である。テ
トラヒドロフラン（30％）がこの目的に適切であ
る。本発明の活性亜鉛還元は、上述の方法による
薄層クロマトグラフイーの使用によつて都合よく
検査され、最適化される。構造の１−オキソカ
ルバペン−２−エム類の活性亜鉛還元に関して
は、この反応はR4／R9がメチル基である場合に
おいてのみ有効に適用された。 図式およびに要約される水素化物還元（１
−オキソカルバペナム類の１−ヒドロキシカルバ
ペナム類への変換および１−オキソカルバペン−
２−エム類の１−ヒドロキシカルバペン−２−エ
ム類への変換）は、選択的な水素化物還元剤〔す
なわち、もし存在するならばエステル基、ベータ
ラクタムまたはアミド側鎖を攻撃する傾向がな
く、あるいは１−オキソカルバペン−２−エム類
の場合はカルボニル基よりむしろ二重結合を還元
する（水素化物の１，４−付加）傾向がないであ
ろう還元剤〕の使用によつて実施される。これら
の比較的反応性のベーターラクタム類の還元に
は、低温とアプロテイツク（aprotic）溶媒が好
適なので、塩化メチレンのような凝固点の低い不
活性で揮発性の溶媒中の水素化ホウ素テトラアル
キルアンモニウムが、これらの水素化物還元には
特に適する。溶媒としての塩化メチレンまたはこ
れに類似するものはまた、薄層クロマトグラフイ
ーに加えて、水素化物還元の赤外スペクトル分析
（特徴的なカルボニル帯の消失）をも容易にする。
これらの手段を合わせて使用すると、本発明の多
くの水素化物還元を最適条件下に行うのに特に有
効である。 図式およびに要約された１−ヒドロキシカ
ルバペナム類および１−ヒドロキシカルバペン−
２−エム類のアセチル化は、標準的な方法、都合
よくは、一緒に生成される酢酸または塩化水素と
同様に基質中のすべてのカルボキシ基に相当する
量の、十分な塩基（通常はピリジンまたはトリエ
チルアミンのような第三アミン）の存在において
無水酢酸または塩化アセチル（AcX）を用いる
こと、によつて実施される。この反応は一般に、
不活性溶媒（上に定義したもの）中、好適には付
加的な触媒（例えば10モルのｐ−ジメチルアミノ
ピリジン）を用いて実施される。温度は広い範囲
（例えば−100℃−35℃）にわたることができる
が、しかし好適には揮発性溶媒中で低温で実施さ
れる。この目的のためには塩化メチレンが特に適
する。それは出発物質および試薬に対する良好な
溶媒であり、凝固点が低い（−95℃）ので、その
ために反応はドライアイス−アセトン浴（約−78
℃）中で都合よく実施することができ、そして生
成物は真空中での溶媒の蒸発によつて容易に単離
される。塩化メチレンの使用または、上述の薄層
クロマトグラフイー法に加えて、赤外スペクトル
分析法によるこの反応の特にたやすい検査（特徴
的なエステルカルボニル帯の出現）をも可能にす
る。これらの分析技術の組み合わせは、アセチル
化反応を最適の条件下に行うのに特によく適合す
る。アセチル化されるべき１−ヒドロキシカルバ
ペナムまたは１−ヒドロキシカルバペン−２−エ
ムが側鎖中に遊離のアミノまたは水酸基を含有す
るとき、そのような基もまた同様の条件下で（事
実、側鎖が、アミンまたは、ヒドロキシメチル基
のような第一アルコールであるときは優先的に）
アセチル化される。そうした側鎖基をアセチル化
することも望まれるときは、適宜に追加の当量の
試薬が使用される。側鎖上に遊離のアミノ基また
は水酸基が望まれる場合は、適当な、側鎖がベン
ジルオキシカルボニル化された誘導体をアセチル
化し、最終段階として水添分解によつて保護基を
除去するのが好適である。 ３−カルボン酸の相当する保護されたカルボン
酸（すなわちR8は上に定義したようなエステル
である）への変換もまた、標準的な方法によつて
達成される。標準的な二分子置換においては、カ
ルボン酸塩（少なくとも１当量の塩基を添加する
ことによつて前もつて形成されるかあるいは現場
で形成される）のようなカルボン酸を、適当なハ
ロゲン化物、メタンスルホン酸塩等（R8phyX）、
例えばピバル酸クロロメチル、酢酸ブロモメチ
ル、塩化１−エトキシカルボニルオキシエチル、
臭化１，３−ジヒドロ−３−オキソ−３−オキソ
ベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イル、塩化ベンジル、
臭化ベンジル、メタンスルホン酸ベンジル、２−
ブロモメチルナフタレン、塩化ベンズヒドリルな
ど、と反応させる。塩基は、第三アミンまたは重
炭酸塩の形であることができ、そしてカルボキシ
レートイオンの濃度を最大にし、それによつて速
度を増大させるために、過剰に使用されることが
できる。ヨウ化ナトリウムは触媒としても加えら
れることができる。この反応は、不活性溶媒（上
に定義したような）中で実施され、ジメチルホル
ムアミドのような極性、アプロチツク溶媒が好適
であるが、なぜなら、基質または生成物のベータ
ーラクタムを攻撃する傾向は全くなしに、迅速な
反応速度が得られるからである。この反応のため
の温度範囲は臨界的ではないが（例えば0゜−50
℃）、しかしベーターラクタムの分解を最小にす
るために好適には還境温度またはそれ以下に保た
れる。これらのエステル化反応は、上述したよう
な薄層クロマトグラフイーを用いて検査されそし
て最適の条件を決定する。これらのエステル化反
応中、本発明のベーターラクタムの分解を最小に
するために、最小の反応時間が望ましい。この理
由で、試薬として使用するには、臭化物よりもヨ
ウ化物が好適であり、この臭化物は塩化物よりも
好適である。臭化物または塩化物が使用されると
きは、ヨウ化物触媒が通常有利である。本発明の
特定の化合物の合成にこの型のエステルの形成が
必要とされ、合成順序が任意のルートを許すとき
は、転位段階に先だつてエステル基を導入するの
が好適である。 本発明のエステルはまた、適当なジアゾ化合物
の、カルボン酸との反応によつても製造される。
不活性の、アプロチツク溶媒が用いられる。特に
適するのは塩化メチレンである。なぜならそれは
揮発性が高く、そして真空中の濃縮によつて生成
物が容易に回収されるからである。温度は臨界的
ではなく（例えば−25゜ないし35℃）、環境気温ま
たはそれ以下が好適である。この型のエステル形
成の例は、相当するベンズヒドリルエステルを形
成するための、塩化メチレン中のジフエニルジア
ゾメタンと、本発明のカルボン酸との反応であ
る。この反応もまた、薄層クロマトグラフイーお
よび赤外スペクトル分析法を用いることによつて
検査され、最適条件下に行うことができる。適当
なジアゾ化合物が手に入るときはいつでも、通常
必要とされるより穏やかな条件のために、この製
法が、すぐ上の項の置換反応よりも好適である。 本発明のエステル類の合成のための第三法は、
適当なアルコール（２，２，２−トリクロロエタ
ノール、ベンズヒドロール、ベンジルアルコー
ル、２−ヒドロキシメチルナフトール等）と、ほ
ぼ１当量の本発明のカルボン酸との脱水カツプリ
ングによるものである。脱水カツプリングは、ペ
プチド合成に普通に使用される多くの試薬によつ
て達成される。代表的な試薬としては、Ｎ，Ｎ−
カルボニルジイミダゾール、Ｎ，N′−カルボニ
ル−ジ−Ｓ−トリアジン、エトキシアセチレン、
１，１−ジクロロジエチルエーテル、ジフエニル
ケテンｐ−トリルイミン、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒ
ドロキシピペリジン、エチレンクロロホスフアイ
ト、ジエチルエチレンピロホスフアイト、Ｎ−エ
チル−５−フエニルイソキサゾリウム−3′−スル
ホネート、フエニルホスホロジ−（１−イミダゾ
レート）および、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
メチル）カルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−N′−エチルカルボジイミド塩酸
塩、１−エチル−３−（3′−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩およびジエチルジア
ナミドのようなカルボジイミド類が含まれる。一
般に１ないし1.2当量の脱水剤が、第三アミン触
媒（例えば、通常１ないし1.5当量のピリジン、
トリエチルアミン）の存在において使用される。
不活性、アプロチツク溶媒が使用される。温度は
臨界的ではなく（例えば−25゜から40℃）、好適に
は環境気温またはそれ以下である。溶媒としての
塩化メチレンおよび室温が、好都合の条件であ
る。水和された試薬はろ過によつて除去され、生
付物は真空中の単なる濃縮によつて回収される。
反応は薄層クロマトグラフイーおよび赤外分光分
析法によつて検査される。適当なアルコールが手
に入る場合には、より穏やかな条件のために、こ
のエステル化方法が、上述したハロゲン化物置換
方法よりも好適である。 上述した種々のエステル化条件下では、側鎖の
カルボキシ基もまたエステル化される傾向がある
であろうことは明らかである。もし、側鎖中の遊
離のカルボキシ基が望まれるならばそれは、複雑
な混合物のクロマトグラフイーによる分離を避け
て、保護基（例えば、もしＣ−３のピバロイルオ
キシメチルまたは２，２，２−トリクロロエチル
基が望ましいならば、選択的水添分解によつて除
去し得るベンジル、ベンズヒドリル、２−ナフチ
ルメチル基）によつてブロツクされるのが好適で
ある。 本発明のアミジンは、相当するアミンから、０
−50℃で、反応に不活性な水性または有機溶媒中
やや塩基性のPH（例えば8.5−10、５）で、この
アミンを低級アルキルホルムアミデート（例えば
エチルホルムアミデート）と反応させることによ
つて製造される。還境気温でジメチルホルムアミ
ド中、水性リン酸塩緩衝液（PH約9.5）が、この
反応のための条件例である。 本発明のある化合物は、代わりにメタンスルホ
ン酸塩から製造される。例えば、 K0752 K0753 この反応は実質的にモル当量の脂肪親和性第四
級塩（例えば塩化ベンジルトリメチルアンモニウ
ム）の存在において、塩基性二相系（例えば、
0.02N水酸化ナトリウム／塩化メチレン）中で行
なわれる。 上の議論から、本発明の化合物の大部分につい
て１以上のルートが得られること、およびより最
適のルートが一般にあらかじめ認められることが
できることは、当分野に熟達した人々には明らか
であるだろう。例えば、もし１−アセトキシ−６
−〔２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）
アセトアミド〕−２−メチルカルバペナム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルを製造したい
ならば、好適な段階での必要なエステル化、アセ
チル化および水添分解を含む最も直接的なルート
は、７−〔２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−（４−ベンジルオキシカルボニルオキシフ
エニル）アセトアミド〕−２−ジアゾ−３−メチ
ル−１−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルを転位させ、続いて順次
活性亜鉛還元、水素化物還元、アセチル化および
水添分解を行なうことであろうし；もし、１−ア
セトキシ−６−〔２−カルボキシ−（４−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド〕−２−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレートを製造し
たいならば、好適段階でのエステル化、アセチル
化および水添分解を含む、典型的な最も直接的な
ルートは、７−〔２−ベンズヒドリルオキシカル
ボニル−２−（４−ベンジルオキシカルボニルオ
キシフエニル）アセトアミド〕−２−ジアゾ−３
−メチル−１−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルを転位させ、続いて順次水
素化物還元、アセチル化および水添分解を行なう
ものであり；もし、６−（１−アセトキシエチル）
−１−オキソ−２−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸を製造したいならば、最も直接的なルー
トは、７−（１−アセトキシエチル）−２−ジアゾ
−３−メチル−１−オキソセフ−３−エム−４−
カルボン酸２，２，２−トリクロルエチルを転位
させ、続いて活性亜鉛還元を行なうものである；
などである。 本合成の出発物質として必要な２−ジアゾ−１
−オキソセフ−３−エム−４−カルボキシレート
類は、文献の方法、またはこの中で後に詳記する
製造方法によつて製造される。出発物質の合成に
おける最終段階は、普通２−ジアゾ基の挿入であ
る。２−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフ−３−
エム類は、エビングハウス（Ebbinghaus）外の
方法〔J.Org.Chem.44（25）、4697（1979）〕に従つ
て、または、さらにカリウムtert−ブトキシドの
存在において、後の製法に詳記されるようにし
て、製造される。後者の方法（但し一般にはこれ
よりいくらか激しい時間および温度条件を使用す
るのであるが）はまた、相当する２−ジアゾ−１
−アルフア−オキソセフ−３−エム類の合成にも
適する。必要な１−オキソセフ−３−エム−４−
カルボキシレート類は、文献中で広く得られる。
〔ブリユインス（Bruyns）およびコニング
（Koning）、米国特許第4182870号参照〕。必要な
オキシド類は、終りから二番目の段階としてある
いは別の適当な先駆段階で、過酸（都合よくはｍ
−クロロ過安息香酸）または30％過酸化水素／蟻
酸酸化によつて容易に製造される。いくつかの場
合には、１−アルフアおよび１−ベータ−オキシ
ドの分離し得る混合物が結果として生じ；他の場
合には、純粋な１−ベータ−オキシドが生ずる。
どちらの場合にも、このオキシドは本発明をさら
に進めるのに適する。必要なカルボキシおよびア
ミノ、および所望ならば、水酸基保護基は、上に
詳述した方法を用いて、出発物質の合成中の適当
な段階で導入される。これらの先駆体のベータ−
ラクタム類は、一般に、本発明の化合物のベータ
−ラクタム類より安定なので、エステル化のため
に選択される特定の方法に関して一般に後者ほど
はつきりした採択はない。適当な先駆体のアセチ
ル化は、本発明の化合物のアセチル化に対して上
述したようにして実施される。適当な先駆体のベ
ンジルオキシカルボニル化は、アセチル化剤を当
量の塩化カルボベンゾキシで置き換えて、アセチ
ル化と同じ方法によつて実施される。１モル当量
のアセチル化剤を使用することによつて、アミノ
基が、水酸基よりも選択的にアシル化されること
ができる。 遊離のカルボン酸基を有する本発明の化合物の
薬学的に許容し得る陽イオン塩は、標準方法によ
つて容易に製造される。例えば、相当する陽イオ
ン水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の当量は、有
機または水性溶媒中でカルボン酸と結合させられ
る。この塩は、濃縮および／または非溶媒の添加
によつて単離される。ある場合には、この塩は、
遊離酸の形で単離することなく、反応混合物から
直接単離される。薬学的に許容し得る陽イオン塩
には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチル
グルカミンおよびジエタノールアミンを用いて形
成された塩が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。 遊離のアミノまたはアミジノ基を有する本発明
の化合物の、薬学的に許容し得る酸付加塩もま
た、標準方法によつて容易に製造される。例え
ば、当量の酸が、有機または水性有機溶媒中で、
アミンまたはアミジンと結合させられる。この塩
は、濃縮および／または非溶媒の添加によつて単
離される。ある場合には、この塩は、遊離アミン
またはアミジンを単離することなく、直接反応混
合物から単離される。薬学的に許容し得る酸付加
塩には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、
マレイン酸、こはく酸およびメタンスルホン酸が
含まれるが、これらに限定されない。 本発明の他の化合物への中間体としての種々の
化合物の有用性は、先の議論から明らかであろ
う。人間および動物における受けやすいバクテリ
ア感染の制御におけるそれらの有用性、成長促進
用の動物飼料添加剤としての有用性、または、敏
感な微生物によつて生物学的に分解される物質の
餅腐剤としての有用性を反映するこれらの化合物
の抗菌活性は、殺菌物質に対する微生物の感応性
を決定するために臨床検査室で日常的に使われる
標準デイスク平板法によつて最もよく測定され
る。感応性デイスクは、試験されるべき化合物の
揮発性溶媒（例えば塩化メチレン）中の溶液（濃
度１mg／ml）中に、標準の6.25mmの紙デイスクを
浸しそしてこのデイスクを乾燥させて、ほぼ25ミ
クログラムの化合物を含有するデイスクを生成す
ることによつて、製造される。先にペトリ皿中に
板状にのばした、試験微生物をまいた寒天生育培
地の表面上にこのデイスクを置く。このプレート
を35−37℃で一夜培養する。試験化合物の活性
は、試験デイスクのまわりのバクテリアの成長の
抑制領域によつて反映される。この領域の直径
は、抗菌物質の活性の定量的尺度を提供する。本
発明の種々の化合物の活性は第表にまとめられ
ている。比較のために、アムピシリンおよびペニ
シリンＧの10ミクログラムデイスクを用いて得た
結果が、対照（ポジテイブ）として含まれてい
る。脳心臓ブロス中に、連続的に希釈された濃度
の試験化合物を加えたものを含有する試験管にお
いて微生物を生育させるという他のインビトロの
スクリーニング法は、試験培地中でこれらの化合
物が不安定であるため、本発明の化合物の抗菌活
性を正しく反映しない。例えば、デイスク平板法
において黄色ブドウ球菌（Staphylococcus
aureus）に対して試験された２−メチル−１−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルの25ミクログラムデイスクは、一連
の希釈試験管試験で同じ微生物に対して同じ化合
物が200ミクログラム／mlより小さな最小阻止濃
度を示したにもかかわらず、この化合物がこの特
定の微生物に対して良好な活性を有することを示
す。本発明の化合物の一連の希釈試験管試験の結
果は第表にまとめられている。
してR9は、メチルまたはアセトキシメチルであ
る。 この光による転位は、使用される温度で溶媒が
液体であるという条件で、広い温度範囲（例えば
−100℃から35℃）にわたつて標準的な実験室用
（パイレツクス）装置内の有機溶媒希釈剤中で都
合よく実施される。 広範囲にわたる適当な有機溶媒の例は、塩素化
炭化水素（例えば塩化メチレン）、低級アルカノ
ール（例えばメタノール）および芳香族炭化水素
（例えばトルエン）である。簡単な実験によつて、
他の溶媒（エーテル類、ケトン類など）の実用性
が決定されるであろう。好適な溶媒は、塩化メチ
レンであつて、このものは沸点が低く、そのため
単離の間に真空中での蒸発によつて容易に除去さ
れる。可能なベーターラクタム分解を最少にする
ために、光分解を比較的低温（例えば−45℃から
−85℃の範囲）、都合よくはドライアイス−アセ
トン浴（約−78℃）中で実施するのが好適であ
る。光源はすべての標準太陽灯の範囲内の波長の
光、すなわち紫外線から可視光線まで、を有する
ものである。光分解の過程は赤外分光分折（特徴
的なジアゾ帯の消失）によつてまたは、過マンガ
ン酸アルカリ噴霧によつて成分を検出する標準の
薄層クロマトグラフイーによつて、容易に追跡さ
れる。この薄層クロマトグラフイーの溶離剤は出
発物質と生成物とを分離するように選択され、本
発明の場合は、種々の割合の酢酸エチルとともに
塩化メチレンまたはクロロホルムを用いるのがし
ばしば非常に便利である。標準の濾光器を用いる
と、この光分解反応に対する最適波長が容易に決
定されるであろう。この反応の副生成物は窒素ガ
スと硫黄である。さらに純度の高いカルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（）が必要な
場合には、この反応混合物をラネーニツケルとと
もにかくかんして都合よく硫黄を除去することが
できる。ラネーニツケルはまた多少の生成物をも
吸収してそのために収率を下げ傾向があるので、
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートが水添分解以外の手順によつてさらに加
工されるときは、単離におけるこの段階は好適に
は省かれる。本発明の他の化合物と比較して、１
−オキソルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート類は比較的不安定な化合物である。そのた
め、この単離の間、温度は最小にされ（例えば＜
25℃、好適には＜５℃）、そしてそれらは普通、
使用の直前に製造されるか、またはフリーザー温
度で貯蔵される。 本発明の他の化合物を製造するために使用され
る典型的工程で（カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートの変換）が図式およびに要約
される。 K0745 K0746 K0747 K0748 R8h＝水添分解し得るカルボキシ基保護基 R8Zn＝緩和な亜鉛で還元し得るカルボキシ基保
護基 R8phy＝生理的に加水分解し得るカルボキシ基保
護基 Ｘ＝脱離基 K0749 K0750 K0751 R8h＝水添分解し得るカルボキシ基保護基 R8Zn＝緩和な亜鉛で還元し得るカルボキシ基保
護基 R8phy＝生理的に加水分解し得るカルボキシ基保
護基 Ｘ＝脱離基 水添分解し得るカルボキシ基保護基（R8h）水
添分解によつて除去される、図式およびの水
添分解反応は、当技術分野では周知の方法、すな
わち、カルバペナムまたはカルバペナムの分解が
最小になるように、不活性溶媒中、任意に炭素、
炭酸カルシウム、またはアルミナのような担体上
のパラジウム、白金またはロジウムのような適当
な触媒上での水素化、によつて実施される。この
ように条件は好適には環境温度またはそれより低
い温度で、そして都合よくは低圧（例えば１ない
し７気圧）で、ほぼ中性である。「不活性溶媒」
は、出発物質、生成物または試薬（この場合は水
素および触媒）と有意に反応することなく出発物
質を有限に可溶性にするものを意味する。水添分
解に好適な溶媒または、揮発性であり、生成物も
またそれに可溶性であつて、触媒の回収後、ろ液
を真空中で単に蒸留（または適宜に凍結乾燥）す
ることによつて生成物が回収されることができる
ものである。水添分解のための好適な触媒は、炭
素上のパラジウムまたは炭酸カルシウム上のパラ
ジウムである。Ｃ−２またはＣ−６側鎖のアミノ
基、水酸化またはカルボキシ基についた水添分解
し得る基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルまたはベン
ズヒドリル基）を含む本発明の化合物は同様に水
添分解される（すなわち、アミノ基、水酸基また
はカルボキシ基になる。）水添分解が本発明の化
合物への多段階の一つであり、そして任意のルー
トが利用できるときは、カルバペン−２−エムで
はなくカルバペナムについて水添分解を実施する
のが好適である。なぜなら後者は水添分解の条件
下でより安定であり、取扱いが容易であるからで
ある。同じく、１−アセトキシカルバペン−２−
エムの水添分解は、１−オキソ−または１−ヒド
ロキシカルバペン−エムの水添分解以上に好適で
あり、そして１−アセトキシ−または１−ヒドロ
キシカルバペナムの水添分解は１−オキソカルバ
ペナムの水添分解以上に好適である。本発明のす
べての与えられた化合物の水添分解のための最適
条件（例えば、時間、触媒の水準、触媒のバツ
チ）は、上述した方法を用いる薄層クロマトグラ
フイーで検査することによつて容易に決定され
る。 ２，２，２−トリクロロエチル基のような保護
基（R8Zn）が除去される。図式およびの緩
和な亜鉛還元は普通、ジヤスト（Just）およびグ
ロジンガー（Grozinger）の方法〔Synthesis(7)、
457（1976）〕すなわち、好適には環境温度または
それ以下での、水性緩衝液（PH4.2−7.2）とテト
ラヒドロフランのような不活性で水との混和性の
有機溶媒との混合物中の商業的亜鉛粉末のスラリ
ーによる還元に従つて実施される。緩和な亜鉛還
元が、本発明の化合物への多段階の一つであり、
しかも任意のルートが利用できる時は、カルバペ
ネムよりむしろカルバペナムに関して緩和な亜鉛
還元を実施するのが好適である。同じく、１−オ
キソ−または１−ヒドロキシ−カルバペン−２−
エムよりむしろ１−アセトキシカルバペン−２−
エムについて緩和な亜鉛還元を実施するのが好適
である。緩和な亜鉛還元または、上に詳しく述べ
たような薄層クロマトグラフイーによつて都合よ
く検査される。 亜鉛／酸対による１−オキソカルバペン−２−
エム類の１−オキソカルバペナム−３−カルボキ
シレート類（カルボキシ基保護基がR8hまたは
R8phyであるとき）または１−オキソカルバペナ
ム−３−カルボン酸類（カルボキシ基保護基が
R8Znであるとき）への還元は、図式に要約さ
れる。この還元を穏やかな温度および時間条件下
できれいに行なうためには、特定的に活性化した
亜鉛を用いることが重要である。特によく合うの
は、リーケ（Rieke）およびウーム（Uhm）の方
法〔Synthesis(7)、452（1975）〕すなわち、不活性
雰囲気下、還流しているテトラヒドロフラン中で
のカリウムによる無水亜鉛塩の還元、によつて黒
色粉末として製造される高活性亜鉛である。これ
らの活性化された亜鉛還元に好適な酸は酢酸であ
る。それはこの反応を促進するに十分な酸強度を
有しているがしさしベータ−ラクタムに対しては
なはだしい害をひきおこすほど強くはない。酢酸
はまた同時に溶媒としても用いられる。この反応
には35℃のような高い温度を使用することができ
るけれども、−10゜ないし０℃の温度が好適であ
る。酢酸は約17℃で凍るので、不凍液として作用
する不活性希釈剤を加えることが必要である。テ
トラヒドロフラン（30％）がこの目的に適切であ
る。本発明の活性亜鉛還元は、上述の方法による
薄層クロマトグラフイーの使用によつて都合よく
検査され、最適化される。構造の１−オキソカ
ルバペン−２−エム類の活性亜鉛還元に関して
は、この反応はR4／R9がメチル基である場合に
おいてのみ有効に適用された。 図式およびに要約される水素化物還元（１
−オキソカルバペナム類の１−ヒドロキシカルバ
ペナム類への変換および１−オキソカルバペン−
２−エム類の１−ヒドロキシカルバペン−２−エ
ム類への変換）は、選択的な水素化物還元剤〔す
なわち、もし存在するならばエステル基、ベータ
ラクタムまたはアミド側鎖を攻撃する傾向がな
く、あるいは１−オキソカルバペン−２−エム類
の場合はカルボニル基よりむしろ二重結合を還元
する（水素化物の１，４−付加）傾向がないであ
ろう還元剤〕の使用によつて実施される。これら
の比較的反応性のベーターラクタム類の還元に
は、低温とアプロテイツク（aprotic）溶媒が好
適なので、塩化メチレンのような凝固点の低い不
活性で揮発性の溶媒中の水素化ホウ素テトラアル
キルアンモニウムが、これらの水素化物還元には
特に適する。溶媒としての塩化メチレンまたはこ
れに類似するものはまた、薄層クロマトグラフイ
ーに加えて、水素化物還元の赤外スペクトル分析
（特徴的なカルボニル帯の消失）をも容易にする。
これらの手段を合わせて使用すると、本発明の多
くの水素化物還元を最適条件下に行うのに特に有
効である。 図式およびに要約された１−ヒドロキシカ
ルバペナム類および１−ヒドロキシカルバペン−
２−エム類のアセチル化は、標準的な方法、都合
よくは、一緒に生成される酢酸または塩化水素と
同様に基質中のすべてのカルボキシ基に相当する
量の、十分な塩基（通常はピリジンまたはトリエ
チルアミンのような第三アミン）の存在において
無水酢酸または塩化アセチル（AcX）を用いる
こと、によつて実施される。この反応は一般に、
不活性溶媒（上に定義したもの）中、好適には付
加的な触媒（例えば10モルのｐ−ジメチルアミノ
ピリジン）を用いて実施される。温度は広い範囲
（例えば−100℃−35℃）にわたることができる
が、しかし好適には揮発性溶媒中で低温で実施さ
れる。この目的のためには塩化メチレンが特に適
する。それは出発物質および試薬に対する良好な
溶媒であり、凝固点が低い（−95℃）ので、その
ために反応はドライアイス−アセトン浴（約−78
℃）中で都合よく実施することができ、そして生
成物は真空中での溶媒の蒸発によつて容易に単離
される。塩化メチレンの使用または、上述の薄層
クロマトグラフイー法に加えて、赤外スペクトル
分析法によるこの反応の特にたやすい検査（特徴
的なエステルカルボニル帯の出現）をも可能にす
る。これらの分析技術の組み合わせは、アセチル
化反応を最適の条件下に行うのに特によく適合す
る。アセチル化されるべき１−ヒドロキシカルバ
ペナムまたは１−ヒドロキシカルバペン−２−エ
ムが側鎖中に遊離のアミノまたは水酸基を含有す
るとき、そのような基もまた同様の条件下で（事
実、側鎖が、アミンまたは、ヒドロキシメチル基
のような第一アルコールであるときは優先的に）
アセチル化される。そうした側鎖基をアセチル化
することも望まれるときは、適宜に追加の当量の
試薬が使用される。側鎖上に遊離のアミノ基また
は水酸基が望まれる場合は、適当な、側鎖がベン
ジルオキシカルボニル化された誘導体をアセチル
化し、最終段階として水添分解によつて保護基を
除去するのが好適である。 ３−カルボン酸の相当する保護されたカルボン
酸（すなわちR8は上に定義したようなエステル
である）への変換もまた、標準的な方法によつて
達成される。標準的な二分子置換においては、カ
ルボン酸塩（少なくとも１当量の塩基を添加する
ことによつて前もつて形成されるかあるいは現場
で形成される）のようなカルボン酸を、適当なハ
ロゲン化物、メタンスルホン酸塩等（R8phyX）、
例えばピバル酸クロロメチル、酢酸ブロモメチ
ル、塩化１−エトキシカルボニルオキシエチル、
臭化１，３−ジヒドロ−３−オキソ−３−オキソ
ベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イル、塩化ベンジル、
臭化ベンジル、メタンスルホン酸ベンジル、２−
ブロモメチルナフタレン、塩化ベンズヒドリルな
ど、と反応させる。塩基は、第三アミンまたは重
炭酸塩の形であることができ、そしてカルボキシ
レートイオンの濃度を最大にし、それによつて速
度を増大させるために、過剰に使用されることが
できる。ヨウ化ナトリウムは触媒としても加えら
れることができる。この反応は、不活性溶媒（上
に定義したような）中で実施され、ジメチルホル
ムアミドのような極性、アプロチツク溶媒が好適
であるが、なぜなら、基質または生成物のベータ
ーラクタムを攻撃する傾向は全くなしに、迅速な
反応速度が得られるからである。この反応のため
の温度範囲は臨界的ではないが（例えば0゜−50
℃）、しかしベーターラクタムの分解を最小にす
るために好適には還境温度またはそれ以下に保た
れる。これらのエステル化反応は、上述したよう
な薄層クロマトグラフイーを用いて検査されそし
て最適の条件を決定する。これらのエステル化反
応中、本発明のベーターラクタムの分解を最小に
するために、最小の反応時間が望ましい。この理
由で、試薬として使用するには、臭化物よりもヨ
ウ化物が好適であり、この臭化物は塩化物よりも
好適である。臭化物または塩化物が使用されると
きは、ヨウ化物触媒が通常有利である。本発明の
特定の化合物の合成にこの型のエステルの形成が
必要とされ、合成順序が任意のルートを許すとき
は、転位段階に先だつてエステル基を導入するの
が好適である。 本発明のエステルはまた、適当なジアゾ化合物
の、カルボン酸との反応によつても製造される。
不活性の、アプロチツク溶媒が用いられる。特に
適するのは塩化メチレンである。なぜならそれは
揮発性が高く、そして真空中の濃縮によつて生成
物が容易に回収されるからである。温度は臨界的
ではなく（例えば−25゜ないし35℃）、環境気温ま
たはそれ以下が好適である。この型のエステル形
成の例は、相当するベンズヒドリルエステルを形
成するための、塩化メチレン中のジフエニルジア
ゾメタンと、本発明のカルボン酸との反応であ
る。この反応もまた、薄層クロマトグラフイーお
よび赤外スペクトル分析法を用いることによつて
検査され、最適条件下に行うことができる。適当
なジアゾ化合物が手に入るときはいつでも、通常
必要とされるより穏やかな条件のために、この製
法が、すぐ上の項の置換反応よりも好適である。 本発明のエステル類の合成のための第三法は、
適当なアルコール（２，２，２−トリクロロエタ
ノール、ベンズヒドロール、ベンジルアルコー
ル、２−ヒドロキシメチルナフトール等）と、ほ
ぼ１当量の本発明のカルボン酸との脱水カツプリ
ングによるものである。脱水カツプリングは、ペ
プチド合成に普通に使用される多くの試薬によつ
て達成される。代表的な試薬としては、Ｎ，Ｎ−
カルボニルジイミダゾール、Ｎ，N′−カルボニ
ル−ジ−Ｓ−トリアジン、エトキシアセチレン、
１，１−ジクロロジエチルエーテル、ジフエニル
ケテンｐ−トリルイミン、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒ
ドロキシピペリジン、エチレンクロロホスフアイ
ト、ジエチルエチレンピロホスフアイト、Ｎ−エ
チル−５−フエニルイソキサゾリウム−3′−スル
ホネート、フエニルホスホロジ−（１−イミダゾ
レート）および、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
メチル）カルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−N′−エチルカルボジイミド塩酸
塩、１−エチル−３−（3′−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩およびジエチルジア
ナミドのようなカルボジイミド類が含まれる。一
般に１ないし1.2当量の脱水剤が、第三アミン触
媒（例えば、通常１ないし1.5当量のピリジン、
トリエチルアミン）の存在において使用される。
不活性、アプロチツク溶媒が使用される。温度は
臨界的ではなく（例えば−25゜から40℃）、好適に
は環境気温またはそれ以下である。溶媒としての
塩化メチレンおよび室温が、好都合の条件であ
る。水和された試薬はろ過によつて除去され、生
付物は真空中の単なる濃縮によつて回収される。
反応は薄層クロマトグラフイーおよび赤外分光分
析法によつて検査される。適当なアルコールが手
に入る場合には、より穏やかな条件のために、こ
のエステル化方法が、上述したハロゲン化物置換
方法よりも好適である。 上述した種々のエステル化条件下では、側鎖の
カルボキシ基もまたエステル化される傾向がある
であろうことは明らかである。もし、側鎖中の遊
離のカルボキシ基が望まれるならばそれは、複雑
な混合物のクロマトグラフイーによる分離を避け
て、保護基（例えば、もしＣ−３のピバロイルオ
キシメチルまたは２，２，２−トリクロロエチル
基が望ましいならば、選択的水添分解によつて除
去し得るベンジル、ベンズヒドリル、２−ナフチ
ルメチル基）によつてブロツクされるのが好適で
ある。 本発明のアミジンは、相当するアミンから、０
−50℃で、反応に不活性な水性または有機溶媒中
やや塩基性のPH（例えば8.5−10、５）で、この
アミンを低級アルキルホルムアミデート（例えば
エチルホルムアミデート）と反応させることによ
つて製造される。還境気温でジメチルホルムアミ
ド中、水性リン酸塩緩衝液（PH約9.5）が、この
反応のための条件例である。 本発明のある化合物は、代わりにメタンスルホ
ン酸塩から製造される。例えば、 K0752 K0753 この反応は実質的にモル当量の脂肪親和性第四
級塩（例えば塩化ベンジルトリメチルアンモニウ
ム）の存在において、塩基性二相系（例えば、
0.02N水酸化ナトリウム／塩化メチレン）中で行
なわれる。 上の議論から、本発明の化合物の大部分につい
て１以上のルートが得られること、およびより最
適のルートが一般にあらかじめ認められることが
できることは、当分野に熟達した人々には明らか
であるだろう。例えば、もし１−アセトキシ−６
−〔２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）
アセトアミド〕−２−メチルカルバペナム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルを製造したい
ならば、好適な段階での必要なエステル化、アセ
チル化および水添分解を含む最も直接的なルート
は、７−〔２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−（４−ベンジルオキシカルボニルオキシフ
エニル）アセトアミド〕−２−ジアゾ−３−メチ
ル−１−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルを転位させ、続いて順次
活性亜鉛還元、水素化物還元、アセチル化および
水添分解を行なうことであろうし；もし、１−ア
セトキシ−６−〔２−カルボキシ−（４−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド〕−２−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレートを製造し
たいならば、好適段階でのエステル化、アセチル
化および水添分解を含む、典型的な最も直接的な
ルートは、７−〔２−ベンズヒドリルオキシカル
ボニル−２−（４−ベンジルオキシカルボニルオ
キシフエニル）アセトアミド〕−２−ジアゾ−３
−メチル−１−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルを転位させ、続いて順次水
素化物還元、アセチル化および水添分解を行なう
ものであり；もし、６−（１−アセトキシエチル）
−１−オキソ−２−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸を製造したいならば、最も直接的なルー
トは、７−（１−アセトキシエチル）−２−ジアゾ
−３−メチル−１−オキソセフ−３−エム−４−
カルボン酸２，２，２−トリクロルエチルを転位
させ、続いて活性亜鉛還元を行なうものである；
などである。 本合成の出発物質として必要な２−ジアゾ−１
−オキソセフ−３−エム−４−カルボキシレート
類は、文献の方法、またはこの中で後に詳記する
製造方法によつて製造される。出発物質の合成に
おける最終段階は、普通２−ジアゾ基の挿入であ
る。２−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフ−３−
エム類は、エビングハウス（Ebbinghaus）外の
方法〔J.Org.Chem.44（25）、4697（1979）〕に従つ
て、または、さらにカリウムtert−ブトキシドの
存在において、後の製法に詳記されるようにし
て、製造される。後者の方法（但し一般にはこれ
よりいくらか激しい時間および温度条件を使用す
るのであるが）はまた、相当する２−ジアゾ−１
−アルフア−オキソセフ−３−エム類の合成にも
適する。必要な１−オキソセフ−３−エム−４−
カルボキシレート類は、文献中で広く得られる。
〔ブリユインス（Bruyns）およびコニング
（Koning）、米国特許第4182870号参照〕。必要な
オキシド類は、終りから二番目の段階としてある
いは別の適当な先駆段階で、過酸（都合よくはｍ
−クロロ過安息香酸）または30％過酸化水素／蟻
酸酸化によつて容易に製造される。いくつかの場
合には、１−アルフアおよび１−ベータ−オキシ
ドの分離し得る混合物が結果として生じ；他の場
合には、純粋な１−ベータ−オキシドが生ずる。
どちらの場合にも、このオキシドは本発明をさら
に進めるのに適する。必要なカルボキシおよびア
ミノ、および所望ならば、水酸基保護基は、上に
詳述した方法を用いて、出発物質の合成中の適当
な段階で導入される。これらの先駆体のベータ−
ラクタム類は、一般に、本発明の化合物のベータ
−ラクタム類より安定なので、エステル化のため
に選択される特定の方法に関して一般に後者ほど
はつきりした採択はない。適当な先駆体のアセチ
ル化は、本発明の化合物のアセチル化に対して上
述したようにして実施される。適当な先駆体のベ
ンジルオキシカルボニル化は、アセチル化剤を当
量の塩化カルボベンゾキシで置き換えて、アセチ
ル化と同じ方法によつて実施される。１モル当量
のアセチル化剤を使用することによつて、アミノ
基が、水酸基よりも選択的にアシル化されること
ができる。 遊離のカルボン酸基を有する本発明の化合物の
薬学的に許容し得る陽イオン塩は、標準方法によ
つて容易に製造される。例えば、相当する陽イオ
ン水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の当量は、有
機または水性溶媒中でカルボン酸と結合させられ
る。この塩は、濃縮および／または非溶媒の添加
によつて単離される。ある場合には、この塩は、
遊離酸の形で単離することなく、反応混合物から
直接単離される。薬学的に許容し得る陽イオン塩
には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチル
グルカミンおよびジエタノールアミンを用いて形
成された塩が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。 遊離のアミノまたはアミジノ基を有する本発明
の化合物の、薬学的に許容し得る酸付加塩もま
た、標準方法によつて容易に製造される。例え
ば、当量の酸が、有機または水性有機溶媒中で、
アミンまたはアミジンと結合させられる。この塩
は、濃縮および／または非溶媒の添加によつて単
離される。ある場合には、この塩は、遊離アミン
またはアミジンを単離することなく、直接反応混
合物から単離される。薬学的に許容し得る酸付加
塩には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、
マレイン酸、こはく酸およびメタンスルホン酸が
含まれるが、これらに限定されない。 本発明の他の化合物への中間体としての種々の
化合物の有用性は、先の議論から明らかであろ
う。人間および動物における受けやすいバクテリ
ア感染の制御におけるそれらの有用性、成長促進
用の動物飼料添加剤としての有用性、または、敏
感な微生物によつて生物学的に分解される物質の
餅腐剤としての有用性を反映するこれらの化合物
の抗菌活性は、殺菌物質に対する微生物の感応性
を決定するために臨床検査室で日常的に使われる
標準デイスク平板法によつて最もよく測定され
る。感応性デイスクは、試験されるべき化合物の
揮発性溶媒（例えば塩化メチレン）中の溶液（濃
度１mg／ml）中に、標準の6.25mmの紙デイスクを
浸しそしてこのデイスクを乾燥させて、ほぼ25ミ
クログラムの化合物を含有するデイスクを生成す
ることによつて、製造される。先にペトリ皿中に
板状にのばした、試験微生物をまいた寒天生育培
地の表面上にこのデイスクを置く。このプレート
を35−37℃で一夜培養する。試験化合物の活性
は、試験デイスクのまわりのバクテリアの成長の
抑制領域によつて反映される。この領域の直径
は、抗菌物質の活性の定量的尺度を提供する。本
発明の種々の化合物の活性は第表にまとめられ
ている。比較のために、アムピシリンおよびペニ
シリンＧの10ミクログラムデイスクを用いて得た
結果が、対照（ポジテイブ）として含まれてい
る。脳心臓ブロス中に、連続的に希釈された濃度
の試験化合物を加えたものを含有する試験管にお
いて微生物を生育させるという他のインビトロの
スクリーニング法は、試験培地中でこれらの化合
物が不安定であるため、本発明の化合物の抗菌活
性を正しく反映しない。例えば、デイスク平板法
において黄色ブドウ球菌（Staphylococcus
aureus）に対して試験された２−メチル−１−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルの25ミクログラムデイスクは、一連
の希釈試験管試験で同じ微生物に対して同じ化合
物が200ミクログラム／mlより小さな最小阻止濃
度を示したにもかかわらず、この化合物がこの特
定の微生物に対して良好な活性を有することを示
す。本発明の化合物の一連の希釈試験管試験の結
果は第表にまとめられている。
【表】
【表】
【表】
Ｘ線結晶学的分析は、この生成物が次の構造お
よび相対立体化学を有することを示した： K0758 実施例 ８ １−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３
−カルボン酸ベンズヒドリル 実施例３の方法によつて、２−メチル−１−オ
キソカルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（塩化メチレン３ml中53mg、はじめに装入した
10mgの還元剤のみを用いる）を、精製された１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸ベンズヒドリル〔53mg；Rf0.30（４：１ク
ロロホルム：酢酸エチル）〕に変えた。 実施例 ９ １−アセトキシ−２−メチルカルバペナム−３
−カルボン酸ベンズヒドリル 新しく製造した１−ヒドロキシ−２−メチル−
カルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリル
（53mg、0.15ミリモル）を塩化メチレン５ml中に
溶解させ、−10℃に冷却した。ピリジン（12mg、
0.15ミリモル）、無水酢酸（15.4mg、0.15ミリモ
ル）および４−ジメチルアミノピリジン（18.4
mg、0.15ミリモル）を加えて、混合物を−10℃で
１時間かくはんすると、そのときのtlc（４：１ク
ロロホルム：酢酸エチル）は酢酸エステルへの完
全な変換を示した。反応混合物をシリカゲル上で
クロマトグラフにかけ（９：１塩化メチレン：酢
酸エチル溶離剤）、精製された１−アセトキシ−
２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（Rf0.65（４：１クロロホルム：酢酸エ
チル）〕を得た。 実施例 10 １−アセトキシ−２−メチルカルバペナム−３
−カルボン酸 １−アセトキシ−２−メチルカルバペナム−３
−カルボン酸ベンズヒドリル（26mg）を３mlの酢
酸エチルに溶解させた、水素化触媒（炭素上10％
のパラジウム、26mg）を加えて、反応混合物を室
温、大気圧で１時間水素化したがそのときtlc
（４：１クロロホルム：酢酸エチル）は出発物質
が残留しないことを示した。濾過によつて触媒を
回収し、濾液を真空中で蒸発させて、１−アセト
キシ−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸
を得た。〔15mg：Rf0.0（４：１クロロホルム：酢
酸エチル）；ir（CH2Cl2）1770、1730cm-1〕 生成物を塩化メチレン中に溶解させ、当量のト
リエチルアミンを加え、蒸発乾燥させて、そのト
リエチルアンモニウム塩を製造した。他の薬学的
に許容し得るアミン塩は、同様の方法で製造され
る。 この生成物のナトリウム塩は、重炭酸ナトリウ
ム１当量の作用によつて遊離酸を水に溶解させ、
これによつて得られる溶液を凍結乾燥させること
によつて製造される。 同じ方法によつて、２−メチル−１−オキソカ
ルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルおよ
び１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３
−カルボン酸ベンズヒドリルが各々、２−メチル
−１−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ナト
リウムおよび１−ヒドロキシ−２−メチルカルバ
ペナム−３−カルボン酸ナトリウムに変えられ
る。 実施例 11 ２−メチル−１−オキソカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチ
ル 反応をirスペクトル分析によつて検査し、実施
例１の工程に従つて、２−ジアゾ−３−メチル−
１−ベーターオキソセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸２，２，２−トリクロロエチルを２−メチル
−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸２，２，２−トリクロロエチルに変えた。10
mgの規模では、反応を完了するのに15分を要し、
一方100mgの規模では、40分を要した。ラネーニ
ツケル処理することなく、真空中で反応混合物を
蒸発させることによつて、生成物を単離した。 実施例 12 １−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ
エチル 実施例11に従つて、100ｇ（0.317ミリモル）の
前駆体オキシドから新しく製造した２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸２，２，２−トリクロロエチルを２mlの塩化メ
チレンに溶解させ、−78℃に冷却した。水素化ホ
ウ素テトラメチルアンモニウム（23mg、0.079ミ
リモル）を加えた。30分後、irスペクトル分析
（1775cm-1）は十分な還元を示した。酢酸（0.58
当量、10ミクロリツトル）で反応を止め、水性緩
衝液（PH７）で二度抽出し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過して、１−ヒドロキシ−２
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
２，２，２−トリクロロエチルの溶液を得た。所
望ならば、この生成物はさらに、温度を下げて真
空中で蒸発乾燥させることによつて単離される。 同じ工程によつて、２−メチル−１−オキソカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒド
リルが、１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒドリルに変
えられる。 実施例 13 １−アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ
エチル 実施例11および12によつて100mg（0.317ミリモ
ル）の１−ベータ−オキシドから新しく製造した
１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチ
ルの塩化メチレン溶液に、24ミクロリツトル
（0.317ミリモル）のピリジン、29ミクロリツトル
（0.317ミリモル）の無水酢酸および４mgの４−ジ
メチルアミノピリジンを加えた。赤外スペクトル
分析は、所望の酢酸エステルへの完全な変換を示
した。水洗および乾燥に続いて、蒸発乾燥させ
て、１−アセトキシ−２−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ
エチルを得た。〔ir（CH2Cl2）1780、1725、1700
cm-1；Rf0.7−0.75（４：１クロロホルム：：酢酸
エチル）〕 同じ方法によつて、１−ヒドロキシ−２−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズ
ヒドリルは、１−アセトキシ−２−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒドリル
に変えられる。 実施例 14 １−アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウム 方法Ａ ジヤスト（Just）およびグロジンガー
（Grozinger）の方法〔Synthesis、457（1976）〕
に従つて、２，２，２−トリクロロエチルエステ
ルの選択的な緩和な裂開を行なつた。１−アセト
キシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（46mg）
をテトラヒドロフラン0.812ml中に溶解させて、
０℃に冷却した。亜鉛末（85mg）を加え、続いて
水性リン酸塩緩衝液（0.162ml、PH5.5）を加え
た。反応混合物を０℃で30分間かくはんしたが、
この時tlc（４：１クロロホルム：酢酸エチル）は
有意量の還元を示さなかつた。混合物を室温まで
あたためた。tlcによつて、ゆつくりした反応が
示された。15分後、追加の亜鉛末（85mg）を加え
て、３時間かくはんを続けると、このときtlcは、
反応が事実上完了していることを示した。反応混
合物を濾過し、テトラヒドロフランを真空中で濾
液から除いた。水性残留物を、重炭酸ナトリウム
でPH7.0に調整し、凍結乾燥すると、１−アセト
キシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ナトリウムが得られた（Rf0.0、（４：１
クロロホルム：酢酸エチル）〕。 方法Ｂ 実施例10の方法によつて、１−アセトキシ−２
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ベンズヒドリルを水添分解すると、１−アセトキ
シ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸およびそのナトリウム塩が生成される。 実施例 15 ２−アセトキシメチル−１−オキソカルバペン
−２−エム−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル ２−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフアロスポ
ラン酸ピバロイルオキシメチル（25mg）を25mlの
塩化メチレンに溶解させ、−78℃に冷却し、太陽
灯を照射した。反応を赤外スペクトル分析によつ
て検査し、ジアゾ帯の消失を追跡した。反応は１
時間後に事実上完了し、その結果、２−アセトキ
シメチル−１−オキソカルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルの塩化メチ
レン溶液が得られた。〔ir（CH2Cl2）1810、1740
cm-1〕生成物は、真空中の蒸発によつて油状物と
して単離された。低温に保持すると単離の間不都
合な分解が妨げられる。 実施例 16 ２−メチル−１−オキソ−６−（２−フエノキ
シアセタミド）カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例１の別法のどちらか一つに従つて、塩化
メチレン５ml中の２−ジアゾ−３−メチル−１−
ベータ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミ
ド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチル（５mg）（照射時間30分）を、２−
メチル−１−オキソ−６−（２−フエノキシアセ
タミド）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル〔ir（CH2Cl2）1805、
1740、1715、1680cm-1〕に変えた。 実施例 17 ２−メチル−１−オキソ−６−（２−フエノキ
シアセタミド）カルバペナム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル 200mgの２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ
−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）セ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルから（単離段階に２ｇのラネーニツケル処
理を組み入れて）新しく製造した２−メチル−１
−オキソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルを１mlのテトラヒドロフランに溶解
させ、０−５℃に保つた。30％のテトラヒドロフ
ランを含有する酢酸６ml中、２ｇの特に活性化し
た亜鉛末（実施例２）のかくはんしたスラリーに
加えた。この温度で１時間かくはんした後、反応
混合物をトルエンで希釈し、真空中で蒸発乾燥さ
せると、２−メチル−１−オキソ−６−（２−フ
エノキシアセタミド）カルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル〔Rf0.34（９：１ク
ロロホルム：酢酸エチル；ir（CH2Cl2）1790、
1750、1680cm-1〕が得られた。 実施例 18 １−ヒドロキシ−２−メチル−６−２−（フエ
ノキシアセタミド）カルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル 実施例３および６の工程によつて、塩化メチレ
ン３ml中の２−メチル−１−オキソ−６−（２−
フエノキシアセタミド）カルバペナム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル（102mg；0.23ミ
リモル）を、水素化ホウ素テトラブチルアンモニ
ウム（15mg、0.06ミリモル）の作用で還元し、単
離して、精製された１−ヒドロキシ−２−メチル
−６−（２−フエノキシアセタミド）カルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔68
mg；Rf0.26（４：１クロロホルム：酢酸エチル）；
ir（CH2Cl2）1775、1750、1675cm-1〕を得た。 実施例 19 １−アセトキシ−２−メチル−６−（２−フエ
ノキシアセタミド）カルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル 実施例18の工程によつて、２−メチル−１−オ
キソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カルバ
ペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
（135mg、0.3ミリモル）を水素化ホウ素テトラブ
ルアンモニウムを用いて還元し、単離は、洗浄
し、乾燥させそしてろ過した、１−ヒドロキシ−
２−メチル−６−（２−フエノキシアセタミド）
カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルの塩化メチレン溶液が得られた段階で行な
われた。この溶液を−10℃に冷却した。ピリジン
（24mg、0.3ミリモル）、無水酢酸（31mg、0.3ミリ
モル）および４−ジメチルアミノピリジン（４
mg、0.3ミリモル）を順次加えた。 −10℃で１時間かくはんした後、tlc（４：１ク
ロロホルム：酢酸エチル）は、完全なアセチル化
を示した。反応混合物をトルエンで希釈し、トル
エンで何度か洗いながら真空中で溶媒を除去して
乾燥させた。シリカゲル上のクロマトグラフイー
（20：１塩化メチレン：酢酸エチル）によつて、
１−アセトキシ−２−メチル−６−（２−フエノ
キシアセタミド）カルバペナム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル〔10mg；Rf0.36（４：１
クロロホルム：酢酸エチル）；ir（CH2Cl2）1780、
1750、1685cm-1〕を得た。 実施例 20 ２−メチル−１−オキソ−６−２−（フエノキ
シアセタミド）カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンズヒドリル パイレツクスガラスフラスコ内の、200mlの塩
化メチレン中の２−ジアゾ−３−メチル−１−ベ
ータ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（200mg）を、−78℃で、30分間太陽灯照射した。
反応混合物を蒸発乾燥させて、２−メチル−１−
オキソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒドリ
ル〔ir（CH2Cl2）1810、1720、1690cm-1〕を得た。 同じ工程によつて、２−ジアゾ−１−ベータ−
オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ
−３−エム−４−カルボン酸２，２，２−トリク
ロロエチル〔エビングハウス（Ebbinghaus）外、
J.Org.Chem.44、4697（1979）〕は２−メチル−１
−オキソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸２，２，２
−トリクロロエチルに転位され、そして、２−ジ
アゾ−１−ベータ−オキソ−７−（２−フエノキ
シアセタミド）セフアロスポラン酸ベンズヒドリ
ル〔エビングハウス（Ebbinghaus）外、同一文
献同ページ〕は２−アセトキシメチル−１−オキ
ソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒドリルに
転位される。 実施例 21 ２−メチル−１−オキソ−６−（２−フエノキ
シアセタミド）カルバペナム−３−カルボン酸
ベンズヒドリル 実施例20の工程に従つて、200mgの２−ジアゾ
−３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−（２−
フエノキシアセタミド）セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルから新しく製造された２
−メチル−１−オキソ−６−（２−フエノキシア
セタミド）カルバペン−２−エム−２−カルボン
酸ベンズヒドリルを必要最少量のテトラヒドロフ
ランに溶解させて、−10℃で、酢酸４mlとテトラ
ヒドロフラン２mlとの混合物中にスラリー化させ
た特に活性化させた亜鉛末（実施例２）２ｇの混
合物に加えた。反応混合物を−10℃で１時間かく
はんし、トルエンで希釈し、トルエンで何度か洗
いながら真空中で蒸発乾燥させ、トルエンに溶解
させ、亜鉛と亜鉛塩をろ過によつて除去し、再び
蒸発させて、２−メチル−１−オキソ−６−（２
−フエノキシアセタミド）カルバペナム−３−カ
ルボン酸ベンズヒドリル〔140mg；ir（CH2Cl2）
1790、1745、1680cm-1〕を得た。 実施例34、方法Ｂの類似の亜鉛還元に従う単離
を伴なう。同じ工程によつて、２−メチル−１−
オキソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸２，２，２−
トリクロロエチルが、２−メチル−１−オキソ−
６−（２−フエノキシアセタミド）カルバペナム
−３−カルボン酸ナトリウムに変えられる。 実施例 22 １−ヒドロキシ−２−メチル−６−（２−フエ
ノキシアセタミド）−カルバペナム−３−カル
ボン酸ベンズヒドリル 実施例３に詳述した工程に従つて、塩化メチレ
ン15ml中の２−メチル−１−オキソ−６−（２−
フエノキシアセタミド）カルバペナム−３−カル
ボン酸ベンズヒドリル（138mg、0.28ミリモル）
を、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（18
mg、0.07ミリモル）を用いて−78℃で還元し、検
査し、そして、洗浄し乾燥させた１−ヒドロキシ
−２−メチル−６−（２−フエノキシアセタミド）
カルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルの
塩化メチレン溶液〔Rf0.24（４：１クロロホル
ム：酢酸エチル）〕として単離した。所望ならば、
この生成物は真空中で蒸発乾燥させることによつ
て、さらに単離される。 実施例 23 １−アセトキシ−２−メチル−６−（２−フエ
ノキシアセタミド）カルバペナム−３−カルボ
ン酸ベンズヒドリル 実施例22に従つて新しく製造した。洗浄し、乾
燥させた、１−ヒドロキシ−２−メチル−６−
（２−フエノキシアセタミド）カルバペナム−３
−カルボン酸ベンズヒドリルの塩化メチレン溶液
を−10℃に冷却した、ピリジン（22mg、0.28ミリ
モル）、無水酢酸（29mg、0.28ミリモル）および
４−ジメチルアミノピリジン（3.4mg、0.028ミリ
モル）を順次加えた。−10℃で１時間かくはんし
た後、tlc（４：１クロロホルム：酢酸エチル）
は、アセチル化が完全であることを示した。反応
混合物を、トルエンで何度か洗いながら真空中で
蒸発乾燥させた。塩化メチレン−酢酸エチル勾配
（酢酸エチル０ないし7.5％）を用いるシリカゲル
上のクロマトグラフイーによつて、１−アセトキ
シ−２−メチル−６−（２−フエノキシアセタミ
ド）カルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリ
ル〔18mg；Rf0.56（４：１クロロホルム：酢酸エ
チル）；ir（CHCl3）1780、1730、1680cm-1〕を得
た。 実施例 24 １−アセトキシ−２−メチル−６−（２−フエ
ノキシアセタミド）カルバペナム−３−カルボ
ン酸 １−アセトキシ−２−メチル−６−（２−フエ
ノキシアセタミド）カルバペナム−３−カルボン
酸ベンズヒドリル（18mg）を３mlの酢酸エチルに
溶解させた。水素化触媒（炭素上の10％パラジウ
ム18mg）を加えて、混合物を、大気圧、室温で１
時間水素化した。tlc（４：１クロロホルム：酢酸
エチル）が何の変化も示さないときは、触媒の第
二アクリオート（18mg）を加えた。tlc検定に従
えば、次の１時間に多少の変化がおこり、そのと
き触媒の第三アクリオート（18mg）を加えた。さ
らに１時間の水素化の後、tlc検定は還元が完了
していることを示した。触媒は、酢酸エチル洗浄
をともなう濾過によつて回収した。合わせた濾液
と洗浄液を、真空中で蒸発乾燥させて、１−アセ
トキシ−２−メチル−６−（２−フエノキシアセ
タミド）カルバペナム−３−カルボン酸〔Rf0.77
（18：１アセトン：水）；ir（CH2Cl2）1775、
1725、1675cm-1〕を得た。 実施例 25 ６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−６−
（２−フエノキシアセタミド）カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル 方法Ａ 実施例１に従つて、15mlの塩化メチレン中の２
−ジアゾ−７−メトキシ−３−メチル−１−ベー
タ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル（15mg）に、−78℃で10分間太陽灯銭照
射すると、そのとき、ir分析は、転位が完了して
いることを示した。ラネーニツケル（150mg）を
加えて、−78℃で30分間かくはんを続けた。ラネ
ーニツケルをろ過によつて除去し、ろ液を真空中
で蒸発させて、６−メトキシ−２−メチル−１−
オキソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル〔ir（CH2Cl2）1810、1750、1715、
1690cm-1〕を得た。 方法Ｂ 実施例１に従つて、50mlの塩化メチレン中の２
−ジアゾ−７−メトキシ−３−メチル−１−ベー
タ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロロイルオ
キシメチル（50mg）に、−78℃で15分間太陽灯照
射すると、そのときir分析は転位が完了している
ことを示した。真空中で反応混合物を蒸発させる
と、後の工程に適する６−メトキシ−２−メチル
−１−オキソ−６−（２−フエノキシアセタミド）
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルが得られた。 実施例 26 ６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−６−
（２−フエノキシアセタミド）カルバペナム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 新しく製造された、実施例25、方法Ｂの６−メ
トキシ−２−メチル−１−オキソ−６−（２−フ
エノキシアセタミド）カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルを必要最少
量のテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に保つ
た酢酸１mlおよびテトラヒドロフラン0.5mlの混
合物中の特に活性化された亜鉛末（実施例２；
500mg）スラリーに加えた。０℃で１時間かくは
んした後、反応混合物をトルエンで希釈し、真空
中で蒸発乾燥させ、トルエンで数回洗つた。残留
物を塩化メチレンに再び溶解させ、ろ過によつて
亜鉛を除去し、ろ液を真空中で再濃縮して乾燥さ
せた。残留物をエーテルに溶解させ、不溶性不純
物をろ過によつて除き、そして、ろ液を再び真空
中で蒸発乾燥させると、６−メトキシ−２−メチ
ル−１−オキソ−６−（２−フエノキシアセタミ
ド）カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル〔20mg；Rf0.70（４：１クロロホル
ム：酢酸エチル）〕が得られた。 実施例 27 １−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−
６−（２−フエノキシアセタミド）カルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 塩化メチレン10ml中の６−メトキシ−２−メチ
ル−１−オキソ−６−（２−フエノキシアセタミ
ド）カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル（79mg、0.17ミリモル）を、−78℃で、
水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（11mg、
0.04ミリモル）を用いて還元し、反応を検査し、
実施例３に従つて粗生成物を単離した。シリカゲ
ル上のクロマトグラフ（溶離剤３：１塩化メチレ
ン：酢酸エチル）にかけ、irによつて検査して、
１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−６
−（２−フエノキシアセタミド）カルバペナム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔9.8mg、
12％；Rf0.3（４：１クロロホルム：酢酸エチ
ル）；ir（CH2Cll2）1770、1750、1670cm-1〕を得
た。 実施例 28 ２−メチル−１−オキソ−６−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイル
オキシメチル 実施例１に従つて、２−ジアゾ−３−メチル−
１−ベータ−オキソ−７−〔２−フエニル−２−
（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１
−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル（10
mg）を10mlの塩化メチレンに溶解させ、−78℃に
冷却して、20分間太陽灯照射した。反応物を真空
中で蒸発乾燥させて、２−メチル−１−オキソ−
６−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３−
ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド）アセ
タミド〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル〔ir（CH2Cl2）1815、
1750、1700cm-1〕を得た。 実施例 29 ２−メチル−１−オキソ−６−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カル
ババペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチル 方法Ａ ２−メチル−１−オキソ−６−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチル〔実施例28に従つて、127mg（0.19ミリモ
ル）のセフ−３−エム前駆体から新しく製造し
た〕を、最少量のテトラヒドロフランに溶解さ
せ、０℃で、酢酸26mlとテトラヒドロフラン12ml
の混合物中の活性亜鉛末（1.27ｇ）スラリーに加
えた。０℃でかくはんを１時間続けた。実施例２
に詳述した工程に従つて、生成物を単離し、続い
てエーテルで研和して、２−メチル−１−オキソ
−６−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３
−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド）ア
セタミド〕カルバペナム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル〔30mg；Rf0.91（酢酸エチル）〕
を得た。エーテル研和液を蒸発乾燥させることに
よつて、純度の低い生成物をさらに13mg得た。 方法Ｂ 下の実施例69の方法Ｂによつて、２−メチル−
１−オキソ−６−〔２−フエニル−２−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキ
サミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カルボ
ン酸ナトリウムをエステル化して、２−メチル−
１−オキソ−６−〔２−フエニル−２−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキ
サミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルを生成させる。 当量の酢酸ブロモメチル、臭化１，３−ジヒド
ロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イルま
たは塩化１−エトキシカルボニルオキシエチルに
適宜置き換えて、同じ方法を用いて、相当する、
２−メチル−11−オキソ−６−〔２−フエニル−
２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン
−１−カルボキサミド）アセタミド〕カルバペナ
ム−３−カルボン酸のアセトキシメチル、１，３
−ジヒドロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１
−イルおび１−エトキシカルボニルオキシエチル
エステルがが製造される。 実施例 30 １−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−フエ
ニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕
カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル 方法Ａ 塩化メチレン10ml中の２−メチル−１−オキソ
−６−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３
−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド）ア
セタミド〕カルバペナム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル（103mg、0.16ミリモル）を、−
78℃で水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム
（11mg、0.04ミリモル）と反応させた。15分後、
tlc（酢酸エチル）は還元が完了していることを示
した。クロマトグラフイーの力離剤として１：１
クロロホルム：酢酸エチルを用いることを除いて
実施例３に従う単離によつて、１−ヒドロキシ−
２−メチル−６−〔２−フエニル−２−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキ
サミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル〔15mg、15％；ir
（CH2Cl2）1775、1760、1720、1690cm-1；Rf0.0
（酢酸エチル）〕を得た。 同じ方法によつて、実施例29の他のエステル
は、相当する１−ヒドロキシ−２−メチル−６−
〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミ
ド〕カルバペナム−３−カルボン酸のアセトキシ
メチル、１，３−ジヒドロ−３−オキソベンゾ
〔Ｃ〕フラン−１−イルおよび１−エトキシカル
ボニルオキシエチルエステルに変えられる。 方法Ｂ 下の実施例39の方法Ｂによつて、１−ヒドロキ
シ−２−メチル−６−〔２−フエニル−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カ
ルボン酸ナトリウムは、１−ヒドロキシ−２−メ
チル−６−〔２−フエニル−２−（４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミ
ド）アセタミド〕カルバペナム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルに変えられる。 当量の適当な酢酸ブロモメチル、臭化１，３−
ジヒドロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−
イルまたは塩化１−エトキシカルボニルオキシエ
チルに置き換えて、同じ方法によつて、相当する
１−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−フエニ
ル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カルバ
ペナム−３−カルボン酸のアセトキシメチル、
１，３−ジヒドロ−３−オキソベンズ〔Ｃ〕フラ
ン−１−イルおよび１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステルが製造される。 実施例 31 ２−メチル−４−オキソ−６−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸２−ナフチ
ルメチル 実施例１（ラネーニツケル処理を行なわない）
の工程に従つて、２−ジアゾ−３−メチル−１−
ベータ−オキソ−７−〔２−フエニル−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸２−ナフチル（237mg）を、２−メチ
ル−１−オキソ−６−〔２−フエニル−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸２−ナフチルメチルに変えた。 同じ方法によつて、２−ジアゾ−３−メチル−
１−ベータ−オキソ−７−〔２−フエニル−２−
（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１
−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
は、２−メチル−１−オキソ−６−〔２−フエニ
ル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸２，２，２−ト
リクロロエチルに変えられる。 実施例 32 ２−メチル−１−オキソ−６−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カル
バペナム−３−カルボン酸２−ナフチルメチル 実施例31の２−メチル−１−オキソ−６−〔２
−フエニル−（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸２−ナフチ
ルメチルを最少量のテトラヒドロフランに溶解さ
せて、０℃で、５mlの酢酸−30％テトラヒドロフ
ラン中の活性亜鉛（2.37ｇ）のスラリーに加え
た。０℃で１時間後、実施例２に詳述した工程に
従つて、生成物を単離した。得られる生成物をエ
ーテルに溶解させ、不溶物をろ過によつてろ過
し、ろ液を真空中で蒸発乾燥させて、２−メチル
−１−オキソ−６−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−オキソピペラジン−１−カルボキ
サミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カルボ
ン酸２−ナフチルメチル〔36mg、16％；Rf0.48
（酢酸エチル）〕を得た。 実施例 33 １−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−フエ
ニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕
カルバペナム−３−カルボン酸２−ナフチルメ
チル −78℃で、3.6mlの塩化メチレン中の２−メチ
ル−１−オキソ−６−〔２−フエニル−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カ
ルボン酸２−ナフチルメチル（36mg、0.056ミリ
モル）を、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウ
ム（3.6mg、0.014ミリモル）で還元した。−78℃
で１時間の反応時間後、tlc（酢酸エチル）は、変
換が完了したことを示した。実施例３（クロマト
グラフイーは行なわない）に従つて単離して、１
−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カルバペ
ナム−３−カルボン酸２−ナフチルメチル〔36
mg；Rf0.13（酢酸エチル）〕を得た。 実施例 34 １−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−フエ
ニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕
カルバペナム−３−カルボン酸ナトリウム 方法Ａ １−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−フエ
ニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カル
バペナム−３−カルボン酸２−ナフチルメチル
（36mg、0.056ミリモル）を２mlのジオキサンに溶
解させた。水（１ml）、重炭酸ナトリウム（4.7
mg、0.056ミリモル）および水素化触媒（炭素上
10％パラジウム36mg）を加え、そして混合物を
50psingおよび室温で30分間水素化した。tlc
（９：１アセトン：水および90：10：２クロロホ
ルム：エタノール：酢酸）による検査は、水素化
が不完全であることを示した。追加の炭素上の10
％パラジウム36mgを加えて、同じ条件下で再び水
素化を30分間行なうと、その時tlc検査は反応が
完了していることを示した。ろ過によつて触媒を
回収し、ろ液を凍結乾燥させて、１−ヒドロキシ
−２−メチル−６−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボ
キサミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カル
ボン酸ナトリウム〔10mg、34％；Rf0.3（９：１ア
セトン：水）；Rf0.3（90：10：２クロロホルム：
エタノール：酢酸）；ir（スジヨール）1770、
1750、1710cm-1〕を得た。 同じ方法によつて、２−メチル−１−オキソカ
ルバペナム−３−カルボン酸２−ナフチルメチル
が２−メチル−１−オキソカルバペナム−３−カ
ルボン酸２−ナフチルメチルに変換される。 方法Ｂ 実施例２，７，17，21などの方法によつて、２
−メチル−１−オキソ−６−〔２−フエニル−２
−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−
１−カルボキサミド）アセタミド〕カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸２，２，２−トリクロ
ロエチルが還元され（同時に脱エステル化され
る）て、２−メチル−１−オキソ−６−〔２−フ
エニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カ
ルバペナム−３−カルボン酸が得られ、この反応
混合物のろ過、真空中の蒸発、ろ液の凍結乾燥、
PH7.0（重炭酸ナトリウムを用いる）での所望の生
成物の水への溶解、ろ過およびろ液の凍結乾燥に
よつてナトリウム塩として単離される。 同じ方法によつて、２−メチル−１−オキソカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸２，２，２
−トリクロロエチルは２−メチル−１−オキソカ
ルバペナム−３−カルボン酸ナトリウムに変換さ
れる。 実施例 35 ２−メチル−６−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）−１−
オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル 実施例１に詳記した方法を用いて、２−ジアゾ
−３−メチル−７−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）−１−ベ
ータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル（222mg）を照射し、反応
を検査し、そして生成物を単離（ラネーニツケル
処理は行なわない）して、２メチル−６−（５−
メチル−３−フエニルイソキサゾール−４−カル
ボキサミド）−１−オキソカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔ir
（CH2Cl2）1810、1750、1710、1680cm-1〕を得
た。 実施例 36 ２−メチル−６−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）−１−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル 実施例35の２−メチル−６−（５−メチル−３
−フエニルイソキサゾール−４−カルボキサミ
ド）−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルを、5.3mlの酢
酸−30％テトラヒドロフラン中の亜鉛（2.22ｇ）
を用いて実施例２に詳記した方法によつて還元
し、実施例２および32に詳記した方法に従つて単
離すると、２−メチル−６−（５−メチル−３−
フエニルイソキサゾール−４−カルボキサミド）
−１−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル〔100mg、全部で50％；ir
（CH2Cl2）1790、1750、1670cm-1〕が得られた。 実施例 37 １−ヒドロキシ−２−メチル−６−（５−メチ
ル−３−フエニルイソキサゾール−４−カルボ
キサミド）−カルバペナム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル 実施例33に詳記した方法によつて、−78℃で10
mlの塩化メチレン中の２−メチル−６−（５−メ
チル−３−フエニルイソキサゾール−４−カルボ
キサミド）−１−オキソカルバペナム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル（100mg、0.2ミリ
モル）を水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム
（13mg、0.05ミリモル）で還元し、反応を検査し、
生成物を単離した。シリカゲル上のクロマトグラ
フイー（３：１塩化メチレン；酢酸エチル）によ
つて最終的な精製を行なつて、１−ヒドロキシ−
２−メチル−６−（５−メチル−３−フエニルイ
ソキサゾール−４−カルボキサミド）カルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔18
mg、ir（CH2Cl2）1775、1750、1660cm-1〕を得た。 実施例 38 ６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル 実施例１、６、11、15、16などの方法によつ
て、７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−
３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルを転位
させると、６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−フエニルアセタミド）−２−メ
チル−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルが生成される。 実施例 39 ６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−
１−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル 実施例２、７、17、21等の方法によつて、６−
Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルを還元して、６−Ｄ−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルア
セタミド）−２−メチル−１−オキソカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとす
る。 参考例 １ ６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例10の方法によつて、６−Ｄ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
タミド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルを水添
分解して、６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエニル
アセタミド−２−メチル−１−オキソカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとす
る。触媒はろ過によつて回収され、生成物は、ト
ルエンで洗いながらろ液を真空中で蒸発乾燥させ
ることによつて回収される。 実施例 40 ６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−１−ヒドロキ
シ−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル 実施例３、８、18、22等の方法によつて、６−
Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルを還元して、６−Ｄ−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとす
る。 参考例 ２ ６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 方法Ａ 参考例１の方法によつて、６−Ｄ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
タミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルを
水添分解して、６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエ
ニルアセタミド）−１−ヒドロキシ−２−メチル
カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルを生成させる。 方法Ｂ 実施例３、８、18、22等の方法によつて、６−
Ｄ−（２−アミノ−２−フエニルアセタミド）−２
−メチル−１−オキソカルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルを還元して、６−Ｄ
−（２−アミノ−２−フエニルアセタミド）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルとする。 実施例 41 １−アセトキシ−６−Ｄ−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチルカルバペナム−３−カルボン
酸ピバロイルオキシメチル 実施例９、19、23等の方法によつて、６−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−１−ヒドロキシ−２−メチ
ルカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルをアセチル化して、１−アセトキシ−６
−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルを
生成させる。 参考例 ３ １−アセトキシ−６−Ｄ−（２−アミノ−２−
フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキキシメチル 参考例１の方法によつて、１−アセトキシ−６
−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルを
水添分解して、１−アセトキシ−６−Ｄ−（２−
アミノ−２−フエニルアセタミド）−２−メチル
カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルを得る。 実施例 42 ６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ベンズヒドリル 実施例１、６、11、15等の方法によつて、７−
Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−３−メチ
ル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルを転位させ、６−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチル−１−オキソカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒド
リルとした。 実施例 43 ６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−
１−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ベン
ズヒドリル 実施例２、７、17、21等の方法によつて、６−
Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズ
ヒドリルを還元して、６−Ｄ−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ベンズヒドリルにする。 参考例 ４ ６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸 参考例１の方法によつて、６−Ｄ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
タミド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム
−３−カルボン酸ベンズヒドリルの両方のエステ
ル基を水添分解して、６−Ｄ−（２−アミノ−２
−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペナム−３−カルボン酸にする。 実施例 44 ６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−１−ヒドロキ
シ−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸
ベンズヒドリル 実施例３、８、18、22等の方法によつて、６−
Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリル
を還元して、６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−フエニルアセタミド）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸ベンズヒドリルにする。 参考例 ５ ６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸 参考例１の方法によつて、６−Ｄ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
タミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルを、６−Ｄ
−（２−アミノ−２−フエニルアセタミド）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸に変える。 実施例 45 １−アセトキシ−６−Ｄ−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチルカルバペナム−３−カルボン
酸ベンズヒドリル 実施例９、19、23等の方法によつて、６−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−１−ヒドロキシ−２−メチ
ルカルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドドリ
ルをアセチル化して、１−アセトキシ−６−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチルカルバペナム−
３−カルボン酸ベンズヒドリルを得る。 参考例 ６ １−アセトキシ−６−Ｄ−（２−アミノ−２−
フエニルアセトアミド）−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸 参考例１の方法によつて、１−アセトキシ−６
−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルは１−アセ
トキシ−６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエニルア
セタミド）−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸に変えられる。 参考例 ７ ６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−
オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル 実施例１、６、11、15等の方法によつて、７−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−ジアゾ−３−メチル−
１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルは転位して、６−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチル−１−オキソカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルとなる。 同じ方法によつて、製造55の他のエステル類
は、相当する６−（２−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１
−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルおよび２−メチル−６−
〔２−（２−ナフチルメトキシカルボニル）−２−
フエニルアセタミド〕−１−オキソカルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルに変えられる。 参考例 ８ ６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル 実施例２、７、17、21等の方法によつて、６−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチル−１−オキソカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルは還元されて、６−（２−ベンヒド
リルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとなる。 同じ方法によつて、参考例７の他のカルバペン
−２−エムエステル類は還元されて、相当する６
−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−２−メチル−１−オキソカルバ
ペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
および２−メチル−６−〔２−（２−ナフチルメト
キシカルボニル）−２−フエニルアセタミド〕−１
−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルとなる。 参考例 ９ ６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例34の方法によつて、６−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルは水添分解
されて、６−（２−カルボキシ−２−フエニルア
セタミド）−２−メチル−１−オキソカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとな
り、ナトリウム塩として単離される。 同じ方法によつて、相当するベンジルおよび２
−ナフチルメチルエステルを水添分解して同一生
成物を得た。 参考例 10 ６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−１−ヒドロキシ−
２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル 実施例３、８、18、22等の方法によつて、６−
（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニル
アセタミド）−２−メチル−１−オキソカルバペ
ナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルは
還元されて、６−（２−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−フエニルアセタミド）−１−ヒドロキシ
−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルとな。 同じ方法によつて、参考例８の他の４−オキソ
カルバペナムエステル類は、相当する６−（２−
ベンジルオキシカルボニル−２−フエニルアセタ
ミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルおよ
び１−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−（２−
ナフチルメトキシカルボニル）−２−フエニルア
セタミド〕カルバペナム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルに変えられる。 参考例 11 ６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例34の方法によつて、６−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルは水添
分解されて、６−（２−カルボキシ−２−フエニ
ルアセタミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカ
ルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルとなる。 同じ方法によつて、相当する参考例10のベンジ
ルおよび２−ナフチルメチルエステル類が、同一
生成物に変えられた。 参考例 12 １−アセトキシ−６−（２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−２−フエニルアセタミド）−
２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル 実施例９、19、23等の方法によつて、６−（２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカ
ルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルはアセチル化されて、１−アセトキシ−６−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチルカルバペナム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとなる。 同じ方法によつて、参考例11の他のヒドロキシ
エステル類は、相当する１−アセトキシ−６−
（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニル
アセタミド）−２−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルおよび１−アセ
トキシ−２−メチル−６−〔２−（２−ナフチルメ
トキシカルボニル）−２−フエニルアセタミド〕
カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルに変えられる。 参考例 13 １−アセトキシ−６−（２−カルボキシ−２−
フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例34の方法によつて、１−アセトキシ−６
−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−
フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルは水添
分解されて、１−アセトキシ−６−（２−カルボ
キシ−２−フエニルアセタミド）−２−メチルカ
ルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルとなる。 同じ方法によつて、相当する参考例12のベンジ
ルおよび２−ナフチルメチルエステルが同一生成
物に変えられる。 参考例 14 ６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−
オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ベンズヒドリル 実施例１、６、11、15等の方法によつて、７−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−ジアゾ−３−メチル−
１−ベータオキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルは転位されて、６−（２−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセ
タミド）−２−メチル−１−オキソカルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ベンズヒドリルとな
る。 同じ方法によつて、製造58の他のジエスチル類
は、相当する、６−（２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−２−フエニルアセタミド）−２−メ
チル−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、６−（２−ベンジルオキシカルボニル
−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−
オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸お
よび２−メチル−６−〔２−（２−ナフチルメトキ
シカルボニル）−２−フエニルアセタミド〕−１−
オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
の、ベンズヒドリル、ベンジルおよび２−ナフチ
ルメチルエステルに変えられる。 参考例 15 ６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒ
ドリル 実施例２、７、17、21等の方法によつて、６−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチル−１−オキソカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒド
リルは還元されて、６−（２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−２−フエニルアセタミド）−２
−メチル−１−オキソカルバペナム−３−カルボ
ン酸ベンズヒドリルとなる。 同じ方法によつて、参考例14の他のカルバペン
−２−エムエステル類が、相当する６−（２−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニル）
−２−メチル−１−オキソカルバペナム−３−カ
ルボン酸、６−（２−ベンジルオキシカルボニル
−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸および２−
メチル−６−〔２−（２−ナフチルメチル）−２−
フエニルアセタミド〕−１−オキソカルバペナム
−３−カルボン酸の、ベンズヒドリル、ベンジル
および２−ナフチルメチルエステルに変えられ
る。 参考例 16 ６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸 実施例34の方法によつて、６−（２−ベンズヒ
ドリルオオキシカルボニル−２−フエニルアセタ
ミド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ベンズヒドリルの両方のエステル
基が水添分解されて、６−（２−カルボキシ−２
−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペナム−３−カルボン酸が得られる。 同じ方法によつて、参考例15の他のベンズヒド
リル、ベンジルおよび２−ナフチルメチルジエス
テルが同じ生成物に変えられる。 参考例 17 ６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−１−ヒドロキシ−
２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ベン
ズヒドリル 実施例３、８、18、22等の方法によつて、６−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチル−１−オキソカ
ルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルが還
元されて、６−（２−ベンズヒドリルオキシカル
ボニル−２−フエニルアセタミド）−１−ヒドロ
キシ−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸
ベンズヒドリルとなる。 同じ方法によつて、参考例16、他のオキソカル
バペナム化合物が、相当する６−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸、６−（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−フエニルアセタミド）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カルボン
酸および１−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２
−（２−ナフチルメトキシカルボニル）−２−フエ
ニルアセタミド〕カルバペナム−３−カルボン酸
の、ベンズヒドリル、ベンジルおよび２−ナフチ
ルメチルエステルに変えられる。 参考例 18 ６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸 実施例34の方法によつて、６−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸ベンズヒドリルは水添分解され
て、６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセタ
ミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸が得られる。 同じ方法によつて、参考例17の他のベンズヒド
リル、ベンジルおよび２−ナフチルメチルジエス
テルが同一生成物に変えられる。 参考例 19 １−アセトキシ−６−（２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−２−フエニルアセタミド）−
２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ベン
ズヒドリル 実施例９、19、23等の方法によつて、６−（２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカ
ルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルがア
セチル化されて、１−アセトキシ−６−（２−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニルア
セタミド）−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸ベンズヒドリルが得られる。 同じ方法によつて、参考例17の他のヒドロキシ
カルバペナム化合物が、相当する１−アセトキシ
−６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸、１−アセトキシ−６−
（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニル
アセタミド）−２−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸および１−アセトキシ−２−メチル−６
−〔２−（２−ナフチルメトキシカルボニル）−２
−フエニルアセタミド〕カルバペナム−３−カル
ボン酸の、ベンズヒドリル、ベンジルおよび２−
ナフチルメチルエステルに変えられる。 参考例 20 １−アセトキシ−６−（２−カルボキシ−２−
フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸 実施例34の方法によつて、１−アセトキシ−６
−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−
フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸ベンズヒドリルのベンズヒドリ
ルエステル基を水添分解して、１−アセトキシ−
６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセタミド）
−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸を得
る。 同じ方法によつて、参考例19の他のベンズヒド
リル、ベンジルおよび２−ナフチルメチル遊導体
が同一生成物に変えられる。 実施例 46 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル 実施例１の工程によつて、７−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルを、塩化メチレン120ml中、−55
℃で41分間照射した。蒸発乾燥させると、６−ア
ルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ）エチ
ル〕−２−メチル−１−オキソカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルが
定量的収率で得られた。〔ir（CH2Cl2）1810cm-1〕。 同じ方法によつて、７−アルフア−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシメチル）−２
−ジアゾ−３−メチル−１−ベータオキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルが転位して、６−アルフア−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシメチル）−３−メチ
ル−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルとなり； ７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−２−
ジアゾ−３−メチル−１−ベータオキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
および７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−
２−ジアゾ−３−メチル−１−アルフア−オキソ
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルが転位して、６−アルフア−（１−アセ
トキシエチル）−２−メチル−１−オキソカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルとなり； ７−アルフア−（アセトキシメチル）−２−ジア
ゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−
エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルお
よび７−アルフア−（アセトキシメチル）−２−ジ
アゾ−１−アルフア−オキソセフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルが転位し
て、６−アルフア−（アセトキシメチル）−２−メ
チル−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルとなり； ７−アルフア−（２−アセトキシ−２−プロピ
ル）−２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルが転位して、６−アルフア−（２−
アセトキシ−２−プロピル）−２−メチル−１−
オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルとなり；そして ７−アルフア−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−２−ジアゾ−３−メチル−１
−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルが転位して、６−アル
フア−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−２−メチル−１−オキソカルバペン−２
−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
となる。 実施例 47 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキ
シ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例４の工程によつて、新しく製造した先の
実施例の６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−２−メチ
ル−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルを還元して、６−
アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキシ−２−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルを得た。粗生成物を、溶離
剤として20：１クロロホルム：酢酸エチルを用
い、tlc検査を用いて、シリカゲル上のクロマト
グラフにかけて；収量：62.5mg；Rf0.25（４：１
クロロホルム：酢酸エチル）；Rf0.75（酢酸エチ
ル） 同じ方法によつて、先の実施例の他の１−オキ
ソカルバペン−２−エム類は： ６−アルフア−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシメチル）−１−ヒドロキシ−２−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル； ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル； ６−アルフア−（アセトキシメチル）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチル； ６−アルフア−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−ヒドロキシ−２−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル； に変えられる。 実施例 48 ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル） 実施例10の工程において、新しく製造した６−
アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキシ−２−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル（62.6ｇ）を、30mgの５％
Pd／ｃ上で水添分解すると、溶離剤として酢酸
エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフイー後
に、精製される６−アルフア−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチル〔21.1mg；Rf0.6（酢酸エチル）；Rf0.0
（４：１クロロホルム：酢酸エチル）〕が得られ
た。 同じ方法によつて、６−アルフア−（１−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルは、同じ生成
物に変えられ、６−アルフア−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシメチル）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルは、６−アル
フア−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−２
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルに変えられ；そして６−
アルフア−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−２−メチル−１−オキ
ソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルは、６−アルフア−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−メチル−１−オキソカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルに変えられる。 実施例 49 ６−（１−アセトキシエチル）−２−メチル−１
−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル 方法Ａ 実施例２、７、17、21等の方法によつて、６−
（１−アセトキシエチル）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル（実施例46）を還元して、６−
（１−アセトキシエチル）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルにする。 同じ方法によつて、実施例46の他のエステル類
は適宜； ６−アルフア−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−２−メチル−１−オキソカル
バペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル； ６−アルフア−（アセトキシメチル）−２−メチ
ル−１−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル；および ６−アルフア−（２−アセトキシ−２−プロピ
ル）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチル； に変えられる。 方法Ｂ ６−（１−アセトキシエチル）−２−メチル−１
−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ナトリウ
ム（実施例60）を水に溶解させ、PHを約2.0に調
整して、遊離酸を塩化メチレン中に抽出する。製
造１、12、15、21等の方法に従つて、遊離酸をエ
ステル化して、６−（１−アセトキシエチル）−２
−メチル−１−オキソカルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルを形成させる。 適宜、当量の酢酸ブロモメチル、臭化１，３−
ジヒドロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−
イル、または塩化１−エトキシカルボニルオキシ
エチル、に置き換えて、同じ方法によつて、次の
エステルが製造される：６−（１−アセトキシエ
チル）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸のアセトキシメチル、１，３−ジ
ヒドロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イ
ル、および１−エトキシカルボニルオキシエチル
エステル。 実施例 50 ６−（１−アセトキシエチル）−１−ヒドロキシ
−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル 方法Ａ 実施例３、８、18、22等の方法によつて、６−
（１−アセトキシエチル）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルを還元して、６−（１−アセトキシエチ
ル）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとす
る。 同じ方法によつて、実施例49の他のエステル
が、相当する。 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸のアセトキシメチル、１，３−ジヒドロ−
３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イルおよび
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル；
および ６−アルフア−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−ヒドロキシ−２−メチル
カルバペナム−３−カルボン酸、６−アルフア−
（アセトキシメチル）−１−ヒドロキシ−２−メチ
ルカルバペナム−３−カルボン酸および６−アル
フア−（２−アセトキシ−２−プロピル）−１−ヒ
ドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カルボ
ン酸、のピバロイルオキシメチルエステル、に変
えられる。 方法Ｂ 実施例49の方法Ｂによつて、６−（１−アセト
キシエチル）−１−ヒドロキシ−２−メチルカル
バペナム−３−カルボン酸ナトリウム（実施例
81）が、６−（１−アセトキシエチル）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルに変えられる。 実施例 51 ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例48の方法によつて、６−アルフア−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルが水添分解され
る、６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）−１
−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルとなる。 実施例 52 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ベンジル 照射時間31分を用い、ラネーニツケル処理を行
なわない実施例１の方法によつて、７−アルフア
−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕−２−ジアゾ−３−メチル−１−
ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸
ベンジル（100mg）を、実質上定量的収量；ir
（CH2Cl2）1810cm-1、の６−アルフア−〔１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−２−メチル−１−オキソカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ベンジルに変えた。 同じ方法で、６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）プロピル〕−
２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ベンジルは転位し
て、６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）−１−プロピル〕−２−メ
チル−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジルとなる。 実施例 53 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキ
シ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジル 新しく製造した先の実施例６−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−２−メチル−１−オキソカルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ベンジルを、実施例４
の工程によつて還元して、６−アルフア−〔１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ベンジルとし、溶
離剤として20：１クロロホルム：酢酸エチルを用
いて５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフにかけ
た；収量52.2mg、Rf0.5（３：１クロロホルム：酢
酸エチル）。 同じ工程によつて、６−アルフア−〔１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−
プロピル〕−２−メチル−オキソカルバペン−２
−エム−３−カルボン酸ベンジルは還元されて、
６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）−１−プロピル〕−１−ヒドロ
キシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジルとなる。 実施例 54 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−アセトキ
シ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジル 粗製６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロ
キシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジルの乾燥塩化メチレン溶液が得ら
れる段階まで、先の二つの実施例をくり返した。
このものを−78℃まで冷却し、無水酢酸（18.7ミ
クロリツトル）、ピリジン（15.8ミクロリツトル）
および４−ジメチルアミノピリジン（４mg）を加
えた。−78℃で１時間かくはんした後、反応混合
物を水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、蒸発乾燥させた。残留物を、溶離剤
として10：１ナトリウム：酢酸エチルを用いてシ
リカゲル上のクロマトグラフにかけた；収量32
mg、Rf0.7（３：１ナトリウム：酢酸エチル）。 同じ方法によつて、６−アルフア−〔１−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−プロ
ピル〕−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸ベンジルをウセチル
化して、６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）−１−プロピル〕−１
−アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ベンジルを得る。 実施例 55 ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ナトリウム テトラヒドロフラン６mlおよび水６ml中の、６
−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキシ−２
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ベンジル（30mg）を、実施例34に従つて、5.1mg
の重炭酸ナトリウムの存在において、150mgの５
％Pd／ｃ上で水添分解した。触媒の回収に続い
て、真空蒸発によつてテトラヒドロフランを除去
した。水性残留物を酢酸エチルで抽出し、凍結乾
燥させて、６−アルフア−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−ヒドロキシ−３−メチルカルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ナトリウム〔20mg；
Rf0.9（９：１アセトン：水）；Rf0.0（４：１クロ
ロホルム：酢酸エチル）〕を得た。 同じ方法によつて、６−アルフア−〔１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−
プロピル〕−２−メチル−１−オキソカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸ベンジルは、６−ア
ルフア−（１−ヒドロキシ−１−プロピル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸ナトリウムに変えられる。 実施例 56 ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）−１−
アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ナトリウム 先の実施例の工程によつて、６−アルフア−
〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル−１−アセトキシ−２−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸ベンジル（10
mg）を、６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウム〔12mg；Rf0.0
（４：１クロロホルム：酢酸エチル）；Rf0.0（酢酸
エチル）〕に変えた。 同じ方法で、６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−プロピ
ル〕−１−アセトキシ−２−メチルカルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ベンジルは水添分解さ
れて、６−アルフア−（１−ヒドロキシ−１−プ
ロピル）−１−アセトキシ−２−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムとな
る。 実施例 57 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−２−
メチル−１−オキソカルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ベンジル 方法Ａ 実施例１の方法によつて、７−アルフア−（１
−アセトキシエチル）−２−ジアゾ−３−メチル
−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンジル（40mg）を34時間照射した。ラネ
ーニツケル（0.4ｇ）を加えて、混合物を−78℃
で30分間かくはんした。ラネーニツケルをろ過に
よつて回収した。母液を蒸発乾燥させて、６−ア
ルフア−（１−アセトキシエチル）−２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ベンジルを得たが、このものは重量を測定せず
に次の段階に全部使用した〔ir（CH2Cl2）1805cm
-1〕。 方法Ｂ ラネーニツケル処理を省いて、90mgの出発物質
について方法Ａをくり返した。同一生成物が、実
質上定量的収率で得られた〔ir（CH2Cl2）1805cm
-1〕。 同じ方法で、７−アルフア−（９−アセトキシ
−１−プロピル）−２−ジアゾ−３−メチル−１
−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンジルが、６−アルフア−（１−アセトキシ
−１−プロピル）−２−メチル−１−オキソカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ベンジルに変
えられる。 実施例 58 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ベンジル 先の実施例の方法Ａの６−アルフア−（１−ア
セトキシエチル）−２−メチル−１−オキソカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ベンジルの全
バツチを10mlの塩化メチレンに溶解させ、−78℃
に冷却して、実施例４に従つて水素化ホウ素テト
ラブチルアンモニウムと反応させ、そして溶離剤
として１：１クロロホルム：酢酸エチルを用いて
シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、精製さ
れた６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１
−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ベンジル〔21mg；pnmr／
CDCl3／デルタは1.5（ｄ、3H、Ｊ＝６）、2.0（ｓ、
3H）および5.4ppm（ｓ、2H）を含む〕を得た。 同じ方法によつて、相当する先の実施例のプロ
ピル同族体が還元されて、６−アルフア−（１−
アセトキシ−１−プロピル）−１−ヒドロキシ−
２−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ベンジルとなる。 実施例 59 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ベンジル 実施例54の方法によつて、実施例57の方法Ｂお
よび実施例58をくり返して、粗製６−アルフア−
（１−アセトキシエチル）−１−ヒドロキシ−２−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベ
ンジルの乾燥溶液をアセチル化して、６−アルフ
ア−（１−アセトキシエチル）−１−アセトキシ−
２−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ベンジルとし、溶離剤として４：１クロロホル
ム：酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマト
グラフにかけた； 収量12.7mg；pnmr／CDCl3／デルタ3.5ppm
（ｑ、1H）。 同じ方法で、先の実施例のプロピル同族体がア
セチル化されて、６−アルフア−（１−アセトキ
シ−１−プロピル）−１−アセトキシ−２−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンジ
ルとなる。 実施例 60 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ナトリウム 実施例55の工程によつて、ジオキサン２mlおよ
び水１ml中の６−アルフア−（１−アセトキシエ
チル）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸ベンジルを、重炭酸
ナトリウム（1.24mg）の存在で５％Pd／c10.6mg
上で水素化した。６−アルフア−（１−アセトキ
シエチル）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムの収
量は実質上定量的であり、生成物は、第表に詳
記した抗菌性を示した。 同じ工程によつて、相当するプロピル同族体が
６−アルフア−（１−アセトキシ−１−プロピル）
−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウムに変えられる。 実施例 61 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ナトリウム 先の実施例と同様の工程によつて、６−アルフ
ア−（１−アセトキシエチル）−１−アセトキシ−
２−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ベンジル（４mg）を、実質上定量的収率で、第
表に詳記した抗菌性を有する６−アルフア−
（１−アセトキシエチル）−１−アセトキシ−２−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナ
トリウムに変えた。 同じ工程によつて、相当するプロピル同族体
が、６−アルフア−（１−アセトキシ−１−プロ
ピル）−１−アセトキシ−２−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムに変えら
れる。 実施例 62 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ベンジル 実施例１の方法によつて、塩化メチレン30ml中
の６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−３
−メトキシ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム
−４−カルボン酸ベンジル（31mg）を、−50℃で
10分間照射した。真空中で蒸発乾燥させると、定
量的収量の６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル−２−メト
キシ−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジルが得られた〔ir（CH2Cl2）1810
cm-1〕。 実施例 63 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキ
シ−２−メトキシカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸ベンジル 新しく製造した、先の実施例の６−アルフア−
〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−２−メチル−１−オキソカルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ベンジルを、実施
例４の方法によつて還元して、６−アルフア−
〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−１−ヒドロキシ−２−メトキシカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンジルと
し、溶離剤として100：１クロロホルム：酢酸エ
チルを用いてシリカゲル上のクロマトグラフにか
けた；収量5.8mg；ir（CH2Cl2）1780cm-1。 製造例 １ ３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル ３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
〔12.9ｇ、65ミリモル；ケムプ（Kemp）外、
Tetrahedron Letters、3785（1979）〕を100mlの
ジメチルホルムアミドに溶解させた。トリエチル
アミン（6.6ｇ、65ミリモル）を添加し（穏やか
な発熱が見られた）、混合物を室温で0.5時間かく
はんした。重炭酸カリウム（13ｇ、130ミリモル）
を加えて、さらに１時間かくはんを続けた。最後
に、ピバル酸クロロメチル（10.8ｇ、70ミリモ
ル）を加えて、反応混合物を約16時間かくはんす
ると、そのときtlc（シリカゲル；溶離剤４：１ク
ロロホルム：酢酸エチル；過マンガン酸アルカリ
噴霧による検出）は、反応が完了していることを
示した。反応混合物を1.5のエーテル中に注ぎ、
水で何度か洗浄し、次に1Nの塩酸、さらに水、
そして最後にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、そして真空中で塩化メチレンで
洗いながら蒸発乾燥させると、３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル〔15.8ｇ、79％；ir（CH2Cl2）1770、1750cm-1〕
が得られた。 適宜に、当量の酢酸ブロモメチル、臭化１，３
−ジヒドロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１
−イルまたは塩化１−エトキシカルボニルオキシ
エチルで置き換えて、同じ方法を用いて、相当す
る３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
の、アセトキシメチル、１，３−ジヒドロ−３−
オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イルおよび１−
エトキシカルボニルオキシエチルエステルが製造
される。 製造例 ２ ３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル ３−メチル−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル（15.4ｇ、49ミリモル）を１
の塩化メチレンに溶解させ、０℃に冷却した。こ
の温度に保ちながら、80％ｍ−クロロ過安息香酸
（10.6ｇ、49ミリモル）を等しい５つの部に分け
て１時間以上で加えた。添加完了後、tlc（製造１
の方法および溶離剤）が相当するアルフア−およ
びベータ−オキシドへの完全な変換が起つたこと
を示すまで（約0.5時間）、反応を続けた。反応混
合物を、水で数回、それから飽和重炭酸塩、再び
水、そして最後にブライン、で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、そして真空中で溶媒を除
去した。その結果生ずる生成物を、溶離剤として
酢酸エチル−10％メタノールを用いるシリカゲル
（20重量部）上のクロマトグラフにかけて、３−
メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチル（4.0ｇ；
tlc：溶離剤として４：１クロロホルム：酢酸エ
チルを用いてRf0.14）を得た。 相当するより極性の低い１−アルフア−オキシ
ドもまたカラムクロマトグラフイーから得られる
が、純粋でない形であつた。後者の化合物は、固
体の重量に対してより高い重量のシリカゲル（例
えば１：50）およびやや極性の低い溶離剤（例え
ば酢酸エチル−４％メタノール）を用いる再クロ
マトグラフイーによつて精製される。 同じ方法で、製法１の他のエステル類が、相当
する、３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸および３−メチル−１−
アルフア−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸の、アセトキシメチル、１，３−ジヒドロ−３
−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イルおよび１
−エトキシカルボニルオキシエチルエステルに変
えられる。 製造例 ３ ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル ３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
（674mg、2.05ミリモル）を、75mlの塩化メチレン
に溶解させ、０℃に冷却した。ジイソプロピルエ
チルアミン（397mg、3.08ミリモル）およびカリ
ウムtert−ブトキシド（345mg、3.08ミリモル）を
加え、続いて数分後にピクリルアジド〔1.04ｇ、
4.1ミリモル；イー・シユレーダー（E.
Schrader）、Ber.50、777（1917）〕を加えた。30
分かくはんした後、irスペクトル分析は、強いジ
アゾ帯が存在することを示した。トリフルオロ酢
酸（２当量）を添加し、混合物を濾過し、そして
濾過の溶媒を除いてゴム状物とした。このゴム
を、溶離剤として３：１クロロホルム：酢酸エチ
ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフにかけ
て、２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル〔384mg；ir（CH2Cl2）2080、1790、
1725cm-1〕を得た。 同じ方法によつて、製法２の他の１−ベータオ
キシドエステル類が、相当する、２−ジアゾ−３
−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸のアセトキシメチル、１，３−ジ
ヒドロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イ
ルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステルに変えられる。 少し激しい製法24の温度および時間条件を用い
ることを除き、同じ方法によつて、製法２の１−
アルフア−オキシドエステル類が、相当する２−
ジアゾ−３−メチル−１−アルフア−オキソセフ
−３−エム−４−カルボン酸のピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、１，３−ジヒドロ−
３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イルおよび
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルに
変えられる。 製造例 ４ ３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル ３−メチル−３−エム−４−カルボン酸（7.56
ｇ、38ミリモル）を100mlの塩化メチレンに溶解
させた。ジフエニルジアゾメタン（約16.6ｇ、85
ミリモル）を、tlc（４：１クロロホルム：酢酸エ
チル）が反応が完了したことを示すまで、滴加し
た。反応物を蒸発乾燥させ、残留物を50％の酢酸
エチル水溶液に溶解させ、そしてPHを2.5に調整
した。酢酸エチル層を分離し、水で数回洗浄し、
等容積の水と混合し、PHを7.8に調整した。酢酸
エチル層を再び分離し、水で数回洗浄した後ブラ
インで洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、そして蒸発させて、３−メチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
〔11.4ｇ、82％；tlc：溶離剤として４：１クロロ
ホルム：酢酸エチルを用いてRf0.75；ir（CH2Cl2）
1775、1725cm-1〕を得た。 製造例 ５ ３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 製造例２の工程に従つて、３−メチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（11.4
ｇ、31ミリモル）を、85％ｍ−クロロ過安息香酸
（7.0ｇ、34ミリモル、反応を完全に行なわせるた
めに10％過剰量が用いられる）で酸化し、アルフ
ア−およびベータ−オキシドの混合物を単離し
た。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させて、３
−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル〔2.63ｇ、22％；
融点180−181℃（分解）；tlc：Rf0.05（４：１ク
ロロホルム：酢酸エチル溶離剤）〕を得た。ろ液
を蒸発乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフ
にかけると（同じ溶離剤）、３−メチル−１−ア
ルフア−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル〔2.7ｇ、22％；融点163−165℃
（分解）；tlc：Rf0.15（同一溶離剤）〕および追加
の１−ベータ−オキシド0.8ｇ（７％）が得られ
た。 製造例 ６ ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル 塩化メチレン160ml中の３−メチル−１−ベー
タ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（1.5ｇ、４ミリモル）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（568mg、4.4ミリモル）カリウム
tert−ブトキシド（493mg、4.4ミリモル）および
ピクリルアジド（2.03ｇ、８ミリモル）を、製造
例３の方法に従つて反応させた。反応をtlc（18：
１クロロホルム：酢酸エチル）によつて検査し
た。０℃で１時間かくはん後、痕跡量の出発物質
が残つただけであつた。トリフルオロ酢酸（２当
量）を添加し、反応混合物をろ過し、ろ液から溶
媒を除いてゴム状物にした。残留物を、エーテル
で数回研和し、残留物を高真空下で10分間乾燥さ
せた。残留物を、３：１塩化メチレン：酢酸エチ
ルから結晶させて、２−ジアゾ−３−メチル−１
−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル〔１ｇ、62％；Rf0.4（４：１ク
ロロホルム：酢酸エチル）；ir（CH2Cl2）2080、
1805、1745、1680cm-1〕を得た。 生成物が結晶しない別の製法においては、粗生
成物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけ（溶
離剤３：１塩化メチレン：酢酸エチル）、同じ収
量の生成物を生成させた。この生成物はまた、エ
ビングハウス（Ebbinghaus）外〔J.Org.
Chem.44、4697（1979）〕の類似方法によつても製
造される。 製造例 ７ ３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
２，２，２−トリクロロエチル ３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
（４ｇ、20ミリモル）を、ピリジン（2.05ｇ、26
ミリモル）を含む塩化メチレン200mlに溶解させ
た。２，２，２−トリクロロエタノール（３ｇ、
20ミリモル）を加え、続いてジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（4.5ｇ、22ミリモル）を加えた。
反応混合物を室温で約16時間かくはんした。沈で
んした固体をろ過によつて除去し、ろ液を真空で
蒸発乾燥させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ
て再蒸発させ、残留物をヘキサンで研和し、ろ過
すると、２−メチルセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸２，２，２−トリクロロエチル〔ir
（CH2Cl2）1775、1730cm-1〕が得られた。 製造例 ８ ３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸２，２，２−トリクロロエ
チル 製造例２に詳記した工程に従つて、塩化メチレ
ン300ml中の３−メチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（3.1ｇ、
９ミリモル）を85％ｍ−クロロ過安息香酸（1.9
ｇ、９ミリモル）と反応させて、アルフア−およ
びベータ−オキシドの混合物を単離した。粗生成
物を再結晶させて、３−メチル−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸２，２，２
−トリクロロエチル（539mg、融点166−170℃）
を得た。ろ液を蒸発乾燥させ、シリカゲル上のク
ロマトグラフ（９：１酢酸エチル：メタノール）
にかけると、追加の１−ベータ−オキシド〔482
mg；融点169−170℃；Rf0.10（４：１クロロホル
ム：酢酸エチル）〕が得られた。 製造例 ９ ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
セフ−３−エム−４−カルボン酸２，２，２−
トリクロロエチル 塩化メチレン75ml中の３−メチル−１−ベータ
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸２，
２，２−トリクロロエチル（1.04ｇ、３ミリモ
ル）を、製造例３の当量および工程を用いて、ジ
イソプロピルエチルアミン、カリウムtert−ブト
キシドおよびピクリルアジドと反応させた。同製
造と同等の方法によつて単離および精製を行なつ
て、２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸２，２，２，
−トリクロロエチル〔659mg、58％；Rf0.4（４：
１クロロホルム：酢酸エチル）；ir（CH2Cl2）
2080、1790、1730cm-1〕を得た。 製造例 10 ７−ブロモセフアロスポラン酸 ７−アミノセフアロスポラン酸（54.4ｇ、0.20
ミリモル）を、水１およびメタノール0.25の
混合物に懸濁させて、０−５℃に冷却した。かく
はんし、この温度範囲を保持しながら臭化水素酸
（48％、338ml、0.20ミリモル）を滴加し、続いて
亜硝酸ナトリウム（20.7ｇ、0.30ml）を数部に分
けて加えた。多量の気体の発生がみられた。０−
５℃でさらに60分かくはんした後、反応混合物か
ら真空でメタノールを除去し、生成物を、250ml
のクロロホルム８部で抽出した。クロロホルム抽
出物を合わせ、ブラインで逆洗し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を真空
で蒸発させて、７−ブロモセフアロスポラン酸
〔25.2ｇ；淡黄色泡沫；pnmr（CDCl3／TMS／デ
ルタ〕：2.0（ｓ、3H）；3.0−4.0（ｍ、2H）を含
む〕を得た。 製造例 11 セフアロスポラン酸 水素化触媒（炭酸カルシウム上の５％パラジウ
ム25.2ｇ）をパール振盪機上、水25ml中で前もつ
て還元した。７−ブロモセフアロスポラン酸を、
テトラヒドロフラン50mlと水50mlの混合物に溶解
させ、触媒スラリーに加えた。PHを4.5に調整し、
混合物を、水素の消費が止まるまで水素化した。
珪藻土上のろ過によつて触媒を回収し、テトラヒ
ドロフランを真空でろ液から除去した。水性残留
物に等体積の酢酸エチルを加えてPHを1.5に調整
した。酢酸エチル層を分離し、水性層を追加の酢
酸エチル４部で抽出した。酢酸エチル抽出物を合
わせ、ブラインで逆洗し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発乾燥させて、セ
フアロスポラン酸〔13.2ｇ；泡沫；pnmr
（CDCl3／TMS／デルタ）：2.0（ｓ、3H）；2.5−
4.2（ｍ、、4H）を含む〕を得た。 製造例 12 セフアロスポラン酸ピバロイルオキシメチル ジメチルホルムアミド50mlに溶解させたセフア
ロスポラン酸（5.0ｇ、19.4ミリモル）を、製造
例１に詳記した工程に従つて、トリエチルアミン
（1.96ｇ、19.4ミリモル）、重炭酸カリウム（3.89
ｇ、38.9ミリモル）およびピバル酸クロロメチル
（3.21ｇ、3.07ml、21.4ミリモル）と反応させた。
室温で約16時間かくはんした後、tlcは、反応が
不完全であることを示した。追加の炭酸カリウム
（1.95ｇ）およびピバル酸クロロメチル（3.21ｇ）
を加えて、反応をさらに６時間続けると、そのと
きは少量の出発物質が残留しているだけであつ
た。単離もまた製造１に従つて行なつて、セフア
ロスポラン酸ピバロイルオキシメチル〔5.31ｇ；
油状物；ir（CH2Cl2）1775、1750cm-1；Rf0.7
（４：１クロロホルム：酢酸エチル）〕を得た。 製造例 13 １−ベータ−オキソセフアロスポラン酸ピバロ
イルオキシメチル クロロホルム50ml中のセフアロスポラン酸ピバ
ロイルオキシメチル（5.31ｇ、14.3ミリモル）
を、０℃で１時間85％ｍ−クロロ過安息香酸
（2.46ｇ、12.2ミリモル）と反応させた。反応混
合物をろ過し、ろ液を順次、飽和重炭酸ナトリウ
ム、水およびブライン、で洗浄し、無硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空で蒸発さ
せて、生成物を油状物（4.97ｇ）として得た。こ
の油状物を、集められた酢酸エチル溶離剤の12ml
分画を用いて、シリカゲル150ｇ上のクロマトグ
ラフにかけた。分画38−64を合わせ、真空で蒸発
させ、１−アルフア−オキソセフアロスポラン酸
ピバロイルオキシメチル（625mg）を得た。分画
110−183を合わせ、真空で蒸発させて、１−ベー
タ−オキソセフアロスポラン酸ピバロイルオキシ
メチル〔984mg；ir（CH2Cl2）1709、1745cm-1〕を
得た。 製造例 14 ２−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフアロスポ
ラン酸ピバロイルオキシメチル 実質上エビングハウス（Ebbinghaus）外〔J.
Org.Chem.44、4697（1979）〕の工程に従つて、１
−ベータ−オキソ−２−ジアゾセフアロスポラン
酸ピバロイルオキシメチル（120mg、0.31ミリモ
ル）を塩化メチレン12mlに溶解させて、−10℃に
冷却した。ピクリルアジド（158mg、62ミリモル）
およびジイソプロピルエチルアミン（80mg、62ミ
リモル）を加え、混合物を−10℃で90分間かくは
んすると、その時tlc（４：１クロロホルム：酢酸
エチル）は、反応が完了していることを示した。
反応混合物から真空で溶媒を除去し、シリカゲル
上のクロマトグラフ（浴離剤として３：１塩化メ
チレン：酢酸エチル）にかけると、２−ジアゾ−
１−ベータ−オキソセフアロスポラン酸ピバロイ
ルオキシメチル〔89mg、61％；Rf0.2（４：１クロ
ロホルム：酢酸エチルム；ir（CH2Cl2）1795、
1750cm-1〕が得られた。 製造例 15 ３−メチル−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル ３−メチル−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸（69.6ｇ、0.2
モル）を300mlのジメチルホルムアミドに溶解さ
せ、製造例１に詳記した工程に従つて順次トリエ
チルアミン（20.2ｇ、0.2モル）、重炭酸カリウム
（40ｇ、0.4モル）およびピバル酸クロロメチル
（33ｇ、0.22モル）と反応させた。生成物を単離
するために、反応混合物をエーテル３で希釈
し、そして、製造例１に詳記したように、有機溶
液を洗浄し、乾燥させ、蒸発乾燥させて、３−メ
チル−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル〔75.5ｇ、82％；ir（CH2Cl2）1776、1750、
1685cm-1〕を得た。 製造例 16 ３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−（２−
フエノキシアセタミド）セフ−３−エム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチル 85％のｍ−クロロ過安息香酸（32.5ｇ、0.16モ
ル）を２部に分け、約１時間以上かけて加えるこ
とによつて、０−５℃に保つた、塩化メチレン２
中の３−メチル−７−（２−フエノキシアセタ
ミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル（76.5ｇ、0.16モル）を酸化し
た。反応をtlc（製造例１のような方法および溶離
剤）によつて検査した。一旦反応が完了したら、
製造例２に詳記した工程に従つて単離して、カラ
ムクロマトグラフイーが不必要な純度の３−メチ
ル−１−ベータオキソ−７−（２−フエノキシア
セタミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル（41ｇ、54％；融点138−140
℃）を得た。 製造例 17 ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−３
−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル 塩化メチレン400ml中の３−メチル−１−ベー
タ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル（4.78ｇ、10ミリモル）を、製造例３に
詳記した工程に従つて、０℃で、ジイソプロピル
アミン（1.9ｇ、15ミリモル）、カリウムtert−ブ
トキシド（1.7ｇ、15ミリモル）およびピクリル
アジド（5.08ｇ、20ミリモル）と反応させた。反
応をtlc（製造例１におけるような方法および溶離
剤）によつて検査した。アジドの参加後30分で、
tlcはすべての出発物質が消費されたことを示し
た。製造例３に従つて単離された粗生成物を、シ
リカゲル上のクロマトグラフ（溶離剤として４：
１塩化メチレン：酢酸エチル）にかけて、２−ジ
アゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−
（２−フエノキシアセタミド）セフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔1.5ｇ、
29％；Rf0.33（４：１クロロホルム：酢酸エチ
ル；ir（CH2Cl2）2080、1800、1725、1720、1690
cm-1〕を得た。 製造例 18 ３−メチル−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル ３−メチル−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸（17.75ｇ、51
ミリモル）を100mlの塩化メチレンに溶解させた。
かくはんしながらジフエニルジアゾメタン（約75
ミリモル）を、反応混合物中に紫色が残存するま
で滴加した。室温でさらに30分間かくはんした
後、真空で塩化メチレンを蒸発させた。残留物を
水100mlの混合物に溶解させ、さらに製造４に従
つて工程を行なつて、３−メチル−７−（２−フ
エノキシアセタミド）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル〔5.03ｇ；pnmr（CDCl3／
TMS／デルタ）：2.0（ｓ、3H）3.2（ｍ、2H）、4.5
（ｓ、2H）、6.9−7.6（ｍ、1H）を含む〕を得た。 製造例 19 ３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−（２−
フエノキシアセタミド）セフ−３−エム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル ３−メチル−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（18.0ｇ、35ミリモル）を100mlのクロロホルムに
溶解させ、０−５℃に冷却し、85％ｍ−クロロ過
安息香酸（7.1ｇ、35ミリモル）を数部に分けて
加えた。混合物を温まであたためて１時間かくは
んすると、そのときtlcは不完全な反応であるこ
とを示した。追加の85％ｍ−クロロ過安息香酸
（0.71ｇ、3.5ミリモル）を加え、1.5時間かくはん
を続けると、その時、出発物質は存在しないこと
がtlcによつて示された。製造例３の工程に従つ
て単離して、３−メチル−１−ベータ−オキソ−
７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル〔14.0ｇ；
pnmr（CDCl3／TMS／デルタ）：2.0（ｓ、3H）、
3.3（ｍ、2H）、6.1（dd、1H、Ｊ＝５、12）を含
む〕を得た。 製造例 20 ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 塩化メチレン250ml中の３−メチル−１−ベー
タ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（5.3ｇ、10ミリモル）を、製造例３に詳記したよ
うに、製造例17におけるような試薬および試薬量
で反応させた。アジドの添加後30分で、製造例３
に従つて粗生成物を単離した。製造例17に従うク
ロマトグラフイーによつて、２−ジアゾ−３−メ
チル−１−ベータ−オキソ−７−（２−フエノキ
シアセタミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル〔1.1ないし1.7ｇ；ir（CH2Cl2）
2080、1800、1700cm-1〕を得た。 製造例 21 ７−メトキシ−３−メチル−７−（２−フエノ
キシアセタミド）セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル 方法Ａ コツペル（Koppel）およびコエラー
（Koehler）の工程〔J.Am.Chem.Soc.95、2403
（1973）〕に類似した工程に従つて、０℃でフエニ
ルリチウム溶液（ベンゼン−エーテル中2.1Mを
4.76ml、10ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン
80mlに添加した。メタノール（8.5ml）を加え、
溶液を０℃で２分間かくはんしてから、−46℃に
冷却し、その時点で３−メチル−７−（２−フエ
ノキシアセタミド）セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル（924mg、２ミリモ
ル）を加え、続いて１分後に次亜鉛素酸tert−ブ
チル（0.286ml、2.4ミリモル）を加え、さらに２
分後に、酢酸8.5mlとテトラヒドロフラン8.5mlの
混合物を加えた。反応混合物を室温まであたた
め、トルエンで希釈し、真空中で蒸発させ乾燥さ
せた。残留物をトルエンに溶解させ、順次、10％
重亜硫酸ナトリウム水溶液、水性リン酸塩、緩衝
液（PH８）およびブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮
乾燥させた。その結果得られる粗生成物を、塩化
メチレン−酢酸エチル勾配（０−10％酢酸エチ
ル）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフにか
けて、７−メトキシ−３−メチル−７−（２−フ
エノキシアセタミド）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル〔316mg；Rf0.67
（酢酸エチル）；ir（CH2Cl2）1775、1740、1690cm
-1〕を得た。 方法Ｂ フエニルリチウムをｎ−ブチルリチウム（0.65
ｇ、20ミリモル）に代えて、方法Ａをくり返し
た。カラムからの収量は416mg（42％）であつた。 製造例 22 ７−メトキシ−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソ−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル 製造例２の方法に従つて、０℃で、80％ｍ−ク
ロロ過安息香酸（138mg、0.64ミリモル）を10等
量部に分けて１時間かけて加えることによつて、
塩化メチレン９ml中の７−メトキシ−３−メチル
−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−３−
エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
（316ｇ、0.64ミリモル）を酸化した。アルフア−
およびベータ−オキシドの混合物を製造例２に従
つて単離し、シリカゲル上のクロマトグラフ
（３：１塩化メチレン：酢酸エチル）にかけて、
７−メトキシ−３−イル−１−ベータ−オキソ−
７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔52
−64mg、16−20％；Rf0.1（４：１クロロホルム：
酢酸エチル）〕および７−メトキシ−３−メチル
−１−アルフア−オキソ−７−（２−フエノキシ
アセタミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル〔65−67mg、20−21％；
Rf0.2（４：１クロロホルム：酢酸エチル）〕を得
た。 製造例 23 ２−ジアゾ−７−メトキシ−３−メチル−１−
ベータ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタ
ミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル 製造例３に詳記した方法に従つて、塩化メチレ
ン12ml中の７−メトキシ−３−メチル−１−ベー
タ−オキソ−（２−フエノキシアセタミド）セフ
−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル（136mg、0.27ミリモル）を０℃で、ジイソ
プロピルエチルアミン（52mg、0.4ミリモル）、カ
リウムtert−ブトキシド（45mg、0.4ミリモル）お
よびピクリルアジド（136mg、0.54ミリモル）と
反応させた。反応を−10℃に保つと、赤外スペク
トル分析は、アジド添加後0.5時間ではアジドへ
の変換が不完全であるが、それから１時間後には
完全な変換がおこつていることを示した。製造例
３に従つて粗生成物を単離してクロマトグラフに
かけ、２−ジアゾ−７−メトキシ−３−メチル−
１−ベータ−オキソ−７−（２−フエノキシアセ
タミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル〔65mg、45％；ir（CH2Cl2）
2080、1790、1725、1690cm-1〕を得た。 製造例 24 ２−ジアゾ−７−メトキシ−３−メチル−１−
アルフア−オキソ−７−（２−フエノキシアセ
タミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル 製造例23に詳記した工程に従つて、塩化メチレ
ン15ml中の７−メトキシ−３−メチル−１−アル
フア−オキソ−（２−フエノキシアセタミド）セ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチル（178mg、0.35ミリモル）を−10℃で、ジ
イソプロピルエチルアミン（68mg、0.525ミリモ
ル）、カリウムtert−ブトキシド（59mg、0.525ミ
リモル）およびピクリルアジド（178mg、0.7ミリ
モル）と反応させた。−10℃で１時間後、irスペ
クトル分析はジアゾ化合物への多少の変化を示し
た。反応を室温まであたためると、その時irおよ
びtlc（４：１クロロホルム：酢酸エチル）は完全
な変化を示した。製造例３および23に従う単離お
よびクロマトグラフイーによつて、２−ジアゾ−
７−メトキシ−３−メチル−１−アルフア−オキ
ソ−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−３
−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
〔54mg、29％；ir（CH2Cl2）2075、1795、1750、
1700、1690cm-1〕を得た。 製造例 25 ３−メチル−７−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸 炭酸カリウム（304mg、2.2ミリモル）の作用に
よつて、セフアレキシン（696mg、２ミリモル）
を５℃で10mlの水に溶解させた。酢酸エチル（５
ml）を加えた後、０−５℃で15分以上かけて塩化
４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
カルボニル（450mg、2.2モル）を加えた。添加完
了後、さらに30分間反応混合物をかくはんし、そ
の時酢酸エチル層を分離し、水性相を追加の酢酸
エチルで洗浄した。水性相を2.5に調整し、生成
物を新しい酢酸エチル数部中に抽出した。酸性酢
酸エチル抽出物を合わせて水で逆洗し、ブライン
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空中で蒸発乾燥させ、残留物を塩化メチレンか
ら結晶させると、３−メチル−７−〔２−フエニ
ル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸（568mg、融点199−
200℃）が得られた。 製造例 26 ３−メチル−７−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例１の工程に従つて、乾燥ジメチルホルム
アミド15ml中の３−メチル−７−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−カルボキサミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸（3.5ｇ、6.8ミリモル）、トリエチル
アミン（0.69ｇ、6.8ミリモル）、重炭酸カリウム
（1.36ｇ、13.6ミリモル）およびピバル酸クロロ
メチルを反応させ、生成物を単離すると、その結
果、３−メチル−７−〔２−フエニル−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔1.62ｇ；
Rf0.48（酢酸エチル）〕が得られた。 製造例 27 ３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−〔２−
フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル ３−メチル−７−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボ
キサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルを60mlの塩化メ
チレンに溶解させて０℃に冷却した。温度を０℃
に保つて、ｍ−クロロ過安息香酸（80％、720mg、
3.3ミリモル）を等量の７部に分けて１時間以上
かけて添加した。最後の添加後、tlc（酢酸エチ
ル）は、酸化が完全であることを示した。製造例
２に詳記したようにして単離（クロマトグラフイ
ーは不要）して、３−メチル−１−ベータ−オキ
ソ−７−〔２−フエニル−２−２−（４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミ
ド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチル〔1.5ｇ、70％；
Rf0.19（酢酸エチル）〕を得た。 製造例 28 ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
−７−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，
３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミ
ド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル 製造例３に詳記した工程に従つて、塩化メチレ
ン130ml中の３−メチル−１−ベータ−オキソ−
７−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３−
ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド）アセ
タミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル（1.3ｇ、２ミリモル）を、ジ
イソプロピルエチルアミン（387mg、３ミリモ
ル）、カリウムtert−ブトキシド（336mg、３ミリ
モル）およびピクリルアジドと反応させた。粗生
成物の単離およびシリカゲル上のクロマトグラフ
イー（酢酸エチル溶離剤）によつて、２−ジアゾ
−３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−〔２−
フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル〔750mg；Rf0.25（酢酸エチル）〕を得た。 製造例 29 ３−メチル−７−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸２−ナフチルメチル ３−メチル−７−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボ
キサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸（4.48ｇ、8.7ミリモル）を30mlのジメ
チルホルムアミドに溶解させた。トリエチルアミ
ン（8.79mg、8.7ミリモル）を添加し、混合物を
30分間かくはんした。重炭酸カリウム（1.74ｇ、
17.4ミリモル）を加えて１時間かくはんを続け
た。最後にヨウ化ナトリウム（1.3ｇ、8.7ミリモ
ル）および２−（ブロモメチル）ナフタレン
（2.11ｇ、9.6ミリモル）を加え（わずかな発熱が
見られた）、そして混合物を室温で16時間かくは
んした。続く８時間にわたる反応混合物のtlc
（９：１アセトン：水）検査によつて、エステル
への変換の完了に先だつて反応が終つたことを示
したので、10分の１量の重炭酸カリウム、ヨウ化
ナトリウムおよび２−（ブロモメチル）ナフタレ
ンを加えて、反応をさらに16時間進行させた。反
応混合物を１：１酢酸エチル：水で希釈し、有機
層を分離して水で数回逆洗した。新しい水で有機
相を層にし、PHを2.5に低下させ、そして有機層
を分離し、数部の水で洗浄し、ブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過
し、真空で蒸発させて、３−メチル−７−〔２−
フエニル−２−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸２−ナフチ
ルメチル〔4.8ｇ、84％；Rf0.39（酢酸エチル）〕
を得た。 製造例７の方法によつて、３−メチル−７−
〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸をエステル
化して、相当する２，２，２−トリクロロエチル
エステル；すなわち、３−メチル−７−〔２−フ
エニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕セ
フ−３−エム−４−カルボン酸２，２，２−トリ
クロロエチルを得る。 製造例 30 ３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−〔２−
フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸２−ナフチルメ
チル 塩化メチレン480ml中の３−メチル−７−〔２−
フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸２−ナフチルメ
チル（4.8ｇ、7.3ミリモル）を０℃で、80％ｍ−
クロロ過安息香酸（1.6ｇ、7.3ミリモル）を１時
間かけて５等量部に分けて加えて反応させた。
tlc（酢酸エチル）は、出発物質が消費されたこと
を示した。製造例27に従つて単離して、３−メチ
ル−１−ベータ−オキソ−７−〔２−フエニル−
２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン
−１−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸２−ナフチルメチル〔3.3
ｇ、67％；Rf0.13（酢酸エチル）〕を得た。 同じ方法で、３−メチル−７−〔２−フエニル
−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−
１−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチ
ルは、３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−
〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸２，２，２
−トリクロロエチルに変えられる。 製造例 31 ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
−７−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，
３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミ
ド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸２−ナフチルメチル −10℃で塩化メチレン38ml中の３−メチル−１
−ベータ−オキソ−７−〔２−フエニル−２−（４
−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カ
ルボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸２−ナフチルメチル（382mg、0.57
ミリモル）を、製造例３に詳記した工程に従つ
て、ジイソプロピルエチルアミン（110mg、0.86
ミリモル）、カリウムtert−ブトキシド（96mg、
0.86ミリモル）およびピクリルアジド（290mg、
1.14ミリモル）と反応させた。−10℃で0.5時間
後、irおよびtlc（酢酸エチル）分析は、変換が完
全であることを示した。製造例３に従つて、生成
物を単離してシリカゲル上のクロマトグラフ（酢
酸エチル溶離剤）にかけると、２−ジアゾ−３−
メチル−１−ベータ−オキソ−７−〔２−フエニ
ル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸２−ナフチルメチル
〔237mg、60％；ir（CH2Cl2）2080、1800、1760、
1740cm-1；Rf0.25（酢酸エチル）〕が得られた。 同じ方法で、３−メチル−１−ベータ−オキソ
−７−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３
−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド）ア
セタミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸２，
２，２−トリクロロエチルは、２−ジアゾ−３−
メチル−１−ベータ−オキソ−７−〔２−フエニ
ル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸２，２，２−トリクロ
ロエチルに変えられる。 製造例 32 ３−メチル−７−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）セフ−
３−エム−４−カルボン酸 ７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸
（７−アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸；21.4ｇ、0.1ミリモル）を、重炭酸
ナトリウム（27.9ｇ、0.33ミリモル）の作用によ
つて水800mlに溶解させた。この溶液を800mlのア
セトンで希釈して０℃に冷却した。塩化５−メチ
ル−３−フエニルイソキサゾール−４−カルボニ
ル（27.7ｇ、0.33ミリモル）を加え、反応混合物
を０℃で２時間かくはんしてから、冷蔵庫温度で
約16時間保持した。真空中での蒸発によつてアセ
トンを除去し、水性残留物を酢酸エチルで数回抽
出した。酢酸エチルを用いて水性相を層にし、
2.0に下げて所望の生成物を沈でんさせた。ろ過
して酢酸エチルを洗浄すると、３−メチル−７−
（５−メチルフエニルイソキサゾール−４−カル
ボキサミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸
〔27.5ｇ、pnmr（TMS／DMSO−d6）デルタ：2.0
（ｓ、3H）；2.4（ｓ、3H）；3.4（ｍ、2H）；7.2−
7.8（ｍ、5H）を含む〕が得られた。 製造例 33 ３−メチル−７−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）セフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル ３−メチル−７−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）セフ−３
−エム−４−カルボン酸（25.9ｇ、65ミリモル）
を、無水ジメチルホルムアミド（150ml）に溶解
させた。トリエチルアミン（19.7ｇ、195ミリモ
ル）、重炭酸カリウム（19.5ｇ、195ミリモル）、
ヨウ化ナトリウム（29.3ｇ、195ミリモル）およ
びピバル酸クロロメチル（29.3ｇ、195ミリモル）
を加えた。発熱がみられ、温度は約35℃に上昇し
た。環境温度で６時間かくはんした後、tlc（４：
１クロロホルム：酢酸エチル）による検査は、か
なりの出発物質が残つていることを示した。追加
のピバル酸クロロメチル（8.4ｇ、65ミリモル）
を加えて、環境温度でのかくはんを16時間続け
た。製造例１に詳記したように単離して、３−メ
チル−７−（５−メチル−３−フエニルイソキサ
ゾール−４−カルボキサミド）セフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔25.3
ｇ、76％；Rf0.8（４：１クロロホルム：酢酸エチ
ル）；ir（CH2Cl2）1780、1750、1670cm-1〕を得
た。 製造例 34 ３−メチル−７−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）−１−
ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチル ０℃で、1200mlの塩化メチレン中の３−メチル
−７−（５−メチル−３−フエニルイソキサゾー
ル−４−カルボキサミド）セフ−３−エム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチル（24.6ｇ、48
ミリモル）を、80％ｍ−クロロ過安息香酸（10.4
ｇ、4.8ミリモル）と反応させた。１時間後、製
造２に従つて単離（クロマトグラフイーは行なわ
ない）して、３−メチル−７−（５−メチル−３
−フエニルイソキサゾール−４−カルボキサミ
ド）−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔10.9ｇ、43
％；Rf0.4（４：１クロロホルム：酢酸エチル）〕
を得た。 製造例 35 ２−ジアゾ−３−メチル−７−（５−メチル−
３−フエニルイソキサゾール−４−カルボキサ
ミド）−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例３に詳記した工程に従つて、−10℃で塩
化メチレン200ml中の３−メチル−７−（５−メチ
ル−３−フエニルイソキサゾール−４−カルボキ
サミド）−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル（2.1ｇ、
４ミリモル）を、ジイソプロピルエチルアミン
（774mg、６ミリモル）、カリウムtert−ブトキシ
ド（672mg、６ミリモル）およびピクリルアジド
（2.0ｇ、８ミリモル）と反応させ、反応を検査
し、そして生成物を単離（シリカゲルクロマトグ
ラフイーにおいて３：１塩化メチレン：酢酸エチ
ルが溶離剤として用いられることを除いて）する
と、２−ジアゾ−３−メチル−７−（５−メチル
−３−フエニルイソキサゾール−４−カルボキサ
ミド）−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔1.09ｇ、
49％；ir（CH2Cl2）2080、1800、1750、1680cm-1〕
が得られた。 製造例 36 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−３−メチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸 ジイソプロピルエチルアミン（2.58ｇ、20ミリ
モル）の作用によつて、セフアレキシン（3.47
ｇ、10ミリモル）をジメチルホルムアミド250ml
に溶解させる。溶液を０℃に冷却し、４−ジメチ
ルアミノピリジン（0.24ｇ、２ミリモル）を加え
る。温度を０−５℃に保ちながら、塩化カルボベ
ンゾキシ（1.78ｇ、10.5ミリモル）を滴加する。
反応混合物を室温まであたため、30分間かくはん
する。反応混合物を真空中で蒸発乾燥させて、残
留物を塩化メチレン250mlに溶解させる。塩化メ
チレン溶液を、等容量の水で層にして、PHを２に
調整した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発乾
燥させて、７−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−フエニルアセタミド）−４−メチル
セフ−３−エム−４−カルボン酸を得る。 製造例 37 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−３−メチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル 製造例１、12、15等の方法によつて、７−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸はエステル化されて、７−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルが生成
される。 製造例 38 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−３−メチル−
１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例16の方法によつて、７−Ｄ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
タミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルを酸化して、７−
Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセタミド）−３−メチル−１−ベー
タ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルとする。 製造例 39 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−
３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例３、６、９等の方法によつて、７−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ−
オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルを７−Ｄ−（２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−フエニルアセタミド）−
２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルに変える。 製造例 40 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−３−メチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 製造例４、18等の方法によつて、７−Ｄ−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸をエステル化して、７−Ｄ−（２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニル
アセタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルを得る。 製造例 41 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−３−メチル−
１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル 製造例16の方法によつて、７−Ｄ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
タミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルを酸化して、７−Ｄ−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルにする。 製造例 42 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−
３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 製造例３、６、９等の方法によつて、７−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ−
オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルを、７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−フエニルアセタミド）−２−ジ
アゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルに変え
る。 製造例 43 塩化２−フエニル−２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルアセチル ゴールドマン（Goldman）外の方法（米国特
許第3773757号）に従つて、フエニルマロン酸
（72ｇ、0.40モル）、塩化チオニル（52.4ｇ、0.44
モル）およびジメチルホルムアミド（0.070ml）
を、ジイソプロピルエーテル中で混合し、２時間
還流させる。その結果生ずるフエニルマロン酸−
半酸塩化物の溶液を冷却し、使用するまで不活性
雰囲気下で貯蔵する。ゴールドマン（Goldman）
外の方法に類似の方法に従つて、この半−酸塩化
物溶液にベンズヒドリルアルコール（73.6ｇ、
0.40モル）を加え、混合物を再び２時間還流させ
る。体積を半分に減少させて、次の段階に直接使
用される塩化２−フエニル−２−ベンズヒドリル
オキシカルボニルアセチルのジイソプロピルエー
テル溶液を供給する。 ベンジルアルコールまたは２−ナフチルメタノ
ールで置き換えて、同じ工程によつて、相当する
塩化２−フエニル−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアセチルおよび塩化２−（２−ナフチルメトキ
シカルボニル）−２−フエニルアセチルが製造さ
れる。 製造例 44 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸 ゴールドマン（Goldman）外の工程（同一文
献の同ページ）に類似した工程に従つて、水酸化
ナトリウム（4Nを約75ml）をゆつくり添加して
PHを7.5にすることによつて、７−アミノデスア
セトキシセフアロスポラン酸（７−アミノ−３−
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸；74.9
ｇ、0.35モル）を、よくかくはんした水（200ml）
に溶解させる。この溶液にアセチル200mlを加え
る。温度を10ないし15℃に保つて、強いかくはん
を続けながら30分以上かけて、上で製造した塩化
２−フエニル−２−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルアセチルのイソプロピルエーテル溶液を加え
る。4NのNaOH（約160ml）を添加することによ
つて、PHを6.5付近に保つ。真空での蒸発によつ
て有機溶媒を除去する。水性層を等容積の酢酸エ
チルで希釈し、PHを２に調整する。酢酸エチル層
を分離し、ブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて、７−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸を得る。 製造例51の他の酸塩化物を、相当する７−（２
−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニルアセ
タミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸および３−メチル−７−〔２−（２−ナフチ
ルメトキシカルボニル）−２−フエニルアセタミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸に変えるた
めに、同じ方法が用いられる。 製造例 45 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル 製造例１、12、15等の方法によつて、７−（２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸をエステル化して、７−（２−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセ
タミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシを生成させる。 同じ方法で、製造例52の他の酸を、相当する７
−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルおよび３−
メチル−７−〔２−（２−ナフチルメトキシカルボ
ニル）−２−フエニルアセタミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルに変
えられる。 製造例 46 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−３−メチル−１−
ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチル 製造例16の方法によつて、７−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルを酸化して、７−（２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルとする。 同じ方法によつて、製造例53の他のエステルを
酸化して、相当する７−（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−フエニルアセタミド）−３−メチ
ル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルおよび３−メチ
ル−７−〔２−（２−ナフチルメトキシカルボニ
ル）−２−フエニルアセタミド〕−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルにする。 製造例 47 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−３−
メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例３、６、９等の方法によつて、７−（２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルを７−（２−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル−２−フエニルアセタミド）−２−ジア
ゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−
エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルに
変える。 同じ方法で、製造例46の他の１−ベータ−オキ
シドを、相当する７−（２−ベンジルオキシカル
ボニル−２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ
−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルおよ
び２−ジアゾ−３−メチル−７−〔２−（２−ナフ
チルメトキシカルボニル）−２−フエニルアセタ
ミド〕−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルに変える。 製造例 48 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 製造例４、18等の方法によつて、７−（２−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニルア
セタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸をエステル化して、７−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルを得る。 同じ方法で、製造例44の他の酸を、相当する７
−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−メチル−
７−〔２−（２−ナフチルメトキシカルボニル）−
２−フエニルアセタミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルに変える。 製造例29の方法によつて（ベンジルエステルが
必要な時は、２−ブロモメチルナフタレンを当量
の臭化ベンジルで置き換える）、製造例44の三つ
の酸は、相当する７−（２−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−２−フエニルアセタミド）−３−
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸、７−
（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニル
アセタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸および３−メチル−７−〔２−（２−ナ
フチルメトキシカルボニル）−２−フエニルアセ
タミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸の、ベ
ンジルエステルおよび２−ナフチルメチルエステ
ルに変えられる。 製造例 49 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−３−メチル−１−
ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル 製造例16の方法によつて、７−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルを酸化して、７−（２−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタ
ミド）−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造
する。 同じ方法で、製造例48の他のエステルを、相当
する７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−２−フエニルアセタミド）−３−メチル−１−
ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸、７−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−
フエニルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸および
３−メチル−７−〔２−（２−ナフチルメトキシカ
ルボニル）−２−フエニルアセタミド〕−１−ベー
タ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸の、
ベンズヒドリル、ベンジルおよび２−ナフチルメ
チルエステルに変える。 製造例 50 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−３−
メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル 製造例３、６、９等の方法によつて、７−（２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルを、７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−３
−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルに変える。 同じ工程によつて、製造例49の他のエステル
が、相当する７−（２−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル−２−フエニルアセタミド）−２−ジア
ゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−
エム−４−カルボン酸、７−（２−ベンジルオキ
シカルボニル−２−フエニルアセタミド）−２−
ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸および２−ジアゾ−３
−メチル−７−〔２−（２−ナフチルメトキシカル
ボニル）−２−フエニル〕−１−ベータ−オキソセ
フ−３−エム−４−カルボン酸のベンズヒドリ
ル、ベンジルおよび２−ナフチルメチルエステル
に変えられる。 製造例 51 ６，６−ジブロモペニシラン酸ピバロイルオキ
シメチル ジメチルホルムアミド200ml中の６，６−ジブ
ロモペニシラン酸〔クレイトン（Clayton）、J.
Chem.Soc.C、2123（1969）；10ｇ、30ミリモル〕
を、トリエチルアミン（4.17ml、30ミリモル）、
重炭酸カリウム（3.0ｇ、30ミリモル）およびピ
バル酸クロロメチル（4.3ml、30ミリモル）と反
応させた。室温で５時間かくはん後、tlc（18：１
アセトン：水）は多少の出発物質を示した。追加
部のピバル酸クロロメチル（4.3ml、30ミリモル）
および重炭酸カリウム（3.0ｇ、30ミリモル）を
加えて、室温でさらに16時間反応を進行させた。
反応混合物を真空で蒸発乾燥させ、残留物を、溶
離剤として30：１塩化メチレン：酢酸エチルを用
いるシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、tlc
およびir分析によつて検査した。その結果６，６
−ジブロモペニシラン酸ピバロイルオキシメチル
〔1.73ｇ；Rf0.77（18：１アセトン：水）；ir
（CH2Cl2）1790、1750cm-1〕が得られた。 製造例 52 ６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペニシラン酸ピバロイルオキ
シメチル 窒素雰囲気下、炎で乾燥させた50mlの三ツ首フ
ラスコ中で、６，６−ジブロモペニシラン酸ピバ
ロイルオキシメチル（1.0ｇ、2.33ミリモル）を、
乾燥した新しく蒸留したテトラヒドロフランに溶
解させ、−78℃に冷却した。塩化tert−ブチルマ
グネシウムのエーテル溶液（2.7Mを1.03ml、2.79
ミリモル）を、注射器で加え、反応混合物を−78
℃で１時間かくはんした。それから、アセトアル
デヒド（0.29ml、5.23ミリモル）を加え、反応を
−78℃でさらに１時間進行させた。反応混合物を
酢酸（0.22ml、3.9ミリモル）の添加によつて急
冷し、室温まで温ため、真空で蒸発乾燥させた。
残留物を等体積のクロロホルムと水の間に分配さ
せた。水性相を新しいクロロホルム２部で抽出し
た。クロロホルム相および洗浄剤を合わせて、水
で逆洗し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾燥させて、６−
アルフア−ブロモ−６−ベータ−（１−ヒドロキ
シエチル）ペニシラン酸ピバロイルオキシメチル
〔1.01ｇ；油状物；ir（CH2Cl2）1775、1750cm-1〕
を得た。 同じ方法で、アセトアルデヒドを等量のホルム
アルデヒド（テトラヒドロフラン溶液として）で
置き換えて、６，６−ジブロモペニシラン酸ピバ
ロイルオキシメチルを相当する６−アルフア−ブ
ロモ−６−ベータ−（ヒドロキシメチル）ペニシ
ラン酸ピバロイルオキシメチルに変える。アセト
アルデヒドをアセトンに代えると、６−アルフア
−ブロモ−６−ベータ−（２−ヒドロキシ−２−
プロピル）ペニシラン酸エステルが得られる。 製造例 53 ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）ペニ
シラン酸ピバロイルオキシメチル 水素化触媒（炭素上の10％パラジウム1.01ｇ）
を水10ml中にスラリー化させ、10分間（50psig、
室温）予め水素化した。テトラヒドロフラン10ml
中の６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−（１−
ヒドロキシエチル）ペニシラン酸ピバロイルオキ
シメチル（1.01ｇ）を加え、1.5時間水素化を続
行した。水性テトラヒドロフラン洗浄剤を用いる
ろ過によつて触媒を回収した。合わせたろ液と洗
浄剤からテトラヒドロフランを真空で蒸発させ
た。生成物を、水性残留物から、４部の酢酸エチ
ル中に抽出し、酢酸エチル抽出物を合わせて、ブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、蒸発させると、６−アルフア−（１
−ヒドロキシエチル）ペニシラン酸ピバロイルオ
キシメチル（249mg）得られた。触媒ケーキを、
約100mlのテトラヒドロフラン中で再び懸濁させ、
触媒をろ過によつて回収し、ろ液を真空中で蒸発
させて、所望生成物〔ir（CH2Cl2）1770、1760cm
-1；Rf0.48（４：１クロロホルム：酢酸エチル）〕
をさらに278mg得た。 同じ方法で、６−アルフア−ブロモ−６−ベー
タ−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ピバロイ
ルオキシメチルは、６−アルフア−（ヒドロキシ
メチル）ペニシラン酸ピバロイルオキシメチルに
変えられ、そして６−アルフア−ブロモ−６−ベ
ータ−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）ペニシ
ラン酸ピバロイルオキシメチルは、６−アルフア
−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）ペニシラン
酸ピバロイルオキシメチルに変えられる。 製造例 54 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）ペニ
シラン酸ピバロイルオキシメチル ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）ペニ
シラン酸ピバロイルオキシメチル（468mg、1.49
ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン
（0.30ml）を、50mlの塩化メチレンに溶解させた。
この溶液を０℃に冷却し、４−ジメチルアミノピ
リジン（18.7mg）および無水酢酸（0.17ml）を加
えて、反応混合物を室温で30分間かくはんする
と、そのときtlcによる検査は、アセチル化が完
全であることを示した。反応混合物を水性緩衝剤
（PH7.0）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得
た。クロマトグラフイー（30：１クロロホルム：
酢酸エチル）によつて、精製された６−アルフア
−（１−アセトキシエチル）ペニシラン酸ピバロ
イルオキシメチル〔120mg；ir（CH2Cl2）1770、
1750cm-1；Rf0.35（30：１クロロホルム：酢酸エ
チル）；0.80（15：１塩化メチレン：酢酸エチル）〕
を得た。 同じ方法で、製造例53の他のヒドロキシエステ
ルをアセチル化すると、６−アルフア−（アセト
キシメチル）ペニシラン酸ピバロイルオキシメチ
ルおよび６−アルフア−（２−アセトキシ−２−
プロピル）ペニシラン酸ピバロイルオキシメチル
が形成される。 製造例 55 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−ベー
タ−オキソペニシラン酸ピバロイルオキシメチ
ル ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）ペニ
シラン酸ピバロイルオキシメチル（120mg、0.31
ミリモル）を10mlの塩化メチレンに溶解させて、
−78℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（85
％、62mg、0.31ミリモル）を３部に分けて１時間
以上かけて添加した。−78℃で2.5時間かくはんし
た後、tlc（15：１クロロホルム：酢酸エチル）に
よる検査は、酸化が完了していることを示した。
製造２に従つて単離（クロマトグラフイーは不
要）すると、６−アルフア−（１−アセトキシエ
チル）−１−ベータ−オキソペニシラン酸ピバロ
イルオキシメチル〔91mg；ir（CH2Cl2）1780、
1750cm-1；Rf0.22（15：１塩化メチレン：酢酸エ
チル）〕が得られた。 同じ方法で、製造例54の他のエステル生成物を
酸化して、６−アルフア−（アセトキシメチル）−
１−ベンタ−オキソペニシラン酸ピバロイルオキ
シメチルおよび６−アルフア−（２−アセトキシ
−２−プロピル）−１−ベータ−オキソペニシラ
ン酸ピバロイルオキシメチルとする。 製造例 56 ７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−３−
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル モリス（Morris）外の工程〔J.Am.Chem.
Soc.85、1896（1973）〕に類似した工程に従つて、
乾燥ジオキサン20mlに溶解させた６−アルフア−
（１−アセトキシエチル）−１−ベータ−オキソペ
ニシラン酸ピバロイルオキシメチル（90.5mg）
を、円筒濾紙中の4A分子篩および中性アルミナ
の50／50混合物とともに、窒素下でソツクスレツ
ト抽出器のフラスコに入れた。ピリジン（２滴）
と80％リン酸（１滴）を添加し、混合物を23時間
還流させた。反応混合物を真空で蒸発させて油状
物を得、このものを50／50の塩化メチレン／水に
溶解させた。PHは約2.5であつた。塩化メチレン
相を分離し、水で逆洗し、追加の水で希釈し、PH
を７−7.5に調整した。塩化メチレン相を再び分
離し、新しい水で洗浄した後ブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そし
て真空で蒸発させると、所望の生成物（61mg）が
得られた。分取薄層クロマトグラフイー（シリカ
ゲルの厚さ250ミクロン）を30：１塩化メチレ
ン：酢酸エチルで展開させ、主要帯をアセトンに
抽出し、蒸発乾燥させて、７−アルフア−（１−
アセトキシエチル）−３−メチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔15.6
mg、ir（CH2Cl2）1770、1745cm-1〕を得た。 同じ方法で、製造例55の他のペニシラン酸エス
テルを転位させると、相当する７−アルフア−
（アセトキシメチル）−３−メチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルおよび
７−アルフア−（２−アセトキシ−２−プロピル）
−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルが得られる。 製造例 57 ７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−３−
メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例55の方法によつて、７−（１−アセトキ
シメチル）−３−メチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチル（15.6mg、0.04
ミリモル）を酸化し、単離して、７−アルフア−
（１−アセトキシエチル）−３−メチル−１−ベー
タ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルおよび７−アルフア−（１−
アセトキシエチル）−３−メチル−１−アルフア
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルの混合物〔16mg、ir（CH2Cl2）
1780、1745cm-1〕を得た。これらの異性体は、実
施例54および56の方法を用いてクロマトグラフイ
ーによつて分離される。 同じ方法によつて、実施例56の他のセフ−３−
エム−４−カルボン酸エステルは酸化されて、相
当するアルフア−およびベータ−オキシド：７−
アルフア−（アセトキシメチル）−３−メチル−１
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルおよび７−アルフア−（２−ア
セトキシ−２−プロピル）−３−メチル−１−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルとなる。 製造例 58 ７−（１−アセトキシエチル）−２−ジアゾ−３
−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 方法Ａ 製造例57の７−アルフア−（１−アセトキシエ
チル）−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルおよび７−アルフア−（１−アセトキシエチル）
−３−メチル−１−アルフア−オキソセフ−３−
エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルの
混合物（16mg、0.039ミリモル）を塩化メチレン
２mlに溶解させ、−10℃に冷却した。ジイソプロ
ピルエチルアミン（13ミクロリツトル、0.078ミ
リモル）および続いてピクリルアジド（19.9mg、
0.078ミリモル）を添加した。温度を０℃−10℃
の間に保ちながら、反応混合物を５時間かくはん
すると、その時ir分析は多量のジアゾ形成を示し
た。約16時間冷蔵庫温度に保つた後、反応混合物
を蒸発乾燥させて、７−（１−アセトキシエチル）
−２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル〔ir（CH2Cl2）2080、1785、1750cm-1〕
および未反応の７−アルフア−（１−アセトキシ
エチル）−３−メチル−１−アルフア−オキソセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルの混合物を得た。これらの化合物は、実施
例54および56の方法を用いるクロマトグラフイー
によつて分離される。 方法Ｂ ７−アルフア−（１−アセトキシメチル）−３−
メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチル（相当する
アルフア−オキシドから分離した）を、すぐ上の
方法Ａによつて、しかも好適には上述した製造
３、６、９等におけるようにカリウムtert−ブト
キシドをも用いる方法によつて、２−ジアゾ誘導
体に変える。後者の方法は、７−アルフア−（１
−アセトキシメチル）−３−メチル−１−アルフ
ア−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルを７−（１−アセトキシメチ
ル）−２−ジアゾ−３−メチル−１−アルフア−
オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルに変えるためにも、製造24よりや
や激しい条件を用いて適用される。 この実施例の方法ＡおよびＢは、適宜、製造例
57の他の１−オキソセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸エステルを、相当する２−ジアゾ誘導体：７
−アルフア−（１−アセトキシメチル）−３−メチ
ル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチル、７−アルフア
−（１−アセトキシメチル）−３−メチル−１−ア
ルフア−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル、７−アルフア−（２−
アセトキシ−２−プロピル）−３−メチル−１−
ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルおよび７−アルフア−
（２−アセトキシ−２−プロピル）−３−メチル−
１−アルフア−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル、に変えるために
用いられる。 製造例 59 ６−アルフア−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕ペニシラン酸ピ
バロイルオキシメチル ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）ペニ
シラン酸ピバロイルオキシメチル（3.2ｇ）を塩
化メチレン100mlに溶解させ、０℃に冷却した。
ジイソプロピルアミン（2.19ml）、４−ジメチル
アミノピリジン（1.28ｇ）および2.5ｇの塩化ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル（塩化ｐ−ニ
トロカルボベンゾキシ、2.72ｇ）を加えた。反応
混合物を室温で16時間かくはんした。反応混合物
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、蒸発させて粗生成物とした。粗生成
物を、溶離剤として15：１クロロホルム：酢酸エ
チルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフにか
けて、精製された６−アルフア−〔１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕ペ
ニシラン酸アセトキシオキシメチル〔５ｇ；
Rf0.75（４：１クロロホルム：酢酸エチル）；
Rf0.7（エーテル）；pnmr／CDCl3／デルタ1.0（ｓ、
9H）、1.5（ｄ、3H、Ｊ＝７）、4.2ppm（ｓ、1H）
を含む〕を得た。 同じ工程によつて、製造例53の他のアルコール
を、６−アルフア−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシメチル）ペニシラン酸ピバロイ
ルオキシメチルに変える。 塩化ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルを、
当量の塩化ベンジルオキシカルボニルに代えて、
６−アルフア−（１−ベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）ペニシラン酸ピバロイルオキシメ
チルを生成させる。 製造例 60 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ベータ−
オキソペニシラン酸ピバロイルオキシメチル 製造例２の工程によつて、６−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジル）エチル〕ペニシラン酸
ピバロイルオキシメチル（５ｇ）を、０℃で16時
間、塩化メチレン200ml中のｍ−クロロ過安息香
酸（2.2ｇ）と反応させた。クロマトグラフイー
の溶離剤は４：１クロロホルム：酢酸エチルであ
つた。６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ）エチル〕−１−ベータ
−オキソペニシラン酸ピバロイルオキシメチルの
収量は、2.55ｇ、Rf0.6（４：１クロロホルム：酢
酸エチル）であつた。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物は、６−
アルフア−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシメチル）−１−ベータ−オキソペニシラ
ン酸ピバロイルオキシメチルおよび６−アルフア
−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−ベータ−オキソペニシラン酸ピバロイルオ
キシメチル、に変えられる。 製造例 61 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル ジオキサン400ml中の６−アルフア−〔１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−１−ベータ−オキソペニシラン酸ピバロイ
ルオキシメチル（2.5ｇ）、80％リン酸22滴および
ピリジン66滴を、製造例56に従つて反応させた。
溶離剤として30：１クロロホルム：酢酸エチルを
用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフイー
およびtlc検査によつて清浄な生成物380mgを得
た。少量の汚染物を含有する分画（558mg）を厚
層（thicklayer）プレート上のクロマトグラフに
かけ、さらに190mgの精製された生成物を得た。
７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）エチル〕−３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルの全収量は、570mg、pnmr／CDCl3／デルタ、
1.5（ｄ、3H、Ｊ＝７）、2.0（ｓ、3H）、4.8ppm
（ｄ、1H、Ｊ＝２）を含む、であつた。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物は、７−
アルフア−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシメチル）−３−メチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルおよび７
−アルフア−（１−ベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−３−メチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチル、に変えられ
る。 製造例 62 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メチル−
１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−セフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル（570
mg）を75mlの塩化メチレンに溶解させた。蟻酸
（0.30ml）および30％過酸化水素（0.22ml）を加
えそして混合物を室温で２日間かくはんした。反
応混合物を水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。残留物
は、溶離剤として１：３クロロホルム：酢酸エチ
ルを用いてシリカゲル上のクロマトグラフにか
け、tlc検査を行なつた。７−アルフア−〔１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
の収量は224mg、Rfは0.1（４：１クロロホルム：
酢酸エチル）；ir（CH2Cl2）1775cm-1であつた。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物が、７−
アルフア−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシメチル）−３−メチル−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルおよび７−アルフア−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−３−メチル
−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルに変えられる。 製造例 63 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−
３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例58の方法によつて、塩化メチレン15ml中
のジイソプロピルエチルアミン（28.8ミクロリツ
トル）の存在において、７−アルフア−〔１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
を、−10ないし０℃で16時間、ピクリルアジド
（77.1mg）と反応させた。次の２日にわたつて追
加の試薬（アジド、35mgおよびアミン10.8ミクロ
リツトル）を加えた。全反応時間２、３日後に、
同じ実施例に従つて生成物を単離し、粗生成物
を、溶離剤として10：１クロロホルム：酢酸エチ
ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフにかけ
て、精製された７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−２
−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ
−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル〔120mg；ir（CH2Cl2）2080cm-1〕を得た。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物が、７−
アルフア−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシメチル）−２−ジアゾ−３−メチル−１
−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルおよび７−アルフア−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシメチル）−
２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルに変えられる。 製造例 64 ６，６−ジブロモペニシラン酸ベンジル ジブロモペニシラン酸（50mg、0.30モル）を
150mlのジメチルホルムアミドに溶解させた。こ
の溶液を０−５℃に冷却し、トリエチルアミン
（21.3ml、0.30モル）および続いて臭化ベンジル
（18.2ml、0.30モル）を加え、反応混合物を室温
で16時間かくはんした。反応混合物を氷と水中に
入れて急冷し、４部の酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機層を、順次、0.1N塩酸、水およびブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発乾燥させた。エーテルから結晶させて、
６，６−ジブロモペニシラン酸ベンジル（61ｇ）
を得た。 製造例 65 ６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペニシラン酸ベンジル 製造例52の方法で、６，６−ジブロモペニシラ
ン酸ベンジル（30ｇ）を、６−アルフア−ブロモ
−６−ベータ−（１−ヒドロキシエチル）ペニシ
ラン酸ベンジル〔31.4ｇ；油状物；pnmr／
CDCl3／デルタ5.2（ｓ、2H）、4.5（ｓ、1H）を含
む〕に変えた。 同じ方法で、アセトアルデヒドを当量のプロピ
オンアルデヒドに代えて、６−アルフア−ブロモ
−６−ベータ−（１−ヒドロキシ−１−プロピル）
ペニシラン酸ベンジルが製造される。 製造例 66 ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）ペニ
シラン酸ベンジル 製造例53の方法によつて、150mlの２：１テト
ラヒドロフラン：水中、５％Pd／CaCO315.7ｇ
上で、６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−（１
−ヒドロキシエチル）ペニシラン酸ベンジル
（31.4ｇ）を水素化し、注意して、実質的に１モ
ル当量の水素が消費された時、区切り点で水素化
を停止させた。油状物として単離された粗生成物
（19.6ｇ）を、溶離剤として３：２クロロホル
ム：酢酸エチルを用いて400mgのシリカゲル上の
クロマトグラフにかけた。最初の溶出液500mlの
後、12ml毎の分画を集めた。分画41−70を合わせ
て蒸発させ、精製された６−アルフア−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペニシラン酸ベンジル〔7.72
ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ1.4（ｓ、3H）、1.6
（ｓ、3H）、4.5（ｓ、1H）、5.1（ｓ、1H）、5.8（ｓ
、
1H）、7.3ppm（ｓ、5H）〕を得た。 同じ方法で、先の製造例の他のブロモエステル
が、６−アルフア−（１−ヒドロキシ−１−プロ
ピル）ペニシラン酸ベンジルに変えられる。 製造例 67 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕ペニシラン酸ベ
ンジル ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）ペニ
シラン酸ベンジル（7.7ｇ、0.023モル）を、125
mlの塩化メチレンに溶解させ、溶液を０℃に冷却
した。ジイソプロピルエチルアミン（4.8ml、
0.028モル）、ジメチルアミノピリジン（2.8ｇ、
0.023モル）およびクロロ蟻酸ｐ−ニトロベンジ
ル（6.0ｇ、0.028モル）を順次加え、反応混合物
を室温で16時間かくはんした。反応混合物を、連
続して、1N塩酸100ml、水100ml、飽和重炭酸カ
リウム100ml、水100mlおよびブライン100mlで洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過
し、真空で蒸発させて、粗生成物を得た。15：１
クロロホルム：酢酸エチルを用いるシリカゲル上
のクロマトグラフイーによつて、精製された６−
アルフア−〔１−（ｐ−プロピルベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕ペニシラン酸ベンジル
〔11.1ｇ；油状物；pnmr／CDCl3／デルタ4.5（ｓ、
1H）、5.2ppm（ｓ、2H）を含む〕を得た。 同じ方法で、先の製造例の他のアルコールが、
６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）−１−プロピル〕ペニシラン
酸ベンジルに変えられる。 製造例 68 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ベータ−
オキソペニシラン酸ベンジル 最初の反応温度−78℃、続いて０℃で16時間、
製造２の工程によつて、６−アルフア−〔１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕ペニシラン酸ベンジル（10.95ｇ、0.022モ
ル）を、塩化メチレン400ml中のｍ−クロロ過安
息香酸と反応させた。粗生成物の収量は11.6ｇで
あつた。溶離剤として10：１クロロホルム：酢酸
エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフイーに
よつて、精製された６−アルフア−〔１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−１−ベータ−オキソペニシラン酸ベンジル
〔4.1ｇ、ir（CH2Cl2）1770cm-1〕が得られた。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物が、６−
アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）−１−プロピル〕−１−ベータ−オ
キソペニシラン酸ベンジルに変えられる。 製造例 69 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル 製造例56の工程に従つて、６−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−１−ベータ−オキソペニシラン酸ベン
ジルを、７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル−３−メチル
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジルに変
え、30：１クロロホルム：酢酸エチルを溶離剤と
して用いるシリカゲルクロマトグラフイーによつ
て精製した。〔1.4ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ2.0
（ｓ、3H）および4.5ppm（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz）
を含む〕。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物は、７−
アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）−１−プロピル〕−３−メチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンジルに変えられ
る。 製造例 70 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メチル−
１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンジル ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンジル（1.40ｇ、
2.82ミリモル）を、塩化メチレン150mlに溶解さ
せた。蟻酸（0.42ml）と30％の過酸化水素（0.42
ml、3.1ミリモル）を加えて、反応混合物を２日
間かくはんした。反応混合物を水で抽出し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、蒸発さ
せると、アルフア−およびベータ−オキシドの混
合物が得られた。この混合物を、溶離剤として
１：３クロロホルム：酢酸エチルを用いるシリカ
ゲル上のクロマトグラフにかけた。極性の低いア
ルフア−オキシド〔Rf0.5（１：３クロロホルム：
酢酸エチル）〕が最初に溶出し、続いて極性の高
いベータ−オキシド（Rf0.3）が溶出した。両異
性体を含有する中間カツトの厚層（thicklayer）
クロマトグラフイーによつて、追加のベータ−オ
キシドが単離された。精製された７−アルフア−
〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−３−メチル−１−ベータ−オキセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ベンジルの全収量
は509mg〔ir（CH2Cl2）1780cm-1〕であつた。 同じ工程で、先の製造例の他の化合物が、７−
アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）−１−プロピル〕−３−メチル−１
−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンジルに変えられる。 製造例 71 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−
３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンジル 製造例14の工程によつて、７−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンジル（509mg）
を、７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−
３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム
−４−カルボン酸ベンジルに変え、溶離剤として
10：１クロロホルム：酢酸エチルを用いるシリカ
ゲル上のクロマトグラフイーによつて精製した。
収量：318mg；Rf0.4（10：１クロロホルム：酢酸
エチル）；ir（CH2Cl2）1780、2060cm-1。 同じ工程で、先の製造例の他の化合物が、７−
アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）−１−プロピル〕−２−ジアゾ−３
−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボボ酸ベンジルに変えられる。 製造例 72 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）ペニ
シラン酸ベンジル 製造例54の工程によつて、反応時間７時間で６
−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）ペニシラ
ン酸ベンジル（４ｇ）をアセチル化し、クロマト
グラフイーは行なわないで、６−アルフア−41−
アセトキシメチル）ペニシラン酸ベンジル〔3.72
ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ5.2（ｓ、2H）および
77.4ppm（ｓ、5H）を含む〕を得た。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物が、６−
アルフア−（１−アセトキシ−１−プロピル）ペ
ニシラン酸ベンジルに変えられる。 製造例 73 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
ベータ−オキソペニシラン酸ベンジル 製造例56と同じ工程によつて、６−アルフア−
（１−アセトキシエチル）ペニシラン酸ベンジル
（3.72ｇ）を酸化して、６−アルフア−（１−アセ
トキシエチル）−１−ベータ−オキソペニシラン
酸ベンジル〔3.7ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ
2.0ppm（ｓ、3H）を含む〕を得た。 同じ工程によつて、先の製造例の他の化合物
が、６−アルフア−（１−アセトキシ−１−プロ
ピル）−１−ベータ−オキソペニシラン酸ベンジ
ルに変えられる。 製造例 74 ７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−３−
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジ
ル 製造例56の工程によつて、６−アルフア−（１
−アセトキシエチル）−１−ベータ−オキソペニ
シラン酸ベンジル（3.7ｇ）を、ジオキサン500ml
中でピリジン（2.5ml）およびリン酸（42滴、
0.84ml）と反応させ、粗生成物を、溶離剤として
10：１クロロホルム：酢酸エチルを用いるシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフにかけて、精製さ
れた７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−３
−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジ
ル〔922mg；pnmr／CDCl3／デルタ1.4（ｓ、3H、
Ｊ＝６）、1.9（ｓ、3H）、4.5ppm（ｄ、1H、Ｊ＝
１）を含む〕を得た。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物が、７−
アルフア−（１−アセトキシ−１−プロピル）−３
−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジ
ルに変えられる。 製造例 75 ７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−３−
メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ベンジル 製造例55の工程によつて、７−アルフア−（１
−アセトキシエチル）−３−メチルセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンジル（922mg）を、塩化
メチレン中のｍ−クロロ過安息香酸を用いて、−
78℃で20時間酸化した。シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフイーによつて、７−アルフア−（１
−アセトキシエチル）−３−メチル−１−ベータ
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジ
ル〔331mg；pnmr／CDCl3／デルタは2.0（巾広、
ｓ、6H）、5.2ppm（ｓ、2H）を含む〕および、
別に、相当するアルフア−オキシド（265mg）を
得た。 同じ工程によつて、先の実施例の他の化合物
は、７−アルフア−（１−アセトキシ−１−プロ
ピル）−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸ベンジル、に変えられ
る。 製造例 76 ７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−２−
ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンジル 製造例３の工程によつて、７−アルフア−（１
−アセトキシエチル）−３−メチル−１−ベータ
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジ
ル（331mg）を、７−アルフア−（１−アセトキシ
エチル）−２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジ
ルに変え、溶離剤として１：１塩化メチレン：酢
酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフイー
によつて精製した。〔130mg；ir（CH2Cl2）2080cm
-1〕。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物は、７−
アルフア−（１−アセトキシ−１−プロピル）−２
−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンジルに変えられ
る。 製造例 77 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ〕−３−メチレン−１−ベ
ータ−オキソセフアム−４−カルボン酸ベンジ
ル ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ベータ−オ
キソペニシラン酸ベンジル（1.0ｇ）を、クロロ
ホルム200ml中のＮ−クロロこはく酸イミド（286
mg）と一緒にして、16時間還流させた。反応混合
物を０℃に冷却し、塩化第二スズ（SnCl4；0.24
ml）を加えた。８時間後、反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈して、沈でんした固体を溶解させ、順
次、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
中で蒸発させた。残留物を、溶離剤として３：１
クロロホルム：酢酸エチルを用いてシリカゲル上
のクロマトグラフにかけ、tlc検査を行なつた。
清浄な生成物の分画を合わせ、蒸発させて、精製
された７−アルフア−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ）−３−メチレン−１−
ベータ−オキソセフアム−４−カルボン酸ベンジ
ル〔0.51ｇ；pnmr／CDCl3／デルタは1.5〔ｄ、
3H、Ｊ＝６）、4.7（巾広、ｓ、1H）、5.3（ｓ、
1H）、5.7ppm（ｓ、1H）を含む〕を得た。 製造例 78 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキ
シ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−
カルボン酸ベンジル ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メチレン−
１−ベータ−オキソセフアム−４−カルボン酸ベ
ンジル（491mg）を塩化メチレン50mlに溶解させ、
この溶液を−78℃に冷却した。青い色が残存する
まで、オゾンをこの溶液中に数分間泡立たせた。
混合物を10分間窒素を清浄化し、その後、硫化ジ
メチル（0.2ml）を加えた。この混合物を０℃以
上にあたためて、水で洗浄した。水の相を塩化メ
チレンで逆洗し、２つの有機層を合わせて、ブラ
インで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、蒸発させて、７−アルフア−〔１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−３−ヒドロキシ−１−ベータ−オキソ
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジルを得
た。 製造例 79 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メトキシ
−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンジル ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキシ
−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンジル（300mg）を塩化メチレン25mlに
溶解させ、０℃に冷却した。エーテル（30ml）中
のジアゾメタン（５当量）を滴加し、そして混合
物を０℃で１時間保持した。過剰のジアゾメタン
を分解するに十分な酢酸を添加し、混合物を水で
洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。残留
物を、溶離剤として10：１クロロホルム：酢酸エ
チルを用い、tlc検査を用いるシリカゲル上のク
ロマトグラフにかけて、精製された７−アルフア
−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕−３−メトキシ−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル
〔133mg；Rf0.2（４：１クロロホルム：酢酸エチ
ル）；pnmr／CDCl3／デルタは1.4（ｄ、3H、Ｊ＝
６）、3.4（ｓ、3H）、4.4ppm（ｄ、1H、Ｊ＝２）
を含む〕を得た。 製造例 80 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メトキシ
−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンジル 製造例17の工程によつて、７−アルフア−〔１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−３−メトキシ−１−ベータ−オキソセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル（134mg、
0.24ミリモル）を、７−アルフア−〔１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−２−ジアゾ−３−メトキシ−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジルに変
え、溶離剤として30：１クロロホルム：酢酸エチ
ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーに
よつて精製した。清浄な生成物分画を合わせて、
真空で蒸発させ、精製された生成物〔Rf0.5（酢酸
エチル）、ir（CH2Cl2）1800、2090cm-1〕28mgを得
た。より極性の高い不純物（19mg）で汚染された
分画のクロマトグラフイーをくり返して、精製さ
れた生成物をさらに３mg得た。 製造例 81 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メシルオ
キシ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４
−カルボン酸ベンジル ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキシ
−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンジル（439mg）を60mlの塩化メチレン
に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。ジイソ
プロピルエチルアミン（0.25ml）および塩化メシ
ル（0.15ml）を加えて、反応混合物を０℃で８時
間かくはんし、その後飽和重炭酸ナトリウムで洗
浄し、ブラインで洗浄し、そして蒸発乾燥させた
（0.56ｇ）。粗製物を、溶離剤として10：１クロロ
ホルム：酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフにかけて精製された７−アルフア−
〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−３−メシルオキシ−１−ベータ−
オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル
〔0.27ｇ；Rf0.42（１：１クロロホルム：酢酸エチ
ル）；pnmr／CDCl3／デルタは3.1ppm（ｓ、3H）
を含む〕を得た。 製造例 82 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−
３−メシルオキシ−１−ベータ−オキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸ベンジル 製造例80の方法によつて、７−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−３−メシルオキシ−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジルは、
７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−３−
メシルオキシ−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンジルに変えられる。 製造例 83 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−〔２−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−エ
チルチオ〕−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンジル ２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）エチルメルカプタン（23.1mg、0.05ミリモ
ル）および塩化トリエチルベンジルアンモニウム
（11mg、0.04モル）を、0.1N水酸化ナトリウム
（0.5ml）、水（２ml）および塩化メチレン（2.5
ml）の混合物と一緒にした。７−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−３−メシルオキシ−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル（25
mg、0.04ミリモル）を加え、室温で16時間かくは
んして反応させた。各層を分離し、水性層を新し
い塩化メチレンで洗浄した。有機層を合わせて、
水で逆洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
ろ過し、蒸発させて、生成物（41mg）を得た。シ
リカゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤、10：
１クロロホルム：酢酸エチル）によつて、精製さ
れた７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−３−〔２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ルチオ〕−１−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンジル〔16mg；pnmr／CDCl3／デルタ
は2.9ppm（ｍ、2H）を含む〕を得た。 同じ方法で、２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）エチルメルカプタンを、適当
なアルコール／メルカプタンに代えると、次の化
合物が製造される： ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−エトキシ−
１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ベンジル； ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−イソプロポ
キシ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−
カルボン酸ベンジル； ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−（２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノエトキシ）−１−ベー
タ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベン
ジル； ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−プロピルチ
オ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンジル；および ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−（２−アセタ
ミドエチルチオ）−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンジル。 製造例 84 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−エチルチ
オ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−
カルボン酸ベンジル 製造例81のメシルオキシオキシド（25mg）を、
０℃で、塩化メチレン３ml、0.1N水酸化ナトリ
ウム１mlおよび水2.5mlの二相混合物中の、エチ
ルメルカプタン5.5ミクロリツトルのかくはんし
た混合物に加え、室温で８時間かくはんした。さ
らに5.5ミクロリツトルのエチルメルカプタンを
加えて、混合物を−78℃で16時間貯蔵した。それ
からそこに5.5ミクロリツトルのエチルメルカプ
タン、0.5mlの水酸化ナトリウムおよび触媒とし
て11mgの塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを
加えた。室温で１時間以内に反応は完了した。各
層を分離して、水性層を３部の塩化メチレンで洗
浄した。塩化メチレン層に合わせて、水、続いて
ブラインで逆洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、ろ過し、蒸発乾燥させた。残留物を、溶離
剤としての10：１クロロホルム：酢酸エチルおよ
びtlc検査を用いて、シリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけた。表題生成物の収量は10.6mg、
Rf0.5（酢酸エチル）であつた。 製造例 85 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−〔２−（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ〕−
２−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンジル 製造例80の方法によつて、７−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−３−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）エトキシ〕−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル
は、７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−３−〔２−（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ〕−２
−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ベンジルに変えられる。 同じ方法で、製造例83の他のオキシ化合物は： ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−３
−エトキシ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム
−４−カルボン酸ベンジル；および ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−３
−イソプロポキシ−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンジル、 に変えられる。 製造例 86 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−エチルチ
オ−２−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンジル 製造例84の表題エチルチオ化合物（37.5mg）
を、水10mlおよび塩化メチレン10ml中でかくはん
し、５℃に冷却した。マクロサイクリツクエーテ
ル18クラウン６（17.2mg）、塩化ベンジルトリエチ
ルアンモニウム（15.2mg）、水酸化カリウム（3.7
mg）およびピクリルアジド（33.7mg）を加えた。
反応混合物を５℃で８時間かくはんした。塩化メ
チレン層を氷水で洗浄し、続いて冷ブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過
し、蒸発乾燥させた。残留物を、溶離剤として
４：１クロロホルム：酢酸エチルを用いるシリカ
ゲル上のクロマトグラフにかけた。irによつて強
いジアゾ帯（2080cm-1）を示す表題生成物の収量
は10mgであつた。 同じ方法によつて、製造例83の種々のチオ化合
物が： ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−〔２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル
チオ〕−２−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸ベンジル； ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−３
−プロピルチオ−１−ベータ−オキソセフ−３−
エム−４−カルボン酸ベンジル；および ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−（２−アセタ
ミドエチルチオ）−２−ジアゾ−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル； に変えられる。 製造例 87 エチルホルムアミデート塩酸塩 ホルムアミド（4.5ｇ、4.0ml、0.10モル）およ
びエタノール（4.6ｇ、5.8ml、0.10モル）の混合
物を、10℃で、エーテル70ml中の塩化ベンゾイル
（14.1ｇ、11.7ml、0.10モル）の溶液に滴加した。
かくはんすると、反応混合物はスラリーになつ
た。30分かくはんした後、生成物を、ろ過によつ
て回収し、P2O5上で乾燥させた。白色固体とし
て得られるエチルホルムアミデート塩酸塩の収量
は2.46ｇであつた。
よび相対立体化学を有することを示した： K0758 実施例 ８ １−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３
−カルボン酸ベンズヒドリル 実施例３の方法によつて、２−メチル−１−オ
キソカルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（塩化メチレン３ml中53mg、はじめに装入した
10mgの還元剤のみを用いる）を、精製された１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸ベンズヒドリル〔53mg；Rf0.30（４：１ク
ロロホルム：酢酸エチル）〕に変えた。 実施例 ９ １−アセトキシ−２−メチルカルバペナム−３
−カルボン酸ベンズヒドリル 新しく製造した１−ヒドロキシ−２−メチル−
カルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリル
（53mg、0.15ミリモル）を塩化メチレン５ml中に
溶解させ、−10℃に冷却した。ピリジン（12mg、
0.15ミリモル）、無水酢酸（15.4mg、0.15ミリモ
ル）および４−ジメチルアミノピリジン（18.4
mg、0.15ミリモル）を加えて、混合物を−10℃で
１時間かくはんすると、そのときのtlc（４：１ク
ロロホルム：酢酸エチル）は酢酸エステルへの完
全な変換を示した。反応混合物をシリカゲル上で
クロマトグラフにかけ（９：１塩化メチレン：酢
酸エチル溶離剤）、精製された１−アセトキシ−
２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（Rf0.65（４：１クロロホルム：酢酸エ
チル）〕を得た。 実施例 10 １−アセトキシ−２−メチルカルバペナム−３
−カルボン酸 １−アセトキシ−２−メチルカルバペナム−３
−カルボン酸ベンズヒドリル（26mg）を３mlの酢
酸エチルに溶解させた、水素化触媒（炭素上10％
のパラジウム、26mg）を加えて、反応混合物を室
温、大気圧で１時間水素化したがそのときtlc
（４：１クロロホルム：酢酸エチル）は出発物質
が残留しないことを示した。濾過によつて触媒を
回収し、濾液を真空中で蒸発させて、１−アセト
キシ−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸
を得た。〔15mg：Rf0.0（４：１クロロホルム：酢
酸エチル）；ir（CH2Cl2）1770、1730cm-1〕 生成物を塩化メチレン中に溶解させ、当量のト
リエチルアミンを加え、蒸発乾燥させて、そのト
リエチルアンモニウム塩を製造した。他の薬学的
に許容し得るアミン塩は、同様の方法で製造され
る。 この生成物のナトリウム塩は、重炭酸ナトリウ
ム１当量の作用によつて遊離酸を水に溶解させ、
これによつて得られる溶液を凍結乾燥させること
によつて製造される。 同じ方法によつて、２−メチル−１−オキソカ
ルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルおよ
び１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３
−カルボン酸ベンズヒドリルが各々、２−メチル
−１−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ナト
リウムおよび１−ヒドロキシ−２−メチルカルバ
ペナム−３−カルボン酸ナトリウムに変えられ
る。 実施例 11 ２−メチル−１−オキソカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチ
ル 反応をirスペクトル分析によつて検査し、実施
例１の工程に従つて、２−ジアゾ−３−メチル−
１−ベーターオキソセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸２，２，２−トリクロロエチルを２−メチル
−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸２，２，２−トリクロロエチルに変えた。10
mgの規模では、反応を完了するのに15分を要し、
一方100mgの規模では、40分を要した。ラネーニ
ツケル処理することなく、真空中で反応混合物を
蒸発させることによつて、生成物を単離した。 実施例 12 １−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ
エチル 実施例11に従つて、100ｇ（0.317ミリモル）の
前駆体オキシドから新しく製造した２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸２，２，２−トリクロロエチルを２mlの塩化メ
チレンに溶解させ、−78℃に冷却した。水素化ホ
ウ素テトラメチルアンモニウム（23mg、0.079ミ
リモル）を加えた。30分後、irスペクトル分析
（1775cm-1）は十分な還元を示した。酢酸（0.58
当量、10ミクロリツトル）で反応を止め、水性緩
衝液（PH７）で二度抽出し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過して、１−ヒドロキシ−２
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
２，２，２−トリクロロエチルの溶液を得た。所
望ならば、この生成物はさらに、温度を下げて真
空中で蒸発乾燥させることによつて単離される。 同じ工程によつて、２−メチル−１−オキソカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒド
リルが、１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒドリルに変
えられる。 実施例 13 １−アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ
エチル 実施例11および12によつて100mg（0.317ミリモ
ル）の１−ベータ−オキシドから新しく製造した
１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチ
ルの塩化メチレン溶液に、24ミクロリツトル
（0.317ミリモル）のピリジン、29ミクロリツトル
（0.317ミリモル）の無水酢酸および４mgの４−ジ
メチルアミノピリジンを加えた。赤外スペクトル
分析は、所望の酢酸エステルへの完全な変換を示
した。水洗および乾燥に続いて、蒸発乾燥させ
て、１−アセトキシ−２−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ
エチルを得た。〔ir（CH2Cl2）1780、1725、1700
cm-1；Rf0.7−0.75（４：１クロロホルム：：酢酸
エチル）〕 同じ方法によつて、１−ヒドロキシ−２−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズ
ヒドリルは、１−アセトキシ−２−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒドリル
に変えられる。 実施例 14 １−アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウム 方法Ａ ジヤスト（Just）およびグロジンガー
（Grozinger）の方法〔Synthesis、457（1976）〕
に従つて、２，２，２−トリクロロエチルエステ
ルの選択的な緩和な裂開を行なつた。１−アセト
キシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（46mg）
をテトラヒドロフラン0.812ml中に溶解させて、
０℃に冷却した。亜鉛末（85mg）を加え、続いて
水性リン酸塩緩衝液（0.162ml、PH5.5）を加え
た。反応混合物を０℃で30分間かくはんしたが、
この時tlc（４：１クロロホルム：酢酸エチル）は
有意量の還元を示さなかつた。混合物を室温まで
あたためた。tlcによつて、ゆつくりした反応が
示された。15分後、追加の亜鉛末（85mg）を加え
て、３時間かくはんを続けると、このときtlcは、
反応が事実上完了していることを示した。反応混
合物を濾過し、テトラヒドロフランを真空中で濾
液から除いた。水性残留物を、重炭酸ナトリウム
でPH7.0に調整し、凍結乾燥すると、１−アセト
キシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ナトリウムが得られた（Rf0.0、（４：１
クロロホルム：酢酸エチル）〕。 方法Ｂ 実施例10の方法によつて、１−アセトキシ−２
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ベンズヒドリルを水添分解すると、１−アセトキ
シ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸およびそのナトリウム塩が生成される。 実施例 15 ２−アセトキシメチル−１−オキソカルバペン
−２−エム−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル ２−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフアロスポ
ラン酸ピバロイルオキシメチル（25mg）を25mlの
塩化メチレンに溶解させ、−78℃に冷却し、太陽
灯を照射した。反応を赤外スペクトル分析によつ
て検査し、ジアゾ帯の消失を追跡した。反応は１
時間後に事実上完了し、その結果、２−アセトキ
シメチル−１−オキソカルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルの塩化メチ
レン溶液が得られた。〔ir（CH2Cl2）1810、1740
cm-1〕生成物は、真空中の蒸発によつて油状物と
して単離された。低温に保持すると単離の間不都
合な分解が妨げられる。 実施例 16 ２−メチル−１−オキソ−６−（２−フエノキ
シアセタミド）カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例１の別法のどちらか一つに従つて、塩化
メチレン５ml中の２−ジアゾ−３−メチル−１−
ベータ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミ
ド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチル（５mg）（照射時間30分）を、２−
メチル−１−オキソ−６−（２−フエノキシアセ
タミド）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル〔ir（CH2Cl2）1805、
1740、1715、1680cm-1〕に変えた。 実施例 17 ２−メチル−１−オキソ−６−（２−フエノキ
シアセタミド）カルバペナム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル 200mgの２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ
−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）セ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルから（単離段階に２ｇのラネーニツケル処
理を組み入れて）新しく製造した２−メチル−１
−オキソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルを１mlのテトラヒドロフランに溶解
させ、０−５℃に保つた。30％のテトラヒドロフ
ランを含有する酢酸６ml中、２ｇの特に活性化し
た亜鉛末（実施例２）のかくはんしたスラリーに
加えた。この温度で１時間かくはんした後、反応
混合物をトルエンで希釈し、真空中で蒸発乾燥さ
せると、２−メチル−１−オキソ−６−（２−フ
エノキシアセタミド）カルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル〔Rf0.34（９：１ク
ロロホルム：酢酸エチル；ir（CH2Cl2）1790、
1750、1680cm-1〕が得られた。 実施例 18 １−ヒドロキシ−２−メチル−６−２−（フエ
ノキシアセタミド）カルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル 実施例３および６の工程によつて、塩化メチレ
ン３ml中の２−メチル−１−オキソ−６−（２−
フエノキシアセタミド）カルバペナム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル（102mg；0.23ミ
リモル）を、水素化ホウ素テトラブチルアンモニ
ウム（15mg、0.06ミリモル）の作用で還元し、単
離して、精製された１−ヒドロキシ−２−メチル
−６−（２−フエノキシアセタミド）カルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔68
mg；Rf0.26（４：１クロロホルム：酢酸エチル）；
ir（CH2Cl2）1775、1750、1675cm-1〕を得た。 実施例 19 １−アセトキシ−２−メチル−６−（２−フエ
ノキシアセタミド）カルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル 実施例18の工程によつて、２−メチル−１−オ
キソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カルバ
ペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
（135mg、0.3ミリモル）を水素化ホウ素テトラブ
ルアンモニウムを用いて還元し、単離は、洗浄
し、乾燥させそしてろ過した、１−ヒドロキシ−
２−メチル−６−（２−フエノキシアセタミド）
カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルの塩化メチレン溶液が得られた段階で行な
われた。この溶液を−10℃に冷却した。ピリジン
（24mg、0.3ミリモル）、無水酢酸（31mg、0.3ミリ
モル）および４−ジメチルアミノピリジン（４
mg、0.3ミリモル）を順次加えた。 −10℃で１時間かくはんした後、tlc（４：１ク
ロロホルム：酢酸エチル）は、完全なアセチル化
を示した。反応混合物をトルエンで希釈し、トル
エンで何度か洗いながら真空中で溶媒を除去して
乾燥させた。シリカゲル上のクロマトグラフイー
（20：１塩化メチレン：酢酸エチル）によつて、
１−アセトキシ−２−メチル−６−（２−フエノ
キシアセタミド）カルバペナム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル〔10mg；Rf0.36（４：１
クロロホルム：酢酸エチル）；ir（CH2Cl2）1780、
1750、1685cm-1〕を得た。 実施例 20 ２−メチル−１−オキソ−６−２−（フエノキ
シアセタミド）カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンズヒドリル パイレツクスガラスフラスコ内の、200mlの塩
化メチレン中の２−ジアゾ−３−メチル−１−ベ
ータ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（200mg）を、−78℃で、30分間太陽灯照射した。
反応混合物を蒸発乾燥させて、２−メチル−１−
オキソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒドリ
ル〔ir（CH2Cl2）1810、1720、1690cm-1〕を得た。 同じ工程によつて、２−ジアゾ−１−ベータ−
オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ
−３−エム−４−カルボン酸２，２，２−トリク
ロロエチル〔エビングハウス（Ebbinghaus）外、
J.Org.Chem.44、4697（1979）〕は２−メチル−１
−オキソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸２，２，２
−トリクロロエチルに転位され、そして、２−ジ
アゾ−１−ベータ−オキソ−７−（２−フエノキ
シアセタミド）セフアロスポラン酸ベンズヒドリ
ル〔エビングハウス（Ebbinghaus）外、同一文
献同ページ〕は２−アセトキシメチル−１−オキ
ソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒドリルに
転位される。 実施例 21 ２−メチル−１−オキソ−６−（２−フエノキ
シアセタミド）カルバペナム−３−カルボン酸
ベンズヒドリル 実施例20の工程に従つて、200mgの２−ジアゾ
−３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−（２−
フエノキシアセタミド）セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルから新しく製造された２
−メチル−１−オキソ−６−（２−フエノキシア
セタミド）カルバペン−２−エム−２−カルボン
酸ベンズヒドリルを必要最少量のテトラヒドロフ
ランに溶解させて、−10℃で、酢酸４mlとテトラ
ヒドロフラン２mlとの混合物中にスラリー化させ
た特に活性化させた亜鉛末（実施例２）２ｇの混
合物に加えた。反応混合物を−10℃で１時間かく
はんし、トルエンで希釈し、トルエンで何度か洗
いながら真空中で蒸発乾燥させ、トルエンに溶解
させ、亜鉛と亜鉛塩をろ過によつて除去し、再び
蒸発させて、２−メチル−１−オキソ−６−（２
−フエノキシアセタミド）カルバペナム−３−カ
ルボン酸ベンズヒドリル〔140mg；ir（CH2Cl2）
1790、1745、1680cm-1〕を得た。 実施例34、方法Ｂの類似の亜鉛還元に従う単離
を伴なう。同じ工程によつて、２−メチル−１−
オキソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸２，２，２−
トリクロロエチルが、２−メチル−１−オキソ−
６−（２−フエノキシアセタミド）カルバペナム
−３−カルボン酸ナトリウムに変えられる。 実施例 22 １−ヒドロキシ−２−メチル−６−（２−フエ
ノキシアセタミド）−カルバペナム−３−カル
ボン酸ベンズヒドリル 実施例３に詳述した工程に従つて、塩化メチレ
ン15ml中の２−メチル−１−オキソ−６−（２−
フエノキシアセタミド）カルバペナム−３−カル
ボン酸ベンズヒドリル（138mg、0.28ミリモル）
を、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（18
mg、0.07ミリモル）を用いて−78℃で還元し、検
査し、そして、洗浄し乾燥させた１−ヒドロキシ
−２−メチル−６−（２−フエノキシアセタミド）
カルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルの
塩化メチレン溶液〔Rf0.24（４：１クロロホル
ム：酢酸エチル）〕として単離した。所望ならば、
この生成物は真空中で蒸発乾燥させることによつ
て、さらに単離される。 実施例 23 １−アセトキシ−２−メチル−６−（２−フエ
ノキシアセタミド）カルバペナム−３−カルボ
ン酸ベンズヒドリル 実施例22に従つて新しく製造した。洗浄し、乾
燥させた、１−ヒドロキシ−２−メチル−６−
（２−フエノキシアセタミド）カルバペナム−３
−カルボン酸ベンズヒドリルの塩化メチレン溶液
を−10℃に冷却した、ピリジン（22mg、0.28ミリ
モル）、無水酢酸（29mg、0.28ミリモル）および
４−ジメチルアミノピリジン（3.4mg、0.028ミリ
モル）を順次加えた。−10℃で１時間かくはんし
た後、tlc（４：１クロロホルム：酢酸エチル）
は、アセチル化が完全であることを示した。反応
混合物を、トルエンで何度か洗いながら真空中で
蒸発乾燥させた。塩化メチレン−酢酸エチル勾配
（酢酸エチル０ないし7.5％）を用いるシリカゲル
上のクロマトグラフイーによつて、１−アセトキ
シ−２−メチル−６−（２−フエノキシアセタミ
ド）カルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリ
ル〔18mg；Rf0.56（４：１クロロホルム：酢酸エ
チル）；ir（CHCl3）1780、1730、1680cm-1〕を得
た。 実施例 24 １−アセトキシ−２−メチル−６−（２−フエ
ノキシアセタミド）カルバペナム−３−カルボ
ン酸 １−アセトキシ−２−メチル−６−（２−フエ
ノキシアセタミド）カルバペナム−３−カルボン
酸ベンズヒドリル（18mg）を３mlの酢酸エチルに
溶解させた。水素化触媒（炭素上の10％パラジウ
ム18mg）を加えて、混合物を、大気圧、室温で１
時間水素化した。tlc（４：１クロロホルム：酢酸
エチル）が何の変化も示さないときは、触媒の第
二アクリオート（18mg）を加えた。tlc検定に従
えば、次の１時間に多少の変化がおこり、そのと
き触媒の第三アクリオート（18mg）を加えた。さ
らに１時間の水素化の後、tlc検定は還元が完了
していることを示した。触媒は、酢酸エチル洗浄
をともなう濾過によつて回収した。合わせた濾液
と洗浄液を、真空中で蒸発乾燥させて、１−アセ
トキシ−２−メチル−６−（２−フエノキシアセ
タミド）カルバペナム−３−カルボン酸〔Rf0.77
（18：１アセトン：水）；ir（CH2Cl2）1775、
1725、1675cm-1〕を得た。 実施例 25 ６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−６−
（２−フエノキシアセタミド）カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル 方法Ａ 実施例１に従つて、15mlの塩化メチレン中の２
−ジアゾ−７−メトキシ−３−メチル−１−ベー
タ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル（15mg）に、−78℃で10分間太陽灯銭照
射すると、そのとき、ir分析は、転位が完了して
いることを示した。ラネーニツケル（150mg）を
加えて、−78℃で30分間かくはんを続けた。ラネ
ーニツケルをろ過によつて除去し、ろ液を真空中
で蒸発させて、６−メトキシ−２−メチル−１−
オキソ−６−（２−フエノキシアセタミド）カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル〔ir（CH2Cl2）1810、1750、1715、
1690cm-1〕を得た。 方法Ｂ 実施例１に従つて、50mlの塩化メチレン中の２
−ジアゾ−７−メトキシ−３−メチル−１−ベー
タ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロロイルオ
キシメチル（50mg）に、−78℃で15分間太陽灯照
射すると、そのときir分析は転位が完了している
ことを示した。真空中で反応混合物を蒸発させる
と、後の工程に適する６−メトキシ−２−メチル
−１−オキソ−６−（２−フエノキシアセタミド）
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルが得られた。 実施例 26 ６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−６−
（２−フエノキシアセタミド）カルバペナム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 新しく製造された、実施例25、方法Ｂの６−メ
トキシ−２−メチル−１−オキソ−６−（２−フ
エノキシアセタミド）カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルを必要最少
量のテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に保つ
た酢酸１mlおよびテトラヒドロフラン0.5mlの混
合物中の特に活性化された亜鉛末（実施例２；
500mg）スラリーに加えた。０℃で１時間かくは
んした後、反応混合物をトルエンで希釈し、真空
中で蒸発乾燥させ、トルエンで数回洗つた。残留
物を塩化メチレンに再び溶解させ、ろ過によつて
亜鉛を除去し、ろ液を真空中で再濃縮して乾燥さ
せた。残留物をエーテルに溶解させ、不溶性不純
物をろ過によつて除き、そして、ろ液を再び真空
中で蒸発乾燥させると、６−メトキシ−２−メチ
ル−１−オキソ−６−（２−フエノキシアセタミ
ド）カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル〔20mg；Rf0.70（４：１クロロホル
ム：酢酸エチル）〕が得られた。 実施例 27 １−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−
６−（２−フエノキシアセタミド）カルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 塩化メチレン10ml中の６−メトキシ−２−メチ
ル−１−オキソ−６−（２−フエノキシアセタミ
ド）カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル（79mg、0.17ミリモル）を、−78℃で、
水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（11mg、
0.04ミリモル）を用いて還元し、反応を検査し、
実施例３に従つて粗生成物を単離した。シリカゲ
ル上のクロマトグラフ（溶離剤３：１塩化メチレ
ン：酢酸エチル）にかけ、irによつて検査して、
１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−６
−（２−フエノキシアセタミド）カルバペナム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔9.8mg、
12％；Rf0.3（４：１クロロホルム：酢酸エチ
ル）；ir（CH2Cll2）1770、1750、1670cm-1〕を得
た。 実施例 28 ２−メチル−１−オキソ−６−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイル
オキシメチル 実施例１に従つて、２−ジアゾ−３−メチル−
１−ベータ−オキソ−７−〔２−フエニル−２−
（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１
−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル（10
mg）を10mlの塩化メチレンに溶解させ、−78℃に
冷却して、20分間太陽灯照射した。反応物を真空
中で蒸発乾燥させて、２−メチル−１−オキソ−
６−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３−
ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド）アセ
タミド〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル〔ir（CH2Cl2）1815、
1750、1700cm-1〕を得た。 実施例 29 ２−メチル−１−オキソ−６−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カル
ババペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチル 方法Ａ ２−メチル−１−オキソ−６−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチル〔実施例28に従つて、127mg（0.19ミリモ
ル）のセフ−３−エム前駆体から新しく製造し
た〕を、最少量のテトラヒドロフランに溶解さ
せ、０℃で、酢酸26mlとテトラヒドロフラン12ml
の混合物中の活性亜鉛末（1.27ｇ）スラリーに加
えた。０℃でかくはんを１時間続けた。実施例２
に詳述した工程に従つて、生成物を単離し、続い
てエーテルで研和して、２−メチル−１−オキソ
−６−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３
−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド）ア
セタミド〕カルバペナム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル〔30mg；Rf0.91（酢酸エチル）〕
を得た。エーテル研和液を蒸発乾燥させることに
よつて、純度の低い生成物をさらに13mg得た。 方法Ｂ 下の実施例69の方法Ｂによつて、２−メチル−
１−オキソ−６−〔２−フエニル−２−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキ
サミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カルボ
ン酸ナトリウムをエステル化して、２−メチル−
１−オキソ−６−〔２−フエニル−２−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキ
サミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルを生成させる。 当量の酢酸ブロモメチル、臭化１，３−ジヒド
ロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イルま
たは塩化１−エトキシカルボニルオキシエチルに
適宜置き換えて、同じ方法を用いて、相当する、
２−メチル−11−オキソ−６−〔２−フエニル−
２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン
−１−カルボキサミド）アセタミド〕カルバペナ
ム−３−カルボン酸のアセトキシメチル、１，３
−ジヒドロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１
−イルおび１−エトキシカルボニルオキシエチル
エステルがが製造される。 実施例 30 １−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−フエ
ニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕
カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル 方法Ａ 塩化メチレン10ml中の２−メチル−１−オキソ
−６−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３
−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド）ア
セタミド〕カルバペナム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル（103mg、0.16ミリモル）を、−
78℃で水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム
（11mg、0.04ミリモル）と反応させた。15分後、
tlc（酢酸エチル）は還元が完了していることを示
した。クロマトグラフイーの力離剤として１：１
クロロホルム：酢酸エチルを用いることを除いて
実施例３に従う単離によつて、１−ヒドロキシ−
２−メチル−６−〔２−フエニル−２−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキ
サミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル〔15mg、15％；ir
（CH2Cl2）1775、1760、1720、1690cm-1；Rf0.0
（酢酸エチル）〕を得た。 同じ方法によつて、実施例29の他のエステル
は、相当する１−ヒドロキシ−２−メチル−６−
〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミ
ド〕カルバペナム−３−カルボン酸のアセトキシ
メチル、１，３−ジヒドロ−３−オキソベンゾ
〔Ｃ〕フラン−１−イルおよび１−エトキシカル
ボニルオキシエチルエステルに変えられる。 方法Ｂ 下の実施例39の方法Ｂによつて、１−ヒドロキ
シ−２−メチル−６−〔２−フエニル−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カ
ルボン酸ナトリウムは、１−ヒドロキシ−２−メ
チル−６−〔２−フエニル−２−（４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミ
ド）アセタミド〕カルバペナム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルに変えられる。 当量の適当な酢酸ブロモメチル、臭化１，３−
ジヒドロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−
イルまたは塩化１−エトキシカルボニルオキシエ
チルに置き換えて、同じ方法によつて、相当する
１−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−フエニ
ル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カルバ
ペナム−３−カルボン酸のアセトキシメチル、
１，３−ジヒドロ−３−オキソベンズ〔Ｃ〕フラ
ン−１−イルおよび１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステルが製造される。 実施例 31 ２−メチル−４−オキソ−６−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸２−ナフチ
ルメチル 実施例１（ラネーニツケル処理を行なわない）
の工程に従つて、２−ジアゾ−３−メチル−１−
ベータ−オキソ−７−〔２−フエニル−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸２−ナフチル（237mg）を、２−メチ
ル−１−オキソ−６−〔２−フエニル−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸２−ナフチルメチルに変えた。 同じ方法によつて、２−ジアゾ−３−メチル−
１−ベータ−オキソ−７−〔２−フエニル−２−
（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１
−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル
は、２−メチル−１−オキソ−６−〔２−フエニ
ル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸２，２，２−ト
リクロロエチルに変えられる。 実施例 32 ２−メチル−１−オキソ−６−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カル
バペナム−３−カルボン酸２−ナフチルメチル 実施例31の２−メチル−１−オキソ−６−〔２
−フエニル−（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸２−ナフチ
ルメチルを最少量のテトラヒドロフランに溶解さ
せて、０℃で、５mlの酢酸−30％テトラヒドロフ
ラン中の活性亜鉛（2.37ｇ）のスラリーに加え
た。０℃で１時間後、実施例２に詳述した工程に
従つて、生成物を単離した。得られる生成物をエ
ーテルに溶解させ、不溶物をろ過によつてろ過
し、ろ液を真空中で蒸発乾燥させて、２−メチル
−１−オキソ−６−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−オキソピペラジン−１−カルボキ
サミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カルボ
ン酸２−ナフチルメチル〔36mg、16％；Rf0.48
（酢酸エチル）〕を得た。 実施例 33 １−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−フエ
ニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕
カルバペナム−３−カルボン酸２−ナフチルメ
チル −78℃で、3.6mlの塩化メチレン中の２−メチ
ル−１−オキソ−６−〔２−フエニル−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カ
ルボン酸２−ナフチルメチル（36mg、0.056ミリ
モル）を、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウ
ム（3.6mg、0.014ミリモル）で還元した。−78℃
で１時間の反応時間後、tlc（酢酸エチル）は、変
換が完了したことを示した。実施例３（クロマト
グラフイーは行なわない）に従つて単離して、１
−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カルバペ
ナム−３−カルボン酸２−ナフチルメチル〔36
mg；Rf0.13（酢酸エチル）〕を得た。 実施例 34 １−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−フエ
ニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕
カルバペナム−３−カルボン酸ナトリウム 方法Ａ １−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−フエ
ニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カル
バペナム−３−カルボン酸２−ナフチルメチル
（36mg、0.056ミリモル）を２mlのジオキサンに溶
解させた。水（１ml）、重炭酸ナトリウム（4.7
mg、0.056ミリモル）および水素化触媒（炭素上
10％パラジウム36mg）を加え、そして混合物を
50psingおよび室温で30分間水素化した。tlc
（９：１アセトン：水および90：10：２クロロホ
ルム：エタノール：酢酸）による検査は、水素化
が不完全であることを示した。追加の炭素上の10
％パラジウム36mgを加えて、同じ条件下で再び水
素化を30分間行なうと、その時tlc検査は反応が
完了していることを示した。ろ過によつて触媒を
回収し、ろ液を凍結乾燥させて、１−ヒドロキシ
−２−メチル−６−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボ
キサミド）アセタミド〕カルバペナム−３−カル
ボン酸ナトリウム〔10mg、34％；Rf0.3（９：１ア
セトン：水）；Rf0.3（90：10：２クロロホルム：
エタノール：酢酸）；ir（スジヨール）1770、
1750、1710cm-1〕を得た。 同じ方法によつて、２−メチル−１−オキソカ
ルバペナム−３−カルボン酸２−ナフチルメチル
が２−メチル−１−オキソカルバペナム−３−カ
ルボン酸２−ナフチルメチルに変換される。 方法Ｂ 実施例２，７，17，21などの方法によつて、２
−メチル−１−オキソ−６−〔２−フエニル−２
−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−
１−カルボキサミド）アセタミド〕カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸２，２，２−トリクロ
ロエチルが還元され（同時に脱エステル化され
る）て、２−メチル−１−オキソ−６−〔２−フ
エニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕カ
ルバペナム−３−カルボン酸が得られ、この反応
混合物のろ過、真空中の蒸発、ろ液の凍結乾燥、
PH7.0（重炭酸ナトリウムを用いる）での所望の生
成物の水への溶解、ろ過およびろ液の凍結乾燥に
よつてナトリウム塩として単離される。 同じ方法によつて、２−メチル−１−オキソカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸２，２，２
−トリクロロエチルは２−メチル−１−オキソカ
ルバペナム−３−カルボン酸ナトリウムに変換さ
れる。 実施例 35 ２−メチル−６−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）−１−
オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル 実施例１に詳記した方法を用いて、２−ジアゾ
−３−メチル−７−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）−１−ベ
ータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル（222mg）を照射し、反応
を検査し、そして生成物を単離（ラネーニツケル
処理は行なわない）して、２メチル−６−（５−
メチル−３−フエニルイソキサゾール−４−カル
ボキサミド）−１−オキソカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔ir
（CH2Cl2）1810、1750、1710、1680cm-1〕を得
た。 実施例 36 ２−メチル−６−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）−１−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル 実施例35の２−メチル−６−（５−メチル−３
−フエニルイソキサゾール−４−カルボキサミ
ド）−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルを、5.3mlの酢
酸−30％テトラヒドロフラン中の亜鉛（2.22ｇ）
を用いて実施例２に詳記した方法によつて還元
し、実施例２および32に詳記した方法に従つて単
離すると、２−メチル−６−（５−メチル−３−
フエニルイソキサゾール−４−カルボキサミド）
−１−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル〔100mg、全部で50％；ir
（CH2Cl2）1790、1750、1670cm-1〕が得られた。 実施例 37 １−ヒドロキシ−２−メチル−６−（５−メチ
ル−３−フエニルイソキサゾール−４−カルボ
キサミド）−カルバペナム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル 実施例33に詳記した方法によつて、−78℃で10
mlの塩化メチレン中の２−メチル−６−（５−メ
チル−３−フエニルイソキサゾール−４−カルボ
キサミド）−１−オキソカルバペナム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル（100mg、0.2ミリ
モル）を水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム
（13mg、0.05ミリモル）で還元し、反応を検査し、
生成物を単離した。シリカゲル上のクロマトグラ
フイー（３：１塩化メチレン；酢酸エチル）によ
つて最終的な精製を行なつて、１−ヒドロキシ−
２−メチル−６−（５−メチル−３−フエニルイ
ソキサゾール−４−カルボキサミド）カルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔18
mg、ir（CH2Cl2）1775、1750、1660cm-1〕を得た。 実施例 38 ６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル 実施例１、６、11、15、16などの方法によつ
て、７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−
３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルを転位
させると、６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−フエニルアセタミド）−２−メ
チル−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルが生成される。 実施例 39 ６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−
１−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル 実施例２、７、17、21等の方法によつて、６−
Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルを還元して、６−Ｄ−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルア
セタミド）−２−メチル−１−オキソカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとす
る。 参考例 １ ６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例10の方法によつて、６−Ｄ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
タミド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルを水添
分解して、６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエニル
アセタミド−２−メチル−１−オキソカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとす
る。触媒はろ過によつて回収され、生成物は、ト
ルエンで洗いながらろ液を真空中で蒸発乾燥させ
ることによつて回収される。 実施例 40 ６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−１−ヒドロキ
シ−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル 実施例３、８、18、22等の方法によつて、６−
Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルを還元して、６−Ｄ−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとす
る。 参考例 ２ ６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 方法Ａ 参考例１の方法によつて、６−Ｄ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
タミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルを
水添分解して、６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエ
ニルアセタミド）−１−ヒドロキシ−２−メチル
カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルを生成させる。 方法Ｂ 実施例３、８、18、22等の方法によつて、６−
Ｄ−（２−アミノ−２−フエニルアセタミド）−２
−メチル−１−オキソカルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルを還元して、６−Ｄ
−（２−アミノ−２−フエニルアセタミド）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルとする。 実施例 41 １−アセトキシ−６−Ｄ−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチルカルバペナム−３−カルボン
酸ピバロイルオキシメチル 実施例９、19、23等の方法によつて、６−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−１−ヒドロキシ−２−メチ
ルカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルをアセチル化して、１−アセトキシ−６
−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルを
生成させる。 参考例 ３ １−アセトキシ−６−Ｄ−（２−アミノ−２−
フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキキシメチル 参考例１の方法によつて、１−アセトキシ−６
−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルを
水添分解して、１−アセトキシ−６−Ｄ−（２−
アミノ−２−フエニルアセタミド）−２−メチル
カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルを得る。 実施例 42 ６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ベンズヒドリル 実施例１、６、11、15等の方法によつて、７−
Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−３−メチ
ル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルを転位させ、６−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチル−１−オキソカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒド
リルとした。 実施例 43 ６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−
１−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ベン
ズヒドリル 実施例２、７、17、21等の方法によつて、６−
Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズ
ヒドリルを還元して、６−Ｄ−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ベンズヒドリルにする。 参考例 ４ ６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸 参考例１の方法によつて、６−Ｄ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
タミド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム
−３−カルボン酸ベンズヒドリルの両方のエステ
ル基を水添分解して、６−Ｄ−（２−アミノ−２
−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペナム−３−カルボン酸にする。 実施例 44 ６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−１−ヒドロキ
シ−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸
ベンズヒドリル 実施例３、８、18、22等の方法によつて、６−
Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリル
を還元して、６−Ｄ−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−フエニルアセタミド）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸ベンズヒドリルにする。 参考例 ５ ６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸 参考例１の方法によつて、６−Ｄ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
タミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルを、６−Ｄ
−（２−アミノ−２−フエニルアセタミド）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸に変える。 実施例 45 １−アセトキシ−６−Ｄ−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチルカルバペナム−３−カルボン
酸ベンズヒドリル 実施例９、19、23等の方法によつて、６−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−１−ヒドロキシ−２−メチ
ルカルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドドリ
ルをアセチル化して、１−アセトキシ−６−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチルカルバペナム−
３−カルボン酸ベンズヒドリルを得る。 参考例 ６ １−アセトキシ−６−Ｄ−（２−アミノ−２−
フエニルアセトアミド）−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸 参考例１の方法によつて、１−アセトキシ−６
−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルは１−アセ
トキシ−６−Ｄ−（２−アミノ−２−フエニルア
セタミド）−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸に変えられる。 参考例 ７ ６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−
オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル 実施例１、６、11、15等の方法によつて、７−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−ジアゾ−３−メチル−
１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルは転位して、６−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチル−１−オキソカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルとなる。 同じ方法によつて、製造55の他のエステル類
は、相当する６−（２−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１
−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルおよび２−メチル−６−
〔２−（２−ナフチルメトキシカルボニル）−２−
フエニルアセタミド〕−１−オキソカルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルに変えられる。 参考例 ８ ６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル 実施例２、７、17、21等の方法によつて、６−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチル−１−オキソカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルは還元されて、６−（２−ベンヒド
リルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとなる。 同じ方法によつて、参考例７の他のカルバペン
−２−エムエステル類は還元されて、相当する６
−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−２−メチル−１−オキソカルバ
ペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
および２−メチル−６−〔２−（２−ナフチルメト
キシカルボニル）−２−フエニルアセタミド〕−１
−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルとなる。 参考例 ９ ６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例34の方法によつて、６−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルは水添分解
されて、６−（２−カルボキシ−２−フエニルア
セタミド）−２−メチル−１−オキソカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとな
り、ナトリウム塩として単離される。 同じ方法によつて、相当するベンジルおよび２
−ナフチルメチルエステルを水添分解して同一生
成物を得た。 参考例 10 ６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−１−ヒドロキシ−
２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル 実施例３、８、18、22等の方法によつて、６−
（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニル
アセタミド）−２−メチル−１−オキソカルバペ
ナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルは
還元されて、６−（２−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−フエニルアセタミド）−１−ヒドロキシ
−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルとな。 同じ方法によつて、参考例８の他の４−オキソ
カルバペナムエステル類は、相当する６−（２−
ベンジルオキシカルボニル−２−フエニルアセタ
ミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルおよ
び１−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２−（２−
ナフチルメトキシカルボニル）−２−フエニルア
セタミド〕カルバペナム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルに変えられる。 参考例 11 ６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例34の方法によつて、６−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルは水添
分解されて、６−（２−カルボキシ−２−フエニ
ルアセタミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカ
ルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルとなる。 同じ方法によつて、相当する参考例10のベンジ
ルおよび２−ナフチルメチルエステル類が、同一
生成物に変えられた。 参考例 12 １−アセトキシ−６−（２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−２−フエニルアセタミド）−
２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル 実施例９、19、23等の方法によつて、６−（２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカ
ルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルはアセチル化されて、１−アセトキシ−６−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチルカルバペナム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとなる。 同じ方法によつて、参考例11の他のヒドロキシ
エステル類は、相当する１−アセトキシ−６−
（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニル
アセタミド）−２−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルおよび１−アセ
トキシ−２−メチル−６−〔２−（２−ナフチルメ
トキシカルボニル）−２−フエニルアセタミド〕
カルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルに変えられる。 参考例 13 １−アセトキシ−６−（２−カルボキシ−２−
フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例34の方法によつて、１−アセトキシ−６
−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−
フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルは水添
分解されて、１−アセトキシ−６−（２−カルボ
キシ−２−フエニルアセタミド）−２−メチルカ
ルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルとなる。 同じ方法によつて、相当する参考例12のベンジ
ルおよび２−ナフチルメチルエステルが同一生成
物に変えられる。 参考例 14 ６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−
オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ベンズヒドリル 実施例１、６、11、15等の方法によつて、７−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−ジアゾ−３−メチル−
１−ベータオキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルは転位されて、６−（２−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセ
タミド）−２−メチル−１−オキソカルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ベンズヒドリルとな
る。 同じ方法によつて、製造58の他のジエスチル類
は、相当する、６−（２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−２−フエニルアセタミド）−２−メ
チル−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸、６−（２−ベンジルオキシカルボニル
−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−
オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸お
よび２−メチル−６−〔２−（２−ナフチルメトキ
シカルボニル）−２−フエニルアセタミド〕−１−
オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
の、ベンズヒドリル、ベンジルおよび２−ナフチ
ルメチルエステルに変えられる。 参考例 15 ６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒ
ドリル 実施例２、７、17、21等の方法によつて、６−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチル−１−オキソカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンズヒド
リルは還元されて、６−（２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−２−フエニルアセタミド）−２
−メチル−１−オキソカルバペナム−３−カルボ
ン酸ベンズヒドリルとなる。 同じ方法によつて、参考例14の他のカルバペン
−２−エムエステル類が、相当する６−（２−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニル）
−２−メチル−１−オキソカルバペナム−３−カ
ルボン酸、６−（２−ベンジルオキシカルボニル
−２−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−
オキソカルバペナム−３−カルボン酸および２−
メチル−６−〔２−（２−ナフチルメチル）−２−
フエニルアセタミド〕−１−オキソカルバペナム
−３−カルボン酸の、ベンズヒドリル、ベンジル
および２−ナフチルメチルエステルに変えられ
る。 参考例 16 ６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセタミ
ド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸 実施例34の方法によつて、６−（２−ベンズヒ
ドリルオオキシカルボニル−２−フエニルアセタ
ミド）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸ベンズヒドリルの両方のエステル
基が水添分解されて、６−（２−カルボキシ−２
−フエニルアセタミド）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペナム−３−カルボン酸が得られる。 同じ方法によつて、参考例15の他のベンズヒド
リル、ベンジルおよび２−ナフチルメチルジエス
テルが同じ生成物に変えられる。 参考例 17 ６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−１−ヒドロキシ−
２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ベン
ズヒドリル 実施例３、８、18、22等の方法によつて、６−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−２−メチル−１−オキソカ
ルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルが還
元されて、６−（２−ベンズヒドリルオキシカル
ボニル−２−フエニルアセタミド）−１−ヒドロ
キシ−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸
ベンズヒドリルとなる。 同じ方法によつて、参考例16、他のオキソカル
バペナム化合物が、相当する６−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸、６−（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−フエニルアセタミド）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カルボン
酸および１−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔２
−（２−ナフチルメトキシカルボニル）−２−フエ
ニルアセタミド〕カルバペナム−３−カルボン酸
の、ベンズヒドリル、ベンジルおよび２−ナフチ
ルメチルエステルに変えられる。 参考例 18 ６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸 実施例34の方法によつて、６−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸ベンズヒドリルは水添分解され
て、６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセタ
ミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸が得られる。 同じ方法によつて、参考例17の他のベンズヒド
リル、ベンジルおよび２−ナフチルメチルジエス
テルが同一生成物に変えられる。 参考例 19 １−アセトキシ−６−（２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル−２−フエニルアセタミド）−
２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ベン
ズヒドリル 実施例９、19、23等の方法によつて、６−（２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−１−ヒドロキシ−２−メチルカ
ルバペナム−３−カルボン酸ベンズヒドリルがア
セチル化されて、１−アセトキシ−６−（２−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニルア
セタミド）−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸ベンズヒドリルが得られる。 同じ方法によつて、参考例17の他のヒドロキシ
カルバペナム化合物が、相当する１−アセトキシ
−６−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペ
ナム−３−カルボン酸、１−アセトキシ−６−
（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニル
アセタミド）−２−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸および１−アセトキシ−２−メチル−６
−〔２−（２−ナフチルメトキシカルボニル）−２
−フエニルアセタミド〕カルバペナム−３−カル
ボン酸の、ベンズヒドリル、ベンジルおよび２−
ナフチルメチルエステルに変えられる。 参考例 20 １−アセトキシ−６−（２−カルボキシ−２−
フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペナ
ム−３−カルボン酸 実施例34の方法によつて、１−アセトキシ−６
−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−
フエニルアセタミド）−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸ベンズヒドリルのベンズヒドリ
ルエステル基を水添分解して、１−アセトキシ−
６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセタミド）
−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸を得
る。 同じ方法によつて、参考例19の他のベンズヒド
リル、ベンジルおよび２−ナフチルメチル遊導体
が同一生成物に変えられる。 実施例 46 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル 実施例１の工程によつて、７−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルを、塩化メチレン120ml中、−55
℃で41分間照射した。蒸発乾燥させると、６−ア
ルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ）エチ
ル〕−２−メチル−１−オキソカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルが
定量的収率で得られた。〔ir（CH2Cl2）1810cm-1〕。 同じ方法によつて、７−アルフア−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシメチル）−２
−ジアゾ−３−メチル−１−ベータオキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルが転位して、６−アルフア−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシメチル）−３−メチ
ル−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルとなり； ７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−２−
ジアゾ−３−メチル−１−ベータオキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
および７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−
２−ジアゾ−３−メチル−１−アルフア−オキソ
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルが転位して、６−アルフア−（１−アセ
トキシエチル）−２−メチル−１−オキソカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルとなり； ７−アルフア−（アセトキシメチル）−２−ジア
ゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−
エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルお
よび７−アルフア−（アセトキシメチル）−２−ジ
アゾ−１−アルフア−オキソセフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルが転位し
て、６−アルフア−（アセトキシメチル）−２−メ
チル−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルとなり； ７−アルフア−（２−アセトキシ−２−プロピ
ル）−２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルが転位して、６−アルフア−（２−
アセトキシ−２−プロピル）−２−メチル−１−
オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルとなり；そして ７−アルフア−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−２−ジアゾ−３−メチル−１
−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルが転位して、６−アル
フア−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−２−メチル−１−オキソカルバペン−２
−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
となる。 実施例 47 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキ
シ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例４の工程によつて、新しく製造した先の
実施例の６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−２−メチ
ル−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルを還元して、６−
アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキシ−２−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルを得た。粗生成物を、溶離
剤として20：１クロロホルム：酢酸エチルを用
い、tlc検査を用いて、シリカゲル上のクロマト
グラフにかけて；収量：62.5mg；Rf0.25（４：１
クロロホルム：酢酸エチル）；Rf0.75（酢酸エチ
ル） 同じ方法によつて、先の実施例の他の１−オキ
ソカルバペン−２−エム類は： ６−アルフア−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシメチル）−１−ヒドロキシ−２−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル； ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル； ６−アルフア−（アセトキシメチル）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチル； ６−アルフア−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−ヒドロキシ−２−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル； に変えられる。 実施例 48 ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル） 実施例10の工程において、新しく製造した６−
アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキシ−２−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル（62.6ｇ）を、30mgの５％
Pd／ｃ上で水添分解すると、溶離剤として酢酸
エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフイー後
に、精製される６−アルフア−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチル〔21.1mg；Rf0.6（酢酸エチル）；Rf0.0
（４：１クロロホルム：酢酸エチル）〕が得られ
た。 同じ方法によつて、６−アルフア−（１−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルは、同じ生成
物に変えられ、６−アルフア−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシメチル）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルは、６−アル
フア−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−２
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルに変えられ；そして６−
アルフア−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−２−メチル−１−オキ
ソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルは、６−アルフア−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−メチル−１−オキソカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルに変えられる。 実施例 49 ６−（１−アセトキシエチル）−２−メチル−１
−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル 方法Ａ 実施例２、７、17、21等の方法によつて、６−
（１−アセトキシエチル）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル（実施例46）を還元して、６−
（１−アセトキシエチル）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルにする。 同じ方法によつて、実施例46の他のエステル類
は適宜； ６−アルフア−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−２−メチル−１−オキソカル
バペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル； ６−アルフア−（アセトキシメチル）−２−メチ
ル−１−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル；および ６−アルフア−（２−アセトキシ−２−プロピ
ル）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−３
−カルボン酸ピバロイルオキシメチル； に変えられる。 方法Ｂ ６−（１−アセトキシエチル）−２−メチル−１
−オキソカルバペナム−３−カルボン酸ナトリウ
ム（実施例60）を水に溶解させ、PHを約2.0に調
整して、遊離酸を塩化メチレン中に抽出する。製
造１、12、15、21等の方法に従つて、遊離酸をエ
ステル化して、６−（１−アセトキシエチル）−２
−メチル−１−オキソカルバペナム−３−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルを形成させる。 適宜、当量の酢酸ブロモメチル、臭化１，３−
ジヒドロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−
イル、または塩化１−エトキシカルボニルオキシ
エチル、に置き換えて、同じ方法によつて、次の
エステルが製造される：６−（１−アセトキシエ
チル）−２−メチル−１−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸のアセトキシメチル、１，３−ジ
ヒドロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イ
ル、および１−エトキシカルボニルオキシエチル
エステル。 実施例 50 ６−（１−アセトキシエチル）−１−ヒドロキシ
−２−メチルカルバペナム−３−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル 方法Ａ 実施例３、８、18、22等の方法によつて、６−
（１−アセトキシエチル）−２−メチル−１−オキ
ソカルバペナム−３−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルを還元して、６−（１−アセトキシエチ
ル）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルとす
る。 同じ方法によつて、実施例49の他のエステル
が、相当する。 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カル
ボン酸のアセトキシメチル、１，３−ジヒドロ−
３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イルおよび
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル；
および ６−アルフア−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−ヒドロキシ−２−メチル
カルバペナム−３−カルボン酸、６−アルフア−
（アセトキシメチル）−１−ヒドロキシ−２−メチ
ルカルバペナム−３−カルボン酸および６−アル
フア−（２−アセトキシ−２−プロピル）−１−ヒ
ドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カルボ
ン酸、のピバロイルオキシメチルエステル、に変
えられる。 方法Ｂ 実施例49の方法Ｂによつて、６−（１−アセト
キシエチル）−１−ヒドロキシ−２−メチルカル
バペナム−３−カルボン酸ナトリウム（実施例
81）が、６−（１−アセトキシエチル）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルに変えられる。 実施例 51 ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例48の方法によつて、６−アルフア−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルが水添分解され
る、６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）−１
−ヒドロキシ−２−メチルカルバペナム−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルとなる。 実施例 52 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ベンジル 照射時間31分を用い、ラネーニツケル処理を行
なわない実施例１の方法によつて、７−アルフア
−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕−２−ジアゾ−３−メチル−１−
ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸
ベンジル（100mg）を、実質上定量的収量；ir
（CH2Cl2）1810cm-1、の６−アルフア−〔１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−２−メチル−１−オキソカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ベンジルに変えた。 同じ方法で、６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）プロピル〕−
２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ベンジルは転位し
て、６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）−１−プロピル〕−２−メ
チル−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジルとなる。 実施例 53 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキ
シ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジル 新しく製造した先の実施例６−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−２−メチル−１−オキソカルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ベンジルを、実施例４
の工程によつて還元して、６−アルフア−〔１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ベンジルとし、溶
離剤として20：１クロロホルム：酢酸エチルを用
いて５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフにかけ
た；収量52.2mg、Rf0.5（３：１クロロホルム：酢
酸エチル）。 同じ工程によつて、６−アルフア−〔１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−
プロピル〕−２−メチル−オキソカルバペン−２
−エム−３−カルボン酸ベンジルは還元されて、
６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）−１−プロピル〕−１−ヒドロ
キシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジルとなる。 実施例 54 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−アセトキ
シ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジル 粗製６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロ
キシ−２−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジルの乾燥塩化メチレン溶液が得ら
れる段階まで、先の二つの実施例をくり返した。
このものを−78℃まで冷却し、無水酢酸（18.7ミ
クロリツトル）、ピリジン（15.8ミクロリツトル）
および４−ジメチルアミノピリジン（４mg）を加
えた。−78℃で１時間かくはんした後、反応混合
物を水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、蒸発乾燥させた。残留物を、溶離剤
として10：１ナトリウム：酢酸エチルを用いてシ
リカゲル上のクロマトグラフにかけた；収量32
mg、Rf0.7（３：１ナトリウム：酢酸エチル）。 同じ方法によつて、６−アルフア−〔１−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−プロ
ピル〕−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸ベンジルをウセチル
化して、６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）−１−プロピル〕−１
−アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ベンジルを得る。 実施例 55 ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ナトリウム テトラヒドロフラン６mlおよび水６ml中の、６
−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキシ−２
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ベンジル（30mg）を、実施例34に従つて、5.1mg
の重炭酸ナトリウムの存在において、150mgの５
％Pd／ｃ上で水添分解した。触媒の回収に続い
て、真空蒸発によつてテトラヒドロフランを除去
した。水性残留物を酢酸エチルで抽出し、凍結乾
燥させて、６−アルフア−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−ヒドロキシ−３−メチルカルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ナトリウム〔20mg；
Rf0.9（９：１アセトン：水）；Rf0.0（４：１クロ
ロホルム：酢酸エチル）〕を得た。 同じ方法によつて、６−アルフア−〔１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−
プロピル〕−２−メチル−１−オキソカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸ベンジルは、６−ア
ルフア−（１−ヒドロキシ−１−プロピル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸ナトリウムに変えられる。 実施例 56 ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）−１−
アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ナトリウム 先の実施例の工程によつて、６−アルフア−
〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル−１−アセトキシ−２−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸ベンジル（10
mg）を、６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウム〔12mg；Rf0.0
（４：１クロロホルム：酢酸エチル）；Rf0.0（酢酸
エチル）〕に変えた。 同じ方法で、６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−プロピ
ル〕−１−アセトキシ−２−メチルカルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ベンジルは水添分解さ
れて、６−アルフア−（１−ヒドロキシ−１−プ
ロピル）−１−アセトキシ−２−メチルカルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムとな
る。 実施例 57 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−２−
メチル−１−オキソカルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ベンジル 方法Ａ 実施例１の方法によつて、７−アルフア−（１
−アセトキシエチル）−２−ジアゾ−３−メチル
−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンジル（40mg）を34時間照射した。ラネ
ーニツケル（0.4ｇ）を加えて、混合物を−78℃
で30分間かくはんした。ラネーニツケルをろ過に
よつて回収した。母液を蒸発乾燥させて、６−ア
ルフア−（１−アセトキシエチル）−２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ベンジルを得たが、このものは重量を測定せず
に次の段階に全部使用した〔ir（CH2Cl2）1805cm
-1〕。 方法Ｂ ラネーニツケル処理を省いて、90mgの出発物質
について方法Ａをくり返した。同一生成物が、実
質上定量的収率で得られた〔ir（CH2Cl2）1805cm
-1〕。 同じ方法で、７−アルフア−（９−アセトキシ
−１−プロピル）−２−ジアゾ−３−メチル−１
−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンジルが、６−アルフア−（１−アセトキシ
−１−プロピル）−２−メチル−１−オキソカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ベンジルに変
えられる。 実施例 58 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ベンジル 先の実施例の方法Ａの６−アルフア−（１−ア
セトキシエチル）−２−メチル−１−オキソカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ベンジルの全
バツチを10mlの塩化メチレンに溶解させ、−78℃
に冷却して、実施例４に従つて水素化ホウ素テト
ラブチルアンモニウムと反応させ、そして溶離剤
として１：１クロロホルム：酢酸エチルを用いて
シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、精製さ
れた６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１
−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ベンジル〔21mg；pnmr／
CDCl3／デルタは1.5（ｄ、3H、Ｊ＝６）、2.0（ｓ、
3H）および5.4ppm（ｓ、2H）を含む〕を得た。 同じ方法によつて、相当する先の実施例のプロ
ピル同族体が還元されて、６−アルフア−（１−
アセトキシ−１−プロピル）−１−ヒドロキシ−
２−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ベンジルとなる。 実施例 59 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ベンジル 実施例54の方法によつて、実施例57の方法Ｂお
よび実施例58をくり返して、粗製６−アルフア−
（１−アセトキシエチル）−１−ヒドロキシ−２−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベ
ンジルの乾燥溶液をアセチル化して、６−アルフ
ア−（１−アセトキシエチル）−１−アセトキシ−
２−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ベンジルとし、溶離剤として４：１クロロホル
ム：酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマト
グラフにかけた； 収量12.7mg；pnmr／CDCl3／デルタ3.5ppm
（ｑ、1H）。 同じ方法で、先の実施例のプロピル同族体がア
セチル化されて、６−アルフア−（１−アセトキ
シ−１−プロピル）−１−アセトキシ−２−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンジ
ルとなる。 実施例 60 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ナトリウム 実施例55の工程によつて、ジオキサン２mlおよ
び水１ml中の６−アルフア−（１−アセトキシエ
チル）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸ベンジルを、重炭酸
ナトリウム（1.24mg）の存在で５％Pd／c10.6mg
上で水素化した。６−アルフア−（１−アセトキ
シエチル）−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムの収
量は実質上定量的であり、生成物は、第表に詳
記した抗菌性を示した。 同じ工程によつて、相当するプロピル同族体が
６−アルフア−（１−アセトキシ−１−プロピル）
−１−ヒドロキシ−２−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウムに変えられる。 実施例 61 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
アセトキシ−２−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸ナトリウム 先の実施例と同様の工程によつて、６−アルフ
ア−（１−アセトキシエチル）−１−アセトキシ−
２−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸ベンジル（４mg）を、実質上定量的収率で、第
表に詳記した抗菌性を有する６−アルフア−
（１−アセトキシエチル）−１−アセトキシ−２−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナ
トリウムに変えた。 同じ工程によつて、相当するプロピル同族体
が、６−アルフア−（１−アセトキシ−１−プロ
ピル）−１−アセトキシ−２−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムに変えら
れる。 実施例 62 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−メチル−
１−オキソカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ベンジル 実施例１の方法によつて、塩化メチレン30ml中
の６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−３
−メトキシ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム
−４−カルボン酸ベンジル（31mg）を、−50℃で
10分間照射した。真空中で蒸発乾燥させると、定
量的収量の６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル−２−メト
キシ−１−オキソカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ベンジルが得られた〔ir（CH2Cl2）1810
cm-1〕。 実施例 63 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキ
シ−２−メトキシカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸ベンジル 新しく製造した、先の実施例の６−アルフア−
〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−２−メチル−１−オキソカルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸ベンジルを、実施
例４の方法によつて還元して、６−アルフア−
〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−１−ヒドロキシ−２−メトキシカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ベンジルと
し、溶離剤として100：１クロロホルム：酢酸エ
チルを用いてシリカゲル上のクロマトグラフにか
けた；収量5.8mg；ir（CH2Cl2）1780cm-1。 製造例 １ ３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル ３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
〔12.9ｇ、65ミリモル；ケムプ（Kemp）外、
Tetrahedron Letters、3785（1979）〕を100mlの
ジメチルホルムアミドに溶解させた。トリエチル
アミン（6.6ｇ、65ミリモル）を添加し（穏やか
な発熱が見られた）、混合物を室温で0.5時間かく
はんした。重炭酸カリウム（13ｇ、130ミリモル）
を加えて、さらに１時間かくはんを続けた。最後
に、ピバル酸クロロメチル（10.8ｇ、70ミリモ
ル）を加えて、反応混合物を約16時間かくはんす
ると、そのときtlc（シリカゲル；溶離剤４：１ク
ロロホルム：酢酸エチル；過マンガン酸アルカリ
噴霧による検出）は、反応が完了していることを
示した。反応混合物を1.5のエーテル中に注ぎ、
水で何度か洗浄し、次に1Nの塩酸、さらに水、
そして最後にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、そして真空中で塩化メチレンで
洗いながら蒸発乾燥させると、３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル〔15.8ｇ、79％；ir（CH2Cl2）1770、1750cm-1〕
が得られた。 適宜に、当量の酢酸ブロモメチル、臭化１，３
−ジヒドロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１
−イルまたは塩化１−エトキシカルボニルオキシ
エチルで置き換えて、同じ方法を用いて、相当す
る３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
の、アセトキシメチル、１，３−ジヒドロ−３−
オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イルおよび１−
エトキシカルボニルオキシエチルエステルが製造
される。 製造例 ２ ３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル ３−メチル−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル（15.4ｇ、49ミリモル）を１
の塩化メチレンに溶解させ、０℃に冷却した。こ
の温度に保ちながら、80％ｍ−クロロ過安息香酸
（10.6ｇ、49ミリモル）を等しい５つの部に分け
て１時間以上で加えた。添加完了後、tlc（製造１
の方法および溶離剤）が相当するアルフア−およ
びベータ−オキシドへの完全な変換が起つたこと
を示すまで（約0.5時間）、反応を続けた。反応混
合物を、水で数回、それから飽和重炭酸塩、再び
水、そして最後にブライン、で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、そして真空中で溶媒を除
去した。その結果生ずる生成物を、溶離剤として
酢酸エチル−10％メタノールを用いるシリカゲル
（20重量部）上のクロマトグラフにかけて、３−
メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチル（4.0ｇ；
tlc：溶離剤として４：１クロロホルム：酢酸エ
チルを用いてRf0.14）を得た。 相当するより極性の低い１−アルフア−オキシ
ドもまたカラムクロマトグラフイーから得られる
が、純粋でない形であつた。後者の化合物は、固
体の重量に対してより高い重量のシリカゲル（例
えば１：50）およびやや極性の低い溶離剤（例え
ば酢酸エチル−４％メタノール）を用いる再クロ
マトグラフイーによつて精製される。 同じ方法で、製法１の他のエステル類が、相当
する、３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸および３−メチル−１−
アルフア−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸の、アセトキシメチル、１，３−ジヒドロ−３
−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イルおよび１
−エトキシカルボニルオキシエチルエステルに変
えられる。 製造例 ３ ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル ３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
（674mg、2.05ミリモル）を、75mlの塩化メチレン
に溶解させ、０℃に冷却した。ジイソプロピルエ
チルアミン（397mg、3.08ミリモル）およびカリ
ウムtert−ブトキシド（345mg、3.08ミリモル）を
加え、続いて数分後にピクリルアジド〔1.04ｇ、
4.1ミリモル；イー・シユレーダー（E.
Schrader）、Ber.50、777（1917）〕を加えた。30
分かくはんした後、irスペクトル分析は、強いジ
アゾ帯が存在することを示した。トリフルオロ酢
酸（２当量）を添加し、混合物を濾過し、そして
濾過の溶媒を除いてゴム状物とした。このゴム
を、溶離剤として３：１クロロホルム：酢酸エチ
ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフにかけ
て、２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル〔384mg；ir（CH2Cl2）2080、1790、
1725cm-1〕を得た。 同じ方法によつて、製法２の他の１−ベータオ
キシドエステル類が、相当する、２−ジアゾ−３
−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸のアセトキシメチル、１，３−ジ
ヒドロ−３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イ
ルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステルに変えられる。 少し激しい製法24の温度および時間条件を用い
ることを除き、同じ方法によつて、製法２の１−
アルフア−オキシドエステル類が、相当する２−
ジアゾ−３−メチル−１−アルフア−オキソセフ
−３−エム−４−カルボン酸のピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、１，３−ジヒドロ−
３−オキソベンゾ〔Ｃ〕フラン−１−イルおよび
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルに
変えられる。 製造例 ４ ３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル ３−メチル−３−エム−４−カルボン酸（7.56
ｇ、38ミリモル）を100mlの塩化メチレンに溶解
させた。ジフエニルジアゾメタン（約16.6ｇ、85
ミリモル）を、tlc（４：１クロロホルム：酢酸エ
チル）が反応が完了したことを示すまで、滴加し
た。反応物を蒸発乾燥させ、残留物を50％の酢酸
エチル水溶液に溶解させ、そしてPHを2.5に調整
した。酢酸エチル層を分離し、水で数回洗浄し、
等容積の水と混合し、PHを7.8に調整した。酢酸
エチル層を再び分離し、水で数回洗浄した後ブラ
インで洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、そして蒸発させて、３−メチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
〔11.4ｇ、82％；tlc：溶離剤として４：１クロロ
ホルム：酢酸エチルを用いてRf0.75；ir（CH2Cl2）
1775、1725cm-1〕を得た。 製造例 ５ ３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 製造例２の工程に従つて、３−メチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（11.4
ｇ、31ミリモル）を、85％ｍ−クロロ過安息香酸
（7.0ｇ、34ミリモル、反応を完全に行なわせるた
めに10％過剰量が用いられる）で酸化し、アルフ
ア−およびベータ−オキシドの混合物を単離し
た。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させて、３
−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル〔2.63ｇ、22％；
融点180−181℃（分解）；tlc：Rf0.05（４：１ク
ロロホルム：酢酸エチル溶離剤）〕を得た。ろ液
を蒸発乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフ
にかけると（同じ溶離剤）、３−メチル−１−ア
ルフア−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル〔2.7ｇ、22％；融点163−165℃
（分解）；tlc：Rf0.15（同一溶離剤）〕および追加
の１−ベータ−オキシド0.8ｇ（７％）が得られ
た。 製造例 ６ ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル 塩化メチレン160ml中の３−メチル−１−ベー
タ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（1.5ｇ、４ミリモル）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（568mg、4.4ミリモル）カリウム
tert−ブトキシド（493mg、4.4ミリモル）および
ピクリルアジド（2.03ｇ、８ミリモル）を、製造
例３の方法に従つて反応させた。反応をtlc（18：
１クロロホルム：酢酸エチル）によつて検査し
た。０℃で１時間かくはん後、痕跡量の出発物質
が残つただけであつた。トリフルオロ酢酸（２当
量）を添加し、反応混合物をろ過し、ろ液から溶
媒を除いてゴム状物にした。残留物を、エーテル
で数回研和し、残留物を高真空下で10分間乾燥さ
せた。残留物を、３：１塩化メチレン：酢酸エチ
ルから結晶させて、２−ジアゾ−３−メチル−１
−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル〔１ｇ、62％；Rf0.4（４：１ク
ロロホルム：酢酸エチル）；ir（CH2Cl2）2080、
1805、1745、1680cm-1〕を得た。 生成物が結晶しない別の製法においては、粗生
成物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけ（溶
離剤３：１塩化メチレン：酢酸エチル）、同じ収
量の生成物を生成させた。この生成物はまた、エ
ビングハウス（Ebbinghaus）外〔J.Org.
Chem.44、4697（1979）〕の類似方法によつても製
造される。 製造例 ７ ３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
２，２，２−トリクロロエチル ３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
（４ｇ、20ミリモル）を、ピリジン（2.05ｇ、26
ミリモル）を含む塩化メチレン200mlに溶解させ
た。２，２，２−トリクロロエタノール（３ｇ、
20ミリモル）を加え、続いてジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（4.5ｇ、22ミリモル）を加えた。
反応混合物を室温で約16時間かくはんした。沈で
んした固体をろ過によつて除去し、ろ液を真空で
蒸発乾燥させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ
て再蒸発させ、残留物をヘキサンで研和し、ろ過
すると、２−メチルセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸２，２，２−トリクロロエチル〔ir
（CH2Cl2）1775、1730cm-1〕が得られた。 製造例 ８ ３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸２，２，２−トリクロロエ
チル 製造例２に詳記した工程に従つて、塩化メチレ
ン300ml中の３−メチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（3.1ｇ、
９ミリモル）を85％ｍ−クロロ過安息香酸（1.9
ｇ、９ミリモル）と反応させて、アルフア−およ
びベータ−オキシドの混合物を単離した。粗生成
物を再結晶させて、３−メチル−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸２，２，２
−トリクロロエチル（539mg、融点166−170℃）
を得た。ろ液を蒸発乾燥させ、シリカゲル上のク
ロマトグラフ（９：１酢酸エチル：メタノール）
にかけると、追加の１−ベータ−オキシド〔482
mg；融点169−170℃；Rf0.10（４：１クロロホル
ム：酢酸エチル）〕が得られた。 製造例 ９ ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
セフ−３−エム−４−カルボン酸２，２，２−
トリクロロエチル 塩化メチレン75ml中の３−メチル−１−ベータ
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸２，
２，２−トリクロロエチル（1.04ｇ、３ミリモ
ル）を、製造例３の当量および工程を用いて、ジ
イソプロピルエチルアミン、カリウムtert−ブト
キシドおよびピクリルアジドと反応させた。同製
造と同等の方法によつて単離および精製を行なつ
て、２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸２，２，２，
−トリクロロエチル〔659mg、58％；Rf0.4（４：
１クロロホルム：酢酸エチル）；ir（CH2Cl2）
2080、1790、1730cm-1〕を得た。 製造例 10 ７−ブロモセフアロスポラン酸 ７−アミノセフアロスポラン酸（54.4ｇ、0.20
ミリモル）を、水１およびメタノール0.25の
混合物に懸濁させて、０−５℃に冷却した。かく
はんし、この温度範囲を保持しながら臭化水素酸
（48％、338ml、0.20ミリモル）を滴加し、続いて
亜硝酸ナトリウム（20.7ｇ、0.30ml）を数部に分
けて加えた。多量の気体の発生がみられた。０−
５℃でさらに60分かくはんした後、反応混合物か
ら真空でメタノールを除去し、生成物を、250ml
のクロロホルム８部で抽出した。クロロホルム抽
出物を合わせ、ブラインで逆洗し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を真空
で蒸発させて、７−ブロモセフアロスポラン酸
〔25.2ｇ；淡黄色泡沫；pnmr（CDCl3／TMS／デ
ルタ〕：2.0（ｓ、3H）；3.0−4.0（ｍ、2H）を含
む〕を得た。 製造例 11 セフアロスポラン酸 水素化触媒（炭酸カルシウム上の５％パラジウ
ム25.2ｇ）をパール振盪機上、水25ml中で前もつ
て還元した。７−ブロモセフアロスポラン酸を、
テトラヒドロフラン50mlと水50mlの混合物に溶解
させ、触媒スラリーに加えた。PHを4.5に調整し、
混合物を、水素の消費が止まるまで水素化した。
珪藻土上のろ過によつて触媒を回収し、テトラヒ
ドロフランを真空でろ液から除去した。水性残留
物に等体積の酢酸エチルを加えてPHを1.5に調整
した。酢酸エチル層を分離し、水性層を追加の酢
酸エチル４部で抽出した。酢酸エチル抽出物を合
わせ、ブラインで逆洗し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発乾燥させて、セ
フアロスポラン酸〔13.2ｇ；泡沫；pnmr
（CDCl3／TMS／デルタ）：2.0（ｓ、3H）；2.5−
4.2（ｍ、、4H）を含む〕を得た。 製造例 12 セフアロスポラン酸ピバロイルオキシメチル ジメチルホルムアミド50mlに溶解させたセフア
ロスポラン酸（5.0ｇ、19.4ミリモル）を、製造
例１に詳記した工程に従つて、トリエチルアミン
（1.96ｇ、19.4ミリモル）、重炭酸カリウム（3.89
ｇ、38.9ミリモル）およびピバル酸クロロメチル
（3.21ｇ、3.07ml、21.4ミリモル）と反応させた。
室温で約16時間かくはんした後、tlcは、反応が
不完全であることを示した。追加の炭酸カリウム
（1.95ｇ）およびピバル酸クロロメチル（3.21ｇ）
を加えて、反応をさらに６時間続けると、そのと
きは少量の出発物質が残留しているだけであつ
た。単離もまた製造１に従つて行なつて、セフア
ロスポラン酸ピバロイルオキシメチル〔5.31ｇ；
油状物；ir（CH2Cl2）1775、1750cm-1；Rf0.7
（４：１クロロホルム：酢酸エチル）〕を得た。 製造例 13 １−ベータ−オキソセフアロスポラン酸ピバロ
イルオキシメチル クロロホルム50ml中のセフアロスポラン酸ピバ
ロイルオキシメチル（5.31ｇ、14.3ミリモル）
を、０℃で１時間85％ｍ−クロロ過安息香酸
（2.46ｇ、12.2ミリモル）と反応させた。反応混
合物をろ過し、ろ液を順次、飽和重炭酸ナトリウ
ム、水およびブライン、で洗浄し、無硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空で蒸発さ
せて、生成物を油状物（4.97ｇ）として得た。こ
の油状物を、集められた酢酸エチル溶離剤の12ml
分画を用いて、シリカゲル150ｇ上のクロマトグ
ラフにかけた。分画38−64を合わせ、真空で蒸発
させ、１−アルフア−オキソセフアロスポラン酸
ピバロイルオキシメチル（625mg）を得た。分画
110−183を合わせ、真空で蒸発させて、１−ベー
タ−オキソセフアロスポラン酸ピバロイルオキシ
メチル〔984mg；ir（CH2Cl2）1709、1745cm-1〕を
得た。 製造例 14 ２−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフアロスポ
ラン酸ピバロイルオキシメチル 実質上エビングハウス（Ebbinghaus）外〔J.
Org.Chem.44、4697（1979）〕の工程に従つて、１
−ベータ−オキソ−２−ジアゾセフアロスポラン
酸ピバロイルオキシメチル（120mg、0.31ミリモ
ル）を塩化メチレン12mlに溶解させて、−10℃に
冷却した。ピクリルアジド（158mg、62ミリモル）
およびジイソプロピルエチルアミン（80mg、62ミ
リモル）を加え、混合物を−10℃で90分間かくは
んすると、その時tlc（４：１クロロホルム：酢酸
エチル）は、反応が完了していることを示した。
反応混合物から真空で溶媒を除去し、シリカゲル
上のクロマトグラフ（浴離剤として３：１塩化メ
チレン：酢酸エチル）にかけると、２−ジアゾ−
１−ベータ−オキソセフアロスポラン酸ピバロイ
ルオキシメチル〔89mg、61％；Rf0.2（４：１クロ
ロホルム：酢酸エチルム；ir（CH2Cl2）1795、
1750cm-1〕が得られた。 製造例 15 ３−メチル−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル ３−メチル−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸（69.6ｇ、0.2
モル）を300mlのジメチルホルムアミドに溶解さ
せ、製造例１に詳記した工程に従つて順次トリエ
チルアミン（20.2ｇ、0.2モル）、重炭酸カリウム
（40ｇ、0.4モル）およびピバル酸クロロメチル
（33ｇ、0.22モル）と反応させた。生成物を単離
するために、反応混合物をエーテル３で希釈
し、そして、製造例１に詳記したように、有機溶
液を洗浄し、乾燥させ、蒸発乾燥させて、３−メ
チル−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル〔75.5ｇ、82％；ir（CH2Cl2）1776、1750、
1685cm-1〕を得た。 製造例 16 ３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−（２−
フエノキシアセタミド）セフ−３−エム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチル 85％のｍ−クロロ過安息香酸（32.5ｇ、0.16モ
ル）を２部に分け、約１時間以上かけて加えるこ
とによつて、０−５℃に保つた、塩化メチレン２
中の３−メチル−７−（２−フエノキシアセタ
ミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル（76.5ｇ、0.16モル）を酸化し
た。反応をtlc（製造例１のような方法および溶離
剤）によつて検査した。一旦反応が完了したら、
製造例２に詳記した工程に従つて単離して、カラ
ムクロマトグラフイーが不必要な純度の３−メチ
ル−１−ベータオキソ−７−（２−フエノキシア
セタミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル（41ｇ、54％；融点138−140
℃）を得た。 製造例 17 ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−３
−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル 塩化メチレン400ml中の３−メチル−１−ベー
タ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル（4.78ｇ、10ミリモル）を、製造例３に
詳記した工程に従つて、０℃で、ジイソプロピル
アミン（1.9ｇ、15ミリモル）、カリウムtert−ブ
トキシド（1.7ｇ、15ミリモル）およびピクリル
アジド（5.08ｇ、20ミリモル）と反応させた。反
応をtlc（製造例１におけるような方法および溶離
剤）によつて検査した。アジドの参加後30分で、
tlcはすべての出発物質が消費されたことを示し
た。製造例３に従つて単離された粗生成物を、シ
リカゲル上のクロマトグラフ（溶離剤として４：
１塩化メチレン：酢酸エチル）にかけて、２−ジ
アゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−
（２−フエノキシアセタミド）セフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔1.5ｇ、
29％；Rf0.33（４：１クロロホルム：酢酸エチ
ル；ir（CH2Cl2）2080、1800、1725、1720、1690
cm-1〕を得た。 製造例 18 ３−メチル−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル ３−メチル−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸（17.75ｇ、51
ミリモル）を100mlの塩化メチレンに溶解させた。
かくはんしながらジフエニルジアゾメタン（約75
ミリモル）を、反応混合物中に紫色が残存するま
で滴加した。室温でさらに30分間かくはんした
後、真空で塩化メチレンを蒸発させた。残留物を
水100mlの混合物に溶解させ、さらに製造４に従
つて工程を行なつて、３−メチル−７−（２−フ
エノキシアセタミド）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル〔5.03ｇ；pnmr（CDCl3／
TMS／デルタ）：2.0（ｓ、3H）3.2（ｍ、2H）、4.5
（ｓ、2H）、6.9−7.6（ｍ、1H）を含む〕を得た。 製造例 19 ３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−（２−
フエノキシアセタミド）セフ−３−エム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル ３−メチル−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（18.0ｇ、35ミリモル）を100mlのクロロホルムに
溶解させ、０−５℃に冷却し、85％ｍ−クロロ過
安息香酸（7.1ｇ、35ミリモル）を数部に分けて
加えた。混合物を温まであたためて１時間かくは
んすると、そのときtlcは不完全な反応であるこ
とを示した。追加の85％ｍ−クロロ過安息香酸
（0.71ｇ、3.5ミリモル）を加え、1.5時間かくはん
を続けると、その時、出発物質は存在しないこと
がtlcによつて示された。製造例３の工程に従つ
て単離して、３−メチル−１−ベータ−オキソ−
７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル〔14.0ｇ；
pnmr（CDCl3／TMS／デルタ）：2.0（ｓ、3H）、
3.3（ｍ、2H）、6.1（dd、1H、Ｊ＝５、12）を含
む〕を得た。 製造例 20 ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 塩化メチレン250ml中の３−メチル−１−ベー
タ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタミド）
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（5.3ｇ、10ミリモル）を、製造例３に詳記したよ
うに、製造例17におけるような試薬および試薬量
で反応させた。アジドの添加後30分で、製造例３
に従つて粗生成物を単離した。製造例17に従うク
ロマトグラフイーによつて、２−ジアゾ−３−メ
チル−１−ベータ−オキソ−７−（２−フエノキ
シアセタミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル〔1.1ないし1.7ｇ；ir（CH2Cl2）
2080、1800、1700cm-1〕を得た。 製造例 21 ７−メトキシ−３−メチル−７−（２−フエノ
キシアセタミド）セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル 方法Ａ コツペル（Koppel）およびコエラー
（Koehler）の工程〔J.Am.Chem.Soc.95、2403
（1973）〕に類似した工程に従つて、０℃でフエニ
ルリチウム溶液（ベンゼン−エーテル中2.1Mを
4.76ml、10ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン
80mlに添加した。メタノール（8.5ml）を加え、
溶液を０℃で２分間かくはんしてから、−46℃に
冷却し、その時点で３−メチル−７−（２−フエ
ノキシアセタミド）セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル（924mg、２ミリモ
ル）を加え、続いて１分後に次亜鉛素酸tert−ブ
チル（0.286ml、2.4ミリモル）を加え、さらに２
分後に、酢酸8.5mlとテトラヒドロフラン8.5mlの
混合物を加えた。反応混合物を室温まであたた
め、トルエンで希釈し、真空中で蒸発させ乾燥さ
せた。残留物をトルエンに溶解させ、順次、10％
重亜硫酸ナトリウム水溶液、水性リン酸塩、緩衝
液（PH８）およびブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮
乾燥させた。その結果得られる粗生成物を、塩化
メチレン−酢酸エチル勾配（０−10％酢酸エチ
ル）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフにか
けて、７−メトキシ−３−メチル−７−（２−フ
エノキシアセタミド）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル〔316mg；Rf0.67
（酢酸エチル）；ir（CH2Cl2）1775、1740、1690cm
-1〕を得た。 方法Ｂ フエニルリチウムをｎ−ブチルリチウム（0.65
ｇ、20ミリモル）に代えて、方法Ａをくり返し
た。カラムからの収量は416mg（42％）であつた。 製造例 22 ７−メトキシ−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソ−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル 製造例２の方法に従つて、０℃で、80％ｍ−ク
ロロ過安息香酸（138mg、0.64ミリモル）を10等
量部に分けて１時間かけて加えることによつて、
塩化メチレン９ml中の７−メトキシ−３−メチル
−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−３−
エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
（316ｇ、0.64ミリモル）を酸化した。アルフア−
およびベータ−オキシドの混合物を製造例２に従
つて単離し、シリカゲル上のクロマトグラフ
（３：１塩化メチレン：酢酸エチル）にかけて、
７−メトキシ−３−イル−１−ベータ−オキソ−
７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔52
−64mg、16−20％；Rf0.1（４：１クロロホルム：
酢酸エチル）〕および７−メトキシ−３−メチル
−１−アルフア−オキソ−７−（２−フエノキシ
アセタミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル〔65−67mg、20−21％；
Rf0.2（４：１クロロホルム：酢酸エチル）〕を得
た。 製造例 23 ２−ジアゾ−７−メトキシ−３−メチル−１−
ベータ−オキソ−７−（２−フエノキシアセタ
ミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル 製造例３に詳記した方法に従つて、塩化メチレ
ン12ml中の７−メトキシ−３−メチル−１−ベー
タ−オキソ−（２−フエノキシアセタミド）セフ
−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル（136mg、0.27ミリモル）を０℃で、ジイソ
プロピルエチルアミン（52mg、0.4ミリモル）、カ
リウムtert−ブトキシド（45mg、0.4ミリモル）お
よびピクリルアジド（136mg、0.54ミリモル）と
反応させた。反応を−10℃に保つと、赤外スペク
トル分析は、アジド添加後0.5時間ではアジドへ
の変換が不完全であるが、それから１時間後には
完全な変換がおこつていることを示した。製造例
３に従つて粗生成物を単離してクロマトグラフに
かけ、２−ジアゾ−７−メトキシ−３−メチル−
１−ベータ−オキソ−７−（２−フエノキシアセ
タミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル〔65mg、45％；ir（CH2Cl2）
2080、1790、1725、1690cm-1〕を得た。 製造例 24 ２−ジアゾ−７−メトキシ−３−メチル−１−
アルフア−オキソ−７−（２−フエノキシアセ
タミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル 製造例23に詳記した工程に従つて、塩化メチレ
ン15ml中の７−メトキシ−３−メチル−１−アル
フア−オキソ−（２−フエノキシアセタミド）セ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチル（178mg、0.35ミリモル）を−10℃で、ジ
イソプロピルエチルアミン（68mg、0.525ミリモ
ル）、カリウムtert−ブトキシド（59mg、0.525ミ
リモル）およびピクリルアジド（178mg、0.7ミリ
モル）と反応させた。−10℃で１時間後、irスペ
クトル分析はジアゾ化合物への多少の変化を示し
た。反応を室温まであたためると、その時irおよ
びtlc（４：１クロロホルム：酢酸エチル）は完全
な変化を示した。製造例３および23に従う単離お
よびクロマトグラフイーによつて、２−ジアゾ−
７−メトキシ−３−メチル−１−アルフア−オキ
ソ−７−（２−フエノキシアセタミド）セフ−３
−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
〔54mg、29％；ir（CH2Cl2）2075、1795、1750、
1700、1690cm-1〕を得た。 製造例 25 ３−メチル−７−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸 炭酸カリウム（304mg、2.2ミリモル）の作用に
よつて、セフアレキシン（696mg、２ミリモル）
を５℃で10mlの水に溶解させた。酢酸エチル（５
ml）を加えた後、０−５℃で15分以上かけて塩化
４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
カルボニル（450mg、2.2モル）を加えた。添加完
了後、さらに30分間反応混合物をかくはんし、そ
の時酢酸エチル層を分離し、水性相を追加の酢酸
エチルで洗浄した。水性相を2.5に調整し、生成
物を新しい酢酸エチル数部中に抽出した。酸性酢
酸エチル抽出物を合わせて水で逆洗し、ブライン
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空中で蒸発乾燥させ、残留物を塩化メチレンか
ら結晶させると、３−メチル−７−〔２−フエニ
ル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸（568mg、融点199−
200℃）が得られた。 製造例 26 ３−メチル−７−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例１の工程に従つて、乾燥ジメチルホルム
アミド15ml中の３−メチル−７−〔２−フエニル
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−カルボキサミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸（3.5ｇ、6.8ミリモル）、トリエチル
アミン（0.69ｇ、6.8ミリモル）、重炭酸カリウム
（1.36ｇ、13.6ミリモル）およびピバル酸クロロ
メチルを反応させ、生成物を単離すると、その結
果、３−メチル−７−〔２−フエニル−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔1.62ｇ；
Rf0.48（酢酸エチル）〕が得られた。 製造例 27 ３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−〔２−
フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル ３−メチル−７−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボ
キサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルを60mlの塩化メ
チレンに溶解させて０℃に冷却した。温度を０℃
に保つて、ｍ−クロロ過安息香酸（80％、720mg、
3.3ミリモル）を等量の７部に分けて１時間以上
かけて添加した。最後の添加後、tlc（酢酸エチ
ル）は、酸化が完全であることを示した。製造例
２に詳記したようにして単離（クロマトグラフイ
ーは不要）して、３−メチル−１−ベータ−オキ
ソ−７−〔２−フエニル−２−２−（４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミ
ド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチル〔1.5ｇ、70％；
Rf0.19（酢酸エチル）〕を得た。 製造例 28 ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
−７−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，
３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミ
ド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル 製造例３に詳記した工程に従つて、塩化メチレ
ン130ml中の３−メチル−１−ベータ−オキソ−
７−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３−
ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド）アセ
タミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル（1.3ｇ、２ミリモル）を、ジ
イソプロピルエチルアミン（387mg、３ミリモ
ル）、カリウムtert−ブトキシド（336mg、３ミリ
モル）およびピクリルアジドと反応させた。粗生
成物の単離およびシリカゲル上のクロマトグラフ
イー（酢酸エチル溶離剤）によつて、２−ジアゾ
−３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−〔２−
フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル〔750mg；Rf0.25（酢酸エチル）〕を得た。 製造例 29 ３−メチル−７−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カル
ボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸２−ナフチルメチル ３−メチル−７−〔２−フエニル−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボ
キサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸（4.48ｇ、8.7ミリモル）を30mlのジメ
チルホルムアミドに溶解させた。トリエチルアミ
ン（8.79mg、8.7ミリモル）を添加し、混合物を
30分間かくはんした。重炭酸カリウム（1.74ｇ、
17.4ミリモル）を加えて１時間かくはんを続け
た。最後にヨウ化ナトリウム（1.3ｇ、8.7ミリモ
ル）および２−（ブロモメチル）ナフタレン
（2.11ｇ、9.6ミリモル）を加え（わずかな発熱が
見られた）、そして混合物を室温で16時間かくは
んした。続く８時間にわたる反応混合物のtlc
（９：１アセトン：水）検査によつて、エステル
への変換の完了に先だつて反応が終つたことを示
したので、10分の１量の重炭酸カリウム、ヨウ化
ナトリウムおよび２−（ブロモメチル）ナフタレ
ンを加えて、反応をさらに16時間進行させた。反
応混合物を１：１酢酸エチル：水で希釈し、有機
層を分離して水で数回逆洗した。新しい水で有機
相を層にし、PHを2.5に低下させ、そして有機層
を分離し、数部の水で洗浄し、ブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過
し、真空で蒸発させて、３−メチル−７−〔２−
フエニル−２−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸２−ナフチ
ルメチル〔4.8ｇ、84％；Rf0.39（酢酸エチル）〕
を得た。 製造例７の方法によつて、３−メチル−７−
〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸をエステル
化して、相当する２，２，２−トリクロロエチル
エステル；すなわち、３−メチル−７−〔２−フ
エニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕セ
フ−３−エム−４−カルボン酸２，２，２−トリ
クロロエチルを得る。 製造例 30 ３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−〔２−
フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸２−ナフチルメ
チル 塩化メチレン480ml中の３−メチル−７−〔２−
フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸２−ナフチルメ
チル（4.8ｇ、7.3ミリモル）を０℃で、80％ｍ−
クロロ過安息香酸（1.6ｇ、7.3ミリモル）を１時
間かけて５等量部に分けて加えて反応させた。
tlc（酢酸エチル）は、出発物質が消費されたこと
を示した。製造例27に従つて単離して、３−メチ
ル−１−ベータ−オキソ−７−〔２−フエニル−
２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン
−１−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸２−ナフチルメチル〔3.3
ｇ、67％；Rf0.13（酢酸エチル）〕を得た。 同じ方法で、３−メチル−７−〔２−フエニル
−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−
１−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチ
ルは、３−メチル−１−ベータ−オキソ−７−
〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−カルボキサミド）アセタミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸２，２，２
−トリクロロエチルに変えられる。 製造例 31 ２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
−７−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，
３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミ
ド）アセタミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸２−ナフチルメチル −10℃で塩化メチレン38ml中の３−メチル−１
−ベータ−オキソ−７−〔２−フエニル−２−（４
−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カ
ルボキサミド）アセタミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸２−ナフチルメチル（382mg、0.57
ミリモル）を、製造例３に詳記した工程に従つ
て、ジイソプロピルエチルアミン（110mg、0.86
ミリモル）、カリウムtert−ブトキシド（96mg、
0.86ミリモル）およびピクリルアジド（290mg、
1.14ミリモル）と反応させた。−10℃で0.5時間
後、irおよびtlc（酢酸エチル）分析は、変換が完
全であることを示した。製造例３に従つて、生成
物を単離してシリカゲル上のクロマトグラフ（酢
酸エチル溶離剤）にかけると、２−ジアゾ−３−
メチル−１−ベータ−オキソ−７−〔２−フエニ
ル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸２−ナフチルメチル
〔237mg、60％；ir（CH2Cl2）2080、1800、1760、
1740cm-1；Rf0.25（酢酸エチル）〕が得られた。 同じ方法で、３−メチル−１−ベータ−オキソ
−７−〔２−フエニル−２−（４−エチル−２，３
−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド）ア
セタミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸２，
２，２−トリクロロエチルは、２−ジアゾ−３−
メチル−１−ベータ−オキソ−７−〔２−フエニ
ル−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）アセタミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸２，２，２−トリクロ
ロエチルに変えられる。 製造例 32 ３−メチル−７−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）セフ−
３−エム−４−カルボン酸 ７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸
（７−アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸；21.4ｇ、0.1ミリモル）を、重炭酸
ナトリウム（27.9ｇ、0.33ミリモル）の作用によ
つて水800mlに溶解させた。この溶液を800mlのア
セトンで希釈して０℃に冷却した。塩化５−メチ
ル−３−フエニルイソキサゾール−４−カルボニ
ル（27.7ｇ、0.33ミリモル）を加え、反応混合物
を０℃で２時間かくはんしてから、冷蔵庫温度で
約16時間保持した。真空中での蒸発によつてアセ
トンを除去し、水性残留物を酢酸エチルで数回抽
出した。酢酸エチルを用いて水性相を層にし、
2.0に下げて所望の生成物を沈でんさせた。ろ過
して酢酸エチルを洗浄すると、３−メチル−７−
（５−メチルフエニルイソキサゾール−４−カル
ボキサミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸
〔27.5ｇ、pnmr（TMS／DMSO−d6）デルタ：2.0
（ｓ、3H）；2.4（ｓ、3H）；3.4（ｍ、2H）；7.2−
7.8（ｍ、5H）を含む〕が得られた。 製造例 33 ３−メチル−７−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）セフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル ３−メチル−７−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）セフ−３
−エム−４−カルボン酸（25.9ｇ、65ミリモル）
を、無水ジメチルホルムアミド（150ml）に溶解
させた。トリエチルアミン（19.7ｇ、195ミリモ
ル）、重炭酸カリウム（19.5ｇ、195ミリモル）、
ヨウ化ナトリウム（29.3ｇ、195ミリモル）およ
びピバル酸クロロメチル（29.3ｇ、195ミリモル）
を加えた。発熱がみられ、温度は約35℃に上昇し
た。環境温度で６時間かくはんした後、tlc（４：
１クロロホルム：酢酸エチル）による検査は、か
なりの出発物質が残つていることを示した。追加
のピバル酸クロロメチル（8.4ｇ、65ミリモル）
を加えて、環境温度でのかくはんを16時間続け
た。製造例１に詳記したように単離して、３−メ
チル−７−（５−メチル−３−フエニルイソキサ
ゾール−４−カルボキサミド）セフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔25.3
ｇ、76％；Rf0.8（４：１クロロホルム：酢酸エチ
ル）；ir（CH2Cl2）1780、1750、1670cm-1〕を得
た。 製造例 34 ３−メチル−７−（５−メチル−３−フエニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド）−１−
ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチル ０℃で、1200mlの塩化メチレン中の３−メチル
−７−（５−メチル−３−フエニルイソキサゾー
ル−４−カルボキサミド）セフ−３−エム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチル（24.6ｇ、48
ミリモル）を、80％ｍ−クロロ過安息香酸（10.4
ｇ、4.8ミリモル）と反応させた。１時間後、製
造２に従つて単離（クロマトグラフイーは行なわ
ない）して、３−メチル−７−（５−メチル−３
−フエニルイソキサゾール−４−カルボキサミ
ド）−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔10.9ｇ、43
％；Rf0.4（４：１クロロホルム：酢酸エチル）〕
を得た。 製造例 35 ２−ジアゾ−３−メチル−７−（５−メチル−
３−フエニルイソキサゾール−４−カルボキサ
ミド）−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例３に詳記した工程に従つて、−10℃で塩
化メチレン200ml中の３−メチル−７−（５−メチ
ル−３−フエニルイソキサゾール−４−カルボキ
サミド）−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル（2.1ｇ、
４ミリモル）を、ジイソプロピルエチルアミン
（774mg、６ミリモル）、カリウムtert−ブトキシ
ド（672mg、６ミリモル）およびピクリルアジド
（2.0ｇ、８ミリモル）と反応させ、反応を検査
し、そして生成物を単離（シリカゲルクロマトグ
ラフイーにおいて３：１塩化メチレン：酢酸エチ
ルが溶離剤として用いられることを除いて）する
と、２−ジアゾ−３−メチル−７−（５−メチル
−３−フエニルイソキサゾール−４−カルボキサ
ミド）−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔1.09ｇ、
49％；ir（CH2Cl2）2080、1800、1750、1680cm-1〕
が得られた。 製造例 36 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−３−メチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸 ジイソプロピルエチルアミン（2.58ｇ、20ミリ
モル）の作用によつて、セフアレキシン（3.47
ｇ、10ミリモル）をジメチルホルムアミド250ml
に溶解させる。溶液を０℃に冷却し、４−ジメチ
ルアミノピリジン（0.24ｇ、２ミリモル）を加え
る。温度を０−５℃に保ちながら、塩化カルボベ
ンゾキシ（1.78ｇ、10.5ミリモル）を滴加する。
反応混合物を室温まであたため、30分間かくはん
する。反応混合物を真空中で蒸発乾燥させて、残
留物を塩化メチレン250mlに溶解させる。塩化メ
チレン溶液を、等容量の水で層にして、PHを２に
調整した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発乾
燥させて、７−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−フエニルアセタミド）−４−メチル
セフ−３−エム−４−カルボン酸を得る。 製造例 37 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−３−メチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル 製造例１、12、15等の方法によつて、７−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸はエステル化されて、７−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルが生成
される。 製造例 38 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−３−メチル−
１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例16の方法によつて、７−Ｄ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
タミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルを酸化して、７−
Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−フエニルアセタミド）−３−メチル−１−ベー
タ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルとする。 製造例 39 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−
３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例３、６、９等の方法によつて、７−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ−
オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルを７−Ｄ−（２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−２−フエニルアセタミド）−
２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルに変える。 製造例 40 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−３−メチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 製造例４、18等の方法によつて、７−Ｄ−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸をエステル化して、７−Ｄ−（２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニル
アセタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルを得る。 製造例 41 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−３−メチル−
１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル 製造例16の方法によつて、７−Ｄ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニルアセ
タミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルを酸化して、７−Ｄ−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルにする。 製造例 42 ７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−
３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 製造例３、６、９等の方法によつて、７−Ｄ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フ
エニルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ−
オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルを、７−Ｄ−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−フエニルアセタミド）−２−ジ
アゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルに変え
る。 製造例 43 塩化２−フエニル−２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルアセチル ゴールドマン（Goldman）外の方法（米国特
許第3773757号）に従つて、フエニルマロン酸
（72ｇ、0.40モル）、塩化チオニル（52.4ｇ、0.44
モル）およびジメチルホルムアミド（0.070ml）
を、ジイソプロピルエーテル中で混合し、２時間
還流させる。その結果生ずるフエニルマロン酸−
半酸塩化物の溶液を冷却し、使用するまで不活性
雰囲気下で貯蔵する。ゴールドマン（Goldman）
外の方法に類似の方法に従つて、この半−酸塩化
物溶液にベンズヒドリルアルコール（73.6ｇ、
0.40モル）を加え、混合物を再び２時間還流させ
る。体積を半分に減少させて、次の段階に直接使
用される塩化２−フエニル−２−ベンズヒドリル
オキシカルボニルアセチルのジイソプロピルエー
テル溶液を供給する。 ベンジルアルコールまたは２−ナフチルメタノ
ールで置き換えて、同じ工程によつて、相当する
塩化２−フエニル−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアセチルおよび塩化２−（２−ナフチルメトキ
シカルボニル）−２−フエニルアセチルが製造さ
れる。 製造例 44 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸 ゴールドマン（Goldman）外の工程（同一文
献の同ページ）に類似した工程に従つて、水酸化
ナトリウム（4Nを約75ml）をゆつくり添加して
PHを7.5にすることによつて、７−アミノデスア
セトキシセフアロスポラン酸（７−アミノ−３−
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸；74.9
ｇ、0.35モル）を、よくかくはんした水（200ml）
に溶解させる。この溶液にアセチル200mlを加え
る。温度を10ないし15℃に保つて、強いかくはん
を続けながら30分以上かけて、上で製造した塩化
２−フエニル−２−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルアセチルのイソプロピルエーテル溶液を加え
る。4NのNaOH（約160ml）を添加することによ
つて、PHを6.5付近に保つ。真空での蒸発によつ
て有機溶媒を除去する。水性層を等容積の酢酸エ
チルで希釈し、PHを２に調整する。酢酸エチル層
を分離し、ブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて、７−
（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フ
エニルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸を得る。 製造例51の他の酸塩化物を、相当する７−（２
−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニルアセ
タミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸および３−メチル−７−〔２−（２−ナフチ
ルメトキシカルボニル）−２−フエニルアセタミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸に変えるた
めに、同じ方法が用いられる。 製造例 45 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル 製造例１、12、15等の方法によつて、７−（２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸をエステル化して、７−（２−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセ
タミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシを生成させる。 同じ方法で、製造例52の他の酸を、相当する７
−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルおよび３−
メチル−７−〔２−（２−ナフチルメトキシカルボ
ニル）−２−フエニルアセタミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルに変
えられる。 製造例 46 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−３−メチル−１−
ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチル 製造例16の方法によつて、７−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルを酸化して、７−（２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルとする。 同じ方法によつて、製造例53の他のエステルを
酸化して、相当する７−（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−フエニルアセタミド）−３−メチ
ル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルおよび３−メチ
ル−７−〔２−（２−ナフチルメトキシカルボニ
ル）−２−フエニルアセタミド〕−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルにする。 製造例 47 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−３−
メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例３、６、９等の方法によつて、７−（２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルを７−（２−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル−２−フエニルアセタミド）−２−ジア
ゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−
エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルに
変える。 同じ方法で、製造例46の他の１−ベータ−オキ
シドを、相当する７−（２−ベンジルオキシカル
ボニル−２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ
−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルおよ
び２−ジアゾ−３−メチル−７−〔２−（２−ナフ
チルメトキシカルボニル）−２−フエニルアセタ
ミド〕−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルに変える。 製造例 48 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 製造例４、18等の方法によつて、７−（２−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニルア
セタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸をエステル化して、７−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルを得る。 同じ方法で、製造例44の他の酸を、相当する７
−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−メチル−
７−〔２−（２−ナフチルメトキシカルボニル）−
２−フエニルアセタミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルに変える。 製造例29の方法によつて（ベンジルエステルが
必要な時は、２−ブロモメチルナフタレンを当量
の臭化ベンジルで置き換える）、製造例44の三つ
の酸は、相当する７−（２−ベンズヒドリルオキ
シカルボニル−２−フエニルアセタミド）−３−
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸、７−
（２−ベンジルオキシカルボニル−２−フエニル
アセタミド）−３−メチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸および３−メチル−７−〔２−（２−ナ
フチルメトキシカルボニル）−２−フエニルアセ
タミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸の、ベ
ンジルエステルおよび２−ナフチルメチルエステ
ルに変えられる。 製造例 49 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−３−メチル−１−
ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル 製造例16の方法によつて、７−（２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタミ
ド）−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルを酸化して、７−（２−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−２−フエニルアセタ
ミド）−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造
する。 同じ方法で、製造例48の他のエステルを、相当
する７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−２−フエニルアセタミド）−３−メチル−１−
ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸、７−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−
フエニルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸および
３−メチル−７−〔２−（２−ナフチルメトキシカ
ルボニル）−２−フエニルアセタミド〕−１−ベー
タ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸の、
ベンズヒドリル、ベンジルおよび２−ナフチルメ
チルエステルに変える。 製造例 50 ７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−３−
メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル 製造例３、６、９等の方法によつて、７−（２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−フエニ
ルアセタミド）−３−メチル−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルを、７−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−２−フエニルアセタミド）−２−ジアゾ−３
−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルに変える。 同じ工程によつて、製造例49の他のエステル
が、相当する７−（２−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル−２−フエニルアセタミド）−２−ジア
ゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−
エム−４−カルボン酸、７−（２−ベンジルオキ
シカルボニル−２−フエニルアセタミド）−２−
ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸および２−ジアゾ−３
−メチル−７−〔２−（２−ナフチルメトキシカル
ボニル）−２−フエニル〕−１−ベータ−オキソセ
フ−３−エム−４−カルボン酸のベンズヒドリ
ル、ベンジルおよび２−ナフチルメチルエステル
に変えられる。 製造例 51 ６，６−ジブロモペニシラン酸ピバロイルオキ
シメチル ジメチルホルムアミド200ml中の６，６−ジブ
ロモペニシラン酸〔クレイトン（Clayton）、J.
Chem.Soc.C、2123（1969）；10ｇ、30ミリモル〕
を、トリエチルアミン（4.17ml、30ミリモル）、
重炭酸カリウム（3.0ｇ、30ミリモル）およびピ
バル酸クロロメチル（4.3ml、30ミリモル）と反
応させた。室温で５時間かくはん後、tlc（18：１
アセトン：水）は多少の出発物質を示した。追加
部のピバル酸クロロメチル（4.3ml、30ミリモル）
および重炭酸カリウム（3.0ｇ、30ミリモル）を
加えて、室温でさらに16時間反応を進行させた。
反応混合物を真空で蒸発乾燥させ、残留物を、溶
離剤として30：１塩化メチレン：酢酸エチルを用
いるシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、tlc
およびir分析によつて検査した。その結果６，６
−ジブロモペニシラン酸ピバロイルオキシメチル
〔1.73ｇ；Rf0.77（18：１アセトン：水）；ir
（CH2Cl2）1790、1750cm-1〕が得られた。 製造例 52 ６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペニシラン酸ピバロイルオキ
シメチル 窒素雰囲気下、炎で乾燥させた50mlの三ツ首フ
ラスコ中で、６，６−ジブロモペニシラン酸ピバ
ロイルオキシメチル（1.0ｇ、2.33ミリモル）を、
乾燥した新しく蒸留したテトラヒドロフランに溶
解させ、−78℃に冷却した。塩化tert−ブチルマ
グネシウムのエーテル溶液（2.7Mを1.03ml、2.79
ミリモル）を、注射器で加え、反応混合物を−78
℃で１時間かくはんした。それから、アセトアル
デヒド（0.29ml、5.23ミリモル）を加え、反応を
−78℃でさらに１時間進行させた。反応混合物を
酢酸（0.22ml、3.9ミリモル）の添加によつて急
冷し、室温まで温ため、真空で蒸発乾燥させた。
残留物を等体積のクロロホルムと水の間に分配さ
せた。水性相を新しいクロロホルム２部で抽出し
た。クロロホルム相および洗浄剤を合わせて、水
で逆洗し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾燥させて、６−
アルフア−ブロモ−６−ベータ−（１−ヒドロキ
シエチル）ペニシラン酸ピバロイルオキシメチル
〔1.01ｇ；油状物；ir（CH2Cl2）1775、1750cm-1〕
を得た。 同じ方法で、アセトアルデヒドを等量のホルム
アルデヒド（テトラヒドロフラン溶液として）で
置き換えて、６，６−ジブロモペニシラン酸ピバ
ロイルオキシメチルを相当する６−アルフア−ブ
ロモ−６−ベータ−（ヒドロキシメチル）ペニシ
ラン酸ピバロイルオキシメチルに変える。アセト
アルデヒドをアセトンに代えると、６−アルフア
−ブロモ−６−ベータ−（２−ヒドロキシ−２−
プロピル）ペニシラン酸エステルが得られる。 製造例 53 ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）ペニ
シラン酸ピバロイルオキシメチル 水素化触媒（炭素上の10％パラジウム1.01ｇ）
を水10ml中にスラリー化させ、10分間（50psig、
室温）予め水素化した。テトラヒドロフラン10ml
中の６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−（１−
ヒドロキシエチル）ペニシラン酸ピバロイルオキ
シメチル（1.01ｇ）を加え、1.5時間水素化を続
行した。水性テトラヒドロフラン洗浄剤を用いる
ろ過によつて触媒を回収した。合わせたろ液と洗
浄剤からテトラヒドロフランを真空で蒸発させ
た。生成物を、水性残留物から、４部の酢酸エチ
ル中に抽出し、酢酸エチル抽出物を合わせて、ブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、蒸発させると、６−アルフア−（１
−ヒドロキシエチル）ペニシラン酸ピバロイルオ
キシメチル（249mg）得られた。触媒ケーキを、
約100mlのテトラヒドロフラン中で再び懸濁させ、
触媒をろ過によつて回収し、ろ液を真空中で蒸発
させて、所望生成物〔ir（CH2Cl2）1770、1760cm
-1；Rf0.48（４：１クロロホルム：酢酸エチル）〕
をさらに278mg得た。 同じ方法で、６−アルフア−ブロモ−６−ベー
タ−（ヒドロキシメチル）ペニシラン酸ピバロイ
ルオキシメチルは、６−アルフア−（ヒドロキシ
メチル）ペニシラン酸ピバロイルオキシメチルに
変えられ、そして６−アルフア−ブロモ−６−ベ
ータ−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）ペニシ
ラン酸ピバロイルオキシメチルは、６−アルフア
−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）ペニシラン
酸ピバロイルオキシメチルに変えられる。 製造例 54 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）ペニ
シラン酸ピバロイルオキシメチル ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）ペニ
シラン酸ピバロイルオキシメチル（468mg、1.49
ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン
（0.30ml）を、50mlの塩化メチレンに溶解させた。
この溶液を０℃に冷却し、４−ジメチルアミノピ
リジン（18.7mg）および無水酢酸（0.17ml）を加
えて、反応混合物を室温で30分間かくはんする
と、そのときtlcによる検査は、アセチル化が完
全であることを示した。反応混合物を水性緩衝剤
（PH7.0）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得
た。クロマトグラフイー（30：１クロロホルム：
酢酸エチル）によつて、精製された６−アルフア
−（１−アセトキシエチル）ペニシラン酸ピバロ
イルオキシメチル〔120mg；ir（CH2Cl2）1770、
1750cm-1；Rf0.35（30：１クロロホルム：酢酸エ
チル）；0.80（15：１塩化メチレン：酢酸エチル）〕
を得た。 同じ方法で、製造例53の他のヒドロキシエステ
ルをアセチル化すると、６−アルフア−（アセト
キシメチル）ペニシラン酸ピバロイルオキシメチ
ルおよび６−アルフア−（２−アセトキシ−２−
プロピル）ペニシラン酸ピバロイルオキシメチル
が形成される。 製造例 55 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−ベー
タ−オキソペニシラン酸ピバロイルオキシメチ
ル ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）ペニ
シラン酸ピバロイルオキシメチル（120mg、0.31
ミリモル）を10mlの塩化メチレンに溶解させて、
−78℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（85
％、62mg、0.31ミリモル）を３部に分けて１時間
以上かけて添加した。−78℃で2.5時間かくはんし
た後、tlc（15：１クロロホルム：酢酸エチル）に
よる検査は、酸化が完了していることを示した。
製造２に従つて単離（クロマトグラフイーは不
要）すると、６−アルフア−（１−アセトキシエ
チル）−１−ベータ−オキソペニシラン酸ピバロ
イルオキシメチル〔91mg；ir（CH2Cl2）1780、
1750cm-1；Rf0.22（15：１塩化メチレン：酢酸エ
チル）〕が得られた。 同じ方法で、製造例54の他のエステル生成物を
酸化して、６−アルフア−（アセトキシメチル）−
１−ベンタ−オキソペニシラン酸ピバロイルオキ
シメチルおよび６−アルフア−（２−アセトキシ
−２−プロピル）−１−ベータ−オキソペニシラ
ン酸ピバロイルオキシメチルとする。 製造例 56 ７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−３−
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル モリス（Morris）外の工程〔J.Am.Chem.
Soc.85、1896（1973）〕に類似した工程に従つて、
乾燥ジオキサン20mlに溶解させた６−アルフア−
（１−アセトキシエチル）−１−ベータ−オキソペ
ニシラン酸ピバロイルオキシメチル（90.5mg）
を、円筒濾紙中の4A分子篩および中性アルミナ
の50／50混合物とともに、窒素下でソツクスレツ
ト抽出器のフラスコに入れた。ピリジン（２滴）
と80％リン酸（１滴）を添加し、混合物を23時間
還流させた。反応混合物を真空で蒸発させて油状
物を得、このものを50／50の塩化メチレン／水に
溶解させた。PHは約2.5であつた。塩化メチレン
相を分離し、水で逆洗し、追加の水で希釈し、PH
を７−7.5に調整した。塩化メチレン相を再び分
離し、新しい水で洗浄した後ブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そし
て真空で蒸発させると、所望の生成物（61mg）が
得られた。分取薄層クロマトグラフイー（シリカ
ゲルの厚さ250ミクロン）を30：１塩化メチレ
ン：酢酸エチルで展開させ、主要帯をアセトンに
抽出し、蒸発乾燥させて、７−アルフア−（１−
アセトキシエチル）−３−メチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル〔15.6
mg、ir（CH2Cl2）1770、1745cm-1〕を得た。 同じ方法で、製造例55の他のペニシラン酸エス
テルを転位させると、相当する７−アルフア−
（アセトキシメチル）−３−メチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルおよび
７−アルフア−（２−アセトキシ−２−プロピル）
−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルが得られる。 製造例 57 ７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−３−
メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例55の方法によつて、７−（１−アセトキ
シメチル）−３−メチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチル（15.6mg、0.04
ミリモル）を酸化し、単離して、７−アルフア−
（１−アセトキシエチル）−３−メチル−１−ベー
タ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルおよび７−アルフア−（１−
アセトキシエチル）−３−メチル−１−アルフア
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルの混合物〔16mg、ir（CH2Cl2）
1780、1745cm-1〕を得た。これらの異性体は、実
施例54および56の方法を用いてクロマトグラフイ
ーによつて分離される。 同じ方法によつて、実施例56の他のセフ−３−
エム−４−カルボン酸エステルは酸化されて、相
当するアルフア−およびベータ−オキシド：７−
アルフア−（アセトキシメチル）−３−メチル−１
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルおよび７−アルフア−（２−ア
セトキシ−２−プロピル）−３−メチル−１−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルとなる。 製造例 58 ７−（１−アセトキシエチル）−２−ジアゾ−３
−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 方法Ａ 製造例57の７−アルフア−（１−アセトキシエ
チル）−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルおよび７−アルフア−（１−アセトキシエチル）
−３−メチル−１−アルフア−オキソセフ−３−
エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルの
混合物（16mg、0.039ミリモル）を塩化メチレン
２mlに溶解させ、−10℃に冷却した。ジイソプロ
ピルエチルアミン（13ミクロリツトル、0.078ミ
リモル）および続いてピクリルアジド（19.9mg、
0.078ミリモル）を添加した。温度を０℃−10℃
の間に保ちながら、反応混合物を５時間かくはん
すると、その時ir分析は多量のジアゾ形成を示し
た。約16時間冷蔵庫温度に保つた後、反応混合物
を蒸発乾燥させて、７−（１−アセトキシエチル）
−２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソ
セフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル〔ir（CH2Cl2）2080、1785、1750cm-1〕
および未反応の７−アルフア−（１−アセトキシ
エチル）−３−メチル−１−アルフア−オキソセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルの混合物を得た。これらの化合物は、実施
例54および56の方法を用いるクロマトグラフイー
によつて分離される。 方法Ｂ ７−アルフア−（１−アセトキシメチル）−３−
メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチル（相当する
アルフア−オキシドから分離した）を、すぐ上の
方法Ａによつて、しかも好適には上述した製造
３、６、９等におけるようにカリウムtert−ブト
キシドをも用いる方法によつて、２−ジアゾ誘導
体に変える。後者の方法は、７−アルフア−（１
−アセトキシメチル）−３−メチル−１−アルフ
ア−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルを７−（１−アセトキシメチ
ル）−２−ジアゾ−３−メチル−１−アルフア−
オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルに変えるためにも、製造24よりや
や激しい条件を用いて適用される。 この実施例の方法ＡおよびＢは、適宜、製造例
57の他の１−オキソセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸エステルを、相当する２−ジアゾ誘導体：７
−アルフア−（１−アセトキシメチル）−３−メチ
ル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチル、７−アルフア
−（１−アセトキシメチル）−３−メチル−１−ア
ルフア−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル、７−アルフア−（２−
アセトキシ−２−プロピル）−３−メチル−１−
ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルおよび７−アルフア−
（２−アセトキシ−２−プロピル）−３−メチル−
１−アルフア−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル、に変えるために
用いられる。 製造例 59 ６−アルフア−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕ペニシラン酸ピ
バロイルオキシメチル ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）ペニ
シラン酸ピバロイルオキシメチル（3.2ｇ）を塩
化メチレン100mlに溶解させ、０℃に冷却した。
ジイソプロピルアミン（2.19ml）、４−ジメチル
アミノピリジン（1.28ｇ）および2.5ｇの塩化ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル（塩化ｐ−ニ
トロカルボベンゾキシ、2.72ｇ）を加えた。反応
混合物を室温で16時間かくはんした。反応混合物
を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、蒸発させて粗生成物とした。粗生成
物を、溶離剤として15：１クロロホルム：酢酸エ
チルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフにか
けて、精製された６−アルフア−〔１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕ペ
ニシラン酸アセトキシオキシメチル〔５ｇ；
Rf0.75（４：１クロロホルム：酢酸エチル）；
Rf0.7（エーテル）；pnmr／CDCl3／デルタ1.0（ｓ、
9H）、1.5（ｄ、3H、Ｊ＝７）、4.2ppm（ｓ、1H）
を含む〕を得た。 同じ工程によつて、製造例53の他のアルコール
を、６−アルフア−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシメチル）ペニシラン酸ピバロイ
ルオキシメチルに変える。 塩化ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルを、
当量の塩化ベンジルオキシカルボニルに代えて、
６−アルフア−（１−ベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）ペニシラン酸ピバロイルオキシメ
チルを生成させる。 製造例 60 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ベータ−
オキソペニシラン酸ピバロイルオキシメチル 製造例２の工程によつて、６−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジル）エチル〕ペニシラン酸
ピバロイルオキシメチル（５ｇ）を、０℃で16時
間、塩化メチレン200ml中のｍ−クロロ過安息香
酸（2.2ｇ）と反応させた。クロマトグラフイー
の溶離剤は４：１クロロホルム：酢酸エチルであ
つた。６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ）エチル〕−１−ベータ
−オキソペニシラン酸ピバロイルオキシメチルの
収量は、2.55ｇ、Rf0.6（４：１クロロホルム：酢
酸エチル）であつた。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物は、６−
アルフア−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシメチル）−１−ベータ−オキソペニシラ
ン酸ピバロイルオキシメチルおよび６−アルフア
−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−ベータ−オキソペニシラン酸ピバロイルオ
キシメチル、に変えられる。 製造例 61 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチル ジオキサン400ml中の６−アルフア−〔１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−１−ベータ−オキソペニシラン酸ピバロイ
ルオキシメチル（2.5ｇ）、80％リン酸22滴および
ピリジン66滴を、製造例56に従つて反応させた。
溶離剤として30：１クロロホルム：酢酸エチルを
用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフイー
およびtlc検査によつて清浄な生成物380mgを得
た。少量の汚染物を含有する分画（558mg）を厚
層（thicklayer）プレート上のクロマトグラフに
かけ、さらに190mgの精製された生成物を得た。
７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）エチル〕−３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルの全収量は、570mg、pnmr／CDCl3／デルタ、
1.5（ｄ、3H、Ｊ＝７）、2.0（ｓ、3H）、4.8ppm
（ｄ、1H、Ｊ＝２）を含む、であつた。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物は、７−
アルフア−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシメチル）−３−メチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルおよび７
−アルフア−（１−ベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−３−メチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸ピバロイルオキシメチル、に変えられ
る。 製造例 62 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メチル−
１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−セフ−３−エム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル（570
mg）を75mlの塩化メチレンに溶解させた。蟻酸
（0.30ml）および30％過酸化水素（0.22ml）を加
えそして混合物を室温で２日間かくはんした。反
応混合物を水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。残留物
は、溶離剤として１：３クロロホルム：酢酸エチ
ルを用いてシリカゲル上のクロマトグラフにか
け、tlc検査を行なつた。７−アルフア−〔１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
の収量は224mg、Rfは0.1（４：１クロロホルム：
酢酸エチル）；ir（CH2Cl2）1775cm-1であつた。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物が、７−
アルフア−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシメチル）−３−メチル−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルおよび７−アルフア−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−３−メチル
−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルに変えられる。 製造例 63 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−
３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 製造例58の方法によつて、塩化メチレン15ml中
のジイソプロピルエチルアミン（28.8ミクロリツ
トル）の存在において、７−アルフア−〔１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
を、−10ないし０℃で16時間、ピクリルアジド
（77.1mg）と反応させた。次の２日にわたつて追
加の試薬（アジド、35mgおよびアミン10.8ミクロ
リツトル）を加えた。全反応時間２、３日後に、
同じ実施例に従つて生成物を単離し、粗生成物
を、溶離剤として10：１クロロホルム：酢酸エチ
ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフにかけ
て、精製された７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−２
−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ
−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル〔120mg；ir（CH2Cl2）2080cm-1〕を得た。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物が、７−
アルフア−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシメチル）−２−ジアゾ−３−メチル−１
−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルおよび７−アルフア−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシメチル）−
２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルに変えられる。 製造例 64 ６，６−ジブロモペニシラン酸ベンジル ジブロモペニシラン酸（50mg、0.30モル）を
150mlのジメチルホルムアミドに溶解させた。こ
の溶液を０−５℃に冷却し、トリエチルアミン
（21.3ml、0.30モル）および続いて臭化ベンジル
（18.2ml、0.30モル）を加え、反応混合物を室温
で16時間かくはんした。反応混合物を氷と水中に
入れて急冷し、４部の酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機層を、順次、0.1N塩酸、水およびブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発乾燥させた。エーテルから結晶させて、
６，６−ジブロモペニシラン酸ベンジル（61ｇ）
を得た。 製造例 65 ６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペニシラン酸ベンジル 製造例52の方法で、６，６−ジブロモペニシラ
ン酸ベンジル（30ｇ）を、６−アルフア−ブロモ
−６−ベータ−（１−ヒドロキシエチル）ペニシ
ラン酸ベンジル〔31.4ｇ；油状物；pnmr／
CDCl3／デルタ5.2（ｓ、2H）、4.5（ｓ、1H）を含
む〕に変えた。 同じ方法で、アセトアルデヒドを当量のプロピ
オンアルデヒドに代えて、６−アルフア−ブロモ
−６−ベータ−（１−ヒドロキシ−１−プロピル）
ペニシラン酸ベンジルが製造される。 製造例 66 ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）ペニ
シラン酸ベンジル 製造例53の方法によつて、150mlの２：１テト
ラヒドロフラン：水中、５％Pd／CaCO315.7ｇ
上で、６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−（１
−ヒドロキシエチル）ペニシラン酸ベンジル
（31.4ｇ）を水素化し、注意して、実質的に１モ
ル当量の水素が消費された時、区切り点で水素化
を停止させた。油状物として単離された粗生成物
（19.6ｇ）を、溶離剤として３：２クロロホル
ム：酢酸エチルを用いて400mgのシリカゲル上の
クロマトグラフにかけた。最初の溶出液500mlの
後、12ml毎の分画を集めた。分画41−70を合わせ
て蒸発させ、精製された６−アルフア−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペニシラン酸ベンジル〔7.72
ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ1.4（ｓ、3H）、1.6
（ｓ、3H）、4.5（ｓ、1H）、5.1（ｓ、1H）、5.8（ｓ
、
1H）、7.3ppm（ｓ、5H）〕を得た。 同じ方法で、先の製造例の他のブロモエステル
が、６−アルフア−（１−ヒドロキシ−１−プロ
ピル）ペニシラン酸ベンジルに変えられる。 製造例 67 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕ペニシラン酸ベ
ンジル ６−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）ペニ
シラン酸ベンジル（7.7ｇ、0.023モル）を、125
mlの塩化メチレンに溶解させ、溶液を０℃に冷却
した。ジイソプロピルエチルアミン（4.8ml、
0.028モル）、ジメチルアミノピリジン（2.8ｇ、
0.023モル）およびクロロ蟻酸ｐ−ニトロベンジ
ル（6.0ｇ、0.028モル）を順次加え、反応混合物
を室温で16時間かくはんした。反応混合物を、連
続して、1N塩酸100ml、水100ml、飽和重炭酸カ
リウム100ml、水100mlおよびブライン100mlで洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過
し、真空で蒸発させて、粗生成物を得た。15：１
クロロホルム：酢酸エチルを用いるシリカゲル上
のクロマトグラフイーによつて、精製された６−
アルフア−〔１−（ｐ−プロピルベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕ペニシラン酸ベンジル
〔11.1ｇ；油状物；pnmr／CDCl3／デルタ4.5（ｓ、
1H）、5.2ppm（ｓ、2H）を含む〕を得た。 同じ方法で、先の製造例の他のアルコールが、
６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）−１−プロピル〕ペニシラン
酸ベンジルに変えられる。 製造例 68 ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ベータ−
オキソペニシラン酸ベンジル 最初の反応温度−78℃、続いて０℃で16時間、
製造２の工程によつて、６−アルフア−〔１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕ペニシラン酸ベンジル（10.95ｇ、0.022モ
ル）を、塩化メチレン400ml中のｍ−クロロ過安
息香酸と反応させた。粗生成物の収量は11.6ｇで
あつた。溶離剤として10：１クロロホルム：酢酸
エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフイーに
よつて、精製された６−アルフア−〔１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−１−ベータ−オキソペニシラン酸ベンジル
〔4.1ｇ、ir（CH2Cl2）1770cm-1〕が得られた。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物が、６−
アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）−１−プロピル〕−１−ベータ−オ
キソペニシラン酸ベンジルに変えられる。 製造例 69 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル 製造例56の工程に従つて、６−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−１−ベータ−オキソペニシラン酸ベン
ジルを、７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル−３−メチル
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジルに変
え、30：１クロロホルム：酢酸エチルを溶離剤と
して用いるシリカゲルクロマトグラフイーによつ
て精製した。〔1.4ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ2.0
（ｓ、3H）および4.5ppm（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz）
を含む〕。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物は、７−
アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）−１−プロピル〕−３−メチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンジルに変えられ
る。 製造例 70 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メチル−
１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンジル ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンジル（1.40ｇ、
2.82ミリモル）を、塩化メチレン150mlに溶解さ
せた。蟻酸（0.42ml）と30％の過酸化水素（0.42
ml、3.1ミリモル）を加えて、反応混合物を２日
間かくはんした。反応混合物を水で抽出し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、蒸発さ
せると、アルフア−およびベータ−オキシドの混
合物が得られた。この混合物を、溶離剤として
１：３クロロホルム：酢酸エチルを用いるシリカ
ゲル上のクロマトグラフにかけた。極性の低いア
ルフア−オキシド〔Rf0.5（１：３クロロホルム：
酢酸エチル）〕が最初に溶出し、続いて極性の高
いベータ−オキシド（Rf0.3）が溶出した。両異
性体を含有する中間カツトの厚層（thicklayer）
クロマトグラフイーによつて、追加のベータ−オ
キシドが単離された。精製された７−アルフア−
〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−３−メチル−１−ベータ−オキセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ベンジルの全収量
は509mg〔ir（CH2Cl2）1780cm-1〕であつた。 同じ工程で、先の製造例の他の化合物が、７−
アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）−１−プロピル〕−３−メチル−１
−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンジルに変えられる。 製造例 71 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−
３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンジル 製造例14の工程によつて、７−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンジル（509mg）
を、７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−
３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム
−４−カルボン酸ベンジルに変え、溶離剤として
10：１クロロホルム：酢酸エチルを用いるシリカ
ゲル上のクロマトグラフイーによつて精製した。
収量：318mg；Rf0.4（10：１クロロホルム：酢酸
エチル）；ir（CH2Cl2）1780、2060cm-1。 同じ工程で、先の製造例の他の化合物が、７−
アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）−１−プロピル〕−２−ジアゾ−３
−メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボボ酸ベンジルに変えられる。 製造例 72 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）ペニ
シラン酸ベンジル 製造例54の工程によつて、反応時間７時間で６
−アルフア−（１−ヒドロキシエチル）ペニシラ
ン酸ベンジル（４ｇ）をアセチル化し、クロマト
グラフイーは行なわないで、６−アルフア−41−
アセトキシメチル）ペニシラン酸ベンジル〔3.72
ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ5.2（ｓ、2H）および
77.4ppm（ｓ、5H）を含む〕を得た。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物が、６−
アルフア−（１−アセトキシ−１−プロピル）ペ
ニシラン酸ベンジルに変えられる。 製造例 73 ６−アルフア−（１−アセトキシエチル）−１−
ベータ−オキソペニシラン酸ベンジル 製造例56と同じ工程によつて、６−アルフア−
（１−アセトキシエチル）ペニシラン酸ベンジル
（3.72ｇ）を酸化して、６−アルフア−（１−アセ
トキシエチル）−１−ベータ−オキソペニシラン
酸ベンジル〔3.7ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ
2.0ppm（ｓ、3H）を含む〕を得た。 同じ工程によつて、先の製造例の他の化合物
が、６−アルフア−（１−アセトキシ−１−プロ
ピル）−１−ベータ−オキソペニシラン酸ベンジ
ルに変えられる。 製造例 74 ７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−３−
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジ
ル 製造例56の工程によつて、６−アルフア−（１
−アセトキシエチル）−１−ベータ−オキソペニ
シラン酸ベンジル（3.7ｇ）を、ジオキサン500ml
中でピリジン（2.5ml）およびリン酸（42滴、
0.84ml）と反応させ、粗生成物を、溶離剤として
10：１クロロホルム：酢酸エチルを用いるシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフにかけて、精製さ
れた７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−３
−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジ
ル〔922mg；pnmr／CDCl3／デルタ1.4（ｓ、3H、
Ｊ＝６）、1.9（ｓ、3H）、4.5ppm（ｄ、1H、Ｊ＝
１）を含む〕を得た。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物が、７−
アルフア−（１−アセトキシ−１−プロピル）−３
−メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジ
ルに変えられる。 製造例 75 ７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−３−
メチル−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ベンジル 製造例55の工程によつて、７−アルフア−（１
−アセトキシエチル）−３−メチルセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンジル（922mg）を、塩化
メチレン中のｍ−クロロ過安息香酸を用いて、−
78℃で20時間酸化した。シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフイーによつて、７−アルフア−（１
−アセトキシエチル）−３−メチル−１−ベータ
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジ
ル〔331mg；pnmr／CDCl3／デルタは2.0（巾広、
ｓ、6H）、5.2ppm（ｓ、2H）を含む〕および、
別に、相当するアルフア−オキシド（265mg）を
得た。 同じ工程によつて、先の実施例の他の化合物
は、７−アルフア−（１−アセトキシ−１−プロ
ピル）−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸ベンジル、に変えられ
る。 製造例 76 ７−アルフア−（１−アセトキシエチル）−２−
ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンジル 製造例３の工程によつて、７−アルフア−（１
−アセトキシエチル）−３−メチル−１−ベータ
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジ
ル（331mg）を、７−アルフア−（１−アセトキシ
エチル）−２−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ
−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジ
ルに変え、溶離剤として１：１塩化メチレン：酢
酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフイー
によつて精製した。〔130mg；ir（CH2Cl2）2080cm
-1〕。 同じ方法で、先の製造例の他の化合物は、７−
アルフア−（１−アセトキシ−１−プロピル）−２
−ジアゾ−３−メチル−１−ベータ−オキソセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンジルに変えられ
る。 製造例 77 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ〕−３−メチレン−１−ベ
ータ−オキソセフアム−４−カルボン酸ベンジ
ル ６−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−１−ベータ−オ
キソペニシラン酸ベンジル（1.0ｇ）を、クロロ
ホルム200ml中のＮ−クロロこはく酸イミド（286
mg）と一緒にして、16時間還流させた。反応混合
物を０℃に冷却し、塩化第二スズ（SnCl4；0.24
ml）を加えた。８時間後、反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈して、沈でんした固体を溶解させ、順
次、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
中で蒸発させた。残留物を、溶離剤として３：１
クロロホルム：酢酸エチルを用いてシリカゲル上
のクロマトグラフにかけ、tlc検査を行なつた。
清浄な生成物の分画を合わせ、蒸発させて、精製
された７−アルフア−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ）−３−メチレン−１−
ベータ−オキソセフアム−４−カルボン酸ベンジ
ル〔0.51ｇ；pnmr／CDCl3／デルタは1.5〔ｄ、
3H、Ｊ＝６）、4.7（巾広、ｓ、1H）、5.3（ｓ、
1H）、5.7ppm（ｓ、1H）を含む〕を得た。 製造例 78 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキ
シ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−
カルボン酸ベンジル ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メチレン−
１−ベータ−オキソセフアム−４−カルボン酸ベ
ンジル（491mg）を塩化メチレン50mlに溶解させ、
この溶液を−78℃に冷却した。青い色が残存する
まで、オゾンをこの溶液中に数分間泡立たせた。
混合物を10分間窒素を清浄化し、その後、硫化ジ
メチル（0.2ml）を加えた。この混合物を０℃以
上にあたためて、水で洗浄した。水の相を塩化メ
チレンで逆洗し、２つの有機層を合わせて、ブラ
インで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、蒸発させて、７−アルフア−〔１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−３−ヒドロキシ−１−ベータ−オキソ
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジルを得
た。 製造例 79 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メトキシ
−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンジル ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキシ
−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンジル（300mg）を塩化メチレン25mlに
溶解させ、０℃に冷却した。エーテル（30ml）中
のジアゾメタン（５当量）を滴加し、そして混合
物を０℃で１時間保持した。過剰のジアゾメタン
を分解するに十分な酢酸を添加し、混合物を水で
洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。残留
物を、溶離剤として10：１クロロホルム：酢酸エ
チルを用い、tlc検査を用いるシリカゲル上のク
ロマトグラフにかけて、精製された７−アルフア
−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕−３−メトキシ−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル
〔133mg；Rf0.2（４：１クロロホルム：酢酸エチ
ル）；pnmr／CDCl3／デルタは1.4（ｄ、3H、Ｊ＝
６）、3.4（ｓ、3H）、4.4ppm（ｄ、1H、Ｊ＝２）
を含む〕を得た。 製造例 80 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メトキシ
−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンジル 製造例17の工程によつて、７−アルフア−〔１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−３−メトキシ−１−ベータ−オキソセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル（134mg、
0.24ミリモル）を、７−アルフア−〔１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−２−ジアゾ−３−メトキシ−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジルに変
え、溶離剤として30：１クロロホルム：酢酸エチ
ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーに
よつて精製した。清浄な生成物分画を合わせて、
真空で蒸発させ、精製された生成物〔Rf0.5（酢酸
エチル）、ir（CH2Cl2）1800、2090cm-1〕28mgを得
た。より極性の高い不純物（19mg）で汚染された
分画のクロマトグラフイーをくり返して、精製さ
れた生成物をさらに３mg得た。 製造例 81 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−メシルオ
キシ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４
−カルボン酸ベンジル ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキシ
−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンジル（439mg）を60mlの塩化メチレン
に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。ジイソ
プロピルエチルアミン（0.25ml）および塩化メシ
ル（0.15ml）を加えて、反応混合物を０℃で８時
間かくはんし、その後飽和重炭酸ナトリウムで洗
浄し、ブラインで洗浄し、そして蒸発乾燥させた
（0.56ｇ）。粗製物を、溶離剤として10：１クロロ
ホルム：酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフにかけて精製された７−アルフア−
〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−３−メシルオキシ−１−ベータ−
オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル
〔0.27ｇ；Rf0.42（１：１クロロホルム：酢酸エチ
ル）；pnmr／CDCl3／デルタは3.1ppm（ｓ、3H）
を含む〕を得た。 製造例 82 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−
３−メシルオキシ−１−ベータ−オキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸ベンジル 製造例80の方法によつて、７−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−３−メシルオキシ−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジルは、
７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−３−
メシルオキシ−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンジルに変えられる。 製造例 83 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−〔２−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−エ
チルチオ〕−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンジル ２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）エチルメルカプタン（23.1mg、0.05ミリモ
ル）および塩化トリエチルベンジルアンモニウム
（11mg、0.04モル）を、0.1N水酸化ナトリウム
（0.5ml）、水（２ml）および塩化メチレン（2.5
ml）の混合物と一緒にした。７−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−３−メシルオキシ−１−ベータ−オキ
ソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル（25
mg、0.04ミリモル）を加え、室温で16時間かくは
んして反応させた。各層を分離し、水性層を新し
い塩化メチレンで洗浄した。有機層を合わせて、
水で逆洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
ろ過し、蒸発させて、生成物（41mg）を得た。シ
リカゲル上のクロマトグラフイー（溶離剤、10：
１クロロホルム：酢酸エチル）によつて、精製さ
れた７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−３−〔２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ルチオ〕−１−オキソセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンジル〔16mg；pnmr／CDCl3／デルタ
は2.9ppm（ｍ、2H）を含む〕を得た。 同じ方法で、２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）エチルメルカプタンを、適当
なアルコール／メルカプタンに代えると、次の化
合物が製造される： ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−エトキシ−
１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ベンジル； ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−イソプロポ
キシ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−
カルボン酸ベンジル； ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−（２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノエトキシ）−１−ベー
タ−オキソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベン
ジル； ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−プロピルチ
オ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンジル；および ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−（２−アセタ
ミドエチルチオ）−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンジル。 製造例 84 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−エチルチ
オ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−４−
カルボン酸ベンジル 製造例81のメシルオキシオキシド（25mg）を、
０℃で、塩化メチレン３ml、0.1N水酸化ナトリ
ウム１mlおよび水2.5mlの二相混合物中の、エチ
ルメルカプタン5.5ミクロリツトルのかくはんし
た混合物に加え、室温で８時間かくはんした。さ
らに5.5ミクロリツトルのエチルメルカプタンを
加えて、混合物を−78℃で16時間貯蔵した。それ
からそこに5.5ミクロリツトルのエチルメルカプ
タン、0.5mlの水酸化ナトリウムおよび触媒とし
て11mgの塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを
加えた。室温で１時間以内に反応は完了した。各
層を分離して、水性層を３部の塩化メチレンで洗
浄した。塩化メチレン層に合わせて、水、続いて
ブラインで逆洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、ろ過し、蒸発乾燥させた。残留物を、溶離
剤としての10：１クロロホルム：酢酸エチルおよ
びtlc検査を用いて、シリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけた。表題生成物の収量は10.6mg、
Rf0.5（酢酸エチル）であつた。 製造例 85 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−〔２−（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ〕−
２−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンジル 製造例80の方法によつて、７−アルフア−〔１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕−３−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）エトキシ〕−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル
は、７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシ）エチル〕−３−〔２−（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ〕−２
−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム−
４−カルボン酸ベンジルに変えられる。 同じ方法で、製造例83の他のオキシ化合物は： ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−３
−エトキシ−１−ベータ−オキソセフ−３−エム
−４−カルボン酸ベンジル；および ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−３
−イソプロポキシ−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンジル、 に変えられる。 製造例 86 ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−エチルチ
オ−２−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフ−３
−エム−４−カルボン酸ベンジル 製造例84の表題エチルチオ化合物（37.5mg）
を、水10mlおよび塩化メチレン10ml中でかくはん
し、５℃に冷却した。マクロサイクリツクエーテ
ル18クラウン６（17.2mg）、塩化ベンジルトリエチ
ルアンモニウム（15.2mg）、水酸化カリウム（3.7
mg）およびピクリルアジド（33.7mg）を加えた。
反応混合物を５℃で８時間かくはんした。塩化メ
チレン層を氷水で洗浄し、続いて冷ブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過
し、蒸発乾燥させた。残留物を、溶離剤として
４：１クロロホルム：酢酸エチルを用いるシリカ
ゲル上のクロマトグラフにかけた。irによつて強
いジアゾ帯（2080cm-1）を示す表題生成物の収量
は10mgであつた。 同じ方法によつて、製造例83の種々のチオ化合
物が： ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−〔２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル
チオ〕−２−ジアゾ−１−ベータ−オキソセフ−
３−エム−４−カルボン酸ベンジル； ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−２−ジアゾ−３
−プロピルチオ−１−ベータ−オキソセフ−３−
エム−４−カルボン酸ベンジル；および ７−アルフア−〔１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−３−（２−アセタ
ミドエチルチオ）−２−ジアゾ−１−ベータ−オ
キソセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンジル； に変えられる。 製造例 87 エチルホルムアミデート塩酸塩 ホルムアミド（4.5ｇ、4.0ml、0.10モル）およ
びエタノール（4.6ｇ、5.8ml、0.10モル）の混合
物を、10℃で、エーテル70ml中の塩化ベンゾイル
（14.1ｇ、11.7ml、0.10モル）の溶液に滴加した。
かくはんすると、反応混合物はスラリーになつ
た。30分かくはんした後、生成物を、ろ過によつ
て回収し、P2O5上で乾燥させた。白色固体とし
て得られるエチルホルムアミデート塩酸塩の収量
は2.46ｇであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 K0720 または K0721 ［式中、R1は水素、２−フエノキシアセタアミ
ド基、２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−カルボキサミド）−２−フエニルア
セタミド基、２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−フエニルアセタミド基、５−メチル−３
−フエニルイソキサゾール−４−カルボキサミド
基、または【式】（ここでR5は水素、ア セチル）であり、R2は水素またはメトキシ基で
あるが、但し、R2がメトキシ基であるときR1は
２−フエノキシアセタミド基である； ＡおよびＢは、一緒になるときは酸素であり、
別々についているときはＡは水素、Ｂはヒドロキ
シまたはアセトキシ基であり； R3は水素またはエステル残基であり；そして R4は、メチル基またはアセトキシメチル基で
あるが、但し、R4がメチル基以外のものである
ときこの化合物は式（）の化合物である］ の化合物、この化合物がカルボン酸官能基を有す
るとき薬学的に許容し得る陽イオン塩。 ２ R3がベンジル、ベンズヒドリルまたは２−
ナフチルメチル基である、特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 ３ R3が２，２，２−トリクロルエチル基であ
る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ R3がピバロイルオキシメチル、１，３−ジ
ヒドロ−３−オキソベンゾ［Ｃ］フラン−１−イ
ルまたは１−エトキシカルボニルオキシエチル基
である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ 反応不活性溶媒中、温度範囲−100℃ないし
35℃で、 式【式】の化合物に光照射して なる 式【式】の化合物を製造す る方法。 ［式中、R7は水素、２−フエノキシアセタミド
基、２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−カルボキサミド）−２−フエニルアセ
タミド基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２−フエニルアセタミド基、５−メチル−３−
フエニルイソキサゾール−４−カルボキサミド
基；または【式】（ここでR5は水素、ア セチル）であり、R2は水素またはメトキシ基で
あるが、但しR2がメトキシ基であるときR7は２
−フエノキシアセタミド基である； R8はエステル残基であり；そして R9はメチル基またはアセトキシメチル基であ
る。］ ６ R8がベンジル、ベンズヒドリルまたは２−
ナフチルメチル基である、特許請求の範囲第５項
に記載の方法。 ７ R8がピバロイルオキシメチル、アセトキシ
メチル、１，３−ジヒドロ−３−オキソベンゾ
［Ｃ］フラン−１−イルまたは１−エトキシカル
ボニルオキシエチル基である、特許請求の範囲第
５項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14960480A | 1980-05-14 | 1980-05-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS579783A JPS579783A (en) | 1982-01-19 |
| JPH0260679B2 true JPH0260679B2 (ja) | 1990-12-17 |
Family
ID=22531047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7211181A Granted JPS579783A (en) | 1980-05-14 | 1981-05-13 | Carbapenem and carbapen-2-em and manufacture |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS579783A (ja) |
| IN (1) | IN155384B (ja) |
| ZA (1) | ZA813168B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT73791B (en) * | 1980-10-17 | 1983-10-14 | Merck & Co Inc | Process for preparing 2-carbamimidoyl-6-substituted-1- -carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| JPS57175192A (en) * | 1981-04-22 | 1982-10-28 | Sankyo Co Ltd | 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivative |
| JPS63290879A (ja) * | 1988-04-05 | 1988-11-28 | Sankyo Co Ltd | ２−メチルカルバペネム誘導体 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53116396A (en) * | 1977-03-05 | 1978-10-11 | Beecham Group Ltd | New antibiotics salts thereof process for preparing same and medical composition containing same |
| JPS53119886A (en) * | 1977-03-19 | 1978-10-19 | Beecham Group Ltd | Betaalactum system antibiotics |
-
1981
- 1981-03-09 IN IN130/DEL/81A patent/IN155384B/en unknown
- 1981-05-13 JP JP7211181A patent/JPS579783A/ja active Granted
- 1981-05-13 ZA ZA00813168A patent/ZA813168B/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53116396A (en) * | 1977-03-05 | 1978-10-11 | Beecham Group Ltd | New antibiotics salts thereof process for preparing same and medical composition containing same |
| JPS53119886A (en) * | 1977-03-19 | 1978-10-19 | Beecham Group Ltd | Betaalactum system antibiotics |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IN155384B (ja) | 1985-01-19 |
| JPS579783A (en) | 1982-01-19 |
| ZA813168B (en) | 1982-06-30 |
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