JPH10505363A - ７，７−ジ置換セフェム−４−ケトン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物ならびに該化合物の医薬的もしくは獣医薬的に許容される塩（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は水素、ハロゲンもしくは有機基であり；ＱおよびＷは適切な置換基であり；Ｘは酸素、硫黄もしくはＮＲであって、Ｒは水素もしくは有機基である）を提供する。これらの製造方法についても記載されている。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物ならびに該化合物の医薬的および獣医薬的に許容される塩は、エラスターゼ阻害薬である。

Description

【発明の詳細な説明】 ７，７−ジ置換セフェム−４−ケトン類 本発明は、新規な７，７−ジ置換セフェム−４−ケトン類、その製造方法なら びにそれを含む医薬および獣医薬組成物に関する。本発明による化合物は、プロ テアーゼ阻害薬、特にはヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害薬として有用で あり、蛋白分解酵素放出の抑制異常が関与する疾患、特には肺気腫、転移、嚢胞 性線維症、成人呼吸困難症候群、慢性関節リウマチ、骨関節炎、歯囲疾患、敗血 性および外傷性ショック、感染性関節炎、リウマチ熱、脊椎炎、痛風、狼瘡およ び乾癬の予防、管理および治療に有用である。 本発明は、下記式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または該化合物の医薬的 に許容される塩を提供する。 式中、Ａは置換されていても良い有機基であり、直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ_{1 2} アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール、 Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₇〜Ｃ₂₂アルカアリー ル、Ｃ₇〜Ｃ₂₂アラルキル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルケニルアリール、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アラルケ ニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルキニルアリール、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アラルキニル、（シクロアルキ ル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、ヘテロサイクリル、（ヘテロサ イクリル）アルキル、（ヘテロサイクリル）アルケニルから選択され； ＱおよびＷはそれぞれ独立に、 （１）塩素、フッ素、臭素またはヨウ素 （２）上記で定義されたＡ （３）ヒドロキシもしくはエーテルＯＡ（Ａは上記で定義した通りである） （４）チオエーテル、スルホキシドまたはスルホン−Ｓ（Ｏ）_mＡ（ｍはゼロ 、１または２であり、Ａは上記で定義した通りである） （５）セレノエーテル、セレノキシドまたはセレノン−Ｓｅ（Ｏ）_mＡ（ｍは ゼロ、１または２であり、Ａは上記で定義した通りである） （６）アシル−Ｃ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義した通りである） （７）ホルミルオキシ−ＯＣ（Ｏ）Ｈまたはアシルオキシ−ＯＣ（Ｏ）Ａ（Ａ は上記て定義した通りである） （８）スルホニルオキシ−ＯＳ（Ｏ）₂Ａ（Ａは上記で定義した通りである） （９）ホルムアミド−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈまたはアシルアミノ基−ＮＨＣ（Ｏ）Ａ （Ａは上記で定義した通りである）またはアシルアミノ−ＮＨ−Ｚ（Ｚは、Ａｌ ａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅから選択されるＤもしくはＬα− アミ ノ酸からなり、遊離または−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは−Ｃ（Ｏ））Ａ（Ａは上記で定 義した通りである）の基によってアシル化された末端アミノ基を有するモノ、ジ もしくはトリペプチドである） （１０）アジド、ニトロもしくはシアノ を表すか、 あるいはＱとＷが一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）または式＝ＣＨＡ、＝ＣＨ Ｃ（Ｏ）Ａ、＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＡもしくは＝ＣＨＳ（Ｏ）₂Ａ（Ａは上記で定義 した通りである）の基を形成しているか、 あるいはＱとＷが、それらが結合している炭素原子と一緒になり、オキシラン もしくはシクロプロピル基を形成し、ただし式（Ｉａ）の化合物において、Ｑお よびＷの両方が塩素およびフッ素原子を表すことはなく、適宜にＱおよびＷが置 換されていても良く、 Ｒ¹は水素または置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル もしくはＣ₂〜Ｃ₁₂アルケニル基もしくはＣ₇〜Ｃ₁₄アラルキル基もしくは（ヘテ ロサイクリル）アルキル基であり； Ｒ²は （１）水素 （２）上記で定義のＡ （３）ハロゲン （４）スルフェニル、スルフィニルもしくはスルホニル基−Ｓ（Ｏ）_mＡ（Ａ およびｍは上記で定義の通りである） （５）アシルオキシ基−ＯＣ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義の通りである） を表すか、 あるいはＲ¹とＲ²が一緒になってメチレン基または式＝ＣＨＡ、＝ＣＨＣ（Ｏ ）Ａもしくは＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＡ（Ａは上記で定義の通りである）を形成してい るか、 あるいはＲ¹とＲ²が、それらが結合している炭素原子と一緒になり、炭素環基 もしくは複素環基を形成し、適宜にＲ¹および／またはＲ²が置換されていてもよ く、 Ｒ³は （１）上記で定義のＡ （２）塩素もしくはフッ素もしくは水素 （３）スルフェニル、スルフィニルもしくはスルホニル基− Ｓ（Ｏ）_mＡ（Ａおよびｍは上記で定義の通りである） （４）ヒドロキシもしくはオキシ基−Ｏ−Ａ（Ａは上記で定義の通りである） （５）ホルミル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、カルボキシ−ＣＯ₂Ｈもしくはアシル基−Ｃ（ Ｏ）ＡもしくはＣ（Ｏ）ＯＡ（Ａは上記で定義の通りである） （６）オキシメチル基−ＣＨ₂−ＯＡ（Ａは上記で定義の通りである） （７）式−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_mＡ（ｍおよびＡは上記で定義の通りである）のチオ メチル基もしくはその誘導体 （８）ホルミルオキシメチル−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｈもしくはアシルオキシメチ ル基ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ａもしくは−ＣＨ₂Ｏ−Ｚ（ＡおよびＺは上記で定義の通り である） （９）アシルチオメチル基−ＣＨ₂ＳＣ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義の通りであ る） （１０）アミノメチル基−ＣＨ₂−Ｎ（Ａ）Ａ’（Ａが上記で定義の通りであ ってＡ’はＡと同一か異なっていて、Ａについて上記で定義した通りであるか、 あるいはＡとＡ’がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を表す ） （１１）アンモニオメチル−ＣＨ₂Ｎ⁺（Ａ）（Ａ’）Ａ”（ＡおよびＡ’が上 記で定義した通りであってＡ”はこれらと同一もしくは異なっていて、Ａについ て定義の通りであるか；あるいはＡがアルキルでありＡ’およびＡ”がそれらが 結合している窒素原子と一緒になって複素環を表すか；あるいはＡおよびＡ’お よびＡ”がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を表す） （１２）ホルムアミドメチル−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｈもしくはアシルアミノメ チル基−ＣＨ₂ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは−ＣＨ₂ＮＨ−Ｚ（ＡおよびＺは上記で 定義の通りである）を表し、 適宜にＲ³が置換されていても良く； ＸはＯ、ＮＲもしくはＳを表し、その場合Ｒは水素または直鎖もしくは分岐の Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリールもしくはＣ₇ 〜Ｃ₂₂アラルキル基；あるいはそれらの異性体であり、該異性体は立体異性体、 ジアステレオマー異性体、エピマー、幾何異性体もしくは互変異性体またはそれ ら異性体のいずれかの混合物である。 Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル基は直鎖もしくは分岐アルキル基であり、 メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどがある。 Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル基は直鎖もしくは分岐アルケニル基であり、ビニル、ア リル、クロチル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、 ブテニル、ペンテニルなどがある。 Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル基は直鎖もしくは分岐アルキニル基であり、エチニル、 プロパルギル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどがある。 Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール基は炭素数６〜１４の単環式、二環式もしくは三環式芳香 族炭化水素基であり、フェニル、ナフチル、フェナントリルもしくはアントリル などがある。 Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基は炭素数３〜６の飽和炭素環基であり、シクロプロ ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。 Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル基は不飽和炭素環基であり、シクロペンテニル、シ クロヘキセニルなどがある。 Ｃ₇〜Ｃ₂₂アラルキル基は、炭素数６個の１個、２個もしく は３個の単環式芳香族炭化水素基または炭素数１０個の二環式芳香族炭化水素基 に炭素数１〜４のアルキル基が結合したものである。アラルキル基の例としては 、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ベンズヒドリルまたはトリチル などがある。 Ｃ₈〜Ｃ₁₄アラルケニル基は、炭素数６〜１０の単環式もしくは二環式芳香族 炭化水素基に炭素数２〜４のアルケニル基が結合したものである。アラルケニル 基の例としては、スチリル、２−フェニル−１−プロペニル、３−フェニル−２ −ブテニル、２−ナフチルエテニルなどがある。 Ｃ₈〜Ｃ₁₄アラルキニル基は、炭素数６〜１０の単環式もしくは二環式芳香族 炭化水素基に炭素数２〜４のアルキニル基が結合したものである。アラルキニル 基の例としては、２−フェニルエチニル、２−ナフチルエチニルなどがある。 （シクロアルキル）アルキル基は、シクロアルキル基に炭素数１〜４のアルキ ル基が結合したものである。 （シクロアルキル）アルケニル基は、上記で定義のＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基 に炭素数２〜４のアルケニル基が結合したものである。 複素環基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含む ３〜６員の飽和もしくは不飽和複素環であり、第２の５員もしくは６員の飽和も しくは不飽和複素環基またはシクロアルキル基またはアリール基に融合していて も良い。複素環基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリア ゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ アゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、アジリジニル、オキシラニル、 アゼチジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラニル、ピリダジニ ル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラ ニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、インドリジニル、イソインド リル、シノリニル、インダゾリル、プリニルなどがある。 （ヘテロサイクリル）アルキル基は、複素環基に炭素数１〜４のアルキル基が 結合したものである。 （ヘテロサイクリル）アルケニル基は、複素環基に炭素数１〜４のアルケニル 基が結合したものである。 ハロゲン（もしくはハロ）という用語は、好ましくはフッ素、塩素、臭素もし くはヨウ素を含むものである。 上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、（シクロアルキル） アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、ヘテロサイクリル、（ヘテロサイク リル）アルキル、（ヘテロサイクリル）アルケニル、オキシランおよびシクロプ ロピル基は、未置換であるかあるいは −ハロ（すなわち、フッ素、臭素、塩素もしくはヨウ素） −ヒドロキシ −ニトロ −アジド −メルカプト（−ＳＨ） −アミノ（すなわち、−ＮＨ₂もしくは−ＮＨＲ’もしくは−ＮＲ’Ｒ”）（ Ｒ’およびＲ”は同一であるか異なっており、Ｃ₁〜Ｃ₁₂直鎖もしくは分岐アル キル基またはフェニルもしくはベンジルである） −ホルミル（すなわち、−ＣＨＯ） −シアノ −カルボキシ（アルキル）（すなわち、（ＣＨ₂）_tＣＯＯＨもしくは（ＣＨ₂ ）_tＣＯＯＲ’）（Ｒ’は上記で定義の通 りであり、ｔは０、１、２もしくは３である） −スルホ（すなわち、−ＳＯ₃Ｈ） −アシル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’）（Ｒ’は上記で定義のものである）も しくはトリフルオロアセチル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃） −カルバモイル（すなわち、−ＣＯＮＨ₂）；Ｎ−メチルカルバモイル（すな わち、−ＣＯＮＨＣＨ₃）もしくはＮ−カルボキシメチルカルバモイル（すなわ ち、−ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨ） −カルバモイルオキシ（すなわち、−ＯＣＯＮＨ₂） −アシルオキシ（すなわち、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’）（Ｒ’は上記で定義した通り である）もしくはホルミルオキシ（すなわち、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ） −アルコキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル（すなわち、−Ｃ （Ｏ）ＯＲ’）（Ｒ’は上記で定義した通りである） −アルコキシカルボニルオキシもしくはベンジルオキシカルボニルオキシ（す なわち、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’）（Ｒ’は上記で定義した通りである） −アルコキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ（すなわち、−ＯＲ’）（ Ｒ’は上記で定義した通りである） −アルキルチオ、フェニルチオもしくはベンジルチオ（すなわち、−ＳＲ’） （Ｒ’は上記で定義した通りである） −アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニルもしくはベンジルスルフィニ ル（すなわち、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’）（Ｒ’は上記で定義した通りである） −アルキルスルホニル、フェニルスルホニルもしくはベンジルスルホニル（す なわち、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’）（Ｒ’は上記で定義した通りである） −アシルアミノ（すなわち、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′′′もしくは−ＮＨＣ（Ｏ） ＯＲ′′′）（Ｒ′′′はＣ₁〜Ｃ₁₂直鎖もしくは分岐アルキル、フェニル、ベ ンジル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨである） −スルホンアミド（すなわち、−ＮＨＳＯ₂Ｒ’）（Ｒ’は上記で定義した通 りである） −グアニジノ（すなわち、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂） −Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルもしくはアルキニル −Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル −フェニル −クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、 アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、アジドメチル、シアノメチル、 カルボキシメチル、スルホメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルオキシメ チル、ヒドロキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルメチル、グアニジノメ チル から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。 カルボキシ、アミノ、ヒドロキシおよびメルカプト基は保護されていても良い 。 カルボキシル保護基には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルも しくはｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル もしくは２，２，２−トリフルオロエチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ア セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−ア セトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ アルキル基；１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボ ニルオキシ）エチル、 １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルなどの低級アルコキシカルボニ ルオキシアルキル基；２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３−メト キシカルボニル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル 、シンナミルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３， ４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒ ドリル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアラルキル基；（５−メチ ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルなどの（５−置換２ −オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；トリメチルシリル、ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェ ニルシリルなどのシリル基；またはインダニル基；フタリジル基；ピラニル基； メトキシメチルもしくはメチルチオメチル基；２−メトキシエトキシメチル基が あり得る。特に好ましいものとしては、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジ ル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル シリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基もしくはプロペニル基である。 存在し得るアミノ、ヒドロキシもしくはメルカプト保護基に は、この種の官能基について、ペニシリン類およびセファロスポリン類の化学で 通常使用されるものがあり得る。それには例えば、置換されていても良い、特に はハロ置換された、例えばアセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、 トリフルオロアセチル、ベンゾイルもしくはｐ−ブロモフェナシルなどのアシル 基；トリフェニルメチルなどのトリアリールメチル基；特にはトリメチルシリル 、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルな どのシリル基；あるいはさらに、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジ ルおよびピラニルなどの基等があり得る。水酸基についての好ましい保護基は、 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；ジメチル−ｔ ｅｒｔ−ブチルシリル；ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル；トリメチルシリ ル；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；ベンジル；ジメトキシベンジ ル；ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル；ｐ−ブロモフェナシル；トリフェ ニルメチル、ピラニル、メトキシメチル、ベンズヒドリル、２−メトキシエトキ シメチル、ホルミル、アセチル、トリクロロアセチルである。 本発明は、塩形成基を有する式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の塩、特に はカルボキシル基、塩基性基（例：アミノ基もしくはグアニジノ基）または第４ 級アンモニウム基を有する化合物の塩を提供する。それらの塩は特に、生理的に 耐容される塩であり、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩（例：ナト リウム、カリウム、リチウム、カルシウムおよびマグネシウム塩）、アンモニウ ム塩および適切な有機アミンもしくはアミノ酸との塩（例：アルギニン塩、プロ カイン塩）、ならびに塩酸、硫酸、カルボン酸および有機スルホン酸（例：酢酸 、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸）などの好適な有機もしくは無機 酸と形成される付加塩などがある。カルボキシレートおよびアンモニウム基を有 する式（Ｉ）の化合物の中には、双性イオンとして存在できるものもある。その ような塩も本発明に含まれる。 本発明は、全ての可能な立体異性体と、そのラセミ体または光学活性混合物を 包含するものである。 さらに、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の生理的に加水分解可能なエス テル、水和物および溶媒和物も、本発明の範囲に含まれる。 化合物（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の生理的に加水分解可能なエステルには例え ば、メトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルオキシ−１−エチル、 インダニル、フタリジル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシル オキシメチル、フェニルグリシルオキシメチルもしくは５−メチル−２−オキソ −１，３−ジオキソラン−４−イルエステル類ならびにペニシリンおよびセファ ロスポリン系抗生物質の技術分野で広く使用されている他の生理的に加水分解可 能なエステルなどが含まれ、より好ましくはメトキシカルボニルオキシメチル、 １−メトキシカルボニルオキシ−１−エチル、メトキシメチルもしくはピバロイ ルオキシメチルであり、最も好ましくはメトキシカルボニルオキシメチルもしく はメトキシメチルである。 式（Ｉ）のセファロスポリン化合物の代表的な溶媒和物には、水混和性溶媒（ 例：メタノール、エタノール、アセトンもしくはアセトニトリル、より好ましく はエタノール）との溶媒和物などがあり得る。 式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物において特に好ましいのは、 Ａが直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂ア ルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキル、 Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリール、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで あり、１個以上のハロ、スルホ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルオキ シ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモイ ル、スルファモイル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキ サミド、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロアルキルカルボキサミド、ニトロ、シアノ、ジアゾ、ヒド ロキシ、ベンズヒドリルオキシ、アミノ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニル、Ｃ₆〜 Ｃ₁₀アリールオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールオ キシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル スルホニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボキ シ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルアルカノイルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールカルボキシ、 Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルカルボキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールカルボニルオキシ、 Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロカルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキルカルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイルアミドによって置換されていても良 く、 ＱおよびＷがそれぞれ独立に、 （１’）塩素、フッ素もしくは臭素 （２’）直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₅アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₅アルケニル （３’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルケニルオキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀ア リールオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ （４’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルチオ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリー ルチオ、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ （５’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルフィニル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルスルフィニル、 Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールスルフィニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルスルフィニル、ヘテロサ イクリルスルフィニル （６’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルスルホニル、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールスルホニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルスルホニル、ヘテロサイクリ ルスルホニル （７’）フェニルセレニル、フェニルセレニニル、フェニルセレノニル （８’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルカルボニル、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルカルボニル、ヘテロサイクリ ルカルボニル （９’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルカルボニル オキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルカルボニル オキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ （１０’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルスルホニ ルオキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルスルホニ ルオキシ、ヘテロサイクリルスルホニルオキシ （１１’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキサミド、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルカルボキサ ミド、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボキサミド、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルカルボキサミド 、ヘテロサイクリルカルボキサミド （１２’）ニトロ、アジド、シアノ、ホルミロキシ、ホルムアミド であるか、 あるいはＱとＷが一緒になって、オキソ基またはメチレン基 または置換されていても良いシクロプロピルもしくはオキシラン基または式＝Ｃ ＨＹもしくは＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｙもしくは＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹもしくは＝ＣＨＳ（ Ｏ）₂Ｙ（ＹはＣ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇ 〜Ｃ₁₀アラルキルもしくはヘテロサイクリルである）の基を形成し、適宜に（ １’）〜（１１’）に定義される基については、ハロ、スルホ、カルボキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₅アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシカ ルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモイル、スルファモイル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモイルオキ シ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキサミド、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロアルキルカルボキサミド、 ニトロ、シアノ、ジアゾ、ヒドロキシ、ベンズヒドリルオキシ、アミノ、Ｃ₆〜 Ｃ₁₀アリールカルボニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルオキ シ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカロールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノ イルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニルオキ シ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールカルボキシ、Ｃ₇ 〜Ｃ₁₃アラルキルカルボニルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルカルボキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃ アルカアリールカルボニルオ キシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラアルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロカルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキルカルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイルアミド、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリール カルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀ アリールチオ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニル 、スルホＣ₁〜Ｃ₅アルキル、カルボキシＣ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキ ルカルボニルオキシＣ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、Ｃ₂〜Ｃ₁₀第２級アミノ、Ｃ₃〜Ｃ₁₅ 第３級アミノ、ジＣ₁〜Ｃ₅アルキルアミノ、ジＣ₁〜Ｃ₅アルキルアミノＣ₁〜Ｃ₅ アルキル、オキソ、ハロＣ₁〜Ｃ₅アルカノイル、直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₅ア ルキルおよび直鎖もしくは分岐のＣ₂〜Ｃ₅アルケニルから選択される１個以上の 置換基によって置換されていても良く、 Ｒ¹が、水素もしくはハロゲン、または置換されていても良い直鎖もしくは分 岐のＣ₂〜Ｃ₅アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₅アルケニル、または置換されていても良 いＣ₇〜Ｃ₁₀アラルキルもしくは（ヘテロサイクリル）アルキルであって、任意 の置換基は、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ 、メトキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカ ルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、アセトキシ、ホルムアミ ド、メトキシ、スルホニル、メチルチオ、フェノキシ、ハロゲンから選択され、 Ｒ²が、 （１’）水素 （２’）ハロゲン （３’）置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜 Ｃ₅アルケニルもしくはＣ₇〜Ｃ₁₀アラルキル （４’）置換されていても良いＣ₆〜Ｃ₁₀アリールチオもしくはヘテロサイク リルチオ （５’）ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴基（Ｒ⁴は水素あるいは置換されていても良い直鎖もし くは分岐のＣ₁〜Ｃ₅アルキルもしくはアルケニル、または置換されていても良い Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリールＣ₇〜Ｃ₁₄アラルキル、ヘテロサイ クリルである） のいずれかであり、 任意の置換基は、ハロ、スルホ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルオ キシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅ アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモイル、スルファモイル、Ｃ₁〜Ｃ₅カル バモイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキサミド、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロアルキルカル ボキサミド、ニトロ、シアノ、ジアゾ、ヒドロキシ、ベンズヒドリルオキシ、ア ミノ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃ア ラルキルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイル、Ｃ₁ 〜Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカ ルボニルオキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールカル ボキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルカルボニルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルカルボキ シ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールカルボニルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラアルカノイルオ キシ、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロカルバノイル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アル カノイルアミド、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルカ ルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールチオ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル スルホニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニル、スルホＣ₁〜Ｃ₅アルキル、カルボ キシＣ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、Ｃ₂〜Ｃ₁₀第２級アミノ、Ｃ₃〜Ｃ₁₅第３級アミノ、 ジＣ₁〜 Ｃ₅アルキルアミノ、ジＣ₁〜Ｃ₅アルキルアミノＣ₁〜Ｃ₅アルキル、オキソ、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ハロアルカノイル、直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₅アルキルおよび直鎖もし くは分岐のＣ₂〜Ｃ₅アルケニルから選択され、 Ｒ³は水素あるいは （１’）メチル、クロロメチル、ブロモメチル、ベンジル、エチル、プロピル 、フェニル （２’）塩素 （３’）メトキシもしくはベンジルオキシ （４’）メチルチオ （５’）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、カルボキシ、メトキシカルボニル 、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカ ルボニル、 （６’）メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチルまたはベン ジルオキシメチル、フェノキシメチル、３−ピリジルオキシメチル（その場合、 ベンゼン環およびピリジン環は、未置換であるかあるいはヒドロキシ、カルボキ シ、アミノ、ハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルから選択される１個 の基または２個の同一もしくは異なった基によって 置換されている） （７’）ヘテロサイクリルチオメチル基（複素環は、未置換であるかあるいは ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、スルホ、ジメチルアミノメチル、カルボキシ メチル、カルボキシメチルチオ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、メトキシ、メ チルチオ、アセトキシ、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアルケニルか ら選択される１個の基または２個の同一もしくは異なる基によって置換されてい る） （８’）アセトキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、フェニルアセトキシメ チルもしくはＣ₃〜Ｃ₆アルカノイルオキシメチル（これらの基は、未置換である かあるいはカルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシから選択される１個以 上の基によって置換されている） （９’）トリアルキルアンモニオメチル（アルキル基は、メチル、エチルもし くはプロピルから選択される）、Ｎ−メチルピロリジニオメチル、Ｎ−メチルピ ペリジミオメチル、Ｎ−メチルモルホリニオメチル （１０’）ピリジニオメチル（未置換であるかあるいは複素環部分がフッ素、 塩素、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシも しくはカルバモイルによって置換されている） （１１’）カルバモイルオキシメチル （１２’）カルボキシ のいずれかであり、 ＸがＯ、ＳもしくはＮＲ（Ｒは上記で定義した通りである）を表す 場合である。 さらに好ましい種類の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、 Ａがメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フェニル−２−プロピル、ベンジルおよ びジフェニルメチル（これらの基は、カルボキシ、カルバモイル、メタンスルホ ニル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ 、ピバロイオロキシ、ベンゾキシ、カルボキシメチル、−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯＨ、Ｃ₆ Ｈ₅ＣＯＯ−、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯＨ、ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯ−、Ｃ₆Ｈ₅ −ＣＨ₂−ＣＯＯ−、−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ベンゾイル、ピバロイル、ホル ムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよびピバラミドから選択 される１個以上の置換基によって置換されて いても良い）であり、 ＱおよびＷが上記で定義の通りであって、適宜に、それぞれ独立に、フッ素、 塩素、臭素、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル、メタンスルホニル、ベ ンジルオキシ、ベンゾキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、メチルチオ、フェ ニルチオ、ベンゼンスルホニル、スルホメチル、カルボキシメチル、カルボキシ エチル、カルボキシプロピル、カルボキシメチルチオ、−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯＨ、Ｃ₆ Ｈ₅ＣＯＯ−、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯＨ、ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯ−、Ｃ₆Ｈ₅ −ＣＨ₂−ＣＯＯ−、−Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂ＣＯＯＨ、アセチル、トリフルオロアセチル 、ベンゾイル、ピバロイル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ エチル、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ピバラミド 、ビニルおよびアリルから選択される１個以上の置換基によって置換されていて も良く、 Ｒ²が上記で定義の通りであって、適宜に、フッ素、塩素、臭素、カルボキシ 、テトラゾリル、カルバモイル、メタンスルホニル、ベンジルオキシ、ベンゾキ シ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、メチルチオ、フェニルチオ、ベンゼンスル ホニル、 スルホメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カ ルボキシメチルチオ、−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯＨ、Ｃ₆Ｈ₅ＣＯＯ−、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄ −ＣＯＯＨ、ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、ＨＯＣＯＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄−、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ジメチ ルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ホルムアミド、アセトアミ ド、トリフルオロアセトアミド、ピバラミド、ビニルおよびアリルから選択され る１個以上の置換基によって置換されていても良い 場合のものである。 式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物ならびにそれらの医薬的および獣医薬的に 許容される塩は、それらがそれぞれ下記式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）のものである 場合に特に好ましい。 本発明の好ましい化合物の具体的な例を、表１〜６に挙げてある。 式（Ｉ）の化合物の製造方法は、セフェム核上の置換基の種類に応じて変化し 得るものである。例えば、Ｃ−７に好適な置換基を有するセフェム−４−カルボ ン酸を、公知の方法に従ってあるいはそれに類似の方法によって合成してから、 それを所望のセフェム−４−ケトン類に変換することができる。セフェム−４− カルボン酸／セフェム−４−ケトンの変換は、例えばＥＰ−Ａ−０３３７７０４ 号（１９８９年１０月１８日）に記載の方法に従って行うことができ、チアゾリ ジンの硫黄を酸化してスルホンとする前もしくは後に行うことができる。別法と しては、Ｃ−４にすでにケトンを有し文献に記載の方法に従って製造されるセフ ェム誘導体を修飾することで適切なＣ−７置換基を導入することができる。例え ば、ＱおよびＷがメチレン基もしくは置換メチレン基を形成する式（Ｉ）の化合 物は、７−オキソセフェム類を好適なグリニャル試薬もしくはウィティッヒ−ホ ーナー試薬と反応させることで製造することができる（例えば、Heterocycles 2 4（1986）289参照）。 式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の特に好ましい製造方法は、 （ｉ）下記式（ＩＩ）の化合物 （式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義した通りである）と （ｉ_a）下記式（ＩＩＩ）の試薬 Ｑ−Ｗ （ＩＩＩ） （式中、ＱおよびＷは同一もしくは異なっていて、上記で定義した通りである ）または （ｉ_b）下記式（ＩＶ）および（Ｖ）の試薬 Ｑ−Ｈ （ＩＶ） Ｗ−Ｌ （Ｖ） （式中、ＱおよびＷは上記で定義した通りであり、Ｌは脱離基である） とを反応させる段階； （ｉｉ）必要に応じて、式（Ｉａ）の化合物（Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃ は上記で定義した通りである）について、 式（Ｉａ）の化合物のＡ、Ｑ、Ｗ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のいずれかの変換を伴う 公知の方法および／または慣用の反応を行って、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃ が上記で定義の通りである別の式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物 を得る段階 （ｉｉｉ）所望に応じて、得られた式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を、 それの医薬的もしくは獣医薬的に許容される塩に変換する段階 を含むものである。 式（ＩＩ）のジアゾセフェム［段階（ｉａ）］と式（ＩＩＩ）の化合物の反応 は通常、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロ ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジオキサン、アセト ニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの非プロトン性溶媒中で 行う。 反応温度は−５０℃〜１４０℃、好ましくは−２０℃〜＋１１０℃の範囲であ る。触媒の存在が、ジアゾ誘導体の反応性を高める有益な効果をもたらし得る場 合がある。その触媒は、酸、好ましくは三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四 塩化ス ズなどのルイス酸あるいは酢酸ロジウムなどの金属試薬とすることができる。場 合によっては、式（ＩＩ）のジアゾ誘導体と式（ＩＩＩ）の試薬との間の反応を 、光化学的条件下（すなわち、ＵＶ光照射）に行うのが有利なこともある。 段階（ｉ_b）では、代表的な脱離基は、ハロゲン、好ましくは臭素、塩素もし くはヨウ素、またはイミド基、好ましくはスクシンイミドもしくはフタルイミド である。試薬Ｗ−Ｌ（Ｖ）は通常は、化学量論量もしくはそれより若干過剰量で 使用するが、試薬Ｑ−Ｈ（ＩＶ）は、場合によってはモル大過剰で使用すること ができる。反応（ｉ_b）に好適な溶媒は、反応（ｉ_a）の場合と同様であり、反応 温度は通常、−３０℃〜＋１１０℃の範囲である。 上述のように、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を、公知の化学反応もしく は公知の方法に類似の方法によって式（Ｉａ）の化合物から製造できることは明 らかである。すなわち、所望に応じて、上記の方法が終了した後またはその方法 のいずれかの段階で、基Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃を従来の方法によって 変換して、これまで定義したものに含まれる別の基とすることができる。例えば 、Ｒ₃が置換メチル基である式 （Ｉａ）の化合物を、ＰＣＴ／ＥＰ９４／０１６４３号に記載の方法に従って、 式（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。例えば、Ｑおよび／またはＷが臭 素である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を、すでにペニシリン類に対して 適用されている方法（Tetrahedron，45(1989)，941）に従い、ラジカル条件下に 好適なアルケニルスズ試薬と反応させることで、Ｑおよび／またはＷがアルケニ ル基である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。場合 によっては、Ｃ−７の臭素原子（例えば、Ｑが臭素でありＷがアルコキシである 式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物）を好適な求核剤（例：チオレート、カル ボキシレート）によって置換して、別の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。 式（Ｉａ）の化合物のＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃基の修飾を、例えばＥＰ−Ａ−０３３ ７７０４号（１９８９年１０月１８日）、ＷＯ−Ａ−９１／０９０３６号（１９ ９１年６月２７日）、欧州特許出願９３０４４４０号（１９９３年３月４日）、 英国特許出願９３１０３９０４号（１９９２年６月２５日）に記載の方法に従っ て行うことができる。 式（ＩＩ）の化合物は、 （ｉ）下記式（ＶＩ）の化合物 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記で定義した通りであり、Ｒ⁵はアミノ保護基 である）の４位にあるカルボキシル基−ＣＯ₂Ｈをカルボニル基−Ｃ（Ｏ）−Ａ （Ａは上記で定義した通りである）に変換し、１位の硫黄原子を酸化して下記式 （ＶＩＩ）の化合物 （式中Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は上記で定義した通りである）を得る段階 ； （ｉｉ）必要に応じて、式（ＶＩＩ）の化合物（Ａ、Ｒ¹、 Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は上記で定義した通りである）について、式（ＶＩＩ）の化 合物のＡ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵の基のいずれかの変換を伴う公知の反応を行 って、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵が上記で定義の通りである別の式（ＶＩＩ） の化合物を得る段階； （ｉｉｉ）得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）のジアゾセフェム（ Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記で定義した通りである）に変換する段階 を含む方法によって製造することができる。 （ｉ）で言及した変換段階においては、通常は、カルボキシル部分を、それの ハライド、無水物、混合無水物、チオエステルもしくはエステルとして活性化し てから、Ａ^-の合成的等価物（Ａは上記で定義した通りである）と反応させる。 好適なＡ^-の合成的等価物には、 Ａ−ＭｇＸ（グリニャル試薬） Ａ−Ｌｉ（フェニルリチウムなどの有機リチウム試薬） Ａ₂ＣｕＬｉ（ジアルキル銅リチウム試薬） Ａ（ＰｈＳ）ＣｕＬｉ（フェニルスルフェニル（アルキル）銅リチウム試薬） Ａ₂ＣｕＭｇＸ（ジ有機銅マグネシウム試薬） ＡＣｕ（ＣＮ）ＺｎＸ（銅−亜鉛試薬） Ａ−Ｃｕ（銅アセチリドなどの銅試薬） Ａ₂Ｃｄ（有機カドミウム試薬） ＡＺｎＸ（有機亜鉛試薬） ＡＭｎＸ（有機マンガン試薬） Ａ₃Ｔｌ（有機タリウム試薬） および Ａ_nＳｎＸ_(4-n)（有機スズ試薬（ＸはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、塩素、フェニルで あり、ｎは０、１、２、３の値を取り得る）というＡの有機金属誘導体などがあ る。 場合によっては、好適な前駆体を原料とし、通常の方法に従って、これら試薬 はin situ で簡便に製造される。上記の反応の条件は、主要な教科書（特に、J. March，″Advanced Organic Chemistry″，McGraw-Hill参照）に記載もしくは言 及されており、個々の被反応体および基Ａに応じてかなり変動させ得る。 代表的な反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン 、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホル酸アミド、ジメトキシエタン、ジ オキサン、ジクロロエタン、 キシレン、クロロホルム、ｎ−ヘキサンまたはこれらの混合物などの非プロトン 性溶媒である。好適な反応温度は、−１００℃〜＋１２０℃、好ましくは−８０ ℃〜＋６０℃で変動し得る。触媒量ないし等モル量の範囲で無機もしくは有機金 属誘導体（例：ヨウ化銅などの銅塩、トリス［アセチルアセトナート］鉄（ＩＩ Ｉ）などの鉄誘導体、ビス［トリフェニルホスフィン］ベンジルパラジウムクロ ライドなどのパラジウム誘導体、塩化アルミニウムなどのアルミニウム誘導体、 四塩化チタンなどのチタン誘導体）を加えると、反応条件がより温和になり、副 生成物の形成が低減し、収率が上昇し、後処理がより容易になる場合があった。 （ｉ）で言及した酸化段階では、化合物を酸化して対応するスルホンとする。 好ましい酸化剤は、不活性有機溶媒または水および有機溶媒の混合物中の無機も しくは有機の過酸またはその塩である。好適な過酸には例えば、過酢酸、ｍ−ク ロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、モノ過フタル酸、アルカリ性モノ過硫酸塩、ペ ルオキシジ硫酸テトラブチルアンモニウムなどがあり、好適な溶媒は、クロロホ ルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、エタノ ール、酢酸、酢酸エ チルまたはそれらの混合物である。酸化は通常、−２０℃〜＋８０℃の温度で行 う。 （ｉｉ）で言及した通り、式（ＶＩＩ）の化合物の基Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およ びＲ⁵を、従来の方法によって、前記で定義したものの範囲内の別のＡ、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³およびＲ⁵に変換することができることは明らかである。これらの変換は 、式（ＶＩＩ）のセフェム類またはそれの類縁化合物については公知である。 （ｉｉｉ）で言及した式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換は 、ニトロソ化後に続く中間体のＮ−ニトロソ誘導体を転位するか、あるいは先に Ｒ⁵基を脱離させてから中間体７−アミノ誘導体をジアゾ化するのが一般的であ る。 代表的なニトロソ化剤は、塩化ニトロシル、四酸化二窒素、三酸化二窒素であ る。好適な溶媒は、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ チル、酢酸、無水酢酸、アセトニトリルまたはそれらの混合物などのプロトン性 もしくは非プロトン性溶媒である。Ｎ−ニトロソ誘導体の転位は、加熱条件下ま たは酸もしくはアルカリ触媒条件下に、非プロトン性溶媒中で行うのが普通であ る。 式（ＶＩＩ）の化合物からのＲ⁵基の脱離（すなわち、アミノ基の脱保護）は 、アミノ保護基Ｒ⁵の種類に依存する条件下に行う。代表的なＲ⁵基は、式（ｉｉ ）および（ｉｉｉ）に記載の変換では変化を受けず、選択的かつ温和な条件下で 脱離させることができるものである。代表的なＲ⁵基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリチル、１−アダマンチ ルオキシカルボニルなどの酸感受性基（ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン スルホン酸、メタンスルホン酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素などの有機 もしくは無機酸の存在下に温和な条件下で脱離させることができる）あるいはｐ −ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（水素化分解に よって脱離可能）、アリルオキシカルボニル（パラジウム触媒または同等の触媒 の存在下に脱離可能）などの中性条件下で脱離可能な基である。ジアゾ化反応は 通常、酸触媒（例：ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、 メタンスルホン酸）の存在下もしくは不在下、有機亜硝酸化合物（例：亜硝酸ブ チル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸プロピルなどの亜硝酸ア ルキル）の存在下に、非プロトン性有機溶媒（例：酢酸エ チル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど ）中で、あるいは亜硝酸（通常、無機亜硝酸塩（例：アルカリ金属、アルカリ土 類金属またはアンモニウムの亜硝酸塩）と有機もしくは無機酸（例：ｐ−トルエ ンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、過塩素酸、塩酸など）との相互作用に よってin situ 形成される）存在下での２相系で行うことができる。 式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は公知の化合物であるか、ある いは公知の方法によって公知の化合物から製造することができる。 結合組織の破壊によって生じる症状の治療におけるプロテアーゼ阻害薬療法の 可能性が、最近注目されるようになってきた。肺気腫における主要な破壊剤であ り、慢性関節リウマチに関与すると考えられるヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ ）の阻害薬についての研究にかなりの努力が払われてきた（J.C.Power,Am.Rev.R esp.Diseases 127，S54-S58，1983; C.H.Hassal et al.，FEBS Letters，183，n .2.，201，1985，G.Weinbaum and V.V.Damiano，TIPS，8，6，1978; M,Velvart ，Rheumatol．Int.1，121，1981）。低分子量阻害薬は、植物もしくは動物を起 源 とする天然の高分子量プロテアーゼ阻害薬に比して有利な点を多く持つように思 われる。すなわち、低分子量のものは、１）多量に得ることができ、２）合理的 に設計もしくは至適化することができ、３）抗原性がなく、４）経口的もしくは エアロゾルで使用することができる。これまで発見された多くの低分子量エラス ターゼ阻害薬は反応性官能基（クロロメチルケトン、イソシアネートなど）を持 つ。これらの阻害薬は、蛋白の官能基と反応する可能性があることから、非常に 毒性が高い場合がある。その点で、β−ラクタム化合物の場合は、セリンプロテ アーゼに対する反応性はあるが、公知のように、非常に高濃度でも無毒であるこ とから、興味深いものである。 本発明の化合物は、エラスターゼ、特にヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）に 対して高い阻害活性を有することを特徴とし、特に、化学的および／または生物 学的安定性が改善されているため、全身投与（静脈投与または経口投与）が可能 である。 ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害薬として調べた場合、式（Ｉ）の代 表的化合物は、良好な「力価（potency）」（安定状態でのＨＬＥ阻害薬複合体 の見かけの解離定数Ｋ_i ^ssが低い）および「有効性（efficiency）」（ＨＬＥ阻 害薬複合 体形成速度ｋ_s／Ｋ_iが高い）を示した。 式中、 Ｅ＝酵素（ＨＬＥ） Ｓ＝基質（実験計画参照） Ｐ＝生成物（実験計画参照） Ｉ＝阻害薬 ＥＩ＝ミカエリス複合体 ＥＩ^* ＝共有結合複合体（失活酵素） Ｉ^* ＝失活阻害薬実験計画 ３７℃、０．０２７ＭのｐＨ７．４リン酸緩衝液、１％ＤＭ ＳＯ、１％ＭｅＣＮ、ＮａＣｌ（Ｉ＝０．１５）で、基質としてのＮ−メトキシ スクシニル−アラニル−プロリル−バリル−７−アミド−４−メチルクマリンか らの７−アミノ−４−メチルクマリン（蛍光検出）の放出をモニタリングするこ とで、下記式により、ＨＬＥ（Calbiochem）のカイネティックパラメータを求め た。 式中、 ［Ｐ］、［Ｉ］、［Ｓ］＝生成物、阻害薬および基質の濃度 Ｖ_s＝安定状態速度 Ｖ_z＝時間ゼロでの速度 Ｖ_O＝［Ｉ］＝０での速度 Ｋ_m＝酵素−基質対についてのミカエリス定数（同一実験条件で独立に測定） である。 実験計画については、アルペギアニら（M.Alpegiani et al.，Eur.J.Med.Chem .，1992, 27 ，875-890）の報告にかなり詳細に報告されている。 例えば、それぞれ実施例５および８で製造される化合物は、Ｋ_on値３０００お よび３４００／Ｍ／秒、Ｋ_i ^ss値０．１および６μＭを有する。さらに、実施例 ８の化合物は、３７℃の緩衝水溶液中での半減期として表した場合、ｐＨ７．４ で４１０時間、ｐＨ１．２で３０００時間という化学的安定性を示した。高いエ ラスターゼ阻害活性と十分無視できる毒性（静脈投与、経口投与またはエアロゾ ル投与による見当（orientative）急性毒性は、ラットにおいてほとんど常に５ ００ｍｇ／ｋｇより高い）により、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物にお いて蛋白分解酵素によって生じる炎症疾患および変性疾患の治療に使用すること ができる。本発明の化合物を用いて、肺および結合組織の蛋白分解変性によって 生じる疾患の進行を阻止もしくは停止させたり、炎症および熱を低下させたり、 疼痛を緩和する上で有用な医薬品を得ることができる。そのような疾患には、肺 気腫、急性呼吸困難症候群、気管支炎、慢性関節リウマ チ、骨関節炎、感染性関節炎、リウマチ熱、脊椎炎、痛風、狼瘡、乾癬などがあ り、あるいは腫瘍浸潤の抑制などにも使用することができる。従って本発明は、 好適な担体および／または希釈剤および有効成分としての式（Ｉ）の４−アルキ ル（もしくはアルケニル）セフェムスルホンまたはその医薬的もしくは獣医薬的 に許容される塩を含有する医薬および獣医薬組成物をも提供するものである。式 Ｉの化合物もしくはその塩を含有する医薬もしくは獣医薬組成物は、各種の剤型 および投与法で、従来の無毒な医薬用担体もしくは希釈剤を用いることで、従来 のように製剤化することができる。特に、式Ｉの化合物は、次のように投与する ことができる。 Ａ）錠剤、トローチ、薬用錠剤、水系もしくは油系懸濁液、分散性粉体もしく は細粒、乳剤、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤： 経口使用のための組成物は、医薬組成物について当業界で公知の方法に従って 製造することができ、そのような組成物には甘味剤、芳香剤、着色剤および保存 剤からなる群から選択される１種以上の添加剤を含有させて、医薬的に見た目が 良く、口当たりの良い製剤を提供することができる。錠剤には、錠剤の 製造に好適な無毒の医薬的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含有させる 。その賦形剤としては例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸 カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプ ンもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくは アカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もし くはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤はコーティングしないか、あるい は公知の方法によってコーティングして、消化管における崩壊および吸着を遅ら せて、比較的長期間にわたり持続的作用を提供するようにすることができる。例 えば、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンなどの徐 放性物質を用いることができる。経口用の製剤は、有効成分が炭酸カルシウム、 リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬 ゼラチンカプセル、あるいは有効成分が水または落花生油、液体パラフィンもし くはオリーブ油などのオイル媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提 供することもできる。水系懸濁液には、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合 して有効成分を含有させる。そのような賦形剤には、カルボキ シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム およびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿潤剤としては、例えば 、レシチンなどの天然ホスファチド、またはポリオキシエチレンステアレートな どの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合生成物、またはヘプタデカエチレン オキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生 成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの脂肪酸およ びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成 物、またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘ キシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生 成物などがあり得る。前記の水系懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもし くはｎ−プロピルなどの１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の芳香 剤、あるいはショ糖もしくはサッカリンなどの１種以上の甘味剤を含有させるこ ともできる。油系懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油 などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸 濁させることで製剤化することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィ ンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のよ うな甘味剤よび芳香剤を加えて、口当たりの良い経口用製剤を提供することがで きる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによっ て保存することができる。水を加えることで水系懸濁液を調製するのに好適な分 散性粉体および細粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤 と有効成分とを混合することで得られる。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸 濁剤の例としては、既に上述したものがある。甘味剤、芳香剤および着色剤など の別の賦形剤が存在していても良い。本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形 とすることもできる。その油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、 または液体パラフィンなどの鉱油あるいはそれらの混合物とすることができる。 好適な乳化剤としては、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム 、大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪 酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、な らびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエ チレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物などがあり得る。乳剤はさ らに、甘味剤および芳香剤を含有することもできる。シロップおよびエリキシル 剤は、グリセリン、ソルビトールもしくはショ糖などの甘味剤を加えて製剤化す ることができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに芳香剤および着 色剤を含有させることもできる。 Ｂ）水系もしくは油系の無菌懸濁注射剤の形での、皮下投与もしくは静脈投与 もしくは筋肉投与もしくは胸骨内投与もしくは灌流法による投与という非経口投 与； この医薬組成物は、水系もしくは油系の無菌懸濁注射剤の形とすることができ る。 この懸濁液は、前述の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いる公知 の技術に従って製剤化することができる。無菌注射剤は、１，３−ブタンジオー ル中の溶液のような、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無 菌注射液もしくは懸濁液とすることもできる。使用が可能な許容される媒体およ び溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム液がある。さらに、無 菌脂肪油が、溶媒もしくは懸濁媒体として慣例的に使用される。 このためには、合成モノもしくはジグリセリドを含むあらゆる種類の脂肪油を 使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤において使 用することができる。 Ｃ）噴霧器用のエアロゾルもしくは液剤の形での吸入： Ｄ）常温では固体であるが、直腸温度では液体となることで、直腸中で融解し て薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混和することで製剤化され る坐剤の形での経腸投与： そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコール類である。 Ｅ）クリーム、軟膏、ゼリー、液剤もしくは懸濁製剤の形での局所投与： 本発明のさらに別の目的は、炎症疾患および変性疾患の治療を必要とするヒト もしくは哺乳動物に式Ｉに包含される１種以上の活性化合物を治療上有効な量で 投与することにより、炎症疾患および変性疾患を抑制する方法を提供することに ある。 １日用量は、具体的な化合物の活性；治療対象患者の年齢、体重および状態； 疾患の種類および重度；ならびに投与の頻度および経路に従って、約０．１ｍｇ 〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲とする。好ましくは、ヒトについての１日用量レベル は２０ｍ ｇ〜２ｇの範囲である。担体材料と組み合わせて１回用量製剤を与える有効成分 量は、治療される宿主および特定の投与形態によって変わるものである。例えば 、ヒトへの経口投与用の製剤は、適切かつ簡便な量の担体材料（組成物全体の約 ５％〜約９５％で変動し得る）との混合で、有効成分５ｍｇ〜２ｇを含有するこ とができる。単位用量製剤には、有効成分を約５ｍｇ〜約５００ｍｇ含有させる のが一般的である。 式（ＶＩ）の化合物は公知の化合物であるか、あるいは公知の方法によって公 知の化合物から製造することができる。 以下の製造例および実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれらによ って限定されるものではない。製造例１ ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−デスアセトキシセファロスポ ラン酸 ７β−アミノ−３−デスアセトキシセファロスポラン酸（４２．８ｇ）をジオ キサン（８００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）に入れた混合物に、トリエチルア ミン（５６ｍＬ）を滴下した。次に、過炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｇ）を加え 、得られた混合物を室温で６時間激しく攪拌した後、水／ジエチルエーテル （比３：１、８００ｍＬ）中に投入した。水相を８％塩酸（３００ｍＬ）で酸性 とし、酢酸エチルで２回抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を留去した後、泡 状固体が得られ、それを石油エーテルで処理したら白色粉末となった（５３ｇ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ３６００〜２５００、１７８０、１７１０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．００（３Ｈ、ｓ）、３．３３ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、 ４．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６お よび８．９Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、Ｄ₂Ｏ交換される）製造例２ ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル −３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド 段階Ａ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−デスアセトキシセファロスポ ラニルクロライド ７β−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−デスアセトキシセファロスポラン酸（４ ０．８ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした 。窒素雰囲気下に、オキサリルクロライド（１６．８ｍＬ）を加え、直ちにＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７ｍＬを加えた。 得られた溶液を０〜５℃で２時間攪拌してから、ロータリーエバポレータによ り蒸発乾固させた。脱水トルエン（６０ｍＬ）を加え、混合物を再度蒸発乾固さ せて、帯褐色固体（４２．３４ｇ）を得た。これをそのまま次の段階に用いた。 段階Ｂ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル −３−メチル−３−セフェム 窒素雰囲気下、ヨウ化銅（Ｉ）（３１．５ｇ）および塩化リチウム（１４０． ２ｇ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を冷却して−７０℃とし、それにｔｅｒ ｔ−ブチルマグネシウムクロライドの１Ｍ溶液（１６５ｍＬ）を滴下した。常に 温度を−７０℃に維持しながら、その混合物に粗７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−３−デアセトキシセファロスポラニルクロライド（４２．３４ｇ ）の脱水ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液 をゆっくり滴下した。反応混合物を攪拌しながら温度上昇させて２０℃としてか ら、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）および ２０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（６００ ｍＬ）に投入した。エーテル抽出液を分液し、ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブライ ンで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒留去した。粗残留物についてシリカゲル クロマトグラフィーによる精製を行って、標題化合物を白色粉末として得た（４ １．８９ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ３３２０、１７８０、１７２５（ｓｈ）、１６９５ ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）δ１．２１（９Ｈ、ｓ）、１．４５（９ Ｈ、ｓ）、１．７５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ １７．５Ｈｚ）、 ３．５２（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、４．９７（ １Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、Ｄ₂Ｏ交 換される）、５．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６および９．２Ｈｚ） 段階Ｃ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル −３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ ル−３−メチル−３−セフェム（４１．８９ｇ）を塩化メチレン（６００ｍＬ） に溶解させた。その溶液を冷却して−１０℃とし、５５％３−クロロ過安息香酸 （９２．７ｇ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。沈 殿した３−クロロ安息香酸を濾去し、濾液を１Ｍ ＮａＨＳＯ₃水溶液および飽 和ＮａＨＣＯ₃水溶液で順番に洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、ロータリーエバ ポレータで蒸発させた。残留物を塩化メチレン／ジエチルエーテルで処理して、 標題化合物を白色固体として得た（３９．３ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ３４００、１７８０、１７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２３（９Ｈ、ｓ）、１．４５（９ Ｈ、ｓ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）、３．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、 ３．８８（１Ｈ、 ｂｒｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、５ ．８１（２Ｈ、ｍ）製造例３ ７β−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ ル−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド２４ｇの塩化メチレン（ ５０ｍＬ）懸濁液に、アニソール２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１４０ｍＬを加 えた。０．５時間攪拌後、ＴＦＡを減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルに 取り、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄ で脱水し、溶媒をロータリーエバポレータで蒸発させ、残留物を塩化メチレン ／ジイソプロピルエーテルで処理して、標題化合物を白色粉末として得た（１３ ．９ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７８５、１６９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２３（９Ｈ、ｓ）、１．７１（３ Ｈ、ｓ）、３．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ、ｂｒｄ 、Ｊ＝１８．２Ｈ ｚ）、４．７１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ、ｂｒｄ、 Ｊ＝４．７Ｈｚ）製造例４ ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７−ジアゾ−３−メチル−３−セフェム １ ，１−ジオキサイド ７β−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド１３．９ｇの塩化メチレン（７００ｍＬ）溶液に、酢酸 （１ｍＬ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｍＬ）を加えた。反応混合物を 室温で０．５時間攪拌してから、１ＭのＮａＨＣＯ₃水溶液に投入した。有機層 を分液し、水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。減圧下に溶媒除去して油状残留物を 得て、それを石油エーテルで処理したら、黄色粉末となった（１４．１ｇ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） νｍａｘ２１００、１７９０、１７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２５（９Ｈ、ｓ）、１．７８（３ Ｈ、ｓ）、３．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ、ｂｒｄ 、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｓ）製造例５ ３−ブロモメチル−７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ −ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ ル−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド（２．７ｇ）の四塩化炭 素（１５０ｍＬ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ−ブロモコハク 酸イミド（ＮＢＳ；１．５ｇ）およびα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩ ＢＮ；１００ｍｇ）の存在下に４時間還流した。溶媒除去および残留物について のシリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た（２ ．８ｇ；それに加えて、２−ブロモ誘導体０．４ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１８０５、１７２５、１６８５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．４６（９ Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ ＝１８Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝ １１．４Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．８５（２Ｈ 、ｍ）製造例６ ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル −３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３ −セフェム １，１−ジオキサイド ３−ブロモメチル−７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒ ｔ−ブチルカルボニル−３−セフェム １，１−ジオキサイド（２．８ｇ）の溶 液を、脱水アセトニトリル（１５０ｍＬ）中、トリエチルアミン（１ｍＬ）およ び２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（１．０５ｇ）で 処理した。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒除去および残留物についてのフラッシュクロマトグラ フィーにより、標題化合物を白色粉末として得た（３．１ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１８００、１７３０、１７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２４（９Ｈ、 ｓ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、４． １５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ ）、４．２０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ、ｍ）、５ ．８５（２Ｈ、ｍ）製造例７ ７β−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−（５−メチル−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム １，１−ジオキサ イド ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニ ル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル− ３−セフェム １，１−ジオキサイド（３．１ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ） 懸濁液に、アニソール（０．１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を 加えた。約１０分間で反応は完結した。ＴＦＡを減圧下に完全に除去し、残留物 を酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶 媒をロータリーエバポレータで蒸発させ、残留物を塩化メチレン／イソプロピル エーテル（１／２）に取った。濾過によって沈殿を回収して、 標題化合物を淡黄色粉末として得た（２ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７８０、１６９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．１４（９Ｈ、ｓ）、２．４５ （２Ｈ、ｍ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、３．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ ）、３．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７ ．５Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ、 ｍ）、５．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）製造例８ ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７−ジアゾ−３−（５−メチル−１，３，４ −チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム １，１−ジオキサイ ド ７β−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−（５−メチル−１，３ ，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム １，１−ジオキ サイド（２ｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル （１．１ｍＬ）および触媒量の酢酸（０．０６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室 温で４時間攪拌してから（黄色透明溶液）、１Ｍ のＮａＨＣＯ₃溶液に投入した。有機層を分液し、水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し た。溶媒除去および粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより油状残留物 を得て、それを石油エーテルで処理したら黄色固体となった（１．２２ｇ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） νｍａｘ２１００、１７９０、１７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．７５（３ Ｈ、ｓ）、３．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝１４．２Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ 、ｂｒｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）製造例９ ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−４−フェニルカルボ ニル−セフェム １，１−ジオキサイド 段階Ａ：７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−４−フェニルカルボ ニル−３−セフェム 窒素雰囲気下、ヨウ化銅（Ｉ）（２２．２ｇ）および塩化リチウム（９．９ｇ ）の脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を冷却し て−５０℃とし、それにフェニルマグネシウムクロライドの１．９Ｍ溶液（６１ ．５ｍＬ）を滴下した。常に温度を−５０℃に維持しながら、その混合物に粗７ β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−デアセトキシセファロスポラニ ルクロライド（３０ｇ、製造例２の段階Ａに記載の手順に従って製造）の脱水Ｔ ＨＦ（１５０ｍＬ）およびジグリム（９０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。同温 度で１時間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（１リットル）および２ ０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１．６リットル）に投入した。有機層を分液し、ＮＨ₄Ｃ ｌ水溶液で２回と最後にブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を減圧 下に除去し、得られた粗残留物をシリカゲルカラムに通して、精製標題化合物を 淡黄色固体として得た（１２．３ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７７０、１７００、１６７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．７７（３ Ｈ、ｓ）、３．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ ＝１８Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ ＝９．５Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ、ｄｄ）Ｊ＝４．６および９．５Ｈｚ）、７． ３０〜８．００（５Ｈ、ｍ） 段階Ｂ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−４−フェニルカルボ ニル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−３−セフェム（１ ２．３ｇ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）溶液を冷却して−１０℃とし、それに５ ５％３−クロロ過安息香酸（２５．７ｇ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を 室温で６時間攪拌し、１Ｍ ＮａＨＳＯ₃水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で 順番に洗浄を行った。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、ロータリーエバポレータで蒸発させ て少量とした。シクロヘキサンを加えて標題化合物を得て、それを濾過によって 回収して白色結晶を得た（１１．７ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７７０、１７２０、１６７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３８（９Ｈ、ｓ）、１．６４ （３Ｈ、ｓ）、４．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｂ ｒｄ、Ｊ＝１８．２ Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ ４．６および９．７Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、７．４〜 ７．９（５Ｈ、ｍ）製造例１０ ７β−アミノ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３−セフェム １，１− ジオキサイド ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−４−フェニルカル ボニル−３−セフェム １，１−ジオキサイド（１１．７ｇ）の塩化メチレン（ ４０ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）および触媒量のアニソール （１ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌後、ＴＦＡを減圧下に留去し、残留物を酢酸 エチルに取った。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した後、有機層から白色固体が 沈殿した。水層を廃棄し、沈殿を濾取し、酢酸エチル／ヘキサン混合液で洗浄し 、最後に減圧乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（８．４ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７７０、１６７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６２（３Ｈ、ｓ）、４．０３ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ ）、４．８３（１Ｈ、ｍ）、 ５．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．５〜８．０（５Ｈ、ｍ）製造例１１ ７−ジアゾ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３−セフェム １，１−ジ オキサイド ７β−アミノ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３−セフェム １，１ −ジオキサイド（８．４ｇ）の塩化メチレン（４００ｍＬ）懸濁液を、亜硝酸ｔ ｅｒｔ−ブチル（６．５ｍＬ）および触媒量の酢酸で処理した。反応混合物を室 温で０．５時間攪拌してから、１ＭのＮａＨＣＯ₃水溶液に投入した。有機層を 分液し、水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。減圧下に溶媒除去して油状残留物を得 て、それを石油エーテルで処理したら黄色固体となった（６．５ｇ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） νｍａｘ２０９０、１７９０、１６７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．６６（３Ｈ、ｓ）、３．６６（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、 ５．６６（１Ｈ、ｓ）、７．４〜８．０（５Ｈ、ｍ）実施例１ ７，７−ジブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフェ ム １，１−ジオキサイド ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７−ジアゾ−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド（４．６ｇ）の塩化メチレン（４００ｍＬ）溶液を−２０ ℃とし、それに臭素（１５．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を放置して０℃とし 、約３０分後には反応が終了した（ＴＬＣモニタリング）。 溶媒をロータリーエバポレータにて蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏ（１：１ ）に取った。沈殿物を濾取することで、標題生成物を淡黄色粉末として得た（４ ．７ｇ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） νｍａｘ１８２０、１７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２６（９Ｈ、ｓ）、１．７５（３ Ｈ、ｓ）、３．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝１７．８Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ、ｓ）実施例２ ７，７−ジアリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフェ ム １，１−ジオキサイド 実施例１に記載の方法に従って製造した７，７−ジブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブ チルカルボニル−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド４．３ｇの アセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、α，α−アゾイソブチロニトリル（１０ ０ｍｇ）およびアリルトリブチルスズ（９．３ｍＬ）を加えた。 反応混合物を２時間還流させてから、水−酢酸エチルに投入した。有機層を分 液し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロ マトグラフィーを行って、精製標題化合物を白色固体として得た（２．４６ｇ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７６０、１６９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２６（９Ｈ、ｓ）、１．６８（３ Ｈ、ｓ）、２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．８〜３．１（２Ｈ、ｍ）、３．３９（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、 ４．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．１〜５．３（４Ｈ、ｍ）、５．７〜６．０（２ Ｈ、ｍ）実施例３ ７，７−ジアリル−２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル −３−セフェム １，１−ジオキサイド ７，７−ジアリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフ ェム １，１−ジオキサイド２ｇのアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、トリエ チルアミン（０．８７ｍＬ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（１．２２ｇ）を 加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチル／４％ＮａＨＳＯ₃水溶液に投入し た。有機層を分液し、飽和ＮａＨＣＯ₃および水で順番に洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄ で脱水後、溶媒を除去して粗残留物を得て、それを次にフラッシュクロマトグラ フィー精製して、精製標題生成物を白色固体として得た（２．２ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７９５、１７０５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２３（９Ｈ、ｓ）、１．８０（３ Ｈ、ｓ）、２．５９（２Ｈ、ｍ）、２．８〜３．１（２Ｈ、ｍ）、４．８６（１ Ｈ、ｓ）、５．１７（１Ｈ、ｓ）、５．２〜５．４（４Ｈ、ｍ）、５．６〜６． ０（２Ｈ、ｍ）実施例４ ７，７−ジアリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−２−（１− メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ−３−セフェム １， １−ジオキサイド 手順Ａ 実施例３に記載の方法に従って製造した７，７−ジアリル−２−ブロモ−４− ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイ ドのジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、１−メチル−１，２，３，４−テ トラゾリル−５−メルカプチドナトリウム（１６０ｍｇ）を加えた。１５分後、 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで順番に洗 浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に溶媒を除去し、粗残留物をシリカゲルカ ラムに通して、精製標題生成物を白色粉末として得た（１８０ｍｇ）。手順Ｂ ７，７−ジアリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフ ェム １，１−ジオキサイド３５０ｍｇのアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を、ト ルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）エステ ル（３００ｍｇ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン （０．２５ｍＬ）で順番に処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、酢酸エ チル／２％ＨＣｌ水に投入した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水 し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を白 色固体として得た（３００ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７８５、１７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２５（９Ｈ、ｓ）、１．９４（３ Ｈ、ｓ）、２．６（２Ｈ、ｍ）、２．８〜３．１（２Ｈ、ｍ）、４．０９（３Ｈ 、ｓ）、４．８７（１Ｈ、ｓ）、４．９８（１Ｈ、ｓ）、５．１〜５．４（４Ｈ 、ｍ）、５．７〜５．９（２Ｈ、ｍ）実施例５ ７，７−ジアリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−２−（５− メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム １，１ −ジオキサイド 実施例３に記載の方法に従って製造した７，７−ジアリル−２−ブロモ−４− ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイ ド２１５ｍｇをジメチルホ ルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ）および２− メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（７０ｍｇ）で処理した 。１５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブライ ンで順番に洗浄し、最後にＮａ₂ＳＯ₄で脱水した。有機層を減圧下に濃縮し、得 られた残留物についてフラッシュカラムでのクロマトグラフィーを行って、標題 化合物を白色粉末として得た（１８５ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７９０、１７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２２（９Ｈ、ｓ）、１．９１（３ Ｈ、ｓ）、２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．７９（３Ｈ、ｓ）、２．７〜３．１（２ Ｈ、ｍ）、５．０１（１Ｈ、ｓ）、５．１〜５．４（４Ｈ、ｍ）、５．２（１Ｈ 、ｓ）、５．７〜５．９（２Ｈ、ｍ）実施例６ ７，７−ジアリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−２−（４−カルボキシベ ンゾイル）オキシ−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７，７−ジアリル−２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカル ボニル−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド４３０ｍｇをアセト ニトリル（２５ｍＬ）に溶かし、４−（メトキシベンジルオキシカルボニル）− ４−安息香酸銀（４００ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌しな がら放置した。固体のＡｇＢｒを濾去し、残った溶液を酢酸エチルで希釈し、飽 和ブラインで洗浄し、最後にＮａ₂ＳＯ₄で脱水した。濃縮残留物のフラッシュク ロマトグラフィーによって、純粋な保護化合物（３９０ｍｇ）を得て、それを次 に塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、アニソール（０．００５０ｍＬ）およびト リフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。２０分後、ＴＦＡを減圧下に除去し、得 られた残留物を塩化メチレン（２ｍＬ）に取った。イソプロピルエーテルを加え て、標題化合物を白色粉末として得た（２５０ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７９０、１７４５、１７０５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３１（９Ｈ、ｓ）、１．７７（３ Ｈ、ｓ）、２．５９（２Ｈ、ｍ）、２．８〜３．１（２Ｈ、ｍ）、４．６４（１ Ｈ、ｓ）、５．２〜５．４（４Ｈ、ｍ）、５．７〜５．９（２Ｈ、ｍ）実施例７ ７α−アリル−７β−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル− ３−セフェム １，１−ジオキサイド 実施例１に記載の方法に従って製造した７，７−ジブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブ チルカルボニル−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド２．１ｇの アセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に、α，α−アゾイソブチロニトリル（５０ｍ ｇ）およびアリルトリブチルスズ（２．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間 還流させてから、昇温させて室温とし、水／酢酸エチルに投入した。有機層を分 液し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュカラ ムでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を白色粉末として得た（１．５ ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１８００、１７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．７３（３ Ｈ、ｓ）、２．９５〜３．００（２Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７． ４Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、４．６５（３Ｈ、ｓ ）、５．３〜５．４（２Ｈ、ｍ）、５．７〜５．９（１Ｈ、ｍ）実施例８ ７β−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチル −３−セフェム １，１−ジオキサイド ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７−ジアゾ−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド４．６ｇの塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液にメタノール （７０ｍＬ）を加え、固体のＮ−ブロモコハク酸イミド（２．７５ｇ）を少量ず つ加えてＮ₂発生を制御した。 室温で１．５時間攪拌後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。有機層をブラ インで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を減圧下に除去して得られた残留物 について、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１） による精製を行って、標題生成物を淡黄色固体として得た（４．４５ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７８０、１６９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．７８（３ Ｈ、ｓ）、３．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｂｒｄ 、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）、４．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）実施例９ ７α−アリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチル −３−セフェム １，１−ジオキサイド ７−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７−メトキシ−３−メチル− ３−セフェム １，１−ジオキサイド４．４ｇのアセトニトリル（１６０ｍＬ） 溶液に、α，α’−アゾイソブチロニトリル（１００ｍｇ）およびアリルトリブ チルスズ（７．７ｍＬ）を加えた。 反応混合物を４時間還流させてから、水／酢酸エチルに投入した。有機層を分 液し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロ マトグラフィーを行って、精製標題生成物を白色固体として得た（２．９ｇ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） νｍａｘ１７９０、１７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２５（９Ｈ、ｓ）、１．７２（３ Ｈ、ｓ）、２．６〜２．９（２Ｈ、ｍ）、３．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈ ｚ）、３．８３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、 ４．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．３〜５．４（２Ｈ、ｍ）、５．７〜５．９（１ Ｈ、ｍ）実施例１０ ７α−アリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチル −２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム １，１−ジオキサイド 実施例９の化合物を原料とし、実施例３に記載の方法に従って製造した７α− アリル−２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３− メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド（１６０ｍｇ）の溶液に、トリエ チルアミン（０．０７ｍＬ）および２−メルカプト−５−メチル−１，３，４− チアジアゾール（７０ｍｇ）を加えた。約１５分以内で、反応が完結した。反応 混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで順番に洗浄し 、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。減圧下に溶媒を除去して得られた粗生成物をシリカゲ ルクロマトグラフィーによって白色固体の純品として得た（１２０ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１８１０、１７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２０（９Ｈ、ｓ）、１．９２（３ Ｈ、ｓ）、２．７９（３Ｈ、ｓ）、２．７ 〜２．９（２Ｈ、ｍ）、３．６１（３Ｈ、ｓ）、５．１１（１Ｈ、ｓ）、５．１ ２（１Ｈ、ｓ）、５．３５（２Ｈ、ｍ）、５．８〜５．９（１Ｈ、ｍ）実施例１１ ７α−アリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチル −２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ−３−セ フェム １，１−ジオキサイド ２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールに代えて２−メル カプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラゾールを用いて、実施例１０に記 載の手順に従って、標題化合物を白色粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７９０、１７００ｃｍ^-1 実施例１２ ７α−アリル−２−（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒ ドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボ ニル−７β−メトキシ−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７α−アリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メ トキシ−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド（１３０ｍｇ）のア セトニトリル（５ｍＬ）溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（１００ｍｇ）と次に トリエチルアミン（０．０６ｍＬ）で順番に処理した。 室温で５分後、６−ベンズヒドリルオキシ−３−メルカプト−２−メチル−５ −オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン（１４０ｍｇ）およびト リエチルアミン（０．０６ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物 を１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を２％ＨＣｌ、４ ％ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで順番に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減 圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かし、アニソール（０． ２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。３０分後、ＴＦＡを減 圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で抽出 した。濃塩酸で注意深く酸性とし、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄）および溶媒除去後、ロウ状固体を得て、それをジイソプロピルエーテル で処理して、標題化合物を白色粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７９０、１７００、１６２０〜 １６６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２５（９Ｈ、ｓ）、１．８５（３ Ｈ、ｓ）、２．７９（３Ｈ、ｓ）、２．６〜３．０（２Ｈ、ｍ）、３．６２（３ Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、４．７３（１Ｈ、ｓ）、５．２〜５．５（２ Ｈ、ｍ）、５．７〜５．９（１Ｈ、ｍ）、５．９４（１Ｈ、ｓ）実施例１３ ７α−アリル−２−ベンゾイルオキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β −メトキシ−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド 実施例９の化合物を原料とし、実施例３に記載の方法に従って製造した７α− アリル−２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３− メチル−３−セフェム１，１−ジオキサイド（２００ｍｇ）を脱水アセトニトリ ル（５ｍＬ）に溶かし、安息香酸銀（２１０ｍｇ）で処理した。室温で３０分間 攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。 Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した後、有機相をロータリーエバポレータで蒸発させた。残 留物をシリカゲルカラムに通して、白色 固体として標題生成物を得た（１４０ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１８１５、１７８５、１７４０、１７０５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３０（９Ｈ、ｓ）、１．７６（３ Ｈ、ｓ）、２．７〜２．９（２Ｈ、ｍ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、４．６７（１ Ｈ、ｓ）、５．３５（２Ｈ、ｍ）、５．８〜５．９（１Ｈ、ｍ）、６．０３（１ Ｈ、ｓ）実施例１４ ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７−メトキシ−３−メチル−７−（１−メチ ル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ−３−セフェム １，１− ジオキサイド ７β−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチ ル−３−セフェム １，１−ジオキサイド（２００ｍｇ）のアセトニトリル（５ ｍＬ）溶液に、１−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル−５−メルカプチド （２００ｍｇ）を加えた。室温で５時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル／飽和 ＮａＨＣＯ₃の間で分配した。有機相を分液し、水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した 。溶媒を減圧下に除去して得られた残留物を塩化メチレンに取った。そのような 溶媒に対して 残留物は溶解度が低かったことから、その残留物を最初に磨砕して、次に濾過し て、標題化合物を淡黄色粉末として得た（１７０ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１８００、１７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２３（９Ｈ、ｓ）、１．７３（３ Ｈ、ｓ）、３．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ ＝１８Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、４．１２（３Ｈ、ｓ）、５．４８（１Ｈ 、ｓ）実施例１５ ７β−ブロモ−７α−メトキシ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３−セ フェム １，１−ジオキサイド ７−ジアゾ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３−セフェム １，１− ジオキサイド（２．１ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液にメタノール（３０ ｍｌ）を加えてから、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ；１．４１ｇ）を少量 ずつ加えて、Ｎ₂発生を制御した。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を 減圧下に除去して得られた残留物について、フラッシュカラムでのクロマトグラ フィー（ｎ −ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を行って、標題化合物を黄色固体として得た （２．１２ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７９０、１６７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．６９（３Ｈ、ｓ）、３．６１（３ Ｈ、ｓ）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ、ｂｒｄ 、Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５〜８．０（５Ｈ、ｍ ）実施例１６ ７α−アリル−７β−メトキシ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３−セ フェム １，１−ジオキサイド ７−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３−セフ ェム １，１−ジオキサイド（１．１ｇ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に 、α，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ：３０ｍｇ）およびアリルトリ ブチルスズ（１．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間還流させて、水／酢酸 エチルに投入した。分液した有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮した。 残留物についてフラッシュカラムでのクロマトグラフィーを行って、精製標題化 合物を淡黄色固体として得た（６４５ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７８０、１６７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ、１．６８（３Ｈ、ｓ）、２．６〜２ ．９（２Ｈ、ｍ）、３．６１（３Ｈ、ｓ）、３．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．９ Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、５．２〜５．４（２Ｈ、ｍ）、５．６〜５．８（１Ｈ、ｍ）、７．４〜８ ．０（５Ｈ、ｍ）実施例１７ ７α−アリル−７β−メトキシ−３−メチル−２−（１−メチル−１，２，３， ４−テトラゾール−５−イル）チオ−４−フェニルカルボニル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７α−アリル−７β−メトキシ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３− セフェム １，１−ジオキサイド（４８０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ） 溶液を、トルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール −５−イル）エステル（３９５ｍｇ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３． ０］ノン−５−エン（ＤＢＮ；０．３２ｍＬ）で順番に処理した。反応混合物を 室温で０．５時間攪拌し、酢酸エチル／２％ＨＣｌに投入した。有機層を分液し 、ブラインで洗 浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮して乾固させた。残留物のフラッシュクロマト グラフィーにより、標題化合物を淡黄色固体として得た（３８０ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７９０、１６７５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．９３（３Ｈ、ｓ）、２．６〜２． ９（２Ｈ、ｍ）、３．５８（３Ｈ、ｓ）、４．１０（３Ｈ、ｓ）、５．０１（１ Ｈ、ｓ）、５．０９（１Ｈ、ｓ）、５．３〜５．４（２Ｈ、ｍ）、５．６〜５． ８（１Ｈ、ｍ）、７．５〜８．０（５Ｈ、ｍ）実施例１８ ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチル−７α−プロピ ル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７α−アリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチ ル−３−セフェム １，１−ジオキサイド（１．２０ｇ）、シクロヘキサジエン （３ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）の混合物を９０分間加熱還流し た。触媒を濾去し、濾液をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を脱水し（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製して、標題生成物を白色 固体（８３５ｍｇ）として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７８０、１６９５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、１．２５（９Ｈ、ｓ）、１．４〜１．７（２Ｈ、ｍ）、１．７２（３Ｈ、ｓ ）、１．８〜２．１（２Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、 ３．５９（３Ｈ、ｓ）、３．８１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、４．４ ５（１Ｈ、ｍ）実施例１９ ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチル−２−（１−メ チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ−７α−プロピル−３− セフェム １，１−ジオキサイド ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチル−７α−プロ ピル−３−セフェム １，１−ジオキサイド（５０ｍｇ）およびトルエン−４− チオスルホン酸Ｓ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エステル（ ４５ｍｇ）の溶液を、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ ０．０４５ｍＬ）で処理し、室温で１５分間放置した。 反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水との間で分配した。上層を２％ＨＣｌ、４％Ｎ ａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで順番に洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒 を除去し、残留物についてフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、 標題化合物を白色粉末として単離した（３９ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７８５、１６９５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、１．２４（９Ｈ、ｓ）、１．４〜１．８（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．２（２ Ｈ、ｍ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、４．１０（３Ｈ、ｓ ）、４．９０（１Ｈ、ｓ）、４．９２（１Ｈ、ｓ）実施例２０ ２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メト キシ−７α−プロピル−３−セフェム １，１−ジオキサイドおよび３−ブロモ メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−７α−プロピル− ３−セフェム １，１−ジオキサイド ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチル−７α−プロ ピル−３−セフェム １，１−ジオキサイド （８００ｍｇ）の塩化メチレン／四塩化炭素（１：４、１００ｍＬ）溶液を、Ｎ ＢＳ（１．３ｇ）およびＡＩＢＮ（７０ｍｇ）で処理した。混合物を２時間加熱 還流し、減圧下に濃縮した。残留物について、ＳｉＯ₂でのフラッシュクロマト グラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン混合液）を行った。 第１の溶出物は、２，３’−ジブロモセフェム誘導体であることが明らかにな った（６００ｍｇ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） νｍａｘ１８００、１７０５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、１．３１（９Ｈ、ｓ）、１．３〜１．７（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．２（２ Ｈ、ｍ）、３．６０（３Ｈ、ｓ）、３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、 ４．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．５および１１．７Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝０．５Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ、ｓ） 第２の溶出物は、３’−ブロモセフェム誘導体であった（２５０ｍｇ）． ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７８５、１６９５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、１．２９（９Ｈ、ｓ）、１．３〜１．７ （２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．２（２Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０． ８および１７．７Ｈｚ）、３．５９（３Ｈ、ｓ）、３．８１および３．９５（２ Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５および１ ７．７Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．８および１．５Ｈｚ）実施例２１ ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−（１−メチル−１，２ ，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−７α−プロピル−３−セフェ ム １，１−ジオキサイド ３−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−７α −プロピル−３−セフェム １，１−ジオキサイド（１２０ｍｇ）のＣＨ₃ＣＮ （１２ｍＬ）溶液を、１−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル−５−メルカ プチドナトリウム（１２０ｍｇ）で処理し、室温で１５分間攪拌して、ＥｔＯＡ ｃ／４％ＮａＨＣＯ₃水溶液に投入した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ロー タリーエバポレータで蒸発させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフ ィーによる精製を行って、標題化合物を白色粉末として得た（１００ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７９０、１６９５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、１．２５（９Ｈ、ｓ）、１．４〜１．６（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．２（２ Ｈ、ｍ）、３．５９（３Ｈ、ｓ）、３．７７および４．０７（２Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ ＝１３．３Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．５および１７．５Ｈｚ）、 ３．９５（３Ｈ、ｓ）、４．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．４および１７．５Ｈｚ ）、４．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．５および１．４Ｈｚ）実施例２２ ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−（６−ヒドロキシ−２ −メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル ）チオメチル−７α−プロピル−３−セフェム １，１−ジオキサイド 実施例１２に記載のものと同様の手順に従って、３−ブロモメチル−４−ｔｅ ｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−７α−プロピル−３−セフェム １ ，１−ジオキサイドを原料として、標題生成物を淡いピンクの粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７９０、１６９５、１６２０〜１６６０ｃｍ^-1 実施例２３ ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−２−（１−メチル−１，２ ，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ−３−（１−メチル−１，２，３，４ −テトラゾール−５−イル）チオメチル−７α−プロピル−３−セフェム １， １−ジオキサイド ２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メ トキシ−７α−プロピル−３−セフェム １，１−ジオキサイド（１００ｍｇ） のＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、１−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル −５−メルカプチドナトリウム（１５０ｍｇ）で処理し、室温で３０分間攪拌し て、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。上層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、ロータリーエバポレータで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ ーによる精製を行って、標題化合物を白色粉末として得た（８０ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７９５、１６９５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、１．２５（９Ｈ、ｓ）、１．３〜１．８（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．２（２ Ｈ、ｍ）、３．５７（３Ｈ、 ｓ）、３．７０および４．３３（２Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．９６ （３Ｈ、ｓ）、４．１４（３Ｈ、ｓ）、４．９１（１Ｈ、ｓ）、５．４１（１Ｈ 、ｓ、Ｄ₂Ｏ交換される）実施例２４ ４’−ｔｅｒｔ−ブチル−７β−メトキシ−７α−プロピル−フロ［３，４−ｃ ］セフェム １，１−ジオキサイド ３−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−７α −プロピル−３−セフェム １，１−ジオキサイド（１２５ｍｇ）のアセトニト リル（１０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）で処理し、室温で １時間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃと１％ＨＣｌの間で分配した。有機 層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ロータリーエバポレータで蒸発させた。残留物を溶 離液をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１として、短いＳｉＯ₂床に通して、標 題生成物を帯白色粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ） νｍａｘ１７９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．０３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、１．３７（９Ｈ、ｓ）、１．４〜１．７（２Ｈ、ｍ）、１．９〜２．２（２ Ｈ、ｍ）、３．６４（３Ｈ、 ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ ＝１．４Ｈｚ）実施例２５ 筋肉内注射用医薬組成物 手順： 段階１：有効成分を緩衝液に溶かす。 段階２：段階１からの溶液を無菌的に濾過する。 段階３：得られた無菌液を無菌的に、無菌アンプルに充填する。 段階４：アンプルを無菌条件下に封止する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コリツリ，リツカルド イタリー国、イ−56100・ピサ、ビア・ア デイジエ・５ (72)発明者 ペローネ，エツトーレ イタリー国、イ−20010・ボツフアロー ラ・テイチノ、ビア・アルド・モロ、42 ／44

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または該化合物の医薬的もしく は獣医薬的に許容される塩。 ［式中、Ａは置換されていても良い有機基であり、直鎖もしくは分岐のＣ₁〜 Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリー ル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₇〜Ｃ₂₂アルカア リール、Ｃ₇〜Ｃ₂₂アラルキル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルケニルアリール、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アラ ールケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アルキニルアリール、Ｃ₈〜Ｃ₁₄アラールキニル、（シク ロアルキル）アルキル、 （シクロアルキル）アルケニル、ヘテロサイクリル、（ヘテロサイクリル）アル キル、（ヘテロサイクリル）アルケニルから選択され； ＱおよびＷはそれぞれ独立に、 （１）塩素、フッ素、臭素またはヨウ素 （２）上記で定義されたＡ （３）ヒドロキシもしくはエーテルＯＡ（Ａは上記で定義した通りである） （４）チオエーテル、スルホキシドまたはスルホン−Ｓ（Ｏ）_mＡ（ｍはゼロ 、１または２であり、Ａは上記で定義した通りである） （５）セレノエーテル、セレノキシドまたはセレノン−Ｓｅ（Ｏ）_mＡ（ｍは ゼロ、１または２であり、Ａは上記で定義した通りである） （６）アシル−Ｃ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義した通りである） （７）ホルミルオキシ−ＯＣ（Ｏ）Ｈまたはアシルオキシ−ＯＣ（Ｏ）Ａ（Ａ は上記て定義した通りである） （８）スルホニルオキシ−ＯＳ（Ｏ）₂Ａ（Ａは上記で定義した通りである） （９）ホルムアミド−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈまたはアシルアミノ基−ＮＨＣ（Ｏ）Ａ （Ａは上記で定義した通りである）またはアシルアミノ−ＮＨ−Ｚ（Ｚは、Ａｌ ａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅから選択されるＤもしくはＬα− アミノ酸からなり、遊離または−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＡ（Ａは上記 で定義した通りである）の基によってアシル化された末端アミノ基を有するモノ 、ジもしくはトリペプチドである） （１０）アジド、ニトロもしくはシアノ を表すか、 あるいはＱとＷが一つになって、オキソ基（＝Ｏ）または式＝ＣＨＡ、＝ＣＨ Ｃ（Ｏ）Ａ、＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＡもしくは＝ＣＨＳ（Ｏ）₂Ａ（Ａは上記で定義 した通りである）の基を形成しているか、 あるいはＱとＷが、それらが結合している炭素原子と一緒になり、オキシラン もしくはシクロプロピル基を形成し、適宜にＱおよびＷが置換されていても良く 、ただしその場合、式（Ｉａ）の化合物において、ＱおよびＷの両方が塩素およ びフッ素原子を表すことはなく、 Ｒ¹は水素または置換されていても良い直鎖もしくは分岐の Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルもしくはＣ₂〜Ｃ₁₂アルケニル基もしくはＣ₇〜Ｃ₁₄アラルキ ル基もしくは（ヘテロサイクリル）アルキル基であり； Ｒ²は （１）水素 （２）上記で定義のＡ （３）ハロゲン （４）スルフェニル、スルフィニルもしくはスルホニル基−Ｓ（Ｏ）_mＡ（Ａ およびｍは上記で定義の通りである） （５）アシルオキシ基−ＯＣ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義の通りである） を表すか、 あるいはＲ¹とＲ²が一緒になってメチレン基または式＝ＣＨＡ、＝ＣＨＣ（Ｏ ）Ａもしくは＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＡ（Ａは上記で定義の通りである）を形成してい るか、 あるいはＲ¹とＲ²が、それらが結合している炭素原子と一緒になり、炭素環基 もしくは複素環基を形成し、適宜にＲ¹および／またはＲ²が置換されていてもよ く、 Ｒ³は （１）上記で定義のＡ （２）塩素もしくはフッ素もしくは水素 （３）スルフェニル、スルフィニルもしくはスルホニル基−Ｓ（Ｏ）_mＡ（Ａ およびｍは上記で定義の通りである） （４）ヒドロキシもしくはオキシ基−Ｏ−Ａ（Ａは上記で定義の通りである） （５）ホルミル−Ｃ（Ｏ）Ｈ、カルボキシ−ＣＯ₂Ｈもしくはアシル基−Ｃ（ Ｏ）ＡもしくはＣ（Ｏ）ＯＡ（Ａは上記で定義の通りである） （６）オキシメチル基−ＣＨ₂−ＯＡ（Ａは上記で定義の通りである） （７）式−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_mＡ（ｍおよびＡは上記で定義の通りである）のチオ メチル基もしくはその誘導体 （８）ホルミルオキシメチル−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｈもしくはアシルオキシメチ ル基ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ａもしくは−ＣＨ₂Ｏ−Ｚ（ＡおよびＺは上記で定義の通り である） （９）アシルチオメチル基−ＣＨ₂ＳＣ（Ｏ）Ａ（Ａは上記で定義の通りであ る） （１０）アミノメチル基−ＣＨ₂−Ｎ（Ａ）Ａ’（Ａが上記 で定義の通りであってＡ’はＡと同一か異なっており、Ａについて上記で定義し た通りであるか、あるいはＡとＡ’がそれらが結合している窒素原子と一緒にな って複素環を表す） （１１）アンモニオメチル−ＣＨ₂Ｎ⁺（Ａ）（Ａ’）Ａ”（ＡおよびＡ’が上 記で定義した通りであってＡ”はこれらと同一もしくは異なっていて、Ａについ て定義の通りであるか；あるいはＡがアルキルでありＡ’およびＡ”がそれらが 結合している窒素原子と一緒になって複素環を表すか；あるいはＡおよびＡ’お よびＡ”がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を表す） （１２）ホルムアミドメチル−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｈもしくはアシルアミノメ チル基−ＣＨ₂ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは−ＣＨ₂ＮＨ−Ｚ（ＡおよびＺは上記で 定義の通りである）を表し、 適宜にＲ³が置換されていても良く； ＸはＯ、ＮＲもしくはＳを表し、その場合Ｒは水素または直鎖もしくは分岐の Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリールもしくはＣ₇ 〜Ｃ₂₂アラルキル基あるいはそれらの異性体であり、該異性体は立体異性体、ジ アス テレオマー異性体、エピマー、幾何異性体もしくは互変異性体またはそれら異性 体のいずれかの混合物である。］ ２． Ａが直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アル カアリール、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルおよびヘテロサイクリルであり、１個以上 のハロ、スルホ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅ア ルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモイル、スルファモ イル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキサミド、Ｃ₁〜 Ｃ₅ハロアルキルカルボキサミド、ニトロ、シアノ、ジアゾ、ヒドロキシ、ベン ズヒドリルオキシ、アミノ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール オキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールオキシ、Ｃ₁〜 Ｃ₅アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニル 、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボキシ、Ｃ₇〜 Ｃ₁₃アルカアリールカルボキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルカルボニルオキシ、Ｃ₇〜 Ｃ₁₃アラアルカノイルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリー ルカルボニルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルカルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロカルバモ イル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイルアミドによって置換 されていても良く、 ＱおよびＷがそれぞれ独立に、 （１’）塩素、フッ素もしくは臭素 （２’）直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₅アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₅アルケニル （３’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルケニルオキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀ア リールオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ （４’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルチオ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリー ルチオ、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ （５’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルフィニル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルスルフィニル、 Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールスルフィニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルスルフィニル、ヘテロサ イクリルスルフィニル （６’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルスルホニル、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールスルホニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀ アラルキルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル （７’）フェニルセレニル、フェニルセレニニル、フェニルセレノニル （８’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルカルボニル、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルカルボニル、ヘテロサイクリ ルカルボニル （９’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルカルボニル オキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルカルボニル オキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ （１０’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルスルホニ ルオキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルスルホニ ルオキシ、ヘテロサイクリルスルホニルオキシ （１１’）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキサミド、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルカルボキサ ミド、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボキサミド、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルカルボキサミド 、ヘテロサイクリルカルボキサミド （１２’）ニトロ、アジド、シアノ、ホルミルオキシ、ホル ムアミド であるか、 あるいはＱとＷが一緒になって、オキソ基またはメチレン基、または置換され ていても良いシクロプロピルもしくはオキシラン基、または式＝ＣＨＹもしくは ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｙもしくは＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹもしくは＝ＣＨＳ（Ｏ）₂Ｙ（Ｙ はＣ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラ ルキルもしくはヘテロサイクリルである）の基を形成し、適宜に（１’）〜（１ １’）に定義される基については、ハロ、スルホ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキ ルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシカルボニル、Ｃ₁ 〜Ｃ₅カルバモイル、スルファモイル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキルカルボキサミド、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロアルキルカルボキサミド、ニトロ、シア ノ、ジアゾ、ヒドロキシ、ベンズヒドリルオキシ、アミノ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール カルボニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ_{1 3} アルカアリールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイルオキシ 、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニ ルオキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールカルボキシ 、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルカルボニルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールカルボニル オキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラアルカノイルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラアルキルカルボキシ 、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロカルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノ イルアミド、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラアルキルカル ボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールチオ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルス ルホニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニル、スルホＣ₁〜Ｃ₅アルキル、カルボキ シＣ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルオキシＣ₁〜Ｃ₅アルキル チオ、Ｃ₂〜Ｃ₁₀第２級アミノ、Ｃ₃〜Ｃ₁₅第３級アミノ、ジＣ₁〜Ｃ₅アルキルア ミノ、ジＣ₁〜Ｃ₅アルキルアミノＣ₁〜Ｃ₅アルキル、オキソ、ハロＣ₁〜Ｃ₅アル カノイル、直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₅アルキルおよび直鎖もしくは分岐のＣ₂ 〜Ｃ₅アルケニルから選択される１個以上の置換基によって置換されていても良 く、 Ｒ¹が、水素もしくはハロゲン、または置換されていても良い直鎖もしくは分 岐のＣ₂〜Ｃ₅アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₅ アルケニル、または置換されていても良いＣ₇〜Ｃ₁₀アラルキルもしくは（ヘテ ロサイクリル）アルキルであって；任意の置換基は、ニトロ、シアノ、カルバモ イル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メトキシカルボニル、ベンズヒドリル オキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、アセトキシ、ホ ルムアミド、メトキシ、スルホニル、メチルチオ、フェノキシ、ハロゲンから選 択され、 Ｒ²が、 （１’）水素 （２’）ハロゲン （３’）置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜 Ｃ₅アルケニルもしくはＣ₇〜Ｃ₁₀アラルキル （４’）置換されていても良いＣ₆〜Ｃ₁₀アリールチオもしくはヘテロサイク リルチオ （５’）ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴基（Ｒ⁴は水素あるいは置換されていても良い直鎖もし くは分岐のＣ₁〜Ｃ₅アルキルもしくはアルケニル、または置換されていても良い Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリールＣ₇〜Ｃ₁₄アラルキル、ヘテロサイ クリルである） のいずれかであり、 任意の置換基は、ハロ、スルホ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルオ キシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモ イル、スルファモイル、Ｃ₁〜Ｃ₅カルバモイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボ キサミド、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロアルキルカルボキサミド、ニトロ、シアノ、ジアゾ、ヒ ドロキシ、ベンズヒドリルオキシ、アミノ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニル、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルオキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリール オキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキ ルスルホニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボ キシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールカルボキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルカルボニルオ キシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラアルキルカルボキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリールカルボニル オキシ、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラアルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅ハロカルバノイル、Ｃ₁〜 Ｃ₅アルキルカルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルカノイルアミド、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アルカアリー ルカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₃アラルキルカルボニル、 Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルチオ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールチオ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニル 、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニル、スルホＣ₁〜Ｃ₅アルキル、カルボキシＣ₁〜Ｃ₅ アルキルチオ、Ｃ₂〜Ｃ₁₀第２級アミノ、Ｃ₃〜Ｃ₁₅第３級アミノ、ジＣ₁〜Ｃ₅ アルキルアミノ、ジＣ₁〜Ｃ₅アルキルアミノＣ₁〜Ｃ₅アルキル、オキソ、Ｃ₁〜 Ｃ₅ハロアルカノイル、直鎖もしくは分岐のＣ₁〜Ｃ₅アルキルおよび直鎖もしく は分岐のＣ₂〜Ｃ₅アルケニルから選択され、 Ｒ³は水素あるいは （１’）メチル、クロロメチル、ブロモメチル、ベンジル、エチル、プロピル 、フェニル （２’）塩素 （３’）メトキシもしくはベンジルオキシ （４’）メチルチオ （５’）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、カルボキシ、メトキシカルボニル 、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカ ルボニル、 （６’）メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチルまたはベン ジルオキシメチル、フェノキシメチル、３− ピリジルオキシメチル（その場合、ベンゼン環およびピリジン環は、未置換であ るかあるいはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコ キシカルボニルから選択される１個の基または２個の同一もしくは異なった基に よって置換されている） （７’）ヘテロサイクリルチオメチル基（複素環は、未置換であるかあるいは ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、スルホ、ジメチルアミノメチル、カルボキシ メチル、カルボキシメチルチオ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、メトキシ、メ チルチオ、アセトキシ、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアルケニルか ら選択される１個の基または２個の同一もしくは異なる基によって置換されてい る） （８’）アセトキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、フェニルアセトキシメ チルもしくはＣ₃〜Ｃ₆アルカノイルオキシメチル（これらの基は、未置換である かあるいはカルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシから選択される１個以 上の基によって置換されている） （９’）トリアルキルアンモニオメチル（アルキル基は、メチル、エチルもし くはプロピルから選択される）、Ｎ−メチル ピロリジニオメチル、Ｎ−メチルピペリジミオメチル、Ｎ−メチルモルホリニオ メチル （１０’）ピリジニオメチル（未置換であるかあるいは複素環部分がフッ素、 塩素、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシもしくはカルバモイルによって置換さ れている） （１１’）カルバモイルオキシメチル （１２’）カルボキシ のいずれかであり、 ＸがＯ、ＳもしくはＮＲ（Ｒは上記で定義した通りである）を表す請求項１に 記載の化合物または塩。 ３． Ａがメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−フェニル−２−プロピル、ベンジル およびジフェニルメチル（これらの基は、カルボキシ、カルバモイル、メタンス ルホニル、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、アセト キシ、ピバロイルオキシ、ベンゾキシ、カルボキシメチル、−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯＨ 、Ｃ₆Ｈ₅ＣＯＯ−、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯＨ、ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯ−、Ｃ₆ Ｈ₅−ＣＨ₂−ＣＯＯ−、−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ベンゾイル、ピバロイル、 ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよ びピバラミドから選択される１個以上の置換基によって置換されていても良い） であり、 ＱおよびＷが請求項１または２に定義の通りであって、適宜に、それぞれ独立 に、フッ素、塩素、臭素、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル、メタンス ルホニル、ベンジルオキシ、ベンゾキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、メチ ルチオ、フェニルチオ、ベンゼンスルホニル、スルホメチル、カルボキシメチル 、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシメチルチオ、−Ｃ₆Ｈ₄− ＣＯＯＨ、Ｃ₆Ｈ₅ＣＯＯ−、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯＨ、ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯ Ｏ−、Ｃ₆Ｈ₅−ＣＨ₂−ＣＯＯ−、−Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂ＣＯＯＨ、アセチル、トリフル オロアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ メチルアミノエチル、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド 、ピバラミド、ビニルおよびアリルから選択される１個以上の置換基によって置 換されていても良く、 Ｒ²が請求項１または２で定義の通りであって、適宜に、フッ素、塩素、臭素 、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル、メタンスルホニル、ベンジルオキ シ、ベンゾキシ、アセトキシ、 ピバロイルオキシ、メチルチオ、フェニルチオ、ベンゼンスルホニル、スルホメ チル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシ メチルチオ、−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯＨ、Ｃ₆Ｈ₅ＣＯＯ−、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯ Ｈ、ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＯＯ−、−ＯＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、ＨＯＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄− 、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ジメチルアミノ 、ジエチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ホルムアミド、アセトアミド、トリ フルオロアセトアミド、ピバラミド、ビニルおよびアリルから選択される１個以 上の置換基によって置換されていても良い 請求項１または２に記載の化合物または塩。 ４． ７，７−ジブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３− セフェム １，１−ジオキサイド ７，７−ジアリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−３−セフ ェム １，１−ジオキサイド ７，７−ジアリル−２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチ ル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７，７−ジアリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−２−（１ −メチル−１，２，３，４−テトラゾール− ５−イル）チオ−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７，７−ジアリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル−２−（５ −メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム １， １−ジオキサイド ７，７−ジアリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−２−（４−カルボキシ ベンゾイル）オキシ−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７α−アリル−７β−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−メチル −３−セフェム １，１−ジオキサイド ７β−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチ ル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７α−アリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチ ル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７α−アリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチ ル−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム １，１−ジオキサイド ７α−アリル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチ ル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テ トラゾール−５−イル）チオ−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７α−アリル−２−（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジ ヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカル ボニル−７β−メトキシ−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ７α−アリル−２−ベンゾイルオキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７ β−メトキシ−３−メチル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７−メトキシ−３−メチル−７−（１−メ チル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ−３−セフェム １，１ −ジオキサイド ７β−ブロモ−７α−メトキシ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３− セフェム １，１−ジオキサイド ７α−アリル−７β−メトキシ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−３− セフェム １，１−ジオキサイド ７α−アリル−７β−メトキシ−３−メチル−２−（１−メチル−１，２，３ ，４−テトラゾール−５−イル）チオ−４−フェニルカルボニル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチル−７α−プロ ピル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−メチル−２−（１− メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ−７α−プロピル−３ −セフェム １，１−ジオキサイド ２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メ トキシ−７α−プロピル−３−セフェム １，１−ジオキサイドおよび３−ブロ モメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−７α−プロピル −３−セフェム １，１−ジオキサイド ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−（１−メチル−１， ２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−７α−プロピル−３−セフ ェム １，１−ジオキサイド ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−３−（６−ヒドロキシ− ２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イ ル）チオメチル−７α−プロピル−３−セフェム １，１−ジオキサイド ４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−７β−メトキシ−２−（１−メチル−１， ２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ−３−（１−メチル−１，２，３， ４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−７α−プロピル−３−セフェム １ ，１−ジオキサイド ４’−ｔｅｒｔ−ブチル−７β−メトキシ−７α−プロピル−フロ［３，４− ｃ］セフェム １，１−ジオキサイド から選択される化合物、ならびに該化合物の医薬的および獣医薬的に許容される 塩、ならびに該化合物の立体異性体、ジアステレオマー異性体、幾何異性体、互 変異性体およびそれらの混合物。 ５． 下記式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の請求項１ないし４のいずれか１項に記載 の化合物または該化合物の医薬的もしくは獣医薬的に許容される塩。 ６． （ｉ）下記式（ＩＩ）の化合物 （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で定義した通りである）と （ｉ_a）下記式（ＩＩＩ）の試薬 Ｑ−Ｗ （ＩＩＩ） （式中、ＱおよびＷは同一もしくは異なっていて、請求項１で定義した通りで ある）または （ｉ_b）下記式（ＩＶ）および（Ｖ）の試薬 Ｑ−Ｈ （ＩＶ） Ｗ−Ｌ （Ｖ） （式中、ＱおよびＷは上記で定義した通りであり、Ｌは脱離基である） とを反応させる段階； （ｉｉ）必要に応じて、式（Ｉａ）の化合物（Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｒ¹およびＲ³は上 記で定義した通りである）について、式（Ｉａ）の化合物のＡ、Ｑ、Ｗ、Ｒ¹、 Ｒ²およびＲ³のいずれかの変換を伴う公知の方法および／または従来の反応を行 って、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が上記で定義の通りである式（Ｉａ）の 別の化合物または式（Ｉｂ）の化合物を与える段階 （ｉｉｉ）所望に応じて、得られた式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を、 それの医薬的もしくは獣医薬的に許容される塩に変換する段階 を含む請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的もしくは獣医薬的に許容 される塩の製造方法。 ７． 好適な担体および／または希釈剤ならびに有効成分として請求項１ないし ５のいずれかに記載の化合物または該化合物の医薬的もしくは獣医薬的に許容さ れる塩を含有する医薬または獣医薬組成物。 ８． 治療によりヒトもしくは動物の身体の治療方法で使用される請求項１ない し５のいずれかに記載の化合物または塩。 ９． ヒトを含む哺乳動物において蛋白分解酵素によって起こ る炎症疾患もしくは変性疾患の治療に使用される請求項８に記載の化合物または 塩。 １０． 肺気腫、成人呼吸困難症候群、リウマチ熱、脊椎炎、痛風、狼瘡もしく は乾癬の治療または腫瘍浸潤の抑制に使用される請求項８に記載の化合物または 塩。