JPH045036B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なペニシラン酸誘導体およびそ
の塩類に関する。さらに、詳しくは、つぎの一般
式［］ 「式中、R¹は、水酸基または置換されていて
もよいアミノ基を；R²は、式−OR³ （式中、R³は、水素原子またはカルボキシル
保護基を示す。）または式

【式】 （式中、R⁴およびR⁵は、同一もしくは異なつ
て、それぞれ水素原子または置換アルキル基で置
換されていてもよいフエニル基を示す。）で表わ
される基を；ｎは、０，１または２を；およびＸ
は、水素原子またはハロゲン原子を、それぞれ示
す。」 で表わされる新規なペニシラン酸誘導体およびそ
の塩類に関する。 本発明の目的は、β−ラクタマーゼ阻害作用を
有し、ペニシリン類およびセフアロスポリン類の
薬効を増進させる作用を有する有用な新規化合物
を提供することにある。 本発明者らは、これらの目的ゆ達成するため鋭
意研究した結果、ペニシラン酸骨格の６位にスル
ホキシ基または置換基を有していてもよいスルフ
アモイルオキシ基が結合している一般式［］で
表わされる化合物が、有用な化合物であることを
見出し、本発明を完成するに至つた。 本明細書において、特に断らない限り、アルキ
ルとは、直鎖または分枝鎖状C_1〜14アルキル、た
とえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチルまたはドデシルなどを；アルケニルと
は、C_2〜10アルケニル、たとえば、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、２−ペンテニルまたはブテ
ニルなどを；シクロアルキルとは、C_3〜7シクロア
ルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチルなどを；アリールとは、フエニル、ト
リル、ナフチルまたはインダニルを；アルアルキ
ルとは、ベンジル、フエネチル、４−メチルベン
ジルまたはナフチルメチルを；ハロゲン原子と
は、フツ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を、そ
れぞれ意味する。 以下、本発明を詳細に説明する。 本明細書中の各一般式におけるR¹は、水酸基
または置換されていてもよいアミノ基を示すが、
置換されていてもよいアミノ基の置換基として
は、たとえば、アルキル基；メチレン基が酸素、
硫黄または窒素原子と入れ代つていてもよいアル
キレン基、たとえば、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、３−オキシペンタメチレン、３−チオペ
ンタメチレンおよび３−メチルイミノペンタメチ
レンなど；アルケニル基；シクロアルキル基；ア
リール基；並びにアルアルキル基などが挙げられ
る。 R²は、式−OR³（式中、R³は、水素原子または
カルボキシル保護基を示す。）または式

【式】（式中、R⁴およびR⁵は、同一もし くは異なつて、それぞれ水素原子または置換アル
キル基で置換されていてもよいフエニル基を示
す。）で表わされる基を示す。 これらのうち、R³のカルボキシル保護基とし
ては、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系
化合物の分野で通常使用されている保護基が挙げ
られ、具体には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、
フエニル、インダニル、ベンジル、ジフエニルメ
チル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチ
ル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベ
ンゾイルメチル、フタルイミドメチル、２，２，
２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２−
プロペニル、１，１−ジメチルプロピル、アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、１−アセチルエチル、１−ピ
バロイルオキシエチル、１−ピバロイルオキシ−
ｎ−プロピル、アセチルチオメチル、ピバロイル
チオメチル、１−アセチルチオエチル、１−ピバ
ロイルチオエチル、メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、ｎ−ブトキシメチル、メトキシカルボニルオ
キシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、
tert−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−メ
トキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカ
ルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカル
ボニルオキシエチル、フタリジル、２−（フタリ
ジリデン）エチル、２−（５−フルオロフタリジ
リデン）エチル、２−（６−クロロフタリジリデ
ン）エチル、２−（６−メトキシフタリジリデン）
エチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イル）メチル、（５−エチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル）メチル、１，１−ジメ
チル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニ
ル、スククシンイミドメチル、１−シクロプロピ
ルエチル、メチルスルフエニルメチル、フエニル
チオメチル、ジメチルアミノメチル、（キノリン
−１−オキシド−２−イル）メチル、（ピリジン
−１−オキシド−２−イル）メチルもしくはビス
（ｐ−メトキシフエニル）メチルなどのような基
が挙げられる。また、四塩化チタンのような非金
属化合物または特開昭46−7073号およびオランダ
国公開公報7105259号に記載されている、たとえ
ば、ジメチルクロロシランのようなシリル化合物
で保護されていてもよい。 また、R₄およびR⁵におけるフエニル基の置換
基としては、アミノメチル、アミノエチル、ヒド
ロキシエチル、トリフルオロメチル、メトキシカ
ルボニルメチルまたはカルボキシメチルなどのよ
うな置換アルキル基が挙げられる。 さらに、R⁴およびR⁵におけるフエニル基の置
換基である置換アルキル基に、カルボキシル基、
ヒドロキシル基および／またはアミノ基が結合し
ている場合、これらの置換基は当該分野で通常使
用されている保護基で保護されていてもよい。 ヒドロキシル基の保護基としては、通常ヒドロ
キシル保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベ
ンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル
オキシカルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジ
ルオキシカルボニル、４−（４−メトキシフエニ
ルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフエニ
ルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエ
トキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボ
ニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、１−
シクロプロピルエトキシカルボニル、８−キノリ
ルオキシカルボニルもしくはトリフルオロアセチ
ルなどのような脱離しやすいアシル基；ベンジル
基；トリチル基；メトキシメチル基；２−ニトロ
フエニルチオ基；または２，４−ジニトロフエニ
ルチオ基などが挙げられる。 また、アミノ基の保護基としては、通常アミノ
保護基として使用し得るすべての基を含み、たと
えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロ
モエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロフエニルスルフイニル、
（モノ−，ジ−，トリ−）クロロアセチル、トリ
フルオロアセチル、ホルミル、tert−アミルオキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フエ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４
−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボ
ニル、（ピリジン−１−オキシド−２−イル！メ
トキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボ
ニル、ジフエニルメトキシカルボニル、１，１−
ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボ
ニル、フタロイル、スクシニル、１−アダマンチ
ルオキシカルボニルもしくは８−キノリルオキシ
カルボニルなどのような脱離しやすいアシル基；
トリチル、２−ニトロフエニルチオ、２，４−ジ
ニトロフエニルチオ、２−ヒドロキシベンジリデ
ン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、
２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒ
ドロキシ−４−ピリジルメチレン、１−メトキシ
カルボニル−２−プロピリデン、１−エトキシカ
ルボニル−２−プロピリデン、３−エトキシカル
ボニル−２−ブチリデン、１−アセチル−２−プ
ロピリデン、１−ベンゾイル−２−プロピリデ
ン、１−［Ｎ−（２−メトキシフエニル）カルバモ
イル］−２−プロピリデン、１−［Ｎ−（４−メト
キシフエニル）カルバモイル］−２−プロピリデ
ン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデ
ン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデ
ン、２−アセチルシクロヘキシリデンもしくは
３，３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデ
ンなどのような脱離しやすい基；またはジ−もし
くはトリ−アルキルシリルなどのシリル基などが
挙げられる。 カルボキシル基の保護基としては、通常カルボ
キシル保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ベン
ジル、ジフエニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメ
チル、アセチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメ
チル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ−メタン
スルホニルベンゾイルメチル、フタルイミドメチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジ
メチル−２−プロペニル、１，１−ジメチルプロ
ピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、１，１−ジメチ
ル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニ
ル、スクシンイミドメチル、１−シクロプロピル
エチル、メチルスルフエニルメチル、フエニルチ
オメチル、ジメチルアミノメチル、（キノリン−
１−オキシド−２−イル）メチル、（ピリジン−
１−オキシド−２−イル）メチルもしくはビス
（ｐ−メトキシフエニル）メチルなどのような基
が挙げられる。また、四塩化チタンのような非金
属化合物または特開昭46−7073号およびオランダ
国公開公報7105259号に記載されている、たとえ
ば、ジメチルクロロシランのようなシリル化合物
で保護されていてもよい。 一般式［］の化合物の塩類としては、通常知
られているカルボキシルもしくはヒドロキシル基
などの酸性基またはアミノ基のような塩基性基に
おける塩が挙げられる。酸性基における塩として
は、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなど
のアルカリ金属との塩；カルシウムもしくはマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモ
ニウム塩；またはプロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、１−
エフエナミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ジエチルアミンもしくはジシクロヘキシ
ルアミンなどのような含窒素有機塩基との塩など
が；また、塩基性基における塩としては、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸または硫酸などのような鉱
酸との塩などが挙げられる。 さらに、一般式［］の化合物は、分子内塩を
形成していてもよい。 また、一般式［］の化合物およびその塩類に
おいて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、またすべて
の水和物、溶媒和物および種々の結晶形をも包含
するものである。 本発明の一般式［］の化合物はまたはその塩
類は、遊離酸の形態、非毒性塩の形態または生理
的に許容されるエステルの形態もしくはそのエス
テルの非毒性塩の形態で、人および動物に経口ま
たは非経口投与することができる。人および動物
に投与する場合、通常、ペニシリンおよびセフア
ロスポリン系薬剤の場合に適用されている剤型、
たとえば、錠剤、カプセル剤、シロツプ剤、注射
剤または坐剤などのような形態で、経口または非
経口投与することができる。本発明の目的化合物
は、β−ラクタム環を有する抗生物質の配合剤と
して用いるのが好適である。 また、投与方法、投与量および投与回数は、患
者の年齢、体重、症状およびβ−ラクタマーゼ産
生病原菌の種類などに応じて適宜選択することが
でき、通常、成人に対して、１日当り、約0.1ｇ
〜約4.0ｇを投与するのが好ましい。また、β−
ラクタム環を有する抗生物質との配合比は、特に
限定されないが、通常、β−ラクタム環を有する
抗生物質に対して約0.1〜２倍（重量比）が好ま
しい。 β−ラクタム環を有する抗生物質としては、た
とえば、ベンジルペニシリン、フエノキシメチル
ペニシリン、カルベニシリン、メチシリン、プロ
ピシリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピ
シリン、チカルシリン、シクラシリン、メシリナ
ム、ヘタシリンおよびピペラシリンなどのような
ペニシリン類；並びにセフアロリジン、セフアロ
チン、セフアゾリン、セフアレキシン、セフオキ
シチン、セフアマンドール、セフアピリン、セフ
ラジン、セフアトリジン、セフアログリシン、セ
フオチアム、セフアセトル、セフオペラゾン、セ
フオタキシム、セフスロジンおよびセフチゾキシ
ムなどのようなセフアロスポリン類などが挙げら
れる。 つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用につ
いて説明する。 なお、試験化合物としては、以下に示す化合物
を用いた。 (A) 6β−スルホキシペニシラン酸のジナトリウ
ム塩 (B) 6β−スルホキシペニシラン酸−１−オキシ
ドのジナトリウム塩 (C) 6β−スルホキシペニシラン酸−１，１−ジ
オキシドのジナトリウム塩 (D) 6β−スルホキシペニシラン酸アミドのナト
リウム塩 (E) Ｎ−（４−メトキシカルボニルメチルフエニ
ル）−6β−スルホキシペニシラン酸アミド−
１，１−ジオキシドのトリエチルアミン塩 (F) 2β−クロロメチル−2α−メチル−6β−スル
ホキシペナム−３−カルボン酸−１，１−ジオ
キシドのジナトリウム塩 １） β−ラクタマーゼ阻害作用 ペニシリナーゼの代表例としてエシエリビ
ア・コリ（Escherichia coil）TK−３および
セフアロスポリナーゼの代表例としてエンテロ
バクター・クロアカ（Enterobacter Cloacae）
Ｈ−27が、それぞれ産生するβ−ラクタマーゼ
を、適当濃度の阻害剤と1/15Ｍ、PH7.0のリン
酸緩衝液中、30℃で５分間保温した後、最終濃
度100マイクロモルのセフアロリジンを加えて
酵素反応を行う。β−ラクタマーゼ活性は、ス
ペクトロフオトメリツク法［バイオケミカル・
ジヤーナル（Biochemical Journal）第139巻、
第780〜789頁（1974年）］に基づいて測定する。
そして、β−ラクタマーゼ活性を50％阻害する
のに要する阻害剤濃度を、ID₅₀として示す。 その試験結果を、表−１に示す。

【表】 ２） 急性毒性試験（LD₅₀） (A)〜(F)で示した験化合物のマウス静脈注射に
よるLD₅₀値は、いずれも1000mg／Kg以上であ
つた。 以上の結果から、本発明の一般式［］のペニ
シラン酸誘導体およびその塩類は、優れたβ−ラ
クタマーゼ阻害作用を発揮し、かつ低毒性である
ことが理解できる。 つぎに、本発明化合物の製造法を説明する。 本発明化合物は、たとえば、以下に示す製造ル
ートにしたがつて製造することができる。 「式中、ｍは、１または２を示し；R¹、R³、
R⁴、R⁵およびＸは、それぞれ、前記したと同様
の意味を有する。」 一般式［］、［］、［］、［］、［］、［
］
および［］の化合物の塩類としては、上で説明
したように、たとえば、一般式［］の化合物の
塩類と同様の塩類が挙げられる。 一般式［］および［］の化合物の反応性誘
導体としては、たとえば、リチウム、ナトリウム
もしくはカリウムなどのようなアルカリ金属原
子；（CH₃）₃Si−、（CH₃）₂Si、（CH₃）₂
［（CH₃）₂CH］Si−、（CH₃O）₃Si−、CH₃
（CH₃O）₂Si−もしくは（CH₃）₂（CH₃O）Si−など
のような有機シリル基；または（CH₃O）₂P−、

【式】

【式】もしくは

【式】などのような有機リン基などが反 応部位である水酸基に結合した化合物が挙げられ
る。 また、一般式［］および［］の化合物のカ
ルボキシル基における反応性誘導体としては、た
とえば、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、活性酸アミド、活性エステルもしくは酸アジ
ドまたは一般式［］もしくは［］の化合物と
ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げ
られる。 混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モノエ
チルエステルおよび炭酸モノイソブチルエステル
などの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水
物；ピバリン酸およびトリクロロ酢酸などのハロ
ゲンで置換されていてもよい低級アルカン酸との
混合酸無水物；フエニルスルホン酸およびｐ−ト
ルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸との
混合酸無水物；並びにメタンスルホン酸およびエ
タンスルホン酸などのアルキルスルホン酸との混
合酸無水物などが挙げられる。 活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−アシル
サツカリン、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−アシ
ルベンゾイルアミド、Ｎ，N′−ジシクロヘキシ
ル−Ｎ−アシル尿素およびＮ−アシルスルホンア
ミドなどが挙げられる。 活性エステルとしては、たとえば、シアノメチ
ルエステル、置換フエニルエステル、置換ベンジ
ルエステル、置換チエニルエステル、ベンゾトリ
アゾールエステルおよびスクシンイミドエステル
などが挙げられる。 また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体と
しては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド
に、ホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭
化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリクロ
ロメチル＝クロロホルメートまたは塩化オキサリ
ルなどのような酸ハロゲン化剤を作用させて得ら
れるビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが
挙げられる。 つぎに、本発明化合物の製造法を、前記製造ル
ートにしたがつて、各々、さらに詳細に説明す
る。 (1) ［］→［］の製造法 原料である一般式［］の化合物、その反応
性誘導体またはそれらの塩類は、新規化合物を
包含するが、これらは自体公知の方法、参考例
および実施例並びにそれらに準じた方法によつ
て製造することができる。 たとえば、Ｘが、水素原子である6α−ヒド
ロキシペニシラン酸またはそのエステル類は、
６−アミノペニシラン酸を過塩素酸および亜硝
酸塩と反応させて6α−ヒドロキシペニシラン
酸を製造した後、常法によりエステル化する方
法［デイー・ハウザーなど、ヘルベテイカ・ケ
ミカ・アクタ（D.Hauser et.al.，Helvetica
Chimica Acta）、第50巻、第1327頁（1967
年）］または６−ジアゾペニシラン酸エステル
類を過塩素酸と反応させる方法［ジエー・シ
ー・シーハンなど、ジヤーナル・オブ・オーガ
ニツク・ケミストリー（J.C.Sheehan et.al.，
Journal of Organic Chemistry）、第39巻、第
1444頁（1974年）］などによつて製造できるこ
とが知られている。 また、Ｘが、水素原子である6β−ヒドロキ
シペニシラン酸またはそのエステル類は、６−
オキソペニシラン酸エステル類を水素化ホウ素
カリウムと反応させる方法［ジエー・シー・シ
ーハンなど、ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエテイー（J.C.Sheehan
et.al.，Journal of the Amercan Sosiety）、
第94巻、第8253頁（1972）］などによつて製造
できることが知られている。 Ｘが、塩素原子である6α−ヒドロキシペニ
シラン酸またはそのエステル類は、上述した方
法およびそれに準じた方法によつて製造するこ
ともでき、また上述した６（α−またはβ−）
ヒドロキシペニシラン酸またはそのエステル類
から誘導することもできる。 (2) ［］→［］、［］→［］および［］
→［］の製造法 これらの製造法は、一般式［］、［］また
は［］の化合物、その反応性誘導体もしくは
それらの塩類を、反応に不活性な溶媒の存在下
または不存在下に、酸化剤と反応させることに
よつてほぼ同様に行われる。 この反応に使用される溶媒としては、特に限
定されないが、たとえば、水；テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエーテ
ル、ジメトキシエタンおよびジオキサンなどの
ようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタン
などのようなハロゲン化炭化水素類；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、tert−ブ
タノール、tert−アミルアルコール、エチレン
グリコールおよびエチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのようなアルコール類；ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンなどのような芳香
族炭化水素類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルな
どのエステル類；アセトンおよびメチルイソブ
チルケトンなどのケトン類；並びにギ酸および
酢酸などの低級脂肪酸類などが挙げられ、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して用いて
もよい。 また、酸化剤としては、たとえば、過酸化水
素およびtert−ブチルヒドロパーオキシドなど
の過酸化物；過ギ酸、過酢酸、過安息香酸およ
びｍ−クロロ過安息香酸などのような有機過酸
類；過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸カリウムおよ
びメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどのような過ヨ
ウ素酸類；並びに過マンガン酸カリウムおよび
過マンガン酸ナトリウムなどの過マンガン酸ア
ルカリ金属塩類などの通常Ｓ（＝Ｏ）_n（式中、
ｍは、前記したと同様の意味を有する。）化に
おいて知られている酸化剤が挙げられる。 酸化剤の使用量は、ｍ＝１すなわちスルホキ
シドへの酸化の場合は、一般式［］、［］ま
たは［］の化合物、その反応性誘導体もしく
はそれらの塩類に対し、約１当量以上であれば
よく、好ましくは、約１当量であり、ｍ＝２す
なわちジスルホキシドへの酸化の場合は、一般
式［］、［］または［］の化合物、その反
応性誘導体もしくはそれらの塩類に対し、２〜
10当量であればよく、好ましくは、約２〜３当
量である。 反応温度および反応時間は、通常、−20〜80
℃、好ましくは、０〜30℃で、５分〜16時間で
十分である。 また、この反応を水溶媒中で行うには、β−
ラクタム環の開裂を防ぐために、反応を通常中
性付近で行うのが好ましい。 (2) ［］→［］および［］→［］の製造
法 これらの製造法は、一般式［］または
［］の化合物、その反応性誘導もしくはそれ
らの塩類を、反応に不活性な溶媒の存在下また
は不存在下にスルホン化剤と反応させることに
よつて行われる。 この反応に使用される溶媒としては、特に限
定されないが、たとえば、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジメトキシエチルエー
テル、ジメトキシエタンおよびジオキサンなど
のようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタ
ンなどのようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類；アセトニトリ
ルおよびプロピオニトリルなどのニトリル類；
ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどのよう
な芳香族炭化水素類；ニトロメタンおよびニト
ロエタンなどのニトロアルカン類；ピリジンお
よびキノリンなどの第三アミン類；ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類；酢酸エチ
ルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；並びに
アセトンおよびメチルイソブチルケトンなどの
ケトン類が挙げられ、これらの溶媒を、一種ま
たは二種以上混合して用いてもよい。また、こ
れらの溶媒のうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドもしくはピリジンなどの溶媒またはジクロ
ロメタンのようなハロゲン化炭化水素を単独
で、もしくは混合して使用するのが好ましい。 また、スルホン化剤としては、たとえば、ク
ロロスルホン酸のようなハロスルホン酸類；塩
化スルフリルのようなハロスルフリル類；三酸
化硫黄；硫酸；三酸化硫黄−ピリジン、三酸化
硫黄−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、三酸化
硫黄−ジオキサン、三酸化硫黄−トリメチルア
ミン、三酸化硫黄−ルチジン、三酸化硫黄−ピ
コリンおよび三酸化硫黄−クロロ硫酸などのよ
うな三酸化硫黄複合体；スルフアミン酸クロリ
ドのようなスルフアミン酸のハロゲン化物；並
びにジメチルスルフアモイルクロリド、ジエチ
ルスルフアモイルクロリド、ジｎ−ブチルスル
フアモイルクロリド、ペンタメチレンスルフア
モイルクロリドおよび４−モルホリンスルホニ
ルクロリドなどのような置換スルフアモイルハ
ロゲン化物などが挙げられる。なお、三酸化硫
黄複合体は、単離して用いてもよく、また反応
系内で生成させたものをそのまま用いてもよ
い。 スルホン化剤の使用量は、一般式［］また
は［］の化合物、その反応性誘導体もしくは
それらの塩類１モルに対し、１モル以上、好ま
しくは、１〜５モル、さらに好ましくは、１〜
３モルである。 反応温度および反応時間は、通常、−50〜80
℃、好ましくは、−30〜40℃で、５分〜50時間
で十分である。 (4) ［］→［］および［］→［］の製造
法 これらの製造法は、一般式［］または
［］の化合物、その反応性誘導体もしくはそ
れらの塩類を、反応に不活性な溶媒の存在下ま
たは不存在下、一般式

【式】で表わされ るアミン類と反応させることによつて行われ
る。 この反応に使用される溶媒としては、たとえ
ば、先の(3)で説明した溶媒と同様の溶媒が挙げ
られ、好ましくは、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、ベンゼン、塩化メチレン、ピリ
ジン、テトラヒドロフランまたはジオキサンな
などのような溶媒もしくはこれらの二種以上の
混合溶媒が挙げられる。 また、一般式［］または［］の化合物の
反応性誘導体は、常法によつて、先の(3)で得ら
れた一般式［］または［］の化合物の遊離
酸もしくはそれらの塩類から製造することがで
きる。 また、一般式［］または［］の化合物を
遊離酸の状態で使用する場合は、適当な縮合剤
の存在下に行うのが好ましい。 縮合剤としては、たとえば、Ｎ，N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミ
ノシクロヘキシル）カルボジイミドおよびＮ−
エチル−N′−（3′−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドなどのようなＮ，N′−ジ置換
カルボジイミド；Ｎ−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン；オキ
シ塩化リン；アルコキシアセチレン；２−クロ
ロピリリジニウムメチルヨージドおよび２−フ
ルオロピリジニウムメチルヨージドなどの２−
ハロゲノピリジニウム塩；並びにトリフエニル
ホスフイン−２，2′−ジピリジルスルフイドな
どが挙げられる。 一般式

【式】で表わされるアミン類の 使用量は、一般式［］または［］の化合
物、その反応性誘導体もしくはそれらの塩類１
モルに対し、１モル以上、好ましくは、１〜３
モルである。 反応温度および反応時間は、通常、−70〜80
℃で、５分〜50時間で十分である。 上記各製造法によつて得られる一般式［］
（一般式［］、［］、［］および［］を含
む。）の化合物またはその塩類は、自体公知の
手段、たとえば、濃縮、溶媒抽出、結晶化、再
結晶またはクロマトグラフイーなどにより単離
精製することができる。 また、保護基を有する_o［］の化合物また
はその塩類は、必要に応じてその保護基を常法
にしたがつて除去することができる。 一般式［］の化合物またはその塩類が、遊
離の状態で得られた場は、常法にしたがつて保
護基を導入することもできる。 また、一般式［］の化合物塩類を得るに
は、反応系内で塩の形態で生成している場合
は、それを通常の方法で単離すればよく、また
遊離の形態で生成している場合は、通常の方法
で塩を生成させ、ついで、通常の方法で単離す
ればよい。このようにして得られた塩類を、た
とえば、イオン交換樹脂を用いる方法またはイ
オン対抽出法などによつて他の塩類へ交換する
こともできる。 つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。 なお、カラムクロマトグラフイーにおけるカラ
ム充填剤は、和光シリカゲルＣ−200を用いた。
溶離液における混合比は、すべて容量比である。 また、薄層クロマトグラフイーにおける吸着剤
は、メルク社製のシリカゲル［キーゼルゲル
60F₂₅₄、アート．5715（Kieselgel 60F₂₅₄，
Art.5715を用いた。展開液における混合比は、す
べて容量比である。 参考例 １ (1) ベンジル＝6β−ヒドロキシペニシラネート
3.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９mlに
溶解させ、氷冷下にイミダゾール0.93ｇおよび
tert−ブチルジメチルシリルクロリド2.06ｇを
加える。室温で２時間反応させた後、水20mlお
よびベンゼン20mlを加え、2N塩酸でPH2.0に調
整し、有機層を分取する。水層をベンゼン10ml
で抽出し、抽出液を先の有機層と合わせる。こ
れを飽和食塩水10mlで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフイ
ー（溶離液；ベンゼン：ヘキサ＝２：１）で精
製すれば、融点50〜54℃を示す白色晶のベンジ
ル＝6β−tert−ブチルジメチルシリルオキシペ
ニシラネート3.6ｇ（収率8.5％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01770，1725 NMR （CDCl₃）δ値； 0.14（ｓ，6H），1.05（ｓ，9H），1.42（ｓ，
3H），1.64（ｓ，3H），4.50（ｓ，1H），5.30
（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H），5.32（ｓ，2H），5.45
（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H），7.45（ｓ，5H） (2) ベンジル＝6β−tert−ブチルジメチルシリル
オキシペニシラネート3.6ｇを塩化メチレン30
mlに溶解させ、氷冷下にｍ−クロロ過安息香酸
（純度80％）1.85ｇを加え、同温度で30分間反
応させる。ついで、不溶物を去し、液を10
％亜硫酸水素ナトリウム水溶液20mlで洗浄し、
さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20ml、水
20mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テル10mlを加えて析出晶を取すれば、融点
160℃（分解）を示すベンジル＝6β−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシペニシラネート−
1β−オキシド1.6ｇ（収率42.8％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01780，1730 NMR （CDCl₃）δ値； 0.20（ｓ，6H），0.97（ｓ，9H），1.10（ｓ，
3H），1.68（ｓ，3H），4.83（ｓ，1H），4.92
（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H），5.36〜5.43（ｍ，3H），
7.50（ｓ，5H） 一方、液より減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をｎ−ヘキサン10mlで処理すれば、
融点106〜107℃を示すベンジル＝6β−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシペニシラネート−
1α−オキシド1.5ｇ（収率40.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01780，1745 NMR （CDCl₃）δ値； 0.19（ｓ，6H），0.95（ｓ，9H），1.31（ｓ，
3H），1.55（ｓ，3H），4.54（ｓ，1H），4.93
（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H），5.30（ｓ，2H），5.52
（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H），7.51（ｓ，5H） (3) ベンジル＝6β−tert−ブチルジメチルシリル
オキシペニシラネート−１−オキシド（1α−
オキシド：1β−オキシド＝１：１）0.6ｇおよ
び２−メルカプトベンゾチアゾール0.21ｇをト
ルエン10mlに懸濁させ、１時間還流する。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフイー（溶離液；ｎ−ヘキ
サン：ベンゼン＝１：１）で精製すれば、融点
77〜79℃を示す白色晶の3β−tert−ブチルジメ
チルオキシ−4β−（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）ジチオ−１−［（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−メチレン）プロピル］−２−アゼチ
ジノン0.54ｇ（収率73％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01765，1740 NMR （CDCl₃）δ値； 0.25（ｓ，6H），1.02（ｓ，9H），1.95（ｓ，
3H），5.06（ｓ，2H），5.15〜5.30（ｍ，4H），
5.60（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H），7.25〜8.10（ｍ，
9H） (4) 3β−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−4β
−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジチオ−１
−［（１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチ
レン）プロピル］−２−アゼチジノン2.7ｇを塩
化メチレン54mlに溶解させ、アセトアミド1.36
ｇを加える。この混合物に氷冷下、塩素の四塩
化炭素溶液（0.8ミリモル／ml）17.7mlを加え、
室温で1.5時間撹拌する。析出晶を去し、
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20ml、水30
mlおよび飽和食塩水30mlで順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフイー（溶離液；ｎ−ヘキサン：ベンゼン
＝１：１）で精製すれば、油状のベンジル＝
6β−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2β−
クロロメチル−2α−メチルペナム−３−カル
ボキシレート1.2ｇ（収率57.1％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；ν_C=01785，1743 NMR （CDCl₃）δ値； 0.14（ｓ，6H），0.95（ｓ，9H），1.47（ｓ，
3H），3.53（ｍ，2H），5.12〜5.34（ｍ，4H），
5.53（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H），7.5（ｓ，5H） (5) ベンジル＝6β−tert−ブチルジメチルシリル
オキシ−2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−３−カルボキシレート1.0ｇをテトラヒド
ロフラン10mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
0.61ｇ、酢酸3.3mlおよびテトラヒドロフラン
10mlの混合溶液を加え、室温で1.5時間撹拌す
る。ついで、水20mlおよび酢酸エチル20mlを加
え、炭酸水素ナトリウムでPH7.5に調整し、有
機層を分取する。水層を酢酸エチル10mlで抽出
し、抽出液を先の有機層と合わせる。これを飽
和食塩水30mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（溶
離液；ベンゼン：酢酸エチル＝50：１）で精製
すれば、油状のベンジル＝2β−クロロメチル
−6β−ヒドロキシ−2α−メチルペナム−３−
カルボキシレート0.4ｇ（収率53.3％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；ν_C=01780，1740 NMR （CDCl₃）δ値； 1.54（ｓ，3H），3.67（ｍ，2H），5.12（ｓ，
1H），5.27〜5.35（ｍ，3H），5.66（ｄ，Ｊ＝
４Hz，1H），7.48（ｓ，5H） 参考例 ２ (1) ベンジル＝6β−ヒドロキシペニシラネート
0.6ｇを塩化メチレン10mlに溶解させ、トリエ
チルアミン0.3mlを加え、−20℃に冷却する。こ
れにベンジルオキシカルボニルクロリド0.33ml
および塩化メチレン２mlの混合溶液を同温度で
５分間を要して滴下する。この混合物を−20℃
〜−10℃で15分間、氷冷下で１時間撹拌する。
ついで、反応混合物を水10mlに導入し、2N塩
酸でPH2.0に調整した後、有機層を分取する。
これを水５mlおよび飽和食塩水10mlで順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（溶離液；トルエン：酢
酸エチル＝100：１）で精製すれば、油状のベ
ンジル＝6β−ベンジルオキシカルボニルオキ
シペニシラネート0.7ｇ（収率81.4％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；ν_C=01790，1750 (2) ベンジル＝6β−ベンジルオキシカルボニル
オキシペニシラネート0.7ｇを塩化メチレン10
mlに溶解させ、この溶液に氷冷冷下、ｍ−クロ
ロ過安息香酸（純度70％）0.39ｇを一度に加
え、同温度で１時間撹拌する。ついで、反応混
合物を水10mlに導入し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPH7.0に調整した後、有機層を分取
する。これを水10mlおよび飽和食塩水10mlで順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフイー（溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝20：１）で精製すれば、油状
のベンジル＝6β−ベンジルオキシカルボニル
オキシペニシラネート−1α−オキシド0.48ｇ
（収率66.1％）および油状のベンジル＝6β−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシペニシラネート
−1β−オキシド0.21ｇ（収率29％）を得る。 Γベンジル＝6β−ベンジルオキシカルボニル
オキシペニシラネート−1α−オキシド Rf；0.25（展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝
10：１） IR（ニート）cm^-1；ν_C=01790，1750 NMR （CDCl₃）δ値； 1.26（ｓ，3H），1.48（ｓ，3H），4.54（ｓ，
1H），4.92（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H），5.24（ｍ，
4H），6.09（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H），7.44（ｍ，
10H） Γベンジル＝6β−ベンジルオキシカルボニル
オキシペニシラネート−1β−オキシド Rf；0.21（展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝
10：１） IR（ニート）cm^-1；ν_C=01795，1750 NMR （CDCl₃）δ値； 1.05（ｓ，3H），1.51（ｓ，3H），4.83（ｓ，
1H），5.07（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H），5.27（ｍ，
4H），5.94（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H），7.47（ｍ，
10H） (3) ベンジル＝6β−ベンジルオキシカルボニル
オキシペニシラネート−１−オキシド（1α−
オキシド：1β−オキシド＝２：１）0.4ｇ、２
−メルカプトベンゾチアゾール0.14ｇおよびト
ルエン10mlの混合溶液を１時間還流する。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフイー（溶離液；トルエ
ン；酢酸エチル＝100：１）で精製すれば、油
状の4β−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジチ
オ−3β−ベンジルオキシカルボニルオキシ−
１−［（１−ベンジルオキシカルボニル−２−メ
チレン）プロピル］−２−アゼチジノン0.4ｇ
（収率80.3％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；ν_C=01785，1750 NMR （CDCl₃）δ値； 1.94（ｓ，3H），5.08〜5.28（ｍ，7H），5.70
（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H），6.05（ｄ，Ｊ＝５Hz，
1H），7.07〜7.32（ｍ，14H） (4) 4β−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジチオ
−3β−ベンジルオキシカルボニルオキシ−１
−［（１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチ
レン）プロピル］−２−アゼチジノ0.2ｇを参考
例１(4)と同様に反応させて処理すれば、無定形
のベンジル＝6β−ベンジルオキシカルボニル
オキシ−2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−３−カルボキシレート0.12ｇ（収率76.4
％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01790，1745 NMR （CDCl₃）δ値； 1.45（ｓ，3H），3.61（ｍ，2H），5.19〜5.27
（ｍ，5H），5.72（ｍ，2H），7.50（ｍ，10H） (5) ベンジル＝6β−ベンジルオキシカルボニル
オキシ−2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−３−カルボキシレート0.2ｇを塩化メチレ
ン５mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、ｍ−ク
ロロ過安息香酸（純度70％）0.3ｇを一度に加
え、室温で３時間撹拌する。ついで、反応混合
物に塩化メチレン５mlを加え、これを水５mlに
導入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH
7.0に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水５mlおよび飽和食塩水５mlで順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をカラムクロマトグラフイー（溶離液；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝50：１）で精製すれば、油状
のベンジル＝6β−ベンジルオキシカルボニル
オキシ−2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−３−カルボキシレート−１，１−ジオキシ
ド0.17ｇ（収率81％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；ν_C=01815，1750 NMR （CDCl₃）δ値； 1.45（ｓ，3H），3.86（ｄ，Ｊ＝12Hz，1H），
4.11（ｄ，Ｊ＝12Hz，1H），4.98（ｍ，2H），
5.31（ｍ，4H），6.11（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H），
7.49（ｍ，10H） 実施例 １ (1) ベンジル＝6β−ヒドロキシペニシラネート
0.32ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlに
溶解させ、この溶液に氷冷下、無水硫酸のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（0.775ミリモ
ル／ml）1.35mlを加える。同温度で30分間撹拌
した後、トリエチルアミン0.15mlを加え、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフイー（溶離液；クロロホルム：
メタノール＝20：１）で精製すれば、油状のベ
ンジル＝6β−スルホキシペニシラネートのト
リエチルアミン塩0.28ｇ（収率54.8％）を得
る。 IR（ニート）cm^-1；ν_C=01775，1740 NMR （d₆−DMSO）δ値； 1.07〜1.33（ｍ，12H），1.56（ｓ，3H），3.14
（ｑ，Ｊ＝７Hz，6H），4.40（ｓ，1H），5.22
（ｓ，2H），5.42〜5.59（ｍ，2H），7.45（ｓ，
5H） (2) ベンジル＝6β−スルホキシペニシラネート
のトリエチルアミン塩0.28ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２mlに溶解させ、10％パラジウ
ム−炭酸カルシウム0.1ｇを加え、常温常圧で
１時間水素添加する。ついで、触媒を去し、
液をジイソプロピルエーテル150mlに撹拌下
導入する。静置した後、デカンテーシヨンし、
下層に生成した油状の6β−スルホキシペニシ
ラン酸のトリエチルアミン塩をアセトン10mlに
溶解させる。これに２−エチルヘキソン酸ナト
リウム0.2ｇを含む酢酸エチル溶液20mlを一度
に加え、室温で30分間撹拌する。析出晶を取
し、酢酸エチル５mlで洗浄した後、乾燥させれ
ば、融点160〜185℃（分解）を示す白色晶の
6β−スルホキシペニシラン酸のジナトリウム
塩0.12ｇ（収率61.7％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01770，1605 NMR （D₂O）δ値； 1.35（ｓ，3H），1.61（ｓ，3H），4.40（ｓ，
1H），5.55（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H），5.60（ｄ，
Ｊ＝５Hz，1H） 実施例 ２ (1) ベンジル＝6β−スルホキシペニシラネート
のトリエチルアミン塩0.5ｇを塩化メチレン10
mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、ｍ−クロロ
過安息香酸（純度70％）0.25ｇを一度に加え、
同温度で１時間、さらに室温で30分間撹拌す
る。ついで、反応混合物に水10mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.0に調整した
後、有機層を分取する。この有機層を水10mlお
よび飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フイー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝
30：１）で精製すれば、油状のベンジル＝6β
−スルホキシペニシラネート−１−オキシドの
トリエチルアミン塩0.36ｇ（収率69.2％）を得
る。 IR（ニート）cm^-1；ν_C=01785，1740 (2) ベンジル＝6β−スルホキシペニシラネート
−１−オキシドのトリエチルアミン塩0.35ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解さ
せ、10％パラジウム−炭酸カルシウム0.15ｇを
加え、常温常圧で１時間水素添加する。つい
で、触媒を去し、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をアセトン５mlに溶解させ、２
−エチルヘキソン酸ナトリウム0.2ｇを含むア
セトン溶液３mlを室温で一度に加え、同温度で
30分間撹拌する。析出晶を取し、アセトン２
mlおよびジエチルエーテル３mlで順次洗浄した
後、乾燥すれば、融点154〜160℃（分解）を示
す白色晶の6β−スルホキシペニシラン酸−１
−オキシド（1α−オキシド：1β−オキシド＝
１：３）のジナトリウム塩0.19ｇ（収率76％）
を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01770，1610 NMR （D₂O）δ値； 1.31（ｓ，2.3H），1.38（ｓ，0.7H），1.65（ｓ，
0.7H），1.71（ｓ，2.3H），4.45（ｓ，0.23H），
4.54（ｓ，0.77H），5.13（ｄ，Ｊ＝５Hz，
0.23H），5.40（ｄ，Ｊ＝５Hz，0.77H），5.96
（ｍ，1H） 実施例 ３ (1) ベンジル＝6α−ヒドロキシペニシラネート
１ｇを実施例１(1)と同様に反応させて処理すれ
ば、融点129〜137℃を示す白色晶のベンジル＝
6α−スルホキシペニシラネートのトリエチル
アミン塩1.1ｇ（収率69.2％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01785，1745 NMR （d₆−DMSO）δ値； 1.19（ｔ，Ｊ＝７Hz，9H），1.37（ｓ，3H），
1.52（ｓ，3H），2.99（ｑ，Ｊ＝７Hz，6H），
4.69（ｓ，1H），5.07（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H），
5.27（ｓ，2H），5.34（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H），
7.49（ｓ，5H） (2) ベンジル＝6α−スルホキシペニシラネート
のトリエチルアミン塩0.5ｇを実施例２(2)と同
様に反応させて処理すれば、融点175〜181℃
（分解）を示す白色晶の6α−スルホキシペニシ
ラン酸−１−オキシドのジナトリウム塩0.2ｇ
（収率57.2％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01710，1610 NMR （D₂O）δ値； 1.33（ｓ，3H），1.67（ｓ，3H），4.37（ｓ，
1H），5.40（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H），5.55（ｄ，
Ｊ＝２Hz，1H） 実施例 ４ 6β−スルホキシペニシラン酸のトリエチルア
ミン塩0.6ｇを塩化メチレン10mlに溶解させ、０
〜５℃で過マンガン酸カリウム0.48ｇおよび水10
mlの混合物溶液を15分間を要して滴下し、同温度
で30分間、さらに室温で１時間撹拌する。不溶物
を去し、水層を分取する。この水層を塩化メチ
レン10mlで洗浄し、2N塩酸でPH2.0に調整した
後、減圧下に溶媒を留去すれば、油状の6β−ス
ルホキシペニシラン酸−１，１−ジオキシドのト
リエチルアミン塩を得る。これにＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１mlを加え、不溶物を去し、
液をアセトン２mlで希釈する。この溶液に２−エ
チルヘキソン酸ナトリウム0.5ｇを含むアセトン
溶液５mlを一度に加え、室温で30分間撹拌する。
析出晶を取し、アセトン３mlずつで２回洗浄し
た後、乾燥させれば、融点210℃以上を示す白色
層の6β−スルホキシペニシラン酸−１，１−ジ
オキシドのジナトリウム塩0.2ｇ（収率35.7％）
を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01805，1620 NMR （D₂O）δ値； 1.47（ｓ，3H），1.63（ｓ，3H），4.48（ｓ，
1H），5.32（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H），6.05（ｄ，
Ｊ＝５Hz，1H） 同様にして、つぎの化合物を得た。 Γ6α−スルホキシペニシラン酸−１，１−ジ
オキシドのジナトリウム塩 融点；205〜208℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_C=01780，1610 NMR （D₂）δ値； 1.57（ｓ，3H），1.64（ｓ，3H），4.42（ｓ，
1H），5.31（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H），5.67（ｄ，
Ｊ＝２Hz，1H） 実施例 ５ 6β−スルホキシペニシラン酸のトリエチルア
ミン塩0.5ｇを塩化メチレン10mlに溶解させ、こ
の溶液にＮ−メチルモルホリン0.14mlを加え、−
50℃に冷却する。これにクロロ炭酸エチル0.13ml
を加え、−50〜−30℃で30分間、さらに−30〜−
15℃で30分間撹拌する。ついで、反応混合物を再
び−50℃に冷却し、アンモニア0.06ｇを含む塩化
メチレン溶液５mlを５分間を要して滴下した後、
30分間を要して０℃まで昇温させる。氷冷下に30
分間撹拌し、不溶物を去した後、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝
10：１）で精製すれば、油状の6β−スルホキシ
ペニシラン酸アミドのトリエチルアミン塩を得
る。これをメタノール１mlおよびアセトン５mlの
混合溶媒に溶解させ、この溶液に２−エチルヘキ
ソン酸ナトリウム0.2ｇを含む酢酸エチル溶液２
mlを一度に加え、室温で30分間撹拌する。析出晶
を取し、アセトン１mlおよび酢酸エチル１mlで
順次洗浄した後、乾燥させれば、融点108〜120℃
（分解）を示す白色晶の6β−スルホキシペニシラ
ン酸アミドのナトリウム塩0.2ｇ（収率50％）を
得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01775，1680 NMR （D₂O）δ値； 1.52（ｓ，3H），1.65（ｓ，3H），4.35（ｓ，
1H），5R.60（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H），5.72（ｄ，
Ｊ＝５Hz，1H） 同様にして、つぎの化合物を得た。 Γ6β−スルホキシペニシラン酸アミド−１，
１−ジオキシドのトリエチルアミン塩 無定形 IR（ニート）cm^-1；ν_C=01805，1685 NMR （d₆−DMSO）δ値； 1.15〜1.43（ｍ，15H），3.00（ｑ，Ｊ＝７
Hz，6H），4.17（ｓ，1H），5.25（ｄ，Ｊ＝
５Hz，1H），5.77（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H），
7.85（bs，1H），8.00（bs，1H） 実施例 ６ 6β−スルホキシペニシラン酸アミド−１，１
−ジオキシドのトリエチルアミン塩0.25ｇおよび
４−アミノフエニル酢酸メチル0.1ｇを実施例５
と同様に反応させて処理すれば、無定形のＮ−
（４−メトキシカルボニルメチルフエニル）−6β
−スルホキシペニシラン酸アミド−１，１−ジオ
キシドのトリエチルアミン塩0.12ｇ（収率35.8
％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01880，1730，1650 実施例 ７ (1) ベンジル＝2β−クロロメチル−6β−ヒドロ
キシ−2α−メチルペナム−３−カルボキシレ
ート0.2ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３
mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、無水硫酸の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（1.44ミリ
モル／ml）0.61mlを加え、同温度で30分間撹拌
する。反応混合物にトリエチルアミン0.12mlを
加え、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー（溶離液；クロ
ロホルム：メタノール＝100：１）で精製すれ
ば、油状のベンジル＝2β−クロロメチル−2α
−メチル−6β−スルホキシペナム−３−カル
ボキシレートのトリエチルアミン塩0.2ｇ（収
率65.3％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01780，1740 NMR PCDCl₃）δ値； 1.25〜1.48（ｍ，12H），3.03〜3.48（ｍ，6H），
3.69（ｓ，2H），5.08（ｓ，1H），5.27（ｓ，
2H），5.71（ｍ，2H），7.50（ｓ，5H） (2) ベンジル＝2β−クロロメチル−2α−メチル
−6β−スルホキシペナム−３−カルボキシレ
ートのトリエチルアミン塩0.2ｇをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド３mlに溶解させ、この溶液
に10％パラジウム−硫酸バリウム0.1ｇを加え、
室温下、５気圧で１時間水素添加する。つい
で、触媒を去し、減圧下に溶媒を留去した
後、得られた残留物を酢酸エチル５mlおよび塩
化メチレン５mlの混合溶媒に懸濁させ、２−エ
チルヘキソン酸ナトリウム0.15ｇを含む酢酸エ
チル溶液５mlを加え、室温で１時間撹拌する。
析出晶を取し、酢酸エチル２mlで洗浄した
後、乾燥させれば、融点110℃（分解）を示す
2β−クロロメチル−2α−メチル−6β−スルホ
キシペナム−３−カルボン酸のジナトリウム塩
0.10ｇ（収率70.0％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；_C=01750，1615 NMR （d₆−DMSO）δ値； 1.72（ｓ，3H），3.40（ｓ，2H），5.05（ｓ，
1H），5.30〜5.70（ｍ，2H） 実施例 ８ (1) ベンジル＝6β−ベンジルオキシカルボニル
オキシ−2β−クロロメチル−2α−メチルペナ
ム−３−カルボキシレート−１，１−ジオキシ
ド1.6ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20ml
に溶解させ、この溶液に10％パラジウム−硫酸
バリウム1.5ｇを加え、室温下、５気圧で１時
間水素添加する。ついで、触媒を去し、減圧
下に溶媒を留去すれば、無定形の2β−クロロ
メチル−6β−ヒドロキシ−2α−メチルペナム
−３−カルボン酸−１，１−ジオキシド0.65ｇ
（収率72.7％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；ν_C=01880，1730 (2) 2β−クロロメチル−6β−ヒドロキシ−2α−
メチルペナム−３−カルボン酸−１，１−ジオ
キシド0.65ｇを実施例１(1)および(2)と同様に反
応させて処理すれば、融点164〜170℃（分解）
を示す白色晶の2β−クロロメチル−2α−メチ
ル−6β−スルホキシペナム−３−カルボン酸
−１，１−ジオキシドのジナトリウム塩0.45ｇ
（収率48.2％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；_C=01805，1625 NMR （d₆−DMSO）δ値； 1.55（ｓ，3H），3.82（ｍ，2H），4.68（ｓ，
1H），5.37（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H），5.80（ｄ，
Ｊ＝５Hz，1H） 実施例 ９ (1) ベンジル＝6β−ヒドロキシペニシラネート
2.5ｇを塩化メチレン20mlに溶解させ、−20℃に
冷却する。この溶液にトリエチルアミン45mlを
加えた後、スルフアミン酸クロリド2.8ｇの塩
化メチレン溶液10mlを−20〜−15℃で15分間を
要して滴下し、同温度で30分間、さらに０〜５
℃で１時間撹拌する。ついで、反応混合物を氷
水30mlに導入し、有機層を分取する。分取した
有機層を水20mlおよび飽和食塩水20mlで順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（溶離液；ベンゼン：
酢酸エチル＝20：１）で精製すれば、無定形の
ベンジル＝6β−スルフアモイルオキシペニシ
ラネート0.8ｇ（収率25.5％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；_C=01780，1740 NMR （CDCl₃）δ値； 1.42（ｓ，3H），1.65（ｓ，3H），4.62（ｓ，
1H），5.28（ｓ，2H），5.67（ｄ，Ｊ＝４Hz，
1H），5.85（ｊ，Ｊ＝４Hz，1H），5.97（bs，
2H），7.52（ｓ，5H） (2) ベンジル＝6β−スルフアモイルオキシペニ
シラネート0.5ｇを実施例２(2)と同様に反応さ
せて処理すれば、融点2000℃（分解）を示す
6β−スルフアモイルオシペニシラン酸のナト
リウム塩0.2ｇ（収率48.0％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；_C=01770，1600 NMR （D₆O）δ値； 1.50（ｓ，3H），1.58（ｓ，3H），4.10（ｓ，
1H），5.50（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H），5.75（ｄ，
Ｊ＝４Hz，1H） 実施例 10 (1) ベンジル＝6β−スルフアモイルオキシペニ
シラネート0.7ｇを参考例２(5)と同様に反応さ
せて処理すれば、ベンジル＝6β−スルフアモ
イルオキシペニシラネート−１，１−ジオキシ
ド0.6ｇ（収率79.2％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=01810，1750 (2) ベンジル＝6β−スルフアモイルオキシペニ
シラネート−１，１−ジオキシド0.1ｇを実施
例２(2)と同様に反応させて処理すれば、融点
208℃（分解）を示す6β−スルフアモイルオキ
シペニシラン酸−１，１−ジオキシドのナトリ
ウム塩0.05ｇ（収率59.5％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；_C=01805，1735 NMR （d₆−DMSO＋D₂O）δ値； 1.37（ｓ，3H），1.49（ｓ，3H），4.00（ｓ，
1H），5.19（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H），6.04（ｄ，
Ｊ＝５Hz，1H）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R¹は、水酸基または置換されていて
   もよいアミノ基を；R²は、式−OR³ （式中、R³は、水素原子またはカルボキシル
   保護基を示す。）または式【式】 （式中、R⁴およびR⁵は、同一もしくは異なつ
   て、それぞれ水素原子または置換アルキル基で置
   換されていてもよいフエニル基を示す。）で表わ
   される基を；ｎは、０，１または２を；およびＸ
   は、水素原子またはハロゲン原子を、それぞれ示
   す。」 で表わされるペニシラン酸誘導体およびその塩
   類。 ２ R¹が、水酸基である特許請求の範囲第１項
   記載のペニシラン酸誘導体およびその塩類。 ３ 6β−体である特許請求の範囲第１項または
   第２項記載のペニシラン酸誘導体およびその塩
   類。