JPH10511076A - β−ラクタマーゼ阻害剤としての６β−置換ペニシラン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（ＸＩＩ）の６β−置換ペニシラン酸又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル （式中、Ａ及びＢは、それぞれ水素であり、その場合Ａ及びＢが結合している炭素原子は単結合により結合されており、又はＡ及びＢは一緒に結合を形成しており、その場合Ａ及びＢが結合している炭素原子は二重結合により結合されており、Ｒ１は、ａ）水素、ｂ）薬学的に許容される塩及びＣ）Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ₃-₁₀シクロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルケニル、アリル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル及びアルキルヘテロサイクリルからなる群より選ばれる薬学的に許容される基、からなる群から選択され；該基ｃ）は、置換されていないか又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アジド、ニトロ、モノアルキル置換アミノ、ジアルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルカノイルチオ、アリールカルボニルチオ、オキシイミノ、アルコキシイミノ及びカルボキシからなる群より選択される置換基により置換されており、ｎは、０〜２の整数である。）。

Description

【発明の詳細な説明】 β−ラクタマーゼ阻害剤としての６β−置換ペニシラン酸 発明の背景 β−ラクタム抗生物質は、グラム陽性、グラム陰性、好気性及び嫌気性菌によ り引き起こされる感染症の治療に使用される抗生物質のグループである。β−ラ クタム抗生物質は、細菌感染の予防にも使用される。それらの高い効力及び安全 性により、β−ラクタム抗生物質は、ここ数十年間多くの国において抗菌剤とし て最も頻繁に用いられてきた。臨床上用いられるβ−ラクタム抗生物質の典型的 な例は、ペニシリングループに分類されるベンジルペニシリン（ペニシリンＧ） 、フェノキシメチルペニシリン（ペニシリンＶ）、アンピシリン、カルベニシリ ン及びピペラシリン；セファロスポリングループに属するセファロチン、セファ レキシン、セファゾリン、セファロチン、セフォタキシム、セフタジジム及びセ フトリアキソン；モノバクタム類として公知のアズトレオナム及びカルモナム（ carmonam）；カルバペネム類の一種であるイミペネム（imipenem）である。 β−ラクタム環を加水分解してβ−ラクタム抗生物質を破壊し、該抗生物質を 不活性化する酵素のグループで あるβ−ラクタマーゼは、化学療法剤としてのβ−ラクタム抗生物質の歴史の最 も初期から、ある種のバクテリアにより産生されるものとして知られてきた。β −ラクタム抗生物質が多量に使用された後、β−ラクタマーゼ産生により引き起 こされる細菌耐性の頻度が急速に増大した。β−ラクタマーゼの分離されたもの の数も、急速に増え、その数はなお連続的に増大している。 β−ラクタマーゼを阻害することができる物質は、β−ラクタマーゼ阻害剤と 呼ばれている。慣用されているβ−ラクタマーゼ感受性β−ラクタム抗生物質の 効果は、このようなβ−ラクタマーゼ阻害剤を同時に使用することにより高める ことが可能である。３つのこのような阻害剤、クラブラン酸、スルバクタム及び タゾバクタム（tazobactam）が、目下の所、それぞれアモキシシリン、アンピシ リン及びピペラシリンとの組み合わせにより市場において入手可能である（Anti microb．Agents Chemother．1977，11，852，Antimicrob．Agents Chemother．1 978，14，414，J．Med．Chem．1987，30，1074）。これら阻害剤は、慣用されて いる抗生物質の種々のバクテリアに対する効果を高めることが判ったが、染色体 中にコード化された誘導性のセファロスポリナーゼ又はクラスＣセファロスポリ ナーゼとして知られているβ−ラク タマーゼの主要なクラスの一つから、抗生物質を保護することができなかった。 診療所におけるより新しい世代のセファロスポリン抗生物質の頻繁な使用により 、クラスＣセファロスポリナーゼにより引き起こされる細菌耐性の出現が増加し ている。セファロスポリナーゼを阻害することのできるいくつかのセファロスポ リン誘導体が報告されている（Antimicrob．Agents Chemother．1982，21，613 ）。 発明の概要 本発明は、式Ｉ及びＩＩの新規な６β−置換ペニシラン酸並びにその薬学的に 許容される塩基塩（base salts）及びそのエステルを提供する。 （式中、Ｒ１は、水素、薬学的に許容される塩基塩、置換された又は置換されて いない炭素原子数１〜１０のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、例えば 、メチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、プロペニル、プロピニル、ブチル、イソ ブチル、tert−ブチル、ブテニル、ブチニル、ペンチル、ペンテニル、ペンチニ ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等、炭素原子数３〜１０の シクロアルキル、シクロアルケニル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク ロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等、アリール基、ア ラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロサイクリル（heterocyclyl）、 ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルア ルキニル、アルキルヘテロサイクリルであって、分子のアリール部分がフェニル 又はナフチルのいずれかであって、分子の複素環部分が１〜５個の炭素原子及び 少なくとも１つのヘテロ原子を有している、例えば、ピリジニル、ピラジニル、 ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チ アゾリル及びオキサゾリル等であり、上記した基の置換基は、フルオロ、クロロ 、ブロモ、ヨード、アジド、ニトロ、モノアルキル若しくはジアルキル又はアリ ール置換されたアミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シア ノ、ヒドロキシ、アルキル オキシ、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、メ ルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルカノイルチオ、アリールカルボニ ルチオ、オキシイミノ、アルコキシイミノ、カルボキシであってもよく、該置換 基は、互いに独立して、１以上存在し、分子のアルキル部分は、１〜１０個の炭 素原子を有しており、分子のアルカノイル部分は、１〜６個の炭素原子を有して おり、分子のアリール部分は、フェニル又はナフチルであって；ｎは、０〜２の 整数である。） 上記した薬学的に許容される塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム塩等 のようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム塩等のようなアルカリ土類 金属塩、アンモニア、エチルアミン、エタノールアミン、ブチルアミン、ジエチ ルアミン、モルホリン、ピロリジン、トリエチルアミン等の無機又は有機アミン 塩である。 上記した薬学的に許容されるエステルの例は、例えば、アリル、メチル、エチ ル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ ル、ジフェニルメチル、トリクロロエチル、ピバロイルオキシメチル、トリメチ ルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル等のような化学 的に又は酵素により容易に脱離できる基である。 本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物並びにその薬学的に許容される塩基塩は、効果 的なβ−ラクタマーゼ阻害剤であり、それらは、慣用されているβ−ラクタマー ゼ感受性β−ラクタム抗生物質を、バクテリアから産生されたβ−ラクタマーゼ による分解から保護する。高濃度においては、本発明の化合物は、広い範囲のβ −ラクタマーゼを阻害し、一方、低濃度においては、該化合物は、クラスＣセフ ァロスポリナーゼを選択的に阻害する。 従って、本発明は、ほ乳類の被験者におけるβ−ラクタマーゼ産生バクテリア により引き起こされる細菌感染の改良された治療方法をも提供するものであり、 該方法においては、本発明の化合物は、慣用されているβ−ラクタム抗生物質と 併用される。ここでいう慣用されているβ−ラクタム抗生物質は、いわゆる古典 的及び非古典的β−ラクタム抗生物質である。古典的β−ラクタム抗生物質は、 ペニシリン類及びセファロスポリン類を含み、一方、非古典的β−ラクタム抗生 物質は、モノバクタム類、ペネム類及びカルバペネム類のような抗生物質を示す 。 本発明は、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤及び薬学的に許容される担体又は 希釈剤を含有する製剤組成物にも関する。 本発明は、さらに、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物にも関する： （式中、Ｒ¹及びｎは、前記に定義された通りであり、Ｒ２は、例えば、メチル 、アリル、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ｐ−ニトロベン ジル、ｏ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリクロロエチル、トリメチルシ リル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル シリルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はピバロイルオキシメチル 基のようなカルボキシル保護基である）。式III及びＩＶの化合物は、本発明の 式Ｉ及びＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤の中間体として有用である。 本発明は、式ＸＩＩ： の６β−置換ペニシラン酸又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルにも 関する （式中、Ａ及びＢは、それぞれ水素原子であって、その場合Ａ及びＢが結合して いる炭素原子は単結合により結合されており、又はＡ及びＢは一緒に結合を形成 しており、その場合Ａ及びＢが結合している炭素原子は二重結合により結合され ており、 Ｒ１は、ａ）水素、ｂ）薬学的に許容される塩及びｃ）Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_{2- 10} アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_3-10シクロアルケ ニル、アリル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロサ イクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサ イクリルアルキニル及びアルキルヘテロサイクリルからなる群より選ばれる薬学 的に許容される基、からなる群から選択され；該基ｃ）は、置換されていないか 又はフルオロ、クロロ、 ブロモ、ヨード、アジド、ニトロ、モノアルキル置換アミノ、ジアルキル置換ア ミノ、アリール置換アミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、 シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アリ ールカルボニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルカノイ ルチオ、アリールカルボニルチオ、オキシイミノ、アルコキシイミノ及びカルボ キシからなる群より選択される置換基により置換されており、該置換基は、各々 独立して、１以上存在し、分子のアルキル部分は、１〜１０個の炭素原子を含有 し、分子のアルカノイル部分は、１〜６の炭素原子を含有し、分子のアリール部 分はフェニル又はナフチルであり；ｎは、０〜２の整数であり、 ｎは０から２の間の整数である。 発明の詳細な記載 本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、式Ｉ及びＩＩの化合物である。 本発明の化合物は、バクテリアにより産生される広い範囲のβ−ラクタマーゼ に対する有用なβ−ラクタマーゼ阻害剤であるが、本発明の化合物は、グラム陰 性バクテリアにより産生される、臨床的に重要な、染色体中に コードされたセファロスポリナーゼの特に強力な阻害剤であることを強調する必 要がある。 β−ラクタマーゼの分類には、いくつかの方法が知られている。上記したセフ ァロスポリナーゼは、リッチモンド及びサイクスの方法（the method of Richmo nd and Sykes）（Adv．Microb．Physiol．1973，9，31）によるとクラスＩ酵素 に、ブッシュの分類（Bush's classification）（Antimicrob．Agents Chemothe r．1989，33，259，264，及び271）によるとグループ１に属する。これらセファ ロスポリナーゼは、アミノ酸配列に基づく分類（Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A ．1981，78，4897）によると“クラスＣ”酵素とも呼ばれる。 クラスＣセファロスポリナーゼにより引き起こされる臨床上の問題は、研究者 及び臨床医によく認識されている。クラスＣセファロスポリナーゼ産生バクテリ アの最も大きな問題は、“抑制解除（derepression）”と呼ばれる現象に由来す るものであり、該現象は、セファロスポリナーゼの安定な高産生をもたらす。“ 抑制解除”は、グラム陰性バクテリアを、半致命的な濃度のβ−ラクタム抗生物 質でチャレンジした後に時々起こる。グラム陰性バクテリアの抑制解除された突 然変異体において、セファロスポリナーゼは、第三世代セファロスポリンのよ うなセファロスポリナーゼに安定なβ−ラクタム抗生物質でさえ徐々に且つ広範 囲に分解されるほど大量に産生される。 本発明の代表的な化合物Ｉａ（Ｉ、Ｒ１＝Ｍｅ、ｎ＝０）、Ｉｂ（Ｉ、Ｒ１＝ Ｅｔ、ｎ＝０）、Ｉｃ、（Ｉ、Ｒ１＝Ｎａ，ｎ＝０）、Ｉｄ（Ｉ，Ｒ１＝Ｅｔ， ｎ＝２）、及びＩＩａ（ＩＩ、Ｒ１＝アリル、ｎ＝０）は、エンテロバクターク ロアカエ（Enterobacter cloacae）から分離された代表的なセファロスポリナー ゼを、それぞれ、６．１ｘ１０^-10Ｍ、４．９ｘ１０^-10Ｍ、９．１ｘ１０^-9Ｍ、 １．５ｘ１０^-7Ｍ及び７．０ｘ１０^-9ＭのＩＣ５０濃度において阻害することが 見出された。同じ化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄが、それぞれ１．４ｘ１０^-6 Ｍ、７．３ｘ１０^-6Ｍ、９．８ｘ１０^-6Ｍ及び５．３ｘ１０^-5ＭのＩＣ５０濃度 において、大腸菌（E．coli）由来のＴＥＭ２酵素を阻害した。異なる種類のβ −ラクタマーゼに対するＩＣ５０値のこのような相違のために、これら阻害剤は 、低い濃度における選択的なセファロスポリナーゼ阻害剤とみなされる。 全細胞バクテリアを用いて、化合物Ｉａ及びＩｃは、セファロチンと組み合わ せて用いると、表１に示されるように、グラム陰性バクテリアに対する相乗的な 活性を 有することが示された一方で化合物Ｉａ及びＩｃ自体は、濃度１２８ｍｇ／ｍｌ までは抗菌活性を示さなかった。 本発明の化合物は、治療上の目的に有用なだけでなく、上記したセファロスポ リナーゼに対する高い選択性により、細菌性のβ−ラクタマーゼを研究する有用 な手段をも提供する。これら阻害剤は、例えば、バクテリアがセ ファロスポリナーゼの一種と他のクラスからのもう一つの又はそれ以上のβ−ラ クタマーゼを同時に産生するような場合において、実験ツールとして極めて有用 である。β−ラクタマーゼの混合物に適当な濃度の該阻害剤を加えることにより 、例えば、セファロスポリナーゼの酵素による効果は、混合物から選択的に除去 され、共存するβ−ラクタマーゼの性質が、各々の酵素を分離することなくより 容易に特定できる。 式Ｉの本発明化合物は、以下の反応スキームに描かれた手順により調製される ： そして、化合物ＩＩは、以下の反応スキームに描かれた手順により調製される： 上記両方の反応スキーム中、Ｒ１及びＲ２は、前記に定義した通りであり、ｍは 、１又は２であり、Ｒ３は、典型的には、置換されていない又は置換されたアリ ール又はヘテロサイクリル基等であり、上記した基の置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、アジド、ニトロ、アルキル、アルキルオキシ、カルボキシ 、アルキルオキシカルボニル等であってもよく、式中置換基は各々独立して、１ 以上存在し、分子のアルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有する。Ｘ１又はＸ ２は、クロロ、ブロモ、ヨードから選択され、互いに独立している。 以下に、前記の反応ダイアグラムを、より詳細に説明する。 スルフィド１からスルホキシド２（ｍ＝１）又はスルホン２（ｍ＝２）への酸 化は、慣用されている酸化剤により行うことができる。スルホキシド２（ｍ＝１ ）への酸化の場合、過酸化水素又はペルオキシ有機酸、例えば、過酢酸、３−ク ロロペルオキシ安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸マグネシウム塩を、例 えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、メタノール、エタノール、 アセトン、蟻酸、酢酸、Ｈ₂Ｏ等又は該溶媒の２種以上の混合物のような適当な 溶媒中において用いることができる。典型的には、１〜５当量の酸化剤を用いる 。 スルホキシド２（ｍ＝１）への酸化も、オゾン分解又は過剰の酸化剤を用いる一 般的なオゾン化物により１を処理することによりなし得る。スルホン２（ｍ＝２ ）は、スルフィド１を、２当量を越える、典型的には２〜１０当量の有機ペルオ キシ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネ シウム塩等を用いて、３−クロロペルオキシ安息香酸の場合は、ジクロロメタン 、クロロホルム、四塩化炭素のような有機溶媒中で、モノペルオキシフタル酸マ グネシウム塩の場合は水性エタノール又は相間移動試薬（phase transfer agent ）を用いるクロロホルム／Ｈ₂Ｏ中で処理することにより調製できる。スルホン２ （ｍ＝２）は、スルフィド１を、過マンガン酸カリウムで、水性アセトン、水 性酢酸のような適当な溶媒中で酸化することにより合成することもできる。該反 応は、通常、−３０℃から室温の間において行い、典型的には、２〜５当量の試 薬を用いる。スルホン２（ｍ＝２）は、反応（１−−＞２、ｍ＝２）について記 載された方法を用いることにより、スルホキシド２（ｍ＝１）から誘導すること もできる。通常、スルフィド１からスルホキシド２（ｍ＝１）への酸化反応は、 スルホキシド２（ｍ＝１）からスルホン２（ｍ＝２）への反応よりもかなり穏や かな条件で進行する。例 えば、３−クロロペルオキシ安息香酸を用いて１をスルホン２（ｍ＝２）へ酸化 する場合、スルホキシド２（ｍ＝１）への最初の酸化は、０℃において２〜３０ 分で完了し、一方、スルホン２（ｍ＝２）への次の酸化は、完了までに室温にお いて１５〜４０時間を必要とする。従って、適当な酸化剤を選ぶことにより、及 び適当な反応条件を選択することにより、スルホキシド２（ｍ＝１）とスルホン２ （ｍ＝２）を、独立して合成することができる。 ４及び５を形成するためのスルフィド１及びスルホキシド又はスルホン２の側 鎖へのジチオラン基の導入は、１又は２を、大過剰の二硫化炭素の存在下で２〜 ５当量の適当な塩基及び１〜５当量の１，２−ジハロエタンを用いて処理するこ とにより行うことができる。或いは、二硫化炭素及び１，２−ジハロエタンは、 塩基を用いて１又は２を処理した後に導入することができる。塩基としては、ト リエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（Ｄａｂｃｏ ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，８− ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、水素化ナトリウム 、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が使用できる。上記した１，２−ジハロエタ ンには、１，２−ジクロロエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１−クロロ −２−ヨードエタン、１，２−ジブロモエタン、１−ブロモ−２−ヨードエタン 、１，２−ジヨードエタンが包含される。前記反応は、通常、適当な溶媒中にお いて行われる。好ましい溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホル ムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、メチルスルホキシド、ヘキサメチル ホスホルアミド等のような非プロトン性溶媒である。前記反応は、過剰の二硫化 炭素又は過剰のジハロエタンを用いて、他の溶媒を用いずに行うこともできる。 一般的には、前記反応は、極性の小さい非プロトン性溶媒中よりも、ジメチルホ ルムアミド、メチルスルフィド又はヘキサメチルホスホルアミドのような極性非 プロトン性溶媒中の方が速く進行する。典型的な反応温度は、約−７０℃から室 温であり、典型的な反応時間は、約１０分〜２４時間である。 １１及び１２を形成するためのスルフィド１及びスルホキシド又はスルホン２ の側鎖へのジチオラン基の導入は、２つの反応工程により行うことができる。ま ず、１又は２を、大過剰の二硫化炭素の存在下において２〜５当量の適当な塩基 及び１〜５当量のジハロ試薬８を用い て処理し、ジチオラン誘導体９及び１０を得る。或いは、二硫化炭素及びジハロ 試薬８を、塩基を用いて１又は２を処理した後に導入することができる。塩基と しては、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ Ｄａｂｃｏ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ） 、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、水素化 ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が使用できる。該反応は、通常、 適当な溶媒中において行われる。好ましい溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン 、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ ン、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、メチルスルホキシ ド、ヘキサメチルホスホルアミド等のような非プロトン性溶媒である。前記反応 は、付加的な溶媒を用いずに、過剰の二硫化炭素を用いて行うことも可能である 。一般的には、前記反応は、極性の小さい非プロトン性溶媒中よりも、ジメチル ホルムアミド、メチルスルフィド又はヘキサメチルホスホルアミドのような極性 非プロトン性溶媒中の方が速く進行する。典型的な反応温度は、約−７０℃から 室温であり、典型的な反応時間は、約１０分〜２４時間である。第２番目に、９ 及び１０を、例えば、メタノー ル、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トル エン、キシレン、テトラヒドロフラン等のような適当な溶媒中において加熱する ことにより１１及び１２に転換できる。典型的な反応温度は、４０℃〜１５０℃ であり、典型的な反応時間は、１０分〜５時間である カルボキシル保護基の脱離（４−−＞６）、（５−−＞７）、（１１−−＞１ ３ ）又は（１２−−＞１４）は、慣用されている手順により行われる。例えば、 アリル基は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような ０価のパラジウム触媒を用いて、１〜５当量のアルカン酸アルカリ塩、例えば２ −エチルヘキサン酸ナトリウム、シクロヘキサンカルボン酸カリウム等の存在下 において、適当な溶媒中においてアリルエステルを処理することにより脱保護で きる。該溶媒は、プロトン性又は非プロトン性溶媒、例えば、メタノール、エタ ノール、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、エチルエーテル、テトラヒドロフラ ン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、メチルスルホキシド等 である。上記した溶媒の２種又はそれ以上を、混合物として反応に用いることが できる。反応におけるパラジウム触媒の典型的な量は、０．０１〜０．５当量で あって、 好ましくは、０．０５〜０．２当量の触媒が用いられる。この反応の典型的な反 応温度は、−３０℃から室温であり、反応は、典型的には５分〜５時間続く。得 られた所望のカルボン酸のナトリウム又はカリウム塩が反応混合物から沈殿する 場合、前記反応は、通常、より短い時間で終了する。得られたカルボン酸ナトリ ウム又はカリウムは、該カルボン酸塩を１当量を越える有機酸又は塩酸、硫酸等 のような無機酸を用いて処理することにより、遊離のカルボン酸６又は７に転換 できる。置換された又は置換されていないベンジル基は、チャーコール上のパラ ジウム、アルミナ上のパラジウム等を用いてメタノール、エタノール、酢酸エチ ル等の適当な溶媒中で、Ｈ₂Ｏの存在下又は非存在下において接触水素化を行う ことにより脱離できる。水素化の典型的な圧力は、１〜５０atmである。反応は 、典型的には、室温において５分〜２４時間以内に完了する。メトキシベンジル 基及びベンズヒドリル基は、アニソールの存在下に、ルイス酸を用いてエステル を処理することにより脱離できる。ルイス酸としては、典型的には、塩化アルミ ニウム又はトリフルオロ酢酸が用いられる。１．５〜５当量の塩化アルミニウム 又は大過剰のトリフルオロ酢酸が、通常、必要とされる。反応は、付加的な溶媒 の存在下又は非存在下において行 うことができる。好ましい溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、 トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等 の非プロトン性溶媒である。典型的な反応温度は、−７０℃から室温であり、典 型的な反応時間は、１０分〜５時間である。トリクロロエチル基の脱離は、酢酸 、テトラヒドロフラン／Ｈ₂Ｏ、テトラヒドロフラン／ＮＨ４Ｃｌ水溶液等のよ うな溶媒中での亜鉛還元により行うことができる。亜鉛の典型的な量は、２〜１ ０当量であり、典型的な反応温度は、０℃から室温であり、典型的な反応時間は 、５分〜２時間である。シリルエステルは、例えばテトラブチルアンモニウムフ ルオライド、ピリジニウムフルオライド等のフルオロアニオン種を含有する試薬 を用いてエステルを処理することにより脱離できる。 以下に、出発物質１の合成を詳述する。１は、以下の反応スキーム に示されるように６−アミノペニシラン酸（１５）から調製するか： 又は、以下の反応スキームに示されるようにカルボキシ保護された６−アミノペ ニシラン酸１８から出発して製造される： （上記式中、Ｒ１、Ｒ２は、すでに定義された通りである。Ｘ３は、クロロ、ブ ロモ、イミダゾリル、（シクロヘキシアミノ）（シクロヘキシルイミノ）メチル オキシ、ベンズトリアゾリル−Ｎｌ−オキシ、フタルイミド−Ｎ−オキシ等のよ うなアシル活性化基である。） アシル化反応（１５−−＞１７）のために、６−アミノペニシラン酸１５を適 当な塩基の存在下又は非存在下において１〜３当量のアシル化剤１６を用いて処 理する。典型的には、１〜５当量の塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、トリエチ ルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミ ノピリジン等を、必要に応じて用いる。該反応は、典型的には、付加的な溶媒を 用いて、又は用いずに、水溶液中において行われる。該付加的な溶媒は、アセト ン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランのような水混和性溶媒、又は 酢酸エチル、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホ ルム等のような非水混和性溶媒であってよい。塩化アシル（Ｘ３＝Ｃｌ）をアシ ル化試薬として用いる場合には、例えば、塩化アシルの有機溶媒溶液を、６−ア ミノペニシラン酸と炭酸水素ナトリウムの水溶液に加えて反応させる。典型的な 反応温度は、０℃から室温であり、典型的な反応時間は、１０分〜５時間である 。 カルボン酸１７を、慣用されているエステル化反応（一般的な手順は、Protec tive Groups in Organic Synthesis，T．W．Greene，A Wiley-Interscience Pub lication，U.S.A．に記載されている）によりエステル１に転換することができ る。例えば、１７を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア ミド又はメチルスルホキシドのような適当な溶媒中において、１〜５当量の塩基 、例えばトリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等及び１〜１０ 当量の適当なアルキルハライドを用いて処理すると、アリルエステル、置換さ れていない又は置換されたベンジルエステル、その他の所望のエステル１が合成 できる。１７を、１〜２当量のジフェニルジアゾメタンを用いて処理すると、ベ ンズヒドリルエステル１（Ｒ２＝ＣＨＰｈ₂）が合成できる。１７を、１〜２当 量のジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて過剰のトリクロロエタノールの存 在下において処理すると、トリクロロエチルエステル１（Ｒ２＝ＣＨ₂ＣＣｌ₃） が合成できる。 公知の６−アミノペニシラン酸エステル１８（Synthesis、１９８３，５４９ −５５２）から出発すると、１をＮ−アシル化反応により合成できる。従って、１８ を、１〜５当量のアシル化剤１６を用いてジクロロメタン、クロロホルム、 酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等のような適当な溶媒 中において、塩基を用いて又は用いずに処理すると、所望の出発化合物１を得る 。該塩基は、必要に応じて、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム 、炭酸ナトリウム等であり得る。典型的には、１〜５当量の塩基を用いる。該塩 基は、反応混合物に直接又は水溶液として添加することができる。典型的な反応 温度は、−７０℃から室温であり、典型的な反応時間は、１０分〜５時間である 。 ジハロ試薬８は、以下のスキームに示されるように合成される： （式中、Ｒ３、Ｘ１及びＸ２は、すでに定義した通りである。） 即ち、β−ハロ−チオエーテル１９を、最初に、１〜１．５当量の適当なハロ ゲン化試薬、例えば塩素、塩化スルフリル、臭素等を用いて１９を処理すること により、α，β−ジハロ−チオエーテル２０に転換する。この反応のために、ジ クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン等のようなハロゲン化反応 に対して不活性である非プロトン性溶媒を適当に用いる。典型的には、 反応は、−７０℃から室温で行い、典型的な反応時間は、１０分〜５時間である 。 スルフィド２０からスルホキシド８への酸化反応は、１〜３当量の酸化剤、例 えば過酸化水素、過酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタ ル酸マグネシウム塩等を用いて、適当な溶媒又は２以上の溶媒の混合物中におい て行うことができる。典型的には、溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、二 硫化炭素、エチルエーテル、酢酸エチル、Ｈ₂Ｏ、メタノール、エタノール、蟻 酸、酢酸等から選択される。典型的な反応温度は、−２０℃〜５０℃であり、反 応は、典型的には、５分〜２時間を要する。 本発明の一般的な記載において、Ｒ１は、水素、薬学的に許容される塩基塩、 置換された又は置換されていない１〜６個の炭素原子を有する、アルキル、アル ケニル、アルキニル基、３〜６個の炭素原子を有する、シクロアルキル、シクロ アルケニル、分子のアリール部分がフェニル又はナフチルであるアリール基、ア ラルキル基から選択されるのが好まく、上記した基の置換基は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ヨード、アジド、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、 アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシイミノ、カルボキシルであって、該置 換基は、各々独立しており、１つ以上存在し、分子のアルキル部分は、１〜６個 の炭素原子を含有しており、分子のアリール部分は、６〜１０個の炭素原子を有 している。Ｒ２は、好ましくは、メチル、アリル、ベンジル、メトキシベンジル 、ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒド リル、トリクロロエチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロ ピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシ リル又はピバロイルオキシメチル基から選択される。好ましいｎは、０〜２の整 数である。 式Ｉ及びＩＩの化合物の薬学的に許容される塩も、本発明の範囲内とみなされ る。これら塩は、慣用されている方法、例えば、式Ｉ及びＩＩの酸を無機又は有 機塩基を用いて水性の、非水系の、又は部分的に水性の媒体中で混合することに より製造できる。塩の形成のための通常の塩基性物質は、アルカリ金属の水素化 物、水酸化物、アルコキシド、炭酸水素塩、炭酸塩、カルボン酸塩、アルカリ土 類金属の水素化物、水酸化物、アルコキシド及び炭酸塩、アンモニア並びに有機 アミン類である。これら塩基性物質の代表的な例は、水素化ナトリウム、水酸化 ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸水素ナトリ ウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水 素化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カルシウム、２−エチルヘキサン酸ナト リウム、アンモニア、エチルアミン、エタノールアミン、ブチルアミン、ベンジ ルアミン、アニリンのような第一級アミン類；ジエチルアミン、モルホリン、ピ ロリジン及びピペリジンのような第二級アミン類；トリエチルアミン、Ｎ−エチ ルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン及び１，８ −ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのような第三級アミン類であ る。 式Ｉ及びＩＩの化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウム及びトリエチル アミン塩である。 以下に示すように、式Ｉ及びＩＩの化合物は、強力なβ−ラクタマーゼ阻害剤 であり、それらは多くのβ−ラクタマーゼ産生微生物に対する慣用されているβ −ラクタム抗生物質の抗菌効果を増大させる。該慣用されているβ−ラクタム抗 生物質は、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、アモキシシリン、カル ベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン（azlocillin）、メ ズロシリン、ピペラシリン、アズトレオナム、カルモナム、イミペネム（imipen em）、メロペネム、ビ アペネム（biapenem）、セファロチン、セファピリン（cephapirin）、セファレ キシン、セフラジン（cephradine）、セフロキシム（cefroxime）、セファクロ ル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフィキシム、セフ メタゾール、セフォニシド（cefonicid）、セフォペラゾン、セフォタキシム、 セフォテタン（cefotetane）、セフォキシチン、セフチゾキシム、セフトリアキ ソン、セフタジジム、セフピロム、及びセフェピムである。式Ｉ及びＩＩの化合 物並びにその薬学的に許容される塩のこの能力により、これら化合物は、ペニシ リン類及びセファロスポリン類のような慣用されているβ−ラクタム抗生物質と 共に使用して、ほ乳類、特にヒトにおける細菌感染を治療するのに価値あるもの になる。式Ｉ及びＩＩの化合物並びにその薬学的に許容される塩は、治療に先立 ってβ−ラクタム抗生物質と混合し、２つの物質を同時に投与することができ、 又は、式Ｉ及びＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩は、β−ラクタム抗 生物質を用いる治療の間に別個の薬剤として投与することができる。それらは、 経口、局所、又は非経口、即ち、静脈内、筋肉内、皮下若しくは腹腔内投与でき る。これらβ−ラクタマーゼ阻害剤及びβ−ラクタマーゼ阻害剤／β−ラクタム 抗生物質の組合せは、 カプセル剤形、錠剤形、散剤形、溶液、懸濁液若しくはエマルジョン剤形、エリ キシル剤形又は軟膏剤、クリーム若しくはローションの剤形をとることができる 。 β−ラクタム抗生物質を有し又は有しない本発明化合物の上記製剤は、活性成 分に加え、希釈剤、安定剤、酸化防止剤、バインダー、防腐剤、滑沢剤、懸濁化 剤、粘度調節剤、矯味矯臭剤、着色剤等の薬学的に許容される付加的な成分を含 有することができる。 本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤とβ−ラクタム抗生物質の比率は、標準的に は、約１：１０〜１０：１、好ましくは、約１：５〜５：１の範囲である。本発 明の化合物が、β−ラクタム抗生物質の抗菌効果を高めるためにβ−ラクタム抗 生物質と共に用いられる場合、各活性成分の一日当たりの投与量は、経口及び非 経口の投与のいずれも、標準的には、体重１キログラム当たり１０〜４００ｍｇ の範囲である。しかし、投与量は、治療される被験者の状態、宿主の体重、投与 の方法及び頻度に依存し、上記した範囲外の用量を使う必要もある。 β−ラクタマーゼ阻害剤とβ−ラクタム抗生物質は、キットの形で提供し得る 。そのようなキットは、薬学的に許容される担体と組み合わせたβ−ラクタマー ゼ阻害剤と薬学的に許容される担体と組み合わせたβ−ラクタ ム抗生物質を含むであろう。β−ラクタマーゼ阻害剤とβ−ラクタム抗生物質は 、別々に包装され、投与する前に合わせるか又は別々に投与することができる。 以下の実施例は、本発明の生成物、方法、調製及び治療方法をさらに説明する 。 実施例１ ６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（メトキシカルボニル）アセ トアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸、そのナトリウム塩及び そのアリルエステルの製造 Ａ．アリル ６β−［（メトキシカルボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチ ルペナム−３−カルボキシレート マロン酸モノメチルエステル（２．９５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの無水 ベンゼン中に溶解し、２．５ｍＬの塩化オキサリル及び２滴のジメチルホルムア ミドで処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて粗メチ ルマロニルクロライドを得、これを精製せずに次反応に用いた。 メチルマロニルクロライド（２５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのトルエンに溶解させ てなる溶液を、６−アミノペニ シラン酸（５．４１ｇ，２５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５．２５ｇ，６ ２．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＨ₂Ｏに溶解させてなる溶液に０℃で加えた。反 応混合物を室温で３０分攪拌した。水層を分取し、ジクロロメタンで洗浄し、濃 ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチルで数回抽出し、合せた有 機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、抽出物を真空中で濃 縮して粗カルボン酸を得、即座にこれをエステル化反応に供した。 得られたカルボン酸を、ふるい乾燥した（seive-dried）２０ｍＬのジメチル ホルムアミドに溶解し、トリエチルアミン（３．５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）及び臭 化アリル（２．６０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で、窒 素雰囲気下にて一晩攪拌した。溶媒を除去し得られた残渣を、ジクロロメタンに 溶解し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濃縮 後、残渣をクロロホルム一酢酸エチル（９５：５）を溶出液に用いたシリカゲル クロマトグラフィーに供し、標題化合物（２．８２ｇ，３２％）を白色泡沫とし て得た。：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１７９０，１７４０，１６８５ｃｍ^-1;1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５１及び１．６７（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂ ），３． ３０−３．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ ₂ＣＯ），３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃） ，４．４８（ＩＨ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ），４．６４−４．６８（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ ₂Ｃ Ｈ＝ＣＨ₂），５．２５−５．４１（４１，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂），５．５ ６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び９ Ｈｚ，Ｃ₂−Ｈ），５．８４−５．９８（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂），８ ．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）。 Ｂ．アリル ６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（メトキシカルボ ニル）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシレート アリル ６β−［（メトキシカルボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチル ペナム−３−カルボキシレート（７１３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、ふるい乾燥した （seive-dried）２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させてなる攪拌溶液に、 ０℃で二硫化炭素（１ｍＬ）を加え、次いで水素化ナトリウム、６０％（１６０ ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて０℃ で１０分攪拌し、ジブロモメタン（４１３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）で処理した。 混合物を０℃で３０分攪拌し、トルエンで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗 浄し、Ｎａ₂ＳＯ４で乾燥した。溶液を褐色オイルにまで濃縮し、これをクロロ ホルム−酢酸エチル（９５：５）を溶出液に用いたシリカゲルクロマトグラフィ ーに供し、標題化合物（８１１ｍｇ，８８％）を黄色泡沫として得た。：ＩＲ（ ＣＨＣｌ₃）１７９０，１７５０，１６８５ｃｍ^-1;1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．５０及び１．６７（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ２−（ＣＨ ₃）₂），３．３３（４ Ｈ，ｓ，ＳＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ ₃），４．４８（ １Ｈ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ），４．６４−４．６８（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂） ，５．２５−５．４２（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂），５．５８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ₅−Ｈ），５．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び９Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ ），５．８５−６．００（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂），８．９７（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ） Ｃ．６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（メトキシカルボニル）ア セトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸ナトリウム アリル ６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（メトキシカルボニ ル）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシレート（４５９ ｍｇ， １ｍｍｏｌ）を０．２５Ｎの２−エチルヘキサン酸ナトリウム／酢酸エチル溶液 （４ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）及びテトラキス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）で処理した。反応混合物 を窒素雰囲気下にて室温で２時間攪拌した。生成した沈殿を濾過して集め、酢酸 エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、標題化合物（３６８ｍ ｇ，８４％）を淡黄色粉末として得た。：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．４０及び １．５０（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），３．２５−３．４５（４Ｈ ，ｍ，ＳＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃），４．１３（１Ｈ， ｓ，Ｃ₃−Ｈ），５．４５−５．５２（２Ｈ，ｍ，Ｃ₅−Ｈ及びＣ₆） 実施例２ ６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（エトキシカルボニル）アセ トアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸、そのナトリウム塩及び そのアリルエステルの製造 Ａ．アリル ６β−［（エトキシカルボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチ ルペナム−３−カルボキシレー ト 上記の実施例１の方法Ａに記載されているものと同様の方法により、マロン酸 モノエチルエステル（６．６１ｇ，５０ｍｍｏｌ）及び６−アミノペニシラン酸 （１０．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）から標題化合物（９．３５ｇ，５１％）を無色結 晶として得た。：ｍ．ｐ．６８−６９℃（トルエン）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１７ ９０，４７４５，１７２５，１６８０ｃｍ^-1;1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１． ２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨ ₃），１．５０及び１．６７（それぞれ ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），３．３７（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ ₂ＣＯ），４．２ １（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ ₂ＣＨ₃），４．４８（１Ｈ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ）， ４．６４−４．７０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），５．２５−５．４０ （２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ₅−Ｈ ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び９Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ），５．８４−６． ００（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ ）。 Ｂ．アリル ６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（エトキシカルボ ニル）アセトアミド］−２，２ −ジメチルペナム−３−カルボキシレート 二硫化炭素（１．５ｍＬ）、１，２−ジブロモエタン（８４５ｍｇ，４．５ｍ ｍｏｌ）及び水素化ナトリウム、６０％（２４０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を順次０℃ で、アリル ６β−［（エトキシカルボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチ ルペナム−３−カルボキシレート（１．１１ｇ，３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチ ルホルムアミドに溶解させてなる溶液に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて ０℃で３０分攪拌した。混合物をトルエンで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で 洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濃縮後、残渣を、クロロホルム−酢酸エチル（ ９５：５）を溶出液に用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標題化合物 （９２６ｍｇ，６５％）を黄色結晶として得た。：ｍ．ｐ．１１６−１１７℃（ 酢酸エチル）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１７９０，１７５０，１６８０ｃｍ^-1;1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨ ₃），１． ４９及び１．６６（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），３．３２（４Ｈ， ｓ，ＳＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｓ），４．３０−４．４０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ＣＨ₃），４．４ ６（１Ｈ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ），４．６２−４．６８（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂ ），５．２６−５．４０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂），５． ５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ₅−Ｈ），５．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び ９Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ），５．８３−６．００（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）， ９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）。 Ｃ．６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（エトキシカルボニル）ア セトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸ナトリウム 上記の実施例１の方法Ｃに記載したものと同様の方法により、アリル ６β− ［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（エトキシカルボニル）アセトアミド ］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシレート（４７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ ）から標題化合物（４１８ｍｇ，９２％）を褐色粉末として得た：¹Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ）δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨ ₃），１．４１及び１ ．５０（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），３．２５−３．４０（４Ｈ， ｍ，ＳＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｓ），４．１２（１Ｈ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ），４．１０−４．２０ （２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ ₂ＣＨ₃），５．４５−５．５５（２Ｈ，ｍ，Ｃ₅−Ｈ及びＣ₆ −Ｈ）。 Ｄ．６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン） （エトキシカルボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボ ン酸 ６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（エトキシカルボニル）アセ トアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸ナトリウム（４６ｍｇ， ０．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＨ₂Ｏに溶解させてなる溶液に、０℃で濃塩酸溶液 一滴（３８ｍｇ）を加えた。混合物をジクロロメタンで数回抽出した。集めた有 機層をＨ₂Ｏ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃 縮して標題化合物（３２ｇ，７４％）を黄色オイルとして得た。：¹Ｈ ＮＭＲ （Ｄ₂Ｏ）δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨ ₃），１．５５及び１ ．６６（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），３．３３（４Ｈ，ｓ，ＳＣＨ ₂ ＣＨ ₂Ｓ），４．３１−４．４１（３Ｈ，ｍ，Ｃ₃−Ｈ及びＯＣＨ ₂ＣＨ₃），５． ５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び ９Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）。 実施例３ ６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（エトキシカルボニル）アセ トアミド］−２，２−ジメチル ペナム−３−カルボン酸 １，１−ジオキシド、そのナトリウム塩及びそのアリ ルエステルの製造 Ａ．アリル ６β−［（エトキシカルボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチ ルペナム−３−カルボキシレート １，１−ジオキシド ３−クロロペルオキシ安息香酸、８０％（４．３１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、ア リル ６β−［（エトキシカルボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナ ム−３−カルボキシレート（３．７０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ジク ロロメタンに溶解させてなる冷却溶液に、小分けにして０℃で加えた。混合物を 窒素雰囲気下にて室温で１６時間攪拌した。５０ｍＬのトルエンを加えた後、混 合物を真空中で約５０ｍＬにまで濃縮した。沈殿した３−クロロ安息香酸を濾過 により除去した。濾液を１０％のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及び飽 和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去して残 渣を得、これをクロロホルム−酢酸エチル（９０：１０）を溶出液に用いたシリ カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．３０ｇ，５７％） を黄色結晶として得た。：ｍ．ｐ．１１４−１１５℃（トルエン），ＩＲ（ＣＨ Ｃｌ₃）１８１ ５，１７５５，１７３０，１６９０ｃｍ^-1;1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２ ７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨ ₃），１．４０及び１．６１（それぞれ３ Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），３．３８（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ ₂ＣＯ），４．２２ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ ₂ＣＨ₃），４．５２（１Ｈ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ），４ ．６０−４．７６（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝５Ｈｚ，Ｃ₅−Ｈ），５．３０−５．４２（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂） ，５．８４−６．００（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂），６．１６（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝５及び１０Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＮＨ ）。 Ｂ．アリル ６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（エトキシカルボ ニル）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシレート １， １−ジオキシド 実施例２の方法Ｂに記載の方法に従って、アリル ６β−［（エトキシカルボ ニル）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシレート １， １−ジオキシド（８０４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）から標題化合物（５３５ｍｇ，５３ ％）を淡黄色結晶として製造した。： ｍ．ｐ．１５０−１５３℃（分解）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１８１０，１７５５， １６９０ｃｍ^-1;1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ ，ＣＨ₂ＣＨ ₃），１．３９及び１．６０（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂ ），３．３３（４Ｈ，ｓ，ＳＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｓ），４．３０−４．４３（２Ｈ，ｍ， ＣＨ ₂ＣＨ₃），４．５１（１Ｈ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ），４．６０−４．７−６（２Ｈ ，ｍ，ＯＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５，Ｃ₅−Ｈ），５． ３０−５．４２（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂），５．８５−６．００（１Ｈ ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５及び１０Ｈｚ，Ｃ₆ −Ｈ），９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＮＨ）。 Ｃ．６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン） （エトキシカルボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボ ン酸ナトリウム １，１−ジオキシド 上記の実施例１の方法Ｃと同様な方法により、アリル ６β−［（１，３−ジ チオラン−２−イリデン）（エトキシカルボニル）アセトアミド］−２，２−ジ メチルペナム−３−カルボキシレート １，１−ジオキシド （５０５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）から標題化合物（３９１ｍｇ，８０％）を褐色粉末 として得た。：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃），１．３２及び１．４６（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），３ ．２５−３．４０（４Ｈ，ｍ，ＳＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｓ），４．１０−４．２５（２Ｈ， ｍ，ＯＣＨ ₂ＣＨ₃），４．２３（１Ｈ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ），５．１３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ₅−Ｈ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ）。 実施例４ ６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（カルボキシ）アセトアミド ］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸、そのナトリウム塩及びそのアリ ルエステルの製造 Ａ．アリル ６β−［（アリルオキシカルボニル）アセトアミド］−２，２−ジ メチルペナム−３−カルボキシレート 実施例１の方法Ａに記載したのと同様な方法により、マロン酸モノアリルエス テル（２．８８ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び６−アミノペニシラン酸（４．３３ｇ， ２０ｍ ｍｏｌ）から標題化合物（３．５３ｇ，４６％）を無色結晶として製造した。： ｍ．ｐ．５９−６０℃（トルエン）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１７９０，１７３０， １６８５ｃｍ^-1;1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ1．５１及び１．６７（それぞれ３ Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），３．３５−３．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ ₂ＣＯ） ，４．４８（１Ｈ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ），４．６０−４．７０（４Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂），５．２２−５．４２（４Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂） ，５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ４及び９Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ），５．８４−６．００（２Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ₂ＣＨ＝ ＣＨ₂），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ）。 Ｂ．アリル ６β−［（アリルオキシカルボニル）（１，３−ジチオラン−２− イリデン）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシレート 上記の実施例２の方法Ｂの操作に従って、アリル ６β−［（アリルオキシカ ルボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシレート（ １．１５ｇ，３ｍｍｏｌ）から標題化合物（８４３ｍｇ，５８％）を黄色結晶の 形で製造した。：ｍ．ｐ．７６−７７℃ （酢酸エチル）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１７９０，１７５０，１６８０ｃｍ^-1;1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４９及び１．６５（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃ ）₂），３．３３（４Ｈ，ｓ，ＳＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｓ），４．４６（１Ｈ，ｓ，Ｃ₃ −Ｈ），４．６０−４．８２（４Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂），５．２４ −５．４４（４Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４，Ｃ₅−Ｈ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び９Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ），５．８ ２−６．０８（２Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ，ＮＨ）。 Ｃ．ジソディウム ６β−［カルボキシラト（１，３−ジチオラン−２−イリデ ン）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシレート アリル ６β−［（アリルオキシカルボニル）（１，３−ジチオラン−２−イ リデン）アセトアミド］−２，２−ジメチル ペナム−３−カルボキシレート（ ４８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、酢酸エチル（ ２ｍＬ）及び０．５Ｎの２−エチルヘキサン酸ナトリウム／酢酸エチル溶液（４ ｍＬ）の混合物に溶解し、トリフェニル−ホスフィン（３０ｍｇ）及びテ トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）で処理した 。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で１時間攪拌した。生成した沈殿を濾過に より集め、酢酸エチル及びジエチルエーテルで順次洗浄し、真空下で乾燥して、 標題化合物（３８８ｍｇ，８７％）を淡黄色粉末として得た。：¹Ｈ ＮＭＲ（ Ｄ₂Ｏ）δ１．３１及び１．３６（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），３． ３０−３．５０（４Ｈ，ｍ，ＳＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｓ），３．９６（１Ｈ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ）。 実施例５ ６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（カルボキシ）アセトアミド ］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸 １，１−ジオキシド、そのナト リウム塩及びそのアリルエステルの製造 Ａ．アリル ６β−［（アリルオキシカルボニル）アセトアミド］−２，２−ジ メチルペナム−３−カルボキシレート １，１−ジオキシド 上記の実施例３の方法Ａに記載の操作に従い、アリル ６β−［（アリルオキ シカルボニル）アセトアミド］ −２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシレート（１．９１ｇ，５ｍｍｏｌ） から標題化合物（８４３ｍｇ，４１％）を無色結晶として得た。：ｍ．ｐ．１０ ４−１０６℃（トルエン）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１８１５，１７５５，１７３０ ，１６９０ｃｍ^-1;1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４０及び１．６１（それぞ れ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），３．４２（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ ₂ＣＯ），４． ５２（１Ｈ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ），４．６４−４．７２（４Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ ₂ＣＨ ＝ＣＨ₂），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ₅−Ｈ），５．２４−５．４３ （４Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂），５．８３−５．９９（２Ｈ，ｍ，２× ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５及び１０Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＮＨ）。 Ｂ．アリル ６β−［（アリルオキシカルボニル）（１，３−ジチオラン−２− イリデン）アセトアミド］−２，２−ジメチル ペナム−３−カルボキシレート １，１−ジオキシド 実施例２の方法Ｂに記載の操作により、アリル ６β−［（アリルオキシカル ボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシレート １ ，１− ジオキシド（８２９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）から標題化合物（７０８ｍｇ，６９％） を黄色泡沫として得た。：ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）１８１０，１７５５，１６９０ｃ ｍ^-1;1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３９及び１．６０（それぞれ３Ｈ，ｓ， Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），３．３４（４Ｈ，ｓ，ＳＣＨ ₂ＣＨ ₂Ｓ），４．５１（１Ｈ ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ），４．６０−４．８５（５Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂及 びＣ₅−Ｈ），５．２４−５．４２（４Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂），５ ．８５−６．０８（２Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂），６．３０（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝５及び１０Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ），９．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＮＨ ）。 Ｃ．ジソディウム ６β−［カルボキシラト（１，３−ジチオラン−２−イリデ ン）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３ −カルボキシレート １， １−ジオキシド 上記の実施例４の方法Ｃの操作に従い、アリル ６β−［（アリルオキシカル ボニル）（１，３−ジチオラン−２−イリデン）アセトアミド］−２，２−ジメ チルペナム−３−カルボキシレート １，１−ジオキシド（５１７ｍｇ，１ｍｍ ｏｌ）から標題化合物（４３３ｍ ｇ，９０％）を淡黄色粉末として製造した。：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．３０ 及び１．４５（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），３．１８−３．３０（ ４Ｈ，ｍ，ＳＣＨ２ＣＨ ₂Ｓ），４．２１（１Ｈ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ），５．０９（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ₅−Ｈ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ） 。 実施例６ ６β−［（アリルオキシカルボニル）（１，３−ジチオレン−２−イリデン） アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸、そのアリエステル 及びそのナトリウム塩 Ａ．（２−ブロモ−１−クロロエチル）フェニルスルホキシド チオフェノール（５．５０ｇ，５０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（ ３７．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させてなる 冷却溶液に０℃でトリエチルアミン（５．０５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を滴下した。 ２時間攪拌した後、混合物を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥し、真空中で濃縮した。 得られた残渣を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃でスルフリルクロ リド（６．７５ｇ，５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１時間攪拌し、 真空下で濃縮乾固した。再度残渣を２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃ に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸、５０％（２０．７１ｇ，６０ｍｍｏ ｌ）で処理した。混合物を同じ温度で１５分攪拌し、重炭酸ナトリウム及びチオ 硫酸ナトリウムの混合水溶液で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層 をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して残渣を得た。この残渣を、クロロホル ム−酢酸エチル（９８：２）を溶出液に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーにより精製し、標題のスルホキシド（３．１５ｇ，２４％）を無色オイルと して得た。：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．８８−４．０２（２Ｈ，ｍ，−Ｃ ＨＣＨ ₂Ｂｒ），４．６０−４．６６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ₂Ｂｒ） ７．５５− ７．８５（５Ｈ，ｍ，芳香環Ｈ）。 Ｂ．アリル ６β−［（アリルオキシカルボニル）（１，３−ジチオレン−２− イリデン）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシレート アリル ６β−［（アリルオキシカルボニル）アセト アミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボキシレート（３．２０ｇ，８． ３７ｍｍｏｌ）及び二硫化炭素（３．２ｇ，４２ｍｍｏｌ）を、ふるい乾燥した （seive-dried）１０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させてなる溶液に、水 素化ナトリウム、６０％（０．６６９ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で小分けに して加えた。混合物を１５分攪拌し、次いで（２−ブロモ−１−クロロエチル） フェニルスルホキシド（２．６７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室 温で３０分攪拌し、氷水中に注ぎ、ベンゼン−酢酸エチル（１：１）混合物で抽 出した。有機層を水で数回洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥し、濃縮し、得られた残渣を更に精製することなく次反応に供した。 上記で得られた粗ジチオラン誘導体を２０ｍＬのトルエンに溶解し、混合物を １５分間加熱還流した。溶液を濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−酢酸エチ ル（９５：５）を溶出液に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製し、標題化合物（１．５９ｇ，３９．４％）を褐色オイルとして得た。：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５２及び１．６８（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃ ）₂），４．５０（１Ｈ，ｓ，Ｃ₃−Ｈ），４．５５−４．９０（４Ｈ，ｍ， ２×ＯＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）， ５．２５−５．５０（５Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂及びＣ₅−Ｈ），５． ６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ₅−Ｈ），５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び ９Ｈｚ，Ｃ₆−Ｈ），５．６０−６．１０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）， ７．２６（２Ｈ，ｓ，ＳＣＨ＝ＣＨＳ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＮＨ ）。 Ｃ．６β−［（アリルオキシカルボニル）（１，３−ジチオレン−２−イリデン ）アセトアミド］−２，２−ジメチル ペナム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例１の方法Ｃに記載の操作を用いて、アリル ６β−［（アリルオキシカ ルボニル）（１，３−ジチオレン−２−イリデン）アセトアミド］−２，２−ジ メチルペナム−３−カルボキシレート（９６５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）から標題化合 物（６８２ｍｇ，８５％）を淡黄色粉末として得た。：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．５３及び１．６５（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｃ₂−（ＣＨ ₃）₂），４．７０ −４．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₂ＣＨ＝ＣＨ₂及びＣ₃−Ｈ），５．３３−５．５ ０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ ₂），５．７３（２Ｈ，ｓ，Ｃ₅−Ｈ及びＣ₆−Ｈ ），５．９０−６．１５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂），７．２１（２Ｈ ，ｓ，ＳＣＨ＝ＣＨＳ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ミケティシュ ロナルド ジー. カナダ国 ティー８エー ３ヴィ６ アル バータ シャーウッド パーク ブラエサ イド テラス 12 (72)発明者 ダネシュタラブ モーゼン カナダ国 ティー６ジェイ ６ジー２ ア ルバータ エドモントン 10エー アベニ ュー 10419

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式ＸＩＩ 〔式中、Ａ及びＢは、それぞれ水素であって、その場合Ａ及びＢが結合してい る炭素原子は単結合で結合されており、又はＡ及びＢは一緒に結合を形成してお り、その場合Ａ及びＢが結合する炭素原子は二重結合で結合されており、 Ｒ１は、ａ）水素、ｂ）薬学的に許容される塩及びｃ）Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10 アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_3-10シクロアル ケニル、アリル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロ サイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロ サイクリルアルキニル及びアルキルヘテロサイクリルからなる群から選ばれる薬 学的に許容される基、からなる群から選ばれ；上記基ｃ）は、非置換であるか又 はフロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アジド、ニトロ、モ ノアルキル置換アミノ、ジアルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、アルカノ イルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ア リールオキシ、アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、メルカプト、 アルキルチオ、アリールチオ、アルカノイルチオ、アリールカルボニルチオ、オ キシイミノ、アルコキシイミノ及びカルボキシからなる群から選ばれる置換基で 置換されており、 ｎは、０から２の間の整数である〕 で表される６β−置換ペニシラン酸、又はその薬学的に許容される塩もしくはエ ステル。 ２．Ｒ１が、アリール、アラルキル、アラルケニル又はアラルキニルからなる群 から選ばれ、そのアリールがフェニル又はナフチルである請求項１に記載の化合 物。 ３．Ｒ１が、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル アルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル及びアルキルヘテロサイクリルからな る群から選ばれ、該ヘテロサイクリルが１〜５個の炭素原子及び少なくとも１個 のヘテロ原子を含んでいる５又は６員環である請求項１に記載の化合物。 ４．上記ヘテロ原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれ る請求項３に記載の化合物。 ５．上記ヘテロサイクリルが、ピリジニル、プラジニル、フリル、チエニル、イ ミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルからな る群から選ばれる請求項３に記載の化合物。 ６．Ｒ１が、メチルである請求項１に記載の化合物。 ７．Ｒ１が、エチルである請求項１に記載の化合物。 ８．Ｒ１が、水素原子である請求項１に記載の化合物。 ９．上記薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機 アミン塩及び有機アミン塩からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。 10．上記化合物が、６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（メトキシ カルボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸である 請求項 １に記載の化合物。 11．上記化合物が、６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（エトキシ カルボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸である 請求項１に記載の化合物。 12．上記化合物が、６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（エトキシ カルボニル）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸 １， １−ジオキシドである請求項１に記載の化合物。 13．上記化合物が、６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（カルボキ シ）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸である請求項１ に記載の化合物。 14．上記化合物が、６β−［（１，３−ジチオラン−２−イリデン）（カルボキ シ）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸 １，１−ジオ キシドである請求項１に記載の化合物。 15．Ｒ１が、アリル基である請求項１に記載の化合物。 16．上記化合物が、６β−［（アリルオキシカルボニル）（１，３−ジチオレン −２−イリデン）アセトアミド］−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸で ある請求項１に記載の化合物。 17．薬学的有効量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含有 する組成物。 18．ａ）β−ラクタマーゼ感受性β−ラクタム抗生物質をβ−ラクタマーゼによ る分解から保護するために有効な量の請求項１に記載の化合物、 ｂ）細菌感染の治療に有効な量のβ−ラクタム抗生物質、及び ｃ）薬学的に許容される担体 を含む薬学的組成物。 19．β−ラクタム抗生物質が、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、ア モキシシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン 、メズロシリン、ピペラシリン、アズトレオナム、カルモナム、 イミペネム、メロペネム、ビアペネム（biapenem）、セファロチン、セファピリ ン、セファレキシン、セフラジン、セフロキシム（cefroxime）、セファクロル 、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セフィキシム、セフメ タゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セ フォキシチン、セフチゾキシム、セフトリアキソン（ceftriaxon）、セフタジジ ム、セフピロム及びセフェピムからなる群から選ばれる請求項１８に記載の組成 物。 20．β−ラクタマーゼ阻害物質とβ−ラクタム抗生物質との比率が、１：１０〜 １０：１である請求項１８に記載の組成物。 21．β−ラクタマーゼ産生細菌により引き起こされる細菌感染を治療する方法で あって、そのような治療を必要とする患者に、該細菌感染を治療するのに有効な 量のβ−ラクタム抗生物質と、β−ラクタマーゼによる加水分解から該β−ラク タム抗生物質を保護するのに有効な量の一般式ＸＩＩ で表される６β−置換ペニシラン酸とを組み合わせて投与することを包含する方 法： 〔式中、Ａ及びＢは、それぞれ水素であり、その場合Ａ及びＢが結合している 炭素原子は単結合で結合されており、又はＡ及びＢは一緒に結合を形成しており 、その場合Ａ及びＢが結合する炭素原子は二重結合で結合されており、 Ｒ１は、ａ）水素、ｂ）薬学的に許容される塩及びｃ）Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10 アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_3-10シクロアル ケニル、アリル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロ サイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロ サイクリルアルキニル及びアルキルヘテロサイクリルからなる群から選ばれる薬 学的に許容される基、からなる群から選ばれ、上記基は、非置換であるか又はフ ロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アジド、ニトロ、モノアル キル置換アミノ、ジアルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、アルカノイルア ミノ、アリールカルボニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール オキシ、アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、メルカプト、アルキ ルチオ、アリールチオ、アルカノイルチオ、アリールカルボニルチオ、オキシイ ミノ、アルコキシイミノ及びカルボキシからなる群から選ばれる置換基で置換さ れており、 ｎは、０〜２の整数である〕 22．β−ラクタム抗生物質が、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、ア モキシシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン 、メズロシリン、ピペラシリン、アズトレオナム、カルモナム、イミペネム、メ ロペネム、ビアペネム（biapenem）、セファロチン、セファピリン、セファレキ シン、セフラジン、セフロキシム（cefroxime）、セファクロル、セファドロキ シル、セファマンドール、セファゾリン、セフィキシム、セフメタゾール、セフ ォニシド、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、 セフチゾキシム、セフトリアキソン（ceftriaxon）、セフタジジム、セフピロム 及びセフェピムからなる群から 選ばれる請求項２１に記載の方法。 23．上記β−ラクタム抗生物質及び上記６−β−置換ペニシラン酸を同時に投与 する請求項２１に記載の方法。 24．上記β−ラクタム抗生物質及び上記６−β−置換ペニシラン酸を別々に投与 する請求項２１に記載の方法。 25．上記β−ラクタム抗生物質及び上記６−β−置換ペニシラン酸を経口的、局 所的又は非経口的に投与する請求項２１に記載の方法。 26．一般式ＸＩＩ 〔式中、Ａ及びＢは、それぞれ水素であり、その場合Ａ及びＢが結合している 炭素原子は単結合で結合されており、又はＡ及びＢは一緒に結合を形成しており 、その場合Ａ及びＢが結合している炭素原子は二重結合 で結合されており、 Ｒ１は、ａ）水素、ｂ）薬学的に許容される塩及びｃ）Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10 アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_3-10シクロアル ケニル、アリル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロ サイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロ サイクリルアルキニル及びアルキルヘテロサイクリルからなる群から選ばれる薬 学的に許容される基、からなる群から選ばれ、上記基は、非置換であるか又はフ ロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アジド、ニトロ、モノアルキル置換アミノ、ジ アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、アルカノイルアミノ、アリールカル ボニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノイ ルオキシ、アリールカルボニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチ オ、アルカノイルチオ、アリールカルボニルチオ、オキシイミノ、アルコキシイ ミノ及びカルボキシからなる群から選ばれる置換基で置換されており、 ｎは、０〜２の整数である〕 で表される６−β−置換ペニシラン酸、又はその薬学的に許容される塩もしくは エステルをβ−ラクタム抗生物 質に加えることを包含する、β−ラクタマーゼ感受性β−ラクタム抗生物質をβ −ラクタマーゼによる分解から保護する方法。 27．一般式Ｉ 〔式中、Ｒ１は、ａ）水素、ｂ）薬学的に許容される塩及びｃ）Ｃ_1-10アルキ ル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_3-10シク ロアルケニル、アリル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、 ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、 ヘテロサイクリルアルキニル及びアルキルヘテロサイクリルからなる群から選ば れる薬学的に許容される基、からなる群から選ばれ；上記基は、非置換であるか 又はフロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アジド、ニトロ、モノアルキル置換アミ ノ、ジアルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、アルカノイルアミノ、アリー ルカ ルボニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルカノ イルオキシ、アリールカルボニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール チオ、アルカノイルチオ、アリールカルボニルチオ、オキシイミノ、アルコキシ イミノ及びカルボキシからなる群から選ばれる置換基で置換されており、 ｎは、０〜２の整数である〕 で表される６−β−置換ペニシラン酸を製造する方法であって、 ａ）一般式Ｖ： 〔式中、Ｒ１は上述の定義のとおりであり、Ｒ２はカルボキシル保護基である 〕 で表される化合物を酸化し、一般式ＶＩ： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は上述の定義のとおりであり、ｍは１又は２である〕 で表される化合物を生成させ、 ｂ）一般式ＶＩＩ： 〔式中、Ｘ１及びＸ２はクロロ、ブロモ及びヨードからなる群から独立して選 ばれる〕 で表される１，２−ジハロエタンの１〜５当量及び過剰量の二硫化炭素の存在下 にて２〜５当量の適当な塩基で式ＶＩの化合物を処理し、一般式ＶＩＩＩ： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは上述の定義のとおりである〕 で表される化合物を生成させ、 ｃ）式ＶＩＩＩの化合物からカルボキシル保護基Ｒ２を除去して一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１及びｍは上述の定義のとおりである〕 で表される化合物を生成させる工程を包含する方法。 28．一般式ＩＩ 〔式中、Ｒ１は、ａ）水素、ｂ）薬学的に許容される塩及びｃ）Ｃ_1-10アルキ ル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_3-10シク ロ アルケニル、アリル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘ テロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘ テロサイクリルアルキニル及びアルキルヘテロサイクリルからなる群から選ばれ る薬学的に許容される基、からなる群から選ばれ、上記基は、非置換であるか又 はフロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アジド、ニトロ、モノアルキル置換アミノ 、ジアルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、アルカノイルアミノ、アリール カルボニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルカ ノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリー ルチオ、アルカノイルチオ、アリールカルボニルチオ、オキシイミノ、アルコキ シイミノ及びカルボキシからなる群から選ばれる置換基で置換されており、 ｎは、０〜２の整数である〕 で表される６−β−置換ペニシラン酸を製造する方法であって、 ａ）一般式Ｖ： 〔式中、Ｒ１は上述の定義のとおりであり、Ｒ２はカルボキシル保護基である 〕 で表される化合物を酸化し、一般式ＶＩ： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は上述の定義のとおりであり、ｍは１又は２である〕 で表される化合物を生成させ、 ｂ）一般式ＩＸ： 〔式中、Ｘ１及びＸ２はクロロ、ブロモ及びヨードか らなる群から独立して選ばれ、Ｒ３は非置換又は置換アリール又はヘテロサイク リル基である〕 で表される化合物の１〜５当量及び過剰量の二硫化炭素の存在下にて２〜５当量 の適当な塩基で式ＶＩの化合物を処理し、一般式Ｘ： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｍは上述の定義のとおりである〕 で表される化合物を生成させ、 ｃ）式Ｘの化合物を適当な溶媒中で加熱して一般式ＸＩ： 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びｍは上述の定義のとおりである〕 で表される化合物を生成させ、 ｄ）式ＩＸの化合物からカルボキシル保護基Ｒ２を除去 して一般式ＩＩ： 〔式中Ｒ１及びｍは上述の定義のとおりである〕 で表される化合物を生成する工程を包含する方法。 29．以下の成分： ａ）薬学的に許容される担体と組み合わせられた請求項１に記載の６β−置換ペ ニシラン酸、及び ｂ）薬学的に許容される担体と組み合わせられたβ−ラクタム抗生物質 を含んでおり、上記６β−置換ペニシラン酸及び上記β−ラクタム抗生物質が別 々の容器内にある製剤キット。 30．上記β−ラクタム抗生物質が、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン 、アモキシシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、アズロシ リン、メズロシリン、ピペラシリン、アズトレオナム、カルモナム、イミペネム 、メロペネム、ビアペネム（biapenem）、セファロチン、セファピリン、セファ レキシン、セフラ ジン、セフロキシム（cefroxime）、セファクロル、セファドロキシル、セファ マンドール、セファゾリン、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セ フォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフチゾキシ ム、セフトリアキソン（ceftriaxon）、セフタジジム、セフピロム及びセフェピ ムからなる群から選ばれる請求項２９に記載の製剤キット。