JPS6034969A - 新規なペニシラン酸誘導体およびその塩類 - Google Patents
新規なペニシラン酸誘導体およびその塩類Info
- Publication number
- JPS6034969A JPS6034969A JP58143783A JP14378383A JPS6034969A JP S6034969 A JPS6034969 A JP S6034969A JP 58143783 A JP58143783 A JP 58143783A JP 14378383 A JP14378383 A JP 14378383A JP S6034969 A JPS6034969 A JP S6034969A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- group
- compound
- salts
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なペニシラン酸誘導体お」、dその塩類に
関する。さらに詳しくd7、つぎの一般式〔I〕、 で表わされる新規なペニシラン酸誘導体およびその塩類
に関する。
関する。さらに詳しくd7、つぎの一般式〔I〕、 で表わされる新規なペニシラン酸誘導体およびその塩類
に関する。
そして、その目的とするところは、β−ラクタマーゼ阻
害作用を有し、ペニシリン類およびセファロスポリン類
の薬効を増進さぜる作用を有する有用な新規化合物を提
供することにある。
害作用を有し、ペニシリン類およびセファロスポリン類
の薬効を増進さぜる作用を有する有用な新規化合物を提
供することにある。
本発明者らは、これらの目的を達成するため鋭意研究し
た結釆、6位にス・ルホキシ基または置換基を櫓してい
てもよいスルファモイルオキシ基を有する一般式〔I〕
で表わされる化合物が有用な化合物であることを見出し
、本発明を完成するに至った。
た結釆、6位にス・ルホキシ基または置換基を櫓してい
てもよいスルファモイルオキシ基を有する一般式〔I〕
で表わされる化合物が有用な化合物であることを見出し
、本発明を完成するに至った。
尚、本明細書において特Cてことわらない1<、1,3
す、アルキル基とd直鎖またば分枝鎖状CI−uアルキ
ル、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチル、5eC−ブチル、t
ert−7’チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ドデシルなど;アルケニルとハC2〜10アル
ケニル、たとえ?、I’ 、ビニル、アリル、イソフロ
ベニル、2−ベンゾニル、ブテニルなト;シクロアルキ
ルとハC3〜7シクロアルキル、たとえば、シクロプロ
ピル、ンクロプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチルなど;アリールとは、たとえd−、フ
ェニル、トリル、ナフチル、インダニルなト;アルアル
キルとけ、たとえば、ベンジル、フェネチル、4−メチ
ルベンジル、ナフチルメチルなど;アシルとハC1〜□
2アシル、たとえは、アセチル、フロビオニル、ブチリ
ル、ピバロイル、ペンタンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、テノ
イルなど;複素環式基とは環中に酸素、硫黄および蟹A
’−k子から選定された少なくとも1個以上の桟菓原子
を含む複素環式基、たとえば、フリル、チェニル、ピロ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、インチ
アゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、オキサジ
アゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジニル
、ピラゾリニル、ピロリニル、チアトリアゾニル、オ咥
すトリアゾリル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル
、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ピペラジニル
、ピペリジニル、ヘギサメチレンイミノ、モルホリニル
、トリアジニル、ベンゾチェニル、ベンゾフリル、ベン
ゾオキサシリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソベ
ンゾフリル、イソインドリル、ベンゾフリル、キノリジ
ニル、ギノリル、イソキノリルなど;ハロゲン原子とは
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子をそれぞれ意味する。
す、アルキル基とd直鎖またば分枝鎖状CI−uアルキ
ル、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチル、5eC−ブチル、t
ert−7’チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ドデシルなど;アルケニルとハC2〜10アル
ケニル、たとえ?、I’ 、ビニル、アリル、イソフロ
ベニル、2−ベンゾニル、ブテニルなト;シクロアルキ
ルとハC3〜7シクロアルキル、たとえば、シクロプロ
ピル、ンクロプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチルなど;アリールとは、たとえd−、フ
ェニル、トリル、ナフチル、インダニルなト;アルアル
キルとけ、たとえば、ベンジル、フェネチル、4−メチ
ルベンジル、ナフチルメチルなど;アシルとハC1〜□
2アシル、たとえは、アセチル、フロビオニル、ブチリ
ル、ピバロイル、ペンタンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、テノ
イルなど;複素環式基とは環中に酸素、硫黄および蟹A
’−k子から選定された少なくとも1個以上の桟菓原子
を含む複素環式基、たとえば、フリル、チェニル、ピロ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、インチ
アゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、オキサジ
アゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジニル
、ピラゾリニル、ピロリニル、チアトリアゾニル、オ咥
すトリアゾリル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル
、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ピペラジニル
、ピペリジニル、ヘギサメチレンイミノ、モルホリニル
、トリアジニル、ベンゾチェニル、ベンゾフリル、ベン
ゾオキサシリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソベ
ンゾフリル、イソインドリル、ベンゾフリル、キノリジ
ニル、ギノリル、イソキノリルなど;ハロゲン原子とは
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子をそれぞれ意味する。
、寸だ低級とは炭素原子数1〜5を意味する。
本発明で使用されている釉々の用語中に、たトエば、ア
ルキル、アルケニル、アリール、アシルなどの用語があ
る場合も、特にことわらない限り上述した意味を示す。
ルキル、アルケニル、アリール、アシルなどの用語があ
る場合も、特にことわらない限り上述した意味を示す。
以下、一般式[I)の化合物を詳細に説明する。
R1は、水酸基または置換されていてもよいアミノ基を
示すが、置換さり、ていてもよいアミノ基の置換基とし
ては、たとえば、アルギルス、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、3−オへ−シペンタメチレン、3−チオペン
タメチレン、3−メチルイミノペンタメチレンなど、メ
チレン基が酸素、硫黄または窒素原子と入れ代つ1いて
もよいアルキレン基、アルケニル基、シクロアルキル基
、アリール基、アルアルキル基などが挙げられる。
示すが、置換さり、ていてもよいアミノ基の置換基とし
ては、たとえば、アルギルス、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、3−オへ−シペンタメチレン、3−チオペン
タメチレン、3−メチルイミノペンタメチレンなど、メ
チレン基が酸素、硫黄または窒素原子と入れ代つ1いて
もよいアルキレン基、アルケニル基、シクロアルキル基
、アリール基、アルアルキル基などが挙げられる。
R2は、式−0R1(式中、R3け水素原子またはC式
中、R4およびR5は同一もしくνよ異なって、それぞ
れ水素原子または置換されていてもよいアルギル、アリ
ールもしくはアルアルキル基をボし、またR4およびR
5が隣接する窒素原子と一緒になってN換されていても
よい含窒素飽和複素環式基を形成してもよい。)を示す
。
中、R4およびR5は同一もしくνよ異なって、それぞ
れ水素原子または置換されていてもよいアルギル、アリ
ールもしくはアルアルキル基をボし、またR4およびR
5が隣接する窒素原子と一緒になってN換されていても
よい含窒素飽和複素環式基を形成してもよい。)を示す
。
これらのうち、R3のカルボキシル保磯基としては、従
来ペニシリンおよびセファロスポリン系化合物の分野で
通常使用されているものが拳げられ、具体的VCは、た
とえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル
、tert−ブチル、n−7’チル、フェニル、インダ
ニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p−ニ
トロベンジル、p−メトキシベンジル、ベンゾイルメチ
ル、アセチルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p
−プロ七ベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、トリ
クロロエチル、1.1−ジメチル−2−プロペニル、、
1.1−シメチルフロビル、アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1−ア
セチルエチル、1−ピバロイルオキシエチル、1−ピバ
ロイルオキシ−n−プロピル、アセデルチオメチル、ピ
バロイルチオメチル、1−アセチルチオエチル、1−ピ
バロイルチオエチル、メトキシメチル、エトキシメチル
、フロボキシメチル、イソプロポキシメチル、n−ブト
キシメチル、メトキシカルボニルオキシエチル、エトキ
シカルボニルオキシメチル、tert−ブトキシカルボ
ニルメチル、1−メトキシカルボニルオキシエチル、1
−エトキシカルボニルオキシエチル、1−イソプロポキ
シ力ルボニルオ昨ジエチル、フタリジル、2−フタリジ
リデンエチル、2−(5−フルオロフタリジリデン)エ
チル、2−(6−クロロフタリジリデン)エチル、2−
(6−メドキシフタリジリデン)エチル、(5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イル)メチ
ル、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ル
ー4−イル〕メチル、(5−プロピル−2−オキソ−1
,3−ジメキソールー4−イル)メチル、1.1−ジメ
チル−2−フロベニル、3−メチル−3−yヂニル、ス
クシンイミドメチル、1−シクロフロビルエチル、メチ
ルスルフェニルメチル、1−シクロフロビルエチル、フ
ェニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キノリン−
1−オキシド−2−メチル、(ピリジン−1−オキシド
−2−イル)メチル、ビス(p−メトキシフェニル)メ
チルなどの基が誉げられ、さらに、四塩化チタンの如き
、非金5化合物でカルボキシル基が保心されている場合
、ならびに特開昭46−7073号およびオランダ国公
開公報7105259号に記載されているように、たと
えば、ジメチルクロロシランの如きシリル化合物でカル
ボキシル基が保護されている場合などが挙げられる。
来ペニシリンおよびセファロスポリン系化合物の分野で
通常使用されているものが拳げられ、具体的VCは、た
とえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル
、tert−ブチル、n−7’チル、フェニル、インダ
ニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p−ニ
トロベンジル、p−メトキシベンジル、ベンゾイルメチ
ル、アセチルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p
−プロ七ベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、トリ
クロロエチル、1.1−ジメチル−2−プロペニル、、
1.1−シメチルフロビル、アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1−ア
セチルエチル、1−ピバロイルオキシエチル、1−ピバ
ロイルオキシ−n−プロピル、アセデルチオメチル、ピ
バロイルチオメチル、1−アセチルチオエチル、1−ピ
バロイルチオエチル、メトキシメチル、エトキシメチル
、フロボキシメチル、イソプロポキシメチル、n−ブト
キシメチル、メトキシカルボニルオキシエチル、エトキ
シカルボニルオキシメチル、tert−ブトキシカルボ
ニルメチル、1−メトキシカルボニルオキシエチル、1
−エトキシカルボニルオキシエチル、1−イソプロポキ
シ力ルボニルオ昨ジエチル、フタリジル、2−フタリジ
リデンエチル、2−(5−フルオロフタリジリデン)エ
チル、2−(6−クロロフタリジリデン)エチル、2−
(6−メドキシフタリジリデン)エチル、(5−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イル)メチ
ル、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ル
ー4−イル〕メチル、(5−プロピル−2−オキソ−1
,3−ジメキソールー4−イル)メチル、1.1−ジメ
チル−2−フロベニル、3−メチル−3−yヂニル、ス
クシンイミドメチル、1−シクロフロビルエチル、メチ
ルスルフェニルメチル、1−シクロフロビルエチル、フ
ェニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キノリン−
1−オキシド−2−メチル、(ピリジン−1−オキシド
−2−イル)メチル、ビス(p−メトキシフェニル)メ
チルなどの基が誉げられ、さらに、四塩化チタンの如き
、非金5化合物でカルボキシル基が保心されている場合
、ならびに特開昭46−7073号およびオランダ国公
開公報7105259号に記載されているように、たと
えば、ジメチルクロロシランの如きシリル化合物でカル
ボキシル基が保護されている場合などが挙げられる。
また、R4およびR5が隣接する窒ぜ原子と一緒になっ
て形成してもよい置換されていてもよい含窒素飽和複素
環式基の含窒素飽和複素環式基としては、たとえば、ピ
ロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニ
ル、インドリル、モルホリニルなどの5員、6員または
縮環含窒素飽和複素環式基が挙げられる。
て形成してもよい置換されていてもよい含窒素飽和複素
環式基の含窒素飽和複素環式基としては、たとえば、ピ
ロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニ
ル、インドリル、モルホリニルなどの5員、6員または
縮環含窒素飽和複素環式基が挙げられる。
また、R4およびR5で示される各基および含窒素飽和
複素環式基の置換基としては、たとえl:U、ハロゲン
原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、アシルア
ミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリ
ールアミノ基、アルアルキルアミノ基、カルボキシル基
、アルキル基、アルアルキル基、アリール基、シクロア
ルキル基、アルキルチオ基、アルキルオキシ基、アシル
基、スルファモイル基、アルキルカルバモイル基、アル
キルスルホニル基、アルキルオキシカルボニル基、アル
アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アルアルキ
ノ1ノオキシカルポニルアミノアルキル基、アミノメチ
ル、アミノエチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメ
チル、メトキシカルボニルメヂル首だはカルボキシメチ
ルなどの置換アルキル基、アルキルオキシカルボニルア
ルキルカルバモイル基、カルボキシアルキルカルバモイ
ル基、複累環式基などが挙げられ、これら一種以上の4
換基で置換されていてもよい。
複素環式基の置換基としては、たとえl:U、ハロゲン
原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、アシルア
ミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリ
ールアミノ基、アルアルキルアミノ基、カルボキシル基
、アルキル基、アルアルキル基、アリール基、シクロア
ルキル基、アルキルチオ基、アルキルオキシ基、アシル
基、スルファモイル基、アルキルカルバモイル基、アル
キルスルホニル基、アルキルオキシカルボニル基、アル
アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アルアルキ
ノ1ノオキシカルポニルアミノアルキル基、アミノメチ
ル、アミノエチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメ
チル、メトキシカルボニルメヂル首だはカルボキシメチ
ルなどの置換アルキル基、アルキルオキシカルボニルア
ルキルカルバモイル基、カルボキシアルキルカルバモイ
ル基、複累環式基などが挙げられ、これら一種以上の4
換基で置換されていてもよい。
さらに、R4およびR5で示される各基および含窒素飽
和板;にΩ式基の置換基がカルボキシル基、ヒドロキシ
ル基および/捷たけアミノ基を有している場合は、これ
らの置換基は当該分野で知られている保護基で保護され
ていてもよい。ここにおいてヒドロキシル基の保恐基と
してに1通常ヒドロキシル基の保護基として1ヅ用し荀
るずべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボ
ニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ブロ
モベンジルオキシカルボニル、4−メト牛ジベンジルオ
キシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、4−(フェニルアソ)ヘンシルオキシカルボ
ニル、4−(4−メトキシフェニルアソ)ベンジルオキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、1.1
−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ジフェニルメトキシカルボニル% 2.2.2
− ) !Jクロロエトキシカルボニル% 2,2.2
− ) ’) フロそエトキシカルボニル、2−フルフ
リルオキシカルボニル、1−アダマンチルオキシカルボ
ニル、l−シクロプロピルエトキシカルボニル、3−キ
ノリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルなどの
脱Fill Lやすいアシル基;ベンジル基、トリチル
基、メトキシメチル基、2−二トロフェニルノルフェニ
ル、2.4−ジニトロフェニルスルフェニル基すどが挙
げられる。
和板;にΩ式基の置換基がカルボキシル基、ヒドロキシ
ル基および/捷たけアミノ基を有している場合は、これ
らの置換基は当該分野で知られている保護基で保護され
ていてもよい。ここにおいてヒドロキシル基の保恐基と
してに1通常ヒドロキシル基の保護基として1ヅ用し荀
るずべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボ
ニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−ブロ
モベンジルオキシカルボニル、4−メト牛ジベンジルオ
キシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、4−(フェニルアソ)ヘンシルオキシカルボ
ニル、4−(4−メトキシフェニルアソ)ベンジルオキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、1.1
−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ジフェニルメトキシカルボニル% 2.2.2
− ) !Jクロロエトキシカルボニル% 2,2.2
− ) ’) フロそエトキシカルボニル、2−フルフ
リルオキシカルボニル、1−アダマンチルオキシカルボ
ニル、l−シクロプロピルエトキシカルボニル、3−キ
ノリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルなどの
脱Fill Lやすいアシル基;ベンジル基、トリチル
基、メトキシメチル基、2−二トロフェニルノルフェニ
ル、2.4−ジニトロフェニルスルフェニル基すどが挙
げられる。
才た、アミノ基の保護基としては、:111を常アミノ
保護基として使用し得るすべてのノー”を含み、たとえ
ば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−)ルエ
ンスルホニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、
O−7’ロモベンジルオキシ力ルボニル、0−ニトロフ
ェニルスルフェニル、(モノー+シ+ ) ’J )り
。
保護基として使用し得るすべてのノー”を含み、たとえ
ば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−)ルエ
ンスルホニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、
O−7’ロモベンジルオキシ力ルボニル、0−ニトロフ
ェニルスルフェニル、(モノー+シ+ ) ’J )り
。
ロアセチル、トリフルオロアセチル、7J−ルミル、t
ert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシ
カルボニル、p−メト牛ジベンジルオキシカルボニル、
3.4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−(
フェニルアソ)ベンジルオキシカルボニル、4−(4−
メトキシカルニルアソ)ベンジルオキシカルボニル、ピ
リジン−1−オキシド−2−イルメトキシカルボニル、
2−フリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカル
ボニル、1.1−ジメチルプロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、1−シクロフロヒルエトキシカ
ルボニル、 71 oイル、スクシニル、1−アダマン
チルオキシカルボニル、8−キノリルオキシカルボニル
などの脱離シゃスいアシル基;トリチル、2−二h0フ
ェニルスルフェニル、2.4−ジニトロフェニルスルフ
ェニル、2−ヒドロキシベンジリデン、2−ヒドロキシ
−5−クロロベンジリデン、2−ヒドロキシ−1−ナフ
チルメチレン、3−ヒドロキシ−4ニビリジルメチレン
、1−メトキシカルボニル−2−プロピリデン、1−エ
トキシカルボニル−2−プロピリデン、3−エトキシカ
ルボニル−2−ブチリデン、l−アセチル−2−プ【コ
ピリデン、1−ベンゾイル−2−プロピリデン、1−4
N−(2−メトキシフェニル)カルバモイル:l]−2
−プロピリデン、1−[N−(4−メトキシフェニル)
カルバモイルクー2−プロヒリテン、2−エトキシカル
ボニルシクロへキシリデン、2−エトキシカルボニルシ
クロペンチリデン、2−アセチルシクロへキシリデン、
3,3−ジメチル−5−オキソシクロヘキシリデンなど
の脱離しやすい基;ジーもしくけトリーアルキルシリル
々とのアミノ基の保N’J基が拳げられる。
ert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシ
カルボニル、p−メト牛ジベンジルオキシカルボニル、
3.4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−(
フェニルアソ)ベンジルオキシカルボニル、4−(4−
メトキシカルニルアソ)ベンジルオキシカルボニル、ピ
リジン−1−オキシド−2−イルメトキシカルボニル、
2−フリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカル
ボニル、1.1−ジメチルプロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、1−シクロフロヒルエトキシカ
ルボニル、 71 oイル、スクシニル、1−アダマン
チルオキシカルボニル、8−キノリルオキシカルボニル
などの脱離シゃスいアシル基;トリチル、2−二h0フ
ェニルスルフェニル、2.4−ジニトロフェニルスルフ
ェニル、2−ヒドロキシベンジリデン、2−ヒドロキシ
−5−クロロベンジリデン、2−ヒドロキシ−1−ナフ
チルメチレン、3−ヒドロキシ−4ニビリジルメチレン
、1−メトキシカルボニル−2−プロピリデン、1−エ
トキシカルボニル−2−プロピリデン、3−エトキシカ
ルボニル−2−ブチリデン、l−アセチル−2−プ【コ
ピリデン、1−ベンゾイル−2−プロピリデン、1−4
N−(2−メトキシフェニル)カルバモイル:l]−2
−プロピリデン、1−[N−(4−メトキシフェニル)
カルバモイルクー2−プロヒリテン、2−エトキシカル
ボニルシクロへキシリデン、2−エトキシカルボニルシ
クロペンチリデン、2−アセチルシクロへキシリデン、
3,3−ジメチル−5−オキソシクロヘキシリデンなど
の脱離しやすい基;ジーもしくけトリーアルキルシリル
々とのアミノ基の保N’J基が拳げられる。
′ カルボキシル基の保護基としてd1通′16のカル
ボキシル基の保画基として使用しイJるすべての基を含
み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、tert−ブチル、n〜ブチル、ベンジル、ジ
フェニルメチル、トリデル、p−ニトロベンジル、p−
メトギシベンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル
、p−二トロベンゾイルメチル、p−ブロモベンゾイル
メチル、p−)タンスルホニルベンゾイルメチル、フタ
ルイミドメチル、トリクロロエチル、1、1−ジメチル
−2−プロペニル、1.1−ジメチルプロピル、アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、l。
ボキシル基の保画基として使用しイJるすべての基を含
み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、tert−ブチル、n〜ブチル、ベンジル、ジ
フェニルメチル、トリデル、p−ニトロベンジル、p−
メトギシベンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメチル
、p−二トロベンゾイルメチル、p−ブロモベンゾイル
メチル、p−)タンスルホニルベンゾイルメチル、フタ
ルイミドメチル、トリクロロエチル、1、1−ジメチル
−2−プロペニル、1.1−ジメチルプロピル、アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、l。
l−ジメチル−2−プロペニル、3−メチル−3−ブチ
ニル、スクシンイミドメチル、■−シクロプロピルエチ
ル、メチルスルフェニルメチル、フェニルチオメチル、
ジメチルアミノメチル、キノリン−1−オキシド−2−
イルメチル、ピリジン−1−オキシド−2−イルメチル
、ビス(p−メトキシフェニル)メチルなどの基が挙げ
られ、さらに、四塩化チタンの如き非金属化合物でカル
ボキシル基が保詣されている場合ならびに特洲昭46−
7073号およびオランダ国分υ1j公報710525
9号に記載されているように、たとえばジメチルクロロ
シランの如きシリル化合物でカルボキシル基が保詣され
ている場合などが添げられる。
ニル、スクシンイミドメチル、■−シクロプロピルエチ
ル、メチルスルフェニルメチル、フェニルチオメチル、
ジメチルアミノメチル、キノリン−1−オキシド−2−
イルメチル、ピリジン−1−オキシド−2−イルメチル
、ビス(p−メトキシフェニル)メチルなどの基が挙げ
られ、さらに、四塩化チタンの如き非金属化合物でカル
ボキシル基が保詣されている場合ならびに特洲昭46−
7073号およびオランダ国分υ1j公報710525
9号に記載されているように、たとえばジメチルクロロ
シランの如きシリル化合物でカルボキシル基が保詣され
ている場合などが添げられる。
Xは、水素原子、ハロゲン原子、アシルオキシ基または
アルキルオキシ基を示す。
アルキルオキシ基を示す。
一般式〔■〕の化合物の塩類としては、たとえば、ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金8との塩;カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アン
モニウム塩;プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、J−エフエナミン、N、
N−ジベンジルエチレンジアミン、トリメデルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモル
ホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなど
の含窒素泊イ幾廓基との塩を誉げることができる。また
、一般式[I]の化合物がアミノ基などの塩基性基を有
する場合は、たとえば、分子内塩、塩化水素、臭化水素
、硫酸などの鉱酸との塩を誉けることができる。
リウム、カリウムなどのアルカリ金8との塩;カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アン
モニウム塩;プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、J−エフエナミン、N、
N−ジベンジルエチレンジアミン、トリメデルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモル
ホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなど
の含窒素泊イ幾廓基との塩を誉げることができる。また
、一般式[I]の化合物がアミノ基などの塩基性基を有
する場合は、たとえば、分子内塩、塩化水素、臭化水素
、硫酸などの鉱酸との塩を誉けることができる。
また、本発明は、一般式〔l〕の化合物およびその塩類
の神々の異性体、水和物、溶媒111物ならびに結晶形
を包含するものである。
の神々の異性体、水和物、溶媒111物ならびに結晶形
を包含するものである。
本発明の一般式[I)の化合物およびその塩シカは、遊
離酸の形、非毒性塩もしくは生理的に許容されるエステ
ルの形おるいはそのエステルの非毒性塩の形で人および
動物に経口または非経口的に供することができる。人お
よび動物に投与する場合、通常ペニシリンおよびセファ
ロスポリン系薬剤の場合に適用されている剤形、たとえ
ば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、受刑など
の形に鱗製され、経口的もしくは非経口的投与が適用さ
れ、本発明の目的化合物にβ−ラクタム環を有する抗生
物質の配合剤として用いるのが好適である。投与量は、
患者の症状及びβ−ラククマーゼ産生病原菌の種類など
に応じて適宜選択されるが、一般に、1日当シ成人にお
いて約0.1v〜約4.02の量を投与するのが好寸し
い。また、β−ラクタム環を有する抗生物質との比は特
に限定されないが、一般にβ−、ラクタム環を有する抗
生物質に対して約0.1〜2倍重合比が好寸しい。
離酸の形、非毒性塩もしくは生理的に許容されるエステ
ルの形おるいはそのエステルの非毒性塩の形で人および
動物に経口または非経口的に供することができる。人お
よび動物に投与する場合、通常ペニシリンおよびセファ
ロスポリン系薬剤の場合に適用されている剤形、たとえ
ば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、受刑など
の形に鱗製され、経口的もしくは非経口的投与が適用さ
れ、本発明の目的化合物にβ−ラクタム環を有する抗生
物質の配合剤として用いるのが好適である。投与量は、
患者の症状及びβ−ラククマーゼ産生病原菌の種類など
に応じて適宜選択されるが、一般に、1日当シ成人にお
いて約0.1v〜約4.02の量を投与するのが好寸し
い。また、β−ラクタム環を有する抗生物質との比は特
に限定されないが、一般にβ−、ラクタム環を有する抗
生物質に対して約0.1〜2倍重合比が好寸しい。
β−ラクタム環を有する抗生物質としては、たとえば、
ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、カ
ルベニシリン、メチシリン、プロピシリン、アンピシリ
ン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シク
ラシリン、メシリナム、ヘタシリン、ピペラジリンなど
のペニシリン類、セファロリジン、セファログ−ン、セ
ファゾリン、セファレキシン、セファキシン、セファマ
ンドール、セファピリン、士フラジン、七ファトリジン
、セファログリシン、セフオチアム、セフアセドリル、
セフォペラゾン、セファレキシン、セフスロジン、・ヒ
フアシキシムなどのセファロスポリン類などが誉げらi
Lる。
ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、カ
ルベニシリン、メチシリン、プロピシリン、アンピシリ
ン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シク
ラシリン、メシリナム、ヘタシリン、ピペラジリンなど
のペニシリン類、セファロリジン、セファログ−ン、セ
ファゾリン、セファレキシン、セファキシン、セファマ
ンドール、セファピリン、士フラジン、七ファトリジン
、セファログリシン、セフオチアム、セフアセドリル、
セフォペラゾン、セファレキシン、セフスロジン、・ヒ
フアシキシムなどのセファロスポリン類などが誉げらi
Lる。
次の説明は、本発明の代表的化合物の5!:lCJ11
効果である。
効果である。
化合物
A:6β−スルホキシペニシラン随のジナトリウム塩
B:6β−スルホキシペニシランt、 −1−*キシド
のジナトリウム塩 C:6β−スルホキシペニシラン酸−x、x−ジオキシ
ドのジナトリウム塩 D=6β−スルホキシペニシラン酸アミドのナトリウム
塩 E:N−C4−メトキシカルボニルメチルフェニル)6
β−スルホキシペニシラン酸アミド−1,1−ジオキシ
ドのトリエチルアミン塩 F:2β−クロロメチル−2α−メチル−6β−スルホ
キシベナム−3−カルボン酸−1,1−ジオキシドのジ
ナトリウム塩 1、β−ラクタマーゼ阻害作用 ベニシリナーセの化5例としてエシェリヒア・コリTK
−3及びセファロスポリナーゼの代表例としてエンテロ
バククー・クロアカH−27がそれぞれ産生ずるβ−ラ
クタマーゼと過当濃度の阻害剤を1/15 M 、 p
H7,0のリン酸緩衝液中30℃で5分間保温した後、
J11終gJfiooマイクロモルのセ7アロリジ7
ヲ加えて酵素反応を行う。β−ラクタマーゼ活性はスヴ
クトロフォトメトリック法〔B凰ochemicalJ
ourna1139巻、第780〜789頁(1974
年〕〕に基づいて測定する。そしてβ−ラクタマーゼ活
性を50%阻害するのに要する阻害剤(L7.1度をI
D5oとして示す。
のジナトリウム塩 C:6β−スルホキシペニシラン酸−x、x−ジオキシ
ドのジナトリウム塩 D=6β−スルホキシペニシラン酸アミドのナトリウム
塩 E:N−C4−メトキシカルボニルメチルフェニル)6
β−スルホキシペニシラン酸アミド−1,1−ジオキシ
ドのトリエチルアミン塩 F:2β−クロロメチル−2α−メチル−6β−スルホ
キシベナム−3−カルボン酸−1,1−ジオキシドのジ
ナトリウム塩 1、β−ラクタマーゼ阻害作用 ベニシリナーセの化5例としてエシェリヒア・コリTK
−3及びセファロスポリナーゼの代表例としてエンテロ
バククー・クロアカH−27がそれぞれ産生ずるβ−ラ
クタマーゼと過当濃度の阻害剤を1/15 M 、 p
H7,0のリン酸緩衝液中30℃で5分間保温した後、
J11終gJfiooマイクロモルのセ7アロリジ7
ヲ加えて酵素反応を行う。β−ラクタマーゼ活性はスヴ
クトロフォトメトリック法〔B凰ochemicalJ
ourna1139巻、第780〜789頁(1974
年〕〕に基づいて測定する。そしてβ−ラクタマーゼ活
性を50%阻害するのに要する阻害剤(L7.1度をI
D5oとして示す。
その結果を表−1に示す。
2、急性毒性(LDso )
A−Fで示した化合物のマウス静脈注射によるLD5o
値はいずれも1000 q/Kg以上であった。
値はいずれも1000 q/Kg以上であった。
つぎに、一般式CI)の化合物またはその塩類の製造法
について説明する。
について説明する。
本発明化合物は、たとえば、以1に示す方法によって製
造することができる。
造することができる。
またはその塩類
(m) [IV]
その反応性誘導体 その反応性n0導体またはそれらの
塩類 またはそり、らの1A類EV) [: Vl ] その反応性誘導体 その反応性誘ζ′ト体またはそれら
の塩類 またはそれらの塩ζ真〔■〕 〔νm〕 またはその塩類 またはその塩類 上述の反応工程の式中、mは1または2を示し、R1、
X 、 R3,R4およびR5は前記した意味を有する
。
塩類 またはそり、らの1A類EV) [: Vl ] その反応性誘導体 その反応性誘ζ′ト体またはそれら
の塩類 またはそれらの塩ζ真〔■〕 〔νm〕 またはその塩類 またはその塩類 上述の反応工程の式中、mは1または2を示し、R1、
X 、 R3,R4およびR5は前記した意味を有する
。
一般式Cm) 、 〔m) 、 [IV] 、 〔V)
、 [:VI) 、 [:■]および〔■〕の化合物
の塩類としては、上で説明したように、たとえば、一般
式〔I〕の化合物の塩類と同榎のものが49けられる。
、 [:VI) 、 [:■]および〔■〕の化合物
の塩類としては、上で説明したように、たとえば、一般
式〔I〕の化合物の塩類と同榎のものが49けられる。
一般式[IIDおよび究〕の化合物の反応性誘導体とし
ては、たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属原子i (CH+)sSi−1(CH3
)2 S i”、(CHs )2 C(CH3)2cH
)S i −、(CH30)sSi −1CHs (C
HaO)2S 1−1(CH3)2 (CH30)S凰
−などの有機などの有機リン基などが反応部位である水
酸基に結合した化合物が挙げられる。
ては、たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属原子i (CH+)sSi−1(CH3
)2 S i”、(CHs )2 C(CH3)2cH
)S i −、(CH30)sSi −1CHs (C
HaO)2S 1−1(CH3)2 (CH30)S凰
−などの有機などの有機リン基などが反応部位である水
酸基に結合した化合物が挙げられる。
また、一般式■〕および〔■〕の化合物のカルボキシル
基における反応性誘導体としては、たとえば、酸ハロゲ
ン化物、酸無水物、混合酸熱水物、活性酸アミド、活性
エステル、酸アジドまたは一般式■〕および〔■〕の化
合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げ
られ、具体的には、混合酸熱水物としては、たとえば、
炭酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステル
などの炭酸モノアルキルニスデルとの混合酸無水物;ピ
バリン酸、トリクロロ酊「72などのハロゲンで置換さ
れていてもよい低級アルカン酸との混合酸無水物;フェ
ニルスルホン酸、p−トルエンスルホンeなどのアリー
ルスルボン酸との混合酸無水物;メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸などのアルキルスルホン酸との混合酸無
水物などが、活性酸アミドとしては、たとえば、N−ア
シルザツカリン、N−アシルイミダゾール、N−アシル
ベンゾイルアミド、N 、N’−ジシクロへキシル−N
−アシル尿ぶ、N−アシルスルホンアミドなどが、活性
エステルとしてVゴ、たとえば、シアノメチルエステル
、植換フェニルエステル UW F+ベンジルエステル
、置換チェニルエステル、ペンツトリアゾールエステル
、スクシンイミドエステルなどが、ビルスマイヤー試薬
との反応性誘導体としては、たとえば、N、N−ジメチ
ルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミドなどの
酸アミドにホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭
化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリクロロメチ
ル=クロロホルメート、塩化オキザリルなどの酸ハロゲ
ン化剤を作用させて得られるビルスマイヤー試薬との反
応性誘導体などがそれぞれ挙げられる。
基における反応性誘導体としては、たとえば、酸ハロゲ
ン化物、酸無水物、混合酸熱水物、活性酸アミド、活性
エステル、酸アジドまたは一般式■〕および〔■〕の化
合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げ
られ、具体的には、混合酸熱水物としては、たとえば、
炭酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステル
などの炭酸モノアルキルニスデルとの混合酸無水物;ピ
バリン酸、トリクロロ酊「72などのハロゲンで置換さ
れていてもよい低級アルカン酸との混合酸無水物;フェ
ニルスルホン酸、p−トルエンスルホンeなどのアリー
ルスルボン酸との混合酸無水物;メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸などのアルキルスルホン酸との混合酸無
水物などが、活性酸アミドとしては、たとえば、N−ア
シルザツカリン、N−アシルイミダゾール、N−アシル
ベンゾイルアミド、N 、N’−ジシクロへキシル−N
−アシル尿ぶ、N−アシルスルホンアミドなどが、活性
エステルとしてVゴ、たとえば、シアノメチルエステル
、植換フェニルエステル UW F+ベンジルエステル
、置換チェニルエステル、ペンツトリアゾールエステル
、スクシンイミドエステルなどが、ビルスマイヤー試薬
との反応性誘導体としては、たとえば、N、N−ジメチ
ルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミドなどの
酸アミドにホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭
化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリクロロメチ
ル=クロロホルメート、塩化オキザリルなどの酸ハロゲ
ン化剤を作用させて得られるビルスマイヤー試薬との反
応性誘導体などがそれぞれ挙げられる。
つぎに各製造法を詳細に説明する。
(1) [II)→[III)の製造法原村である一般
式[III)の化合物は新規化合物を包含するが、これ
らは自体公知の方法、参考例および実施例ならびにそれ
らに準じた方法によって製造することができる。
式[III)の化合物は新規化合物を包含するが、これ
らは自体公知の方法、参考例および実施例ならびにそれ
らに準じた方法によって製造することができる。
たとえば、Xが水素原子である6α−ヒドロキシペニシ
ラン酸またはそのエステル類は、6−アミツベニシラン
醒に過塩素酸および亜硝酸塩を作用させて0α−ヒドロ
キシペニシラン酸f:製造し、しかるのち常法によりエ
ステル化する方法(D、Hauser ct、al、H
e1V、Chim、ACta +1967+50.13
27)止たは6−ジアゾベニシラン酸エステル類に過塩
素酸を作用させる方法(J、C。
ラン酸またはそのエステル類は、6−アミツベニシラン
醒に過塩素酸および亜硝酸塩を作用させて0α−ヒドロ
キシペニシラン酸f:製造し、しかるのち常法によりエ
ステル化する方法(D、Hauser ct、al、H
e1V、Chim、ACta +1967+50.13
27)止たは6−ジアゾベニシラン酸エステル類に過塩
素酸を作用させる方法(J、C。
5heehan、et、al 、、J、Org、Che
m、 、 1974.39 v 1444)などによっ
て脱進できることが知られている。
m、 、 1974.39 v 1444)などによっ
て脱進できることが知られている。
また、Xが水素原子である6β−ヒドロキシペニシラン
酸またはそのエステル類は、6−オキツベニシラン酸エ
ステル類に水素化ホウ素カリウムを作用させる方法[J
、5heehan、 et、al、 、 J。
酸またはそのエステル類は、6−オキツベニシラン酸エ
ステル類に水素化ホウ素カリウムを作用させる方法[J
、5heehan、 et、al、 、 J。
A+n、Cbem、Soc、 、 94.8253(1
972)〕などによって製造できることが知られている
。
972)〕などによって製造できることが知られている
。
Xが水拭原子以外の場合については、上述した方法およ
びそれに準じた方法によって製造することもでき、丑だ
上述した6(α−またβ−)ヒドロキシペニシラン酸ま
たはそのエステル類から誘尋することもできる。
びそれに準じた方法によって製造することもでき、丑だ
上述した6(α−またβ−)ヒドロキシペニシラン酸ま
たはそのエステル類から誘尋することもできる。
f21 CjlJ]→[lV:]、[V]→〔■〕およ
び〔〜′■〕→〔−・■〕の製造法これらの製造法は、
一般式[11D、〔V) tたけ〔■〕の化合物、その
反応性誘導体またけキi1らの塩類に反応に不活性な溶
媒の存仕下または不存在下に酸化剤を作用させることに
よってほぼ同様に行われる。
び〔〜′■〕→〔−・■〕の製造法これらの製造法は、
一般式[11D、〔V) tたけ〔■〕の化合物、その
反応性誘導体またけキi1らの塩類に反応に不活性な溶
媒の存仕下または不存在下に酸化剤を作用させることに
よってほぼ同様に行われる。
この反応に使用される溶媒としては、とくに限定されな
いが、たとえば、水;テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエチルエーテル、ジメトキシエタン
、ジオキサンなどのエーテル類;塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのノ
・ロゲン化炭化水素頬;メタノール、エタノール、イン
プロパツール、tCrt−ブタノール、tert −ア
ミルアルコール、エチレンクリコール、エチレングリコ
ールモノメチルエーテルなどのアルコール頑;ベンゼン
、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;゛酢酸
エチル、酢酸ブチルなどのエステル類;アセトン、メチ
ルイソブチルケトンなどのケトン類;ギ酸、1作酸など
の低級脂肪酸類などが単げられる。これらの溶媒は二種
以上を混合して用いてもよい。
いが、たとえば、水;テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエチルエーテル、ジメトキシエタン
、ジオキサンなどのエーテル類;塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのノ
・ロゲン化炭化水素頬;メタノール、エタノール、イン
プロパツール、tCrt−ブタノール、tert −ア
ミルアルコール、エチレンクリコール、エチレングリコ
ールモノメチルエーテルなどのアルコール頑;ベンゼン
、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;゛酢酸
エチル、酢酸ブチルなどのエステル類;アセトン、メチ
ルイソブチルケトンなどのケトン類;ギ酸、1作酸など
の低級脂肪酸類などが単げられる。これらの溶媒は二種
以上を混合して用いてもよい。
また酸化剤としては、たとえば、過酸化水素・ter
t−ブチル゛ヒトロバジオキシドなどの過酸化物;過ギ
酸、過酢酸、過安息香酸、m−クロロ過安息香酸などの
有機過酸類;過ヨウ素敏、メタ過ヨウ素酸カリウム、メ
タ過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類;過マンガ
ンr没カリウム、過マンガン酸ナトリウムなどの過マン
ガン酸アルカリ金属塩類などの通常 S(=O)m化に
おいて知られている酸化剤が挙げらiLる。
t−ブチル゛ヒトロバジオキシドなどの過酸化物;過ギ
酸、過酢酸、過安息香酸、m−クロロ過安息香酸などの
有機過酸類;過ヨウ素敏、メタ過ヨウ素酸カリウム、メ
タ過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類;過マンガ
ンr没カリウム、過マンガン酸ナトリウムなどの過マン
ガン酸アルカリ金属塩類などの通常 S(=O)m化に
おいて知られている酸化剤が挙げらiLる。
酸化剤の使用JSt[、m=lすなわちスルホキシドへ
の酸化の場合は、一般式〔■〕、〔V3寸たは〔■〕の
化合物、その反応性誘導体またはそれらの塩類に対し、
約1当量以上、好ましくは約1当量であり、m−2すな
わちジスルホキシドへの酸化の場合は、一般式1:11
D 、 〔V’)捷たu[髪M〕の化合物、その反応性
誘導体またはそれらの塩類に対し、2〜10当量、好ま
しくは約2〜3当量である。
の酸化の場合は、一般式〔■〕、〔V3寸たは〔■〕の
化合物、その反応性誘導体またはそれらの塩類に対し、
約1当量以上、好ましくは約1当量であり、m−2すな
わちジスルホキシドへの酸化の場合は、一般式1:11
D 、 〔V’)捷たu[髪M〕の化合物、その反応性
誘導体またはそれらの塩類に対し、2〜10当量、好ま
しくは約2〜3当量である。
反応温度および反応時間は、通常−20〜80℃、好ま
しくは0〜30℃で5分〜16時間で十分である。
しくは0〜30℃で5分〜16時間で十分である。
また、この反応けβ−ラクタム環の分解を防ぐため、水
を溶媒として使用する場合通n中性付近で行うのが好ま
しい。
を溶媒として使用する場合通n中性付近で行うのが好ま
しい。
(31[:III]−CV〕オjび(:IV)−[■]
ノF造法これらの製造法は、一般式[III)または
〔■〕の化合物、その反応性誘導体咬たはそれらの塩類
に反応に不活性な溶媒の存在下または不存在下にスルホ
ン化剤を作用させることによって行われる。
ノF造法これらの製造法は、一般式[III)または
〔■〕の化合物、その反応性誘導体咬たはそれらの塩類
に反応に不活性な溶媒の存在下または不存在下にスルホ
ン化剤を作用させることによって行われる。
この反応に使用される溶媒としては、特に限定されない
が、たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、ジメトキシエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオ
キサンなどのエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素、1.2−ジクロロエタンなどのノ・ロゲ
ン化炭化水素e ; NrN−ジメチルホルムアミド、
N、N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;アセト
ニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ニト
ロメタン、ニトロエタン々どのニトロアルカン類;ピリ
ジン、キノリンなどのルホキシド類;酢酸エチル、酢酸
ブチルなどのエヌテル類;アセトン、メチルインブチル
ケトンなどのケトン類が拳げられる。これらの溶媒は二
種以上を混合して用いることもできる。こhらtvH媒
のうち、N、N−ジメチルホルムアミド、ピリジンなど
の溶媒またはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素
を単独で、もしくは混合して使用するのが好ましい。
が、たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、ジメトキシエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオ
キサンなどのエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素、1.2−ジクロロエタンなどのノ・ロゲ
ン化炭化水素e ; NrN−ジメチルホルムアミド、
N、N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;アセト
ニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ニト
ロメタン、ニトロエタン々どのニトロアルカン類;ピリ
ジン、キノリンなどのルホキシド類;酢酸エチル、酢酸
ブチルなどのエヌテル類;アセトン、メチルインブチル
ケトンなどのケトン類が拳げられる。これらの溶媒は二
種以上を混合して用いることもできる。こhらtvH媒
のうち、N、N−ジメチルホルムアミド、ピリジンなど
の溶媒またはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素
を単独で、もしくは混合して使用するのが好ましい。
マタ、スルホン化剤としてti、クロロスルホン酸など
のハロスルホン酸類;塩化スルフリルなどのハロスルフ
リル類;三酸化硫黄;硫1’it ;三酸化硫黄−ピリ
ジン、三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド、三酸化硫黄
−ジオキサン、三酸化硫黄−トリメチルアミン、三酸化
硫黄−ルデシン、三酸化硫黄−ピコリン、三酸化硫黄−
クロロ硫酸などの三酸化硫黄複合体;スルフアミノ酸ク
ロリドなどのスルファミンf、ηのハロゲン化物;また
はジエチルスルファモイルクロリド、ジエチルスルファ
モイルクロリド、ジn−ブチルスル77手イル〃口II
kHべ1ノi4手1ノVブルファモイルクロリド、4
−モルホリンスルホニルクロリドなどの置換スルファモ
イルハロゲン化物などが8けられる。なお、三酸化硫黄
複合体は単離して用いてもよく反応系内で生成させたも
のをそのまま用いてもよい。
のハロスルホン酸類;塩化スルフリルなどのハロスルフ
リル類;三酸化硫黄;硫1’it ;三酸化硫黄−ピリ
ジン、三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド、三酸化硫黄
−ジオキサン、三酸化硫黄−トリメチルアミン、三酸化
硫黄−ルデシン、三酸化硫黄−ピコリン、三酸化硫黄−
クロロ硫酸などの三酸化硫黄複合体;スルフアミノ酸ク
ロリドなどのスルファミンf、ηのハロゲン化物;また
はジエチルスルファモイルクロリド、ジエチルスルファ
モイルクロリド、ジn−ブチルスル77手イル〃口II
kHべ1ノi4手1ノVブルファモイルクロリド、4
−モルホリンスルホニルクロリドなどの置換スルファモ
イルハロゲン化物などが8けられる。なお、三酸化硫黄
複合体は単離して用いてもよく反応系内で生成させたも
のをそのまま用いてもよい。
スルホン化剤の使用量は、一般式〔IIf)またはCI
V)の化合物、その反応性誘導体またはそれらの塩如1
モルに対し1モル以上好ましくは1〜5モル、さらに好
ましくは1〜3モルである。
V)の化合物、その反応性誘導体またはそれらの塩如1
モルに対し1モル以上好ましくは1〜5モル、さらに好
ましくは1〜3モルである。
反応温度および反応時間は、通常−50〜80℃、好寸
しくけ一30〜40°Cで5分〜50時間で十分である
。
しくけ一30〜40°Cで5分〜50時間で十分である
。
(4)[V:]→〔■〕および[VI:]→〔■〕の製
造法これらの製造法は、一般式■〕祉たは〔VDの化合
物またはその反応性誘導体に反応に不活性で示されるア
ミン類を作用させることによって行われる。
造法これらの製造法は、一般式■〕祉たは〔VDの化合
物またはその反応性誘導体に反応に不活性で示されるア
ミン類を作用させることによって行われる。
この反応に使用される溶媒としては、たとえば、先の(
3)で説明した(3)と同様のものが挙けられ、好まし
くd%N、N−ジメチルホルムアミド、アセトン、ベン
ゼン、塩化メチレン、ピリジン、テトラヒドロフランま
たはジオキサンなどの溶媒もしくはこれらの二種以上の
混合溶媒が左げられる。
3)で説明した(3)と同様のものが挙けられ、好まし
くd%N、N−ジメチルホルムアミド、アセトン、ベン
ゼン、塩化メチレン、ピリジン、テトラヒドロフランま
たはジオキサンなどの溶媒もしくはこれらの二種以上の
混合溶媒が左げられる。
また、一般式〔v〕またはCVl、’:lの化合物の反
1ム性訪導体は、常法によって先の(3) &(おいて
イ!Iられた一般式[V:]甘たは〔田の化合物の遊に
F酸剤たけそれらの塩から製造される。
1ム性訪導体は、常法によって先の(3) &(おいて
イ!Iられた一般式[V:]甘たは〔田の化合物の遊に
F酸剤たけそれらの塩から製造される。
寸だ、一般式〔VDまたは[VDの化合物を遊1を酸の
状態で使用する場合は、適当な縮合剤の存在下に行うの
が好ましい。n合剤としてt」、N。
状態で使用する場合は、適当な縮合剤の存在下に行うの
が好ましい。n合剤としてt」、N。
N′−ジシクロへキシルカルボジイミド、N−シクロヘ
キシル−N/−モルホリノエチルカルボジイミド、N−
シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘ
キシル)カルボジイミド、N−エチル−N’−(3’−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなどのN、■
\J′−ジ置換カルボジイミド;N−エトキシカルボニ
ル−2,2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、オ
キシ塩化0”1、アルコキシアセチレン、2−ノ・ロゲ
ノビリジニウム塩(たとえば、2−クロロピリジニウム
メナルヨージド、2−フルオロピリジニウムメチルヨー
シトなど)、トリフェニルホスフィン−2,2′−ジピ
リジルスルフィドなどが挙げられる。
キシル−N/−モルホリノエチルカルボジイミド、N−
シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘ
キシル)カルボジイミド、N−エチル−N’−(3’−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなどのN、■
\J′−ジ置換カルボジイミド;N−エトキシカルボニ
ル−2,2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、オ
キシ塩化0”1、アルコキシアセチレン、2−ノ・ロゲ
ノビリジニウム塩(たとえば、2−クロロピリジニウム
メナルヨージド、2−フルオロピリジニウムメチルヨー
シトなど)、トリフェニルホスフィン−2,2′−ジピ
リジルスルフィドなどが挙げられる。
〔v〕址たは〔VDの化合物またはその反応性誘導体1
モルに対して、1モル以上、好寸しくに1〜3モルであ
る。
モルに対して、1モル以上、好寸しくに1〜3モルであ
る。
反応温度および反応時間は、通常−70〜80℃で5分
〜50時間で十分である。
〜50時間で十分である。
上記各製造法によって得られる一般式[IX一般式[V
D 、 [VD 、 C■〕および〔ン■〕を含む。)
の化合物1だにその塩類は自体公知の手段、たとえは、
め縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶またはクロマトグラフ
ィーなどにより単YL 81製することができる。
D 、 [VD 、 C■〕および〔ン■〕を含む。)
の化合物1だにその塩類は自体公知の手段、たとえは、
め縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶またはクロマトグラフ
ィーなどにより単YL 81製することができる。
また、一般式〔■〕の化合物またはその塩類が保護基を
有する場合は、必要に応じてその保護基と常法にしたが
って除去することができる。
有する場合は、必要に応じてその保護基と常法にしたが
って除去することができる。
一般式〔I)の化合物またはそのJ、tX 回が遊自(
tの状態で得らtした場合に、常法にしたがって、保護
基を導入することもできる。
tの状態で得らtした場合に、常法にしたがって、保護
基を導入することもできる。
寸だ、一般式〔■〕の化合物の塩類を得るには、反応系
内で直接塩の形で生成している場合は、それを通常の方
法によシ単靜すればよく、また遊離の形で生成している
場合は、通常の方法Vこ勢 よシ塩を生成せしめ、ついで、通常の方法によシ単離す
ればよい。そして、このようにして得られた塩類を、た
とえば、イオン交換樹脂を用いる方法またはイオン対抽
出法などにより他の塩類へ交換することもできる。
内で直接塩の形で生成している場合は、それを通常の方
法によシ単靜すればよく、また遊離の形で生成している
場合は、通常の方法Vこ勢 よシ塩を生成せしめ、ついで、通常の方法によシ単離す
ればよい。そして、このようにして得られた塩類を、た
とえば、イオン交換樹脂を用いる方法またはイオン対抽
出法などにより他の塩類へ交換することもできる。
つぎに、本発明を参考例及び実施例をj′−げて説明す
るが、本発明はこれに限定さiLるものではない。
るが、本発明はこれに限定さiLるものではない。
参考例1
(i) ベンジル−6β−ヒドロキシベニシラオート3
.Ofを、N、N−ジメチルホルムアミド9 mpに溶
解させ、水冷下にイミダゾール0.93Fおよびter
t−ブチルジメチルシリルクロリド3.9fifを加え
る。室温で2時間反応させた後、水20コおよびベンゼ
ン20m1を加え、2N−塩酸でpH2,0に調整し、
有機層と分取する。水層をさらにベンゼン1(7で抽出
し、抽出液を先の有機層と合する。これを、飽和食塩水
10ゴで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離液、
ベンゼン:ヘキサン=2 : 1 )でRMスれば、融
点50〜54℃を示す白色品のベンジル−6β−ter
t−ブチルジメチルシリルオキシベニシラネート8.6
F(収率87.5俤)を得る。
.Ofを、N、N−ジメチルホルムアミド9 mpに溶
解させ、水冷下にイミダゾール0.93Fおよびter
t−ブチルジメチルシリルクロリド3.9fifを加え
る。室温で2時間反応させた後、水20コおよびベンゼ
ン20m1を加え、2N−塩酸でpH2,0に調整し、
有機層と分取する。水層をさらにベンゼン1(7で抽出
し、抽出液を先の有機層と合する。これを、飽和食塩水
10ゴで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離液、
ベンゼン:ヘキサン=2 : 1 )でRMスれば、融
点50〜54℃を示す白色品のベンジル−6β−ter
t−ブチルジメチルシリルオキシベニシラネート8.6
F(収率87.5俤)を得る。
IR(KBr)cm−” ; J/C=01770,1
725心訊CCDCl s )δ値; 014(s 、6H) 、1.05(s 、9H) 、
1.42(s 、3H) 、 1.64(s 、3H
)。
725心訊CCDCl s )δ値; 014(s 、6H) 、1.05(s 、9H) 、
1.42(s 、3H) 、 1.64(s 、3H
)。
4.50 (S 、1)I) 、5.32(S 、ZH
) 、5.30 (d 、J=4FIz 、IH) 。
) 、5.30 (d 、J=4FIz 、IH) 。
5.45(d 、J−4Hz 、 IH) 、7.45
(s 、5I()(lOベンジル=6β−ter t−
プチルジメチルシリルオキシベニシラネー)8.6Pを
塩化メチレン30mに溶解させ、氷冷下にm−クロロ過
安息香酸(純度8091S) 1.85fを加え、30
分間反応させる。ついで、不溶物を炉別し、p液を10
係亜硫酸水素す) IJウム水溶液20m1で洗浄し、
さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶ti、20me、水
20rr+eおよび飽和食塩水20mで順次洗浄した後
、缶水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にジエチルエーテル10dを加え
て析出晶を戸数すれば、融点、160℃(分角7)を示
すベンジル=6β−ter t−ブチルジメチルシリル
オキシベニシラネート−1β−オキシド1.6f(収率
42.8チ)を得る。
(s 、5I()(lOベンジル=6β−ter t−
プチルジメチルシリルオキシベニシラネー)8.6Pを
塩化メチレン30mに溶解させ、氷冷下にm−クロロ過
安息香酸(純度8091S) 1.85fを加え、30
分間反応させる。ついで、不溶物を炉別し、p液を10
係亜硫酸水素す) IJウム水溶液20m1で洗浄し、
さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶ti、20me、水
20rr+eおよび飽和食塩水20mで順次洗浄した後
、缶水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にジエチルエーテル10dを加え
て析出晶を戸数すれば、融点、160℃(分角7)を示
すベンジル=6β−ter t−ブチルジメチルシリル
オキシベニシラネート−1β−オキシド1.6f(収率
42.8チ)を得る。
IR(KBr)cm−” ; pc−o 1780.1
73ONMRCCDC1s )δ値; 0.20(S 、6H) 、0.97 (S 、9H)
、1.10(s 、311) 。
73ONMRCCDC1s )δ値; 0.20(S 、6H) 、0.97 (S 、9H)
、1.10(s 、311) 。
1.68 (S 、3H) 、4.83(s 、 IH
) 、4.92 (d 、J=4Hz、、 III)
。
) 、4.92 (d 、J=4Hz、、 III)
。
5.36〜5.43 (m 、 3H) 、7.50
(S 、5H)一方、p液よ)減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をn−ヘキサン1imeで処理すjtば
、融点106〜107℃を示すベンジル=6β−ter
t −ブチルジメチルシリルオキシベニシラネート−1
α−オキシド1.5 y (収率40.1チ)を得る。
(S 、5H)一方、p液よ)減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をn−ヘキサン1imeで処理すjtば
、融点106〜107℃を示すベンジル=6β−ter
t −ブチルジメチルシリルオキシベニシラネート−1
α−オキシド1.5 y (収率40.1チ)を得る。
IR(KBr)cm−” ; l/c==Q 1780
.1745NMR(CDCIg)δ値; 0.19(s 、6H) 、0.95(s、9H) 、
1.31(s 、3H) 。
.1745NMR(CDCIg)δ値; 0.19(s 、6H) 、0.95(s、9H) 、
1.31(s 、3H) 。
1.55 (S 、3H) 、4.54 (s 、 I
H) 、4.93(d 、J−4Hz 、 IH) 。
H) 、4.93(d 、J−4Hz 、 IH) 。
5.30(s 、2H) 、5.52(d 、J=4H
z 、IH) 、7.51(s 、5H)(iii )
ベンジル=6β−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシベニシラネート−1−オキシド(1α−オキシド:
1β−オキシド=l:1)0.6f」?よび2−メルカ
プトベンゾチアゾール0.21tをFルエン10ゴに懸
濁させ、還流下に1時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(和光シリカゲルC−200i溶離液、n−ヘキサ
ン:ベンゼン−1:l)で精製すれば、融点77〜79
℃を示す伯色晶の3β−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−4β−(ベンゾチアゾール−2−イル)ジチ
オ−1−[(1−ベンジルオキシカルボニル−2−メチ
レン)フロビルツー2−アゼチジノンc)、54tC収
率73%)を得る。
z 、IH) 、7.51(s 、5H)(iii )
ベンジル=6β−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシベニシラネート−1−オキシド(1α−オキシド:
1β−オキシド=l:1)0.6f」?よび2−メルカ
プトベンゾチアゾール0.21tをFルエン10ゴに懸
濁させ、還流下に1時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(和光シリカゲルC−200i溶離液、n−ヘキサ
ン:ベンゼン−1:l)で精製すれば、融点77〜79
℃を示す伯色晶の3β−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−4β−(ベンゾチアゾール−2−イル)ジチ
オ−1−[(1−ベンジルオキシカルボニル−2−メチ
レン)フロビルツー2−アゼチジノンc)、54tC収
率73%)を得る。
IR(KBsつcm−” ; l’c=o 1765.
174ONMR(CDCJs)δ値; 0.25(s、6H)、1.02(s、9H)、1.9
5(s、3田、5.(1G(s 、2FI) 。
174ONMR(CDCJs)δ値; 0.25(s、6H)、1.02(s、9H)、1.9
5(s、3田、5.(1G(s 、2FI) 。
5.15〜5.30 (m 、4H) 、5.60 (
d 、J=4Hz 、IH) 、7.25〜8.10(
m、9H) (iV) 3β−tert−フ゛チルジメチルシリルオ
キシ−4β−(ベンゾチアゾール−2−イル)ジチ、1
−t−[−(i−ベンジルオキシカルボニル−2−メチ
レン)プロピル]−2−7ゼチジノン3.7?を塩化メ
チレン54mgに溶解させ、アセトアミド1.36 F
を加える。水冷下に、塩素の四塩化炭素溶液(Q、8m
mol/me ) 17.7tnlを加え、室温で1.
5時間攪拌する。析出品を沖去し、r液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液20me、水30meおよび飽和食塩
水30m1!で順次洗浄した後、p′水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−20
0i溶NF液。
d 、J=4Hz 、IH) 、7.25〜8.10(
m、9H) (iV) 3β−tert−フ゛チルジメチルシリルオ
キシ−4β−(ベンゾチアゾール−2−イル)ジチ、1
−t−[−(i−ベンジルオキシカルボニル−2−メチ
レン)プロピル]−2−7ゼチジノン3.7?を塩化メ
チレン54mgに溶解させ、アセトアミド1.36 F
を加える。水冷下に、塩素の四塩化炭素溶液(Q、8m
mol/me ) 17.7tnlを加え、室温で1.
5時間攪拌する。析出品を沖去し、r液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液20me、水30meおよび飽和食塩
水30m1!で順次洗浄した後、p′水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−20
0i溶NF液。
n−ヘキサン:ベンゼン−1:1)で精製スhば、油状
の末ンジル=6β−tert−プチルジメチルシリルオ
キシ−2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3−
カルボナシレー)1.2f(収率57.1%)を得る。
の末ンジル=6β−tert−プチルジメチルシリルオ
キシ−2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3−
カルボナシレー)1.2f(収率57.1%)を得る。
IRに−ト) crrr” i νc=o 1785,
1743NMR(CDCl2)δ値; 0.14 (s 、6H) 、0.95(s 、9H)
、1.47(s 、3H)、3.53 (m 、 2E
I)。
1743NMR(CDCl2)δ値; 0.14 (s 、6H) 、0.95(s 、9H)
、1.47(s 、3H)、3.53 (m 、 2E
I)。
5.12〜5.34 (m 、4H) 、 5.53
(d 、J−4Hz 、 IH) 、 7.5 (s
、五)(V) ベンジル=6β−tcrt−ブチルジメ
チルシリルオキシ−2β−クロロメチル−2α−メチル
ペナム−3−カルボキシレー)1.ofヲテトラヒドロ
7ラン10ゴに溶解させ、水冷下にテトラ−n−ブチル
アンモニウムフルオリド0,61? 。
(d 、J−4Hz 、 IH) 、 7.5 (s
、五)(V) ベンジル=6β−tcrt−ブチルジメ
チルシリルオキシ−2β−クロロメチル−2α−メチル
ペナム−3−カルボキシレー)1.ofヲテトラヒドロ
7ラン10ゴに溶解させ、水冷下にテトラ−n−ブチル
アンモニウムフルオリド0,61? 。
酢酸8.3−およびテトラヒドロフラン10mの混合液
を加え、室温で1.5時間反応させる。ついで、7に2
0n!、および酢酸エチル20ae、を加え、炭酸水素
ナトリウムでpH7,5に’J’5’Jし、有様J3を
分取する。水層をさらに酢酸エチル10rrlで抽出し
、抽出液を先の有様層と合する。これを、飽和食塩水3
0m1で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー(和光シリカゲルC−200i溶離液、
ベンゼン:酢酸エチル−5oft)で精製すれば、油状
のベンジル=2β−クロロメヂル−6β−ヒドロキシ−
2α−メチルペナム−3−カルボキシレート0.4 !
7(収率53.3係)を得る。
を加え、室温で1.5時間反応させる。ついで、7に2
0n!、および酢酸エチル20ae、を加え、炭酸水素
ナトリウムでpH7,5に’J’5’Jし、有様J3を
分取する。水層をさらに酢酸エチル10rrlで抽出し
、抽出液を先の有様層と合する。これを、飽和食塩水3
0m1で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー(和光シリカゲルC−200i溶離液、
ベンゼン:酢酸エチル−5oft)で精製すれば、油状
のベンジル=2β−クロロメヂル−6β−ヒドロキシ−
2α−メチルペナム−3−カルボキシレート0.4 !
7(収率53.3係)を得る。
IR(=−ト)crrr” ; vc=o 17R0,
174ONMR(CDC13)δ値; 1.54(s 、3H) 、8.67(m、2H) 、
5.12(s 、IH) 。
174ONMR(CDC13)δ値; 1.54(s 、3H) 、8.67(m、2H) 、
5.12(s 、IH) 。
5.27〜5.35 (m 、3H) 、5.66(d
、J=4Hz 、 IH) 。
、J=4Hz 、 IH) 。
7.48(s 、5H)
参考例2
(i) ベンジル−6β−ヒドロキシペニシラネ−ト0
.61を塩化メチレン10meK溶1・胃させ、トリエ
チルアミン0.3dを加え、−20℃に冷却する。
.61を塩化メチレン10meK溶1・胃させ、トリエ
チルアミン0.3dを加え、−20℃に冷却する。
これにベンジルオキシカルボニルクロリドl)、 :1
3meおよび塩化メチレン2 meの混合液を同温度で
5分間を要して滴下する。−20〜−10℃で15分間
、水冷下で1時間攪拌下に反応さゼる。ついで、反応液
を水10−中に投入し、2N−塩酸でpH2,0に調整
し、有様層を分取する。これを水5dおよび飽和食塩水
10rpl で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200
i溶νi+8液、トルエン:酢酸エチル−100: 1
)で精製すれば、油状のベンジル−6β−ペンジルオ
キシカルボニルオキシベニシラネー) 0.7 f (
収率81.4チ)を得る。
3meおよび塩化メチレン2 meの混合液を同温度で
5分間を要して滴下する。−20〜−10℃で15分間
、水冷下で1時間攪拌下に反応さゼる。ついで、反応液
を水10−中に投入し、2N−塩酸でpH2,0に調整
し、有様層を分取する。これを水5dおよび飽和食塩水
10rpl で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−200
i溶νi+8液、トルエン:酢酸エチル−100: 1
)で精製すれば、油状のベンジル−6β−ペンジルオ
キシカルボニルオキシベニシラネー) 0.7 f (
収率81.4チ)を得る。
IR(=−))cm−1; シc−o 1790,17
50(iD ペンシル=6β−ペンジルオキシカルボニ
ルオキゾペニシラネート0.72を塩化メチレン10艷
に溶t;’iさせ、氷冷下にm−クロ口過安息香G (
ji/i度7o%)0.3’lを一度に加え、同温度で
1時間422拌下に反応させる。ついで、反応液を水1
.0trJ中に投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH7,0に庁−1整し、有機店を分取する。
50(iD ペンシル=6β−ペンジルオキシカルボニ
ルオキゾペニシラネート0.72を塩化メチレン10艷
に溶t;’iさせ、氷冷下にm−クロ口過安息香G (
ji/i度7o%)0.3’lを一度に加え、同温度で
1時間422拌下に反応させる。ついで、反応液を水1
.0trJ中に投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH7,0に庁−1整し、有機店を分取する。
こiLを水10ゴおよび飽和貴店水10m1 で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(111光シリカゲルC−200;溶離液、トルエ
ン;酢酸エチル=201)で精製すれば、油状のベンジ
ル−6β−ペンジルオキシカルボニルオキシベニシラネ
ー)−]]α−オキシド0.48fC収率661%)と
油状のベンジル−6β−ペンジルオキシ力ルポニルオ:
11シベニシラネート−1β−オキシド0.21 f
(Il+2 率29チ)を得る。
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(111光シリカゲルC−200;溶離液、トルエ
ン;酢酸エチル=201)で精製すれば、油状のベンジ
ル−6β−ペンジルオキシカルボニルオキシベニシラネ
ー)−]]α−オキシド0.48fC収率661%)と
油状のベンジル−6β−ペンジルオキシ力ルポニルオ:
11シベニシラネート−1β−オキシド0.21 f
(Il+2 率29チ)を得る。
0 ベンジル=6β−ベンジルオキシカルボニルオキシ
ベニシラネート−1α−目シドRf;0,25(I(i
esclgel 60F2s4.Art、57]5.メ
ルク社射;展開液、ベンゼン’ 酢1:)2エチル=1
0i1) IR(=−ト)cm−1i 1/(==01790+1
75ONMR(CDC13)δ値: 1.26(s、3I()、r、48(s、3H) 、4
.54(s、1f()、41.92(d。
ベニシラネート−1α−目シドRf;0,25(I(i
esclgel 60F2s4.Art、57]5.メ
ルク社射;展開液、ベンゼン’ 酢1:)2エチル=1
0i1) IR(=−ト)cm−1i 1/(==01790+1
75ONMR(CDC13)δ値: 1.26(s、3I()、r、48(s、3H) 、4
.54(s、1f()、41.92(d。
J=4Hz 、IH) 、5.24 (m 、4.H)
、 0.09 (d 、J=4−Iz 、 H−D
。
、 0.09 (d 、J=4−Iz 、 H−D
。
7.44(m 、101−I)
0 ベンジル−6β−ペンジルオキシカルボニルオキシ
ペニシラネート−1β−オキシドRf ; 0.21
(KIeseJgel 60F254 、Art、57
15.メルク社製;展開液、ベンゼン:酢酸エチル=1
0:1) IR(=−ト)cm−’ ; vc=o 1795+1
75ONMR(CDCIs )δ値; 1.05(s 、3H) 、i、sns 、3H) 、
4J33(s 、IH) 、5.07(d。
ペニシラネート−1β−オキシドRf ; 0.21
(KIeseJgel 60F254 、Art、57
15.メルク社製;展開液、ベンゼン:酢酸エチル=1
0:1) IR(=−ト)cm−’ ; vc=o 1795+1
75ONMR(CDCIs )δ値; 1.05(s 、3H) 、i、sns 、3H) 、
4J33(s 、IH) 、5.07(d。
J −5Hz 、1f() 、 5.27 Cm 、4
H) 、5.94 (d 、J=5Hz 、 IH)。
H) 、5.94 (d 、J=5Hz 、 IH)。
7.47(m、l0H)
(iii)ベンジル=6β−ベンジルオキシカルボニル
オキシペニシラネート−1−オキシド(1α−オギシド
二1β−オキシド−2: 1 ) 0.4グ。
オキシペニシラネート−1−オキシド(1α−オギシド
二1β−オキシド−2: 1 ) 0.4グ。
2−メルカプトベンゾチアゾール0.11’およびトル
エン10m1の混合液を1時間加熱還流下に反応させる
。ついで、減圧下に溶媒を留去し、イ■lられた残留物
をカラムクロマトグラフィー(九光シルカゲルC−20
0;溶離液、トルエン:酢酸エチル−1oo : 1
)でなn製すれは、油状の4β−(ベンゾチアゾルルー
2−イル)ジチオ−3β−ベンジルオキシカルボニルオ
キシ=1−[:(1−ベンジルオキシカルボニル−2−
メチレン)プロピル〕−2−アゼチジノン0.41(収
率78.4チ)を得る。
エン10m1の混合液を1時間加熱還流下に反応させる
。ついで、減圧下に溶媒を留去し、イ■lられた残留物
をカラムクロマトグラフィー(九光シルカゲルC−20
0;溶離液、トルエン:酢酸エチル−1oo : 1
)でなn製すれは、油状の4β−(ベンゾチアゾルルー
2−イル)ジチオ−3β−ベンジルオキシカルボニルオ
キシ=1−[:(1−ベンジルオキシカルボニル−2−
メチレン)プロピル〕−2−アゼチジノン0.41(収
率78.4チ)を得る。
IR(−= −ト ) cm−” ; Uc=o 17
85,175ONMR(CDCIa )δ値; 1.94 (S 、3H) 、5.08〜5.28 (
m 、7H) 、 5.70 (d 、J=!’1Jt
z 。
85,175ONMR(CDCIa )δ値; 1.94 (S 、3H) 、5.08〜5.28 (
m 、7H) 、 5.70 (d 、J=!’1Jt
z 。
IH) 、 (+、05 (d 、J=5Hz 、 I
H) 、7.32〜7.07(m 、 l 4H)(i
v) 4β−(ベンゾチアゾール−2−イル)ジチオ−
3β−ペンジルオキシ力ルポニルメキシ−1−[(1−
ベンジルオキシカルボニル−2−メチレン)プロピル〕
−2−アゼチジノン0.22を参考例1− (iV)と
同様に反応させて処理すれば、無定形のベンジル−6β
−ベンジルオキシカルボニルオキシ−2β−クロロメチ
ル−2α−メチルペナム−3−カルボキシレート0.1
2SF(収率76.4ヂ)を得る。
H) 、7.32〜7.07(m 、 l 4H)(i
v) 4β−(ベンゾチアゾール−2−イル)ジチオ−
3β−ペンジルオキシ力ルポニルメキシ−1−[(1−
ベンジルオキシカルボニル−2−メチレン)プロピル〕
−2−アゼチジノン0.22を参考例1− (iV)と
同様に反応させて処理すれば、無定形のベンジル−6β
−ベンジルオキシカルボニルオキシ−2β−クロロメチ
ル−2α−メチルペナム−3−カルボキシレート0.1
2SF(収率76.4ヂ)を得る。
IR(I(Br )cm−五 i I’c=o 179
L1745NMR(CDCl2)δ値; 1.45(s、3H)、8.61(m、2H)、5.1
9−5.27(m、5H)。
L1745NMR(CDCl2)δ値; 1.45(s、3H)、8.61(m、2H)、5.1
9−5.27(m、5H)。
5.72 (m 、 2H) 、 7.50 (m 、
10ff)(V) ベンジル=6β−ベンジルオキシ
カルボニルオキシ−2β−クロロメチル−2α−メチル
ペナム−3−カルボキシレートo、2r ヲQ化メチレ
ン5dに溶解させ、氷冷下にm−クロロ過安息香酸(純
度70係) 0,3 fを一度に加え、室温で3時間撹
拌下に反応させる。ついで、反応液に塩化メチレンS
meを加え、これを水5−中に投入し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でp)I7.OにLl、AVする。有機
層を分取し、水5 rrlおよび飽和食塩水5 ffl
εで願次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー(和光シリカゲルC−200i溶離液、
ベンゼンニ酢酸エチル−50: 1 )で精製すれば、
油状のベンジル−6β−ベンジルオキシカルボニルオキ
シ−2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3−カ
ルボキシレー) −1,1−ジオキシド0.17r(収
率81条)を得る。
10ff)(V) ベンジル=6β−ベンジルオキシ
カルボニルオキシ−2β−クロロメチル−2α−メチル
ペナム−3−カルボキシレートo、2r ヲQ化メチレ
ン5dに溶解させ、氷冷下にm−クロロ過安息香酸(純
度70係) 0,3 fを一度に加え、室温で3時間撹
拌下に反応させる。ついで、反応液に塩化メチレンS
meを加え、これを水5−中に投入し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でp)I7.OにLl、AVする。有機
層を分取し、水5 rrlおよび飽和食塩水5 ffl
εで願次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー(和光シリカゲルC−200i溶離液、
ベンゼンニ酢酸エチル−50: 1 )で精製すれば、
油状のベンジル−6β−ベンジルオキシカルボニルオキ
シ−2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3−カ
ルボキシレー) −1,1−ジオキシド0.17r(収
率81条)を得る。
IR(=−ト) cm−t ; vc=o 1815+
175ONMR(CD013 )δ値; IH) 、 4.98 (m、 2H) 、 5.31
Crn、 4H) 、 6.11(d 、 J=41
1z 。
175ONMR(CD013 )δ値; IH) 、 4.98 (m、 2H) 、 5.31
Crn、 4H) 、 6.11(d 、 J=41
1z 。
IH)、7.49(m、l0H)
実施例1
(リ ベンジル−6β−ヒドロキシペニシラネート0,
32fをN、N−ジメチルポルムアミド1 mlに溶解
させ、水冷下に無水硫酸のN、N−ジメチルポルムアミ
ド溶液(0,775mmole/me ) 1.35m
gを加える。同温度で30分間攪拌した後、トリエチル
アミン0.15m7!を加え、減圧下に溶媒を留去する
。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー C和光
シ’) カケルc −200;溶1ift液、クロロホ
ルム:メタノール−20: 1 )で4メツ製すれば、
油状のベンジル≧6β−スルホキシペニシラネートのト
リエチルアミン塩0,28y(収率54.8チ)を得る
。
32fをN、N−ジメチルポルムアミド1 mlに溶解
させ、水冷下に無水硫酸のN、N−ジメチルポルムアミ
ド溶液(0,775mmole/me ) 1.35m
gを加える。同温度で30分間攪拌した後、トリエチル
アミン0.15m7!を加え、減圧下に溶媒を留去する
。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー C和光
シ’) カケルc −200;溶1ift液、クロロホ
ルム:メタノール−20: 1 )で4メツ製すれば、
油状のベンジル≧6β−スルホキシペニシラネートのト
リエチルアミン塩0,28y(収率54.8チ)を得る
。
IRに−ト) cm−1; I/C=o 1775+1
74ONMR(d6−DMSO)δ値; 1.07〜1.33(m 、 12H) 、 1.56
(s 、 31() J、14(q、 J=7Hz 。
74ONMR(d6−DMSO)δ値; 1.07〜1.33(m 、 12H) 、 1.56
(s 、 31() J、14(q、 J=7Hz 。
6H) 、4.40 (s 、IH) 、5.22 (
s 、2H) 、 5.42−5.59(m 、2TD
。
s 、2H) 、 5.42−5.59(m 、2TD
。
(ii) −<フジルー6β−スルホキシペニシラネー
トのトリエチルアミン塩0.2BtをN、N−ジメチル
ホルムアミド2mI2に溶解させ、10% −パラジウ
ム−炭酸カルシウム0.1yを加え、常温常圧で1時間
水素添加する。ついで、触媒をF去し、F液をジ・イソ
プロピルエーテル15Onre中へ撹拌下に投入する。
トのトリエチルアミン塩0.2BtをN、N−ジメチル
ホルムアミド2mI2に溶解させ、10% −パラジウ
ム−炭酸カルシウム0.1yを加え、常温常圧で1時間
水素添加する。ついで、触媒をF去し、F液をジ・イソ
プロピルエーテル15Onre中へ撹拌下に投入する。
静置した後、デカンテーションし、下層に生成した油状
の6β−スルホキシペニシラン酸のトリエチルアミン塩
をアセトン10rnoに溶解させる。こり、に、2−エ
チルヘキサン酸ナトリウム0.22を含む酢酸エチル溶
ン戊20m1を一度に加え、室温で30分間3n拌する
。
の6β−スルホキシペニシラン酸のトリエチルアミン塩
をアセトン10rnoに溶解させる。こり、に、2−エ
チルヘキサン酸ナトリウム0.22を含む酢酸エチル溶
ン戊20m1を一度に加え、室温で30分間3n拌する
。
析出品を戸取し、酢酸エチル5 tdで洗浄した後、乾
燥すれば、融点160〜185℃(分解〕を示す白色品
の6β−スルホキシペニシランGのジナトリウム塩0.
1Sl(収率61.7係)を得る。
燥すれば、融点160〜185℃(分解〕を示す白色品
の6β−スルホキシペニシランGのジナトリウム塩0.
1Sl(収率61.7係)を得る。
IR(I(Br)cm−’ ; vc=o 1770+
1605I’JMR(D20)δ値; 1.35(s 、3H) 、1.61 (s 、3H)
、4.40(s 、IH) 、 5.55(d 、J
=5Hz 、 IH) 、5.(io(d 、J=5H
z 、 IH)実施例2 (i) ベンジル−6β−スルホキシペニシラネートの
トリエチルアミン塩0.5fをjJX化メチレン10t
hlに溶解させ、氷冷下に、nl−クロo 31’1安
息香酸(純度70襲)0.252を一度に加え、同温度
で1時間、さらに室温で30分間(ひ拌斗に反応させる
。ついで、反応液に水10meを加え、6;3和炭酸水
素ナトリウム水溶液でp II 7.0にjj”l 5
7’; L、有様層を分取する。この有機層を水I Q
rye :!、−よび飽和食塙水10meで順次洗浄
し、然水硫r−?マグネシウムで乾燥した後、減圧下に
溶ρ゛古をWf去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離液、ク
ロロホルム: ) 夕/ −ル= 30 ; 1 )テ
4’i’j製−j−jLil’、、油状のベンジル−6
β−スルホキシベニシラオート−1−オギシドのトリエ
チルアミン塩0.36f(収率69.2%)を得る。
1605I’JMR(D20)δ値; 1.35(s 、3H) 、1.61 (s 、3H)
、4.40(s 、IH) 、 5.55(d 、J
=5Hz 、 IH) 、5.(io(d 、J=5H
z 、 IH)実施例2 (i) ベンジル−6β−スルホキシペニシラネートの
トリエチルアミン塩0.5fをjJX化メチレン10t
hlに溶解させ、氷冷下に、nl−クロo 31’1安
息香酸(純度70襲)0.252を一度に加え、同温度
で1時間、さらに室温で30分間(ひ拌斗に反応させる
。ついで、反応液に水10meを加え、6;3和炭酸水
素ナトリウム水溶液でp II 7.0にjj”l 5
7’; L、有様層を分取する。この有機層を水I Q
rye :!、−よび飽和食塙水10meで順次洗浄
し、然水硫r−?マグネシウムで乾燥した後、減圧下に
溶ρ゛古をWf去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(和光シリカゲルC−200;溶離液、ク
ロロホルム: ) 夕/ −ル= 30 ; 1 )テ
4’i’j製−j−jLil’、、油状のベンジル−6
β−スルホキシベニシラオート−1−オギシドのトリエ
チルアミン塩0.36f(収率69.2%)を得る。
IRに−ト) Cn1−” i νc=o 1785
、1740(li) ベンジル−6β−スルホキシペニ
シラネート−1−オキシドのトリエチルアミンtJQ、
35f’t N、N−ジメチルホルムアミド6ゴに溶解
させ、10チーパラジウム−炭酸カルシウム0.159
を加え常温常圧で1時間水素添加する。ついで、触媒を
戸去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をア
セトン5ゴに溶岱させ、2−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム0.27を含むアセトン3 meの溶゛故を室己で一
度に加える。同温度で30分間攪拌した後、析出品を戸
数し、アセトン2ゴおよびジエチルエーテル3dで順次
洗浄した後、乾ヅゴhすれば、融点154〜160℃(
分解)を示−J−白色品の6β−スルホキシペニシラン
酸−1=オギシド(1α−オキシド:1β−オキシド=
l:3)のジナトリウム塩0.1’l(収率76%)を
得る。
、1740(li) ベンジル−6β−スルホキシペニ
シラネート−1−オキシドのトリエチルアミンtJQ、
35f’t N、N−ジメチルホルムアミド6ゴに溶解
させ、10チーパラジウム−炭酸カルシウム0.159
を加え常温常圧で1時間水素添加する。ついで、触媒を
戸去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をア
セトン5ゴに溶岱させ、2−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム0.27を含むアセトン3 meの溶゛故を室己で一
度に加える。同温度で30分間攪拌した後、析出品を戸
数し、アセトン2ゴおよびジエチルエーテル3dで順次
洗浄した後、乾ヅゴhすれば、融点154〜160℃(
分解)を示−J−白色品の6β−スルホキシペニシラン
酸−1=オギシド(1α−オキシド:1β−オキシド=
l:3)のジナトリウム塩0.1’l(収率76%)を
得る。
IR(KBr)cm−’ ; I/c=0177(L1
61ONMR(D20)δ値; 1.31(s、2.3H)、1.38(s、0.7H)
、1.65(s、0.7H)。
61ONMR(D20)δ値; 1.31(s、2.3H)、1.38(s、0.7H)
、1.65(s、0.7H)。
1.71 (S 、 2.3H) 、 4..45 (
S 、0.23H) 、4.54 (S 、0.77H
) 。
S 、0.23H) 、4.54 (S 、0.77H
) 。
5.13(d 、J”=5Hz 、0.23H) 、
5.40 (d 、J=5Hz 、0.77H) 。
5.40 (d 、J=5Hz 、0.77H) 。
5.96(m、IH)
実施例3
(i) ベンジルに6α−ヒドロキシペニシラネート1
1を実施例1と同様に反応させて処理すれば、融点12
9〜137℃を示す白色晶のベンジルコ6α−スルホキ
シペニシラネートのトリエチルアミン塩1.1グ(収ホ
ロ9.2チ)を得る。
1を実施例1と同様に反応させて処理すれば、融点12
9〜137℃を示す白色晶のベンジルコ6α−スルホキ
シペニシラネートのトリエチルアミン塩1.1グ(収ホ
ロ9.2チ)を得る。
IR(KBr)cm” ; I/c=01785+17
45NMR(d6− DMSO)δ値; 1.19(t 、J=7Hz 、9H) 、1.37(
s 、3H) 、1.52 (S 、3II) 。
45NMR(d6− DMSO)δ値; 1.19(t 、J=7Hz 、9H) 、1.37(
s 、3H) 、1.52 (S 、3II) 。
2.99 (q、 J=7Hz 、 6H) 、4.6
9 (S 、 IH) 、 5.07 (d 、J=2
H2。
9 (S 、 IH) 、 5.07 (d 、J=2
H2。
IH) 、 5.27 (S 、2H) 、 5.34
(d 、 J=2Hz 、HI) 、 7.49 (s
、5H)仏)ベンジルコ6α−スルホキシペニシラネー
トのトリエチルアミン塩0.52を実M+1例2と同様
に反応させて処理すれば、1βハ点175〜N+1”C
。
(d 、 J=2Hz 、HI) 、 7.49 (s
、5H)仏)ベンジルコ6α−スルホキシペニシラネー
トのトリエチルアミン塩0.52を実M+1例2と同様
に反応させて処理すれば、1βハ点175〜N+1”C
。
(分m ) ヲ示f白色晶の6α−スルホキシペニシラ
ン酸−1−オキシドのジナトリウム340.2 y(収
率54.6係)を得る。
ン酸−1−オキシドのジナトリウム340.2 y(収
率54.6係)を得る。
IR(KBr)crn−1; I/(=0171(L1
61ONMR(D20)δ値; 1.33(s 、3H) 、1.67(s 、3H)
、4.37(s 、UI) 。
61ONMR(D20)δ値; 1.33(s 、3H) 、1.67(s 、3H)
、4.37(s 、UI) 。
5.40(d J=2Hz 、IH) 、5.55(d
、J=2i−Iz 、IH)実施例4 6β−スルホキシペニシラン酸のトリエチルアミン塩0
.6 Fを塩化メチレン10ゴに溶解させ、0〜5℃で
過マンガン酸カリウム0.48?および水10mf!の
混合液を15分間を要して滴下し、同湿度で30分間、
さらに室温で1時間攪拌する。
、J=2i−Iz 、IH)実施例4 6β−スルホキシペニシラン酸のトリエチルアミン塩0
.6 Fを塩化メチレン10ゴに溶解させ、0〜5℃で
過マンガン酸カリウム0.48?および水10mf!の
混合液を15分間を要して滴下し、同湿度で30分間、
さらに室温で1時間攪拌する。
不溶物を炉去し、水層を分取する。この水層を塩化メチ
レン10−で洗浄し、2N−塩酸でpH2,0に調整し
た後、減圧下に溶成を留去すれば、油状の6β−スルホ
キシペニシラン酸−1,1−ジオキシドのトリエチルア
ミン塩を得る。これf 、NUN−ジメチルホルムアミ
ド1 mlを加え、不溶物を沖去し、炉液をアセトン2
r7!で希釈する。この溶液に、2−エチルヘキサン酸
ナトリウム0.52を含むアセトン5mlの溶液を一度
に加え、室温で30分間(n拝する。析出晶を戸数し、
アセトン3 mlずつで2回洗浄した後乾燥すれば、融
点210℃以上を示す白色晶の6β−スルホキシペニシ
ラン[t −1,1−ジオキシドのジナトリウム塩0.
2F(収率35.7饅)を杓る。
レン10−で洗浄し、2N−塩酸でpH2,0に調整し
た後、減圧下に溶成を留去すれば、油状の6β−スルホ
キシペニシラン酸−1,1−ジオキシドのトリエチルア
ミン塩を得る。これf 、NUN−ジメチルホルムアミ
ド1 mlを加え、不溶物を沖去し、炉液をアセトン2
r7!で希釈する。この溶液に、2−エチルヘキサン酸
ナトリウム0.52を含むアセトン5mlの溶液を一度
に加え、室温で30分間(n拝する。析出晶を戸数し、
アセトン3 mlずつで2回洗浄した後乾燥すれば、融
点210℃以上を示す白色晶の6β−スルホキシペニシ
ラン[t −1,1−ジオキシドのジナトリウム塩0.
2F(収率35.7饅)を杓る。
IR(KBr )cm−’ ;νc=o 1805.1
62ON M R(D20)δ値; 1.47(s 、3H) 、1.63(s 、3H)
、4臂48(S 、111) 。
62ON M R(D20)δ値; 1.47(s 、3H) 、1.63(s 、3H)
、4臂48(S 、111) 。
5.32 (d 、J=5Hz 、 II() 、Ci
、05 (d 、 J=5Hz 、 IH)同様にして
つぎの化合物を待だ。
、05 (d 、 J=5Hz 、 IH)同様にして
つぎの化合物を待だ。
06α−スルホキシペニシランff&−1,1−ジオキ
シドのジナトリウム塩 融点;205〜208℃(分解) IR(KB r )crn−’ ;νc=o 17B0
、161ONMR(D20)δ値; 1.57 (s 、3H) 、 1.64(s 、3H
) 、4.42(s 、 III) 、 5.31 (
d 。
シドのジナトリウム塩 融点;205〜208℃(分解) IR(KB r )crn−’ ;νc=o 17B0
、161ONMR(D20)δ値; 1.57 (s 、3H) 、 1.64(s 、3H
) 、4.42(s 、 III) 、 5.31 (
d 。
J−2Hz 、IH) 、5.67 (d 、J=2H
z 、 1f−I)実施例5 6β−スルホキシペニシラン酸ソのトリエチルアミン塩
0.52を塩化メチレン10meに溶解させ、N−メチ
ルモルホリン0.14 meを加え、50℃に冷却する
。これにクロル炭酸エチル013mεヲ加え、−50〜
−30℃で30分間、さらに−30〜=15℃で30分
間攪拌下に反応させる。ついで、反応液を再び一50℃
に冷却し、アンモニア0.061を含む塩化メチレン5
dの溶液を5分間を要して滴下した後、30分間を要し
て0℃まで昇温させる。水冷下30分間攪拌し、不溶物
を戸去した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−2
00i溶離液、クロロホルム;メタノール−10:1)
でイd製すれば、油状の6β−スルホキシペニシラン酸
アミドのトリエチルアミン塩を得る。これを、メタノー
ル1dおよびアセトン5dの混合液に溶解させ、2−エ
チルヘキサン酸ナトリウム0.22を含む酢酸エチル2
dの溶液を一度に加える。室温で30分間飛拌した後、
析出品を戸数し、アセトンl−および酢酸エチル1iで
順次洗浄し、乾燥すれば融点108〜1206C(分解
)を示す白色品の6β−スルホキシペニシラン酸アミド
のナトリウム塩0.2t(収率50%)を得る。
z 、 1f−I)実施例5 6β−スルホキシペニシラン酸ソのトリエチルアミン塩
0.52を塩化メチレン10meに溶解させ、N−メチ
ルモルホリン0.14 meを加え、50℃に冷却する
。これにクロル炭酸エチル013mεヲ加え、−50〜
−30℃で30分間、さらに−30〜=15℃で30分
間攪拌下に反応させる。ついで、反応液を再び一50℃
に冷却し、アンモニア0.061を含む塩化メチレン5
dの溶液を5分間を要して滴下した後、30分間を要し
て0℃まで昇温させる。水冷下30分間攪拌し、不溶物
を戸去した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−2
00i溶離液、クロロホルム;メタノール−10:1)
でイd製すれば、油状の6β−スルホキシペニシラン酸
アミドのトリエチルアミン塩を得る。これを、メタノー
ル1dおよびアセトン5dの混合液に溶解させ、2−エ
チルヘキサン酸ナトリウム0.22を含む酢酸エチル2
dの溶液を一度に加える。室温で30分間飛拌した後、
析出品を戸数し、アセトンl−および酢酸エチル1iで
順次洗浄し、乾燥すれば融点108〜1206C(分解
)を示す白色品の6β−スルホキシペニシラン酸アミド
のナトリウム塩0.2t(収率50%)を得る。
IR(I(Br)cm−’ ; vc=o 1775,
168ONMR(D20 )δ値; 1.52(S、3H)、1.65(S、3f()、4.
35(s、II() 、5.60(d 、 、1−5H
z 、 IH) 、5.72 (d 、J=51(z
、 IH)同様にしてつぎの化合物を得た。
168ONMR(D20 )δ値; 1.52(S、3H)、1.65(S、3f()、4.
35(s、II() 、5.60(d 、 、1−5H
z 、 IH) 、5.72 (d 、J=51(z
、 IH)同様にしてつぎの化合物を得た。
06β−スルホキシペニシラン酸アミド−1、1−ジオ
キシドのトリエチルアミン塩無定形 IRに−ト)cm−” ; νc=01805,168
5NMR(ds DMSO)δ値; 1.15〜1.43(m、15H) 、8.0O(q、
J=7H2、6IO。
キシドのトリエチルアミン塩無定形 IRに−ト)cm−” ; νc=01805,168
5NMR(ds DMSO)δ値; 1.15〜1.43(m、15H) 、8.0O(q、
J=7H2、6IO。
4.17(S、IH)、5.25(tl、J=5ffz
、IH)、5.77(d。
、IH)、5.77(d。
J=5Hz 、IH) 、7.85(bs 、IH)
、8.00(bs 、111)実施例6 6β−スルホキシペニシラン酸−1,J−ジメキシドの
トリエチルアミン塩0.251と4−アミノフェニル酢
酸メチル0.12を実hm例5と四杼に反応させて処理
すれば、無定形のN−(4−メトキシカルボニルメチル
フェニル)−6β−スルホキシペニシラン酸アミド−1
,1−ジオキシドのトリエチルアミン塩0.12’(収
率35.8%)を得る。
、8.00(bs 、111)実施例6 6β−スルホキシペニシラン酸−1,J−ジメキシドの
トリエチルアミン塩0.251と4−アミノフェニル酢
酸メチル0.12を実hm例5と四杼に反応させて処理
すれば、無定形のN−(4−メトキシカルボニルメチル
フェニル)−6β−スルホキシペニシラン酸アミド−1
,1−ジオキシドのトリエチルアミン塩0.12’(収
率35.8%)を得る。
IR(I(Br)am−1; vc−o 1BB0,1
730.1650実施例7 (i) ベンジルコ2β−クロロメチルー6β−ヒドロ
キシー2α−メチルペナム−3−カルボキシレート0.
22ヲN、N−ジメチルホルムアミド37に溶解させ、
水冷下に、無水硫酸のN、N −ジメチルホルムアミド
溶液(l、 44 rn mole/me、 ) 0.
61meを加え、同温度で30分間攪拌した後、トリエ
チルアミン0.12dを加え、減圧下に溶媒を留去する
。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シ
リカゲルC−200’;溶離液、クロロホルム:メタノ
ール= Zoo : 1 )で精製ス九ば、油状のベン
ジルコ2β−クロo メチル−2α−メチル−6β−ヌ
ルホギシベナムー3−カルボキシレートのトリエチルア
ミン塩0.:1(収率65.3条)を得る。
730.1650実施例7 (i) ベンジルコ2β−クロロメチルー6β−ヒドロ
キシー2α−メチルペナム−3−カルボキシレート0.
22ヲN、N−ジメチルホルムアミド37に溶解させ、
水冷下に、無水硫酸のN、N −ジメチルホルムアミド
溶液(l、 44 rn mole/me、 ) 0.
61meを加え、同温度で30分間攪拌した後、トリエ
チルアミン0.12dを加え、減圧下に溶媒を留去する
。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シ
リカゲルC−200’;溶離液、クロロホルム:メタノ
ール= Zoo : 1 )で精製ス九ば、油状のベン
ジルコ2β−クロo メチル−2α−メチル−6β−ヌ
ルホギシベナムー3−カルボキシレートのトリエチルア
ミン塩0.:1(収率65.3条)を得る。
IR(I(Br)cm−” ; シc−o 1780+
174ONMR(CDCI3)δ値; 1.25〜1.48(m、 12H) 、3.03−8
.48(m、 6H) 。
174ONMR(CDCI3)δ値; 1.25〜1.48(m、 12H) 、3.03−8
.48(m、 6H) 。
8.69(S 、2H)、5.08(S、IH) 、5
.27(S、2fj) 。
.27(S、2fj) 。
5.71(m、2H)、7.50(S、51()01)
ベンジルコ2β−クロロメチル−2α−メチル−6β−
スルホキシイナ4−3−カルボキシレートのトリエチル
アミンJJ、X O,21”;1: N、N−ジメチル
ホルムアミド3 rr=eに溶1’+Tさゼ、10俤−
パラジウム−硫酸バリウム0.12を加え、室温下5気
圧で1時間水素添加する。触媒を沢去し、減圧下に溶媒
を留去した後、イ(Iられた残留物を酢酸エチル5 m
lおよび塩化メチレン5meに(1面間させ、2−エチ
ルヘキサン削ナトリウム0.15Fを含む酢酸エチル5
meの溶液を加え、1時間攪拌する。析出晶f:F取
し、酢酸エチル2dで洗浄した後、乾燥すれば、融点1
10℃(分’IN )を示す2β−クロロメチル−2α
−メチル−6β−スルホキシベナム−3−カルボン酸の
ジナトリウム塩0.191(収率70.0%)を得る。
ベンジルコ2β−クロロメチル−2α−メチル−6β−
スルホキシイナ4−3−カルボキシレートのトリエチル
アミンJJ、X O,21”;1: N、N−ジメチル
ホルムアミド3 rr=eに溶1’+Tさゼ、10俤−
パラジウム−硫酸バリウム0.12を加え、室温下5気
圧で1時間水素添加する。触媒を沢去し、減圧下に溶媒
を留去した後、イ(Iられた残留物を酢酸エチル5 m
lおよび塩化メチレン5meに(1面間させ、2−エチ
ルヘキサン削ナトリウム0.15Fを含む酢酸エチル5
meの溶液を加え、1時間攪拌する。析出晶f:F取
し、酢酸エチル2dで洗浄した後、乾燥すれば、融点1
10℃(分’IN )を示す2β−クロロメチル−2α
−メチル−6β−スルホキシベナム−3−カルボン酸の
ジナトリウム塩0.191(収率70.0%)を得る。
IR(KB r ) cm−1;シc−o 1750,
1fi15NMR(d6DMS O)δ値; 1.72(s 、3)I)、8.40(S 、2[()
、5.05(s 、IH) 。
1fi15NMR(d6DMS O)δ値; 1.72(s 、3)I)、8.40(S 、2[()
、5.05(s 、IH) 。
5.30〜5.70(m、2H)
実施例8
(i) ベンジル−6β−ベンジルオキシカルボニルオ
キシ−2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3−
カルボキシレー)−111−1オキシドl、6グをN、
N−ジメチルホルムアミド20ゴに溶解させ、10デー
パラジウム−硫酸バリウム1.52を加え、室温下、5
気圧で1時間水素添加する。触礎を沢去し、θス圧下に
溶媒を留去すれば、無定形の2β−クロロメチル−6β
−ヒドロキシ−2α−メチルペナム−3−カルボン酸−
1,1−オキシドQ、655’(収率68,4係)を得
る。
キシ−2β−クロロメチル−2α−メチルペナム−3−
カルボキシレー)−111−1オキシドl、6グをN、
N−ジメチルホルムアミド20ゴに溶解させ、10デー
パラジウム−硫酸バリウム1.52を加え、室温下、5
気圧で1時間水素添加する。触礎を沢去し、θス圧下に
溶媒を留去すれば、無定形の2β−クロロメチル−6β
−ヒドロキシ−2α−メチルペナム−3−カルボン酸−
1,1−オキシドQ、655’(収率68,4係)を得
る。
IR(= −ト )cm−”; νc=o 1880,
1730(i) 2β−クロロメチル−6β−ヒドロキ
シ−2α−メチルペナム−3−カルボン9−1.1−ジ
オキシド0,65fを実施例1− (i) 、 (io
と同様に反応させて処理すれば、融点164〜170°
G(分解)を示す白色品の2β−クロロメチル−2α−
メチル−6β−スルホキシベナム−3−カルボンte
−1,1−ジオキシドのジナトリウム塩0.45f(収
率51.5係)を得る。
1730(i) 2β−クロロメチル−6β−ヒドロキ
シ−2α−メチルペナム−3−カルボン9−1.1−ジ
オキシド0,65fを実施例1− (i) 、 (io
と同様に反応させて処理すれば、融点164〜170°
G(分解)を示す白色品の2β−クロロメチル−2α−
メチル−6β−スルホキシベナム−3−カルボンte
−1,1−ジオキシドのジナトリウム塩0.45f(収
率51.5係)を得る。
IR(KBr)cm−1; l/C−(1180!L1
625NMR(da DMSO)δ値; 1.55(s、3tI)、8.82(口t、211.’
) 、4.68(s 、III) 、5.37(d 、
J=5Hz 、 IH) 、 5.80 (d 、 J
=5f(z 、 1.TI)実施例9 (i) ベンジル=6β−ヒドロキシベニノラネート2
.52を塩化メチレン20 meに溶ブリγtさぜ、2
0℃に冷却する。この溶液に、トリエチルアミン45d
を加えた後、スルファミンfi’2クロリド2.82の
塩化メチレン10m1溶液を−15〜−20℃で15分
間を要して滴下し、同温度で30分間、0〜5℃で1時
間、攪拌下に反応させる。ついで、反応液を氷水3〇−
中に投入し、有機層を分取した後、水20meおよび飽
和食塩水20 meで胎次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥しゾこ後、減IF丁に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲル
C2oO; 俗離液、ベンゼン:酢酸エチル−2(11
)で精製すれば、無定形のベンジル−6β−スルファモ
イルオキシペニシラネート0.8fc収率25.5係)
を得る。
625NMR(da DMSO)δ値; 1.55(s、3tI)、8.82(口t、211.’
) 、4.68(s 、III) 、5.37(d 、
J=5Hz 、 IH) 、 5.80 (d 、 J
=5f(z 、 1.TI)実施例9 (i) ベンジル=6β−ヒドロキシベニノラネート2
.52を塩化メチレン20 meに溶ブリγtさぜ、2
0℃に冷却する。この溶液に、トリエチルアミン45d
を加えた後、スルファミンfi’2クロリド2.82の
塩化メチレン10m1溶液を−15〜−20℃で15分
間を要して滴下し、同温度で30分間、0〜5℃で1時
間、攪拌下に反応させる。ついで、反応液を氷水3〇−
中に投入し、有機層を分取した後、水20meおよび飽
和食塩水20 meで胎次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥しゾこ後、減IF丁に溶媒を留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲル
C2oO; 俗離液、ベンゼン:酢酸エチル−2(11
)で精製すれば、無定形のベンジル−6β−スルファモ
イルオキシペニシラネート0.8fc収率25.5係)
を得る。
IRに−))cm−” ; シc−o 1780a17
4ONIVIR(CD(u3)δ値; 1.42(S 13H) 11.65 (S 、3H)
14.62(S 、IH) 、5.28(s 。
4ONIVIR(CD(u3)δ値; 1.42(S 13H) 11.65 (S 、3H)
14.62(S 、IH) 、5.28(s 。
210.5.67 (d 、 J=4Hz 、 IH)
、 5.85 (d 、 J=4Hz 、 1f()
。
、 5.85 (d 、 J=4Hz 、 1f()
。
5.97(bs、2H)、7.52(s、5H)(il
) ベンジル=6β−スルファモイルオキシベニシラネ
ー)0.5fを実M例2−(ijと同様に反応させて処
理すれば、Ω点200℃(分解)を示す6β−スルファ
モイルオキシペニシラン酸のナトリウム塩0.27(収
率4s、aqb)を得る。
) ベンジル=6β−スルファモイルオキシベニシラネ
ー)0.5fを実M例2−(ijと同様に反応させて処
理すれば、Ω点200℃(分解)を示す6β−スルファ
モイルオキシペニシラン酸のナトリウム塩0.27(収
率4s、aqb)を得る。
IR(KBr ) cm−” ;νc=o 1770.
160ONMR(D20)δ値; 1.50 (S 、3H) 、1.58(S 、3H)
、4.10(S 、II() 、5.50(d 。
160ONMR(D20)δ値; 1.50 (S 、3H) 、1.58(S 、3H)
、4.10(S 、II() 、5.50(d 。
J=4.Hz、LH)、5.75(d、J=4Hz、I
H)実施例10 (i) ベンジル=6β−スルファモイルオキシベニシ
シネー)0.71を参考例2−(V)と同様に反応させ
て処理すれば、ベンジル−6β−スルフアそイルオキシ
ベニシラネー) −i、 i−ジオキシド0.6f(収
率79,2チ)を得る。
H)実施例10 (i) ベンジル=6β−スルファモイルオキシベニシ
シネー)0.71を参考例2−(V)と同様に反応させ
て処理すれば、ベンジル−6β−スルフアそイルオキシ
ベニシラネー) −i、 i−ジオキシド0.6f(収
率79,2チ)を得る。
IR(I(Br)cm−1; vc=o 1810,1
7500υ ベンジル=6β−スルファモイルメキシベ
ニシラ、r、 −h −i、 i−ジオキシド0.17
を実施例2−(i9と同様に反応させて処理すれば、融
点208℃(分解)を示す6β−スルファモイルオキシ
ペニシラン=t −1,1−ジオキシドのナトリウム塩
o、osr(収率59.5%)をイ!する。
7500υ ベンジル=6β−スルファモイルメキシベ
ニシラ、r、 −h −i、 i−ジオキシド0.17
を実施例2−(i9と同様に反応させて処理すれば、融
点208℃(分解)を示す6β−スルファモイルオキシ
ペニシラン=t −1,1−ジオキシドのナトリウム塩
o、osr(収率59.5%)をイ!する。
IR(KBr)cm−”; νc=o 1805.17
35NMR(d6DIVISO+D20 )δ値;1.
37(s 、3I−I) 、1.49(s 、3H)
、4.00 (s 、 In) −5,19(d 。
35NMR(d6DIVISO+D20 )δ値;1.
37(s 、3I−I) 、1.49(s 、3H)
、4.00 (s 、 In) −5,19(d 。
J=5Hz 、IH) 、6.04(d 、J=5f■
z 、 IH)q′♀許出願出 願人化学工業株式会社
z 、 IH)q′♀許出願出 願人化学工業株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)一般式 %式% で表わされるペニシラン酸誘導体およびその塩類。 f2) R1が水酸基である特許請求の範囲第(1)項
記載のペニシランm B導体およびその塩類。 (3)Xが水素原子またはハロゲン原子である特許請求
の範囲第(1)項または第(2)項記載のペニシラン酸
誘導体およびその塩類。 (4)6β一体である特許請求の範囲第(1)〜(3)
項いずれかの項記載のペニシラン酸誘導体およびその塩
類。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58143783A JPS6034969A (ja) | 1983-08-08 | 1983-08-08 | 新規なペニシラン酸誘導体およびその塩類 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58143783A JPS6034969A (ja) | 1983-08-08 | 1983-08-08 | 新規なペニシラン酸誘導体およびその塩類 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6034969A true JPS6034969A (ja) | 1985-02-22 |
JPH045036B2 JPH045036B2 (ja) | 1992-01-30 |
Family
ID=15346896
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58143783A Granted JPS6034969A (ja) | 1983-08-08 | 1983-08-08 | 新規なペニシラン酸誘導体およびその塩類 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6034969A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1744964A4 (en) | 2004-04-22 | 2011-08-31 | Dixie Consumer Products Llc | INSULATED CUP AND INSULATED CONTAINER |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55157588A (en) * | 1979-05-19 | 1980-12-08 | Pfizer | Penicillanic acid derivative and its manufacture |
-
1983
- 1983-08-08 JP JP58143783A patent/JPS6034969A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55157588A (en) * | 1979-05-19 | 1980-12-08 | Pfizer | Penicillanic acid derivative and its manufacture |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH045036B2 (ja) | 1992-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3993646A (en) | Process for the ring expansion of penicillins to cephalosporin compounds | |
US4287181A (en) | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors | |
US3840556A (en) | Penicillin conversion by halogen electrophiles and anti-bacterials derived thereby | |
US3705897A (en) | Method for converting delta**2 cephalosporin to delta**3 cephalosporin | |
US3954732A (en) | Penam and cepham derivatives and preparation thereof | |
JPS6027677B2 (ja) | 7−置換又は非置換アミノ−3−置換チオメチルセフエムカルボン酸類の新規製造法 | |
US4420426A (en) | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
US4241050A (en) | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
CA1154011A (en) | 6-.beta.-SUBSTITUTED PENICILLANIC ACIDS AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
US4432970A (en) | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
JPH0515692B2 (ja) | ||
JPS6034969A (ja) | 新規なペニシラン酸誘導体およびその塩類 | |
US4576939A (en) | Penem derivatives | |
JPH0321544B2 (ja) | ||
US4656263A (en) | 6-β-substituted penicillanic acid compound free of the 6-α-epimer | |
US4518530A (en) | 6-β-Substituted penicillanic acids as β-lactamase inhibitors | |
US4267340A (en) | Disulfide substituted oxazetidine derivatives | |
JPS6366187A (ja) | 2α−置換ペニシリン誘導体 | |
US4426520A (en) | 3-Carbamoyloxy-cepham-4-carboxylic acid derivatives | |
US4518773A (en) | "3-Carbamoyloxy cephalosporins" | |
US4705784A (en) | Cephem compounds | |
DE2619243A1 (de) | Neue 3-acyloxymethyl-cephem-verbindung und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4517126A (en) | Penicillanic acid derivative | |
US4407755A (en) | 6-Amino penam derivatives | |
KR800000087B1 (ko) | 세펨환의 중간체의 제조방법 |