JPS60184087A - １‐デチア‐２‐チアセフアロスポラン酸の新誘導体、それらの製造法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents

１‐デチア‐２‐チアセフアロスポラン酸の新誘導体、それらの製造法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物

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JPS60184087A
JPS60184087A JP60023705A JP2370585A JPS60184087A JP S60184087 A JPS60184087 A JP S60184087A JP 60023705 A JP60023705 A JP 60023705A JP 2370585 A JP2370585 A JP 2370585A JP S60184087 A JPS60184087 A JP S60184087A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ラン酸の新誘導体、それらの製造法及び製造中間体、そ
れらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
に関する。
しかして、本発明の主題は、次の一般式（１）〔ここで
、Ｒは基　Ｒａ−Ｃ−ＮＨ−　（ここでＲａは有Ｉ とでＲＩ及びＲｊは同一又は異なっていてよく、それぞ
れ水素原子、又は脂肪族若しくは芳香族炭化水素基、又
は複素環式基を表わし、或いはＲ１　とＲｊ　は、それ
らが結合している窒素原子と一緒になってｔＭ．換され
ていてもよい環状基を表わす）、或いは基　Ｈｂ−ＮＨ
−　（ここてＲｂ　は置換されていてもよい炭素環式又
は複素環式アリール基を表わす）を表わし、 Ｒ１は、 ａ）基　−Ｚ−Ｒ２（ここでＲ２は置換されていてもよ
く又はヘテロ１京子で中断されていてもよいアルキル、
アルケニル又はアルキニル基であり、ｚは酸化されてい
てもよい硫黄原子、セレン若しくは醪素原子、又は一Ｎ
Ｈ−　を表わす）、ｂ）基　−Ｚａ−Ｒｓ　（ここでＲ
３　は置換されていてもよい炭素環式若しくは複素環式
アリール基、又は１４換されていてもよい第四アンモニ
ウム基を表わし、Ｚａ　はメチレン基、硫黄、セレン若
しくは酸素原子又は一ＮＨ一　を表わし、或いはＺａは
単結合を表わし、或いはＺａｌｄ基　−Ｃ　Ｒ２−’　
Ｓ−を表わす）、 Ｃ）置換されていてもよく又はへテロ原子で中断されて
いてもよい２〜８個の炭素原子を有するアルキル、アル
ケニル又はアルキニル基、ｄ）　へロゲン原子、ニトリ
ル基、エステル化され若しくは塩形成されていてもよい
カルボキシル基、アジド、チオシアネート又はイソチオ
シアネノ若しくはジｉｉシ〜ル一本φ、チオシアナトメ
チル、インチオシアナトメチル、カルバモイルオキシメ
チル、セシカルバゾノメチン、置換されていてもよいア
リールヒドラジノメチン、ニトロメでａｌｋは１〜４個
の炭素原子を含有する）を表わし、 Ｒ４は水素原子又はメトキシ差を表わし、−ＣＯＭは一
ＣＯ２Ａ　（ここでＡは水素原子、当狙のアルカリ金属
、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム又Ｌ有
機アミノ塩基を表わすか、或いはＡはエステル基を表わ
し、或いは一〇〇２ＡはＣＯｚ一基を表わし、或いはＲ
．とＣＯ２Ａはそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって基 わし、或いはＣＯＭは置換されていてもよいカル／（モ
イル基を表わし、 ｎ２は０．１又は２の整数を表わす〕 の化合物並びに式（１）の化合物の無機又は有機酸との
塩にある。
式（１）の化合物は、ラセミ体又は光学活性体で提供で
きる。
（１）Ｒの基のうちで、本発明の主題をなす化合物の第
一グループは、Ｒが基 Ｒａ−Ｃ−ＮＨ− Ｉ （ここでＲａ１ｆ：有機基を表わす） のアシルアミノ基を表わす化合物からなる。
Ｒａの意味としては下記のものがあげられる。
ａ）　Ａｒ−（ｃｎ２）　−；　Ａｒ−０Ｈ−；　Ａｒ
−ＣＨ２０−；？ Ｒ。
Ａｔ−０ＣＨ２−：　Ａｒ−８−ＣＨＩ　；Ａｒ−ＣＨ
２−８−：Ａｒ−Ｃ−１ これらの式において、Ａｒ　は−若しくは多置換されて
いてもよいフェニル基、又は硫黄、酸素若しくは窒素か
ら選ばれる１〜４個のへテロ原子を含も５．６若しくは
７員の芳香族複素環式基を表わし、 ｎはＯ〜４の整数を表わし、 Ｒ，はアミノ、ヒドロキシル、アジド、ヒＦラジノ、遊
離の若しくはエステル化された若しくは塩形成されたカ
ルボキシ、遊離の若しくは塩形成サレタスルホ、スルホ
アミノ、ハロゲノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒト
°ラジノ又はホルミルオキシ基を表わすことができる。
フェニル又は複素環式基の置換基として絋、ハロゲノ原
子、Ｃ）、４のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル；ＣＮのア
ミノアルキル、好ましくはアジツメチル、ヒドロキシ、
ニドｐ１アミノ、トリフルオルメチル又はシアノ基があ
げられる。
芳香族複素環式基としては、チアゾリル、フリル、チェ
ニル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、イミダゾリル、テトラゾリル及びピラゾリル基があ
げられる。
フリル、アミノチアゾリル、アミノハロチアゾリル、ア
ミノチアジアゾリル及びアミノピリミジニル基が好まし
い。
ｂ）Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
アルケニル又はシクロアルケニル基ヲ表わすことができ
る。これらの基のいずれもアルキルチオ又はシアノアル
キルチオ、メルカプト、ニトロ、シアノ又はアミノのよ
うな１種又は２種以上の基で−又は多置換されていでも
よい。
Ｃ）Ｒａは基 ＲＣ−Ｃ− １ を表わす仁ともできる。
ここで、ＲｃはＡｒと同じ定義を有してよい。ＲＣの好
ましいものとしては、特に２−アミノ−４−チアゾリル
；２−アミノ−５−ニドａ、５−ｊ）ロルー、５−フル
オル−若しくは５−ブロム−チアゾリル及び５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾリル、４−チアゾリル、２−
チェニル又は２−フリルがあげられる。Ｒｄ　は水素原
子、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル、ヘテロアリールアル中ル、アルキル、シクロアル
キル、アルケニル、シクロアルケニル又はアルキニル基
（これらの基は置換されていてもよく、また酸素又は酸
化されていることができる硫黄原子によって中断されて
いてもよい）を表わすことができ、或いはＲｄ　ｉｉ：
＆換されていてもよいカルバモイル基を表わすことがで
きる。
基Ｒｄｏ置換基としては、アルキル、ハロゲン、アシル
、シアノ、カルバモイル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ
、メルカプトアルキルチオ、オキソ、アルコキシ及び遊
離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキ
シル基があげられる。
Ｒａとしては、水素、アルキル、アルケニル（環状でも
よい）、アルキニレンアリール及び−若しくは多環式ヘ
テロアリール基があげられ、特に下記の基があげられる
。
−ＣＨ５ｌ−Ｃ１ｈ−Ｃ１ｂ、−ＣＨＦ＊、−Ｃ１ｈ−
ＣＦ３Ｉ　−ＣＨ２−０−ＣＥ（８％）Ｏ −ＣＨ２−８−Ｃ１ｂ　、　−ＣＨ２−８−ＣＨｓ　、
　−ＣＨ２−８０１−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃｋｌ
ｘ−ＣＯＮＨｚ、−ＣＩｔ　−切、＜］　、べ】、−Ｃ
Ｈ２ＣＯ，Ｈ、ベン８へ、−ＣＨ（ＣＨｓ）ＣＯｚＨ％
−ＣＨｚ−Ｃｏ−ＣＨｓ　、　−ＣＩｈ−ＣＨｔ−ＮＨ
ｚ、−ＣＨｔ−ＣＦ２−Ｃ０ｚＨ６Ｒｄとしては、メチ
ル、水素、エチル、アリル、１−メチル−１−カルボキ
シエチル、カルボキシメチル又はジフルオルメチル基が
好ましい。
ｄ）Ｒａは基 ｅ−ＣＨ− Ｈ Ｃ；０ ■ に夏 を表わすこともできる・ ここで、ＲｅＦｉＡｒと同じ意味を表わすことができる
。非置換フェニル又は１個若しくは２個以上のヒドロキ
シル基で置換されたフェニル基が好ましい。
Ｈｔは、置換されていてもよいアルキル基又は基−Ｎ−
ＣＨ−Ｒｇ　（Ｒｇ　ａ　Ｒａについて上で定義したよ
うなアリール基を表わすことができる） を表わすことができる。Ｒｆ　についてはエチル、フェ
ニル又はフリル基が好ましい。
Ｃ）また、Ｒａは基 Ｒｈ−ＣＨ− 彦 Ｈ ■ −０ Ｒｋ を表わす仁とができる。
ここで、ＲｈはＡｒについて示した意味を有する。
Ｒｋは基 〔ここでＲ１ハ水素原子、アルキルスルホニル基、又は
基　−Ｎ＝Ｃ１１−Ｒｍ　（ＲｍはＡｒと同じ意味を鳴
し、特にフリルである）であってよい〕 であってよい。また、ＲｋＵ％　ｔｌｔｔ換されていて
もよいアリール基、例えはカルボキシル置換イミダゾリ
ル基であってよい。またＲｋは、置換アミノ基、例えは
Ｎ−メチルベンゾイルアミドのようなアシルアミド、又
はフリルカルボニル基、又は置換していることのある複
素環で置換されたアミノ基を表わすことができる。また
、Ｒｋは場合によシ龜換及び縮合されていることのある
アリール基を表わすこともできる。さらに、Ｒｋは置換
されていることのあるアラルキル基を表わすこともでき
る。
第一グループの化合物のうちでは、Ｒａが下記の基を表
わす化合物が好ましい。
１゛（戸 ８ｙｎ　’ ０ ８０、ＮＨ。
ＮＭ ＨＯＯＣ−ＣＨｔ−８−ＣＨｚ−：　ＮＣ−ＣＨ＝ＣＨ
−８−ＣＨｔ−：へ ＼ Ｈ Ｈｓ １ Ｃ＝０ ／ ２）　Ｈの他の基のうちで、本発明の主題をなす第ニゲ
ループの化合物は、好ましくは、Ｒが基（ここでＲ１及
びＲｊは同−又は異なっていてよく、水素原子又は１〜
８個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、或いはＲ
１とＲｊ祉それらの結合している窒素原子とともに、置
換されていてもよい環状アミンを形成する） を表わす化合物よシなる。
す。
３）また、Ｒは、基　Ｒｈ−ＮＨ−（ここでＲｈは置換
されていてもよい縦索環式又は複素環式アリール基を表
わす）を表わすことができる。好ましいＲ基としては、
下記のものがあげられる。
１ ここで、Ｒｐは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、好ましくはメチル、エチル、イングロビル基（これ
らはメトキシメチルのようなペテロ原子で中断されてい
てよく、さらにはトリクロルエトキシメチル又はトリフ
ルオルエトキシメチルような１個又は２個以上のハロゲ
ン原子で置換されていてよい）、又はエトキシのような
アルコキシ基を表わす。また、Ｒｐ　はベンジル又はフ
ェニルエチル基のようなアリールアルキル基（これはメ
チルのようなアルキル基、メトキシのようなアルコキシ
基、シアノ基又はフルオルのよりなへロゲノ基で置換さ
れていてよい）を表わすことができる。また、Ｒｐはフ
ルフリル基又は置換されていてもよいフェニルメトギシ
メチル基を表わすことができる。
Ｒｑ　は、水素原子、メチルのような１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基、又はメトキシカルボニル若しく
はｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニ
ル基を表わすことができる。
このカテゴリーに入るＲの好ましいものとしてかあげら
れる。
Ｒ１としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
、インブチルチオ、ブチルチオ、インブチルチオ、１−
ブチルチオ、５ｅｅ−ブチルチオ、ペンチルチオ及びヘ
キシチオ基があげられる。
Ｚ−Ｒ，（Ｒ，は１〜４個の炭素原子を崩するアルキル
基を表わす）の基が好ましい。
まり、Ｒｔはビニルチオ、アリルチオ、１−グロペニル
チオ又はブテニルチオのようなアルケニルチオを表わす
こともできる。２〜４個の縦索原子を有するアルケニル
基が好ましい。最後に、ＲｉＪｄ、　ｘ　ｆ　＝　＃チ
オ又はグロパルギルチオのようなアルキニルチオ基を表
わすことができる。
Ｒ１の意味としては、セレン若しくは酸素原子又はＮ　
Ｈを表わす置換基２で形成された基、例えばメチルセン
ニル、メトキシ及びメチルアミノ基があげられる。
基Ｚ　−Ｒ２の可能な置換基としては、＝）”Ｔｈシア
ノ、’１ｌｔＮｌの、エステル化された若しくは塩形成
されたカルボキシル、置換若しくは保護されていてもよ
いアミノ、アシル化若しくは保護されていてもよいヒド
ロキシル、アジド、遊離の若しくは塩形成されたスルホ
、ハロゲン、置換されていてもよいカルバモイル、置換
されていてもよいアリール、を置換されていてもよい第
四アンモニウム、又は置換されていてもよい複素環式基
があげられる０ 基Ｒ２は酸素若しくは硫黄原子、ＮＨ又はセレン原子の
ようなペテロ原子で中断されていてもよい。
Ｒ３としてハ、フェニル、ジフェニル、ナフチル、チェ
ニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、インオキ
サシリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、
トリアジニル、テアジアジニル、オキサジアジニル、テ
トラゾール、イミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル及びベンゾオキサシリル基があげられる
。
各種のアリール基としては、チアゾール−２−イル、１
．−４４−チアジアゾール−５−イル、１２゜４−チア
ジアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、ｔへ
４−トリアゾール−５−イル、ｔへ４−チアジアゾール
−２−イル、ｔ２．３−チアジアゾール−５−イル、Ｉ
　Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、
１，３．４−）リアジン−２−イル、ｔ３．５−）リア
ジン−４−イル、ピリジニウム、キノリニウム、インキ
ノリニウム、２．３−シクロペンテノピリジニウム及び
トリメチルアンモニウム基が好ましい。
基Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及
び糊状又は分岐状ブチルのようなアルキル基から選ばれ
る１個又は２個以上の基で置換されていてよい。このア
ルキル基は、それ自体、フェニル又はチェニルのような
了り−ル基、低級フェノキシのようなアリールオキシ基
、メトキシのようなアルキルオキシ基、エトキシカルボ
ニルのようなアルコキシカルボニル基、クロル又はブロ
ムのようなハロゲン、遊離の又は保護されたヒドロキシ
ル、遊離の、エステル化された又は塩形成されたカルボ
キシル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ
、アシルアミド基で置換されていてよい。
ｔ＆、基Ｒ，は、ビニル、アリル又はブテニルのよりな
アルケニル基、エチニル又はプロパルギルのようなアル
キニル基、フェニル又はトリルのようなアリール基、ク
ロル、ブロム、ヨード又バフルオルのようなハロゲン、
アミノ又はニトロ基、メトキシのような１〜４個の縦索
原子を鳴するアルコキシ基、メチルチオのようなアルキ
ルチオ、或いはヒト四キシ、メルカプト、アミ／、遊離
の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ
ル又はカルバモイル基のうちの１柚又は２種以上で置換
されていてもよい。また、Ｒ３は、−緒になって環状基
（例えばシクロペンチル又はシクｉヘキシル基）を形成
する２個の置換基で置換されていてよい。
Ｚａはメチレン、エチレン又はプロピレン基を表わし、
好ましくはメチレン基である。
また、置換基Ｒ１が表わし得るアルキル、アルケニル又
はアルキニル基は、前記した基から選ぶことができる。
特に、エチル及びイソプロピル基があげられる。基Ｒ１
を中断できるペテロ原子は、酸化されていることのある
硫黄、酸素原子又ＮＨから好ましくは選ばれる。
Ｒ１の好ましい他の種類は、次式 ％式％ の置換アルケニルよ）なる。ここで、Ｋは水素、置換さ
れていてもよいアルキル又はアルケニル、ア −８−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ，−アルキル
、−８−複素環、　又は　一５ｏ２−＠素環　基を表わ
すことができる。
ま九、Ｒ１は、ヘテロ原子で中断され又は置換されたア
ルキル基、例えは を表わすことができる。
特に好ましいものは、第四アンモニウムを含む置換基Ｒ
１ｚ特に下記の置換基よりなる。
特に、下記の−ＣＨｘ−第四アンモニウム置換基があげ
られる。
ＣＨ。
また、Ｍｌは、好ましくは非環状第四アンモニウム基を
表わすことができる。
Ｒ１としては、さらに下記のものがあげられる。
−ＣＨｌ−８（ｈ−ＣＨｓ　−、−ＣＨｘＮ（ｈ、　−
ＣＨｓ−Ｏ−Ｎｏｔ、−ＣＨ意−Ｐ（Ｃ）ｂ）ｍ、−Ｃ
Ｈｘ−Ｐ’（ＯＣｚＨｓ）ｚ、−Ｃ＝ＭＣＨ。
−ＣｗＣ−ＣＨｓ、−ＣＩＣ−Ｃ１，−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（ｈ
Ｃ）（ｓ、ＣＨｓ 人としては当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カ
ルシウム、マグネシウム又はアンモニウムがあげられる
。有機塩基としては、メチルアミン、プロピルアミン、
トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン）
ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン及びＮ−メチルグルカミンがあけられる。
Ａが表わすことのできる容易に解裂できるエステル基の
他の残基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、
イソプロピルチオメチル、α−メトキシエチル、α−エ
トキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、
イソプロピルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、ア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、インバレリルオキシメチル、１−ブチルカ
ルボニルオキシメチル、ヘキサデカノイルオキシメチル
、プロピオニルオキシメチル、イソバレリルオキシエチ
ル、１−アセチルオキシエチル、１−プロピオニルオキ
シメチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ｔ−ブチル
カルボニルオキシエチル、１−アセチルオキシエチル、
１−ヘキサデカノイルオキシエチル、１−プロピオニル
オキシメチル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、
メトキシカルボニルオキシメチル、１−アセチルオキシ
プチル、１−アセチルオキシヘキシル、１−アセチルオ
キシヘプチル、フタリジル、５．６−シメトキシフタリ
ジル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、アリル、２−りμ
ルアリル、メトキシカルボニルメチル、ベンジル又はｔ
−ブチル基があげられる。
さらに、Ａが表わすことのできるエステル基の他の残基
としては、メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエ
チル、シアノメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルメチ
ル、２．２−エチレンジオキシエチル、シア／エチル、
２，２−ジメトキシエチル、２−クロルエトキシメチル
、２−ヒドロキシエトキシエチル、２，３−エポキシプ
ロビル、３−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシプロピル
、２−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエトキシメ
チル、２−アミノエトキシメチル、３〜メトキシ−２，
４−チアジアゾール−５−イル、２−テトラヒドロピラ
ニル、２−メトキシ−２−プロピル、１−ヒドロキシ−
２−プロピル、インプロビル、カルバモイルメチル、ク
ロルメチル、２−クロルエチル、アセチルメチル、２−
メチルチオエチル又はチオシアナトメチル基があげられ
る。
さらに、人が表わすことのできるエステル基の他の残基
どし７ては、２−クロル−１−アセチルオキシエチル、
２−クロム−１〜７セチルオキシエチル、２−フルオル
−１−アセチルオキシエチル、２−メトキシ−１−アセ
チルオキシエチル、２−メチルアセチルオキシプロビル
、２−アセチルオキシ−２−プロピル、１−メトキシア
セチルオキシエチル、１−ア七チルカルボニルオキシエ
チル、１−ヒドロキシア七チルオキシエチル、１−ホル
ミルカルボニルオキシエチル、１−（２−チェニル）カ
ルボニルオキシエチル、１−（２−フリル）カルボニル
オキシエチル、１−（Ｓ−二）ｏ−２−フリル）カルボ
ニルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボニルオ
キシエチル、１−（プロビオニルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（プロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（インプロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（メトキシエトキシカルボニルオキシ）エ
チル、ｔ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（２，３−エポキシ）プロピルオキシカルボニルオ
キシエチル、１−（２−フリル）メチルオキシカルボニ
ルオキシエチル、１−（２−フルオル）エチルオキシカ
ルボニルオキシエチル、１−（メトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、（２−メトキシカルボニルオキシ）−２
−プロピル、（メトキシカルボニルオキシ）クロルメチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−クロルエ
チル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−メトキ
シエチル及び１−（メトキシカルボニルオキシ）−１〜
アリル基があげられる。また、Ａ４基 を表わすことができる。
式（１）の化合物は壱機又は無機酸の塩の形で提供でき
る。
式（ＩＪの化合物のアミ７基を塩形成する仁とができる
酸としてｋよ、他にあるが、酢酸、トリフルオ＃　ｒｆ
）酸、？！／イン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオ
ルメタンスルホン酸、ぎ酸、シん酸、硫酸、塩酸、臭化
水素酸及びよう化水素酸があけられる。
基Ａとしては、特に、次式 ％式％ （ここで、Ｂｆｉ水素原子又ｒ／′ｉ＆換されていても
よい１〜５個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状
アルキル基を表わし、Ｄは置換されていてもよい１〜１
５個の炭素原子、特に１〜５個の炭素原子を含有する線
状又は分岐状のアルキル又はアルコキシ基を表わす） のエステル基、さらに詐しくはＢが水素原子又はメ−ｙ
−＃　ＨＬ、　＜　ハエチル基を表わし且つメチル、エ
チル、メトキシ又はエトキシ基を表わすエステル基があ
けられる。
さらに、基Ａとしては基 −ＣＨ２−Ｃ＝ＣＩＩＲＹ Ｒｘ （ここで、Ｒｘは、水素、アルキル、特にメチル若しく
はエチル、又はハロゲン、特に塩素を表わし、Ｒｙは水
素、ハロゲン又はアリール、特にフェニル（メチル、メ
トキシ又はハロゲンで置換されていてもよい）を表わし
、或いはＲＹはアルキル基（アシルオキシ、アルコキシ
カルボニル又はハロゲンで置換されていてもよい）ヲ表
わす）があげられる。
また、基Ａとしては基 ｉｘ （ここでＲｘは上で定義した通シであシ、ａｌｋｌ及び
ａｌｋ２　は同−又は異なっていてよく、１〜４個の炭
素原子を含廟するアルキル基を表わす）があげられる。
ＣＯＭが置換カルバモイル基を表わすときは、基　−Ｃ
ＯＮＨ−（ＣＨ２）−アリール（ｎ　は０〜４の数ｎａ
　ｊＬ を表わす）、例えば　−ＣＯＮＨ−フェニル基（遊離の
、エステル化された又は塩形成されたカルボキシで鮪、
換されていてよい）が好ましい。
式（１）の化合物のうちでも、本発明の主題は、特に、
次式（■′） ｔｔｙｎ異性体 〔ここで　Ｒ／は水素原子、置換されていてもよい最大
４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル基
、又は置換されていてもよいフェニル基を表わし、 Ｂｌｌは、 ａ）基　ｚＰ　−Ｂ１２くことでＲ′２は、ヘテ四原子
によって中断されていてもよく且つハロゲン、アミノ、
シアノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成され
たカルボキシル基で、カルバモイル基（アリール基で置
換されていてよい）で、アリール基（置換されていても
よい）で、第四アンモニウム基（置換されていてもよい
）で、又はａｉｍ弐基（置換されていてもよい）で置換
されていてもよい最大４個の炭素原子を鳴するアルキル
又はアルケニル基を表わし、Ｚ′は硫黄又は酸素原子を
表わす）、 ｂ）基　Ｚ’ａ−Ｒ’ｌ　（ここでＨｌ　、は、フェニ
ル、置換されていてもよい複素環式アリール基又は置換
されていてもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚ’ａ
はメチレン基、−ＣＨｚ−８−基、硫黄、酸素若しくは
セレン基、又は単結合を表わす）、Ｃ）　ＩＴ素原子で
又は酸化されていてもよい硫黄原子で中断されていても
よく、する場合にはアリール、エステル化され若しくは
塩形成されていてもよいカルボキシ、シアノ、アミノ、
アシル又はハロゲンで置換されている２〜４個の炭素原
子を有するアルキル又はアルケニル基、或いはｄ）　ア
ジドメチル、アミノメチル、チオシアナト、カルバモイ
ルオキシメチル、セミカルバジノメチン、又は朧゛換さ
れていてもよいアリールヒドラゾツメチン基 を表わし、 ｎ１２は０又は１の数を表わし、 人は上で定義した意味を有する〕 の化合物にある。
基Ｒ′としては、メチル、カルボキシメチル及び１−メ
チル−１−カルボキシエチル基が好マシく、そして後者
の二つの基はエステル化又は塩形成されていてもよい。
基Ｂ１１としては下記の基が好ましい。
−ＣＩ（２−０−ＣＨｓ　；　−８−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ
；−８−ＣＨ２−ＣＯ２Ｅｔ：し均 上記のような式（１′）の化合物としては、Ｒ′が水素
原子又はメチル若しくはアリル基を表ｂｌ、、Ｒ’ｌが
メトキシメチル、ピリジニルチオ、ピリジニル、フェニ
ル、フェニルチオ若しくハチエンピリジニウム（これら
はメチル、シクロプロピル、クロル若しくはメトキシ基
で置換されていてもよい）、フェニルセレニル、メチル
チオ若シくはエチルチオ（これらはカルボキシ、エトキ
シカルボニル若しくはアミノ基で置換されていてもよい
）、エチル、イソプロピル、メチルテトラゾリルチオ、
メチル−若しくはチオメチル−チアジアゾリルチオ、メ
チルオキサジアゾリルチオ、トリメチルアンモニウムメ
チル、置換されていてもよいピリジニウム又はジヒドロ
ピリジニウム基よシなる群から選はれる基を表わす化合
物、並びにＲへが基　Ｚ’ａ−Ｒ’ｌ　（ここでＺ’ａ
は硫黄原子を表わし、且つＲ１，は置換されていてもよ
い５又は６員の俟素現式アリール基を表わし、或いはＺ
’ａはメチレン基を表わし且つＲ′３は置換されていて
もよい第四アンモニウム基を表わす）を表わす化合物が
好ましい。
さらに詳しくは、本発明の主題は、ラセミ体又祉光学活
性体の形動の以下に記載の実施例に記載の化合物、特に
下記の化合物にある。
７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド）−３−（Ｓ−二トロフェ
ニルチオ）−８−オキシー４−チア−１−アザビシク四
（ｔ２．ｏ　）オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓ
ｙｎ異性体、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド）−３−（４−二）ＣＩフ
ェニル）−８−オキソ−４−テア−１−アザビシクロ（
４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙ
ｎ異性体） ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド）　−３−（（１−メチル
−（１Ｈ）−ナト２ゾールー５−イル）チオ〕−８−オ
キソー４−テア−１−アザビシクロ（４，２，０）オク
タ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ異性体、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）＝２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３−（（
１−メチル−（Ｉ　Ｉ（）−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕−４−チアー１−アザビシクロ（４，２，
０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ＩＩｙｎ異性
体、 １〜Ｃ７−ＣＣ２−アミノチアゾール−４−イル）−（
メトキシイミノ）−アセトアミドクー２＝カルボキシ−
８−オキソ−４−チア−１−７ザビシクロ（４，２，０
）オクタ−２−エン−３−イルコメチルピリジニウム、
ｓｙｎＭ性体、 １−（７，−［（２−アミノチアゾール−４〜イル）−
（メトキシイミノ）−アセトアミド］−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，
０）オクタ−２−エン−５−イルコメチル−（へ７−ジ
ヒドロ）　−５Ｈ−１−ピリジニウム、編ｙｎ異性体、 ６−（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１〜アザビシクロ（４，２，
０）オクタ−２−工ン−３−イル）メチルチェノＣ２，
３−ｃ）ピリジニウム、ｓｙｎ異性体、 （７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド）−ａ−オキソ−２−カ
ルボキシ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）
オクタ−２−エン−３−イル）メチルトリメチルアンモ
ニウム、ｓＦｎ異性体、（７−（２−（２−アミツナア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−Ｓ−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザ
ビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−３−イル）
メチル−４−シクロプロピルピリジニウム、＠ｙｎ異性
体、 ６−（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ（４，２，
０）オクタ−２−エン−５−イル〕メチル−７−メチル
チェ／（２，ｓ　−ｃ　）ピリジニウム、ｓｙｎ異性体
九 ７−（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔４，２，
０）オクタ−２−エン−５−イルコメチルチェノ（２，
ｓ　−ｂ　）ピリジニウム、ｓｙｎ異性体、 （７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−プロペニルオキシ）イミノアセトアミドシー２
−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ（４，２，０）オクタ−２−エン−３−イルコメチル
ピリジニウム）ｓｙｎＪＪ性体、 １−（（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキ
シ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２
，０〕〕オクター２−エンー３−イルメチル−（２−メ
チルチオ）〕ピリジニウム、Ｂｙｎ異性体。
また、本発明敵、一般式（１）の化合物の数潴方法に関
し、これは、次式叩 （ζこでＲ，、Ｒ４、Ａ及びｎ２は前記の意味を有する
） の化合物を（１）次式（ｌＶａ） ＲＩＬＣＯ２Ｈ（［Ｖａ） （ここでＲａは有機基を表わす） の酸又はこの酸の官能性誘導体で、負）次式（ＩＶｂ）
Ｉ （Ｒ１及びＲｊは前記の意味を有し、Ｘｂは硫黄又は酸
素原子を表わし） の化合物で或いはωＩ）次式（＋ＶＣ）ＲｂＸＣ（バＣ
） （ここでＲｂは置換されていてもよい炭素環式又は複素
環式アリール基を表わし、ＸＣはハロゲン原子を表わす
） の化合物で処理して式（１）の化合物を得、との化合物
に必要に応じて又は所望によシ下記の反応、ａ）保護基
の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ尿素の作
用による解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成
、 Ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を爬るための分子の分専］、ｅ）イ
ソセフェム項の２位の硫黄原子の酸化の−又は二辺上を
いずれかの順序で付すことを特徴とする。
基Ｒａは、上述の基のうちの一つを表わすことができる
。基Ｒａ　がアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はスル
ホのような官能基を含むときは、これらの基は保護する
ことができる。
本発明の上記の製造法を実施するのに好ましい方法にお
いては、式（１）の化合物が式（ＩＶａ　）の化合物の
官能性誘導体で処理される。官能性誘導体は、例えばハ
ロゲン化物、対称無水物、混合無水物、アミド又は活性
化エステルであってよい。
混合無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸イソブチ
ルで形成されるもの、塩化ピバロイルで形成されるもの
、そして混合カルボン酸−スルホ７ｍ無水物、例えば塩
化ｐ−）ルエンスルホニルで形成されるものがあけられ
る。活性化エステルの例としては、λ４−ジニ）ｅ＋ｙ
エノールで形成されるもの及びヒドロキシベンゾチアゾ
ールで形成されるものがあげられる。
ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物があけら
れる。
また、酸アジド又は酸アミドもあげられる。
無水物は、Ｎ、Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ
、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドを作用させてそ
の場合で形成させることができる。
アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレンのような有
機溶媒中で行われる。しかしながら、テトラヒドロ７ラ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ア七トン又
はジメチルアセトアミドのような他の溶媒も用いること
ができる。
醗へ四ゲン化物が用いられるとき、そして一般にハロゲ
ン化水素酸分子が反応中に遊離するときは、反応は好ま
しくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム若しくはカリウム、酸性炭酸ナトリウム若しくはカ
リウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン
、モルボリン１ｉＮ−メチルモルホリンのような塩基の
存在下に行われる。
反応温度は、一般に、周囲温度以下である。
本発明の上記製造法を実施するのに好ましい方法におい
ては、式（ＩＶｂ）の化合物はハロゲン化クロルインモ
ニウムのような反応性誘導体に変換される。後者は式θ
Ｗｂ）の化合物をホスゲン、塩化オキサリル又は塩化チ
オニルのようなハロゲン化剤と反応させることによって
製造することができる。
また、硫酸ジアルキル、好ましくは硫酸ジメチルとの錯
体を製造することもできる。
このような反応の実施条件は当業者には周知である。こ
のような反応は、例えば、フランス１特Ｗ１第２．０７
３．３３８号に記載されている。
本発明の前記の製造法を実施するのに好ましい方法にお
いて、式＜ｒｖｃ＞の化合物に用いられるハロゲンは塩
化物又はぶつ化物である。射ましくけピリジニウム誘導
体が用いられる。しかして、その対イオンはよう化物、
トシレート、臭化物又はＢＦ４イオンである。
式（ＩＶｃ）の化合物の製造並びにこれらの化合物と式
（Ｉｔ）の化合物との反応は、例えは、刊行物、Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　ＭｅｄｌｃＩｎａｌ　Ｃｈｅｍｌｓｔ
ｒｙ　１９８２、Ｖｏｌ。
２５、Ａ４、ｐ。４５７−４６９　に記載された条件下
で行われる。
続いて行われる官能基の脱保護、エステル化、塩形成、
分割及び酸化反応は、式（■りの化合物について以下で
記載の通常の条件下で行われる。
さらに詳しくは、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ
うの化合物の製造法にあり、これは次式（Ｉｆ’）（こ
こでＲ’、　、Ａ及びｎ／２は前記の意詠を鳴する）の
化合物を次式（■す （ここでＲ′ｐは水素原子又社アミ７基の保護基を表わ
し　Ｈｌｐはヒドロキシル基の保護基を表わし、又はＲ
“ｐはＲ′を表わす） の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理して次式（Ｖりの
化合物を得、この化合物に必要に応じて又は所望により
下記の反応、 ａ）保険基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチ
オ尿紮の作用による解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成
、 Ｃ）アミ７基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、ｅ）イン
セフェム環の２位の硫黄原子の酸化の−又は二級上をい
ずれかの順序で付す仁とを特徴とする。
Ａが表わすことのできる容易に除去できるエステル基は
、上述した基の他に、例えば、ブチル、イソブチル、１
−ブチル、ぺブチル、ヘキシル、アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレ
リルオキシメチル、ピパロイルオキシメチル、２−アセ
トキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル又は２−
ブチリルオキシエチル基で形成されるエステルであって
よいＯ また、ヨードエチル、β、β、β−トリクロルエチル、
ビニル、アリル、エチニル、フロビニル、ベンジル、４
−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、フェニルエ
チル、トリチル、ジフェニルメチル、３，４−ジメトキ
シフェニル及び２−トリメチルシリルエチル基もあげら
れる。
さらに、フェニル、４−クロルフェニル、トリル及びｔ
−ブチルフェニル基があけられる。
Ｈｌｐが表わすことのできるアミノ基の保険基は、例え
ば、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えは好
ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミルであってよい。Ｂｌ
、はｕａ肪族、芳香族若しくは複素環式アシル基又はカ
ルバモイル基を表わすことができる。さらに、例えはホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、インバレリル、オキサリル、スクシニ
ル及びピバロイルのような低級アルカノイル基もあげら
れる。
また、Ｒ）よ、低級アルコキシ−又はシクロアルコキシ
−カルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロ
ピルエトキシカルボニル、インプロビルオキシカルボニ
ル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル又はヘキシルオキシカ
ルボニル基；べ／ソイル、トルオリル、ナフトイル、７
タロイル、メシル、７エ；ルアセチル又祉フェニルプロ
ピオニル基；ベンジルオキシカルボニルのようなアラル
コキシカルボニル基を表わすことができる。
アシル基は、例えば塩素、臭素、よう素又はふっ素で置
換されていてもよい。クロルアセチル、ジクロルアセチ
ル、トリクロルア七チル、ブロムアセチル又はトリフル
オルアセチル基があけられるＯ Ｒ’ｐハ、また、ベンジル、４−メトキシベンジル、フ
ェニルベンシル、トリチル、５．４−’）メトキシベン
ジル又はベンズヒドリルのような低級アラルキル基を表
わすことができる。
また　Ｒ＃ｐはトリクロルエチルのようなへロアルキル
基を表わすことができる。
サラニ、Ｒ’ｐｔｔクロルベンゾイル、ｐ−ニトロベン
ソイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フェノキシアセチ
ル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル又はト
リクロルエトキシ又はトリクロルエトキシカルボニル基
を表わすことができる。
＊ｆｃ、Ｒ’ｐハメチルカルバモイル、フェニルカルバ
モイル又はナフチルカルバモイル基並ひにこれらの対応
チオカルバモイル基を表わすことができる。
上記のリストは制限的なものではない。アミンを保護す
る他の基、特にペプチドの化学の分野で知られている基
を使用できることは明らかである。
Ｒ＃ｐが衷わすことのできるヒドロキシル基の保論基は
、下記のリストのうちから選ばれる。
Ｒ’ｐｕ、Ｎ、ｔＪＬ’、ホルミル、アセチル、クロル
アセチル、ブロムアセチル、ジクロルアセチル、トリク
ロルアセチル、トリフルオルアセチル、メトキシアセチ
ル、フェノキシア七チル、ベンゾイル、ベンゾイルホル
ミル又はｐ−二トｐベンゾイルのようなアシル基を表わ
すことができる。
また、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、β、β、β−トリク日ルエトキルエ
トキシカルボニルルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、１−シクロプレビルエトキシカルボニル、テ
トラヒト四ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メト
キシテトラヒド四ピラニル、トリチル、ベンジル、４−
メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリクロルエチル
、１−メチル−１−メトキシエチル及びフタロイル基も
あけられる。
また、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキザリル、スクシニル及びピバロ
イルのような他のアシル基もあけられる。
ｔ＆、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、メタ
ル、クロルベンソイル、ｐ−二トロベンゾイル、ｐ−會
一プチルベンゾイル、カブリリル、アクリロイル、メチ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイル及びナフチルカ
ルバモイル１ｌｔｆられる。
本発明の前記の製造法を実施するのに好ましい方法にお
いては、式Ｃつの化合物が式（ｔＶりの化合物の官能性
誘導体で処理される・この′Ｉｓ導体位、上述の誘導体
のうちから選ばれる。
式（ｗ）の化合物は　Ｂｌ、　、　Ｒ＃　、及びＡの意
味に応じて、式（１′）の化合物を構成し又は構成しな
い。
式（ＩＶ’）の化合物は　Ｒ／ｐが水素原子を表わすと
き　Ｒ＃Ｐが除去しようと望むヒドロキシル基の保護基
、例えば１−メトキシエチルを表わさないとき、並びに
Ａが容易に解裂できる基のうちで除去しようと望む基の
うちの一つを表わさないときに式（Ｉ′）の化合物を構
成する。
他の場合において、式ＯＶ’）の化合物に１種又は２種
以上の加水分解剤又は水添分解剤又はチオ尿素を作用さ
せる目的は、基Ｒ′ｐがアミノ基の保軸基を表わすとき
にそのＶｐ基を除去すること、基Ｒ′ｐがＩζ′と興な
るときにそのＲ′ｐ基を除去するとと及び（又は）基Ａ
が容易に解裂できる基のうちで除去しようと望む基のう
ちの一つを表わすときにそのＡ基を除去することである
。
しかしながら、もちろん、置換基ＲＩｐ及びＡを保持し
なければならないときにｔまこれらに触れることな（Ｒ
’ｐを除去することができる。これは、例えは、人がプ
ロピオニルオキシメチル基のような保持しようと望むエ
ステル基を表わすときにあてはまる。
これらの場合の全てに用いられる薬剤の種類は当業者に
は周知である。このような反応の例は、臭験の部でさら
に示す。
以下に示すのは、各種の基を除去するのに用いることが
できる手段のリストであるが、これらに限られるもので
はない。
基Ｒ／、の除去は、加水分解によって行うことができ、
これは酸又は塩基性でも又はヒドラジンを用いるもので
もよい・ 置換されていてもよいアルコキシ−及びシクロアルコキ
シ−カルボニル基、例えは吸−ペンチルオキシカルボニ
ル又は１−ブトキシカルボニル基：置換されていてもよ
いアラルコキシカルボニル基、例えにベンジルオキ−ジ
カルボニル基：そしてトリチル、ベンズヒドリル、亀−
ブチル又は４−メトキシベンジル基を除去するためには
好ましくは酸加水分解が用いられる。
好んで用いられる酸は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−）ルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリ７ルオル酢酸よシ
なる群から選はれる。しかしながら、他の無機又は有機
酸も用いることができる。
トリフルオルアセチルのよりなアシル基を除去するため
には好ましくは塩基性加水分解が用いられる。
好んで用いられる塩基は、水酸化ナトリウム又はカリウ
ムのような無機塩基である。マグネシア、バリタ、炭酸
又は酸性炭酸アルカリ、例えば炭酸ナトリウム又はカリ
ウム、酸性炭酸ナトリウム又はカリウム、或いはその他
の塩基も用いることができる。
また、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムも用いることが
できる。
フタロイルのような基を除去するためには好ましくけヒ
ドラジンを用いる加水分解が用いられる。
また、基ｎ　Ｉｐは亜鉛−酢酸系で除去することができ
（トリクロルエチル基について）、またベンズヒト、リ
ル及びベンジルオキシカルボニル基は好ましくは触媒の
存在丁に水素によって除去される。
クロルアセチル基は、Ｍａａａｋ１氏によＪ　Ｊ、　Ａ
、　Ｃ，８゜９０．４５０８（１９６Ｂ）に記載の反応
に従って、中性又は酸性媒体中でチオ尿累を作用させる
ことによシ除失される。
文献で知られている他の脱保珈法も用いることができる
。
好ましい基としては、ホルミル、アセチル、エトキシカ
ルボニル、メシル、トリフルオルアセチル、クロルアセ
チル及びトリチル基があげられる。
トリチル及びクロルアセチル基が特に好ましい。
好んで用いられる酸はトリフルオル酢酸である。
基Ａ又はＲＩｐの除去は、必要に応じて　ＲＩ　ｐにつ
いて上で述べた条件と類似の条件下で行われる。
その他の手段のうちでも、置換されていてもよいアルキ
ル又はアラルキル基を除去するためには酸加水分解を用
いることができる。
好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸、及びｐ−
）ルエンスルホン酸よシなる群がらＭｄれる酸が用いら
れる。
基Ａ又はＲＩｐのうちの他のものは、所望に応じて、当
業者に周知の方法によシ除去される。これは、好ましく
は、温和な条件下で、即ち周ＶＪＪ温度で又は僅かに加
熱することによって実施される。
もちろん、例えはＲ’ｐ及びＡ又はＲ′ｐが異なる種類
に属する除去できる基であるときは前述のリストで考え
られる数種の薬剤を式０ｖ′）の化合物と反応させるこ
とができる。
化合物の塩形成は通常の方法に従って行うことができる
。
塩形成に４、例えは、酸形の化合物に又はこの酸の溶媒
和物、例えはエタノール溶媒物若しくは水和物に無機塩
基、例えは水酸化ナトリウム、水酸化カリ、ラム、炭酸
ナトリウム又はカリウム、酸性炭酸ナトリウム又はカリ
ウムなどを作用させることにより刹１られる。シん酸三
ナトリウムのような無機酸の塩も用いることができる。
Ｍ機酸の塩も用いられる。
有機Ｈ÷の塩としては、例えば、１〜１８個、２〜１０
個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽
和の脂肪族カルボン酸のナトリウム塩があげられる。こ
れらの脂肪族基は、酸素又は硫黄のような１種又は２種
以上のへテロ原子で中断されていてよく、或いは、例え
ばフェニル、チェニル若しくはフリルのような了り−ル
基で、１個以上のヒドロキシル基で、ふっ素、塩素若し
くは臭素のような１個以上のハロゲン原子（好ましくは
塩素）で、１個以上のカルボン酸で、又は低級アルコキ
シカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル若しくはプロピルオキシカルボニル基）
で、又は１個以上のアリールオキシ基（好ましくはフェ
ノキシ）で置換されていてもよい◇ さらに、有機酸として、十分に可溶性の芳香族酸、例え
ば、安息香酸、好ましくは低級アルキル基で置換された
安息香酸を用いることができる。
このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル
酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、イ
ンカブラン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸、フェ
ニル酢酸、２−チェニル酢酸、３−チェニル＃ｔ［Ｌ４
−エチルフェニル酢酸及びグルタル酸、アジピン酸のモ
ノエチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸
、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒド
ロキシプロピオン酸、５−メトキシプロピオン酸、３−
メチルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フェニル酪酸、
３−フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸及び１−プロ
ピル安息香酸があけられる。
しかし、ナトリウム塩として、酢酸ナトリウム、２−エ
チルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢酸ナトリウム
が好んで用いられる。
また、塩形成は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、
トリメチルアミン、プロピルアミン、Ｎ。
Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン、メチルアミン、エタノールアミン
、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モル
ホリン及びベンジルアミンのような有機塩基を作用させ
ることによって達成できる。
また、これはアルギニン、リジン、プロカイン、ヒスチ
ジン又はＮ−メチルグルカミンを作用させることによっ
て達成できる。
この塩形成は、好ましくは、水、エチルエーテル、メタ
ノール、エタノール又はアセトンのような溶媒又は溶媒
混合物中で行われる。
塩は、用いた反応条件に応じて、非晶質又は結晶質形態
で得られる。
結晶質の塩は、好ましくは、遊離の酸を上述した脂肪族
カルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反
応させることによって製造される。
無機又は有機酸による化合物の塩形成は、通常の条件下
で行われる。
必要によシ行う化合物のエステル化は、標準的な条件下
で行われる。一般には式（Ｉ′）の酸を次式−Ｒｓ （ここでＺはヒドロキシル基又は塩素、臭素又はよう素
のようなハロゲン原子を表わし、ＲｌＩは導入すべきエ
ステル基（その−例が前記の限定的ではないリストに示
されている）を表わす）の誘導体と反応させることによ
って実施される。
ある場合には、アミンがブロックされている化合物に対
して、そのアミンの保睦基を除去する前に、エステル化
を行うことが有益であろう。
必要により行う一般式（ｎうの化合物又は一般式（Ｖり
の化合物の分割は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カン
ホスルホン酸又はグルタミン酸のような光学活性有機カ
ルボン酸又はスルホン酸によって行うことができ、次い
でそのようにして得られた塩の分解が重炭酸ナトリウム
のような無機塩基、又は第三アミン（例えハトリエチル
アミン）のような有機塩基によって行われる。さらに、
光学活性塩基も使用できる。
必要により行う式（ｔＶつの化合物の酸化は、酸素、過
酸化物、ヒドロペルオキシド、過酸又は過酸化水素を用
いて行うことができる。この反応は、光によって七利に
増感される。これらの某剤は、有機又は無機酸との混合
物であってよい。好ましくｉＪ：　ｍ−クロル過安息香
酸が用いられる。反応条件は当業者には周知である。こ
のような条件は、例えは、フランス国特許第２，５８７
，２５４号に記載されている。
また、本発明の主層は、次式（４） （ここでＲＡは遊離のアミノ基又は−若しくは二価の保
り基で保護されたアミ７基を表わし、或いはＲＡは基Ｒ
（Ｒは前記した意味を有する）を表わし、Ｒ，、Ｒ４、
Ａ及びｎ２は前記した意味を有する） の化合物を製造する方法にあシ、この方法は次式（） （ここでＲＡ及びＲ４は前記の意味を有する）の化合物
を次式（ＩＡ） Ｈａ　Ｉ　−ＣＨ−Ｃ０−Ｃ０２Ａ　（凹Ａ）１ （ここでＨａ　ｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ１及び人
は前記の意味を表わす） の化合物で処理して式囚の化合物を得、仁の化合物に必
要に応じて又は新漬によシ下記の反応、ａ）保護基の全
部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ尿素の作用に
よる解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成
、 Ｃ）アミ７基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、ｅ）イソ
セフェム環の２位の硫黄原子の酸化の−又は二級上をい
ずれかの順序で付すことを特徴とする。
上記の製造法を実施するのに好ましい方法において、Ｒ
Ａが表わすことのできるアミノ基はトリチル又は７タル
イミドのような保横基によシ保論される。
１４ｍ　ｌは、好ましくは塩素又は具象原子、さらに好
ましくけ塩素を表わす。
人は、好ましくはアルキル基、最も好ましくはｔ−ブチ
ル基を表わす。
式（１１）の化合物に対する式（ＩＡ）の化合物の作用
は、アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンのような
塩基又は炭酸リチウムのような塩基の存在下に好ましく
は行われる。また、ジアザビシタ日オクタンの存在下で
実施することもできる。
中間体として、次式（ＡＯ の化合物が得られるが、これは単離しても又はしなくて
もよい。
最終工程は脱水よシなるが、これは、例えば、トリフル
オル酢酸無水物、三塩化シん、三臭化シん、三よう化ル
ん、塩化メタンスルホニル、シイ　゛ソプロピルカルボ
ジイミド、塩化スルフリル、塩化Ｎ、Ｎ−ジメチルチオ
カルバモイル、オキシ塩化シん又は四よう化ニジんを用
いて行うことかできる。
反応は、好ましくはピリジンのような塩基の存在下に行
われる。
場合によっては、中間体ＡＩ　を得る前に、次式の先駆
物質を単離することができ、これは一般にその場で式（
Ａｉ）の化合物に転化され、それ自体は化合物Ａを導く
。
上記の製造法は、ベルギー国特許第８８４４２８号の方
法に従って製造される式（ｌＡ）の光学活性化合物よシ
出発して行うことができる。
さらに詳細には、本発明の主題は、次式（Ａ′）ＣｈＡ 〔ここでＡ、Ｒ’、及びＲ′２は前記した意味を鳴し、
Ｒ′いは遊離のアミノ基又は−若しくは二価の保麹恭で
保設されたアミノ基を表わし、或いはＲ′Ａは基 （ここでＢＰ、及びＲ′ｐは前記の意味を有する）を表
わす〕 の化合物を製造する方法にあシ、この方法は、次式（ｌ
１ｉ） の化合物を次式（鳳′Ａ） Ｒ′！ （ここでＨａｌはへ目ゲン原子を表わし、Ｒ′ｌ及びＡ
は前記の意味を有する） の化合物で処理して式α′）の化合物を得、この化合物
に必要に応じて又は所望によシ下記の反応、ａ）保護基
の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ尿素の作
用による解裂、 ｂ）　カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、 Ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、ｅ）イン
セフェム環の２位の硫黄原子の酸化の−又は二級上をい
ずれかの順序で付すことを特徴とする。
また、本発明の主題は、次式（１’Ａ）Ｈａ　ｌ　−Ｃ
Ｈ−Ｃ０−Ｃ０２Ａ　（Ｉ入、）Ｒ′ｕ （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし　ＲＩｕは炭素
原子によ多結合されたＲ、の意味を表わし、Ｒ１及びＡ
は前記の意味を有する） の化合物を製造する方法にあシ、これは次式１式％ の化合物を強塩基の存在下に次式 （Ｈａｂ）２ＣＨＣＯｚＡ の化合物で処理して次式（１’、） （ここでＨａｌＢはハロゲン原子を表わす）の化合物を
得、この化合物をハロゲン化物で処理して式（ｌｉ、）
の所期化合物を得ることを特徴とするＯ 炭素原子によ多結合され九Ｒ１基に対応するＲ　Ｉｕの
意味は、Ｚａ−Ｒｇ　（ここでＺａは基−（ＣＨｚ）、
−１単結合又は−ＣＨａ　−８−基を表わし、Ｒ１は前
記の意味又は置換されていてもよく若しくはヘテロ原子
で中断されていてもよい２〜８個の炭素原子を有するア
ルキル、アルケニル若しくはアルキニル基である）であ
る。
式Ｒ’ｕ　ＣＨＯの化合物を式（Ｈａ　１１）＊ＣＨＣ
Ｏ２Ａの化合物と反応させる際に存在させる強塩基は、
好まし、くけカリウムｔ−ブチラードである。しかしな
がら、その他の塩基、例えばリチウムジイソプロピルア
ミド、水素化ナトリウム又はブチルリチウムも用いるこ
とができる。反応は、好ましくはナト２ヒト四フランの
ような極性溶媒中で行われる。
次いで、ハロゲン化物（これは好ましくは臭化リチウ、
ムのようなハロゲン化アルカリ金属である）が式（１箱
）の化合物と反応せしめられる。
この方法の変法も用いることができる。この方法は、ぶ
つ化物、例えばぶつ化トリアルキルアンモニウム又はぶ
つ化アルカリ金属の存在下に次式の化合物と式Ｒ’ｕ　
Ｃ）ＩＱ　の化合物と反応させることからなる。次いで
中間体として、式（ＩＡ−の化合物を与えるものである
次式 の化合物が得られる。
また、式（鳳′６−の化合物は、式（ＩＩＡ）の化合物
と反応させる際に式（ｌＡ）の代シに直接用いることも
できる。式（ｌＡ）の化合物と式（Ｉｉ）の化谷物との
反応は、好ましくは炭酸アルカリ金属、特に好ましくは
炭酸リチウムの存在下に行われる。
したがって、本発明の主題は、次式（Ａ′）４ （ここでＲ４’　”Ａ％　１１２　、Ａ及びＲＩｕは前
記の意味を有する） の化合物を製造する方法の変法にあシ、これは前記の式
（峠）の化合物を前記の式（１宛）の化合物で処理する
ことを特徴とする。
また、前記した後続の操作（保霞基の切断、エステル化
、塩形成、分割又は酸化）がもちろん前記のように行わ
れる。
また、本発明の主題は、次式（鳳λ、）（ここでＨａ　
ｌはハロゲン原子を表わし　Ｒ＃ｕはへテロ原子によ多
結合されたＲ１の意味を有し、Ｒ１及びＡは前記の意味
を有する） の化合物を製造する方法にあシ、これは次式％式％（） の化合物に次式 Ｒ’ｕＨａｌ の化合物を反応させて式（１，４１）の所期化合物を得
ることを特徴とする。
上記の製清法を実施するのに好ましい方法において、式
（１，（ρの化合物と弐Ｒ’ｕ　Ｈａ　ｌの化合物との
反応は、塩化メチレン、四塩化炭素又はベンゼンのよう
な溶媒中で、好ましくけ墳化メチン中で０°Ｃ〜周囲温
度程度の温度で行われる。
式（ｉｉ、）　ＣＤ化合物のうちでは、Ｒ′ｕが基Ｚ−
Ｒ２及びＺａ−Ｒ３（ここでＺａはへテロ原子を表わす
）を表わすものが好ましい。
なお、式（ＩＡ）、（Ｉｉ）、（ｌ父、）及び（１４，
）の化合物が二つの異なった互変異性体の形で存在でき
る。例えｄｚ　（ＭＡ）の化合物は、次式の形で存在で
きる。
また、本発明の主題は、次式（Ｋ） ｉ 〔ここでＲＡ　１Ｒ４、Ａ及びＲ２は前記の意味を有し
、欧　は置換されていてもよい第四アンモニウム又は基
８−Ｒ’ｈ　（Ｒ’ｈは置換されていてもよい炭素環式
又は複素環式了り−ル基を表わす）を表わすＯＲＡが基
Ｒを表わす式（１）の化合物に相当する〕の化合物を製
造する方法にあジ、これは次式の化合物を次式（ロ） （ここでＲ，Ｒ４、Ａ及びＲ２は前記の意味を有人 し、ＨｇＩ２はハロゲン原子を表わす）の化合物と反応
させるか、或いはアミン又はイミンを次式Ｇ・ＩＩ） ４ の化合物と反応させて弐■の化合物を得、この化合物に
必要に応じて又は所望によシ下記の反応、ａ）保護基の
全部又は一部の加水分解、水添分）ｎ又はチオ尿素の作
用による解裂、 ｂ）カルボキシル基のニスデル化又は塩基による塩形成
、 Ｃ）アミン基のｒ踵による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、ｅ）イソ
セフェム環の２位の硫黄原子の酸化、ｆ）ＲＡが保護さ
れたアミ７基を表わすときのアミン基のブロッキング除
去、 ｇ）式（ＩＶａ　）、（ＩＶ　ｂ　）又は（＋ＶＣ）の
化合物の前記した条件下での処理 の−又は二級上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
る。
式Ｒ’ｈＳＨの化合物のナトリウム塩を用いて実施する
のが好ましい。
式（２）の化合物に作用せしめるアミン又はイミンは、
形成しようと望む第四アンモニウムに対応する。特に、
ピリジニウム基を導入しようと望むときはピリジンが用
いられる。反応は、トリフルオルメタンスルホン酸無水
物のような無水物の存在下に実施するのが好ましい。
また、本発明の主題は、前記のような式（ＶＤの化合物
の製造方法にあシ、これは次式（■Ｂ）（仁とでＲＡ及
びＲ４は前記意味を有する）の化合物を次式（ＩＢ） （ここでＡは前記の意味を有し、Ｈａｌｇはハロゲン原
子を表わし、Ｏｐはヒト胃キシル基の保護基を表わす） の化合物で処理して次式端 平４ ０２Ａ の化合物を得、この化合物を脱保護反応に付して次式（
Ｖｌｌ’） の化合物を得、この化合物を場合によシ酸化反応に付す
か、或いはハロゲン化反応に付して次式（至）ＣＯ２に の化合物を得、この化合物を場合によシ酸化反応に付す
ことを特徴とする。
Ｇｐの好ましい保護基はトリメチルシリルであるＯ Ｈａｌｍは好ましくは塩素原子を表わす。保護基は、式
（ＩｌＢ）及び（ｉＢ）の反応を前記の条件で行った後
に酸媒体中で、例えに希塩酸によって好ましくは解裂さ
れる。また、必要に応じて行う酸化反応は、通常の条件
で行われる。ハロゲン化剤は、好ましくは、ジメチルア
ミノピリジンの存在下での塩化トシルである。
また、本発明は、次式（ＩＨ） ４ （ここでＲＡ、　Ｒ４、Ａ及びｎ２は前記の通シであｊ
５、ｐｍは−若しくは二置換炭素原子又は置換窒素原子
を表わす） の化合物の製造方法を主題とし、これは次式（２）の化
合物をヒドロキシル官能基のだめの酸化剤で処理して次
式（Ｘ） の化合物を得、この化合物を適当なＷｉ　ｔ　ｔ　Ｉｇ
　試剤で処理して前記の式（ＩＨ）　（ただしＰ、は−
若しくは二置換炭素原子を表わす）の化合物を得るか、
或いは遊離アミンを含む試剤で処理して式（ＩＨ）（た
だしＰｌは置換窒素原子を表わす）の化合物を得ること
を特徴とする。
ヒドロキシル官能基のだめの酸化剤は、好ましくは塩化
オキサリルであシ、操作はジメチルスルホキシド中でト
リエチルアミンの存在下に行われるＯ 遊離アミンを含む試剤は、好ましくは、基Ｈ２Ｎ　−Ｎ
Ｈ−を含すもの、例えはヒドラジン又はセミカルバジド
である。
このような方法の使用例は、実験の部でさらに示す。
また、本発明は、次の一般式（至） ＣＯ，Ａ （ここでＲＡ及びＣＯ＊Ａは前記の意味を有する）の化
合物を製造する方法にあシ、これは次式（Ｘｌｌ）（こ
こでＲＡは前記の意味を鳴し、ＡＸ［Ｉ４ｄ水素原子又
は容易に解裂できるエステル基を表わす）の化合物を次
式（ＸＩ） （ここで”Ａ　、Ｒ４及びＡＸＩＩは前記の恩味を崩し
、ＲＸＩｌは反応性基の残基を表わす） の、ヒドロキシル基のための反応性基を含む誘導体に変
換し、これを塩基の存在下に硫化炭素で処理して式（至
）の化合物を得ることを特徴とする。
好ましい実施方法において、 ヒドロキシル基のための反応性基を含む誘導体は塩化ト
シルであシ、 硫化炭素を反応させる際に存在する塩基はナトリウム−
、カリウム−又はリチウム−ビストリメチルシリルアミ
ドである。
特に、本発明は、ＲＡが特にｔ−ブトキシカルボニル基
で保護されたアミノ基を表わす式（刈）の化合物が開始
時に用いられることを特徴とする前記の製造法を特徴と
する 特に、本発明は、式（＠の化合物に対して下記の反応、 （ａ）　１１Ａが表わす保護されたアミノ基の保護基を
除去してＲＡが遊離アミンを表わす対応化合物を得、こ
れを前記の方法によシ欧　がＲ（Ｒは前述の意味を有す
る）を表わす式咋）の化合物に転化すること、 （ｂ）　通常の方法による基ＡＸＩＩの解裂、（Ｃ）　
基　−Ｃ０２Ｈの保護 の−又は二級上を任意の順序で行うことを特徴とする前
記の製造法を主題とする。
また、本発明は、式（至）の化合物を式１−Ｒ’、　の
化合物（ここでＲ′凰はＲ２及びＲ３について前記した
意味を有し又はＲ％はシアノ基を表わし、Ｅは反応性基
を表わす）で処理することを特徴とする、Ｒ１が硫黄原
子によって環に結合している基を表わす式（１）の化合
物の製造法を主題とする。
式（Ｘｌｌ）の出発物質は、次式 １１２Ｎ−ＣＩ１２−ＣＯ２ＡＸＩＩ の化合物を次式 ％式％ （ここでＯは最大８個の炭素原子を鳴するアルキル、ア
リール又はアラルキル基である）のアルデヒド及び次式 ％式％（１ のカルボン酸ハロゲン化物と反応させて次式Ｃ０５ＡＸ
Ｉｌ の化合物を得、これをアルカノールの存在下にオシノリ
シス反応に付して次式 の化合物を得、これを還元して式（■）の化合物を得る
ことによシ製造できる。
上記の方法は実験の部でさらに例示する。
一般式（１）の化合物は、ぶどう球菌や連鎖球菌のよう
なグラム陽性細菌に対して、特にペニシリン耐性ぶどう
球！＃属細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持っ
ている。また、グラム陰性細菌、特に大腸菌群、クレプ
シエ２属、サルモネラ属及びプロテウス属細菌に対する
有効性も特に顕著である。
これらの性質は、該化合物を、感応性微生物によシ引起
される感染症の治療、特に、例えばぶど球菌性敗血症、
悪性顔面又は皮ｍぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚炎、
腐敗性又は化膿性潰瘍、炭痘、峰菓織炎、丹毒、急性イ
ンフルエンザ初期又はインフルエンザ後ぶどうＭ菌性感
染症、気管支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性感染
症の治療に薬剤として、特に抗生物質剤として使用する
のを好適ならしめる。
また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感染症、プ
ロテウス属、クレブシェラ属及びサルモネラ属細菌によ
シ起された感染症、グラム陰性細菌によシ起されたその
他の疾病の治療に薬剤として用いることができる。
したがって、本発明は、薬剤として、特に抗生物質剤と
しての前記した一般式（１）の化合物並びにそれらの製
薬上許容できる酸との塩を特徴とする特に、本発明は、
薬剤としての、特に抗生物質剤としての次の一般式（Ｉ
′） 〔ここで　Ｒ／は水素原子、置換されていてもよい最大
４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル基
、又は置換されていてもよいフェニル基を表わし、 ＲＳは、 ａ）基ｚｌ−ＢＰ、　（ここでＢ　Ｉ　、は、ヘテロ原
子によって中断されていてもよく且つハロゲン、アミノ
、シアノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成さ
れたカルボキシル基で、カルバモイル基（アリール基で
置換されていてよい）で、アリール基（置換されていて
もよい）で、第四アンモニウム基（置換されていてもよ
い）で、又は複素環式基（置換されていてもよい）で置
換されていてもよい最大４個の炭素原子を有するアルキ
ル又はアルケニル基を表わし、ｚ′は硫黄又は酸素原子
を表わす）、 ｂ）基Ｚ’ａ＝Ｒ’ｓ　（ここでＲ’ｓｔｉ、７　エニ
／ｌ／基、置換されでいてもよい快索環式了り−ル基又
は置換されていてもよい第四アンモニウム基を表わし、
Ｚ’ａはメチレン基、−Ｃ）ｈ　−８−基、硫黄、酷素
若しくはセレン基、又は単結合を表わす）、Ｃ）酸素原
子で又は酸化されていてもよい硫黄原子で中断されてい
てもよく、する揚台にはアリール、エステル化され若し
くは塩形成されていてもよいカルボキシ、シアノ、アミ
ノ、アシル又はハロゲンで置換されている２〜４個の炭
素原子を有するアルキル又はアルケニル基、或いはｄ）
　アジドメチル、アミノメチル、チオシアナト、カルバ
モイルオキシメチル、セミカルノくジノメチン、又は置
換されていてもよい′アリールヒドラゾノメチン基 を表わし、 ｎ′２は０又ｔま１の数を表わし、 人は前記の意味を有する〕 の化合物を主題とする。
式（１５の化合物のうちでも、特に、本発明は、薬剤と
して、特に抗生物質剤としての、 （ａ）　Ｒ’が水素原子又はメチル若しくはアリル基を
表わし、Ｒ′１がメトキシメチル、ピリジニルチオ、ピ
リジニル、フェニル、フェニルチオ若シくハチエノビリ
ジニウム（これらはメチル、シクロプロピル、クロル若
しくはメチル基で置換されていてもよい）、フェニルセ
レニル、メチルチオＭＬ＜はエチルチオ（これらはカル
ボキシ、エトキシカルボニル若しくはアｔ）基で置換さ
れていてもよイ）、エチル、イソプロピル、メチルテト
ラゾリルチオ、メチル−若しく祉チオメチルーチ了ジア
ゾリルチオ、メチルオキサジアゾリルチオ、トリメチル
アンモニウムメチル、置換されていてもよいピリジニウ
ム及びジヒド四ピリジニウム基よシなる群から選ばれる
基を表わす化合物。
（ｂ）　Ｒｓ　が基Ｚ’ａ−Ｒ’＄にむでＺ’ａは硫黄
原子を表わし且つＨｌ、は置換されていてもよい５又は
６員の複素環式アリール基を表わし、或いはＺ’ａはメ
チレン基を表わし且つＲ／　、は置換されていてもよい
第四アンモニウム基を表わす）を表わす化合物を主題と
する。
さらに詳しくは、本発明は、薬剤として、特に抗生物質
剤としての、下記の実施例に記載の化合物、特に、下記
の化合物を主題とする。
７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド）−３−（Ｘ−ニトロフェ
ニルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｍ
ｙｎ異性体、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド）−Ｓ−（４−ニトロフェ
ニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔４
，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸、８ｙｎ
異性体、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）〜２−
メトキシイミノアセトアミド）　−３−（（１−メチル
−（Ｉ　Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオ〕−８−
オキソー４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸１ｓｙｎ　Ｊ％性体、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３−（（
１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル〕−４−チアー１−アザビシクロ（４，２，０）
オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ異性体、 １−（７−（（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
メトキシイミノ）−アセトアミドクー２−カルボキシ−
８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０
）オクタ−２−エン−３−イルコメチルピリジニウム、
８ｙｎ異性体、 １−（７−（（２−アミノチアゾール−４−イル＞−＜
メトキシイミノ）−アセトアミドクー２−カルボキシ−
８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０
）オクタ−２−エン−３−イルコメチル−（４７−ジヒ
ドロ）　−５Ｈ−１−ピリジニウム、ｓｙｎ異性体、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド）　−５−（（１−メチル
−（Ｉ　Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオ〕−８−
オキソー４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ異性体、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３−（（
１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル〕−４−チアー１−アザビシクロ（４，２，０）
オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ異性体） １−（７−（（２−アミノチアゾール−４−イル）（メ
トキシイミノ）アセトアミドクー２−カルボキシ−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オ
クタ−２−エン−５−イルコメチルピリジニウム、８）
’ｎ異性体１ ｌ−（７−（（２−アミノチアゾール−４−イル）（メ
トキシイミノ）アセチルアミノ）−２−カルボキシ−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）
オクタ−２−エン−５−イルコメチル（６，７−ジヒド
ロ）　−５Ｉ４−１−ピリジニウム）ｓｙｎ異性体、 Ｉ５−（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキ
シ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔４２０
〕オクタ−２−エン−３−イル）メチルチェノ（，５−
Ｃ）ピリジニウム、ｓｙｎ異性体） （７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド）−ａ−オキソ−２−カ
ルボキシ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）
オクタ−２−エン−３−イル）メチルトリメチルアンモ
ニウム、ｓｙｎ異性体、（７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−ａ−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザ
ビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−３−イル）
メチル−４−シクロプロピルピリジニウム、１Ｉｙｎ異
性体、 ６−（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ（４，２，
０〕〕オクター２−エンー３−イル〕メチル７−メチル
チェノ（２，３−Ｃ）ピリジニウム、ｓｙｎ異性体、 ７−（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ（４，２，
０）オクタ−２−エン−３−イルコメチルチェノ（２，
３−ｂ　）ピリジニウム、ｓｙｎ異性体、 （７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−プロペニルオキシ）イミノアセトアミド〕−２
−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ（４，２，０）オクタ−２−エン−３−イルコメチル
ピリジニウム、ｓｙｎ異性体、 １−（（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキ
シ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２
，０）オクタ−２−エン−３−イル）メチル−（２−メ
チルチオ〕ピリジニウム、ｓｙｎ異性体０ したがって、本発明は、上記のような薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に
、筋肉内経路で、又は皮膚及び粘膜への局部適用では局
所的に投与することができる。
特に、人がプロピオニルオキシメチルエステルのような
解裂可能な基を表わす式（１）の化合物は経口投与する
ことができる。
それらは固体又は液体であってよく、人の医薬に普通に
使用される製薬形態、例えば錠剤又ｔま糖衣錠、カプセ
ル、顆粒、生薬、注射用調合物、軟膏、クリーム、ゲル
の形で提供できる。それらは通常の方法によシ製造され
る。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
これらの組成物は、特に、必要時に適当なビヒ　（クル
、例えけ力（（菌で非発熱の水に溶解するように意吋さ
れた粉末の形で提供できる。
投与元は、治療すべき症状、患者、投与経路及び考慮す
べき化合物によシ変わシ得る。とれは、例えば、男性で
経口投与で、下記の例２５．２７．２８．２９．３３．
３４又は５３の化合物について１日当シ０．２５０．９
〜４ｇの間であシ、また筋肉内経路で毎日３回としてｏ
、　ｓ　ｏ　ｏ　１〜１ｇの間であってよい。
また、式（１）の化合物は外科用器具の消毒剤として用
いることができる。
最後に、本発明は、新規工業用化合物としての、次式（
ＩＡ）及びＣＮ’Ｂ、　） １４　ｍ　ｌ　−Ｃ１１−ＣＯ−Ｃ０２Ａ　（ＩＩ　Ａ
）〔ここでＨａｌ、Ｒ１及びＡは前記の意味を有し、Ｒ
／ｕ及びＨａｌｌは前記の意味を有する）り化合物： 次式　へ くことでＲ４、Ｒ１、Ａ及びＲ２は前記の意味を有し、
ＲｌＡは遊離のアミ７基又は−若しくは二価の呆護基で
保護されたアミノ基を表わす）り化合物：そして 次式（ＸＩ） ＯｔＡ （ここでＲＡ及びＣ０２Ａは前記の意味を有する）の化
合物 を主題とする。
式（ＩＶｂ）の化合物は、フランス国特許第２．０７へ
３３８号に記載されておシ又はその方法に従って製造す
ることができる。
式（ＩＶＣ）の化合物は、文献ｓＬ　ｏｆ　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ。
１９８２、Ｖｏｌ、２５．１６４．ｒｈ４５７　ニ記載
されておル又はその方法によって製造することができる
０式（ＭＡ　）の化合物はベルギー国特許第８９４．７
９５号に記載されておシ又はそれに記載の方法によって
製造することができる。
式（１′Ｍ）の化合物は、文献Ｊ、　Ｏ，Ｃ，４ム（２
５）、４７４１（１９８３）に記載されておシ、又はそ
れに記載の方法によって製造することができる。
本発明を例示する実施例に記載の化合物（もちろんこれ
らは本発明を制約するものではないが）の他に、下記の
化合物が本発明の範囲で得られる化合物をなす。
これらの化合物は、次式 （ここでＲ，Ｒ１、Ａ及びｎ２は下記の表に記載の意味
を有する） に相当する。
例１ニア−［２−（２−アミノチアゾール−４一工程Ａ
：メトキシアセトアルデヒド １００ｃｃのメトキシアセトアルデヒドジメチルケター
ル、１００ｅＣの水及び３．２　ｃｃの濃塩酸を還流さ
せ、次いで数回分別蒸留を行い、８．７　ｇの所期生成
物を得た。
工；ｌ１３：２−クロルー３−メトキシメチルオキシラ
ンカルボン＃１．１〜ジメチルエチル２．１ｍ６．９の
メトキシアセトアルデヒド、３．８ＣＣのジクロル酢＾
２ｔ−ブチル及び２５ｃｃのデトラヒドロフランよりな
る混合物な一２０℃に冷却する。２９ＣＣのカリチクｔ
−ブチラードテトラヒドロフラン溶液（ｏ９Ｍ／ｌ）を
１５分間で導入し、１時間２０分接乃虫させる。２５ｃ
ｃのエーテルと２５　ｃｃの水を加え、エーテル抽出を
行う。有機相を塩化す）　ＩＪウム飽、和水で洗い、次
いで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。得られた残留物を
シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶離し
、１、４４　／ｌの所期生成物を得た。
工程Ｃ：　７−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−２−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−４−
チア−１−アザビシクロ（ａ、　２゜０〕オクタン−２
−カルボンＦ！ｊ！１．１−ジメチルエチル １５８ｇの２−クロル−６−メドキシメチルオキシラン
カルボン醒１．１−ジメチルエチル、２．７５６Ｉの４
−メルカプトメチル−３−（２−（２−）ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−２−オキソ−１−アゼチジン、　ｃｌｓ　、　
ｓｙｎ、ラセミ体（ベルギー国特許第８９４．７９５号
に記載の方法に従って製造）及び１２ｃｃのジメチルホ
ルムアミドを混合する。
１０分間接触させた後、４５８１ｎ９の炭酸リチウムを
加え、全体を２時間５０分かきまぜる。反応混合物を１
０ｇ　ｃｃの水と６０ＣＣの酢酸エチル中圧注ぐ。酢酸
エチルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃
縮乾固した後、残留物をエーテルで溶解し、５．０５８
７の所期生成物を得た。
然軌：　Ｃ，８Ｈ４，０，Ｎ５Ｓ２：　ｙ　４３．９１
劃算：　ＣＸ　６１５５　石５．５６　寓９４１Ｓ％８
．６２実ｌ１ｉｌｌ　：　６１．ｊ　５．７　Ｂ、９　
８．４工程Ｄニア−（２−トリチルアミンチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−５−メトキシメチル−４−チア−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１．１−ジメチルエチル４．４４９の四よう化工りんを
３５Ｃｅのピリジン中に懸濁させ、５分間かきまぜ、次
いで３．０５８ｙの７−（：２−（（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オギソー２−ヒドロキシ−６−メドキシ
メチルー４−チア−１−アザビシクμ（４，２，０）オ
クタン−２−カルボン酸１．１−ジメチルエチルを少量
づつ加え、２時間４０分かきまぜる。ピリジンを留去し
、その残留物を５ｏｃｃの酢酸エチルで溶解し、濾過し
、ｐ液に５０ｃｃの１Ｎ塩酸を加え、これを激しくかき
まぜる。有機相をデカンテーションし、水洗し、乾燥し
、減圧下忙濃縮乾固する。その残留物゛を塩化メチレン
−酢酸エチル混合物（８５−１５）を用いてシリカでク
ロマトグラフィーする。有用画分を濃縮乾固し、メタノ
ールより杓結晶し、７０３ダの所期生成物が得られた。
刺忙：　Ｃ，８Ｈ，，０６Ｎ５Ｓ２：　７２５．８９計
算：ＣＸ６２．Ｅ１８Ｈ％５４１Ｎ％９．６５　ＳＸ　
８．８！１実測：　６２．７　５．４　９．６８．８工
程Ｅ：　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
４−チア−３−メトキシメチル−１−アザビシクロ［４
，２，Ｏ）オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ
　、　ｃｉｓ　、ラセミ体２４６１１ｖの７−［２−（
２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−６−メドキシ
メチルー４−チア−１−アザビシクロ［４，２，０）オ
クタ−２−エン−２−カルボンＭｌ　１．１−　ジメチ
ルエチルを１ＣＣのトリフルオル酢酸に溶解し、周囲温
度で５０分間接触させておく。１２ＣＣのインプロビル
エーテルを加え、生じた沈殿を濾過し、１７６〜の粗ト
リフルオル酢酸塩を得、これをエタノールに溶解する。
２滴のピリジンを加え、次いで１時間結晶化させ、８８
〜の所期生成物が得られた。
然訴−：　Ｃ，５１−１，，０６Ｎ５Ｓ２：　４２７．
４６計算：　Ｃ？（４２，１５）図４０１　聞１．３８
　Ｓ夕（１５，００実測：　４２．２　４．０　１６．
２　１５．０例２ニア−（２−（２−アミノチアゾール
−４一体 工＠　Ａ　：　７−　［：　２−　（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−３−メトキシメチル−４−チア
−１−アザビシクロＣ４，２，０）オクタ−２〜エン−
２−カルボン酸１．１−ジメチルエチルの４−オキシド ６６０■の７−（２−（２〜トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−３−メトキシメチル−４−チア−１−アザビ
シクロ（ａ、　２．０　）オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸１．１−　ジメチルエチルと２５７■のｍ−クロ
ル過安息香酸（ａ　ｓＸ）を９　ＣＯの塩化メチレンに
溶解し、１時間かきまぜる。
水を加え、次いで２ＣＣの重戻酸ナトリウム飽和溶液を
加える。塩化メチレンで抽出を行い、有機相を乾燥し、
減圧下拠濃縮乾固する。その残留物をシリカでクロマト
グラフィーし、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（
１−１）で溶離し、５１５ＩｎＬ／の所期生成物（異性
体α）が得られた。
工程Ｂニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
４−チア−３−メトキシメチル−１〜アザビシクロ（４
，２，０３オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４−オ
キシド、５ｙｌｌ、ｃｉｓ　、ラセミ　体 ５１５■の上で得られた異性体αと２．１０ｃのトリフ
ル酢酸より出発して例１の工程Ｅにおけるようにして１
６８■の所期生成物が得られた。
分析：　（−＋　５１（＋　ｙＯｙＮｓＳ２：　４４３
．４・６計算：へ４０．６３）４９６３．８６　隋１５
．７９　８％１４．４６実測：　４０．７　’　３，９
　１５，５　１４．２工程Ａニア−（２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−８−オキソ−３−（（２−ピリジル）
チオ〕−４−チアー１−アザビシクロ［４，２，０’］
オクタンー２−ヒドロキシー２−カルボン酸１．１−ジ
メチルエチル 塩化２−ピリジルスルフェニルのＮｉ　（Ｄ、Ｎ。
１（ａｒｐ他により５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１８１　（１
９７９）に記載の方法による） ２６１ｇの２．２′−ジピリジルジスルフィド（９８％
）を２５ｃｃの四塩化炭素と２滴のトリエチルアミンに
溶解したものをかきまぜなから０℃に冷却する。０℃で
半時間してから、１．４８９　ｆｊの塩化スルフリルを
１５ｃｃの四塩化炭素に溶解してなる溶液を導入し、０
℃でさらに半時間かきまぜる。
溶液をデカンテーションし、減圧下に蒸発乾固し、２８
５ｇの和製の不安定な生成物が得られた。次いで、１．
７０１１の３−ジアゾピルビン酸１．１−ジメチルエチ
ルを５０ｃｃの塩化メチレンに溶解してなるものに、１
６０ｇの塩化２−ピリジルスルフェニルを２５ＣＣの塩
化メチレンに溶解してなるものを１５分間で加え、不活
性雰囲気下に周囲温度で４５分間かきまぜる。これによ
り３−クロル−５−（２−ピリジル）チオピルビン醒１
，１−ジメチルエチルの溶液を得、これに５．８１９の
４−メルカプトメチル−５−Ｃ２−＜２−トリチルアミ
ンチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−２−オキソ−１−アゼチジンを一度に加え、
次いで１５ｃｃのトリエチルアミンを加える。こねを周
囲温度で２時間かきまぜ、次いで不溶物を分離し、Ｆ液
を３５０　Ｃｅの水と１０ｃｃの２Ｎ塩酸上に注ぐ。デ
カンテーションした後、有機相を水洗し、活性炭で処理
し、乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾固する。その残留物
を塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（７５−２５）
を用いてシリカでクロマトグラフィー１．．４．２２．
ｐの所期化合物が得られた。
工程１３ニア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−３−Ｃ（２−ピリジル）チオ〕−４−チアー
１−アザビシクロ［４，２，０’ＩＩオクター２−エン
ー２−カルボン！Ｖ１．１−ジメチルエチル ５　ｃｃのピリジンに溶解した５９５ｍ９の上で得られ
た生成物に５５６Ｉｎ９０四よう化工りんを加え、不活
性雰囲気下に２時間３０分かきまぜる。５０ｃのｍｍエ
チルを加え、不溶物を濾過し、Ｆ液を減圧トーに濃縮乾
固させ、その残留物を２５ｃｃの塩化メチレンで溶解す
る。水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後、その残
留物を塩化メチレン−酢酸エチル混合物を用いてシリカ
でクロマトグラフィーし、１０６．５ｇの所期生成物が
得られた。
ｍｐ＝１６０℃。
工８Ｃニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
３−（（２−ピリジル）チオ〕−４−チアー１−アザビ
シクロ（４，２，０）オクタ−２−ニンー２−カルボン
酸、ｓｙｎ　１１ｃｉｓ　、ラセミ体２３７．３１ｎ９
の工程Ｂで得た化合物と３　ｃｃの６６％ぎ酸を６０℃
に２時間６０分加熱する。５　ｃｃの水で希釈した後、
不溶物を沖過し、ｐ液を６０℃で減圧下に濃縮乾固する
。残留物を６　ｃｃの水で溶解し２、再び蒸発させ、ア
セトニトリル−エタノール混合物（１−１）で２回処理
し、各場合とも蒸発させて水を除去する。１（Ｓ　Ｑ　
ｌ１ｌｐの生成物を得、これを７ｃｃの無水エーテルと
０．５　ＣＣのアセトニトリルで溶解し、次いで１時間
放繁し、その按分離し、エーテルで洗い、１２０■の所
期化合物が得られた。ｍｐご２３０　’（：　（分解）
。
！−町ろゴクト冬（ヌジョール法） トリチルの不存在 ラクタムの存在、Ｃ＝　０　１７６６　ｃｒｒｉ−’Ｃ
＝　０　１６６５　ｃｒＩＬ−’ ＵＶスペクトル １）　Ｅｔｏｌ−１中 ｍａｘ　：　５５５　ｎｔｎ ｍａｘ　：　２９９　−　３００　ｎｍ２）　ＥｔＯＨ
−ＨＣＩ　（０，ＩＮ）中ｉｎｆ】：　３ｊＯｎｍ ラセミ体 Ｉ艷入：　７−　（２−（２）リチルアミノチアゾ〜ル
ー４−イル）−２−メトキンイミノアセトアミド〕−２
−ヒドロキシ−５−ＣＣ４−ニトロフェニル）メチルチ
オ〕−８−オキソー４−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０）オクタン−２−カルボン酸１．１−ジメチルエ
チル、ｓｙｎ　、　ｃｌｓ　、ラセミ体 ９２５〜の４．ａ’−ジニトロベンジルジスルフィド（
Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、８８．１９９５（１９５５）に記載
）、２．７ｓ　ミリモルの塩素、１１２ｇのジアゾピル
ビン酸１．１−ジメチルエチル、１２３ｇの５−（２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−２−オキソ−１−アゼチ
ジン、ｃｉｓ、　ｓｙｎ、ラセミ体及びａ７７ｃｃのト
リエチルアミンより出発して例５の工程ＡＩＣおけるよ
う忙実施することによって、１．０７７ｉの所期生成物
が得られた。
ＩＦＢ：　７−１：２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
５−（（４−ニトロフェニル）メチルチオ〕−８−オキ
シー４−チア−１−アザビシクロ（４２，０）オクタ−
２−エン−２−カルボン酸１１−ジメチルエチル、ｓｙ
ｎ　、　ｃｉｓ　、　ラセミ体９２２■の工程Ａで得た
生成物と１．２１９の四よう化工りんと１０ｃｃのピリ
ジンより出発して例３の工程Ｂにおけるようにして実施
することによって、クロマトグラフィー後に６５９■の
所期生成物が得られた。
工程Ｃ：　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
ー！ｌ−［４−ニトロフェニル）メチルチオ〕−４−チ
アー１−アザビシクロ［ａ、　２．０　］］オクター２
−：ｒ−７−２−カルボン酸、ｓｙｎ　１ｃｉｓ　。
ラセミ体 ２００　ＩＦ、／の工８Ｂで得た生成物を４ｃｃの６６
％ぎ散水溶液中で３時間かきまぜ、次いで冷却し、濾過
し、減圧下に蒸発させる。その残留物を１０ＣＣのアセ
トニトリルと５　ｅｃのメタノールに再び溶解する。そ
の溶液を蒸発させ、５ｃｃの塩化メチレンと１　ｃｃの
メタノールを加える。この懸濁液を一夜かきまぜ、次い
で分離し、減圧下に乾燥し、１０５　ｒｌＱのり［期化
合物が得られた。
エタノール中 １ｎｆｌ　：　２３３　ｎｍ　ｇ、＋　＝　４３４ｓｕ
ｆｌ　：　２５７　ｎｍ　Ｅ、’　＝　５５６６　＝　
１９（ＳＯＤｍａｘ　：　２９４　ｎｍ　Ｂ、’　＝　
５５５　ｇ　＝　１９４００工程Ａ：２−クロル−３−
（１−メチルエチル）オキシランカルボン酸１，１−ジ
メチルエチル９２５！ｑのジクロル酢酸ｔ−ブチルと５
ｃｃのイソブチルアルデヒドを一２０℃に冷却し、５ｏ
ｃｃの１Ｍ／ｌガリウムｔ−ブチラードテトラヒドロフ
ラン溶液を加える。混合物の温度を１時間２５分上昇さ
せ、５ｏｃｃの水と５０ｃｃのエーテルを加える。エー
テルで抽出し、有機溶液を塩化ナトリウム飽和水で洗い
、乾燥し、減圧下Ｉｌｌ縮乾固した後、１０．７ｇの所
期生成物が得られた。
工ｍＢ　二’５−ブロム−４−メチル−２−オキシベン
タン酸１．１−ジメチルエチル １６．２．！９の無水臭化リチウムを２０．５　ｃｃの
テトラヒドロフランに入れる。溶解し、２７℃に冷却し
た後、１０．２ｇの２−クロル−３−（１−メチルエチ
ル）オキシランカルボン酸１．１−ジメチルエチルを加
え、半時間接触させる。次いで反応混合物を９０ＣＣの
塩化ナトリウム半飽和水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出
する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、１２％の
塩素化同族体を含む８、９１の所期化合物が得られた。
工程Ｃニア−［２−（２−）リチルアミノチアゾ−ルー
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−５−（１−メチルエチル）−４−チア−１−ア
ザビシクロ［：　４．２．０　〕〕オクター２−エンー
２−カルボン酸１１−ジメチルエチル １２ｇの４−メルカプトメチル−３−（２−（２−）ジ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−２−オキソ−１−アゼチジン、ｃｉ
ｓ　、　ｓｙｎ　、ラセミ体、１５Ｃ，Ｃのジクロルメ
タン及び６３６■の３−ブロム−４−メチル−２−オキ
ソペンタン酸１．１−ジメチルエチルをかきまぜながら
懸濁させる。０．３４　ＣＣのトリエチルアミンを滴下
する。半時間後に１２５ＣＣのピリジンを加え、次いで
２．６７　ｅｅの三臭化りんの塩化メチレン溶液（０，
４８ＣｅのＰＢｒ３を１０ｃｃのＣ１２ＣＨ２で希釈）
を滴下し、４５分間接触させる。１８ＣＣの１Ｎ塩酸を
加え、塩化メチレンで抽出を行う、有機相を乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。得られた残留物をシリカでクロマ
トグラフィーし、１０Ｘの酢酸エチルを含む塩化メチレ
ンで溶離した後、５７４ＩＱの生成物を回収し、これを
エーテル−インプロピルエーテル混合物で再結晶すると
２９３〜の所期化合物が得られた。
工程Ｄニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
３−（１−メチルエチル）−４−チア−１−アザビシク
ロ（＜、　２．０　）オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ｓｙｎ、　ｃｉｓ、ラセミ体４５５１ｎ９の上記工
程で得られた生成物と１．８２ＣＣのトリフルオル酢酸
を混合し、２０分間放置する。２５ＣＣのインプロビル
エーテルを加え、生じた沈殿を分離し、次いで２ｃｃの
重炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液Ｋかきまぜながら溶解
する。不溶物を濾過し、炉液に２Ｎ塩酸を４のｐＨまで
加える。
１時間後にこれを濾過し、水、次いでエーテルで洗い、
７３■の所期生成物が得られた。
分析：　Ｃ，６Ｈ１，０５Ｎ５Ｓ２：　４２５．４９計
ｎ：　Ｃ９ｉ　４５．１７　Ｈ９６４，５０ＮＸ　１６
．４６　Ｓ、％　１５．０７実測：　４４．６　４．４
　１＋５．１　１４．２ＵＶスペクトル ＥｔＯ）１中 ｍａｘ　：　２２５　ｎｍ　Ｅｌ”　：　４６５　ｇ　
＝　１９８００ｍａｘ　：　２９（Ｓ　ｎｍ　ｂ、’　
：　３９６　ｇ　＝　１６ｓｏ。
ラセミ体 工程Ａニア−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−４−チア−３−（１−メチルエチル）−１−ア
ザビシクロ〔４，２，０１オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸１．１−ジメチルエチルの４−オキシド ６０２１に９の７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−８−オキソ−４−チア−３−（１−メチルエチル）−
１−アザビシクロ（４，２，０）オフタ−２−ニンー２
−カルボン酸１．１−ジメチルエチル及び２５５Ｍ９の
ｍ−りｐル過安息香酸より出発して例２におけるように
実施することによって３１７〜の所期化合物が得られた
。
工程Ｂニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
４−チア−３−（１−メチルエチル）−１−アザビシク
ロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸の
４−オキシド、ｓｙｎ　、　ｃｉｓ　。
ラセミ体 ３０７ダの上で得られた生成物と１．３　ｃｃのトリフ
ルオル酢酸より出発して例１の工程Ｅにおけるように実
施することによって１４８９の所期化合物が得られた。
分析：　Ｃ，６Ｈ，，０６Ｎ５Ｓ２：　ａ　４１．４　
ｑ！１算：Ｃ９ぎ４５．５３Ｈ９６４，３４鴎１５．８
（Ｓ　８％１４．５２実測：　４３．９　４，４　１５
，５　１４．１工程Ａ　：　２−クロル−５−エチルオ
キシランカルボン酸１，１−ジメチルエチル ４　ｃｃのジクロル酢＃ｔ−ブチルと２５ＣＣのテトラ
ヒドロフランで希釈した２　ｃｃのプロパツールを混合
し、−２０℃に冷却する。この温度で１２分間で２８ｃ
ｃの０．９　Ｍ　／　ｌカリウムｔ−ブチラードテトラ
ヒドロフラン溶液を導入し、次いで温度を２０℃に１時
間２０分間上昇させる。２５ｃｃのエーテルと２５ｃｃ
の水を加え、次いでかきまぜ、デカンテーションし、エ
ーテルで再抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水で
洗い、次いで乾燦し、濃縮乾固し、４，７ｇの所期化合
物が得られた。
工程Ｂ：ｙ−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−エチル−２−ヒドロキシ−４−グーブー１
−アザビシクロ（４，２，０）オクタン−２−カルボン
酸１，１−ジメチルエチルｔ１５７．ｊｉ＋の２−りｐ
ルー３−エチルオキシランカルボン酸１．１−ジメチル
エチルと２．ｒ９ｆｌの４−メルカプトエチル−３−［
：２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−オキソ−１−
アゼチジン、ｃｊｓ、ｓｙｎ、ラセミ体を１０ｅＣのジ
メチルホルムアミド中でかきまぜ、４１４■の炭酸リチ
ウムを加え、２時間接触させる。反応混合物を１００ｃ
Ｏの水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をイソ
プロピルエーテルで溶解シ、７時間後Ｋ濾過し、３．１
９７．ｌｉｔの所期化合物が得られた。
分析：　Ｃ５８Ｈ４，０６Ｎ５Ｓ２−７２７．９１！１
　＄　：　ＣＸ６２．７ｏ　Ｈ％　５．６８　ＮＮ　９
６２　ＳＸ　８．８１実測：　６２．２　５．７　９．
３　８．６エ程Ｃ：　７−（２−（２−）ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−８−オキソ−６−エチル−４−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］］オクター２−エンー２〜カル
ボン酸１１−ジメチルエチル ５６０■の口臭化工りん、４．５　ｃｃのビリシイ及び
３９４Ｔｊｋｇの上で得られた化合物より出発して例１
におけるように実施することによって１２５■の所期化
合物が得られた。
分析：　Ｃ３，Ｈ，，０５Ｎ５Ｓ２−７０９．８９削算
：　ＣＸ　６４．２９　８９ｇ　５．５４　Ｎ％９８６
Ｓ％９０３実測：　６１９　５．６９．７　８．８工程
Ｄニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４−
チア−３−エチル−１−アザビシクロ（４，２，０）オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラ
セミ体 ４８９１ｎｇの工程Ｃで得られた化合物及び１．９５Ｃ
Ｃのトリフルオル酢酸より出発して例１の工程Ｅにおけ
るように実施、することによって１５５ｒＩＩｇの所期
生成物が得られた。
工程Ａ：　７−（２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メ、トキシイミノアセトアミド〕−
３−エチル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
（４，２，ａ　：）オクタ−２〜エン−２−カルボン酸
１．１−ジメチルエチルの４−オキシド５１７Ｉｎ９の
７−（２−（２−トリチルアミノデアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキシー
５−エチル−４−チア−１−アザビシクロ〔Ｌ２．０〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸１１−ジメチルエチ
ルより出発して例１における方法と同じ方法を用いるこ
とによって３８７グの所期生成物が得られた。
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−エ
チル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［：　
４．　Ｚ、、Ｏ］］オクター２〜エンー２−カルボンの
４−オキシド、ｓｙｎ　、　ｃｉｓ　、ラセミ体３６６
ｍ９の上で得た生成物より出発して例１の工程ＥＫおけ
るように実施することによって８６〜の所期生成物が得
られた。
Ｑ　：　Ｃ４５Ｈ，，０６ＮＳ２：　４２７．４６計算
：　ＣＸ’４２．１５　ＨＮ　４．０１　Ｎ９ｆＦ　１
６’ｉ８　８％１５．００実測：　４２．６　４．２　
１ｔ５　１４．ＩＵＶスペクトル Ｉ！ＪｔＯｆ４／ＨＣ１（ｏ、ｉ　Ｎ）中ｒｎａｘ　：
　２７２　ｎ＋ｎ、　Ｅ１’　：　５２７　ｔ　＝＝　
２２５００−アザビシクロＣ４，２，０）オフクー２−
ニンー２工程Ａ：２−クロル−３−（２−ピリジン）オ
キシランカルボン酸１，１−ジメチルエチル１５ｃｃの
テトラヒドロフランに溶解した４　０Ｃのジクロル酢酸
ｔ−ブチルと２．６　ｃＣのピコリンアルデヒドを一緒
にし、−２０℃〜−２５℃に冷却する。この温度で１５
分間で２６ｃｃのカリウムｔ−ブチラードテトラヒドロ
フラン溶液（１９Ｍ／ｌ）を導入する。この混合物を周
囲温度まで加温する。
１時間２５分後に２５ｃｃの水を加え、テトラヒドロフ
ランで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水で洗い
、次いで乾燥し、所期化合物を含む溶液を一２５℃に保
ち、次の合成段階で用いる。
丑シ見：５−（５−（（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２
−オキソ−４−アゼチジニルメチルチオ）　−３−（’
　１．２−ジヒドロ−２−ビリジニリデン）ピルビン酸
ｉ、１−ジメチルエチル２．５９９の４−メルカプトメ
チル−３−（２−（２−トリチルアミンチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−オ
キソ−１−アゼチジン、ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセミ体
を２２ＣＣのジメチルホルムアミドに溶解し、上で得た
１２．８ｃｃの溶液を加え、続いて４８０■の炭酸リチ
ウムを加え、２時間かきまぜる。溶媒を留去し、１００
０Ｃの水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗
し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
その残留物をエタノールで溶解し、２時間結晶化させ、
２．３５７．９の所期化合物を分離した。
分析：　Ｃ４，］−１４ｏＯ６Ｎ６Ｓ２：　７７６．９
４引算：０％６３．４７　）賀５．０７　Ｎ、９６’　
１０．８３　Ｓ％８．２６実測：　６３．３　５，２　
１０．７　８．０工程Ｃニア−（２−（２−）ジチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−８−オキソ−２−ヒドロキシ−３−（２−
ピリジル）−４−チア−１−アザビシクロ〔４゜２０〕
オクタン−２−カルボン酸１．１−ジメチルエチル １０５３／ｊの上で得た生成物と１．６ｇのトリエチレ
ンジアミンを５ｏｃｃの塩化メチレンに溶解し、１時間
３０分かきまぜ、次いで２８ＣＣの１Ｎ塩酸を加え、塩
化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮
乾固する。残留物を塩化メチレン−酢酸エチル混合物を
用いてシリカでクロマトグラフィーし、所期化合物に富
む両分を回収し、溶媒を追出し、生じた結晶をエーテル
で溶解し、１、８８５　ｇの所期化合物を得た。
工程Ｄニア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソー３−（２−ピリジル）−４−チア−１−アザビ
シクロ（：　４．２．０　）オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸ｔ　１−　ジメチルエチル７４６ダの上で得た
生成物より出発し、例１の工程りにおけるよ５に実施し
、得られた粗生成物を酢酸エチルより再結晶することに
よって２８４〃ｌの所期化合物が得られた。
分析：　Ｃ４，Ｈ５８，０，Ｎ６Ｓ２：　７５８．９２
計算二〇％６４．８８　ＨＡ　５．０５　Ｎ！％　１１
０７Ｓ％８．４５実測：　６４．５　５．１　１０．９
　８．２工程Ｅニア−（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−（２−ピリジル）−４−チア−１−アザビ
シクロ（Ａ、　２．０　）オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸 ４１３雫の上記工程で得た生成物より出発して例１の工
程Ｅにおけるように実施することによって３４６雫のト
リフルオル酢酸塩を得、これを１５ｃｃの重炭酸す）　
ＩＪウム飽和水溶液に溶解する。
濾過し、２Ｎ塩酸でｐＨ４まで酸性化した後、水の一部
を留去し、溶液を１時間結晶化させる。結晶を濾過し、
水洗し、１３１１ｎ９の所期化合物を得た。
１ｒ）−Ｑ　：　Ｃ，、Ｈ，６０５Ｎ６Ｓ２　：　４６
０．４９言Ｈ！　：　ＣＸ　４１５．９５　Ｈ９（３，
５０Ｎｙ、　１８．２５　Ｓ％　１３．９３実測：　４
６．４　！１，４　１７，９　１３．５２−カルボン酸
の４−オキシド、ＣＩＳ、Ｓ）”％　ラ史一 工程Ａ：　７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノア士ドアミド〕−８
−オキソ−３−ピリジルー４−チア−１−アザビシクロ
（４，２，Ｏ、）オクタ−２−エン−２−カルボン酸１
．１−ジメチルエチルの４−オキシド ５３７〜の例９で得た化合物より出発して例２における
ように実施することによってα異性体に相当する２４３
ｍ９０所期化合物を得た。
千ｙ悲ニア−（２−（２〜アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
３−（２−ピリジル）〜４−チアー１−アザビシクロ（
４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４−
オキシド、ｃｉｓ　、　ｓｙｎ　、ラセミ体 例１の工程Ｅにおけるように実施し、得られたトリフル
オル酢酸塩をメタノールに溶解し、トリエチルアミンを
ｐＨ４まで加え、１５分間結晶化させ、９２ｍ９の所期
化合物を得た。
分析：　Ｃ，８Ｎ、６（’）６Ｎ６Ｓ２：　４７６．４
９計算＝Ｃ％４５．３７　１儒６３８Ｎ％１７．６４　
８％１３４６実測：　４５３　３６１６．９　１２．９
工ｆ４Ａ　：　５−　フｏムー３−フェニルピルビン酸
１２．３１Ｊｉ’のフェニルピルビン酸と５０ＣＣの酢
酸を混合し、次いで１２１４ｇの臭素を４　ＣＣの酢酸
に溶解してなる溶液を１時間にわたり滴下する。
その導入が終ったならば、１５分間かきまぜ続け、次い
で減圧ドに濃縮乾固する。その残留物を４０ＣＣのジク
ロルエタンで浴解し、減圧下に磯縮乾固し、５０ｃｃの
ジクロルエタンを加え、２０℃で２時間結晶化させる。
１２６ｇの所期生成物が得られた。＋１１　ｐ　＝　ｊ
　１０　’ｃ。
ＩＬ４’４１Ｊ　：　３−　フロム−３−フェニルピル
ビン酸１．１−ジメチルエチル １２．０５ｇの６−ブロム−３−フェニルピルビン酸を
１２０ｅｅの酢酸エチル中で０〜＋５℃に冷却し、次い
で１４．９ｇの０−１−ブチルイソ尿素を１Ｑｅｅの酢
酸エチルに溶解したものを２０分間で導入し、θ〜＋５
℃で１時間、次いで２０℃で３時間かきまぜる。生じた
尿素を濾過し、酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム飽和
水溶液で洗い、次いで水洗する。乾燥し、減圧下に濃縮
乾固した後、その残留物をエーテルですり砕き、塩化メ
チレンと酢酸エチルとの混合物（７０−３０）を用いて
シリカでクロマトグラフィーし、３．１４．９の所期化
合物を分離した。
悟：　Ｃ，、Ｉ（，５ＢｒＯ，：　２９９．１７２計算
：６％５２．１５　ＨＮ３．０５　Ｂｒ％２６７１実測
：　５Ｍ、４　５．４　２５．６ ＩＲスペクトル ΦＣＨ，の存在 Ｃ＝０　１７４６ｃｒｎ−’ １７２５ｃｍ−’ ｔ−ブチルエステル　１３７２儂−１ １１５５ｄ１ 工程Ｃニア−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
フェニル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（
４，Ｚ　Ｏ）オクタ−２−エン−２−カルボン酸１．１
−ジメチルエチル６１３ｇの４−メルカプトメチル−３
−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−オキシー１
−アゼチジン（ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体）と１２０ｃ
ｃの塩化メチレンよりなる溶液に３．９４１７の５−ブ
ロム−６−フェニルピルビン酸１．１−　ジメチルエチ
ルと１．９３　ｃｃのトリエチルアミンを導入する。２
０℃で２０分間かきまぜた後、７．５ＣＣの純ピリジン
を加え、次いで２．９８９の三臭化りんを２０ｃｃの塩
化メチレンに溶解してなる溶液を１５分間で加え、さら
Ｖｃ２０分間かきまぜる。反応混合物を１１の氷水に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し
、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を塩化メチレンと
酢酸エチルとの混合物（８５−１５）を溶離剤としてク
ロマトグラフィーすることＫより精製する。１１４Ｉの
所期化合物が分離された。
μＭ　、５−ぺＬＬ乞 １）エタノ−ｋ　（＋　２　ｃＪ　ＤＭＳＯ（溶解用）
）中ｍａｘ　：　５１０　ｎｍ　Ｅ、’　：　２０３　
ｇ　＝　１５５００２）エタノール−ＨＣｌ　（ｏ、１
Ｎ）中１ｎｆｌ　：　２８４　ｎｍ　Ｅ１’　：　２４
６　ｇ　＝　１８５００ｍａｘ　：　２９５　ｎｍ　Ｅ
１’　：　２５６　ｔ　＝　１９２００ｉｎｆｌ　：　
５０２　ｎｍ　Ｅ、’　：　２４６　ｇ　＝　１８５０
０ｉｎ口：　３１５　ｎｍ　Ｅ、’　：　１Ｂ７　ｇ　
＝　１４０００工程Ｄ：　７−［：２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−フェニル−８−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］］オクター２−エンー２−カル
ボン酸ｓｙｎ　、ｃｉｓ　、　ラセミ体上記工程で得ら
れた４００ダの生成物と２　ｃｃのトリフルオル酢酸を
２０℃で２０分間かきまぜ、次いで２０ｃｃのイソプμ
ビルエーテルを１０分間で滴下する。さらに２０分間か
きまぜ、分離し、乾燥した後、２９７ｎνのトリフルオ
ル酢酸塩を得た。これを２　ｃｃのエタノールで溶解し
、α０４６ＣＣのピリジン、次いで２　ｃｃのエタノー
ルを加え、５０分間かきまぜる。１３８ｍ９の所期化合
物が得られた。ｎｌ　ｐご２２０℃（分Ｍ）。
ＵＶスペクトル １）エタノール（＋１傭’　ＤＭＳＯ（溶解用））中ｍ
ａｘ　：　３０８　ｎｍ　Ｂ、’　：　２７６　ｇ　＝
＝　１４２００２）エタノール−ＨＣｌ　（ｏｌＮ）中
ｍａｘ　：　２４８　ｎｍ　Ｅｌｌ：　３７８　ｔ　＝
　１９５００ｉｎｆｌ　：　２５４　ｎｍ　Ｅ１’　：
　５７０ｍａｘ　：　２８３　ｎｍ　Ｅ、’　：　２９
６ｔ　＝　１５３００ｉｎｆｌ　：　３０９　ｎｍ　Ｅ
、’　：　２３４　ｔ　＝　１２０００ボン酸ア）−（
−二−±、責−／−）１．−月肥、ニブ去３２−ｋ　ｉ
　％一工程Ａニアー（：２−（２−トリーチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−フェニル−８−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ（４，２，０３オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸１．１−ジメチルエチルの４−オキシド ６００ｍ９の７−［：２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−８−オキソ−６−フェニル−４−チア−１−アザビシ
クロ（：　４．２．０　）オ゛クター２−エンー２−カ
ルボン酸１．１−ジメチルエチルヲ２０ＣＣの塩化メチ
レンに溶解し、次いで１９５■の８５％ｍ−クロル過安
息香酸を一度に加え、４０分間かきまぜる。１０ｃｃの
ｏ、　ｓ　Ｍ次曲硫酸ナトリウム溶液を加え、１０分間
かきまぜる。有機相をデカンテーションし、重炭酸ナト
リウム飽和溶液で洗い、次いで乾燥し、減圧下に濃縮乾
固する。
その残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチ
レンと酢酸エチルとの混合物（ｓｏ−４ｏ）で溶離し、
５９■のα異性体と３６４■のβ異性体（ｍｐＴｈ２ｏ
　ｏ℃（分解））が得られた。
年回：　Ｃ４２Ｈ，、Ｎ５０６Ｓ２：　７７３．９５６
計算：　ＣＸ６５．ｊＢ　Ｈ％　５．０８　Ｎ％　９．
０５　ＳＸ　８．２９実測：　６４．６　５．２　８．
６　８．１Ｌ７Ｖスペクトル １）　Ｅｔｏｌ中 １ｎｆｌ　：　２２４　ｎｍ　Ｅ、’　：　４０３ｇ　
＝　１９２００ｍａｘ　：　２９９　ｎｍ　Ｅ、’　：
　３２２　ｇ　＝　１５３００２）　ＥｔＯＩＣＩ　（
ｏ、ＩＮ）中 １ｎｆｌ　：　２２１　ｎｍ　Ｅ１’　：　３１０ｍａ
ｘ　：　２８３ｎｍ　Ｅ、”　：　５７０　ｇ　＝　０
６ｏＯｉｎｆｌ　：　３０９　ｎｍ　Ｅ、’　：　２４
５　ｇ　＝　１１５００工程Ｂニア−［：２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−フェニル−８−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−
カルボン酸の４−オキシド、ｓｙｎ％　ｃｉｓ　、ラセ
ミ体’５２５ｍ９の上で得た生成物と１７ｃｃのトリフ
ルオル酢酸より出発して例１１の工程りにおけるよ５に
実施し、１ｓｅｃのイソプロピルエーテルを加え、１５
〜２０℃で２０分間かきまぜて１７６ダの所期の粗生成
物を沈殿させる。これを酢酸エチルですり砕き、塩化メ
チレンとメタノールとの混合物（９２−８）を用いてシ
リカでクロマトグラフィーし、有用画分を濃縮乾固する
。その残留物を酢酸エチルで溶解し、分離し、５５１ｎ
ｇの所期生成物が得られた。
ＵＶスペクトル １）　Ｅｔｏｌ中 ｊｎｆｊ　：　２２４　ｎｍ　Ｅ、’　：　４０３　ｇ
　＝　１９２００ｍａＸ　：　２９９１ｍ　Ｅ、ｉ　：
　３２２　ｇ　＝　１５３００２）　Ｅｔｏｌ（／）Ｉ
Ｃ＋　（０，ＩＮ）中Ｉｎｆｌ　：　２２１　ｎｍ　Ｅ
％　：　５１０ｍａｘ　：　２８３　ｎｍ　Ｅ、’　：
　５７０　ｇ　＝　１７６００ｊｎｆＪ　Ｉ　３０９　
ｎｍ　Ｅ１’　：　２４５　ｇ　＝　１１５００工程Ａ
：２−りｐルー３−（４−ニトロフェニル）オキシラン
カルボン酸１．１−ジメチルエチル５０ＣＣのテトラヒ
ドロフランに溶解した５、５５夕のジクロル酢酸ｔ−ブ
チルと３Ｑｅｅのテトラヒドロフランに溶解した４、９
９ｇの４−ニトロベンズアルデヒドを一２０℃に冷却し
、３０８Ｃの１Ｍカリウムｔ−ブチラードテトラヒドロ
フラン溶液を一２０℃で２０分間にわたり滴下する。反
応混合物を温度を２０℃に上昇させながらかきまぜ、次
いでこれを１ｏｏｃｃの氷水に注ぎ、エーテルで抽出す
る。有機相を塩化す）　ＩＪウム飽和水で洗い、次いで
水洗し、乾燥し、減圧下忙濃縮乾固する。
残留物を塩化メチレンを用いてシリカでクロマトグラフ
ィーし、６４４ｇの所期生成物を単離した。
ｍ　ｐ　＝　６０℃。
工程Ｂニア−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［：　４．２．０　］］
オクタンー２−カルボンＭ１，１ジメチルエチル ４ｉ２，９の上で得た生成物を１３０ｃｃのジメチルホ
ルムアミドに溶解し、７．２４ｇの４−メルカプトメチ
ル−ｘ−［（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−オキソ−
１−アゼチジン、ｃｉｓ　。
ｓｙｎ、９セミ体を加え、５分間かきまぜ、次いでｔｏ
６１１の炭酸リチウムを一度に導入する。１時　。
間かきまぜた後、反応混合物を１．２１の氷水に注ぎ、
次いで酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗　−し、乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を塩化メチレ
ンと酢酸エチルとの混合物（８５−１５）を用いてシリ
カでクロマトグラフィーし、７、４１１の生成物を単離
した。これを３０ｃｃのイソプロピルエーテルと１５ｃ
ｃの塩化メチレンとの混合物に還流下に溶解し、次いで
塩化メチレンを蒸発させる。所期生成物が熱いうちに晶
出する。
２０℃で１時間後に６．０７４，９の所期生成物を分離
し、結晶化物を得た。ｍ　ｐ　＝　２６５℃。
■程Ｃニア〜（２−（２−）リチルアミノチアゾールー
４−イル）−２−メトキシイミノアセドア　−ミド）−
３−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ（４，２，０：］］オクター２−エン
ー２−カルボン酸１１−　ジメチルエチル １４１ｇの上記のようにして得た生成物を７４ＣＣのピ
リジンに溶解し、次いでＩＯ，２８ｇの四よう化工りん
をほぼ２等分して１０分間隔で添加し、次いで２０℃に
冷却し、５０分間かきまぜる。反応混合物を１１の氷水
に注ぎ、ｐＨを２６０ｃｃの２Ｎ塩酸をゆっくりと加え
て４となし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、
乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を塩化メチ
レンと酢酸エチルとの混合物（８５−１５）を用いてシ
リカでクロマトグラフィーする。目的とする生成物を単
離した後、これを３０ｃｃのイソプロピルエーテルと２
１ｃｃの塩化メチレンとの混合物で還流下に浴解し、次
いで塩化メチレンを留去し、熱溶液から晶出させる。温
度を周囲温度に戻し、２０℃で１時間放置した後、所期
生成物を分離して３９７ｇを得た。ｍｐ＝１９７°ｃ。
工程Ｄ：　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕＝６−（４−
ニトロフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０：］］オクター２−エンー２−カル
ボン酸ｃｉｓ　、ｓｙｎ　、ラセミ体不活性雰囲気下に
８００ｎ夕の上で得た生成物を４　ｃｃのトリフルオル
酢酸中で５０分間かきまぜ、次いで５ｏｃｃのイソプロ
ピルエーテルをゆっくりと加える。生じた沈殿を分離し
、次いで５．５ＣＣのトリフルオル酢酸を加え、３時間
かきまぜる。さらに５０ｃｃのイソプロピルエーテルを
加え、１０分間かきまぜる。トリフルオル酢酸塩を分離
し、１０ｃｃのエタノールで溶解し、１０分間かきまぜ
、ｇ、　２　ｃｃのピリジンを加え、さらに１５分間か
きまぜ続ける。生成物を分離し、次いで１５代の重炭酸
ナトリウム飽和水に溶解する。２Ｎ塩酸を加えてｐＨを
２とする。１５分間後に分離し、水洗することによって
２００ｍ９０所期生成物を得た。
ｍ　ｐ　）　２６０℃。
一イル）−２−メトギシイミノアセトアミド〕一工程Ａ
　：　７−　Ｃ２−（２−１−リチルアミノチアゾール
ー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０）オクタ−２−エン−２−
カルボン酸１．１−ジメチルエチルの４−オキシド １、９　ｇの７−（：２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−ろ−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］］オクター２−エン
ー２−カルボン酸１１−ジメチルエチルを５７ｃｃの塩
化メチレン中で７５０ｍ９のｅ　ｓ　Ｘ　ｒｎ−クロル
過安息香酸とともに２時間かきまぜる。塩化メチレンで
希釈した後、５　ｃｃの０．５Ｍ／Ｊの次曲りん酸ナト
リウム水溶液を加え、５分間かきまぜ、次いでデカンテ
ーションする。有機相を１５ＣＣの重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮
乾固する。その残留物をシリカでクロマトグラフィーし
、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（７５−２５）
で溶離する。単離した二つの異性体のそれソレヲイソプ
ロビルエーテルから再結晶する。
１１０〜のβ異性体を得た。ｍｐ＝ｉａｏ℃（ペースト
状に融解）。そして、５９２ダのα異性体を得た。ｍｐ
＝２１０℃（分解）。
工程Ｂ：　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（４−
ニトロフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ（４，２，０］］オクター２−エンー２−カルボ
ン酸ｃｉｓ　、　ｓｙｎ　、ラセミ体２００ｒｎｇの上
で得た生成物（α異性体）を１　ｃｃのトリフルオル酢
酸とともに２時間かきまぜ、次いでトリフルオル酢酸塩
を２１ｃｃのイソプロピルエーテルをゆっくりと加えて
沈殿させる。２０分後にトリフルオル酢酸塩を分離し、
２　ｃｃのエタノールとｆ３　Ｃｅのメタノールで溶解
する。０．０４　ｃｃのピリジンを２回で加え、１時間
結晶化させた後に８２Ｉｎ９の所期生成物を得た。
視：　Ｃ１，Ｉ］、　６”’６’８Ｓ２　：　５２０．
５０３言１　算　：　ＣＸ　４３．８４　１−炒に　６
．１ｏＮ％　１６．１５　８％　１２３２実測：　４４
．５　３．１　１５．７　１１６ＵＶスペクトル １）　ＥｔＯＨ中 ｍａｘ　：　２３４　ｎｍ　Ｅｌ”　：　３６９　ｇ　
＝　１９２００ｉｎｆｌ　：　３０８　ｎｍ　Ｅ１’　
：　２６４ｍａｘ　：　５２７　ｎｍ　Ｆ；、’　：　
２８３　ｇ　＝　１４７００２）　Ｅｔ０＋（ｄ（ＣＩ
　（ｏｌＮ）中ｍａｘ　：　２７０　ｎｍ　Ｅ、’　：
　３６１　ｔ　＝＝　１８８００ｉｎｆｌ　：　２８２
　ｎｍ　Ｅ１’　：　３５２　ｔ　＝　１８３００ｍａ
ｘ　：　３２２　ｎｍ　Ｅ１’　：　２７９　ｇ　＝　
１４５００例１ｓ：　７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４工程Ａ：２−クロル−３−（４−クロルフェニル
）オキシランカルボン酸１．１−ジメチルエチル５、５
５９のジクロル酢酸ｔ−ブチルを３０ｅＣのテトラヒド
ロフラン中でかきまぜ、４．６４　ｇの４−クロルベン
ズアルデヒドを加え、−２０℃に冷却した後ｘｒｏｃｃ
の１Ｎカリウムｔ−ブチラードテトラヒドロフラン溶液
を加える。温度を２０℃に上昇させ、２０分後に５０ｃ
ｃのエーテルと４０ｃｃの塩化ナトリウム飽和水を加え
、５分間かきまぜ、次いでデカンテーションする。有機
相を塩化ナトリウム飽和水で洗い、次〜・で乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。その残留物を塩化メチレンを溶離
剤としてシリカでクロマトグラフィーし、１９０ｇの所
期生成物を得た。
１）　；Ｉ？−：　Ｃ１ｓＨ＋　ａＣ’　２０ｓ計算：
　ｃＸ５４．０Ｄ　Ｈ９６’　４．８８　Ｃ１％　２４
．５２実測：　５２．８　４，９　２４．６ エ程Ｂニア−（：２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２
−ヒドロキシ−３−（４−クロルフェニル）−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ
ン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル ４、８６９の上で得た生成物より出発して例１５の工程
Ｂにおけ石）ようにして実施することによって８．３７
　ｇの所期生成物を州、シリカでクロマトグラフィ〜（
溶離剤：　ＣＨ２Ｃｌ２−ＡＣＯＥｔ　８５−１５　）
することによって精製した後に結晶化した。ｍｐ＝１９
１°Ｃ６ 工程Ｃニア−［：２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（４−クロルフェニル）−８−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］］オクター２−エンー２
−カルボンｐｌ、１−ジメチルエチル、ｓｙｎ　＋　ｃ
ｊｓ　、ラセミ体Ｂ、Ｄ６Ｄ’ｊ９の上で得た生成物よ
り出発して例１３の上程Ｃにおけるように実施すること
によって３．６８０　ｙの１９「期生成物を得たｏｌ”
ｌ）””１８３”Ｃ６ 工性Ｄニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−６−（４−ク
ロルフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０’］オクター２−エンー２−カルボン
酸、ｓｙｎ　５ｃｉｓ　、ラセミ体例１１の工程りに示
したように実施することによって２６８■の所期生成物
を製造した。ｍｐ＞２６０℃。
分析：　Ｃ，、Ｈ４６ＣＩＮ５０５Ｓ２計算＝Ｃ％４６
２０　博３．２７　Ｎ％１４．１８　Ｃ１％７１８実測
：　４５．７　５．３１３５　６．９Ｉ　Ｒスペクトル Ｃ＝０　１ｙ６ｏ、、、、−’　（βラクタム）Ｃ＝　
０　１７０６ｔｙ、−’　（酸）Ｃ−＝　０　１６５０
　ｃｒｒＬ−’　（アミド）アミド■ 複累環　１５２５−１５４０α−１ 芳香族　１６０５ｃｒＩＬ’ １５８３ｃｍ−” １４９０ｃＩＩＬ 例１６：　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−工［Ａニア
−（２−（２−）リチルアミノチアゾ−ルー４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド’ｌｌ−５−（４−
クロルフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ（：　４．２．０　）オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酎１，１−ジメチルエチルの４−オキシド ２．４ｇの７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
−（４−クロルフェニル）−８−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロＣ４，２，０：］］オクター２−エンー
２−カルボン酸１１−ジメチルエチルより出発して例１
４の工＆！Ａにおけるように実施することによって、イ
ソプロピルエーテルより結晶化した後に１７３ｍ９のβ
異性体（ｍｐ−１８５−１９０℃）及び１２７．ｊ９の
α異性体（ｔｎｐ＝１８５−１９０℃、エーテルより結
晶化後）が得られた。
工程Ｂニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−６−（４−ク
ロルフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ（ａ、　２．０　）オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸の４−オキシド、ｓｙｎ。
ｃｔｓ　、ラセミ体 ３０’Ｏｍｇの上で得た生成物より出発して例１４の工
程ＢＫおけるように実施することによって１１９１１１
９の所期生成物が得られた。ｍｐご２６０℃（分解）。
工程Ａ：ｔ−ブチルしゆ５ｒＲクロリド８４ＣＣの塩化
オキサリルを８００ｃｃのエーテル中で一６０℃に半時
間冷却し、９４ＣＣのｔ−ブタノール、８０ｃｃのピリ
ジン及び２ＱＱｅｅのエーテルよりなる溶液を加える。
温度を０℃に上昇させ、さらに１時間かきまぜる。濾過
し、ろ液を濃縮乾固させた後、残留物を減圧下に蒸留し
、９３ｇの所期生成物が得られた。ｂｐ１５１Ｈｇ　＝
４５〜４６℃。
工程Ｂニジアゾピルビン酸ｔ−ブチル １６１の上で得た生成物を４ｏｏｃｃのエーテル中で０
８〜５℃に冷却し、５５０ｃｃのジアゾメタン塩化メチ
レン溶液（２ｓ、ｓｇ／Ｊ）を加える。
導入後、半時間かきまぜ続け、次いで減圧下に濃縮乾固
する。残留物を非常に少量のｎ−ペンタンで溶解し、分
離後１１ｐの所期生成物が得られた。
ｍｐ＝１０Ｑ℃。
工程Ｃニア−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−４−チア−２−ヒドロキシ−３−フェニルセレ
ノ−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクタン−２−カ
ルボン酸ｔ−ブチル５５７■の４−メルカプトメチル−
ａ−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−オキソ−
１−アゼチジンを４Ｃｅの塩化メチレンに懸濁さセ、次
いで以下で製造するフェニルセレノピルビン酸エステル
の溶液を一度に加え、次℃・で０．２ｃｃのトリエチル
アミンを加える。不活性雰囲気下に周囲温度で１時間か
きまぜた彼、反応混合物を２０ｃｃの氷水混合物に注ぎ
、塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固し、９５０１ｎ９の粗製の初期生成物
を得た。得られた残留物を塩化メチレンと酢酸エチルと
の混合物（７ｏ−３ｏ）を溶離剤としてシリカでクロマ
トグラフィーし、２８０■の所期生成物を単離した。ｍ
ｐ＝２３０℃（分解）。
３−クロル−５−フェニルセレノピルビンＷｔ−ブチル
の製造 １７０１ｎ９のジアゾピルビン酸ｔ−プチルヲ２ｃｃの
塩化メチレンに溶解し、次いで１９１ダの塩化フェニル
セレニルを加え、その混合物を周囲温度でガスの発生が
止むまでかきませる。
工程Ｄ：　７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−４−チア−３−（フェニルセレノ）−１−ア
ザビシクロ［４，２，０］］オクター２−エンー２−カ
ルボン酸ｔブチル ４Ｉの上で得た粗生成物と４０ｃｃのピリジンをかきま
ぜ、次いで５．２４１ｉの四よう化工りんな２回に分け
て１０分間で加え、全体を周囲温度で１時間かきまぜ続
ける。この混合物を５００ｃｃの水、２００ｃｃの酢酸
エチル及び２００　ＣＣの１Ｎ塩酸中に注ぎ、１５分間
かきまぜ、デカンテーションした後、水性相を酢酸エチ
ルで再抽出する。有機相を一緒圧し、水洗し、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固する。その残留物を塩化メチレンと酢
酸エチルとの混合物（９−１）を溶離剤としてシリカで
クロマトグラフィーし、５７０１ｎ９の生成物を得、こ
れをイソプロピルエーテルで溶解し、３００■の所期生
成物を得た。ｍｐＴｈ１５０℃（ペースト状）。
工程Ｅ：　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８ニオキソ
−３−（フェニルセレノ）−４−チア−１−アザビシク
ロ（４，２，０〕〕オクター２−エンー２−カルボン酸
ｓｙｎ％ｃｉｓ、ラセミ体３００１１ｋｙの上で得た生
成物を６　ｃｃの６６％ぎ酸中で６０℃に１時間１５分
加熱する。生じたトリフェニルカルビノールを分離し、
Ｆ液を減圧下に濃縮する。その残留物を１５ｃｃのイソ
プロピルエーテルで溶解し、１９０■の所期生成物を得
た。
ｍｐご１９０℃。
分析：　Ｃ４，Ｈ，、Ｎ５０５Ｓ２Ｓｅ　：　５５Ｂ、
４６計算：　ＣＸ４２．５８　博３ｊ８　ｆ’Ｎ１３．
ｏＯ８％１ｔ９０実測：　４２．９　３３　１２．５　
１３．４ＵＶスペクトル １）Ｅｔｏｌ−１中 ｊｎｆＪ　：　２ｊ６　ｎｍ　Ｅ１’　：　５０５ｉｎ
ｆｌ　：　２５５　ｎｍ　Ｅ、’　：　５９９　ｇ　＝
　２１５００ｍａＸ　：　３１０　ｎｍ　Ｅｌ’　：　
２４４　ｇ　＝＝　１３１００２）　ＥｔＯＨ／ＨＣＩ
　（ｏ、１Ｎ）中蓋ｎｆｌ　：　２１６ｎｍ　Ｅ１’　
：　４５０ｍａｘ　：　２７６　ｎｍ　Ｅ１’　：　３
１Ｂ　ｇ　＝　１７１００ｉｎｆｌ　：　２８５　ｎｍ
　Ｅｌｌ：　３１５ｍａＸ　：　３２２ｎｍ　Ｅ、’　
：　２ｊ２　ｇ＝１１４００杏程Ａニア−（：２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセドアｉ　）’　）　−２−ヒドロキシ−５
−（ｓ−二トロフェニルチオ）−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタン−２−カル
ボン酸１．１＝ジメチルエチル ６７Ｂ＃＋９のジ（３−ニトロフェニル）ジスルフィド
を５　ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を０℃に
冷却し、次いで１４２ηの塩素を１．１２　ｃｃの四塩
化炭素に溶解してなる溶液を滴下する。０℃に冷却した
後、６８１ｍｇのジアゾピルビン酸ｔ−プテルをＳ　Ｃ
Ｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液をゆっくりと加え
る。全体を周囲温度で６０分間かきまぜる。次いでｔ６
ｇの４−メルカプトメチル−５−（２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−２−オキソ−１−アゼチジン及び０５６
ｃｃのトリエチルアミンを加え、さらＦｃ１時間かきま
ぜ続ける。濾過した後、炉液を０．ＩＮ塩酸で洗い、乾
燥し、濃縮乾固し、次いでその残留物をシリカでクロマ
トグラフィーし、クロロホルム−アセトン混合物（９−
１）で溶離する。８００ηの所期生成物が得られた。
ＵＶスペクトル １）　Ｅｔｏｌ中 ｍａｘ　：　２４８　ｎｍ　Ｅ、’　：　３７＋　ｇ　
＝　３１８００ｉｎｆｌ　：　２９５　ｎｍ　Ｅ　’　
：　９０　ｇ＝　７７００２）　ＥｔＯＨ／ｌ−ｌＣｌ
　（ｏ、１Ｎ）中ｍａＸ　：　２５２　ｎｍ　Ｅ、’　
：　！１１０　ｇ　＝　２６４００ｉｎｆｌ　：　２９
０　ｎｍ　Ｅ、’　：　１８９　！　＝　１／１１００
ｉｎ口：　３００　ｎｍ　Ｅ、’　：　１３５　ｓ　＝
　１１３００工程Ｂ：　７−Ｃ２−（２−）リチルアミ
ノチアゾールー４−イル）　−２−メトキシイミノアセ
トア老ド’］−１−（３−二トロフェニルチオ）−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔４，２゜０〕オ
ククー２−エン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチ
ル、ラセミ体 ６７７ｍ９の四よう化工りんな７０ｃのピリジンに溶解
してなる溶液を不活性雰囲気下に５分間かきまぜ、次い
で７８０　ｍｇの上で得た生成物を加え、全体を２時間
かきまぜる。さらに３６３ダの四よう化工りんを加え、
１時間がきまぜ続ける。反応混合物を５０ｃｃの酢酸エ
チルに注ぎ、濾過し、次いで減圧下に蒸発乾固させる。
その残留物を塩化メチレンに溶解し、ＬＬ１Ｎ塩酸で洗
い、次いで水洗する。有機相を乾燥し、濃縮乾固する。
残留物をクロロホルムとアセトンとの混合物（１ｏ−０
５）を用いてシリカでクロマトグラフィーし、エーテル
から結晶化した後、３４８ダの生成物を得た。
ＵＶスペクトル １）　ＥｔＯＨ中 ｍａｘ　：　２４１　ｎｍ　Ｅｌ”　：　４７０　ｔ　
＝　３９２００ｍａＸ　：　３０９　ｎｍ　Ｅ、’　：
　２２７　ｇ＝　１９０００２）　ＥｔＯＨ／ＨＣＩ　
（ｏｌＮ）中１ｎｆｌ　：　２４２　ｎｍ　Ｅ、１：　
４２５　ｇ　＝　３５５００ｍａＸ　：　２７０　ｎｍ
　Ｅ１’　：　３０９　ｇ＝２５８００ｉｎｆｌ　：　
２９１　ｎｍ　Ｅ、１：　２９０ｉｎｆｌ　：　３０３
　ｎｍ　Ｅｌ’　：　２ｔ５５　ｇ　＝　２２１００ｉ
ｎｆｌ　：　３１７　ｎｍ　Ｅ１’　：　２０５　ｇ　
＝　１６９００■程Ｃニア−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（５−ニトロフェニルチオ）−８−オキソ−４−
チーアー１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−
エン−２−カルボン酸、ｃｉｓラセミ体２体感８６■記
工程で得た生成物を３０ｃの６６％ぎ酸溶液に溶解し、
４時間かきまぜ、次いで渥過し、ν液を濃縮乾固する。
その残留物をア七ト二トリルーエタノール混合物に溶解
し、次いで溶媒を蒸発させる。その残留物をイングロバ
ノールから再結晶し、８２１ｎ９の所期生成物が得られ
た。
母液から６５■の同一化合物を得た。ｍｐ＝１８０〜２
００℃（分解）。
ＵＶスペクトル 丁：ｔＯＨ／ＨＣＩ　（ｏ、１Ｎ）中 １ｎｆｌ　：　２１９ｎｍＥ１’　：　４５９ｍａＸ　
：　２５０　ｎｍ　Ｅ１’　：　４９５　ｇ　＝　２６
５００ｉｎｆｌ　：　２８０　ｎｍ　Ｅ、’　：　３８
６ｉｎｆｌ　：　２９１　ｎｍ　Ｅ４’　二　３５２ｉ
ｎｆｌ　：　３１０　ｎｍ　Ｅ１’　：　２８９　ｇ　
＝　１５５００工程Ａニア−［：２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−２−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニ
ルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（
４，２，０：］］オクタンー２−カルボン酸１，１−ジ
メチルエチ ル５４ｇのＮ−クロルスクシンイミドを８０ｃｃのベン
ゼン中で不活性化に５〜１０°Ｃに冷却する。
１５．５ｇの４−ニトロチオフェノールを１０℃以下で
３０分間にわたり導入し、全体を周囲温度で１６時間か
きまぜる。濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物を周囲
温度で減圧乾燥する。１．５５　ｆｌの残留物を１０ｃ
ｃの塩化メチレンで溶解し、この溶液な０，８ｇのジア
ゾピルビン酸ｔ−ブチルを１５ｃｃの塩化メチレンに溶
解して０８〜５℃に冷却した溶液に不活性雰囲気下に１
５分間で滴下する。３０分かきまぜた後、２．６２　ｆ
ｌの４−メルカプトメチル−３−（２−（２−トリチル
アミンチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−２−オキソ−１−アゼチジンと０５０５
１のトリエチルアミンを加える。１時間かきまぜ、０．
１Ｎ塩酸で洗い、次いで水洗し、濃縮乾固した後、得ら
れた残留物をクロロホルム−アセトン混合物（９−１）
を用いてシリカでクロマトグラフィーし、２．５ｇの所
期生成物を得た。
ｉ）　ＦｉｔＯＨ中 １ｎｆｌ　：　２５６　ｎｍ　Ｅ、’　：　３１７’　
ｇ　＝　２７０００１ｎｆｌ　：　２５９　ｎｍ　Ｊ’
　：　１Ｂ５　Ｍ　＝　１５８００ｉｎｆｌ　：　２６
６　ｎｍ　Ｅ、’　：　１６５ｍａｘ　：　３１６ｎｍ
　Ｅ１’　：　１６４　ｇ＝＝　１４０００２）　Ｅｔ
ＯＨ／ＨＣＩ　（０，ＩＮ）中１ｎｆｌ　：　２７１　
ｎｍ　Ｅｌ”　：　１９４ｍａｘ　：　２８０　ｎｍ　
Ｅｌｌ：　２０（Ｓ　Ｍ＝　１７＋５００ｉｎｆｌ　：
　２８９　ｎｍ　Ｅ、’　：　２０５ｉｎｆｌ　：　５
０１　ｎｍ　Ｅ１’　：　１９０　ｇ″１６２００ｉｎ
ｆｌ　：　５２１　ｎｍ　Ｅ、’　：　１４８　ｇ　＝
　１２６００工程Ｂニア−（２−（２−）ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−５−（４−ニトロフェニルチオ）−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−
２−エン−２−カルボン酸１．１−ジメチルエチル １、７９　ｇの上記工程で得た生成物より出発して例１
８の工程ＢＥおけるようＫして実施することＫより、５
００■の所期生成物が得られた。
Ｕ　Ｖスペクトル ＥｒＯＨ／ＨＣＩ　（ｏ、１Ｎ）中 ｍａＸ　：　２９２　ｎｍ　Ｅ、’　：　２８０　ｇ＝
２３４００ｉｎｆｌ　：　５１９　ｎｍ　Ｅ、１：　２
４６　ｇ　＝　２０５００工程Ｃニア−（：２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−８−オキソ−５−（４−ニトロフェニル
チオ）−４−チア−１−アザビシク＊　［４，２，Ｏ］
］オクター２−エンー２−カルボン酸”Ｉ”ｓ　ラセミ
体２００ｍ９の上で得た生成物を例１８の工程Ｃにおけ
るように処理する。その残留物をアセトニトリルで溶解
し、溶媒を蒸発させ、生成物をエーテルから結晶化する
。８０Ｔｎ９の生成物が得られた。
ｍｌ）＝１９０〜２００℃（分解）。
■し五±ムＬ色 １）エタノール中 ｍａｘ　：　２２３　ｎｍ　Ｅ１’　：　４８１ｍａＸ
　：　３０７　ｎｍ　Ｅ１’　：　３６３２）エタノー
ル／　ＨＣＩ　（ｏ、ＩＮ）中ｍａｘ　：　２２２　ｎ
ｍ　Ｅ１’　：　４００！ｎｆｌ　：　２６５−２７４
　ｎｍ ｍａｘ　：　２９０　ｎｍ　Ｅ１’　：　３６１ｉｎ口
：　３１０　ｎｍ　Ｅ、’　：　３３１工［Ａニア−（
：２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニルチオ）−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［４，２，０〕〕オクタンー２
−カルゲン酸１１−ジメチルエチル １４．０．９の４−メトキシチオフェノールより出発し
て例１９の工程Ａにおけるように実施し、残留物を蒸留
した後、５．１６．ｌｉ＋の塩化４−メトキシフェニル
スルフェニルヲ得り。ｂｐ＝７８℃１０．１２１１１１
８ｇ　の１ｇのジアゾピルビン酸ｔ−ブチルを１０ＣＣ
の塩化メチレンに溶解してなる溶液を０°〜５℃に冷却
し、次いで１．１２ｇの塩化４−メトキシフェニルスル
フェニルを１０ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液
を滴下し、混合物をかきまぜる。３０分後、１２７ｐの
４−ンルカプトメチル−３−（２−（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−２−オキソ−１−アゼチジンと０．８２ＣＣ
のトリエチルアミンを加え、次いで１時間かきまぜる。
反応混合物をｏ、ｔＮ塩酸で洗い、次いで水洗し、乾燥
し、濃縮乾固する。エーテルから結晶化した後、１７ｇ
の所期生成物を得た。
ＵＶスペクトル １）　ＥｔＯＨ中 １ｎｆｌ　：　２２７　ｎｍ　Ｅ、’　：　４５０　ｔ
＝　３６０００＋ｎｆｌ　：　２４１　ｎｍ　Ｅｌｌ：
　！１５５　ｇ　＝２９７００ｉｎｆｌ　：　２８０　
ｎｍ　Ｅｌ’　：　１２４１ｎｆｌ　：　２９６　ｎｍ
　Ｅ、”　：　８４　ｇ＝　７０００２）　ＥｔＯＨ／
ＨＣＩ　（ｏｌＮ）中ｍａｘ　：　２５２　ｎｍ　Ｅ１
’　：　２３７　ｇ＝１９９００ｒｎａｘ　：　２７５
　ｎｒｎ　ｇ１’　：　２１１　６　＝１７７００ｉｎ
ｆｌ　：　２８９　ｎｒｎ　Ｅ１’　：　１Ｂ７　ｇ　
＝　１５７００ｉｎｆｌ　：　３０１　ｎｍ　Ｅ％　：
　１３２■程Ｂニアー（２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
）−Ｓ−（４−メトキシフェニルチオ）−〇−オキソー
４−チアー１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２
−エン−２−カルボン酸１．１−ジメチルエチル ２ｇの上で得た生成物より出発して例１８の工程Ｂにお
けるように実施し、ピリジンを減圧下に４０℃以下で蒸
発させ、水を加え、ｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留
物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンとア
セトンとの混合物（１０−０，５）で溶離する。エーテ
ルで結晶化した後、８４１■の所期生成物が得られた。
ｍｐ〉２１５℃（分解）。
ＵＶスペクトル １）　ＥｔＯＨ中 ｍａｘ　：　２３８　ｎｍ　Ｅ１’　：　４４６　ｇ　
＝　５６６００ｉｎｆｌ　：　２６７　ｎｍ　Ｅ、”　
：　２２７ｍａｘ　：　３１５　ｎｍ　Ｅ１’　：　２
１５　ｇ　＝　１７６００２）　ＥｔＯＨ，４（Ｃ１（
０，ＩＮ）中１ｎｆｌ　”、２３５　ｎｒｎ　Ｅ１’　
：　３７１ｉｎｆｌ　：　２７１　ｎｍ　Ｅ、’　：　
２５０ｍａＸ　：　２８１　ｎｍ　Ｅ１’　：　２５５
　ｇ　＝２０９００ＩｎａＸ　：　２９３　ｎｍ　Ｅ１
’　：　２５３　ｇ　＝２０７００ｉｎｆｌ　：　３０
３　ｎｍ　Ｅｌ’　：　２４０ｉｎｆｌ　：　３２０　
ｎｍ　Ｅ１’　：　１９８　ｇ　＝　１６２００工程Ｃ
ニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−５−（４−メトキシ
フェニルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］］オクター２−エンー２−カルボン
酸１１−ジメチルエチル、ラセミ体 ８１０１ｎ９の上記工程で得た生成物を１Ｑｅｅの６６
Ｘぎ酸溶液に溶解し、周囲温度で１時間かきまぜ、濾過
し、減圧下に３０℃以下で濃縮乾固する。その残留物を
アセトニトリルとメタノールとの混合物に溶解し、溶媒
を蒸発させ、その残留物をエーテルから結晶化する。５
１６１ｎ９の生成物が得られた。
ＵＶスペクトル １）　ＥｔＯＨ中 ｍａＸ　：　２３６　ｎｍ　Ｅ、’　：　４９６　Ｍ＝
　２８７００ｍａｘ　：　３１０　ｎｍ　Ｅ、’　：　
２９２　ｇ＝１６９００２）　ＥｔＯＨ／ＨＣＩ　（ｏ
、ＩＮ）中ｍａｘ　：　２４０　ｎｍ　Ｅ、’　：　４
１６　ｇ　＝　２４０００ｉｎｆｌ　：　２５９　ｎｍ
　Ｅｌ’　：　３５２ｉｎｆｌ　：　２８１ｎｍ　Ｅ、
’　：　３１６　ｇ　＝　１８２００ｍａｘ　：　５１
７　ｎｍ　Ｅ、’　：　２５９　ｇ＝１５０００工程Ｄ
ニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−６−（
４−メトキシフェニルチオ）−４−チア−１−アザビシ
クロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸
、ｓｙｎ　、ラセミ体１ｏｏ１ｎ９の上記工程で得た生
成物を２ｃｃの６６％ぎ酸溶液に溶解し、かきまぜなが
ら５０℃に３時間加熱し、次いで減圧下に濃縮乾固する
。その残留物をアセトニトリルで溶解し、溶媒を蒸発さ
せ、粗生成物をエーテルから結晶化する。次いでこれを
１０％のメタノールを含む塩化メチレンに溶解し、溶液
を活性炭で処理し、次いで濾過し、ろ液を濃縮乾■する
。得られた残留物をエーテルから結晶化し、８０■の所
期生成物を得た。ｍｐ＝１８５〜１９０℃（分解）。
ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ／ＨＣＩ　（０，ＩＮ）中 ｍａｘ　：　２４２　ｎｍ　Ｅ、’　：　４５８　ｔ　
＝　２３９００ｉｎｆｌ　：　２５０　ｎｍ　Ｅ１’　
：　３５Ｂｉｎｆｌ　：　２８２　ｎｍ　Ｅ、’　：　
３１９ｍａＸ　：　３１／ｌ　ｎｍ　Ｅ、’　：　２７
９　Ｍ　＝　１４５００工程Ａニア−（２−（２−）ジ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセドア　′ミドツー２−ヒドロキシ−８−オキソ−
３−フェニルチオ−４−チア−１−アザビシクロ（４，
２，０：）オクタン−２−カルボン酸１，１−ジメチル
エチル１１．９のチオフェノールより出発して例１９の
工程ＡＫおけるように実施し、残留物を減圧蒸留した後
、１０．９ｇの塩化フェニルスルフェニルを得た。ｂｐ
＝６ａ℃／　４　”　Ｈｇ　ｏ　この０．１７ｇの２　
ｃｃの塩化メチレンに溶解し、次いで０．１５９のジア
ゾピルビン酸ｔ−ブチルを０．５　ＣＣの塩化メチレン
忙溶解したものを加え、１５分間かきまぜる。
次いで５　ｃｃの塩化メチレン、０．５６９の４−メル
カプトメチル−３−（２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−２−オキソ−１−アゼチジンと０．１ｇのトリエチル
アミンを加える。全体を５０分間かきまぜ、次いで水洗
し、乾燥し、減圧１に濃縮乾固する。残留物をクロロホ
ルムとアセトンとの混合物（８−２）を用いてシリカで
クロマトグラフィーし、ｓ４ｓｍｐの所期生成物が得ら
れた。
リーｙスー久−鼾入 １）　ＥｔＵＨ中、・ ”ｆｌ　：　２３７　ｎｍ　ｌら、’　：　！１１０　
ｇ＝２５０００ｉｎｆｌ　：　２４６　ｎｍ　Ｅ１’　
：　３０１　ｉ　＝　２４３００ｉｎｆｌ　：　２７０
　ｎｍ　ｇ、’　：　１５１ｉｎｆｌ　：　２９５　ｎ
ｍ　Ｅ、”　：　７５　ｇ　＝　６０００２）　ＥｔＯ
Ｈ／ＨＣＩ　（ｏ、１Ｎ）中ｍａｘ　：　２５２　ｎｍ
　Ｅｌ’　：　２１　ｇ　＝　１８６００ｍａｘ　：　
２７４　ｎｍ　Ｅ１’　：　１９４　ｔ　＝　１５７０
０１ｎｆｌ　：　２８８　ｎｍ　Ｅｌ’　：　１７０　
ｇ＝　１３７００ｉｎｆｌ　：　３００　ｎｍ　Ｅ１’
　：　１２４工程Ｂニア−（２−（２−）ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−８−オキソ−３−フェニルチオー４−チア−１
−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−
カルボン酸１．１−ジメチルエチル１５．９の上で得た
生成物より出発して例２ｏの工程Ｂにおけるように実施
することによって５８０ｍノの所期生成物が得られた。
ｍｐ＝２００〜２０２℃（分解）。
ＵＶスペクトル １）　ＥｔＯＨ中 １ｎｆｌ　：　２５５　ｎｍ　Ｅ、’　：　４１０ｉｎ
ｆｌ　：　２７３　ｎｍ　Ｅ１’　：　１９０ｍａｘ　
：　３１０　ｎｍ　Ｅ１’　：　２１６２）　ＥｔＯＨ
／ｌ−１ｃＩ　（０，ＩＮ）中ｍａｘ　：　２８１−２
８２　ｎｍ　Ｅｌ’　：　２６６ｍａｘ　：　２９２　
ｎｍ　Ｅｌ’　：　２７４ｉｎｆｌ　：　３０４　ｎｒ
ｎ　Ｅ、’　：　２５５ｊｎｆｌ　：　３２０　ｎｍ　
Ｅｌ”　：　１９１工程Ｃニア−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−８−オキソ−３−フェニルチオ−４−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０）オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸１．１−ジメチルエチル ２００ｍ９の上記工程Ａで得た生成物をＳ　ＣＣの６６
９６ぎ酸溶液に溶解し、周囲温度で１時間かきまぜ、次
いで３０℃以下で減圧下に濃縮乾固する。
その残留物をアセトニトリルとメタノールとの混−合物
に溶解し、溶媒を蒸発させ、１１０＃Ｉ９の所期生成物
をエーテルから結晶化する。Ｒｆ−０，４２（Ｃ１１２
Ｃ１２−ＭｅＯＨ（９−１）　）。
■程Ｄニアー（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
３−フェニルチオ−４−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ　
、ラセミ体 ０、８　ｃｃのトリフルオル酢酸と０．２　ｃｃの塩化
メチレンを一２０℃に冷却する。１６８１ｎ９の上記工
程で得た生成物を加え、−２０℃で１時間、次いで０℃
で１時間かきまぜる。溶媒な０℃で窒素気流によって蒸
発させる。５　ｃｃのイソプロピルエーテルを加え、周
囲温度で１０分間かきまぜ、次いで所期化合物のトリフ
ルオル酢酸塩を分離し、１ｃｃのエタノールに溶解する
。酢酸エチルと３滴のピリジンを加えると生成物が晶出
する。この不純生成物を塩化メチレンとメタノールとの
溶離剤混合物（７−３）を用いてシリカでクロマトグラ
フィーすることＫより精製する。有効画分を蒸発させ、
生成物を数滴のメタノールを含有する塩化メチレンより
結晶化する。５５Ｉｎ９の所期化合物が得られた。
ＵＶスペクトル １）　Ｉ］ｔ０１−１中 ｍａｘ　：　３０４　ｎｒｎ　Ｅ１’　：　３１４　ｇ
＝　１５４００ｉｎｆｌ　：　２２１　ｎｍ　Ｅ１’　
：　４５７ｉｎｆｌ　：　２！＋１　ｎｍ　Ｅ、’　：
　４３０２）　ＥｔＯ）（／ＨＣＩ　（０，ＩＮ）中１
ｎｆｌ　：　２２０　ｎｍ　Ｆ；１’　：　３８１　ｇ
＝　１６５００ｉｎｆｌ　：　２２５　ｎｍ　Ｅ、’　
：　５２９ｍａＸ　：　２６５　ｎｍ　Ｅ、’　：　５
！＋６ｉｎｆｌ　：　２８０　ｎｍ　Ｅ、’　：　３２
３＋ｎｆｌ　＝２９１　ｎｍ　Ｅｌ”、３０８ｉｎｆｌ
　：　５３１　ｎｔｎ　Ｅ１’、：　２５８工程Ａ：　
７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−５−（エトキ
シカルボニルメチルチオ）−２−ヒドロキシ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０：］］オ
クタンー２−カルボン醗１，１ジメチルエチル １４７ｇのＮ〜ジクロルクシンイミドを不活性雰囲気下
に６ｃｃの四塩化炭素に懸濁させ、１２ｇのメルカプト
酢酸エチルを２　ｃｃの四塩化炭素に溶解してなるもの
を１時間強くかきまぜながら滴下する。１０分徒に、得
られた塩化エトキシカルボニルメチルスルフェニルの溶
液ヲ濾過シ、ｔ　ｙ　ｊｉのジアゾピルビン酸ｔ−ブチ
ルを５　Ｃｅの四塩化炭素に溶解してなる溶液に滴下す
る。１０分かきまぜた後、溶媒を蒸発させる。その残留
物をヘキサンと酢酸エチルとの混合物（＋５−４）を用
いてシリカでクロマトグラフィーＬ、１．４８ｇの３−
クロル−５−（エトキシカルボニルメチルチオ）ピルビ
ン酸ｔ−ブチルを得た。これを１０ｃｃの塩化メチレン
に溶解し、次いで２．２３ｇの４−メルカプトメチル−
３−（：２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−オキソ
−１−アゼチジンと［ｌＬＺ釦のトリエチルアミンを加
え、６０分間かきませ、次いで濃縮乾固し、得られた残
留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンと
アセトンとの混合物（ｅ、　ｓ　−１，ｓ　）で溶離す
る。エーテルより結晶化した後、ｔｓｓｇの所期生成物
を得た。
ｍｐ−１９０〜１９５℃（分解）。
ＵＶスペクトル １）　Ｅｔｏｌ（中 １ｎｆｌ　：２６５　ｎｍ　Ｅ、１：　１５５　ｇ　＝
１２７００ｉｎｆｌ　：　２７１　ｍｎ　Ｅ、”　：　
１３５ｉｎｆｌ　：　２９３　ｎｍ　Ｅ、’　：　８２
　ｇ＝　６７００２）　ＥｔＯＩ−１／ＨＣＩ　（０，
ＩＮ）中ｍａｘ　：　２８０．ｎｍ　Ｅ１’　：　２０
１　ｇ：＝１６４００ｉｎｆｌ　：　２９０　ｎｍ　Ｅ
、’　：　１８４工程Ｂニア−（：２−（２−）ジチル
アミノチアゾール−４−イル）〜２−メトキシイミノア
セトアミト）　−５−（エトキシカルボニルメチルチオ
）＝８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔４゜２
．０〕オクタ−２−エン−２−カルホン酸１．１−ジメ
チルエチル、ラセミ休 １５５ｇの上でイ↓Ｉた生成物を３００Ｃのピリジンに
溶解し、１４ｇの四よう化工りんを不活性雰囲気下に加
え、３０分間かきまぜる。さらに０．７６ｙの四よう化
工りんを加え、１時間かきまぜる。
１００ｃｃの酢酸エチルを加え、次℃・で濾過し、３０
℃以下の温度で減圧下ＶＣ＃縮する。残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、これを沖過し、まず０．１Ｎ塩酸で、次い
で重炭酸ナトリウム溶液で、次いで塩化す）　ＩＩＪウ
ム溶液で洗い、その後、乾燥し、濃縮乾固する。その残
留物を塩化メチレンとアセトンとの混合物（１０−０，
７５）を用いてシリカでクロマトグラフィーし、エーテ
ルから結晶化した後、６７５ｍｇの所期化合物を得た。
ｍｐ＝２１２〜２１４℃（分解）。
ＵＶスペクトル １）Ｅｔｏｌ中 １ｎｆｌ　：　２２７　ｎｍ　Ｅ、’　：　４０７ｉｎ
ｆｌ　：　２（Ｓ５　ｎｍ　Ｅ１’　：　１９５　ｉ　
＝　１５６００ｒｎａｘ　：　５０６　ｎｍ　Ｅ１’　
：　２０３　ｇ＝１６２００２）　ＥｔＯＨ／ＨＣＩ　
（０，ＩＮ）中１ｎｆｌ　：　２８５　ｎｍ　Ｅ１’　
：　２６０ｍａｘ　：　２９２　ｎｍ　Ｅ１’　：　２
７０　６＝　２１６００１ｎｆｌ　：　３００　ｎｍ　
ＦＪ、’　：　２５７ｉｎｆｌ　：　３１５’　ｎｍ　
Ｅｌ”　：　１８０　ｔ　＝　１４４００工程Ｃニア−
（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−（エトキシカルボニル
メチルチオ）　−８−、オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［ａ、２．Ｏ］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ラセミ体２００１ｎ９の工程Ｂで得た生成物を５０
℃で４　ｃｃの６６％ぎ酸に溶解し、２時間かきまぜ、
その後溶液を冷却し、濾過し、涙液を減圧下に濃縮乾固
する。その残留物をエタノールに再溶解し、次いで溶媒
を蒸発させる。２０ＣＣのエーテルを加え、５０分間か
きまぜ、次いで粗生成物を分離し、塩化メチレンとメタ
ノールとの混合物（８−２）を用いてシリカでクロマト
グラフィーする。エーテルから結晶化した後、７　Ｑ　
ｍ９の所期化合物を得た。
ｍｐ）２１０℃（分解）。
ＵＶスペクトル １）　ＥｔＯＩ中 ｍａｘ　：　２２１−２２２　ｎｍ　Ｍ、’　：　３２
７　ｉ　＝　１７５４００ｍａＸ　：　３０１　ｎｍ　
Ｅ、’　：　２５１　Ｍ＝１２６００２）　ＥｔＯＩ−
１／ＨＣＩ　（０，ＩＮ）中ｍａＸ　：　２２５　ｎｍ
　Ｅ、’　：　２４６　Ｅ　＝＝　１２５００ｍａＸ　
：　２６２　ｎｍ　Ｅ、’　：　２６４　ｇ＝１３２０
０ｉｎｆｌ　：　２９０　ｎｍ　Ｅ、’　：　２５８ｉ
ｎｆｌ　：　３１０　ｎｍ　Ｅ、’　：　１９０　ｇ　
＝９８００工程Ａ：　７−（２−（２−）ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−８−オキソ−５−（（ｔ−メチル−（１Ｈ）−
テトラゾール−５−イル）チオヨー４−チア−１−アザ
ビシクロ（ａ、　２．０　：）オクタン−２−ヒドロキ
シ−２−カルボン酸１．１−ジメチルエチル この例の開始時で用いたビス（１−メチル−（１Ｈ）−
テトラゾール−５−イル）ジスルフィドは次のよ５に製
造した。
ｔ　２６９の１−メチル−１，２−ジヒドロ−（５Ｈ）
−テトラゾール−５−チオンのナトリウム塩を２５ｃｃ
の水に溶解し、５　ｃｃの２Ｎ塩酸を加える。
次いで２　ｃｃの３０Ｘ過酸化水素を少量づつ５分間で
導入し、次いで２０〜４５℃に１５分間加熱する。０６
〜５℃に冷却した後、生じた結晶を分離し、９　ＣＣの
エタノ廿ルから再結晶する。４４６ｍｑの所期化合物を
得た。Ｉｎ　ｐ二１１４℃。
４３７〃夕のビス（１−メチル−１Ｈ）−テトラゾール
−５−イル）ジスルフィドを７．５　ｃｃの塩化メチレ
ンに懸濁させ、−２０℃に冷却し、１２４ｍ２の塩素を
０．９７５’ｃｃの四塩化炭素に溶解してなる溶液を不
活性雰四下にかきまぜながら加える。
温度を０℃に上昇させ、０℃で５分間かきまぜる。
得られた塩化１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５
−イルスルフェニルの溶液に、５９５１号のジアゾピル
ビン酸ｔ−ブチルな５　ｃｃの塩化メチレンに溶解して
なる溶液を加え、０℃で１５分間かきまぜ、次いで温度
を周囲温度に上昇させる。生じた３−クロル−３−〔１
−メチル−（ＩＨ）−テトラゾール−５−イルチオ）ピ
ルビン酸ｔ−ブチルは単離せず、２１６ｇの４−メルカ
プトメチル−３−（２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
２−オキソ−１−アゼチジン、０．６１　ｅｃのトリエ
チルアミン及び１０８Ｃの塩化メチレンを一度に加える
。３時間かきまぜた後、不溶物を沖過し、溶液を２ｃｃ
の２Ｎ塩酸を加えた５０ＣＣの水で洗い、次いで水洗し
、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
その残留物を塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（７
５−２５）を用いてシリカでクロマトグラフィーし、ｔ
３９５ＩＩの所期化合物を得た。
社：Ｃ３８馬、Ｎ、０６Ｓ５ＭＷ：　８１３．９８３計
算：０％５６．０７　喝４８３　鴎１５．４９　Ｓ九１
ｔ８２実測：　５（Ｓ、１　５，０　１４．５　１１．
８ＵＶスペクトル ｔ）　ＥｔＯＩ中 １ｎｆｌ　：　２４０　ｎｍ ｆｎｆｌ　：　２６５　ｎｍ １ｎｆｌ　：　２７８　ｎｍ １ｎｆｌ　：　２９８　ｎｍ ２）　Ｅｔａ）（／ＨＣ１（ｏ、ＩＮ）中１ｎｆｌ　：
　２７０　ｎｍ １ｎｆｌ　：　２８９　ｎｍ ｍａｘ　：　２７８　ｎｍ 工程Ｂニア−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−（（１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール
−５−イル）チオシー４−チア−１−アザビシクロ（４
，２，０１オクタ−２−エン−２−カルボン酸ｔ１−ジ
メチルエチル、Ｓｙｎ。
ｃｉｓ　、ラセミ体 １、１５５　ｇの上で得た生成物を１４ｃｃのピリジン
に溶解してなる溶液に、まず、１１９．ｊｉｌの四よう
化工りんを、次いで３０分後に０．４ｇの四よう化工り
んを加え、続いて６時間かきまぜる。反応混合物を４０
０　ＣＣの水、７６ｃｃの２Ｎ塩酸及び１１□ｃｃの酢
酸エチルに注ぎ、デカンテーションした後、酢酸エチル
で抽出する。有機相を一緒にし、水洗し、乾燥し、減圧
下に濃縮乾固する。その残留物を塩化メチレンと酢酸エ
チルとの混合物（８５−１５）を用いてシリカでクロマ
トグラフィーし、５．５４４１７の所期化合物を得た。
ｍｐ＝１５０℃。
ＵＶスペクトル １）　ＥｔＱＨ中 １ｎｆｌ　：　２１　ｎｍ ｍａｘ　：　５１０　ｎｍ ２）　ＥｔＯＨ／ＨＣＩ　（０，ＩＮ）中１ｎｆｌ　：
　２８４　ｎｍ １ｎｆｌ　：　３０２　ｎｍ １ｎｆｌ　：　５１５　ｎｍ ｍａｘ　：　２９２　ｎｍ 工程Ｃニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
３−（（１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イ
ル）チオシー４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０
）オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、　ｃｉ
ｓ、　ラセミ体２４８ｍ９の上記工程で得た生成物を３
．５　ｃｃの６６％ぎ酸に溶解し、かきまぜ、次いで５
５〜６０℃に７時間加熱する。３．５　ｃｃの水で希釈
し、不溶物を分離し、ν液を減圧下に濃縮乾固し、その
残留物を５ＣＣのエタノールで続けて６回溶解する（い
ずれの場合も蒸発させて）。得られた１５２確の樹脂状
物を１０ＣＣのエーテル中ですり砕き、１６時間後に分
離し、１２８ｍ９の所期化合物が得られた。ｍｐご２１
０℃（分解）。
ＵＶスペクトル １　）　ＥｔＱＨ中 ｍａｘ　：　２３１　ｎｍ １ｎｆｌ　：　２５０　ｎｍ ｍａｘ　：　１５　ａｍ ２）　ＥｔＯＨ／１−ＩＣＩ　（Ｑ、ＩＮ）中ｍａｘ　
：　２２９　ｎｍ ｍａｘ　：　２６０　ｎｍ ｍａｘ　：　２８４　ｎｍ １ｎｆｌ　：　２９１　ｎｍ １ｎｆｌ　：　３１１　ｎｍ 工程Ａニア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）　−３
−Ｅ　Ｃ２−（１，１−ジメチルエチルオキシ）−２−
オキソエチル〕チオ〕−２−ヒドロキシ−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタンカ
ルボン酸１，１−ジメチルエチル １４８．９のメルカプト酢９１．１−ジメチルエチルよ
り出発して例２５の工程Ａにおけるように実施する。得
られた２−（ｔｉ−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ
チルスルフェニルクロリドの溶液を一１０℃に冷却し、
１．７ｙのジアゾピルビン酸エステルを５　ｃｃの塩化
メチレンに溶解したものを滴下する。温度を約２０℃に
上昇させ、２０分間かきまぜ続け、次いで沖過した後３
−クロル−３−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチルチオ〕ピルビン酸ｔ−ブチルのＦ液が
得られた。これに２０ｃｃの塩化メチレン、２．７８　
Ｉｉの４−メルカプトメチル−３−［２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−２−オキソ−１−アゼチジン及び１６
Ｅｌｃのトリエチルアミンを加える。
１時間かきまぜた後、反応混合物を濾過し、ν液を１Ｎ
塩酸、重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩化ナトリウム飽
和水で洗い、次いで乾燥し、濃縮乾固する。その残留物
を塩化メチレンとアセトンとの混合物（９−１）を溶離
剤としてシリカでクロマトグラフィーし、ｔｏ　７ｇの
所期化合物が得られた。
ＵＶスペクトル １）　ＥｔＯＨ中 １ｎｆｌ　：　２５６　ｎｍ　Ｅ、１：　２７３　ｔ　
＝　２３０００＋ｎｆ＋　：　２５８ｎｍ　ｔ＜１’　
：　１６７−ｉｎｆｌ　：　２６６　ｎｍ　Ｅ、’　：
　１４４　ｇ　＝　１２２００ｉｎｆｌ　：　２９６　
ｎｍ　Ｅ、’　：　７４　ｇ＝　６３００２）　ＥｔＯ
Ｈ／ＨＣＩ　（０，ＩＮ）中ｍａｘ　：　２７９　ｎｍ
　Ｅ１’　：　１８２　ｔ　＝　１５４００ｊｎｆｌ　
：　２８９　ｎｍ　Ｅ、’　：　１６４　ｔ　＝　１５
９ｏＯこの例の出発時に用いたメルカプト酢酸１．１−
ジメチルエチルは次のように製造した。
＆８１ｇのジチオ炭酸０−エチルカリウムと２（ｌｅの
アセトンとの混合物を００〜２℃に冷却し、次いで９７
９ｇのブロム酢酸ｔ１−ジメチルエチルをかきまぜなが
ら１０分間で加える。周囲温度で１時間かきまぜた後、
反応混合物を２００代のエーテルに注ぎ、次いで瀘過し
、濃縮乾固する。その残留物を１００ｃｃのエーテルで
溶解し、済過し、再び蒸発させ、１１６．ｌｉｔの（エ
トキシチオカルボニル）チオ酌酸１，１−ジメチルエチ
ルが得られた。このものを不活性雰囲気下Ｋかきまぜな
から０℃に冷却し、次いで１．６２９のｔ２−ジアミノ
エタンを滴下し、周囲温度で２時間かきまぜる。次いで
５ｏｃｃのへキサンを加え、１０分間激しくかきまぜ、
ヘキサン相を分離し、その残留物をヘキサンで抽出する
。ヘキサン溶液を０１Ｎ塩酸で、次いで重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗い、次いで乾燥し、濃縮乾固する。その残留
物を不活性雰囲気下に減圧下で蒸留し、４．５ｇの所期
化合物が得られた。ｂｐ＝７２℃／　２１　ｗｍ　Ｈｇ
　０工程Ｂニア−［２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）　
−ｓ　−Ｃ（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−
オキソエチル〕チオ〕−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸１．１−ジメチルエチル６７５ηの上で得た生成
物を１３．５　ｃｃのピリジンに溶解し、不活性雰囲気
下に５９２ダの四よう化工りんを加え、半時間かきまぜ
る。次いでさらに６２０ダの四よう化工りんを加え、２
時間かきまぜ続ける。この後５Ｑｅｅの酢酸エチルを加
え、次いで濾過し、減圧下１ｃｍ縮乾固する。その残留
物を塩化メチレンに溶解し、１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウ
ム溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水で洗い、次いで乾
燥し、濃縮乾固する。その残留物を塩化メチレンとアセ
トンとの混合物（１０−０，７５）を溶離剤としてシリ
カでクロマトグラフィーし、エーテルで結晶化した後５
１２■の所期化合物が得られた。
ＵＶスペクトル １）　ＥｔＯＨ中 １ｎｆｌ　：　２３３　ｎｍ　Ｅｌｌ：　３５１ｉｎｆ
ｌ　：　２５３　ｎｍ　Ｅ、’　：　１９０　ｇ　＝　
１ｓｓｏ。
１ｎｆｌ　：　２７１　ｎｒｎ　Ｅ＋’　：　１６６ｍ
ａｘ　：　３０８−４０９　ｎｍＥ、’　：　１９１　
ｇ＝１５６００２）　ＥｔＯＨ／ＨＣＩ　（ｏｌＮ）中
ｍａｘ　：　２８２　ｎｍ　Ｅ、’　：　２４０ｍａｘ
　：　２９２　ｎｍ　Ｅ、’　：　２４６　ａ　＝　２
０１００ｉｎｆｌ　：　３０１　ｎｍ　Ｅ、’　：　２
５２ｉｎｆｌ　：　３１２　ｎｍ　Ｅ、’　：　１８５
　ｇ　＝　１５１００工稚Ｃニア−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（カルボキシメチルチオ）−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸、ラセミ体 ２００■の工程Ａで得た生成物を４　ｃｃの６６Ｘぎ酸
水溶液中で５０°Ｃで２時間半かきまぜる。操作は次の
ように行う。冷却した溶液を濾過し、次いで蒸発させる
。その残留物をメタノールとアセトニ）　ＩＪルとの混
合物中に再溶解し、こハを蒸発させる。この処理を繰り
返す。その残留物を５　ｃｃのメタノールに杓び溶解し
、カーボンブラックを加え、さらに２時間かきまぜ、次
いでＰ堝する。
５０ｃｃのエーテルをかきまぜながら１時間滴下し、次
いで白色沈殿を分離する。これを５０’Ｃで乾燥し、５
６■の所期生成物が得られた。ｍｐ＝１９０〜２００℃
（分解）。
Ｕ　Ｖ−、Ｘ　＜□３□　）　ｙｖ　（エタノ−＃＋　
ＨＣＩ　（ｏ、ＩＮ）中）ｍａｘ　：　２６６　ｎｍ　
Ｅ、’　：　３０８　ｔ　＝　１４６００ｍａｘ　：　
２０３　ｎｍ　Ｅ、’　：　３０８　ｇ　＝　１４６０
０ｉｎｆｌ　：　３１０　ｎｍ　Ｅ、’　：　２３０６
　＝　１０９００−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ
異性体、ラセミ体 工程Ａニア−（：２−（２−）ジチルアミノチアゾフル
ー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
−（：２−［（（ｔ１〜ジメチルエトキシ）カルボニル
〕アミノ〕エチル〕チオ−２−ヒドロキシ−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタン
−２−カルボン酸１．１−ジメチルエチル、ｓｙｎ異性
体、ラセミ体ａ）１６ｃｃの塩素／四塩化炭素浴液（１
２７Ｉｍｙ／ｌ）を、８８１．５　ｍｐのビス〔〔（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕エチル
ジスルフィドを１５ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる
溶液に一２０℃で穿索下にかきまぜながら加える。
温度を０℃に上昇させ、５分間かきまぜる。
ｂ）この溶液に、７８３ｍ９のジアゾピルビン酸を一ブ
チルな１０ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液を→
−５℃で加え、温度を周囲温度に上昇させる。
Ｃ）この反応混合物に、ノー次に２．８５　ｇの４−メ
ルカプトメチル−ｓ−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
〕−２−オキソ−１−アゼチジン（１１％の塩化メチレ
ンが溶媒相）及び５８１．８Ｔｎｇのトリエチルアミン
を加える。この後、例２５の工程Ａにおけるように実施
することによって、３、８５７９の粗生成物を単離し、
これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化
メチレン−酢酸エチル７５−２！５）。最後に４５３９
，９の純生成物が分離された。ｍｐ　＝　２１０　’Ｇ
。
％＠　：　Ｃ４，ｌｌ５ｏＮ６Ｕ８Ｓ３：　８７５．１
計ｔｆ、＝Ｃ％５９．０２　）Ｌ９６’５．７６　朋’
　９．６０　ｓＸ　１０．９９実１１１１Ｍ　５９．２
　５．８　９．５　１０．７エ程Ａの最初で用いたビス
Ｃ［：　（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミン〕エチルジスルフィドは、次のように製造した。
５３８ｇのシスタミンニ塩酸塩を”、ＯＣＣのメタノー
ルに加えてなる懸濁液に３０４Ｉのトリエチルアミンを
加え、次いで７２５ｇの炭酸ジー１−ブチルを１０Ｃｅ
のメタノールに溶解してなる溶成を５分間で加える。こ
の混合物を周囲温度で４５分間かきまぜ、次いで蒸発乾
固する。その残留物を７５ｃｃの酢酸エチルで溶解し、
トリエチルアミン塩酸塩を分離する。涙液を減圧下に蒸
発させる。
５、６４　ｇの炉色固体を得た。ｍｐ＝１０４°〜１０
６℃。
工程Ｂニア−［２−（２−）リチルアミノチアゾールー
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３７〔Ｃ２−〔［（ｔ　１−ジメチルエトキシ
）カルボニル〕アミン〕エチル〕チオ〕−４−チア−１
−アザビシクロ［：４．２．０１オクタ−２−エン−２
−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、ｓｙｎ異性体、
ラセミ体 １、３２１　ｆＩの工程Ａで得た生成物を１３．ｃｃの
ピリジンに溶解してなる溶液及び１７１９．ｌｉ＋の四
よう化工りんより出発して例２３の工程りにおけるよう
に実施することによって１０８ｇの粗生成物が得られた
。これを別に得た１３５ダの生成物と一緒にし、シリカ
でクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エ
チル８５−１５）する。
５３９７ｎ９の所期生成物が得られた。
刺」：　Ｃ４，Ｈ４８Ｎ６０．Ｓ３：　８５７０９計算
：Ｃ％？Ｓ０．２６　１賀５．６４　ＮＸ　９．８実測
：　５９９　５．６　懸 工程Ｃニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−５−ＣＣ２−
アミノエチル）チオ〕−８−オキソー４−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０）オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸、ｓｙｎ異性体、ラセミ体 ４２８５ｍ９の工程Ａで得た生成物を５ｃｃｔｒ）６６
％ぎ酸に溶解する。この溶液を５００〜５５℃の油浴沈
入れ、５時間加熱し、次いで５ｃｃの水を加え、不清物
を分離し、Ｑ、　２　ＣＣの水で洗う（１０４■のトリ
フェニルカルビノール）。蒸発乾固すせた後、２７７ｍ
Ｑの樹脂状物を得た。この樹脂状物を５　ＣＣのメタノ
ールですり砕き、−夜及び翌日にわたり）Ｎｔｔｌｒ：
　Ｌ、、次いで黄土色固形物を分離した。
重量１６２ｍ（ｉ）、　ｍｐ　＝　２７０６ｃ。
１）　ＥｔＯＨ＋ジメチルスルホキシド中ｍＲＸ　：　
２９８　ｎｍ　Ｅ１’　：　５４５　ｇ　＝　１５８０
０２）　ＥｔＯＨ，４（ＣＩ　（ｏ、ｉＮ）中１ｎｆｌ
　：　２７５　ｎｍ　Ｅ、”　：　３２７ｉｎｆｌ　：
　３１０　ｎｌｎ　Ｅ、’　：　２５６　ｔ　＝　１１
７００ｍａＸ　：　２８５　ｎｍ　Ｅ、’　：　３４２
　ｇ＝１５７００例２６ 前記の例におけるように実施することによって下記の化
合物を得た。
ａ）　７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（５−
メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チ
オ〕−８−オキシー４−チア−１−アザビシクロ〔４２
０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ　、　
ｃｉｓ　、ラセミ体ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ＋ｌ−ｌＣｌ　（０，ＩＮ）中ｍａｘ　：　２
２８　ｎｍ　Ｅ１’　：　３４０　ｉ　＝　１７５００
ｒｎａｘ　：　２６２　ｎｍ　Ｅ１’　：　５６５　ｔ
＝１８６００ｉｎｆｌ　：　２ＥＮ　ｎｍ　Ｅ、’　：
　３５６　Ｍ　＝　１７１０ｉｎｆ＋　：　２９１　ｎ
ｍ　Ｅ、’　：　ろ１４ｉｎｆｌ　：　３０９　ｎｍ　
Ｅ、’　：　２５０　Ｍ＝　１２８００ｂ）７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−８−オキソ−３−（（５−（メチ
ルチオ］　−１，５，４−チアジアゾール−２−イル）
チオ〕−４−チアー１−アザビシクロ［：　ａ、　２．
０　］］オフクー２−ニンー２−カルボン酸ｓｙｎ、　
ｃｉｓ、ラセミ体ＵＶスペクトル １）ＥｔＯＨ中 ｍａｘ　：　２２５　ｎｍ　Ｅ、’　：　３３１　ｇ　
＝　１８０００ｍａＸ　：　２９９−３０Ｏｎｌｎ　Ｅ
１’　：　３０５　ε＝１６６００２）　ＥｔＯＨ＋　
ＨＣＩ　（０，ＩＮ）中ｍａｘ　：　２２４　ｎｍ　Ｅ
ｌｌ：　２４５　ｇ　＝　１３４００ｉｎｆｌ　：　２
６４　ｎｍ　Ｅ１’　：　２７５ｉｎｆｌ　：　２７５
　ｎｍ　Ｅ１’　：　３０５ｎｌａＸ　：　２８６１１
ｍ　Ｅｌ”　：　３３５　Ｍ　＝　１８２００ｉｎｆｌ
　：　３ｏｏ　ｎｍ　ｔｇ、”　：　２５４　ｇ　＝　
１３９００ｃ）　７−　［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）チオ〕−８−オキソー４−チア−１−アザビシ
クロ［：　４．２．０　］］オクター２−エンー２−カ
ルボンのトリフルオル酢酸塩、ｓｙｎ、　ｃｉｓ、ラセ
ミ体 ＵＶスペクトル １）　ＥｔＯＨ中 ｍａｘ　：　２２８　ｎｍ　’　Ｅ１’　：　５４３　
ｉ　＝　２１０００ｍａＸ　：　３０６１ｍ　Ｅ、’　
：　２２１　ｆｆ＝１３５００２）　ＥｔＯＨ＋１ｌＣ
Ｉ　（０，ＩＮ）中１ｎｆｌ　：　２２２　ｎｍ　Ｅ、
”　：　２７４ｍａＸ　：　２６１−２６２　ｎｍ　Ｅ
、’　：　２４５　ｔ　＝　１５０００ｍａｘ　：　２
８４　ｎｍ　Ｅ、’　：　２３８　ｔ　＝　１４５００
１ｎｆｌ　：　３１０　ｎｎｌ　Ｅｌｌ：　１９０　Ｅ
　＝１１６００工程Ａ　：　２−　［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリルオキシ〕エタノール ２０℃で窒素下に１８ｐの塩化メチルシリルｔ−ブチル
、１５０ｃｃのジメチルホルムアミド及び５５．６ＣＣ
のエチレングリコールを混合する。
溶解し終った後、２０．１ｃｃのトリエチルアミン、次
いで１８．９の４−ジメチル了ミノピリジンを加える。
２時間４５分かきまぜた後、溶液を１２０ＣＣの水に注
ぎ、１Ｎ塩酸（約４ｏｃｃ）で中和して３のｐｌ−１と
する。デカンテーションした後、水性相を２０ｃｃのペ
ンタンで再抽出し、次いで有機相を６０ＣＣの水で洗い
、これを２０Ｃｅのペンタンで再抽出する。有機相を乾
燥し、減圧下に蒸留し、その後１５９ｇの所期化合物を
単離した。ｂｐ＝＝８２°〜８６℃／１６閣Ｈｇ。
■程Ｂ　：　２−　［（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリルオキシ〕アセトアルデヒド ４、７１　ｅｅの塩化オキサリルを１２０釦のジクロル
メタンに窒素下にかきまぜながら溶解する。これを−７
０℃に冷却し、温度を一６５℃に保ちながら、８．６　
ｅｃのジメチルスルホキシドと２６ＣＣのジクロルメタ
ンよりなる溶液を１２ｃｃで導入する。
この温度で１０分間接触させた後、工程Ａで得た８、　
８１　ｊｉの２−　（：　（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリルオキシ〕エタノール、５０ｃｃのジクロ
ルメタン及び８．８６ｃｃのピリジンよりなる溶液を一
６５℃で１２分間で導入する。この温度で１５分間接触
させた後、３５ｃｃのトリエチルアミンを一６５℃で８
分間加える。＋１！ｌ’ｃで４のｐＨとなるように１Ｎ
塩酸を加えて中和する。デカンテーションし、５０ｃｃ
のジクロルメタンで再抽出し、有機相を乾燥し、減圧蒸
留した後、得られた粗生成物をシリカでクロマトグラフ
ィーし、ジクロルメタンで溶離する。７．９５　ｆｌの
所期生成物が最終的に単離された。
工程Ｃ：２−クロル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル）オキシランカルボン酸ｔ１−ジメチルエ
チル 例１の工程Ｂにおけるよう圧して、カリウムを一ブチラ
ード及び７．９５９の工程Ｂで得られたアルデヒドの溶
液を一２０℃で同時にジクロル酢酸１．１−ジメチルエ
チル溶液に用心しながら導入することにより実施し、そ
してシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−
ジクロルメタン６−４）した後、９４ｇの所期化合物を
得た。
工程Ｄニア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−２−ヒドロキシ−３−〔（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリルオキシメチル〕−４−チア−１−
アザビシクロ［：　４．２．　Ｏ］］オクタンー２−カ
ルボン酸１．１ジメチルエチル反応時間を１６時間とし
て例１０工程Ｃにおけるように実施する。８．３１　ｇ
の４−メルカプトメチル−３−ｒ：２−（２−）ジメチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−２−オキソ−１−アゼチジン、ｃｐｓ
　。
ｓｙｎ、ラセミ休及び上記工程で得た生成物より出発し
、シリカでクロマトグラフィーし、ジクロルメタン−酢
酸エチル（７５−２５）で溶離した後、９０９２の環化
生成物を得た。
工程Ｅニア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシメチル〕−４−チア−１−アザビシクロ〔４
゜２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，１−
ジメチルエチル例１の工程りにおけるように実施する。
接触を５５分に短縮する。反応混合物を水に注ぎ、２Ｎ
塩酸でｐＨｔ、ａまで酸性化し、酢酸エチルで抽出する
。９０９ｇの上で得た生成物より出発し、クロマトグラ
フィーした後、４ＩＩの所期生成物を単離した。
ＵＶスペクトル エタノール中 １ｎｆｌ　：　２３５　ｎｍ　Ｅ１’　：　３６４ｒｎ
ｆｌ　：　２６５　ｎｍ　Ｅ、’　：　１７３ｉｎｆｌ
　：　３０２　ｎｍ　Ｅ、’　：　２２９　ｇ　＝　１
８９００工程Ｆニア−［２−（２−）ジチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセドア　−
、ミド〕−８−オキソー３−ヒドロキシメチル−４−チ
ア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン
−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル２、５９５７
７の工程Ｅで得られたシリル誘導体をｓ’ｏｃｃのアセ
トンと４．７　ｃｃの１Ｎ塩酸に懸濁させる。この溶液
は少しづつ透明となる。３時間かきまぜた後、７．７ｃ
ｃの重炭酸ナトリウム飽和水を加え、減圧下にアセトン
を留去する。２０ｃｃのジクロルメタンを加え、かきま
ぜ、デカンテーションした後、有機相を再抽出し、乾燥
し、減圧下に蒸留する。ガム状残留物をｓ、　ｓ　ｃｃ
の酢酸エチルで溶解し、これに４５ｃｃのエーテルを加
える。３時間１５分かきませた後、生じた結晶を濾過し
、洗い、乾燥する。この方法で２．２５．２９の所期生
成物を単離した。
工程Ｇニア−［：２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−３−クロルメチル−４−チア−１−アザビシ
クロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１．１−ジメチルエチル６２３〜の工程Ｆで得たアルコ
ールを８６４〃νの塩化トシルとともに８ｃｃのジクロ
ルメタンに溶解し、５３４■の４−ジメチルアミノピリ
ジンと５　ｃｃのジクロルメタンよりなる溶液を２０分
間で導入する。１時間かきまぜた後、２．２　ｅｃの１
Ｎ塩酸を加え、かきまぜた後、有機相をデカンデージョ
ンし、乾燥する。減圧蒸留した後、残留物をシリカでり
四マドグラフィーし、ジクロルメタン−酢酸エチル（９
−１）で溶離する。所期生成物をエーテルから結晶化し
、２４５〜の生成物を得た。
ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ中 １ｎｆｌ　：　２２４　ｎｍ　Ｅ１’　：　４４１　Ｍ
　＝　！８２００ｉｎｆｌ　：　２６４　ｎｍ　Ｅ１’
　：　１７９ｉｎｆｌ　：　２７１　ｎｍ　Ｅ、’　：
　１６４ｍａｘ　：　３０６　ｎｍ　Ｅ、’　：　２２
２　ｇ＝１９２ｏ。
■程Ｈニアー（２−（２−）リチルアミノチアゾールー
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−５−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）チオメチルツー８−オキシー４−チア−１−ア
ザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸１．１−ジメチルエチル ３０１１１１９の工程Ｇで得た生成物と１１４ダの１−
メチル−５−メルカプト−１，２，５，４−テトラゾー
ルのナトリウム塩を５　ｃｃのジメチルホルムアミドに
溶解する。１時間４０分かきまぜた後、溶液を３０ＣＣ
の水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、
減圧下に蒸留する。得られたガム状物を酢酸エチル（２
ｃｃ）に溶解し、溶解度の限界までエーテルを加える。
４５分後に得られた結晶を濾過し、エーテルで洗い、乾
燥し、２８３ダの所期銹導体を２回で得た。
工程Ｉニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕−４−チアー１−アザビシクロＣ４，２，
０：］］オクター２−エンー２−カルボン 酸１の工程Ｅにおけるよ５に実施するが、ただし粗生成
物を重炭酸ナトリウム飽和水に溶解し、ｐＨ４まで酸性
化し、次いで大部分の水を留去しヒ後Ｆ遇する。５７１
■の工程Ｈで得た生成物より出発して６１１ｎ９の所期
生成物を単離した。
ＵＶスペクトル ｊ）　ＥｔＯＨ中 ｍａｘ　：　３ｏ２ｎｍ　Ｅ、’　：　２９５　ｇ＝１
５１００２）　ｇｔＯＨ／ＨＣＩ　（０，ＩＮ）中１ｎ
ｆｌ　：　２７３　ｎｍ　Ｅｊ’　：　５０４ｍａｘ　
：　２８５　ｎｍ　Ｅ、’　：　３１Ｂ　ｇ　＝　１６
３００ｉｎｆｌ　：　２９２　ｎｍ　Ｅ、’　：　３１
２　Ｍ　＝　１６０００ｉｎｆｌ　：　３０９　ｎｍ　
Ｅ、’　：　２４５　Ｅ　＝　１２５００参−ト ［程Ａ：１−（７−［（２−）リチルアミノチアノ°−
ルー４−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−２−（
１，１−ジメチルエチルカルボキシレート）−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクタ
−２−エン−３−イル〕メチル〕ピリジニウムトリフル
オルメタンスルホネート３５６■の例２７の工程Ｆで得
られたア化コールを、Ｑ、　４　ｅｅのピリジンをジク
ロルメタンで１０ＣＣまで希釈した溶液の４　ｃｃに溶
解する。これを窒素下に一７０℃に冷却し、Ｑ、８４ｃ
ｃのトリフルオルメタンスルホン酸無水物を含み、１５
０％ジクロルメタンで２０ＣＣまでに薄めた溶液２．６
　ｃｃを導入する。この溶液を１時間５分自然に加温さ
せ、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。その残留物をエ
タノールに溶解し、塩を１７時間結晶化させる。
２１５ｍ９の所期生成物をＰｉし、洗い、乾燥する。
工程Ｂ：１−［［７−（（２−アミノチアゾール−４−
イル）メトキシイミノアセトアミド］−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［：　４．
２．０　：］］オクター２−エンー３−イル〕メチル〕
ピリジニウムトリプルオルメタンスルホネー ト１５ダの工程Ａで得たトリチル化エステルを０．９０
Ｃのトリフルオル酢酸に溶解し、５０分間密閉下に・放
置し、その後１ｇｃｃのインプロピルエーテルで希釈す
る。沈殿を済過し、洗い、乾燥し、次いで２滴のピリジ
ンを加えたエタノールに溶解する。１５分後Ｋ、生じた
結晶を濾過し、洗い、乾燥し、６５ｍ９０所期生成物が
得られた。
ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ中 １ｎｆｌ　：　２１５　ｎｒｎ　Ｅｌｌ”、　４１０ｉ
ｎｆｌ　：　２５６ｎｍ　Ｅｌ”　：　２７６　ｇ　＝
　１７２００ｉｎｆｌ　：　２６４　ｎｍ　Ｅｌ’　：
　２５１ｍａｘ　：　２９３　ｎｍ　Ｅｌｌ：　２７９
　ｇ　＝　１７４００工程Ａ：１−［［７−［：（２−
トリフェニルメチルアミンチアゾール−４−イル）メト
キシイミノアセトアミド）−２−（ｔｌ−ジメチルエチ
ルカルボキシレート）−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０］］オクター２−エンー３−イ
ル〕メチル　（６，７−ジヒドロ）−５８−１−ピリジ
ニウムトリフルオルメタンスルホネート３５６１ｎ９の
例２７の工程Ｆで得られたアルコールを２　ｃｃのジク
ロルメタンに溶解し、０．５８ｃｃの６．７−シヒドロ
ー５Ｈ−１−ピリジンを含み、そしてジクロルメタンで
１ｏｃｃＫ１ｍ節した溶液を４ｃｃ導入し、次いで一７
０℃に冷却した後、０．８４ＣＣのトリフルオルメタン
スルホン酸無水物を含み。
そしてジクロルメタンで２０ｃｃに薄めた溶液の６ｃｃ
を２分間で導入する。この後、溶液を周囲温度に２時間
再加熱し、減圧蒸留する。その残留物をエーテルですり
砕き、濾過し、不溶物をエタノールに溶解する。１時間
放置した後、生じた結晶を濾過し、これにより２８１〜
の所期生成物が得らえした　。
工程１３：１−［［７−４（２−アミノチアゾール−４
−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキ
シ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２
，０）オクタ−２−エン−３−イルコメチル）　（６，
７−ジヒドロ）−ｓＨ−１−ピリジニウムトリプルオル
メタンスルホネート２８１■の工程Ａで得た生成物より
出発して例２８におけるように実施することによって、
９３■の所期生成物が単離された。
ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ／ＨＣＩ　（ｏ、１Ｎ）中 ｍａｘ　：　２２３　ｎｍ　Ｅ１’　：　３１５　ｇ　
＝　２０９００ｍａｘ　：　２８２　ｎｍ　Ｅ１’　：
　３９４　ｇ　＝　２６２ｏ。
１ｎｆｌ　：　３１０　ｎｍ　Ｅｌｌ、　Ｆ　２００．
　ｉ　＝１３３００カルボキシル基をジフェニルメチル
エステルの形で保睡した物質より出発して例６における
ように実施することによって、所期化合物を得た。
１ｊ３／、ａヨΣ久上−μ　、１″ １）エタノール中 ２　ｍａＸ　：　２２９　ｎｍ　Ｅ、”　：　３９３　
ｇ　＝　２１３００３０５　ｎｒｎ　ｂ、１：　２６１
　’　＝１４１００２）エタノール／ＨＣＩ　（ｏｌＮ
）中２１ｎｆｌ　：　２２０　ｎｍ　Ｅ、”：３０６３
１０　ｎｍ　Ｅ１’：２２８　１　＝　１２＋００２　
ｍａｘｉｍａ：　２６３　ｎｍ　Ｅ、’：２９ｓ　ｅ　
＝　１５９００２８４　ｎｍ　Ｅｌｌ：２８７　’　＝
１５５００ミ　体 例２におけるようにして所期生成物を得た。
分析 計算：　Ｃ３％’　５ａ０９　１−ＩＸ　４．２０　Ｎ
％１３．９１　Ｓ％１２．７３実測：　５０．０　４．
２　１！１．６　’１２．４例３２ニアー［２−（２−
アミノチアゾール−４３５６■の例２７０工程Ｆで得た
生成物を１４ｃｃのトリフルオル酢酸に溶解し、密閉容
器内に５０分間放置する。１５ｃｃのイソプロピルエー
テルを加え、生じたトリフルオル酢酸塩を分離し、２４
６１ｎ９の粗生成物を得た。これをエタノールに溶解し
、半時間かきまぜ、濾過し、乾燥し、１５１ダの所期生
成物が得られた。
分析：　Ｃ，４１−１，５０５Ｓ２＝　３９５．４２計
算：　ＣＸ　４２．５２　博６．３１　鴎１７．７１　
８％１＆２２実測’：　４２．５　＆３　１７，３　１
５．９ムトリフルオルメタンスルホネートトリフルオル
０．２１４．９の例２７の工程Ｆで得た生成物を４釦の
塩化メチレン及び２０３ｇのチェノ（２，３−Ｃ〕ピリ
ジンとともに一７０℃に冷却し、ｏ、　１　ｃｃのトリ
フルオルメタンスルホン酸無水物を加え、かきまぜなが
ら温度を周囲温度に戻す。
反応混合物を４０８ｅの水匠注ぎ、かきまぜ、デカンテ
ーションし、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し
、約３５℃で減圧下に濃縮乾固する。
その残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチ
レンとメタノールとの混合物（９２−８）で溶踏し、０
．１０４ｇの生成物を単離した。これを０．４　ｓ　ｅ
ｃのトリフルオル酢酸に溶解し、周囲温度で５０分間か
きまぜ、４．５　ＣＣのエチルエーテルを加える。５分
間かきまぜ、分離し、エーテルで洗った後、７５ｍ９の
ハ［期生成物が得られた。
Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＩＪＭＳＯ） ６、８２　ｐｐｍ　′　チアゾールの１１５７、９４−
８．０１　ｐｌ）ｍ　チェニルのＨ２８、９１−８，９
６ｐｐｍ　チェ＝　／Ｌ／のＨ３８、５５−８，６５ｐ
ｐｍ　Ｎ”　ＣＤβ位１７）　Ｈ８、８８ｐｐｍ　チェ
ノピリジンの５位のＨ１αＯｐｐｍ　チェノピリジンの
７位のＨ工程Ａ：（［７−［：２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−８−オキソ−２−（１，１−ジメチルエチル
オキシ）カルボニル−４−チア−１−アザビシクロ（４
，２，０）オクタ−２−エン−５−イル〕メチル〕トリ
メチルアンモニウムトリフルオルメタンスルホネート、
５ｙｎ１ｃｉｓ、ラセミ体３９２ｍｇの例２７の工程Ｆ
で得た生成物を８．８ＣＣの塩化メチレンに溶解し、−
７０℃に冷却した後、まず、２．７５　ｃｃの新たに調
製した０、　７４　Ｍ　）リエチルアミン塩化メチレン
溶液を加え、次いでこの温度のままで五５　ｅｅの新た
に調製したトリフルオルメタンスルホン酸無水物／塩化
メチレン溶液（０，４２ｃｃ／１ａｃｅ　）を５分間で
滴下する。
−７０℃で１５分後に２滴のトリメチルアミン溶液を加
えてｐＨ４となし、溶媒を留去する。残留物に水を加え
、次いで酢酸エチルで抽出する。
有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をエー
テルですり砕き、濾過し、４８１ダの所期化合物が得ら
れた。
工程Ｂ：　（７−（７−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキ
ソ−２−カルボキシ−４−チア−１−アザビシクロ（：
　４．２．０　）オクタ−２−エン−５−イル）メチル
トリメチルアンモニウムトリフルオルメタンスルホネー
ト、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体４８１１１１ｐの上で得
た化合物より出発して例１の工程Ｅにおけるよ５に実施
することによって、８４ダの所期化合物が得られた。
６、８５　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ５、１４ｐｐｍ　）リチルアミノのＨ トリエチルアミンより出発して例５４におけるように実
施することによって６１■の所期化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ４、２−４．５７　ｐｐｍ ４、６４−４．７　ｐｐｍ　Ｎ＋θα位のＨ５、８６ｐ
ｐｍ　メトキシのＨ ５、６６ｐｐｍ　７位のＨ −８−オキソ−２−カルボキシ−４−チア−１−２−ジ
メチルアミノプロピンより出発して例３４におけるよう
にして実施することＫよって９０１ｎ９の所期化合物が
得られた。
６．８１１）Ｉ）ｍ　チ’７ゾールの１１６５、１４　
ｐｐｍ　ジメチルアンモニウムのＨ２、８４ｐｐｍ　プ
ロピニルの３位のＨ４−メチルモルホリンより出発して
例６４におけるように実施することＫよって１１５ｍ９
の所期化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ４８２　ｐｐｍ　チアゾールのＨ６ Ａ２２ｐｐｍ　モにホリニウムの１位のＣＨＩｌのＨ４
３３−４，５ｐｐｍ ４、７−４．９　ｐｐｍ　モルホリニウムのα位のＣＨ
２のＨう七ミ体 ３−ジメチルアミノプロピオニトリルより出発して例３
４におけるように実施する。トリフルオル酢酸で処理し
た後、２８９〜の３−ジメチルアミノメチル生成物をト
リフルオル酢酸塩の形で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、８４　ｐｐｍ　チアゾールの５位のＨ２、８１９ｐ
ｍ　ジメチルアミノのＨ 下の化合物を例３８に示すようにして対応化合物から製
造した。
６、８８　ｐｐｌｎ　チアゾールノＨ５３、０３ｐｐｍ
　ＣＨ，−Ｎ＋のＨ ＮＭＲスペクトル ６、８１　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ １２ｐｐｉｎ　（ＣＨｓ）２Ｎ−のＨ ６８７ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ２、７７ｐｐｒｎ　ピリジニウムの２位のＣＨ，−〇Ｈ
チアザシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−３−６
，８５ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ３，８５及びｌ　５１　ｐｐｍ　ＣＩ、−ＮのＨ６、８
３ｐｐｎｔ　チアゾ−／Ｉ／　ノＨ５１、５１−１３’
　８　ｐｐｍ １、５５−１４２　ｐｐｍ　対のメチルノＨ−８−オキ
ソー４−チア−２−カルボキン−１−ＮＭＲスペクトル ６、８１　ｐｐｍ　チアゾ−Ａ／（Ｆ）Ｈ５ｔ　Ｏ５−
１５８ｐｐｍ　シクロプロピルの−ＣＨ２のＨ２、２７
ｐｐｍ　シクロプロピルの核間Ｈｃｉｓ　、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル １８２　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ９３及び９．６１　ｐｐｍ　芳香族のＨ−ルー４−イル
）〜２−メトキシイミノアセドア体 ＮＭＲスペクトル ｆｈ　８２　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５５、９５ｐｐｍ
　−ＣＨ２−Ｎ＋のＨ ６、８２ｐｐｒｎ　チアゾールのＨ５ ４、０２，ｐｐｍ　メトキシのＨ ＮＭＲスペクトル ６、８２　ｐｐｍ　チアゾール１７）Ｈ５１、５４−１
，４２−１，５１ｐｐｍ ４．３１−４．３９−４．４８−４．５６ｐｐｍ　ｘト
キシのＨＮＭＲスペクトル ６、８３　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ４；８２−４．７１　ｐｐｍ　Ｏ−ＣＨ２−のＨ３，４
４−５，４２ｐｐｍ　ＣＨ３−０−ＣＨ２ノＣＨ，ノＨ
６、８７ｐｐｍ、　チアゾールのＨ５ ５，９４−６１１−６，１７−６，３４１）ｐＨｌ、−
Ｃ馬−Ｎ−１−の１４７、９１−７．９７−８．５−８
．３５　ｐｐｍ　、チオフェンの芳香族■４イル〕メチ
ル−６−（１−メチルエチルオキシ）ピリジニウムトリ
フルオルメタンスルホネートトロ、　８４　ｐｐｍ、　
ｆ７ゾールの０５４、９　ｆ　ｐｐｍ　、　０−ＣＨ２
−（ＣＨ，）２のＨｌ、　３４−１．４１　ｐｐｍ　１
Ｏ−ＣＨ−（ＣＩ、）２のＣＨ３のＨ工程Ａニア−（２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−ホルミル−８−オ
キソ−４−テア−１−アザビンクロ（４，２，０）オク
タ−２−エン−２−カルボン酸１．１−ジメチルエチル
８、２　ＣＣの塩化オキザリル溶液（１ｏｏｃｃの塩化
メチレンに対して１　ｃｃ　）を−７０℃に冷却する。
Ｂ、　２　ｃｃのジメチルスルホキシド溶液（１０ｏｃ
ｃの塩化メチレンに対して１．７　ｃｃ　）を加え、５
分間かきまぜる。次いで３５６ｍ９の例２７の工程Ｆで
得られた生成物を１０ｃｃの塩化メチレンに溶解してな
る溶液をかきま゛ぜながら滴下する。−７０℃で２分間
で５　ｃｃのトリエチルアミン溶液（２ｏｃｃの塩化メ
チレンに対して２ＣＣ）を加え、次いで温度を一４５℃
となし、１０分間放置した後、水と２、５　ｃｃの１Ｎ
塩酸を加え、さらにかきまぜる。デカンテーションした
後、塩化メチレンで抽出し、次いで抽出物を乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。
その残留物を酢酸′エチルに溶解し、エーテルを加え、
１５分後に所過して５５６ｒＩＱの所期生成物を単離し
た。
工程Ｂ：２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−Ｎ−（
１，７−シオキソー１．３．５．５　ａ　＋　４７−　
ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシメチル（１，２−ｄ　］
フロ（３，４−ｂ　）　−［１，４）チアジン−６−イ
ル−６−イル）−４−チアゾールアセトアミドトリフル
オルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、　ラセミ体例３３の
工程Ｂにおけるようにして実施し、８５ｍ２の上記工程
Ａで得た生成物より出発して、５０■の所期化合物を得
た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、９　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ １９１ｐｐｍ　Ｎ−０−ＣＨ，のＨ ６２８ｐｐｍ　−ＣＨ−ＯＨの８ 例２７の工程Ｆと同じ方法で得られた７−〔２−（２−
）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−８−オキソ−６−ヒドロキシメ
チル−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オク
タ−２−エン−２−カルボン酸１．１−ジメチルエチル
、ｓｙｎ、　６　Ｓ、　７　Ｓ及びチェノ（２，ｓ　−
ｂ　）ピリジンより出発して実施することにより所期化
合物を得た。
６、８　ｐｐｍ　チアゾールのＨ ５、６８ｐｐｍ　Ｈ。
ラセミ体 工程Ａニア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド）−３−
ヒドロキシメチル−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］］オクター２−エンー２−カルボ
ン酸ｔ１ジメチルエチル、５ｙｌｌ、ｃｉｓ、　ラセミ
体 ５４９〜の２−［２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル〕−２−エトキシイミノ酢酸、ｓｙｎ　。
を５．５　ｃｃのアセトンとＱ、１１３ｃｅのトリエチ
ルアミンとに溶解し、次いで２２８ｍ９の塩化トシルを
直ちに加え、４５分間かきまぜる。
２８５Ｔｎ９の製造１で得た生成物を１　ｃｃの水に含
む溶液、１．５ｃｃの１Ｍ重炭酸す）　ＩＪウム溶液及
び２　ｃｃのアセトンを反応混合物に加え、３５分力）
きまぜる。アセトンを減圧下に留去し、塩化メチレンで
抽出する。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、その残留物を
シリカで加圧下にクロマトグラフィーし、塩化メチレン
−酢酸エチル混合物（７５−２５）で溶離する。６０２
ｒｎ９の所期生成物を単離した。
工程Ｂ：（７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−４−チア−２−（（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−１−アザビシクロ（４，２，０）オ
クタ−２−エン−３−イル）メチルピリジニウムトリフ
ルオルメタンスルホネート、ｓｙｎ　、ｃｉｓ　１　ラ
セミ体例３４におけるように実施し、２１ＢＩｎ？の上
で得た７−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−６−ヒ
ドロキシメチル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ（ａ、　２．　Ｏ：）オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸ｔ１−ジメチルエチル及び＆４ＣＣのピリジン溶
液（１０ｃｃの塩化メチレンに対してｏ、　４ｃｃ　）
より出発して、１５８■の所期生成物を得た。
工程Ｃ：　［７−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−８−オキ
ソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ［４
，２，０］］オクター２−エンー３−イル〕メチルピリ
ジニウムトリフルオルメタンスルホネートトリフルオル
アセテートｓｙｎ　、ｃｉｓ　１ラセミ体 例５７の工程Ｂにおけるように実施することによって１
６０ｍ９０所期生成物が得られた。
ＮＭｒｔスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、８　ｐｐｍ　チアゾールのＨ ｌ、　１２−１２０−１．２８　ｐｐｍ４．０１−４．
０９−４．１７−４．２６ｐｐｍ　Ｎ−０−エチルのＨ
製造１ニア−アミノ−５−ヒドロキシメチル−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ
−２−エン−２−カルボン酸１．１−ジメチルエチル、
ｃｉｓ　、ラセミ体 工程Ａ：３−（１，！Ｓ−ジヒドロー１．３−ジオキソ
−２８−イソインドール−２−イル）−４−オキソ−２
−メルカプトメチルアゼチジン、　ｃｉｓｌｏ、６ｇの
３−（１，！ｌ−ジヒドローｔ３−ジオキソー２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル）−４−オキソ−２−クロルメ
チルアゼチジン、ｃｉｓ　（ベルギー国特許第８９４．
７８５号）及び４８ｇのよう化ナトリウムを１２５ｅＣ
のジメチルホルムアミドに加熱溶解し、かきまぜ、その
状態を８時間保つ。周囲温度に冷却した後、５２０ｃｃ
の水を加え、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を乾
燥し、減圧下に濃縮乾固し、結晶化した残留物をごく少
量の酢酸エチルで溶解する。分離し、酢酸エチルで洗い
、エーテルですり砕いた後、９．７５ｐのよう素化誘導
体を得た。
２１ｇの硫化水素ナトリウムを４０ｅｅのジメチルホル
ムアミドに溶解してなる溶液を調製し、０〜５℃に冷却
し、不活性８．９ｇのよう素化誘導体を滴下し、１０分
間かきまぜる。、１．、５　ｃｃの酢酸で酸性化した後
、２２０　ｃｃの水を加え、次いで酢酸エチルで抽出す
る。
有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカ
でクロマトグラフィーし、酢酸で溶離する。溶媒を蒸発
させ、結晶化した残留物をエーテルで溶解し、４ｇの所
期化合物を得た。
工程Ｂ　：　７−　（１，ｓ−ジヒドロ−１，６−シオ
キソー　２０−イソインドール−２−イル）−８−オキ
ソ−ｓ　−（ｔ　１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
オキシメチル〕−４−チア−１−アザビシクロ〔４，２
，０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸１゜１−ジメ
チルエチル、ｃｉｓ　、ラセミ体例２７の工程り及びＥ
におけるように実施し、上記工程で得た生成物より出発
することによって、所期生成物を得た。
工程Ｃニア−アミノ−６−ヒドロキシメチル−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ〔４，２０〕オクタ−
２−エン−２−カルボン酸１．１−ジメチルエチル、ｃ
ｉｓ　、ラセミ体 １．５９２．ｌｉ＋の上で得た生成物を４ｃｃのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、３．３　ｃｃの１Ｍヒドラジ
ン−ジメチルホルムアミド溶液を１２分間で滴下する。
ジメチルホルムアミドを４５℃で減圧下に除去し、１０
ｃｃの水、次いで五３　ｃｃの１Ｎ塩酸と８ｅＣのエタ
ノールを加え、２時間かきまぜる。濾過し、エタノール
を留去した後、酢酸エチルを加え、かきまぜ、次いでデ
カンテーションし、水性相を重炭酸ナトリウムでアルカ
リ性となし、沈殿を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルで溶
解し、エーテルを加え、すり砕き、濾過した後、６０４
Ｆｖの所期生成物が得られた。
例５４におけるようＫして、対応する化合物より出発し
て下記の化合物を製造した。
チア−１−アザビシクロ（ａ、　２．０　〕〕オクター
２−＆８３　ｐｐｔｎ　チアゾールの０５４、６　ｐｐ
ｍ　Ｎ−０−ＣＨ２−Ｃ−のＨ関 ６．８５ｐｐｍ　ｆ７ゾールのＨ５ 五１５　ｐｐｍ　トリメチルＮ　のＨ ４６４ｐｐｍ　−Ｎ−０−ＣＨ２−Ｃ−ｆ）Ｈ褥 ４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル６．７
８ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ １４ｐｐｍ　対のメチルのＨ ラセミ体 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ｆｈ　７８　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５５、１４ｐｐｍ
　）リメチルＮ＋のＨ ｌ　４４　ｐｐｍ　対のメチルのＨ ラセミ体 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ７、０６　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ７−７，４４ｐｐｍ　Ｏ−φのＨ ７、０８ｒ）ｐ…　チアゾールの夏］５＆　３７−７：
　１４−７．９２　ｐｐｍ　−ＣＨＦ２ｃｌ）　ＨＮＭ
Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ） ７、１１　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ３、１５ｐｐｍ　）リメチルＮ＋のＨ ６、８ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ａ　１１−６ｐｐｒｎ　ｃＨ２＝ｃｉ−ｘのＨ及び−Ｃ
Ｈ２０のＨ−例６３：（７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−プロペニルオキシ）イミ
ノアセトアミドシー２−カルボキシ−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エ
ン−３−イル）メチルトリメチルアンモニウムトリフル
オルメタンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙ
ｎ、　ｃｉｓ、ラセミ体Ｎ　Ｍ　Ｉｔスペクトル（ＤＭ
ＳＯ） ６、８３　ｐｐｒｎ　チアゾールのＨ５３，１４ｐｐｍ
　）ジメチルＮ　のＨ チア−１−アザビシクロ（４，２，０）］］オクター２
−ルメタンスルホネートトリフルオルアセテートｓｙｎ
　、ｃｉｓ　、ラセミ体 工程Ａニア−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトアミド〕
−５−ヒドロキシメチル−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸１．１−ジメチルエチル 例５４の工程Ａにおけるように実施し、２−（２−）ジ
チルアミノチアゾール−４−イル）＝２−シアノメトキ
シイミノ酢酸より出発することによって所期化合物を得
た。
工程Ｂ：１−（７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトア
ミド）　−２−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル
〕−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（：　４
．２．０　：］］オクター２−エンー３−イルメチルピ
リジニウム 例６４の工程Ａにおけるように実施し、上で得た生成物
とピリジンより出発することによって所期化合物を得た
。
工程Ｃ：１−（７−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトアミド〕−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［：　４．２．０　］］オクター２−ｘンー３−イ
ルメチルピリジニウムトリフルオルメタンスルホネート
トリフルオルアセテート例３８におけるように実施し、
１１６ｍ？の上で得た生成物より出発することによって
、９１〃ｌの所期化合物を得た。
ＮＭｌｔスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、９１−１ｈ　９４１）ｐｍ　チアゾールのＨ５、０
３ｐｐｍ　７セトニトリル（１）　Ｈ８，１４〜、８．
３１ｐりｍ　ピリジンのＮ＋のβ位の１４８６１〜８．
７７　ｐｐｍ　ピリジンの計のγ位のｌ］９１ろ〜９．
２ｐｐｍ　ピリジンの計のα位のＨ工程Ａニア−（：２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド）−３−［４−（２−クロ
ル−２−プロペニル）　−１，４，５，６−テトラヒド
ロ−５，６−シオキソー１．２．４−　トリアジン−３
−イル〕チオメチル〕−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔４゜２０〕オクタ−２−エンカルボン酸１
．１−ジメチルエチル、ｓｙｎ、　ｃｉｓ、ラセミ体１
４６■の７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド−３−ク
ロルメチル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
Ｃ４，２，０〕〕オクター２−エンー２−カルボン酸１
１ジメチルエチル、ｓｙｎ　、ｃｉｓ　、ラセミ体（例
２７の工程Ｇを参照）、９０ｒｎ９の４−（２−クロル
−２−プロペニル）＝１、４．５．６−チトラヒドロー
１．２．４−　）リアジン−３−メルカプト−５，６−
ジオン、８３１ｎ９の炭酸カリウム、６０ｍ２のよう化
ナトリウム及びｔｓｃｃのジメチルホルムアミドを混合
し、３時間かきまぜる。２０ｃｃの水を加え、ｐＨを１
Ｎ塩酸により２に調節し、次いで内゛１酸エチルで抽出
する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する
。残留物をシリカで加圧クロマトグラフィーし、塩化メ
チレンと酢酸エチルとの混合物（１−１）で溶離する。
１１６■の所期化合物を得た。
工程Ｂニア−［：２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−ｓ　−（［
，４−（２−クロル−２−プロペニル）＝１、４．５．
６−テトラヒドロ−５６−ジオキソ＝１２゜４−トリア
ジン−６−イル〕チオメチル〕−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０）オクタ−２−エン−
２−カルボン酸トリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉ
ｓ、ラセミ体１１５〜の上で得た生成物を０．５　ｃｃ
のトリフルオル酢酸に溶解し、５０分間接触させ、次い
で５ＣＣのエーテルを加える。濾過した後、７０ｍノの
所期化合物を得た。
Ｎ　Ｍ　）ｔスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、８　！ｌ　Ｉ）ｐｎｌ　チアゾールのＨ５５，４４
〜５．７１　ｐｐｍ　：ｒ−チレンＨのＨ７１１、５ｐ
ｐｍ　ヒドロキシルのＨ セミ体 例６５に示すように実施し、６−メルカプト−２−メチ
ル−１，２，５，６−チトラヒドロー１．２．４−トリ
アジン−５，６−ジオンより出発して６８ｍ９の所期化
合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、８１　ｐｐｍ　チアゾールの０５ ７、５　ｐｐｍ　移動性Ｈ ３、９９ｐｐｍ　Ｈ６ ニル）チオメチル〕−１−アザビシクロ（４，２，０１
例６５に示すように実施する。クロマトグラフィーを塩
化メチレンとエーテルとの混合物（８２−１８）で溶離
し、８２ｍ９の所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、８４　ｐｐｌｎ　チアゾールのＨ５７、５４−７，
６４ｐｐｌｎ　−Ｎｏ２のβ位のＨ８，２１−８，１１
ｐｐｍ　−Ｎｏ２のα位の■１１．５ｇの７−　（（１
，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニルアミノ〕−６
−メチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン１！
ＬＩｌ！（６Ｒ８）　（７Ｒ８）及び１３ｃｃのニトロ
メタンを一緒にし、０°Ｃに冷却し、その中に塩酸ガス
の流れを１５分間通じる。１！＋Ｏｃｃの水を加え、分
離し、エーテルで洗った後、０７４ｇの７−アミノ−６
−メチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ（４，２，０１オクタ−２−エンカルボン酸塩酸塩を
得た。
１３３．９の２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸を１３ＣＣのアセト
ンと０．４４ＣＣのトリエチルアミンに溶解する。完全
に溶解した後、０．６ｇの塩化トシルを加え、周囲温度
で１時間かきまぜる。
不溶物を沖過した後、Ｆ液に［１７４ｇの上で得た生成
物を７　ｃｃの塩化メチレン及び１．１　ｃｃのトリエ
チルアミンとともに加える。これを周囲温度で１時間か
きまぜ、次いで１００ｃｃの０．１Ｎ塩酸に注ぎ、塩化
メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、３５°Ｃで減圧
下に濃縮乾固し、ｔ９７．ｊｉ＋の７−（’２−（２−
）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセドア、ミド〕−３−メチルチオー８−オキソ
−４ニチアー１−アザビシクロ（４，２，０：）オクタ
−２−エン−２−カルボン酸を得た。
１、９７　ｇのこの生成物を１０ＣＣの６６％ぎ駿で溶
解し、５０℃で１５分間かきまぜ、濾過し、ｐ液の溶媒
を３５℃で減圧下に追出す。残留物をエタノールで溶解
し、溶媒を追出し、新たな残留物を水に溶解し、砕き、
分離し、乾燥し、１．４４５ｙの粗生成物を得た。これ
をシリカでクロマトグラフィーし、クロロホルム−アセ
トン混合物（１−１）で溶離し、残留物をエタノールか
ら再結晶し、分離し、洗い、周囲温度で減圧下に２０時
間乾燥し、０．０４６　＃の所期生成物が得られた。
然暫−：　Ｃ，４Ｈ，５Ｎ５Ｓ、　＝　４２９．５０計
算：　ＣＸ　３９．２　１１％　３．５　ｒへ１６．３
　８Ｘ’２２．４実泪り　：　４２．７　３，０　１５
．９　２２工程Ａ：ｐ−ニトロベンジルグリシネートト
シレート １９０１１のｐ−トルエンスルホン酸−水和物ヲ２７の
トルエン中で１時間半還流させるとともに水を共沸蒸留
により除去する。冷却した後、７５Ｉのグリシンと１３
５ｇのｐ−二トロペンジルアルコールを一度に加える。
この混合物を６時間還流させ、生成する水を留去する。
冷却し、濾過し、トルエンで洗い、メタノールですり砕
き、４０℃で減圧乾燥した後、２９４ｇの所期化合物を
得た。
ｍｐ＝２１０℃。
工８Ｂ：ｐ−ニトロベンジルグリシネート１１の塩化メ
チレン、５ｏｏｃｃの水及び１００Ｉのｐ−ニトロベン
ジルグリシネートトシレートよりなる混合物を強くかき
まぜ、次いで２６ｃｃの１ｏＮか性ソーダを添加する。
添加後５分間かきまぜ、次いでデカンテーションし、塩
化メチレンで再抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、４
０℃以下で減圧下に濃縮乾固する。５２．５　／ｌの所
期化合物を得た。ｍｐ＝４５〜５０℃。
工程Ｃ：４−（２−フェニル）エチニル−３−フタルイ
ミドアゼチジン−２−オン−１＝酢酸（４−ニトロフェ
ニル）メチル １０５ｇのｐ−ニトロベンジルグリシネート、１００ｇ
の硫酸マグネシウム、１０００ｃｃの塩化メチレン及び
６５ｃｃのトリエチルアミンを混合し、濾過し、−７０
℃に冷却する。７ｇｃｃのトリエチルアミンを加え、次
いで１２８ｇのフタルイミド酢酸クロリドを６００ＣＣ
の塩化メチレンに溶解してなる溶液を一７０℃で２０分
間で加える。全体を半時間遠流させ、冷却後、反応混合
物を１［］　００ｃｃの０．１Ｎ塩酸と１０００ｃｃの
冷水との混合物に注ぎ、１５分間かきまぜる。デカンテ
ーションし、塩化メチレンで再抽出した後、有機相を濾
過し、水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物
を２５０ｅＣの酢酸エチルで溶解し、樹脂状物を砕き、
冷所で２時間後に濾過し、酢酸エチルで洗い、乾燥し、
１５４ｇの所期生成物を得た。ｍ　ｐ　−１５０°ＣＱ 工程１）　：　４−　［２−フェニルエチニル〕−３−
（（ｔｌ−ジメチルエチルオキシル）カルボニルアミノ
コアゼチジン−２−オン−１−酢酸二トロフェニルメチ
ル（３Ｒ３）（４Ｒ８）（Ｅ）２０Ｉ！の工程Ｃで得た
生成物と２００ＣＣのジオキサンを一緒に混合し、２．
０５ｅＣのヒドラジン水和物を０℃で加え、１時間かき
まぜる。これに５８、５　ｃｃの１Ｎ塩酸を′加え、全
体を周囲温度で２０時間放置する。不溶物を濾過し、ジ
オキサンを減圧下に蒸発させ、残留物を１５０ｅＣ：の
水、７０ＣＣの塩化メチレン及び７０ＣＣの１Ｍ重炭酸
ナトリウム溶液で溶解する。次いでこれをかきまぜ、デ
カンテーションし、塩化メチレンで再抽出する。
有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
１４．４ｐのニトロフェニルメチル−６−アミノ−４−
（２−フェニルエチニル）アゼチジン−２−オン−１−
アセテートを得た。１４．４１１の得られた生成物を１
５０ＣＣのテトラヒドロフラン中で１３ｃｃのｔ−ブチ
ルジカーボネートとともに１時間還流し、その後溶媒を
蒸発させ、結晶した残留物をエーテルで溶解し、１５分
間かきまぜ、ｐ過し、減圧乾燥し、１４．１ｇの所期化
合物を得た。
ｍｐ　＝’１６０℃。
工程Ｅ：４−（（ヒドロキシメチルオキシ）メチル）−
３−（（１，１−ジメチルエチル）オキシカルボニルア
ミノコアゼチジンへ２−オン−１−酢酸４−ニトロソユ
ニルメチル（ｇＲ８）（４Ｒ８）１８５ｇの４−（２〜
フエニルエチニル）−３−（（１，１−ジメチルエチル
オキシ）カルボニルアミノコアゼチジン−２−オン−１
−酢酸４−ニド四フェニルメチ・ル（３Ｒ８）（４Ｒ８
）（Ｅ）を１８５ｅＣの塩化メチレンと５８ＣＣのメタ
ノールに溶解する。これを−７０℃に冷却し、次いで反
応媒体にオゾンの流れを飽和するまで通じ、次いで５分
後に過剰のオゾンを追出す。最後に一７０℃で５．５７
　ｃｃのジメチルスルフィドを加え、温度を周囲温度に
戻ず。１時間後に反応媒体を３５０ｃｃの０．１Ｎ塩酸
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。
有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
その残留物をエーテルに溶解し、０〜５℃に１時間冷却
し、次いで濾過し、乾燥し、１２；５Ｊ９０所期化合物
を得た。ｍご１２５℃。
工程Ｆ：４−ヒドロキシメチル−３−［：　（１，１−
ジメチルエチル）オキシカルボニルアミノコアゼチジン
−２−オン−１−酢酸４−ニトロフェニルメチル（３Ｒ
８）　（４Ｒ８） １８ｇの４−（（ヒドロキシメチルオキシ）メチル）　
−３−［（ｔ　１−ジメチルエチル）オキシカルボニル
アミノコアゼチジン−２−オン−１−酢酸４−二トロフ
ェニルメチルを１８０ｃｃのテトラヒドロフランと９Ｑ
Ｃｅの酢酸中でかきまぜながら一２０℃に冷却する。５
．２５ｇのナトリウムシアノボロヒドリドを一度に加え
、次いで温度を周囲温度に戻し、混合物を不活性雰囲気
下ＶＣ１時間かきまぜながら放置する。減圧下に濃縮乾
固した後、３５０ｃｃの水を加え、次いで塩化メチレン
で抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
残留物をエーテルで溶解し、１５．３．ｊｉｌの所期生
成物を得た。
工程Ｇ　：　ａ　−（（４−メチルフェニル）スルホニ
ルオキシメチル）−ｘ−（（ｔｌ−ジメチルエチル）オ
キシカルボニルアミノコ−２−オキソアゼチジン−１−
イル−１−酢酸（４−ニトロフェニル）メチル（３Ｒ８
）（＋Ｒ８） １５．９．ｊｉｌの塩化トシルを１７０ＣＣのピリジン
に溶解したものを０℃に冷却し、１７１１Ｏ上で得た生
成物を加える。全体を周囲温度で２４時間かきまぜ続け
る。ピリジンを真空下に蒸発させ、５００田の水を加え
る。塩化メチレンで抽出した後、有機相を２００ＣＣの
水と２００ｃｃの０．１Ｎ塩酸よりなる混合物を洗い、
乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を７０ＣＣのエ
タノールで溶解し、０〜５℃で１時間後に涙過し、洗浄
し、乾燥し、１６．６ｙの所期化合物が得られた。ｍｐ
＝１５２℃。
工程Ｈニア−（（ｉｌ−ジメチルエチル）オキシカルボ
ニルアミノコ−６−メルカブトー８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ（４，２，０］］オクター２−エン
ー２−カルボン酸４−ニトロフェニル）メチル（６Ｒ８
）（７Ｒ８） ０．１１２１１の４−（（４−メチルフェニル）スルホ
ニルオキシメチル］　−３−［（ｔ　１−ジメチルエチ
ル）オキシカルボニルアミノコアゼチジン−２−オン−
１−酢酸（４−ニトロフェニル）メチルを２　ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解し、−７０℃に冷却し、次いで
温度を一６５℃以下に保持しながら、０．４ｃｃの１Ｍ
リチウムビストリメチルシリルアミドテトラヒドロフラ
ン溶液を滴下し、３分間かきまぜた後、０．２　ＣＣの
炭素を同じ条件で加える。温度を周囲温度に上昇させ、
媒体を１０８ｅの０．１Ｎ塩酸に注いだ後、塩化メチレ
ンで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、
次いで残留物をエルチルで溶解し、濾過し、α０６７ｇ
の所期化合物を得た。ｍｐ’：：１７０℃。
、［ｉＩニア−（（１１−ジメチルエチル）オキシカル
ボニルアミノコ−５−メチルチオ−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン
−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル（６Ｒ
８）　（７Ｒ８） １７．９の７−（（ｔｌ−ジメチルエチル）オキシカル
ボニルアミノコ−３−メルカプト−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オフタ−２−ニン
ー２−カルボンｍ（４−ニトロフェニル）メチル（６１
ｔＳ）（７Ｒ３）と２５ｃｃの０、５　Ｍジアゾメタン
塩化メチレン溶液を混合する。
周囲温度で５分間かきまぜた後、溶媒を減圧下に追出す
。残留物を加圧下にシリカでクロマトグラフィーし、塩
化メチレン−エーテル混合物（９−１）で溶離し、１．
４５９の所期化合物を得た。
ｍｐ＝１５４℃。
ＩＮＪニア−（（１，１−ジメチルエチル）オキシカル
ボニルアミノコ−５−メチルチオ−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン
−２−カルボン酸（６′Ｈ，５）（７Ｒ８） １、４５９の７−　（（１，１−ジメチルエチル）オキ
シカルボニルアミノコ−３−メチルチオ−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２
−エン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
（６Ｒ８）（７Ｒ８）、５ｏｃｃのテトラヒドロフラン
、５０ｃｃのメタノール及び１４５．９の１０％パラジ
ウム担持担持機しくかきまぜながら２気圧の水素圧下で
水素化する。１時間後に圧力を周囲圧に戻し、不活性雰
囲気下に４鈴の１Ｎ塩酸を加える。分離後、溶媒を６５
℃で減圧下に追出し、残留物を１００ｃｃの蒸留水で溶
解し、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒
を減圧下に追出す。１．３　ｇのＤ［期化合物を得た。
町 ＩａＡニア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
（：（２−（１−ピロリジニル）エチル）チオ〕−８−
オキソー４−チア−１−アザビシクロ［４，２，０３オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル、５
ｙｎ１ｃｉｓ、ラセミ体８５ｍｇ＋７）Ｎ−クロルエチ
ルピロリジン塩酸環、２　ｃｃの塩化メチレン及び２１
０μｌのトリエチルアミンを混合する。４１２ｍ９の７
−（２−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−６−メルカブト
ー８−オキシー４−チア−１−アザビシクロ〔４２０〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルを
３　ｃｃの塩化メチレンに溶解してなるものを加える。
全体を３時間加熱還流し、次いで２０℃に冷却した後、
反応混合物を１０ＣＣの冷水中に注ぎ、５分間かきまぜ
、次いでデカンテーションし、塩化メチレンで再抽出す
る。有機相を一緒にし、乾・操し、減圧下に濃縮乾固し
、得られた残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩
化メチレンとアセトンとの混合物（１−１）で溶離する
。インプロビルエーテルで再び溶解した後、１５７ヤの
所期生成物を得た。
工程　Ｂ：１−（２−（７−（２−（２−）　リ　チル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−２−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，
０１オクタ−２−エン−３−イル）チオエチル〕−１−
メチルピロリジニウムヨーどド、ｓｙｎ、　ｃｉｓ、ラ
セミ体 １２２１ｎｇの工程Ａで得た生成物を２．４　ｃｃのア
セトニトリル中に溶解してなるものに０．１　ｃｃのよ
う化メチルを加え、２０℃で５０分間接触させる。
減圧下に濃縮乾固させることによって、１４５ｒｎ９の
所期生成物を待た。
工程Ｃ：１−［２−（７−（２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ〔４２０〕オクタ−２−ニンー５−イル）−２−チ
オエチル〕−１−メチルピロリジニウムヨーシト、ｓｙ
ｎ、ｃｉｓ、　ラセミ体 ２４５ダの工程Ｂで得た生成物を５０％の水を含む２．
５　ｃｃのぎ酸中でかきまぜながら６０℃に２時間加熱
する。減圧下に濃縮した後、残留物を１００°エタノー
ルより結晶化し、２０℃で１時間かきまぜ、分離し、ご
く少量のエタノールで洗い、次いで１　ｃｃのインプロ
ビルエーテルで２回すり砕く。１１０ｍ９の所期化合物
が得られた。
ＮＭＲスペクトル（１）ＭＳＯ） ＆８ろｐｐｍ　チアゾールの３位のＨ Ｔｈ２．１１ｐＩ）ｍ　ピロリジニルの６及び４位のＨ
ｌ　０５　ｐｐｍ　ピロリジニルの１位のメチルのＨチ
ルの製造 工程Ａ：３−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−１−メトキシイミノアセトアミ）”　］　
−４−［４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル〕
−２−オキソアゼチジン−１−イル−１−酢酸（４−ニ
トロフェニル）メチル、ｓｙｎ　。
ｃｉｓ　、ラセミ体 ２．８１８．９の４−（（４−メチルフェニル）スルホ
ニルオキシメチル〕−３〜（（１，１−ジメチルエチル
オキシ）カルボニルアミ、’］−２−オキシアゼチジン
ー１−イル−１−酢酸（４−二トロ；ｙｃ＝ル）　メチ
ル（６Ｒ８）（４Ｒ８）を２０ｃｃの塩化メチレン中で
０〜５℃に冷却し、［１１，９６８ＣＣのトリメチルシ
リルトリフルオルメチルスルホネートを加え、０〜５℃
で５分間かきまぜ、次いで温度を２０℃に上昇させる。
１ｏｃｃのメタノールを加え、次いで最高３０℃で減圧
下に濃縮乾固し、４−にトロフェニル）メチル−４−（
（４−メチルフェニル）スルホニルメチル〕−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル−１−アセテートトリフルオル
メチルスルホネートを得た（Ａ）。
２８８ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸、２８８ＣＣのアセト
ン、ｏ、ｑｃｃのトリエチルアミン及び１、２　？ｉ　
６　ｆｉの塩化トシルを一緒に１時間かきまぜる。＋１
０℃に冷却した後、溶液（Ａ）を１５ｃｃの塩化メチレ
ンに１６８　ｃｃのトリエチルアミンとともに導入し、
２０℃に４０分間保つ。次いで全体を１５０ｃｃの水、
１００ｃｃの塩化メチレン及び１５ｃｃの重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液の混合物中に注ぐ。デカンテーションし
、塩化メチレンで再抽出した後、有機相を乾・瀕し、減
圧下に蒸発乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフ
ィーし、塩化メチレンとアセトンとの混合物（９−１）
で溶離し、５４６ｇの所期化合物を単離した。
工程Ｂ：３−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド：］　−
４−（４−（メチルフェニル）スルホニルオキシメチル
〕−２−オキソアゼチジン−１−イル−１−酢酸ジフェ
ニルメチル、ｓｙｎ　、　ｃｉｓ　。
ラセミ体 ７、２１０　／ｌの工程Ａでイ（ｔた生成物を７２ｃｃ
のテトラヒドロフラン−メタノール混合物（１−１）中
で７２０　Ｉｎ９の９５先パラジウム担持活性戻の存在
ドに水添分解する。沖過した後、溶媒を減圧下に蒸発さ
せ、残留物を３０ｃｃの水と１２ｃｃの１Ｎ塩酸で溶解
し、次いで塩化メチレンで抽出する。
有機相を乾燥し、減圧−ト’　Ｋ　ｍ縮乾固し、７．５
８ｇのＮ−酢酸誘導体を得た。９．８　ｊ　３　ｇのベ
ンゾフェノンヒドラゾン、１５０ＣＣのエーテル、１１
２７Ｉの乾燥硫酸ナトリウム及び２６３ｇの酸化鳴二銀
を４０分間−緒にかきまぜる。沖過した後、不溶物をエ
ーテルで洗い、４５ＣＣのろ液（ジフェニルジアゾメタ
ンを含有する）を、７０ｅｃのジオキサンに溶解した７
５８ｇの上記生成物上に注ぐ。
２０℃で４０分間かきまぜた後、さらに２２．’５ｃｃ
のジフェニルジアゾメタンエーテル溶液を加える。
２０℃で４０分間さらに接触させた後、１　ｃｃの酢酸
を加え、溶媒を最高６０℃で減圧下に追出す。
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン
−アセトン混合物（９−１）で溶離し、７、４６２１７
の所期化合物を得た。
工程Ｃニア−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−６−
メルカブトー８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフ
ェニルメチル １、８４０　ｇの上で得た生成物を１８．４ｃｃのテト
ジヒドロフラン中で一７０℃に冷却し、次いで４釦の１
Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを不活性雰
囲気下に一７０℃で１５分間でかきまぜながら加える。
２ｃｃの硫化炭素を加え、２０℃で４０分間放置した後
１ｔ３μｌの酢酸を加える。溶媒を減圧下に蒸発させる
。残留物を水で溶解し、酢酸エチルで抽出し、有機相を
水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。残留物を１０
ＣＣのイソプロピルエーテルで溶解し、分離し、１．２
７０Ｉの所期生成物を得た。
斗芭上、ｆｆ１−ゴ！−±−へ（ＣＤＣＩ、）６、６７
　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ６、７６ｐｐｍ　ジフェニルのメチルのＨｌ　２８　ｐ
ｐｍ　ジフェニル及びトリチルの８例６９におけるよう
に実施することによって下記の化合物を製造した。
５−イル）チオメチル−１−メチルピリジニウム４−ク
ロルメチルピリジン塩酸塩より出発して製造した。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ４８５　ｐｐｍ　チアゾールの５位のＨ７，９５−８，
Ｏ５ｐｐｍ　ピリジルの６及び５位のＨ８，８５−８，
９５ｐｐｍ　ピリジルの２及び６位のＨ４、２５ｐｐｍ
　ピリジルの１位のメチルのＨ２−クロルメチルピリジ
ン塩酸塩より出発して製造した。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） １８５　ｐｐｍ　チアゾールの５位のＨ７、７５−７，
８１ｐｐｍ　チアゾールの６位のＨ９、０２−９，１ｐ
ｐｍ　ピリジルの６位のＨ■程Ａニア−［２−（２−）
ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド）！−（（ジヒドロ−４−Ｈ，５−ヒ
ドロキシ−４−オキソビラン−２−イル）メチルチオ〕
−８−オキソー４−チア−１−アザビシクロ〔４゜２０
〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル
、ｓｙｎ　、　ｃｉｓ　、ラセミ体側６９の１１程Ａに
おけるように実施し、８１５Ｔｎ９の２−クロルメチル
ジヒドロ−４８，５−ヒドロキシ−４−オキソピラン−
２−イルより出発することによって、２２５■の所期生
成物が得られた。
−＋１１ 工程Ｂニア−（２−（２−アミレノチアゾール−４１□
−−一−酔弓鴨−一 ゛−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（ジヒドロ−４−）（、ｓ−ヒドロキシ−４−オキソ
ピラン−２−イル）メチルチオ〕−８−オキソー４−チ
ア−１−アザビシクロ［ａ、　２．０　’）オクタ−２
−エン−２−カルボン酸ト１７　フルオル酢酸塩 １５０ダの上で得た生成物と１０％のトリフルオル酢酸
を含む２．５　ｃｃの塩化メチレンとを０〜＋５℃で２
時間４５分かきまぜる。２５ｃｃのイソプロピルエーテ
ルを加え、１０分間かきまぜ、次いで不溶物を遠心分離
し、乾燥後９０ηの所期生成物を得た。
Ｎ　Ｍ　）Ｌスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、８８　ｐｐｍ　チアゾールの５位のＨ８、０４ｐｐ
ｍ　ピラニルの６位のＨ ６、３７ｐｐｍ　ピラニルの３位のＨ ４，０ｐｐｍ　ピラニルのα位の１１ 例７５ニア−（２−（２−アミノチアゾール−４アセト
ニトリルプロミドより出発して例７２におけるように実
施する。得られたトリフルオル酢酸塩を１００°のエタ
ノールに溶解し、微量のピリジンを加え、結晶を開始さ
せる。２０℃で１時間かきまぜ、分離し、最少量のエタ
ノールで洗い、イソプロピルエーテルで２回すり砕いた
後、所期化合物が得られた。
Ｎ］−０垢乙−づ−色叩（ＤＭＳＯ） ６、８５　ｐｐｍ　チアゾールの５位のＨ４、０７ｐｐ
ｍ　アセトニトリルのＨ ター２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ　、　ｃｉｓ　
、ラセミ体 例７３におけるように実施し、７−クロル−５−メチル
−１，２，４−）リアゾロ［１，５−ａ　）ピリミジン
より出発することＫよって、所期化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、９　ｐｐｍ　チアゾールの５位のＨ８、６７ｐｐｍ
　）リアゾールの５位のＨ７、０３ｐｐｍ　ピリミジン
の５位のＨ２、６５ｐｐｒｎ　ＣＨ３（１）　Ｈ ラセミ体 工程Ａニア−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
クロルメチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］］オクター２−エンー２−カルボ
ン酸ジフェニルメチル４１２ｍの７−　（２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イルツー２−メトキシイ
ミノアセ−ドアミド〕−３−メルカプト−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［４，２，０〕〕オクター
２−エンー２−カルボン酸ジフェニルメチルヲ５ｃｃの
ジメチルホルムアミドに溶解してなるものに、順次に９
７１１＋１；ｌのヨードクロルメタン及び７５９ダのト
リエチルアミンを加える。半時間接触させた後、反応混
合物ＢＯｃｃの水とＱ、　７　ＣＣρ１Ｎ塩酸の上に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し
、減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグ
ラフィーし、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（９
５−５）で溶離した後、１９９−■の所期化合物が得ら
れた。
工程Ｂニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−６−クロルメ
チルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０３オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリフ
ルオル酢酸塩、ｓｙｎ　、ｃｉｓ　。
ラセミ体 １６２１ｎｇの上で得た生成物をｔｓｃｃのトリフルオ
ル酢酸中で不活性雰囲気下に０℃で５分間かきまぜる。
得られた溶液を２５ｃｃのイソプロピルエーテル中に注
ぎ、０℃に冷却し、数分間かきまぜ、次いで遠心し、残
留物を２５ｃｃのエーテル中に懸濁させる。これを再び
遠心し、この操作を繰り返す。トリフルオル酢酸塩を減
圧下に乾燥し、８８■の所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ５．９１ｐｐｍ　チアゾールの５位のＨ５、２１ｐｐｍ
　クロルメチルのＨ 工程Ａニア−（２−（２−）リチルアミノチアゾ−ルー
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（（３−エトキシ−６−オキソ−１−（Ｅ）−プロペニ
ル）チオ〕−８−オキソー４−チア−１−アザビシクロ
（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフ
ェニルメチル、ｓｙｎ。
ｃｉｓ　、ラセミ体 β−ブロムアクリル酸エチルより出発して例７２の工程
Ａにおけるように実施することＫよって所期化合物が得
られた。
■程Ｂニアー［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−６−〔６−エ
トキシー３−オキソ−１−（Ｅ）−プロペニル）チオ〕
−８−オキ７−４−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ　、　
ｃｉｓ　、ラセミ体工程Ａで得た生成物と３５Ｘの水を
含むぎ酸とより出発して例６９の工程Ｂにおけるように
実施することによって所期化合物が得られた。
ＮＭＲスベク）＃（ＤＭＳＯ） ６、８４　ｐｐｍ　チアゾールの５位のＨ５、８３７６
ｐｐｍ　プロペニルのＨ 例７６におけるように実施することによって、下記の化
合物を製造した。
４−ブロムクロトニトリルより出発して製造した。
！’１１ＭＲｘペク上（ＤＭＳＯ） ４８３　ｐｐｍ　チアゾールの５位のＨ五７８　ｐｐｍ
　プロペニルの１位のＨ６、１５ｐｐｍ　７’ロベニル
のエチレンノＨアザビシクロ［４，２，０］］オクター
２−エンー２−シアン化トシより出発して製造した。
〉世シー）　＃　（ｆ）　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　’６．８２ｐ
ｐｍ　チアゾールの５位のＨ５、５５ｐｐｍ　イソセフ
ェムの７位のＨ５ｐｐｍ　イソセフェムの８位の１４ ＆　８　ｐｐｍ　メトキシルのＨ 工程Ａニア−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ヨードメチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン
酸ジフェニルメチル、Ｓｙｎ。
ｃｉｓ　、　ラセミ体 ８７３ｍｊｉＪの例７５で費た塩素化誘導体を６　ｅｅ
のアセトニトリルに溶解したものに２２５１ｎｇの固形
よ５化ナトリウムを加える。こｈを数分間かきまぜた後
、溶液を１５分間還流させる。反応混合物を１５０ｃｃ
の水に注ぎ、次いで塩化メチレンで抽出する。有機相を
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリ
カでクロマトグラフィーし、塩化メチレンと酢酸エチル
との混合物（９５−５）で溶離し、３８５１子の所期化
合物を単離した。
工程Ｂ：　（７−［２：　（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０１オクタ−
２−エン−５−イル）チオメチルトリメチルアンモニウ
ムヨーシト、５ｙｎ１ｃｉｓ　、　ラセミ体 １４４６■の上で得られた２−ヨード誘導体を１ｃｃの
テトラヒドロフランに浴解し、０．６　ｃｃの２、５　
Ｍ　）リチルアミンエーテル溶液を加える。
１６時間接触させた後、反応混合物を１０ＣＣのエーテ
ル中にかきまぜながら注ぐ。添加後１５分間かきまぜ続
け、次いで分離し、乾燥して１３１１ｎ９の所期生成物
を得た。
工程Ｃ：　（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カル
ボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０）オクタ−２−エン−６−イル）チオメチルト
リメチルアンモニウムヨーシト、ｓｙｎ　、ｃｉｓ　、
ラセミ休 １０９ｍ９０工程Ｂで得た生成物を２．２　ｃｃの６６
％ぎ酸中に不活性雰囲気下に懸濁させ、反応の終るまで
かきまぜる。４０℃で減圧（１朋Ｈｇ）下に濃縮した後
、残留物を水で溶解し、次いで１００℃のエタノールで
２回溶解し、各回ごとに同じ条件で蒸発させる。残留物
を１５ＣＣのエーテル中ですり砕き、分離し、エーテル
で洗い、乾燥した後、５２ｍ９の所期化合物が得られた
。
Ｎ　Ｍ　）Ｌスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、８　ｊ　ｐｐｍ　チアゾールの５位のＨラセミ体 工程Ａ：（７−（２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２
−ジフェニルメチルオキシカルボニル−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔４，２０〕オクタ−２−エ
ン−６−イル）チオメチルピリジニウムヨーシト、ｓｙ
ｎ、　ｃｉｓｌ　ラセミ体 １４４．５Ｉｎ９の例７９の工程Ａで得られた２−ヨー
ド銹導体と１５ｃｃのピリジンを混合する。周囲温度で
１６時間接触させた後、ピリジンを不活性雰囲気下に蒸
発させ、残留物を１０ｅＣのエーテルで溶解し、すり砕
き、１５５ｍ９の生成物を分離する。これをＩ　ＣＣの
テトラヒドロフランに溶解し、かきまぜながら１００Ｃ
のエーテルをｈａ下する。
生じた沈殿を外削し、ｉト、・操し、１０６．５１１％
’の所期化合物が待ら牙］、た。
工程Ｂ：　（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕＝２−カル
ボキシ−８−オキソ−４−チア−１＝アザビシクロ（４
，２，０）オクタ−２−エン−６−イル）チオメチルピ
リジニウムヨーシト、ｓｙｎ　。
ｃｉｓ　、ラセミ体 例７９の工程Ｂにおけるように実施し、９０１ψの上で
得た生成物より出発することによって、４８．５１ｎ９
の所期化合物が得られた。
壓腎共４−坩亥一旦乞（ＤＭＳＯ） ６、８５　ｐｐｍ　チアゾールの５位のＨ６、０１ｐｐ
ｍ　チオメチルのＨ ８，９４−８，９７ｐｐｍ　ピリジルの２及び６位のＨ
８、１６ｐｐｍ　ピリジルの６及び５位のＨ８、７ｐｐ
ｍ　ピリジルの４位のＨ −イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−５−Ｃ
Ｃ＜１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５ラセミ体 例７６におけるように実施し、クロルアセチルアミノ−
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルより出発す
ることＫよって、所期化合物を得た。
外ＭＲ，Ｘ−＜７ぜ（ＣＤＣｌ、　） ６、８２　ｐｐｍ　チアゾールノＨ５ ５，８６及び３．８８ｐｐｍ　１−メチルテトラゾール
のＨラセミ体 例７４におけるように実施し、クロルアセチルアミノ−
２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルより出発す
ることによって所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ＆　８４　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ４，３ｐｐｍ　２−メチルテトラゾールのＨ例７６にお
けるよ５１Ｃ実施し、シアノエチニルより出発すること
Ｋよって所期化合物を得た。
ＮＭＩｔスペク叩（ＤＭＳＯ） ６、８５　ｐｐｍ　チアゾールの１１５７、６−７．７
２　ｐｐｍ　ｘテニルの１位ノＨ５、８８−６ｐｐｍ　
エチニルの２位のＨ７−ニトロ−４−ベンゾフラザニル
）チオ）−８例７２におけるように実施し、４−クロル
−７−二トロフラザンより出発するととＫよって所期化
合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、９　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ７４７−７，５５ｐｐｍ　べ７ゾフラザニルの５位ノ８
８．６３−８．７２　ｐｐｍ　ベンゾフラザニルの６位
のＨ工程Ａ：　７−（２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イＡ／）−２−メトキシイミノアセトアミド
〕−３−ヒドロキシイミノメチル−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン
−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチル 不活性雰囲気下に１４２９の７−［２−（２−トリチル
アミンチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−ホルミル−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチル（例５２の工
程Ａで製造）と４２ｍ９のヒドロキシルア・ミン塩酸塩
を０．４　ｃｃのピリジンに溶解する。この溶液を５０
分間かきまぜ、エーテル及び酢酸エチルで希釈し、次い
で６　ｃｃの１Ｎ塩酸で洗う。水性相を酢酸エチルで抽
出した後、有機相を乾燥し、濃縮乾固し、次いでシリカ
でクロマトグラフィーし、酢酸エチルと塩化メチレンと
の混合物（２５−７５）で溶離する。９１ダの所期化合
物が単離された。
工程Ｂ　：　７−　（２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−５−シアノ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸（
１１−ジメチル）エチル不活性雰囲気下に１５１１ｎｇ
の上で得た生成物と８０１ダの塩化トシルを６　ｃｃの
塩化メチレンに溶解し、次いで１２０μｌのトリエチル
を滴下し、２５分かきまぜる。次いで全体を弱酸性水で
洗い、次いでデカンテーションし、塩化メチレンで再抽
出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシ
リカで加圧クロマトグラフィーし、塩化メチレンとアセ
トンとの混合物（９３−７）で溶離し、９７ｍ９の所期
生成物を得た。
工程Ｃニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ（４，２゜０〕オクタ−２
−エン−２，３−ジカルボン酸、ｓｙｎ　、ｃｉｓ　、
ラセミ体 ８３１ｎ９の上で得た生成とα９　Ｃｅの６６％ぎ酸と
からなる懸濁液を６５℃に外部より加熱し、次いで溶媒
を追出し、残留物をエタノールで溶解シ、２７ダの所期
生成物が得られた。
２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ　
。
工程Ａニア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−ｓ〜
［（４−ニトロフェニル）ヒドラゾツメチル〕−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０３オク
タ−２−エン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル）エ
チル 例８６の工程ＡＫおけるように実施し、ｐ−ニトロフェ
ニルヒドラジンより出発することによって所期化合物を
得、酊酸エチルより結晶化する。
工程Ｂニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−５−［（４−
ニトロフェニル）ヒドラゾツメチル〕−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクタ−２−
エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ　。
ｃｉｓ　、ラセミ体 例８５の工程Ｃにおけるようにし、上で得た゛生成物よ
り出発し、酵媒をエタノールと共沸蒸留することにより
実施する。残留物をメタノール中ですり砕き、濾過し、
乾燥し、所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、８５　ｐｐｍ　チアゾ−Ａ／　（７）　Ｈ５８，１
５−８，２３ｐｐｍ　芳香族ＮＯ２のオルト位のＨτ゛
σ７−７．１７ｐｐｍ　芳香族ＮＨのオルト位のＨ工程
Ａニア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−［（
エトキシカルボニル）エラン−１−イル〕−８−オキシ
ー４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−
２−エン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチル １４２ｒｖの７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−ホルミル−８−オキソ−４−チブー１−アザビシク
ロ（４，２，Ｏ）オクタ−２−エン−２−カルボン酸（
１，１−ジメチル）エチルと１３９ｍ９のカルベトキク
メチレントリフェニルホスホランを４　ｃｃの塩化メチ
レンに溶解する。４８時間かきまぜた後、浴謀を追出し
、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレ
ンと酢酸エチルとの混合物（９−１）で溶離する。８６
ｍｇの所期生成物を単離した。
工程Ｂニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（エトキ
シカルボニル）エデソー１−イル〕−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ〔４゜２．０）オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、ｓｙｎ　、　
ｃｉｓ　、ラセミ体例８４の工程Ｂにおけるように実施
し、上で得た生成物より出発することによって所期化合
物が得られた。
Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＤＭＳＵ） ６、８８　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ＆　０７　＜Ｓ、２４　ｐｐｒｒ＋　Ｃ０２のα位のエ
チレン性Ｈ７、７４−７，９２ｐｐｍ　Ｃｏ２（０４位
のエチレン性Ｈラセミ体 例８８におけるように実施し、トリフェニルホスホラニ
リデン−２−プロパノンより出発することＫよってトリ
フルオル酢酸塩を得、次いでこれを過剰の重炭酸ナトリ
ウムを含む水に溶解する。
溶液を沖過し、次いでろ液を２滴のぎ酸で酸性化する。
１５分後に生じた結晶を濾過し、水洗し、次いでエーテ
ルで洗い、所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、８３　ｐｐｍ　チアゾールのＨ５ ６３２−６，４８ｐｐｍ　Ｃ＝Ｏのα位のエチＬ／ン性
Ｈ７，６５−７，８０ｐｐｒｎ　Ｃ＝Ｏのβ位のエチレ
ン性８例９０ニア−［：２−（２−アミノチアゾール−
４タ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラ
セミ体 例８８におけるように実施し、シアノメチレントリフェ
ニルホスホランより出発することによって、所期化合物
を得た。
ＮＭ）ｔスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、８８　ｐｐｍ　チアゾールの）１５５．８１−５．
９４ｐｐｌｎ　ＣＮのα位ノエチレン性Ｈ７、２４−７
，３８ｐｐｍ　ＣＮ　１７）β位ノエチレン性Ｈラセミ
体 工ＷＡ：ｐ−ニトロベンジルジルフイドｔＯＪ？”ｐ−
二）ｔｆｆベンジルメルカプタンを３０ｅＣの塩化メチ
レンに溶解し、次いで温度を２５℃に保ち且つかきまぜ
ながら０．８３０Ｃのトリエチルアミンと７５０■のよ
う素を１０分間で加える。１Ｎ塩酸で洗った後、有機相
を乾・粋し、溶媒を蒸発させる。残留物に２０ＣＣのエ
ーテルを加え、１０分間かきまぜ、分離し、′ｇつ・勲
した後、８５９ｍ９の所期生成物を得た。ｍｐ＝１２６
℃。
工程ＩＪニア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２
−ヒドロキシ−ｘ−（（４−ニトロフェニル）メチルチ
オ〕−８−オキソー４−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］］オクタンー２−カルボン酸１．１ジメチルエ
チル　□ ９２５〜の上で得たジスルフィドを１０ＣＣの塩化メチ
レンに懸濁させ、次いで強くかきまぜながら、２．５　
ｅｃの塩化メチレンに溶解した１７５ミリモルの塩素を
滴下する。１０分間かぎまぜた懐、反応混合物を１．１
２　ｇのジアゾピルビン酸ｔ−ブチルを５　ｅｅの塩化
メチレンに溶解してなる溶液に滴下する。平行して、こ
の溶液を、４　ｃｃの塩化メチレンで希釈した０、７７
ＣＣのトリエチルアミンを、１０ｃｃの塩化メチレンに
懸濁させた１、　２３　／ｉの４−メルカプトメチル−
３−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−オキソ−
１−アゼチジンの懸濁液に溶解させてなる溶液に滴下す
る。全体を６０分間かきまぜ、次いでｏ、１ＮＪＪ酸及
び重炭酸ナトリウム溶液で洗い、乾燥し、濃縮乾固する
。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレ
ンとア七トンとの混合物（９−１）で溶離し、９６０ｍ
９０所期化合物を単離した（ジアステレオマーの混合物
）。
工程Ｃ：　７−　（２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
２−ヒドロキシ−３−［（４−ニトロフェニル）メチル
チオ〕−８−オキソー４−チア−１−アザビシクロＣ４
，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸１．１−
ジメチルエチル例１におけるよ５Ｋｌ、て実施し、上記
の生成物より出発することによって所期生成物を得た。
工程Ｄニア−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−［：（４
−ニトロフェニル）メチルチオ〕−８−オキソー４−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０：］］オクター２−
エンー２−カルボン酸ｓｙｎ　、　ｃｉｓ　。
ラセミ体 ２００ｍｑＯ上で得た生成物を４　ｃｃの６６％ぎ酸中
で５０℃に３時間加熱し、その後冷却し、沖過し、不溶
物を６６光ぎ酸で洗〜・、ろ液を４０℃で減圧下に蒸発
させる。残留物を１０ｃｃのアセトニトリル及び５　ｃ
ｃのメタノールで溶解する。溶媒を蒸発させた後、５Ｃ
Ｃの塩化メチレンと１ｃｃのメタノールを加え、１６時
間かきまぜる。沖過し、乾燥した後、１０３〃Ｉｐの所
期化合物を得た。ｍｐ−１８５〜１９０°Ｃ（分解）。
Ｎ　Ｍ　Ｉｔスペクトル（１）ＭＳＯ）６、８２　ｐｐ
ｍ　チ７ゾールノＨ５ ８，１５−８，２４ｐｐｍ　ＮＯ２のオルト位（７）Ｈ
７、５４−７，６３ｐｐｍ　ＮＯ２のメタ位（７）Ｈ例
９２ニア−（２−（２〜アミノチアゾール−４工程Ａ：
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−４−イルジ
スルフィド ６６１ｇの５−メチル−４−メルカプト−１３゜４−チ
アジアゾールを２６　ｃｃの２Ｎ水酸化ナトリウムに溶
解し、０℃に冷却し、次（・で１５ｃｃの水に溶解した
６２８ｇの過硫酸アンモニウムを激しくかきまぜながら
滴下する。周囲ｉＭ度で６０分間かきまぜた後、沈殿生
成物を塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮乾
固する。残留物を酢酸エチルより結晶化し、５．５　ｇ
の所期生成物を得た。ｍｐ　＝、　１１５℃。
工程Ｂ：６−クロルー２−ヒドロキシ−３−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオプロ
ペン酸１．１−ジメチルエチル及び６−クロル−５−（
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオ−２−オキソプロパン酸１．１−ジメチルエチル １３４ｇのＮ−クロルスクシンイミドを２５ｃｃのベン
ゼン中で１０℃に冷却し、１３２ｇの上で得た生成物を
１０分間で加える。７℃で１５分間かきまぜた後、５　
ｃｃの塩化メチレンに溶解した１７２ｇのジアゾピルビ
ン酸ｔ−ブチルを７〜８℃で１０分間加える。温度を１
時間内に周囲温度に戻し、次いで不溶物を沖過し、ろ液
を蒸発させる。
残留物をエーテルでＲ１解し、沖過し、涙液を蒸発させ
る。その残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化
メチレンとア七トンとの混合物（８７−１，３）で溶離
する。８２０　ｍｇの所期化合物を二つの互変異性体の
混合物として得た。
工、ＩＭｃニア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
２−ヒドロキシ−５−（（５−メチル−１、３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオ〕−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ（４，２，０：］□ オクタン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、ｓ
ｙｎ％　ｃｉｓ　、ラセミ体 ４９３ｍ９の上で得た生成物、６８５ダの４−メルカプ
トメチル−３−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２
−オキソ−１−アゼチジン、ｓｙｎ　、　ｃｉｓ　、ラ
セミ体及び０．２６　Ｃｅのトリエチルアミンを１０ｃ
ｃの塩化メチレン中で周囲温度で２時間かきまぜる。沖
過した後、溶液を４　ｅｃの１Ｎ塩酸、次いで４８Ｃの
重炭酸ナトリウム溶液で洗い、次いで乾燥し、減圧下に
濃縮乾固する。
残宙物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン
とアセトンとの混合物（８，５−１，５）で浴離し、６
６４ｍ９０所期化合物を立体異性体の混合物の形で得た
。
工程Ｄニア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イルンー２−メトキシイミノアセトアミド）ｉ−（
（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）チオツー８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔
４，２，０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸１．１
−ジメチルエチル例１の工程ＤＫおけるように実施し、
８９５ｍ９の上記工程Ｃで得た生成物より出発すること
によって２３４〜の所期仕合物か得られた。
工程Ｅニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（（５−
メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
ツー８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２
，０：）オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ　
、ｃｉｓ　、ラセミ体１９２ｍ９の工程Ｃで得た生成物
を４ｃｃの６６％ぎ酸に溶解し、溶液を５０℃で５時間
５０分かきまぜる。冷却し、沖過した後、Ｅ液を減圧下
に濃縮乾固し、残留物を５０℃で３０分間乾燥し、次い
で５　ｃｃのメタノールを加え、周囲温度で１６時間か
きまぜる。分離し、メタノールで洗い、５０℃で減圧乾
燥した後、９４７１１９の所期化合物を得た。
＼ＱＲスベ久上＃　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）６、８１　ｐｐ
ｍ　チアゾールの１４５２．７２ｐｐｍ　５−１チルチ
アジアゾールの８例３８におけるように実施し、２−メ
チルチオピリジンより出発することによって所期化合物
を得た。
Ｎ　Ｍ　Ｉｔスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、８３　ｐｐｒｎ　チアゾールノＨ５８、０−８，１
４ｐＩ）ＩＩＩ　ピリジニウムのＨ３８，９７−９，０
６ｐｐｍ　ピリジニウムのＨ６−１−アザビシクロ［４
，２，０：）オクタ−２−エン例３８におけるように実
施し、４−ピコリンより出発することによって所期化合
物を得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ） ６、８３　ｐｐｍ　チアゾールのト１５８、９３−９　
ｐｐ＋ｎ　ピリジニウムのＨ２及びＨ２Ｓ、　０１−８
．０８　ｐｐｍ　ピリジニウムのＨ３及びＨ５注射用調
合剤を下記の処方で調製した。
Ａ） ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３−（（
１−メチル−（１１−１）−テトラゾール−５−イル）
チオツー４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０：）
オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ異性体　−
−−−−−−−−−−−−−−５００■無菌水性補助剤
　−−−−−−５ｃｃとするに喪する量Ｂ） ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−５−（４
−ニトロフェニルチオ）−４−チア−１−アザビシクロ
〔４，２０〕オクタ−２−ニンー２−カルボン酸、３ｙ
ｎ異性体−−−−−−−−−−−−−５００１１１ｇ無
菌水性補助削　−−−−−−−−Ｓ　ＣＣとするに要す
る量Ｃ） １−（７−（（’２−アミノー４−チアゾリル）（メト
キシイミノ）アセチルアミノコ−２−カルボキシ−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オ
クタ−２−エン−６−イル）メチルピリジニウムトリフ
ルオルメタンスルホネート、ｓｙｎ異性体　−−一−−
−−−−−−−−−−−−−−５００ｎＱ無菌水性補助
剤−−−−−−−−Ｓ　ＣＣとするに要する量る） 一連の試験管を片息し、それぞれに同一量の無菌栄養媒
体を入れる。次いで各試験管に被検化合物を量を増大さ
せて分配し、次いで各試験管に菌株を接種する。３７℃
のオープンで２４又は４８時間インキュベーションした
後、増殖の抑止率を光透過法により決定するが、これに
より最小抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／α３で表わされる
）を決定することができる。
得られた結果は次の通りである。
第１頁の続き ＱＩｎｔ、ＣＩ、４　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ
　５１９／ＤＯ８２１４−４Ｃ＠発　明　者　ジョゼフ
・アゾディ　フランス国シヨビル、郭 ［相］発明者　ジェルマン・コストル　フランス国すソ
ース　１０

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）　次の一般式（１） 〔ここで、Ｒはｆｉ（Ｒａ　−ＣＮＨ−（ここでＲａは
    有１ とでＲｉ及びＨは同−又は異なっていてよく、それぞれ
    水素原子、又は脂肪鉄拳しくは芳香族炭化水素基、又は
    複素環式基を表わし、或いはＲ１とＲＪ　はそれらが結
    合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよ
    い、環状基を表わす。）、或いは基Ｒｂ−ＮＨ−（ここ
    でＲｂは置換されていてもよい炭素環式又は複素環式ア
    リール基を表わす）を表わし、 Ｒ１は、 ａ）基−Ｚ−Ｒｚ（ここでＲ２は置換されていてもよ＜
    又ハへテロ原子で中断されていてもよいアルキル、アル
    ケニル又はアルキニル基であシ、Ｚは酸化されていても
    よい硫黄原子、セレン若しくは酸素原子、又は−ＮＨ−
    を表わす）、 ｂ）基　−Ｚａ−Ｒ３（ここでＲ３は置換されていても
    よい炭素線式若しくは複素環式アリール基、又は鋤１換
    されていてもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚａは
    メチレン基、硫黄、セレン若しくは酸素原子又は−ＮＨ
    −を表わし、或いはＺａは単結合を表わし、或いはＺａ
    は基−Ｃｊ１２−８−を表わす）、Ｃ）置換されていて
    もよく又はヘテロ原子で中断されていてもよい２〜８個
    の炭素原ネを有するアルキル、アルケニル又ハアルキニ
    ル基、ｄ）ハロゲン原子、ニトリル基、エステル化され
    若しくは塩形成されていてもよいカルボキシル基、アジ
    ド、チオシアネート又はイソチオシアネートアミノ しくは２置にワ４ル、チオシアナトメチル、インチオシ
    アナトメチル、カルバモイルオキシメチル、セミカルバ
    ジノメチン、置換されていてもよいアリールヒドラゾツ
    メチン、ニトロメチル、ジ若シ原子を含有する） を表わし、 Ｒ４は水素原子又はメトキシ基を表わし、ＣＯＭはｃｏ
    ａＡ（ζこでＡは水素原子、当量のアルカリ金鵬、アル
    カリ土金属、マグネシウム、アンモニウム又は有機アミ
    ノ塩基を表わすか、或いは人はエステル基を表わし、或
    いはＣ０２ＡはＣＯ２−基を表わし、或いはＲ１とＣ０
    ２Ａはそれらが結合してを形成する）を表わし、或いは
    ＣＯＭは置換されていてもよいカルバモイル基を表わし
    、 ｎ虱０．１又は２の整数を表わす〕 の化合物並びに式中の化合物の無機又は有ｍ酸との塩。 （２）次の一般式（■′） ｓｙｔｌ輿性体 〔辷こで、Ｒ′は水素原子、置換されていてもよい最大
    ４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル基
    、又は置換されていてもよいフェニル基を表わし、 Ｒ′ｌは、 ａ）基ｚｌ−ＢＰ、（ζこでＨＩ　、は、ヘテロ原子に
    ょつて中断されていてもよく且つハロゲン、アミノ、シ
    アノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成された
    カルボキシル基で、カルバモイル基（アリール基で置換
    されていてよい）で、アリール基（置換されていてもよ
    い）で、第四アンモニウム基（＆換されていてもよい）
    で、又はＩＪｌ素環弐基（置換されていてもよい）で置
    換されていてもよい最大４個の炭素原子を有するアルキ
    ル又はアルケニル基を表わし、ｚ′は硫黄又は酸素原子
    を表わす）、 ｂ）基　Ｚ’ａ−Ｒ’Ｈ（ここでＲ’ｊｌｉｄ、フェニ
    ル基、置換されていてもよい複素環式アリール基、又は
    置換されていてもよい第四アンモニウム基ヲ表わし、ｚ
    ′ａはメチレン基、−（Ａ１２−８−　基、硫黄、醗素
    若しくはセレン基、又は単結合を表わす）、Ｃ）酸素原
    子で又は酸化されていてもよい硫黄原子で中断されてい
    てもよく、ある場合には了り−ル、エステル化され若し
    くは塩形成されていてもよいカルボキシ、シアノ、アミ
    ノ、アシル又はハロゲンでＩＫ換されている２〜４個の
    炭素原子を有するアルキル又はアルケニル基、或いはｄ
    ）　アジドメチル、アミノメチル、チオシアナト、カル
    バモイルオキシメチル、セミカルバジノメチン、又は置
    換されていてもよいアリールヒドラゾツメチン基 を表わし、 ｎ１２社０又は１の数を表わし、 人は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する〕の化合
    物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （５）　Ｒ’が水素原子又はメチル若しくはアリール基
    を表わし、Ｒ’ｌがメトキシメチル、ピリジニルチオ、
    ピリジニル、フェニル、フェニルチオ若シくはチェノピ
    リジニウム（これらはメチル、シクロプルピル、りμル
    若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、フェニ
    ルセレニル、メチルチオ若しくはエチルチオ（これらは
    カルボキシ、エトキシカルボニル若しくはアミノ基で置
    換されていてもよい）、エチル、イングロビル、メチル
    テトラゾリルチオ、メチル−若しくはテオメチルーチア
    ジアゾリルチオ、メチルオキサジアゾリルチオ、トリメ
    チルアンモニウムメチル、置換されていてもよいピリジ
    ニウム、又はジヒドロピリジニウム基よシなる群から選
    ばれる基を表わす特許請求の範囲第２項記載の一般式（
    １′）の化合物。 （４）　Ｒ’ｓが基　Ｚ’ａ−Ｒ’＠　（ここでＺ’ａ
    は硫黄原子を表わし且つＢｌ、は置換されていてもよい
    ５又は６員の複素環式アリール基を表わし、或いはＺ’
    ａはメチレン基を表わし且つＨＩ３は置換されていても
    よい第四アンモニウム基を表わす）を表わす特許請求の
    範囲第２項記載の一般式（Ｉ′）の化合物。 （５）下記の式： ％式％） （ −２−カルボン酸、５ｙｆｉ異性体、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
    メトキシイミノアセトアミド）　−ｓ　−、（４−ニト
    ロフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
    ロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸、
    ａｙｎ異性体、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
    メトキシイミノアセトアミド）　−３−（（１−メチル
    −（Ｉ　Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオシー８−
    オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（ａ、　２．０　
    ：］］オクター２−エンー２−カルボン酸５）ｌｆｉ異
    性体、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
    メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３−（（
    １−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオ
    メチル〕−４−チアー１−アザビシクロ（ａ、　２．０
    　）オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ異性体
    、 １−’（ｙ　−［（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −（メトキシイミノ）−アセトアミド］−２−カルボキ
    シ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２
    ，０）オクタ−２−エン−３−イルコメチルピリジニウ
    ム、ｓｙｎ異性体、 １−（７−（（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
    メトキシイミノ）−アセトアミドシー２−カルボキシ−
    ８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０
    ）オクタ−２−エン−３−イルコメチル−（６，７−ジ
    ヒドロ）−５Ｈ−１−ピリジニウム、ｓｙｔ’ｌ異性体
    、 ６−（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキシ
    −８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，
    ０）オクタ−２−エン−３−イル）メチルチェノ（２，
    ｓ　−Ｃ）ピリジニウム、畠ｙｎ異性体、 （７−（２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２
    −メトキシイミノアセトアミド）−ａ−オキソ−２−カ
    ルボキシ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）
    オクタ−２−エン−３−イル）メチルトリメチルアンモ
    ニウム、５ｙｎＪＪ性体、（７−（２−（２−アミノチ
    アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
    ド）−ａ−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−ア
    ザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−５−イル
    ）メチル−４−シクロプロピルピリジニウム）ｓｙｎ異
    性体１ ．６−（７−（２−（２−７ミノチアゾールー４−イル
    ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−
    ４−チア−２−カルホキツー１−アザビシク四（４，２
    ，０）オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−７−メチ
    ルチェノ（２，３−ｃ）ピリジニウム、ａｙｎ異性体、 ７−（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
    −チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ（４，２，
    ０）オクタ−２−エン−３−イル）メチルチェノ（２，
    ３−ｂ　）ピリジニウム、ｓｙｎ異性体、 （７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
    −（２−グロペニルオキシ）イミノアセトアミド〕−２
    −カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
    ロ（４，２，０）オクタ−２−エン−３−イルコメチル
    ピリジニウム、ａｙｎ異性体、 １−（（７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
    ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキ
    シ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（４，２
    ，０、ｌオクタ−２−エン−３−イル）メチル−（２−
    メチルチオ）〕ピリジニウム、８ｙｎ異性体、 に相当するラセミ体又は光学活性体の形態←ある特許請
    求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物。 （６）　次の一般式（Ｉ） ０２Ａ （ここでＲ１Ｒ１、Ａ１Ｒ４及びｎ２、特許請求の範囲
    第１項記載の意味を肩する） の化合物を製造するにあたシ、次式（■）０２Ａ （ここでＲ１、Ｒ４、Ａ及びｎ２は前記の意味を有する
    ） の化合物を０）次式（ｌＶａ） ＲａＣＯ２Ｈ（Ｉｌｌａ） （ここでＲａは有機基を表わす） の酸又はこの酸の官能性誘導体で、００次式（ＩＶｂ）
    （Ｒ１及びＲｊは特許請求の範囲第１項記載の意味を有
    し、Ｘｂけ硫黄又は酸化原子を表わし）ノ化合物テ、或
    イハ（１１ｉ）次式（ｌＶｅ）Ｒ１，Ｘｃ（ＩＶｃ） （ここでＲｂ　ｉＪ：　を換されていてもよい炭素環式
    又は複素環式アリール基を表わし、Ｘｃ　はハロゲン原
    子を表わす） の化合物で処理して式（１）の化合物を得、この化合物
    に必要に応じて又は所望によシ下記の反応、ａ）保護基
    の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ尿素の作
    用による解裂、 ｂ）　カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
    成、 Ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るだめの分子の分割、ｅ）イン
    セフェム環の２位の硫黄原子の酸化の−又は二級上をい
    ずれかの順序で付すことを特徴とする一般式（１）の化
    合物の製造方法。 （７）　次の一般式（１′） （ここでＲ’、ｆ（’、、　Ａ及びｎ′２、特許請求の
    範囲第２項記載の意味を有する） の化合物を製造するにあたり、次式（■′）（ここでＲ
    ’１　、Ａ及びｎＪ２は前記の意味を有する）の化合物
    を次式（パリ （ここでＲＳ、は水素原子又はアミノ基の保護基を表わ
    し、Ｒ′ｐ　はヒドロキシル基の保護基を表わし又はＲ
    ６はＲ′を表わす） の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理して次式（Ｖ′）
    ＲＳ の化合物を得、この化合物に必要に応じて又は所望によ
    シ下記の反応、 ａ）保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチ
    オ尿素の作用による解裂、 ｂ）　カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
    成、 Ｃ）アミ７基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、ｅ）イン
    セフェム環の２位の硫黄原子の酸化の−又は二級上をい
    ずれかの順序で付すことを特徴とする一般式（１′）の
    化合物の製造方法・（８）次式（イ） （ここでＲＡは遊離のアミノ基又は−若しくは二価の保
    趙基で保護されたアミノ基を表わし、或いはＲＡは基Ｒ
    （Ｒは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する）を表
    わし、Ｒ１、Ｒ４、Ａ及びＲ２は特許請求の範囲第１項
    記載の意味を有する）の化合物を製造するにあたシ、次
    式（ＲＡ）（ここでＲＡ及びＲ４は特許請求の範囲第１
    項記載の意味を有する） の化合物を次式（ＩＩＡ） １ （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ１及び人は
    前記の意味を表わす） の化合物で処理して式（４）の化合物を得、この化合物
    に必要に応じて又は所望によシ下記の反応、ａ）保護基
    の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ尿素の作
    用による解裂、 ｂ）　カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
    成、 Ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るだめの分子の分割、ｅ）イソ
    セフェム環の２位の硫黄原子の酸化の−又は二級上をい
    ずれかの順序で付すことを特徴とする式囚の化合物の製
    造方法。 （９）次式（Ａ′） Ｏ２Ａ 〔ここでＡＩ　Ｒ′！　及びｎ′２、特許請求の範囲第
    ２項記載の意味を有し、Ｒ５人は遊離のアミノ基又は−
    若しくは二価の保趣基で保論されたアミノ基を表わし、
    或いはＲ′Ａは基 ゝ０ Ｒ′。 （ここでＲ／ｐ及びＲＲｐは特許請求の範囲第７項記載
    の意味を有する） を表わす〕 の化合物を製造するにあたり、次式（ｎ’、）の化合物
    を次式（１′Ａ） Ｒ／１ （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ′１及びＡ
    は前記の意味を有する） の化合物で処理して式（Ａ′）の化合物を得、この化合
    物に必要に応じて又は所望によシ下記の反応、ａ）保護
    基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ尿素の
    作用による解裂、 ｂ）　カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
    成、 Ｃ）アミ７基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、ｅ）イソ
    セフェム環の２位の硫黄原子の酸化の−又は二級上をい
    ずれかの順序で付すことを特徴とする式（４）の化合物
    の製造方法。 （１０）次式（Ｉν （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒｌｕは炭素
    原子によシ結合されたＲ１の意味を表わし、Ｒ１及びＡ
    は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する） の化合物を製造するために、次式 ％式％ の化合物を強塩基の存在下に次式 （）Ｉａ　ｌｒ　）ｚｃＨｃＯｚＡ の化合物で処理して次式（■λρ （ここでＨａｌ　１はハロゲン原子を表わす）の化合物
    を得、この化合物をハロゲン化物で処理して式（１’、
    、）　の所期化合物を得ることを特徴とする特許請求の
    範囲第８項記載の方法。 （１１）次式（Ａ′） （ここで山、Ｒ’ＡＮ　ｎ＊及びＡは特許請求の範囲第
    ８項記載の意味を有し、Ｒｌｕは特許請求の範囲第１０
    項記載の意味を有する） の化合物を製造するために、特許請求の範囲第８項記載
    の式（ＩＩＡ）の化合物を特許請求の範ＩＩ）第１０項
    記載の式（Ｉ′Ａρの化合物で処理することを特徴とす
    る特許請求の範囲第８項記載の方法。 （１２）次式（１＃Ａ１） （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ’ｕはへテ
    ロ原子によシ結合されたＲ１の意味を有し、Ｒ１及び人
    は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する）の化合物
    を製造するために、次式 ％式％） のイｂ合物に次式 Ｒ’ｕｌｌａｌ の化合物を反応させて式（１’Ａ、）の所期化合物を得
    ることを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の方法。 （１３）次式〇 〔ここでＲＡ、Ｒ４、Ａ及びＲ２、特許請求の範囲第１
    及び８項記載の意味を有し、Ｒｈは置換されていてもよ
    い第四アンモニウム又は基　８−Ｒ’ｈ（Ｒ′ｈは置換
    されていてもよい縦索環式又は複素環式アリール基を表
    わす）を表わす。ＲＡが基Ｒを表わす式（１）の化合物
    に相当する〕の化合物を製造するため、次式 の化合物を次式（Ｖ＋　） （ここでＲ，、Ｒ４、Ａ及びＲ２は前記の意味を有し、
    ）Ｈａｌ２はハロゲン原子を表わす）の化合物に作用さ
    せるか、或いは゛γミン又はイミの化合物に作用させて
    式（ホ）の化合物を得、この化合物に必要に応じて又は
    所望によシ下記の反応、１１１）保―基の全部又は一部
    の加水分解、水添分解又はチオ尿素の作用による解装、 ｂ）　カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
    成、 Ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、ｅ）イン
    セフェム環の２位の硫黄原子の酸化、ｆ）ＲＡが保護さ
    れたアミノ基を表わすときのアミン基のブロッキング除
    去、 ｇ）式（■轟）、（ＩＶｂ　）又は（ＩＶＣ’）　の化
    合物の特許請求の範囲第６項記載の条件下での処理の−
    又は二級−ヒをいずれかの順序で付すことを特徴とする
    特許請求の範囲第６項記載の方法。 （１４）特許請求の範囲第１３項記載の式（Ｖｌ）の化
    合物を製造するため、次式（ＩＢ） （ここでＲＡ及びＲ４は特許請求の範囲第８項記載の意
    味を鳴する） の化合物を次式（ＩＢ） （ここでＡは特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、
    Ｈａｌｍはへロゲン原子を表わし、Ｇｐはヒドロキシル
    基の保護基を表わす） の化合物で処理して次式（ｖｉ　） ４ の化合物を得、この化合物を脱保護反応に付して次式（
    ■′） 取４ の化合物を得、この化合物を場合によシ酸化反応に付す
    か、或いはハロゲン化反応に付して次式（ロ）１？。 Ｏ２Ａ の化合物を得、この化合物を場合によシ酸化反応に付す
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１５項記載の方法。 （１５）次の一般式（至） （ここでＲＡ及びＣ（ｈＡは特許請求の範囲第８項記載
    の意味を有する） の化合物を製造するにあたシ、次式（Ｘｌｌ）（ここで
    ＲＡは前記の意味を鳴し、ＡｘＪｌ　は水素原子又は容
    易に解裂できるエステル基を表わす）の化合物を次式（
    ＸＩ） Ｃ（ｈＡＸ■ （ここでＲｚ、Ｒ４及びＡｘＭは前記の意味を崩し、Ｒ
    Ｘｌｌｌ−Ｌ反応性基の残基を表わす）の、ヒドロキシ
    ル基のための反応性基を含む誘導体に変換し、これを塩
    基の存在下に硫化炭素で処理して式（至）の化合物を得
    ることを特徴とする一般式（至）の化合物の製造方法。 （１６）特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化
    合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩よ）なる
    薬剤。 （１７）特許請求の範囲第２項記載の一般式（■′）の
    化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩よシな
    る特許請求の範囲第１６項記載の薬剤。 （１８）特許請求の範囲第３〜５項の、いずれかに記載
    の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との塩よシ
    なる＠許請求の範囲第１６項記載の薬剤。 （１９）新規工業用化合物としての次式（鳳Ａ）及び（
    １〜） （ここでＨａｌｓ　Ｒ１、及びＡは特許請求の範囲第８
    項記載の意味を有し　Ｒｌｕ及びＨａｌｌは特ｆｌ：請
    求の範囲第１０項記載の意味を有する） の化合物。 （２０）新規工業用化合物としての次式（ここでＲａ　
    、Ｒ１、Ａ及びＲ２、特許請求の範囲第１項記載の意味
    を治し、ＲＩＡは遊離のアミ７基又は−若しくは二価の
    保睦基で保護されたアミノ基を表わす） の化合物。 （２１）新規工業用化合物としての次式（至）０２Ａ （ここで与及びＣＯ２、特許請求の範囲第８項記載の意
    味を有する） の化合物。
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