HU203356B - Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU203356B
HU203356B HU85526A HU52685A HU203356B HU 203356 B HU203356 B HU 203356B HU 85526 A HU85526 A HU 85526A HU 52685 A HU52685 A HU 52685A HU 203356 B HU203356 B HU 203356B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
formula
oxo
Prior art date
Application number
HU85526A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT39747A (en
Inventor
Jozsef Aszodi
Alain Bonnet
Germain Costerousse
Jean-Georges Teutsch
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HUT39747A publication Critical patent/HUT39747A/hu
Publication of HU203356B publication Critical patent/HU203356B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/21—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új l-detia-2-tia-cefem-2karbonsav-száramzékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek képletében 15
R jelentése Ra C(O)NH- általános képletű csoport ahol
Ra jelentése fenoxi-metilcsoport, adott esetben a fenilgyűrűn 2 hidroxicsoporttal és a metilrészben dioxo-(l-4 szénatomos alkil)-piperazinil-amido- 20 csoporttal helyettesített fenilcsoport, feniltio-metilcsoport, amino-tiazolil-metilcsoport, tia-diazolil-metoxiimino-metilcsoport, amely adott esetben az aminocsoporton formilcsoporttal lehet helyettesítve vagy 25
Ra jelentése Rai általános képletű csoport - ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 3-5 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, piridilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal, ciano- 30 csoporttal, fenil-szulfenilcsoporttal, karboxi-fenilcsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, 2 metoximetilcsoporttal szubsztituált tetrahidro-dioxo-pirimidinil-metil-amino-karbonil-csoporttal szubszti- 35 tuált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport vagy adott esetben legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport,
2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos cikloalkilcso- 40 port,
Rí jelentése
S-R’j - ahol
R’2 jelentése adott esetben legfeljebb 3 halogénatommal, cianocsoporttal, adott esetben 1-4 szénato- 45 mos alkilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoporttal, dihidro-hidroxi-oxo-piranilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidíniumcsoporttal, nitro-fenil-, amino-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazol- 50 amino- karbonilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, tri(l—4 szénatomos alkil)-ammoniumcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport, adott esetben nitro-, 1-4 szénato- 55 mos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 14 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkil-tiocsoporttal szubsztituált oxadiazol- vagy tia-diazolcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolcsoport, karboxicsoporttal szubsztituált 1- 60 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tetrazolcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolo-pirimidilcsoport, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzofurazonilcsoport vagy Z’a-R’3 - ahol
R’a jelentése 1-4 szénatomos alkanoílcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karabonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-, azido-, ciano-, adott esetben nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, piridilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolil-tiocsoport, tri(l—4 szénatomos alkil)-ammóniumcsoport, di(l—4 szénatomos alki!)-(2—4 szénatomos alkinil)-ammóniumcsoport, di(l—4 szénatomos alkil)-ammoniumcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy 1-4 szénatomos alkanoil-tiocsoporttal szubsztituált tieno-piridíniumcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazíniumcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált morfolínium-, pirrolidínium- vagy imidazoliumcsoport, 1-2 oxocsoporttal, halogén-2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, előnyösen klór-propenilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazinil-tiocsoport, nitro-fenil-tiocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrahidro-kinolínium-, kinolíniumtrihidro-izokinolínium-, izokinolíniumcsoport, tiazolo-piridínium- vagy tiazoliumcsoport, adott esetben di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, legfeljebb két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, cianocsoporttal, hidroxi-imino-metilcsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxil-, fenil-, benzoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal, halogénatommal, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, di(l— 4 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal, tiocianáto-, fenil-tio-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-imino-metilcsoporttal, adott esetben legfeljebb 2 karboxilcsoporttal, fenoxicsoporttal, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxi-aminokarbonil-, amino-karbonil- vagy amino-oxo-1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-, amino-tiokar-21
HU 203 356 Β bonilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoport vagy
6,7-dihidro-piridíniumcsoport;
Z’a jelentése (CH2)-csoport vegyértékvonal vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoport, vagy Z’aR’3 együtt fenilcsoporttal helyettesített szeléniumot jelent,
Rí lehet továbbá karboxil-, tiocianáto-, amino-karabonil-hidrazono-metil-, nitrofenil-hidrazonometil-, trifluor-metil-2-4 szénatomos alkenilcsoport,
COM, azaz CO2A - ahol
A jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi-1-4 szénatomos alkilcsoport,
Π2 lehet 0 vagy 1 vagy
Rí és CO2A együtt Rie3 vagy Rie4 képletű csoportot képez.
A találmány oltalmi körébe esnek a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek ásványi vagy szerves savakkal képzett sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek racém vagy optikailag aktív formában állíthatók elő.
1) A találmány szerint előállított új (I) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése RaC(O)NH-csoportot jelent - szűkebb körét képezik az Ra helyén Rai csoportot tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületek - ahol
R’ jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 3-5 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, piridilcsoporttal, 1^1 szénatomos alkil-tiocsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal, cianocsoporttal, fenil-szulfenilcsoporttal, karboxi-fenilcsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, 2 metoximetilcsoporttal szubsztituált tetrahidro-dioxo-pirimidinil-metil-amino-karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy adott esetben legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált
2-4 szénatomos alkenilcsoport,
2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos ciklo-alkilcsoport,
R’i és A, valamint n’2 jelentése a fenti.
A találmány oltalmi körébe eső ezen vegyületcsoportból azok a vegyületek előnyösek, amelyekben Ra jelentése a következő: (Ra<i2), (Ra^), (Raeu), (Ra^), (Ra<4j), (Rae46), (RScíb), (Rae6l).
Rí jelentése előnyösen metil-tio-, etil-tio-, propiltio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, tercbutiltio-, szek-butil-tiocsoport lehet. Az az S-R’2 jelentés előnyös, mely képletben R’2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Rí jelentése alkenil-tiocsoport is lehet, például vinil-tio-, allil-tio-, 1-propenil-tio- vagy butenil-tiocsoport. Ezek közül a 2-4 szénatomos alkenilcsportok előnyösek. Végül Rí jelentése alkinil-tiocsoport is lehet, például etinil-tio- vagy propargil-tiocsoport.
Ezenkívül Rí jelentése R’3Za jelentés esetén - ahol Za jelentése szeleniumion és R’3 jelentése fenilcsoport, például fenil-szelenilcsoport.
Az S-R’2 szubsztituens lehetséges helyettesítői, péládul nitro-, ciano-, szabad, észterré vagy sóvá alakított karboxilcsoport, adott esetben helyettesített vagy védett aminocsoport, adott esetben acilezett vagy védett hidroxilcsoport, halogénatom, adott esetben helyettesített karbamoilcsoport, adott esetben helyettesített kvaterner ammónium-, vagy adott esetben helyettesített fent megadott heterociklusos csoport lehet.
R’2 lehet például piridilcsoport, fenilcsoport, oxadiazol- vagy tia-diazolcsoport, tetrazolcsoport, triazo10- pirimidilcsoport, benzofuraza-nilcsoport.
R’3 jelentése például fenil-, ο-piridínium-, piirolidínium-, imidazolidium-, piridil-, tiazolium-, tetrazoliltio-, piridinil-, pirimidinil-, pirazínium-, triazinilcsoport lehet.
A különböző heterociklusos csoportok közül az l,3,4-triazol-5-il-, tiazolo-piridínium-, lH-tetrazol-511- , piridin-2-il-l,3,4-triazin-2-il-, 1,3,5-triazin-4-il, morfolínium-, piridínium-, kinolínium-, dihidropiridínium-, tetrahidrokinolínium- és trimetil-ammóniumcsoportok előnyösek. Za jelentése metilén-, etilén-, előnyösen metiléncsoport lehet.
Az alkil-, alkenilcsoportokat, amelyet az Rí szintén jelenthet, a fentiekben említett csoportok közül választhatjuk. Ezek közül az etil- és az izopropilcsoportok a leggyakoribbak.
Egy különösen előnyös jelentése az Ri-nek az olyan csoport, amely egy kvatemer-ammóniumcsoportot tartalmaz, különösen az (Rics), (Ric7), (Rice), (Ricii), (Ruiz), (Ricií), (Ricu), (Rició), (Ricn), (Ric2o), (Ric2i), (Rlc22), (Ric23), (Rlc24), (Rlc26), (Rlc28), (Rlc3l), (Rlc32), (Rlc34), (Rlc35), (Rlc3é), (Rlc37), (Rlc3e), (Rlc39), (Rlc4o), (Rlc4l), (Rlc42), (R.C43), (R|c44), (Rlc45), (Rlc5<)), (Rlc52).
R előnyösen egy nem ciklikus kvaterner ammóniumcsoportot is képviselhet.
Rí jelentése ezenkívül még -CH2F, -CHF2, - CF3-, -S-CF3, (Rlc59), (Rlc62), (Rlc63), (Rlcős), (Rlcfifi), (Rlcét), (Ric7i) is lehet.
A jelentheti egy könnyen lehasítható észtercsoportmaradékait, erre példaként a metoxi-metil-, etoxi-metil-, izo-propiloxi-metil-, α-metoxi-etil-, α-etoxi-etil-, (metil-tio)-metil-, (etil-tio)-metil-, (izopropil-tio)-metil-, pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, propioniloximetil-, butiriloxi-metil-, izobutiriloxi-metil-, valeriloχο-metil-, izovaleriloxi-metil-, terc.butil-karboniloximetil-, hexadekanoiloxi-metil-, propioniloxi-etil-, izovaleriloxi-etil-, 1-acetiloxi-etil-, 1-propioniloxi-etil1-butiriloxi-etil-, 1-terc.butil-karboniloxi-etil-, 1-acetiloxi-propil-, 1-hexadekanoiloxi-etil-, 1-propioniloxipropil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, metoxi-karboniloxi-metil-, 1-acetiloxi-butil-, Ι-acetiloxi-hexil-, 1(acetiloxi)-heptil-, ftalidil-, 5,6-dimetoxi-ftalidil-, terc-butil-karbonil-metil-, allil-, 2-klór-allil-, metoxikarbonil-metil-, benzil- vagy terc-butilcsoportokat említhetjük, előnyösen terc-butil-karboniloxi-metilcsoportot.
Amikor A jelentése észtercsoport-maradék, akkor A fentieken kívül a következő csoportokat is jelentheti: metoxi-etoxi-metil-, dimetil-amino-etil-, ciano-metil-, terc-butil-oxi-karbonil-metil-, 2,2-etilén-dioxi-etil-, ciano-etil-, 2,2-dimetoxi-etil-, 2-klór-etoxi-metil-, 2-hid3
HU 203 356 Β roxi-etoxi-etil-, 2,3-epoxi-propil-, 3-dimetil-amino-, 2hidroxi-propil-, 2-hídroxi-etil-, 2-metil-amino-etoximetil-, 2-amino-etoxi-metil-, 3-metoxi-2,4-tia-diazol5-il-, 2-tetrahidro-piranil-, 2-metoxi-prop-2-il-, 1-hidroxiprop-2-il-, izopropil-, karbamoil-metil-, klór-metil2-klór-etil-, acetil-metil-, 2-metil-tio-etil- vagy tiocianát-metilcsoportok.
Amikor A jelentése észtercsoport maradéka, akkor a fentieken kívül A a következő csoportokat is jelentheti például: 2-klór-l-acetoxi-etil-, 2-bróm-l-acetoxietil-, 2-fluor-l-acetoxi-etil-, 2-metoxi-l-acetoxi-etil-, 2-metil-acetoxi-propil-, 2-acetoxiprop-2-il-, 1-metoxiacetoxi-etil-, 1-acetil-karboniloxi-etil-, 1-hidroxi-acetiloxi-etil-, 1-formil-karboniloxi-etil-, l-(2- tienil)-karaboniloxi-etil-, l-(2-furil)-karboniloxi-etil-, l-(5-nitro2-furil)-karaboniloxi-etil-,l-(2-pirrolil)-karboniloxietil-, l-(propioniloxi-karboniloxi)-etil-, l-(propoxi)etil-, l-(propoxi-karboniloxi)-etil-, l-(izopropoxi-karboniloxi)-etil-, 1-(metoxi-etoxi-karboniloxi)-etil-, 1(alliloxi-karboniloxi)-etil-, 1 -(2,3-epoxi)-(propoxi-karaboniloxi-etil)-, l-(2-furil)-(metoxi-karboniloxietil)-, l-(2-fluor)-etoxi-karbonil-etil-, l-(metoxi-karboniloxi)-propil-, (2-metoxi-karboniloxi)-prop-2-il-, (metoxi-karboniloxi)-klór-metil-, l-(metoxi-karboniloxi)2-klór-etil-, l-(metoxi-karboniloxi)-2-metoxi-etil- és l-(metoxi-karboniloxi)-l-allil-csoportok.
Az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítása is a találmány tárgyát képezi.
Az (I) általános képletű vegyületek aminocsoportját vagy aminocsoportjait sóvá alakítani képes savak közül példaként az ecetsavat, trifluor-ecetsavat, almasavat, borkősavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, trifluor-metánszulfonsavat, hangyasavat, foszforsavat, kénsavat, sósavat, hidrogén-bromidot vagy a hidrogén-jodidot említhetjük.
„A” jelentése például előnyösen Aí általános képletű csoport is lehet, mely képletben B jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-5 egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport és D jelentése adott esetben helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport. Előnyösen a fenti Aí csoportban a B csoport jelentése hidrogénatom és D jelentése metil-, etil-, tere-butilcsoport. A előnyösen terc-butil- karboniloxi-metilcsoport.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (Γ) általános képletű vegyület színizomerjének előállítására mely képletben
R’ jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 3-5 szénatomos cikloalkü-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, piridilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal, cianocsoporttal, fenil-szlufenilcsoporttal, karboxi-fenilcsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, 2 metoximetilcsoporttal szubsztituált tetrahidro-dioxo-pirimidinil- acetamidcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy adott esetben legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport,
2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karaboxilcso4 porttal szubsztituált 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport,
Rí jelentése
S-R2’ - ahol
Rí’ jelentése adott esetben legfeljebb 3 halogénatommal, cianocsoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoporttal, dihidro-hidroxi-oxo-piranilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidíniumcsoporttal, nitro-fenil-, amino-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolamino-karbonilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, tri(l—4 szénatomos alkilj-ammóniumcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport, adott esetben nitro-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 14 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkil-tiocsoporttal szubsztituált oxadiazol- vagy tia-diazolcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolcsoport, karboxicsoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tetrazolcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolo-pirimidilcsoport, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzofuraza-nilcsoport, vagy
Z’aRS - ahol
R’3 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-, azido-, ciano-, adott esetben nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, piridilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolil-tiocsoport, tri(l-4 szénatomos alkil)- ammóniumcsoport, di(l-4 szénatomos alkil)-(2-4 szénatomos alkinil)-ammóniumcsoport, di-(l-4 szénatomos alkil)-ammóniumcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsporttal szubsztituált vagy 1-4 szénatomos alkanoil-tiocsoporttal szubsztituált tieno-piridíniumcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazíniumcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált morfolínium-, pirrolidínium- vagy imidazoliumcsoport, 1-2 oxocsoporttal, halogén-2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, előnyösen klór-propenilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazinil-tiocsoport, nitro-fenil-tiocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrahidro-kinolínium-, kinolínium-, trihidro-izokinolínium-, izokinolíniumcsoport, tiazolo-piridínium- vagy tiazoliumcsoport, adott esetben di(l-4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, legfeljebb két (1-4 szénatomos alkilcsporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, cianocsoport-41
HU 203 356 Β tál, hidroxi-imino-metilcsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxil-, fenil-, benzoil-, 1-4 szénatomos aloxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal, halogénatommal, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, di(l-4 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal, tiocianáto-, fenil-tio-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-imino-metilcsoporttal, adott esetben legfeljebb 2 karboxilcsoporttal, fenoxicsoporttal, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxi-amino-karbonil-, amino-karbonii- vagy amino-oxo-1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-, amino-tiokarbonilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsopoit, vagy 6,7-dihidro-piridíniumcsoport;
Z’a jelentése (CH2)-csoport - vegyértékvonal vagy 24 szénatomos alkenilcsoport, vagy Z’aR’3 együtt fenücsoporttal helyettesített szeléniumot jelent,
Rí lehet továbbá karboxil-, tiocianáto-, amino-karbonil-hidrazono-metil-, nitrofenil-hidrazonometil-, trifluor-metil-2-4 szénatomos alkenilcsoport, COM, azaz CO2A - ahol
A jelentése hidrogénatom vagy észtermaradék, előnyösen 1—4 szénatomos alkil-karboniloxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, n2 lehet 0 vagy 1, vagy
Rí és CO2A együtt Rie3 vagy Rie4 képletű csoportot képez R’ jelentései közül a metil-, karboxi-metil- és az 1metil-l-karboxi-etilcsoport előnyös, ez a két csoport adott esetben észterezett vagy sóvá alakított is lehet. Rí jelentése közül a következők előnyösek:
CH3
-CH2CH3i -CH—CH3, -CH-CH2, -CH2-O- CH3, -SCH2-CO2H, S-CH2-CO2Et, -S- CH2-CO2t-Bu, fenil-, pklór-fenil-, p-nitro-fenil-, ρ-nitro-fenil-tio-, p-metoxifenil-, p-(metoxi-fenil)-tio-, benzil-, ρ-klór-benzil-, pnitro-benzil-, ρ-metoxi-benzil-, szelenium-fenilcsoport, o-nitro-feniltio-, piridil-2-tio-, piridil-, piridil-2metil-, (R’1/7), fenil-tio-, (R’i/s), (R’1/9), (R’vio), (R’1/2), - CH2-+NMe3, (R’vn), (R’i/h), (R’1/15), metoxi-, fenilmetoxi-, (R’vie), (R’1/17), (R'i/ιβ), (R’1/19), (RT22), (R’v27), (R’l/3o), (R’lZJl), (R’l/32), (R'l/33), (R’l/w), (R’l/37), (R’l/38), (R’l/39), (R’l/46), (R’l/so), (R’l/53), (R’V54), (R’l/55), (R’l/Sé), (R’l757), (R’l/Se), (R’l/éű), (R’vél), (R’l/62), (R’l/69), (R’l/70), (R’l/74), (R’l/7é), (R’im), -CH2N3, (R’,/78), -CHj- NH2, -CHj-O-C(O)NH2, (R’vei).
A fentiekben definiált (I’) általános képletű vegyületek közül azok az előnyösek, melyek képletében R’ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy allilcsoport és Rí jelentése a következő: metoxi-metil-, piridiniltio-, piridinil-, fenil-, fenil-tio- vagy tieno-piridíniumcsoportok, melyek adott esetben metil-, ciklopropil-, nitrocsoporttal, klóratommal vagy metoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, fenil-szelenil-, metil-tio- vagy etil- tio-, melyek adott esetben karboxil-, etoxi-karbonil- vagy aminocsoporttal helyettesítve lehetnek; etil-, izopropil-, metil- tetrazolil-tio-, metil- vagy tio-metiltia-diazol-tio-, metil- oxadiazolil-tio-, trimetil-ammónium-metil-, adott esetben helyettesített piridíniumvagy dihidro-piridínium-csoport.
Az (Γ) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással racém vagy optikailag aktív formában állíthatjuk elő.
A találmány szerint az (I), illetve (Γ) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (IIIaí) általános képletű vegyületet, mely képletben Hal jelentése halogénatom, R’u jelentése Rí tárgyi körében megadott jelentésével azonos, -SH, -CH2OH, -CHO vagy ezek védőcsoporttal védett származéka, A jelentése a tárgyi körben megadott, vagy egy (IIIaí) általános képletű vegyületet, mely képletben Hal, A és R’u jelentése az előbbi, egy (Ha) általános képletű vegyűlettel vagy (Π’Α) általános képletű vegyülettel - mely képletben R’ jelentése a tárgyi körben megadott, R’p jelentése amino-védőcsoport, előnyösen tritilcsoport, illetve Ra jelentése a tárgyi kör szerinti
- reagáltatunk, majd a kapott (I’i) vagy (Ii) általános képletű vegyületet - mely képletben R’p, R’, A és R’u, illetve R jelentése a fentiekben megadott - dehidratáljuk, előnyösen difoszfor-tetrajodiddal vagy foszfortribromiddal, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben Rí, A és n2 jelentése a tárgyi körben megadott
- egy (IV’) általános képletű savval, illetve (TVa) általános képletű savval - mely képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R’p és Ra jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, majd az a) vagy b) eljárás szerint előállított (I’O, illetve (I”i) általános képletű vegyületet adott esetben (I’3) általános képletű vegyületté alakítjuk - mely képletben R’p, R’u, R’, A és Ra jelentése a fenti - vagy kívánt esetben egy vagy több alábbi reakcióba visszük:
i) egy R’u helyén hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (I’i), azaz (I’3)ik vagy (I”i) általános képletű vegyületet izopropil-éterrel reagáltatunk, vagy ii) egy R’u helyén hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (I’i) vagy (I’3)ik vagy (I”i) általános képletű vegyületet kívánt esetben az R’u csoporton halogénezünk, (I’3)iik képletű vegyületté majd
- HS-R’3 általános képletű vegyűlettel, vagy
- HR’3 általános képletű vegyűlettel, vagy
- HalR’3 általános képletű vegyűlettel, vagy
- trifenil-foszfinnal, majd R’c-(CH2)n-CH(OH)OR” általános képletű félacetállal - mely képletekben R’3, R’c jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-karabonil-, ciano- vagy CF3-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Hal jelentése halogénatom, n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, vagy iii) egy R’u helyén -SH csoportot tartalmazó (I’i), azaz (I’3)iiik vagy (I”i) általános képletű vegyületet HalR’2 általános képletű vegyűlettel - mely képletben Hal jelentése halogénatom, R’2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy iv) egy R’u helyén -S-CH2-Hal-csoportot - mely képletben Hal jelentése halogénatom - tartalmazó (I’i) általános képletű vegyületet H(SR’2) áltlalános képletű
HU 203 356 Β vegyűlettel - ahol R’2 jelentése adott esetben legfeljebb 3 halogénatom, cianocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoport, dihidro-hidroxi-oxo-piranilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidíniumcsoport, nitro-fenil-, amino-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazol-amino-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, tri(l—4 szénatomos alkil)-ammóniumcsoport - reagáltatunk, vagy
v) egy R’u helyén formilcsoportot tartalmazó (I’i) vagy (I”i) általános képletű vegyületet
- izopropil-éterrel, vagy
- hidroxil-amin-hidrokloriddal, szemikarbazid-hidrokloriddal vagy p-nitrofenil-hidrazinnal, vagy
- R’c-(CH2)n-CH=P(Ph)3 általános képletű vegyülettel - mely képletben R’c jelentése a fenti, n jelentése 0, 1 vagy 2, Ph jelentése fenilcsoport - reagáltatunk, vagy vi) egy R’u helyén piridil-metilcsoportot tartalmazó (I’i) vagy (I”i) általános képletű vegyületet a piridilcsoporton Hal(SaR'3) általános képletű vegyűlettel ahol Hal jelentése halogénatom, (SaR’3) jelentése di(l— 4 szénatomos alkil)-aminocsoport, legfeljebb két 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, cianocsoport, hidroxi-imino-metilcsoport, trifluor-metilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxil-, fenil-, benzoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoport, halogénatom, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, di(l—4 szénatomos alkanoil)-aminocsoport, tiocianáto-, fenil-tio-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-imino-metilcsoport, legfeljebb 2 karboxilcsoport fenoxicsoport, 3-5 szénatomos cikloalkücsoport, hidroxi-amino-karbonil-, amino-karabonil- vagy amino-oxo-1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil- vagy amino-tiokarbonilcsoport - reagáltatunk, vagy vii) egy vagy több védőcsoportot ismert módon, egy vagy több lépésben lehasítunk, viii) az aminocsoportokat sav segítségével sóvá alakítjuk, ix) a karboxilcsoporto(ka)t egy bázis segítségével elészteresítjük vagy sóvá alakítjuk, x) optikailag aktív termék előállítása céljából a molekulát rezolváljuk, xi) az izocefémgyűrű 2-es helyzetében lévő kénatomot oxidáljuk.
Ra jelentése a fentiekben megadott lehet. Amenynyiben Ra jelentése olyan funkciós csoport, mint például amino-, hidroxi-, karboxi- vagy szulfocsoport, ezek a csoportok védettek lehetnek.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint a (Π) általános képletű vegyületet egy (IVa) általános képletű vegyület funkcionális származékával reagáltatjuk. Ez a funkcionális származék péládul egy halogenid, egy szimmetrikus vagy kevert anhidrid, egy amid vagy egy aktivált észter lehet.
Példaként a kevert vagy vegyes anhidridre az izobutil-klórformiáttal, a pivaloil-kloriddal és a para-toluol-szulfonil-kloriddal képzett vegyes anhidrideket említhetjük. Az aktivált észterre példaként a 2,4-dinit6 rofenollal és a hidroxi- benzotiazollal képzett észtereket említhetjük.
Halogénszármazékokra példaként a klór- vagy brómszármazékokat említhetjük.
A savamidot vagy a savazidot szintén megemlíthetjük.
Az anhidridet in situ állíthatjuk elő N,N’-diszubsztituált karbodiimiddel, például N-N-diciklohexil-karbodiimiddel történő reakcióban.
Az acilezési reakciót előnyösen egy szerves oldószerben, péládul metilén-kloridban hajthatjuk végre. Azonban lehetséges más oldószert is alkalmazni, péládul tetrahidrofuránt, kloroformot, dimetil-formamidot, acetont vagy dimetil-acetamidot.
Amennyiben egy savhalogenidet alkalmazunk, és akkor, amikor egy halogénsav szabadul fel a reakció során, a reakciót előnyösen egy bázis, mint péládul nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-, káliumkarbonát vagy -hidrogén-karabonát, nátrium-acetát, trietil-amin, piridin-morfolin vagy N-metil-morfolin jelenlétében hajthatjuk végre.
A reakció hőmérséklete alacsonyabb vagy azonos a külső hőmérséklettel.
A funkciós csoportokról a védőcsoportok eltávolítását, az észterezést, sóvá alakítást, rezolválást és oxidálást, melyeket a szokványos körülmények között hajthatunk végre, az (Γ) általános képletű vegyületeknél írjuk le.
A találmány tárgyának szűkebb körét képezi egy olyan eljárás, amelyben úgy állítunk elő egy (Γ) általános képletű vegyületet, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - melyben Rí, A és n2 jelentése az előzőekben megadott - egy (IV’) általános képletű savval egy ennek funkciós származékával reagáltatjuk, mely (IV’) általános képletben R’p jelentése hidrogénatom vagy egy amino védőcsoport és R’ jelentése a fenti vagy hidroxil-védőcsoport, majd az így kapott (Γ) általános képletű vegyületet szükség esetén a következő reakcióba visszük, mely reakciók kívánság szerint felcserélhetők.
a) lehasítjuk a védőcsoportot vagy védőcsoportokat hidrolízissel, hirdogenolízissel vagy tio-karbamiddal történő kezeléssel;
b) a karboxilcsoportot vagy karboxilcsoportokat észterezzük vagy egy bázis segítségével sóvá alakítjuk;
c) az aminocsoportot vagy aminocsoportokat egy savval történő kezeléssel sóvá alakítjuk;
d) a molekulát rezolválva optikailag aktív származékot állítunk elő, és/vagy
d) az izocefémgyűrű 2-es helyzetében lévő kénatomot oxidáljuk.
Az R’p által képviselt amino-védőcsoport péládul
1-6 szénatomos alkilcsoport, péládul előnyösen tercbutil- vagy terc-aminocsoport lehet. R’p jelentése alifás, aromás vagy heterociklikus acilcsoport vagy karbamoilcsoport is lehet. Példaként a rövid szénláncú alkanoilcsoportokat, mint a formil-, acetíl-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukcinil- és pivaloilcsoportot említhetjük. R’p jelentése rö-61
HU 203 356 Β vid szénláncú alkoxi- vagy cikloalkoxi- karbonilcsoport is lehet, például metoxi-karbonil-, etoxi- karbonil-, propoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karabonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxikarbonil-, pentoxi-karbonil- vagy hexoxi-karbonil-, benzoil-, tolil-, naftoil-, ftaloil-, mezil-, fenil-acetilvagy fenil-propionil-csoport vagy aralkoxi-karabonilcsoport, mint a benziloxi-karbonil-csoport.
Az acilcsoportok például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratommal lehetnek szubsztituálva. A klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór- acetil-, bróm-acetil vagy trifluor-acetil-csoportokat említhetjük ezek közül.
R’p egy rövid szénláncú aralkilcsoportot is képviselhet, például benzil-, 4-metoxi-benzil-, fenil-benzil-, tritil-, 3,4-dimetoxi-benzil- vagy benzhidril-csoportot.
R’p jelentése halogén-alkil-csoport is lehet, például triklór-etilcsoport. R’ jelentése klór-benzoil-, p-nitrobenzil-, ρ-t-butil-benzoil-, fenoxi-acetil-, kaprilil-, ndekanoil-, akriloil-, vagy triklór-etoxi-karbonil-csoport is lehet.
R’p jelentése metil-karbamoil-, fenil-karbamoilvagy naftil- karbamoil-csoport is lehet, valamint ezeknek a megfelelő tiokarbamoil-származékai.
A fentiekben felsorolt csoportokat csak példaként említettük, nyilvánvaló, hogy más amino-védőcsoportok, amelyek a peptidkémiában ismertek, szintén alkalmazhatók.
A R’ hidroxilcsoportot védő csoport például a következő lehet:
acilcsoport, például formil-, acetil-, klór-acetil-, bróm-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-acetil-, fenoxi-acetil-, benzoil-, benzoilformil- vagy p-nitro-benzoil-csoport;
etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonilβββ-triklór-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, tercbutoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, tetrahidropiranil-, tetrahidro-tiopiranil-, metoxi-tetrahidropiranil-, tritil-, benzil-, 4-metoxi-benzil-, benzhidril-, triklór-etil-, 1 -metil- 1-metoxi-etil- és ftaloil-csoportok; propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukcinil- és pivaloil-csoport;
fenil-acetil-, fenil-propionil-, mezil-, klór-benzoil-, para-nitro-benzoil-, para-terc-butil-benzoil-, kaprilil-, akriloil-, metil-karbamoil-, fenil-karbamoil- és naftilkarbamoil-csoportok.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a (ΙΓ) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyület funkcionális származékával reagáltatjuk. A fentiekben említett származék lehet az ilyen funkciós származék.
A R’p, R’ és A jelentésétől függően a (IV) általános képletű vegyületekből az (Γ) általános képletű vegyületek előállíthatók. Akkor alkalmasak az (IV’) általános képletű vegyületek az (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, ha a R’p jelentése hidrogénatom, ha R’ jelentése a hidroxilcsoport védőcsoportjától eltérő csoport, mely csoportot el kellene távolítani, például 1-metoxi-etil-csoport és abban az esetben, ha A nem olyan könnyen lehasítható észtercsoport, amelyet le kellene hasítani.
A fentiektől eltérő esetekben a (IV) általános képletű vegyületeket egy vagy több hidrolizáló ágens vagy tiokarbamid hatásának tesszük ki, hogy eltávolítsuk a R’p csoportot, amikor ez amino-védőcsportot jelent, vagy eltávolítsuk a R’ csoportot, amikor ennek jelentése hidroxil-védőcsoport, és/vagy hogy eltávolítsuk a A csoportot, amikor ez egy eltválítandó, könnyen lehasítható észtercsoportot jelent.
Azonban természetesen lehetséges a R’p csoportot anélkül is eltávolítanunk, hogy a R’ és A csoportot is lehasítsuk, amennyiben ezeket meg szándékozunk tartani. Ez az eset áll fenn például akkor, amikor A jelentése egy olyan észtercsoport, amelyet meg kívánunk tartani, például propionil-oxi-metil-csoport.
Az ezekben az esetekben alkalmazandó reagensek minősége az adott területen jártas szakember számára jól ismert. Az ilyen reakciókra példát a kísérleti részben adunk meg.
Az alábbiakban a teljesség igénye nélkül néhány olyan reagenst sorolunk fel, amely alkalmas a különböző csoportok eltávolítására.
A R’p csoportot hidrolízissel távolíthatjuk el vagy hidrazint alkalmazhatunk. A hidrolízis lehet savas vagy bázikus.
Előnyösen savas hidrolízissel távolíthatjuk el az adott esetben helyettesített alkoxi- és cikloalkoxi-karbonil-csoportokat, péládul a t-pentoxi-karbonil- vagy t-butoxi-karbonil-csoportot, az adott esetben helyettesített aralkoxi-karbonil-csoportokat, például a benziloxi-karbonil- és a tritil-, benzhidril-, t-butil- vagy 4-metoxi-benzil-csoportokat.
Az előnyösen alkalmazandó sav például sósav benzolszulfonsav, paratoluol-szulfonsav, hangyasav vagy trifluor-ecetsav lehet. Azonban ezeken kívül más ásványi vagy szerves savakat is alkalmazhatunk.
Az acilcsoportok, például a trifluor-acetil-csoport eltávolítására bázikus hidrolízist alkalmazunk előnyösen.
Az előnyösen alkalmazandó bázis egy ásványi bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid. Magnézium-, báriumoxid vagy alkálifém-karbonát vagy savkarabonát, például nátrium- vagy kálium-hirogén-karbonát szintén alkalmazható.
Nátrium-acetát vagy kálium-acetát szintén használható.
A hidrazinnal történő hidrolízist előnyösen akkor alkalmazzuk, amikor olyan csoportokat, mint például a ftaloil-csoport kívánunk lehasítani.
Az R’p csoport cink/ecetsavas rendszerben (tiklóret-csoport esetén) is eltávolítható, és a benzhidril- és a benziloxi-karbonil-csoportok előnyösen hidrogén segítségével hasíthatók le egy katalizátor jelenlétében.
A klór-acetil-csoportot tiokarbamiddal hasíthatjuk le semleges vagy savas közegben a MASAKI J.A.C.S., 90, 4508, (1986) irodalmi helyen leírt reakcióban.
Az irodalomból ismert más védőcsoport-lehasítási módszerek szintén alkalmazhatók.
Az előnyös csoportok közül a formil-, acetil-, etoxi-karbonil-, mezil-, trifluor-acetil-, klór-acetil- és a tritil-csoport említhető. A tritil- és a klór-acetil-csoportok különösen előnyösek.
HU 203 356 Β
Savként előnyösen trifluor-ecetsavat alkalmazunk.
A R’ vagy A csoport eltávolítását - amennyiben ez szükséges - a R’p csoport eltávolítása során alkalmazott hasonló körülmények között végezzük.
Többek között savas hidrolízist alkalmazhatunk az adott esetben helyettesített alkil- vagy aralkil-csoportok eltávolítására.
Előnyösen ebből a célból sósavat, hangyasavat, trifluor-ecetsavat vagy paratoluol-szulfonsavat alkalmazhatunk.
Amennyiben a A vagy R” jelentése más, mint az előzőekben megadott, kívánt esetben ezeket az adott területen jártas szakember számára ismert módon távolítjuk el. Előnyösen enyhe körülmények között dolgozunk, vagyis szobahőmérsékleten vagy csak enyhe melegítéssel.
Természetes, hogyha például R’p és A vagy R”p lehasítandó csoportok különböző típusúak, akkor lehetséges különböző reagenseket alkalmazni.
A termék sóvá alakítása szokványos módon történhet.
A sóvá alakítást például úgy végezhetjük, hogy a sav formájú terméket vagy ennek szolvatált formáját, például etanolszolvátját vagy a sav hidrátját egy ásványi bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy káliumhidroxiddal vagy -karabonáttal vagy nátrium- vagy kálium-karbonáttal reagáltatjuk. Ásványi savak sói, például trinátrium-foszfát szintén alkalmazható. Szerves bázisok sóit szintén használhatjuk.
Szerves bázisok sóiként példaként az egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, 1-18 szénatomos alifás karbonsavak nátriumsóit említhetjük. Ezek az alifás csoportok egy vagy több heteroatommal, például oxigénnel vagy kénnel lehetnek megszakítva, vagy olyan helyettesítők helyezkedhetnek el rajtuk, mint például a fenil-, tienil- vagy furilcsoport, vagy helyettesítve lehetnek egy vagy több hidroxilcsoporttal vagy egy vagy több halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal, előnyösen klóratommal, egy vagy több karboxil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, előnyösen metoxi-karbonil- etoxi-karbonil-, vagy propiloxi-karbonil-csoporttal, vagy egy vagy több ariloxi-csoporttal, előnyösen fenoxi-csoporttal.
Ezeken kívül szerves savként megfelelőképpen oldódó aromás savakat, például előnyösen rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített benzoesavakat alkalmazhatunk.
A fenti szerves savakra példaként a következő savakat említhetjük: hangyasav, ecetsav, akrilsav, vajsav, adipinsav, izovajsav, n-kapronsav, izokapronsav, klórpropionsav, krotonsav, fenil-ecetsav, 2-tienil-ecetsav,
3-tienil-ecetsav, 4-etil-fenil-ecetsav és glutársav, adipinsav-monoetil-észter, hexánsav, heptánsav, dekánsav, olajsav, sztearinsav, palmitinsav, 3-hidroxi-propionsav, 3-metoxi-propionsav, 3-metil-tiovajsav, 4- klórvajsav, 14-fenil-vajsav, 3-fenoxi-vajsav, 4-etil-benzoesav és 1-propil-benzoesav.
Azonban nátriumsó formájában a nátrium-acetát, nátrium-2-etil-hexanoát vagy nátrium-dietil-acetát alkalmazható előnyösen.
A sóvá alakítást egy szerves bázis, például trietilamin, dietil- amin, trimetil-amin, propil-amin, N,n-dimetil-etanolmin, trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán, metil-amin, etanol-amin, piridin- pikolin, diciklohexilamin, morfolin és benzilamin segítségével is végezhetjük.
A fenti anyagokon kívül arginint, lizint, prokaint, hisztidint és N-metil-glükamint is alkalmazhatunk.
A sóvá alakítást előnyösen egy oldószerben vagy oldószerkeverékben, például vízben, etil-éterben, metanolban vagy etanolban vagy acetonban hajthatjuk végre.
A kapott sókat amorf vagy kristályos formában nyerhetjük ki a reakciókörülményektől függően.
A kristályos sókat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a szabad savakat a fentiekben leírt alifás karbonsavsók egyikével reagáltatjuk, előnyösen nátrium-acetáttal.
A termékek ásványi vagy szerves sóvá alakítását a szokásos körülmények között végezzük.
A (II’) vagy (1½) általános képletű vegyületeket adott esetben rezolválhatjuk egy optikailag aktív szerves karbonsav vagy szulfonsav, például borkősav, dibenzoil-borkősav, kamfoszulfonsav vagy lutaminsav segítségével. Az így kapott sót egy ásványi bázissal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, vagy egy szerves bázissal, például tercier-aminnal, mint például a trietil-amin bonthatjuk meg. Ezenfelül optikailag aktív bázisokat is alkalmazhatunk.
A (IV’) általános képletű vegyületek adott esetben végrehajtandó oxidációját oxigén, peroxidok, hidroperoxidok, persavak vagy hidrogén-peroxid segítségével hajthatjuk végre. Ez a reakció fény esetén előnyösen érzékenyebbé válik. A fenti reagenseket szerves vagy szervetlen savakkal való keverékek formájában alkalmazhatjuk. Előnyösen metaklór-perbenzoesavat alkalmazhatunk. A reakciókörülmények az adott területen jártas szakember számára ismertek. Ilyeneket ismertet például a 2 387 234. sz. francia szabadalmi leírás.
A b) eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint a (II) képletben az aminocsoport egy védőcsoporttal, például tritil- vagy ftalimidcsoporttal védett.
Hal jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom.
A jelentése előnyösen egy alkilcsoport, legelőnyösebben terc-butilcsoport.
A (ΠΙα·) és a (IIa) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen egy bázis, például egy amin bázis előnyösen trietil-amin vagy lítium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót diaza-biciklo-oktán jelenlétében is végrehajthatjuk.
Intermedierként az (l*i), illetve általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyeket elkülöníthetünk, de elkülönítés nélkül is tovább dolgozhatunk.
Az utolsó lépés a dehidratálás, amelyet például trifluor-ecetsav-anhidrid, foszfor-triklorid-tribromid vagy -trijodid, metán-szulfonil-klorid, di-izopropil-karbodiimid, szulfuril-klorid, N,N-dimetil-tiokarbamoil-klorid, foszfor-oxiklorid vagy difoszfor-tetrajodid jelenlétében hajthatjuk végre.
HU 203 356 Β
Az eljárást előnyösen egy bázis, például piridin jelenlétében hajthatjuk végre.
Adott esetben az (I’i), illetve (Ii) képletű intermedier előállítása előtt egy (Aipr), illetve (A’ipr) képletű prekurzor izolálható, amelyet általában in situ alakítunk át az (Γ;) általános képletű vegyületté, amely az (I), illetve (Γ) általános képletű vegyületet eredményezi.
Az eljárást úgy is végrehajthatjuk, hogy optikailag aktív (IIa), illetve (ΙΙ’Λ) termékekből indulunk ki, melyeket például a 887 428. sz. belga szabadalmi leírásban leírt módon állíthatunk elő.
A találmány szerint a (HIai) általános képletű vegyületeket - ahol Hal jelentése halogénatom, R’u jelentése egy szénatomon keresztül kapcsolódó Rí csoport, Rí és A jelentése a fentiekben megadott - úgy állítunk elő, hogy egy R’uCHO általános képletű vegyületet egy (Hali)2 CHCO2A képletű vegyülettel reagáltatunk egy erős bázis jelenlétében, majd az így kapott (IIIai) általános képletű vegyületet - mely képletben Hal jelentése halogénatom - egy halogénnel reagáltatva a kívánt (IIIai) általános képletű vegyületet állítjuk elő.
R’u, amely egy szénatomon keresztül kapcsolódó Rí képletű csoportnak felel meg, Za-R3 általános képletű csoport lehet, mely képletben Za jelentése egy -(CH2)n-csoport, egyszeres kötés, R3 jelentése a fentiekben R’3-nál megadott vagy adott esetben helyettesített vagy heteroatomot tartalmazó 2-8 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport lehet.
Erős bázis, amelynek a jelenlétében az R’u CHO általános képletű vegyületet és a (Hah)2 CH CO2A általános képletű vegyületet reagáltatjuk, előnyösen tercbutilát lehet. Azonban egyéb bázisok is használhatók, például lítium- diizopropil-amin, nátrium-hidrid vagy butil-lítium. A reakciót előnyösen egy apláris oldószerben, így például tetrahidrofuránban hajtjuk végre.
Ezután a (HIaí) általános képletű vegyületet egy halogénszármazékkal, mely előnyösen egy alkálifém-halogenid, például lítium-bromid, reagáltatjuk.
A (IIIai) általános képletű vegyületeket közvetlenül is felhasználhatjuk a (IIIa) általános képletű vegyületek helyett a (IIA) általános képletű vegyületekkel való reakcióban. A (IIIaí) és a (IIA) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen egy alkálifém-karbonát, előnyösen lítium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.
Természetesen a fent leírt műveletek (a védőcsoportok lehasítása, észterezés, rezolválás vagy oxidálás) szintén az előbbiekhez hasonlóan végrehajthatók.
A (ΠΙα), (HIai) általános képletű vegyületeknek két különböző tautomer formája van, mint azt a képletrajzokon is jeleztük.
A találmány szerint a (IX) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő - mely képletben Ra, A és n2 jelentése a fentiekben megadott és Rh jelentése egy adott esetben helyettesített kvatemer ammóniumcsoport vagy egy S-R’h általános képletű csoport, mely képletben R’h jelentése adott esetben helyettesített karbociklikus vagy heterociklikus arilcsoport, mely egy (I) általános képletű vegyületnek felel meg. Az eljárás szerint vagy egy R’h SH általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (VI) képletű vegyülettel, mely képletben Ra, A és n2 jelentése a fentiekben megadott és Hal2 jelentése halogénatom, vagy pedig egy amint vagy egy imint reagáltatunk egy (VII) általános képletű vegyülettel.
Az így kapott (IX) általános képletű vegyületeket szükséges esetben vagy kívánt esetben a következő egy vagy több reakciónak vetjük alá bármilyen sorrend szerint.
a) a védőcsoportot vagy védŐcsportokat lehasítjuk hidrolízissel, hidrogenolízissel vagy tiokarbamiddal történő kezeléssel,
b) a karboxi- vagy szulfocsoportot vagy csoportokat egy bázissal észterezzük vagy sóvá alakítjuk,
c) az aminocsoportot vagy aminocsoportokat egy savval sóvá alakítjuk,
d) optikailag aktív termék előállítása céljából a molekulát rezolváljuk,
e) az izocefémgyűrű 2-es helyzetében lévő kénatomot oxidáljuk,
f) amennyiben RaCONH jelentése védett aminocsoport, akkor az aminocsportról a védőcsoportot eltávolítjuk,
g) a (IX) általános képletű vegyületet egy (IVa) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk a fentiekben megadott reakciókörülmények között.
Előnyös, hogyha az R’hSH általános képletű vegyület nátriumsóját alkalmazzuk a reakcióban. A (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatandó amin vagy imin a képezendő ammóniumvegyületnek felel meg. Amennyiben egy piridíniumcsoportot kívánunk rávinni a molekulára, piridint használunk. Előnyös, ha a reakciót egy anhidrid, például trifluor-metánszulfonsav-anhidrid jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerint a (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II’a) képletű vegyületet, mely képletben RaCONH jelentése a fentiekben megadott, egy (IIIb) általános képletű vegyülettel - mely képletben A jelentése a fentiekben megadott, Hal jelentése halogénatom és Gp jelentése a hidroxilcsoportot védő csoport - reagáltatjuk, a kapott (VIII) általános képletű vegyületről a védőcsoportot eltávolítva a (VH’) általános képletű vegyületet kapjuk, melyet először egy oxidálószerrel reagáltatunk, vagy halogénezünk, majd az így kapott (VI) általános képletű vegyületet adott esetben oxidáljuk.
A Gp csoport helyén álló védőcsoport előnyösen trimetil-szililcsoport.
Hal3 előnyös jelentése klóratom. A védőcsoportot előnyösen savas közegben hasítjuk le, például híg sósavban, miután a (ITA) és (HIb) általános képletű vegyületek reakcióját a fentiekben leírt körülmények között végrehajtottuk. Az adott esetben végrehajtható oxidációs reakciókat szokványos körülmények között hajthatjuk végre. Halogénezőszerként előnyösen tozilkloridot alkalmazunk dimetil-amino-piridin jelenlétében.
A találmány további tárgyát képezi az (Ih) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, mely képletben RA, A és n2 jelentése a fentiekben megadott
HU 203 356 Β és Pi jelentése egy mono- vagy diszubsztituált szénatom vagy egy szubsztituált nitrogénatom.
Az eljárás szerint egy (VII) általános képletű vegyület hidroxilcsportját oxidáljuk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet vagy egy megfelelő Witting reagenssel reagáltatjuk, és így (egy előzőekben definiált) (Ih) általános képletű vegyületet kapunk, mely képletben Pi jelentése monovagy diszubsztituált szénatom, vagy egy szabad amint tartalmazó reagenssel reagáltatjuk, így egy olyan (Ih) általános képletű vegyületet kapunk, mely képletben Pi jelentése szubsztituált nitrogénatom.
A hidroxilcsoport oxidálására előnyösen oxalil-kloridot alkalmazunk oxidálószerként és az eljárást dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre trietil-amin jelenlétében.
A szabad amint tartalmazó reagensként előnyösen egy H2N-NH- csoportot tartalmazó reagenst, például hidrazint vagy szemi karbazidot alkalmazhatunk.
A fenti reakciók megvalósításának módjára tanítást a kísérleti részben adunk.
A találmány további tárgyát képezi a (XI) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, mely (XI) képletben RaCONH és CO2A jelentése a fentiekben megadott.
Az eljárás szerint egy (XII) általános képletű vegyületet, mely képletben R jelentése a fentiekben megadott és Αχπ jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható észtercsoport, egy (XHI) általános képletű, a hidroxilcsoport helyén reaktív csoportot tartalmazó származékává alakítjuk, mely (XIII) általános képletben R és Αχπ jelentése a fentiekben megadott és Rxm jelentése a reaktív csoport származéka, melyet fémszulfiddal reagáltatunk egy bázis jelenlétében.
A fenti reakció előnyös megvalósítási módja szerint a hidroxilcsoport helyén reaktív csoportot tartalmazó származék tozil-klorid, a szén-szulfiddal történő reakció végrehajtásához alkalmazható bázis nátrium-, kálium- vagy lítium-bisztrimetil-szilil-amid.
A reakció során előnyös, ha a kiindulási anyagként alkalmazott (ΧΠ) általános képletű vegyületben R által képviselt aminocsoport védett, előnyösen egy terc-butoxi-karbonilcsoporttal.
A reakció befejeztével a (XIII) általános képletű vegyületet a következő reakciók bármelyikébe vagy több reakcióba vihetjük bármely sorrendben:
- az RaCONH által képviselt védőcsoportot vagy védett aminocsoportot lehasítjuk, így egy olyan termékhez jutunk, amelyben RaCONH helyén szabad aminocsoport van, melyet a fentiekben leírt módon a (XIII) általános képletű vegyületté alakítunk át, mely képletben Ra jelentése R, ahol R jelentése a fentiekben megadott, a Αχπ képletű csoportot a szokványos módszerekkel lehasíthatjuk,
- a karboxilcsoportra védőcsoportot vihetünk fel.
A (XII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy H2N-CH2-CO2Axn általános képletű vegyületet egy OHC-CH-CH-G általános képletű vegyülettel, mely képletben G jelentése 1-8 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoport és egy RA-CH2-C(O)Hal általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az így kapott (ΧΙΓ) általános képletű vegyületet egy alkanol jelenlétében ózonbontásnak vetjük alá, majd a kapott (ΧΙΙΓ) általános képletű vegyületet redukálva a (ΧΙΓ) általános képletű vegyületeket nyerjük.
A fentiekben leírt eljárást a kiviteli példákkal illusztráljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik nagyon jó antibiotikus aktivitással rendelkeznek a Gram-pozitív baktériumok, például a staphylococcusok, streptococcusok és különösen a penicillin- rezisztens staphylococcusok ellen. Különösen értékes a hatékonyságuk a Gram-negatív baktériumokkal szemben, például a coliform baktériumok, a klebsiella, a szalmonella és a proteus baktériumok ellen.
Ezek a tulajdonságaik a találmány szerint előállított vegyületeknek és sóiknak alkalmassá teszik őket arra, hogy gyógyszerekben hatóanyagként alkalmazzuk őket a rájuk érzékeny baktériumokkal szemben, különösen staphylococcus fertőzés, mint például staphylococcusos vérmérgezés, rosszindulatú staphylococcusos arc- vagy bőrfertőzés, gennyes bőrgyulladás, fertőzött vagy gennyesedő sebek, lépfene, kötőszövetgyulladás, orbánc, akut egyszerű vagy influenza utáni staphylococcusos fertőzés, hurutos tüdőgyulladás, tüdőgennyesedés esetén.
Ezeket a vegyületeket gyógyszerekként alkalmazhatjuk a coli baktériumok okozta és az ehhez társuló fertőzések esetén, például a proteus, klebsiella és szalmonella baktériumok okozta fertőzés esetén.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben különösen azok az (Γ) általános képletű vegyületeknek a színizomerje alkalmas hatóanyagként, melynek képletében
R’ jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 3-5 szénatomos cikloalkil-, karaboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, piridilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal, cianocsoporttal, fenil-szulfenilcsoporttal, karboxifenilcsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, 2 metoxi-metilcsoporttal szubsztituált tetrahidrodioxo-pirimidinil-metil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy adott esetben legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport,
2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport,
Rí jelentése
S-R2’ - ahol
R2’ jelentése adott esetben legfeljebb 3 halogénatommal, cianocsoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoporttal, dihidro-hidroxi-oxo-piranilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidíniumcsoporttal, nitro-fenil-, amino-, karboxi-, 1-4
-101
HU 203 356 Β szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolamino-karbonilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, tri(l—4 szénatomos alkil)-ammóniumcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport, adott esetben nitro-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituál fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkil-tiocsoporttal szubsztituált oxadiazol- vagy tia-diazolcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolcsoport, karboxicsoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tetrazolcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolo-pirimidilcsoport, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzofurazonilcsoport, vagy
Z’aR’3 - ahol
R’3 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-, azido-, ciano-, adott esetben nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, piridilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolil-tiocsoport, tri(l-4 szénatomos alkil)-ammóniumcsoport, di(l-4 szénatomos alkil)-(2—4 szénatomos alkinil)-ammóniumcsoport, di( 1-4 szénatomos alkil)- ammóniumcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy 1-4 szénatomos alkanoil-tiocsoporttal szubsztituált tieno-piridíniumcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsporttal szubsztituált pirazíniumcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált morflínium-, pirrolidínium- vagy imidazoliumcsoport, 1-2 oxocsoporttal, halogén-2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, előnyösen klór-propenilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazinil-tiocsoport, nitro-fenil-tiocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrahidro-kinolínium-, kinolínium-, trihidro-izokinolínium-, izokinolíniumcsoport, tiazolo- piridinium- vagy tiazoliumcsoport, adott esetben di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal, legfeljebb két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, cianocsoporttal, hidroxi-imino-metilcsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxil-, fenil-, benzoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal, halogénatommal, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, di(l—4 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal, tiocianáto-, fenil-tio-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-imino-metilcsoporttal, adott esetben legfeljebb 2 karboxilcsoporttal, fenoxicsoporttal, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxi-amino-karbonil-, amino-karbonil- vagy amino-oxo-1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil- vagy amino-tiokarbonilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoport, vagy 6,7-dihidro-piridíniumcsoport;
Z«’ jelentése (CH2)-csoport - vegyértékvonal vagy 24 szénatomos alkenilcsoport,
Z’aR’3 lehet együtt fenil-szelénium-csoport,
Rí lehet továbbá karboxil-, tiocianáto-, amino-karbonil-hidrazono-metil-, nitrofenil-hidrazonometil-, trifluor-metil-2-4 szénatomos alkenilcsoport,
COM, azaz CO2A - ahol
A jelentése hidrogénatom vagy észtermaradék, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, n2 lehet 0 vagy 1, és
Rí és CO2A együtt Rie3 vagy Rie4 képletű csoportot képez.
A gyógyászati készítmények hatóanyagaként még előnyösebbek azok a vegyületek, melyek képletében R’ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy allilcsoport,
Rí jelentése metoxi-metil-, piridinil-tio-, piridinil-, fenil-, fenil-tio- vagy tienopiridíniumcsoport, melyek adott esetben metil-, ciklopropil-, nitrocsoporttal, klóratommal vagy metoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, fenil-szelenil-, metil- tio- vagy etil-tiocsoport, melyek adott esetben karboxil-, etoxi- karbonil- vagy aminocsoporttal lehetnek helyettesítve, etil-, izopropil-, metil-tetrazolil-tio-, metil- vagy tiometil-tioadiazoliltio-, metil-oxadiazoliltio-, trimetil-ammónium-metil- vagy piridíniumcsoport, melyek adott esetben helyettesítettek lehetnek vagy dihidro-piridíniumcsoport, ezenkívül Rí jelentése S-R’3 általános képletű csoport is lehet - mely képletben R’3 jelentése a fenti megadott.
Még előnyösebbek a gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként a példákban leírt és a következőkben felsorolt vegyületek:
- 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamid]-3-(3-nitro-fenil-tio)-8-oxo-4-tia-l-aza
-biciklo[4,2,0]-okt-2-én-2-karbonsav, színizomer;
- 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, színizomer,
- 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3- {[ 1 -metil-( 1H)-tetrazol-5-il ] - tio }-8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, színizomer;
- 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-{[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-tio-metil }-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]-okt-2-én-2-karbonsav, színizomer,
- l-{7-[(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-acetamido] -2-karboxi-8-oxo-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil-piridínium, színizomer;
- l-{7-[(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il>-metil-(6,7-dihidro)-5H-l-pirindínium, színizomer;
-111
HU
- 7- [2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamid]-3- {[1 -metil-( 1 H)-tetrazol-5-il]tio }-8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav, színizomer;
- 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino-acetamido] -8-oxo-3 - {[ 1 -metil-( 1 H)-tetrazol-5 -il] -tio-metil }-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, színizomer;
- 1 - {7- [(2-amino-tiazol-4-il-(metoxi-imino)-acetamido] -2-karboxi-8-oxo-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil-piridínium, színizomer;
- 1 - {7-[(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-2-karboxi-8-oxo- 4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil-(6,7-dihidro)-5H-1-piridinium, színizomer;
- 6-{7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo [4,2,0] okt-2-én-3 -il }-metil-tieno-[2,3-c]piridínium, színizomer;
- {7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -8-oxo-2-karboxi-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il)-metil-trimetil-ammónium, só, színizomer;
- {7-[2-2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-iminoacetamido]-8-oxo-4-tia-2-karboxi-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil-4-ciklopropil-piridínium, színizomer;
- 6-{7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-4-tia—2-karboxi-1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il)-metil-7-metiltieno- [2,3 -c] -piridinium, színizomer;
- 7-{7-[2-2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-4-tia-2-karboxi-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il)-metil-tieno[2,3-b]piridínium, színizomer;
- (7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-propenil-oxi)-imino-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metíl-piridínium, színizomer;
- l-{(7-[-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il)-metil-(2-metil-tio)}-piridínium, színizomer.
Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint a gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóit gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk.
Ezeket a készítményeket orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy intramuszkulárisan vagy lokálisan alkalmazhatjuk, például helyileg alkalmazva bőrön és a nyálkahártyán.
Azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében A egy lehasítható észtercsoportot, például propioniloxi-metil-észtert jelent, különösen alkalmasak orális adagolásra.
A gyógyászati készítmények folyékonyak vagy szilárdak lehetnek és bármely gyógyászati készítmény formájában kikészíthetők, amely a humán gyógyászatban használatos. Például készíthetünk egyszerű vagy cukorbevonatú tablettákat, kapszulákat, granulátumo12
356 B kát, kúpokat, injektálható készítményeket, kenőcsöket, krémeket, géleket. Ezeket a készítményeket szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott adalékanyagokkal keverjük össze. Ilyen adalékanyagként például talkumot gumi-arábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy vízmentes hordozóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsírszármazékokat, paraffínszármazékokat, glikolokat, különböző nedvesítő, diszpergáló, emulzifikálószereket és tartósítószereket alkalmazhatunk.
A készítményeket előnyösen porampulla formájában is készíthetjük, amikor is a port használat előtt steril vízben kell oldani vagy más megfelelő folyadékhordozó-anyagban.
Az alkalmazott dózis nagysága a kezelendő fertőzés minőségétől, a beteg állapotától, az alkalmazás módjától és a hatóanyag minőségétől függ. A hatóanyag menynyisége például 0,250 g és 4 g/nap között változhat orális adagolás esetén embernél, amikor hatóanyagként a 23,27,28,29, 33,34 vagy 53 kiviteli példa szerinti vegyületeket alkalmazzuk, vagy a napi hatóanyag-dózis 0,500 g és 1 g között változhat, amit háromszor kell beadagolnunk intramuszkuláris adagolás esetén.
Az (I) általános képletű vegyületek sebészeti eszközök fertőtlenítésére is alkalmazhatók.
A (ΠΙαι) képletű vegyületek, melyek képletében R’u, A és Hal jelentése a fentiekben megadott, a (ΠΙΑι) általános képletű vegyületek, melyek képletében R’u, Hal és A jelentése a fentiekben megadott és a (A) általános képletű vegyületek, melyek képletében Rí, A és Π2 jelentése a fentiekben megadott és Ra egy szabad vagy egy mono- vagy divalens védőcsoporttal védett aminocsoportot jelent, valamint az eljárás során előállított (XI) általános képletű vegyületek újak.
A (IIa) általános képletű vegyületeket a 894 795. sz. belga szabadalmi leírás írja le és eszerint állíthatók elő.
A (IIIaí) általános képletű vegyületeket a J.O.C., 44, (25) 4741 (1983) publikáció szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
A pédákban (XIV) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottunk elő, ahol a szubsztituensek jelentése a következő táblázatban megadott.
1. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(metoxi-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, (szín, cisz, racém)
A lépés:
metoxi-acetaldehid
100 cm3 metoxi-acetaldehid-dimetilcetált, 100 cm3 vizet és 3,2 cm3 cc sósavat reflux-feltét alatt forraltunk, majd a kapott terméket többször frakcionált desztillációnak vetettük alá, így 8,7 g cím szerinti terméket kaptunk.
-121
HU 203 356 Β
B lépés:
1,1 - (dimetil-etil)-2-klór-3 -(metoxi-metiloxirán)-karboxilát előállítása
2,106 g metoxi-acetaldehid, 3,8 cm3 terc-butil-diklór- acetát és 25 cm3 tetrahidrofurán elegyét -20 °C-ra hűtöttük. 15 perc alatt tetrahidrofuránban oldott 29 cm3 kálium-terc-butilátot (0,9 mól M/l) adtunk az oldathoz és az elegyet 1 óra 20 percen keresztül állni hagytuk. Ezután 25 cm3 étert és 25 cm3 vizet adtunk hozzá, és éterrel extraháltuk. A szerves fázist telített nátriumklorid oldattal mostuk, ezután megszárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. A kapott maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, metilén- kloriddal eluáltuk és 1,44 g cím szerinti terméket kaptunk.
C lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol/-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-2-hidroxi-3-(metoxi-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]-oktán-2-karboxilát előállítása
1,38 g l,l-(dimetil-etil)-2-klór-3-(metoxi-metiloxiránt)- karboxilátot, 2,736 g 4-(merkapto-metil)-3-[2(2-tritil-aminotiazol-4-il)-2-(metoxi-iminoacetamido)]-2-oxo- 1-azetidint (szín, cisz, racém), melyet a 894 795 számú belga szabadalmi leírás szerint állítottunk elő és 12 cm3 dimetil-formamidot összekevertünk. 10 perc elteltével 4,58 mg lítium-karbonátot adtunk hozzá és az egész elegyet 2 óra 50 percen keresztül kevertük. A reakcióelegyet 100 cm3 víz és 60 cm3 etil-acetát elegyébe öntöttük. Etil-acetáttal való extrakció után a szerves fázist vízzel mostuk, megszárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot éterrel vettük fel és 3,058 g cím szerinti terméket kaptunk.
Elemanalízis a C38H41O7N3S2 (743,91) képlet alapján:
Számított C % - 61,35, H % - 5,56, N % - 9,41, S % - 8,62;
Talált C % = 61,1, H % = 5,7, N % = 8,9,
S % - 8,4.
D lépés:
1,1 -(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(metoxi-metil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
4,44 g difoszfor-tetrajodidot szuszpendáltunk 35 cm3 piridinben, 5 percig kevertük, majd egyben 3,058 g 1,1-dimetil-etil 7-{2-[2-(tritil-aminotiazol)-r-il]-2(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-2-hidroxi-3-(metox i-metil)-4-tia-1 -aza-biciklo [4,2,0]oktán-2-karboxilátot adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2 óra 40 percig kevertük. A piridint ledesztilláltuk, és a maradékot 50 cm3 etil-acetáttal vettük fel, leszűrtük és 50 cm3 1 n sósavat adtunk az erősen kevert szűrlethez. A szerves fázist dekantáltuk, vízzel mostuk, megszárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáltuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A megfelelő frakciókat szárazra pároltuk, metanolban átkristályosítottuk, így 7,3 mg cím szerinti terméket kaptunk.
Elemanalízis a C38H39O6N5S2 (725,89) képlet alapján:
Számított: C % = 62,88, H % = 5,41, N % - 9,65, S % 8,83;
Talált: C % - 62,7, H % - 5,4, N % = 9,6,
S % = 8,8.
E lépés:
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido) }-8-oxo-3-(metoxi-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
2,46 mg l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-aminotiazol)-4-il]-2- (metoxi-iminoacetamido)-8-oxo-3-(metoxi-metil)-4-tia-1 -aza-biciklo- [4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot 1 cm3 trifluor-ecetsávban oldottunk, majd szobahőmérsékleten 50 percig tartottuk az oldatot. Ezután 12 cm3 izopropil-étert adtunk hozzá, a kapott csapadékot leszűrtük és az így kapott 176 mg nyers trifluor-acetátot etanolban oldottuk. 2 csepp piridint adtunk hozzá, 1 órán keresztül állni hagytuk az oldatot, hogy a kívánt tennék kikristályosodjon, így 88 mg cím szerinti terméket kaptunk.
Elemanalízis a C15H17O6N5S2 (M-427,46) képlet alapján:
Számított: C % - 42,15, H % - 4,01, N % - 16,38, S % - 15,00;
Talált: C % - 42,2, H % - 4,0, N % - 16,2,
S % - 15,0.
2. példa
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-(metoxi-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
1,1 -(dimetil-etil)-7- {2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido))-8-oxo-3-(metoxi-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karboxilát-4-oxidja
660 mg l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-aminotiazol)4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido)-8-oxo-3-(metoxi-metil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2, l]okt-2-én-2- karboxilátot és 257 mg metaklór-perbenzoesavat (85 %-os) 9cm3 metilén-kloridban oldottunk, és az oldatot egy órán keresztül kevertük. Ezután vizet adtunk hozzá, és 2 cm3 telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot. Az elegyet metilén-kloriddal extraháltuk, a szerves fázist megszárítottunk és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilén- klorid/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. így a kívánt termék a-izomerjének 515 mg-ját kaptuk.
B lépés:
7- {[7-(2-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido) }-8-oxo-3-(metoxi-metil)-1 -aza-4tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém)
-131
HU 203 356 Β
Az 1. példa E lépése szerinti módon eljárva kiindulási anyagként 515 mg fentiekben előállított a-izomert alkalmazva és 2,1 cm3 trifluor-ecetsavat, 168 mg cím szerinti terméket kaptunk.
Elemanalízis a C15H17O7N5S2 (M=443,46) képlet alapján:
Számított: C % = 40,63, H % = 3,86, N % = 15,79, S % - 14,46;
Talált: C % = 40,7, H % - 4,9, N % - 15,5,
S % = 14,2.
3. példa
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-[(2-piridil)-tio]-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés:
1.1- (dimetil-etil)-7 - {2- [2-(tritil-amino-tiazol-4-il] -2-metoxi-iminoacetamido}-8-oxo-3-[(2-piridil)-tio]-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]-oktán-2-hidroxi-2-karboxilát
2-piridil-szulfenil-klorid előállítása [D.N. Harp et coll., Synthesis 181 (1979) alapján]
2,31 g 98 %-os 2,2’-dipiridil-diszulfidot 25 cm3 szén- tetrakloridban oldottunk, 2 csepp trietil-amint adtunk hozzá, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtöttük keverés közben. Egy fél óra alatt 0 ’C hőmérsékleten 1,489 g 15 cm3 szén-tetrakloridban oldott szulfuril-kloridot adtunk az elegyhez, majd az oldatot további 1/2 órán keresztül kevertük 0 ’C hőmérsékleten. Az oldatot dekantáltuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és 2,85 g nyers instabil terméket kaptunk. 15 perc alatt 1,60 g 2-piridil-szulfenil-klorid és 25 cm3 metilén-klorid elegyét adtunk 1,7 g 50 cm3 metilén-kloridban oldott l,l-dimetil-etil-3-diazopiruváthoz, és az oldatot 45 percig szobahőmérsékleten kevertettük inért atmoszférában. l,l-(dimetil-etil)-3-klór3- (2-piridil)-tio-piruvát oldatát kaptuk, amelyhez 5,81 g 4-(merkapto-metil)-3-{2-[2-(tritil-aminotiazol)4- il]-2-metoxi-imino-acetamido )-2-oxo-1 -azetidint adtunk egyben, majd ezután 1,5 cm3 trietil-amint öntöttünk az oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldhatatlan anyagot eltávolítottuk, a szűrletet 350 cm3 víz és 10 cm3 2 n sósav elegyébe öntöttük. Dekantálás után a szerves fázist vízzel mostuk, aktív szénnel kezeltük és megszárítottuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk metilén-klorid/etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. 4,22 g cím szerinti terméket kaptunk.
B lépés:
1.1- (dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-[(2-piridil)-tio]-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
A fentiekben kapott termék 395 mg-ját 5 cm3 piridinben oldjuk. 566 mg difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá, majd az elegyet 2,5 órán keresztül inért atmosz14 férában keverjük. 5 cm3 etil-acetátot adunk hozzá, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 25 cm3 metilén-kloriddal vesszük fel. Miután vízzel mostuk, megszárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát elegyét alkalmazva. így 106,5 g cím szerinti temréket kaptunk. Op. 160 ’C.
C lépés:
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido) }-8-oxo-3 - [ (2 -p iridil)-tio] -1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
237,3 mg, a B lépésben kapott terméket és 3 cm3 66 %-os hangyasavat 60 °C hőmérsékleten tartottunk 2 óra 30 percig. Miután 3 cm3 vizet adtunk az elegyhez, a vízoldhatatlan anyagot leszűrtük és a szűrletet 60 ’C-on csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 6 cm3 vízzel vettük fel, ismét bepároltuk, és kétszer 6 cm3 acetonitril és etanol 1:1 térfogatarányú elegyével kezeltük. Minden alkalommal bepároltuk, hogy lehajtsuk a vizet. 160 mg terméket kaptunk, amelyet 7 cm3 vízmentes éterrel vettünk fel és 0,3 cm3 acetonitriilel, majd 1 órán keresztül állni hagytuk, ezután leszűrtük, éterrel mostuk és 120 mg cím szerinti terméket kaptunk.
Op.: kb 230 ’C (bomlik)
IR-spektrum (Nujolban)
Tritil-csoport hiányzik
A laktám-csoport csúcsai: C-O 1766 cm'1
C»0 1663 cm1
UV-spektrum
- etanolban max: 335 mm max: 299-300 mm
- etanol és 0,1 n sósav elegyébem infl: 310 mm.
4. példa
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-(4-nitro-fenil-metil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
1,1 - (dimetil-etil) -7 - {2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-{[4-(nitro-fenil)]-(metil-tio)}-8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása
A 3. példa A lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 925 mg 4,4’-dinitrobenzil-diszulfidot melyet a Chem. Bér., 88, 1995 (1955) referencia ír le, 2,75 millimól klórt, 1,12 g 1,1-dimetil-etil-diazopiruvátot,
1,23 g 3{2-[2-(tritil-aminotiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino-acetamido))-2-oxo-l-azetidin, (cisz, szín, racém)-t és 0,77 cm3 trietil-amint alkalmazva 1,07 g cím szerinti terméket kaptunk.
-141
HU 203 356 Β
B lépés:
1.1- (dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-[(4-nitro-fenil)-(metil-tio)]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása
A 3. példa B lépése szerint eljárva, de kiindulási anyagként 927 mg A lépésben kapott terméket és 10 cm3 piridinben oldott 1,21 g difoszfor-tetrajodidot alkalmazva kromatografálás után 339 mg cím szerinti terméket kaptunk.
C lépés:
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido }-8-oxo-3 -[(4-nitro-fenil)-(metil-tio)]-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A B lépésben kapott termék 200 mg-ját 4 cm3 66 %-os vizes hangyasavban kevertük 3 órán keresztül, majd a reakcióelegyet lehűtöttük, leszűrtük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot újból feloldottuk 10 cm3 acetonitril és 5 cm3 etanol elegyében. Az oldatot bepároltuk és 5 cm3 metilén-kloridot és 1 cm3 metanolt adtunk hozzá. A szuszpenziót egy éjszakán át kevertük, ezután a kívánt anyagot leszűrtük, csökkentett nyomáson megszárítottuk és 103 mg terméket kaptunk.
UV-spektrum
- etanolban inf: 233 nm E.‘-434 sufl: 257 nm E,*-356 ε-19 600 max: 294 nm Ei1—353 ε-19 400
5. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino-acetamido)]-8-oxo-3-(I-metil-etil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés:
1.1- (d imetil-etil)-2-ki ór-3 - (1 -metil-etil)-oxirán-karboxilát előállítása
9,25 g terc-butil-diklór-acetátot és 5 cm3 izobutilaldehidet -20 °C-ra hűtöttünk 20 perc alatt, majd 20 perc alatt 50 cm3 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofuránban oldott kálium-tenc-butilátot adtunk hozzá 1 óra és 25 percig hagytuk, hogy a közeg hőmérséklete felmelegedjen és 50 cm3 vizet és 50 cm3 étert adtunk hozzá. Éterrel való extrakció majd a szerves fázis telített nátrium-klorid oldattal való mosása szárítás és csökkentett nyomáson való szárazra párlás után 10,7 g cím szerinti terméket kaptunk.
B lépés:
1.1- (dimetil-etil)-3-bróm-4-metiI-2-oxo-pentanoát előállítása
16,2 g vízmentes lítium-bromidot adtunk 20,5 cm3 tetrahidrofuránhoz. Feloldás és 27 °C hőmérsékletre történő hűtés után 10,2 g l,l-(dimetil-etil)-2-klór-3-(lmetil-etil)-oxirán-karboxilátot adtunk az oldathoz, és fél órán keresztül állni hagytuk. Ezután a reakcióelegyet 90 cm3 félig telített vizes nátrium-klorid oldatban öntöttük és éterrel extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, így 8,9 g cím szerinti terméket kaptunk, amely a klórozott származékból 12 %-ot tartalmazott.
C lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido)}-8-oxo-3-(l-metil-etil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
1,2 g 4-(merkapto-metil)-3-{2-[2-(tritil-aminotiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido) }-2-oxo-1- azetidin (cisz, szín, racém)-ből 15 cm3 diklór-metánból és 636 mg l,l-dimetil-etil-3-bróm-4-metil-2-oxopentanoátból keverés közben szuszpenziót készítettünk. Ezután 0,34 cm3 trietil-amint adtunk hozzá cseppenként. 1/2 óra elteltével 1,25 cm3 piridint csepegtettünk hozzá, 2,67 cm3 foszfor-tribromid és metilén- klorid oldatát (0,48 cm3 foszfor-tribromid 10 cm3 metilén-kloriddal hígítva), majd a reakcióelegyet 45 percig állni hagytuk. Ezután 15 cm3 1 n sósavat adtunk hozzá, és metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot szilicium-dioxidon kromatografálva, 10 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluálva 374 mg terméket kaptunk, amelyet éter/izopropil-éter elegyéből kristályosítottunk át, így 293 mg cím szerinti terméket kaptunk.
D lépés:
7-{[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino-acetamido))-8-oxo-3-(l-metil-etil)-l-aza-4-tia-bicikio[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
Az előző lépésben kapott termék 455 mg-ját és 1,82 cm3 trifluor-ecetsavat összekevertünk, majd 20 percig állni hagytuk. 25 cm3 izopropil-étert adtunk hozzá, a kapott csapadékot elválasztottuk, majd 1 cm3 telített nátrium-hirogénkarbonát oldatot tartalmazó 1 cm3 vízben oldottuk keverés közben. Az oldhatatlan anyagot leszűrtük, 2 n sósavat adtunk a szűrlethez pH-4 eléréséig. Egy óra elteltével a szűrletet leszűrtük, vízzel öblítettük át, majd éterrel mostuk, így 73 mg cím szerinti terméket kaptunk.
Elemanalízis a C16H19O5N5S2 (M-425,49) képlet alapján:
Számított: C % - 45,17, H % - 4,50, N % - 16,46, S % - 15,07;
Talált: C % - 44,6, H % - 4,4, N % - 16,1,
S % - 14,2.
UV-spektrum
- etanolban max: 225 nm Ει'-465 ε-19 800 max: 296 nm E11-396 ε-16 800
6. példa
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-(l-metil-etil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) előállítása
-151
HU 203 356 Β
A lépés:
1.1- (dimetil-etil)-7-(2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido)}-8-oxo-3-(l-metil-etil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát-4-oxid előállítása
A 2. példában leírt módon eljárva, de kiindulási anyagként 602 mg 1 ,l-(dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritilaminotiazol)-4-il]-2-(metoxi-immoacetamido)}-8-oxo-3-(l-metil-etil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot és 235 mg metaklór-perbenzoesavat alkalmazva, 317 mg cím szerinti terméket kaptunk.
B lépés:
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetimido) }-8-oxo-3-( 1 -metil-etil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) előállítása
Az 1. példa E lépése szerint eljárva, de 307 mg fentiekben kapott terméket és 1,3 cm3 trifluor-ecetsavat alkalmazva, 148 mg cím szerinti terméket kaptunk.
Elemanalízis a C16H19O6N3S2 (M=441,19) képlet alapján:
Számított: C % - 43,53, H % - 4,34, N % - 15,86, S % - 14,52;
Talált: C % - 43,9, H % 4,4, N % - 15,5,
S % - 14,1.
7. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-etil-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav, (szín, cisz, racém) előállítása A lépés:
1.1- (dimetil-etil)-2-klór-3-(etil-oxirán)-karboxilát előállítása cm3 terc-butil-diklóracetátot és 25 cm3 tetrahidrofuránban oldott 2 cm3 propanolt összekevertünk és -20 °C hőmérsékletre hűtöttünk. Ezen a hőmérsékleten 12 perc alatt 28 cm3 0,9 mól/liter tetrahidrofuránban oldott kálium-tercbutilátot adtunk hozzá, majd egy órán és 20 percen keresztül hagytuk, hogy az oldat hőmérséklete 20 °C-ra emelkedjen. Ezután 25 cm3 étert és 25 cm3 vizet adtunk hozzá, kevertük az oldatot, dekantáltuk és ismételten éterrel extraháltuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mostuk, ezután megszárítottuk és szárazra pároltuk, így 4,7 g cím szerinti terméket kaptunk.
B lépés:
1, l-(dimetil-etil)-7- {2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]2-(metoxi-iminoacetamido)}-8-oxo-3-etil-2-hidroxi-laza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása
1,157 g l,l-(dimetil-etil)-2-klór-3-(etil-oxirán)-karboxilátot és 2,39 g 4-(merkapto-metil)-3-(2-[2-(tritilaminotiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido)}-2-oxo -1-azetidin (cisz, szín, racém)-et 10 cm3 dimetil-formamidban kevertünk el. 414 mg lítium-karbonátot adtunk hozzá és 2 órán keresztül állni hagytuk. A kapott reakcióelegyet 100 cm3 vízbe Öntöttük, majd etil- acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, szá16 rítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot izopropil-éterrel vettük fel és néhány óra elteltével leszűrtük, így 3,197 g cím szerinti terméket kaptunk.
Elemanalízis a C38H41O6N5S2 (M-727,91) képlet alapján:
Számított: C % = 62,70, H % - 5,68, N % = 9,62, S % = 8,81;
Talált C % = 62,2, H % - 5,7, N % - 9,3,
S % = 8,6.
C lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-(2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido)}-8-oxo-3-etil-l-aza-4-tia-biciklo(4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
Az 1. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként 560 mg difoszfor-tetrajodidot, 4,5 cm3 piridint és 394 mg a fentiekben előállított terméket alkalmazva 125 mg cím szerinti terméket kaptunk.
Elemanalízis a C38H39O5N5S2 (M-709,89) képlet alapján:
Számított C % = 64,29, H % - 5,54, N % - 9,86, S % - 9,03;
Talált C % - 63,9, H % - 5,6, N % - 9,7,
S % - 8,8.
D lépés:
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino-acetamido) }-8-oxo-3-etil-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
Az 1. példa E lépése szerint eljárva kiindulási anyagként 489 mg C lépésben kapott terméket és 1,95 cm3 trifluor-ecetsavat alkalmazva, 155 mg cím szerinti terméket kaptunk.
8. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-etil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés:
1,1 -(dimetil-etil)-7 - {2-[2-(tritil-amino-tiazol-4-il]-2-(metoxi-imino-acetamido)}-3-etil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt- 2-én-2-karboxilát-4-oxid előállítása
A 2. példában leírt technikát alkalmazva, kiindulási anyagként 517 mg l,l-(dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritílamino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino-acetamido) }-8-oxo-3-etil-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot használva 387 mg cím szerinti terméket kaptunk.
B lépés:
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino-acetamido)}-3-etil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) előállítása
Kiindulási anyagként 366 mg fentiekben kapott terméket alkalmazva és az 1. példa E lépése szerint eljárva 86 mg cím szerinti terméket kaptunk.
-161
HU 203 356 Β
Elemanalízis a CuHhOóNsSí (M=427,46) képlet alapján:
Számított: C % - 42,15, H % - 4,01, N % = 16,38, S % - 15,00;
Talált: C % 42,6, H % - 4,2, N % - 16 S % = 14,1.
UV-spektrum
- etanol és 0,1 n sósav elegyében max: 272 nm, Ei1: 527 ε-22 500.
9. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(2-piridil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, (szín, cisz, racém) előállítása A lépés:
1.1- (dimetil-etil)-2-klór-3-(2-piridil)-oxirán-karboxilát előállítása cm3 tetrahidrofuránban oldott 4 cm3 terc-butildiklóracetátot és 2,6 cm3 pikolinaldehidet összekevertünk és -20 - -25 °C-ra hűtöttünk le. Ezen a hőmérsékleten 15 perc alatt 28 cm3 0,9 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános kálium-terc-butilát oldatot adtunk hozzá. Ezután hagytuk, hogy az oldat szobahőmérsékletre felmelegedjen. 1 óra 25 perc elteltével 25 cm3 vizet adtunk hozzá és tetrahidrofuránnal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mostuk és megszárítottuk és a várt terméket tartalmazó oldatot -25 'C hőmérsékletre hűtöttük le, és a szintézis további lépéseiben haszáltuk fel.
B lépés:
1,1 -(dimetil-etil)-3-(3- {[2-(tritil-am ino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamino}-2-oxo-4-(azetidinil-metil-tio)-3-(l,2-dihidro-2-piridinilidén)-piruvát előállítása
2,39 g 4-(merkapto-metil)-3-(2-[2-(tritil-amino-tiazo 1)-4-il] -2-metoxi-imino-acetamido }-2-oxo-1 - azetidin (cisz, szín, racém) oldottuk fel 22 cm3 dimetil-formamidban, majd a fentiekben kapott oldat 12,8 cm3-ét és 480 mg lítium-karbonátoz adtunk hozzá keverés közben. A keverés 2 órán keresztül tartott. Az oldószert ekkor ledesztilláltuk, 100 cm3 vizet adtunk az oldathoz, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, megszárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot etanollal vettük fel, és hagytuk, hogy 2 órán keresztül kristályosodjon, így 2,357 g cím szerinti terméket izoláltunk.
Elemanalízis a CíiHaoOóNóSj (M-776,94) képlet alapján:
Számított: C % - 63,47, H % - 5,07, N % - 10,83, S % - 8,26;
Talált: C % - 63,3, H % - 5,2, N % - 10,7,
S % 8,0.
C lépés:
1.1- (dimetil-etil)-7-(2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido-8-oxo-2-hidroxi-3-(2-piridil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása
A fentiekben kapott termék 3,053 g-ját és 1,3 g trietil-diamint 30 cm3 metilén-kloridban oldottunk. 1 óra 30 percen keresztül kevertük, majd 28 cm31 n sósavat adtunk hozzá. Ezután az oldatot metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk és csökkentett noymáson szárazra pároltuk, a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilénklorid és etil-acetát elegyét alkalmazva. Azokat a frakciókat, amelyek nagy koncentrációkban tartalmazták a kívánt terméket, összegyűjtöttük, az oldószert lehajtottuk és a képződött kristályokat éterrel vettük fel. 1,885 g cím szerinti terméket kaptunk.
D lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-(2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido }-8-oxo-3-(2-piridil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
Az 1. példa D lépése szerint eljárva kiindulási anyagként 743 mg előzőekben kapott terméket alkalmazva, és a kapott nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva 284 mg cím szerinti terméket kaptunk.
Elemanalízis a C-tiHjeOjNeSí (M-758,92) képlet alapján:
Számított: C % - 64,88, H % - 5,05, N % - 11,07, S % - 8,45;
Talált: C % - 64,5, H % - 5,1, N % - 10,9,
S % - 8,2.
E lépés:
7-{-2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido }-8-oxo-3-(2-piridil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
Az 1. példa E lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 413 mg az előzőekben kaptt terméket alkalmazva, majd a kapott 343 mg trifluor-acetátot 1,5 cm3 nátrium-hidrogénkarbonáttal telített vizes oldatban oldva végezzük a reakciót. Szűrés, 2 n sósavval ρΗ-4-re történő savanyítás után a víz egy részét ledesztilláljuk és az oldatot 1 órán keresztül kristályosodni hagyjuk. A kristályokat leszűrjük, vízzel öblítjük át, így 131 mg cím szerinti terméket kapunk.
Elemanalízis a CigHieOjNeSj (M=460,49) képlet alapján:
Számított: C - 46,95, H % - 3,50, N % - 18,25, S % 13,93;
Talált: C % - 46,4, H % - 3,4, N % - 17,9,
S % - 13,5.
10. példa
7-[2-(2-amino-liazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(2-piridil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (cisz, szín, racém) előállítása
A lépés l,l-(dimetil-etil)-7-(2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamído)-8-oxo-3-piridil-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát-4-oxid előállítása
-171
HU 203 356 Β
A 2. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként a 9. példában előállított 537 mg terméket alkalmazva 243 mg cím szerinti terméket kaptunk, amely az a-izomernek felelt meg.
B lépés:
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-metoxi-imino)-acetamido }-8-oxo-3-(2-piridil)- l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (cisz, szín, racém) előállítása
Az 1. példa E lépése szerint eljárva, a kapott trifluor-acetátot metanolban oldva, az oldathoz trietilamint adva pH=4 eléréséig, és 15 percig tartó kristályosítás után 92 mg cím szerinti terméket kaptunk.
Elemanalízis a CieHieOóNeSí (M-476,49) képlet alapján:
Számított: C % - 45,37, H % = 3,38, N % - 17,64, S % = 13,46;
Talált: C % - 45,3, H % - 3,6, N % = 16,9,
S % - 12,9.
72. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-fenil-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés:
3-bróm-3-fenil-piruvoilsav előállítása 12,31 g fenilpiruvoilsavat és 50 cm3 ecetsavat összekevertünk, majd egy óra alatt 4 cm3 ecetsavban oldott 12,34 g brómot adtunk hozzá cseppenként. Miután a hozzáadást befejeztük, a keverést 15 percig még tovább folytattuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk az oldatot. A maradékot 40 cm3diklór-etánnalveszszük fel, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 30 cm3 triklór-etánt adunk hozzá, és hagyjuk, hogy 20 ’C hőmrsékleten 2 órán keresztül kristályosodjon. 12,6 g cím szerinti terméket kapunk. Op. 110 °C.
B lépés:
l,l-(dimetil-etil)-3-bróm-3-fenil-piruvát előállítása
120 cm3 etil-acetátban oldott 12,05 g 3-bróm-3-fenil- piruvoilsavat 0-5 ’C hőmérsékletre hűtünk, majd 20 perc alatt 10 cm3 etil-acetátban oldott 14,9 g 0-tercbutil-izokarbamidot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten, majd 20 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A kapott karbamidot leszűrjük, az etil-acetátos oldatot nátrium- bikarbonáttal telített vizes oldattal, majd vízzel mossuk. A maradékot szárítás és csökkentett nyomáson való szárazra párlás után éterrel dörzsöljük el, szárazra őároljuk, és szilícium- dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 3,14 g cím szerinti terméket kapunk.
Elemanalízis a CnHuBrCb (M-299,172) képlet alapján:
Számított: C % - 52,15, H % - 5,05, Br % - 26,71;
Talált C % - 53,4, H % - 5,4, Br % - 23,6.
IR-spektrum (j)CH3 jelenléte:
C=0 1746 cm4 1723 cm'1 t-butil-észter: 1372 cm1 1155 cm4
C lépés:
1,1 -dimetil-1 -etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-fenil-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
120 cm3 metilén-kloridban oldott 6,13 g 4-merkapto-metil-3- [2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-oxo-l-azetidin (cisz, szín, racém)-hez 3,94 g l,l-dimetil-etil-3- bróm-3-fenil-piruvátot és 1,93 cm3 trietil-amint adunk. Miután a reakcióelegyet 20 percig keverjük 20 ’C hőmérsékleten, 7,5 cm3 tiszta piridint adunk hozzá 20 perc alatt, majd 2,98 g 20 cm3 metilén-kloridban oldott foszfor-tribromidot vezetünk bele 15 perc alatt, majd az elegyet további 20 percig keverjük. A rekacióelegyet 1 liter jeges vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként metilén-klorid és etil- acetát 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 1,14 g cím szerinti terméket kapunk.
UV-spektrum
- etanolban (+2 cm3 DMSO-oldásra) max: 310 nm E\: 203 ε-15 300
- etanolban és 0,1 n sósav elegyében infl.: 283 nm £1: 246 ε-18 500 max.: 293 nm £1: 256 ε-19 200 infl.: 302 nm £}: 246 ε-18 500 infl.: 315 nm E\: 187 ε-14 000
D lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]3-fenil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A fentiekben kapott termék 400 mg-ját 2 cm3 trifluor-ecetsavval együtt 20 percig keverjük 20 ’C hőmérsékleten, majd 10 perc alatt 20 cm3 izopropil-étert adunk hozzá cseppenként. További 20 perces keverés, elválasztás, majd szárítás után 297 mg trifluor-acetátot kapunk. Ezt 2 cm3 etanollal vesszük fel, 0,046 cm3 piridint, majd 2 cm3 etanolt adunk hozzá, és 30 percig keverjük. 138 mg cím szerinti terméket kapunk. Op. 220 ’C (bomlás közben)
UV-spektrum
1. etanolban (+1 cm3 DMSO-oldásra) max.: 308 nm £1: 276 ε-14 200
2. etanol és 0,1 n sósav jelenlétében: max.: 248 nm £1: 378 ε-19 500 infl.: 254 nm £1: 370 infl.: 283 nm £1: 296 ε-15 300 infl.: 309 nm £1: 234 ε-12 000.
-181
HU 203 356 Β
12. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-fenil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés:
1,1- (dimetil-etil)-7 - [2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetamido]-3-fenil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]-okt-2-én-2-karboxilát-4-oxid előállítása
600 mg l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(tritil-amino-tiazol-4il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-fenil-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot 20 cm3 metilén-kloridban oldunk, majd 193 mg 85 %-os metaklór-perbenzoesavat adunk az oldathoz egyben, majd a reakcióelegyet 40 percig keverjük. Ezután 10 cm3 0,5 M nátrium-hiposzulfít oldatot adunk a reakcióelegyhez keverés közben 10 perc alatt. A szerves fázist dekantáljuk, és nátrium-hidrogénkarbonát telített oldatával mossuk, majd megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 59 mg α-izomert és 364 mg β-ίζοmert kapunk. Op.: = 200 ’C (bomlás közben)
Elemanalízis a C42H39N5O6S2 (M-773,936) képlet alapján:
Számított: C % - 65,18, H % - 5,08, N % - 9,05, S % - 8,29;
Talált: C % - 64,6, H % - 5,2, N % - 8,6,
S % - 8,1.
UV-spektrum:
1. etanolban infl.: 224 nm El: 403 ε-19 200 max.: 299 nm El: 322 ε-15 300
2. etanol/0,1 n HCl-ben infl.: 221 nm £1: 310 max.: 283 nm £1: 370 ε=17 600 infl.: 309 nm £(: 243 ε-11 500
B lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetam idő] 3-fenil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én2-karbonsav-4- oxid (szín, cisz, racém) előállítása
All. példa D lépését követve, de kiindulási anyagként 325 mg fentiekben kapott terméket és 1,7 cm3 trífluor-ecetsavat alkalmazva és 15 cm3 izopropil-étert hozzáadva és 20 perces 15-20 ’C hőmérsékleten való keverés után 176 mg cím szerinti nyerstermék csapódik ki. A nyerstermékeket etil-acetáttal dörzsöljük el, szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva, és a megfelelő frakciókat szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal vesszük fel, elválasztjuk és 55 mg cím szerinti terméket kapunk.
UV-spektrum
1. etanolban:
infl.: 224 nm El: 403 ε-19 200 max.: 299 nm £): 322 ε-15 300
2. etanol/0,1 n HCl-ben infl.: 221 nm E\: 310 max.: 283 nm £]: 370 ε=17 600 infl.: 309 nm El: 243 ε-11 500
13. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (cisz, szín, racém) előállítása
A lépés:
l,l-(dimeti-etil)-2-klór-3-(4-nitro-fenil)-oxirán-karboxilát előállítása
5,55 g terc-butil-diklór-acetát és 30 cm3 tetrahidrofurán oldatát 4,99 g, 30 cm3 tetrahidrofuránban oldott
4-nitro-benzaldehidhez adjuk és az elegyet -20 ’C hőmérsékletre hűtjük 20 perc alatt. Ezután 30 cm3 1 n kálium-terc-butilát tetrahidrofurános oldatot adunk hozzá cseppenként -20 ’C-on. A reakcióelegyet keverjük, és a hőmérsékletet engedjük, hogy felemelkedjen 20 ’C-ra. Ezután az oldatot 100 cm3 jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-kloridos oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium- dioxidon kromatografáljuk, ehiensként metilén-kloridot alkalmazva, így 6,44 g cím szerinti terméket kapunk. Op. 60 ’C.
B lépés:
,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)- -2- (metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása •3
4,32 g, a fentiekben kapott terméket 130 cm dimetil-formamidban oldunk, és 7,24 g 4-(merkapto-metiI)3-[(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-oxo-l-azetidin (cisz, szín, racém)-t adunk hozzá keverés közben 5 perc alatt. Ezután egyben 1,06 g lítium-karbonátot adunk a reakcióelegyhez. Egy órás keverés után a reakcióelegyet 1,2 liter jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmazva, így 7,4 g terméket kapunk. A nyersterméket 30 cm3 izopropil-éter és 15 cnr metilén-klorid elegyében az oldat forráshőmérsékletén oldjuk, majd a metilén-kloridot lepároljuk. A kívánt termék már forrón kristályosodik. 20 ’C hőmérsékleten egy óra elteltével 6,074 g cím szerinti tennék válik ki, kristályok formájában. Op. 265 ’C.
C lépés:
1, l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
A fentiekben kapott termék 7,41 g-ját 74 cm3 piridinben oldjuk, majd 10 perces időközökben és két,
-191
HU 203 356 Β körülbelül egyenlő frakcióban 10,28 g difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 50 percen át keverjük. A kapott reakcióelegyet 1 liter jeges vízre öntjük, a pH-t
4-re állítjuk 260 cm3 2 n sósav lassú hozzáadásával, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Miután a kívánt terméket elválasztottuk, 30 cm3 izopropil-éter és 20 cm3 metilén-klorid elegyében forralva feloldjuk, majd a metilén-kloridot ledesztilláljuk, és a kívánt terméket a forró oldatból kristályosítjuk ki. A hőmérsékletet hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre lecsökkenjen, és 1 órán keresztül 20 ’C hőmérsékleten való állás után a kívánt tennék kiválik.
Kitermelés: 3,97 g
Op.: 197 ’C
D lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4~nitro-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (cisz, szín, racém) előállítása
Inért atmoszférában, a fentiekben kapott termék 800 mg-ját 50 percen keresztül 4 cm3 trifluor-ecetsavban keverjük, majd 50 cm3 izopropil-étert adunk lassan hozzá. A kapott csapadékot elválasztjuk, majd 3,5 cm3 trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet 3 órán keresztül keverjük. További 50 cm3 izopropil-étert adunk hozzá 10 perces keverés közben. A trifluor-acetátot elkülönítjük, és 10 cm3 etanollal felvesszük. Az oldatot 10 percig keverjük, 0,2 cm3 piridint adunk hozzá, és a keverést további 15 percen keresztül folytatjuk. A terméket elválasztjuk, majd 15 cm3 telített nátrium-hidrogénkarbonátoldatban oldjuk fel. Az oldat pH-ját 2-re állítjuk be 2 n sósavoldat hozzáadásával. 15 perc elteltével elválasztás és vízzel való mosás után 200 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 200 ’C.
14. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetimido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (cisz, szín, racém) előállítása
A lépés:
1,1 -(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát-4-oxid előállítása
1,9 g l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ón-2-karboxilátot keverünk 57 cm3 metilén-kloridban és 750 mg 85%-os metaklór-perbenzoesavban 2 órán keresztül. Miután metilén-kloriddal hígítottuk, 5 cm3 0,5 M/l vizes nátrium-hiposzulfit oldatot adunk hozzá, 5 percig keverjük, majd dekantáljuk az oldatot. A szerves fázist 15 cm3 telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, metilén-klorid és etil-acetát 75:25 arányú elegyével aluáljuk. Mindkét kapott izomert izopropil-éterből kristályosítjuk át. 110 mg β-izomert (olvadáspont 180 ’C) és 592 mg α-izomert (op.: 210 ’C bomlás közben) kapunk.
B lépés:
7-[2-2-amino-tiazol-4-il-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (cisz, szín, racém) előállítása
A fentiekben kapott a-izomer 200 mg-ját 1 cm3 trifluor-ecetsavban 2 órán keresztül keverjük, majd a trifluor- acetátot 20 cm3 izopropil-éter lassú hozzáadása révén kicspjuk. 20 perc elteltével a trifluor-acetátot elválasztjuk és 2 cm3 etanol és 8 cm3 metanol elegyével vesszük fel. 0,04 cm3 piridint adunk hozzá két részletben, és miután az oldatot 1 órán keresztül állni hagyjuk, 82 mg kívánt termék kristályosidik ki.
Elemanalízis a C19H16N6O8S2 (M=520,503) képlet alapján:
Számított: C % - 43,84, H % - 3,10, N % - 16,15, S % - 12,32;
Talált: C % - 44,3, H % - 3,1, N % - 15,7,
S % - 11,6.
UV-spektrum:
1. etanolban:
max.: 234 nm El: 369 ε-19 200 infl.: 308 nm El: 264 max.: 327 nm £1: 283 ε-14 700
2. etanol/0,1 n HCl-ben max.: 270 nm £1: 361 ε-18 800 infl.: 282 nm £}: 352 ε-18 300 max.: 322 nm £1: 279 ε=14 500
75. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés:
1,1 -(dimetil-etil)-2-klór-3-(4-klór-fenil)-oxirán-karboxilát előállítása
5,55 g terc-butil-diklór-acetátot 30 cm3 tetrahidrofuránban keverünk. 4,64 g 4-klór-benzaldehidet adunk hozzá, majd miután az oldatot -20 ’C-ra hűtöttük, 30 cm31 n tetrahidrofurános kálium-terc-butilát oldatot adunk hozzá. Engedjük, hogy a hőmérséklet 20 ’C-ra emelkedjen, és 20 perc elteltével 50 cm3 étert és 40 cm3 telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, 5 percig keverjük az oldatot, majd dekantáljuk. A szerves fázist telített nátrium-kloridos oldattal mossuk, majd megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon metilén-kloriddal kromatografáljuk, így 1,90 g cím szerinti terméket kapunk.
Elemanalízis a C13H14CI2O3 képlet alapján:
Számított: C % - 54,00, H % - 4,88, Cl % - 24,52;
Talált: C % - 52,8, H % - 4,9, Cl % - 24,6.
-201
HU 203 356 Β
B lépés:
,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása
A 13. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 4,86 g fentiekben kapott terméket alkalmazva 8,37 g cím szerinti terméket kapunk. A nyersterméket szilícium-dioxidon való kromatografálás (eluens: diklór-metán/etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegye) a tennék olvadáspontja 191 ’C.
C lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása
A 13. példa C lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 8,060 g fentiekben kapott terméket alkalmazva 3,680 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 183 ’C.
D lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
Mint azt a 11. példa D lépésében leírtuk, hasonló módon eljárva 238 mg cím szerinti terméket állítunk elő: Op.: 260 ’C.
Elemanalízis a C19H16CIN5O5S2 képlet alapján:
Számított C % - 46,20, H % - 3,27, N % - 14,18, Cl % - 7,18;
Talált: C % - 45,7, H % - 3,3, N % - 13,5,
Cl % - 6,9.
IR-spektrum:
C=0 1760 cm4 m (β-laktám)
C-O 1706 cm-1 (sav)
C-O 1650 cm4 (amid) amid Π heterociklus 1525-1540 cm4 aromás 1605 cm4 1583 cm4 1490 cm4
16. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát-4-oxid előállítása
Mint azt a 14. példa A lépésében leírtuk, de kiindulási anyagként 2,4 g l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-metiox-imino-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot alkalmazva, izopropil- éterből való átkristályosítás után 173 mg β-izomert kaptunk. Op. 185-190 ’C. Éterből való átkristályosítás után 1,27 g α-izomert kaptunk. Op.: 185-190 ’C.
B lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) előállítása
A 14. példa B lépése szerint eljárva, de kiindulási anyagként 300 mg fentiekben kapott terméket alkalmazva, 119 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 260 ’C (bomlás közben).
17. példa (7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-szeleno)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés:
terc-butiloxalil-klorid előállítása cm3 800 cm3 éterben oldott oxalil-kloridot 3 3 ’C-ra hűtünk le, majd fél óra alatt 94 cm 80 cm piridin és 200 cm3 éter oldatában oldott t-butanolt adunk hozzá. Engedjük, hogy a hőmérséklet 0 ’C-ra emelkedjen, miközben az oldatot 1 órán keresztül keverjük.
Szűrés és a szűrlet szárazra párlása után a maradékot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 93 g cím szerinti terméket kapunk. Fp.: 13 Hgmm-en 45-46 °C.
B lépés:
terc-butil-diazopiruvát előállítása
A fentiekben kapott termék 16 g-ját 0-5 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 400 cm3 étert és 350 cm3 diazometánt adunk hozzá, 25,5 g/literes metil-kloridos oldatban. A hozzáadás után a keverést fél órán keresztül folytatjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot nagyon kevés menyiségű n-pentánnal vesszük fel és elválsztás után 11 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 100 ’C.
C lépés:
terc-butil-2-[7-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-2-hidroxi-3-(fenil-szeleno)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása
557 mg 4-(merkapto-metil)-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-rnetoxi-imino-acetamido]-2-oxo-1 -azetidint 4 cm3 metilén- kloridban szuszpendálunk, majd a fenti módon előállított fenil-szeleno-piruvát oldatot adunk hozzá egy adagban, majd 0,2 cm3 trietil-amint vezetünk az elegybe. Miután szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük az oldatot intert atmoszférában, a reakcióelegyet 20 cm3 jeges vízre öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszáritjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 950 mg cím szerinti nyersterméket kapunk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk metilénklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használva eluensként. 280 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 230 ’C (bomlás közben).
-211
HU 203 356 Β
Terc-butil-3-klór-3-(fenil-szeleno)-piruvát előállítása
170 mg terc-butil-diazopiruvátot 2 cm3 metilén-kloridban oldunk, majd 191 mg fenil-szelenil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik.
D lépés:
terc-butil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-szeleno)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
A fentiekben kapott nyerstermék 4 g-ját és 40 cm3 piridint keverünk, majd ezután 10 perc alatt 5,24 g difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá 2 adagban és az egész elegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután 500 cm3 víz, 200 cm etilacetát és 200 cm3 1 n sósav elegyébe öntjük, majd miután 1/4 órán keresztül keverjük, dekantáljuk, és a vizes fázist ismét etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluensként metilén-klorid/etíl-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így 370 mg terméket kapunk, melyet izopropil-éterrel veszünk fel, és 300 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: kb. 150 ’C (pasztás anyag)
E lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-szeleno)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A fentiekben kapott termék 300 mg-ját 6 cm3 66 %-os hangyasavban oldjuk és 60 ’C-ra melegítjük 1 1/4 óra alatt. A kapott trifenil-karbinolt elválasztjuk és a szűrletett csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 15 cm3 izopropil-éterrel vesszük fel és 190 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: kb. 190 ’C.
Elemanalízis a CisHrNsOíSíSe (M=538,46) képlet alapján:
Számított: C % - 42,38, H % = 3.18, N % = 13,00, S % 11,90;
Talált C % 42,9, H % - 3,3, N % = 12,5,
S % - 13,4.
UV-spektrum
1. etanolban:
infl.: 216 nm E\: 505 infl.: 233 nm £1: 399 ε-21 500 max.: 310 nm £1: 244 ε-13 100
2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 216 nm £1: 430 max.: 276 nm £1: 318 ε-17 100 infl.: 283 nm £1: 315 max.: 322 nm £1: 212 ε—11 400
18. példa
A 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-nitro-fenit-tio)-8-oxo-l~aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (cisz, racém) előállítása
A lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-(3-nitro-fenil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása
678 mg di-(3-nitro-fenil)-diszulfid és 5 cm3 metilén-klorid oldatát 0 ’C-ra hűtjük, majd 142 mg 1,12 cm3 szén-tetrakloridban oldott klórt adunk hozzá cseppenként. Miután az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtöttük 681 mg t-butil-diazopiruvát és 5 cm3 metilén-klorid oldatát adjuk lassan hozzá. Az egész elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,6 g 4(merkapto-metil)-3-{[2-(2-tritil-amino)-tiazol-4-il[-2(metoxi- imino)-acetamido}-2-oxo-l-azetidin és 0,56 cm3 trietil- amin oldatát adjuk hozzá, és a keverést további egy órán keresztül folytatjuk. Szűrés után a szűrletet 0,1 n sósavval mossuk, megszárítjuk, szárazra pároljuk, majd a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluensként kloroform/aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 800 mg cím szerinti terméket kapunk.
UV-spektrum:
1. etanolban:
max.: 248 nm £1: 373 ε-31 800 infl.: 295 nm £1: 90 ε-7700
2. etanol/0,1 n HCl-ben:
max.: 252 nm £1: 310 ε-26 400 infl.: 290 nm £1: 189 ε-16 100 infl.: 300 nm £1: 133 ε—11 300
B lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-nitro-fenil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát, (racém) előállítása
677 mg difoszfor-tetrajodid és 7 cm3 piridin szuszpenzióját inért atmoszférában 5 percig keverjük, majd a fentiekben kapott termék 780 mg-ját adjuk hozzá, és az egészet 2 óráig keverjük. Ezután további 363 mg difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá, és a keverést további 1 órán keresztül folytatjuk. A kapott reakcióelegyet 50 cm3 etil-acetátba öntjük, leszűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metilén- kloridban oldjuk, 0,1 n sósavval mossuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázisokat megszáritjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, kloroform/aceton 10/0,5 arányú elegyével. Éterből való átkristályosítás után 348 mg terméket kapunk.
UV-spektrum:
1. etanolban:
max.: 241 nm £1: 470 e-39 200 max.: 309 nm £1: 227 ε-19 000
2. etanol/0,1 n HCl-ben:
infl.: 242 nm £1: 425 ε-35 500 max.: 270 nm £1: 309 ε-25 800 infl.: 303 nm £1: 265 ε-22 100 infl.: 291 nm £1: 290 infl.: 317 nm £1: 203 ε-16 900
-221
HU 203 356 Β
C lépés:
2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-nitro-fenil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (cisz, racém) előállítása
Az előző lépésben kapott termék 286 mg-ját 3 cm3 66 %-os hangyasavban oldjuk, 4 órán keresztül keverjük, majd leszűrjük és a szúrletet szárazra pároljuk. A maradékot acetonitril és etanol elegyében oldjuk fel, majd az oldószereket lepároljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk át és 82 mg cím szerinti terméket kapunk. A cím szerinti termék további 65 mgját nyerhetjük ki az anyalúgokból. Op. 180-200 ’C (bomlik).
UV-spektrum:
- etanol/0,1 n HCl-ben:
infl.: 219 nm E\: 439 max.: 250 nm E\: 495 ε=26 500 infl.: 280 nm £1: 386 infl.: 291 nm E\: 352 infl.: 310 nm £1: 289 ε-15 500
19. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-nitro-fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, racém) előállítása
A lépés:
1,1 -(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-(4-nitro-fenil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása
13,4 g N-klór-szukcinimid és 80 cm3 benzol oldatát
5-10 ’C- ra hűtjük le inért atmoszférában. 30 perc alatt
15,5 g 4-nitro-tiofenolt vezetünk bele alacsonyabb, mint 10 ’C hőmérsékleten és az egészet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés után az oldószert lepároljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten megszárítjuk. A kapott maradékot (1,33 g) 10 cm3 metilén-kloriddal vesszük fel és 15 perc alatt ezt az oldatot adjuk cseppenként 0,8 g t-butil-diazopiruvát és 15 cm3 metilén-klorid oldatához 0-5 ’C hőmérsékleten inért atmoszférában. 30 perces keverés után 2,62 g 4-(merkapto-metil)- 3-(2-(2tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)- acetamido]2- oxo-l-azetidint és 0,505 g trietil-amint adunk az oldathoz, 1 órás keverés után 0,1 n sósavval mossuk, majd vízzel mossuk a reakcióelegyet. Ezután szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk kloroform/aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként 2,5 g cím szerinti terméket kapunk.
UV-spektrum:
1. etanolban:
infl.: 236 nm £(: 317 ε-27 000 infl.: 259 nm E\: 185 ε-15 800 infl.: 266 nm £1: 163 max.: 316 nm £1: 164 ε-14 000
2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 271 nm £): 194 max.: 280 nm £(: 206 ε-17 600 infl.: 289 nm £1: 205 infl.: 301 nm £1: 190 ε-16 200 infl.: 321 nm £1: 148 ε-12 600
B lépés:
1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazo-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-nitro-fenil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
A 18. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 1,79 g előző lépésben kapott anyagot alkalmazva, 500 mg cím szerinti terméket kapunk.
UV-spektrum:
- etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 292 nm £1: 280 ε-23 400 infl.: 319 nm £1: 246 ε=20 500
C lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-nitro-fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karbonsav (szín, racém) előállítása
A fentiekben kapott termék 200 mg-ját a 18. példa C lépésében leírt módon kezeljük. A maradékot acetonitrillel vesszük fel, az oldószert lepároljuk, és a terméket éterből kristályosítjuk át. 80 mg terméket kapunk. Op.: 190-200 ’C (bomlik).
UV-spektrum:
1. etanolban:
max.: 223 nm £1: 481 infl.: 307 nm £(: 363
2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 222 nm £1: 400 infl.: 265-274 nm max.: 290 nm E\: 361 infl.: 310 nm £1: 331
20. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-metoxi-fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, racém) előállítása
A lépés:
1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása
A 19. példa A lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 14,0 g 4-metoxi-tiofenolt alkalmazva a maradék ledesztillálása után 5,16 g 4-metoxi-fenil-szulfenil-kloridot kapunk. (Fp.: 78 ’C, 0,12 Hgmm-en). 1 g tbutil-diazo-piruvát és 10 cm3 metilén- klorid oldatát 05 ’C-ra hűtjük, majd 1,12 g 4-metoxi-fenilszulfenil-klorid és 10 cm3 metilén-klorid oldatát adjuk hozzá cseppenként, majd az oldatot keverjük. 30 perc elteltével 3,27 g 4-(merkapto-metil)-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-lazetidin és 0,82 cm3 trietil-amin oldatát adjuk hozzá és az elegyet további 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 0,1 n sósavval mossuk, majd vízzel mossuk,
-231
HU 203 356 Β megszárítjuk és szárazra pároljuk. 3,7 g cím szerinti terméket kapunk éterből való átkristályosítás után.
UV-spektrum:
1. etanolban:
infl.: 227 nm E\: 430 ε=36 000 infl.: 241 nm £1: 355 ε=29 700 infl.: 280 nm £1: 124 infl.: 296 nm £1: 84 ε=7000
2. etanol/0,1 n HCl-ben:
max.: 252 nm £1: 237 ε-19 900 max.: 273 nm £1: 211 ε-17 700 infl.: 289 nm £1: 187 ε-15 700 infl.: 301 nm £1: 132
B lépés:
1.1- (dimetil-etil)-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-metoxi-fenil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
A 18. példa B lépése szerint járunk el. Kiindulási anyagként a fentiekben kapott termék 2 g-ját alkalmazzuk. A piridint csökkentett nyomáson és kevesebb, mint 40 °C hőmérsékleten desztilláljuk le. A reakcióelegyhez vizet adunk. pH-ját 2-re savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluensként metilén-klorid és aceton 10:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 841 mg cím szerinti terméket kapunk, melyet éterből kristályosítunk át. Op.: 215 °C (bomlás közben)
UV-spektrum:
1. etanolban:
max.: 238 nm £i: 446 ε-36 600 infl.: 267 nm £1: 227 max.: 315 nm £): 215 ε-17 600
2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 235 nm £1: 371 infl.: 271 nm £1: 250 max.: 281 nm El: 255 ε-20 900 max.: 293 nm £|: 253 ε=20 700 infl.: 303 nm £1: 240 infl.: 320 nm £1: 198 ε=16 200
C lépés:
1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-metoxi-feniI-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (racém) előállítása
A fentiekben kapott termék 810 mg-ját 10 cm3 %-os hangyasavban oldjuk. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk kisebb, mint 30 °C hőmérsékleten. A maradékot acetonitril és metanol elegyében oldjuk fel, az oldószert lepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk át 515 mg cím szerinti terméket kapunk.
UV-spektrum:
1. etanolban:
max.: 236 nm £1: 496 ε-28 700 max.: 310 nm £1: 292 ε-16 900
2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 240 nm £1: 416 ε-24 000 infl.:259 nm £1: 352 infl.: 281 nm £1: 316 ε-18 200 max.: 317 nm £1: 259 ε=15 000
D lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-metoxi-fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én- 2-karbonsav (szín, racém) előállítása
Az előző lépésben kapott termék 100 mg-ját 2 cm3 %-os hangyasavban oldjuk és 50 °C-ra melegítjük 3 órán keresztül keverés közben, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel vesszük fel, az oldószert lepároljuk és a nyersterméket éterből kristályosítjuk át. Ezután a nyersterméket metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyében oldjuk fel; az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk át és 80 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 185-190 °C (bomlás közben).
UV-spektrum
- etanol/0,1 n HCl-ben:
max.: 242 nm £1: 458 ε-23 900 infl.: 250 nm £1: 358 infl.: 282 nm £1: 319 max.: 316 nm £1: 279 ε-14 500
21. példa
A 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, racém) előállítása
A lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-8-oxo-3-(fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása
A 19 példa A lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 11 g tiofenolt alkalmazunk és miután a maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 10,9 g fenil-szulfenil-kloridot kapunk (Fp.: 68 ’C 4 Hgmmen). A kapott nyerstermék 0,17 g-ját 2-2 cm3 metilénkloridban oldjuk fel, majd 0,15 g terc-butil-diazopiruvát és 0,5 cm3 metilén-klorid oldatát adjuk hozzá 15 perces keverés közben. Ezután 5 cm3 metilén-kloridot, 0,56 g 4- (merkapto-metil)-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -2-oxo-1 -azetidint és 0,1 g trietil-amint adunk hozzá. Az egészet 30 percig keverjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk kloroform és aceton 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. 545 mg cím szerinti terméket kapunk.
UV-spektrum:
1. etanolban:
infl.: 237 nm £1: 310 ε-25 000 infl.: 246 nm £1: 301 ε-24 300
-241
HU 203 356 Β infl.: 270 nm £1: 151 infl.: 295 nm £{: 75 ε=6000
2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 252 nm E\: 230 ε=18 600 max.: 274 nm £1: 194 ε-15 700 infl.: 288 nm £}: 170 ε-13 700 infl.: 300 nm £1: 124
B lépés:
1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
A 20. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 1,5 g fentiekben kapott terméket alkalmazva 580 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 200202 ’C (bomlás közben)
UV-spektrum:
1. etanolban:
infl.: 235 nm £1: 410 infl.: 273 nm £1: 190 max.: 310 nm £1: 216
2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 281-282 nm £1: 266 max.: 292 nm £1: 274 infl.: 304 nm £1: 255 infl.: 320 nm E\: 191
C lépés:
1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-immo)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-tio)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
A fentiekben kapott termék 200 mg-ját 5 cm3 %-os hangyasavban oldjuk, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson és kevesebb, mint 30 ’C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot acetonitril és metanol elegyében oldjuk fel, az oldószert lehasítjuk és így 110 mg cím szerinti terméket kapunk éterből való átkristályosítás után. Rf: 0,42 (futtatószer: diklór-etán/metanol 9:1 térfogatarányú elegye).
D lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-tio)-1-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav (szín, racém) előállítása
0,8 cm3 trifluor-ecetsav és 0,2 cm3 metilén-klorid elegyét -20 ’C-ra hűtjük. 168 mg, az előzőekben kapott terméket adunk hozzá -20 ’C-on, majd az oldatot egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten, majd további 1 órán keresztül 0 ’C-on keverjük. Az oldószereket 0 ’C-on nitrogénárammal lehajtjuk. 5 cm3 izopropilétert adunk hozzá keverés közben szobahőmérsékleten 10 perc alatt, majd a kívánt termék trifluor-acetát sóját elválasztjuk és 1 cm3 etanolban oldjuk. Etil-acetátot és 3 csepp piridint adunk hozzá és a termék kikristályosodik. Ezt a nyersterméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és metanol 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtük és bepároljuk és a terméket néhány csepp metanolt tartalmazó metilén-kloridból kristályosítjuk át. 5,55 mg cím szerinti temíéket kapunk.
UV-spektrum:
1. etanolban:
max.: 304 nm £1: 314 ε-15 400 infl.: 221 nm £1: 457 infl.: 231 nm £|: 430
2. etanol/0,1 n HCl-ben infl.: 220 nm £}: 381 ε-16 500 infl.: 225 nm £1: 329 max.: 263 nm £1: 336 infl.: 280 nm £): 223 infl.: 291 nm £1: 308 infl.: 331 nm £1: 258
22. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-íl)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(etoxikarbonil-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (racém) előállítása
A lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(etoxikarbonil-metil-tio)-2-hidro-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása
1,47 g N-klór-szukcinimidet 6 cm3 szén-tetrakloridban szuszpendálunk inért atmoszférában és 1,2 g etilmerkaptoacetát és 2 cm3 szén-tetraklorid oldatát adjuk hozzá cseppenként, miközben erősen keverjük az oldatot 1 órán keresztül. 10 perc elteltével a kapott etoxi-karbonil-metil-szulfenil-klorid oldatot leszűrjük és cseppenként 1,7 g t-butil-diazopiruvát és 5 cm3 széntetraklorid oldatához adjuk cseppenként. Az oldószereket lepároljuk 10 perces keverés után. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluensként hexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 1,48 g terc-butil-3-klór-3-(etoxi-karbonil-metil-tio)-piruvátot kapunk. Ez utóbbit 10 cm3 metilén-kloridban oldjuk, majd 2,23 g 4-(merkapto-metil)-3-[2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-oxo1-azetidin és 0,7 cm3 trietil-amin oldatát adjuk hozzá keverés közben. A keverést 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilénklorid/aceton 8,5:1,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Éterből való átkristályosítás után 1,55 g cím szerinti teméket kapunk. Op.: 190-195 ’C (bomlás közben).
UV-spektrum:
1. etanolban:
infl.: 265 nm £1: 155 ε-12 700 infl.: 271 nm £1: 135 infl.: 293 nm £1: 82 ε-6700
2. etanol/0,1 n HCl-ben max.: 280 nm £i: 201 ε-16 400 infl.: 290 nm £1: 184
-251
HU 203 356 Β
B lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(etoxi-karbonil-metil-tio)-9-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (racém) előállítása
A fentiekben kapott termék 1,55 g-ját 30 cm3 piridinben oldjuk, majd 1,4 g difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá inért atmoszférában, majd az oldatot 30 percig keverjük. További 0,76 g difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá 1 órás keverés közben. Ezután 100 cm3 etil-acetátot vezetünk az oldatba, majd leszűrjük és 30 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk fel, ezt leszűrjük, először 0,1 n sósavval, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk. Ezután megszántjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és aceton 10:0,75 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Éterből való átkristályosítás után 675 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 212-214 ’C (bomlik).
UV-spektrum:
1. etanolban:
infl.: 227 nm El: 407 infl.: 265 nm El: 195 ε-15 600 max.: 306 nm £1: 203 ε-16 200
2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 285 nm El: 260 max.: 292 nm £1: 270 ε-21 600 infl.: 300 nm El: 257 infl.: 315 nm El: 180 ε-14 400
C lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(etoxi-karbonil-metil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (racém) előállítása
A B lépésben kapott termék 200 g-ját 4 cm3 66 %-os hangyasavban oldjuk 50 ’C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül keverjük. Ezután az oldatot lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot ismételten feloldjuk etanolban, majd az oldószert lehajtjuk. 20 cm3 étert adunk hozzá, az oldatot 30 percig keverjük, majd a kapott nyersterméket elválasztjuk és szilícium-dioxidon kromatografáljuk metilén-klorid és metanol 8:2 térfogatarányú elegyét használva eluensként. Éterből való átkristályosítás után 70 mg cím szerinti terméket kapunk: Op.: >210 ’C (bomlik).
UV-spektrum:
1. etanolban:
max.: 221-222 nm El: 327 ε-16 400 max.: 301 nm £1: 251 ε-12 600
2. etanol/0,1 n HCl-ben:
max.: 225 nm El: 246 ε-12 500 max.: 262 nm El: 264 ε—13 200 infl.: 290 nm El: 258 infl.: 310 nm El: 190 ε-9800
23. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)•acetamido]-8-oxo-3-{[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-tio}-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, szín, cisz, racém előállítása A lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-{[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-tio }-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-hidroxi-2-karboxilát előállítása
A bisz-[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-diszulfidot, melyet kiindulási termékként használtunk a példában, a következő módon állítottuk elő.
-metil-1,2-dihidro-(5H)-tetrazol-5 -tion nátriumsójának 1,26 g-ját 25 cm3 vízben oldjuk, majd 5 cm3 2 n sósavat adunk hozzá. Ezután 5 perc alatt kis adagokban 2 cm3 30 %-os hidrogén-peroxidot vezetünk az elegybe, majd 1/4 órán keresztül az oldatot 20 és 45 ’C hőmérséklet között tartjuk. Miután 0-5 ’C közé hűtöttük le az oldatot, a kapott kristályokat leszűrjük és 9 cm3 etanolból kristályosítjuk át. 446 mg kívánt terméket kaptunk, mely 114 ’C-on olvad.
437 mg bisz-[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-diszulfidot
7,5 cm3 metilén-kloridban szuszpendálunk, -20 ’C-ra hűtjük le a szuszpenziót, majd inért atmoszférában való keverés közben 124 mg klór és 0,975 cm3 szén-tetraklorid oldatát adjuk hozzá. Ezután engedjük, hogy a hőmérséklet 0 ’C-ra emelkedjen, miközben az elegyet 5 percig 0 ’C-on keverjük. Az l-metil-(lH)-tetrazol-5il-szulfenil-klorid oldatához 595 mg t-butil-diazopiruvát és 5 cm3 metilén-klorid oldatát adjuk 10 perc alatt, majd az oldatot 15 percig 0 ’C-on keverjük. Ezután engedjük, hogy a hőmérséklet környezeti hőmérsékletig emelkedjen. A 3-klór-3-[l-metil-(lH)-tetrazol-5-iltio]-piruvátot nem választjuk el, hanem egyben 2,16 g 4-merkapto-metil-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)- 2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-1 -azetidint 0,61 cm3 trietil-amint és 10 cm3 metilén-kloridot adunk hozzá. 3 órás keverés után az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet 50 cm3 víz és 2 cm3 2 n sósav oldatában mossuk, majd ismét vízzel mossuk és megszárítjuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, metilén-klorid és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét használva eluensként. 1,393 g cím szerinti terméket kapunk.
Elemanalízis a C38H39N9O6S3 összegképlet alapján (Ms: 813,983)
Számított C % - 56,07, H % - 4,83, N % 15,49, S % - 11,82;
Talált C % - 56,1, H % - 5,0, N % - 14,5,
S % - 11,8.
UV-spektrum:
1. etanolban: infl.: 240 nm infl.: 265 nm infl.: 278 nm infl.: 298 nm
2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 270 nm
-261
HU 203 356 Β infl.: 289 nm max.: 278 nm
B lépés:
1,1-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tri til-amino-ti azol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-{[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-tio}-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát, szín, cisz, racém előállítása
A fentiekben kapott termék 1,135 g-jának 14 cm3 piridines oldatához először 1,19 g difoszfor-tetrajodidot, majd 30 perccel később 0,4 g difoszfor-tetrajodidot adunk, majd az elegyet 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 200 cm3 vízbe öntjük, 76 cm3 2 n sósavat és 100 cm3 etil-acetátot adunk hozzá, majd dekantálás után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk metilén-klorid és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. 3,544 g cím szerinti terméket kapunk.
Mp.: 150 ’C.
W-spektrum:
1. etanolban: infl.: 230 nm max.: 310 nm
2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 284 nm infl.: 302 nm infl.: 315 nm max.: 292 nm
C lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-{[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-tio}- l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, szín, cisz, racém előállítása
A fentiekben kapott 248 mg terméket 3,5 cm3 %-os hangyasavban oldjuk keverés közben, majd az elegyet 55-60 ’C-ra melegítjük 7 órán keresztül. Miután 3,5 cm3 vizet adunk hozzá, az oldhatatlan anyagot elválasztjuk és a szűrletet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot egymás után háromszor 5 cm3 etanollal vesszük fel, majd minden alkalommal bepároljuk. A kapott 152 mg gyantát 10 cm3 éterben dörzsöljük el, 16 óra elteltével elválasztjuk és így 128 mg cím szerinti terméket kapunk. Mp.: 210 ’C (bomlik).
W-spektrum:
1. etanolban: max.: 231 nm infl.: 250 nm max.: 305 nm
2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 229 nm max.: 260 nm max.: 284 nm infl.: 291 nm infl.: 311 nm.
24. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)•acetamido]-3-(karboxi-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, racém előállítása A lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido]-3-{[2-(l,l-dimetil-etoxi)-2-oxoetil]-tio)-2-hidroxi-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-karboxilát előállítása
A 23. példa A lépése szerinti eljárást követjük, de kiindulási anyagként 1,48 g 1,1-dimetil-etil-merkaptoacetátot alkalmazunk. A kapott 2-(l,l-dimetil-etoxi)2-(oxo-etil)-szulfenil-klorid oldatát -10 °C hőmérsékletre hűtjük le és 1,7 g 5 cm3 metilén-kloridban oldott diazopiruvátot adunk hozzá cseppenként. Engedjük, hogy a hőmérséklet kb. 20 ’C-ra emelkedjen, a keverést kb. 20 percig fenntartjuk, majd szűrés után a tbutil-3-klór-3- [2-(l,l-dimetil-etoxi)-2-oxo-(etil-tio)]piruvát oldatát kapjuk. Ehhez 20 cm3 metilén-kloridot adunk 2,78 g 4-merkapto-metil-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il) -2-(metoxi-imino)-acetamido] -2-oxo-1 - azetidint és 1,68 cm3 trietil-amint. Egy órás keverés után a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet 1 n sósavval mossuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd telített sóoldattal mossuk és megszárítjuk. Ezután szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk metilén-klorid és aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. 1,07 g cím szerinti terméket kapunk.
UV-spektrum:
1. etanolban:
infl.: 236 nm £1: 273 ε-23 000 infl.: 258 nm £1: 167 infl.: 266 nm £}: 144 ε-12 200 infl.: 296 nm £1: 74 ε=6300
2. etanol/0,1 n HCl-ben:
max.: 279 nm £1: 182 ε~15 400 infl.: 289 nm £1: 164 ε-13 900
Az 1,1-dimetil-etil-merkapto-acetátot, melyet kiindulási termékként használtunk, a következőképpen állítjuk elő:
8,81 g kálium-O-etil-ditiokarbonát és 20 cm3 aceton oldatát 0-2 ’C-ra hűtjük, majd 10 perc alatt keverés közben 9,79 g 1,1- dimetil-etil-brómacetátot adunk hozzá. Egy órás keverés után szobahőmérsékleten a reakcióelegyet 200 cm3 éterbe öntjük, ezután leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 cm3 éterrel vesszük fel, leszűrjük és ismét bepároljuk. 11,6 g 1,1(dimetil-etil)-(etoxi-tio-karbonil)-tio-acetátot kapunk. Az utóbbi vegyületet 0 ’C-ra hűtjük le keverés közben inért atmoszférában, majd 1,62 g 1,2-diamino-etánt adunk hozzá cseppenként 2 órás kevertetés közben szobahőmérsékleten. 50 cm3 hexánt adunk ezután hozzá, majd az oldatot 10 percig erőteljesen keverjük. A hexános fázist elválasztjuk, és a maradékot hexánnal extraháljuk. A hexános oldatot 0,1 n sósavval mossuk, majd nátrium-karbonáttal mossuk és megszárítjuk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk. A maradékot csök27
-271
HU 203 356 Β kentett nyomáson inért atmoszférában ledesztilláljuk, és így 4,5 g cím szerinti terméket kapunk. Fp.: 72 ’C (21 Hgmm).
B lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazoI-4-il)-2-(metoxi-imino)-aceatamido] -3 - {[2-(1,1 -dimetil-etoxi)-2-oxo-etil]-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
A fentiekben kapott tennék 675 mg-ját 13,5 cm3 piridinben oldjuk, és inért atmoszférában 592 mg difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá. Ezután az elegyet fél órán keresztül keverjük, majd további 320 mg difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá, majd a keverést 2 órán keresztül fenntartjuk. Ezután 50 cm3 etil-acetátot adunk az elegyhez, leszűrjük, szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot metilén-kloridban oldjuk fel, 1 n sósavval mossuk, ezután nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután az elegyet bepároljuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk metiíén-klorid és aceton 10:0,75 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. Éterből való kristályosítás után 312 mg cím szerinti terméket kapunk.
UV-spektrum:
1. etanolban:
infl.: 233 nm E\: 351 infl.: 263 nm £1: 190 ε-15 500 infl.: 271 nm E\: 166 max.: 308-309 nm £1: 191 ε-15 600
2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 282 nm £1: 240 max.: 292 nm £1: 246 ε-20 100 infl.: 301 nm £1: 232 infl.: 312 nm£l: 185 ε-15 100
C lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(karboxi-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, (racém) előállítása
A B lépésben kapott termék 200 mg-ját 4 cm3 66 %-os hangyasav oldattal keverjük 2,5 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten. A következőképpen járunk el: a lehűtött oldatot leszűijük, majd bepároljuk. A maradékot ismételten feloldjuk metanol és acetonitril keverékében, majd a kapott oldatot bepároljuk és az előbbi eljárást megismételjük. A maradékot ismét feloldjuk 5 cm3 metanolban, aktív szenet adunk hozzá, majd további 2 órán keresztül keverjük az oldatot és leszűrjük. 30 cm3 étert adunk hozzá cseppenként 1 órás kevertetés közben, majd a fehér csapadékot elválasztjuk. Ezt 50 ’C-on szárítjuk és 53 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 190-200 ’C (bomlik).
UV-spektrum: (etanolban + 0,1 n HCl-ben) max.: 266 nm £1: 308 ε-14 600 max.: 203 nm £1: 308 ε-14 600 infl,: 310 nm £1: 230 ε-10 900
25. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(2-amino-etil)-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, színizomer, racém előállítása A lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[2-(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino-etil]-tio-2-hidroxi-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán- 2-karboxilát, (színizomer, racém) előállítása
a) -20 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában és keverés közben 1,3 cm3 klór és szén-tetraklorid oldatát (127,5 mg/1) adjuk 881,3 mg bisz-{[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-etil-diszulfid és 15 cm3 metílénklorid oldatához. Engedjük, hogy a hőmérséklet 0 ’Cra emelkedjen 5 perces keverés közben.
b) Ehhez az oldathoz +5 ’C hőmérsékleten 783 mg t-butil-diazopiruvát és 10 cm3 metiíén-klorid oldatát adjuk, majd a hőmérsékletet engedjük, hogy környezeti hőmérsékletre emelkedjen.
c) A reakcióelegyhez egymást követően 2,85 g 4merkapto-metil-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-ímino)-acetamido]-2- oxo-l-azetidint adunk, melyet 11 %-os metilén-kloriddal és 581,8 mg trietilaminnal szolvatáltunk. Ezután az a) lépés szerinti eljárást követve 3,857 g nyersterméket választunk el, melyet szilícium- dioxidon kromatografálunk. Eluens: metiíén-klorid és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegye. Végül 1,539 g tiszta terméket kapunk. Op.: 210 ‘C.
Elemanalízis a C43H50N6O8S3 összegképlet alapján:
875,1
Számított: C % - 59,02, H % - 5,76, N % - 9,60, S % - 10,99;
Talált: C % = 59,2, H % - 5,8, N % - 9,5,
S % - 10,7.
A bisz- {[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino }-eti 1diszulfidot, melyet az a) lépés kezdetén használtunk, a következő módon állítottuk elő:
3,04 g trietil-amint adunk 3,38 g cisztamin-dihidroklorid és 30 cm3 metanol szuszpenziójához, majd 5 perc alatt 7,25 g di-terc-butil-karbonát és 10 cm3 metanol oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten, majd szárazra pároljuk. A maradékot 75 cm3 etil-acetáttal vesszük fel és a trietil-amin-hidrokloridot elválasztjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 5,64 g színtelen szilárd anyagot kapunk. Op.: 104-106 ’C.
B lépés:
1,1 ,-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-[2-(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino-etil-tio-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karboxilát (szín, racém) előállítása
A 23. példa B lépését követve kiindulási anyagként 1,321 g A lépésben kapott termék és 13 cm3 piridin oldatát, valamint 1,719 g difoszfor-tetrajodidot alkalmazva 1,08 g nyersterméket kapunk. Ezt egyesítjük
-281
HU 203 356 Β
135 mg egy másik reakcióban kapott termékkel, és szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluensként metilén-klorid és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. 539 mg kívánt terméket kapunk.
Elemanalízis a C43H48N6O7S3 összegképlet alapján: 857,09
Számított C % - 60,26, H % - 5,64, N % - 9,8;
Talált C % - 59,9, H % = 5,6, N % = 9,3.
C lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(2-amino-etil)-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szznizomer, racém) előállítása
A B lépésben kapott termék 482,5 mg-ját 5 cm3 66 %-os hangyasavban oldjuk. Az oldatot 50-55 ’C-os oldajfürdőbe tesszük, 5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 5 cm3 vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és 0,2 cm3 vízzel mossuk (104 mg trifenil-karbinol). Szárazra való bepárlás után 277 mg gyantát kapunk. Ezt a gyantát 5 cm3 metanollal dörzsöljük el, egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd a következő napon keresztül állni hagyjuk, és az okré-színű sziláid anyagot elválasztjuk. Súly: 162 mg, op.: 270 °C.
UV-spektrum:
1. etanol + dimetil-szulfoxidban max.: 298 nm E\: 345 ε-15 800
2. etanol/0,1 n HCl-ben:
infl.: 275 nm £1: 327
310 nm£l: 256 ε-11 700 max.: 285 nm E\: 342 ε-15 700
26. példa
A fentiekben leírt példák szerinti eljárást követve a következő vegyületeket állítottuk elő:
a) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tia-diazol-2-il)-tio]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, szín, cisz, racém.
UV-spektrum:
- etanol + 0,1 n HCl-ben: max.: 228 nm £1: 340 ε-17 500 max.: 262 nm £1: 363 ε-18 600 infl.: 281 nm E\: 336 ε-17 300 infl.: 291 nm £1: 314 infl.: 309 nm £1: 250 ε-12 800
b) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-8-oxo-3- {[5-(metil-tio)-1,3,4-tia-diazol-2-il]-tio}-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, (szín, cisz, racém)
UV-spektrum:
1. etanolban:
max.: 225 nm £1: 331 ε-18 000 max.: 299-300 nm £1: 305 ε-16 600
2. etanol + 0,1 n HCl-ben:
max.: 224 nm £1: 245 ε-13 400 infl.: 264 nm £}: 275 infl.: 275 nm £1: 305 max.: 286 nm £1: 333 ε-18 200 infl.: 310 nm £1: 254 ε-13 900
c) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,Q]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) trifluor-acetátja
UV-spektrum:
1. etanolban:
max.: 228 nm £1: 343 ε-21 000 max.: 306 nm £): 221 ε-13 500
2. etanol + 0,1 n HCl-ben: infl.: 222 nm £1: 274 max.: 261-262 nm £}: 245 ε-15 000 max.: 284 nm £1: 238 ε-14 500 infl.: 310 nm £1: 190 ε-11 600
27. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido ]-8-oxo-3-{[ l-metil-( 1 H)-tetrazol-5-il] -tio-metil}-l-aza-4-tia-bicildo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, szín, cisz, racém előállítása
A lépés:
2-[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szililoxi]-etanol előállítása °C hőmérsékleten és nitrogén atmoszférában a következő anyagokat keverjük össze:
g metil-szilil-terc-butil-klorid,
150 cm3 dimetil-formamid,
33,6 cm3 etilén-glikol.
Miután az oldódás teljessé vált, 20,1 cm3 trietilamint adunk hozzá és 1,8 g 4-dimetil-amino-piridint vezetünk az oldatba. 2 óra 45 perces keverés után az oldatot 120 cm3 vízbe öntjük és 1 n sósav oldattal (kb. 40 cm3) semlegesítjük oly módon, hogy 3-as pH-t kapjunk. Dekantálás után a vizes fázist ismételten extraháljuk 20 cm3 pentánnal, majd a szerves fázist 60 cm3 vízzel mossuk, amelyet ismét 20 cm3 pentánnal extrahálunk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután 13,9 g cím szerinti terméket izolálhatunk. Fp.: 82-86 ’C (16 Hgmm).
B lépés:
2-[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szililoxi]-acetaldehid előállítása
Nitrogén atmoszférában való keverés közben 4,71 cm3 oxalil-kloridot 120 cm3 diklór-metánban oldunk fel. Miután az oldatot -70 ’C-ra hűtöttünk, és -65 ’C hőmérsékleten tartjuk, 12 perc alatt 8,6 cm3 dimetil-szulfoxid és 26 cm3 diklór-metán elegyét vezetjük az oldatba. Ezen a hőmérsékleten 10 perc elteltével 12 perc alatt a 8,81 g 2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szililoxi]-etanol (A lépésben előállított termék), 50 cm3 diklór-metán és 8,86 cm3 piridin oldatát adjuk az elegyhez. -65 ’C-on hagyjuk az elegyet 15 percig, majd 35 cm3 trietil-amint adunk hozzá 8 perc alatt, miközben a -65 ’C-ot tartjuk. +13 ’C-on 1 n sósav oldatot adunk a reakcióelegyhez semlegesítés céljából, így 4-es pH-t érünk el. Dekantálás és 50 cm3 diklór29
-291
HU 203 356 Β metánnal való ismételt extrakció után a szerves fázist megszárítjuk. Ezután csökkentett nyomáson ledesztilláijuk, a nyersterméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk és diklór-metánnal eluáljuk. 7,95 g cím szerinti terméket kapunk végül.
C lépés:
1.1- (dimetil-etil)-2-klór-3-(terc-butil-dimetil)-szililoxi-metil-oxirán-karboxilát előállítása
Az 1. példa B lépése szerint eljárva és az ott leírt elővigyázatossági rendszabályokat betartva -20 °C-on kálium-t- butilát és 7,95 g B lépésben kapott aldehid oldatát vezetjük 1,1-dimetil-etil-diklór-acetátba, majd szilícium-dioxidon való kromatografálás után (eluens: hexán:diklór-metán 6:4 téfogatarányú elegye) 9,4 g cím szerinti terméket kapunk.
D lépés:
1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-2-hidroxi-3-[( 1,1-dimetil-etil)-dimetil-szililoxi-metil]-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása
Az 1. példa C lépése szerinti eljárást követjük; a reakcióidő 16 óra. Szilícium-dioxidon való kromatografálás után, melyben diklór-metán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk kiindulási anyagként, 8,31 g 4-(merkapto-metil)-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-azetidm (cisz, szín, racém)-t alkalmazva, 9,09 g ciklizált terméket kapunk.
E lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido] -8-oxo-3 -[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szililoxi-metilj-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2-karboxilát előállítása
Az 1. példa D lépése szerinti eljárást követjük. A reakcióidőt 55 percre csökkentjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, 2 n sósavval pH=l,4 eléréséig savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. 9,09 g fentiekben kapott terméket alkalmazva kiindulási anyagként kromatografálás után 4 g cím szerinti terméket kapunk.
UV-spektrum:
- etanolban:
infl.: 233 nm £1: 364 infl.: 265 nm E\: 173 infl.: 302 nm £1: 229 ε-18 900
F lépés:
1,1 -(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(hidroxi-metil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
Az E lépésben kapott szililszármazék 2,595 g-ját 30 cm3 acetonban és 4,7 cm3 1 n sósavban szuszpendáljuk. Az oldat fokozatosan kitisztul, és 3 órás keverés után 7,7 cm3 telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután 20 cm3 diklór- metánt adunk hozzá keverés és dekantálás után a szerves fázist ismételten extraháljuk és megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A gumiszeni maradékot 5,5 cm3 etil- acetátban oldjuk, melyhez 43 cm3 étert adunk. 3 óra 15 perces keverés után a kapott kristályokat leszűrjük, leöblítjük és megszárítjuk. így 2,232 g cím szerinti terméket kapunk.
G lépés:
1.1- (dimetil-etíl)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(klór-metil)-1-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
Az F lépésben kapott alkohol 623 mg-ját 8 cm3 diklór- metánban oldjuk, 834 mg tozil-kloridot adunk hozzá, majd 20 perc alatt a következő oldatot vezetjük az elegybe: 534 mg 4-dimetil-amino-piridin és 5 cm3 diklór-metán keveréke. 1 órás keverés után 2,2 cm3 1 n sósavat adunk hozzá, majd keverés után a szerves fázist dekantáljuk és megszárítjuk. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldatot, a maradékot szilícium- dioxidon kromatografáljuk, diklór-metán és etilacetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti termék éterből kristályosodik és 245 mg terméket kapunk.
UV-spektrum:
- etanolban:
infl.: 224 nm £1: 441 ε-38 200 infl.: 264 nm £1: 179 infl.: 271 nm £1: 164 max.: 306 nm £1: 222 ε-19 200
H lépés:
1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-([l-metil-(lH)-tetrazol-5-il] -tio-metil }-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
A G lépésben kapott termék 301 mg-ját és 114 mg l-metil-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol nátriumsóját 3 cm3 dimetil-formamidban oldjuk. 1 óra 40 perces keverés után az oldatot 30 cm3 vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az így kapott gumit 2 cm3 etil-acetátban oldjuk fel, majd étert adunk hozzá az oldhatósági határ eléréséig. A 45 perc elteltével kapott kristályokat leszűrjük, éterrel leöblítjük és szárítjuk, és 283 mg terméket kapunk 2 adagban.
I lépés:
7-[2-(2-amino-tiazoI-4-iI)-2-(metoxi-imino)-cetamido]-8-oxo-3-([l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-tio-metil-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
Az 1. példa E lépése szerinti eljárást követjük, de a nyersterméket nátrium-hidrogénkarbonáttal telített vízben oldjuk fel, és pH-4 eléréséig savanyítjuk. Ezután az oldatot leszűrjük, miután a víz nagyobb részét ledesztilláltuk. A H lépésben kapott termék 371 mg-ját használva kiindulási anyagként 61 mg cím szerinti terméket kapunk.
-301
HU 203 356 Β
UV-spektrum:
1. etanolban:
max.: 302 nm E\: 295 ε-15 100
2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 273 nm El: 304 max.: 285 nm £1: 318 ε-16 300 infl.: 292 nm £1: 312 ε-16 000 infl.: 309 nm £}: 245 ε-12 500
28. példa l-({7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil)-piridínium-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát előállítása
A lépés:
l-({7-[(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3 -il }-metil)-piridínium-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán)-szulfonát előállítása
A 27. példa F lépésében kapott alkohol 356 mg-ját 0,4 cm3 piridin és 9,6 cm3 diklór-metán oldatából származó 4 cm3 oldatban oldjuk. Ezt az elegyet nitrogén atmoszféra alatt -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és 5 perc alatt 0,84 cm3 trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid és 20 cm3 130 %-os diklór-metán elegyéből származó 2,6 cm3 oldatot adunk hozzá. Az oldatot hagyjuk, hogy magától felmelegedjen 1 óra 5 perc alatt, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk fel és a sót 17 órán keresztül kristályosodni hagyjuk. 215 mg cím szerinti terméket kapunk, ezt szűrjük, öblítjük és szárítjuk.
B lépés:
l-({7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3 -il }-metil)-piridínium-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát előállítása
Az A lépésben kapott tritilezett észter 215 mg-ját 0,9 cm3 trifluor-ecetsavban oldjuk és 50 percig a levegőtől elzárva tartjuk. Ezután 10 cm3 izopropil-étert adunk hozzá. A csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. Ezután etanolban oldjuk fel, melyhez 2 csepp piridint adunk. 15 perc elteltével a kristályokat leszűrjük, leöblítjük és megszárítjuk. 65 mg cím szerinti terméket kapunk.
UV-spektrum:
- etanolban:
infl.: 215 nm £1: 410 infl.: 256 nm £1: 276 ε-17 200 infl.: 264 nm £1: 251 max.: 293 nm £!: 279 ε-17 400
29. példa
7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(6,7-dihidro)-(5H)-l-piridínium-metilJ-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-ítrifluor-metánfszulfonát előállítása
A lépés:
- {7-[(2-trifeniI-metil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(6,7-dihidro)-(5H)-l10
-piridínium-metil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l, 1 -dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán)-szulfonát előállítása
A 27. példa F lépésében kapott alkohol 356 mg-ját 2 cm3 diklór-metánban és 4 cm3 olyan oldatban oldjuk, amely 0,58 cm3 6,7-dihidro-(5H)-l-piridin és 10 cm3 diklór-metán összekeveréséből száramzik. Ezután 70 °C-ra történő hűtés után 3 cm3-t adunk abból az oldatból, amelyet 0,84 cm3 trifluor-metán-szulfonsavanhidrid és 20 cm3 diklór-metán összekeverésével állítottunk elő. A fenti 4 cm3 oldatot 2 perc alatt adjuk a többi komponenshez. Ezután az oldatot környezeti hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot éterrel dörzsöljük el, leszűrjük és az oldhatatlan anyagot etanolban oldjuk fel. A kapott kristályokat egy órás állás után leszűrjük, és ily módon 281 g cím szerinti terméket kapunk.
B lépés:
7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(6,7-dihidro)-(5H)-l-piridínium-metil ]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát előállítása
A 28. példa szerinti eljárást követve, kiindulási anyagként 281 mg A lépésben kapott terméket alkalmazva 93 mg cím szerinti terméket kapunk.
UV-spektrum:
- etanol/0,1 n HCl-ben:
max.: 223 nm £1: 315 ε-20 900 max.: 282 nm £j: 394 ε-26 200 infl.: 310 nm £1:
200 ε-13 300
30. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-{[l-karboxi-1-( lH)-tetrazol-5-il]-tio-metil}-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A 3. példa szerinti eljárást követve kiindulási anyagként olyan terméket alkalmazva, amelyben a karboxilcsoport difenil-metil-éter formájában védett, a cím szerinti terméket kapjuk.
UV-spektrum:
1. etanolban:
max.: 229 nm £}: 393 ε-21 300
305 nm £1: 261 ε-14 100
2. etanol/0,1 n HCl-ben:
infl.: 220 nm £1: 306
310 nm £1: 228 ε-12 300 max.: 263 nm £|: 293 ε-15 900
284 nm £1: 287 ε-15 500
31. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-metoxi-metil)-I-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A 2. példa szerinti eljárást követve a cím szerinti terméket kapjuk.
-311
HU 203 356 Β
Elemanalízis:
Számított: C % - 50,09, H % - 4,20, N % - 13,91, S % - 12,73;
Talált: C % 50,0, H % - 4,2, N % - 13,6,
S % - 12,4.
32. példa
A 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)~acetamido]-8-oxo-3-(hidroxi-metil)-l-aza-4-tia--biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-lakton előállítása A 27. példa F lépésében kapott termék 356 mg-ját
1,4 cm3 trifluor-ecetsavban oldjuk, majd 50 percen keresztül lezárva tartjuk. 15 cm3 izopropil-étert adunk hozzá, a kapott trifluor-acetátot elválasztjuk és 246 mg nyersterméket kapunk. Ezt etanolban oldjuk fel, fél órán keresztül keverjük, leszűrjük és megszárítjuk. 151 mg cím szerinti terméket kapunk.
Elemanalízis a C14H13O3S2 képlet alapján (395,42):
Számított: C % - 42,52, H % - 3,31, N % - 17,71, S % = 16,22;
Talált: C % - 42,5, H % - 3,3, N % - 17,3,
S % = 15,9.
33. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-c]piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-metán-szulfonát-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása
A 27. példa F lépésében kapott termék 0,214 g-ját -70 ’C hőmérsékletre hűtjük, 4 cm3 metilén-kloriddal és 203 g tieno[2,3-c]piridinnel együtt, majd 0,1 cm3 trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adunk hozzá. Engedjük, hogy a hőmérséklet a környezeti hőmérsékletre felmelegedjen, miközben az oldatot keverjük.
A reakcióelegyet 40 cm3 vízbe öntjük, keverjük, dekantáljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk kb. 35 ’C-on. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és metanol 92:8 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 0,104 g cím szerinti terméket kapunk. Ezt az utóbbit 0,45 cm3 trifluor- ecetsavban oldjuk fel, 50 percig kömyzeti hőmérsékleten tartjuk és 4,5 cm3 etil-étert adunk hozzá. 5 perces keverés, elválasztás és éterrel való átöblítés után 75 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,82 ppm, a tiazol Hs-je
7,94-8,01 ppm, a tienil H2-je
8,91-8,96 ppm, a tienil H3-ja
8,55-8,63 ppm, az N+-hoz β-helyzetben lévő H
8,88 ppm, H a tieno-piridin 5. helyzetében
10,0 ppm, a tieno-piridin 7. helyzetében H
34. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(trimetil-ammónium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása .4 lépés:
7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(trimetiI-ammónium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l5 -dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása
A 27. példa F lépésében kapott termék 392 mg-ját
8.8 cm3 metilén-kloridban oldjuk és -70 ’C-ra való hűtés után először 2,75 cm3 frissen elkészített 0,74 mólos metilén-kloridos trimetil-amint adunk hozzá. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 3,3 cm3 frissen elkészített metilén-kloridos trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid (0,42 cm3 10 cm3-ben) oldatot adunk cseppenként 5 percen keresztül az elegyhez. 15 perc elteltével -70’C15 on 2 csepp trimetil-amin oldatot adunk a ρΗ-4-re való állítása céljából, és az oldószert ledesztilláljuk. Vizet adunk a maradékhoz, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel dörzsöljük el, leszűrjük, így 481 mg cím szerinti terméket kapunk.
B lépés:
- [2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)25 -acetamido]-8-oxo-3-(trimetil-amminónium-metil)-l-aza-4-tia-bicikio[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása
Az 1. példa E lépése szerinti eljárást követve, kiin30 dulási anyagokat a fentiekben előállított termék 481 mg-ját alkalmazva 84 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,83 ppm, tiazol Hj-je
4,61-4.77 ppm a N+-hez α-helyzetben lévő CH2 Hja 4,2-4,36 ppm
3,14 ppm, a trimetil-amino hidrogénje
35. példa
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-(trietil-ammónium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2 -én-2 -karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása
A 34. példa szerinti eljárást követve, kiindulási anyagként trietil-amint alkalmazva, 61 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMSO)
4,2-4.37 ppm,
4,64-4,7 ppm, a N*-hez α-helyzetben lévő hidrogén,
3,86 ppm, a metoxicsoport hidrogénje 5,66 ppm, a 7. helyzetű hidrogén.
36. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(dimetil-2-propinil-ammónium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása
-321
HU 203 356 Β
A 34. példa szerinti eljárást követve, kiindulási anyagként 2- dimetil-amino-propint alkalmazva 90 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6.81 ppm, a tiazolcsoport Hj-je,
3,14 ppm, a dimetil-ammónium-csoport H-ja
2.84 ppm, H a propinil 3-as helyzetében.
37. példa
7-(2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-metil-morfolínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát előállítása
A 34. példa szerinti eljárást követve, kiindulási anyagként 4-metil-morfolint alkalmazva, 115 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6.82 ppm, a tiazol Hs-je
3,22 ppm, a morfolínium 1-helyzetében lévő CH3 H-ja,
4,33-4,5 ppm
4,7-4,9 ppm, a morfolnium α-helyzetében lévő CH2 H-ja.
38. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(dimetil-amino-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
A 34. példa szerinti eljárást követve kiindulási anyagként 3-dimetil-amino-propionitrilt alkalmaztunk. A trifluor-ecetsavas kezelés után 289 mg 3-dimetilamino-metil-származékot kapunk trifluor-acetát formájában.
NMR-spektrum (DMSO)
6.84 ppm, a tiazolgyűrű 5. helyzetű H-ja
2.81 ppm, a dimetil-amino-csoport H-ja.
A következő termékeket állítottuk elő a 38. példa szerinti módon, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva.
39. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(l-metil-pirrolidínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-kar bonsav-( trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém)
NMR-spektrum (DMSO)
6,88 ppm, a tiazolcsoport Hj-ja
3,03 ppm, a CH3-N* H-ja.
40. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido ] - 8-oxo-3-(4-dimetil-amino-piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém)
NMR-spektrum
6.81 ppm, a tiazol-csoport H3-ja,
3,2 ppm, a (CH3)2N-csoport H-je 5-5,16 ppm,
5.35- 5,41 ppm, a 3-as helyzetű -CH2-csoport H-ja.
41. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(5-etil-2-metil-piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém)
NMR-spektrum
6,87 ppm, a tiazolcsoport Hs-je
2,77 ppm, a piridínium 2-helyzetű CH3-csoportjának H-je
1,17-1,25-1,33 ppm
2,68-2,76-2,84-2,92 ppm, a piridíniumcsoport 5helyzetében lévő etilcsoport H-ja.
42. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-8-oxo-3-(3-metil-lH-imidazolium-metil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2 -karbonsav^ trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása NMR-spektrum
6,83 ppm, a tiazolgyűrű 5-ös helyzetében lévő hidrogén,
3,85 és 3,51 ppm, a metil-aminocsoporthoz tartozik.
43. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-[2-(l-metil-etil-piridínium)-metil]-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása NMR-spektrum
6,83 ppm, a tiazolgyűrű 5-ös helyzetében lévő hidrogénje,
1.35- 1,42 ppm, a párosított metilcsoportok.
44. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-ciklopropil-piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán)-szulfonát-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása NMR-spektrum
6,81 ppm, a tiazolgyűrű 5-ös helyzetében lévő hidrogén,
1,05-1,58 ppm, a ciklopropil-gyűrű metilcsoportjának hidrogénje,
2,27 ppm, a ciklopropil-gyűrű anguláris hidrogénje.
45. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(l-pirazlnium-metil)-l-aza-4-tía-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav)-(trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
-331
HU 203 356 Β
NMR-spektrum
6,82 ppm, a tiazolgyúrű 5-ös helyzetében lévő hidrogén,
9,3 és 9,61 ppm, aromás hidrogének.
46. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(7-metil-tieno-[2,3-c]piridínium-metil)-l-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása NMR-spektrum
6,82 ppm, a tiazolgyúrű 5-ös helyzetében lévő hidrogén,
5,93 ppm, a metil-amino-csoport hidrogénje.
47. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(3-metoxi-piridínium-metil-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
NMR-spektrum
6,82 ppm, a tiazolgyúrű 5-ös helyzetű hidrogénje, 4,02 ppm, a metoxicsoport hidrogénje.
5,4-5,56 ppm,
5,77-5,94 ppm a -CH2N+ hidrogénje.
48. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-etoxi-piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
NMR-spektrum
6.82 ppm, a tiazolgyúrű 5-ös helyzetű hidrogénje,
1,34-1,42-1,51
4,31-4,39-4,48-4,56 ppm, az etoxicsoport hidrogénje.
49. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-metoxi-metil-piridínium-metil)-I-aza-4-tia-biciklo[4,2,0Jokt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása NMR-spektrum
6.83 ppm, a tiazolgyúrű 5-ös helyzetű hidrogénje, 4,82-4,71 ppm, az O-CH2-csoport hidrogénje, 3,44-3,42 ppm, a CH3-O-CH2-csoport CH3-jának hidrogénje.
50. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(7-tienol2,3-b]piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán )-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
NMR-spektrum
6,87 ppm, a tiazolgyúrű 5-ös helyzetű hidrogénje,
5,94-6,11 ppm, a -CH2-N+ hidrogénje. 6,17-6,34
7,91-7,97 ppm, a tiofén aromás hidrogénjei. 8,38,35
57. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(l-metil-etoxi-piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán-szulfonát)-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
NMR-spektrum
6,84 ppm, a tiazol-gyűrű 5-ös helyzetű hidrogénje,
4.91 ppm, az O-CH-(CH3)2-csoport hidrogénje,
1,34-1,41 ppm, az O-CH-(CH3)2-ben lévő CH3 hidrogénje.
52. példa
2-amino-a-( metoxi-imino )-N-( 1,7-dioxo-1,3,5,5a,6,7-hexahidro-3-hidroxi-azetofl ,2-d]furo[3,4-b]-[l ,4]tiazin-6-il)-4-tiazol-acetamid-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-formil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
8,2 cm3 oxalil-kloridot tartalmazó oldatot (1 cm3 100 cm3 metilén-kloridban) -70 °C hőmérsékletre hűtünk; 8,2 cm3 dimetil-szulfoxid oldatot (1,7 cm3 100 cm3 metilén-kloridban) adunk hozzá, 5 percig keverjük az elegyet, majd a 27. példa F lépésében kapott termék 356 mg-ját, melyet 10 cm3 metilén-kloridban oldottunk, adjuk hozzá cseppenként, miközben a keverést folytatjuk. 2 perc alatt és -70 °C hőmérsékleten 5 cm3 trietil-amin oldatot (2 cm3 25 cm3 metilén-kloridban) adunk a reakcióelegyhez, majd a hőmérsékletet -45°C-ra emeljük, és 10 perc állás után vizet és
2,5 cm3 1 n sósavat adunk hozzá további keverés közben. Dekantálás után metilén-kloriddal extrahálunk, majd az extraktumokat megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk fel, étert adunk hozzá és 15 perc, majd szűrés után 256 mg cím szerinti terméket kapunk.
B lépés:
2-amino-a-(metoxi-imino)-N-( 1,7 -dioxo-1-3-5-5a,6,7-hexahidro-3-hidroxi-azeto-[l,2-d]furo[3,4-b]-[ 1,4]tiazin-6-il)-4-tiazol-acetamid-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása
A 33. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként a fenti A lépésben kapott termék 85 mg-ját alkalmazva, 50 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,9 ppm, a tiazolgyúrű 5-helyzetű hidrogénje,
3.91 ppm, az N-O-CH3 hidrogénje,
6,28 ppm, a -CH-OH hidrogénje.
-341
HU 203 356 Β
53. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, 6S, 7S) előállítása
A 34. példa szerinti eljárást követjük, kiindulási anyagként l,l-dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino- acetamido)-8-oxo-3-hidroxi-metil-4-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karaboxilát (szín, 6S, 7S)-t alkalmazunk, melyet a 27. példa F lépése szerinti termékhez hasonló módon állítottunk elő. További kiindulási anyagként tieno[2,3-b]piridint alkalmazunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,8 ppm: a tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje
7,87-7,94 ppm
8,25-8,33 ppm: a tiofén H-je
5,68 ppm: H7
54. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(etoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(etoxi-imino)-acetamido]-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása
549 mg 2-[2-tritil-amino-tiazol-4-il]-2-etoxi-iminoecetsav (szín)-t oldunk 5,5 cm3 acetonban és 0,18 cm3 trietil-aminban. Ezután 228 mg tozil-kloridot adunk hozzá rögtön és az elegyet 45 percig keverjük.
Az 1. számú előállítás szerint előállított termék 285 mg-ját 1 cm3 vízben oldjuk, 1,5 cm3 1 M nátriumhidrogén-karbonát oldatot és 2 cm3 acetont adunk hozzá, miközben 35 percig keverjük a reakcióelegyet. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot szilícium-dioxidon nyomás alatt kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 602 mg cím szerinti terméket kapunk.
B lépés:
{7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(etoxi-imino)-acetamido]-3 -(piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása
A 34. példa szerinti eljárást követjük, kiindulási anyagként 218 mg l,l-(dimetil-éter)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(etoxi- imino)-acetamido]-3-(hidroximetil)-8-oxo-4-tia-l- azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot alkalmazunk, melyet a fentiek szerint állítottunk elő, valamint 3,4 cm3 oldatot, amelyet 0,4 cm3 piridin és 10 cm3 metilén-klorid összekeverésével állítottunk elő; 158 mg cím szerinti terméket kapunk.
C lépés:
7-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(etoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása
A 37. példa B lépését követve 160 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,8 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje,
1,12-1,20-1,28 ppm,
4,01-4,09-4,17-4,26 ppm: N-O-etil hidrogénje.
1. előállítás:
1.1 -(dimetil-etil)-7-amino-3 -(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (cisz, racém) előállítása
A lépés:
3-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-4-oxo-2-(meikapto-metil)-azetidin (cisz) előállítása
10,6 g 3-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-4oxo-2-(klór-metil)-azetidin (cisz)-t (894 785 sz. belga szabadalmi leírás) és 48 g nátrium-jodidot forrón 125 cm3 dimetil-formamidhoz adunk keverés közben, és 6 órán keresztül a fenti hőmérsékleten tartjuk. Miután szobahőmérsékletre lehűtöttük a reakcióelegyet, 520 cm3 vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kikristályosodott maradékot nagyon kevés etil-acetáttal vesszük fel. Elválasztás, etil-acetáttal való átöblítés és éterrel való eldörzsölés után 9,75 g jódozott száramzékot kapunk.
2.1 g nátrium-hidrogén-szulfidot 40 cm3 dimetil-formamidban oldunk, 0-5 °C-ra hűtünk és inért atmoszférában 8,9 g fenti jódozott származékot adjuk hozzá cseppenként 10 perc alatt, keverés közben. 1,5 cm3 ecetsavval való savanyítás után 220 cm3 vizet adunk hozzá, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázisokat megszárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk. Eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Az oldószert lehajtjuk, a kristályosodott maradékot éterrel vesszük fel, így 4 g cím szerinti terméket kapunk.
B lépés:
1.1 -(dimetil-etil)-7-( 1,3 -dihidro-1,3 -dioxo-2H-izoindol-2-il)-8-oxo-3-[l,l-(dimetil-etil)-dimetil-szililoxi-metil]-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (cisz, racém) előállítása
A 27. példa D és E lépése szerinti eljárást követve, kiindulási anyagként az előző lépésben kapott terméket alkalmazva, a cím szerinti terméket kapjuk.
C lépés:
1,1 -(dimetil-etil)-7-amino-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (cisz, racém) előállítása
-351
HU 203 356 Β
A fentiekben kapott termék 1,592 g-ját 4 cm3 dimetil-formamidban oldjuk és 12 perc alatt 3,3 cm3 1 N mólos dimetil-formamidos hidrazin oldatot adunk hozzá cseppenként. A dimetil-formamidot 45 ’C hőmérsékleten csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 10 cm3 vizet, majd 3,3 cm3 1 n sósavat és 8 cm3 etanolt adunk hozzá, majd 2 órán keresztül keverjük. Miután az oldatot leszűrtük és az etanolt ledesztilláltuk, etil-acetátot adunk hozzá keverés közben, majd dekantáljuk és a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk meg, és a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal vesszük fel, étert adunk hozzá és eldörzsölés és szűrés után 604 mg cím szerinti terméket kapunk.
A következő vegyületeket állítottuk elő az 54. példa szerinti módon, kiindulási anyagként a megfelelő termékeket alkalmazva.
55. példa
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(karboxi-metoxi-imino)-acetamido}-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása
NMR-spektrum (DMSO)
6,83 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje,
4,6 ppm: N-O-CH2-C- H-je
Ö
56. példa
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(karboxi-metoxi-imino)-acetamido]-3-(trimetil-ammónium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
NMR-spektrum (DMSO)
6,87 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje,
3,15 ppm: trimetil N+ H-je,
4,64 ppm: -N-O-CH2-C- H-je
Ö
57. példa
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino-acetamido}-3-(piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán )-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
NMR-spektrum (DMSO)
6,78 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje,
1,4 ppm: a párosított metilcsoport H-je.
58. példa
7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino-acetamido}-3-(trimetil-ammónium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
NMR-spektrum (DMSO)
6,78 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje,
3.14 ppm: trimetil N+ hidrogénje,
1,44 ppm: a párosított metilcsoportok H-je.
59. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(fenoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
NMR-spektrum (DMSO)
7,06 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje, 7-7,44 ppm: az O-fenil-csoport H-je
60. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
NMR-spektrum (DMSO)
7,08 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje, 6,37-7,14-7,92 ppm: -CHF2 hidrogénje.
61. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(trimetil-ammónium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása NMR-spektrum (DMSO)
7,11 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje,
3.15 ppm: trimetil N+ hidrogénje.
62. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
NMR-spektrum (DMSO)
6,8 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje,
5,11-6 ppm: CH2-CH hidrogénje és -CH2O 7-helyzetű hidrogén.
63. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-propenil-oxi-imino)acetamido]-3-(trimetil-ammónium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
NMR-spektrum (DMSO)
6,83 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje,
3,14 ppm: trimetil N+ hidrogénje.
64. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(ciano-metoxi-imino)-acetamido]-3-(pirid(nium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0}okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
-361
HU 203 356 Β
A lépés:
1,1 -(dimetil -etil)-7 - {2- [2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(ciano-metoxi-imino)-acetamido}-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karaboxilát előállítása
A kívánt terméket állítottuk elő az 54. példa A eljárás-lépését követve, kiindulási anyagként 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2- ciano-metoxi-imino-ecetsavat alkalmazva.
B lépés:
7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(ciano-metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása
A kívánt terméket állítottuk elő a 34. példa A lépése szerinti eljárással, kiindulási anyagként az előző lépésben kapott terméket és piridint alkalmazva.
C lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(ciano-metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) előállítása
A 38. példa szerinti módon, kiindulási anyagként a B lépésben kapott tennék 116 mg-ját használva, 91 mg cím szerinti terméket állítottunk elő.
NMR-spektrum (DMSO)
6,91-6,94 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje,
5,03 ppm: acetonitril hidrogénje,
8,14-8,31 ppm: a piridingyűrű Nejének β-helyzetű H-je,
8,61-8,77 ppm: a piridingyűrű N+-jének γ-helyzetű H-je,
9,13-9,2 ppm: a piridingyűrű N+-jének a-helyzetű H-je.
65. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido-3-{[4-(2-klór-2-propenil)-l,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-l ,2,4-triazin-3-il]-tiometil}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása A lépés:
1,1 -(dimetil-etil)-7 - [2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido-3-{[4-(2-klór-2-propenil)-1,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-il]-tio-metil}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása
146 mg l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido-3-(klór-metil)-8-οχο-4-tia-1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém)-t (a 27. példa G lépése szerinti termék), 90 mg 4-(2-klór-2-propenil- 1,4,5,6-tetrahidrol,2,4-triazin-3-merkapto-5,6-diont, 83 mg kálium-karbonátot, 60 mg nátrium-jodidot és 1,5 cm3 dimetil-formamidot összekeverünk és 3 órán keresztül keverünk. 20 cm3 vizet adunk hozzá, és a pH-t 2-ra állítjuk be 1 n sósav hozzáadásával. Ezután az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot nyomás alatt kromatografáljuk szilíciumdioxidon, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 113 mg cím szerinti terméket kapunk.
B lépés:
7-[2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3 - {[4-(2-klór-2-propenil)-1,4,5-6-tetrahidro-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-il]-tio-metil }-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
A fentiekben kapott termék 113 mg-ját 0,5 cm3 trifluor- ecetsavban oldjuk, 50 percig állni hagyjuk, majd 5 cm3 étert adunk hozzá. Szűrés után 70 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6.83 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje,
5,44-5,71 ppm: a 7-helyzetű és az etiléncsoport Hjei,
11,5 ppm: a hidroxil hidrogénje.
66. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il)-tio-metil]-8-oxo-l-aza- :
-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
A 65. példa szerinti módon eljárva, kiindulási anyagként 3-merkapto-2-metil-1,2,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-5,6-diont alkalmazva, 68 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,81 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje,
7.3 ppm: mozgó hidrogén,
3,99 ppm: He.
67. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-iminio)-acetamido]-8-oxo-3-[(4-nitro-fenil)-tio-metil]-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
A 65. példa szerinti eljárást követjük. A kromatográfiához metilén-klorid és éter 82:18 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk eluensként, és így 82 mg cím szerinti terméket állítunk elő.
NMR-spektrum (DMSO)
6.84 ppm: tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje,
7,54-7,64 ppm: a -NO2-csoport β-helyzetű H-je,
8,21—8,11 ppm: a -NCh-csoport α-helyzetű H-je.
68. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, (6RS), (7RS), (Z) előállítása
1.3 g 7-[(l,l-dimetil-etiloxi)-karbonil-amino]-3(metil-tio)-8- οχο-4-tia-1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2karbonsav, (6RS), (7RS)-t és 13 cm3 nitro-metánt ösz37
-371
HU 203 356 Β szekeverünk, 0 °C-ra hűtjük az oldatot és sósavgázt vezetünk rajta keresztül 15 percig. 130 cnr étert adunk a reakcióelegyhez, és elválasztás és éterrel való átöblítás után 0,74 g 7-amino-3-(metil-tio)-8-oxo-4- tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav-hidrokloridot kapunk.
1,33 g 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-etetsavat 13 cm3 acetonban és 0,44 cm3 trietilaminban oldunk. Teljes feloldódás után 0,6 g tozil-kloridot adunk hozzá egy órás keverés közben, szobahőmérsékleten.
Az oldhatatlan anyag leszűrése után a fentiekben kapott termék 0,74 g-ját 7 cm3 metilén-kloriddal és
1,1 cm3 trietil-aminnal a szűrlethez adjuk. Ezt szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd 100 cm3 0,1 n sósav oldatba öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, csökkentett nyomáson 35 °C-on szárazra pároljuk, és 1,97 g 7-[2(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)- acetamido]-3-(metil-tio)-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2 -én- 2-karbonsavat kapunk.
Az 1,97 g terméket 10 cm3 66 %-os hangyasavval vesszük fel, 15 percig 50 °C hőmérsékleten keverjük, leszűrjük és a szurletről az oldószert csökkentett nyomáson 35 °C-on lehajtjuk. A maradékot etanollal vesszük fel, az oldószert lehajtjuk,az új maradékot vízzel vesszük fel, a terméket elválasztjuk és megszárítjuk, így 1,445 g nyersterméket kapunk. Ezt sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluensként kloroform-aceton 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A maradékot ismételten átkristályositjuk etanolból, elválasztjuk, átöblítjük, 20 órán keresztül csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten szárítjuk, így 0,046 g cím szerinti terméket kapunk.
Elemanalízis a C14H15N5O5S3- 429,50 képletű vegyület alapján:
Számított: C % - 39,2, H % - 3,5 N % - 16,3,
S % - 22,4;
Talált: C % - 42,7, H % - 3,0, N % - 15,9,
S % - 22.
7-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino]-3-(metil-tio)·
-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (6RS), (7RS) előállítása, melyet a reakció kiindulási anyagaként használtunk fel A lépés:
p-nitrobenzil-glicinát-tozilát előállítása
190 g monohidráit p-toluol-szulfonsavat 2 liter toluolban 1,5 órán keresztül refluxáltatunk, a vizet azeotrop desztillációval távolítjuk el. Hűtés után 75 g glicint és 135 g p-nitrobenzil- alkoholt adunk hozzá egy adagban. Az elegyet 3 órán keresztül refluxfeltét alatt forraljuk, miközben a képződött vizet kidesztilláljuk. Hűtés, szűrés, toluollal való mosás, metanollal való eldörzsölés és csökkentett nyomáson 40 °C-on való szárítás után 294 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 210 * C.
B lépés:
p-nitrobenzil-glicinát előállítása liter metilén-kloridot 500 cm3 vizet és 100 g pnitrobenzil-glicinát-tozilátot tartalmazó elegyet erősen keverünk, majd cseppenként 26 cm3 10 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A keverést 5 percig még tovább folytatjuk a hozzáadás befejezése után, majd az elegyet dekantáljuk és metilén-kloriddal ismételten extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson kevesebb, mint 40°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 52,3 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 45-50 °C.
C lépés:
(4-nitro-fenil)-metil-4-(2-fenil)-etenil-3-ftalimido-azetidin-2-on-l-acetát előállítása
105 g p-nitrobenzil-glicinátot, 100 g magnéziumszulfátot, 1000 cm3 metilén-kloridot és 65 cm3 trietil15 amint összekeverünk, leszűrünk és -70 °C-ra hűtünk. 70 cm3 trietil-amint adunk hozzá, majd 20 perc alatt -70 ’C hőmérsékleten 128 g, 600 cm3 metilén-kloridban oldott ftálimid-ecetsav-kloridot vezetünk a reakcióelegybe. Az egész reakcióelegyet 1/2 órán keresztül reflux-feltét alatt forraljuk, majd hűtés után 100 cm3 0,1 n sósav és 100 cm3 jeges víz elegyébe öntjük, majd 1/4 órán keresztül keverjük. Metilén- kloriddal való extrahálás és dekantálás után a szerves fázisokat leszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 250 cm3 etil-acetáttal vesszük fel, a gyantát megtörjük és miután 20 órán keresztül a hidegben állni hagytuk, leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, megszárítjuk, így 154 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 150 °C.
D lépés:
Nitro-fenil-metil-4-(2-fenil-etenil)-3-[(l,l-dimetil-etil-oxi)-karbonil-amino]-azetidin-2-on-l-acetát, (3RS), (4SR), (E) előállítása
A C lépésben kapott termék 20 g-ját és 200 cm3 dioxánt összekeverünk, 2,05 cm3 hidrazin-hidrátot adunk hozzá 0 ’C hőmérsékleten, és 1 órán keresztül keverjük. Ehhez 58,5 cm3 1 n sósavat adunk, az egészet 20 órán keresztül kömyzeti hőmérsékleten tartjuk.
Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 150 cm3 víz, 70 cm3 metilén-klorid és 70 cm3 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal vesszük fel. Ezután keverjük, dekantáljuk, metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mosuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 14,4 g nitrofenil-metil-3amino-4-(2-fenil- etenil)-azetidin-2-on-l-acetátot kapunk. A termék 14,4 g-ját 150 cm3 tetrahidrofuránnal és 13 cm3 t-butil- dikarbonáttal 1 órán keresztül ref50 lux-feltét alatt forraljuk, amely után az oldószert lehajtjuk. A kristályosodott maradékot éterrel vesszük fel, 15 percig keverjük, leszűrjük, csökkentett nyomáson megszárítjuk, és így 14,1 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 160 ’C.
E lépés:
4-(nitro-fenil-metil)-4-[(hidroxi-metoxi)-metil]-3-[(l,l-dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino]-azetidin-2-on-l-acetát (3RS), (4RS) előállítása
-381
HU 203 356 Β
18, g 4-(nitro-fenil-metil)-4-(2-fenil-etenil)-3-[(l,ldimetil- etoxi)-karbonil-amino]-azetidin-2-on-1 -acetát (3RS), (4RS), (E)-1 185 cm3 metilén-kloridban és 38 cm3 metanolban oldunk. A reakcióelegyet -70 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd ózont vezetünk keresztül rajta addig, amíg a telítést el nem éri. 5 perccel ezután az ózon felesleget kihajtjuk. Végül -70 °C-on 5,57 cm3 dimetil-szulfidot adunk hozzá és engedjük, hogy a hőmérséklet felemelkedjen szobahőmérsékletig. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 350 cm3 0,1 n sósav oldatba öntjük, és metién-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel vesszük fel, 1 órán keresztül 0-5 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük és szárítjuk. 12,5 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: s 125 ’C.
F lépés:
4-(nitro-fenil-metil)-4-(hidroxi-metil)-3-[(l,l-dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino] -azetidin-2-on-1 -acetát (3RS), (4RS) előállítása g 4-(nitro-fenil-metil)-4-[(hidroxi-metoxi)-metil]-3-[(l,l- dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino]-azetidin2-on-l-acetátot 180 cm3 tetrahidrofuránban és 90 cm3 ecetsavban oldunk, majd az elgyet -20 ’C-ra hűtjük keverés közben. 5,25 g nátrium- ciano-hidroboridot adunk 1 adagban hozzá, majd a hőmérsékletet engedjük, hogy szobahőmérsékletre emelkedjen, mialatt a reakcióelegyet 1 órán keresztül inért atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd 350 cm3 vizet adunk hozzá, ezután metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel vesszük fel, és így 15,3 g cím szerinti terméket kapunk.
G lépés:
(4-nitro-fenil)-metil-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-metil]-[(l,l-dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino]-2-oxo-azetidin-l-il-1-acetát, (3RS), (4RS) előállítása.
15,9 g tozil-klorid és 170 cm3 piridin elegyét 0 ’C-ra hűtjük, és 17 g, a fentiekben kapott terméket adunk hozzá. Az egész elegyet keverés közben szobahőmérsékleten állni hagyjuk 24 órán keresztül. A piridint vákuumban lehajtjuk és 500 cm3 vizet adunk hozzá.
Metilén-kloriddal való extrakció után a szerves fázist 200 cm3 víz és 200 cm3 0,1 π sósav elegyével mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 70 cm3 etanollal vesszük fel és miután egy órán keresztül 0-5 ’C-on tartottuk, szűrjük, mossuk és megszárítjuk. 16,6 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 132 ’C.
H lépés:
(4-nitro-fenil)-metil-7-[( 1,1 -dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino]-3-merkapto-8-oxo-1 -aza-4-tia-bicik!o[4,2,0]okt-2- én-2-karboxilát (6RS), (7RS) előállítása
0,112 g (4-nitro-fenil)-metil-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-metil]-3 -[(1,1 -dimetil-etil)-oxi-karbonil10
-amino]-azetidin-2-on-l-acetátot 2 cm tetrahidrofuránban oldunk, az elegyet -70 ’C hőmérsékletre hűtjük. Ezután, miközben a hőmérsékletet -65 ’C-on vagy ezalatt tartjuk, 0,4 cm3 1 M tetrahidrofurános lítiumbisz(trimetil-szilil)-amidot adunk cseppenként hozzá. 3 perces keverés után 0,2 cm3 szén-tetrakloridot vezetünk az elegybe ugyanilyen körülmények között. Miután a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedett, 10 cmJ 0,1 n sósavoldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot éterrel vesszük fel. Az oldatot leszűrjük, és így 0,067 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 170 ’C.
/ lépés:
(4-nitro-fenil)-metil-7-[( 1,1 -dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino] -3 -metil-tio-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt- 2-én-2-karboxilát (6RS), (7RS) előállítása
1.7 g (4-nitro-fenil)-metil-7-[(l,l-dimetil-etil)-oxikarbonil-amino]-3-merkapot-8-oxo-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karboxilát (6RS), (7RS)-ből és 25 cm3 0,5 M metilén- kloridos diazometán oldatból állítjuk össze a reakcióelegyet. Miután szobahőmérsékleten 5 percig kevertük, az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk nyomás alatt, eluensként metilénklorid és éter 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 1,45 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 154 ’C.
J lépés:
7-[(l,l-dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino]-3-(metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (6RS), (7RS) előállítása
1,45 g (4-nitro-fenil)-metil-7-[(l,l-dimetil-etil)-oxikarbonil-amino]-3-(metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karboxilát (6RS), (7Rs)-t 30 cm3 tetrahidrofuránt, 30 cm3 metanolt és 1,45 g 10 %os palládium-csontszén katalizátort 2 atmoszféra hidrogénnyomás alatt hidrogéneztünk, miközben a reakcióelegyet erősen kevertük. 1 óra elteltével a hidrogénbevezetést leállítottuk, a nyomást környezeti nyomásra állítottuk be, és inért atmoszférában 4 cm3 1 n sósavoldatot adtunk hozzá. Elválasztás után az oldószert csökkentett nyomáson 35 ’C hőmérsékleten ledesztilláltuk, és a maradékot 100 cm3 desztillált vízzel vettük fel, majd metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson lehajtottuk. 1,3 g cím szerinti terméket kaptunk.
69. példa l-(2-{7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1 -metil-pirrolidínium-etil)-tio}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én)-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
difenil-metil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-{[2-(l-pirrolidinil)-etil]-tio }-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása
-391
HU 203 356 Β mg N-(klór-etil)-pirrolidin-hidrokloridot 2 cm3 metilén-kloriddal és 210 ml trietil-aminnal kevertünk össze. 412 mg difenil-metil-7-(2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-merkapto-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát és 3 cm3 metilén-klorid oldatát adtuk ezután hozzá. Az egész reakcióelegyet 3 órán keresztül reflux- feltét alatt forraltuk, majd lehűtés után 20 ’C hőmérsékletre hűtöttük. A reakcióelegyet 10 cm3 jeges vízbe öntöttük, 5 percig kevertük, majd dekantáltuk és ismételten metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és megszárítottuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilénklorid és aceton 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. Miután izopropil- éterrel vettük fel a maradékot, 157 mg cím szerinti terméket kapunk.
B lépés:
7-(2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido }-3-( 1 -metil-pinOlidínium-etil-tio-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter-jodid (szín, cisz, racém) előállítása
0,1 cm3 metil-jodidot adtunk 122 mg A lépésben kapott termékhez, melyet előzőleg 2,4 cm3 acetonitrilben oldottunk, majd a reakcióelegyet 30 pecen keresztül 20 ’C hőmérsékleten állni hagytuk. Miután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, 143 mg cím szerinti terméket kapunk.
C lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3 - (1 -metil-pirrolidínium-etil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása
245 mg a B lépésben kapott végterméket 2 órán keresztül 60 °C-on tartottuk keverés közben, 2,5 cm3 50 % vizet tartalmazó hangyasav jelenlétében. Miután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot absz. etanolból kristályosítottuk, 1 órán keresztül 20 ’C-on kevertük, elválasztottuk, nagyon kevés etanollal öblítettük, majd kétszer 1 cm3 izopropiléterrel dörzsöltük el. 110 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,83 ppm: a tiazolgyűrű 3-as helyzetében lévő H;
2,11 ppm: a pirrolidinil-gyűrű 3- és 4-helyzetében lévő hidrogének;
3,05 ppm: a pirrolidinil-gyűrű 1-es helyzetében lévő metilcsoport hidrogénje.
(Difenil-metil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-merkapto-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0)okt-2-én-2 -karboxilát előállítása, melyet a példa kiindulási anyagaként alkalmaztunk A lépés:
(4-nitro-fenil)-metil-3-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il] -1 -(metoxi-imino)-acetamido }-4-[4-(metil-fenil)40
-(szulfonil-oxi-metil)]-2-oxo-azetidin-l-il-l-acetát (szín, cisz, racém) előállítása
2,818 g (4-nitro-fenil)-metil-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-metil]-3-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino]-2-oxo-azetidin-l-il-l-acetát (3RS), (4RS)-t 05 “C hőmérsékletre hűtöttünk 20 cm3 metilén-kloridot 0,968 cm3 (trimetil-szilil)- (trifluor-metil)-szulfonátot adtunk hozzá, majd további 5 percig kevertük a reakcióelegyet 0-5 ’C közötti hőmérsékleten. Ezután engedtük, hogy az oldat hőmérséklete 20 ’C-ra emelkedjen. 10 cm3 metanolt adtunk hozzá, majd szárazra pároltuk csökkentett nyomáson maximum 30 ’C hőmérsékleten, így 4-(nitro-fenil)-metil-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil-metil]-2-oxo-azetidin-1 -il-1 -acetát-[(trifluor-metil)-szulfonát]-ot kaptunk (A).
2,88 g 2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-ecetsavat 28,8 cm3 acetont, 0,9 cm3 trietil-amint és 1,236 g tozil-kloridot egy órán keresztül kevertünk. Miután az elegyet +10 ’C hőmérsékletre hűtöttük, az (A) oldatot és 15 cm3 metilén-klorid, valamint 1,68 cm3 trietil-amin elegyét vezettük bele, majd a reakcióelegyet 20 ’C-on állni hagytuk 40 percen keresztül. Ezután az egészet 150 cm3 víz, 100 cm3 metilén-klorid és 15 cm3 telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyébe öntöttük. Dekantálás és metilén-kloriddal való ismételt extrahálás után a szerves fázisokat megszárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilén-klorid és aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 3,46 g cím szerinti terméket kaptunk.
B lépés:
(difenil-metil)-3-(2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido)-4-[4-(metil-fenil)-szulfonil-oxi-metil] -2-oxo-azetidin-1 -il-1 -acetát (szín, cisz, racém) előállítása
Az A lépésben kapott termék 7,210 g-ját 72 cm3 tetrahidrofurán és metanol 1:1 térfogatarányú elegyében, valamint 720 mg 9,5 %-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogenolizáltunk. Szűrés után az oldószereket csökkentett nyomáson lehajtottuk, és a maradékot 30 cm3 vízzel és 12 cm3 1 n sósavval vettük fel, majd az oldatot metilén- kloriddal extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, és így 7,58 g N-ecetsav-származékot kaptunk. 9,813 g benzofenol-hidrazont 150 cm3 étert, 11,27 g vízmentes nátrium-szulfátot és 26,3 g higany-oxidot 40 percig kevertünk. Szűrés után az oldhatatlan anyagot éterrel öblítettük le, és a szőriét 45 cm3-ét (amely difenil-diazometánt tartalmazott) a fentiekben kapott, 70 cm3 dioxánban oldott 7,58 g termékre öntöttük. 40 percig 20 ’C hőmérsékleten kevertük a reakcióelegyet, majd további 225 cm3 éteres difenil-diazometán oldatot adtunk hozzá. Miután a reakcióelegyet további 40 percen keresztül 20 ’C hőmérsékleten tartottuk, 1 cm3 ecetsavat adtunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson, maximum 30 ’C hőmérsékleten ledesztilláltuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluens-401
HU 203 356 Β ként metilén-klorid és aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 7,462 g cím szerinti terméket kaptunk.
C lépés:
(difenil-metil)-7-(2-[2-(tritil-amino)-tíazol-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido }-3-merkapto-8-oxo-1-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
A fentiekben kapott termék 1,840 g-ját -70 ’C hőmérsékletre hűtöttük 18,4 cm3 tetrahidrofurántban való oldás után, majd 4 cm3 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot adtunk hozzá 15 perces keverés közben 70 ’C hőmérsékleten inért atmoszférában. Ezután 2 cm3 szén-szulfidot adtunk a reakcióelegyhez, majd 40 percig állni hagytuk 20 ’C hőmérsékleten. Ezután 113 μί ecetsavat adtunk hozzá. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot vízzel vettük fel, etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, megszárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 10 cm3 izopropil-éterrel vettük fel, elválasztottuk és 1,270 g cím szerinti terméket kaptunk.
NMR-spektrum (CDCli)
6,67 ppm: a tiazolcsoport Hj-je,
6,76 ppm: a difenil-metil-csoportjának hidrogénje,
7.28 ppm: a tritil és a difenil hidrogénje.
A 69. példa szerinti módon eljárva a következő termékeket állítottuk elő.
70. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-pirroiidínium-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) kiindulási anyagként metil-piridinhidrokloridot alkalmazva
NMR-spektrum (DMSO)
6,85 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén,
7.95- 8,05 ppm: a piridil 3- és 5-helyzetében lévő hidrogén,
8,85-8,95 ppm: a piridil 2- és 6-helyzetében lévő hidrogén,
4.28 ppm: a piridil 1-helyzetében lévő metilcsoport hidrogénje
71. példa
2-{7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-( 1 -metil-piridínium-metil)-tio}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0Jokt-2-én-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása, kiindulási anyagként
2-klór-metU-piridin-hidrokloridot alkalmazva
NMR-spektrum (DMSO)
6,85 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén,
7,73-7,81 ppm: a tiazol 3-helyzetében lévő hidrogén,
7.96- 8,1 ppm:
8,37-8,54 ppm: a piridil 4- és 5-helyzetében lévő hidrogén,
9,02-9,1 ppm: a piridil 6-helyzetében lévő hidrogén.
72. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-[(dihidro-4-H,5-hidroxi-4-oxo-pirán-2-il)-metil-tioJ-8-oxo-l-aza-4-tia·
- biciklo[4,2,0]okt-2-én-2 -karbonsav-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
(difenil-metil)-{7-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-[(dihidro-4-H,5-hidroxi-4-oxo-pirán-2-íl)-metil-tio]-8-oxo-4-tia-1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racám) előállítása
A 69. példa A lépése szerint eljárva kiindulási anyagként 81,5 mg 2-(klór-metil)-(dihidro-4-H,5-hidroxi-4-oxo-pirán-2-il)-t alkalmazva 225 mg cím szerinti terméket kaptunk.
B lépés:
7-[2-(2-amino-tiazo-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3 - [(dihidro-4-H,5-hidroxi-4-oxo-pirán-2-il)-metil-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav-(trifluor-acetát) előállítása
A fentiekben kapott tennék 150 mg-ját, 2,5 cm3 metilén-kloridot és 10 % kloridot, mely 10 % trifluor-ecetsavat tartalmazott, együtt kevertünk 2 óra 40 percen keresztül 0-5 ’C hőmérsékleten. Ezután 25 cm3 izopropilétert adtunk hozzá 10 perces keverés közben, majd az oldhatatlan anyagot centrifugálással különítettük el és szárítás után 90 mg cím szerinti terméket kaptunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,88 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén,
8,04 ppm: a piranil 6-helyzetében lévő hidrogén,
6,37 ppm: a piranil 3-helyzetében lévő hidrogén,
4,0 ppm: a piranil α-helyzetében lévő hidrogén.
73. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)·
-acetamido]-3-(ciano-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A 72. példa szerinti eljárást követjük, kiindulási anyagként acetonitril-bromidot alkalmazunk. A kapott trifluor-acetátot vízmentes etanolban oldjuk, nyomnyi mennyiségű piridint adunk hozzá és megindítjuk a kristályosodást. 1 órás, 20 ’C-on való keverés után az anyagot elválasztjuk, igen kevés mennyiségű etanollal öblítjük, kétszer izopropil-éterrel dörzsöljük el, így a cím szerinti terméket kapjuk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,85 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén,
4,07 ppm: az acetonitril hidrogénje.
74. példa
7-[2-(2-amino-tlazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamidoJ-3-[(5-metil-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A 73. példa szerinti eljárást követve, kiindulási anyagként 7-klór-5-metil-l,2,4-triazol[l,5-a]pirimidint alkalmazva, a cím szerinti terméket kapjuk.
-411
HU 203 356 Β
NMR-spektrum (DMSO)
6,9 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén,
8,67 ppm: a triazol 3-helyzetében lévő hidrogén,
7,03 ppm: a pirimidin 5-helyzetében lévő hidrogén,
2,65 ppm: a CH3 hidrogénje.
75. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(klór-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav^ trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
(Difenil-metil)-7-(2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-(klór-metil-tio)-8-oxo-4-tia-1- azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása cm3 dimetil-formamidban oldott 412 mg (difenilmetil)-7-(2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-merkapto-8-oxo- 4-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxiláthoz egymás után 97 mg jód-klór-metánt és 75,9 mg trietil-amint adtunk. Fél óra elteltével a reakcióelegyet 80 cm3 víz és 0,7 cm3 1 n sósav elegyébe öntöttük, és metilén-kloriddal extraháltuk az oldatot. A szerves fázist vízzel mostuk, megszárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Miután a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, metilén-klorid és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluáltuk, 199 mg cím szerinti terméket kaptunk.
B lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(klór-metil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása
A fentiekben kapott termék 162 mg-ját 5 percig kevertük 1,5 cm3 trifluor-ecetsav jelenlétében 0 ’C hőmérsékleten inért atmoszférában. A kapott oldatot 25 cm3 izopropil-éterbe öntöttük, 0 ’C-ra hűtöttük, több percig kevertük, majd centrifugáltuk és a maradékot 25 cm3 éterrel szuszpendáltuk. Ezt ismét centrifugáltuk, és a műveletet megismételtük. A trifluoracetátot csökkentett nyomáson szárítottuk, és 88 mg cím szerinti terméket kaptunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,91 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén,
5,21 ppm: a klór-metil hidrogénje.
76. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{[3-etoxi-karbonil-l-(E)-propenil]-tio}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
(Difenil-metil)-7-(2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-(me toxi-imino)-acetamido }-3- {[3 -etoxi-3 -oxo-1 -(E)-propenil]-tio }-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása
A 72. példa A lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként etil- β-bróm-akrtilátot alkalmazva, a cím szerinti terméket kapjuk.
B lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{[3-etoxi-3-oxo-l-(E)-propenil]-tio}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín cisz, racém) előállítása
A 69. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként az A lépésben kapott terméket és 33 % vizet tartalmazó hangyasav oldatot alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,84 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén,
5,83-6 ppm: a propenil hidrogénje
1,14-1,22-1,3 ppm ) ? az etil hidrogénje
4,0-4,05-4,17-4,25 ppm, J
A 76. példa szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő:
77. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{[3-ciano-2-(E)-propenil]-tio}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása, kiindulási anyagként 4-bróm-krotonitrilt alkalmazva NMR-spektrum (DMSO)
6,83 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén,
3,78 ppm: a propenil 1-helyzetében lévő hidrogén,
6,13 ppm: a propenil etilénjének hidrogénje.
78. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-tiocianát-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása, kiindulási anyagként tozil-cianidot alkalmazva
NMR-spektrum (DMSO)
6,82 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén,
5,55 ppm: az izocefem 7-helyzetében lévő hidrogén, ppm: az izocefem 8-helyzetében lévő hidrogén,
3,8 ppm: a metoxil hidrogénje.
79. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(trimetil-ammónium-metil-tio)-8-oxo-l-aza~4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
(Difenil-metil)-7-(2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-(jód-metil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása
225 mg szilárd nátrium-jodidot adunk 873 mg 75. példa szerint kapott klórozott származék és 6 cm3 acetonitril oldatához. Miután a reakcióelegyet néhány percig keverjük, az oldatot 15 percen keresztül reflux-feltét alatt forraljuk. A reakcióelegyet 150 cm3 vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves
-421
HU 203 356 Β fázisokat vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva, így 385 mg cím szerinti terméket kapunk.
B lépés:
7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(trimetil-ammónium-metil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia- biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter-jodid (szín, cisz, racém) előállítása
A fentiekben kapott 2-jód-származék 144,6 mg-ját 1 cm3 tetrahidrofuránban oldjuk és 0,6 cm3 2,5 M éteres trimetil- amin oldatot adunk hozzá. 16 óra reakcióidő után a reakcióelegyet cseppenként keverés közben 10 cm3 éterbe öntjük. A keverést a hozzáadás után 15 percig még folytatjuk, ezután elválasztás és szárítás után 131 mg cím szerinti terméket kapunk.
C lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(trimetil-ammónium-metil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása
A B lépésben kapott termék 109 mg-ját 2,2 cm3 66 %-os hangyasavban szuszpendáljuk inért atmoszférában, és a reakció befejezéséig a reakcióelegyet keverjük. Miután 40 °C-on csökkentett nyomáson (1 Hgmm) bepároltuk, a maradékot vízzel vesszük fel, ezután kétszer vízmentes etanollal vesszük fel, minden esetben ugyanilyen körülmények között bepároljuk az oldatot. A maradékot 15 cm3 éterrel dörzsöljük el, és elválasztás, éterrel való mosás és szárítás után 52 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,84 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén,
4,71-4,86 ppml· > tiometil hidrogénje.
5,04-5,2 ppm J
80. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-(piridínium-metíl-tio )-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(dífenil-metil)-észter-jodid (szín, cisz, racém) előállítása
A 79. példa A lépésében kapott 2-jód-származék 144,6 mg-ját és 1,5 cm3 piridint összekeverünk. Miután a reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, a piridint inért atmoszférában lepároljuk és a maradékot 10 cm3 éterrel vesszük fel. Eldörzsöljük, és 135 mg terméket különítünk el. Ez utóbbit 1 cm3 tetrafuránban oldjuk fel, és 10 cm3 étert adunk hozzá cseppenként keverés közben. A kapott csapadékot elválasztjuk és megszárítjuk, így 106,5 mg cím szerinti terméket kapunk.
B lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása
A 79. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 90 mg fentiekben kapott terméket alkalmazva, 48,5 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spekrum (DMSO)
6,85 ppm: tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén,
6,01 ppm: tio-metil hidrogénje,
8,94-8,97 ppm: piridil 2- és 6-helyzetében lévő hidrogén,
8,16 ppm: piridil 3- és 5-helyzetében lévő hidrogén,
8,7 ppm: a piridil 4-helyzetében lévő hidrogén.
81. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-(amino-karbonil-metil)-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0}okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A 76. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként klór-acetil-amino-l-metil-lH-tetrazol-5-ilt alkalmazva, a cím szerinti terméket kapjuk.
NMR-spektrum (CDCii)
6,82 ppm: a tiazol H3-je
3,86 és 3,88 ppm: 1-metil-tetrazol hidrogénje.
82. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)·
-(amino-karbonil-metil)-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A 74. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként klór-acetil- amin-2-metil-2H-tetrazol-5-ilt alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,84 ppm: tiazol Hj-je,
4,3 ppm: 2-metil-tetrazol hidrogénje.
83. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{[2-ciano-(Z)-etén-l-il]-tio}-8-oxo-1-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A 76. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként ciano-etinilt alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk. NMR-spektrum (DSMO)
6,83 ppnr tiazol H5-je,
7,6-7,72 ppm: etenil 1-helyzetében lévő hidrogén, 5,88-6 ppm: etenil 2-helyzetében lévő hidrogén.
-431
HU 203 356 Β
84. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(7-nitro-4-benzofurazanil)-tio]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása
A 72. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként 4klór-7-nitro-furazánt alkalmazva, a cím szerinti terméket kapjuk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,9 ppm: tiazol H5-je,
7,47-7,55 ppm: benzofurazanil 5-helyzetében lévő hidrogén,
8,63-8,72 ppm: benzofurazanil 6-helyzetében lévő hidrogén.
85. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-I-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2,3-dikarbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
(1,1 -dimetil)-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-hidroxi-imino-metil-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
Inért atmoszférában az 52. példa A lépése szerint előállított 142 mg (l,l-dimetil)-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxí- imino-acetamido]-3-formil8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot és 42 mg hidroxil-amin-hidrokloridot oldunk 0,4 cm3 piridinben. Az oldatot 50 percig keverjük, étert adunk hozzá, etil-acetáttal hígítjuk, majd 6 cm3 1 n sósavval mossuk. Miután a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, a szerves fázist megszárítjuk és szárazra pároljuk. Ezután nyomás alatt szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként etil- acetát/meetilén-klorid 25:75 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 91 mg cím szerinti terméket kapunk.
B lépés:
(1,1 -dimetil)-etil-7-[2-(tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3 -ciano-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
Inért atmoszférában a fentiekben kapott termék 151 mg-ját és 80 tozil-kloridot oldunk 6 cm3 metilén-kloridban. Ezután 120 μί trietil-amint adunk hozzá cseppenként, és az elegyet 25 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet enyhén savas vízzel mossuk, majd dekantáljuk és ismételten metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot nyomás alatt szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/aceton 93:7 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 97 mg cím szerinti terméket kapunk.
C lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2,3-dikarbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A fentiekben kapott tennék 83 mg-ját és 0,9 cm3 %-os hangyasavat tartalmazó szuszpenziót külső melegítéssel 65 °C hőmérsékletre melegítünk, ezután az oldószert lehajtjuk és a maradékot etanollal vesszük fel. 27 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,85 ppm: tiazol Hs-je,
5,59-5,73 ppm: H7.
86. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(amino-karbonil)-hidrazono-metil]-8-oxo-I-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása A lépés:
1,1 -(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[(amino-karbonil)-hidrazono-metil]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
142 mg l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-aminotiazol4-il-2-metoxi-imino-acetamido]-3-formil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot, 60 mg szemikarbazid-hidrokloridot és 0,8 cm3 dimetil-formamidot összekeverünk. 1,5 óra elteltével 10 cm3 vizet adunk a reakcióelegyhez, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázsist megszárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot etanolban oldjuk fel. Miután 45 percig kristályosodni hagytuk, és a kristályokat elválasztottuk, 113 mg cím szerinti terméket kapunk.
B lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(amino-karbonil)-hidrazono-metil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása
A 84. példa szerint eljárva kiindulási anyagként a fentiekben kapott terméket alkalmazva a cím szerinti terméket kaptuk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,9 ppm: tiazol Hs-je,
5,62-5,77 ppm: Hí.
87. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(4-nitro-fenil)-hidrazono-metil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása.
A lépés:
(1 ,l-dimetil)-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[(4-nitro-fenil)-hidrazono-metil]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
A 86. példa A lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként p-nitro-fenil-hidrazint alkalmazva, a cím szerinti terméket kaptuk etil-acetátból való átkristályosítás után.
B lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[(4-nitro-fenil)-hidrazono-metil]-8-oxo-441
HU 203 356 Β
-1 -aza-4-tia-biciklo [4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A 85. példa C lépése szerinti eljárást követtük, kiindulási anyagként az A lépésben kapott terméket alkalmaztuk. Az oldószert etanollal azeotrop desztillációban távolítottuk el. A maradékot metanollal dörzsöltük el, leszűrtük és megszárítottuk, így a cím szerinti terméket kaptuk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,85 ppm: tiazol Hs,
8,13-8,23 ppm: aromás NO2 orto-helyzetében lévő hidrogén,
7,07-7,17 ppm: aromás NH orto-helyzetében lévő hidrogén.
88. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(etoxi-karbonil)-etén-l-il]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-acetát szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
(1,1 -dimetil)-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[(etoxi-karbonil)-etén-l-il]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
142 mg (l,l-dimetiI)-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-formil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot és 139 mg karbetoxi- metilén-trifenil-foszforánt 4 cm3 metilén-kloridban oldottunk fel. 48 órás keverés után az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilén-klorid/etilacetát 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 86 mg cím szerinti terméket kaptunk.
B lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(etoxi-karbonil)-etán-l-il]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása
A 84. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként a fentiekben kapott terméket alkalmazva a cím szerinti terméket kaptuk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,88 ppm: tiazol Hs-je,
6,07-6,24 ppm: etilén H a CO2 a-jánál,
7,74-7,92 ppm: etilén H a CO2 β-jánál,
1,67-1,24-1,32 ppm:
etoxi H-ja.
4,04-4,12-4,21-4,28 ppm, J
89. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-Ímino)-acetamido]-3-(3-oxo-l-butén-l-il)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A 88. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként trifenil- foszforanilidén-2-propanont alkalmazva, a trifluor-acetát- száramzékot kaptuk, melyet vízben oldottunk fel nátrium- (hidrogén-karbonát) feleslegének jelenlétében. Az oldatot leszűrtük, a szűrletet 2 csepp hangyasavval megsavanyítottuk 15 perc elteltével a kapott kristályokat leszűrtük, vízzel átöblítettük, éterrel öblítettük és a cím szerinti terméket kaptuk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,83 ppm: tiazol Hs-je,
6,32-6,48 ppm: a C=O α-helyzetében lévő etilén H
7,63-7,90 ppm: a C-O β-helyzetében lévő etilén H
90. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)·
-acetamido]-3-(3-ciano-etén-l-il)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav
-(szín, cisz, racém) előállítása
A 88. példa szerinti módon eljárva, kiindulási anyagként ciano-metilén-trifenil-foszforánt alkalmazva, a cím szerinti terméket kaptuk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,88 ppm: tiazol Hs-je,
5,81-5,94 ppm: CN α-helyzetében lévő etilén H-je,
7,24-7,38 ppm: CN β-helyzetében lévő etilén H-je.
91. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-[(4-nitro-fenil-metil)-tio]-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
para-nitro-benzil-diszulfid
1,0 g p-nitro-benzil-merkaptánt 30 cm3 metilén-kloridban oldottunk, majd 0,83 cm3 trietil-amint és 750mg jódot adtunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 25 ’Con tartottuk, és 10 percig kevertük a reakcióelegyet. Miután az elegyet 1 n sósavoldattal mostuk, a szerves fázist megszárítottuk és az oldószert ledeszilláltuk. 20 cm3 étert adtunk a maradékhoz és 10 perces keverés, a termék elválasztása és szárítása után 839 mg cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 126 °C.
B lépés:
l,l-dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-[(4-nitro-fenil)-metil-tio]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása
A fentiekben kapott diszulfid 925 mg-ját 10 cm3 metilén- kloridban szuszpendáltuk, majd cseppenként erős keverés közben 1,75 mmól klórt, melyet 2,5 cm3 metilén-kloridban oldottunk, adtunk hozzá. 10 perces keverés után a reakcióelegyet cseppenként 5 cm3 metilén-kloridban oldott 1,12 g t-butil-diazo-piruváthoz adtuk. Párhuzamosan ezt az oldatot 0,77 cm3, 4 cm3 metilén-kloridban oldott trietil-aminhoz adtuk, és 10 cm3 metilén-kloridban oldott 1,23 g 4- merkapto-metil-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-l-azetidinnel szuszpendáltuk. Az egészet 30 percig kevertük, ezután 0,1 n sósavval mostuk, majd nátrium- hidrogén-karbonát oldattal mostuk, megszárítottuk és szárazra pároltuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilénklorid és aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmaz45
-451
HU 203 356 Β tűk. így 960 mg cím szerinti terméket kaptunk, mely diasztereomerek keverékének bizonyult.
C lépés:
1.1- dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-[(4-nitro-fenil)-metil-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karaboxilát előállítása
Az 1. példa D lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként a fenti terméket alkalmazva, a cím szerinti terméket kaptuk.
D lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(4-nitro-fenil)-metil-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A fentiekben kapott termék 200 mg-ját 50 ’C hőmérsékletre melegítettük, miután 4 cm3 66 %-os hangyasavban oldottuk, és 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartottuk. Ezután az oldatot lehűtöttük, leszűrtük és az oldhatatlan anyagot 66 %-os hangyasavval mostuk. A szűrletet csökkentett nyomáson 40 “C hőmérsékleten bepároltuk. A maradékot 10 cm3 acetonitrillel és 5 cm3 metanollal vettük fel. Az oldószerek lepárlása után 5 cm3 metilén-kloridot és 1 cm3 metanolt adtunk a maradékhoz és 16 óráig kevertük az elegyet. Szűrés és szárítás után 103 mg cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 185-190 ’C (bomlik).
NMR-spektrum (DMSO)
6,82 ppm: tiazol H3-je
8,15-8,24 ppm: NO2 orto-helyzetében lévő H,
7,54-7,63 ppm: NO2 meta-helyzetében lévő H.
92. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-I,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A lépés:
5-metil-l,3,4-tiadiazol-4-il-diszulfid előállítása
6,61 g 5-metil-4-merkapto-l,3,4-tiadiazolt 26 cm3 2 n nátrium-hidroxidban oldunk, az elegyet 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd erős keverés közben 6,28 g 15 cm3 vízben oldott ammónium-perszulfátot adunk hozzá cseppenként. Szobahőmérsékleten való 30 perces keverés után a kicsapódott terméket metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk át, így 5,5 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 115 ’C.
B lépés:
1.1- dimetil-etil-3-klór-2-hidroxi-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-propenoát és l,l-dimetil-etil-3-klór-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-2-oxo-propanoát előállítása
1,34 g N-klór-szukcinimidet 10 ’C hőmérsékletre hűtünk, miután 25 cm3 benzolban oldottuk, és 10 perc alatt a fentiekben kapott termék 1,32 g-ját adjuk hozzá. 7 ’C hőmérsékleten 15 percig való keverés után 1,72 g t-butil-diazopiruvátot, melyet 5 cm3 metilén-kloridban oldottunk, adunk hozzá, 10 perc alatt, 7-8 ’C hőmérsékleten. Engedjük, hogy a hőmérséklet a szobahőmérsékletig emelkedjen, ez körülbelül 1 órát vesz igénybe, ezután az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterrel vesszük fel, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilénklorid és aceton 8,7:1,3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 820 mg cím szerinti terméket kapunk, a két tautomer keverékének formájában.
C lépés:
l,l-dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -2-hidroxi-3 - [(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása
A fentiekben kapott tennék 493 mg-ját 685 mg 4merkapto-metil-3-[2-(tritil-amino-tiazol-4-il)-2- metoxi-imino-acetamido]-2-oxo-l-azetidin (szín, cisz, rácéin) és 0,26 cm3 trietil-amint szobahőmérsékleten keverünk 2 órán keresztül 10 cm3 metilén-kloridban. Szűrés után az oldatot 4 cm3 1 n sósavval mossuk, majd 4 cm3 nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluensként metilén-klorid és aceton 8,5:1,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 664 mg cím szerinti terméket kapunk a sztereoizomerek keverékének formájában.
D lépés:
l,l-dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása
Az 1. példa D lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 895 mg C lépésben kapott terméket alkalmazva, 234 mg cím szerinti terméket kapunk.
E lépés:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]-okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása
A C lépésben kapott termék 192 mg-ját 4 cm3 66 %-os vizes hangyasavoldatban oldjuk és az oldatot 3 óra 50 percen keresztül 50 ’C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés és szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 50 ’C hőmérsékleten 30 percig szárítjuk, majd 5 cm3 metanolt adunk hozzá, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Elválasztás és metanollal való átöblítés után, majd csökkentett nyomáson 50 ’C-on történő szárítás után 94 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR-spekrum (DMSO)
6,81 ppm: tiazol H3-je,
2,72 ppm: 5-metil-tiadiazol hidrogénje.
-461
HU 203 356 Β
93. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(2-metil-tio-piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-metán-szulfonát-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása
A 38. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként 2metil-tio-piridint alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,83 ppm: tiazol Hj-je,
8,0-8,14 ppm: piridinium H3-ja,
8,97-9,06 ppm piridinium Hs-ja,
7,8-7,96 ppm:
) piridinium H4- és Hj-je.
8,4-8,56 ppm, J
94. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-(4-metil-piridinium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-metán-szulfonát-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása
A 38. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként 4pikolint alkalmazva, a cím szerinti terméket kapjuk.
NMR-spektrum (DMSO)
6,83 ppm: tiazol H5-je,
8,93-9 ppm: piridinium H:- és H«-ja,
8,01-8,08 ppm: piridinium H3- és Hs-je.
95. példa
A következő injekciókészítményeket állítottuk elő:
A) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-OXO-3 -[(1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-t io] -1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, színizomer 500 mg steril vizes segédanyag 5 cm3-ig
B) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imno)-acetamido]-8-oxo-3-(4-nitro-fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav, színizomer 500 mg steril vizes segédanyag 5 cm3-ig
C) 7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-metán-szulfonát, színizomer 500 mg steril vizes segédanyag 5 cm3-ig
A találmány szerinti termékek farmakológiai vizsgálata
In vitro vizsgálat, a folyadékközegben való hígítás módszere
Kémcsövekbe ugyanolyan mennyiségű steril tápközeget öntöttünk. Ezután minden kémcsőbe a vizsgálandó termék növekvő mennyiségét mértük be, és a kémcsöveket egy baktériumtörzzsel oltottuk be. 37 °C hőmérsékleten 24 vagy 48 órás inkubálás után a baktérium növekedésének meggátlását trans-illuminációval határozzuk meg, amely a minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározására szolgál (gg/cm3).
A következő eredményeket kaptuk:
Törzsek 19. példa terméke 23. példa terméke 28. példa terméke 29. példa terméke 33. példa terméke 34. példa terméke 44. példa terméke
24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H
Staphylococcus
aureus SG 511 Staphylococcus 1,2 2,5 1.2 1,2 1,2 2,5 0,3 0,6 0,6 1,2 5 5 1,2 2,5
aureus 285 Staphylococcus 0,6 5 1,2 1,2 25 5 1,2 5 25 2,5 10 20 2,5 5
aureus 54146 Streptococcus 1,2 2,5 5 5 5 10 2,5 5 2,5 5 20 40 5 5
pyogenes A 561 Streptococcus <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04
pyogenes 77 A Escherichia <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04
Coli 1894 Escherichia - - 0,3 0,3 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04
Coli 078 Escherichia Coli - - 0,6 0,6 0,08 0,08 0,15 0,15 <0,04 <0,04 0,08 0,08 0,08 0,08
TEM Escherichia - - 2,5 2,5 0,3 0,3 0,6 0,6 0,08 0,08 0,15 0,15 0,15 0,15
Coli 1507 E Escherichia Coli - - 0,6 0,6 0,08 0,08 0,15 0,15 <0,04 <0,04 0,15 0,15 0,08 0,08
DCO 2,5 2,5 0,15 0,15 0,6 0,6 0,08 0,15 0,15 0,15 0,3 0,3 47
-471
HU 203 356 Β
Törzsek 19. példa terméke 23. példa terméke 28. példa terméke 29. példa terméke 33. példa terméke 34. példa terméke 44. példa terméke
24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H
Escherichia Coli DC2 0,3 0,3 0,08 0,08 0,08 0,08 <0,04 <0,04 0,15 0,15 0,08 0,08
Salmonella typhimurium MZ 11 - 1,2 1,2 0,08 0,08 0,15 0,3 0,08 0,08 0,08 0,15 0,15 0,15
Klebsiella pneumoniae 52145 - 2,5 2,5 0,15 0,15 0,6 0,6 0,3 0,3 0,3 0,3 0,6 0,6
Klebsiella pneumoniae aerogenes 1522 E - 1,2 1,2 0,08 0,08 0,3 0,3 0,08 0,15 0,15 0,15 0,08 0,08
Enterobacter loacae 1321 E 0,6 1,2 0,08 0,08 0,15 0,3 <0,04 <0,04 0,08 0,08 0,08 0,08
Proteus mirabilis A 235 0,6 0,6 0,15 0,15 0,6 0,6 0,15 0,15 0,3 0,3 0,3 0,3
Proteus vulgáris A 232 - 2,5 5 0,15 0,3 0,3 0,6 0,6 0,6 0,15 0,15 0,3 0,3
Törzsek 46. példa terméke 50. példa terméke 24 H 48 H 53. példa terméke 24 H 48 H 62. példa terméke 93. példa terméke
24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H
Staphylococcus aureus SG 511 1,2 1,2 1,2 1,2 0,3 1,2 2,5 2,5 1,2 2,5
Staphylococcus aureus 285 1,2 5 1,2 2,5 1,2 1,2 5 5 2,5 5
Staphylococcus aureus 54146 5 10 5 10 1,2 2,5 5 5 5 10
Streptococcus pyogenes A 561 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,02 <0,02 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04
Streptococcus 77A <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,02 <0,02 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04
Escherichia Coli 1984 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04 <0,02 <0,02 <0,04 <0,04 <0,04 <0,04
Escherichia Coli 078 0,15 0,15 0,15 0,15 <0,02 <0,02 0,08 0,08 0,08 0,08
Escherichia Coli TEM 0,15 0,3 0,6 1,2 0,08 0,08 0,3 0,3 0,3 0,3
Escherichia Coli 1507 E <0,04 0,08 0,08 0,08 <0,02 <0,02 <0,04 <0,04 0,08 0,08
Escherichia Coli DCO 0,3 0,3 0,3 0,3 0,08 0,08 0,3 0,3 0,3 0,3
Escherichia Coli DC2 <0,04 0,04 0,04 0,08 <0,02 <0,02 0,08 0,08 0,08 0,08
Salmonella typhimurium MZ 11 0,08 0,15 0,15 0,15 0,08 0,08 0,6 0,6 0,3 0,3
Klebsiella pneumoniae 52145 0,6 0,6 0,6 0,6 0,15 0,3 0,6 1,2 0,6 0,6
Klebsiella aerogenes 1522 E 0,3 0,3 0,6 0,6 0,08 0,08 0,6 1,2 0,3 0,3
Enterobacter cloacae 1321 E 0,08 0,08 0,15 0,15 0,04 0,04 0,15 0,3 0,15 0,15
Proteus mirabilis A 235 0,3 0,6 0,3 0,3 0,15 0,15 0,3 0,3 0,3 0,3
Proteus vulgáris A 232 1,2 2,5 0,6 2,5 0,15 0,3 0,3 0,3 0,6 0,6
96. példa
7-[2-(2-Amino-4-tÍazolil)-2-(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-(tieno[3,2-c]pÍridíníum-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-( trifluor-metán-szulfonát) előállítása
A) lépés:
7-{2-[2-(Trifenil-metil)-amino-4-tiazolil]-2-(metoxi-imino)-acetil-ammo }-3-(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-terc-butil-észter-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
0,178 g 5-[(7-{[2-(trifenil-metil)-amino-4-tiazolil]2-(metoxi-imino)-acetil}-amino)-2-(terc-butoxi48
-karbonil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-nilj-metanol 4 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,174 g tieno[3,2-c]piridint adunk, -70 ’C-ra hűtjük, hozzáadagolunk 4,4 ml 0,1 mól/liter koncentrációjú diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid oldatot, 30 percig 0 ’C-on kerverjük, és utána vízbe öntjük. Dekantálás után diklór-metánnal extraháljuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, s így 0,350 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluáláshoz előbb diklór-metán és metanol 97:3, majd 95:5, végül 90:10 arányú elegyét alkalmazzuk. így a A) lépés cím szerinti termékét 90 mg hozammal kapjuk.
-481
HU 203 356 Β
B) lépés:
(6R,S)-(7R,S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetil-amino-3-(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetat)- 5 -(trifluor-metán-szulfonát) előállítása mg 96. példa A) lépésében kapott terméket 0,4 ml trifluor- ecetsavval elegyítünk, 50 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána 4 ml dietil-étert adunk hozzá, szűrjük, és szárítjuk. így 36 mg hozammal jutunk a B) lépés, azaz a 96. példa cím szerinti vegyületéhez.
IR színkép (nujol):
1772 cm4 β-laktám 1672 cm'1 1630 cnr1 -C-O 1585 cm'1 -C-C 1550 cm'1 -C-N amid-II
Ή-NMR színkép (DMSO, δ ppm): az (1) képlet ábrázolja (I) általános képletű vegyületek, ahol COM-CO2
A példa R Rí n2 -CO2A sorszáma
96. (2) (R’,™) 0 -CO2H
CF3CO2H
97. (4) CHj-Νς 0 -CO2H cf3co2h,
98. (5) (R’1/i2) 0
CF3CO2H cf3so3-co2h
IR színkép 1772 cm-1 β-laktám Ή-NMR színkép (DMSO)
1672-1630 cm-1 - C-O 1585-1550 cm'1 - C-C-, CN amid-II
IR színkép UV színkép (etanol)
(nujol) 1778 cm'1 β-laktám C-O Max. 222 nm £1-306 ε-22 900
1670 cm'1 amid C-O Max. 298 nm £1-197 ε-14 700
1640 cm1 C-C Max. 410 nm körül £1-3,5 (etanol/HCl n/10)
1574 cm-1 C-N 1555 cnr1 aromás Max. 222 nm £1-224
1486 cnr1 amid-Π Infl. 265 nm £1-187 ε-14 000 Max. 288 nm £1-202 ε-15 100 Infl. 305 nm £1-172 ε-12 900
PF-170-C
IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
1775 cm'1 β-laktám Infl. 218 nm
C-O £1-285 ε-23 000
1675 cnr1 amid C-O Infl. 255 nm
1707 cm’1 egyéb C-O 3120-1635 cnr1 £1-173 ε-14 000
+nQ> Infl. 263 nm
1580 cm'1 aromás
1560 cm1 konjugált rendszer
1499 cm1 heterociklusos
1487 cm4 amid-Π
Max. 296 nm £1-170 ε-13 700 (etanol, HCl n/10)
-491
HU 203 356 Β
A példa R Rí n2 -CO2A sorszáma
99. (4) (R’1/12) 0 -COOH
CF3CO2H CF3SO3100. (4) (R’vto) 0
CF3CO2H CF3SO3·
-COOH
101. (2) (8) 0 CF3CO2H CF3SO2
-COOH
102. (2) CF3CO2H (Rlc37) 0
CF3SO3-COOH
op.: 170 °C (bomlás) IR színkép Max. 260 nm £1—214 ε-17 300 Max. 290 nm £1=199 ε-16 100 Infl. 310 nm £1=138 ε-11 200 UV színkép (etanol)
1776 cm4 β-laktám Max. 220 nm
C=O 1670 cnr1 amid C=O £1=331 ε=254ΟΟ
1635 cm1 aromás Infl. 256 nm £1=183
1580 cm4 amid-Π Infl. 265 nm £1=160
1555 cm4 vállasodás Max. 294 nm
(tiazol) £1=188 ε-14 500
Max. 415 nm £1=21 (etanol, HCl n/10), Infl. 219 nm £1-260 Max. 260 nm £1-235 ε-18 000 Max. 294 nm £1-188 ε-14 500 Max. 415 nm £1-21 (etanol, HCl n/10) Infl. 219 nm £1-260 Max. 260 nm £1-235 ε-18 000 Max. 284 nm £1-216 e-16 600 Infl. 305 nm £1-162 ε-12 500 Max. 420 nm £1-19 NMR színkép (DMSO) csúcs 3,3 ppm-nél: OCH3 csúcs 4,82 ppm-nél: OCH2O csúcs 4,82 ppm-nél: OCH2O csúcs 5,69 ppm-nél: H7 (β-laktám cisz)
csúcs 6,07-6,17 pp-Clh-N* csúcs 6,84 ppm-nél: Hj tiazol „szín”
csúcs 7,2-6,2 ppm-nél: mozgékony protonok
pF=180 °C IR színkép UV színkép (etanol)
1780 cm4 β-laktám Max. 230 nm £1=336
C-O ε-26 800
1710 cm4 Λ Max. 309 nm £1-451
1680 cm4 1* egyéb ε-36 000
1655 cm4 J karbonilok (etanol, HCl n/10)
1632 cm4 tartomány Max. 231 nm £1-284
C-C ε-22 700
1602 cm4 C-H Infl. 270 nm £1-214
1545 cm4 amid-Π Max. 310 nm £1-438
1440 cm4 -NH2 ε-35 000
op.: 170-175 °C (bomlás) IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
1775 cm4 β-laktám Max. 227 nm
1665 cm4 amid CO £1-332 ε-25 900
-501
HU 203 356 Β
A példa R sorszáma
Rí n2 -CO2A
1637 cm4
ON+ típusos sáv
1585 cm'1 amid-Π 1540 cm'1 tiazol 1510 cm'1 konjugált rendszer
103. (2)
CF3CO2H (9) 0 -COOH
CF3SO3op.: 180 °C IR színkép (nujol) 1879 cm'1 β-laktám C-O
1670 cm1 amid C-O Infl. 278 nm
3120 cm·1
1430 cm1
1610 cm1 1588 cm4
aromás konjugált rendszer
Infl. 258 nm £1-891 Infl. 266 nm £1=883 Max. 293 nm £1-191 ε-14900 (etanol HCl n/10)
Max. 228 nm £1=282 ε=22 000 Max. 267 nm £1=246 ε-19 200 Max. 284 nm £1 ε-17 500 Infl. '304 nm £1=872 Infl. 312 nm £1=142 Infl. 300 nm £1=105
UV színkép (etanol) Max. 231 nm £1-3100 ε-25 200 Infl. 270 nm £1-163 £1-173
Max. 309 nm £1=425 ε-34 500 (etanol HCl n/10) Max. 231 nm
104. (2)
CF3CO2H (10) 0 -COOH
CF3SO31544 cm4 COO1530 cm4 amid-Π 1490 cm4 tiazol £1-265 ε-21 500 Infl. 273 nm £1-216 Infl. 277 nm £1=224 Infl. 292 nm £1=289 Max. 310 nm £1=410 ε=33 300 op.: 160 °C (bomlás)
IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
1775 cm4 β-laktám Infl. 216 nm £1=351
C=O 1675 cm4 amid C=O Infl. 230 nm £1-291
1640 cm4 Infl. 270 nm £1-182
3140 cm4 -nO) + \_/ Max. 275 nm
1640 cm4 -C-CH £1-184 ε-14 100
1575 cm4 \ aromás / konjugált Max. 290 nm
1555 cm4 > rendszer £1=185 ε-14 200
1500 amid-II (etanol, HCl n/10)
J tiazol Infl. 218 nm £1-307
coo-
2255 cm4 C -H Max. 270 nm
£1-250 ε-19 100 Infl. 288 nm £1-225 Infl. 310 nm £1-149
-511
HU 203 356 Β
A példa R sorszáma Rí n2 -CO2A
105. (2) (11) 0 -COOH op.: 180 °C
CF3CO2H cf3so3- IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
1775 cm4 β-laktám Infl. 218 nm £1-299
1675 cm_1 Ί egyéb Infl. 275 nm £1=217
1640 cm’1 j karbonilok Infl. 282 £1=218
ε=16 700
1578 cm'1 Ί tartomány Infl. 295 £1=196
1528 cm·1 f C=C C=N (etanol, HC1 n/10)
J amid-II Max. 220 nm £1=264 ε=20 200 Max. 275 nm £1=299 ε-22 300 Infl. 289 nm £1-285 Infl. 293 nm £1=234 Infl. 310 nm £1=163 ε-12 500
106. (2) (12) 0 -COOH op.: 200 ’C
CF3CO2H cf3so3- IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
1778 cm1 β-laktám Infl. 218 nm £1=332
C-0
1670 cm'1 amid C-0 Infl. 273 nm £1=218
Max. 279 nm £1=221 ε-16 900
1640 cm4 (vállasodás) Max. 292 nm £1=205 ε-15 700
CH-N^C')'') -sávok (etanol HC1 n/10)
1585 cm1 Ί aromás Max. 223 nm £1=272 ε=20 900
( amid-II
1540 cm1 tiazol Max. 275 nm £1=282 ε=22 000
j COO- Infl. 290 nm £1=233
1050 cm·1 C-H-OR Infl. 310 nm
£1=156 ε-12 000
107. (2) (13) 0 -COOH op.: 170 °C
CF3CO2H cf3so3- IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
1780 cm'1 β-laktám Max. 226 nm £1=326
ε=25 000
1675 cm4 amid C=O Infl. 256 nm £1=293
ε=14 800
1640 cm4 +/—\ Infl. 266 £1-280
-N O /
1030 cm4 '— Max. 292 £1-181
ε-14 300
1600 cm4 (etanol, HC1 n/10)
1555 ) aromás Max. 226 nm £1-277
1538 konjugált ε-21 200
1515 rendszer
J coo- Max. 265 nm £1-840
amid-II Max. 284 nm £1-217
tiazol ε-16 600 Infl. 310 nm £1-144 ε-11 000
108. (2) (14) 0 -COOH op.: 190 ’C
CF3CO2H cf3so3- IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
1780 cm4 β-laktám Infl. 215 nm £1-332
C-0 Infl. 226 nm £1-307
-521
HU 203 356 Β
A példa R sorszáma
Rí n2 -CO2A
109. (2)
CF3CO2H (15) 0 -CO2H cf3so3-
1675 cm4 amid Max. 276 nm £1=220
C-0 ε-16 900
3120 )dás)J '—' Max. 294 nm £1=205
1640 (vállast ε-15 700 (etanol, HCI n/10)
1575 cm4 konjugált rendszer Max. 220 nm £1=263
1550 cm4 amid-H tiazol ε-20 200
coo- Max. 274 nm £1-292 ε=22 400 Infl. 292 nm £1=235 Infl. 306 nm £1=183 ε=14 000
op.: 170 ’C
IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
1755 cm4 β-laktám Max. 225 nm £1=352
C-O ε-27 000
1674 cm4 amid Max. 262 nm £1-206
C -0 ε-15 800
1640 cm4) + / \ Max. 295 nm £1-203
-nO>
1030 cm4 J '—' ε-15 000
(etanol, HCI n/10)
1570 konjugált , rendszer Max. 229 nm £1-295
1555 cm4 hetero- ε-22 600
ciklus Max. 265 nm £1-254
amid-II ε-19 900
COO- Max. 286 nm £1-230
ε-17 000
Infl. 303 nm £1-186
110. (2) (16) 0 -COOH cf3so3Hl. (2) CF3CO2H (17) 0 -CO2 cf3so3op.: 200-205 ’C (bomlás) IR színkép (nujol)
1770 cm1 β-laktám 1670 cm4 amid C-0
1610 cm1 Λ amid-II 1580 cm1 í tiazol 1550 cm4 | aromás 1520 cm4 J
3125 1640 1030 op.:
UV színkép (etanol) Infl. 217 nm £1=347 Max. 292 nm £1-400 ε-26 700 (etanol, HCI n/10) Max. 220 nm £1-287 ε-19 200
Max. 286 nm £1-443 ε-29 600 cm4 cm4 cm4
190 °C-200 ’C (bomlás)
IR színkép (nujol) 1775 cm4 β-laktám C-0
1670 cm4 ) C-0 1645 cm4 J C-C 1580 cm4 5 C-C 1550 cm4 C-N 1510 cm4J amid-II
UV színkép (etanol) Infl. 220 nm £1-266 Infl. 232 nm £1-244 Infl. 257 nm £1-177 Infl. 264 nm £1-167 Max. 295 nm £1-172 ε-13 900 (etanol, HCI n/10)
-531
HU 203 356 Β
A példa R Rt n2 -CO2A sorszáma
1030 cm-· FjC-SOy
Infl. 220 nm £1-212 Infl. 263 nm £1-219 Max. 285 nm £1-203 ε=16 400
Infl. 290 nm £1-200 Max. 306 nm £1=152 ε-12 300
110. példa (6R,S)-(7R,S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamiáo]-3-(4-hidroxi-imino-metil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
A) lépés:
(6R,S)-(7R,S)-(Z)-7-[2-(Trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-hidroxi-imino-metil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-bicikIo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(Z)-(6R,S)-(7R,S)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
a) kondenzáció:
300 mg 5-{[7-(2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2(metoxi-imino)-acetamido]-2-(terc-butoxi-karbonil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3 -il }-metanolt és 326 mg 4-[(l-metoxi-l-metil-etoxi-imino)-metil]piridint 20 ml diklór-metánban oldunk, az elegyet -78 °C-ra hűtjük, és 7,2 ml 0,1 n diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid oldatot csepegtetünk hozzá, 30 percig -70 ’C-on keverjük, majd jégvízbe öntjük, amely 4 ml 1 n sósavoldatot tartalmaz, tovább keverjük, majd dekantáljuk, diklór-metánnal extraháljuk, mossuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 9:5 arányú keverékét alkalmazva 235 mg terc-butil-észtert kapunk.
IR színkép (kloroform)
3400 cm1 NH
1784 cm'1 β-laktám
1700 cm'1 CO észter
1678 cm'1 amid
1643 cm-1 Ί C-C C-N
1596 cnr1 ( aromás
1560 cm-1 Ι amid
1525 cm1 J tiazol 50
UV színkép (etanol)
Infl. 224 nm £1-347 ε-36 000 Infl. 240 nm £1-254 ε-26 400 Infl. 288 nm £1-279
Max. 297 nm £1-29 55 (0,1 n etanolos sósavoldatban)
Infl. 222 nm £1-336
Max. 290 nm £1-347 ε=36 000
Infl. 300 nm £1-314
b) A védőcsoport eltávolítása 15 210 mg a) kondenzációban kapott terméket 1 ml trifluor-ecetsawal 20 °C hőmérsékleten 1 órán át keverünk, majd 10 ml dietil-étert csepegtetünk hozzá, tovább keverjük, majd szűrjük, a csapadékot mossuk és megszárítjuk. így 150 mg kívánt termékhez jutunk, op.: 200-210 ’C (bomlás közben).
IR színkép (nujol)
1776 cm-1 CO laktám
1672 cm-1 egyéb karbonilok
1595 cm'1
1550 cm1 konjugált rendszer C-C
1520 cm'1
1490 cm-1
Ή-NMR színkép (DMSO, δ ppm): a (18) képlet ábrázolja
A kiinduló anyagként alkalmazott 4-[(l-metoxi-lmetil-etoxi- imino)-metil]-piridint a következőképpen állítjuk elő:
610 mg piridin-4-aldoxim és 10 ml diklór-metán szuszpenziójához egyszerre 1,5 ml 2-metoxi-propént adunk, 18 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük (nyomás alatt), majd lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk, s így 950 mg kívánt termékhez jutunk.
IR színkép (kloroform)
Hidroxil-csoport nincsen
2835 cm'1 OMe
1599 cm'1 C-C 1546 cm'1 C-N
Ή-NMR színkép (CDCb, öppm): a (19) képlet ábrázolja.
B) lépés:
(6R,S)-(7R,S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-hidroxi-imino-metil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
120 mg A) lépésben előállított termék 1 ml 66 %-os hangyasavval készült oldatát 65 ’C-ra melegítjük, és nitrogénáramban 15 percig keverjük. Ekkor szobahőmérsékleten hűtjük, és a kikristályosodott trifenil-metanolt szűrjük, vizes hangyasavoldattal, majd vízzel mossuk, s a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott terméket 95 ’C hőmérsékleten etanolban felveszzük, és ismét szárazra pároljuk. A kristályos maradékot dietil-éter és diizopropil-éter 1:1 arányú elegyében, majd
-541
HU 203 356 Β vízmentes éterben felvesszük, s így 80 mg B) lépés cím szerinti vegyűlethez, azaz a 110. példa cím szerinti vegyületéhez jutunk.
(I) általános vegyületek, ahol C0M=C02A
A példa R Rí n2 -CO2A sorszáma
112. (4) (R’i/ffl) 0 -COOH IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
CF3CO2H CF3SO3- 1775 cm4 β-laktám Max. 236 nm £1=410 ε=33 800
C=O
1672 cm4 amid Max. 297 nm 16 700
(etanol, HCl n/10)
1640 cm4 aromás Max, 239 nm £1=377 ε-31 100
1600 amid-II Max. 294 nm £1-207 ε-17 100
1570 tiazol
1560 j coo·
1030 cm4 F3C-SO3- Infl. 305 nm £1=202
113. (21) (R’i/69) 0 -c-o· UV színkép (etanol)
(6S.7S) Ö Max. 235 nm £1=564 ε=32 500
optikailag Max. 296 nm £1=288 ε=16 600
aktív (etanol, HCl 0,1 n)
Max. 238 nm £1-519 ε-29 40
Max. 296 nm £1-301 ε-17 400
114. (22) (R'l/6?) 0 -COOH IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
CF3CO2H CF3SO3- 1775 cm4 β-laktám Max 239 nm £1-469 ε-39 200
C-O
1670 cm4 amid C-O Max. 295 nm £1-233 ε-19 100
1640 cm4 - Ν,,Ο) (etanol, HCl 0,1 HC)
1030 cm4 F3C-CO3· 1580 cnr1 Λ konjugált
1560 í rendszer
1520 j amid-Π
1510 J tiazol
Max. 239 nm £1-425 ε-34 400 Max. 293 nm £1=250 ε-20 500
115. (2) (23) 0 -CO2H op.: 190 “C
CF3CO2H CF3SO3· IR színkép (nujol) 1775 cm4 β-laktám 1675 cm4 amid C=O 1510 cm4 amid-Π UV színkép (etanol) Infl. 236 nm £1=280 ε-21 500 Max. 208 nm £1=259 ε=19 900 Infl. 304 nm £1=182
1635 cm4 -N@> (etanol, HCl n/10)
1030 cm4 +CF3SO3- Infl. 224 nm £1=230
1580 cm4 aromás Max. 285 nm £1-313 ε-24 000
1515 cm4 tiazol Infl, 304 nm £1=180
-coo- ε-13 800
116. (24) (R’l/69) 0 -CO2H NMR színkép
CF3CO2H CF3SO3- UV színkép (etanol) Max. 238 nm £1-401 Max. 299 nm £1-196 (etanol, HCl n/10) Max. 240 nm £1=369 Max. 295 nm £1-214
117, (24) (R’l/69) 0 -CO2H IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
(6S.7S) 1780 cm4 β-laktám Max. 238 nm £1-530 ε=44 200
optikailag aktív CF3CO2H CF3SO3- C-O
1674 cm4 amid C-O Max. 295 nm £1-261 e=21 800
-551
HU 203 356 Β
A példa R sorszáma
Rí n2 -CO2A
1640 cm4 Ί νΤΥ' Max. 240 nm £1=483
1030 cm4 j AS?/
CF3SO3- Infl. 290 nm £1=282
1600 cm4 aromás Max. 294 nm £1=283
1580 cm4 konjugált ε=23 600
rendszer
1560 cm4 (vállasodás)
-coo·
1500 cm4 heterociklus
NMR színkép
118. (2) (25)
-CO2H amid-II
IR színkép
1765 cm4 β-laktám
C=O
1648 cm4 1630 cm1
1532 cm4 amid C=O Ί NH2 forma -C=C> :c=n Ί amid-II > tiazol
J coo1160 cm4 cf3
119. (2)
CF3CO2H (26)
CF5SO30 -CO2H
1130 cm.i J
1025 cm4 -C-N-OR IR színkép (nujol)
1775 cm4 β-laktám C-O
UV színkép (etanol)
Max. 221 nm £1-368 ε-28 700
120. (2) CF3CO2H (27)
CFjSOy
-CO2H
121. (2) cf3co2h (RlC«) cf3so30 -CO2H
1672 cm4 amid C-O 1705 cm4 keton C-O 3120 cnrh + ·—x •NO?
1640 cm4-1 — =CH
1570 cm4 aromás amid
1530 cm4 tiazol cooop.: 185 °C
IR színkép (nujol)
1785 cm4 β-laktám 1745 cm4 Ί
1709 cm4 ( egyéb C=O
1681 cm4 f 1650 cm4 >
1604 cm4 Ί konjugált 1570 cm4 r rendszer 1630 cm4 J tartománya amid-II op.: 220 °C
IR színkép (nujol)
1788 cm4 β-laktám 1715 cm4 Ί
1682 cm4 ( egyéb C-O 1660 cm4 j
1645 cm4 J
Max. 290 nm £1-221 ε-17 300 (etanol, HCl n/10)
Max. 227 nm £1-310 ε-24 200
Infl. 270 nm £1-247
Max. 285 nm £1-263 ε-20 500
Infl. 304 nm £1=189 ε=14 800
UV színkép (etanol HCl n/10) Max. 223 nm £1-314 ε-24 600 Max. 282 nm £1-275 ε-21 500 Infl. 290 nm £1-252 ε-19 700
UV színkép (etanol)
Max. 229 nm £1-366 ε-28 300 Infl. 255 nm £1-236 Infl. 261 nm £1-219
Max. 291 nm £1-198 ε-15 700
-561
HU 203 356 Β
A példa R sorszáma
Rí n2 -CO2A
1605 cm4 Ί 1569 cm4 ( 1550 cm4 1538 cm4 1510 cm4 >
C=C tartomány C=N
122. (2) CF3CO2H (3) 0 -CO2H
CF3SO3op.: 200 ’C IR színkép (nujol)
1775
C=O
1672
3125
1639
1490
1595
1558
1525
1490
cm4 β-laktám
cm4 amid C-0
cm4 -3
cm4 sávok
cm4
cm4 V aromás
cm4 herero-
cm4 ( ciklus
cm4 amid-II ' COO
(etanol, HC1, n/10)
Max. 229 nm £1-319 ε=25 400 Infl. 260 nm £1-252 Max. 263 nm £1-254 ε=20 200 Max. 287 nm £1-263 ε-20 300 Infl. 310 nm £1-169 ε-13 400
UV színkép (etanol HC1 n/10) Infl. 219 nm £1-286 ε=23 300
Max. 297 nm £1=415 e=33 800 Max. 502 nm £1=16
123. (2)
CF3CO2H (6) 0 -CO2H
CF3SO3op.: 210 ’C IR színkép (nujol) 1775 cm4 β-laktám 1670 cm4 amid 1639 cm4 aromás 1580 cm4 amid-Π 1517 cm4 tiazol
124. (2)
CF3CO2H (20) 0 -CO2
CF3SO3op.: 170 ’C (bomlás) IR színkép (nujol)
1776
C=O
1670
1520
3120
1640
1595
1580
1567
1550
1030
cm4 β-laktám I
cm4 amid+- 6 1
cm4 amid-Π
cm4 -n^O) =c
+ '—J
cm4
cm4 1 aromás
cm4 f coo-
cm4 1 konjugált
cm4 J c=c
cm4 O3S-CF3
UV színkép (etanol)
Infl. 224 nm £1=296
Max. 287 nm £1=264 ε=20 000
Infl. 301 nm £1=204 ε= (etanol, HC1 n/10)
Infl. 224 nm £1=245
Max. 284 nm £1=318 ε=24 300
Infl. 306 nm £1-177 ε-13 500
UV színkép (etanol) nfl. 220 nm £1=383 ε-32 200
Infl. 276 nm £1=241
Max. 284 nm £1=245 ε=20 600 (etanol, HC1 n/10)
Max. 225 nm £1=386 ε-27 500
Max. 275 nm £1-293 ε-24 700
Infl. 306 nm £1=93 ε=7800
125. (2)
CF3CO2H (Ricsz) 0 -CO2H CF3SO3· op.: 180 ’C IR színkép (nujol) 1775 cm4 β-laktám 1740 cm4 észter 1675 cm4 amid
1640 cm4
1579 cm4 1535 cm
COC 1 Ί ai J ti amid-Π tiazol
UV színkép (etanol)
Max. 219 nm £1=480 ε-38 200 Max. 286 nm £1=273 ε-4700 Infl. 294 nm £1-261
Infl. 380 nm £1-716 (etanol, HC1 n/10)
Max. 211 nm £1-398 ε-31 700
-571
HU 203 356 Β
A példa R Rí n2 -CO2A sorszáma
126. (2) (7) 0 -CO2H cf3co2h *cf3so3127. (2) (28)
CF3CO2H Cl·
-CO2H
128. (2) (29) 0 cf3co2h cf3so3-co2h
129. (2) (30) 0 cf3co2h cf3so3-co2h amid-II tiazol aromás konjugált
C=C
1047 cm4 C=N-OMe op.: 190 ’C
IR színkép (nujol)
1176 cm4 β-laktám C-O
1672 cm4 amid C-0 1515 cm4 7 1530 cm4 J 1640 cm4 Ί 1588 cm4 (
1560 cm4 J
3120 cm4 op.: 200 ’C
IR színkép (nujol)
1770 cm4 β- laktám C-0
1715 cm4 (váll.) amid
1670 cm4 (max.) C-0 1640 cm4 NH2 1598 cm4 1580 cm·1 C-C 1518 cm4 COO· aromás tiazol amid-II
1800 cm4 CF3 op.: 220 ’C IR színkép (nujol)
1790 cm4 1708 cm4 β-laktám 7
1681 cm4 > egyéb C=O
1659 cm4 J
1604 cm4 Λ C-C tar-
1575 cm4 / tomány
1552 cm4 \ aromás
1535 cm4 1 hetero-
1490 cm4 j ciklus
1480 cm4 / amid-Π
Infl. 278 nm £1=278
Max. 283 nm £1=330 ε=26 300
Infl. 304 nm £1=231 ε-18 400
UV színkép (etanol)
Max. 225 nm £1=391 ε=29 900
Infl. 281 nm £1=281 Max. 286 nm £1=229 ε-17 500 Infl. 298 nm £1=206 (etanol, HCI n/10)
Max. 226 nm £1=329 ε=25 000 Max. 284 nm £1=276 ε-21 100 Infl. 306 nm £1=180
UV színkép (etanol)
Max 213 nm £1=400 ε=27 300
Infl. 235 nm £1=264
Max. 278 nm £1=481 ε=32 800 Infl. 300 nm £1=231 ε-15 800 (etanol, HCI n/10)
Infl. 228 nm £1=239
Max. 278 nm £1=561 ε=38 300
Infl. 310 nm £1-186 ε-12 700
UV színkép (etanol)
Infl. 215 nm £1=437 ε-33 800 Infl. 235 nm £1=321
Infl. 277 nm £1=259
Max. 281 nm £1=265 ε=20 500
Infl. 292 nm £1=246
Infl. 303 nm £1=204 ε=15 800 op.: 170 ’C-180 ’C (bomlás) IR színkép (nujol)
1769 cm4 β-laktám C-0
1680 cm4 amid 1660 cm4 C C-C
Ö
1645 cm4 C !IZC-N
1595 cm4 aromás 1502 cm4 C-C konjugált op.: 180 ’C (bomlás)
UV színkép (etanol)
Infl. 230 nm £1=279
Max. 266 nm £1-206 ε=15 500 Max. 293 nm £1-208 ε-15 700 (etanol, HCI n/10)
Infl. 217 nm £1-250 Max. 268 nm £1-274 ε-20 700 Infl. 283 nm £1-240 ε-18 100 Infl. 303 nm £1-282 ε-13 800
-581
HU 203 356 Β
A példa sorszáma R Rí n2 -co2a
130. (2) (R’ins) 0 -co2h IR színkép (nujol) UV színkép (etanol HCl n/1)
CF3CO2H CFjStfj 1773 cm4 β-laktám Infl. 218nm £1-262
C-C
1675 cm4 amid C=O Max. 266 nm £1=264 ε=19900
1535 cm4 amid-Π Infl. 283 nm £1=228
1550 cm4 tiazol Infl. 310 nm £1=148 ε=11100
1630 cm4 C=C (etanol)
1580 cm4 C=N Infl. 215 nm £1=322 ε=24000
1505 cm4 aromás Infl. 230 nm£!=284
konjugált Max. 264 nm £1=199 ε-15000
rendszer Infl. 270 nm £1=192
Max. 293 nm £1=195 ε=14700
Infl. 405 nm £1=4
op.: 200 ’C (bomlás)
131. (2) (R’ 1/78 ) 0 -CO2 IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
CF3CO2H cf3so3· 1775 cm4 β-laktám Infl. 220 nm £1=303
1673 cm4 7 amid Max. 267. nm £1=208 ε-15 700
1630 cm4 J
1576 cm4 max.') C=C Infl. 278 nm £1=201
1550 cm4 váll. L C-N Max. 295 nm £1=209 ε-15 400
1515 cm4 J amid-II (etanol HCl n/10)
Infl. 220 nm £1=233
1495 cm4
Max. 267 nm £1=273 ε=20 500
1030 cm4 CF3SO3- Infl. 284 nm £1-230
Infl.
Infl.
291 nm £1-228 310 nm £1=256
132. (2) (31)
CF3CO;H cf3so30 -CO2H op.: 160 °C (bomlás)
IR színkép (nujol)
1775 cm1 β-laktám 1670 cm1 7 amid 1640 cm4 váll. J 1570 cm'1 max. C=C 1540 cm'1 váll. tart. 1495 cm'1 max. C=N
-J amid-Π
133. (2) (32) 0
CF3CO2H cf3so3-CO2H
IR színkép (nujol) 1775 cm4 β-laktám 1672 cm4 amid 1545 cm4 j amid-Π j tiazol
3120 cm4 + /-—\
-N (3 ) \ /
134. (R’m2) 0
CF3CO3H cf3so3-CO2H
1630 cm·'
1545 cnr 1492 cm4 COO op.: 160 °C (bomlás)
IR színkép (nujol)
1775 cm4 β-laktám 1710 cm4 j egyéb C-O 1667 cm4J
UV színkép (etanol)
Max. 230 nm £1-371 ε-29 100 Max. 272 nm £1-252 ε-19 800
Infl. 290 nm £1-221 Infl. 340 nm £1=48 (etanol HCl n/10)
Max. 231 nm £1=320 ε=25 100 Max. 274 nm £1-327 ε-25 700 Infl. 292 nm £1=248 Infl. 304 nm £1-198 op.: 190 ’C (bomlás)
UV színkép (etanol)
Max. 230 nm £1-347 ε-27 200 Max. 306 nm £1-460 ε-36 100 Max. 414 nm £1-67 (etanol HCl n/10)
Max. 230 nm £1-296 ε-23 200
Infl. 272 nm £1=228
Max. 307 nm £1-446 ε-35 000
UV színkép (etanol)
Infl. 236 nm £1-236
Infl. 253 nm £1-184 ε-15 100
-591
HU 203 356 Β
A példa R Rí n2 -CO2A sorszáma
1630 cm1 COO', NH2, Infl. 259 nm £1-178 Infl. 295 nm £1=167 ε=13 700
C=C, C=N
1575 cm'1 konjugált
rendszer Infl. 410 nm £1=5
1550 cm'1 aromás (etanol, HCl n/10)
1498 cm'1 amid-Π Infl. 223 nm £1=220
1485 cm-1 tiazol Max. 260 nm £1=214 ε=17 600 Max. 290 nm £1=205 ε=16 900 Infl. 315 nm £1=121 ε=10 500
op.: 192 ’C (bomlás)
135. példa (6R,S)-(7R,S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido-3-(izokinolínium-metil)·
-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,G]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyűlet) előállítása
A) lépés:
7-[(2-Trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-jódmetil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-terc-butil-észter előállítása g 2-{[7-(2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-(terc-butoxi-karbonil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-4-il}-metanol és 30 ml diklór-metán oldatához 2,021 g tetrabutil-ammónium-jodidot és 1,96 ml 2,6- lutidint adunt, a keveréket -7 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 8,7 ml trifluormetán-szulfonsav-anhidrid oldatot, 15 percig -75 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a hőmérsékletet 0 ’C-ra hagyjuk melegedni, a reakcióelegyet vízre öntjük, dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, 10 ml 0,2 n vizes nátrium-tioszulfát oldatot adunk hozzá, keverés után dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel feliszapoljuk, majd szárazra pároljuk, s így 2,4 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét
IR színkép (kloroform):
1775 cm'1
1706 cm1
1680 cm'1
1528 cm'1
1575 cm-1
1496 cm1
3405 cm-1
3255 cm1
B lépés:
(6R,S)-(7R,S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(izokinolínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyűlet) előállítása β-laktám egyéb karbonilok amid-II
C-C tartomány C-N
-C-NH
a) Reakció izokinolinnal:
246 mg A) lépésben kapott jódszármazékot 1,25 ml izokinolinnal elegyítünk, 1 órán át 20 ’C-on keverjük, majd 0,5 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, és vákuumban szárazra pároljuk.
b) Hasítás:
Az így kapót száraz maradékhoz 1,5 ml 10 %-os vizes trifluor- ecetsavat adunk, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban szárazra pároljuk, 5 ml dietil-étert adunk hozzá, elporítjuk, szűrjük és szárítjuk. így 190 mg nyers terméket kapunk.
c) Tisztítás:
A nyers termékhez 4 ml 1 mólos trietil-amin-karbonát pufferoldatot adunk, szűrjük és az oldatot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást az előbbi, 20 % acetonitrilt tartalmazó pufferoldattal végezzük, IO'2 mól koncentrációban.
A lényeges frakciókat liofilizáljuk, s így 82 mg hozammal kapjuk a 135. példa cím szerinti termékét.
IR színkép (nujol): 1768 cm'1 β-laktám 1660 cm'1 amid
1640 cm'1 •NO)
1615 cm1 Ί -coo-
1590 cm'1 1532 y konjugált rendszer í tiazol J NHj
UV színkép (etanol): Infl. 220 nm Max. 233 nm ε-58 800 Max. 290 nm ε-16 400 Infl. 330 nm Etanol, HCl n/10 Max. 235 nm ε-52 000 Max. 282 nm ε—18 500 Infl. 310 nm
-601
HU 203 356 Β
A példa R Rí n2 -CO2A sorszáma (I) általános képletű vegyületek, ahol COM-CO2A
136, (2) (33) 0
CF3CO2H cf3so3-CO2H op.: 200 ’C (bomlás) IR színkép (nujol) 1780 cm'1 β-laktám C=O
UV színkép (etanol)
Max. 220 nm £1=303 ε=24 100 Infl. 276 nm £1-239 Infl. 255 nm £1-186 Infl. 263 nm £1-175 Infl. 275 nm £1-144
137. (2) (34) 0
CF3CO2H CF3SO3-CO2H
1744 cm'1 észter C-O 1675 cm1 amid C=O 1640 cm1
1620 cm'1
1580 cm1 COO1028 cm·1 CF3SO3op.: 180 ’C IR színkép (nujol)
1775 cm·1 β-laktám
Max. 247 nm £1-148 ε-11 800
138. (2) (35) 0
CF3CO2H CF3SO3-CO2H
139. (2) (36) 0
CF3CO2H CF3SO3-CO2H
C-O ,—r-C-CH3
1740 cm-* C-N Ο / θ <1 / — észter
1670 cm'1 amid C-O
1640 cm'1
1575 cm4 COO’ 1030 cm1 CF3SO3op.: 180 ’C IR színkép (nujol) 1775 cm’1 β-laktám C-O
1670 cm'1 amid C-O
1640 cm’1
1030 cm'1 CF3SO31600 3 aromás
1570 cm4 l konjugált 1550 í rendszer ' coo· op.: 180 ’C
IR színkép (nujol)
1775 cm1 β-laktám C-O
1675 cm4 amid C-O 1575 cm4 3 aromás 1550 cm1 ( C-C, C-N 1630 cm4 J amid-II, COO' 1030 cm4 CF3SO3UV színkép (etanol)
Infl. 218 nm £1-335
Infl. 234 nm £1-272
Max. 265 nm £1-185 ε-14 700
Infl. 270 nm £1-180
Max. 294 nm £1-184 ε-14 700 (etanol, HCl, 0,1 n)
Infl. 219 nm £1-272 Max. 268 nm £1-245 ε-19 500 Max. 284 nm £1-220 ε-17 500 Infl. 310 nm £1-146
UV színkép (etanol)
Max. 225 nm £1-327 ε-25 100
Infl. 254 nm £1-212 Infl. 262 nm £1-185 Max. 295 nm £1-187 ε-14 400 (etanol, HCl 0,1 n)
Max. 228 nm £1=286 ε=22 000
Max. 257 nm £1-244 ε-18 000
Infl. 262 nm £1-241
Max. 285 nm £1-222 ε-17 100
Infl. 293 nm £1-213
Infl. 310 nm £1-150 ε-11 500
UV színkép (etanol)
Infl. 220 nm £1-293
Infl. 230 nm £1-869
Infl. 262 nm £1-202
Max. 267 nm £1-207 ε-15 900
Infl. 272 nm £1-200
Max. 293 nm £1-194 ε-14 900 (etanol, HCl 0,1 n)
Max. 223 nm £1-243 ε-18 500 Max. 265 nm £1-268 ε-20 600 Infl. 284 nm £1-222 Infl. 292 nm £1-217 Infl. 310 nm £1-156 ε-12 000
-611
HU 203 356 Β
140. példa
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxÍ-imino)-acetamido]-3-(metil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása
A) lépés:
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-8-oxo-3-(3-piridil-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása
a) 356 mg (37) képletű tiolt és 246 mg 3-bróm-3-oxo-4-(3-piridil)-butánsav-(l,l-dimetil-etil)-észtert összekeverünk, 0,206 ml trietil-amint adunk hozzá, 30 percig 20 °C-on keverjük, majd előbb vízzel, utána telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 489 mg ciklizált nyersterméket kapunk, amelynek szerkezetét a (38) képlet ábrázolja.
b) E terméket 10 ml piridinben oldjuk, hozzáadunk 545 mg P2H-ot, 1 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, hozzáadunk 30 ml vizes 0,1 n sósavoldatot és etil-acetátot, és keverés után hozzáadunk 30 ml vizes 0,1 n nátronlúgot, szűrjük, dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és az eluáláshoz diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyét használjuk. A lepárlási maradékot dietil-éterrel feliszapolva jutunk a kívánt termékhez.
Ή-NMR színkép (CDCb, δ ppm): a (39) képlet ábrázolja.
B) lépés:
cisz, racém 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il-(metil)-l-metil-piridínium-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-jodid előállítása mg A) lépésben kapott vegyület 1 ml dimetilformamiddal készült oldatához 0,068 ml metil-jodidot adunk, 20 °C-on 5 órán át keverjük, utána vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 1 ml tetrahidrofuránban oldjuk, szűrjük, és ehhez az oldathoz 10 ml dietil-étert csepegtetünk. Keverés után a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 82 mg hozammal jutunk a B) lépés cím szerinti vegyületéhez.
’H-NMR színkép (CDCb, δ ppm): a (40) képlet ábrázolja.
C) lépés:
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása
100 mg B) lépésben kapott terméket 21 ml 66 %-os hangyasavban oldunk, az oldatot 30 percig 60 ’C-on keverjük, utána lehűtjük, 4 ml vízzel hígítjuk, szűrjük, éterrel mossuk, a vizes oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfíával tisztítjuk (NH4 CO3H 1 n + 14 % acetonitril); liofilizálás után 30 mg hozammal kapjuk a
C) lépés, azaz a 140. példa cím szerinti termékét, amely 1 mól trietil-amint és 1 mól vizet tartalmaz.
IR színkép (nujol):
1760 cm4 β-laktám C=O
1660 cm'1 amid C-O
1585 cm'1 Ί aromás COO'
1535 cm'1 ) amid-II tiazol
1510 cm'1 >
1037 cm'1 C=N-OR
UV színkép (etanol):
Infl. 232 nm £1=293
Max. 266 nm £1=251
Max. 288 nm £1=227 (etanol, HCl 0,1 n)
Infl. 218 nm £1-295
Max. 268 nm £1=311
Max. 285 nm £1=289
Infl. 310 nm £1-176
A 140. példában kiinduló anyagként alkalmazott 3bróm-3-oxo-4-(3- piridil)-butánsav-( 1,1 -dimetil-etil)észter hidrokloridját a következőképpen állítjuk elő:
A) lépés:
2-Oxo-4-(3-piridil)-3-butánsav előállítása
4,7 ml piridin-3-karboxaldehidet és 3,49 ml piroszőlősavat 15 ml metanolban oldunk, az oldatot 5 ’Cra hűtjük, és igen erélyes keverés közben 1 perc alatt 6 g kálium-hidroxid 15 ml metanollal készült oldatát adagoljuk hozzá, utána 8 percig erélyesen keverjük, a csapadékot a lehető leggyorsabban szűrjük, 10 ml 0 ’C hőmérsékletű metanollal, majd éténél mossuk, szárítjuk, s így 4,2 g káliumsót kapunk.
3,07 g fentiek szerint előállított káliumsót 5 ml vízben oldunk, és igen erélyes keverés közben 0 °C hőmérsékleten 1,22 ml sósavoldatot csepegtetünk hozzá, utána 20 ’C hőmérsékleten 20 j>ercig keverjük, szűrjük, mossuk és megszárítjuk. így 1,95 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét.
IR színkép (nujol):
Az NH/OH általános elnyelési sávjai: 1720, 1692, 1610, 1595 cm'1.
UV színkép (etanol):
Infl. 280 nm £1-791 Infl. 274 nm £1=703
Max. 296 nm £1-933 ε-16 500 Max. 283 nm £Ί=754 ε-13 400
Infl. 375 nm £1=8 Max. 289 nm £1-751 ε-13 300 (0,1 n etanolos sósav)
Infl. 265 nm £1-648
B) lépés:
2-Oxo-4-(3-piridinil)-3-buténsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása
1,41 g előző A) lépésben kapott savat, 4,5 g 0-(tercbutil)-N,N-diizopropil-izokarbamidot és 32 ml tetrahidrofuránt 15 órán át 20 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjünk, majd hozzáadunk 8 ml 1 n vizes sósavoldatot, tovább keverjük, utána hozzáadunk 8 ml vizes 1 n nátronlúgoldatot és 10 ml dietil-étert, ismét tovább keverjük, majd szikjük, a fázisokat dekantálással elkülönítjük, éterrel extraháljuk, az
-621
HU 203 356 Β éteres fázist mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán és aceton 93:7 arányú elegyét használjuk. így 1,35 g hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti vegyületét, op.: 51-52 “C.
IR színkép (kloroform):
1740 cm4 7
1720 cm4 J C-0
1695 cm'1)
1558 cm’1 l C-C
1609 cm4J piridin
UV színkép (etanol):
Infl. 212 nm £1-336
Max. 300 nm £Ί=751 ε=17 500
Infl. 380 nm £1-5,8 (etanol, HCl 0,1 n)
Infl. 265 nm £1-481
Infl. 275 nm £1-533
Max. 288 nm £1-577 ε13 500
C) lépés:
4-(3-Piridil)-2-(trietil-szilil-oxi)-2-buténsav-( 1,1-dimetil-etil)-észter előállítása
1,11 g fenti B) lépésben kapott vegyületet 2 ml toluolban oldunk, 2,27 ml trietil-szilánt és 44,4 mg trisz(trifenil-foszfm)-ródium-kloridot adunk hozzá, forrásba hozzuk, és nitrogénatmoszférában 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és aceton 95:5 arányú keverékével végezve a C) lépés cím szerinti termékét 0,93 g hozammal nyerjük.
IR színkép (kloroform):
1661 cm4 C-0 (konjugált észter)
1370 cm4 terc-butil-metil-csoport
1160 cm4 C-O-C
1641 cm4 konjugált C-C
1578 cm4 7
1480 cm4 j piridin
UV színkép (etanol):
Max. 236 nm £1-333 ε—11 600
Infl. 259 nm £1-175
Infl. 267 nm £1-108 ε-38ΟΟ (etanol, HCl 0,1 n)
Max. 239 nm £1-282 ε-9850
Infl. 254 nm £1-248
D) lépés:
3-Bróm-2-oxo-4-(3-piridil)-butánsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter-hidroklorid előállítása
1,05 g előző C) lépésben kapott szilil-enol-éter-származékot 10,5 ml diklór-metánban oldunk, nitrogénatmoszférában -40 °C-ra hűtjük, és erélyes keverés közben 6,3 ml 0,95 mólos diklór- metános brómoldatot adagolunk hozzá 10 másodperc alatt. Utána 30 másodpercig -20 ’C-on keveijük, majd 12 ml 0,5 n vizes nátrium-tioszulfát oldatot adunk hozzá, amely 1 g nátrium-hidrogén- karbonátot szuszpendálva tartalmaz, az elegyet 0’C-on a színeződés eltűnéséig keverjük, majd a szerves fázist gyorsan elkülönítjük, szmjük, 0,96 ml 3,13 n dietil-éteres hidrogén- klorid oldatot adunk hozzá, a csapadékot szűrjük és szárítjuk. így 1 g hozammal kapjuk a D) lépés cím szerinti termékét.
IR színkép (nujol):
1735 cm4 C-0
1752 cm4
1632 cm4 7 C-C
1608 cm4 > C-N
1553 cm4 J
UV színkép (etanol):
Infl. 257 nm £1-93
Max. 261 nm £1-105
Infl. 266 nm £1-80
Infl. 246, 251 nm (etanol, HCl 0,1 n)
Infl. 256 nm £1-142
Max. 261 nm £1-160 ε-5600
Infl. 266 nm £1-129 (I) általános képletű vegyületek, ahol COM-CO2A
A példa R Ri n2 -CO2A sorszáma
(2) (41) 0 -CO2H BR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
CF3CO2H CF3SO3- 1775 cm4 β-laktám Max. 222 nm £1-386 ε-31 300
1673 cm4)egyéb Max. 239 nm £1-359 ε-29 100
1640 cm 'jkarbonilok Max. 281 nm £1-228 ε-18 500
1580 cm4 7 C-C Infl. 291 nm £1-215
1540 cm4 8 C-N Max. 377 nm £1-45 ε-3650
J amid-II (etanol, HCl 0,1 n) Max. 226 nm £1-341 ε-27 600 Max. 245 nm £1-329 ε-26 600 Infl. 275 nm £1-270 Max. 280 nm £1-272 ε-22 000 Infl. 290 nm £1-241 Infl. 305 nm £1-179
op.: 185 ’C Max. 376 nm £1-40 ε-3250
63
-631
HU 203 356 Β
A példa R sorszáma Rí n2 -CO2A
142. (2) (42) 0 -co2h IR színkép (nujol)
CF3CO2H cf3so3- 1776 cm'1 β-laktám
1650 cm-1 1 széles és összetett elnyelési
1710 cm'1 J sáv, egyéb karbonilok
1640 cm’1 ~ C-C tartomány
1520 cm4 > C=N
1590 cm4 amid-Π
143. (2) (43) 0 -co2h IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
CFjCOaH cf3so3- 1780 cm'1 β-laktám Infl. 220 nm £1=331 ε-27 000
C-0
1730 cm'1 egyéb Max. 289 nm £1=251 ε=20 500
karbonilok (etanol, HCI 0,1 n)
1670 cm1 amid Infl. 222 nm £1-254
1620 cm'1 aromás Max. 283 nm £1=292 ε=28 800
1590 cm'1 amid-II
1560 cm'1 < tiazol Infl, 305 nm £1=182 ε-14 800
1510 cm1 1488 cm'1 J COO-
1050 cm1 op.: 200 ’C 2-N-OR
144. (2) (44) 0 -co2h IR színkép UV színkép (etanol)
CF3CO2H cf3so3 1773 cm-1 β-laktám Infl, 220 nm £1-307
1673 cm'1 egyéb Infl. 230 nm £1-281
1637 cm’1 C-0 Max. 265 nm £1-184 ε-14 100
1580 cm1 C-C Infl. 272 nm £1-178
1550 cm'1 / C-N Max. 294 nm £1-188 ε-14 500
1502 cm'L amid-II (etanol, HCI 0,1 n) Infl. 220 nm £1-245 Max. 269 nm £1-248 ε-19 100 Infl. 283 nm £1-223 Infl. 291 nm £1-216 Infl. 308 nm £1-157 ε-12 100 op.: 180 ’C
145. példa 3-(Ciano-metil-tio)-7-(fenoxi-acetamido)-8-oxo-l- -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása 40 1765 cm4 β-laktám C=O 1745 cm1 észter C=O 1368 cm4 ) 1190 cm1 J· OTs
A) lépés: 1178 cm-1 J
cisz, racém 4-{[(4-Metil-fenil)-szulfonil-oxi]-me- 45 Ή-NMR (CDCb, δ ppm): a (45) képlet ábrázolja.
}-3-(trifenil-metil-amino)-2-oxo-1 -azetidinil-
-ecetsav-(difenil-metil)-észter előállítása
6,55 g 4-{[(4-metil-fenil)-szulfonil-oxi]-metil}-3-(trifenil-metil-amino)-2-oxo-1 -azetidinil-ecetsavat 70 ml dioxánban oldunk, az oldathoz 2,68 g difenil-diazo-metán 59 ml etil-acetátos oldatát adjuk, az elegyet 3 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 448 mg difenil-diazo-metánt adunk hozzá, ismét 16 órán át keverjük 20 ’C-on, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és dietil-éter 10:0,5 arányú elegyével végezve 7,5 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét.
IR színkép (kloroform):
3380 cm-1 NH
B) lépés:
cisz, racém 3-Merkapto-7-(trifenil-metil-amino)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter előállítása
3,68 g előző A) lépésben kapott terméket 40 ml tetrahidrofuránban oldunk, 3,02 ml szén-diszulfidot adunk hozzá, -78 ’C-ra hűtjük, és -60 ’C belső hőmérsékleten 10 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-(trimetil-szilil)amidot csepegtetünk hozzá, utána -70 ’Con 15 percig keverjük, majd a reakcióelegyet káliumdihidrogén- foszfát oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml étert adunk, keverés után szűrjük, és szárítjuk a csapadékot. így 2,46 g hozammal kapjuk a D) lépés
-641
HU 203 356 Β cím szerinti termékét. Az anyalúgok bepárlásával 0,768 g hozammal jutunk második generációjú termékhez.
IR színkép (kloroformban):
1765 cm'1 C-O β-laktám
1693 cm1 konjugált észter
1538 cm4 C=C
3340 cm'1 NH
Ή-NMR színkép (CDCb, δ ppm): a (46) képlet ábrázolja.
2,55 és 4,02 mozgékony protonok.
C) lépés:
7-Amino-3-(ciano-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter hidroklorid előállítása
135 mg előző B) lépésben kapott tritilezett vegyületet 1,4 ml tetrahidrofurán és 0,7 ml acetonitril elegyében oldunk, 0,2 ml vizes 1 n sósavoldatot adunk hozzá, forráspontra hevítjük, és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 3 ml dietil-étert adunk, szűrjük, és szárítjuk. így 92 mg hozammal kapjuk a C) lépés cím szerinti termékét.
D) lépés:
cisz, racém 3-(Ciano-metil-tio)-8-oxo-7-(trifenil-metil-amino)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter előállítása
1,92 g előző C) lépésben kapott termék 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,244 ml bróm-acetonitrilt és 0,504 ml trietil- amint teszünk, az elegyet 20 ’C-on 30 percig keverjük, utána 60 ml etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml étert adunk, keverés után szűrjük, és megszárítjuk. így 1,66 g hozammal kapjuk a D) lépés cím szerinti termékét.
Ή-NMR színkép (CDCb, δ ppm): a (47) képlet ábrázolja.
E) lépés:
[(6R,S)-(7R,S)]-3-(Ciano-metil-tio)-7-(fenoxi-acetamido)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)- észter előállítása mg előző D) lépésben kapott termék 2 ml diklór-metánnal készült, 0,3 ml piridint tartalmazó oldatához 20 ’C-on 0,032 ml fenoxi-acetil-kloridot adunk, az elegyet 3 órán át 20 ’C-on keverjük, utána 5 ml diklór-metánnal hígítjuk, mossuk, hozzáadunk 5 ml dietil-étert, keverés után szűrjük, szárítjuk. így 85 mg hozammal jutunk az E) lépés cím szerinti vegyületéhez.
IR színkép (kloroform):
3410 cm1 NH szekunder amid
1690 cm4 C-O
1516 cm4 amid-II
1598 cm4 1589 cm4 1496 cm4 O-O-C
1781 cm4 β-laktám C-O
1720 cm'1 C-O észter
2240 cm-1 C-N
UV színkép (etanol):
Infl. 256 nm £1-88 Infl. 261 nm £1-84
Max. 267 nm £1-76
Max. 275 nm £1-66
Max. 319 nm £1-196 ε-11 300
F) lépés:
[(6R,S)-(7R,S)]-3-(Ciano-metil-tio)-7-(fenoxi-acetamido)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
130 mg előző E) lépésben kapott észter 3 ml acetonitrillel készült oldatához 2 ml 66 %-os vizes hangyasavat adunk, és 50 ’C-on 3órán át melegítjük, majd az oldószereket vákuumban lepároljuk, a maradékot 2 ml 66%- os vizes hangyasavval felvesszük, és 30 percig 50 ’C-on keverjük. A maradékot 50 ’C-on 2 órán át vákuumban tartjuk, utána éterrel feliszapoljuk, szűrjük, és diklór-metánból átkristályosítjuk. Az így kapott terméket 50 ’C-on vákuumban szárítva 35 mg hozammal kapjuk az F) lépés cím szerinti termékét.
Elemanalízis: C17H15N3O5S2 (relatív molekulatömeg 405,44)
Számított: C 50,36; H 3,73; N 10,36 %;
Talált: C 50,3; H 3,8; N 9,9 %.
UV színkép (etanolban):
Infl. 220 nm £1-378 ε-15 300
Infl. 233 nm £1-165
Max. 262 nm £1-92 ε-3750
Max. 268 nm £1-101 ε-4100
Max. 275 nm £1-111 ε-4500
Max. 309 nm £1-275 εΐ 1 100
146. példa
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridtnium)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid előállítása
A) lépés:
cisz, racém 7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-2-hidroxi-8-oxo-3-(3-piridil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karbonsav-(1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása
a) 1,34 ml piridin-3-karboxaldehidet és 2 ml tercbutil-(diklór-acetát)-ot 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és -20 ’C-ra hűtve 8,44 ml 1,54 mólos tetrahidrofurános kálium-terc-butanolátot csepegtetünk hozzá mintegy 15 perc alatt. Utána 45 percig -20 ’C-on keveijük, majd 20 ’C- ra melegedni hagyjuk, és az oldatot előbb vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk. Ez az oldat (térfogata mintegy 30 ml) 12,6 millimól nyers 2,3-epoxi-2-klór-3-(3-piridil)-propánsav-(terc-butil)-észtert tartalmaz.
b) A (37) képletű tiol kölcsönhatása az a)-ban készült epoxiddal
558 mg (37) képletű tiol és 120 mg lítium-karbonát 5,5 ml dimetil-formamidos keverékéhez 3,8 ml a)-ban készült friss epoxidoldatot adunk, 2 órán át 20 ’C-on
-651
HU 203 356 Β keverjük, utána vízben öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálásra diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyét használjuk. így 540 mg terméket kapunk.
IR színkép (kloroform):
3496 cm'1 asszociált OH 3408 =C-NH asszociált OH/NH 1772 cm'1 C=O -laktam 1680 cm'1 C=O
1051 cm1 C-N-OR
1737 cm-1 Ί
1372 cm1 í COO t Bu
1153 cm'1 J C-N
UV színkép (etanol):
Infl. 235 nm £1-312 ε-24 200
Infl. 253 nm £1-232
Infl. 260 nm £1-212 ε-16 500
Infl. 266 nm £1-183
Infl. 295 nm £1-83 ε-6400 (etanol, HCl 0,1 n)
Max. 266 nm £1-235 ε-18 300
Infl. 279 nm £1-201
Infl. 290 nm £1-187 ε-14 500
Infl. 300 nm £1-140
B) lépés:
cisz, racém 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-8-oxo-3-(3-piridil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása
530 mg előző A) lépésben kapott vegyület és 10 ml piridin oldatához 387 mg P2I4-et adunk, 20 ’C-on 2 órán át keverjük, ismét 387 mg P2I4-et adunk hozzá, 1 órán át tovább keverjük, ismét 194 mg P2I4-et teszünk hozzá, ismét egy órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, és 10 ml etil-acetátot adva a maradékhoz keverés után szűrjük, betöményítjük, és szűrés után vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálásra diklórmetán és metanol 97:3 arányú keverékét alkalmazzuk, így 227 mg hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti termékét.
IR színkép (kloroform):
3407 cm1 NH amid
1680 cm4 C-O
1550 cm'1 amid-II
1775 cm1 β-laktám C-O
1712 cm1 Ί C-O
1370 cm4 ? -CO2-(terc-butil) metil-csoport
1157 cm4 J C-OO
1595 cm'1 aromás
1582 cm'1 konjugált C-C
1495 cm'1 tritil
1530 cm-1 tiazol
1050 cm'1 C-N-OR
2820 cm'1 OMe
UV színkép (etanol):
Infl. 234 nm £1-455 ε-34 500
Infl. 258 nm £1-295
Max. 309 nm £1-191 ε-14 500 (etanol, HCl 0,1 n)
Max. 266 nm £1=286 ε-21 700
Infl. 290 nm £1=231 ε-17 500
Infl. 300 nm £1=203
Infl. 324 nm £1-92 ε-7000
C) lépés:
cisz, racém 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridínium)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter-jodid előállítása
213 mg előző B) lépésben kapott tennék és 2,6 ml dimetil-formamid oldatához 0,174 ml metil-jodidot adunk, 20 ’C-on 2 órán keveijük, hozzáadunk 0,348 ml metil-jodidot, és ismét 2 órán át 20 ’C-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1 ml etanolban oldjuk, és 15 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A csapadékot szűrjük, és így 221 mg hozammal jutunk a C) lépés szerinti vegyülethez.
IR színkép (kloroform):
1781 cm1 β-laktám
1705 cm-1 észter
3405 cm4
1673 cm4 amid
1575 cm4 C-C
1631 cm'1
1595 cm4 aromás
UV színkép (etanol):
Infl. 218 nm £1=686
Infl. 258 nm £1=269 ε=24 200
Infl. 266 nm £1=261
Max. 306 nm £1=141 ε-12 700 (etanol, HCl 0,1 n)
Infl. 216 nm £1-725
Infl. 270 nm £1-285 ε-25 700
Infl. 290 nm £1-219 ε-19 700
Infl. 300 nm £1-190
Infl. 316 nm £1-125 ε-11 300
D) lépés:
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridínium)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid előállítása
100 mg C) előző lépésben kapott termék és 2 ml 85 %-os vizes hangyasav keverékét 90 percig 55 ’C-on melegítjük, majd lehűtjük, 2 ml vízzel hígítjuk, és szűrés után bepároljuk. A maradékot 1 ml diklór-metán és 0,5 ml metanol elegyében oldjuk, a terméket 2 ml izopropanollal kicsapjuk, és vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. így 29 mg hozammal kapjuk a D) lépés, azaz a 146. példa cím szerinti termékét.
-661
HU 203 356 Β
UV színkép: 1) etanolban: 2) etanolos 0,1 n sósavoldatban:
Max. 220 nm £1-476 Max. 219 nm £1-405
Infl. 160 nm £1-282 Max. 265 nm £1-382 ε-23 000
Infl. 300 nm £1=153 Infl. 290 nm £1-242 ε-14 600
Infl. 330 nm £1=108 Infl. 320 nm £1=120 ε-7200 (I) általános képletű vegyületek, ahol C0M-C02A
A példa sorszáma R Rí n2 -C02A
145. (48) (49) 0 -co2h IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
3355 cm4 - NH Infl. 220 nm £1-378 ε-15 300
2250 cm·1 -C-N Infl. 233 nm £1-165
1770 cm1 C=O Max. 262 nm £1-92 ε-3750
β-laktám
1730 cm4 C=O Max. 268 nm £1-101 ε-4100
1680 cm'1 C-O amid Max. 275 nm £1-111 ε-4500
1540 cm1 amid-Π Max. 309 nm £1=275 ε=11 100
1605 cm1 Ί 1591 cm4 | 1500 cm4 > aromás
1250 cm4 <o>°< -
146. (2) (R’vu) 0 -co2h IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
1760 cm4 C-O β-laktám Max. 220 nm £1=476
1660 cm4 C-O amid Infl. 260 nm £1=282
1630 cm4 COO Infl. 300 nm £1-153 ε=9200
1650 cm4 nh2 Infl. 330 nm £1-108
1570 cm4 aromás (etanol, HC1 0,1 n)
1530 cm4 konjugált Max. 219 nm £1=405
1505 cm4 ) rendszer amid-Π tiazol Max. 265 nm £1-382
Infl. 290 nm £1=242 Infl. 320 nm £1=120
147. (2) (50) 0 -co2h IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
CF3CO2H cf3so3- 1710 cm4 β-laktám C-O Max. 231 nm £1=344 ε-27 500
1680 cnr1 amid Infl. 260 nm £1=159
1665 cm4
1631 cm4 /—\ Max. 303 nm £1=420 ε=23 500
-nO) (etanol, HC1 0,1/N)
1495 cm4 x/ Max. 231 nm £1=420 ε=23 200
1030 cm4 CF3SO3· Infl. 270 nm £1=220
1580 cm4 konjugált Max. 303 nm £1=406 ε-32 400
1555 cm1 rendszer 1536 cm-1 amid-Π coo1044 cm1 O=N-OMe
148. (2) CF3CO2H (Rlc3ó) 0 CF3SO3- -co2h IR színkép (nujol) 1772 cm4 C-O β-laktám 1710 cm4 egyéb 1670 karbonilok 1640 cm4 1590 cm4 C-C C-N 1650 cm4 NH2, 1630 cm4 amid-Π UV színkép (etanol) Max. 225 nm £1-390 ε-29 400 Max.l 297 nm £1-207 ε-15 600 Infl. 400 nm £1-33 (etanol, HC1 0,1 n) Max. 225 nm £1-332 ε-2500 Infl. 276 nm £1-219 Max. 207 nm £1-235 ε-17 700
-671
HU
149. példa [6R-(6o.,7$)]-3-(Ciano-metil-tio)-7-{2-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karbonil-amino]-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-acetamido}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav előállítása
A) lépés:
3-(Ciano-metil-tio)-7-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karbonil-amino]-(3,4-diacetoxi-fenil)-acetamido }-8-oxo-1 -aza-4- tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-difenil-metil)-észter előállítása
223 mg (51) képletű amin 10 ml diklór-metánnal, 3 ml tetrahidrofuránnal és 0,5 ml dimetil-foimamiddal készült oldatához 64,4 mg diizopropil-karbodiimidet adunk, 0 'C-ra hűtjük, és 10 perc alatt (52) képletű sav oldatát adagoljuk hozzá, utána 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot alaposan átdolgozzuk dietil-éterrel, szűrjük, a csapadékot 4 ml diklór-metánnal oldjuk, és ismét szűrjük. A szűrlethez 60 ml dietil-étert adunk, keverés után szűrjük, és a csapadékot szárítjuk. Az így kapott 308 mg nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetát és aceton 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. 10 ml dietil-éterrel való alapos átdolgozás után a kapott terméket szűrjük, és megszárítjuk. így 172 mg hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti vegyületét.
IR színkép (kloroformban):
3300 cm1 NH
1775 cm4 β-laktám + fenol-acetát
1715 cm4
1687 cm4 -Crt o
3090 cm4 2 benzhídril = CH
3060 cm'1 j
1608 cm'1 )
1680 cm1 Y aromás
1505 cm·' J
UV színkép (etanol):
Infl. 254 nm £4=107
Max. 319 nm £1=129 ε=11 000 (etanol, HC1 0,1 n)
Infl. 256 nm £1-150
Infl. 269 nm £1-229 ε-18 600
Infl. 302 nm £1-218 ε-18 600
Infl. 370 nm £1-55
B) lépés:
[6R-(6,7)]-3-(Ciano-metil-tio)-7-[(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil)-karbonil-amino]-(3,4-dihidroxi-fenil)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
c) A benzhidril-védőcsoport eltávolítása
100 mg A) lépésben kapott termék és 2,4 ml 66 %-os hangyasav keverékét 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, és utána vákuumban szárazra pároljuk.
2) Az acetilcsoportok eltávolítása
Az a)-ban kapott nyers savmaradékhoz 5 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, 20 ’Con 2 órán át keverjük, szűrjük, és a pH értékét 1,6 ml
356 B n vizes sósavoldat hozáadásával 1,5-re állítjuk. Ezután szűrjük, a csapadékot vízzel mossuk, 20 ml etilacetátban oldjuk, és szárazra pároljuk. így 21,5 mg hozammal kapjuk a B) lépés, azaz a 149. példa cím szerinti termékét.
Az anyalúgokat nátrium-kloriddal telítjük, és etilacetáttal extraháljuk. így 14 mg hozammal kapunk második generációjú cél terméket. Az ’H-NMR színképet (DMSO, δ ppm) az (53) képlet ábrázolja.
6,48-7,34 aromás
9,02-9,07 -NH-C9,63-9,69 Ö
8,95 egyéb mozgékony protonok
UV színkép (etanol)
Infl. 230 nm £1-295
Max. 289 nm £1-143 F128e-8650
Max. 314 nm £1-168 ε-10 200 (etanol, HC1 0,1 n)
Max. 280 nm £1-174
Infl. 317, 370, 410, 445 nm
150. példa szín, cisz, racém 7-[2-(2-Trifenil-metil-amino-4-tia-zolíl)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[2-(4-nitro-fenil)-etenil-(E)]-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l ,1-dimetil-etil)-észter előállítása
149 mg 7-[2-(2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[2-(4-nitro-fenil)etenil-(E)]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il-[metil]-trifenil-foszfónium-kloridot 3 ml diklór-metánnal, majd 1,2 ml olyan oldattal keverünk, amely 10 ml-ben 0,28 ml trietil-amint tartalmaz, 20 ’Con 35 percig állni hagyjuk, utána egy csepp ecetsavat adunk hozzá, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 90:10 arányú elegyével végezzük. A kapott terméket dietil-éterrel feliszapolva 88 mg hozammal izoláljuk a 150. példa cím szerinti termékét.
151. példa
Optikailag aktív (6S,7S)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[2-(Z)-ciano-etenil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
A) lépés:
(6S,7S)-7-[2-(2-Trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3 -formil-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása ml olyan oldatot, amely 100 ml-enként 1 ml oxalil-kloridot tartalmaz, -75 ’C-ra hűtünk, 15 perc alatt 1,275 mg dimetil-szulfoxid 75 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozá, 5 percig keverjük, és utána -67 ’C hőmérsékleten 10 perc alatt 3,321 g (6S,7S)7-[2-(2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-hidroxi-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észtert adagolunk hozzá, utána 2 perc alatt -72 ’C-on 4,66 ml trietil-amint csepegtetünk az elegyhez, -45 ’C-681
HU 203 356 Β ra felmelegedni hagyjuk, 93 ml víz és 24 ml 1 n vizes sósavoldat keverékét adjuk hozzá, dekantálás után diklór-metánnal extraháljuk, az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-aceát 85:15 arányú elegyével végezzük. Az így kapott terméket dietil-éterrel iszapolva 2,65 g hozammal jutunk az A) lépés cím szerinti vegyületéhez, op.: 180 ’C körül.
B) lépés:
7-[2-(2-Trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[2-(Z)-ciano-etenil]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása
1,065 g előző A) lépésben kapott termék és 675 mg (ciano- metilénj-trifenil-foszforán 27 ml diklór-metánnal készült keverékét 4 óra 15 percen át 20 ’C-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást dietil-éter és diklór-metán 1:1 arányú elegyével végezzük. Az így kapott kristályos terméket diklór-metán és etanol 1:1 arányú elegyében oldjuk, szárazra pároljuk, a kristályos maradékot etanollal feliszapoljuk, és így 563 g hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti termékének első generációját. Az etanolos anyalúgból 317 mg második generációjú terméket izolálhatunk.
C) lépés:
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[2-(Z)-ciano-etenil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karbonsav előállítása
366 mg előző B) lépésben kapott termék és 1,5 ml trifluor-ecetsav elegyét 45 percig állni hagyjuk, majd dietil-éterrel hígítva szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etanolban oldjuk, 3 csepp piridint adunk hozzá, és a csapadékot szűrjük, így 61 mg hozammal kapjuk a C) lépés cím szerinti termékét. Az etanolos anyalúgból 25 mg második generációjú terméket izolálhatunk.
752. példa
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)acetamido]-3-[3,3,3-trifluor-(Z)-propenil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav-(trifluor-acetát) előállítása
A) lépés (6S,7S)-7-[2-(2-Trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(klór-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása
Az 5 538 389 számú francia szabadalmi leírásban leírt termékből kiindulva előállított optikailag aktív termékből készítjük.
B) lépés:
(6S,7 S)-( (7-[(2-Trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-2-[( 1,1 -dimetil-etil)-oxi-karbonil]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}metil)-trifenil-foszfónium-klorid előállítása
2,182 g előző A) lépésben kapott vegyület, 1,679 g trifenil-foszfin és 24 ml tetrahidrofurán keverékéhez 14,1 g szilikagélt adunk, a tetrahidrofuránt 2 óra alatt ledesztilláljuk, a maradékot lehűtjük, 26 órán át 20 ’Con keverjük, majd szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyével végezve 1,89 g hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti termékét.
C) lépés:
7-[2-(2-Ttifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-immo)-acetamido]-3-[3,3,3-trifluor-l-(Z)-propenil]-8-oxo-l-aza-4- tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása
343 mg előző B) lépésben kapott vegyület és 6,9 ml diklór-metán oldatához 9,14 ml trifluor-acetaldehid-monoetil-acetált, és utána 9,12 ml trietil-amint adunk, majd az elegyet 2 órán át 20 ’C-on állni hagyjuk. Ezután vizet adunk hozzá, ecetsavval megsavanyítjuk, dekantáljuk, diklór-metánnal extraháljuk, és a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és etil-acetát 90:10 arányú elegyét használva 12 mg E (vinil)- izomert, 44 mg Z-izomert, majd 3 mg első és 13 mg második generációjú terméket kapunk az éteres anyalúgokból.
Az E-izomer Ή-NMR színképe (CDCb, 90 MHz)
1,55 (s) tBu
3,99 (d,d) J~10 és 13
SCHj
3.15 (d,d) J~3,5 és 13
4.16 (nm) Hé
4,05 (s) N0CH3
5.48 (d) J~5 H7 DíO-val való kicserélés után
6,09 (d, q) J~16 és 6,5:17 etilénes MCF3-ban
7,5 (d, q) J~16 és l,5:etilénes H C-C-ből
6,66 (s) Hs tiazol szín
7,7 CO3
A Z-izomer Ή-NMR színképe (CDCb, 90 MHz)
1.49 (s) tBu
2,95 3,11 -CHj
4,04 (s) NOMe
4,14 (m) H6
5.16 (d, Jr5)
DíO-val végzett csere után: H7 5,74 (d, q) J 12 és 8 etilénes H a CF3 mellett, 6,65 (d) J 12 etilénes H a C-C-ből 6,63 (s) Hj tiazol.
7,3 CO3
D) lépés:
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[3,3,3-trifluor-(Z)-propenil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav-(trifluor-acetát) előállítása mg előző C) lépésben kapott termék (Z-izomer) és 0,118 ml trifluor-ecetsav keverékét 45 percig 20 ’C-on állni hagyjuk, majd dietil-étert adunk hozzá, szűrjük és szárítjuk.
-691
HU 203 356 Β (I) általános képletű vegyületek, ahol COM-CO2A
A példa R sorszáma Rí n2 -CO2A
153. (2) (54) 0 -CO2H IR színkép (nujol) UV színkép (etanol HCI 0,1 n)
CF3CO2H cf3so3- 1770 cm4 β-laktám C-0 Max. 248 nm £1-270 ε-21 500
1672 cm4 amid C-0 Max. 283 nm £1-247 ε-19 700
1640 cm4 ' aromás Infl. 306 nm £1-210 ε-16 700
1570 cm4 konjugált
1525 cm4 l rendszer
1490 cm4 amid-II
tiazol
-c-oo-
1 op.: 200 °C
154. (55) +N- 0 -CO2H IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
CF3CO2H CF3SO3' 1776 cm4 β-laktám C-0 Max. 221 nm £1=245 ε-19 900
1670 cm'1 amid C-0 1530 cm'1 amid-Π 1645 cm4 ) tiazol 1605 cm4 ( C-C 1584 cm4 [ C-N 1560 cm4 J COO1030 cm4 CF3SO3-
155. (2) (56) 0 -CO2H
CF3CO2H cf3so3-
op.: 162 °C (bomlás)
IR színkép (nujol)
1770 cm4 β-laktám C-0 1675 cm4 amid C-0 3120 cm4 +
1639 cm4
Max. 299 nm £1=181 ε-14 700 (etanol HCI 0,1 n)
Max. 226 nm £1-196 ε-15 100 Infl. 270 nm £1-169
Max. 288 nm £1-195 ε-15 800 Infl. 307 nm £1-154
UV színkép (etanol)
Max. 229 nm £1-234 ε-18 100 Infl. 254 nm £1-167 Infl. 260 nm £1-152 Infl. 268 nm £1-131
156. (2) (57) 0
CF3CO2H CF3SO3-CO2H
157. (58) *N 0
CF3CO2H cf3so3-CO2H
1030 cm4 CF3SO31570 cm4 aromás 1550 cm4 konjugált 1490 cm4 rendszer amid-II tiazol coo·
1050 cm4 -C-N-OR op.: 160 °C (bomlás) IR színkép (nujol) 1776 cm4 β-laktám 1673 cm4 amid CO 1640 cm4 piridínium 1610 cm4 aromás 1568 cm4 COO1540 cm4 amid-Π tiazol
1045 cm4 C-N-OR op.: 180-190 °C (bomlás) IR színkép (nujol)
1778 cm4 β-laktám 1670 cm4 Ί y egyéb C-0 1640 cm4J
Max. 297 nm £1-156 ε-12 100 (etanol, HCI 0,1 n)
Infl. 223 nm £1-190 Infl. 260 nm £1-199
Max. 263 nm £1-206 ε-15 900 Max. 270 nm £1-199 ε-15 400 Max. 283 nm £1=190 Infl. 302 nm £1-145
UV színkép (etanol)
Infl. 232 nm £1-312 Infl. 275 nm £1-144 Max. 304 nm £1-230 ε-26 200 (etanol, HCI 0,1 n)
Infl. 232 nm £1-255
Max. 258 nm £1-225 ε-19 400
Infl. 264 nm £1-222
Max. 273 nm £1-226 ε-18 900
Infl. 290 nm £1-235
Max. 296 nm £1-240 ε-20 700
Infl. 310 nm £1-229 ε-19 700
UV színkép (etanol)
Max. 221 nm £1-258 ε-19 200 Infl. 230 nm £1-239
Max. 300 nm £1-180 ε-13 400
-701
HU 203 356 Β
A példa R sorszáma
Rí n2 -CO2A
1672 cm1 1550 cm’1 1488 cm-1
C-C tartomány C-N, NH2 amid-Π
158. (55)
CF3C2H (R’1/12) cf3so3-CO2H op.: 178 ’C (bomlás)
IR színkép (nujol)
1775 cm-1 β-laktám 1670 cnr1 Λ í egyéb C-0 1635 cm41578 cm’1') C-C tartomány 1540 cm4 ( C-N 1498 cm-1 f amid-Π 1485 cnr’J
159. (96)
CF3CO2H
TNCF3SO3-CO2H op.: 160 ’C (bomlás)
IR színkép (nujol)
1778 cm1 β-laktám
1670 cm1 1590 cm·1 1575 cm1 1485 cm1 —O összetett
-C-C
-C-N amid-II
160. (59)
CF3CO2H (R’l/69) cf3so3-CO2H op.: 186 ’C (bomlás) NMR színkép (DMSO) csúcs 3,2 ppm-nél: CH2S (etanol HCl 0,1 n)
Max. 221 nm £1-189 ε-14 100 Infl. 264 nm £1-148 Max. 292 nm £1=191 ε-14 200 Infl. 310 nm £1-152
UV színkép (etanol)
Infl. 225 nm £1-262 Infl. 251 nm £1-188
Infl. 255 nm £1-175 Infl. 264 nm £1-152 Max. 296 nm £1-170 ε-14 100 Max. 418 nm £1-4,7 (etanol, HCl 0,1 n)
Infl. 220 nm £1-235
Infl. 226 nm £1-209
Max. 260 nm £1-209 ε-17 400
Infl. 266 nm £1-207
Max. 286 nm £1-202 ε-16 700
Infl. 310 nm £1-136 εΐΐ 300
UV színkép (etanol)
Max. 220 nm £1-356 ε-27 800 Infl. 250 nm £1-170 Infl. 266 nm £1-142 Max. 301 nm £1-238 ε-18 600 Max. 420 nm £1-3,5 (etanol HCl 0,1 n)
Infl. 218 nm £1-283
Infl. 268 nm £1-162
Infl. 276 nm £1-270
Max. 303 nm £1-284 ε=22 200
UV színkép (etanol)
Max. 239 nm £1-305 ε-22 900 csúcs 3,4 ppm-nél: CH2-C-O Infl. 260 nm £1-119
Max. 297 nm £1-155 ε-11 650 (etanol, HCl 0,1 n)
Max. 240 nm £1-332 ε-25 000
Infl. 260 nm £1-227
Max. 303 nm £1-148 ε-11 900
161. (60) CF3CO2H (R’l/12) cf3so3csúcs 5,48 ppm-nél,
5,64 ppm-nél: H7 csúcs 5,88-6,08 ppm-nél 7 + > CH-N csúcs 6,13-6,33 ppm-nél J csúcs 6,43 ppm-nél: Hj tiazol „syn” csúcs 7,87, 8,3 ppm-nél: aromás
-CO2H NMR színkép (CDC13) UV színkép (etanol) csúcs 5,07 ppm-nél: OCH2 csúcs 5,44-5,61 ppm-nél 7
V N+ CH2 csúcs 5,85-6,1 ppm-nél J csúcs 5,66 ppm-nél: H? csúcs 6,93 ppm-nél: Hs tiazol „syn” csúcs 8,36, 9,17 ppm-nél:
H aromás piridin csúcs 7,61 ppm-nél: S-0
Ó
Max. 218 nm £1-382 ε-33 000 Infl. 242 nm £1-232
Infl. 256 nm £1-215 Max. 297 nm £1-185 ε-16 000 Max. 400 nm £1-20 (etanol HCl 0,1 n)
Max. 219 nm £1-344 ε-30 000 Infl. 243 nm £1-211 ε-18 200 Max. 258 nm £1-201 ε-17 600
-711
HU 203 356 Β
A példa sorszáma R Rí n2 -COzA
Max. 395 nm £1-216 ε-18 000 Max. 395 nm £1=18
162. (61) v*N- 0 -CO2H IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
CF3CO2H CF3SO3- 1775 cm-1 β-laktám Max. 226 nm £1-312 ε-26 200
1670 cm4 1705 cm4 [ egyéb össze- Infl. 293 nm £1-172
1645 cm4 J tett C-O Max. 297 nm £1-176 ε-14 800
1575 cm4 Ί C-C tartomány Max. 417 nm £1=5
1540 cm4 í C-C C-N (etanol, HCI 0,1 n)
1488 cm-1 ( aromás J amid-II Max. 226 nm £1-262 ε-22 000 Infl. 266 nm £1=173 Max. 286 nm £[=212 ε-17 800 Infl. 290 nm £1=207 Infl. 310 nm £1=199 ε-11 900 op.: 180 ’C (bomlás)
163. példa
7-[2-(Amino-4-tiazolil)-2-(karboxi-fenil-metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínlum-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-( trifluor-acetát) előállítása
100 mg 7-[(2-trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2(terc-butoxi-karbonil-fenil-metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-terc-butil-észter-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) és 0,6 ml trifluor-ecetsav elegyét 50 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána 5 ml diizopropil-étert adunk hozzá, tovább keverjük, szűrjük, és megszárítjuk. így 75 mg hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 190 ’C (bomlás közben).
IR színkép (nujol):
1775 cm1 β-laktám C-O
1675 cm'1 amid C-O
1700 cm'1 egyéb karbonil
1635 cm-1) -C-C 25 ( C-N
1600 cm1 aromás
1580 cm1 konjugált rendszer
1560 cm1 amid-II 1495 cm'1 tiazol 1487 cm·1 COO'
UV színkép (etanol):
Max. 226 nm £1-336 ε-28 900 Max. 292 nm £1-168 ε-14 400 Infl. 250, 256, 263, 265, 417 nm (etanol, HCI 0,1 n)
Max. 224 nm £1=299 ε=25 700
Max. 250 nm £1=218 ε=18 700 Infl. 264 nm £1-216 Max. 286 nm £1-224 ε-19 200 Infl. 314 nm £1=115 ε=9900 (I) általános képletű vegyületek, ahol COM-CO2A
A példa R Rí n2 -CO2A sorszáma
(2) (11) 0 -co2h IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
CF3CO2H CF3SO3 1775 β-laktám Infl. 225 nm £1-326 ε=25 600
1672 cm·' 7 egyéb Max. 294 nm £1-265 ε=20 700
1640 cm4 j karbonilok (etanol, HCI 0,1 n)
1574 cm4 Ί C=C tarto- Infl. 225 nm £1-281 ε-22 000
1525 cm4 / mány Infl. 268 nm £1-201
1 C-N amid-Π nh2 Max. 293 nm £1-289 ε-22 600
op.: 180 ’C
-721
HU 203 356 Β
A példa R Rí n2 -CO2A sorszáma
165. (2) (62) 0
CF3CO2H CFjSOy
-CO2H
IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
1770 cm4 β-laktám Max. 236 nm £1-311
1670 cm1 amid C-O Max. 262 nm £1-334 ε-25 200
3140 cm4 -Xo> Max. 296 nm £1-245 ε-18 500
1640 cm4 J -CH'— (etanol, HCl 0,1 n)
Max. 246 nm £1-365 ε-27 500
1588 cm4 *) konjugált Max. 284 nm £1-250 ε-18 900
1530 cm4 / rendszer
1495 cm4 l aromás Infl. 292 nm £1-245
amid-II tiazol
J coo· 1030 cm4 CF3SO3166. (2) (63) 0
CF3CO2H cf3so3-CO2H op.: 185 ’C
IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
1770 cm·1 β-laktám C-O Infl. 228 nm £1-277
1660 cm1 amid + egyéb C-O Infl. 237 nm £1-267
1580 cm4 Ί konjugált Infl. 273 nm £1-413 ε-31 100
1560 cm·' 1 rendszer Infl. 296 nm £1-265 ε-20 000
1540 cm4 r aromás (etanol, HCl 0,1 n)
tiazol ' amid-Π Infl. 227 nm £1-225
1250 cm4 1200 cm4 > CF3 és SO2 Max. 275 nm £1-491 ε-37 000
1175 cm4 1030 cm4 J cf3so3- Infl. 300 nm £1-254 ε-29 100
167. (2) (64) 0 cf3co2h cf3so3-CO2H
168. (2) CF3CO2H (65) 0 cf3so3-CO2H op.: 200 ’C
IR színkép (nujol)
1788 cm1 β-laktám C-O 1680 cm'1 amid C-O 1540 cm'1 amid-Π
3120 cm4 } -NO/ 1630 cm4 J -CH λ—z 1607 cm1 aromás 1550 cm1 COO1490 cm1 konjugált rendszer
1030 cm1 CF3SO31050 cm1 C-N-OCH3 op.: 190 ’C IR színkép (nujol)
1782 cm'1 β-laktám C-O 1710 cm1 7 egyéb 1680 cm1 l karbonilok 1555 cm1 j
1630 cm1 7 C-C tartomány 1605 cm1} C-N tartomány 1545 cm1 amid-Π 1532 cm'1
1490 cm4 NH2 op.: 180 ’C
UV színkép (etanol)
Infl. 226 nm £1-317 ε-26 800 Infl. 258 nm £1-162 Infl. 271 nm £1-171
Max. 303 nm £1-401 ε-34 000 Max. 415 nm £1=5 (etanol, HCl n/10)
Infl. 228 nm £}-272 ε=23 000 Infl. 263 nm £1-203
Infl. 268 nm £1-212 Infl. 275 nm £1-229 Max. 302 nm £1-991 ε-33 100 UV színkép (etanol)
Max. 230 nm £1-330 ε-26 800 Max. 308 nm £1-453 ε-36 800 (etanol, HCl 0,1 n)
Max. 231 nm £1-271 ε-22 300
Infl. 270 nm £1-213
Max. 310 nm £1-430 ε-34 900
HU 203 356 Β
A példa R sorszáma
Rí n2 -CO2A
169. (2) (66) 0 -CO2H
CF3CO2H CFjSOj170. (2) (67) 0 -CO2H cf3co2h cf3so3-
IR színékép (nujol) UV színkép (etanol)
1772 cm-1 β-laktám Infl. 223 nm £1-343 ε-25 900
1670 cm-1 7 egyéb Max. 292 nm £1-276 ε-20 800
1645 cm’1 j karbonilok (etanol, HC1 n/10)
1582 cnr1 ) C=C tartomány Infl. 223 nm £1-279
1515 cm·1 rC-N tartomány Max. 290 nm £1-310 ε-23 400
1495 cm-1 J amid-II Infl. 316 nm £1-132 ε-10 000
op.: 190-200 °C
IR színkép (nujol) UV színkép (etanol)
1788 cm-1 β-laktám Infl. 219 nm £1-375
1716 cm1 7 egyéb Max. 230 nm £1-343 ε=29500
1690 cm1 j karbonilok Max. 300 nm £1-402 ε=34600
1630 cm · ‘7 C-C tartomány (etanol, HC1 n/10)
1606 cm1 / C-N tartomány
1580 cm4 Z amid-II Infl. 221 nm £1-307
1545 cnr1 1 aromás Max. 230 nm £1-295 ε-25400
1485 cm-1 J nh2 Infl. 266 nm £1-217
171. (2) (68) 0
CF3CO2H cf3so3-CO2H
aromás
172. (2) (69) 0 cf3co2h cf3so3-co2h op.: 190 °C IR színkép (nujol)
1775 cm1 β-laktám C-0 1670 cm1 amid C-0 3120 cm
1030 cm1 1590 cm4 1555 cm4 / konjugált 1535 cm1 í rendszer 1510 cm1 / COOamid-Π Á tiazol op.: 185-190 °C (bomlás) IR színkép (nujol)
1772 C-0
Infl. 272 nm £1-236
Max. 299 nm £1-301 ε-34500
UV színkép (etanol)
Infl. 217 nm £1-370
Max. 299 nm £1-408 ε-32 500 (etanol, HC1 n/10)
Infl. 219 nm £1-290
Max. 294 nm £1-430 ε-34 200
UV színkép (etanol)
cm4 β-laktám Infl. 218 nm £1=310 ε=25 600
cm’1 acid C-O Max. 273 nm £1-272 ε-22 500
cm-1 amid C-O Infl. 281 nm £1-264
cm4 + '-' Infl. 304 nm £1-181 ε-15 000
cm1 amid-Π
1 tiazol
/ konjugált
rendszer
J coo-
cm1 CF3SO2-
op.: 220 °C (bomlás)
173. példa
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-piridil)-metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4 - tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2 -karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-( trifluor-acetát) előállítása
A) lépés:
[(6R,S)-(7R,S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-{[2-(trifenil-metil-amino)-4-tiazolil]-(2-piridil)-(metoxi-imino)-acetamido>-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1-dimetil- etil)-észter előállítása
-741
HU 203 356 Β
440 mg 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-piridil-metoxi)-imino-ecetsavat 4,5 ml acetonnal, 0,130 ml trietil-aminnal és 0,160 g tozil-kloriddal 45 percig 20 °C hőmérsékleten keverünk, majd egyszerre hozzáadjuk 200 mg 3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter 1 ml vízzel készült oldatát, 1 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, 1 ml acetont, az elegyet 35 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz diklór-metánt adunk, keverés után dekantáljuk, diklór- metánnal extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz diklórmetán és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk, így 212 mg hozammal jutunk az A) lépés cím szerinti termékéhez.
Ή-NMR színkép (CDCb, δ ppm):
1,56 és 1,71 ppm t-Bu
3,05 ppm CHíS
3,67-5,75 ppm-nél összetett elnyelési sáv
CH2O, Hé, H6,9 ppm H5 tiazol szín
7,3 ppm tritil
7,23-8,58 ppm piridin hidrogénje
10,7-10,8 ppm NHCO.
B) lépés:
[(6R,S)-(7R,S)-(Z)]-l-(7-([(2-Trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-(2-piridil-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il }-metil)-piridínium-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
Az előző A) lépés termékéből 200 mg-ot 5 ml diklór-metánnal és 2 ml 4 térfogat%-os diklór-metános piridinoldattal 5 percig keverünk, utána -70 ’C-ra hűtjük, és fokozatosan hozzáadagolunk 1,7 ml 4 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid oldatot, 10 percig -70 ’C-on keverjük, majd lassan 20 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékhoz etil-acetátot, valamint vizes 1 n sósavoldatot adunk. Keverés után dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 85:15 arányú elegyével végezve 108 mg hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti termékét.
IR színkép (nujol):
1781 cm4 β-laktám
1725 cm4 3
1700 cm4 í egyéb -C1680 cm4J O
1632 cm4
1593 cm4 aromás tartomány
1580 cm4 heterociklus
1528 cm4 3
1480 cm4 > amid-II
1500 cm4J
UV színkép (etanolban):
Infl. 221 nm £1=349 ε=34 500
Infl. 227 nm £1-328 ε-32 400
Infl. 256 nm £1-203 e-20 100
Infl. 263 nm £1=179 ε-17 700
Max. 304 nm £1=147 ε-14 500 (etanol, HCl 0,1 n)
Infl. 221 nm £1=337
Max. 260 nm £1=200 ε=19 800
Max. 300 nm £1=171 ε-16 900
C) lépés:
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-piridil)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) előállítása mg előző B) lépésben kapott 0,420 ml trifluorecetsavval 50 percig 20 ’C hőmérsékleten keverünk, majd 6 ml diizopropil-étert adunk hozzá, keverés után szűrjük, és szárítjuk. így 64 mg hozammal kapjuk a C) lépés cím szerinti termékét, op.: 180 ’C (bomlás közben).
IR színkép (nujol):
1776 cm4 β-laktám
1675 cm4 -CII o
1633 cm4
1570 cm4
1595 cm4
1550 cm4
1500 cm4
1483 cm4
UV színkép (etanol):
Infl. 217 nm £1-282 ε-22 700
Infl. 226 nm £1-265
Max. 255 nm £{-184 ε-14 800
Max. 204 nm £1=155 ε-12 500 (etanol, HCl 0,1 n)
Max. 220 nm £1=247 ε-19 900
Max. 258 nm £1=210 ε=16 500
Max. 293 nm £1=175 ε=14 100
Infl. 320 nm £1=99 ε=8000
174. példa
U6R,S)-(7R,S)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(3-piridil-rnetoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán-szulfonát)-( trifluor-acetát) előállítása
A) lépés:
2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(3-piridil-metoxi)-imino-ecetsav-etil-észter előállítása g 50 %-os paraffinolajos nátrium-hidrid diszperziót 400 ml dimetil-formamiddal elkeverünk, hozzáadagolunk 18,3 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etil-észtert, 20 percig 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 6,6 g 2-(klór- metil)-piridin-hidrokloríd 600 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá, s utána 18 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 7:3 ele75
-751
HU 203 356 Β gyével végezve az A) lépés cím szerinti termékét 8,5 g hozammal kapjuk.
IR színkép (kloroform):
1734 cm'1 C=O
3405 cm4 NH
1528 cm1 tiazol
1580 cm’1
1480 cm1
UV színkép (etanol):
Max. 233 nm £1-427 ε=23 400
Infl. 251 nm £1-365
Infl. 262 nm £1=289 ε-15 800
Max. 301 nm £1-86 ε=4700 (etanol, HC1 0,1 n)
Max. 259 nm £1-329 ε-1800
Infl. 279 nm £1-210
Infl. 291 nm £1-171
Infl. 300 nm £1-155 ε-8500
A termék 75 % szín- és 25 % antiizomer keveréke.
B) lépés:
2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(3-piridil-metoxi)-imino-ecetsav előállítása g előző A) lépésben kapott termék, 35 ml dioxán, 35 ml etanol és 21 ml 1 n vizes nátronlúg elegyét 1 órán át 35^40 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 12 ml 1 n nátronlúg oldatot, további 1 órán át 35^40 °C-on keverjük, utána lehűtjük, és addig adunk hozzá 1 n vizes sósavoldatot, amíg a pH értéke 2- re csökken. Ekkor hozzáadunk 250 ml vizet, szűrjük, mossuk és szárítjuk; majd 100 ml metanollal 1 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, ismét szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 4,9 g hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti vegyületét, op.: 192 °C.
UV színkép (etanol, HC1 0,1 n)
Max. 263 nm £1-334 ε-17 400
Infl. 276 nm £1=273
Infl. 286 nm £1=253
Ή-NMR színkép (DMSO, δ ppm):
Esetleg 90 % szín- és 10 % antiizomer keveréke.
5,16 és 5,28 ppm NOCH2
6,86 „syn” és 7,58 ppm „anti” Hs tiazol
8,3 ppm H4 és C3
7,67 ppm - 7,76 ppm Hs
8,55 ppm H2 és He
8,6-8,9 ppm mozgékony protonok
C) lépés:
[(6R,S)-(7R,S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-{[2-(trifenil-metil-amino)-4-tiazolil]-(3-piridil)-(metoxi-imino)-acetamido }-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása
437 mg előző B) lépésben kapott termék, 0,130 ml trietil-amin, 10 ml tetrahidrofurán és 160 mg tozil-klorid keverékét 10 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 160 mg tozil-kloridot és 0,130 ml trietilamint, továbbá 45 percig 20 C-on keverjük, ekkor egyszerre hozzáadjuk 210 mg 3-(hidroxi-metil)-8-oxo1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,176
-dimetil-etil)-észter, 2 ml víz, 1 ml vizes 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 1 ml tetrahidrofurán elegyét, és 25 peracig 20 °C-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz diklór-metánt és vizet adunk, keverés után dekantáljuk, diklór-metánnal extraháljuk, vákuumban a szerves fázist szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást etil- acetáttal végezzük, s így a C) lépés cím szerinti termékét 133 mg hozammal kapjuk.
IR színkép (kloroform):
3600 cm1 szabad + asszociált OH
3406 -NH
1775 cm'1 β-laktám
1733 cm1 egyéb karbonilok 1625 cm'1
UV színkép (etanol):
Infl. 224 nm £1=414
Infl. 240 nm £1=336
Infl. 251 nm £1=268
Infl. 258 nm £1-235
Infl. 265 nm £1-207
Max. 303 nm £1-220 ε-17 400 (etanol, HC1 0,1 n)
Max. 265 nm £1=237 ε=18 100
Infl. 287 nm £1-262
Max. 295 nm £1-282 ε=22 200
Infl. 299 nm £1-277
Infl. 309 nm £1-226
D) lépés:
(6R,S)-(7R,S)-7-[2-(Trifenil-metil-amino-4-tiazolil) -(3-piridil-metioxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
127 mg előző C) lépésben kapott termék, 5 ml dikiór-metán és 1,27 ml 4 térfogat%-os diklór-metános piridinoldat keverékét -70 ’C-ra hűtjük, és ugyanezen a hőmérsékleten 1,08 ml 4,2 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid oldatot csepegtetünk hozzá keverés közben. Az elegyet 15 percig -65 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 20 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizes sósavoldatot és etil-acetátot adunk, keverés után dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen extraháljuk, az eluálást dikiór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezzük. így 84 mg hozammal jutunk a D) lépés cím szerinti termékéhez.
UV színkép (etanol):
IN fi. 224 nm £1-292
Infl. 235 nm £1-249
Infl. 251 nm £1-206
Infl. 256 nm £1-193
Infl. 264 nm £1-167
Max. 303 nm £1-124 ε-12 300 (etanol, HC1 0,1 n)
Max. 260 nm £1-184 ε-18 200
Infl. 264 nm £1-181
-761
HU
Infl. 285 nm £1-157
Max. 294 nm £1-166 ε-16 400
Infl. 300 nm £1=161
Infl. 320 nm £1-84
Ή-NMR színkép (CDCb, δ ppm):
2,33 ppm SCH2
3,45 ppm Hó
5,55 ppm H7
5,24 ppm NOCH2
4,96-5,14 > N-CH2
5,85-6,01 J
6,61 ppm H5 tiazol
7,69 ppm C3
7,67-8,60 ppm piridin hidrogénje
9,03-9,10 ppm NHCO
E) lépés:
7-[2-(2-Amino-4-tiazoIil)-2-(3-piridil)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) előállítása mg előző D) lépésben kapott termék és 0,300ml trifluor-ecetsav elegyét 50 percig 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml diizopropil-étert adunk hozzá, és keverés után szírjük, szárítjuk. így 50 mg hozammal jutunk az E) lépés cím szerinti termékéhez.
UV színkép (etanol):
Infl. 222 nm £1-170
Infl. 253 nm £1-155
Infl. 255 nm £1-126
Infl. 265 nm £1-111
Infl. 297 nm £1-110 ε-8900 (etanol, HCl 0,1 n)
Infl. 220 nm £1-149
Max. 260 nm £1-159 ε-12 800
Infl. 266 nm £1-150
Max. 290 nm £1=130 ε=10 500
Infl. 310 nm £1-92
Ή-NMR színkép (DMSO, δ ppm):
5,3 ppm OCH2
5,47-5,64 ppm λ + > N CH2
5.78- 6,0 ppm J
6,87 ppm Hs tiazol „syn”
5,7 ppm H7 cisz
7.78- 9,20 ppm a piridin hidrogénjei
9,34-9,43 ppm NHCO
175. példa [(6R,S)-(7R,S)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino )-acetamido]-3-(tiazolínium-metil )-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid előállítása
A) lépés:
[(6R,S)-(7R,S)]-7-[2-(2-Trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tiazolínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-jodid előállítása
356 B
117 mg 2-{[7-(2-trifenil-metil-4-tiazolil)-(2-metoxi-immo)-acetamido]-2-(terc-butoxi-karbonil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil-jodid és 0,35 ml tiazol keverékét 40 °C hőmérsékleten 90 percig keverjük, utána vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 92:8 arányú elegyét használva 76 mg hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét.
IR színkép (kloroform):
1781 cm4 -C- β-laktám o
1699 cm4 7 konjugált észter
1685 cm4 J szekunder amid
3400 cm4 NH
1520 cm4 amid-II
1595 cm4
1586 cm4
UV színkép (etanol):
Infl. 238 nm £1-461 ε-41 800
Infl. 260 nm £1-237
Infl. 266 nm £1-207
Infl. 272 nm £1-191
Max. 305 nm £1-211 ε-19 100 (etanol, HCl 0,1 n)
Infl. 220 nm £1-724 ε-65 700
Infl. 285 nm £1-276
Max. 291 nm £1-282 ε-25 600
Infl. 301 nm £1-178
B) lépés:
[(6R,S)-(7R,S)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tiazolínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid előállítása mg előző A) lépésben kapott termék és 0,7 ml 33 %-os hangyasav elegyét 90 percig 60 ’C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, vizet és etil-acetátot adunk hozzá, és tovább keverjük. Dekantálás után vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot kétszer 0,2 ml etanollal kezeljük, utána ismét 0,2 ml etanolt adunk hozzá, és az így kapott csapadékot centrifugálással elkülönítjük. így 29 mg hozammal kapjuk a D) lépés, azaz a 175. példa cím szerinti vegyületét.
IR színkép (nujol):
1765 cm4 -C- β-laktám
Il r o
1665 cm4 -CM o
1610 cm4)amid-II, NH2
1585 cnr^C-C, C-N
1530 cm4!
UV színkép (etanol, HCl 0,1 n)
Max. 221 nm £1-505 ε-30 700
Infl. 233 nm £1-355
Infl. 278 nm £1-268
Max. 285 nm £1-279
Infl. 291 nm £1-274
Infl. 305 nm £1-227
-771
HU 203 356 Β (I) általános képletű vegyületek, ahol COM-CO2A
A példa R sorszáma
Rí n2 -CO2A
176. (2) CFjCCbH (70) 0 -CO2H IR színkép (nujol) 1760 cm-1 β-laktám 1660 cm1 egyéb karbonilok 1580 cm-1 C=C C-N 1530 cm1 amid op.: >250 ’C
177. (2) CF3CO2H (Ricj) 0 -co2- IR színkép (nujol) 1770 cm’1 β-laktám 1665 cm'1 Ί C=C amid 1605 cm1 / CO21580 cm-1 í C-C; C=N 1550 cm'1 1 amid-Π 1530 cm-1)
UV színkép etanol + DMSO Max. 297 nme-14 700 etanol HC1 0,1 n Max. 290 nm ε=16 100 op.: >260 ’C (bomlás)
178. példa [(6R,S)-(7R,S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-metil-imindazolium-metil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) előállítása
A) Kondenzációs reakció
300 mg 5-{7-[2-(trifluor-metil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-(terc-butoxi-karbonil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metanol, 215 mg 2-(metil-tio)-l- metil-imidazol és 20 ml diklór-metán elegyét -70 ’C-ra hűtjük, 0,125 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá, 10 percig -70 ’C-on keverjük, majd lassan -30 ’C-ra hagyjuk melegedni, ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, és utána a reakcióelegyet jégvízbe öntjük, 1 n sósavoldatot adunk hozzá, dekantáljuk, diklór-metánnal extraháljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen extraháljuk, az eluáláshoz diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 150 mg kívánt terméket kapunk.
IR színkép (kloroform):
3400 cm-' NH 1784 cm1 CO β-laktám 1702 cm-1 j egyéb CO 1680 cm 'J 1670 cm'1 C-C 1520 cm’1 C-N 1486 cm 1 amid-II 1030 cm1 F3C SO3UV színkép (etanol):
Infl. 225 nm £1-441
Infl. 302 nm £1-192 ε-18 700
Infl. 259-266-270 nm (etanol, HC1 0,1 n)
Infl. 222 nm £1-432 ε-41 900
Infl. 276 nm £1-224
Max. 292 nm £1-246 ε-23 900
Infl. 300 nm £1-275 ε-22 800 Infl. 310 nm £1-182 ε-17 700
B) A védőcsoport eltávolítása
128 mg fenti A)-ban kapott termék és 0,8 ml
10 %-os vizes trifluor-ecetsav elegyét 1 órán át 20 ’C-on keverjük, majd 5 ml dietil-étert csepegtetünk hozzá, és keverés után szűrjük, szárítjuk. így 100 mg hozammal jutunk a kívánt termékhez, op.: 180 ’C.
A kiindulóanyagként alkalmazott 2-(metil-tio)-l40 -metil-imidazolt a következőképpen állítjuk elő:
1,14 g 2-merkapto-l-metil-imidazolt 5 ml diklórmetán és 5 ml metanol elegyében oldunk, 0 ’C-ra hűtjük, és 15 perces időközökkel egymás után háromszor 10 ml 1,5 %-os diklór-metános diazometán oldatot adunk hozzá, 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, ismét 10 ml diklór-metános diazometán oldatot adunk hozzá, 1 órán át 20 ’C-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 1 g hozammal kapjuk a kívánt terméket.
UV színkép (etanol):
Max. 221 nm £1-583 ε-7500 Max. 249 nm £1-364 ε-4700 (etanol, HC1 0,1 n)
Max. 222 nm £1-453 ε-5800 Max. 252 nm £1-470 ε-6000 ‘Η-NMR színkép (CDCb, δ ppm): a (71) képlet ábrázolja.
-781
HU 203 356 Β (I) általános képletű vegyületek, ahol COM-CO2A
A példa R Rj n2 -CO2A sorszáma
179. (2) CF3CO2H (R’j/69) cf3so3- 0 -CO2H
180. (21) CF3CO2H (R’í/69) cf3so3- 0 -CO2H
181. (72) CF3CO2H (R’l/12) cf3so3- 0 -CO2H
182. (48) CF3SO3- (R’l/12) 0 -CO2H
183. (73) CF3SO3- (R’ 1/12) 0 -co2h
184. (21) CF3CO2H (R’i/zo) CF3SO3- 0 -CO2H
185. (74) CF3CO2H (R’vií) CF3SO3- 0 -CO2H
186. (2) CF3CO2H (R’l/12) cf3so3- 0 -CO2H
UV színkép (etanol)
Infl. 230 nm £1=492
Max. 238 nm £1=553 ε=43 200
Max. 297 nm £1=244 ε-20 000
UV színkép (etanol, HCI n)
Infl, 230 nm £{»466
Max. 238 nm £1-534 ε=43 700
Max. 299 nm £1=275 ε-22 500 ‘H-NMR színkép (DMSO3 δ ppm) csúcs 5,56-5,81 ppm-nél H7 proton csúcs 7,07 ppm-nél proton tiazol 5-ben csúcs 8,13-9,57 ppm-nél aromás proton
IR színkép (nujol)
1775 cm4 β-laktám
1675 cm4 amid
1630 cm4 aromás
1585 cm4 COO·
1555 cm4 amid-Π
1500 cm4 tiazol
Ή-NMR színkép (CDCb, δ ppm):
csúcs a 4,6 ppm-nél OCH2-CO csúcs a 5,43-6 ppm-nél proton 7-es helyzetben, és CH2-N* csúcs 6,93-8,84 ppm-nél aromás protonok csúcs 9,14-9,21 ppm-nél proton H4 és He piridinben Ή-NMR színkép (CDCb, δ ppm): csúcs 3,72 ppm-nél -S-CH2-CŐ csúcs 5,5 ppm-nél proton 7-es helyzetben csúcs 7,33 ppm-nél fenil csúcs 8,16-8,33 ppm-nél proton az N-től meta-helyzetben csúcs 8,63-8,76 ppm-nél proton az N-től para-helyzetben csúcs 9,12-9,19 ppm-nél proton az N-től orto-helyzetben UV színkép (etanol)
Max. 238 nm £1-471 ε=39 100 Infl. 257 nm £1=148 Max. 245 nm £1=240 ε=19 900 Infl. 320 nm £1-138
UV színkép (etanol, HCI 0,1 n)
Max. 839 nm £1-445 ε-3700 Infl. 261 nm £1-169 Max. 293 nm £1-272 ε-22 600 Infl. 312 nm £1-291
Ή-NMR színkép (CDCb, δ ppm):
5,52 és 5,91 ppm-nél: CH2-N csúcs 5,66 ppm-nél H? proton csúcs 6,77 ppm-nél proton tiazol-5-ben csúcs 11,66 ppm-nél OH op.: 170 °C (bomlás)
IR színkép (nujol)
1775 cm4 β-laktám
1710 cm4, 1675 cm4 egyéb karbonilok
1632 cm4, 1575 cm4, 1540 cm4 C-C tartomány, C-N 1498 cm4, 1485 cm4 NH2 amid-II op.: 170 ’C (bomlás)
HU 203 356 Β
A példa R sorszáma
Rí n2 -CO2A
187. (2) (RWu) 0 -CO2IR színkép (nujol)
1767 cm4 β-laktám C-N-OR 1040 cm'1
1665 cm1 C-0 amid
1615 cm1 3 CO21590 cm'1 ( aromás
1540 cm4 f amid-II
1480 cm’1 J tiazol, NH2
188. (24) (R’,/i2) cf3co2h cf3so3 o -co2h
UV színkép etanol Max. 283 nm ε-16 300 etanol Max. 225 nm ε-16 700 Max. 277 nm ε-20 000 op.: >260 ’C (bomlás)
IR színkép (nujol)
1775 cm'1 β-laktám
1672 cm'1 amid C=O
1635 cm-1 C-C C=N
v
-N
1580 cm4 ) amid-II
1540 cm4 (. tiazol
1500 cm4 ! aromás
J co2189. (2) (75) cf3co2h cf3so3 o -co2h
IR színkép (nujol) 1773 cm4 β-laktám 1673 cm4 amid OO 1570 cm’1 amid-Π 1525 cnr1 tiazol
UV színkép (etanol)
Infl. 256 nm £1-194 ε-15 100 Max. 293 nm £1-184 ε-14 300 Max. 412 nm £1-6 UV színkép (etanol, HCI 0,1 n) Infl. 220 nm £1-223 Max. 260 nm £1-232 ε-28 100 Max. 285 nm £1-223 ε-17 400 Infl. 310 nm £1=140 ε-10 900 op.: 186 ’C (bomlás)
UV színkép (etanol)
Max. 242 nm £1-374 ε-28 700 Max. 295 nm £1-194 ε-14 900 Max. 405 nm £1-7 UV színkép (etanol HCI 0,1 n) Max. 249 nm £1-357 ε-27 400 Max. 286 nm £1-215 ε-16 500 Infl. 306 nm £1-177 ε-13 600
190. (2) (76) 0
CF3CO2H cf3so3-co2h op.: 170 ’C IR színkép (nujol)
1788
1680
3140
1640
1605
1590
1550
cm4 β-laktám cm4 amid C-0
cm -n<5) cm4
cm4, 1530 cm4 Ί aromás
cm4, 1510 cm4 1 konjugált rendszer COO
cm4, 1485 cm4J amid-II, tiazol
-801
HU 203 356 Β
A példa sorszáma R Rí Γ12 -CO2A
191. (2) (77) 0 C-OCH2-OCtBu UV színkép (etanol) Max. 232 nm £1-329 ε=27 300 Max. 241 nm £1-190 ε-15 800 Max. 413 nm £1-8 UV színkép (etanol, HCl 0,1 n) Infl. 233 nm £1-278 Max. 250 nm £1-288 ε=23 900 Infl. 280 nm £1-227 Infl. 308 nm £1-181 ε-13 400 op.: 190 ’C Rf-0,4 (eluálószer. etil- acetát)
optikailag aktív CF3CO2H Ő Ö
192. példa 20
Injekciós készítményt állítunk elő az alábbi összetétellel:
A) [(6R,S)-(7R,S)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia- 25 -biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav~(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) színizomer 500 mg
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 5 ml-hez 3Q
B) [(6R,S)-(7R,S)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(2,3-dimetil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) 35 színizomer 500 mg
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 5 ml-hez
C) [(6R,S)-(7R,S)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3- 40
-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) színizomer 500 mg
Injekciós célra alkalmas víz, 45 amennyi szükséges 5 ml-hez
D) [(6R,S)-(7R,S)]-7-[2-(2-Ammo-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(izokinolínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia- biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyűlet) 50 színizomer 500 mg
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 5 ml-hez
E) 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridínium- 55
-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluoracetát) színizomer 500 mg
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 5 ml-hez
F) 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido] -3 -(tieno [3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) színizomer 500 mg
Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 5 ml-hez.
193. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metil-tio-etoxi-imino )-acetamido]-3 -(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-I-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
1) Hidroxilbázis-csere
Közömbös atomoszférában 121 mg 7-[(2-difluormetil-tio-etoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido] -3 -(hidroxi-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 1,2 ml diklór-metán és 80 mg tieno[2,3-b]piridin oldatához körülbelül 10 perc alatt -70 ’C-on 1,06 ml 4,2 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adunk keverés közben, majd ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig. Az elegyet vákuumban, -40 ’C-on szárazra pároljuk, és a mardékot nitrogéngázzal védve szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást előbb 8:2 arányú diklór-metán és etil-acetát keverékkel, majd diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 107 mg kívánt terméket kapunk.
2) A tritil- és a terc-butil-csoport [(1,1-dimetil-etil)-csoport] eltávolítása
107 mg 1) lépésben kapott termék, 440 μΐ trifluorecetsav és 10 % víz elegyét közömbös atmoszférában 2 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük, utána 8 ml étert lassan hozzáadagolunk keverés közben, a képződött csapadékot szűrjük, mossuk, és szárítjuk. így 72 mg cím szerinti vegyülethez jutunk.
-811
HU 203 356 Β
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 240 nm £1=435 ε=32 700
Max. 293 nm £1=255 ε=22 700 ‘H-NMR színkép (DMSO) ppm
H, CH2S, CH2O 3,05-3,22
H6 4,03-4,18
H7 5,68
H, CH2-N+< 6,10 (d,d; J-15 Hz)
H4 7,91 (d; J-6 Hz)
H6 8,20 (m)
H3 8,29 (m)
Hs 9,13 (d; J»5 Hz)
H7 9,25 (d; J=5 Hz)
Az 1) lépésben alkalmazott kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
Közömbös atmoszférában összekeverünk 360 mg (Z)-2-[(2-tritil- amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metil-tio)etoxi-imino]-ecetsavat 3 ml acetonnal és 77 μί trietilaminnal, hozzáadunk 106 mg tozil-kloridot, és az elegyet 45 percig 20 °C-on keverjük. Ekkor egyszerre hozzáadjuk 143 mg [(6S)-(7S)]-7-amino-3-(hidroximetil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-kar bonsav-(l,l- dimetil-etil)-észter, 1 ml 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, 1 ml víz és 1 ml aceton keverékét, és 20 °C-on 30 percig keverjük. Ezután az acetont lepároljuk, a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk, keverés után dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 400 mg maradékot szilikagélen nitrogénnyomás alatt kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán és etilacetát 9:1 arányú elegyét használjuk. így 259 mg kívánt terméket kapunk.
’H-NMR színkép (CDCb) ppm
H, Terc-Bu 1,47
H, CH2S 3,09-3,17-3,24
H, CH2O 4,43-4,5
H, CH2OH 3,82-3,95
4,5-4,63
H6 4,04-4,09
H7, béta-laktám cisz 5,43-5,5
H, SCHF2 6,28-6,89-7,50
H5 tiazol szín 6,71
H, NO CO3 7,04
H, tritil 7,33
A (Z)-2-[(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metiltio)-etoxi-imino]-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
A lépés:
p-Toluol-szulfonsav-(difluor-metil-tio-etil)-észter előállítása
1) Redukció g lítium-(tetrahidrido-aluminát) és 20 ml tetrahidrofurán keverékéhez 0 ’C-on 1 óra alatt 6,3 g (difluor-metril)-tio-ecetsav és 20 ml tetrahidrofurán elegyét adagoljuk, utána az elegyet 5 ’C-on 1 órán át, majd 20 ’C-on 2 órán át keverjük. Ezután 0 ’C hőmérsékleten a hidrid feleslegének elbontása céljából 2 n sósavoldatot csepegtetünk hozzá, utána vizet és diklórmetánt adunk az elegyhez, keverjük, majd dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. E maradékot igen jó vákuumban megszárítva 2 g kívánt terméket kapunk, amelyet ebben a formájában alkalmazhatunk a következő lépésben.
2) Tozilezés
2 g A lépés 1) redukcióban kapott alkohol és 8 ml piridin elegyéhez 5 °C-on keverés közben 3,1 g tozilkloridot adagolunk kis részletekben, és utána a keverést 5 ’C-on 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 n vizes sósavoldatba öntjük (pH=l), és utána etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot 2 n vizes sósavoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metánnal végezve 2,2 g kívánt terméket kapunk, amelyet ebben a formában al20 kalmazunk oxim alkilezéséhez.
B) lépés:
(Z)-2-[(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metil-tio)-etoxi-imino]-ecetsav előállítása
1) A szabad oxim alkilezése
Közömbös atmoszférában 3,5 g 2-(2-tritil-amino-4tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etil-észter, 10 ml dimetil-formamid és 5 g nátrium-hidrid keverékét 5 ’C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 2,7 g p-toluol-szulfonsav-(difluor-metil-tio-etil)-észtert adunk hozzá, és 1 órán át keverjük ugyanazon a hőmérsékleten, majd 30 percig 30 ’C-on. Ezután a reakcióelegyet jégvízbe öntjük, a pH értékét 0,5 mólos vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal 6-ra állítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott 2,9 g maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást diklór-metánnal végezve 445 mg kívánt ter40 méket kapunk.
2) Az etil-észter hidrolízise
Az előző B) lépés 1) pontjában kapott termék 400 mg mennyiségét 10 ml 8:2 dioxán-etanol elegyben oldjuk, és közömbös atmoszférában 1,4 ml 1 n vizes nátronlúgot adunk hozzá, majd 20 ’C-on 16 órán át keverjük. Ezután 0 ’C-ra hűtjük, vizet és 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, a kapott csapadékot elkülönítjük, és 50 ml diklór-metánban oldjuk. Dekantálás után a diklór-metános oldatot szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz lassan 10 ml diizopropil-étert adunk a csapadékot elkülönítjük, mossuk, szárítjuk. így 324 mg kívánt terméket kapunk.
UV színkép (etanol)
Inflexió 234 nm £1-382 ε-20 300 Inflexió 264 nm £1-222 ε-12 000 Inflexió 275 nm £1=192 UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Inflexió 270 nm £1-225
Max. 276 nm £1-261 ε-14 100
-821
HU 203 356 Β
Inflexió 285 nm £1-232 Ή-NMR színkép (CDC13) ppm
H, CH2S H, OCH2 H mozgékony H, CHF2 H5 tiazol szín H, tritil
3,02-3,10-3,19
4,40-4,48-4,57
3,89
6,33-6,97-7,59
6,67
7,33.
194. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-(2-{(2-Amino-4-tiazolil)-2-[3-(1,3-bisz-metoxi-metil)-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil-metil-amino]-2-metil-3-oxo-propoxi-imino}-acetamido)-3-(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
1) Hidroxilbázis-csere
Közömbös atmoszférában 150 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-7-{2-[3-( 1,3-bisz-metoxi-metil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-piridmidinil-metil-amino]-2-(2-metil-3-oxo-propoxi-imino)-2-(tritil-amino-4-tiazolil)- acetamido]-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia- biciklo [4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 3 ml diklór-metán és 81 mg tieno[2,3-b]piridin elegyét -70 °C-ra hűtjük, és körülbelül 10 perc alatt 1 ml 5 térfogat%-os trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adagolunk be, majd 15 percig -70 ’C-on keverjük. Ezután az elegy hőmérsékletét körülbelül 20 perc alatt 5 °C-ra emelkedni hagyjuk, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 70 mg kívánt terméket kapunk.
2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása mg 1) pontban kapott terméket 280 μί 10 %-os vizet tartalmazó trifluor-ecetsavval keverünk 2 órán át 20 ’C-on, majd lassan, keverés közben 3 ml étert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 45 mg olyan terméket kapunk, amelyből a védőcsoportok még nincsenek teljesen eltávolítva.
Ezt a 45 mg terméket 600 μί 66 %-os hangyasavval 2 órán át 60 ’C-on keverjük, utána 1 ml etanolt adunk hozzá, és vákuumban szárazra pároljuk. Ekkor 1 ml etanolt adunk hozzá, és keverjük, majd a kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 12 mg várt terméket kapunk.
UV színkép (etanol)
Max. 239 nm £1-406 ε-40 200
Inflexió 260 nm £1-193 ε-19 100
Max. 295 nm £1-193 ε-19 100
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 241 nm £1-379 ε-36 700
Inflexió 260 nm £1-225 ε-22 300
Max. 292 nm £1-221 ε-21 900
Ή-NMR színkép (DMSO) ppm
Tritil és terc-Bu nincsen.
H7 béta-laktám 5,50
H, CH2-N- 5,74 és 6,15
Hj, tiazol 6,54
H, NH2 7,23 körül
Az 1) pontban kiindulóanyagként alkalmazott 1,1dimetil-etil- észtert a következőképpen állíthatjuk elő:
A lépés:
(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-[l,3-bisz-(metoxi-metil)-2,4-dioxo-1,2,3-4-tetrahidro-6-pirimidinil-metil-amino]-2-metil-3-oxo-propoxi-imino-ecetsav előállítása
1) Kondenzáció
Közömbös atmoszférában 500 mg (78) képletű vegyület, 5 ml tetrahidrofurán és 144 mg hidroxi-benzotriazol elegyéhez 5 ’C hőmérsékleten egyszerre, ke15 verés közben 165 μί diizopropil-karbodiimidet adunk, majd 10 ’C hőmérsékleten 70 percig keverjük. Ekkor 10 ’C hőmérsékleten egyszerre hozzáadjuk 240 mg 1,3-bisz-(metoxi-metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidin és 5 ml tetrahidrofurán oldatát, majd 20 ’C20 on 55 percig keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát- oldatot és etil-acetátot adunk keverés közben, utána dekantáljuk, és etil-acetáttal extrahálunk. A kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárít25 juk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 900 mg maradékot szilikagélen nitrogénnyomással kromatografáljuk, az eluálást diklór-metán és etil-acetát 75:25 arányú elegyével végezzük. így 451 mg várt terméket kapunk, amelyet ebben a formában használunk a kö30 vetkező lépésben az etilészter hidrolíziséhez.
2) Hidrolízis
451 mg A lépés 1) pontjában készült etil-észter, 4 ml tetrahidrofurán és 2 ml etanol elegyéhez közömbös at35 moszférában +5 ’C-on 1,2 ml 1 n vizes nátronlúgoldatot csepegtetünk, majd 2 órán át 32-42 ’C hőmésékleten keverjük. Lehűtés után 3-4 pH-ra állítjuk 1 n vizes sósavoldat hozzácsepegtetésével, és az oldószert vákumban lepároljuk. A maradékhoz sorrendben vizet, 1 n vizes sósavoldatot és etil-aceátot adunk keverés közben, utána dekantáljuk, és etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz lassan 2 ml étert folyatunk, a csapadékot elkülönítjük, mossuk, szárítjuk. így 350 mg várt terméket kapunk. UV színkép (etanol)
Inflexió 238 nm £1-257 Max. 260 nm £1-224 ε-16 300 Inflexió 267 nm £1-218
Inflexió 297 nm £1-87
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 267 nm £1-240 ε-17 400 Inflexió 287 nm £1-171
B) lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7- {2-[( 1,3-bisz-metoxi-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil-metil-amino)-2-metil-3-oxo-propoxi- imino]-2-(tritil-amino-4-tiazo-lil)-acetamido}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-260 -én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása
-831
HU 203 356 Β
350 mg előző A lépés 2) pontjában kapott termék, 3 ml aceton, 66 pl trietil-amin és 191 mg tozil-klorid elegyét közömbös atmoszférában 70 percig 20 ’C-on keverjük, majd hozzáadjuk [(6S)-(7S)]-7-amino-3(hidroxi-metil)-8-oxo-4-tia-1 - aza-biciklo[4,2,0]okt-2én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter 0,5 ml 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát, 0,5 ml víz és 0,5 ml aceton elegyét, és a keverést 105 percen át 20 °C-on folytatjuk. Ezután az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz keverés közben vizet és diklór-metánt adunk, majd dekantáljuk, és diklór- metánnal extrahálunk. A kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, utána szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 350 mg maradékot szilikagélen nitrogénnyomás alatt kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetátot használunk.
UV színkép (etanol)
Inflexió 240 nm £1-237
Inflexió 258 nm £1-192 ε-19 100
Max. 302 nm £1-153 ε=15 200
UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)
Max. 268 nm £1-189 ε-18 800
Max. 295 nm £1-195 ε-19 400 '-NMR színkép (CDCb) ppm
H, terc-Bu H, OCH3 H, CH2O H, pirimidin H7 laktám cisz H5 tiazol szín H, tritil
1,52
3,24 és 3,34
5,18 és 5,28
5,97
5,46
6,74
7,38
Az előző A lépés 1) pontjában kiindulóanyagként alkalmazott 2,4-dioxo-1,3 -bisz-(metoxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-(amino-metil)-pirimidint a következőképpen állíthatjuk elő:
A lépés:
2,4-Dioxo-l,3-bisz-(metoxi-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-6-(klór-metil)-pirimidin előállítása g 6-klór-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin, 150 ml dimetil-formamid és 6,3 g nátrium-hidrid (50 %-os szuszpenzió vazelinolajban) keverékét 5 °C hőmérsékleten 20 percig közömbös gázatmoszférában keverjük, majd 40 ml metil-(klór-metil)-étert adunk hozzá, és a keverést 30 percig 20 ’C-on folytatjuk, azután a reakcióelegyet jégvízbe öntjük, és a pH értékét telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 7-re állítjuk. Éteres extrakció után a kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium- hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 8,3 g maradékot szilikagélen nitrogénnyomás alatt kromatografáljuk, az eluálást diklór-metán és etilacetát 8:2 arányú elegyével végezzük; így 3,7 g várt terméket kapunk.
IR színkép (kloroform), cm'1
C-0 1720-1678 (F)
C-C 1636
NH nincsen
Metoxi jelen van.
β lépés:
(6-Ftálimido-metil)-2,4-dioxo-l,3-bisz-(metoxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin előállítása
Az előző A lépésben kapott termék 2 g-ját 10 ml dimetil- formamiddal és 1,9 g ftálimid-káliummal közömbös atmoszférában, 70 ’C hőmérsékleten 90 percig keverjük, utána lehűtjük, és jégvízbe öntjük. Keverés után diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot 1 n vizes nátronlúgoldattal, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz keverés közben lassan 60 ml étert folyatunk, a csapadékot elkülönítjük, mossuk és szárítjuk, így 3 g kívánt terméket kapunk.
UV színkép (etanol)
Max. 219 nm £1-1,439 ε-51 700
Inflexió 230 nm £1=528
Max. 236 nm £1-350 ε-12 600
Max. 262 nm £1-261 ε-9400
Inflexió 293 nm £1-64
Inflexió 300 nm £1-55
Ή-NMR színkép (CDCb) ppm
H, OCH3 2,31 és 2,34
O
H, CH2-N<^ 3,244-3,255
O
H, CH2O H, ftálimid H, egyéb aromás
3,60 és 3,69
5,16-5,42
3,73.
C lépés:
2,4-Dioxo-1,3-bisz-(metoxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-(amino-metil)-pirimidin előállítása g előző B lépésben kapott anyag és 20 ml metanol elegyéhez 35 perc alatt 6,6 ml 1 mólos metanolos hidrazin-hidrát-oldatot csepegtetünk, majd 20 °C hőmérsékleten 40 percig keverjük, és utána 5 ’C-ra hűtjük. A pH értékét 1 n vizes sósavoldattal 2-re állítjuk, és a keverést 20 ’C-on 2,5 órán át folytatjuk, majd a csapadékot elkülönítjük, és vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a pH-t telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, és utána az oldatot háromnegyedére bepároljuk. Az így kapott csapadékot elkülönítjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml éterben felvesszük, keverjük, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
1 H-NMR színkép (CDCb) ppm
H, NH2 H, OCH3 H, CH2NH2 H, -CH2O H, aromás
5,6
3,42 és 3,44 3,24 5,39 5,93.
195. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-{2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[2-(l,3· -bisz-metoxi-metil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro--6-pirimidinil-metil-amino)-2-oxo-etoxi-imino]-acetamido}-3-(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8~oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2--karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
-841
HU 203 356 Β
1) Hidroxilbázis-csere
130 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-7-{2-[2-(l,3-bisz-metoximetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil-metil-amino)-2-oxo-etoxi-imino]-2-(tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido}-(3-hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 5 ml diklór-metán és 74 mg tieno[2,3-b]piridin elegyéhez közömbös atmoszférában -70 ’C-on körülbelül 15 perc alatt 1 ml 5 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid- oldatot adagolunk, utána 10 percig -70 °C-on, majd -70 °C-ról 4 °C-ra melegedés közben 15 percig keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk, és az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezzük, így 100 mg várt terméket kapunk.
2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása
100 mg előbbi 1) pontban kapott termék és 0,5 ml trifluor-ecetsav elegyét közömbös atmoszférában 20 ’C-on 2,5 órán át keverjük. Ezután keverés közben lassú ütemben 5 ml étert adagolunk hozzá, a csapadékot elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. így 60 mg terméket kapunk, amely még részben védőcsportot tartalmaz.
E 60 mg terméket 1 ml 66 %-os vizes hangyasavoldatban felvesszük, és 20 ’C-on 2 órán át keverjük, majd 1 ml etanolt adunk hozzá, és vákuumban szárazra pároljuk. Ismét 1 ml etanolt adunk hozzá keverés közben, a kristályos terméket elkülönítjük, mossuk, szárítjuk. így 51 mg várt terméket kapunk.
UV színkép (etanol)
Terc-butil és tritil nincsen.
Max. 239 nm £1-379 ε-36 500
Inflexió 260 nm £1-178
Max. 297 nm £1=182 ε-17 500
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 241 nm £1-354 ε-34 000
Inflexió 260 nm £1-211 ε-20 300
Max. 293 nm £1-202 ε-19 400
Ή-NMR színkép (DMSO) ppm
H, CH2S H, OCH3 H, N-CH2-O H, NH-CH2
O
H, OCH2-C H5, pirimidin H7
H, CH2-N H5, tiazol szín H, aromás
3,07 és 3,38
3,27 és 3,29
5,0 és 5,195
4,38
4,57 és 4,69
5,63
5,73
6,04 és 6,7
6,96
7,91-8,18-8,31-9,24-9,26.
A fenti 1) pontban kiindulóanyágként alkalmazott vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
A lépés:
(Z)-2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-[2-(l,3-bisz-metoxi-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil-metil-amino)-2-oxo-etoxi-imino]-ecetsav előállítása
1) Kondenzáció
Közömbös atmoszférában 500 mg 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-(karboxi-metil-oxi-imino)-ecetsav-etil-észter és 5 ml tetrahidrofurán elegyéhez 144 mg hid5 roxi-benzo-triazolt adunk 5 ’C hőmérsékleten, majd 165 μΐ diizopropil- karbodiimidet adunk hozzá, és utána 70 percig 10 ’C-on keverjük. Ezután egyszerre hozzáadunk 10 ’C-on 240 mg l,3-bisz-(metoxi-metil)-2,4-dioxo-6-(amino-metil)-l,2,3,4-tetrahidropiridint 5 ml tetrahidrofuránban oldva, és az elegyet 20 ’C-on 30 percig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet, 1 mólos vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot és etil-acetátot adunk keverés közben, majd dekantáljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivo15 natot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 700 mg maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk, és eluálást diklór-metán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével végezzük. így 500 mg várt terméket kapunk, ame20 lyet ebben a formában használunk a hidrolízishez.
2) Hidrolízis
500 mg előző 1) pontban kapott termék, 4 ml tetrahidrofurán és 1,2 ml n nátronlúgoldat keverékét kö25 zömbös atmoszférában 45 percig 40 ’C-on keverjük, majd lehűtjük, 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet, 1 n sósavoldatot és etil-acetátot adunk keverés közben, majd dekantáljuk, és extraháljuk etil-acetáttal. A kivo30 natot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz lassan 2 ml étert folyatunk, a csapadékot elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. így 370 mg várt terméket kapunk, amelyet ebben a formában alkalmazunk a kapcsolási reakcióhoz.
B lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-{2-[2-(l,3-bisz-Metoxi-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil-metil-amino)-240 -oxo-etoxi-imino]-2-(tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido}-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása
570 mg előző 2) pontban kapott termék, 5 ml ace45 tón, 74 μΐ trietil-amin és 101 mg tozil-klorid elegyét 20 ’C-on 45 percig keverjük közömbös atmoszférában. Ekkor 121 mg [(6S)- (7S)]-7-amino-3-(hidroxi-metil)8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észtert, 0,5 ml 1 mólos nátrium-hid50 rogén-karbonát-oldatot és 0,5 ml acetont adunk hozzá, és 20 ’C-on 45 percig keverjük. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk keverés közben, majd dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, majd szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 300 mg maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk, és etilacetáttal eluáljuk, így 140 mg hozammal kapjuk a várt terméket.
-851
HU 203 356 Β
UV színkép (etanol)
Inflexió 242 nm £1-255 Max. 304 nm £1-164 ε-15 700 UV színkép (etanol + 0,1 n HCI) Max. 267 nm £1-212 ε-20 200 Max. 294 nm £1-203 ε-19 400 ’H-NMR színkép (CDCb) ppm H, terc-Bu 1,5
H, CH2S 3,06
H, OCH3 3,33-3,38
H, NH-CH2 és CH2OH 3,78-4,6
H, OCH2 C-0 H, CH2O H, pirimidin Hs, tiazol H, CO3
4,79
5,26-5,31
5,86
6,71
7,27
H3 és CH2
Hs h7
H, NH-CH mozgékony
8,24 (d; J-6 Hz) 8,94 (d; J-6 Hz) 9,20 (d; J-6 Hz) 9,43 (d; J-8 Hz) 9,38 (d; J-8 Hz) 7,24.
196. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(fluoro-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trfluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
1) Hidroxil-bázsicsere
175 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(hidroxi-metil)-7-{3-[7-(2-tritil-amino-4-tiazolil)]-[(2-fluor-metoxi)-imino]-acetamido }-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)- észter, 3 ml diklór-metán és 132 mg tieno[3,2-b]piridin elegyét közömbös atmoszférában -70 ’C-ra hűtjük, és 10 perc alatt keverés közben hozzáadjuk 1,7 ml 5 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid-oldatot, majd keverés közben -70 ’C-on tartjuk 15 pecig, utána -70 ’C-ról -40 ’C-ra hagyjuk felmelegedni 15 percig keverés közben. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, előbb -40 ’C-on, utána 20 ’C-on, majd szilikagélen, nitrogénnyomás alatt kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva 200 mg várt terméket kapunk.
2) A tritil- és terc-butil-csoport előállítása
200 mg előbbi 1) pontban kapott termék, 0,8 ml trifluor-ecetsav és 80 μΐ víz elegyét közömbös atmoszférában 20 ’C-on 2 órán át keverjük, utána 10 ml étert lassan hozzáfolyatunk keverés közben, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 28 mg várt terméket kapunk.
UV színkép (etanol)
Max. 236 nm £1-465 ε-36 300
Max. 297 nm £1-216 ε-16 900
UV színkép (etanol + 0,1 n HCI)
Max. 238 nm £1-452 ε-35 300
Max. 295 nm £1-236 ε-12 400
Inflexió 316 nm £1-165
H, CH2S gyűrűs
He
H7
H, CHJ H, CHzN*
Hj, tiazol He
3,02-3,27 (m)
4,04 (m)
5,65 (m)
5,86
5,99 és 6,25 (J-14 Hz) 6,96
8,12 (t; J-7 Hz)
197. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5,6,7,8-tetrahidro-kinolínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trfluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
1) Hidroxilbázis-csere
150 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(hidroxi-metil)-7-[2-(2tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-fluor-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etií)-észter, 3 ml diklór-metán és 106 μΐ tetrahidrokinolin elegyét közömbös atmoszférában -70 ’C-ra hűtjük, és mintegy 10 perc alatt 1,4 ml 5 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metánszulfonsav- anhidrid-oldatot adunk hozzá, és a keverést -70 ’C-on 15 percig folytatjuk. A maradékot vákuumban előbb -70 ’C-on, majd 0 ’C-on szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezve 125 mg várt terméket kapunk.
2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása
125 mg előző 1) pontban kapott termék, 0,5 ml trifluor-ecetsav és 50 μΐ víz elegyét közömbös atmoszférában 20 ’C-on 2 órán át keverjük, majd lassan, keverés közben 8 ml étert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 66 mg várt terméket kapunk.
UV színkép (etanol)
Max. 222 nm £1-348 ε-27 100
Max. 284 nm £1-215 ε-16 700
Inflexió 294 nm £1-193
UV színkép (etanol + 0,1 n HCI)
Inflexió 210 nm £1-258
Max. 281 nm £1-263 ε-20 500
Inflexió 300 nm £1=192 ’H-NMR színkép (DMSO) ppm
H, CH2 3-as és 4-es helyzetben 1,75-1,95
H, CH2 2-es és 5-ös helyzetben 2,99-3,32 (m) és CH2 gyűrűs
He cisz
H7, H CHJ és CH2N+
H5, tiazol
H7
Hé
H8
H, NMe
H mozgékony
4,06
5,63-5,86
6,98
7,97
8,40
8,88
9,39
7,31-13,94.
198. példa [(6S)-(7S)]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-aminokarbonil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-bisz-(trfluor-acetát) előállítása
-861
HU 203 356 Β
1) Jódbázis-csere
150 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(jód-metil)-7-[2-(2-trítilamino-4- tiazolil)-2-(fluor-metoxi-imino)-acetamido]8-oxo-1 -aza-4-tia- biciko[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav(l,l-dimetil-etil)-észter, 0,3 ml dimetil-formamid és 87 mg izonikotinsavamid elegyét közömbös atmoszférában 20 °C-on 3 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezve 126 mg várt terméket kapunk.
2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása
126 mg előző 1) pontban kapott termék, 0,5 ml trifluor-ecetsav és 50 μΐ víz elegyét közömbös atmoszférában 20 ’C-on 2 órán át keverjük, majd keverés közben lassan 5 ml étert folyatunk hozzá, a csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 76 mg várt terméket kapunk.
UV színkép (etanol)
Max. 220 nm £Ί=437 ε=33 300
Inflexió 260 nm £1=179
Max. 294 nm £1-195 ε-14 800
Inflexió 360 nm £1-15
UV színkép (etanol + 0,1 n HCI)
Max. 220 nm £1-338 ε-25 700
Max. 264 nm £1=236 ε=18 000
Inflexió 280 nm £1-222
Inflexió 304 nm £1-175 ε-13 300
Ή-NMR színkép (DMSO) ppm
H, CH2S gyűrűs 3,04-3,34 (m)
h6 4,12 (m)
h7 5,72 (m)
H, CH2F és CH2N+ 5,58-5,90 (m)
Hj tiazol 6,97 (s)
H3 és Hs piridin 8,48 (d; J=6 Hz)
H2 és He piridin 9,29 (d; J=6 Hz)
C nh2 8,31 (s) 8,70 (s)
H, NHC 9,37 (d; J=8 Hz)
H mozgékony 7,30.
799. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazotil)-2-(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-I-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
A lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása
0,61 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(propenil-oxi)imino-ecetsav, 0,190 ml trietil-amin és 0,250 g tozilklorid elegyét közömbös atmoszférában 20 ’C-on 50 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 0,30 g [(6S)-(7S)]-7-amino-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 1,05 ml víz és 1,55 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatát, utána 50 percig 20 ’Con keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz diklór- metánt és vizet adunk keverés közben, majd dekantálás utána diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór- metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyét használjuk. így a kívánt terméket 0,581 g hozammal kapjuk; Rf értéke 0,45, ha a kifejlesztést diklór-metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyével végezzük. A terméket ebben az alakjában használjuk fel a következő lépésben.
B lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
0,3 g 199. példa A lépésében készült termék, 6 ml diklór-metán és 3,2 ml tienopiridint tartalmazó oldat, (amely 268 mg tienopiridint tartalmaz 5 ml diklór-metánban) elegyét közömbös atmoszférában 2 percig 20 ’C-on keverjük, majd -70 ’C-on hozzáadunk 3 ml 4,2 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metán- szulfonsav-anhidrid-oldatot, és 40 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet -60 ’C-ra melegedni hagyjuk. A trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet igen jó vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó részt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezzük. A maradékot diklór-metánban oldjuk, 1 n vizes sósavoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 128 mg kívánt terméket kapunk.
IR színkép (kloroform), cm1
Béta-laktám C 1788
O
CO2-terc-Bu C 1702 (F)
O
terc-Bu Me 1370
c-o-c 1155
Egyéb C-0 1722 Ep. 1677
Aromások 1590
Konjugált rendszer 1570 1520 (f)
tiazol > 1491 (f)
TfO- 1030
Ή-NMR színkép (CDC13), ppm
H, CO2-terc-Bu 1,48 (s) 1,56 (s)
H, SCH2 3,01 és 3,51 (m)
H« 4,15
H? béta-laktám cisz 5,65 kicserélés után
H, OCH2 4,74 (d)
H, CH2N+ 5,43 (d) 6,19 (d)
H? 8,10 (m)
H, CO3 7,29
Hí tiazol szín 6,64 (s) 5,13 (d, d) 11 és 2
-871
HU
H, =CH2 5,28 (d, m) J 16 körül
H, -CH=CH2 5,97 (m)
H8 9,41 (d)
He 8,90 (d)
H3 és H4 ) 8,06 (d)
J 8,48 (d)
C lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3- (tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)- (trifluor-metán-szulfonát) előállítása
100 mg 7. példa B lépésében készült termék, 0,5 ml trifluor-ecetsav és 0,05 ml víz elegyét közömbös atmoszférában 20 °C-on két óráig keverjük, utána 3,5 ml étert adunk hozzá, és ismét 2 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 60 mg várt terméket kapunk.
‘H-NMR színkép (DMSO) ppm
H, OCH2 4,6
H, CHX ( 5,9-6,1 L 6,2-6,4
H7 5,7
Hs tiazol szín 6,8
H tiofén 8,2-8,3 8,9-9,0
h5 8,2
H4 és He 9,21-9,25 9,4-9,5
H, =CH2 5,1-5,4
H, CH=CH2 5,9
UV színkép (etanol)
Inflexió 229 nm £1=443
Max. 237 nm £1-515 ε-42 300
Max. 295 nm £1=255 ε=20 900 Inflexió 320 nm £1-136
UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)
Inflexió 227 nm £1-364 Max. 238 nm £1-480 ε-39 400 Max. 293 nm £1-284 ε-23 300 Inflexió 314 nm £1=182.
200. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Jód-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(dtfluor-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(terc-butil)-észter előállítása
150 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il]-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észer, 2 ml diklórmetán, 184 mg tetrabutil-ammónium-jodid és 0,094 ml lutidin elegyéhez közömbös atmoszférában -70 ’C-on körülbelül 20 perc alatt 1,6 ml 0,25 mólos diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet csepegtetünk, és utána 30 percig keveijük, miközben a hőmérsékletet -70 ’C-ról -35 ’C-ra felemelkedni hagyjuk. Ekkor 0,1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, majd keverjük, dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot szá88
356 B rítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegyével végezve 82 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,4 (a kifejlesztéshez diklór-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk). E terméket ebben az alakban alkalmazzuk a következő lépésben.
B lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-c]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-jodid előállítása
Az előző A lépésben előállított jódvegyületből 130 mg-ot 8 ml diklór-metánnal és 1,5 ml tienopiridinnel (4 %-os diklór-metános oldat) közömbös atmoszférában 2 órán át 20 ’C-on keverünk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezzük. így 85 mg hozammal kapjuk a várt vegyületet, amelyet ebben az alakjában használunk a következő lépésben.
C lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-jodid előállítása mg előző B lépésben kapott tennék, 1 ml trifluor-ecetsav és 0,1 ml víz keverékét közömbös atmoszférában 1 órán át 20 ’C-on keverjük, majd a keverést folytatva 1 ml étert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük, mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 45 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,6 (kifejlesztés aceton és víz 2:1 arányú elegyével).
UV színkép (etanol)
Max. 224 nm £1=449 ε=36 300
Max. 240 nm £1=471 ε=38 100
Max. 267 nm £1=172 ε=13 900
Max. 277 nm £1=169 ε=13 700
Max. 301 nm £1=227 ε=18 400
Inflexió 318 nm £1=192
Inflexió 368 nm £1=26
UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)
Max. 222 nm £1=369 ε=29 200
Max. 243 nm £1=469 ε=37 900
Max. 300 nm £1=228 ε-18 400
Inflexió 314 nm £1-219
Inflexió 235-265-274 nm
Ή-NMR színkép (DMSO), ppm
H6 4,1
H, CHjN* és H7 5,7
H3 tiazol szín 7,1
H, CHF2 6,3-7,2-8,0
H2 10,0
H, egyéb aromások 8,0-9,0
H, NHCO 9,5-9,6
H mozgékony 7,4
-881
HU 203 356 Β
201. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-jodid előállítása
A lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-2-3-(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-(terc-butoxi-karbonil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-terc-butil-észter-jodid előállítása
150 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(jód-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)- acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 3 ml diklór-metán és 1,75 ml 4 %-os diklór-metános tieno-piridin oldat keverékét 20 °C hőmérsékleten közömbös atmoszférában 16 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen nitrogénnyomás alatt kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 73 mg várt terméket kapunk, amelyet ebben az alakjában alkalmazunk a következő lépésben.
B lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3- (tieno[3,2-c]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-jodid előállítása mg előző A lépésből származó vegyület, 1,4 ml trifluor-ecetsav és 0,14 ml víz elegyét közömbös atmoszférában 20 °C-on 1 órán át keverjük, utána a trifluor-ecetsavat igen jó vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml éténél keverjük, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 37 mg hozammal kapjuk a várt terméket.
UV színkép (etanol)
Max. 239 nm £1=690 ε=55 800
Max. 295 nm £1=245 ε=19 800
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 240 nm £1=660 ε=53 400
Max. 295 nm £1=261 ε=21 100
Ή-NMR színkép (DMSO), ppm
H, CH2S 3,06 és 3,16
Hs 4,15
Ηγ béta-laktám cisz 5,70
H, CHzN* 5,59-5,98
Hj tiazol szín H, CH-Fj H3 és H5
He és H7 h2
H, NHCO
7,06
7,08 (t; J 70 körül) 8,03 (d; J 5 körül) 8,41 (d; J 5 körül) 8,85 körül 9,77 (s)
9,57 (s).
202. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metil-tio-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]pirid(nium-metU)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-jodid előállítása A lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil5 -amino-4-tiazolil)-2-(2-metil-tio-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása
500 mg 5zzM-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metiltio-metoxi)-imino-ecetsav, 5 ml aceton, 0,18 ml trie10 til-amin és 0,240 g tozil-klorid elegyét közömbös atmoszférában 1 órán át 20 °C-on keveijük, majd 0,220g [(6S)-(7S)]-7-amino-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 1,1 g nátrium-hidrogén-karbonát, 1 ml víz és 1,2 ml aceton keverékét adjuk hozzá, és 20 °C-on 90 percig keverjük. Ekkor az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz diklór- metánt adunk, utána keverjük, majd dekantáljuk, és diklór- metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyével végezve 387 mg várt terméket kapunk, amelyet ebben az alakban használunk a következő lépésben.
B lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metil-tio-metoxi-imino)-acetamido]3-tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia30 -biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter-jodid előállítása
a) [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Jód-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-metil-tio-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én35 -2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása
0,340 g előző A lépésben kapott termék, 8 ml diklór-metánt, 0,33 g tetrabutil-ammónium-jodid és 0,21 ml 2,6-lutidin elegyéhez közömbös atmoszférában 3,3 ml 4,2 térfogat%-os diklór-metános trifluor40 metán-szulfonsav-anhidrid-oldatot csepegtetünk -70°C hőmérsékleten. Az elegy hőmérsékletét -48 ’C-ra hagyjuk emelkedni, utána -40 ’C-on 25 percig keverjük, majd a trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid feleslegét igen jó vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott oldatot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével végezve 195 mg várt terméket kapunk.
b) [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metil-tio-metoxi-imino)-acetamido]-350 -(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo- l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-jodid előállítása
150 mg előző a) lépésben kapott termék, 2 ml diklór-metán és 1,8 ml tienopiridin-oldat (266 mg tieno55 piridin 5 ml diklór-metánban oldva) elegyét közömbös atmoszférában 20 ’C-on 26 órán át keverjük, s utána szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyével végezve 45 mg várt terméket kapunk.
-891
HU 203 356 Β
UV színkép (etanol)
Max. 238 nm £1-536 ε-53 800 Max. 299 nm £1-222 ε-22 300 UV színkép (etanol + 0,1 n HCI) Max. 235 nm £1-490 ε=49 100 Max. 295 nm £1-285 ε=28 600 Inflexió 314 nm £1=190 Inflexió 330 nm £1=123
C lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metiltio-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridíni um-metil)-8-oxo-l-aza-4- tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2karbonsav-(trifluor-acetát)-jodid előállítása
0,040 g ezen példa B lépésében kapott termék, 0,3 ml trifluor- ecetsav és 0,03 ml víz elegyét 100 percig 20 °C-on keverjük, majd 2,5 ml étert adunk hozzá, tovább keverjük, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 25 mg hozammal kapjuk a várt terméket.
UV színkép (etanol)
Max. 237 nm £1=539 ε=44 800
Max. 294 nm £1=270 ε=22 400
Inflexió 320 nm £1=193
Inflexió 370 nm £1=91
UV színkép (etanol + 0,1 n HCI)
Max. 239 nm £1=508 ε-42 200
Inflexió 260 nm £1=222
Max. 294 nm £1-288 ε-23 900
Inflexió 314 nm £1=200
Ή-NMR színkép (DMSO), ppm
H, SCH3 2,12 (s) 2,21 (s)
h6 4,06 (m)
H, OCH2S 5,18 és 5,32
h7 5,68 (m)
H, N?CH2 5,98 (d) és 6,23 (d)
Hs, tiazol szín 6,76 és 6,14 (s)
h3 8,11 (d, d)
Hö és H7 8,22 (d) és 8,92 (d)
h4 9,21 (d)
h7 9,41 (d)
Η, NHCO 9,11-9,21 (d)
Az ezen példa A lépésében kiindulóanyagként alkalmazott Jzfn-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metil-tio-metoxi-imino)-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő.
a) Jzzn-2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metil-tio-metoxí-imino)-ecetsav-etil-észter előállítása g szfn-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etil-észter, 1135 ml dimetil-formamid és 35,3 g kálium-karbonát keverékéhez közömbös atmoszférában 5 perc alatt 0 ’C hőmérsékleten 4,27 ml metil-tio-metil-kloridot (CICH2SCH5) adagolunk, majd az elegyet 20 órán át 20 °C-on tovább keverjük. Szűrés után a szűrlethez 300 ml vizet adunk, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. Szilikagélen kromatografálva és az eluálást diklór-metánnal végezve 5,8 g várt terméket kapunk.
b) szz7i-2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-tio-metoxi-imino)-ecetsav előállítása
Az előző a) lépésben kapott 1,5 g tennék, 10 ml dioxán, 6 ml etanol, 2,5 ml víz és 0,240 g nátriumhidroxid elegyét 110 percig 55 ’C-on, majd 30 percig 20 °C-on keverjük, a csapadékot szűrjük, és utána feloldjuk víz, n vizes sósavoldat és diklór-metán keverékében. Keverés és dekantálás után diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot vákuumban szárazra pároljuk, így 1 g várt terméket kapunk.
UV színkép (etanol)
Inflexió 229 nm £1=454
Inflexió 237 nm £1=409
Inflexió 260 nm £1=251
Inflexió 267 nm £1=231
Inflexió 273 nm £1=222
UV színkép (etanol + 0,1 n HCI)
Inflexió 634 nm £1=254
Max. 277 nm £1=285
Inflexió 287 nm £1=268 ε-13 900
Inflexió 298 nm £1=208
IR színkép (Nujol)
C-O C=C C=N 1650 cm'
COO- Ί 1605 cm'
aromások ( 1583 cm·
konjugált rendszer 1 1540 cm'
tiazol j 1490 cm697 cm1
erős sáv 995 cm1
Ή-NMR színkép (DMSO), ppm
H, SCH3 2,1
H, OCH2S 5,0
Hj, tiazol 6,6
H, CO3 7,4
H, COOH 8,6
203. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3·
-(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2-karbonsav^ trifluor-acetát)-jodid előállítása
A lépés:
3-(Jód-metil)-7-[2-(2-tritiI-amino-4-tiazolil)-2-(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása
500 mg 3-(hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter, 8 ml diklór-metán, 500 mg tetrabutil-ammónium-jodid és 0,3 ml 2,6 lutidin elegyéhez közömbös atmoszférában -70 ’C-on 5 ml 4,2 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid-oldatot csepegtetünk, majd az elegyet 30 percig keverjük, és közben a hőmérsékletet -45 ’C-ra hagyjuk felemelkedni. Az elegyet igen jó vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú ele90
-901
HU 203 356 Β gyével végezve 334 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,8 (kifejlesztés diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével).
UV színkép (etanol)
Inflexió 223 nm £1-418
Inflexió 234 nm £1-346
Max. 306 nm £1=139 ε=11 800
Inflexió 266, 272, 280 nm
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Inflexió 220 nm £1=440
Inflexió 220 nm £1=409
Max. 280 nm £1=194 ε=16 400
Max. 291 nm £1-189 ε-16 000
Inflexió 302 nm £1=167
Inflexió 322 nm £1=109
Inflexió 263, 270, 275 nm.
Ή-NMR színkép (CDCb), ppm
H, terc-Bu 1,6
H, SCHj 3,1
H, CHjI 4,5
H6 4,1
H, OCHj 4,76-4,82
H, -CHj és H7 5,3-5,4
Η, C ©-CHj 6,0
Hj tiazol szín 6,7
Η, CO3 7,3
B lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-propenil- oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l, 1 -dimetil-etil)-észter-jodid előállítása
160 mg ezen példa A lépésében készült jódszármazék, 2,2 ml diklór-metános tienopiridin (amely 5 ml diklór-metánban 266 mg tienopiridint tartalmaz) és 2 ml diklór-metán elegyét 20 °C-on 24 órán át keverjük, majd szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 60 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,2 (kifejlesztés diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével).
UV színkép (etanol)
Max. 240 nm £1=657 ε=65 400
Max. 305 nm £1=207 ε-20 600
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 240 nm £1=578 ε=57 500
Max. 292 nm £1=252 ε=25 100
Inflexió 300 nm £1=247
C lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-propenil-oxi- imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-jodid előállítása mg ezen példa B lépésében készült termék, 0,30 ml trifluor-ecetsav és 0,03 0 ml víz elegyét 20°Con 3 órán át keverjük, majd keverés közben 3,5 ml étert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 27 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,6 (kifejlesztés aceton és víz 2:1 arányú elegyével).
UV színkép (etanol)
Max. 239 nm £1=592 ε=48 000 Max. 297 nm £1-204 ε-16 500 UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 241 nm £1=542 ε=43 900 Inflexió 278 nm £1=198 Max. 290 nm £1=218 ε=17 700 Ή-NMR színkép (DMSO), ppm H, OCHj 4,6
H etilén H7 és CHjN±> 5,1-6,1
H5 tiazol szín 6,8
Hj 9,8
H7 és He 8,9
H4 és Hs 8,06-8,11 8,44-8,50
H, NHCO 9,2-9,3
204. példa
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino~4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5,6,7,8-tetrahdirokinolínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
A lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása
0,905 g 5Zzn-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluormetoxi)-imino-ecetsav, 9 ml aceton, 0,27 ml tietilamin és 0,365 g tozil-klorid keverékét közömbös atmoszférában 45 percig 20 °C-on keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 0,460 g 7-amino-3-(hidroximetil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 1,6 ml 1,57 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat, 2 ml aceton és 2 ml víz keverékét, és az elegyet 65 percig 20 °C-on keverjük. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz diklór-metánt adunk, keverés után dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 15:85 arányú elegyével végezve 530 mg várt terméket kapunk.
B lépés:
7-[2-(Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido] -3-(5,6,7,8-tetrahidrokinolínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
200 mg ezen példa A lépésében kapott tennék, 4 ml diklór-metán és 0,17 ml tetrahidrokinolin elegyéhez közömbös atmoszférában -70 ’C-on 10 perc alatt 0,160 ml 50 %-os diklór-metános trifluor- metán-szulfonsavanhidrid oldatot csepegtetünk, majd az elegyet -70 ’Con 15 percig keverjük. Ezután az elegy hőmérsékletét
-911
HU 203 356 Β
-30 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és a fölös trifluor-metán-szulfonsav- anhidridet igen jó vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet, diklór-metánt és 1 n vizes sósavoldatot adunk, keverés után dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást dikiór-metán és metanol 100:5 arányú elegyével végezve 109 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,15 (kifejlesztés dikiór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével). E terméket ebben az alakban használjuk a következő lépésben.
C lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[(2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5,6,7,8-tetrahidrokinolínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
109 mg ezen példa B lépésében kapott termék, 0,44 ml trifluor- ecetsav és 0,04 ml víz keverékét közömbös atmoszférában 2 órán át 20 °C-on keverjük, utána 4 ml étert adunk hozzá, a keverést folytatjuk, majd a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. így 74 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,7 (kifejlesztés aceton és víz 2:1 arányú elegyével).
UV színkép (etanol)
Max. 220 nm £1-341 ε-27 200
Max. 282 nm £1-198 ε-15 800
Inflexió 295 nm £1-178
UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)
Max. 220 nm £1-267 ε-21 300
Max. 281 nm £1-232 ε-18 500
Inflexió 295 nm £1-198
Ή-NMR színkép (DMSO), ppm A (79) képlet szerint
H, CHzN* 5,7 (Hj 8,77-8,81
Hí 5,66 piridin ÍH48,36-8,44
H, CHF2 6,3-7,1-7,9 (Hj 7,89-8,02
Hj tiazol szín 7,1
A tetrahidrokinolínium-egység Ή-NMR adatait a (79) képlet mutatja.
Az ezen példa A lépésében kiindulóanyagként alkalmazott .sz/n-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluormetoxi)-imino-ecetsav a következőképpen állítható elő:
A lépés:
szín-2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-hidroklorid előállítása
1) Kondenzáció tritil-kloriddal
500 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etil-észter és 1,5 liter dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben -35 ’C hőmérsékleten 5 perc alatt 350 ml trietil-amint és 670 ml tritil-kloridot adagolunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 40 perc alatt 0 ’C-ra hagyjuk növekedni, 2,5 órán át 0 ’C-on keverjük, utána a reakcióelegyet vízbe öntjük, 1 órán át keverjük (ekkor kristályosodás figyelhető meg). A csa92 padékot szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban 20 ’Con szárítjuk. így 1,1 kg hozammal kapjuk a kívánt tritilszármazékot, amely protometriás meghatározás szerint 94 %-os.
2) A hidroklorid előállítása
1,1 kg előző 1) lépésben előállított terméket 5,3 liter etil- acetátban elkeverünk, és keverés közben 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten 720 ml olyan etil-acetátos hidrogén-klorid oldatot adagolunk hozzá, amely literenként 137 g hidrogén-klorid gázt tartalmaz. Kristályok képződnek; 30 percig 0 ‘C és 5 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk. így 1,026 kg várt hidrokloridot kapunk.
Elemzési értékei:
HC1 acidimetriásan: 7,1 % (elméletileg 7,38 %)
HC1 argentometriásan: 7,7 % (elméletileg 7,38 %)
Nitrogén: 2,9% (elméletileg 2,83 %).
B lépés:
2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi)-imino-ecetsav-etil-észter előállítása g előző A lépésben előállított hidroklorid, 20 ml 2 n vizes nátronlúgoldat és 20 ml etanol elegyét 5 percig keverjük, és oldódás után a kicsapódó nátriumsót 60 ml dioxán hozzáadásával feloldjuk. Ezután a keveréken át 30 percig Freon 22 gázt (C1CHF2 gázt) buborékoltatunk, hozzáadunk 20 ml 2 n vizes nátronlúgoldatot, 20 ml etanolt és 60 ml dioxánt, és a Freon bevezetését további 30 percig folytatjuk. Ekkor nátrium-hidrogén- karbonáttal a pH értékét 9-re állítjuk, és keverés után az oldatlan részt szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz kloroformot adunk, keverés után dekantáljuk, vízzel mossuk, majd telített konyhasóoldattal kirázzuk a szerves fázist, s utána megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást benzollal végezve 0,652 g várt terméket kapunk.
UV színkép (etanol)
Max. 308 nm £1-80 ε-4100
IR színkép (kloroform)
C-N-OR 1141 cm*
CHF2 1145, 1117 cm1
OH nincsen
Ή-NMR színkép
Egyezik; figyelemreméltóan: H, CH2F 5,5-6,7-7,9 ppm
Hj tiazol szín 6,8 ppm.
C lépés:
szfn-2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-ecetsav előállítása
2,771 g előző B lépésben kapott termék és 32 ml etanol oldatához 6 ml 1 n vizes nátronlúgoldatot csepegtetünk: előbb oldat képződik, majd a várt sav nátrtiumsója kikristályosodik. A keveréket zárt helyen 4 órán át tartjuk, utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és étert adunk, szűrjük, és a kapott
-921
HU 203 356 Β kristályos termékhez 110 ml diklór-metánt, 27 ml vizet és 2,05 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk, majd erélyesen keverjük. A teljes oldás céljából 20 ml metanolt adunk hozzá, dekantáljuk, és utána diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot megszárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etanolban oldjuk, és oltással megindítjuk a sav kristályosodását. Ezután az etanolt eltávolítjuk, keverés közben étert adunk a maradékhoz, a csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk, így 1,534 g várt savat kapunk.
UV színkép (etanol)
Inflexió 225 nm £1—610
Inflexió 258 nm £1—219 ε-10 500
Inflexió 265 nm £1—210
Infelxió 271 nm £1-198
Inflexió 293 nm £1—108 ε-5200
Ή-NMR színkép (DMSO), ppm
H, OCHFj 6,0-7,2-8,4
H5 tiazol 7,2
H, tritil 7,4
Elemzés: A C25H19O3F2S összegképletre számítva (relatív molekulatömege 479,51)
Számított: C 62,62; H 3,99; N 8,76; S 6,69;
F 7,92 %.
Talált: C 62,6; H 4,0; N 8,6; S 6,8; F 7,7 %.
terc-Bu Me 1368 cm1, 1154 cm·1
amid C-0 1677 cm'1
Konjugált rendszer 1590 cm·'
Amid 1580 cm·1
tiazol 1530 cm'1
tritil 1490 cm'1 800 cm1
UV színkép (etanol)
Inflexió 224 nm £1-422 Inflexió 237 nm £1-346 Max. 304 nm £1-215 ε-16 100 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Inflexió 223 nm £1-399 Inflexió 270 nm £1-205 Inflexió 285 nm £1-253 Max. 293 nm £1-272 ε-2000 Inflexió 268 nm £1=264 Ή-NMR színkép (CDCL), ppm H, terc-Bu 1,5
H, CHH, CH2-O-N
2,55-2,58-2,61
4,86-4,89
H, SCH2 3,11-3,17
205. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-propinil-oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
A lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-propinil)-oxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1, l-dimetil-etil)-észter előállítása
0,49 g 2-szzrt-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(propiniloxi-imino)-ecetsav, 4,9 ml aceton, 0,165 ml trietilamin és 0,215 g tozil- klorid keverékét közömbös atmoszférában 20 ’C-on 1 órán át keveijük, majd egyszerre hozzáadjuk 0,265 g [(6S)-(7S)]-7-amino3-(hidroxi-metil)-8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 1,1 ml víz, 1,4 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 2 ml aceton keverékét, majd 20 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az acetont lepároljuk, a maradékhoz keverés közben diklór-metánt adunk, utána dekantáljuk, és a szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az eluáláshoz diklór-metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyét használva 423 mg terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,3 (kifejlesztés diklór-metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyével).
IR színkép (Nujol)
NH/OH általános abszorpciós tartomány
Béta-laktám C-0 1760 cm1 észter terc-Bu C-0 1700 cnr‘
He 4,0
H7, béta-laktám cisz 5,44-5,56
H, CH2OH 3,8-3,9 4,5-4,6
H, hidroxil 3,77
Hs tiazol szín 6,6
H, NHCo 6,9-7,0
H, NH-CO 7,2
H, tritil 7,3
B lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-propinil-oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
150 mg ezen példa A lépésében készült termék, 110 mg tienopiridin és 3 ml diklór-metán elegyét közömbös atmoszférában 2 percig 20 °C-on keverjük, majd -70 ’C-ra hűtjük, és 0,236 ml (1,75 egyenérték) trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid-oldatot csepegtetünk hozzá -75 ’C-on, majd 1 órán át keverjük, miközben a hőmérsékletet -35 ’C-ra engedjük növekedni. Ekkor jó vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz diklórmetánt adunk, 1 n vizes sósavoldattal mossuk, és vákumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használva 117 mg várt terméket kapunk.
UV színkép (etanol)
Max. 239 nm £1-580 ε-52 200
Inflexió 265 nm £1-157
Max. 303 nm £1-228 ε-22 900
UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)
Max. 228 nm £1-462 ε-46 300
Inflexió 287 nm £1-250
Max. 293 nm £1-271 ε-27 200
-931
HU 203 356 Β
C lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-propinil-oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
112 mg ezen példa B lépésében kapott vegyület és 1,6 ml 66 %-os vizes hangyasavoldat elegyét közömbös atmoszférában 2 órán át 65 °C-on melegítjük, majd szűrjük, a szűrlethez kevés vizet és etanolt adunk, és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz ismét kevés vizet és etanolt adunk, és vákuumban ismét szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot metanolban oldjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, a lepárlási maradékhoz etil-aceátot és étert adunk, keverés után a csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. így 67 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,55 (kifejlesztés aceton és víz 2:1 arányú elegyével).
Ή-NMR színkép (DMSO), ppm
H5 tiazol szín 6,85
H, NH2 7,3
H, tiofén 7,90-8,0
H, piridin 8,3-8,4 8,2 (IH)
2H mozgékony 9,1-9,2 (IH) 9,30-9,33 (IH) 4,7
h7 5,6
Η, CHzN3 6,0-6,1
IR színkép (Nujol) NH/OH általános abszorpció
Cs CH 2120 cm1
laktám C-O 1773 cm4
aromás Γ 1160 cm1
amid-II } 1578 cm-1
tiazol C 1535 cm-1
konjugált rendszer tfO- 1030 cm·1
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 241 nm £1-527 ε-37 100
Max. 293 nm £1-314 ε-22 100
Az ezen példa A lépésében kiindulóanyagként alkalmazott szín-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(propinil-oxi)-imino-ecetsav a következőképpen állítható elő:
a) Alkilezés g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etil-észter és 10 ml dimetil-formamid elegyéhez közömbös atmoszférában 0 °C-on keverés közben 5 perc alatt 0,115 g nátrium-hidridet adunk (50 %-os vazelinolajos diszperzió alakjában), majd keverés közben hozzácsepegtetünk 0,235 ml propargil-kloridot, és utána 0 ’C-on 30 percig, majd 20 ’C-on 16 órán át keverjük. Ekkor vizet adunk hozzá, és éterrel extraháljuk. A kivonatot vákuumban szárazra párolva 1 g várt terméket kapunk, amelyet ebben a formában használunk fel a hidrolízishez.
b) Hidrolízis g előző a) lépésben kapott észter, 7 ml dioxán, ml etanol, 1,7 ml víz és 0,16 g nátrium-hidroxid elegyét 75 percig 55 ’C-on keverjük, utána vízbe öntjük, és a pH értékét 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 2-re állítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, diklórmetánban oldjuk, az oldatot szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 502 mg várt terméket kapunk.
IR színkép (kloroform)
-C-NH 3400 cm’1
-Cs CH 3308 cm-'
tartomány C-O 1731 cm1
C-C 1624 cm-1
C-N í 1592 cm-1 1557 cm-1 1529 cm-1 1494 cm-1
Ή-NMR színkép (DMSO), ppm
H, =CH 3,44-3,48-:
H, OCH2 4,66-4,70
Hs, tiazol szín 6,8
H, 03-C 7,3
H mozgékony 8,8 és 9,6
206. példa [(6S)-(7S)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-bróm-2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
A lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-bróm-2-propenil-oxi-imino)-a cetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-bicik!o[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,l-dimetil-etil)-észter előállítása
575 mg Jzfn-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-bróm2-propenil-oxi-imino)-ecetsav, 5 ml aceton, 0,165 ml trietil-amin és 0,215 g tozil-klorid elegyét 1 órán át 20 ’C-on keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 0,200 g [(6S)-(7S)]-7-amino-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l- aza4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil -etil)- észter, 1 ml víz, 1,1 ml 1 mólos vizes nátriumhidrogén-karbonát- oldat és 2 ml aceton keverékét, és 20 ’C-on 1 órán át keverjük, utána az acetont vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz diklór- metánt adunk, keverjük, dekantáljuk, a szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével végezve 388 mg várt terméket kapunk.
IR színkép (kloroform)
Amid NH 3404 cm·1
C-O 1684 cm’1
Amid-II 1518 cnr1
Béta-laktám
C-O 1776 cm-1
Észter terc-Bu
terc-Me 1369 cnr'
c-o-c 1155 cm4
Aromás 1633 cm·'
Konjugált
rendszer 1584 cm-'
-941
HU 203 356 Β
Tiazol 1527 cm'1
C-C 1492 cm4
B lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-bróm-2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
190 mg ezen példa A lépésében kapott termék, 5 ml diklór-metán és 0,126 g tienopiridin elegyét közömbös atmoszférában 5 percig keverjük, majd -70 °C-ra hűtve 0,140 ml diklór-metános trifluor- metán-szulfonsav-anhidrid-oldatot csepegtetünk hozzá, és utána 50 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet -50 ’C-ra növekedni hagyjuk. Igen jó vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz keverés közben diklórmetánt adunk, majd 1 n vizes sósavoldattal mossuk, és vákuumban ismét szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezzük. így 136 mg hozammal jutunk a várt termékhez.
IR színkép (kloroform)
NH szabad 3400 cm1 (f) kombinált (F) béta-laktám amin C-O amid tiazol aromás NH2 def.
Konjugált rendszer CO2-terc-Bu C-O terc-Bu Me C-O-C tFO1791 cm1 1675 cm·1
1525 cm1 1592 cm1 1578 cm1 1496 cm'1 1708 cm·1 1370 cm1 1154 cm'1 1030 cm4
UV színkép (etanol)
Max. 258 nm £1-472 ε-51 700 Max. 301 nm £1=197 ε=21 600 UV színkép (etanol + 0,1 n NC1) Max. 237 nm £1-422 ε-46 300 Max. 293 nm £1-241 ε=26 400 Inflexió 285-314 nm.
C lépés:
[(6S)-(7S)]-szín-[7-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-bróm-2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4.2.O]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
125 mg ezen példa B lépésében kapott tennék és 0,65 ml trifluor- ecetsav elegyét 2 órán át 20 ’C-on keverjük, utána 3 ml étert adunk hozzá, és a keverést folytatjuk, majd a csapadékot szűrjük, szárítjuk. így 82 mg hozammal kapjuk a várt terméket.
UV színkép (etanol)
Max. 239 nm £1-512 ε-46 100
Max. 298 nm £1-253 ε-22 800
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 240 nm £1-457 ε-41 100
Max. 293 nm £l-274 ε-24 700 ’H-NMR színkép (DMSO), ppm
H, OCH2 4,7
H, -CH2 5,7 és 6,0
H? béta-laktám cisz 5,7 H, CH2N*1 6,2-6,4
6,0-6,1
Hj tiazol szín 6,9
H7 és H8 7,90-7,97
8,31-8,37
Hj 8,1-8,3
H« 9,1-9,2
H4 9,27-9,33
H, NHCO 9,3-9,4.
Az ezen példa A lépésében kiindulóanyagként használt szín-2-(2- tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-bróm-2-propenil-oxi)-imino-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő.
1) Alkilezés
1,5 g ízfn-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxiimino)-ecetsav-etil-észter és 10 ml dimetil-formamid keverékéhez 0 ’C-on 0,174 g nátrium-hidridet adagolunk (50 %-os vazelinolajos diszperzió alakjában). A reakcióelegyet 5 percig 0 ’C-on keverjük, és utána 0,64 ml 2,3-dibróm-propánt csepegtetünk hozzá, majd a keverést 16 órán át 20 ’C hőmérsékleten folytatjuk. Ekkor vizet és étert adunk hozzá, dekantáljuk, éterrel extraháljuk, és a szerves kivonatot vákuumban száraz30 ra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást diklór- metán és ciklohexán 95:5 arányú elegyével végezzük, s így 1,1 g alkilezett származékot kapunk, amelynek Rf értéke 0,5 (kifejlesztés diklór-metánnal).
2) Hidrolízis
1,1 g előző 1) lépésben kapott észter, 8 ml dioxán, 7 ml etanol és 0,180 g nátrium-hidroxid elegyét 90 percig 40 ’C hőmérsékleten keverjük, utána a csapa40 dékot szűrjük, és víz jelenlétében diklór- metánban oldjuk. Az oldatot ρΗ-2-re savanyítjuk 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával, és dekantálás utána diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk, s így 670 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,1 (kifejlesztés diklórmetán és metanol 9:1 arányú elegyével).
IR színkép (kloroform)
-C-NH 3400 cm4
Általános abszorpciós tartomány OH
Tartomány: 1720, 1730 cm4
C-N 1642 cm4
1616 cm4 1592 cm4 1576 cm4
1529 cm4
1494 cm4 ’H-NMR színkép (DMSO), ppm H, -CH2 5,70-5,73
6,00-6,03
H5, tiazol szín 6,9
-951
HU 203 356 Β
Η, 03
Η mozgékony Η, OCH2
7,35 8,9 4,7
207. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása
A lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3 -(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid-(trifluor-acetát) előállítása
1) Kondenzáció a bázissal
1,324 g 3-(jód-metil)-7-[(2-tritil-amino-4-tiazolil)2-(metoxi- imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karbonsavul ,l-dimetil-etil)-észter 1,5 ml acetonitril és 0,3 g tieno[3,2-b]piridin elegyét közömbös atmoszférában 50 ’C hőmérsékleten 5 órán át keverjük, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz diklór-metánt és 0,1 n vizes sósavoldatot adunk, a keverést folytatjuk, majd dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, és az 1,5 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezzük, és így 0,976 g hozammal jutunk a várt termékhez.
IR színkép (kloroform) cm-1
-CH-NH 3402 C-C ( 1598
C-0 1789 béta-laktám C-N 1586
C-0 1703 1571
C-0 1670 ί 1492
amid-II 1526
Ή-NMR színkép (CDC ’b), ppm
H, terc-Bu 1,47
H, N-CH2- ÍCHJ -S- 2,93-3,75
H, N-OCH3 4,0
H7 5,6
.N? 5,7-6,4
He 6,3
Hj, tiazol szín 6,6
H, O3C 7,3
H, piridin 7,9-9,8
2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása Az előző A lépés 1) pontjában kapott termék 0,28 g-ját 2,8 ml trifluor-ecetsawal és 10 % vízzel közömbös atmoszférában 1 órán át 20 ’C-on keverjük, majd lassan, keverés közben 20 'C hőmérsékleten 30 ml étert adunk hozzá, és a keverést 20 ’C-on 1 órán át folytatjuk. A csapadékot szűrjük, mossuk és megszárítjuk. így 0,219 g hozammal kapjuk a várt terméket.
IR színkép (Nujol) cm’1 Abszorpciós tartomány OH/NH Q béta-laktám 1775
1670-1640
Egyéb c o
UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 239 nm ε-40 900 Inflexió 260 nm Max. 293 nm ε-23 100 Inflexió 312 nm Inflexió 440 nm
Ή-NMR színképjTLO + DCI) ppm H, NHa-N-CHí-CH^CHi-S 3,36 színizomer (Z) 80 %.
Hó 4,32
H, N-OCH3 4,07
H7 5,75
H 5,86-6,31
Hj, tiazol szín 7,14
H 7,96
H 9,05
H 8.03-8,72
antiizomer (E) 20 %.
H, OMe 4,24
H7 5,69
Hj, tiazol 7,85
B lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-
-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása
207 mg fenti A lépés 2) pontjában kapott termék, 1 ml 1 mólos vizes trietil-amin-karbonát-oldat és 1 ml acetonitril elegyét közömbös gázatmoszférában keverjük, amíg teljes oldódás figyelhető meg, utána az oldatot 2,5 cm-es „Inor” oszlopon kromatografáljuk, amely RP 18 szilikagéllel van megtöltve, és 20 ml/perc áramlási sebességgel eluáljuk gradiens módszerrel olyan desztillált vízzel, amely növekvő koncentrációban 5 %-tól 20 %-ig terjedő acetonitrilt tartalmaz. A megfelelő frakciók liofilizálásával 113 mg várt terméket kapunk, [a]D—47’ (c-0,5, víz), op. 200 ’C körül (bomlás közben).
UV színkép (etanol)
Max. 238 nm ε-38 800
Max. 295 nm ε-19 700
Inflexió 320 nm
UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)
Max. 238 nm ε-36 400
Max. 295 nm ε-21 900
Inflexió 314 nm
Ή-NMR színképíD2O + DCI), ppm
H, NH2-N-CH2- -CH2-S 3,29-3,36
H, N-OCH3 4,08
He 4,23-4,37
H? 5,71-5,77
H 5,80-6,0
6,3-6,5
H3, tiazol szín 7,2
A (80) képlet szerint.
A vegyület Ή-NMR színképének adatait a (80) képlet ábrázolja.
-961
HU 203 356 Β
208. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-bnino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én2-karbonsav-í trifluor-acetát)-( trifluor-metánszulfonát) előállítása
1) Kondenzáció a bázissal 1 g 3-(hidroxi-metil)-7-[(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia- biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, ml diklórmetán és 0,2 ml tieno[3,2-b]piridin elegyét közömbös atmoszférában -70 ’C-ra hűtjük, 0,28 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adagolunk hozzá, utána -20 °C-on 15 percig keverjük, majd a reakcióelegyet 0,1 n vizes sósavoldatba öntjük, és további keverés után dekantáljuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vákuumban szárazra pároljuk, és az 1,57 g tömegű maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyével végezzük, és így 389 mg hozammal kapjuk a várt terméket.
IR színkép (kloroform) cm'1 Szekunder amid NH 3402 C-C 1598
1526 C-N 1586
CO béta-laktám 1789 1571
C-O 1703-1670 1492
Ή-NMR színkép (CDCb) ppm
H, terc-Bu 1,47
H a (81) képlet szerint
H, N-OMe 4,0
h6 4,2
H, a (82) képlet szerint
Hs, tiazol szín 6,6
H, OjC-NH 7,2
H, O3C 7,3
A (83) képlet szerint.
Az Ή-NMR színkép adatait a (81), (82) és (83) képletek ábrázolják.
2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása 157 mg előző A lépés 1) pontjában kapott termék és 1,5 ml 10 % vizet tartalmazó trifluor-ecetsav elegyét 20 ’C-on 1 órán át keverjük, majd lassan 15 ml étert folyatunk hozzá, és utána 20 ’C-on további 1 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük, mossuk, és vákuumban teljesen beszárítjuk. így 116 mg hozammal kapjuk a várt terméket, op. 200 “C körül (bomlás közben).
UV színkép (etanol)
Max. 238 nm ε-42 400 Max. 295 nm ε-21 200 UV színkép (etanol + 0,1 n HCI)
Max. 230 nm ε-38 900 Max. 292 nm ε-23 600 Inflexió 314 nm
Ή-NMR színkép (D2O + CDI), ppm H, a (81) képlet szerint 3,28-3,35 H, N-OMe 4,06
He 4,23-4,26
H7 5,75-5,71
H a (84) képlet szerint
H5, tiazol szín 7,15
A (85) képlet szerint
Az Ή-NMR színkép adatait a (84) és (85) képletek ábrázolják.
B lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása
159 mg előző A lépés 2) pontjában kapott termék, lő ml 1 mólos vitrietil-amin-karbonát-oldat és 1,5 ml acetonitril elegyét közömbös atmoszférában teljes oldódásig keverjük, majd 2,5 cm méretű „inox” oszlopon kromatografáljuk, amely RP 18 szilikagélen van töltve; az eluálást gradiens módszerrel végezzük (95 víz és 5 acetonitril aránytól 80 víz és 20 acetonitril arányig) 20 ml/perc áramlási sebességgel. A megfelelő frakciót liofilizálva 79 mg hozammal kapjuk a várt terméket. A kapott termék jellemzői megegyeznek a 207. példa B lépésében kapott termékével.
209. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-fluor-2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
1) Hidroxilbázis-csere
140 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(hidroxi-metil)-7-[2-(2tritil-amino-4- tiazolil)-2-(2-fluor-2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l- aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)- észter, 4 ml diklórmetán és 100 mg tienopiridin elegyét közömbös atmoszférában -70 ’C-ra hűtjük, és 10 perc alatt 0,220 ml 25 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metánszulfonsav-anhidrid- oldatot adagolunk hozzá, majd 60 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet -70 °C-ról -30 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután vákuumban, -20 ’C-on szárazra pároljuk, és a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást előbb diklór-metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyével, majd diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyével végezzük, és így 130 mg hozammal kapjuk a várt terméket.
2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása
130 mg előző 1) pontban kapott tennék, 0,63 ml trifluor-ecetsav és 0,04 ml víz elegyét közömbös atmoszférában 2 órán át 20 ’C-on keverjük, majd lassan 4 ml étert folyatunk hozzá, és a keverést tovább folytatjuk. A csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk, s így 86 mg hozammal kapjuk a várt terméket.
UV színkép (etanol)
Max. 238 nm £1-515 ε-43 200
Max. 296 nm £1-249 ε-20 900
UV színkép (etanol + 0,1 n HCI)
Max. 240 nm £1-950 ε-37 700
Max. 293 nm £1-265 ε-22 200
-971
HU 203 356 Β
Ή-NMR színkép (DMSO) ppm
H?zC=CH2 4,47-5,07
F és =NOCH2
H7 béta-laktam 5,63-7,05
H, CHíN+ 5,94-6,24
Hs, tiazol 6,88
H, CH-CHí, tiofén 7,90-7,98
8,30-8,37
A (86) képlet szerint
Az Ή-NMR színkép adatait a (86) képlet mutatja.
270. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil')-2-(2-butenil-oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-jén-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása
1) Kapcsolás
0,340 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-butaniloxi)-imino-ecetsav [amelynek kétharmad része (E)izomer, egyharmad része (Z)-izomer], 3 ml aceton, 0,104 ml trietil-amin és 0,136 g tozil- klorid elegyét közömbös atmoszférában 20 °C hőmérsékleten 45 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 0,164 g [(6S)-(7S)]- 7-amino-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4tia-biciklo[4,2,0]okt-2- én-2-karbonsav-(l,l-dimetiletil)-észter, 1 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, 1 ml víz és 1 ml aceton keverékét, majd 20 ’C-on 1 órán át keverjük. Ekkor az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet és diklórmetánt adunk, további keverés után dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 360 mg tömegű maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú eleggyel végezve 260 mg várt terméket kapunk.
2) Hidroxilbázis-csere
160 mg előző 1) pontban kapott alkoholszármazék, 3 ml diklór- metán és 115 mg tieno[2,3-b]piridint közömbös atmoszférában -70 °C-ra hűtünk, és 10 perc alatt 1,5 ml 4,2 térfogat%-os diklór- metános trifluormetán-szulfonsav-anhidrid-oldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet előbb 30 percig -70 ’C-on keverjük, majd további 30 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet -70 ’C-ról -20 ’C-ra hagyjuk növekedni. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór- metán és metanol 90:10 arányú elegyével végezve 50 mg hozammal kapjuk a várt vegyületet.
3) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása mg előző 2) pontban kapott termék és 200 μΐ trifluor-ecetsav elegyét közömbös atmoszférában 20 ’C-on 2 órán át keverjük, majd 3 ml étert lassan hozzáfolyatunk, a keverést folytatjuk, utána a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 36 mg várt terméket kapunk.
UV színkép (etanol)
Max. 238 nm £Ί=511 ε=42 700
Max. 296 nm £1=258 ε=21 500
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 240 nm £1=465 ε=38 800
Max. 294 nm £1-283 ε=23 600
Ή-NMR színkép (DMSO), ppm
A kettős kötés következtében fellépő E és Z izomerek
H, CH3-C 1,60
H, CH2-S 3,06-3,2
Hs 4,02
H, OCHí-C- 4,49 (d) és 4,63 (d)
Etilén Η-ek és H7, béta-laktám 5,51-5,78
H, CHíN+ 6,01 (d) - 6,20 (d)
Hj, tiazol 6,78-6,79
H, S-től a- és β-helyzetben 7,91 (d) - 8,31 (d)
H, N-től β-helyzetben 8,20 (dd)
Egyéb aromás H-ek 9,20.
Az előző 1) pontban (kapcsolási reakcióban) kiindulóanyagként alkalmazott 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-butenil-oxi)- imino-ecetsav [amely kétharmad rész (E)-izomert és egyharmad rész (Z)-izomert tartalmaz] az alábbi módon állítható elő.
1) A szabad oxim alkilezése
I, 8 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)ecetsav, 18 ml tetrahidrofurán és 450 mg kálium-tere butanolát keverékét 10 percig 5 °C-on keverjük, majd 1 ml krotil-kloridot adunk hozzá, és a keverést 20 ’Con 1 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet jégvízbe önjtük, és keverés közben a pH értékét 0,5 mólos, vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldat hozzáadásával 6-ra állítjuk. Ekkor éterrel extraháljuk, a kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az 1,8 g tömegű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és az eluálást diklór-metánnal végezzük. így 860 mg hozammal kapjuk a várt terméket.
2) Az etil-észter hidrolízise
0,134 mg előző 1) pont szerint előállított etilészter, 0,5 ml dioxán, 0,5 ml 96 %-os etanol és 50 mg kálium-hidroxid elegyét közömbös atmoszférában 20 ’Con 3 órán át keverjük, majd 0-5 ’C- ra hűtjük, vizet és 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, amíg a pH 1-re beáll, a keverést folytatjuk, majd a csapadékot szűrjük és vákuumban kálium-hidroxid fölött megszárítjuk, így 111 mg hozammal kapjuk a várt terméket.
Ή-NMR színkép (DMSO), ppm
H, OCH2 (rezolválás: 2/3, 1/3), 4,52-4,61
H, CH-CH etilénes 5,52-5,85
Hs, tiazol szín 6,85-6,92
Aromás H-ek 7,05-7,39
H mozgékony 9,01
-981
HU
211. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-fluor-2-propenil-oxi)-imino-acetamido]-3-(tieno[3,2-c]piridin-5-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodtd-(trifluor-acetát) előállítása
1) Hidroxil-jódcsere
250 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazilil)-(2-fluor-2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)- észter, 5 ml diklór-metán, 245 mg tetrabutil-ammónium-jodid és 0,146 ml 2,6-lutidin elegyét közömbös atmoszférában -70 ’C-ra hűtjük, és keverés közben 0,20 ml 50 %-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid-oldatot adunk hozzá, és a keverést -70 °C és -50 ’C közötti hőmérsékleten 60 percig folytatjuk. Ezután vákuumban 10 °C-on szárazra pároljuk, és a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegyével végezzük, s így 225 mg várt terméket kapunk.
2) Jódbázis-csere
120 mg előző 1) pontban kapott jódszármazék, 3 ml acetonitril és 56 mg 7-metil-tieno[3,2-b]piridin elegyét közömbös atmoszférában 20 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk vákuumban, és a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 92:8 arányú elegyével végezve 0,088 g várt terméket kapunk.
3) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása mg 2) pontban kapott termék, 0,50 ml trifluorecetsav és 0,04 ml víz elegyét nitrogénatmoszférában 20 ’C-on 2 órán át keverjük, utána lassan 3 ml étert folyatunk hozzá, a keverést folytatjuk, majd a csapadékot szűrjük, mossuk, és szárítjuk. így 42 mg várt terméket kapunk.
UV színkép (etanol)
Max. 239 nm £1-670 ε-54 700
Max. 295 nm £1-235 ε-19 800
Inflexió 360 nm £1-86
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 241 nm £1-651 ε-53 800
Max. 285 nm £1-265 ε-21 600
Ή-NMR színkép (DMSO), ppm
He és CH2S 3,07-4,09
H, CH2O és CH-CH2 4,6-4,83
H7 és H, CH^* 5,64-5,97
Hs, tiazol 6,81
H5 és He 8,05
8,44
He és H7 8,80-8,88
H3 9,25
H5, tiazol 6,78-6,79
H mozgékony 7,27 és 8,57
356 B
212. példa
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino) -acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridin-4-ium-metil )-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása 1) A kvaterner ammóniumcsoport kialakítása 0,411 g [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(jód-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l.l-dimetil-etil)-észter, 4 ml acetonitril és 0,15 g 7metil-tieno[3,2-b]piridin elegyét közömbös atmoszférában 2 órán át 50 ’C-on keverjük, majd lehűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A reakcióelegyhez diklór-metánt és 0,1 n vizes sósavoldatot adunk, és átkeverés után dekantáljuk, majd diklór-metánnal extraháljul. A kivonatot vákuumban szárazra pároljuk, és a 0,56 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezve 0,294 g várt terméket kapunk.
IR színkép (kloroform) cm’1
-C-NH 3403 C-C f 1596
CZN 1568
amid-II C 1525
C-0 béta-laktám 1784
Egyéb C-0 1703
1675 Me, terc-Bu 1370
’H-NMR színkép (CDC12), ppm
H, Me, terc-Bu 1.5
H, piridin Me 2,89
Η ζθ, 1 S 3,05-3,83
1 N
H6 4,15
H7 5,6-5,7 (J-5)
S
©θ- f 5,73-5,89 16,17-6,33
Hs, tiazol 6,64
H, O3-CN-H 7,07
H, O3 7,32
A (87) képlet szerint.
Az Ή-NMR színkép adatait a (87) képlet ábrázolja.
2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása
0,275 g előző 1) pontban kapott termék és 2,8 ml 10 % vizet tartalmazó trifluor-ecetsav elegyét 20 'C-on 1 órán át keverjük, s utána 28 ml étert lassan hozzáfolyatunk, keverés után a csapadékot szűrjük, mossuk és vákuumban szárítjuk. így 0,2 g várt terméket kapunk nyers formában.
3) A belső só kialakítása
0,2 g előző 2) pontban kapott termék, 1 ml 1 mólos vizes trietil- amin-karbonát-oldat és 1 ml acetonitril elegyét teljes oldódásig közömbös atmoszférában keverjük, s utána 2,5 cm méretű, RP 18 szilikagéllel töltött „Inox” oszlopon kromatografáljuk 20 ml/perc áramlási sebességgel. Az eluálást gradiens módszerrel végezzük olyan desztillált vízzel, amely 5 %-tól 20 %-ig növekedő koncentrációban acetonitrilt tartalmaz.
-991
HU 203 356 Β
A megfelelő frakciókat liofilizálva 0,072 g hozammal kapjuk a várt belső sót, [o.]d—35° (c=0,l, víz).
IR színkép (Nujol) cm'1
Abszorpciós OH/NH -C-C- f 1610 C-N 1590
C-O béta-laktám 1765 CO2- 1565
Egyéb C-O 1662 amid-Π 1545
NH2 def. I 1500
UV színkép (etanol)
Max. 213 nm ε=31 300
Max. 236 nm ε=38 800
Max. 292 nm ε=19 900
Inflexió 306 nm
UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)
Max. 238 nm ε=36 700
Inflexió 268 nm
Max. 291 nm ε-22 200
Inflexió 310 nm
Ή-NMR színkép (D2O, DC1) ppm
H, piridin CH3 2,92
H, a (88) képlet szerint
H, N-OCH3 4,05
H6 4,29
H7 5,70
H, a (89) képlet szerint
Hs, tiazol 7,12
A (90) képlet szerint.
Az Ή-NMR színkép adatait a (88), (89) és (90) képletek ábrázolják.
A fenti 1) pontban kiindulóanyagként alkalmazott 7-metil-tieno[3,2-b]piridin a következőképpen állítható elő.
g, 85 % 2-nitro-tiofént és 15 % 3-nitro-tifént tartalmazó keverék és 375 ml 37 %-os vizes sósav elegyét körülbelül 1 órán át 30 ’C hőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 1 óra alatt 50 g szemcsézett ónt adagolunk hozzá kis részletekben keverés közben. Utána a keverést addig folytatjuk, amíg a fém teljesen feloldódik (körülbelül 4 óra). Ezután 50 ml etanolt 22 g vas(III)-kloridot és 0,5 g vízmentes cink-kloridot adunk hozzá, és 60 °C-on körülbelül 1 óra alatt 30 ml metil-vinil-keton 60 ml etanollal készült oldatát adagoljuk az elegyhez, majd 2 órán át 80 °C hőmérsékleten, és utána 16 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet jégre öntjük, előbb széntetrakloridot, majd 9-es pH eléréséig tömény ammóniát adunk hozzá, hyflo-supercel rétegen megszűrjük, dekantáljuk, és a vizes fázist szén-tetrakloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a 9,8 g maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást gradiens módszerrel végezzük, 100 % diklórmetánnal indulunk, és az etil- acetát koncentrációját a diklór-metánban növelve végül tiszta etil-acetáttal eluálunk. így 0,55 g várt terméket kapunk. Az ‘H-NMR színképet a (91) képlet ábrázolja.
213. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-izokinolin-2-ium·
100
-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása
1) A kvaterner ammóniumcsoport kialakítása
0,411 g [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Jód-metil)-7-[(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter és 0,15 g 1-metil-izokinolin elegyét közömbös atmoszférában 50 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz diklór-metánt és 0,1 n vizes sósavoldatot adunk, utána dekanáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot, amelynek tömege 0,56 g, szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást dikiór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezzük, és így a várt terméket 0,332 g hozammal kapjuk.
2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása
0,332 g előző 1) pontban kapott termék és 3 ml 10 % vizet tartalmazó trifluor-ecetsav elegyét 20 ’C-on 1 órán át keverjük, majd lassan 30 ml étert folyatunk hozzá, a csapadékot keverés után szűrjük, mossuk, és szárítjuk. így 0,209 g hozammal jutunk a várt termékhez.
3) A belső só kialakítása
0,209 g előző 2) pontban kapott termék, 1 ml 1 mólos vizes trietil-amin-karbonát-oldat és 1 ml acetonitril elegyét teljes oldódásig keverjük, és utána 2,5 cm méretű, RP 18 szilikagéllel töltött „Inox” oszlopon kromatografáljuk 20 ml/perc áramlási sebességgel. Az eluálást gradiens módszerrel végezzük olyan desztillált vizes oldatokkal, amelyek 5 %-tól 20 %-ig terjedő koncentrációban acetonitrilt tartalmaznak. A megfelelő frakciókat liofilizálva 0,060 g hozammal kapjuk a várt belső sót.
IR színkép (Nujol) cm'1 Abszorpciós tartomány OH/NH
C-O béta-laktám 1765
Egyéb C-O 1660
co2· 1630
C-O 1610
C-N 1565
Amid-Π 1533
UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)
Inflexió 231 nm Max. 235 nm ε-56 900 Inflexió 272 nm Max. 281 nm ε-20 300 Inflexió 292 nm
Inflexió 310 nm ε-14 600
Inflexió 392 nm
‘H-NMR színkép (D2O+DC1), ppm
H, a (92) képlet szerint H, piridin CHj 3,31
H, N-OCH3 4,04
He H, a (93) képlet szerint 4,28
H7 5,68
Hí, tiazol szín 7,10
-1001
HU 203 356 Β
A (94) képlet szerint
Az Ή-NMR színképek adatait a (2), (93) és (94) képletek ábrázolják.
214. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino )-acetamido]-3-(4-amino-karbonil-piridin-1-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2 -karbonsav-jodid előállítása
A lépés:
3-(Jód-metil)-7-[2-(2-tritil-amíno-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása g [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)2-(metoxi- imino)-acetamido]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter, 20 ml diklór-metán, 1,3 g tetrabutil-ammónium-jodid és 1,3 ml 2,6-lutidin elegyéhez közömbös atmoszférában -70 °C-on körülbelül 15 perc alatt keverés közben ml 10 %-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav- anhidrid-oldatot adagolunk, majd az elegyet 0 ’Con 15 percig keverjük. Ezután 0,1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, és keverés után dekán táljuk, diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószert lepárolva szárazra pároljuk, és a 4,36 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást gradiens módszerrel végezzük olyan oldatokkal, amelyek diklór-metánban 1 %-tól %-ig növekvő koncentrációban etil-acetátot tartalmaznak. így 1,324 g várt terméket kapunk, op.: körülbelül 150 ’C (nem teljesen tiszta termék), [α]ϋ+13’ (c-0,5, kloroform).
IR színkép (kloroform) cnr1
-C-NH 3405-3255
C béta-laktám 1775
Ő
Egyéb C A 1706-1680
u Amid-II 1528
C-0 1575-1496
C-N
UV színkép (etanol)
Inflexió 227 nm
Inflexió 233 nm
Inflexió 254 nm
Inflexió 265 nm
Inflexió 271 nm
Max. 315 nm ε-13 000 UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Inflexió 227 nm
Inflexió 270 nm Max. 280 nm ε-18 700 Max. 291 nm ε-17 800 Inflexió 300 nm Inflexió 321 nm
B lépés:
[(6S)-(7S)-(7S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-amino-karabonil-piridin-1 -ium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid előállítása
1) Kondenzáció a bázissal
330 mg A lépésben kapott termék, 33 ml acetonitril és 98 mg izonikotinsavamid elegyét 50 ’C-on 5 órán át keverjük, majd az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz diklór-metánt és 0,1 n vizes sósavoldatot adunk, és keverés után dekantáljuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 385 mg maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 140 mg várt terméket kapunk, op.: körülbelül 210 ’C, [α]σ—82’ (c-0,6, kloroform).
IR színkép (kloroform) cm4
Komplex abszorpciós tartomány NH/OH: 3505— 3449-3401-3310
3255-3170
C béta-laktám 1782
II o
Egyéb C 1694
Tartomány: C-C, CN í 1642 1596
Amid-II / 1586
NH2 def. ] 1566
1598 <1492
2) A tritil- és a terc-butil-csoport eltávolítása
200 mg B lépés 1) pontban kapott termék és 2 ml 33 %-os vizes hangyasavoldat elegyét 50 ’C-on 5 órán át keverjük, utána lehűtjük, és a képződött trifenil-metanolt szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 2 ml etil-acetátot adunk, és 1 óra keverés után a csapadékot szűrjük. így 128 mg hozammal kapjuk a várt terméket, op.: 220 ’C, [α]ο—55° (c-0,6, dimetil-formamid).
IR színkép (Nujol) cm4
Komplex abszorpciós tartomány NH/OH
C béta-laktám 1764 (F) ö
Egyéb C 1680 (komplex)
Ö
Tartomány C-C, CH f 1625
NH2 def. 1 1565
Amid-II 1 1542
UV színkép (etanol)
Max. 219 nm £1-532 ε-34 300
Inflexió 260 nm £1-209
Inflexió 271 nm £1-209
Max. 290 nm £1-213 ε-13 700
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 220 nm £1-470 ε-30 300
Max. 269 nm £1-266 ε-17 200
Inflexió 283 nm £1-249
Inflexió 293 nm £1-226
101
-1011
HU 203 356 Β
215. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-tiazotil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-metil-tleno[2,3-b]piridin·
-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása
1) A kvatemer só kialakítása
0,411 g [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(jód-metil)-7-[2-(2-(tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)észter, 4 ml acetonitril és 0,15 g 4metil-tieno[2,3-b]piridin elegyét közömbös atmoszférában 50 °C-on 2 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz diklór-metánt és 0,1 n vizes sósavoldatot adunk, és keverés után dekantáljuk, diklór- metánnal extraháljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a 0,55 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezzük, és így 0,26 g várt terméket kapunk.
IR színkép (kloroform) cm'1
-C-NH 3403 C-C Γ1598
-C-O béta-laktám 1786 C-N 1375 egyéb C-O 1705 aromás , 1525
1674 amid-II l 1493
2) A tritil- és terc-butil-csoport előállítása
0,242 g előző 1) pontban kapott termék és 2,5 ml, 10 % vizet tartalmazó trifluor-ecetsav elegyét közömbös atmoszférában 20 ’C- on 1 órán át keverjük, majd lassan, keverés közben 25 ml étert folyatunk hozzá, a csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 0,156 g hozammal kapjuk a várt terméket, amelyet a következő lépésben ebben a formában használunk fel.
3) A belső só kialakítása
0,156 g előző 2) pontban kapott termék, 1 ml 1 mólos vizes trietil-amin-karbonát és 1 ml acetonitril elegyét közömbös atmoszférában teljes oldódásáig keverjük, majd az oldatot 2,5 cm méretű, RP 18 szilikagéllel töltött „Inox” oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 20 ml/perc áramlási sebességgel, gradiens módszerrel végezzük olyan desztillált vizes oldatokkal, amlyek 5 %-tól 20 %-ig terjedő koncentrációban acetonitrilt tartalmaznak. A megfelelő frakciók liofilizálásával 0,038 g hozammal kapjuk a várt belső sót, op.: körülbelül 200 ’C (bomlás közben).
IR színkép (Nujol) cm1
Abszorpciós tartomány OH/NH
C-O béta-laktám 1766 egyéb C-O 1660 C-C Ί
C-N 1609
CO2' f 1570
Amid-II J 1534
UV színkép (etanol)
Max. 237 nm ε-35 500 Max. 292 nm ε-17 700 Inflexió 299 nm
UV színkép (etanol + 0,1 n HCl)
Max. 240 nm ε-32 400
Max. 290 nm ε-18 200
A fenti 1) pontban kiindulóanyagként alkalmazott
4-metil- tieno[2,3-b]piridin a kövekezőképpen állítható elő.
g 85 % 2-nitro-tiofént és 15 % 3-nitro-tiofént tartalmazó elegy és 375 ml 37 %-os vizes sósavoldat elegyéhez 30 ’C hőmérsékleten körülbelül 1 óra alatt 50 g szemcsés ónt adagolunk kis részletekben. Az elegyet keverés közben 30 ’C-on tartjuk mindaddig, amíg a fém teljesen fel nem oldódik (körülbelül 4 óra); ezután 50 ml etanolt, 22 g vízmentes vas(HI)-kloridot és 0,5 g vízmentes cink-kloridot adunk hozzá, majd 60 ’C hőmérsékleten körülbelül 1 óra alatt beadagoljuk 30 ml metil- vinil-keton és 60 ml etanol oldatát, és utána az elegyet 2 órán át 80 ’C-on és 16 órán át 20 ’C-on keverjük. Ekkor a reakcióelegyet jégre öntjük, és szén-tetrakloridot és tömény ammóniát adunk hozzá, amíg a pH 9-re beáll. Hyflo szupercel szűrőanyagon átszűrjük, dekantáljuk, és a vizes fázist széntetrakloriddal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 9,8 g maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk, és az eluálást gradiens módszerrel végezzük: tiszta diklór-metánnal indulunk, és az etil- acetát koncentrációját a diklór-metánban gradiens módon növeljük, majd a kromatografálást tiszta etil-acetáttal fejezzük be. így 7,55 g hozammal jutunk a várt termékhez.
216. példa [(6S)-(7S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(fluormetoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-acetát)-( trifluor-metánszulfonát) előállítása
A lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-fluor-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása
450 mg szin-2-(2-trifluor-metil-amino-4-tiazolil)-2(fluor- metoxi)-imino-ecetsav, 6 ml aceton, 13 μΐ trietil- amin és 168 mg tozil-klorid elegyét közömbös atmoszférában 20 ’C- on 45 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk [(6S)-(7S)]-7- amino-3-(hidroximetil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbon sav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 1 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat, 1 ml víz és 1 ml aceton elegyét, és az így kapott elegyet 20 ’C-on 30 percig keverjük. Ezután az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk, majd keverés után dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivontatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 854 mg maradékot szilikagélen nitrogénnyomás alatt kromatografáljuk, és az eluálást diklór- metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyével végezzük. így 451 mg hozammal kapjuk a várt terméket, amelyet ebben az alakban használunk fel a következő lépésben.
102
-1021
HU 203 356 Β
B lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3- (tieno[3,2-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l ,l-dimetil-etil)-észter (trifluormetán-szulfonát) előállítása
150 mg előző A lépésben kapott alkoholszármazék, 2 ml diklór- metán és 111 mg tienopiridin elegyét közömbös atmoszférában -70 °C-ra hűtjük, és körülbelül 10 perc alatt 1,5 ml 5 %-os diklór- metános trifluormetán-szulfonsav-anhidrid-oldatot adagolunk hozzá, utána 10 percig -70 ’C-on, majd további 10 percig -70 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 50 mg várt terméket kapunk.
C lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása mg előző B lépésben kapott termék és 0,300 ml 10 % vizet tartalmazó trifluor-ecetsav elegyét közömbös atmoszférában 20 ’C- on 90 percig keverjük, majd lassan, keverés közben 3 ml étert adunk hozzá, további 10 percig 20 ’C-on keverjük, majd a csapadékot szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk. így 27 mg hozammal kapjuk a várt terméket.
UV színkép (etanol)
Max. 241 nm £1-445 ε-34 700
Max. 294 nm £1-256 ε-20 000
IR színkép
1778 cm'1 béta-laktám
1672 cm'1 egyéb karbonilok
1638 cm4 ) tartomány: C-C
C-N
1577 cm'1 ) amid
NH2
1560 cm4
1541 cm'1 J
IR színkép
1762 cm1 béta-laktám
1665 cm1 egyéb karbonilok
217. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-hidroxi-amino-karbonil-piridin-1 -ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid Op.: 210 ’C
218. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[2-amino-2-(etil-amino-karbonil)-piridin-l-ium-metil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid
IR színkép
1762 cm1 béta-laktám
1665 cm1 egyéb karbonilok
219. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi•imino)-acetamido]-3-[4-(2-amino-2-oxo-etil)-piridin-1-ium-metil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-klorid op. 200 ’C, [a][>—58°±2,5’ (c-0,6, dimetil- szulfoxid).
IR színkép
1765 cm1 béta-laktám
1670 cm1 egyéb C-O
1640 cm1.
220. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Ámino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[4-(amino-tio-karbonil)-piridin-1 -ium-metil]-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid op. 210 ’C.
IR színkép
1767 cm4 béta-laktám
1669 cm'1 egyéb C-O
1637 cm1 Ί C-C
1576 cm4 (. C-S
1559 cm4 ( NH2
1530 cm4 J amid
A 193. példában leírt eljárás alkalmazásával kapjuk a következő vegyületet:
227. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása IR színkép
1761 cm'1 béta-laktám
1660 cm1 Ί egyéb C-O
1610 cm1 /
1574 cm4 j C-C
1527 cm'1 J C-N amid NH2
Kiindulóanyagként az amino-tiadiazolil-származék amincsoportján tritil-védőcsoportot hordozó vegyületet alkalmazva hangyasavas kezeléssel kapjuk a következő terméket:
222. példa l(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Formil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido)-3-(tieno(2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4- tia- biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület)
UV színkép
Max. 239 nm £1-795 ε-58 700
Max. 293 nm £1-258 ε-19 000
103
-1031
HU 203 356 Β
UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)
Max. 240 nm £1=824 ε=60 800 Max. 301 nm £1=251 ε=18 500 A 198. példában leírt eljárással jutunk a következő vegyülethez:
223. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiadiazolil)-(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-c]piridin-5-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tÍa-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-acetát)-( trifluor-acetát). UV színkép (etanol)
Max. 239 nm £1=706 ε=54 800 Max. 295 nm £1=250 ε=19 400 Inflexió 368 nm £1=19 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)
Max. 241 nm £1=692 ε=53 700 Inflexió 263 nm £1=244 Max. 290 nm £1=206 ε=20 700 Inflexió 298 nm £1=254.
A 193. és 220. példában leírt eljárást követve kapjuk az alábbi vegyületet:
224. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(5-Formil-amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-c]piridin-4-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület)
UV színkép (etanol)
Max. 238 nm £1=727 ε=38 700 Max. 294 nm £1=239 ε-12 700 Inflexió 323 nm £1-110 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)
Max. 238 nm, Max. 298 nm, Inflexió 309 nm A 193. példában leírt eljárással kapjuk az alábbi termékeket:
225. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b)piridin-4-ium-metil)-8-oxo-l-aza —4-tÍa-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület).
IR színkép
1765 cm'1 béta-laktám 1662 cm’1 egyéb C-O 1612 cm·1 Γ C-C
C-N
1565 cm1 ( CO21530 cm4 amid
1510 cm·1 L NH2.
226. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-metil-tio-tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-]-aza-4-tia-biciklo[4,2,0Jokt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület).
IR színkép
1766 cm'1 béta-laktám
1664 cm1 egyéb C-O
1612 cm'1 f C=O
C-N
1582 cm1 co2-
amid
1538 cm-1 nh2
227. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(2-metil-tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) [a]u- 1O’±2’ (c=0,4, víz).
IR színkép
1768 cm'1 béta-laktám 1664 cm'1 egyéb C=O 1616 cm'1 C=O r c=n
1580 cm'1 CO2'
1534 cm-1 NH2
228. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(fluor-etoxi-imino)-acetamido)-3-(tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-acetát)-( trifluor-metán-szulfonát)
Ή-NMR színkép (DMSO), ppm 3,14 (m) CH2S 7,90-8,3-8,19-9,14-9,25-9,28
4,04 (m) H konjugált aromás rendszerek
5,67 (d) H7 cisz
4,28-4,62 CH2CH2-F 6,10 CHX
229. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tiazolo[4,5-c]piridin-5-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület)
IR színkép
1763 cm'1 béta-laktám
1663 cm1, 1627 cm1, 1609 cm1; egyéb C-O 1527 cm1, C-C; C-N; amid; NH2.
A 198. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
230. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiadiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(2-metil-l ,3,4-trihidroizokinolin-2-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) op.: 200 ’C.
IR színkép
1763 cm'1 béta-laktám
1660 cm1, 1615 cm1, egyéb C-O
104
-1041
HU 203 356 Β
1580 cm4 r C-C
1534 cm4 1 C-N
1500 cm4 amid
231. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiadiazolil)-2-(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-c]piridin-6-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo]4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trilfuor-acetát)-( trifluor-acetát).
UV színkép (EtOH)
Inflexió 227 nm £1-395
Max. 240 nm £1-443 ε-34 400
Max. 267 nm £1-164 ε-12 700
Max. 279 nm £1=166 ε-12 900
Max. 299 nm £1-215 ε-16 700
A 193. példában leírt eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
232. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-metil-tieno[3,2-c]piridin-5-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát).
UV színkép 1) EtOH
Max. 239 nm £1-637 ε-52 700 Max. 298 nm £1-225 ε-18 600 UV színkép 2) EtOH, 0,1 n HC1 Max. 240 nm £1-611 ε-50 500 Max. 290 nm £1-240 ε-19 800
233. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-metil-tieno[3,2-c]piridin-5-ium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-( trifluor-metán-szulfonát).
UV színkép 1) EtOH
Max. 240 nm £1-665 ε-56 200
Max. 299 nm £1-232 ε-19 600
UV színkép 2) EtOH, 0,1 n HC1
Max. 240 nm £1-630 ε-53 200
Max. 291 nm £1-258 ε-21 100
A 198. példában leírt eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
234. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiadiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-metil-tieno[3,2-c]piridin-5-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il]-metil-4-metil-tieno[3,2-c]pirid(nium-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) op.: 200 °C fölött.
UV színkép 1) EtOH Max. 212 nm ε-33 600 Max. 240 nm ε-50 400 Inflexió 271 nm Max. 292 nm ε-18 400
UV színkép 2) EtOH + 0,1 n HC1
Max. 240 nm ε-48 000
Inflexió 273 nm
Max. 286 nm ε-20 500
235. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-fluor-2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridin-4-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2 -karbonsav-jodid-( trifluor-acetát)
UV színkép 1) EtOH
Inflexió 228 nm £1-432
Max. 236 nm £1-478 ε-39 000
Max. 295 nm £1-245 ε-20 000
Inflexió 315 nm £1-160
UV színkép 2) EtOH + 0,1 n HC1
Inflexió 226 nm £1-366
Max. 238 nm £1-453 ε-37 000
Inflexió 260 nm £1-221
Max. 292 nm £1-273 ε-22 300
Inflexió 314 nm £1-174.
236. példa [(6S)-(7S)-(Z)-(E)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridin-4-ium-etenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-etenil]-l-metil-piridínium-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása
A lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)-(E)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-piridil-etenil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-én-2-karbonsav-(1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása
650 mg 7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-(metil-trifluor-foszfónium)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter (előállítását lásd alább), 16 ml diklór-metán és 5,5 ml telített kálium-karbonát-oldat keverékét néhány percig keveijük, majd egyszerre hozzáadjuk 107 mg 4-piridin-karboxaldehid és 1 ml diklór-metán elegyét, és utána 2 órán át erélyesen keveijük, majd 100 ml jégvízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 660 mg várt terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást diklór-metán és etil- acetát 1:1 arányú elegyével végezzük, és összegyűjtjük a 0,3 Rf értékű frakciókat.
B lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)-(E)]-4-{7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1 -metil-piridin-4-ium-etenil) }-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-jodid előállítása
430 mg előző lépésben kapott termék és 14 ml acetonitril elegyéhez 3,5 ml metil-jodidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána
105
-1051
HU. 203 356 Β vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 223,7 g várt terméket kapunk.
Ή-NMR színkép (CDC13), ppm
H5, tiazol H, CH3O H7 és He, cefem HC=CH delta E
H, terc-Bu H, N*-CH3
6,44
4,01
5.56 (m) és 4,14 (m) 6,93 (d, J-16)
7,91
1,51 (s)
4.57 (s)
C lépés:
[(6S)-(7S)-(Z)-(E)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazoül)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3 -(1 -metil-piridin-4-ium-etenil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása
230 mg B lépésben kapott termék és 1,2 ml 10 % vizet tartalmazó trifluor-ecetsav elegyét közömbös atmoszférában, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 12 ml vízmentes étert csepegtetünk hozzá, és a keverést 1 órán át folytatjuk. A csapadékot szűrjük, éterrel alaposan mossuk, szárítjuk, s így 180 mg védőcsoporttól menetesített terméket kapunk.
170 mg fentebb kapott terméket 1 ml vizes trietilamin-karabonát- oldattal és 1 ml acetonitrillel keverünk, a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet nagynyomású folyadék-kromatográfiával elválasztjuk. A 10 % acetonitrilt tartalmazó vízzel eluált frakciót liofilizáljuk, és szárítjuk, és így 28 mg várt terméket kapunk, op.: 260 ’C fölött.
Ή-NMR színkép (D2O+DC1), ppm
H5, tiazol szín 7,15
H, OCH3 4,10
H7 és Hő, cefem cisz 5,70 (d, J=5)
4,30 (m)
HC-CH delta E 7,24 (d, J-16)
7,98 (d, J-16)
N+-CH3 4,32 (s) ((6S)-(7S)-7-{2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-[(Z)-metoxi-imino]-acetamido}-3-metil- trifenil-foszfónium)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1 ,l-dimetil-etil)-észter előállítása
2,5 g 7-{[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)- acetamido]-3-hidroxi-metil}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 50 ml diklór-metán és 2,75 g trifenil-foszfin elegyét -70 ’C-ra hűtjük, és ugyanezen a hőmérsékleten 20 perc alatt 0,865 ml trifluor-metán-szulfonsavanhidridet csepegtetünk hozzá, majd a keverést 1 órán át -70 ’C- on folytatjuk. Ekkor lassan hozzáadagoljuk nátrium-hidrogén-karbonát és jégvíz oldatát, majd diklőr-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 2,7 g várt terméket kapunk, op.: 170 ’C.
237. példa
Injekciós készítményt állítunk elő az alábbi összetétellel:
A) A 201. példában előállított vegyület 500 mg steril vizes vivőanyag, amennyi szükséges 5 ml-hez
B) A 207. és 208. példában előállított vegyület 500 mg steril vizes vivőanyag, amennyi szükséges 5 ml-hez
C) A 221. példában előállított vegyület 500 mg steril vizes vivőanyag, amennyi szükséges 5 ml-hez.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű racém l-detia-2tia-cefem-2-karbonsav-származékok, optikailag aktív izomerjeik és sóik előállítására - ahol
20 R jelentése Ra C(O)NH- általános képletű csoport ahol
Ra jelentése fenoxi-metil-csoport, adott esetben a fenilgyűrűn 2 hidroxicsoporttal és a metilrészben dioxo-(l-4 szénatomos alkil)-piperazimil-amido25 csoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-tio-metil-csoport, amino-tiazolil-metil-csoport, tiadiazolil-metoxi-imino-metil-csoport, amely adott esetben az aminocsoporton formilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy
30 Ra jelentése Rai általános képletű csoport - ahol R’ jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 3-5 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, piridilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal, cianocso35 porttal, fenil-szulfenil-csoporttal, karboxi-genilcsoporttal,legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, 2 metoxi-metil-csoporttal szubsztituált tetrahidrodioxo-pirimidinil-metil-amino-karbonil-csoporttal
40 szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy adott esetben legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal szubsz45 tituált 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport,
Rí jelentése
S-R2’ - ahol
R2’jelentése adott esetben legfeljebb 3 halogénatommal, cianocsoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos
50 alkilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoporttal, dihidro-hidroxi-oxo-piranilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidíniumcsoporttal, nitro-fenil-, amino-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazol-amino55 karbonilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, tri( 1—4 szénatomos alkil)-ammónium-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport, adott esetben nitro-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-4
60 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkil-tiocsoporttal
106
-1061
HU 203 356 Β szubsztituált oxadiazol- vagy tiadiazolcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolcsoport, karboxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tetrazolcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolo-pirimidil- csoport, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzofurazonilcsoport, vagy
Z’aR’j-ahol
R’3jelentése 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-, azido-, ciano-, adott esetben nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, piridilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolil-tiocsoport, tri-(l—4 szénatomos alkil)-ammónium- csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-(2—4 szénatomos alkinil)- ammóniumcsoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-ammónium-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy 1—4 szénatomos alkanoil-tiocsoporttal szubsztituált tieno- piridínium-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazíniumcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált morfolinium-, pirrolidínium- vagy imidazoliumcsoport, 1-2 oxocsoporttal, halogén-(2-4 szénatomos alkenil)-csoporttal, előnyösen klór-propenilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazinil-tiocsoport, nitro-fenil-tiocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrahidro-kinolínium-, kinolínium- , trihidro-izokinolínium-, izokinoliniumcsoport, tiazolo- piridinium- vagy tiazoliumcsoport, adott esetben di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, legfeljebb két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)csoporttal, 1-4 szénatomos alkil- tiocsoporttal, cianocsoporttal, hidroxi-imino-metil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxil-, fenil-, benzoil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, halogénatommal, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, di(l—4 szénatomos alkanoil)-amino-csoporttal, tiocianáto-, fenil-tio-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-imino-metil-csoporttal, adott esetben legfeljebb 2 karboxilcsoporttal, fenoxicsoporttal, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxi- amino-karbonil-, amino-karbonil- vagy aminooxo-1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil- vagy amino-tio-karbonil-csoporttal szubsztituált piridíniumcsoport, vagy
6,7-dihidro-piridínium-csoport;
Z’. jelentése (CHíj-csoport, vegyértékvonal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy Z’.R’3 együtt fenilcsoporttal helyettesített szeléniumcsoportot jelent,
Rí lehet továbbá karboxil-, tiocianáto-, amino-karbonil- hidrazono-metil-, nitro-fenil-hidrazonometil-, trifluor-metil-2-4 szénatomos alkenilcsoport,
COM, azaz CO2A - ahol
A jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilkaiboniloxi-1- 4 szénatomos alkilcsoport,
Π2 lehet 0 vagy 1, vagy
Rí és CO2A együtt Rie3 vagy Ric4 képletű csoportot képez hogy
a) egy (IIIaí) általános képletű vegyületet, mely képletben Hal jelentése halogénatom, R’„ jelentése Rí tárgyi körében megadott jelentésével azonos, -SH, -CH2OH, -CHO vagy ezek védőcsoporttal védett származéka, A jelentése a tárgyi körben megadott, vagy egy (IIIai) általános képletű vegyületet, mely képletben Hal, A és R’u jelentése az előbbi, egy (Πα) általános képletű vegyülettel vagy (II’a) általános képletű vegyülettel - mely képletben R’ jelentése a tárgyi körben megadott R’p jelentése amino- védőcsoport, előnyösen tritilcsoport, illetve Ra jelentése a tárgyi kör szerinti
- reagáltatunk, majd a kapott (1*0 vagy (Ii) általános képletű vegyületet - mely képletben R’p, R’, A és R’u, illetve R jeelntése a fentiekben megadott - dehidratáljuk előnyösen difoszfor-tetrajodiddal vagy foszfortribromiddal, vagy
b) egy (Π) általános képletű vegyületet - mely képletben Rí, A és Π2 jelentése a tárgyi körben megadott
- egy (IV’) általános képletű savval, illetve (IVa) általános képletű savval - mely képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R’p és Ra jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, majd az a) vagy b) eljárás szerint előállított (I’i), illetve (I”i) általános képletű vegyületet - adott esetben (Γ3) általános képletű vegyületté alakítjuk, mely képletben R’p, R’u, R’, A és Ra jelentése a fenti - vagy kívánt esetben egy vagy több alábbi reakcióba visszük:
i) egy R’u helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I’i), azaz (I’3ik) vagy (I”i) általános képletű vegyületet izopropil-éterrel reagáltatunk, vagy ii) egy R’u helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I’i) azaz (1*3 ik) vagy (I”i általános képletű vegyületet kívánt esetben az R’u csoporton halogénezünk (I’3ük) képletű vegyületté, majd
- HS-R’3 általános képletű vegyülettel, vagy
- HalR’3 általános képletű vegyülettel, vagy
- trifenil-foszfinnal, majd R’e-(CH2)n-CH(OH)OR” általános képletű félacetállal - mely képletekben R’3, R’c jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-karbonil-, ciano- vagy CF3-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Hal jelentése halogénatom, n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, vagy, iii) egy R’u helyén -SH csoportot tartalmazó (I’i), azaz (I’3uik) vagy (I”i) általános képletű vegyületet HalR’2 általános képletű vegyülettel - mely képletben Hal jelentése halogénatom, R’2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk vagy iv) egy R’u helyén -S-CH2-Hal-csoportot - mely
107
-1071
HU 203 356 Β képletben Hal jelentése halogénatom - tartalmazó (I*i) általános képletű vegyületet H(SR’2) általános képletű vegyűlettel - ahol R’2 jelentése adott esetben legfeljebb 3 halogénatom, cianocsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoport, dihidro-hidroxi- oxo-piranil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidíniumcsoport, nitro-fenil-, amino-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazol-aminokarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, tri(1-4 szénatomos alkil)-ammónium-csoport - reagáltatunk, vagy
v) egy R’u helyén formilcsoportot tartalmazó (I’i) vagy (I”i) általános képletű vegyületet
- izopropil-éterrel, vagy
- hidroxil-amin-hidrokloriddal, szemikarbazid-hidrokloriddal vagy p-nitro-fenil-hidrazinnal, vagy
- R’c-(CH2)n-CH-P(Ph)3 általános képletű vegyülettel - mely képletben R’c jelentése a fenti, n jelentése 0, 1 vagy 2, Ph jelentése fenilcsoport - reagáltatunk, vagy vi) egy R’u helyén piridil-metil-csoportot tartalmazó (I’i) vagy (I”i) általános képletű vegyületet a piridilcsoporton Hal(S,R'3) általános képletű vegyűlettel ahol Hal jelentése halogénatom, (S^’3) jelentése di-(l4 szénatomos alkil)-amino-csoport, legfeljebb két 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil- tiocsoport, cianocsoport, hidroxi-imino-metil-csoport, trifluor- metil-csoport, 14 szénatomos alkanoil-, karboxil-, fenil-, benzoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkenoil-amino-csoport, halogénatom, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, di-(l-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, tiocianáto-, fenil-tio-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-imino-metil- csoport, legfeljebb 2 karboxilcsoporttal szubsztituált fenoxicsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, amino-karbonil- vagy amino-tio-karbonil-csoport - reagáltatunk, vagy vii) egy vagy több védőcsoportot ismert módon, egy vagy több lépésben lehasítunk, viii) az aminocsoportokat sav segítségével sóvá alakítjuk, ix) a karboxilcsoporto(ka)t egy bázis segítségével sóvá alakítjuk,
x) optikailag aktív termék előállítása céljából a molekulát rezolváljuk, xi) az izocefémgyűrű 2-es helyzetében lévő kénatomot oxidáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb esetét képező (Γ) általános képletű racém l-detia-2-tia-cefem-2-karbonsavszármazékok, optikailag aktív izomerjeik és sóik előállítására - ahol
R’ jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 3-5 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, piridilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal, cianocsoporttal, fenil-szulfenil-csoporttal, karboxi-fenilcsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal szubszti108 tuált 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, 2 metoximetil-csoporttal szubsztituált tetrahidro-dioxo-pirimidinil-metil- amino-karabonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy adott esetben legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport, vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport,
Rí jelentése
S-R2’ - ahol
R’2jelentése adott esetben legfeljebb 3 halogénatommal, cianocsoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoporttal, dihidro-hidroxi-oxo-piranilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirroiidíniumcsoporttal, nitro-fenil-, amino-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazol-aminokarbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, tri-(l—4 szénatomos alkil)-ammónium-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport, adott esetben nitro-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkil-tiocsoporttal szubsztituált oxadiazol- vagy tiadiazolcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolcsoport, karboxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tetrazolcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolo-pirimidil- csoport, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzofurazonilcsoport, vagy
Z’»R’3- ahol
R’3jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-, azido-, ciano-, adott esetben nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, piridilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolil-tiocsoport, tri-(l—4 szénatomos alkil)-ammónium-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-(2-4 szénatomos alkinil)-ammónium-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-ammónium-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy 1-4 szénatomos alkanoil- tiocsoporttal szubsztituált tieno-piridínium-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirazíniumcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált morfolínium-, pirrolidínium- vagy imidazoliumcsoport, 12 oxocsoporttal, halogén-2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, előnyösen klór-propenil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazinil-tio-csoport, nitro-fenil-tio-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal tetrahidro-kinolínium-, kinolínium-, trihidro-izokinolínium-,
-1081
HU 203 356 Β izokinolíniumcsoport, tiazolo-piridínium- vagy tizoliumcsoport, adott esetben di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, legfeljebb két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, cianocsoporttal, hidroxi-imino-metil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxil-, fenil-, benzoil- , 1-4 szénatomos alkoxi-karabonil-, 1-4 szénatomos alkanoil- amino-csoporttal, halogénatommal, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, di-(l-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoporttal, tiocianáto-, fenil-tio-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-imino-metil- csoporttal, legfeljebb 2 karboxilcsoporttal, fenoxicsoporttal, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxi-amino-karbonil-, aminokarbonil- vagy amino-oxo-1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil- vagy amino-tio-karbonil-csoporttal szubsztituált piridíniumcsoport, vagy 6,7 -dihidro-piridínium-csoport;
Z,’ jelentése (CH2)-csoport - vegyértékvonal vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport,
Z’aR’j együtt fenilcsoporttal szubsztituált szeléniumcsoportot jelent,
Rí lehet továbbá karboxil-, tiocianáto-, amino-karbonil-hidrazono-metil-, nitro-fenil-hidrazonometil-, trifluor-metil-2-4 szénatomos alkenilcsoport,
COM, azaz CO2A - ahol
A jelentése hidrogénatom vagy észtermaradék, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-1-4 szénatomos alkilcsoport,
Π2 lehet 0 vagy 1, vagy
Rí és CO2A együtt Rw vagy Rie4 képletű csoportot képez - azzal jellemezve, hogy
a) egy (ELIaí) általános képletű vegyületet, mely képletben Hal jelentése halogénatom, R’„ jelentése Rí tárgyi körében megadott jelentésével azonos, -SH, -CH2OH, -CHO vagy ezek védőcsoporttal védett származéka, A jelentése a tárgyi körben megadott, vagy egy (IIIai) általános képletű vegyületet, mely képletben Hal, A és R’u jelentése az előbbi, egy (Πλ) általános képletű vegyűlettel vagy (II’a) általános képleni vegyülettel - mely képletben R’ jelentése a tárgyi körben megadott, R’p jelentése amino- védőcsoport, előnyösen tritilcsoport, illetve Ra jelentése a tárgyi kör szerinti
- reagáltatunk, majd a kapott (I’i) általános képletű vegyületet - mely képletben R’p, R’, A és R’u, illetve R jelentése a fentiekben megadott - dehidratáljuk előnyösen difoszfor-tetrajodiddal vagy foszfor- tribromiddal, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben Rí, A és n2 jelentése a tárgyi körben megadott
- egy (IV’) általános képletű savval, illetve (IVa) általános képletű savval - mely képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R’p és Ra jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, majd az a) vagy b) eljárás szerint előállított (Fi) általános képletű vegyületet - adott esetben (Γ3) általános képletű vegyületté alakítjuk, mely képletben R’p,
R’u, R’, A és Ra jelentése a fenti - vagy egy vagy több alábbi reakcióba visszük:
i) egy R’u helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I’i), azaz (I’3)ik általános képletű vegyületet izopropil-éterrel reagáltatunk, vagy ii) egy R’u helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I’i), azaz (I*3)ik általános képletű vegyületet kívánt esetben az R’u csoporton halogénezűnk, majd
- HS-R’3 általános képletű vegyűlettel, vagy
- HR’3 általános képletű vegyűlettel, vagy
- HalR’3 általános képletű vegyűlettel, vagy
- trifenil-foszfinnal, majd R’c-(CH2)n-CH(OH)OR” általános képletű félacetáttal - mely képletekben R’3, R’c jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-karbonil-, ciano- vagy CF3-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Hal jelentése halogénatom, n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, vagy iii) egy R’u helyén -SH csoportot tartalmazó (I’i) általános képletű vegyületet HalR’2 általános képletű vegyűlettel - mely képletben Hal jelentése halogénatom, R’2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk vagy iv) egy R’u helyén -S-CH2-Hal-csoportot - mely képletben Hal jelentése halogénatom - tartalmazó (I’i) általános képletű vegyületet H(SR’2) általános képletű vegyűlettel - ahol R’2 jelentése adott esetben legfeljebb 3 halogénatom, cianocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoport, dihidro-hidroxi- oxo-piranil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidíniumcsoport, nitro-fenil-, amino-, karboxi-, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazol-aminokarbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, tri(1-4 szénatomos alkil)-ammónium-csoport - reagáltatunk, vagy
v) egy R’u helyén formilcsoportot tartalmazó (I’i) általános képletű vegyületet
- izopropil-éterrel, vagy
- hidroxil-amin-hidrokloriddal, szemikarbazid-hidrokloriddal vagy p-nitro-fenil-hidrazinnal, vagy
- R’c-(CH2)n-CH»P(Ph)3 általános képletű vegyülettel - mely képletben R’c jelentése a fenti, n jelentése 0, 1 vagy 2, Ph jelentése fenilcsoport - reagáltatunk, vagy vi) egy R’u helyén piridil-metil-csoportot tartalmazó (I’i) általános képletű vegyületet a piridilcsoporton Hal(Sun) általános képletű vegyűlettel - ahol Hal jelentése halogénatom, (Sun) jelentése di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, legfeljebb két 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, cianocsoport, hidroxi-imino-metil-csoport, trifluor-metil- csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxil-, fenil-, benzoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkenoil-aminocsoport, halogénatom, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, di-(l—4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, tiocianáto-, fenil-tio-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alko109
-1091
HU 203 356 Β xi-imino-metil-csoport, legfeljebb 2 karaboxilcsoporttal szubsztituált fenoxiesoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, amino-karbonil- vagy amino- tiokarbonilcsoport - reagáltatunk, vagy vii) egy vagy több védőcsoportot ismert módon, egy vagy több lépésben lehasítunk, viii) az aminocsoportokat sav segítségével sóvá alakítjuk, ix) a karboxilcsoporto(ka)t egy bázis segítségével sóvá alakítjuk,
x) optikailag aktív termék előállítása céljából a molekulát rezolváljuk, xi) az izocefémgyűrű 2-es helyzetében lévő kénatomot oxidáljuk.
3. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletú vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas ásványi vagy szerves savval
5 alkotott sóját gyógyászatilag alkalmas egy vagy több inért hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy a 2. igénypont sze10 rint előállított (Γ) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas ásványi vagy szerves savval alkotott sóját gyógyászatilag alkalmas egy vagy több inért hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU85526A 1984-02-13 1985-02-12 Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU203356B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8402138A FR2559486B1 (fr) 1984-02-13 1984-02-13 Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT39747A HUT39747A (en) 1986-10-29
HU203356B true HU203356B (en) 1991-07-29

Family

ID=9300976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85526A HU203356B (en) 1984-02-13 1985-02-12 Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5663164A (hu)
EP (1) EP0153229B1 (hu)
JP (2) JPH0662637B2 (hu)
KR (1) KR920007463B1 (hu)
CN (1) CN1055363A (hu)
AT (1) ATE87922T1 (hu)
AU (1) AU589352B2 (hu)
CA (1) CA1251443A (hu)
DE (1) DE3587237T2 (hu)
DK (1) DK63285A (hu)
ES (2) ES8606363A1 (hu)
FI (1) FI86067C (hu)
FR (4) FR2559486B1 (hu)
GR (1) GR850360B (hu)
HU (1) HU203356B (hu)
IE (1) IE59899B1 (hu)
IL (1) IL74253A (hu)
MA (1) MA20350A1 (hu)
NO (1) NO850024L (hu)
NZ (1) NZ211111A (hu)
OA (1) OA07932A (hu)
PT (1) PT79954B (hu)
ZA (1) ZA85866B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2586020B2 (fr) 1985-08-09 1988-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2610630B2 (fr) * 1987-02-06 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DK582788A (da) * 1987-10-22 1989-04-23 Otsuka Pharma Co Ltd 2-oxa-isocephemforbindelser, midler der indeholder dem og fremgangsmaader til fremstilling af dem
DK0435333T3 (da) * 1989-12-29 1996-06-24 Otsuka Pharma Co Ltd Cephalosporinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og antimikrobielt præparat indeholdende derivaterne
EP0479431B1 (en) * 1990-09-13 1999-12-08 Eli Lilly And Company Intermediates to 1-carbacephalosporins and process for preparation thereof
FR2678273B1 (fr) * 1991-06-25 1995-03-03 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et les nouveaux intermediaires obtenus.
US5578591A (en) * 1992-01-22 1996-11-26 Pfizer, Inc. 2-isocephem and oxacephem derivatives, and use as antibacterial agents
DE19642530A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Bayer Ag Halogenalkoximinoessigsäureamide
CA2449060A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Nikolai Ignatyev Process for the preparation of compounds containing perfluoroalkanesulfonic acid groups

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166816A (en) * 1975-05-05 1979-09-04 Smithkline Corporation Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates
DK194776A (da) * 1975-05-05 1976-11-06 Smithkline Corp Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil
US4103086A (en) * 1975-10-29 1978-07-25 Smithkline Corporation 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
JPS56113733A (en) * 1979-12-29 1981-09-07 Daikin Ind Ltd 3-substituted-3-fluoropyruvic acid, its ester, salt and preparation thereof
JPS57116091A (en) * 1981-01-09 1982-07-19 Sumitomo Chem Co Ltd Novel beta-lactam compound and its preparation
FR2505840A1 (fr) * 1981-05-13 1982-11-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5385897A (en) * 1985-08-09 1995-01-31 Roussel-Uclaf 4-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ene derivatives
FR2610630B2 (fr) * 1987-02-06 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
ES8801662A1 (es) 1988-02-16
US5663164A (en) 1997-09-02
JPH0662637B2 (ja) 1994-08-17
IE850336L (en) 1985-08-13
FR2586019B2 (fr) 1988-10-14
EP0153229A3 (en) 1985-10-09
DE3587237T2 (de) 1993-11-04
KR920007463B1 (ko) 1992-09-03
FR2610629B2 (fr) 1989-05-26
EP0153229B1 (fr) 1993-04-07
ES550855A0 (es) 1988-02-16
FR2610629A2 (fr) 1988-08-12
ZA85866B (en) 1986-03-26
IE59899B1 (en) 1994-04-20
DE3587237D1 (de) 1993-05-13
KR850005846A (ko) 1985-09-26
CN1055363A (zh) 1991-10-16
FI86067B (fi) 1992-03-31
HUT39747A (en) 1986-10-29
FR2559486A1 (fr) 1985-08-16
CA1251443A (fr) 1989-03-21
JPH0742293B2 (ja) 1995-05-10
GR850360B (hu) 1985-06-14
ATE87922T1 (de) 1993-04-15
PT79954B (fr) 1987-02-02
JPH06220064A (ja) 1994-08-09
FI86067C (fi) 1992-07-10
FR2586019A2 (fr) 1987-02-13
EP0153229A2 (fr) 1985-08-28
FR2559486B1 (fr) 1988-02-12
IL74253A0 (en) 1985-05-31
AU589352B2 (en) 1989-10-12
NZ211111A (en) 1988-01-08
FR2610628B2 (fr) 1989-05-26
AU3867185A (en) 1985-08-22
DK63285D0 (da) 1985-02-12
ES8606363A1 (es) 1986-04-01
ES540284A0 (es) 1986-04-01
FI850583L (fi) 1985-08-14
MA20350A1 (fr) 1985-10-01
IL74253A (en) 1992-08-18
FR2610628A2 (fr) 1988-08-12
OA07932A (fr) 1987-01-31
PT79954A (fr) 1985-03-01
NO850024L (no) 1985-08-14
DK63285A (da) 1985-08-14
FI850583A0 (fi) 1985-02-12
JPS60184087A (ja) 1985-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4264595A (en) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins
HU177441B (en) Process for preparing syn isomers of 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
KR910000035B1 (ko) 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CA2359026A1 (en) Intermediate compounds of thioalkylthio cephalosporin derivatives
FR2465737A1 (fr) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 - ((1-carboxy-1,1 - dialkyl)alcoxyimino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne
FI82471C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater.
HU193750B (en) Process for preparing 7-/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-imino-acetamido/-3-/3-(quaternary-ammonio)-1-propen-1-yl/-ceph-3-em-4-carboxylates and pharmaceutics comprising such active substances
HU203356B (en) Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH03264590A (ja) 新規セファロスポリン誘導体
FR2524889A1 (fr) Derives penem substitues, procede pour les preparer, medicaments pharmaceutiques ou veterinaires les contenant
FR2554110A1 (fr) Nouveaux composes du cepheme et leurs procedes de preparation
HU201948B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0201206A1 (en) Penem derivatives
US4713378A (en) Penem derivatives
EP0315997B1 (en) Cephalosporin compounds and antibacterial agents
SE454177B (sv) Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat
HU208141B (en) Process for producing 1,1-dioxo-cefem-4-carbothiol acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JP2529093B2 (ja) セファロスポリン中間体の製造方法
CS236491B2 (en) Method of cephalosporines preparation
US4239758A (en) Cephalosporins
GB2271564A (en) 3-thiosubstituted carbacephalosporins
JPH08151386A (ja) 複素環エチルチオセフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
KR0157589B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
EP0006011B1 (en) Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
FR2648818A1 (fr) Nouveaux derives penam et leurs sels, leurs procedes de fabrication et agents antibacteriens les comprenant

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee