JPH06220064A - １−デチア−２−チアセファロスポラン酸の新誘導体の製造法 - Google Patents

１−デチア−２−チアセファロスポラン酸の新誘導体の製造法

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JPH06220064A
JPH06220064A JP5304568A JP30456893A JPH06220064A JP H06220064 A JPH06220064 A JP H06220064A JP 5304568 A JP5304568 A JP 5304568A JP 30456893 A JP30456893 A JP 30456893A JP H06220064 A JPH06220064 A JP H06220064A
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ジョゼフ・アゾディ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】１−デチア−２−チアセファロスポラン酸の新
誘導体の製造法を提供する。 【構成】式（IIＡ）の化合物と式（IIIＡ）の化合物と
を反応させることよりなる、式（Ａ）の１−デチア−２
−チアセファロスポラン酸誘導体の製造方法。 〔式中、ＲＡは（保護）アミノ基、基−ＮＨ−ＣＯ
Ｒａ、基−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲｉＲｊ、基−ＮＨＲｂを；Ｒ
１は基−ＺＲ２，Ｃ２〜８（ハロ）アルキル、カルボキ
シル、Ｎ３，−ＮＣＯ等を；Ｒ４はＨ，−ＯＣＨ３を；
ＡはＨ、アルカリ金属、エステル残基等を；Ｒａは有機
の基を；Ｒｂは（ヘテロ）アリール基を；Ｒｉ，Ｒｊは
Ｈ、炭化水素基、複素環基を；Ｒ２はアルキル等を；Ｚ
はＯ，Ｓ，Ｓｅ，ＮＨを表わす〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１−デチア−２−チア
セファロスポラン酸の新誘導体の製造法に関する。
【０００２】しかして、本発明の主題は、次の一般式
（Ｉ）
【化２４】 ［ここで、Ｒは式
【化２５】 （ここでＲａは有機基を表わす）の基、或いは式
【化２６】 （ここでＲｉ及びＲｊは同一又は異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子、又は脂肪族若しくは芳香族炭化水素
基、又は複素環式基を表わし、或いはＲｉとＲｊはそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって置換されてい
てもよい環状基を表わす）の基、或いは基 Ｒｂ−ＮＨ
−（ここでＲｂは置換されていてもよい炭素環式又は複
素環式アリール基を表わす）を表わし、Ｒ1 は、 ａ）基 −Ｚ−Ｒ2 （ここでＲ2 は置換されていてもよ
く又はヘテロ原子で中断されていてもよいアルキル、ア
ルケニル又はアルキニル基であり、Ｚは酸化されていて
もよい硫黄原子、セレン若しくは酸素原子、又は−ＮＨ
−を表わす）、 ｂ）基 −Ｚａ−Ｒ3 （ここでＲ3 は置換されていても
よい炭素環式若しくは複素環式アリール基、又は置換さ
れていてもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚａはメ
チレン基、硫黄、セレン若しくは酸素原子又は−ＮＨ−
を表わし、或いはＺａは単結合を表わし、或いはＺａは
基 −ＣＨ2 −Ｓ−を表わす）、 ｃ）置換されていてもよく又はヘテロ原子で中断されて
いてもよい２〜８個の炭素原子を有するアルキル、アル
ケニル又はアルキニル基、 ｄ）ハロゲン原子、ニトリル基、エステル化され若しく
は塩形成されていてもよいカルボキシル基、アジド、チ
オシアネート又はイソチオシアネート基、或いは ｅ）アジドメチル、アミノメチル若しくはモノ若しくは
ジ置換アミノメチル、チオシアナトメチル、イソチオシ
アナトメチル、カルバモイルオキシメチル、セミカルバ
ゾノメチン、置換されていてもよいアリールヒドラゾノ
メチン、ニトロメチル、ジ若しくはトリハロメチル、−
ＣＨ2 −ＯＮＯ2 、−ＣＨ2 +Ｐ（ａｌｋ）3 、又は−Ｃ
Ｈ2 −Ｐ（→Ｏ）（Ｏａｌｋ）2 （ここでａｌｋは１〜
４個の炭素原子を含有する）を表わし、Ｒ4 は水素原子
又はメトキシ基を表わし、ＣＯＭは−ＣＯ2 Ａ（ここで
Ａは水素原子、当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、
マグネシウム、アンモニウム又は有機アミノ塩基を表わ
すか、或いはＡはエステル基を表わし、或いは−ＣＯ2
ＡはＣＯ2 -基を表わし、或いはＲ1 とＣＯ2 Ａはそれら
が結合している炭素原子と一緒になって式
【化２７】 を形成する）の基を表わし、或いはＣＯＭは置換されて
いてもよいカルバモイル基を表わし、ｎ2 は０、１又は
２の整数を表わす］の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の
無機又は有機酸との塩にある。式（Ｉ）の化合物は、ラ
セミ体又は光学活性体で提供できる。
【０００３】（１） Ｒの基のうちで、本発明の主題を
なす化合物の第一グループは、Ｒが基
【化２８】 （ここでＲａは有機基を表わす）のアシルアミノ基を表
わす化合物からなる。
【０００４】Ｒａの意味としては下記のものがあげられ
る。 ａ）
【化２９】 これらの式において、Ａｒは一若しくは多置換されてい
てもよいフェニル基、又は硫黄、酸素若しくは窒素から
選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５、６若しくは７
員の芳香族複素環式基を表わし、ｎは０〜４の整数を表
わし、Ｒ5 はアミノ、ヒドロキシル、アジド、ヒドラジ
ノ、遊離の若しくはエステル化された若しくは塩形成さ
れたカルボキシ、遊離の若しくは塩形成されたスルホ、
スルホアミノ、ハロゲノ、アルキルヒドラジノ、フェニ
ルヒドラジノ又はホルミルオキシ基を表わすことができ
る。フェニル又は複素環式基の置換基としては、ハロゲ
ン原子、Ｃ1-4 のアルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル；Ｃ
1-4 のアミノアルキル、好ましくはアミノメチル、ヒド
ロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオルメチル又はシア
ノ基があげられる。芳香族複素環式基としては、チアゾ
リル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、テトラゾリル及
びピラゾリル基があげられる。フリル、アミノチアゾリ
ル、アミノハロチアゾリル、アミノチアジアゾリル及び
アミノピリミジニル基が好ましい。
【０００５】ｂ） Ｒａは、アルキル、シクロアルキ
ル、アルコキシ、アルケニル又はシクロアルケニル基を
表わすことができる。これらの基のいずれもアルキルチ
オ又はシアノアルキルチオ、メルカプト、ニトロ、シア
ノ又はアミノのような１種又は２種以上の基で一又は多
置換されていてもよい。
【０００６】ｃ） Ｒａは次式
【化３０】 の基を表わすこともできる。ここで、ＲｃはＡｒと同じ
定義を有してよい。Ｒｃの好ましいものとしては、特に
２−アミノ−４−チアゾリル；２−アミノ−５−ニト
ロ、５−クロル−、５−フルオル−若しくは５−ブロム
−チアゾリル及び５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
リル、４−チアゾリル、２−チエニル又は２−フリルが
あげられる。Ｒｄは水素原子、アシル、アリール、ヘテ
ロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
ル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロア
ルケニル又はアルキニル基（これらの基は置換されてい
てもよく、また酸素又は酸化されていることができる硫
黄原子によって中断されていてもよい）を表わすことが
でき、或いはＲｄは置換されていてもよいカルバモイル
基を表わすことができる。基Ｒｄの置換基としては、ア
ルキル、ハロゲン、アシル、シアノ、カルバモイル、ニ
トロ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトアルキルチオ、
オキソ、アルコキシ及び遊離の、エステル化された若し
くは塩形成されたカルボキシル基があげられる。Ｒａと
しては、水素、アルキル、アルケニル（環状でもよ
い）、アルキニレンアリール及び一若しくは多環式ヘテ
ロアリール基があげられ、特に下記の基があげられる。
【化３１】 Ｒｄとしては、メチル、水素、エチル、アリル、１−メ
チル−１−カルボキシエチル、カルボキシメチル又はジ
フルオルメチル基が好ましい。
【０００７】ｄ） Ｒａは次式
【化３２】 の基を表わすこともできる。ここで、ＲｅはＡｒと同じ
意味を表わすことができる。非置換フェニル又は１個若
しくは２個以上のヒドロキシル基で置換されたフェニル
基が好ましい。Ｒｆは、置換されていてもよいアルキル
基又は基−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（ＲｇはＲａについて上で定
義したようなアリール基を表わすことができる）を表わ
すことができる。Ｒｆについてはエチル、フェニル又は
フリル基が好ましい。
【０００８】ｅ） また、Ｒａは次式
【化３３】 の基を表わすことができる。ここで、ＲｈはＡｒについ
て示した意味を有する。Ｒｋは式
【化３４】 ［ここでＲｌは水素原子、アルキルスルホニル基、又は
基−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｍ（ＲｍはＡｒと同じ意味を有し、特
にフリルである）であってよい］の基であってよい。ま
た、Ｒｋは、置換されていてもよいアリール基、例えば
カルボキシル置換イミダゾリル基であってよい。またＲ
ｋは、置換アミノ基、例えばＮ−メチルベンゾイルアミ
ドのようなアシルアミド、又はフリルカルボニル基、又
は置換していることのある複素環で置換されたアミノ基
を表わすことができる。また、Ｒｋは場合により置換及
び縮合されていることのあるアリール基を表わすことも
できる。さらに、Ｒｋは置換されていることのあるアラ
ルキル基を表わすこともできる。
【０００９】第一グループの化合物のうちでは、Ｒａが
下記の基を表わす化合物が好ましい。
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【００１０】（２） Ｒの他の基のうちで、本発明の主
題をなす第二グループの化合物は、好ましくは、Ｒが式
【化４１】 （ここでＲｉ及びＲｊは同一又は異なっていてよく、水
素原子又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表
わし、或いはＲｉとＲｊはそれらの結合している窒素原
子とともに、置換されていてもよい環状アミンを形成す
る）の基を表わす化合物よりなる。好ましくは、式
【化４２】 の基は下記の基を表わす。
【化４３】
【００１１】（３） また、Ｒは、基 Ｒｂ−ＮＨ−
（ここでＲｂは置換されていてもよい炭素環式又は複素
環式アリール基を表わす）を表わすことができる。好ま
しいＲ基としては、下記のものがあげられる。
【化４４】 ここで、Ｒｐは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル基（これ
らはメトキシメチルのようなヘテロ原子で中断されてい
てよく、さらにはトリクロルエトキシメチル又はトリフ
ルオルエトキシメチルのような１個又は２個以上のハロ
ゲン原子で置換されていてよい）、又はエトキシのよう
なアルコキシ基を表わす。また、Ｒｐはベンジル又はフ
ェニルエチル基のようなアリールアルキル基（これはメ
チルのようなアルキル基、メトキシのようなアルコキシ
基、シアノ基又はフルオルのようなハロゲノ基で置換さ
れていてよい）を表わすことができる。また、Ｒｐはフ
ルフリル基又は置換されていてもよいフェニルメトキシ
メチル基を表わすことができる。Ｒｑは、水素原子、メ
チルのような１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、
又はメトキシカルボニル若しくはｔ−ブトキシカルボニ
ルのようなアルコキシカルボニル基を表わすことができ
る。このカテゴリーに入るＲの好ましいものとしては、
式
【化４５】 の基があげられる。
【００１２】Ｒ1 としては、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブ
チルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ペン
チルチオ及びヘキシチオ基があげられる。Ｚ−Ｒ2 （Ｒ
2 は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）
の基が好ましい。また、Ｒ1 はビニルチオ、アリルチ
オ、１−プロペニルチオ又はブテニルチオのようなアル
ケニルチオを表わすこともできる。２〜４個の炭素原子
を有するアルケニル基が好ましい。最後に、Ｒ1 はエチ
ニルチオ又はプロパルギルチオのようなアルキニルチオ
基を表わすことができる。Ｒ1 の意味としては、セレン
若しくは酸素原子又はＮＨを表わす置換基Ｚで形成され
た基、例えばメチルセンニル、メトキシ及びメチルアミ
ノ基があげられる。基Ｚ−Ｒ2 の可能な置換基として
は、ニトロ、シアノ、遊離の、エステル化された若しく
は塩形成されたカルボキシル、置換若しくは保護されて
いてもよいアミノ、アシル化若しくは保護されていても
よいヒドロキシル、アジド、遊離の若しくは塩形成され
たスルホ、ハロゲノ、置換されていてもよいカルバモイ
ル、置換されていてもよいアリール、置換されていても
よい第四アンモニウム、又は置換されていてもよい複素
環式基があげられる。基Ｒ2 は酸素若しくは硫黄原子、
ＮＨ又はセレン原子のようなヘテロ原子で中断されてい
てもよい。Ｒ3 としては、フェニル、ジフェニル、ナフ
チル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、
オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサ
ジアジニル、テトラジニル、イミダゾリニル、ベンゾイ
ミダゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾオキサゾリル
基があげられる。各種のアリール基としては、チアゾー
ル−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イ
ル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、イミダゾ
ール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イ
ル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，
３−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−
５−イル、ピリジン−２−イル、１，３，４−トリアジ
ン−２−イル、１，３，５−トリアジン−４−イル、ピ
リジニウム、キノリニウム、イソキノリニウム、２，３
−シクロペンテノピリジニウム及びトリメチルアンモニ
ウム基が好ましい。基Ｒ3 は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル及び線状又は分岐状ブチルのようなア
ルキル基から選ばれる１個又は２個以上の基で置換され
ていてよい。このアルキル基は、それ自体、フェニル又
はチエニルのようなアリール基、低級フェノキシのよう
なアリールオキシ基、メトキシのようなアルキルオキシ
基、エトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル
基、クロル又はブロムのようなハロゲン、遊離の又は保
護されたヒドロキシル、遊離の、エステル化された又は
塩形成されたカルボキシル、アミノ、アルキルアミノ又
はジアルキルアミノ、アシルアミド基で置換されていて
よい。また、基Ｒ3 は、ビニル、アリル又はブテニルの
ようなアルケニル基、エチニル又はプロパルギルのよう
なアルキニル基、フェニル又はトリルのようなアリール
基、クロル、ブロム、ヨード又はフルオルのようなハロ
ゲン、アミノ又はニトロ基、メトキシのような１〜４個
の炭素原子を有するアルコキシ基、メチルチオのような
アルキルチオ、或いはヒドロキシ、メルカプト、アミ
ノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカ
ルボキシル又はカルバモイル基のうちの１種又は２種以
上で置換されていてもよい。また、Ｒ3 は、一緒になっ
て環状基（例えばシクロペンチル又はシクロヘキシル
基）を形成する２個の置換基で置換されていてよい。Ｚ
ａはメチレン、エチレン又はプロピレン基を表わし、好
ましくはメチレン基である。また、置換基Ｒ1 が表わし
得るアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、前記し
た基から選ぶことができる。特に、エチル及びイソプロ
ピル基があげられる。基Ｒ1 を中断できるヘテロ原子
は、酸化されていることのある硫黄、酸素原子又ＮＨか
ら好ましくは選ばれる。
【００１３】Ｒ1 の好ましい他の種類は、次式 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｋ の置換アルケニルよりなる。ここで、Ｋは水素、置換さ
れていてもよいアルキル又はアルケニル、ハロゲン、シ
アノ、ＣＦ3 、
【化４６】 −Ｓ−アルキル、−Ｓ（→Ｏ）−アルキル、−ＳＯ2 −
アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（→Ｏ）−アシル、−
ＳＯ2 −アリール、−Ｓ（→Ｏ）−複素環、−Ｓ−複素
環、又は−ＳＯ2 −複素環 基を表わすことができる。
また、Ｒ1 は、ヘテロ原子で中断され又は置換されたア
ルキル基、例えば
【化４７】 を表わすことができる。
【００１４】特に好ましいものは、第四アンモニウムを
含む置換基Ｒ1 、特に下記の置換基よりなる。
【化４８】 （ここで記号の丸は環の残基を表わす） 特に、下記の−ＣＨ2 −第四アンモニウム置換基があげ
られる。
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】 また、Ｒ1 は、好ましくは非環状第四アンモニウム基を
表わすことができる。
【００１５】Ｒ1 としては、さらに下記のものがあげら
れる。
【化５３】
【化５４】
【００１６】Ａとしては当量のナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム
があげられる。有機塩基としては、メチルアミン、プロ
ピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールア
ミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、
モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、ア
ルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチルグルカミンがあげ
られる。Ａが表わすことのできる容易に解裂できるエス
テル基の他の残基としては、メトキシメチル、エトキシ
メチル、イソプロピルオキシメチル、α−メトキシエチ
ル、α−エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチ
オメチル、イソプロピルチオメチル、ピパロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチ
ル、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、ヘキサデカノ
イルオキシメチル、プロピオニルオキシエチル、イソバ
レリルオキシエチル、１−アセチルオキシエチル、１−
プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチ
ル、１−ｔ−ブチルカルボニルオキシエチル、１−アセ
チルオキシプロピル、１−ヘキサデカノイルオキシエチ
ル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−メトキシカ
ルボニルオキシエチル、メトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−アセチルオキシブチル、１−アセチルオキシヘ
キシル、１−アセチルオキシヘプチル、フタリジル、
５，６−ジメトキシフタリジル、ｔ−ブチルカルボニル
メチル、アリル、２−クロルアリル、メトキシカルボニ
ルメチル、ベンジル又はｔ−ブチル基があげられる。
【００１７】さらに、Ａが表わすことのできるエステル
基の他の残基としては、メトキシエトキシメチル、ジメ
チルアミノエチル、シアノメチル、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルメチル、２，２−エチレンジオキシエチル、シ
アノエチル、２，２−ジメトキシエチル、２−クロルエ
トキシメチル、２−ヒドロキシエトキシエチル、２，３
−エポキシプロピル、３−ジメチルアミノ、２−ヒドロ
キシプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メチルアミ
ノエトキシメチル、２−アミノエトキシメチル、３−メ
トキシ−２，４−チアジアゾール−５−イル、２−テト
ラヒドロピラニル、２−メトキシ−２−プロピル、１−
ヒドロキシ−２−プロピル、イソプロピル、カルバモイ
ルメチル、クロルメチル、２−クロルエチル、アセチル
メチル、２−メチルチオエチル又はチオシアナトメチル
基があげられる。さらに、Ａが表わすことのできるエス
テル基の他の残基としては、２−クロル−１−アセチル
オキシエチル、２−ブロム−１−アセチルオキシエチ
ル、２−フルオル−１−アセチルオキシエチル、２−メ
トキシ−１−アセチルオキシエチル、２−メチルアセチ
ルオキシプロピル、２−アセチルオキシ−２−プロピ
ル、１−メトキシアセチルオキシエチル、１−アセチル
カルボニルオキシエチル、１−ヒドロキシアセチルオキ
シエチル、１−ホルミルカルボニルオキシエチル、１−
（２−チエニル）カルボニルオキシエチル、１−（２−
フリル）カルボニルオキシエチル、１−（５−ニトロ−
２−フリル）カルボニルオキシエチル、１−（２−ピロ
リル）カルボニルオキシエチル、１−（プロピオニルオ
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロピルオキシ
カルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロピルオキシ
カルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシエトキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（アリルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（２，３−エポキシ）プロピル
オキシカルボニルオキシエチル、１−（２−フリル）メ
チルオキシカルボニルオキシエチル、１−（２−フルオ
ル）エチルオキシカルボニルオキシエチル、１−（メト
キシカルボニルオキシ）プロピル、（２−メトキシカル
ボニルオキシ）−２−プロピル、（メトキシカルボニル
オキシ）クロルメチル、１−（メトキシカルボニルオキ
シ）−２−クロルエチル、１−（メトキシカルボニルオ
キシ）−２−メトキシエチル及び１−（メトキシカルボ
ニルオキシ）−１−アリル基があげられる。また、Ａは
式
【化５５】 の基を表わすことができる。
【００１８】式（Ｉ）の化合物は有機又は無機酸の塩の
形で提供できる。式（Ｉ）の化合物のアミノ基を塩形成
することができる酸としては、他にあるが、酢酸、トリ
フルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ト
リフルオルメタンスルホン酸、ぎ酸、りん酸、硫酸、塩
酸、臭化水素酸及びよう化水素酸があげられる。基Ａと
しては、特に、次式
【化５６】 （ここで、Ｂは水素原子又は置換されていてもよい１〜
５個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル
基を表わし、Ｄは置換されていてもよい１〜１５個の炭
素原子、特に１〜５個の炭素原子を含有する線状又は分
岐状のアルキル又はアルコキシ基を表わす）のエステル
基、さらに詳しくはＢが水素原子又はメチル若しくはエ
チル基を表わし且つメチル、エチル、メトキシ又はエト
キシ基を表わすエステル基があげられる。さらに、基Ａ
としては式
【化５７】 （ここで、Ｒｘは、水素、アルキル、特にメチル若しく
はエチル、又はハロゲン、特に塩素を表わし、Ｒｙは水
素、ハロゲン又はアリール、特にフェニル（メチル、メ
トキシ又はハロゲンで置換されていてもよい）を表わ
し、或いはＲｙはアルキル基（アシルオキシ、アルコキ
シカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよい）を
表わす）の基があげられる。また、基Ａとしては式
【化５８】 （ここでＲｘは上で定義した通りであり、ａｌｋ1 及び
ａｌｋ2 は同一又は異なっていてよく、１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基を表わす）の基があげられ
る。ＣＯＭが置換カルバモイル基を表わすときは、基
−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2 ）na - アリール（ｎａは０〜４の
数を表わす）、例えば−ＣＯＮＨ−フェニル基（遊離
の、エステル化された又は塩形成されたカルボキシで置
換されていてよい）が好ましい。
【００１９】式（Ｉ）の化合物のうちでも、本発明の主
題は、特に、次式(I')
【化５９】 ［ここで、Ｒ’は水素原子、置換されていてもよい最大
４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル
基、又は置換されていてもよいフェニル基を表わし、
Ｒ'1は、 ａ）基 Ｚ’−Ｒ'2（ここでＲ'2は、ヘテロ原子によっ
て中断されていてもよく且つハロゲン、アミノ、シア
ノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカ
ルボキシル基で、カルバモイル基（アリール基で置換さ
れていてよい）で、アリール基（置換されていてもよ
い）で、第四アンモニウム基（置換されていてもよい）
で、又は複素環式基（置換されていてもよい）で置換さ
れていてもよい最大４個の炭素原子を有するアルキル又
はアルケニル基を表わし、Ｚ’は硫黄又は酸素原子を表
わす）、 ｂ）基 Ｚ'a−Ｒ'3（ここでＲ'3は、フェニル、置換さ
れていてもよい複素環式アリール基又は置換されていて
もよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚ'aはメチレン
基、−ＣＨ2 −Ｓ−基、硫黄、酸素若しくはセレン基、
又は単結合を表わす）、 ｃ）酸素原子で又は酸化されていてもよい硫黄原子で中
断されていてもよく、ある場合にはアリール、エステル
化され若しくは塩形成されていてもよいカルボキシ、シ
アノ、アミノ、アシル又はハロゲンで置換されている２
〜４個の炭素原子を有するアルキル又はアルケニル基、
或いは ｄ）アジドメチル、アミノメチル、チオシアナト、カル
バモイルオキシメチル、セミカルバゾノメチン、又は置
換されていてもよいアリールヒドラゾノメチン基を表わ
し、ｎ'2は０又は１の数を表わし、Ａは上で定義した意
味を有する］の化合物にある。
【００２０】基Ｒ’としては、メチル、カルボキシメチ
ル及び１−メチル−１−カルボキシエチル基が好まし
く、そして後者の二つの基はエステル化又は塩形成され
ていてもよい。基Ｒ'1としては下記の基が好ましい。
【化６０】
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【化６６】
【００２１】上記のような式(I')の化合物としては、
Ｒ’が水素原子又はメチル若しくはアリル基を表わし、
Ｒ'1がメトキシメチル、ピリジニルチオ、ピリジニル、
フェニル、フェニルチオ若しくはチエノピリジニウム
（これらはメチル、シクロプロピル、クロル若しくはメ
トキシ基で置換されていてもよい）、フェニルセレニ
ル、メチルチオ若しくはエチルチオ（これらはカルボキ
シ、エトキシカルボニル若しくはアミノ基で置換されて
いてもよい）、エチル、イソプロピル、メチルテトラゾ
リルチオ、メチル−若しくはチオメチル−チアジアゾリ
ルチオ、メチルオキサジアゾリルチオ、トリメチルアン
モニウムメチル、置換されていてもよいピリジニウム又
はジヒドロピリジニウム基よりなる群から選ばれる基を
表わす化合物、並びにＲ'1が基 Ｚ'a−Ｒ'3（ここで
Ｚ'aは硫黄原子を表わし、且つＲ'3は置換されていても
よい５又は６員の複素環式アリール基を表わし、或いは
Ｚ'aはメチレン基を表わし且つＲ'3は置換されていても
よい第四級アンモニウム基を表わす）を表わす化合物が
好ましい。
【００２２】さらに詳しくは、本発明の主題は、ラセミ
体又は光学活性体の形態の以下に記載の実施例に記載の
化合物、特に下記の化合物にある。７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−（３−ニトロフェニルチオ）−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ異性体、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−（４−ニトロフェニ
ル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ異
性体、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（１−メ
チル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオ］−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ異性体、７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−３−［（１
−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル］−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ異性体、１−
［７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）−（メト
キシイミノ）−アセトアミド］−２−カルボキシ−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタ−２−エン−３−イル］メチルピリジニウム、ｓｙ
ｎ異性体、１−［７−［（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（メトキシイミノ）−アセトアミド］−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル−
（６，７−ジヒドロ）−５Ｈ−１−ピリジニウム、ｓｙ
ｎ異性体、６−（７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）メチルチ
エノ［２，３−ｃ］ピリジニウム、ｓｙｎ異性体、（７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−２−カルボ
キシ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−３−イル）メチルトリメチルアンモニウ
ム、ｓｙｎ異性体、（７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）メチ
ル−４−シクロプロピルピリジニウム、ｓｙｎ異性体、
６−［７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−４
−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル−７−メチル
チエノ（２，３−ｃ）ピリジニウム、ｓｙｎ異性体、７
−［７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−４−
チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−３−イル］メチルチエノ［２，
３−ｂ］ピリジニウム、ｓｙｎ異性体、［７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−プロ
ペニルオキシ）イミノアセトアミド］−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−３−イル］メチルピリジニウ
ム、ｓｙｎ異性体、１−［（７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）メチル−（２−メチルチオ）］ピリジニウム、ｓｙ
ｎ異性体。
【００２３】また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の
製造方法に関し、これは、次式(II)
【化６７】 （ここでＲ1 、Ｒ4 、Ａ及びｎ2 は前記の意味を有す
る）の化合物を（ｉ）次式(IVa) ＲａＣＯ2 Ｈ (IVa) （ここでＲａは有機基を表わす）の酸又はこの酸の官能
性誘導体で、(ii)次式(IVb)
【化６８】 （Ｒｉ及びＲｊは前記の意味を有し、Ｘｂは硫黄又は酸
素原子を表わす）の化合物で或いは(iii) 次式(IVc) ＲｂＸｃ (IVc) （ここでＲｂは置換されていてもよい炭素環式又は複素
環式アリール基を表わし、Ｘｃはハロゲン原子を表わ
す）の化合物で処理して式（Ｉ）の化合物を得、この化
合物に必要に応じて又は所望により下記の反応、 ａ）保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチ
オ尿素の作用による解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、 ｅ）イソセフェム環の２位の硫黄原子の酸化 の一又は二以上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
る。基Ｒａは、上述の基のうちの一つを表わすことがで
きる。基Ｒａがアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はス
ルホのような官能基を含むときは、これらの基は保護す
ることができる。
【００２４】本発明の上記の製造法を実施するのに好ま
しい方法においては、式(II)の化合物が式(IVa) の化合
物の官能性誘導体で処理される。官能性誘導体は、例え
ばハロゲン化物、対称無水物、混合無水物、アミド又は
活性化エステルであってよい。混合無水物の例として
は、例えば、クロルぎ酸イソブチルで形成されるもの、
塩化ピバロイルで形成されるもの、そして混合カルボン
酸−スルホン酸無水物、例えば塩化ｐ−トルエンスルホ
ニルで形成されるものがあげられる。活性化エステルの
例としては、２，４−ジニトロフェノールで形成される
もの及びヒドロキシベンゾチアゾールで形成されるもの
があげられる。ハロゲン化物の例としては、塩化物又は
臭化物があげられる。また、酸アジド又は酸アミドもあ
げられる。無水物は、Ｎ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミ
ド、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを
作用させてその場で形成させることができる。アシル化
反応は、好ましくは、塩化メチレンのような有機溶媒中
で行われる。しかしながら、テトラヒドロフラン、クロ
ロホルム、ジメチルホルムアミド、アセトン又はジメチ
ルアセトアミドのような他の溶媒も用いることができ
る。酸ハロゲン化物が用いられるとき、そして一般にハ
ロゲン化水素酸分子が反応中に遊離するときは、反応は
好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム若しくはカリウム、酸性炭酸ナトリウム若しく
はカリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジン、モルホリン又はＮ−メチルモルホリンのような塩
基の存在下に行われる。反応温度は、一般に、周囲温度
以下である。本発明の上記製造法を実施するのに好まし
い方法においては、式(IVb) の化合物はハロゲン化クロ
ルインモニウムのような反応性誘導体に変換される。後
者は式(IVb) の化合物をホスゲン、塩化オキサリル又は
塩化チオニルのようなハロゲン化剤と反応させることに
よって製造することができる。また、硫酸ジアルキル、
好ましくは硫酸ジメチルとの錯体を製造することもでき
る。このような反応の実施条件は当業者には周知であ
る。このような反応は、例えば、フランス国特許第２，
０７３，３３８号に記載されている。本発明の前記の製
造法を実施するのに好ましい方法において、式(IVc) の
化合物に用いられるハロゲンは塩化物又はふっ化物であ
る。好ましくはピリジニウム誘導体が用いられる。しか
して、その対イオンはよう化物、トシレート、臭化物又
はＢＦ4 イオンである。式(IVc) の化合物の製造並びに
これらの化合物と式(II)の化合物との反応は、例えば、
刊行物、Journal of Medicinal Chemistry １９８２、
Vol.２５、Ｎｏ．４、ｐ．４５７−４６９に記載された
条件下で行われる。続いて行われる官能基の脱保護、エ
ステル化、塩形成、分割及び酸化反応は、式(I')の化合
物について以下で記載の通常の条件下で行われる。
【００２５】さらに詳しくは、本発明の主題は、前記の
ような式(I')の化合物の製造法にあり、これは次式(I
I')
【化６９】 （ここでＲ'1、Ａ及びｎ'2は前記の意味を有する）の化
合物を次式(IV')
【化７０】 （ここでＲ'pは水素原子又はアミノ基の保護基を表わ
し、Ｒ"pはヒドロキシル基の保護基を表わし、又はＲ"p
はＲ’を表わす）の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理
して次式(V')
【化７１】 の化合物を得、この化合物に必要に応じて又は所望によ
り下記の反応、 ａ）保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチ
オ尿素の作用による解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、 ｅ）イソセフェム環の２位の硫黄原子の酸化 の一又は二以上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
る。
【００２６】Ａが表わすことのできる容易に除去できる
エステル基は、上述した基の他に、例えば、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエ
チル又は２−ブチリルオキシエチル基で形成されるエス
テルであってよい。また、ヨードエチル、β，β，β−
トリクロルエチル、ビニル、アリル、エチニル、プロピ
ニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベ
ンジル、フェニルエチル、トリチル、ジフェニルメチ
ル、３，４−ジメトキシフェニル及び２−トリメチルシ
リルエチル基もあげられる。さらに、フェニル、４−ク
ロルフェニル、トリル及びｔ−ブチルフェニル基があげ
られる。Ｒ'pが表わすことのできるアミノ基の保護基
は、例えば、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、
例えば好ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミルであってよ
い。Ｒ'pは脂肪族、芳香族若しくは複素環式アシル基又
はカルバモイル基を表わすことができる。さらに、例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スク
シニル及びピバロイルのような低級アルカノイル基もあ
げられる。また、Ｒは、低級アルコキシ−又はシクロア
ルコキシ−カルボニル基、例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−
シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロピルオキ
シカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル又はヘキシ
ルオキシカルボニル基；ベンゾイル、トルオリル、ナフ
トイル、フタロイル、メシル、フェニルアセチル又はフ
ェニルプロピオニル基；ベンジルオキシカルボニルのよ
うなアラルコキシカルボニル基を表わすことができる。
アシル基は、例えば塩素、臭素、よう素又はふっ素で置
換されていてもよい。クロルアセチル、ジクロルアセチ
ル、トリクロルアセチル、ブロムアセチル又はトリフル
オルアセチル基があげられる。Ｒ'pは、また、ベンジ
ル、４−メトキシベンジル、フェニルベンジル、トリチ
ル、３，４−ジメトキシベンジル又はベンズヒドリルの
ような低級アラルキル基を表わすことができる。また、
Ｒ'pはトリクロルエチルのようなハロアルキル基を表わ
すことができる。さらに、Ｒ'pはクロルベンゾイル、ｐ
−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フェ
ノキシアセチル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリ
ロイル又はトリクロルエトキシ又はトリクロルエトキシ
カルボニル基を表わすことができる。また、Ｒ'pはメチ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイル又はナフチルカ
ルバモイル基並びにこれらの対応チオカルバモイル基を
表わすことができる。上記のリストは制限的なものでは
ない。アミンを保護する他の基、特にペプチドの化学の
分野で知られている基を使用できることは明らかであ
る。Ｒ"pが表わすことのできるヒドロキシル基の保護基
は、下記のリストのうちから選ばれる。Ｒ"pは、例え
ば、ホルミル、アセチル、クロルアセチル、ブロムアセ
チル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、トリフ
ルオルアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチ
ル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル又はｐ−ニトロベ
ンゾイルのようなアシル基を表わすことができる。ま
た、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、β，β，β−トリクロルエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキ
シテトラヒドロピラニル、トリチル、ベンジル、４−メ
トキシベンジル、ベンズヒドリル、トリクロルエチル、
１−メチル−１−メトキシエチル及びフタロイル基もあ
げられる。また、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、オキザリル、スクシニル
及びピバロイルのような他のアシル基もあげられる。ま
た、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、メシ
ル、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ
−ブチルベンゾイル、カプリリル、アクリロイル、メチ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイル及びナフチルカ
ルバモイル基もあげられる。
【００２７】本発明の前記の製造法を実施するのに好ま
しい方法においては、式(II') の化合物が式(IV') の化
合物の官能性誘導体で処理される。この誘導体は、上述
の誘導体のうちから選ばれる。式(IV') の化合物は、
Ｒ'p、Ｒ"p及びＡの意味に応じて、式(I')の化合物を構
成し又は構成しない。式(IV') の化合物は、Ｒ'pが水素
原子を表わすとき、Ｒ"pが除去しようと望むヒドロキシ
ル基の保護基、例えば１−メトキシエチルを表わさない
とき、並びにＡが容易に解裂できる基のうちで除去しよ
うと望む基のうちの一つを表わさないときに式(I')の化
合物を構成する。他の場合において、式(IV') の化合物
に１種又は２種以上の加水分解剤又は水添分解剤又はチ
オ尿素を作用させる目的は、基Ｒ'pがアミノ基の保護基
を表わすときにそのＲ'p基を除去すること、基Ｒ"pが
Ｒ’と異なるときにそのＲ"p基を除去すること及び（又
は）基Ａが容易に解裂できる基のうちで除去しようと望
む基のうちの一つを表わすときにそのＡ基を除去するこ
とである。しかしながら、もちろん、置換基Ｒ"p及びＡ
を保持しなければならないときにはこれらに触れること
なくＲ'pを除去することができる。これは、例えば、Ａ
がプロピオニルオキシメチル基のような保持しようと望
むエステル基を表わすときにあてはまる。これらの場合
の全てに用いられる薬剤の種類は当業者には周知であ
る。このような反応の例は、実験の部でさらに示す。以
下に示すのは、各種の基を除去するのに用いることがで
きる手段のリストであるが、これらに限られるものでは
ない。基Ｒ'pの除去は、加水分解によって行うことがで
き、これは酸又は塩基性でも又はヒドラジンを用いるも
のでもよい。置換されていてもよいアルコキシ−及びシ
クロアルコキシ−カルボニル基、例えばｔ−ペンチルオ
キシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基；置換さ
れていてもよいアラルコキシカルボニル基、例えばベン
ジルオキシカルボニル基；そしてトリチル、ベンズヒド
リル、ｔ−ブチル又は４−メトキシベンジル基を除去す
るためには好ましくは酸加水分解が用いられる。好んで
用いられる酸は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸よりなる群
から選ばれる。しかしながら、他の無機又は有機酸も用
いることができる。トリフルオルアセチルのようなアシ
ル基を除去するためには好ましくは塩基性加水分解が用
いられる。好んで用いられる塩基は、水酸化ナトリウム
又はカリウムのような無機塩基である。マグネシア、バ
リタ、炭酸又は酸性炭酸アルカリ、例えば炭酸ナトリウ
ム又はカリウム、酸性炭酸ナトリウム又はカリウム、或
いはその他の塩基も用いることができる。また、酢酸ナ
トリウム又は酢酸カリウムも用いることができる。フタ
ロイルのような基を除去するためには好ましくはヒドラ
ジンを用いる加水分解が用いられる。また、基Ｒ'pは亜
鉛−酢酸系で除去することができ（トリクロルエチル基
について）、またベンズヒドリル及びベンジルオキシカ
ルボニル基は好ましくは触媒の存在下に水素によって除
去される。クロルアセチル基は、Masaki氏によりJ.A.C.
S.９０、４５０８（１９６８）に記載の反応に従って、
中性又は酸性媒体中でチオ尿素を作用させることにより
除去される。文献で知られている他の脱保護法も用いる
ことができる。好ましい基としては、ホルミル、アセチ
ル、エトキシカルボニル、メシル、トリフルオルアセチ
ル、クロルアセチル及びトリチル基があげられる。トリ
チル及びクロルアセチル基が特に好ましい。好んで用い
られる酸はトリフルオル酢酸である。基Ａ又はＲ"pの除
去は、必要に応じて、Ｒ'pについて上で述べた条件と類
似の条件下で行われる。その他の手段のうちでも、置換
されていてもよいアルキル又はアラルキル基を除去する
ためには酸加水分解を用いることができる。好ましく
は、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸、及びｐ−トルエン
スルホン酸よりなる群から選ばれる酸が用いられる。基
Ａ又はＲ"pのうちの他のものは、所望に応じて、当業者
に周知の方法により除去される。これは、好ましくは、
温和な条件下で、即ち周囲温度で又は僅かに加熱するこ
とによって実施される。もちろん、例えばＲ'p及びＡ又
はＲ"pが異なる種類に属する除去できる基であるときは
前述のリストで考えられる数種の薬剤を式(IV') の化合
物と反応させることができる。
【００２８】化合物の塩形成は通常の方法に従って行う
ことができる。塩形成は、例えば、酸形の化合物に又は
この酸の溶媒和物、例えばエタノール溶媒物若しくは水
和物に無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム又はカリウム、酸性炭酸ナトリウ
ム又はカリウムなどを作用させることにより得られる。
りん酸三ナトリウムのような無機酸の塩も用いることが
できる。有機酸の塩も用いられる。有機酸の塩として
は、例えば、１〜１８個、２〜１０個の炭素原子を有す
る直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和の脂肪族カルボン
酸のナトリウム塩があげられる。これらの脂肪族基は、
酸素又は硫黄のような１種又は２種以上のヘテロ原子で
中断されていてよく、或いは、例えばフェニル、チエニ
ル若しくはフリルのようなアリール基で、１個以上のヒ
ドロキシル基で、ふっ素、塩素若しくは臭素のような１
個以上のハロゲン原子（好ましくは塩素）で、１個以上
のカルボン酸で、又は低級アルコキシカルボニル基（好
ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル若し
くはプロピルオキシカルボニル基）で、又は１個以上の
アリールオキシ基（好ましくはフェノキシ）で置換され
ていてもよい。さらに、有機酸として、十分に可溶性の
芳香族酸、例えば、安息香酸、好ましくは低級アルキル
基で置換された安息香酸を用いることができる。このよ
うな有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル酸、酪
酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、イソカプ
ラン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸、フェニル酢
酸、２−チエニル酢酸、３−チエニル酢酸、４−エチル
フェニル酢酸及びグルタル酸、アジピン酸のモノエチル
エステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、オレイ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒドロキシプ
ロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、３−メチルチ
オ酪酸、４−クロル酪酸、４−フェニル酪酸、３−フェ
ノキシ酪酸、４−エチル安息香酸及び１−プロピル安息
香酸があげられる。しかし、ナトリウム塩として、酢酸
ナトリウム、２−エルチヘキサン酸ナトリウム又はジエ
チル酢酸ナトリウムが好んで用いられる。また、塩形成
は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルア
ミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールア
ミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、メチ
ルアミン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジ
シクロヘキシルアミン、モルホリン及びベンジルアミン
のような有機塩基を作用させることによって達成でき
る。また、これはアルギニン、リジン、プロカイン、ヒ
スチジン又はＮ−メチルグルカミンを作用させることに
よって達成できる。この塩形成は、好ましくは、水、エ
チルエーテル、メタノール、エタノール又はアセトンの
ような溶媒又は溶媒混合物中で行われる。塩は、用いた
反応条件に応じて、非晶質又は結晶質形態で得られる。
結晶質の塩は、好ましくは、遊離の酸を上述した脂肪族
カルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反
応させることによって製造される。無機又は有機酸によ
る化合物の塩形成は、通常の条件下で行われる。
【００２９】必要により行う化合物のエステル化は、標
準的な条件下で行われる。一般には式(I')の酸を次式 Ｚ−Ｒｓ （ここでＺはヒドロキシル基又は塩素、臭素又はよう素
のようなハロゲン原子を表わし、Ｒｓは導入すべきエス
テル基（その一例が前記の限定的ではないリストに示さ
れている）を表わす）の誘導体と反応させることによっ
て実施される。ある場合には、アミンがブロックされて
いる化合物に対して、そのアミンの保護基を除去する前
に、エステル化を行うことが有益であろう。必要により
行う一般式(II') の化合物又は一般式(V')の化合物の分
割は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンホスルホン酸
又はグルタミン酸のような光学活性有機カルボン酸又は
スルホン酸によって行うことができ、次いでそのように
して得られた塩の分解が重炭酸ナトリウムのような無機
塩基、又は第三アミン（例えばトリエチルアミン）のよ
うな有機塩基によって行われる。さらに、光学活性塩基
も使用できる。必要により行う式(IV') の化合物の酸化
は、酸素、過酸化物、ヒドロペルオキシド、過酸又は過
酸化水素を用いて行うことができる。この反応は、光に
よって有利に増感される。これらの薬剤は、有機又は無
機酸との混合物であってよい。好ましくはｍ−クロル過
安息香酸が用いられる。反応条件は当業者には周知であ
る。このような条件は、例えば、フランス国特許第２，
３８７，２３４号に記載されている。
【００３０】また、本発明の主題は、次式（Ａ）
【化７２】 ［ここでＲA は遊離のアミノ基又は一若しくは二価の保
護基で保護されたアミノ基を表わし、或いはＲA は基Ｒ
（Ｒは前記した意味を有する）を表わし、Ｒ1 、Ｒ4 、
Ａ及びｎ2 は前記した意味を有する）の化合物を製造す
る方法にあり、この方法は次式(IIA)
【化７３】 （ここでＲA 及びＲ4 は前記の意味を有する）の化合物
を次式(IIIA)
【化７４】 （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ1 及びＡは
前記の意味を表わす）の化合物で処理して式（Ａ）の化
合物を得、この化合物に必要に応じて又は所望により下
記の反応、 ａ）保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチ
オ尿素の作用による解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、 ｅ）イソセフェム環の２位の硫黄原子の酸化 の一又は二以上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
る。
【００３１】上記の製造法を実施するのに好ましい方法
において、ＲA が表わすことのできるアミノ基はトリチ
ル又はフタルイミドのような保護基により保護される。
Ｈａｌは、好ましくは塩素又は臭素原子、さらに好まし
くは塩素を表わす。Ａは、好ましくはアルキル基、最も
好ましくはｔ−ブチル基を表わす。式(IIA) の化合物に
対する式(IIIA)の化合物の作用は、アミン塩基、好まし
くはトリエチルアミンのような塩基又は炭酸リチウムの
ような塩基の存在下に好ましくは行われる。また、ジア
ザビシクロオクタンの存在下で実施することもできる。
中間体として、次式（Ａi)
【化７５】 の化合物が得られるが、これは単離しても又はしなくて
もよい。最終工程は脱水よりなるが、これは、例えば、
トリフルオル酢酸無水物、三塩化りん、三臭化りん、三
よう化りん、塩化メタンスルホニル、ジイソプロピルカ
ルボジイミド、塩化スルフリル、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル
チオカルバモイル、オキシ塩化りん又は四よう化二りん
を用いて行うことができる。反応は、好ましくはピリジ
ンのような塩基の存在下に行われる。場合によっては、
中間体Ａｉを得る前に、次式
【化７６】 の先駆物質を単離することができ、これは一般にその場
で式（Ａi)の化合物に転化され、それ自体は化合物Ａを
導く。上記の製造法は、ベルギー国特許第８８７，４２
８号の方法に従って製造される式(IIA) の光学活性化合
物より出発して行うことができる。
【００３２】さらに詳細には、本発明の主題は、次式
（Ａ')
【化７７】 ［ここで、Ａ、Ｒ'1及びｎ'2は前記した意味を有し、
Ｒ'Aは遊離のアミノ基又は一若しくは二価の保護基で保
護されたアミノ基を表わし、或いはＲ'Aは式
【化７８】 （ここでＲ'p及びＲ"pは前記の意味を有する）の基を表
わす］の化合物を製造する方法にあり、この方法は、次
式(II'A)
【化７９】 の化合物を次式(III'A)
【化８０】 （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ'1及びＡは
前記の意味を有する）の化合物で処理して式（Ａ')の化
合物を得、この化合物に必要に応じて又は所望により下
記の反応、 ａ）保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチ
オ尿素の作用による解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、 ｅ）イソセフェム環の２位の硫黄原子の酸化 の一又は二以上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
る。
【００３３】また、本発明の主題は、次式(III'A)
【化８１】 （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ'uは炭素原
子により結合されたＲ1の意味を表わし、Ｒ1 及びＡは
前記の意味を有する）の化合物を製造する方法にあり、
これは次式 Ｒ'uＣＨＯ の化合物を強塩基の存在下に次式 （Ｈａｌ1)2 ＣＨＣＯ2 Ａ の化合物で処理して次式(III'Ai)
【化８２】 （ここでＨａｌ1 はハロゲン原子を表わす）の化合物を
得、この化合物をハロゲン化物で処理して式(III'A1)の
所期化合物を得ることを特徴とする。
【００３４】炭素原子により結合されたＲ1 基に対応す
るＲ'uの意味は、Ｚａ−Ｒ3 （ここでＺａは基−（ＣＨ
2)a −、単結合又は−ＣＨ2 −Ｓ−基を表わし、Ｒ3 は
前記の意味又は置換されていてもよく若しくはヘテロ原
子で中断されていてもよい２〜８個の炭素原子を有する
アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基である）で
ある。式Ｒ'uＣＨＯの化合物を式（Ｈａｌ1)2 ＣＨＣＯ
2 Ａの化合物と反応させる際に存在させる強塩基は、好
ましくはカリウムｔ−ブチラートである。しかしなが
ら、その他の塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、水素化ナトリウム又はブチルリチウムも用いること
ができる。反応は、好ましくはテトラヒドロフランのよ
うな極性溶媒中で行われる。次いで、ハロゲン化物（こ
れは好ましくは臭化リチウムのようなハロゲン化アルカ
リ金属である）が式(III'Ai)の化合物と反応せしめられ
る。この方法の変法も用いることができる。この方法
は、ふっ化物、例えばふっ化トリアルキルアンモニウム
又はふっ化アルカリ金属の存在下に次式
【化８３】 の化合物と式Ｒ'uＣＨＯの化合物と反応させることから
なる。次いで中間体として、式(IIIAi) の化合物を与え
るものである次式
【化８４】 の化合物が得られる。
【００３５】また、式(III'Ai)の化合物は、式(IIA) の
化合物と反応させる際に式(IIIA)の代りに直接用いるこ
ともできる。式(IIA) の化合物と式(III'Ai)の化合物と
の反応は、好ましくは炭酸アルカリ金属、特に好ましく
は炭酸リチウムの存在下に行われる。したがって、本発
明の主題は、次式（Ａ')
【化８５】 （ここでＲ4 、Ｒ'A、ｎ2 、Ａ及びＲ'uは前記の意味を
有する）の化合物を製造する方法の変法にあり、これは
前記の式(IIA) の化合物を前記の式(III'Ai)の化合物で
処理することを特徴とする。また、前記した後続の操作
（保護基の切断、エステル化、塩形成、分割又は酸化）
がもちろん前記のように行われる。
【００３６】また、本発明の主題は、次式(III"A1)
【化８６】 （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ"uはヘテロ
原子により結合されたＲ1 の意味を有し、Ｒ1 及びＡは
前記の意味を有する）の化合物を製造する方法にあり、
これは次式 Ｎ2 ＝ＣＨ−ＣＯＣＯ2 Ａ (III"Ai) の化合物に次式 Ｒ"uＨａｌ の化合物を反応させて式(III'A1)の所期化合物を得るこ
とを特徴とする。上記の製造法を実施するのに好ましい
方法において、式(III"Ai)の化合物と式Ｒ"uＨａｌの化
合物との反応は、塩化メチレン、四塩化炭素又はベンゼ
ンのような溶媒中で、好ましくは塩化メチン中で０℃〜
周囲温度程度の温度で行われる。式(III"A1)の化合物の
うちでは、Ｒ"uが基Ｚ−Ｒ2 及びＺａ−Ｒ3 （ここでＺ
ａはヘテロ原子を表わす）を表わすものが好ましい。な
お、式(IIIA)、(III'A) 、(III'A1)、(III"A1)の化合物
が二つの異なった互変異性体の形で存在できる。例え
ば、(IIIA)の化合物は、次式
【化８７】 の形で存在できる。
【００３７】また、本発明の主題は、次式(IX)
【化８８】 ［ここでＲA 、Ｒ4 、Ａ及びｎ2 は前記の意味を有し、
ＲA は置換されていてもよい第四アンモニウム又は基Ｓ
−Ｒ'h（Ｒ'hは置換されていてもよい炭素環式又は複素
環式アリール基を表わす）を表わす。ＲA が基Ｒを表わ
す式（Ｉ）の化合物に相当する］の化合物を製造する方
法にあり、これは次式 Ｒ'hＳＨ の化合物を次式(VI)
【化８９】 （ここでＲA 、Ｒ4 、Ａ及びＲ2 は前記の意味を有し、
Ｈａｌ2 はハロゲン原子を表わす）の化合物と反応させ
るか、或いはアミン又はイミンを次式(VII)
【化９０】 の化合物と反応させて式(IX)の化合物を得、この化合物
に必要に応じて又は所望により下記の反応、 ａ）保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチ
オ尿素の作用による解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、 ｅ）イソセフェム環の２位の硫黄原子の酸化、 ｆ）ＲA が保護されたアミノ基を表わすときのアミン基
のブロッキング除去、 ｇ）式(IVa) 、(IVb) 又は(IVc) の化合物の前記した条
件下での処理 の一又は二以上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
る。式Ｒ'hＳＨの化合物のナトリウム塩を用いて実施す
るのが好ましい。式(VII) の化合物に作用せしめるアミ
ン又はイミンは、形成しようと望む第四アンモニウムに
対応する。特に、ピリジニウム基を導入しようと望むと
きはピリジンが用いられる。反応は、トリフルオルメタ
ンスルホン酸無水物のような無水物の存在下に実施する
のが好ましい。
【００３８】また、本発明の主題は、前記のような式(V
I)の化合物の製造方法にあり、これは次式(IIB)
【化９１】 （ここでＲA 及びＲ4 は前記意味を有する）の化合物を
次式(IIIB)
【化９２】 （ここでＡは前記の意味を有し、Ｈａｌ3 はハロゲン原
子を表わし、Ｇｐはヒドロキシル基の保護基を表わす）
の化合物で処理して次式(VIII)
【化９３】 の化合物を得、この化合物を脱保護反応に付して次式(V
II')
【化９４】 の化合物を得、この化合物を場合により酸化反応に付す
か、或いはハロゲン化反応に付して次式(VI)
【化９５】 の化合物を得、この化合物を場合により酸化反応に付す
ことを特徴とする。Ｇｐの好ましい保護基はトリメチル
シリルである。Ｈａｌ3 は好ましくは塩素原子を表わ
す。保護基は、式(IIB) 及び(IIIB)の反応を前記の条件
で行った後に酸媒体中で、例えば希塩酸によって好まし
くは解裂される。また、必要に応じて行う酸化反応は、
通常の条件で行われる。ハロゲン化剤は、好ましくは、
ジメチルアミノピリジンの存在下での塩化トシルであ
る。
【００３９】また、本発明は、次式(IH)
【化９６】 （ここでＲA 、Ｒ4 、Ａ及びｎ2 は前記の通りであり、
Ｐ1 は一若しくは二置換炭素原子又は置換窒素原子を表
わす）の化合物の製造方法を主題とし、これは次式(VI
I)
【化９７】 の化合物をヒドロキシル官能基のための酸化剤で処理し
て次式（Ｘ）
【化９８】 の化合物を得、この化合物を適当なWittig試剤で処理し
て前記の式(IH)（ただしＰ1 は一若しくは二置換炭素原
子を表わす）の化合物を得るか、或いは遊離アミンを含
む試剤で処理して式(IH)（ただしＰ1 は置換窒素原子を
表わす）の化合物を得ることを特徴とする。ヒドロキシ
ル官能基のための酸化剤は、好ましくは塩化オキサリル
であり、操作はジメチルスルホキシド中でトリエチルア
ミンの存在下に行われる。遊離アミンを含む試剤は、好
ましくは、基Ｈ2 Ｎ−ＮＨ−を含むもの、例えばヒドラ
ジン又はセミカルバジドである。このような方法の使用
例は、実験の部でさらに示す。
【００４０】また、本発明は、次の一般式(XI)
【化９９】 （ここでＲA 及びＣＯ2 Ａは前記の意味を有する）の化
合物を製造する方法にあり、これは次式(XII)
【化１００】 （ここでＲA は前記の意味を有し、ＡXII は水素原子又
は容易に解裂できるエステル基を表わす）の化合物を次
式(XIII)
【化１０１】 （ここでＲA 、Ｒ4 及びＡXII は前記の意味を有し、Ｒ
XIIIは反応性基の残基を表わす）の、ヒドロキシル基の
ための反応性基を含む誘導体に変換し、これを塩基の存
在下に硫化炭素で処理して式(XI)の化合物を得ることを
特徴とする。好ましい実施方法において、ヒドロキシル
基のための反応性基を含む誘導体は塩化トシルであり、
硫化炭素を反応させる際に存在する塩基はナトリウム
−、カリウム−又はリチウム−ビストリメチルシリルア
ミドである。特に、本発明は、ＲA が特にｔ−ブトキシ
カルボニル基で保護されたアミノ基を表わす式(XII) の
化合物が開始時に用いられることを特徴とする前記の製
造法を主題とする。特に、本発明は、式(XIII)の化合物
に対して下記の反応、（ａ） ＲA が表わす保護された
アミノ基の保護基を除去してＲA が遊離アミンを表わす
対応化合物を得、これを前記の方法によりＲA がＲ（Ｒ
は前述の意味を有する）を表わす式(XIII)の化合物に転
化すること、（ｂ） 通常の方法による基ＡXII の解
裂、（ｃ） 基 −ＣＯ2 Ｈの保護の一又は二以上を任
意の順序で行うことを特徴とする前記の製造法を主題と
する。
【００４１】また、本発明は、式(XI)の化合物を式Ｅ−
Ｒ"1の化合物（ここでＲ"1はＲ2 及びＲ3 について前記
した意味を有し又はＲ"1はシアノ基を表わし、Ｅは反応
性基を表わす）で処理することを特徴とする、Ｒ1 が硫
黄原子によって環に結合している基を表わす式（Ｉ）の
化合物の製造法を主題とする。式(XII) の出発物質は、
次式 Ｈ2 Ｎ−ＣＨ2 −ＣＯ2 ＡXII の化合物を次式 ＯＨＣ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｇ （ここでＧは最大８個の炭素原子を有するアルキル、ア
リール又はアラルキル基である）のアルデヒド及び次式
【化１０２】 のカルボン酸ハロゲン化物と反応させて次式
【化１０３】 の化合物を得、これをアルカノールの存在下にオゾノリ
シス反応に付して次式
【化１０４】 の化合物を得、これを還元して式(XII) の化合物を得る
ことにより製造できる。上記の方法は実験の部でさらに
例示する。
【００４２】一般式（Ｉ）の化合物は、ぶどう球菌や連
鎖球菌のようなグラム陽性細菌に対して、特にペニシリ
ン耐性ぶどう球菌属細菌に対して非常に良好な抗生物質
活性を持っている。また、グラム陰性細菌、特に大腸菌
群、クレブシエラ属、サルモネラ属及びプロテウス属細
菌に対する有効性も特に顕著である。これらの性質は、
該化合物を、感応性微生物により引起される感染症の治
療、特に、例えばぶどう球菌性敗血症、悪性顔面又は皮
膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿
性潰瘍、炭疽、蜂巣織炎、丹毒、急性インフルエンザ初
期又はインフルエンザ後ぶどう球菌性感染症、気管支肺
炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性感染症の治療に薬剤
として、特に抗生物質剤として使用するのを好適ならし
める。また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感染
症、プロテウス属、クレブシエラ属及びサルモネラ属細
菌により起された感染症、グラム陰性細菌により起され
たその他の疾病の治療に薬剤として用いることができ
る。
【００４３】したがって、本発明は、薬剤として、特に
抗生物質剤としての前記した一般式（Ｉ）の化合物並び
にそれらの製薬上許容できる酸との塩を主題とする。特
に、本発明は、薬剤としての、特に抗生物質剤としての
次の一般式（Ｉ')
【化１０５】 ［ここで、Ｒ’は水素原子、置換されていてもよい最大
４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル
基、又は置換されていてもよいフェニル基を表わし、
Ｒ'1は、 ａ） 基Ｚ’−Ｒ'2（ここでＲ'2は、ヘテロ原子によっ
て中断されていてもよく且つハロゲン、アミノ、シア
ノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカ
ルボキシル基で、カルバモイル基（アリール基で置換さ
れていてよい）で、アリール基（置換されていてもよ
い）で、第四アンモニウム基（置換されていてもよい）
で、又は複素環式基（置換されていてもよい）で置換さ
れていてもよい最大４個の炭素原子を有するアルキル又
はアルケニル基を表わし、Ｚ’は硫黄又は酸素原子を表
わす）、 ｂ） 基Ｚ'a−Ｒ'3（ここでＲ'3は、フェニル基、置換
されていてもよい複素環式アリール基又は置換されてい
てもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚ'aはメチレン
基、−ＣＨ2 −Ｓ−基、硫黄、酸素若しくはセレン基、
又は単結合を表わす）、 ｃ） 酸素原子で又は酸化されていてもよい硫黄原子で
中断されていてもよく、ある場合にはアリール、エステ
ル化され若しくは塩形成されていてもよいカルボキシ、
シアノ、アミノ、アシル又はハロゲンで置換されている
２〜４個の炭素原子を有するアルキル又はアルケニル
基、或いは ｄ） アジドメチル、アミノメチル、チオシアナト、カ
ルバモイルオキシメチル、セミカルバゾノメチン、又は
置換されていてもよいアリールヒドラゾノメチン基 を表わし、ｎ'2は０又は１の数を表わし、Ａは前記の意
味を有する］の化合物を主題とする。
【００４４】また、式（Ｉ）の化合物は外科用器具の消
毒剤として用いることができる。
【００４５】最後に、本発明は、新規工業用化合物とし
ての、次式(IIIA)及び(III'Ai)
【化１０６】
【化１０７】 （ここでＨａｌ、Ｒ1 及びＡは前記の意味を有し、Ｒ'u
及びＨａｌ1 は前記の意味を有する）の化合物：次式
【化１０８】 （ここでＲ4 、Ｒ1 、Ａ及びｎ2 は前記の意味を有し、
ＲiAは遊離のアミノ基又は一若しくは二価の保護基で保
護されたアミノ基を表わす）の化合物；そして次式(XI)
【化１０９】 （ここでＲA 及びＣＯ2 Ａは前記の意味を有する）の化
合物を主題とする。式(IVb) の化合物は、フランス国特
許第２，０７３，３３８号に記載されており又はその方
法に従って製造することができる。式(IVc) の化合物
は、文献J.of Med.Chem.１９８２、Vol.２５、No. ４．
ｐ．４５７に記載されており又はその方法によって製造
することができる。式(IIA) の化合物はベルギー国特許
第８９４，７９５号に記載されており又はそれに記載の
方法によって製造することができる。式(III'Ai)の化合
物は、文献J.O.C.４４（２５）、４７４１（１９８３）
に記載されており、又はそれに記載の方法によって製造
することができる。
【００４６】
【実施例】本発明を例示する実施例に記載の化合物（も
ちろんこれらは本発明を制約するものではないが）の他
に、下記の化合物が本発明の範囲で得られる化合物をな
す。これらの化合物は、次式
【化１１０】 （ここでＲ、Ｒ1 、Ａ及びｎ2 は下記の表に記載の意味
を有する）に相当する。
【００４７】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【００４８】例１：７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−４−チア−３−メトキシメチル−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：メトキシアセトアルデヒド １００ccのメトキシアセトアルデヒドジメチルケター
ル、１００ccの水及び３．２ccの濃塩酸を還流させ、次
いで数回分別蒸留を行い、８．７ｇの所期生成物を得
た。工程Ｂ ：２−クロル−３−メトキシメチルオキシランカ
ルボン酸１，１−ジメチルエチル ２．１０６ｇのメトキシアセトアルデヒド、３．８ccの
ジクロル酢酸ｔ−ブチル及び２５ccのテトラヒドロフラ
ンよりなる混合物を−２０℃に冷却する。２９ccのカリ
ウムｔ−ブチラートテトラヒドロフラン溶液（０．９Ｍ
／ｌ）を１５分間で導入し、１時間２０分接触させる。
２５ccのエーテルと２５ccの水を加え、エーテル抽出を
行う。有機相を塩化ナトリウム飽和水で洗い、次いで乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。得られた残留物をシリカ
でクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶離し、１．
４４ｇの所期生成物を得た。工程Ｃ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−２−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−４−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カ
ルボン酸１，１−ジメチルエチル １．３８ｇの２−クロル−３−メトキシメチルオキシラ
ンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、２．７３６ｇの
４−メルカプトメチル−３−［２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−２−オキソ−１−アゼチジン、ｃｉｓ，ｓｙ
ｎ、ラセミ体（ベルギー国特許第８９４，７９５号に記
載の方法に従って製造）及び１２ccのジメチルホルムア
ミドを混合する。１０分間接触させた後、４５８mgの炭
酸リチウムを加え、全体を２時間５０分かきまぜる。反
応混合物を１００ccの水と６０ccの酢酸エチル中に注
ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固した後、残留物をエーテルで溶解し、
３．０５８ｇの所期生成物を得た。分析 ：Ｃ38Ｈ41Ｏ7 Ｎ5 Ｓ2 ：７４３．９１ 計算：Ｃ％６１．３５ Ｈ％５．５６ Ｎ％９．４１ Ｓ％８．６２ 実測： ６１．１ ５．７ ８．９ ８．４工程Ｄ ：７−［２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−メトキシメチル−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチル ４．４４ｇの四よう化二りんを３５ccのピリジン中に懸
濁させ、５分間かきまぜ、次いで３．０５８ｇの７−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−２−
ヒドロキシ−３−メトキシメチル−４−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチルを少量づつ加え、２時間４０分かき
まぜる。ピリジンを留去し、その残留物を５０ccの酢酸
エチルで溶解し、濾過し、濾液に５０ccの１Ｎ塩酸を加
え、これを激しくかきまぜる。有機相をデカンテーショ
ンし、水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残
留物を塩化メチレン−酢酸エチル混合物（８５−１５）
を用いてシリカでクロマトグラフィーする。有用画分を
濃縮乾固し、メタノールより再結晶し、７０３mgの所期
生成物が得られた。分析 ：Ｃ38Ｈ39Ｏ6 Ｎ5 Ｓ2 ：７２５．８９ 計算：Ｃ％６２．８８ Ｈ％５．４１ Ｎ％９．６５ Ｓ％８．８３ 実測： ６２．７ ５．４ ９．６ ８．８工程Ｅ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−４−チア−３−メトキシメチル−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓ
ｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ２４６mgの７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−３−メトキシメチル−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸１，１−ジメチルエチルを１ccのトリフルオル酢酸に
溶解し、周囲温度で５０分間接触させておく。１２ccの
イソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿を濾過し、１
７６mgの粗トリフルオル酢酸塩を得、これをエタノール
に溶解する。２滴のピリジンを加え、次いで１時間結晶
化させ、８８mgの所期生成物が得られた。分析 ：Ｃ15Ｈ17Ｏ6 Ｎ5 Ｓ2 ：４２７．４６ 計算：Ｃ％４２．１５ Ｈ％４．０１ Ｎ％１６．３８ Ｓ％１５．００ 実測： ４２．２ ４．０ １６．２ １５．０
【００４９】例２：７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−４−チア−３−メトキシメチル−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸の４−オキシド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−メトキシメチル−４−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルの４−オキシド ６６０mgの７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−３−メトキシメチル−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸１，１−ジメチルエチルと２５７mgのｍ−クロル過安
息香酸（８５％）を９ccの塩化メチレンに溶解し、１時
間かきまぜる。水を加え、次いで２ccの重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液を加える。塩化メチレンで抽出を行い、有機
相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリ
カでクロマトグラフィーし、塩化メチレンと酢酸エチル
との混合物（１−１）で溶離し、５１５mgの所期生成物
（異性体α）が得られた。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−４−チア−３−メトキシメチル−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４
−オキシド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ５１５mgの上で得られた異性体αと２．１ccのトリフル
酢酸より出発して例１の工程Ｅにおけるようにして１６
８mgの所期生成物が得られた。分析 ：Ｃ15Ｈ17Ｏ7 Ｎ5 Ｓ2 ：４４３．４６ 計算：Ｃ％４０．６３ Ｈ％３．８６ Ｎ％１５．７９ Ｓ％１４．４６ 実測： ４０．７ ３．９ １５．５ １４．２
【００５０】例３：７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−３−［（２−ピリジル）チオ］−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−［（２−ピリジル）チオ］−４−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−ヒドロキ
シ−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル塩化２−ピリジルスルフェニルの製造 （D.N.Harp他によ
りSynthesis １８１（１９７９）に記載の方法による） ２．３１ｇの２，２’−ジピリジルジスルフィド（９８
％）を２５ccの四塩化炭素と２滴のトリエチルアミンに
溶解したものをかきまぜながら０℃に冷却する。０℃で
半時間してから、１．４８９ｇの塩化スルフリルを１５
ccの四塩化炭素に溶解してなる溶液を導入し、０℃でさ
らに半時間かきまぜる。溶液をデカンテーションし、減
圧下に蒸発乾固し、２．８５ｇの粗製の不安定な生成物
が得られた。次いで、１．７０ｇの３−ジアゾピルビン
酸１，１−ジメチルエチルを５０ccの塩化メチレンに溶
解してなるものに、１６０ｇの塩化２−ピリジルスルフ
ェニルを２５ccの塩化メチレンに溶解してなるものを１
５分間で加え、不活性雰囲気下に周囲温度で４５分間か
きまぜる。これにより３−クロル−３−（２−ピリジ
ル）チオピルビン酸１，１−ジメチルエチルの溶液を
得、これに５．８１ｇの４−メルカプトメチル−３−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−２−オキソ−１−
アゼチジンを一度に加え、次いで１．５ccのトリエチル
アミンを加える。これを周囲温度で２時間かきまぜ、次
いで不溶物を分離し、濾液を３５０ccの水と１０ccの２
Ｎ塩酸上に注ぐ。デカンテーションした後、有機相を水
洗し、活性炭で処理し、乾燥し、次いで減圧下に濃縮乾
固する。その残留物を塩化メチレンと酢酸エチルとの混
合物（７５−２５）を用いてシリカでクロマトグラフィ
ーし、４．２２ｇの所期化合物が得られた。工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−［（２−ピリジル）チオ］−４−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−
カルボン酸１，１−ジメチルエチル ５ccのピリジンに溶解した３９５mgの上で得られた生成
物に５５６mgの四よう化二りんを加え、不活性雰囲気下
に２時間３０分かきまぜる。５ccの酢酸エチルを加え、
不溶物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固させ、その残
留物を２５ccの塩化メチレンで溶解する。水洗し、乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した後、その残留物を塩化メチレ
ン−酢酸エチル混合物を用いてシリカでクロマトグラフ
ィーし、１０６．５ｇの所期生成物が得られた。ｍｐ＝
１６０℃。工程Ｃ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−［（２−ピリジル）チオ］−４−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ２３７．３mgの工程Ｂで得た化合物と３ccの６６％ぎ酸
を６０℃に２時間３０分加熱する。３ccの水で希釈した
後、不溶物を濾過し、濾液を６０℃で減圧下に濃縮乾固
する。残留物を６ccの水で溶解し、再び蒸発させ、アセ
トニトリル−エタノール混合物（１−１）で２回処理
し、各場合とも蒸発させて水を除去する。１６０mgの生
成物を得、これを７ccの無水エーテルと０．３ccのアセ
トニトリルで溶解し、次いで１時間放置し、その後分離
し、エーテルで洗い、１２０mgの所期化合物が得られ
た。ｍｐ〜２３０℃（分解）。ＩＲスペクトル （ヌジョール法） トリチルの不存在 ラクタムの存在、Ｃ＝Ｏ １７６６cm-1 Ｃ＝Ｏ １６６３cm-1 ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｍａｘ：３３５nm ｍａｘ：２９９−３００nm ２） ＥｔＯＨ−ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：３１０nm
【００５１】例４：７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−３−［（４−ニトロフェニル）メチルチオ］
−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−
２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
ヒドロキシ−３−［（４−ニトロフェニル）メチルチ
オ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエ
チル、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ９２５mgの４，４’−ジニトロベンジルスルフィド（Ch
em.Ber. ８８、１９９５（１９５５）に記載）、２７５
ミリモルの塩素、１．１２ｇのジアゾピルビン酸１，１
−ジメチルエチル、１．２３ｇの３−［２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−２−オキソ−１−アゼチジン、ｃｉ
ｓ、ｓｙｎ、ラセミ体及び０．７７ccのトリエチルアミ
ンより出発して例３の工程Ａにおけるように実施するこ
とによって、１．０７ｇの所期生成物が得られた。工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（４−ニトロフェニル）メチルチオ］−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２
−エン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、ｓｙ
ｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ９２２mgの工程Ａで得た生成物と１．２１ｇの四よう化
二りんと１０ccのピリジンより出発して例３の工程Ｂに
おけるようにして実施することによって、クロマトグラ
フィー後に３３９mgの所期生成物が得られた。工程Ｃ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−［（４−ニトロフェニル）メチルチオ］−４−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン
−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ２００mgの工程Ｂで得た生成物を４ccの６６％ぎ酸水溶
液中で３時間かきまぜ、次いで冷却し、濾過し、減圧下
に蒸発させる。その残留物を１０ccのアセトニトリルと
５ccのメタノールに再び溶解する。その溶液を蒸発さ
せ、５ccの塩化メチレンと１ccのメタノールを加える。
この懸濁液を一夜かきまぜ、次いで分離し、減圧下に乾
燥し、１０３mgの所期化合物が得られた。ＵＶスペクトル エタノール中 ｉｎｆｌ：２３３nm Ｅ1 1＝４３４ ｓｕｆｌ：２５７nm Ｅ1 1＝３５６ ε＝１９６００ ｍａｘ ：２９４nm Ｅ1 1＝３５３ ε＝１９４００
【００５２】例５：７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−３−（１−メチルエチル）−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：２−クロル−３−（１−メチルエチル）オキシ
ランカルボン酸１，１−ジメチルエチル ９．２５ｇのジクロル酢酸ｔ−ブチルと５ccのイソブチ
ルアルデヒドを−２０℃に冷却し、５０ccの１Ｍ／ｌカ
リウムｔ−ブチラートテトラヒドロフラン溶液を加え
る。混合物の温度を１時間２５分上昇させ、５０ccの水
と５０ccのエーテルを加える。エーテルで抽出し、有機
溶液を塩化ナトリウム飽和水で洗い、乾燥し、減圧下に
濃縮乾固した後、１０．７ｇの所期生成物が得られた。工程Ｂ ：３−ブロム−４−メチル−２−オキソペンタン
酸１，１−ジメチルエチル １６．２ｇの無水臭化リチウムを２０．５ccのテトラヒ
ドロフランに入れる。溶解し、２７℃に冷却した後、１
０．２ｇの２−クロル−３−（１−メチルエチル）オキ
シランカルボン酸１，１−ジメチルエチルを加え、半時
間接触させる。次いで反応混合物を９０ccの塩化ナトリ
ウム半飽和水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。有機
相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、１２％の塩素化同族
体を含む８．９ｇの所期化合物が得られた。工程Ｃ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−（１−メチルエチル）−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸１，１−ジメチルエチル １．２ｇの４−メルカプトメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−２−オキソ−１−アゼチジン、ｃ
ｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体、１５ccのジクロルメタン及び
６３６mgの３−ブロム−４−メチル−２−オキソペンタ
ン酸１，１−ジメチルエチルをかきまぜながら懸濁させ
る。０．３４ccのトリエチルアミンを滴下する。半時間
後に１．２５ccのピリジンを加え、次いで２．６７ccの
三臭化りんの塩化メチレン溶液（０．４８ccのＰＢｒ3
を１０ccのＣｌ2 ＣＨ2 で希釈）を滴下し、４５分間接
触させる。１８ccの１Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで抽
出を行う、有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。得
られた残留物をシリカでクロマトグラフィーし、１０％
の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離した後、３７４
mgの生成物を回収し、これをエーテル−イソプロピルエ
ーテル混合物で再結晶すると２９３mgの所期化合物が得
られた。工程Ｄ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−（１−メチルエチル）−４−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ４５５mgの上記工程で得られた生成物と１．８２ccのト
リフルオル酢酸を混合し、２０分間放置する。２５ccの
イソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿を分離し、次
いで２ccの重炭酸ナトリウム飽和水溶液にかきまぜなが
ら溶解する。不溶物を濾過し、濾液に２Ｎ塩酸を４のｐ
Ｈまで加える。１時間後にこれを濾過し、水、次いでエ
ーテルで洗い、７３mgの所期生成物が得られた。分析 ：Ｃ16Ｈ19Ｏ5 Ｎ5 Ｓ2 ：４２５．４９ 計算：Ｃ％４５．１７ Ｈ％４．５０ Ｎ％１６．４６ Ｓ％１５．０７ 実測： ４４．６ ４．４ １６．１ １４．２ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ中 ｍａｘ：２２５nm Ｅ1 1＝４６５ ε＝１９８００ ｍａｘ：２９６nm Ｅ1 1＝３９６ ε＝１６８００
【００５３】例６：７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−４−チア−３−（１−メチルエチル）−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸の４−オキシド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−４−チア−３−（１−メチルエチル）−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸１，１−ジメチルエチルの４−オキシド ６０２mgの７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−４−チア−３−（１−メチルエチル）−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸１，１−ジメチルエチル及び２３５mgのｍ−ク
ロル過安息香酸より出発して例２におけるように実施す
ることによって３１７mgの所期化合物が得られた。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−４−チア−３−（１−メチルエチル）−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
の４−オキシド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ３０７mgの上で得られた生成物と１．３ccのトリフルオ
ル酢酸より出発して例１の工程Ｅにおけるように実施す
ることによって１４８mgの所期化合物が得られた。分析 ：Ｃ16Ｈ19Ｏ6 Ｎ5 Ｓ2 ：４４１．４９ 計算：Ｃ％４３．５３ Ｈ％４．３４ Ｎ％１５．８６ Ｓ％１４．５２ 実測： ４３．９ ４．４ １５．５ １４．１
【００５４】例７：７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−４−チア−３−エチル−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓ
ｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：２−クロル−３−エチルオキシランカルボン酸
１，１−ジメチルエチル ４ccのジクロル酢酸ｔ−ブチルと２５ccのテトラヒドロ
フランで希釈した２ccのプロパノールを混合し、−２０
℃に冷却する。この温度で１２分間で２８ccの０．９Ｍ
／ｌカリウムｔ−ブチラートテトラヒドロフラン溶液を
導入し、次いで温度を２０℃に１時間２０分間上昇させ
る。２５ccのエーテルと２５ccの水を加え、次いでかき
まぜ、デカンテーションし、エーテルで再抽出する。有
機相を塩化ナトリウム飽和水で洗い、次いで乾燥し、濃
縮乾固し、４．７ｇの所期化合物が得られた。工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−エチル−２−ヒドロキシ−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル １．１５７ｇの２−クロル−３−エチルオキシランカル
ボン酸１，１−ジメチルエチルと２．３９ｇの４−メル
カプトエチル−３−［２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−２−オキソ−１−アゼチジン、ｃｉｓ，ｓｙｎ、ラセ
ミ体を１０ccのジメチルホルムアミド中でかきまぜ、４
１４mgの炭酸リチウムを加え、２時間接触させる。反応
混合物を１００ccの水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出
する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。残留物をイソプロピルエーテルで溶解し、７時間後
に濾過し、３．１９７ｇの所期化合物が得られた。分析 ：Ｃ38Ｈ41Ｏ6 Ｎ5 Ｓ2 ：７２７．９１ 計算：Ｃ％６２．７０ Ｈ％５．６８ Ｎ％９．６２ Ｓ％８．８１ 実測： ６２．２ ５．７ ９．３ ８．６工程Ｃ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−エチル−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチル ５６０mgの四臭化二りん、４．５ccのピリジン及び３９
４mgの上で得られた化合物より出発して例１におけるよ
うに実施することによって１２５mgの所期化合物が得ら
れた。分析 ：Ｃ38Ｈ39Ｏ5 Ｎ5 Ｓ2 ：７０９．８９ 計算：Ｃ％６４．２９ Ｈ％５．５４ Ｎ％９．８６ Ｓ％９．０３ 実測： ６３．９ ５．６ ９．７ ８．８工程Ｄ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−４−チア−３−エチル−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉ
ｓ、ラセミ体 ４８９mgの工程Ｃで得られた化合物及び１．９５ccのト
リフルオル酢酸より出発して例１の工程Ｅにおけるよう
に実施することによって１５５mgの所期生成物が得られ
た。
【００５５】例８：７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−エチル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４
−オキシド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
エチル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチルの４−オキシド ５１７mgの７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−３−エチル−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチルより出発して例１における方法と同
じ方法を用いることによって３８７mgの所期生成物が得
られた。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−エチル
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４−オキシ
ド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ３６６mgの上で得た生成物より出発して例１の工程Ｅに
おけるように実施することによって８６mgの所期生成物
が得られた。分析 ：Ｃ15Ｈ17Ｏ6 Ｎ5 Ｓ2 ：４２７．４６ 計算：Ｃ％４２．１５ Ｈ％４．０１ Ｎ％１６．３８ Ｓ％１５．００ 実測： ４２．６ ４．２ １６ １４．１ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ：２７２nm，Ｅ1 1：５２７ ε＝２２５００
【００５６】例９：７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−３−（２−ピリジル）−４−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：２−クロル−３−（２−ピリジル）オキシラン
カルボン酸１，１−ジメチルエチル １５ccのテトラヒドロフランに溶解した４ccのジクロル
酢酸ｔ−ブチルと２．６ccのピコリンアルデヒドを一緒
にし、−２０℃〜−２５℃に冷却する。この温度で１５
分間で２８ccのカリウムｔ−ブチラートテトラヒドロフ
ラン溶液（０．９Ｍ／ｌ）を導入する。この混合物を周
囲温度まで加温する。１時間２５分後に２５ccの水を加
え、テトラヒドロフランで抽出する。有機相を塩化ナト
リウム飽和水で洗い、次いで乾燥し、所期化合物を含む
溶液を−２５℃に保ち、次の合成段階で用いる。工程Ｂ ：３−［３−［（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２
−オキソ−４−アゼチジニルメチルチオ］−３−（１，
２−ジヒドロ−２−ピリジニリデン）ピルビン酸１，１
−ジメチルエチル ２．３９ｇの４−メルカプトエチル−３−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−２−オキソ−１−アゼチジン、
ｃｉｓ，ｓｙｎ、ラセミ体を２２ccのジメチルホルムア
ミドに溶解し、上で得た１２．８ccの溶液を加え、続い
て４８０mgの炭酸リチウムを加え、２時間かきまぜる。
溶媒を留去し、１００ccの水を加え、酢酸エチルで抽出
する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。その残留物をエタノールで溶解し、２時間結晶化さ
せ、２．３５７ｇの所期化合物を分離した。分析 ：Ｃ41Ｈ40Ｏ6 Ｎ6 Ｓ2 ：７７６．９４ 計算：Ｃ％６３．４７ Ｈ％５．０７ Ｎ％１０．８３ Ｓ％８．２６ 実測： ６３．３ ５．２ １０．７ ８．０工程Ｃ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）−４−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−
カルボン酸１，１−ジメチルエチル ３．０５３ｇの上で得た生成物と１．３ｇのトリエチレ
ンジアミンを３０ccの塩化メチレンに溶解し、１時間３
０分かきまぜ、次いで２８ccの１Ｎ塩酸を加え、塩化メ
チレンで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固
する。残留物を塩化メチレン−酢酸エチル混合物を用い
てシリカでクロマトグラフィーし、所期化合物に富む画
分を回収し、溶媒を追出し、生じた結晶をエーテルで溶
解し、１．８８５ｇの所期化合物を得た。工程Ｄ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−（２−ピリジル）−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸１，１−ジメチルエチル ７４３mgの上で得た生成物より出発し、例１の工程Ｄに
おけるように実施し、得られた粗生成物を酢酸エチルよ
り再結晶することによって２８４mgの所期化合物が得ら
れた。分析 ：Ｃ41Ｈ38Ｏ5 Ｎ6 Ｓ2 ：７５８．９２ 計算：Ｃ％６４．８８ Ｈ％５．０５ Ｎ％１１．０７ Ｓ％８．４５ 実測： ６４．５ ５．１ １０．９ ８．２工程Ｅ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−（２−ピリジル）−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸 ４１３mgの上記工程で得た生成物より出発して例１の工
程Ｅにおけるように実施することによって３４３mgのト
リフルオル酢酸塩を得、これを１．５ccの重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液に溶解する。濾過し、２Ｎ塩酸でｐＨ４
まで酸性化した後、水の一部を留去し、溶液を１時間結
晶化させる。結晶を濾過し、水洗し、１３１mgの所期化
合物を得た。分析 ：Ｃ18Ｈ16Ｏ5 Ｎ6 Ｓ2 ：４６０．４９ 計算：Ｃ％４６．９５ Ｈ％３．５０ Ｎ％１８．２５ Ｓ％１３．９３ 実測： ４６．４ ３．４ １７．９ １３．５
【００５７】例１０：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−３−（２−ピリジル）−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸の４−オキシド、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−ピリジル−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチルの４−オキシド ５３７mgの例９で得た化合物より出発して例２における
ように実施することによってα異性体に相当する２４３
mgの所期化合物を得た。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−（２−ピリジル）−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４
−オキシド、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 例１の工程Ｅにおけるように実施し、得られたトリフル
オル酢酸塩をメタノールに溶解し、トリエチルアミンを
ｐＨ４まで加え、１５分間結晶化させ、９２mgの所期化
合物を得た。分析 ：Ｃ18Ｈ16Ｏ6 Ｎ6 Ｓ2 ：４７６．４９ 計算：Ｃ％４５．３７ Ｈ％３．３８ Ｎ％１７．６４ Ｓ％１３．４６ 実測： ４５．３ ３．６ １６．９ １２．９
【００５８】例１１：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−フェニル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、
ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：３−ブロム−３−フェニルピルビン酸 １２．３１ｇのフェニルピルビン酸と５０ccの酢酸を混
合し、次いで１２．３４ｇの臭素を４ccの酢酸に溶解し
てなる溶液を１時間にわたり滴下する。その導入が終っ
たならば、１５分間かきまぜ続け、次いで減圧下に濃縮
乾固する。その残留物を４０ccのジクロルエタンで溶解
し、減圧下に濃縮乾固し、３０ccのジクロルエタンを加
え、２０℃で２時間結晶化させる。１２．６ｇの所期生
成物が得られた。ｍｐ＝１１０℃。工程Ｂ ：３−ブロム−３−フェニルピルビン酸１，１−
ジメチルエチル １２．０５ｇの３−ブロム−３−フェニルピルビン酸を
１２０ccの酢酸エチル中で０〜＋５℃に冷却し、次いで
１４．９ｇのＯ−ｔ−ブチルイソ尿素を１０ccの酢酸エ
チルに溶解したものを２０分間で導入し、０〜＋５℃で
１時間、次いで２０℃で３時間かきまぜる。生じた尿素
を濾過し、酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶
液で洗い、次いで水洗する。乾燥し、減圧下に濃縮乾固
した後、その残留物をエーテルですり砕き、塩化メチレ
ンと酢酸エチルとの混合物（７０−３０）を用いてシリ
カでクロマトグラフィーし、３．１４ｇの所期化合物を
分離した。分析 ：Ｃ13Ｈ15ＢｒＯ3 ：２９９．１７２ 計算：Ｃ％５２．１５ Ｈ％５．０５ Ｂｒ％２６．７１ 実測： ５３．４ ５．４ ２３．６ＩＲスペクトル ΦＣＨ3 の存在 Ｃ＝Ｏ １７４６cm-1 １７２３cm-1 ｔ−ブチルエステル １３７２cm-1 １１５５cm-1 工程Ｃ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
フェニル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチル ６．１３ｇの４−メルカプトメチル−３−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−２−オキソ−１−アゼチジン
（ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体）と１２０ccの塩化メチレ
ンよりなる溶液に３．９４ｇの３−ブロム−３−フェニ
ルピルビン酸１，１−ジメチルエチルと１．９３ccのト
リエチルアミンを導入する。２０℃で２０分間かきまぜ
た後、７．５ccの純ピリジンを加え、次いで２．９８ｇ
の三臭化りんを２０ccの塩化メチレンに溶解してなる溶
液を１５分間で加え、さらに２０分間かきまぜる。反応
混合物を１リットルの氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。その残留物を塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物
（８５−１５）を溶離剤としてクロマトグラフィーする
ことにより精製する。１．１４ｇの所期化合物が分離さ
れた。ＵＶスペクトル １）エタノール（＋２cm3 ＤＭＳＯ（溶解用））中 ｍａｘ：３１０nm Ｅ1 1：２０３ ε＝１５３００ ２）エタノール−ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２８４nm Ｅ1 1：２４６ ε＝１８５００ ｍａｘ ：２９３nm Ｅ1 1：２５６ ε＝１９２００ ｉｎｆｌ：３０２nm Ｅ1 1：２４６ ε＝１８５００ ｉｎｆｌ：３１５nm Ｅ1 1：１８７ ε＝１４０００工程Ｄ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−フェニ
ル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、
ｃｉｓ、ラセミ体 上記工程で得られた４００mgの生成物と２ccのトリフル
オル酢酸を２０℃で２０分間かきまぜ、次いで２０ccの
イソプロピルエーテルを１０分間で滴下する。さらに２
０分間かきまぜ、分離し、乾燥した後、２９７mgのトリ
フルオル酢酸塩を得た。これを２ccのエタノールで溶解
し、０．０４６ccのピリジン、次いで２ccのエタノール
を加え、３０分間かきまぜる。１３８mgの所期化合物が
得られた。ｍｐ〜２２０℃（分解）。ＵＶスペクトル １）エタノール（＋１cm3 ＤＭＳＯ（溶解用））中 ｍａｘ：３０８nm Ｅ1 1：２７６ ε＝１４２００ ２）エタノール−ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２４８nm Ｅ1 1：３７８ ε＝１９５００ ｉｎｆｌ：２５４nm Ｅ1 1：３７０ ｍａｘ ：２８３nm Ｅ1 1：２９６ ε＝１５３００ ｉｎｆｌ：３０９nm Ｅ1 1：２３４ ε＝１２０００
【００５９】例１２：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−フェニル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の
４−オキシド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
フェニル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチルの４−オキシド ６００mgの７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−３−フェニル−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチルを２０ccの塩化メチレンに溶解し、
次いで１９３mgの８５％ｍ−クロル過安息香酸を一度に
加え、４０分間かきまぜる。１０ccの０．５Ｍ次亜硫酸
ナトリウム溶液を加え、１０分間かきまぜる。有機相を
デカンテーションし、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗
い、次いで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物
をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンと酢酸
エチルとの混合物（６０−４０）で溶離し、５９mgのα
異性体と３６４mgのβ異性体（ｍｐ〜２００℃（分
解））が得られた。分析 ：Ｃ42Ｈ39Ｎ5 Ｏ6 Ｓ2 ：７７３．９３６ 計算：Ｃ％６５．１８ Ｈ％５．０３ Ｎ％９．０５ Ｓ％８．２９ 実測： ６４．６ ５．２ ８．６ ８．１ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２２４nm Ｅ1 1：４０３ ε＝１９２００ ｍａｘ ：２９９nm Ｅ1 1：３２２ ε＝１５３００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２２１nm Ｅ1 1：３１０ ｍａｘ ：２８３nm Ｅ1 1：３７０ ε＝１７６００ ｉｎｆｌ：３０９nm Ｅ1 1：２４３ ε＝１１５００工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−フェニ
ル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４−オキ
シド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ３２５mgの上で得た生成物と１．７ccのトリフルオル酢
酸より出発して例１１の工程Ｄにおけるように実施し、
１５ccのイソプロピルエーテルを加え、１５〜２０℃で
２０分間かきまぜて１７６mgの所期の粗生成物を沈殿さ
せる。これを酢酸エチルですり砕き、塩化メチレンとメ
タノールとの混合物（９２−８）を用いてシリカでクロ
マトグラフィーし、有用画分を濃縮乾固する。その残留
物を酢酸エチルで溶解し、分離し、５５mgの所期生成物
が得られた。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２２４nm Ｅ1 1：４０３ ε＝１９２００ ｍａｘ ：２９９nm Ｅ1 1：３２２ ε＝１５３００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２２１nm Ｅ1 1：３１０ ｍａｘ ：２８３nm Ｅ1 1：３７０ ε＝１７６００ ｉｎｆｌ：３０９nm Ｅ1 1：２４３ ε＝１１５００
【００６０】例１３：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：２−クロル−３−（４−ニトロフェニル）オキ
シランカルボン酸１，１−ジメチルエチル ３０ccのテトラヒドロフランに溶解した５．５５ｇのジ
クロル酢酸ｔ−ブチルと３０ccのテトラヒドロフランに
溶解した４．９９ｇの４−ニトロベンズアルデヒドを−
２０℃に冷却し、３０ccの１Ｍカリウムｔ−ブチラート
テトラヒドロフラン溶液を−２０℃で２０分間にわたり
滴下する。反応混合物を温度を２０℃に上昇させながら
かきまぜ、次いでこれを１００ccの氷水に注ぎ、エーテ
ルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水で洗い、
次いで水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物
を塩化メチレンを用いてシリカでクロマトグラフィー
し、６．４４ｇの所期生成物を単離した。ｍｐ＝６０
℃。工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタン
−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル ４．３２ｇの上で得た生成物を１３０ccのジメチルホル
ムアミドに溶解し、７．２４ｇの４−メルカプトメチル
−３−［（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−オキソ−１
−アゼチジン、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体を加え、５分
間かきまぜ、次いで１．０６ｇの炭酸リチウムを一度に
導入する。１時間かきまぜた後、反応混合物を１．２リ
ットルの氷水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。抽
出物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残
留物を塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（８５−１
５）を用いてシリカでクロマトグラフィーし、７．４ｇ
の生成物を単離した。これを３０ccのイソプロピルエー
テルと１５ccの塩化メチレンとの混合物に還流下に溶解
し、次いで塩化メチレンを蒸発させる。所期生成物が熱
いうちに晶出する。２０℃で１時間後に６．０７４ｇの
所期生成物を分離し、結晶化物を得た。ｍｐ＝２６５
℃。工程Ｃ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸１，１−ジメチルエチル ７．４１ｇの上記のようにして得た生成物を７４ccのピ
リジンに溶解し、次いで１０．２８ｇの四よう化二りん
をほぼ２等分して１０分間隔で添加し、次いで２０℃に
冷却し、５０分間かきまぜる。反応混合物を１リットル
の氷水に注ぎ、ｐＨを２６０ccの２Ｎ塩酸をゆっくりと
加えて４となし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗
し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を塩化
メチレンと酢酸エチルとの混合物（８５−１５）を用い
てシリカでクロマトグラフィーする。目的とする生成物
を単離した後、これを３０ccのイソプロピルエーテルと
２０ccの塩化メチレンとの混合物で還流下に溶解し、次
いで塩化メチレンを留去し、熱溶液から晶出させる。温
度を周囲温度に戻し、２０℃で１時間放置した後、所期
生成物を分離して３．９７ｇを得た。ｍｐ＝１９７℃。工程Ｄ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−
ニトロフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 不活性雰囲気下に８００mgの上で得た生成物を４ccのト
リフルオル酢酸中で５０分間かきまぜ、次いで５０ccの
イソプロピルエーテルをゆっくりと加える。生じた沈殿
を分離し、次いで３．５ccのトリフルオル酢酸を加え、
３時間かきまぜる。さらに５０ccのイソプロピルエーテ
ルを加え、１０分間かきまぜる。トリフルオル酢酸塩を
分離し、１０ccのエタノールで溶解し、１０分間かきま
ぜ、０．２ccのピリジンを加え、さらに１５分間かきま
ぜ続ける。生成物を分離し、次いで１５ccの重炭酸ナト
リウム飽和水に溶解する。２Ｎ塩酸を加えてｐＨを２と
する。１５分間後に分離し、水洗することによって２０
０mgの所期生成物を得た。ｍｐ＞２６０℃。
【００６１】例１４：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸の４−オキシド、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ
体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸１，１−ジメチルエチルの４−オキシド １．９ｇの７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−
カルボン酸１，１−ジメチルエチルを５７ccの塩化メチ
レン中で７５０mgの８５％ｍ−クロル過安息香酸ととも
に２時間かきまぜる。塩化メチレンで希釈した後、５cc
の０．５Ｍ／ｌの次亜りん酸ナトリウム水溶液を加え、
５分間かきまぜ、次いでデカンテーションする。有機相
を１５ccの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、次いで
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を
シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンと酢酸エ
チルとの混合物（７５−２５）で溶離する。単離した二
つの異性体のそれぞれをイソプロピルエーテルから再結
晶する。１１０mgのβ異性体を得た。ｍｐ＝１８０℃
（ペースト状に融解）。そして、５９２mgのα異性体を
得た。ｍｐ＝２１０℃（分解）。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−
ニトロフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体 ２００mgの上で得た生成物（α異性体）と１ccのトリフ
ルオル酢酸とともに２時間かきまぜ、次いでトリフルオ
ル酢酸塩を２０ccのイソプロピルエーテルをゆっくりと
加えて沈殿させる。２０分後にトリフルオル酢酸塩を分
離し、２ccのエタノールと８ccのメタノールで溶解す
る。０．０４ccのピリジンを２回で加え、１時間結晶化
させた後に８２mgの所期生成物を得た。分析 ：Ｃ19Ｈ16Ｎ6 Ｏ8 Ｓ2 ：５２０．５０３ 計算：Ｃ％４３．８４ Ｈ％３．１０ Ｎ％１６．１５ Ｓ％１２．３２ 実測： ４４．３ ３．１ １５．７ １１．６ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｍａｘ ：２３４nm Ｅ1 1：３６９ ε＝１９２００ ｉｎｆｌ：３０８nm Ｅ1 1：２６４ ｍａｘ ：３２７nm Ｅ1 1：２８３ ε＝１４７００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２７０nm Ｅ1 1：３６１ ε＝１８８００ ｉｎｆｌ：２８２nm Ｅ1 1：３５２ ε＝１８３００ ｍａｘ ：３２２nm Ｅ1 1：２７９ ε＝１４５００
【００６２】例１５：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（４−クロルフェニル）−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：２−クロル−３−（４−クロルフェニル）オキ
シランカルボン酸１，１−ジメチルエチル ５．５５ｇのジクロル酢酸ｔ−ブチルを３０ccのテトラ
ヒドロフラン中でかきまぜ、４．６４ｇの４−クロルベ
ンズアルデヒドを加え、−２０℃に冷却した後３０ccの
１Ｎカリウムｔ−ブチラートテトラヒドロフラン溶液を
加える。温度を２０℃に上昇させ、２０分後に５０ccの
エーテルと４０ccの塩化ナトリウム飽和水を加え、５分
間かきまぜ、次いでデカンテーションする。有機相を塩
化ナトリウム飽和水で洗い、次いで乾燥し、減圧下に濃
縮乾固する。その残留物を塩化メチレンを溶離剤として
シリカでクロマトグラフィーし、１．９０ｇの所期生成
物を得た。分析 ：Ｃ13Ｈ14Ｃｌ2 Ｏ3 計算：Ｃ％５４．００ Ｈ％４．８８ Ｃｌ％２４．５２ 実測： ５２．８ ４．９ ２４．６工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
ヒドロキシ−３−（４−クロルフェニル）−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタン
−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル ４．８６ｇの上で得た生成物より出発して例１３の工程
Ｂにおけるようにして実施することによって８．３７ｇ
の所期生成物を得、シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡＣＯＥｔ８５−１５）することに
よって精製した後に結晶化した。ｍｐ＝１９１℃。工程Ｃ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（４−クロルフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸１，１−ジメチルエチル、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラ
セミ体 ８．０６０ｇの上で得た生成物より出発して例１３の工
程Ｃにおけるように実施することによって３．６８０ｇ
の所期生成物を得た。ｍｐ＝１８３℃。工程Ｄ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−
クロルフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例１１の工程Ｄに示したように実施することによって２
３８mgの所期生成物を製造した。ｍｐ＞２６０℃。分析 ：Ｃ19Ｈ16ＣｌＮ5 Ｏ5 Ｓ2 計算：Ｃ％４６．２０ Ｈ％３．２７ Ｎ％１４．１８ Ｃｌ％７．１８ 実測： ４５．７ ３．３ １３．５ ６．９ＩＲスペクトル Ｃ＝Ｏ １７６０cm-1（βラクタム） Ｃ＝Ｏ １７０６cm-1（酸） Ｃ＝Ｏ １６５０cm-1（アミド） アミドII 複素環 １５２５−１５４０cm-1 芳香族 １６０５cm-1 １５８３cm-1 １４９０cm-1
【００６３】例１６：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（４−クロルフェニル）−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸の４−オキシド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ
体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（４−クロルフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸１，１−ジメチルエチルの４−オキシド ２．４ｇの７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（４−クロルフェニル）−８−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−
カルボン酸１，１−ジメチルエチルより出発して例１４
の工程Ａにおけるように実施することによって、イソプ
ロピルエーテルより結晶化した後に１７３mgのβ異性体
（ｍｐ＝１８５−１９０℃）及び１．２７ｇのα異性体
（ｍｐ＝１８５−１９０℃、エーテルより結晶化後）が
得られた。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−
クロルフェニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸の４−オキシド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ３００mgの上で得た生成物より出発して例１４の工程Ｂ
におけるように実施することによって１１９mgの所期生
成物が得られた。ｍｐ〜２６０℃（分解）。
【００６４】例１７：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−３−（フェニルセレノ）−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：ｔ−ブチルしゅう酸クロリド ８４ccの塩化オキサリルを８００ccのエーテル中で−６
０℃に半時間冷却し、９４ccのｔ−ブタノール、８０cc
のピリジン及び２００ccのエーテルよりなる溶液を加え
る。温度を０℃に上昇させ、さらに１時間かきまぜる。
濾過し、濾液を濃縮乾固させた後、残留物を減圧下に蒸
留し、９３ｇの所期生成物が得られた。ｂｐ13mmHg＝４
５〜４６℃。工程Ｂ ：ジアゾピルビン酸ｔ−ブチル １６ｇの上で得た生成物を４００ccのエーテル中で０°
〜５℃に冷却し、３５０ccのジアゾメタン塩化メチレン
溶液（２５．５ｇ／ｌ）を加える。導入後、半時間かき
まぜ続け、次いで減圧下に濃縮乾固する。残留物を非常
に少量のｎ−ペンタンで溶解し、分離後１１ｇの所期生
成物が得られた。ｍｐ＝１００℃。工程Ｃ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−４−チア−２−ヒドロキシ−３−フェニルセレ
ノ−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カ
ルボン酸ｔ−ブチル ５５７mgの４−メルカプトメチル−３−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−２−オキソ−１−アゼチジンを４
ccの塩化メチレンに懸濁させ、次いで以下で製造するフ
ェニルセレノピルビン酸エステルの溶液を一度に加え、
次いで０．２ccのトリエチルアミンを加える。不活性雰
囲気下に周囲温度で１時間かきまぜた後、反応混合物を
２０ccの氷水混合物に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。
有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、９５０
mgの粗製の所期生成物を得た。得られた残留物を塩化メ
チレンと酢酸エチルとの混合物（７０−３０）を溶離剤
としてシリカでクロマトグラフィーし、２８０mgの所期
生成物を単離した。ｍｐ〜２３０℃（分解）。３−クロル−３−フェニルセレノピルビン酸ｔ−ブチル
の製造 １７０mgのジアゾピルビン酸ｔ−ブチルを２ccの塩化メ
チレンに溶解し、次いで１９１mgの塩化フェニルセレニ
ルを加え、その混合物を周囲温度でガスの発生が止むま
でかきまぜる。工程Ｄ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−４−チア−３−（フェニルセレノ）−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸ｔ−ブチル ４ｇの上で得た粗生成物と４０ccのピリジンをかきま
ぜ、次いで５．２４ｇの四よう化二りんを２回に分けて
１０分間で加え、全体を周囲温度で１時間かきまぜ続け
る。この混合物を５００ccの水、２００ccの酢酸エチル
及び２００ccの１Ｎ塩酸中に注ぎ、１５分間かきまぜ、
デカンテーションした後、水性相を酢酸エチルで再抽出
する。有機相を一緒にし、水洗し、乾燥し、減圧下に濃
縮乾固する。その残留物を塩化メチレンと酢酸エチルと
の混合物（９−１）を溶離剤としてシリカでクロマトグ
ラフィーし、３７０mgの生成物を得、これをイソプロピ
ルエーテルで溶解し、３００mgの所期生成物を得た。ｍ
ｐ〜１５０℃（ペースト状）。工程Ｅ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−（フェニルセレノ）−４−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、
ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ３００mgの上で得た生成物を６ccの６６％ぎ酸中で６０
℃に１時間１５分加熱する。生じたトリフェニルカルビ
ノールを分離し、濾液を減圧下に濃縮する。その残留物
を１５ccのイソプロピルエーテルで溶解し、１９０mgの
所期生成物を得た。ｍｐ〜１９０℃。分析 ：Ｃ18Ｈ17Ｎ5 Ｏ5 Ｓ2 Ｓｅ：５３８．４６ 計算：Ｃ％４２．３８ Ｈ％３．１８ Ｎ％１３．００ Ｓ％１１．９０ 実測： ４２．９ ３．３ １２．５ １３．４ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２１６nm Ｅ1 1：５０５ ｉｎｆｌ：２３３nm Ｅ1 1：３９９ ε＝２１５００ ｍａｘ ：３１０nm Ｅ1 1：２４４ ε＝１３１００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２１６nm Ｅ1 1：４３０ ｍａｘ ：２７６nm Ｅ1 1：３１８ ε＝１７１００ ｉｎｆｌ：２８３nm Ｅ1 1：３１５ ｍａｘ ：３２２nm Ｅ1 1：２１２ ε＝１１４００
【００６５】例１８：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−ニトロフェニルチオ）−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン
−２−カルボン酸、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニルチオ）−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル ６７８mgのジ（３−ニトロフェニル）ジスルフィドを５
ccの塩化メチレンに溶解してなる溶液を０℃に冷却し、
次いで１４２mgの塩素を１．１２ccの四塩化炭素に溶解
してなる溶液を滴下する。０℃に冷却した後、６８１mg
のジアゾピルビン酸ｔ−ブチルを５ccの塩化メチレンに
溶解してなる溶液をゆっくりと加える。全体を周囲温度
で３０分間かきまぜる。次いで１．６ｇの４−メルカプ
トメチル−３−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２
−オキソ−１−アゼチジン及び０．５６ccのトリエチル
アミンを加え、さらに１時間かきまぜ続ける。濾過した
後、濾液を０．１Ｎ塩酸で洗い、乾燥し、濃縮乾固し、
次いでその残留物をシリカでクロマトグラフィーし、ク
ロロホルム−アセトン混合物（９−１）で溶離する。８
００mgの所期生成物が得られた。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｍａｘ ：２４８nm Ｅ1 1：３７３ ε＝３１８００ ｉｎｆｌ：２９５nm Ｅ1 1： ９０ ε＝ ７７００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２５２nm Ｅ1 1：３１０ ε＝２６４００ ｉｎｆｌ：２９０nm Ｅ1 1：１８９ ε＝１６１００ ｉｎｆｌ：３００nm Ｅ1 1：１３３ ε＝１１３００工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（３−ニトロフェニルチオ）−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、ラセミ体 ６７７mgの四よう化二りんを７ccのピリジンに溶解して
なる溶液を不活性雰囲気下に５分間かきまぜ、次いで７
８０mgの上で得た生成物を加え、全体を２時間かきまぜ
る。さらに３６３mgの四よう化二りんを加え、１時間か
きまぜ続ける。反応混合物を５０ccの酢酸エチルに注
ぎ、濾過し、次いで減圧下に蒸発乾固させる。その残留
物を塩化メチレンに溶解し、０．１Ｎ塩酸で洗い、次い
で水洗する。有機相を乾燥し、濃縮乾固する。残留物を
クロロホルムとアセトンとの混合物（１０−０．５）を
用いてシリカでクロマトグラフィーし、エーテルから結
晶化した後、３４８mgの生成物を得た。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｍａｘ ：２４１nm Ｅ1 1：４７０ ε＝３９２００ ｍａｘ ：３０９nm Ｅ1 1：２２７ ε＝１９０００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２４２nm Ｅ1 1：４２５ ε＝３５５００ ｍａｘ ：２７０nm Ｅ1 1：３０９ ε＝２５８００ ｉｎｆｌ：２９１nm Ｅ1 1：２９０ ｉｎｆｌ：３０３nm Ｅ1 1：２６５ ε＝２２１００ ｉｎｆｌ：３１７nm Ｅ1 1：２０３ ε＝１６９００工程Ｃ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−
ニトロフェニルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸、ｃｉｓ、ラセミ体 ２８６mgの上記工程で得た生成物を３ccの６６％ぎ酸溶
液に溶解し、４時間かきまぜ、次いで濾過し、濾液を濃
縮乾固する。その残留物をアセトニトリル−エタノール
混合物に溶解し、次いで溶媒を蒸発させる。その残留物
をイソプロパノールから再結晶し、８２mgの所期生成物
が得られた。母液から６５mgの同一化合物を得た。ｍｐ
＝１８０〜２００℃（分解）。ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２１９nm Ｅ1 1：４３９ ｍａｘ ：２５０nm Ｅ1 1：４９５ ε＝２６５００ ｉｎｆｌ：２８０nm Ｅ1 1：３８６ ｉｎｆｌ：２９１nm Ｅ1 1：３５２ ｉｎｆｌ：３１０nm Ｅ1 1：２８９ ε＝１５５００
【００６６】例１９：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−３−（４−ニトロフェニルチオ）−４−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン
−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニルチオ）−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル １３．４ｇのＮ−クロルスクシンイミドを８０ccのベン
ゼン中で不活性下に５〜１０℃に冷却する。１５．５ｇ
の４−ニトロチオフェノールを１０℃以下で３０分間に
わたり導入し、全体を周囲温度で１６時間かきまぜる。
濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物を周囲温度で減圧
乾燥する。１．３３ｇの残留物を１０ccの塩化メチレン
で溶解し、この溶液を０．８ｇのジアゾピルビン酸ｔ−
ブチルを１５ccの塩化メチレンに溶解して０°〜５℃に
冷却した溶液に不活性雰囲気下に１５分間で滴下する。
３０分かきまぜた後、２．６２ｇの４−メルカプトメチ
ル−３−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−オキ
ソ−１−アゼチジンと０．５０５ｇのトリエチルアミン
を加える。１時間かきまぜ、０．１Ｎ塩酸で洗い、次い
で水洗し、濃縮乾固した後、得られた残留物をクロロホ
ルム−アセトン混合物（９−１）を用いてシリカでクロ
マトグラフィーし、２．５ｇの所期生成物を得た。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２３６nm Ｅ1 1：３１７ ε＝２７０００ ｉｎｆｌ：２５９nm Ｅ1 1：１８５ ε＝１５８００ ｉｎｆｌ：２６６nm Ｅ1 1：１６３ ｍａｘ ：３１６nm Ｅ1 1：１６４ ε＝１４０００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２７１nm Ｅ1 1：１９４ ｍａｘ ：２８０nm Ｅ1 1：２０６ ε＝１７６００ ｉｎｆｌ：２８９nm Ｅ1 1：２０５ ｉｎｆｌ：３０１nm Ｅ1 1：１９０ ε＝１６２００ ｉｎｆｌ：３２１nm Ｅ1 1：１４８ ε＝１２６００工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（４−ニトロフェニルチオ）−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸１，１−ジメチルエチル １．７９ｇの上記工程で得た生成物より出発して例１８
の工程Ｂにおけるようにして実施することにより、５０
０mgの所期生成物が得られた。ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２９２nm Ｅ1 1：２８０ ε＝２３４００ ｉｎｆｌ：３１９nm Ｅ1 1：２４６ ε＝２０５００工程Ｃ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−（４−ニトロフェニルチオ）−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸、ｓｙｎ、ラセミ体 ２００mgの上で得た生成物を例１８の工程Ｃにおけるよ
うに処理する。その残留物をアセトニトリルで溶解し、
溶媒を蒸発させ、生成物をエーテルから結晶化する。８
０mgの生成物が得られた。ｍｐ＝１９０〜２００℃（分
解）。ＵＶスペクトル １） エタノール中 ｍａｘ ：２２３nm Ｅ1 1：４８１ ｍａｘ ：３０７nm Ｅ1 1：３６３ ２） エタノール／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２２２nm Ｅ1 1：４００ ｉｎｆｌ：２６５−２７４nm ｍａｘ ：２９０nm Ｅ1 1：３６１ ｉｎｆｌ：３１０nm Ｅ1 1：３３１
【００６７】例２０：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−３−（４−メトキシフェニルチオ）−４−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルチオ）−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル １４．０ｇの４−メトキシチオフェノールより出発して
例１９の工程Ａにおけるように実施し、残留物を蒸留し
た後、５．１６ｇの塩化４−メトキシフェニルスルフェ
ニルを得た。ｂｐ＝７８℃／０．１２mmHgの１ｇのジア
ゾピルビン酸ｔ−ブチルを１０ccの塩化メチレンに溶解
してなる溶液を０°〜５℃に冷却し、次いで１．１２ｇ
の塩化４−メトキシフェニルスルフェニルを１０ccの塩
化メチレンに溶解してなる溶液を滴下し、混合物をかき
まぜる。３０分後、３．２７ｇの４−メルカプトメチル
−３−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−オキソ
−１−アゼチジンと０．８２ccのトリエチルアミンを加
え、次いで１時間かきまぜる。反応混合物を０．１Ｎ塩
酸で洗い、次いで水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。エー
テルから結晶化した後、３．７ｇの所期生成物を得た。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２２７nm Ｅ1 1：４３０ ε＝３６０００ ｉｎｆｌ：２４１nm Ｅ1 1：３５５ ε＝２９７００ ｉｎｆｌ：２８０nm Ｅ1 1：１２４ ｉｎｆｌ：２９６nm Ｅ1 1： ８４ ε＝ ７０００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２５２nm Ｅ1 1：２３７ ε＝１９９００ ｍａｘ ：２７３nm Ｅ1 1：２１１ ε＝１７７００ ｉｎｆｌ：２８９nm Ｅ1 1：１８７ ε＝１５７００ ｉｎｆｌ：３０１nm Ｅ1 1：１３２工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（４−メトキシフェニルチオ）−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−
２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル ２ｇの上で得た生成物より出発して例１８の工程Ｂにお
けるように実施し、ピリジンを減圧下に４０℃以下で蒸
発させ、水を加え、ｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留
物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンとア
セトンとの混合物（１０−０．５）で溶離する。エーテ
ルで結晶化した後、８４１mgの所期生成物が得られた。
ｍｐ＞２１５℃（分解）。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｍａｘ ：２３８nm Ｅ1 1：４４６ ε＝３６６００ ｉｎｆｌ：２６７nm Ｅ1 1：２２７ ｍａｘ ：３１５nm Ｅ1 1：２１５ ε＝１７６００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２３５nm Ｅ1 1：３７１ ｉｎｆｌ：２７１nm Ｅ1 1：２５０ ｍａｘ ：２８１nm Ｅ1 1：２５５ ε＝２０９００ ｍａｘ ：２９３nm Ｅ1 1：２５３ ε＝２０７００ ｉｎｆｌ：３０３nm Ｅ1 1：２４０ ｉｎｆｌ：３２０nm Ｅ1 1：１９８ ε＝１６２００工程Ｃ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−
メトキシフェニルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸１，１−ジメチルエチル、ラセミ体 ８１０mgの上記工程で得た生成物を１０ccの６６％ぎ酸
溶液に溶解し、周囲温度で１時間かきまぜ、濾過し、減
圧下に３０℃以下で濃縮乾固する。その残留物をアセト
ニトリルとメタノールとの混合物に溶解し、溶媒を蒸発
させ、その残留物をエーテルから結晶化する。５１６mg
の生成物が得られた。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｍａｘ ：２３６nm Ｅ1 1：４９６ ε＝２８７００ ｍａｘ ：３１０nm Ｅ1 1：２９２ ε＝１６９００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２４０nm Ｅ1 1：４１６ ε＝２４０００ ｉｎｆｌ：２５９nm Ｅ1 1：３５２ ｉｎｆｌ：２８１nm Ｅ1 1：３１６ ε＝１８２００ ｍａｘ ：３１７nm Ｅ1 1：２５９ ε＝１５０００工程Ｄ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−（４−メトキシフェニルチオ）−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、ｓｙｎ、ラセミ体 １００mgの上記工程で得た生成物を２ccの６６％ぎ酸溶
液に溶解し、かきまぜながら５０℃に３時間加熱し、次
いで減圧下に濃縮乾固する。その残留物をアセトニトリ
ルで溶解し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をエーテルから
結晶化する。次いでこれを１０％のメタノールを含む塩
化メチレンに溶解し、溶液を活性炭で処理し、次いで濾
過し、濾液を濃縮乾固する。得られた残留物をエーテル
から結晶化し、８０mgの所期生成物を得た。ｍｐ＝１８
５〜１９０℃（分解）。ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２４２nm Ｅ1 1：４８５ ε＝２３９００ ｉｎｆｌ：２５０nm Ｅ1 1：３５８ ｉｎｆｌ：２８２nm Ｅ1 1：３１９ ｍａｘ ：３１６nm Ｅ1 1：２７９ ε＝１４５００
【００６８】例２１：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−３−フェニルチオ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ｓｙｎ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
ヒドロキシ−８−オキソ−３−フェニルチオ−４−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カル
ボン酸１，１−ジメチルエチル １１ｇのチオフェノールより出発して例１９の工程Ａに
おけるように実施し、残留物を減圧蒸留した後、１０．
９ｇの塩化フェニルスルフェニルを得た。ｂｐ＝６８℃
／４mmHg。この０．１７ｇの２ccの塩化メチレンに溶解
し、次いで０．１５ｇのジアゾピルビン酸ｔ−ブチルを
０．５ccの塩化メチレンに溶解したものを加え、１５分
間かきまぜる。次いで５ccの塩化メチレン、０．５６ｇ
の４−メルカプトメチル−３−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−２−オキソ−１−アゼチジンと０．１ｇの
トリエチルアミンを加える。全体を３０分間かきまぜ、
次いで水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物
をクロロホルムとアセトンとの混合物（８−２）を用い
てシリカでクロマトグラフィーし、５４５mgの所期生成
物が得られた。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２３７nm Ｅ1 1：３１０ ε＝２５０００ ｉｎｆｌ：２４６nm Ｅ1 1：３０１ ε＝２４３００ ｉｎｆｌ：２７０nm Ｅ1 1：１５１ ｉｎｆｌ：２９５nm Ｅ1 1： ７５ ε＝ ６０００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２５２nm Ｅ1 1：２３０ ε＝１８６００ ｍａｘ ：２７４nm Ｅ1 1：１９４ ε＝１５７００ ｉｎｆｌ：２８８nm Ｅ1 1：１７０ ε＝１３７００ ｉｎｆｌ：３００nm Ｅ1 1：１２４工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−フェニルチオ−４−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル １．５ｇの上で得た生成物より出発して例２０の工程Ｂ
におけるように実施することによって５８０mgの所期生
成物が得られた。ｍｐ＝２００〜２０２℃（分解）。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２３５nm Ｅ1 1：４１０ ｉｎｆｌ：２７３nm Ｅ1 1：１９０ ｍａｘ ：３１０nm Ｅ1 1：２１６ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２８１−２８２nm Ｅ1 1：２６６ ｍａｘ ：２９２nm Ｅ1 1：２７４ ｉｎｆｌ：３０４nm Ｅ1 1：２５５ ｉｎｆｌ：３２０nm Ｅ1 1：１９１工程Ｃ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−フェニルチオ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチル ２００mgの上記工程Ａで得た生成物を５ccの６６％ぎ酸
溶液に溶解し、周囲温度で１時間かきまぜ、次いで３０
℃以下で減圧下に濃縮乾固する。その残留物をアセトニ
トリルとメタノールとの混合物に溶解し、溶媒を蒸発さ
せ、１１０mgの所期生成物をエーテルから結晶化する。
Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ（９−
１））。工程Ｄ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−フェニルチオ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓ
ｙｎ、ラセミ体 ０．８ccのトリフルオル酢酸と０．２ccの塩化メチレン
を−２０℃に冷却する。１６８mgの上記工程で得た生成
物を加え、−２０℃で１時間、次いで０℃で１時間かき
まぜる。溶媒を０℃で窒素気流によって蒸発させる。５
ccのイソプロピルエーテルを加え、周囲温度で１０分間
かきまぜ、次いで所期化合物のトリフルオル酢酸塩を分
離し、１ccのエタノールに溶解する。酢酸エチルと３滴
のピリジンを加えると生成物が晶出する。この不純生成
物を塩化メチレンとメタノールとの溶離剤混合物（７−
３）を用いてシリカでクロマトグラフィーすることによ
り精製する。有効画分を蒸発させ、生成物を数滴のメタ
ノールを含有する塩化メチレンより結晶化する。５５mg
の所期化合物が得られた。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｍａｘ ：３０４nm Ｅ1 1：３１４ ε＝１５４００ ｉｎｆｌ：２２１nm Ｅ1 1：４５７ ｉｎｆｌ：２３１nm Ｅ1 1：４３０ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２２０nm Ｅ1 1：３８１ ε＝１６５００ ｉｎｆｌ：２２５nm Ｅ1 1：３２９ ｍａｘ ：２６３nm Ｅ1 1：３３６ ｉｎｆｌ：２８０nm Ｅ1 1：３２３ ｉｎｆｌ：２９１nm Ｅ1 1：３０８ ｉｎｆｌ：３３１nm Ｅ1 1：２５８
【００６９】例２２：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（エトキシカルボニルメチルチオ）−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２
−エン−２−カルボン酸、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（エトキシカルボニルメチルチオ）−２−ヒドロキシ−
８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル １．４７ｇのＮ−クロルスクシンイミドを不活性雰囲気
下に６ccの四塩化炭素に懸濁させ、１．２ｇのメルカプ
ト酢酸エチルを２ccの四塩化炭素に溶解してなるものを
１時間強くかきまぜながら滴下する。１０分後に、得ら
れた塩化エトキシカルボニルメチルスルフェニルの溶液
を濾過し、１．７ｇのジアゾピルビン酸ｔ−ブチルを５
ccの四塩化炭素に溶解してなる溶液に滴下する。１０分
かきまぜた後、溶媒を蒸発させる。その残留物をヘキサ
ンと酢酸エチルとの混合物（６−４）を用いてシリカで
クロマトグラフィーし、１．４８ｇの３−クロル−３−
（エトキシカルボニルメチルチオ）ピルビン酸ｔ−ブチ
ルを得た。これを１０ccの塩化メチレンに溶解し、次い
で２．２３ｇの４−メルカプトメチル−３−［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−２−オキソ−１−アゼチジン
と０．７ccのトリエチルアミンを加え、３０分間かきま
ぜ、次いで濃縮乾固し、得られた残留物をシリカでクロ
マトグラフィーし、塩化メチレンとアセトンとの混合物
（８．５−１．５）で溶離する。エーテルより結晶化し
た後、１．５５ｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝１９０〜
１９５℃（分解）。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２６５nm Ｅ1 1：１５５ ε＝１２７００ ｉｎｆｌ：２７１nm Ｅ1 1：１３５ ｉｎｆｌ：２９３nm Ｅ1 1： ８２ ε＝ ６７００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２８０nm Ｅ1 1：２０１ ε＝１６４００ ｉｎｆｌ：２９０nm Ｅ1 1：１８４工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（エトキシカルボニルメチルチオ）−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、ラセミ体 １．５５ｇの上で得た生成物を３０ccのピリジンに溶解
し、１．４ｇの四よう化二りんを不活性雰囲気下に加
え、３０分間かきまぜる。さらに０．７６ｇの四よう化
二りんを加え、１時間かきまぜる。１００ccの酢酸エチ
ルを加え、次いで濾過し、３０℃以下の温度で減圧下に
濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、これを濾過
し、まず０．１Ｎ塩酸で、次いで重炭酸ナトリウム溶液
で、次いで塩化ナトリウム溶液で洗い、その後、乾燥
し、濃縮乾固する。その残留物を塩化メチレンとアセト
ンとの混合物（１０−０．７５）を用いてシリカでクロ
マトグラフィーし、エーテルから結晶化した後、６７５
mgの所期化合物を得た。ｍｐ＝２１２〜２１４℃（分
解）。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２２７nm Ｅ1 1：４０７ ｉｎｆｌ：２６５nm Ｅ1 1：１９５ ε＝１５６００ ｍａｘ ：３０６nm Ｅ1 1：２０３ ε＝１６２００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２８５nm Ｅ1 1：２６０ ｍａｘ ：２９２nm Ｅ1 1：２７０ ε＝２１６００ ｉｎｆｌ：３００nm Ｅ1 1：２５７ ｉｎｆｌ：３１５nm Ｅ1 1：１８０ ε＝１４４００工程Ｃ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（エト
キシカルボニルメチルチオ）−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸、ラセミ体 ２００mgの工程Ｂで得た生成物を５０℃で４ccの６６％
ぎ酸に溶解し、２時間かきまぜ、その後溶液を冷却し、
濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固する。その残留物をエ
タノールに再溶解し、次いで溶媒を蒸発させる。２０cc
のエーテルを加え、３０分間かきまぜ、次いで粗生成物
を分離し、塩化メチレンとメタノールとの混合物（８−
２）を用いてシリカでクロマトグラフィーする。エーテ
ルから結晶化した後、７０mgの所期化合物を得た。ｍｐ
＞２１０℃（分解）。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｍａｘ ：２２１−２２２nm Ｅ1 1：３２７ ε＝１６
４００ ｍａｘ ：３０１nm Ｅ1 1：２５１ ε＝１２６００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２２５nm Ｅ1 1：２４６ ε＝１２５００ ｍａｘ ：２６２nm Ｅ1 1：２６４ ε＝１３２００ ｉｎｆｌ：２９０nm Ｅ1 1：２５８ ｉｎｆｌ：３１０nm Ｅ1 1：１９０ ε＝ ９８００
【００７０】例２３：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−３−［（１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾ
ール−５−イル）チオ］−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓ
ｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−［（１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール
−５−イル）チオ］−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタン−２−ヒドロキシ−２−カルボ
ン酸１，１−ジメチルエチル この例の開始時で用いたビス（１−メチル−（１Ｈ）−
テトラゾール−５−イル）ジスルフィドは次のように製
造した。１．２６ｇの１−メチル−１，２−ジヒドロ−
（５Ｈ）−テトラゾール−５−チオンのナトリウム塩を
２５ccの水に溶解し、５ccの２Ｎ塩酸を加える。次いで
２ccの３０％過酸化水素を少量づつ５分間で導入し、次
いで２０〜４５℃に１５分間加熱する。０°〜５℃に冷
却した後、生じた結晶を分離し、９ccのエタノールから
再結晶する。４４６mgの所期化合物を得た。ｍｐ＝１１
４℃。 ４３７mgのビス（１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール
−５−イル）ジスルフィドを７．５ccの塩化メチレンに
懸濁させ、−２０℃に冷却し、１２４mgの塩素を０．９
７５ccの四塩化炭素に溶解してなる溶液を不活性雰囲気
下にかきまぜながら加える。温度を０℃に上昇させ、０
℃で５分間かきまぜる。得られた塩化１−メチル−（１
Ｈ）−テトラゾール−５−イルスルフェニルの溶液に、
５９５mgのジアゾピルビン酸ｔ−ブチルを５ccの塩化メ
チレンに溶解してなる溶液を加え、０℃で１５分間かき
まぜ、次いで温度を周囲温度に上昇させる。生じた３−
クロル−３−［１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−
５−イルチオ）ピルビン酸ｔ−ブチルは単離せず、２．
１６ｇの４−メルカプトメチル−３−［２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−２−オキソ−１−アゼチジン、０．
６１ccのトリエチルアミン及び１０ccの塩化メチレンを
一度に加える。３時間かきまぜた後、不溶物を濾過し、
濾液を２ccの２Ｎ塩酸を加えた５０ccの水で洗い、次い
で水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物
を塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（７５−２５）
を用いてシリカでクロマトグラフィーし、１．３９３ｇ
の所期化合物を得た。分析 ：Ｃ38Ｈ39Ｎ9 Ｏ6 Ｓ3 ＭＷ：８１３．９８３ 計算：Ｃ％５６．０７ Ｈ％４．８３ Ｎ％１５．４９ Ｓ％１１．８２ 実測： ５６．１ ５．０ １４．５ １１．８ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２４０nm ｉｎｆｌ：２６５nm ｉｎｆｌ：２７８nm ｉｎｆｌ：２９８nm ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２７０nm ｉｎｆｌ：２８９nm ｍａｘ ：２７８nm工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−［（１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール
−５−イル）チオ］−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチル、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 １．１３５ｇの上で得た生成物を１４ccのピリジンに溶
解してなる溶液に、まず、１．１９ｇの四よう化二りん
を、次いで３０分後に０．４ｇの四よう化二りんを加
え、続いて３時間かきまぜる。反応混合物を４００ccの
水、７６ccの２Ｎ塩酸及び１００ccの酢酸エチルに注
ぎ、デカンテーションした後、酢酸エチルで抽出する。
有機相を一緒にし、水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
する。その残留物を塩化メチレンと酢酸エチルとの混合
物（８５−１５）を用いてシリカでクロマトグラフィー
し、３．５４４ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝１５０
℃。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２３０nm ｍａｘ ：３１０nm ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２８４nm ｉｎｆｌ：３０２nm ｉｎｆｌ：３１５nm ｍａｘ ：２９２nm工程Ｃ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−［（１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−
イル）チオ］−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉ
ｓ、ラセミ体 ２４８mgの上記工程で得た生成物を３．５ccの６６％ぎ
酸に溶解し、かきまぜ、次いで５５〜６０℃に７時間加
熱する。３．５ccの水で希釈し、不溶物を分離し、濾液
を減圧下に濃縮乾固し、その残留物を５ccのエタノール
で続けて３回溶解する（いずれの場合も蒸発させて）。
得られた１５２mgの樹脂状物を１０ccのエーテル中です
り砕き、１６時間後に分離し、１２８mgの所期化合物が
得られた。ｍｐ〜２１０℃（分解）。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｍａｘ ：２３１nm ｉｎｆｌ：２５０nm ｍａｘ ：３０５nm ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２２９nm ｍａｘ ：２６０nm ｍａｘ ：２８４nm ｉｎｆｌ：２９１nm ｉｎｆｌ：３１１nm
【００７１】例２４：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（カルボキシメチルチオ）−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−
２−カルボン酸、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［［２−（１，１−ジメチルエチルオキシ）−２−オキ
ソエチル］チオ］−２−ヒドロキシ−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタンカルボ
ン酸１，１−ジメチルエチル １．４８ｇのメルカプト酢酸１，１−ジメチルエチルよ
り出発して例２３の工程Ａにおけるように実施する。得
られた２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ
エチルスルフェニルクロリドの溶液を−１０℃に冷却
し、１．７ｇのジアゾピルビン酸エステルを５ccの塩化
メチレンに溶解したものを滴下する。温度を約２０℃に
上昇させ、２０分間かきまぜ続け、次いで濾過した後３
−クロル−３−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチルチオ］ピルビン酸ｔ−ブチルの濾液が
得られた。これに２０ccの塩化メチレン、２．７８ｇの
４−メルカプトメチル−３−［２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−２−オキソ−１−アゼチジン及び１．６８cc
のトリエチルアミンを加える。１時間かきまぜた後、反
応混合物を濾過し、濾液を１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム
溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水で洗い、次いで乾燥
し、濃縮乾固する。その残留物を塩化メチレンとアセト
ンとの混合物（９−１）を溶離剤としてシリカでクロマ
トグラフィーし、１．０７ｇの所期化合物が得られた。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２３６nm Ｅ1 1：２７３ ε＝２３０００ ｉｎｆｌ：２５８nm Ｅ1 1：１６７ ｉｎｆｌ：２６６nm Ｅ1 1：１４４ ε＝１２２００ ｉｎｆｌ：２９６nm Ｅ1 1： ７４ ε＝ ６３００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２７９nm Ｅ1 1：１８２ ε＝１５４００ ｉｎｆｌ：２８９nm Ｅ1 1：１６７ ε＝１３９００ この例の出発時に用いたメルカプト酢酸１，１−ジメチ
ルエチルは次のように製造した。８．８１ｇのジチオ炭
酸Ｏ−エチルカリウムと２０ccのアセトンとの混合物を
０°〜２℃に冷却し、次いで９．７９ｇのブロム酢酸
１，１−ジメチルエチルをかきまぜながら１０分間で加
える。周囲温度で１時間かきまぜた後、反応混合物を２
００ccのエーテルに注ぎ、次いで濾過し、濃縮乾固す
る。その残留物を１００ccのエーテルで溶解し、濾過
し、再び蒸発させ、１１．６ｇの（エトキシチオカルボ
ニル）チオ酢酸１，１−ジメチルエチルが得られた。こ
のものを不活性雰囲気下にかきまぜながら０℃に冷却
し、次いで１．６２ｇの１，２−ジアミノエタンを滴下
し、周囲温度で２時間かきまぜる。次いで５０ccのヘキ
サンを加え、１０分間激しくかきまぜ、ヘキサン相を分
離し、その残留物をヘキサンで抽出する。ヘキサン溶液
を０．１Ｎ塩酸で、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗
い、次いで乾燥し、濃縮乾固する。その残留物を不活性
雰囲気下に減圧下で蒸留し、４．５ｇの所期化合物が得
られた。ｂｐ＝７２℃／２１mmHg。工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエ
チル］チオ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル ６７５mgの上で得た生成物を１３．５ccのピリジンに溶
解し、不活性雰囲気下に５９２mgの四よう化二りんを加
え、半時間かきまぜる。次いでさらに３２０mgの四よう
化二りんを加え、２時間かきまぜ続ける。この後５０cc
の酢酸エチルを加え、次いで濾過し、減圧下に濃縮乾固
する。その残留物を塩化メチレンに溶解し、１Ｎ塩酸、
重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水で
洗い、次いで乾燥し、濃縮乾固する。その残留物を塩化
メチレンとアセトンとの混合物（１０−０．７５）を溶
離剤としてシリカでクロマトグラフィーし、エーテルで
結晶化した後３１２mgの所期化合物が得られた。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２３３nm Ｅ1 1：３５１ ｉｎｆｌ：２６３nm Ｅ1 1：１９０ ε＝１５５００ ｉｎｆｌ：２７１nm Ｅ1 1：１６６ ｍａｘ ：３０８−３０９nm Ｅ1 1：１９１ ε＝１５
６００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２８２nm Ｅ1 1：２４０ ｍａｘ ：２９２nm Ｅ1 1：２４６ ε＝２０１００ ｉｎｆｌ：３０１nm Ｅ1 1：２３２ ｉｎｆｌ：３１２nm Ｅ1 1：１８５ ε＝１５１００工程Ｃ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（カル
ボキシメチルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸、ラセミ体 ２００mgの工程Ａで得た生成物を４ccの６６％ぎ酸水溶
液中で５０℃で２時間半かきまぜる。操作は次のように
行う。冷却した溶液を濾過し、次いで蒸発させる。その
残留物をメタノールとアセトニトリルとの混合物中に再
溶解し、これを蒸発させる。この処理を繰り返す。その
残留物を５ccのメタノールに再び溶解し、カーボンブラ
ックを加え、さらに２時間かきまぜ、次いで濾過する。
３０ccのエーテルをかきまぜながら１時間滴下し、次い
で白色沈殿を分離する。これを５０℃で乾燥し、５３mg
の所期生成物が得られた。ｍｐ＝１９０〜２００℃（分
解）。ＵＶスペクトル （エタノール＋ＨＣｌ（０．１Ｎ）中） ｍａｘ ：２６６nm Ｅ1 1：３０８ ε＝１４６００ ｍａｘ ：２０３nm Ｅ1 1：３０８ ε＝１４６００ ｉｎｆｌ：３１０nm Ｅ1 1：２３０ ε＝１０９００
【００７２】例２５：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（２−アミノエチル）チオ］−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸、ｓｙｎ異性体、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル］チオ−２−ヒドロキシ−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−
２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、ｓｙｎ異性
体、ラセミ体 ａ） １．３ccの塩素／四塩化炭素溶液（１２７．５mg
／ｌ）を、８８１．３mgのビス［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］エチルジスルフィドを
１５ccの塩化メチレンに溶解してなる溶液に−２０℃で
窒素下にかきまぜながら加える。温度を０℃に上昇さ
せ、５分間かきまぜる。 ｂ） この溶液に、７８３mgのジアゾピルビン酸ｔ−ブ
チルを１０ccの塩化メチレンに溶解してなる溶液を＋５
℃で加え、温度を周囲温度に上昇させる。 ｃ） この反応混合物に、順次に２．８５ｇの４−メル
カプトメチル−３−［２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−２−オキソ−１−アゼチジン（１１％の塩化メチレン
が溶媒和）及び５８１．８mgのトリエチルアミンを加え
る。この後、例２３の工程Ａにおけるように実施するこ
とによって、３．８５７ｇの粗生成物を単離し、これを
シリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレ
ン−酢酸エチル７５−２５）。最後に１．５３９ｇの純
生成物が分離された。ｍｐ＝２１０℃。分析 ：Ｃ43Ｈ50Ｎ6 Ｏ8 Ｓ3 ：８７５．１ 計算：Ｃ％５９．０２ Ｈ％５．７６ Ｎ％９．６０ Ｓ％１０．９９ 実測： ５９．２ ５．８ ９．５ １０．７ 工程Ａの最初で用いたビス［［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］アミノ］エチルジスルフィドは、次
のように製造した。３．３８ｇのシスタミン二塩酸塩を
３０ccのメタノールに加えてなる懸濁液に３．０４ｇの
トリエチルアミンを加え、次いで７．２５ｇの炭酸ジ−
ｔ−ブチルを１０ccのメタノールに溶解してなる溶液を
５分間で加える。この混合物を周囲温度で４５分間かき
まぜ、次いで蒸発乾固する。その残留物を７５ccの酢酸
エチルで溶解し、トリエチルアミン塩酸塩を分離する。
濾液を減圧下に蒸発させる。５．６４ｇの無色固体を得
た。ｍｐ＝１０４°〜１０６℃。工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ］エチル］チオ］−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、ｓｙｎ異性体、
ラセミ体 １．３２１ｇの工程Ａで得た生成物を１３ccのピリジン
に溶解してなる溶液及び１．７１９ｇの四よう化二りん
より出発して例２３の工程Ｄにおけるように実施するこ
とによって１．０８ｇの粗生成物が得られた。これを別
に得た１３５mgの生成物と一緒にし、シリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル８５−
１５）する。５３９mgの所期生成物が得られた。分析 ：Ｃ43Ｈ48Ｎ6 Ｏ7 Ｓ3 ：８５７．０９ 計算：Ｃ％６０．２６ Ｈ％５．６４ Ｎ％９．８ 実測： ５９．９ ５．６ ９．３工程Ｃ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（２
−アミノエチル）チオ］−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、ｓｙｎ異性体、ラセミ体 ４２８．５mgの工程Ａで得た生成物を５ccの６６％ぎ酸
に溶解する。この溶液を５０°〜５５℃の油浴に入れ、
５時間加熱し、次いで５ccの水を加え、不溶物を分離
し、０．２ccの水で洗う（１０４mgのトリフェニルカル
ビノール）。蒸発乾固させた後、２７７mgの樹脂状物を
得た。この樹脂状物を５ccのメタノールですり砕き、一
夜及び翌日にわたり放置し、次いで黄土色固形物を分離
した。重量１６２mg、ｍｐ＝２７０℃。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ＋ジメチルスルホキシド中 ｍａｘ ：２９８nm Ｅ1 1：３４５ ε＝１５８００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２７５nm Ｅ1 1：３２７ ｉｎｆｌ：３１０nm Ｅ1 1：２５６ ε＝１１７００ ｍａｘ ：２８５nm Ｅ1 1：３４２ ε＝１５７００
【００７３】例２６ 前記の例におけるように実施することによって下記の化
合物を得た。 ａ） ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チ
オ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、
ｃｉｓ、ラセミ体ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ＋ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２２８nm Ｅ1 1：３４０ ε＝１７５００ ｍａｘ ：２６２nm Ｅ1 1：３６３ ε＝１８６００ ｉｎｆｌ：２８１nm Ｅ1 1：３３６ ε＝１７３００ ｉｎｆｌ：２９１nm Ｅ1 1：３１４ ｉｎｆｌ：３０９nm Ｅ1 1：２５０ ε＝１２８００ ｂ） ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−３
−［（５−［メチルチオ］−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオ］−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓ
ｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｍａｘ ：２２５nm Ｅ1 1：３３１ ε＝１８０００ ｍａｘ ：２９９−３００nm Ｅ1 1：３０５ ε＝１６
６００ ２） ＥｔＯＨ＋ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２２４nm Ｅ1 1：２４５ ε＝１３４００ ｉｎｆｌ：２６４nm Ｅ1 1：２７５ ｉｎｆｌ：２７５nm Ｅ1 1：３０５ ｍａｘ ：２８６nm Ｅ1 1：３３３ ε＝１８２００ ｉｎｆｌ：３１０nm Ｅ1 1：２５４ ε＝１３９００ ｃ） ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５−メ
チル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チ
オ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸のトリフル
オル酢酸塩、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｍａｘ ：２２８nm Ｅ1 1：３４３ ε＝２１０００ ｍａｘ ：３０６nm Ｅ1 1：２２１ ε＝１３５００ ２） ＥｔＯＨ＋ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２２２nm Ｅ1 1：２７４ ｍａｘ ：２６１−２６２nm Ｅ1 1：２４５ ε＝１５
０００ ｍａｘ ：２８４nm Ｅ1 1：２３８ ε＝１４５００ ｉｎｆｌ：３１０nm Ｅ1 1：１９０ ε＝１１６００
【００７４】例２７：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−３−［（１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル］−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：２−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］エタノール ２０℃で窒素下に１８ｇの塩化メチルシリルｔ−ブチ
ル、１５０ccのジメチルホルムアミド及び３３．６ccの
エチレングリコールを混合する。溶解し終った後、２
０．１ccのトリエチルアミン、次いで１．８ｇの４−ジ
メチルアミノピリジンを加える。２時間４５分かきまぜ
た後、溶液を１２０ccの水に注ぎ、１Ｎ塩酸（約４０c
c）で中和して３のｐＨとする。デカンテーションした
後、水性相を２０ccのペンタンで再抽出し、次いで有機
相を６０ccの水で洗い、これを２０ccのペンタンで再抽
出する。有機相を乾燥し、減圧下に蒸留し、その後１
３．９ｇの所期化合物を単離した。ｂｐ＝８２°〜８６
℃／１６mmHg。工程Ｂ ：２−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシ］アセトアルデヒド ４．７１ccの塩化オキサリルを１２０ccのジクロルメタ
ンに窒素下にかきまぜながら溶解する。これを−７０℃
に冷却し、温度を−６５℃に保ちながら、８．６ccのジ
メチルスルホキシドと２６ccのジクロルメタンよりなる
溶液を１２ccで導入する。この温度で１０分間接触させ
た後、工程Ａで得た８．８１ｇの２−［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリルオキシ］エタノール、５０
ccのジクロルメタン及び８．８６ccのピリジンよりなる
溶液を−６５℃で１２分間で導入する。この温度で１５
分間接触させた後、３５ccのトリエチルアミンを−６５
℃で８分間加える。＋１３℃で４のｐＨとなるように１
Ｎ塩酸を加えて中和する。デカンテーションし、５０cc
のジクロルメタンで再抽出し、有機相を乾燥し、減圧蒸
留した後、得られた粗生成物をシリカでクロマトグラフ
ィーし、ジクロルメタンで溶離する。７．９５ｇの所期
生成物が最終的に単離された。工程Ｃ ：２−クロル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル）オキシランカルボン酸１，１−ジメチル
エチル 例１の工程Ｂにおけるようにして、カリウムｔ−ブチラ
ート及び７．９５ｇの工程Ｂで得られたアルデヒドの溶
液を−２０℃で同時にジクロル酢酸１，１−ジメチルエ
チル溶液に用心しながら導入することにより実施し、そ
してシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−
ジクロルメタン６−４）した後、９．４ｇの所期化合物
を得た。工程Ｄ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−２−ヒドロキシ−３−［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリルオキシメチル］−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル 反応時間を１６時間として例１の工程Ｃにおけるように
実施する。８．３１ｇの４−メルカプトメチル−３−
［２−（２−トリメチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−オキソ−１
−アゼチジン、ｃｉｓ、ｓｙｎ、ラセミ体及び上記工程
で得た生成物より出発し、シリカでクロマトグラフィー
し、ジクロルメタン−酢酸エチル（７５−２５）で溶離
した後、９．０９ｇの環化生成物を得た。工程Ｅ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシメチル］−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチル 例１の工程Ｄにおけるように実施する。接触を５５分に
短縮する。反応混合物を水に注ぎ、２Ｎ塩酸でｐＨ１．
４まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。９．０９ｇの
上で得た生成物より出発し、クロマトグラフィーした
後、４ｇの所期生成物を単離した。ＵＶスペクトル エタノール中 ｉｎｆｌ：２３３nm Ｅ1 1：３６４ ｉｎｆｌ：２６５nm Ｅ1 1：１７３ ｉｎｆｌ：３０２nm Ｅ1 1：２２９ ε＝１８９００工程Ｆ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−ヒドロキシメチル−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸１，１−ジメチルエチル ２．５９５ｇの工程Ｅで得られたシリル誘導体を３０cc
のアセトンと４．７ccの１Ｎ塩酸に懸濁させる。この溶
液は少しづつ透明となる。３時間かきまぜた後、７．７
ccの重炭酸ナトリウム飽和水を加え、減圧下にアセトン
を留去する。２２ccのジクロルメタンを加え、かきま
ぜ、デカンテーションした後、有機相を再抽出し、乾燥
し、減圧下に蒸留する。ガム状残留物を５．５ccの酢酸
エチルで溶解し、これに４３ccのエーテルを加える。３
時間１５分かきまぜた後、生じた結晶を濾過し、洗い、
乾燥する。この方法で２．２３２ｇの所期生成物を単離
した。工程Ｇ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−クロルメチル−４−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル ６２３mgの工程Ｆで得たアルコールを８３４mgの塩化ト
シルとともに８ccのジクロルメタンに溶解し、５３４mg
の４−ジメチルアミノピリジンと５ccのジクロルメタン
よりなる溶液を２０分間で導入する。１時間かきまぜた
後、２．２ccの１Ｎ塩酸を加え、かきまぜた後、有機相
をデカンテーションし、乾燥する。減圧蒸留した後、残
留物をシリカでクロマトグラフィーし、ジクロルメタン
−酢酸エチル（９−１）で溶離する。所期生成物をエー
テルから結晶化し、２４５mgの生成物を得た。ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２２４nm Ｅ1 1：４４１ ε＝３８２００ ｉｎｆｌ：２６４nm Ｅ1 1：１７９ ｉｎｆｌ：２７１nm Ｅ1 1：１６４ ｍａｘ ：３０６nm Ｅ1 1：２２２ ε＝１９２００工程Ｈ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−
オキソ−３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル］−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸１，１−ジメチルエチル ３０１mgの工程Ｇで得た生成物と１１４mgの１−メチル
−５−メルカプト−１，２，３，４−テトラゾールのナ
トリウム塩を３ccのジメチルホルムアミドに溶解する。
１時間４０分かきまぜた後、溶液を３０ccの水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に蒸留
する。得られたガム状物を酢酸エチル（２cc）に溶解
し、溶解度の限界までエーテルを加える。４５分後に得
られた結晶を濾過し、エーテルで洗い、乾燥し、２８３
mgの所期誘導体を２回で得た。工程Ｉ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル］−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸 例１の工程Ｅにおけるように実施するが、ただし粗生成
物を重炭酸ナトリウム飽和水に溶解し、ｐＨ４まで酸性
化し、次いで大部分の水を留去した後濾過する。３７１
mgの工程Ｈで得た生成物より出発して６１mgの所期生成
物を単離した。ＵＶスペクトル １） ＥｔＯＨ中 ｍａｘ ：３０２nm Ｅ1 1：２９５ ε＝１５１００ ２） ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｉｎｆｌ：２７３nm Ｅ1 1：３０４ ｍａｘ ：２８５nm Ｅ1 1：３１８ ε＝１６３００ ｉｎｆｌ：２９２nm Ｅ1 1：３１２ ε＝１６０００ ｉｎｆｌ：３０９nm Ｅ1 1：２４５ ε＝１２５００
【００７５】例２８：１−［［７−［（２−アミノチア
ゾール−４−イル）メトキシイミノアセトアミド］−２
−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチ
ル］ピリジニウムトリフルオルメタンスルホネート工程Ａ ：１−［［７−［（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）メトキシイミノアセトアミド］−２−
（１，１−ジメチルエチルカルボキシレート）−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−３−イル］メチル］ピリジニウムトリフ
ルオルメタンスルホネート ３５６mgの例２７の工程Ｆで得られたアルコールを、
０．４ccのピリジンをジクロルメタンで１０ccまで希釈
した溶液の４ccに溶解する。これを窒素下に−７０℃に
冷却し、０．８４ccのトリフルオルメタンスルホン酸無
水物を含み、１３０％ジクロルメタンで２０ccまでに薄
めた溶液２．６ccを導入する。この溶液を１時間５分自
然に加温させ、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。その
残留物をエタノールに溶解し、塩を１７時間結晶化させ
る。２１５mgの所期生成物を濾過し、洗い、乾燥する。工程Ｂ ：１−［［７−［（２−アミノチアゾール−４−
イル）メトキシイミノアセトアミド］−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル］ピリジニウ
ムトリフルオルメタンスルホネート ２１５mgの工程Ａで得たトリチル化エステルを０．９cc
のトリフルオル酢酸に溶解し、５０分間密閉下に放置
し、その後１０ccのイソプロピルエーテルで希釈する。
沈殿を濾過し、洗い、乾燥し、次いで２滴のピリジンを
加えたエタノールに溶解する。１５分後に、生じた結晶
を濾過し、洗い、乾燥し、６５mgの所期生成物が得られ
た。ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ中 ｉｎｆｌ：２１５nm Ｅ1 1：４１０ ｉｎｆｌ：２５６nm Ｅ1 1：２７６ ε＝１７２００ ｉｎｆｌ：２６４nm Ｅ1 1：２５１ ｍａｘ ：２９３nm Ｅ1 1：２７９ ε＝１７４００
【００７６】例２９：１−［［７−［（２−アミノチア
ゾール−４−イル）メトキシイミノアセトアミド］−２
−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチ
ル］（６，７−ジヒドロ）−５Ｈ−１−ピリジニウムト
リフルオルメタンスルホネート工程Ａ ：１−［［７−［（２−トリフェニルメチルアミ
ノチアゾール−４−イル）メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−（１，１−ジメチルエチルカルボキシレー
ト）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル］（６，
７−ジヒドロ）−５Ｈ−１−ピリジニウムトリフルオル
メタンスルホネート ３５６mgの例２７の工程Ｆで得られたアルコールを２cc
のジクロルメタンに溶解し、０．５８ccの６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−１−ピリジンを含み、そしてジクロルメタ
ンで１０ccに調節した溶液を４cc導入し、次いで−７０
℃に冷却した後、０．８４ccのトリフルオルメタンスル
ホン酸無水物を含み、そしてジクロルメタンで２０ccに
薄めた溶液の３ccを２分間で導入する。この後、溶液を
周囲温度に２時間再加熱し、減圧蒸留する。その残留物
をエーテルですり砕き、濾過し、不溶物をエタノールに
溶解する。１時間放置した後、生じた結晶を濾過し、こ
れにより２８１mgの所期生成物が得られた。工程Ｂ ：１−［［７−［（２−アミノチアゾール−４−
イル）メトキシイミノアセトアミド］−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル］（６，７−
ジヒドロ）−５Ｈ−１−ピリジニウムトリフルオルメタ
ンスルホネート ２８１mgの工程Ａで得た生成物より出発して例２８にお
けるように実施することによって、９３mgの所期生成物
が単離された。ＵＶスペクトル ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ｍａｘ ：２２３nm Ｅ1 1：３１５ ε＝２０９００ ｍａｘ ：２８２nm Ｅ1 1：３９４ ε＝２６２００ ｉｎｆｌ：３１０nm Ｅ1 1：２００ ε＝１３３００
【００７７】例３０：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−３−［（１−カルボキシメチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオ］−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 カルボキシル基をジフェニルメチルエステルの形で保護
した物質より出発して例３におけるように実施すること
によって、所期化合物を得た。ＵＶスペクトル １） エタノール中 ２ｍａｘ ：２２９nm Ｅ1 1：３９３ ε＝２１３００ ３０５nm Ｅ1 1：２６１ ε＝１４１００ ２） エタノール／ＨＣｌ（０．１Ｎ）中 ２ｉｎｆｌ：２２０nm Ｅ1 1：３０６ ３１０nm Ｅ1 1：２２８ ε＝１２３００ ２ maxima ：２６３nm Ｅ1 1：２９３ ε＝１５９００ ２８４nm Ｅ1 1：２８７ ε＝１５５００
【００７８】例３１：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−３−［（フェニルメトキシメチル）］−４
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−
エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例２におけるようにして所期生成物を得た。分析 計算：Ｃ％５０．０９ Ｈ％４．２０ Ｎ％１３．９１ Ｓ％１２．７３ 実測： ５０．０ ４．２ １３．６ １２．４
【００７９】例３２：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−３−ヒドロキシメチル−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸のラクトン ３５６mgの例２７の工程Ｆで得た生成物を１．４ccのト
リフルオル酢酸に溶解し、密閉容器内に５０分間放置す
る。１５ccのイソプロピルエーテルを加え、生じたトリ
フルオル酢酸塩を分離し、２４６mgの粗生成物を得た。
これをエタノールに溶解し、半時間かきまぜ、濾過し、
乾燥し、１５１mgの所期生成物が得られた。分析 ：Ｃ14Ｈ13Ｏ5 Ｓ2 ：３９５．４２ 計算：Ｃ％４２．５２ Ｈ％３．３１ Ｎ％１７．７１ Ｓ％１６．２２ 実測： ４２．５ ３．３ １７．３ １５．９
【００８０】例３３：６−（７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジニウムトリフル
オルメタンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙ
ｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ０．２１４ｇの例２７の工程Ｆで得た生成物を４ccの塩
化メチレン及び２０３ｇのチエノ（２，３−ｃ］ピリジ
ンとともに−７０℃に冷却し、０．１ccのトリフルオル
メタンスルホン酸無水物を加え、かきまぜながら温度を
周囲温度に戻す。反応混合物を４０ccの水に注ぎ、かき
まぜ、デカンテーションし、塩化メチレンで抽出する。
有機相を乾燥し、約３５℃で減圧下に濃縮乾固する。そ
の残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレ
ンとメタノールとの混合物（９２−８）で溶離し、０．
１０４ｇの生成物を単離した。これを０．４５ccのトリ
フルオル酢酸に溶解し、周囲温度で５０分間かきまぜ、
４．５ccのエチルエーテルを加える。５分間かきまぜ、
分離し、エーテルで洗った後、７５mgの所期生成物が得
られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８２ppm チアゾールのＨ5 ７．９４−８．０１ppm チエニルのＨ2 ８．９１−８．９６ppm チエニルのＨ3 ８．５５−８．６３ppm Ｎ+ のβ位のＨ ８．８８ppm チエノピリジンの５位のＨ １０．０ppm チエノピリジンの７位のＨ
【００８１】例３４：（７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−２−カルボキシ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）メ
チルトリメチルアンモニウムトリフルオルメタンスルホ
ネート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：［［７−［２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−２−（１，１−ジメチルエチルオキシ）カ
ルボニル−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
オクタ−２−エン−３−イル］メチル］トリメチルアン
モニウムトリフルオルメタンスルホネート、ｓｙｎ、ｃ
ｉｓ、ラセミ体 ３９２mgの例２７の工程Ｆで得た生成物を８．８ccの塩
化メチレンに溶解し、−７０℃に冷却した後、まず、
２．７５ccの新たに調製した０．７４Ｍトリエチルアミ
ン塩化メチレン溶液を加え、次いでこの温度のままで
３．３ccの新たに調製したトリフルオルメタンスルホン
酸無水物／塩化メチレン溶液（０．４２cc／１０cc）を
５分間で滴下する。−７０℃で１５分後に２滴のトリメ
チルアミン溶液を加えてｐＨ４となし、溶媒を留去す
る。残留物に水を加え、次いで酢酸エチルで抽出する。
有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をエー
テルですり砕き、濾過し、４８１mgの所期化合物が得ら
れた。工程Ｂ ：（７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−２−カルボキシ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−３−イル）メチルトリメチ
ルアンモニウムトリフルオルメタンスルホネート、ｓｙ
ｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ４８１mgの上で得た化合物より出発して例１の工程Ｅに
おけるように実施することによって、８４mgの所期化合
物が得られた。
【００８２】例３５：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−２−カルボキシ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チルトリエチルアンモニウムトリフルオルメタンスルホ
ネート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 トリエチルアミンより出発して例３４におけるようにし
て実施することによって６１mgの所期化合物が得られ
た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ４．２ −４．３７ppm ４．６４−４．７ ppm Ｎ+ のα位のＨ ３．８６ppm メトキシのＨ ５．６６ppm ７位のＨ
【００８３】例３６：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−２−カルボキシ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チルジメチル−２−プロピニルアンモニウムトリフルオ
ルメタンスルホネート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ２−ジメチルアミノプロピンより出発して例３４におけ
るようにして実施することによって９０mgの所期化合物
が得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８１ppm チアゾールのＨ5 ３．１４ppm ジメチルアンモニウムのＨ ２．８４ppm プロピニルの３位のＨ
【００８４】例３７：４−［７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−２−カルボキシ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］メチル−４−メチルモルホリニウムトリフルオルメ
タンスルホネート、ｓｙｎ、ｃｉｓ ４−メチルモルホリンより出発して例３４におけるよう
に実施することによって１１５mgの所期化合物が得られ
た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８２ppm チアゾールのＨ5 ３．２２ppm モルホリニウムの１位のＣＨ3
のＨ ４．３３−４．５ppm ４．７ −４．９ppm モルホリニウムのα位のＣＨ2
のＨ
【００８５】例３８：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−４−チア−３−（ジメチルアミノメチル）
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−
２−カルボン酸トリフルオルメタンスルホネートトリフ
ルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ３−ジメチルアミノプロピオニトリルより出発して例３
４におけるように実施する。トリフルオル酢酸で処理し
た後、２８９mgの３−ジメチルアミノメチル生成物をト
リフルオル酢酸塩の形で得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８４ppm チアゾールの５位のＨ ２．８１ppm ジメチルアミノのＨ 下の化合物を例３８に示すようにして対応化合物から製
造した。
【００８６】例３９：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチ
ル−１−メチルピロリジニウムトリフルオルメタンスル
ホネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラ
セミ体ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８８ppm チアゾールのＨ5 ３．０３ppm ＣＨ3 −Ｎ+ のＨ
【００８７】例４０：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チル−４−ジメチルアミノピリジニウムトリフルオルメ
タンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃ
ｉｓ、ラセミ体
【００８８】例４１：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チル−５−エチル−２−メチルピリジニウムトリフルオ
ルメタンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙ
ｎ、ｃｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル ６．８７ppm チアゾールのＨ5 ２．７７ppm ピリジニウムの２位のＣＨ3 −のＨ １．１７−１．２５−１．３ppm ｝ピリジニウムの５位の ２．６８−２．７６−２．８４−２．９２ppm エチルのＨ
【００８９】例４２：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオル
メタンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、
ｃｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル ６．８３ppm チアゾールのＨ5 ３．８５及び３．５１ppm ＣＨ3 −ＮのＨ
【００９０】例４３：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チル−２−（１−メチルエチル）ピリジニウムトリフル
オルメタンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙ
ｎ、ｃｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル ６．８３ppm チアゾールのＨ5 １．３１−１．３８ppm １．３５−１．４２ppm 対のメチルのＨ
【００９１】例４４：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チル−４−シクロプロピルピリジニウムトリフルオルメ
タンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃ
ｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル ６．８１ppm チアゾールのＨ5 １．０５−１．５８ppm シクロプロピルの−ＣＨ2 の
Ｈ ２．２７ppm シクロプロピルの核間Ｈ
【００９２】例４５：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チル−１−ピラジニウムトリフルオルメタンスルホネー
トトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル ６．８２ppm チアゾールのＨ5 ９．３及び９．６１ppm 芳香族のＨ
【００９３】例４６：６−［［７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］メチル］−７−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジ
ニウムトリフルオルメタンスルホネートトリフルオルア
セテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル ６．８２ppm チアゾールのＨ5 ５．９３ppm −ＣＨ2 −Ｎ+ のＨ
【００９４】例４７：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チル−３−メトキシピリジニウムトリフルオルメタンス
ルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、
ラセミ体
【００９５】例４８：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チル−４−エトキシピリジニウムトリフルオルメタンス
ルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、
ラセミ体ＮＭＲスペクトル ６．８２ppm チアゾールのＨ5 １．３４−１．４２−１．５１ppm ４．３１−４．３９−４．４８−４．５６ppm エトキ
シのＨ
【００９６】例４９：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チル−４−メトキシメチルピリジニウムトリフルオルメ
タンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃ
ｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル ６．８３ppm チアゾールのＨ5 ４．８２−４．７１ppm Ｏ−ＣＨ2 −のＨ ３．４４−３．４２ppm ＣＨ3 −Ｏ−ＣＨ2 のＣＨ3
のＨ
【００９７】例５０：７−［７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル］メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムトリフル
オルメタンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙ
ｎ、ｃｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル ６．８７ppm チアゾールのＨ5 ５．９４−６．１１−６．１７−６．３４ppm −ＣＨ
3 −Ｎ+ のＨ ７．９１−７．９７−８．３ −８．３５ppm チオフ
ェンの芳香族Ｈ
【００９８】例５１：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チル−３−（１−メチルエチルオキシ）ピリジニウムト
リフルオルメタンスルホネートトリフルオルアセテー
ト、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ６．８４ppm チアゾールのＨ5 ４．９１ppm Ｏ−ＣＨ2 −（ＣＨ3 ）2 の
Ｈ １．３４−１．４１ppm Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ3 ）2 のＣ
Ｈ3 のＨ
【００９９】例５２：２−アミノ−α−（メトキシイミ
ノ）−Ｎ−（１，７−ジオキソ−１，３，５，５ａ，
６，７−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシアゼト［１，２
−ｄ］フロ［３，４−ｂ］−［１，４］チアジン−６−
イル）−４−チアゾールアセトアミドトリフルオルアセ
テート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
ホルミル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチル ８．２ccの塩化オキザリル溶液（１００ccの塩化メチレ
ンに対して１cc）を−７０℃に冷却する。８．２ccのジ
メチルスルホキシド溶液（１００ccの塩化メチレンに対
して１．７cc）を加え、５分間かきまぜる。次いで３５
６mgの例２７の工程Ｆで得られた生成物を１０ccの塩化
メチレンに溶解してなる溶液をかきまぜながら滴下す
る。−７０℃で２分間で５ccのトリエチルアミン溶液
（２０ccの塩化メチレンに対して２cc）を加え、次いで
温度を−４５℃となし、１０分間放置した後、水と２．
５ccの１Ｎ塩酸を加え、さらにかきまぜる。デカンテー
ションした後、塩化メチレンで抽出し、次いで抽出物を
乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、エーテルを加え、１５分後に濾過して３５
６mgの所期生成物を単離した。工程Ｂ ：２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−Ｎ−
（１，７−ジオキソ−１，３，５，５ａ，６，７−ヘキ
サヒドロ−３−ヒドロキシアゼト［１，２−ｄ］フロ
［３，４−ｂ］−［１，４］チアジン−６−イル−６−
イル）−４−チアゾールアセトアミドトリフルオルアセ
テート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例３３の工程Ｂにおけるようにして実施し、８５mgの上
記工程Ａで得た生成物より出発して、５０mgの所期生成
物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．９ ppm チアゾールのＨ5 ３．９１ppm Ｎ−Ｏ−ＣＨ3 のＨ ６．２８ppm −ＣＨ−ＯＨのＨ
【０１００】例５３：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チルチエノ［２，３−ｂ］ピリジニウムトリフルオルメ
タンスルホネート、ｓｙｎ、６Ｓ、７Ｓ 例２７の工程Ｆと同じ方法で得られた７−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−８−オキソ−３−ヒドロキシメ
チル−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチ
ル、ｓｙｎ、６Ｓ、７Ｓ及びチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジンより出発して実施することにより所期生成物を得
た。
【０１０１】例５４：［７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］
−８−オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メ
チルピリジニウムトリフルオルメタンスルホネートトリ
フルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−
ヒドロキシメチル−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸１，１−ジメチルエチル、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ５４９mgの２−［２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル］−２−エトキシイミノ酢酸、ｓｙｎ、を５．５cc
のアセトンと０．１８ccのトリエチルアミンとに溶解
し、次いで２２８mgの塩化トシルを直ちに加え、４５分
間かきまぜる。２８５mgの製造１で得た生成物を１ccの
水に含む溶液、１．５ccの１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液及
び２ccのアセトンを反応混合物に加え、３５分かきまぜ
る。アセトンを減圧下に留去し、塩化メチレンで抽出す
る。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、その残留物をシリカ
で加圧下にクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸
エチル混合物（７５−２５）で溶離する。６０２mgの所
期生成物を単離した。工程Ｂ ：［７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−８
−オキソ−４−チア−２−［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタ−２−エン−３−イル］メチルピリジニウムトリフ
ルオルメタンスルホネート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例３４におけるように実施し、２１８mgの上で得た７−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキシメ
チル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，１−ジ
メチルエチル及び３．４ccのピリジン溶液（１０ccの塩
化メチレンに対して０．４cc）より出発して、１５８mg
の所期生成物を得た。工程Ｃ ：［７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチルピリジニ
ウムトリフルオルメタンスルホネートトリフルオルアセ
テート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例３７の工程Ｂにおけるように実施することによって１
６０mgの所期生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８ ppm チアゾールのＨ １．１２−１．２０−１．２８ppm ４．０１−４．０９−４．１７−４．２６ppm Ｎ−Ｏ
−エチルのＨ
【０１０２】製造１：７−アミノ−３−ヒドロキシメチ
ル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，１−ジ
メチルエチル、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソ−２−
メルカプトメチルアゼチジン、ｃｉｓ １０．６ｇの３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソ−
２−クロルメチルアゼチジン、ｃｉｓ（ベルギー国特許
第８９４，７８５号）及び４８ｇのよう化ナトリウムを
１２５ccのジメチルホルムアミドに加熱溶解し、かきま
ぜ、その状態を８時間保つ。周囲温度に冷却した後、５
２０ccの水を加え、次いで酢酸エチルで抽出する。有機
相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、結晶化した残留物を
ごく少量の酢酸エチルで溶解する。分離し、酢酸エチル
で洗い、エーテルですり砕いた後、９．７５ｇのよう素
化誘導体を得た。２．１ｇの硫化水素ナトリウムを４０
ccのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を調製
し、０〜５℃に冷却し、不活性８．９ｇのよう素化誘導
体を滴下し、１０分間かきまぜる。１．５ccの酢酸で酸
性化した後、２２０ccの水を加え、次いで酢酸エチルで
抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留
物をシリカでクロマトグラフィーし、酢酸で溶離する。
溶媒を蒸発させ、結晶化した残留物をエーテルで溶解
し、４ｇの所期化合物を得た。工程Ｂ ：７（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）−８−オキソ−３−
［１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシメチ
ル］−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチ
ル、ｃｉｓ、ラセミ体 例２７の工程Ｄ及びＥにおけるように実施し、上記工程
で得た生成物より出発することによって、所期生成物を
得た。工程Ｃ ：７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ
−２−エン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル、
ｃｉｓ、ラセミ体 １．５９２ｇの上で得た生成物を４ccのジメチルホルム
アミドに溶解し、３．３ccの１Ｍヒドラジン−ジメチル
ホルムアミド溶液を１２分間で滴下する。ジメチルホル
ムアミドを４５℃で減圧下に除去し、１０ccの水、次い
で３．３ccの１Ｎ塩酸と８ccのエタノールを加え、２時
間かきまぜる。濾過し、エタノールを留去した後、酢酸
エチルを加え、かきまぜ、次いでデカンテーションし、
水性相を重炭酸ナトリウムでアルカリ性となし、沈殿を
酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮
乾固する。残留物を酢酸エチルで溶解し、エーテルを加
え、すり砕き、濾過した後、６０４mgの所期生成物が得
られた。例５４におけるようにして、対応する化合物よ
り出発して下記の化合物を製造した。
【０１０３】例５５：（７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３
−イル）メチルピリジニウムトリフルオルメタンスルホ
ネート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８３ppm チアゾールのＨ5 ４．６ ppm −Ｎ−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ（＝Ｏ）−
のＨ
【０１０４】例５６：（７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３
−イル）メチルトリメチルアンモニウムトリフルオルメ
タンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃ
ｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８３ppm チアゾールのＨ5 ３．１５ppm トリメチルＮ+ のＨ ４．６４ppm −Ｎ−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ（＝Ｏ）−
のＨ
【０１０５】例５７：（７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシ）イミノアセトアミド］−２−カルボキシ−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
オクタ−２−エン−３−イル）メチルピリジニウムトリ
フルオルメタンスルホネートトリフルオルアセテート、
ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．７８ppm チアゾールのＨ5 １．４ ppm 対のメチルのＨ
【０１０６】例５８：（７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシ）イミノアセトアミド］−２−カルボキシ−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
オクタ−２−エン−３−イル）メチルトリメチルアンモ
ニウムトリフルオルメタンスルホネートトリフルオルア
セテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．７８ppm チアゾールのＨ5 ３．１４ppm トリメチルＮ+ のＨ １．４４ppm 対のメチルのＨ
【０１０７】例５９：（７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−フェノキシイミノアセトアミ
ド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）メチルピリジニウムトリフルオルメタンスルホネー
トトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ７．０６ppm チアゾールのＨ5 ７−７．４４ppm Ｏ−φのＨ
【０１０８】例６０：（７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ジフルオルメトキシイミノアセ
トアミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３
−イル）メチルピリジニウムトリフルオルメタンスルホ
ネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセ
ミ体ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ７．０８ppm チアゾールのＨ5 ６．３７−７．１４−７．９２ppm −ＣＨＦ2 のＨ
【０１０９】例６１：（７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ジフルオルメトキシイミノアセ
トアミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３
−イル）メチルトリメチルアンモニウムトリフルオルメ
タンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃ
ｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ７．１１ppm チアゾールのＨ5 ３．１５ppm トリメチルＮ+ のＨ
【０１１０】例６２：（７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−プロペニルオキシ）イミ
ノアセトアミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−３−イル）メチルピリジニウムトリフルオルメタン
スルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉ
ｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８ ppm チアゾールのＨ5 ５．１１−６ppm ＣＨ2 ＝ＣＨのＨ及び−ＣＨ2 Ｏ
のＨ
【０１１１】例６３：（７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−プロペニルオキシ）イミ
ノアセトアミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−３−イル）メチルトリメチルアンモニウムトリフル
オルメタンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙ
ｎ、ｃｉｓ、ラセミ体ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８３ppm チアゾールのＨ5 ３．１４ppm トリメチルＮ+ のＨ
【０１１２】例６４：１−（７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シアノメトキシイミノアセ
トアミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３
−イル）メチルピリジニウムトリフルオルメタンスルホ
ネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセ
ミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトアミド］
−３−ヒドロキシメチル−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸１，１−ジメチルエチル 例５４の工程Ａにおけるように実施し、２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−シアノメトキ
シイミノ酢酸より出発することによって所期化合物を得
た。工程Ｂ ：１−（７−［２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトア
ミド］−２−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−３−イル）メチルピリジニウム 例３４の工程Ａにおけるように実施し、上で得た生成物
とピリジンより出発することによって所期化合物を得
た。工程Ｃ ：１−（７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトアミド］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）メチ
ルピリジニウムトリフルオルメタンスルホネートトリフ
ルオルアセテート 例３８におけるように実施し、１１６mgの上で得た生成
物より出発することによって、９１mgの所期化合物を得
た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．９１−６．９４ppm チアゾールのＨ ５．０３ppm アセトニトリルのＨ ８．１４〜８．３１ppm ピリジンのＮ+ のβ位のＨ ８．６１〜８．７７ppm ピリジンのＮ+ のγ位のＨ ９．１３〜９．２ ppm ピリジンのＮ+ のα位のＨ
【０１１３】例６５：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［［４−（２−クロル−２−プロペニル）−１，
４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−１，
２，４−トリアジン−３−イル］チオメチル］−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸トリフルオルアセテー
ト、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［［４−（２−クロル−２−プロペニル）−１，４，
５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−１，２，４
−トリアジン−３−イル］チオメチル］−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２
−エンカルボン酸１，１−ジメチルエチル、ｓｙｎ、ｃ
ｉｓ、ラセミ体 １４６mgの７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド−３−
クロルメチル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体
（例２７の工程Ｇを参照）、９０mgの４−（２−クロル
−２−プロペニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−
１，２，４−トリアジン−３−メルカプト−５，６−ジ
オン、８３mgの炭酸カリウム、６０mgのよう化ナトリウ
ム及び１．５ccのジメチルホルムアミドを混合し、３時
間かきまぜる。２０ccの水を加え、ｐＨを１Ｎ塩酸によ
り２に調節し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリ
カで加圧クロマトグラフィーし、塩化メチレンと酢酸エ
チルとの混合物（１−１）で溶離する。１１３mgの所期
化合物を得た。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［［４
−（２−クロル−２−プロペニル）−１，４，５，６−
テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−１，２，４−トリア
ジン−３−イル］チオメチル］−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−
２−カルボン酸トリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉ
ｓ、ラセミ体 １１３mgの上で得た生成物を０．５ccのトリフルオル酢
酸に溶解し、５０分間接触させ、次いで５ccのエーテル
を加える。濾過した後、７０mgの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８３ppm チアゾールのＨ5 ５．４４〜５．７１ppm エチレンＨのＨ7 １１．５ppm ヒドロキシルのＨ
【０１１４】例６６：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−
５，６−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−３−イ
ル）チオメチル］−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸トリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例６５に示すように実施し、３−メルカプト−２−メチ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリ
アジン−５，６−ジオンより出発して６８mgの所期化合
物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８１ppm チアゾールのＨ5 ７．３ ppm 移動性Ｈ ３．９９ppm Ｈ6
【０１１５】例６７：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−４−チア−３−［（４−ニトロフェニル）
チオメチル］−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ
−２−エン−２−カルボン酸トリフルオルアセテート、
ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例６５に示すように実施する。クロマトグラフィーを塩
化メチレンとエーテルとの混合物（８２−１８）で溶離
し、８２mgの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８４ppm チアゾールのＨ5 ７．５４−７．６４ppm −ＮＯ2 のβ位のＨ ８．２１−８．１１ppm −ＮＯ2 のα位のＨ
【０１１６】例６８：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−メチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
（６ＲＳ）（７ＲＳ）（Ｚ） １．３ｇの７−［（１，１−ジメチルエチルオキシ）カ
ルボニルアミノ］−３−メチルチオ−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸（６ＲＳ）（７ＲＳ）及び１３ccの
ニトロメタンを一緒にし、０℃に冷却し、その中に塩酸
ガスの流れを１５分間通じる。１３０ccの水を加え、分
離し、エーテルで洗った後、０．７４ｇの７−アミノ−
３−メチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザヒシ
クロ［４．２．０］オクタ−２−エンカルボン酸塩酸塩
を得た。１．３３ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸を１３ccの
アセトンと０．４４ccのトリエチルアミンに溶解する。
完全に溶解した後、０．６ｇの塩化トシルを加え、周囲
温度で１時間かきまぜる。不溶物を濾過した後、濾液に
０．７４ｇの上で得た生成物を７ccの塩化メチレン及び
１．１ccのトリエチルアミンとともに加える。これを周
囲温度で１時間かきまぜ、次いで１００ccの０．１Ｎ塩
酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、
３５℃で減圧下に濃縮乾固し、１．９７ｇの７−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−メチルチオ−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸を得た。１．９７ｇのこ
の生成物を１０ccの６６％ぎ酸で溶解し、５０℃で１５
分間かきまぜ、濾過し、濾液の溶媒を３５℃で減圧下に
追出す。残留物をエタノールで溶解し、溶媒を追出し、
新たな残留物を水に溶解し、砕き、分離し、乾燥し、
１．４４５ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマ
トグラフィーし、クロロホルム−アセトン混合物（１−
１）で溶離し、残留物をエタノールから再結晶し、分離
し、洗い、周囲温度で減圧下に２０時間乾燥し、０．０
４６ｇの所期生成物が得られた。分析 ：Ｃ14Ｈ15Ｎ5 Ｓ3 ＝４２９．５０ 計算：Ｃ％３９．２ Ｈ％３．５ Ｎ％１６．３ Ｓ％２２．４ 実測： ４２．７ ３．０ １５．９ ２２
【０１１７】上記の例の開始で用いた７−［（１，１−
ジメチルエチルオキシ）カルボニルアミノ］−３−メチ
ルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（６
ＲＳ）（７ＲＳ）の製造工程Ａ ：ｐ−ニトロベンジルグリシネートトシレート １９０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を２リット
ルのトルエン中で１時間半還流させるとともに水を共沸
蒸留により除去する。冷却した後、７５ｇのグリシンと
１３５ｇのｐ−ニトロベンジルアルコールを一度に加え
る。この混合物を３時間還流させ、生成する水を留去す
る。冷却し、濾過し、トルエンで洗い、メタノールです
り砕き、４０℃で減圧乾燥した後、２９４ｇの所期化合
物を得た。ｍｐ＝２１０℃。工程Ｂ ：ｐ−ニトロベンジルグリシネート １リットルの塩化メチレン、５００ccの水及び１００ｇ
のｐ−ニトロベンジルグリシネートトシレートよりなる
混合物を強くかきまぜ、次いで２６ccの１０Ｎか性ソー
ダを添加する。添加後５分間かきまぜ、次いでデカンテ
ーションし、塩化メチレンで再抽出する。有機相を水洗
し、乾燥し、４０℃以下で減圧下に濃縮乾固する。５
２．３ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝４５〜５０℃。工程Ｃ ：４−（２−フェニル）エテニル−３−フタルイ
ミドアゼチジン−２−オン−１−酢酸（４−ニトロフェ
ニル）メチル １０５ｇのｐ−ニトロベンジルグリシネート、１００ｇ
の硫酸マグネシウム、１０００ccの塩化メチレン及び６
５ccのトリエチルアミンを混合し、濾過し、−７０℃に
冷却する。７０ccのトリエチルアミンを加え、次いで１
２８ｇのフタルイミド酢酸クロリドを６００ccの塩化メ
チレンに溶解してなる溶液を−７０℃で２０分間で加え
る。全体を半時間還流させ、冷却後、反応混合物を１０
００ccの０．１Ｎ塩酸と１０００ccの冷水との混合物に
注ぎ、１５分間かきまぜる。デカンテーションし、塩化
メチレンで再抽出した後、有機相を濾過し、水洗し、乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を２５０ccの酢酸
エチルで溶解し、樹脂状物を砕き、冷所で２時間後に濾
過し、酢酸エチルで洗い、乾燥し、１５４ｇの所期生成
物を得た。ｍｐ＝１５０℃。工程Ｄ ：４−［２−フェニルエテニル］−３−［（１，
１−ジメチルエチルオキシル）カルボニルアミノ］アゼ
チジン−２−オン−１−酢酸ニトロフェニルメチル（３
ＲＳ）（４ＲＳ）（Ｅ） ２０ｇの工程Ｃで得た生成物と２００ccのジオキサンを
一緒に混合し、２．０５ccのヒドラジン水和物を０℃で
加え、１時間かきまぜる。これに５８．５ccの１Ｎ塩酸
を加え、全体を周囲温度で２０時間放置する。不溶物を
濾過し、ジオキサンを減圧下に蒸発させ、残留物を１５
０ccの水、７０ccの塩化メチレン及び７０ccの１Ｍ重炭
酸ナトリウム溶液で溶解する。次いでこれをかきまぜ、
デカンテーションし、塩化メチレンで再抽出する。有機
相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。１４．４
ｇのニトロフェニルメチル−３−アミノ−４−（２−フ
ェニルエテニル）アゼチジン−２−オン−１−アセテー
トを得た。１４．４ｇの得られた生成物を１５０ccのテ
トラヒドロフラン中で１３ccのｔ−ブチルジカーボネー
トとともに１時間還流し、その後溶媒を蒸発させ、結晶
した残留物をエーテルで溶解し、１５分間かきまぜ、濾
過し、減圧乾燥し、１４．１ｇの所期化合物を得た。ｍ
ｐ＝１６０℃。工程Ｅ ：４−［（ヒドロキシメチルオキシ）メチル］−
３−［（１，１−ジメチルエチル）オキシカルボニルア
ミノ］アゼチジン−２−オン−１−酢酸４−ニトロフェ
ニルメチル（３ＲＳ）（４ＲＳ） １８．５ｇの４−（２−フェニルエテニル）−３−
［（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニルアミ
ノ］アゼチジン−２−オン−１−酢酸４−ニトロフェニ
ルメチル（３ＲＳ）（４ＲＳ）（Ｅ）を１８５ccの塩化
メチレンと３８ccのメタノールに溶解する。これを−７
０℃に冷却し、次いで反応媒体にオゾンの流れを飽和す
るまで通じ、次いで５分後に過剰のオゾンを追出す。最
後に−７０℃で５．５７ccのジメチルスルフィドを加
え、温度を周囲温度に戻す。１時間後に反応媒体を３５
０ccの０．１Ｎ塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。
有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その
残留物をエーテルに溶解し、０〜５℃に１時間冷却し、
次いで濾過し、乾燥し、１２．５ｇの所期化合物を得
た。ｍｐ〜１２５℃。工程Ｆ ：４−ヒドロキシメチル−３−［（１，１−ジメ
チルエチル）オキシカルボニルアミノ］アゼチジン−２
−オン−１−酢酸４−ニトロフェニルメチル（３ＲＳ）
（４ＲＳ） １８ｇの４−［（ヒドロキシメチルオキシ）メチル］−
３−［（１，１−ジメチルエチル）オキシカルボニルア
ミノ］アゼチジン−２−オン−１−酢酸４−ニトロフェ
ニルメチルを１８０ccのテトラヒドロフランと９０ccの
酢酸中でかきまぜながら−２０℃に冷却する。５．２５
ｇのナトリウムシアノポロヒドリドを一度に加え、次い
で温度を周囲温度に戻し、混合物を不活性雰囲気下に１
時間かきまぜながら放置する。減圧下に濃縮乾固した
後、３５０ccの水を加え、次いで塩化メチレンで抽出す
る。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を
エーテルで溶解し、１５．３ｇの所期生成物を得た。工程Ｇ ：４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキ
シメチル］−３−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ
カルボニルアミノ］−２−オキソアゼチジン−１−イル
−１−酢酸（４−ニトロフェニル）メチル（３ＲＳ）
（４ＲＳ） １５．９ｇの塩化トシルを１７０ccのピリジンに溶解し
たものを０℃に冷却し、１７ｇの上で得た生成物を加え
る。全体を周囲温度で２４時間かきまぜ続ける。ピリジ
ンを真空下に蒸発させ、５００ccの水を加える。塩化メ
チレンで抽出した後、有機相を２００ccの水と２００cc
の０．１Ｎ塩酸よりなる混合物を洗い、乾燥し、減圧下
に濃縮乾固する。残留物を７０ccのエタノールで溶解
し、０〜５℃で１時間後に濾過し、洗浄し、乾燥し、１
６．６ｇの所期化合物が得られた。ｍｐ＝１３２℃。工程Ｈ ：７−［（１，１−ジメチルエチル）オキシカル
ボニルアミノ］−３−メルカプト−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン
−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル（６Ｒ
Ｓ）（７ＲＳ） ０．１１２ｇの４−［（４−メチルフェニル）スルホニ
ルオキシメチル］−３−［（１，１−ジメチルエチル）
オキシカルボニルアミノ］アゼチジン−２−オン−１−
酢酸（４−ニトロフェニル）メチルを２ccのテトラヒド
ロフランに溶解し、−７０℃に冷却し、次いで温度を−
６５℃以下に保持しながら、０．４ccの１Ｍリチウムビ
ストリメチルシリルアミドテトラヒドロフラン溶液を滴
下し、３分間かきまぜた後、０．２ccの炭素を同じ条件
で加える。温度を周囲温度に上昇させ、媒体を１０ccの
０．１Ｎ塩酸に注いだ後、塩化メチレンで抽出する。有
機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、次いで残留物をエ
ーテルで溶解し、濾過し、０．０６７ｇの所期化合物を
得た。ｍｐ〜１７０℃。工程Ｉ ：７−［（１，１−ジメチルエチル）オキシカル
ボニルアミノ］−３−メチルチオ−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン
−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル（６Ｒ
Ｓ）（７ＲＳ） １．７ｇの７−［（１，１−ジメチルエチル）オキシカ
ルボニルアミノ］−３−メルカプト−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル（６
ＲＳ）（７ＲＳ）と２５ccの０．５Ｍジアゾメタン塩化
メチレン溶液を混合する。周囲温度で５分間かきまぜた
後、溶媒を減圧下に追出す。残留物を加圧下にシリカで
クロマトグラフィーし、塩化メチレン−エーテル混合物
（９−１）で溶離し、１．４５ｇの所期化合物を得た。
ｍｐ＝１５４℃。工程Ｊ ：７−［（１，１−ジメチルエチル）オキシカル
ボニルアミノ］−３−メチルチオ−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン
−２−カルボン酸（６ＲＳ）（７ＲＳ） １．４５ｇの７−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ
カルボニルアミノ］−３−メチルチオ−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−
エン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
（６ＲＳ）（７ＲＳ）、３０ccのテトラヒドロフラン、
３０ccのメタノール及び１．４５ｇの１０％パラジウム
担持炭を激しくかきまぜながら２気圧の水素圧下で水素
化する。１時間後に圧力を周囲圧に戻し、不活性雰囲気
下に４ccの１Ｎ塩酸を加える。分離後、溶媒を３５℃で
減圧下に追出し、残留物を１００ccの蒸留水で溶解し、
塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を減圧
下に追出す。１．３ｇの所期化合物を得た。
【０１１８】例６９：１−［２−（７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３
−イル）−２−チオエチル］−１−メチルピロリジニウ
ムヨージド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（２−（１−ピロリジニル）エチル）チオ］−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル、ｓｙ
ｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ８５mgのＮ−クロルエチルピロリジン塩酸塩、２ccの塩
化メチレン及び２１０μｌのトリエチルアミンを混合す
る。４１２mgの７−［２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−メルカプト−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸ジフェニルメチルを３ccの塩化メチレンに溶解してな
るものを加える。全体を３時間加熱還流し、次いで２０
℃に冷却した後、反応混合物を１０ccの冷水中に注ぎ、
５分間かきまぜ、次いでデカンテーションし、塩化メチ
レンで再抽出する。有機相を一緒にし、乾燥し、減圧下
に濃縮乾固し、得られた残留物をシリカでクロマトグラ
フィーし、塩化メチレンとアセトンとの混合物（１−
１）で溶離する。イソプロピルエーテルで再び溶解した
後、１５７mgの所期生成物を得た。工程Ｂ ：１−［２−（７−［２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−２−ジフェニルメチルオキシカルボニル−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタ−２−エン−３−イル）チオエチル］−１−メチル
ピロリジニウムヨージド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 １２２mgの工程Ａで得た生成物を２．４ccのアセトニト
リル中に溶解してなるものに０．１ccのよう化メチルを
加え、２０℃で３０分間接触させる。減圧下に濃縮乾固
させることによって、１４３mgの所期生成物を得た。工程Ｃ ：１−［２−（７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）−２
−チオエチル］−１−メチルピロリジニウムヨージド、
ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ２４５mgの工程Ｂで得た生成物を５０％の水を含む２．
５ccのぎ酸中でかきまぜながら６０℃に２時間加熱す
る。減圧下に濃縮した後、残留物をボーメ度１００のエ
タノールより結晶化し、２０℃で１時間かきまぜ、分離
し、ごく少量のエタノールで洗い、次いで１ccのイソプ
ロピルエーテルで２回すり砕く。１１０mgの所期化合物
が得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８３ppm チアゾールの３位のＨ〜 ２．１１ppm ピロリジニルの３及び４位のＨ ３．０５ppm ピロリジニルの１位のメチルのＨ
【０１１９】上記の例の開始時で用いた７−［２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−メルカプト−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−
２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルの製造工程Ａ ：３−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−１−メトキシイミノアセトアミド］−４−
［４−メチルフェニルスルホニルオキシメチル］−２−
オキソアゼチジン−１−イル−１−酢酸（４−ニトロフ
ェニル）メチル、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ２．８１８ｇの４−［（４−メチルフェニル）スルホニ
ルオキシメチル］−３−［（１，１−ジメチルエチルオ
キシ）カルボニルアミノ］−２−オキソアゼチジン−１
−イル−１−酢酸（４−ニトロフェニル）メチル（３Ｒ
Ｓ）（４ＲＳ）を２０ccの塩化メチレン中で０〜５℃に
冷却し、０．９６８ccのトリメチルシリルトリフルオル
メチルスルホネートを加え、０〜５℃で５分間かきま
ぜ、次いで温度を２０℃に上昇させる。１０ccのメタノ
ールを加え、次いで最高３０℃で減圧下に濃縮乾固し、
４−（ニトロフェニル）メチル−４−［（４−メチルフ
ェニル）スルホニルメチル］−２−オキソアゼチジン−
１−イル−１−アセテートトリフルオルメチルスルホネ
ートを得た（Ａ）。２．８８ｇの２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸、２８．８ccのアセトン、０．９ccのトリエチルアミ
ン及び１．２３６ｇの塩化トシルを一緒に１時間かきま
ぜる。＋１０℃に冷却した後、溶液（Ａ）を１５ccの塩
化メチレンに１．６８ccのトリエチルアミンとともに導
入し、２０℃に４０分間保つ。次いで全体を１５０ccの
水、１００ccの塩化メチレン及び１５ccの重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液の混合物中に注ぐ。デカンテーション
し、塩化メチレンで再抽出した後、有機相を乾燥し、減
圧下に蒸発乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフ
ィーし、塩化メチレンとアセトンとの混合物（９−１）
で溶離し、３．４６ｇの所期化合物を単離した。工程Ｂ ：３−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−１−メトキシイミノアセトアミド］−４−
［４−（メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］−
２−オキソアゼチジン−１−イル−１−酢酸ジフェニル
メチル、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ７．２１０ｇの工程Ａで得た生成物を７２ccのテトラヒ
ドロフラン−メタノール混合物（１−１）中で７２０mg
の９．５％パラジウム担持活性炭の存在下に水添分解す
る。濾過した後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を３
０ccの水と１２ccの１Ｎ塩酸で溶解し、次いで塩化メチ
レンで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固
し、７．５８ｇのＮ−酢酸誘導体を得た。９．８１３ｇ
のベンゾフェノンヒドラゾン、１５０ccのエーテル、１
１．２７ｇの乾燥硫酸ナトリウム及び２６．３ｇの酸化
第二銀を４０分間一緒にかきまぜる。濾過した後、不溶
物をエーテルで洗い、４５ccの濾液（ジフェニルジアゾ
メタンを含有する）を、７０ccのジオキサンに溶解した
７．５８ｇの上記生成物上に注ぐ。２０℃で４０分間か
きまぜた後、さらに２２．５ccのジフェニルジアゾメタ
ンエーテル溶液を加える。２０℃で４０分間さらに接触
させた後、１ccの酢酸を加え、溶媒を最高３０℃で減圧
下に追出す。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、
塩化メチレン−アセトン混合物（９−１）で溶離し、
７．４６２ｇの所期化合物を得た。工程Ｃ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
メルカプト−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフ
ェニルメチル １．８４０ｇの上で得た生成物を１８．４ccのテトラヒ
ドロフラン中で−７０℃に冷却し、次いで４ccの１Ｍリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミドを不活性雰囲気
下に−７０℃で１５分間でかきまぜながら加える。２cc
の硫化炭素を加え、２０℃で４０分間放置した後１１．
３μｌの酢酸を加える。溶媒を減圧下に蒸発させる。残
留物を水で溶解し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。残留物を１０ccの
イソプロピルエーテルで溶解し、分離し、１．２７０ｇ
の所期生成物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ） ６．６７ppm チアゾールのＨ5 ６．７６ppm ジフェニルのメチルのＨ ７．２８ppm ジフェニル及びトリチルのＨ 例６９におけるように実施することによって下記の化合
物を製造した。
【０１２０】例７０：４−（７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）チオメチル−１−メチルピリジニウムヨージド、ｓ
ｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ４−クロルメチルピリジン塩酸塩より出発して製造し
た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８５ppm チアゾールの５位のＨ ７．９５−８．０５ppm ピリジルの３及び５位のＨ ８．８５−８．９５ppm ピリジルの２及び６位のＨ ４．２３ppm ピリジルの１位のメチルの
Ｈ
【０１２１】例７１：２−（７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）チオメチル−１−メチルピリジニウムヨージド、ｓ
ｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ２−クロルメチルピリジン塩酸塩より出発して製造し
た。
【０１２２】例７２：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（ジヒドロ−４−Ｈ，５−ヒドロキシ−４−オキ
ソピラン−２−イル）メチルチオ］−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、ｓｙｎ、ｃｉ
ｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（ジヒドロ−４−Ｈ，５−ヒドロキシ−４−オキソピ
ラン−２−イル）メチルチオ］−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−
２−カルボン酸ジフェニルメチル、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラ
セミ体 例６９の工程Ａにおけるように実施し、８１．５mgの２
−クロルメチルジヒドロ−４Ｈ，５−ヒドロキシ−４−
オキソピラン−２−イルより出発することによって、
２．２５mgの所期生成物が得られた。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（ジ
ヒドロ−４−Ｈ，５−ヒドロキシ−４−オキソピラン−
２−イル）メチルチオ］−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸トリフルオル酢酸塩 １５０mgの上で得た生成物と１０％のトリフルオル酢酸
を含む２．５ccの塩化メチレンとを０〜＋５℃で２時間
４５分かきまぜる。２５ccのイソプロピルエーテルを加
え、１０分間かきまぜ、次いで不溶物を遠心分離し、乾
燥後９０mgの所期生成物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８８ppm チアゾールの５位のＨ ８．０４ppm ピラニルの６位のＨ ６．３７ppm ピラニルの３位のＨ ４．０ ppm ピラニルのα位のＨ
【０１２３】例７３：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−シアノメチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 アセトニトリルプロミドより出発して例７２におけるよ
うに実施する。得られたトリフルオル酢酸塩を１００°
のエタノールに溶解し、微量のピリジンを加え、結晶を
開始させる。２０℃で１時間かきまぜ、分離し、最少量
のエタノールで洗い、イソプロピルエーテルで２回すり
砕いた後、所期化合物が得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８５ppm チアゾールの５位のＨ ４．０７ppm アセトニリトルのＨ
【０１２４】例７４：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（５−メチル−１，２，４−トリアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−イル）チオ］−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−
エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例７３におけるように実施し、７−クロル−５−メチル
−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンよ
り出発することによって、所期化合物が得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．９ ppm チアゾールの５位のＨ ８．６７ppm トリアゾールの３位のＨ ７．０３ppm ピリミジンの５位のＨ ２．６５ppm ＣＨ3 のＨ
【０１２５】例７５：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−クロルメチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸トリフルオル酢酸塩、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
クロルメチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸ジフェニルメチル ４１２mgの７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−メルカプト−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジ
フェニルメチルを３ccのジメチルホルムアミドに溶解し
てなるものに、順次に９７mgのヨードクロルメタン及び
７５．９mgのトリエチルアミンを加える。半時間接触さ
せた後、反応混合物８０ccの水と０．７ccの１Ｎ塩酸の
上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、
乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロ
マトグラフィーし、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合
物（９５−５）で溶離した後、１９９mgの所期化合物が
得られた。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロル
メチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリ
フルオル酢酸塩、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 １６２mgの上で得た生成物を１．５ccのトリフルオル酢
酸中で不活性雰囲気下に０℃で５分間かきまぜる。得ら
れた溶液を２５ccのイソプロピルエーテル中に注ぎ、０
℃に冷却し、数分間かきまぜ、次いで遠心し、残留物を
２５ccのエーテル中に懸濁させる。これを再び遠心し、
この操作を繰り返す。トリフルオル酢酸塩を減圧下に乾
燥し、８８mgの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ５．９１ppm チアゾールの５位のＨ ５．２１ppm クロルメチルのＨ
【０１２６】例７６：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（３−エトキシ−３−オキソ−１−（Ｅ）−プロ
ペニル）チオ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（３−エトキシ−３−オキソ−１−（Ｅ）−プロペニ
ル）チオ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフ
ェニルメチル、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 β−ブロムアクリル酸エチルより出発して例７２の工程
Ａにおけるように実施することによって所期化合物が得
られた。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（３
−エトキシ−３−オキソ−１−（Ｅ）−プロペニル）チ
オ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、
ｃｉｓ、ラセミ体 工程Ａで得た生成物と３３％の水を含むぎ酸とより出発
して例６９の工程Ｂにおけるように実施することによっ
て所期化合物が得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８４ppm チアゾールの５位のＨ ５．８３−６ppm プロペニルのＨ １．１４−１．２２−１．３ppm ｝エチルのＨ ４．０−４．０５−４．１７−４．２５ppm 例７６におけるように実施することによって、下記の化
合物を製造した。
【０１２７】例７７：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（３−シアノ−２−（Ｅ）−プロペニル）チオ］
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉ
ｓ、ラセミ体 ４−ブロムクロトニトリルより出発して製造した。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８３ppm チアゾールの５位のＨ ３．７８ppm プロペニルの１位のＨ ６．１３ppm プロペニルのエチレンのＨ
【０１２８】例７８：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−チオシアナト−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 シアン化トシルより出発して製造した。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８２ppm チアゾールの５位のＨ ５．５５ppm イソセフェムの７位のＨ ３ ppm イソセフェムの８位のＨ ３．８ppm メトキシルのＨ
【０１２９】例７９：（７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル）チ
オメチルトリメチルアンモニウムヨージド、ｓｙｎ、ｃ
ｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
ヨードメチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸ジフェニルメチル、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ８７３mgの例７５で得た塩素化誘導体を６ccのアセトニ
トリルに溶解したものに２２５mgの固形よう化ナトリウ
ムを加える。これを数分間かきまぜた後、溶液を１５分
間還流させる。反応混合物を１５０ccの水に注ぎ、次い
で塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラ
フィーし、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（９５
−５）で溶離し、３８５mgの所期化合物を単離した。工程Ｂ ：（７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２
−ジフェニルメチルオキシカルボニル−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−
エン−３−イル）チオメチルトリメチルアンモニウムヨ
ージド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 １４４．６mgの上で得られた２−ヨード誘導体を１ccの
テトラヒドロフランに溶解し、０．６ccの２．５Ｍトリ
チルアミンエーテル溶液を加える。１６時間接触させた
後、反応混合物を１０ccのエーテル中にかきまぜながら
注ぐ。添加後１５分間かきまぜ続け、次いで分離し、乾
燥して１３１mgの所期生成物を得た。工程Ｃ ：（７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−カルボ
キシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−３−イル）チオメチルトリ
メチルアンモニウムヨージド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ
体 １０９mgの工程Ｂで得た生成物を２．２ccの６６％ぎ酸
中に不活性雰囲気下に懸濁させ、反応の終るまでかきま
ぜる。４０℃で減圧（１mmHg）下に濃縮した後、残留物
を水で溶解し、次いでボーメ度１００のエタノールで２
回溶解し、各回ごとに同じ条件で蒸発させる。残留物を
１５ccのエーテル中ですり砕き、分離し、エーテルで洗
い、乾燥した後、５２mgの所期化合物が得られた。
【０１３０】例８０：（７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−イル）チオメ
チルピリジニウムヨージド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：（７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２
−ジフェニルメチルオキシカルボニル−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−
エン−３−イル）チオメチルピリジニウムヨージド、ｓ
ｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 １４４．６mgの例７９の工程Ａで得られた２−ヨード誘
導体と１．５ccのピリジンを混合する。周囲温度で１６
時間接触させた後、ピリジンを不活性雰囲気下に蒸発さ
せ、残留物を１０ccのエーテルで溶解し、すり砕き、１
３５mgの生成物を分離する。これを１ccのテトラヒドロ
フランに溶解し、かきまぜながら１０ccのエーテルを滴
下する。生じた沈殿を分離し、乾燥し、１０６．５mgの
所期化合物が得られた。工程Ｂ ：（７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−カルボ
キシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−３−イル）チオメチルピリ
ジニウムヨージド、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例７９の工程Ｂにおけるように実施し、９０mgの上で得
た生成物より出発することによって、４８．５mgの所期
化合物が得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８５ppm チアゾールの５位のＨ ６．０１ppm チオメチルのＨ ８．９４−８．９７ppm ピリジルの２及び６位のＨ ８．１６ppm ピリジルの３及び５位のＨ ８．７ ppm ピリジルの４位のＨ
【０１３１】例８１：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）アミノカルボニルメチル］チオ］−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−
エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例７６におけるように実施し、クロルアセチルアミノ−
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルより出発す
ることによって、所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ） ６．８２ppm チアゾールのＨ5 ３．８６及び３．８８ppm １−メチルテトラゾールの
Ｈ
【０１３２】例８２：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）アミノカルボニルメチル］チオ］−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−
エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例７４におけるように実施し、クロルアセチルアミノ−
２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルより出発す
ることによって所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８４ppm チアゾールのＨ5 ４．３ ppm ２−メチルテトラゾールのＨ
【０１３３】例８３：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（２−シアノ（Ｚ）−エテン−１−イル）チオ］
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉ
ｓ、ラセミ体 例７６におけるように実施し、シアノエチニルより出発
することによって所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８３ppm チアゾールのＨ5 ７．６−７．７２ppm エテニルの１位のＨ ５．８８−６ppm エテニルの２位のＨ
【０１３４】例８４：７−［（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（７−ニトロ−４−ベンゾフラザニル）チオ］−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、
ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例７２におけるように実施し、４−クロル−７−ニトロ
フラザンより出発することによって所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．９ppm チアゾールのＨ5 ７．４７−７．５５ppm ベンゾフラザニルの５位の
Ｈ ８．６３−８．７２ppm ベンゾフラザニルの６位の
Ｈ
【０１３５】例８５：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクタ−２−エン−２，３−ジカルボン酸、ｓｙ
ｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
ヒドロキシイミノメチル−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−カルボ
ン酸（１，１−ジメチル）エチル 不活性雰囲気下に１４２mgの７−［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−ホルミル−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２
−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチル（例５２の工
程Ａで製造）と４２mgのヒドロキシルアミン塩酸塩を
０．４ccのピリジンに溶解する。この溶液を５０分間か
きまぜ、エーテル及び酢酸エチルで希釈し、次いで６cc
の１Ｎ塩酸で洗う。水性相を酢酸エチルで抽出した後、
有機相を乾燥し、濃縮乾固し、次いでシリカでクロマト
グラフィーし、酢酸エチルと塩化メチレンとの混合物
（２５−７５）で溶離する。９１mgの所期化合物が単離
された。工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
シアノ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
（１，１−ジメチル）エチル 不活性雰囲気下に１５１mgの上で得た生成物と８０mgの
塩化トシルを６ccの塩化メチレンに溶解し、次いで１２
０μｌのトリエチルを滴下し、２５分かきまぜる。次い
で全体を弱酸性水で洗い、次いでデカンテーションし、
塩化メチレンで再抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留
去する。残留物をシリカで加圧クロマトグラフィーし、
塩化メチレンとアセトンとの混合物（９３−７）で溶離
し、９７mgの所期生成物を得た。工程Ｃ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−
２−エン−２，３−ジカルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラ
セミ体 ８３mgの上で得た生成物と０．９ccの６６％ぎ酸とから
なる懸濁液を６５℃に外部より加熱し、次いで溶媒を追
出し、残留物をエタノールで溶解し、２７mgの所期生成
物が得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８５ppm チアゾールのＨ5 ５．５９−５．７３ppm Ｈ7
【０１３６】例８６：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（アミノカルボニル）ヒドラゾノメチル］−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、
ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（アミノカルボニル）ヒドラゾノメチル］−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ
−２−エン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル １４２mgの７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−ホルミル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチル、６０mgのセミカルバジド塩酸塩及
び０．８ccのジメチルホルムアミドを混合する。１時間
３０分後に水を加え、次いで酢酸エチルで抽出する。有
機相を乾燥し、濃縮乾固し、残留物をエタノールで溶解
する。４５分間結晶化させ、分離した後、１１３mgの所
期化合物を得た。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（ア
ミノカルボニル）ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−
エン−２−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、ｓｙｎ、ｃ
ｉｓ、ラセミ体 例８４におけるように実施し、上で得た生成物より出発
することによって所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．９ppm チアゾールのＨ5 ５．６２−５．７７ppm Ｈ7
【０１３７】例８７：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノメチル］−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、
ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（４−ニトロフェニル）ヒドラゾノメチル］−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル）エ
チル 例８６の工程Ａにおけるように実施し、ｐ−ニトロフェ
ニルヒドラジンより出発することによって所期化合物を
得、酢酸エチルより結晶化する。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（４
−ニトロフェニル）ヒドラゾノメチル］−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２
−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例８５の工程Ｃにおけるようにし、上で得た生成物より
出発し、溶媒をエタノールと共沸蒸留することにより実
施する。残留物をメタノール中ですり砕き、濾過し、乾
燥し、所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８５ppm チアゾールのＨ5 ８．１３−８．２３ppm 芳香族ＮＯ2 のオルト位のＨ ７．０７−７．１７ppm 芳香族ＮＨのオルト位のＨ
【０１３８】例８８：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（エトキシカルボニル）エテン−１−イル］−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリフルオル酢酸
塩、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（エトキシカルボニル）エテン−１−イル］−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−２−カルボン酸（１，１−ジメチル）エ
チル １４２mgの７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−ホルミル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
（１，１−ジメチル）エチルと１３９mgのカルベトキシ
メチレントリフェニルホスホランを４ccの塩化メチレン
に溶解する。４８時間かきまぜた後、溶媒を追出し、残
留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンと
酢酸エチルとの混合物（９−１）で溶離する。８６mgの
所期生成物を単離した。工程Ｂ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（エ
トキシカルボニル）エテン−１−イル］−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２
−エン−２−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、ｓｙｎ、
ｃｉｓ、ラセミ体 例８４の工程Ｂにおけるように実施し、上で得た生成物
より出発することによって所期化合物が得られた。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８８ppm チアゾールのＨ5 ６．０７−６．２４ppm ＣＯ2 のα位のエチレン性Ｈ ７．７４−７．９２ppm ＣＯ2 のβ位のエチレン性Ｈ １．６７−１．２４−１．３２ppm ｝エトキシのＨ ４．０４−４．１２−４．２１−４．２８ppm
【０１３９】例８９：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−オキソ−１−ブテン−１−イル）−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ
−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ
体 例８８におけるように実施し、トリフェニルホスホラニ
リデン−２−プロパノンより出発することによってトリ
フルオル酢酸塩を得、次いでこれを過剰の重炭酸ナトリ
ウムを含む水に溶解する。溶液を濾過し、次いで濾液を
２滴のぎ酸で酸性化する。１５分後に生じた結晶を濾過
し、水洗し、次いでエーテルで洗い、所期化合物を得
た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８３ppm チアゾールのＨ5 ６．３２−６．４８ppm Ｃ＝Ｏのα位のエチレン性
Ｈ ７．６３−７．８０ppm Ｃ＝Ｏのβ位のエチレン性
Ｈ
【０１４０】例９０：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−シアノエテン−１−イル）−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−
エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 例８８におけるように実施し、シアノメチレントリフェ
ニルホスホランより出発することによって、所期化合物
を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８８ppm チアゾールのＨ5 ５．８１−５．９４ppm ＣＮのα位のエチレン性Ｈ ７．２４−７．３８ppm ＣＮのβ位のエチレン性Ｈ
【０１４１】例９１：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（４−ニトロフェニル）メチルチオ］−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ
−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ
体工程Ａ ：ｐ−ニトロベンジルジルフィド １．０ｇのｐ−ニトロベンジルメルカプタンを３０ccの
塩化メチレンに溶解し、次いで温度を２５℃に保ち且つ
かきまぜながら０．８３ccのトリエチルアミンと７５０
mgのよう素を１０分間で加える。１Ｎ塩酸で洗った後、
有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物に２０ccの
エーテルを加え、１０分間かきまぜ、分離し、乾燥した
後、８３９mgの所期生成物を得た。ｍｐ＝１２６℃。工程Ｂ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
ヒドロキシ−３−［（４−ニトロフェニル）メチルチ
オ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエ
チル ９２５mgの上で得たジスルフィドを１０ccの塩化メチレ
ンに懸濁させ、次いで強くかきまぜながら、２．５ccの
塩化メチレンに溶解した１．７５ミリモルの塩素を滴下
する。１０分間かきまぜた後、反応混合物を１．１２ｇ
のジアゾピルビン酸ｔ−ブチルを５ccの塩化メチレンに
溶解してなる溶液に滴下する。平行して、この溶液を、
４ccの塩化メチレンで希釈した０．７７ccのトリエチル
アミンを、１０ccの塩化メチレンに懸濁させた１．２３
ｇの４−メルカプトメチル−３−［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−２−オキソ−１−アゼチジンの懸濁液に
溶解させてなる溶液に滴下する。全体を３０分間かきま
ぜ、次いで０．１Ｎ塩酸及び重炭酸ナトリウム溶液で洗
い、乾燥し、濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマト
グラフィーし、塩化メチレンとアセトンとの混合物（９
−１）で溶離し、９６０mgの所期化合物を単離した（ジ
アステレオマーの混合物）。工程Ｃ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
ヒドロキシ−３−［（４−ニトロフェニル）メチルチ
オ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，１−ジ
メチルエチル 例１におけるようにして実施し、上記の生成物より出発
することによって所期生成物を得た。工程Ｄ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（４
−ニトロフェニル）メチルチオ］−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン
−２−カルボン酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体 ２００mgの上で得た生成物を４ccの６６％ぎ酸中で５０
℃に３時間加熱し、その後冷却し、濾過し、不溶物を６
６％ぎ酸で洗い、濾液を４０℃で減圧下に蒸発させる。
残留物を１０ccのアセトニトリル及び５ccのメタノール
で溶解する。溶媒を蒸発させた後、５ccの塩化メチレン
と１ccのメタノールを加え、１６時間かきまぜる。濾過
し、乾燥した後、１０３mgの所期化合物を得た。ｍｐ＝
１８５〜１９０℃（分解）。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８２ppm チアゾールのＨ5 ８．１５−８．２４ppm ＮＯ2 のオルト位のＨ ７．５４−７．６３ppm ＮＯ2 のメタ位のＨ
【０１４２】例９２：７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）チオ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体工程Ａ ：５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−４
−イルジスルフィド ６．６１ｇの５−メチル−４−メルカプト−１，３，４
−チアジアゾールを２６ccの２Ｎ水酸化ナトリウムに溶
解し、０℃に冷却し、次いで１５ccの水に溶解した６．
２８ｇの過硫酸アンモニウムを激しくかきまぜながら滴
下する。周囲温度で３０分間かきまぜた後、沈殿生成物
を塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮乾固す
る。残留物を酢酸エチルより結晶化し、５．５ｇの所期
生成物を得た。ｍｐ＝１１５℃。工程Ｂ ：３−クロル−２−ヒドロキシ−３−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオプロ
ペン酸１，１−ジメチルエチル及び３−クロル−３−
（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ−２−オキソプロパン酸１，１−ジメチルエチ
ル １．３４ｇのＮ−クロルスクシンイミドを２５ccのベン
ゼン中で１０℃に冷却し、１．３２ｇの上で得た生成物
を１０分間で加える。７℃で１５分間かきまぜた後、５
ccの塩化メチレンに溶解した１．７２ｇのジアゾピルビ
ン酸ｔ−ブチルを７〜８℃で１０分間加える。温度を１
時間内に周囲温度に戻し、次いで不溶物を濾過し、濾液
を蒸発させる。残留物をエーテルで溶解し、濾過し、濾
液を蒸発させる。その残留物をシリカでクロマトグラフ
ィーし、塩化メチレンとアセトンとの混合物（８．７−
１．３）で溶離する。８２０mgの所期化合物を二つの互
変異性体の混合物として得た。工程Ｃ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
ヒドロキシ−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオ］−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボ
ン酸１，１−ジメチルエチル、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ
体 ４９３mgの上で得た生成物、６８５mgの４−メルカプト
メチル−３−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−
オキソ−１−アゼチジン、ｓｙｎ、ｃｉｓ、ラセミ体及
び０．２６ccのトリエチルアミンを１０ccの塩化メチレ
ン中で周囲温度で２時間かきまぜる。濾過した後、溶液
を４ccの１Ｎ塩酸、次いで４ccの重炭酸ナトリウム溶液
で洗い、次いで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物
をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンとアセ
トンとの混合物（８．５−１．５）で溶離し、６６４mg
の所期化合物を立体異性体の混合物の形で得た。工程Ｄ ：７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸１，
１−ジメチルエチル 例１の工程Ｄにおけるように実施し、８９５mgの上記工
程Ｃで得た生成物より出発することによって２３４mgの
所期化合物が得られた。工程Ｅ ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸、ｓｙｎ、
ｃｉｓ、ラセミ体 １９２mgの工程Ｃで得た生成物を４ccの６６％ぎ酸に溶
解し、溶液を５０℃で３時間５０分かきまぜる。冷却
し、濾過した後、濾液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を
５０℃で３０分間乾燥し、次いで５ccのメタノールを加
え、周囲温度で１６時間かきまぜる。分離し、メタノー
ルで洗い、５０℃で減圧乾燥した後、９４mgの所期化合
物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８１ppm チアゾールのＨ5 ２．７２ppm ５−メチルチアジアゾールのＨ
【０１４３】例９３：１−［（７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）メチル（２−メチルチオ）］ピリジニウムトリフル
メタンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、
ｃｉｓ、ラセミ体 例３８におけるように実施し、２−メチルチオピリジン
より出発することによって所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８３ppm チアゾールのＨ5 ８．０ −８．１４ppm ピリジニウムのＨ3 ８．９７−９．０６ppm ピリジニウムのＨ6 ７．８ −７．９６ppm ｝ピリジニウムのＨ4 及びＨ5 ８．４ −８．５６ppm
【０１４４】例９４：１−［（７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イ
ル）メチル−４−メチル］ピリジニウムトリフルオルメ
タンスルホネートトリフルオルアセテート、ｓｙｎ、ｃ
ｉｓ、ラセミ体 例３８におけるように実施し、４−ピコリンより出発す
ることによって所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ） ６．８３ppm チアゾールのＨ5 ８．９３−９ppm ピリジニウムのＨ2 及びＨ6 ８．０１−８．０８ppm ピリジニウムのＨ3 及びＨ5
【０１４５】本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性（液体媒体中での希釈法による） 一連の試験管を用意し、それぞれに同一量の無菌栄養媒
体を入れる。次いで各試験管に被検化合物を量を増大さ
せて分配し、次いで各試験管に菌株を接種する。３７℃
のオーブンで２４又は４８時間インキュベーションした
後、増殖の抑止率を光透過法により決定するが、これに
より最小抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｃｍ3 で表わされ
る）を決定することができる。得られた結果は次の通り
である。
【０１４６】
【表４９】
【表５０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 519/00 487:00 513:00） (72)発明者 ジョゼフ・アゾディ フランス国ショワジ・ル・ロワ、アブニ ュ・ダルフォールビル、53 (72)発明者 ジェルマン・コストルース フランス国サン・モーリス、リュ・デ・レ ゼルボワール、10

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ａ） 【化１】 ［ここでＲA は遊離のアミノ基又は一若しくは二価の保
    護基で保護されたアミノ基を表わし、或いはＲA は基
    Ｒ｛Ｒは式 【化２】 （ここでＲａは有機基を表わす）の基、或いは式 【化３】 （ここでＲｉ及びＲｊは同一又は異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子、又は脂肪族若しくは芳香族炭化水素
    基、又は複素環式基を表わし、或いはＲｉとＲｊはそれ
    らが結合している窒素原子と一緒になって置換されてい
    てもよい環状基を表わす）の基、或いは基 Ｒｂ−ＮＨ
    −（ここでＲｂは置換されていてもよい炭素環式又は複
    素環式アリール基を表わす）を表わす｝を表わし、 Ｒ1 は、 ａ）基 −Ｚ−Ｒ2 （ここでＲ2 は置換されていてもよ
    く又はヘテロ原子で中断されていてもよいアルキル、ア
    ルケニル又はアルキニル基であり、Ｚは酸化されていて
    もよい硫黄原子、セレン若しくは酸素原子、又は−ＮＨ
    −を表わす）、 ｂ）基 −Ｚａ−Ｒ3 （ここでＲ3 は置換されていても
    よい炭素環式若しくは複素環式アリール基、又は置換さ
    れていてもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚａはメ
    チレン基、硫黄、セレン若しくは酸素原子又は−ＮＨ−
    を表わし、或いはＺａは単結合を表わし、或いはＺａは
    基 −ＣＨ2 −Ｓ−を表わす）、 ｃ）置換されていてもよく又はヘテロ原子で中断されて
    いてもよい２〜８個の炭素原子を有するアルキル、アル
    ケニル又はアルキニル基、 ｄ）ハロゲン原子、ニトリル基、エステル化され若しく
    は塩形成されていてもよいカルボキシル基、アジド、チ
    オシアネート又はイソチオシアネート基、或いは ｅ）アジドメチル、アミノメチル若しくはモノ若しくは
    ジ置換アミノメチル、チオシアナトメチル、イソチオシ
    アナトメチル、カルバモイルオキシメチル、セミカルバ
    ゾノメチン、置換されていてもよいアリールヒドラゾノ
    メチン、ニトロメチル、ジ若しくはトリハロメチル、−
    ＣＨ2 −ＯＮＯ2 、−ＣＨ2 +Ｐ（ａｌｋ）3 、又は−Ｃ
    Ｈ2 −Ｐ（→Ｏ）（Ｏａｌｋ）2 （ここでａｌｋは１〜
    ４個の炭素原子を含有する）を表わし、 Ｒ4 は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ａは水素原子、当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、
    マグネシウム、アンモニウム又は有機アミノ塩基を表わ
    すか、或いはＡはエステル基を表わし、或いはＣＯ2 Ａ
    はＣＯ2 -基を表わし、或いはＲ1 とＣＯ2 Ａはそれらが
    結合している炭素原子と一緒になって式 【化４】 を形成する）の基を表わし、或いはＣＯＭは置換されて
    いてもよいカルバモイル基を表わし、 ｎ2 は０、１又は２の整数を表わす］の化合物を製造す
    るにあたり、次式(IIA) 【化５】 （ここでＲA 及びＲ4 は前記の意味を有する）の化合物
    を次式(IIIA) 【化６】 （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ1 及びＡは
    前記の意味を表わす）の化合物で処理して式（Ａ）の化
    合物を得、この化合物に必要に応じて又は所望により下
    記の反応、 ａ）保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチ
    オ尿素の作用による解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
    成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、 ｅ）イソセフェム環の２位の硫黄原子の酸化 の一又は二以上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
    る式（Ａ）の化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】 特許請求の範囲第１項記載の方法におい
    て、式(IIA) の化合物として次式(II'A) 【化７】 ［ここで、Ｒ'Aは遊離のアミノ基又は一若しくは二価の
    保護基で保護されたアミノ基を表わし、或いはＲ'Aは式 【化８】 （ここでＲ'pは水素原子又はアミノ基の保護基を表わ
    し、Ｒ"pはヒドロキシル基の保護基を表わし又はＲ"pは
    Ｒ’を表わす）の基を表わす］の化合物を使用し、式(I
    IIA)の化合物として次式(III'A) 【化９】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、 Ｒ'1は、 ａ）基 Ｚ’−Ｒ'2（ここでＲ'2は、ヘテロ原子によっ
    て中断されていてもよく且つハロゲン、アミノ、シア
    ノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカ
    ルボキシル基で、カルバモイル基（アリール基で置換さ
    れていてよい）で、アリール基（置換されていてもよ
    い）で、第四アンモニウム基（置換されていてもよい）
    で、又は複素環式基（置換されていてもよい）で置換さ
    れていてもよい最大４個の炭素原子を有するアルキル又
    はアルケニル基を表わし、Ｚ’は硫黄又は酸素原子を表
    わす）、 ｂ）基 Ｚ'a−Ｒ'3（ここでＲ'3は、フェニル基、置換
    されていてもよい複素環式アリール基、又は置換されて
    いてもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚ'aはメチレ
    ン基、−ＣＨ2 −Ｓ−基、硫黄、酸素若しくはセレン
    基、又は単結合を表わす）、 ｃ）酸素原子で又は酸化されていてもよい硫黄原子で中
    断されていてもよく、ある場合にはアリール、エステル
    化され若しくは塩形成されていてもよいカルボキシ、シ
    アノ、アミノ、アシル又はハロゲンで置換されている２
    〜４個の炭素原子を有するアルキル又はアルケニル基、
    或いは ｄ）アジドメチル、アミノメチル、チオシアナト、カル
    バモイルオキシメチル、セミカルバゾノメチン、又は置
    換されていてもよいアリールヒドラゾノメチン基を表わ
    し、 Ａは水素原子、当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、
    マグネシウム、アンモニウム又は有機アミノ塩基を表わ
    すか、或いはＡはエステル基を表わす）の化合物を使用
    し、得られた化合物に必要に応じて又は所望により下記
    の反応、 ａ）保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチ
    オ尿素の作用による解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
    成、 ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 ｄ）光学活性化合物を得るための分子の分割、 ｅ）イソセフェム環の２位の硫黄原子の酸化 の一又は二以上をいずれかの順序で付して次式（Ａ') 【化１０】 （ここで、Ｒ'A、Ｒ'1及びＡは前記の意味を有し、ｎ'2
    は０又は１の数を表わす）の化合物並びにそれらの塩を
    得ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 特許請求の範囲第１項記載の方法におい
    て、式(IIIA)の化合物として次式(III'Ai) 【化１１】 （ここで、Ｈａｌ1 はハロゲン原子を表わし、Ｒ'uは炭
    素原子により結合されたＲ1 の意味を表わし、Ｒ1 及び
    Ａは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する）の化合
    物を使用し、次式（Ａ') 【化１２】 （ここで、Ｒ4 、ＲA 、ｎ2 及びＡは特許請求の範囲第
    １項記載の意味を有し、Ｒ'uは前記の意味を有する）の
    化合物を製造することを特徴とする特許請求の範囲第１
    項記載の方法。
  4. 【請求項４】 次式(III'A1) 【化１３】 （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ'uは炭素原
    子により結合されたＲ1の意味を表わし、Ｒ1 及びＡは
    特許請求の範囲第１項記載の意味を有する）の化合物を
    製造するにあたり、次式 Ｒ'uＣＨＯ の化合物を強塩基の存在下に次式 （Ｈａｌ1)2 ＣＨＣＯ2 Ａ の化合物で処理して次式(III'Ai) 【化１４】 （ここでＨａｌ1 はハロゲン原子を表わす）の化合物を
    得、この化合物をハロゲン化物で処理して式(III'A1)の
    所期化合物を得ることを特徴とする式(III'A1)の化合物
    の製造方法。
  5. 【請求項５】 次式(III"A1) 【化１５】 （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ"uはヘテロ
    原子により結合されたＲ1 の意味を有し、Ｒ1 及びＡは
    特許請求の範囲第１項記載の意味を有する）の化合物を
    製造するにあたり、次式 Ｎ2 ＝ＣＨ−ＣＯＣＯ2 Ａ (III"Ai) の化合物に次式 Ｒ"uＨａｌ の化合物を反応させて式(III"A1)の所期化合物を得るこ
    とを特徴とする式(III"A 1)の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 次式(IIB) 【化１６】 （ここでＲA 及びＲ4 は特許請求の範囲第１項記載の意
    味を有する）の化合物を次式(IIIB) 【化１７】 （ここでＡは特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、
    Ｈａｌ3 はハロゲン原子を表わし、Ｇｐはヒドロキシル
    基の保護基を表わす）の化合物で処理して次式(VIII) 【化１８】 の化合物を得、この化合物を脱保護反応に付して次式(V
    II') 【化１９】 の化合物を得、この化合物を場合により酸化反応に付す
    か、或いはハロゲン化反応に付して次式(VI) 【化２０】 の化合物を得、この化合物を場合により酸化反応に付す
    ことを特徴とする式(VI)の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 次の一般式(XI) 【化２１】 （ここでＲA 及びＣＯ2 Ａは特許請求の範囲第１項記載
    の意味を有する）の化合物を製造するにあたり、次式(X
    II) 【化２２】 （ここでＲA は前記の意味を有し、ＡXII は水素原子又
    は容易に解裂できるエステル基を表わす）の化合物を次
    式(XIII) 【化２３】 （ここでＲA 、Ｒ4 及びＡXII は前記の意味を有し、Ｒ
    XIIIは反応性基の残基を表わす）の、ヒドロキシル基の
    ための反応性基を含む誘導体に変換し、これを塩基の存
    在下に硫化炭素で処理して式(XI)の化合物を得ることを
    特徴とする一般式(XI)の化合物の製造方法。
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