JP2630969B2 - １−デチア−２−チア−セファロスポラン酸の新規な誘導体、その製造方法、薬物としてのその使用、並びにそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、１−デチア−２−チア−セファロスポラン
酸の新規な誘導体、その製造方法、薬物としてのその使
用、並びにそれらを含有する医薬組成物に関するもので
ある。

［従来の技術］ 1984年２月13日付で出願された特許出願第2,559,486
号には、１−デチア−２−チア−セファロスポラン酸の
新規な誘導体及びその塩類、その製造方法、並びに薬物
としてのその使用が記載されている。

この特許出願に記載された化合物は、一般式： ［式中、Ｒは基 （ここでRaは有機基を示す）又は基： （ここでRi及びRjは同一若しくは異なるものであって水
素原子又は脂肪族若しくは芳香族炭化水素基、複素環式
基を示し、又はRi及びRjはこれらが結合している窒素原
子と一緒になって適宜置換された環式基を示す）又は基
Rb−NH−（ここでRbは適宜置換された炭素環式若しくは
複素環式アリール基を示し）のいずれかを示し、 R₁は： （ａ）基−Ｚ−R₂（ここでR₂は適宜置換され又は異原子
により中断されたアルキル、アルケニル若しくはアルキ
ニル基でありかつＲは適宜酸化された硫黄原子、セレン
若しくは酸素原子又は−NH−を示す）、 （ｂ）基Z_a−R₃基（ここでR₃は適宜置換された炭素環式
若しくは複素環式アリール基又は適宜置換された第四ア
ンモニウム基を示し、かつZ_aはメチレン基、硫黄、セレ
ン若しくは酸素原子又は−NH−を示すか又はZa単結合を
示し、或いはZ_aは−CH₂−Ｓ−基を示す）、 （ｃ）２〜８個の炭素原子を有し適宜置換され又は異原
子により中断されたアルキル、アルケニル若しくはアル
キニル基、 （ｄ）ハロゲン原子、ニトリル、アジド、チオシアナト
若しくはイソチオシアナト基、 （ｅ）アジドメチル、アミノ又はモノ−若しくはジ−置
換されたアミノメチル、チオシアナトメチル、イソチオ
シアナトメチル又はカルバモイルオキシメチル基 のいずれかを示し、 R₄は水素原子又はメトキシ基を示し、 Ａは水素原子、又はアルカリ金属、アルカリ土類金属、
マグネシウム、アンモニウム又はアミノ化有機塩基の当
量を示し、又はＡはエステル基を示し又はCO₂Aは−CO₂
−基を示し、n₂は０、１若しくは２の整数を示す］ に対応する。

上記一般式に対応する化合物は、ラセミ型又は光学活
性型で提供することができる。

［発明が解決しようとする課題］ 本出願人は、今回、特定種類の化合物が特に興味ある
薬理学的性質を示すことを突止めた。

［課題を解決するための手段］ したがって、本発明の主題は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ′は水素原子又は最高６個の炭素原子を有し
適宜置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若し
くはシクロアルキル基又はアリール基を示し、 Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、 R₁Bは基： CH＝CH_n1CH₂−Ｓ−R_m （ここでn₁は０又は１の数を示し、R_mは陽帯電しかつ二
重結合した窒素原子を含みかつ炭素原子により硫黄原子
に結合した不飽和基を示す） を示し、 Ａは水素原子又はアルカリ金属、アルカリ土類金属、
マグネシウム若しくはアンモニウムの当量又はアミノ化
有機塩基の当量を示すか、又はＡはエステル基を示し、
又はCO₂AはCO₂ ^-基を示し、 n₂は０、１又は２の整数を示す］ に対応する化合物、並びに式（Ｉ）の化合物と鉱酸若し
くは有機酸との塩類である。

式（Ｉ）を有する化合物は、ラセミ型又は光学活性型
で提供することができる。

式（Ｉ）の化合物において、左側の基は、Ｙがメチン
基を表わすときは２−アミノ−４−チアゾリル基とな
り、Ｙが窒素原子を表わすときは５−アミノ−1,2,4−
チアジアゾリル基となる。Ｒ′は水素原子、アシル、ア
リール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロア
リールアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、シクロアルケニル若しくはアルキニルを示すことが
でき、これらは適宜置換されかつ適宜酸素又は適宜酸化
された硫黄原子により中断することもでき、或いはＲ′
は適宜置換されたカルバモイル基を示すこともできる。

Ｒ′基の置換基としてはアルキル、ハロゲン、アシ
ル、シアノ、カルバモイル、ニトロ、アミノ、ヒドロキ
シ、メルカプト、アルキルチオ、オキソ及びアルコキシ
基、並びに遊離、エステル化若しくは塩形成したカルボ
キシル基を挙げることができる。

Ｒ′基の種類としては水素、アルキル、アルケニル、
必要に応じ環式のアルキニル、アリール、モノ−若しく
はポリ−環式ヘテロアリール基、特に次の基： −CH₃，−CH₂−CH₃， −CHF₂，−CH₂−CF₃，−CH₂−Ｏ−CH₃，−CH₂−Ｓ−C
H₃， −CH₂−SO₂−CH₃，CH₂CN，−CH₂−CONH₂， −CH₂−CH₂−NH₂，−CH₂−CF₂−CO₂H を挙げることができる。

Ｒ′基の種類としてはメチル、水素、エチル、アリ
ル、１−メチル−１−カルボキシエチル、カルボキシメ
チル又はジフルオロメチルが好適である。

式（Ｉ）の化合物において、左側の基は次の意味を有
するものが好適である： Rmは陽帯電しかつ二重結合した窒素原子を含む不飽和
基を示し、前記の基はこの基が含む炭素原子の１個を介
して硫黄原子に結合される。

Rmの種類としては、陽帯電した窒素原子を含む複素環
式基を挙げることができる。この基は単環又は縮合環と
することができる。好ましくは、これは芳香族基であ
る。さらに線状基、たとえば： を挙げることもできる。

複素環式基としては、ピリジル基を挙げることがで
き、これは適宜１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、アルコキシ
基、たとえばメトキシ、エトキシ、ハロゲン原子、たと
えば臭素、塩素、沃素若しくは弗素、カルボキシアルキ
ル基（適宜エステル化される）又はカルバモイル基から
選択される１個若しくはそれ以上の基により置換され、
さらに最高４個までの炭素原子を有するチオアセチルア
ルキル、チオカルバモイルアルキル、ハロアルキル、シ
アノアルキル、アルケニル、たとえばアリル、アルキル
チオアルキル及びチオアルキル及びチオアルキル基を挙
げることができる。

複素環式基としては次のものを挙げることができる：
ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、キノレイニル、イソキ
ノレイニル、シノリニル、キナゾリニル、ピリジノ［1,
2−ａ］ピリミジニル、並びに部分水素化された誘導
基、たとえばジヒドロ−若しくはテトラヒドロ−ピリジ
ル。

上記した基は、さらにピリジル基につき示した１個若
しくはそれ以上の基によって置換することもできる。

Rmの種類としては次のものが好適である： Ａの種類としては当量のナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又は有
機塩基を挙げることができる。有機塩基としては次のも
のを挙げることができる：メチルアミン、プロピルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒド
ロキシメチルアミノメタン、エタノールアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、
ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、Ｎ−メチルグルカミン。

Ａが示しうる他の種類の容易に開裂しうるエテスル基
としては、次の基を挙げることができる：メトキシメチ
ル、エトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、α−
メトキシエチル、α−エトキシエチル、メチルチオメチ
ル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオ
キシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキ
シメチル、ｔ−ブチル−カルボニルオキシメチル、ヘキ
サデカノイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチ
ル、イソバレリルオキシエチル、１−アセチルオキシエ
チル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオ
キシエチル、１−ｔ−ブチルカルボニルオキシエチル、
１−アセチルオキシプロピル、１−ヘキサデカノイルオ
キシエチル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−メ
トキシカルボニルオキシエチル、メトキシカルボニルオ
キシメチル、１−アセチルオキシブチル、１−アセチル
オキシヘキシル、１−アセチルオキシヘプチル、フタリ
ジル、5,6−ジメトキシフタリジル、ｔ−ブチルカルボ
ニルメチル、アリル、２−クロルアリル、メトキシカル
ボニルメチル、ベンジル若しくはｔ−ブチル。

Ａが示しうる他の種類のエステル基としては、さらに
次の基を挙げることができる：メトキシエトキシメチ
ル、ジメチルアミノエチル、シアノメチル、ｔ−ブチル
オキシカルボニルメチル、2,2−エチレンジオキシエチ
ル、シアノエチル、2,2−ジメトキシエチル、２−クロ
ルエトキシ−メチル、２−ヒドロエトキシエチル、2,3
−エポキシプロピル、３−ジメチルアミノ、２−ヒドロ
キシプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メチルアミ
ノエトキシメチル、２−アミノ−エトキシメチル、３−
メトキシ−2,4−チアジアゾール−５−イル、２−テト
ラヒドロピラニル、２−メトキシプロプ−２−イル、１
−ヒドロキシプロプ−２−イル、イソプロピル、カルバ
モイルメチル、クロルメチル、２−クロルエチル、アセ
チルメチル、２−メチルチオエチル若しくはチオシアナ
トメチル。

Ａが示しうる他の種類のエステル基としては、さらに
次の基を挙げることができる:2−クロル−１−アセチル
オキシエチル、２−ブロモ−１−アセチルオキシエチ
ル、２−フルオロ−１−アセチルオキシエチル、２−メ
トキシ−１−アセチルオキシエチル、２−メチル−１−
アセチルオキシプロピル、２−アセチルオキシプロプ−
２−イル、１−メトキシアセチルオキシエチル、１−ア
セチルカルボニルオキシエチル、１−ヒドロキシアセチ
ルオキシエチル、１−ホルミルカルボニルオキシエチ
ル、１−（２−チエニル）カルボニルオキシエチル、１
−（２−フリル）カルボニルオキシエチル、１−（５−
ニトロ−２−フリル）カルボニルオキシエチル、１−
（２−ピロリル）カルボニルオキシエチル、１−（プロ
ピオニルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロ
ピルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロピル
オキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロピル
オキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシエト
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（アリルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（2,3−エポキシ）プロ
ピルオキシカルボニルオキシエチル、１−（２−フリ
ル）メチルオキシカルボニルオキシエチル、１−（２−
フルオロ）エチルオキシカルボニルオキシエチル、１−
（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、（２−メトキ
シカルボニルオキシプロプ−２−イル）、（メトキシカ
ルボニルオキシ）−クロルメチル、１−（メトキシカル
ボニルオキシ）−２−クロルエチル、１−（メトキシカ
ルボニルオキシ）−２−メトキシエチル、１−（メトキ
シカルボニルオキシ）−１−アリル。Ａはさらに基： を示すこともできる。

式（Ｉ）を有する化合物は、さらに有機酸若しくは鉱
酸の塩類として提供することもできる。

化合物（Ｉ）のアミノ基又は第四アンモニウム基を塩
生成させうる酸としては、特に次のものを挙げることが
できる：酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、蟻
酸、燐酸、硫酸、塩酸、臭化塩素酸、沃素水素酸。

Ａの種類としては特に式： を有するエステル基を挙げることができ、上記式中Ｂは
水素原子又は線状若しくは分枝鎖かつ適宜置換された１
〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示し、Ｄは線状
若しくは分枝鎖の適宜置換された１〜15個の炭素原子、
特に１〜５個の炭素原子を有するアルキル若しくはアル
コキシ基を示し、特にＢが水素原子又はメチル若しくは
エチル基を示すエステル基を示し、かつＤはメチル、エ
チル、メトキシ若しくはエトキシ基を示す。

Ａの種類としてはさらに基： を挙げることもでき、ここでRxは水素、アルキル（特に
メチル及びエチル）、ハロゲン（特に塩素）を示しかつ
Ryは水素、ハロゲン、アリール（特にメチル、エトキシ
若しくはハロゲンにより置換されたフェニル）を示し、
又はRyはアシルオキシ、アルコキシカルボニル若しくは
ハロゲンによって適宜置換されたアルキルを示す。

Ａの種類としてはさらに基： を挙げることもでき、ここでRxは上記した意味を有しか
つalk₁及びalk₂は同一若しくは異なるものであって１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。

式（Ｉ）を有する化合物のうち、本発明の主題は特に
式（Ｉ′）： ［式中、Ｒ′は水素原子又は最高６個の炭素原子を有
し、適宜置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル
若しくはシクロアルキル基又はアリール基を示し、Ｒ′
_mは適宜置換され部分水素化され又は縮合環の１部を形
成すると共に炭素原子により硫黄原子に結合したピリジ
ニウム基を示し、Ｙはメチン基若しくは窒素原子を示し
かつＡは上記の意味を有する］ に対応するsyn異性体である上記の化合物である。

式（Ｉ′）を有する上記化合物のうち、Ｒ′が水素原
子又は適宜カルボキシ、カルバモイル、ニトリル、メチ
ルチオ若しくはメトキシ基により置換されたメチル若し
くはイソプロピル基、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル若しくはトリフルオロメチル基、フェニル基、カルボ
キシ基により適宜置換されたシクロブチル若しくはシク
ロプロピル基、適宜塩素若しくは臭素原子により置換さ
れたアルキル基、適宜たとえば臭素元素のようなハロゲ
ン原子により置換されたプロペニル基又はシクロプロピ
ルメチル基を示すような化合物が好適である。

特に、本発明の主題は、式（Ｉ″）： ［式中、Ｒ″はメチル、フルオロメチル若しくはジフル
オロメチル基を示し、Ｒ″_mは基： （ここでAlkは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を示し、R₄は水素原子、又は１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル若しくはアルキルチオ基を示す）を示し、こ
の基Ｒ″_mは位置２若しくは４により硫黄原子に結合さ
れ、かつＡは上記の意味を有する］ に対応する上記の化合物である。

好適化合物としては後記実施例に記載したもの、特に
次の化合物を挙げることができる： （6S）（7S）（Ｚ）４−［〔〔７−〔〔（２−アミノ
−４−チアゾリル）［（ジフルオロメトキシ）イミノ］
−アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−
エン−３−イル］メチル］−チオ］−１−メチル ピリ
ジニウム、 （6S）（7S）（Ｚ）４−［〔〔７−〔〔（２−アミノ
−４−チアゾリル）−［（フルオロメトキシ）イミノ］
−アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−
エン−３−イル］−メチル］チオ］−１−メチル ピリ
ジニウム、 （6S）（7S）（Ｚ）２−［〔〔７−〔〔（２−アミノ
−４−チアゾリル）−［（フルオロメトキシ）イミノ］
−アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−
エン−３−イル］−メチル］ チオ］−１−メチル ピリジニウム、 （6S）（7S）（Ｚ）４−［〔〔７−〔〔（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシ）イミノ］−アセ
チル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−
３−イル］−メチル］チオ］−１−エチル−３−メチル
ピリジニウム、 （6S）（7S）（Ｚ）４−［〔〔７−〔〔（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシ）イミノ］−アセ
チル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−
３−イル］−メチル］チオ］−１−エチル−３−メチル
ピリジニウム、 （6S）（7S）（Ｚ）４−［〔〔７−〔〔（２−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシ）イミノ］−アセチル］
−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イ
ル］−メチル］チオ］−１−メチル ピリジニウム、 （6S）（7S）（Ｚ）４−［〔〔７−〔〔（２−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシ）イミノ］−アセチル］
−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イ
ル］−メチル］チオ］−１−メチル−5,6−ジヒドロ
ピリジニウム、 である分子内塩又は鉱酸若しくは有機酸との塩の形態で
ある上記の化合物。

特に、本発明はその主題として次の化合物である： （6S）（7S）（Ｚ）４−［〔〔７−〔〔（２−アミノ−
４−チアゾリル）−［（ジフルオロメトキシ）イミノ］
−アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−
エン−３−イル］メチル］チオ］−１−メチル ピリジ
ニウムである分子内塩若しくは鉱酸若しくは有機酸との
塩の形態である上記の化合物。

さらに本発明は、その主題として、式（VI′）： ［式中、Ｒ′、Ｙ、Ａ、n₁及びn₂は上記の意味を有し、
Ｘはハロゲン又はプソイドハロゲン原子を示す］ を有する化合物を、式（VIII）： R_AMCS （VIII） ［式中、R_AMは基Rmの残基を示し、ここで窒素原子は単
純な非極性結合により結合されている］ を有する化合物で処理し、かつ必要に応じ又は所望によ
り得られた化合物を次の反応： （ａ）加水分解、水添分解による又は保護基の全部又は
一部に対するチオ尿素の作用による切断； （ｂ）カルボキシ又はスルホ基のエステル化又は塩基に
よる塩形成； （ｃ）アミノ基の酸による塩形成； （ｄ）光学活性物質を得るための分子の分割； （ｅ）イソセフェム環の位置２における硫黄原子の酸化
のいずれか１つ又はそれ以上に任意の順序でかけること
を特徴とする上記一般式（Ｉ）を有する化合物の製造方
法である。

置換基Ｘはたとえば塩素若しくは沃素のようなハロゲ
ン原子を示すことができ、さらにこれはたとえばトシル
オキシのようなプソイドハロゲンを示すこともできる。
式（VIII）を有する化合物において、R_AMは基R_mを硫黄
原子に結合させる炭素原子が便宜上記載から除去された
基R_mの残基を示す。基R_AMにおいて、窒素原子は単結合
により結合されかつ非極性である。

たとえば、R_mが基２−若しくは４−メチルピリジニウ
ム： を示す場合、R_AMは基 若しくは を示す。

式（VI′）の化合物に対する式（VIII）の化合物の作
用は、好ましくはたとえばアセトニトリル若しくは塩化
メチレンのような溶剤において室温で行なわれる。

除去することが望ましい保護基を得られた化合物が有
する場合には、これら化合物を１種若しくはそれ以上の
加水分解剤若しくは水添分解剤により或いはチオ尿素に
より処理する。

これら全ての場合に用いる試薬の性質は当業者に周知
されている。これら反応の例を、後記実験の部で示す。

限定はしないが、種々異なる基を除去すべく操作しう
る手段につき以下に示す。

酸加水分解は、好ましくは適宜置換されたアルコキシ
及びシクロアルコキシカルボニル基（たとえばｔ−ペン
チルオキシカルボニル若しくはｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）、適宜置換されたアラルコキシカルボニル基（た
とえばベンジルオキシカルボニル）、トリチル、ベンズ
ヒドリル、ｔ−ブチル若しくは４−メトキシベンジル基
を除去するために使用される。

好適に使用される酸は塩酸、ベンゼンスルホン酸若し
くはパラトルエンスルホン酸、蟻酸又はトリフルオロ酢
酸よりなる群から選択することができる。しかしなが
ら、他の無機酸若しくは有機酸も使用することができ
る。

塩基性加水分解は、たとえばトリフルオロアセチル基
のようなアシル基を除去するために好適に使用される。

好適に使用される塩基は、たとえば水酸化ナトリウム
若しくはカリウムの水酸化物のような無機塩基であ
る。、さらにマグネシア、バリタ又はアルカリ金属の炭
酸塩若しくは酸性炭酸塩、たとえばナトリウム若しくは
カリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩、或いはその他の塩基
をも使用することができる。

酢酸ナトリウム若しくはカリウムも使用することがで
きる。

ヒドラジンを用いる加水分解は、たとえばフタロイル
基のような基を除去するために好適に使用される。

亜鉛−酢酸系により或る種の基を除去することもでき
る（たとえばトリクロルエチル基）。ベンズヒドリル及
びベンジルオキシカルボニル基は、触媒の存在下に水素
によって好適に除去される。

クロルアセチル基は、マサキによりJ.A.C.S.、第90
巻、第4508頁（1968）に記載された種類の反応にしたが
い中性若しくは酸性の媒体中にてチオ尿素の作用により
除去される。

文献から公知の他の保護解除法も用いることができ
る。

好適基としてはホルミル、アセチル、エトキシカルボ
ニル、メシル、トリフルオロアセチル、クロルアセチル
及びトリチル基を挙げることができる。トリチル及びク
ロルアセチル基が特に好適である。

好適に使用される酸はトリフルオロ酢酸である。

化合物の塩生成は常法によって行なうことができる。

たとえば、塩生成は酸性における化合物に対し或いは
溶媒和物（たとえばエタノール溶媒和物）又はこの酸の
水和物に対し、たとえば水酸化ナトリウム若しくはカリ
ウム或いはナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩若しく
は酸性炭酸塩のような無機塩基を作用させて行なうこと
ができる。たとえば燐酸三ナトリウムのような無機酸の
塩も使用できる。有機酸の塩類も使用することができ
る。

有機酸としては１〜18個、好ましくは２〜10個の炭素
原子を有する線状若しくは分枝鎖、飽和若しくは不飽和
の脂肪族カルボン酸のナトリウム塩を挙げることができ
る。これら脂肪族基は、たとえば酸素若しくは硫黄のよ
うな１個若しくはそれ以上の異原子により中断すること
ができ、或いはたとえばフェニル、チエニル、フリルの
ようなアリール基により、或いは１個若しくはそれ以上
のヒドロキシル基により、或いはたとえば弗素、塩素若
しくは臭素、好ましくは塩素のような１個若しくはそれ
以上のハロゲン原子により、或いは１個若しくはそれ以
上のカルボキシル基若しくは低級アルコキシカルボニル
基、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル若しくはプロピルオキシカルボニルにより、或いは１
個若しくはそれ以上のアリールオキシ基、好ましくはフ
ェノキシにより置換することもできる。

さらに、充分可溶性の芳香族酸類、たとえば好ましく
は低級アルキル基により置換された安息香酸を有機酸と
して使用することもできる。

これらの有機酸の例としては次のものを挙げることが
できる：蟻酸、酢酸、アクリル酸、酪酸、アジピン酸、
イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、イソカプロン酸、クロルプ
ロピオン酸、クロトン酸、フェニル酢酸、２−チエニル
酢酸、３−チエニル酢酸、４−エチルフェニル酢酸、グ
ルタル酸；さらにアジピン酸のモノエチルエステル、並
びに次の酸類：ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、オ
レイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒドロキ
シプロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、３−メチ
ルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フェニル酪酸、３−
フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸、１−プロピル安
息香酸。

しかしながら、ナトリウム塩としては酢酸塩、２−エ
チルヘキサン酸塩又はジエチル酢酸塩を使用するのが好
ましい。

さらに塩生成は、たとえばトリエチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリメチルアミン、プロピルアミン、N,N−
ジメチル−エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、メチルアミン、エタノールアミン、
ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホ
リン及びベンジルアミンのような有機塩基を作用させて
行なうこともできる。

さらにアルギニン、リジン、プロカイン、ヒスチジン
又はＮ−メチルグルカミンの作用によって行なうことも
できる。

この塩生成は、好ましくは溶剤中にて又はたとえば
水、エチルエーテル、メタノール、エタノール若しくは
アセトンのような溶剤の混合物で行なわれる。

塩は、用いる反応条件に応じて非晶質として又は結晶
形として得られる。

結晶した塩類は、好ましくは遊離酸を上記脂肪族カル
ボン酸の塩の１種、好ましくは酢酸ナトリウムと反応さ
せて製造される。

無機酸若しくは有機酸による化合物の塩生成は通常の
条件下で行なわれる。

これら化合物の適宜のエステル化は、標準条件下で行
なわれる。一般に操作は、式（Ｉ）の酸を式： Ｚ−R_s ［式中、Ｚはヒドロキシル基又はたとえば塩素、臭素若
しくは沃素のようなハロゲン原子を示し、かつR_sは限定
しないが上記したような導入すべきエステル基を示す］ を有する誘導体と反応させて行なわれる。或る種の場
合、エステル化はアミンの保護基を除去する前にアミン
が保護されている化合物につきエステル化を行なうのが
有利である。

一般式（Ｉ）を有する化合物の可能な分割は、たとえ
ば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンホ−スルホン酸若
しくはグルタミン酸などの光学活性カルボン酸若しくは
スルホン有機酸により行なうことができ、このように得
られた塩の分解はたとえば重炭酸ナトリウムのような無
機塩基或いはたとえば第三アミン（たとえばトリエチル
アミン）などの有機塩基によって行なわれる。さらに、
光学活性の塩基も使用することができる。

式（Ｉ）を有する化合物の適宜の酸化は、酸素、過酸
化物、ヒドロ過酸化物、過酸又は過酸化水素によって行
なうことができる。反応は有利には光によって促進させ
る。これらの試薬は、有機酸若しくは無機酸と混合する
ことができる。メタクロル過安息香酸を用いるのが好適
である。反応条件は当業者に知られている。これらの条
件は、たとえばフランス特許第2,387,234号公報に示さ
れている。

一般式（Ｉ）を有する化合物並びにその医薬上許容し
うる塩類は、たとえばスタフィロコッカス、ストレプト
コッカス、ストレプトコッカスのようなグラム（＋）細
菌、特にペニシリン耐性のスタフィロコッカスに対し極
めて良好な抗菌活性を有する。グラム（−）菌、特にコ
リホルム細菌、クレブシエラ、サルモネラ及びプロテウ
スに対するその効果は特に顕著である。

これらの性質は、前記化合物を敏感に菌による感染の
処理、特にたとえばスタフィロコッカス・セプチセミ
ア、悪性顔面若しくは皮膚炎、化膿性皮膚炎、腐敗性若
しくは化膿性外傷、炭疽病、結合組成炎、丹毒症、急性
の原始的若しくは感染後の皮膚炎、気管支肺炎、肺炎な
どのスタフィロコッカス病を治療する際に薬物として使
用するのに好適にする。

さらに、これらの化合物は大腸菌病及び関連する感染
の治療、プロテウス、クレブシエラ及びサルモネラによ
る感染、並びにグラム（−）菌により引起こされる他の
感染を治療する際に薬物として使用することもできる。

したがって本発明は、さらにその主題として、上記式
（Ｉ）を有する化合物並びにその医薬上許容しうる酸と
の塩類からなる薬物、特に抗菌性薬物をも有する。

特に本発明は、その主題として、式（Ｉ′）： ［式中、Ｒ′は水素原子又は最高６個の炭素原子を有し
適宜置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若し
くはシクロアルキル基又はアリール基を示しＲ′_mは適
宜置換され、部分水素化され又は縮合環の１部を形成す
ると共に炭素原子により硫黄原子に結合したピリジニウ
ム基を示し、Ｙはメチン基若しくは窒素原子を示し、か
つＡは上記の意味を有する］ に対応するsyn異性体である上記化合物からなる薬物、
特に抗菌性薬物である。

これら化合物のうち、本発明は特にその主題として、
式（Ｉ″）： ［式中、Ｒ″はメチル、フルオロメチル若しくはジフル
オロメチル基を示し、Ｒ″_mは基： （ここでAlkは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を示し、R₅は水素原子、又は１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル若しくはアルキルチオ基を示す）を示し、こ
の基Ｒ″_mは位置２若しくは４により硫黄原子に結合さ
れ、かつＡは上記の意味を有する］ を有する上記の化合物からなる薬物、特に抗菌性薬物で
ある。

特に、本発明はその主題として後記実施例に記載する
化合物、特に次の化合物： （6S）（7S）（Ｚ）４−［［［７−［［（２−アミノ
−４−チアゾリル）−［（ジフルオロメトキシ）イミ
ノ］−アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−
２−エン−３−イル］メチル］チオ］−１−メチル ピ
リジニウム、 6S）（7S）（Ｚ）４−［［［７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）−［（フルオロメトキシ）イミノ］−
アセチル］ −アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イ
ル］メチル］チオ］−１メチル ピリジニウム、 （6S）（7S）（Ｚ）２−［［［７−［［（２−アミノ
−４−チアゾリル）−［（フルオロメトキシ）イミノ］
−アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−
エン−３−イル］メチル］チオ−１−メチル ピリジニ
ウム、 （6S）（7S）（Ｚ）４−［［［７−［［２（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ）イミノ］−ア
セチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン
−３−イル］−メチル］チオ］−１−エチル−３−メチ
ル ピリジニウム、 （6S）（7S）（Ｚ）４−［［［７−［［２（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ）イミノ］−ア
セチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン
−３−イル］−メチル］チオ］−1,3−ジメチル ピリ
ジニウム、 （6S）（7S）（Ｚ）４−［［［７−［［（２−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシ）イミノ］−アセチル］
−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イ
ル］−メチル］チオ］−１−メチル ピリジニウム、 （6S）（7S）（Ｚ）４−［［［７−［［２（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（メトキシ）イミノ］−アセチ
ル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３
−イル］−メチル］チオ］−１−メチル−5,6−ジヒド
ロ ピリジニウム、 である分子内塩又は無機酸若しくは有機酸との塩の形態
である上記化合物からなる薬物、特に抗菌性薬物であ
る。

本発明は、活性成分として上記薬物の少なくとも１種
を含有する医薬組成物にも拡大される。

これらの組成物は経口、経腸、非経口若しくは筋肉内
経路により、或いは皮膚及び粘膜に対する局部塗布によ
る局部経路で投与することがきる。

特に、Ａがたとえばプロピオニルオキシメチルのエス
テルのような開裂しうるエステル基を示す式（Ｉ）の化
合物は、経口ルートで投与することができる。

これらは固体若しくは液体とすることができ、現在人
間医薬に使用される医薬形態、たとえば普通錠若しくは
糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、注射製剤、軟膏、クリ
ーム、ゲルの形態で提供される。これらは常法にしたが
って製造される。活性成分は、これら医薬組成物に一般
に用いられる賦形薬、たとえばタルク、アラビヤゴム、
乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア脂、水
性若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは植物性脂
肪、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分
散剤若しくは乳化剤及び保存料と共に配合することがで
きる。

特に、これら組成物は適当なベヒクル、たとえば無菌
の非発熱性の水に即座に溶解させることを目的とした粉
末の形態で提供することができる。

投与量は処置する症状、問題とする患者、投与経路及
び使用する化合物に応じて変化することができる。たと
えば、実施例２若しくは３の化合物については、筋肉内
経路により毎日３回にて0.500g〜1gの範囲とすることが
できる。

式（Ｉ）の化合物はさらに手術装置の滅菌剤として使
用することもできる。

式（Ｉ）の化合物を製造する方法を開始する際に使用
されかつn₁が数値０を示す式（VI′）の化合物は、フラ
ンス特許第2,559,486号公報に記載された方法により製
造することができる。

n₁が数１を示す式（VI′）の化合物は、以下の方法に
より製造することができる。

式（Ａ）： ［式中、Ｒ′、Ｙ及びＡは上記の意味を有する］ の化合物をハロゲン化剤により或いはスルホン化剤によ
り処理し、次いでトリフェニルホスフィンにより処理
し、或いは式Ｐ(OAlk)₃（式中、Alkは１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基を示す）を有する試薬により処理
して、式（Ｂ）： ［式中、Ｒ′、Ｙ及びＡは上記の意味を有しかつX^-はア
ニオンの残基を示す］ の化合物を得るか、又は 式（Ｃ）： ［式中、Ｒ′、Ｙ、Ａ及びAlkは上記の意味を有する］
の化合物を得、これを式（Ｄ）： ［式中、Gpはヒドロキシル基き保護基を示す］ の化合物で処理して式（Ｅ）： を有する化合物をＥ異性体とＺ異性体との混合物として
或いはＥ異性体又はＺ異性体のいずれかとして得、この
生成物を基Gpの除去により式（Ｆ）： の化合物に変換することができ、さらにＥ異性体及びＺ
異性体に分離することもでき、又この化合物を常法に従
いn₁＝１である式（VI′）を有する化合物に変換するこ
ともできる。たとえばＸが沃素原子を示す式（VI′）の
化合物を製造するには、式（Ｆ）を有する化合物をルチ
ジンの存在下に沃化テトラブチルアンモニウムで処理す
る。

以下、この種の製造の例を実験の部に示す。

式（VIII）を有する化合物は常法にしたがい、対応の
R_AMCO化合物から出発して製造することができる。

［実施例］ 限定はしないが、本発明を以下の例によって示す。

例1:2−［［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−［（フルオロメトキシ）イミノ］−アセチル］
−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イ
ル］−２（Ｅ）−プロペニル］−チオ］−１−メチル
ピリジニウム（トリフルオロアセテート）の沃化物（60
％）、トリフルオロアセテート（40％） （１）ヒドロキシル−沃素の交換。

不活性雰囲気下に、200mgの1,1−ジメチル−（6S,7
S）（Ｚ）−３−ヒドロキシ−２（Ｅ）−プロペニル−
７−［［［２−［２−トリフェニルメチルアミノ−４−
チアゾリル］−［２−（ジフルオロメトキシ）イミノ］
−アセチル］−アミノ］−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］
−２−カルボキシレートと4mlの塩化メチレンと195mgの
テトラ−ブチルアンモニウムイオダイドと123μｌの2,6
−ルチジンとを混合し、次いで−70℃にて約10分間かけ
て、1.8mlのトリフルオロメタンスルホン酸の塩化メチ
レン中における５％溶液を撹拌しながら−70℃にて15分
間かけて導入し、次いで先ず最初に−70℃、次いで20℃
にて減圧下で蒸溜することにより濃縮乾固させた。残留
物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレンと
酢酸エチルとの混液（90/10）により溶出させて170mgの
求める生成物を得た。

（２）沃素−塩基の交換。

不活性雰囲気下に、上記（１）で得られた170mgのイ
オダイド誘導体と24mgの１−メチル−２−チオ−ピリジ
ンと3mlのアセトニトリルとを混合し、20℃にて30分間
撹拌し、かつ減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた。残
留物を窒素圧力下でシリカ上にてクロマトグラフにか
け、塩化メチレンとメタノールとの混液（90/10）で溶
出させて114mgの求める生成物を得た。

1,1−ジメチルエチル−（6S,7S）（Ｚ）−３−ヒドロ
キシ−２（Ｅ）−プロペニル ７−［［［２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル］−２−（ジフルオロメ
トキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0.］オクト−２−エン−
３−イル］−２−カルボキシレートを、対応の誘導体か
ら出発する［メトキシアミノ］につき下記すると同様な
方法で製造した。

1,1−ジメチルエチル−７−［［２−（２−トリフェ
ニルメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−２（Ｚ）
−メトキシイミノアセチル］−アミノ］−３−［（３−
ヒドロキシプロペン−１−（Ｅ）−イル）−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0.］オクト−２−
エン］−２−カルボキシレート及び1,1−ジメチルエチ
ル−７−［［２−（２−トリフェニルメチルアミノ−チ
アゾール−４−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミノアセ
チル］−アミノ］−３−［（３−ヒドロキシプロペン−
１（Ｚ）−イル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクト−２−エン］−２−カルボキシ
レートの製造。

工程 A:［７−［［（２−トリフェニルメチルアミノチ
アゾール−４−イル］−２（Ｚ）−メトキシイミノ］−
アセチル］−アミノ］−２−［（1,1−ジメチル）オキ
シカルボニル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［4.2.0.］オクト−２−エン−３−イル］−メチルト
リフェニルホスホニウム（6S,7S）クロライド。

2.182gの1,1−ジメチルエチル−（6S,7S）−［７−
［［（２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール
−４−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミノ］−アセチ
ル］−アミノ］−３−クロルメチル−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0.］オクト−２−エン−
２−カルボキシレートと1.67gのトリフェニルホスフィ
ンとを24mlのテトラヒドロフランに溶解させ、かつ14.1
gのシリカを添加した。テトラヒドロフランを２時間か
けて留去し、残留物を冷却し、20℃にて26時間撹拌し、
次いでシリカ上でクロマトグラフにかけ、ジクロルメタ
ンとメタノールとの混液（90/10）で溶出させて1.89gの
求める生成物を得た。

工程 B:1,1−ジメチルエチル−（6S,7S）−７−［［２
−（２−トリフェニルメチルアミン−チアゾール−４−
イル）−２（Ｚ）−メトキシイミノ−アセチル］−アミ
ノ−３−［３−［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］−プロペン−１−イル］−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0.］オクト−２−エ
ン−２−カルボキシレート。

1.89gの（1,1−ジメチル）エチル−７−［［２−（２
−トリフェニルメチルアミノ−チアゾール−４−イル）
−２（Ｚ）−メトキシイミノアセチル］−アミノ］−３
−メチルトリフェニル−ホスホニウム−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0.］オクト−２−エン
−２−カルボキシレート塩酸塩と30mlのジクロルメタン
と0.68mlの２［1,1−ジメチル−エチル−ジメチルシリ
ル−オキシ］アセトアルデヒドと0.53mlのトリエチルア
ミンとを混合し、かつ20℃にて14時間撹拌し、次いでこ
の溶液をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ジクロルメ
タンと酢酸エチルとの混液（9/1）で溶出させて1.305g
の求める生成物を単離し、これは異性体Ｅ（2/3）とＺ
（1/3）との混合物を含有した。

NMRスペクトル（CDCl₃）． 0.90−0.92ppm SitBu;1.50−1.53ppm CO₂ tBu;2.95−
3.11ppm 20CH₂S;4.05ppm OCH₃;4.31−4.37ppm CH₂O;
4.11ppm H₆;5.4−5.5ppm H₇;5.75−5.87ppm及び6.11
−6.24ppmZ（1/3）;6.17−6.34ppm及び6.97−7.16ppmE
（2/3）;6.50−6.56ppm H₅チアゾールsyn;7.34ppm
φ₃。

工程 C:（1,1−ジメチルエチル）−７−［［２−（２
−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）−
２（Ｚ）−メトキシイミノアセチル］−アミノ］−３−
［３−ヒドロキシプロペン−１−（Ｅ）−イル］−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0.］オクト
−２−エン−２−カルボキシレート及び（1,1−ジメチ
ルエチル）−７−［［２−（２−トリフェニルメチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセチル］−アミノ］−３−［３−ヒドロキシプロペ
ン−１−（Ｅ）−イル］−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0.］オクト−２−エン−２−カルボ
キシレート。

例１の工程Ｂから得られた化合物1.305gを15mlのアセ
トンに溶解し、これに2mlのノルマル塩酸の水溶液を撹
拌しながら2.5時間かけて添加し、次いで減圧下での蒸
流により濃縮乾固させた。重炭酸化した水を添加し、ジ
クロルメタンで抽出を行ない、抽出物を減圧下での蒸溜
により濃縮乾固させかつ残留物をシリカ上でクロマトグ
ラフにかけ、ジクロルメタンと酢酸エチルとの混液（1/
1）で溶出させた。求める生成物の異性体E536mgと異性
体Z369mgとが単離された。

異性体（Ｅ） U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 231nm E¹ ₁＝497 ε＝32,200 変曲点 258nm E¹ ₁＝290 変曲点 264nm E¹ ₁＝264 変曲点 270nm E¹ ₁＝240 Max. 320nm E¹ ₁＝245 ε＝18,100 異性体（Ｚ） U.V.スペクトル：（エタノール） 変曲点 230nm E¹ ₁＝411 変曲点 260nm E¹ ₁＝220 変曲点 265nm E¹ ₁＝198 変曲点 271nm E¹ ₁＝176 Max. 308nm E¹ ₁＝194 ε＝14,300 （２）脱トリチル化（Detritylation）−脱ｔブチル化
（Deterbutylation）。

不活性雰囲気下に、上記（２）で得られた144mgの化
合物と1.8mlの66％蟻酸水溶液とを混合し、かつ60℃に
て1.5時間撹拌し、次いで冷却した。生成した不溶物を
濾過除去し、かつ水洗した。2mlのエタノールを濾液に
添加し、次いでこれを減圧下での蒸溜により濃縮乾固し
た。残留物へ1mlの水と1mlのエタノールとを添加し、再
び濃縮乾固させた後、5mlの酢酸エチルを残留物に添加
し、次いで濃縮し、生成した沈澱物を遠心分離して単離
し、これを洗浄しかつ乾燥させた。125mgの粗組成物が
得られ、これに5mlのトリフルオロ酢酸と50μｌの水と
を添加し、その後これを20℃にて20分間撹拌した。5ml
のエーテルを撹拌しながら徐々に添加し、次いで生成し
た沈澱物を遠心分離して単離し、洗浄しかつ乾燥させて
59mgの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 218nm E¹ ₁＝374 ε＝30,244 変曲点 247nm E¹ ₁＝261 変曲点 260nm E¹ ₁＝247 ε＝20,000 変曲点 278nm E¹ ₁＝240 Max. 317nm E¹ ₁＝217 ε＝17,500 例 2:4［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−［（ジフルオロメトキシ）イミノ）］−アセチ
ル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３
−イル］−メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウ
ム（トリフルオロアセテート）の（6S）（7S）（Ｚ）ト
リフルオロアセテート （１）塩基との縮合。

不活性雰囲気下に、150mgの1,1−ジメチルエチル−
（6S）（7S）（Ｚ）−７−［３−［７−［２−トリフェ
フルメチルアミノ−４−チアゾリル］［（ジフルオロメ
チルオキシ）−イミノ］−アセチル］−アミノ］−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0.］オクト
−２−エン−３−イル］−２−カルボキシレート（下記
するメトキシイミノと同様に作成）と33mgの４−チオ−
１−メチル−ピリジンと2mlのアセトニトリルとを混合
し、20℃にて１時間撹拌し、次いで減圧下での蒸溜によ
り濃縮乾固させた。残留物を窒素圧力下にシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、課かメチレンとメタノールとの混
液（90/10）で溶出させて72mgの求める生成物を得た。

（２）脱トリチル化、脱ｔ−ブチル化。

不活性雰囲気下に、72mgの上記（１）で得られた化合
物と0.3mlのトリフルオロ酢酸と30μｌの水とを混合し
かつ20℃にて２時間撹拌した。3mlのエーテルを徐々に
添加し、そして撹拌後に生成した沈澱物を遠心分離して
単離し、洗浄し、乾燥させて45mgの求める生成物を得
た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 225nm E¹ ₁＝375 ε＝29,900 Max. 307nm E¹ ₁＝353 ε＝28,200 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 223nm E¹ ₁＝296 ε＝23,600 Max. 257nm E¹ ₁＝195 ε＝15,600 Max. 302nm E¹ ₁＝375 ε＝29,900 ［［７−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−ｔ−ブトキシカルボニル−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0.］オクト−２−エン−
３−イル］インドメチルの作成。

3gの２−［［７−（２−トリフェニルメチルアミノ−
４−チアゾール）−２−（メトキシイミノ）−アセチ
ル］−アミノ］−２−ｔ−ブトキシカルボニル−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0.］オクト−
２−エン−３−イル］−メチル］−ヒドロキシを30mlの
塩化メチレンに溶解させ、2.021gのテトラブチルアンモ
ニウムイオダイドと1.96mlの2,6−ルチジンとを添加
し、かつ−70℃まで冷却した後に8.7mlのトリフルオロ
メチルスルホン酸無水物の溶液（タイタ−:1〜10ml）を
導入した。−70℃にて15分間撹拌した後、温度を０℃に
し、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、デカントし、塩
化メチレンで抽出し、そして減圧下での蒸溜により濃縮
乾固させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、0.2Nチオ
硫酸ナトリウムの水溶液10mlを撹拌しながら添加した。
デカントしかつ酢酸エチルで抽出した後、抽出物を減圧
下での蒸溜により濃縮乾固させた。残留物をイソプロピ
ルエーテルでトリチル化し、次いで濃縮乾固させて2.40
0gの求める生成物を得た。

例 3:4−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−［（フルオロメトキシ）イミノ］−アセチル］−
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イ
ル］−メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム
（トリフルオロアセテート）の（6S）（7S）（Ｚ）トリ
フルオロアセテート （１）塩基との縮合。

不活性雰囲気下に、150mgの1,1−ジメチルエチル−
（6S）（7S）（Ｚ）−７−［３−［７−［２−トリフェ
ニルメチルアミノ−４−チアゾリル］［（２−フルオロ
メトキシ）−イミノ］−アセチル］−アミノ］−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0.］オクト−
２−エン−３−イル］−２−カルボキシレート（メトキ
シイミノと同様に作成）と33mgの４−チオ−１−メチル
−ピリジンと2mlのアセトニトリルとを混合し、20℃に
て１時間撹拌し、次いで減圧下での蒸溜により濃縮乾固
した。残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化
メチレンとメタノールとの混液（96/4）で溶出させて11
0mgの求める生成物を得た。

（２）脱トリチル化、脱ｔ−ブチル化。

不活性雰囲気下に、110mgの上記（１）で得られた化
合物と0.440mlのトリフルオロ酢酸と44μｌの水とを混
合しかつ20℃にて２時間撹拌した。

10mlのエーテルを徐々に添加し、撹拌した後に生成沈
澱物を遠心分離して単離し、洗浄し、乾燥させて64mgの
求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 224nm E¹ ₁＝316 ε＝24,700 変曲点 260nm E¹ ₁＝213 Max. 303nm E¹ ₁＝379 ε＝29,600 例 4:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム（6R,S）
（7R,S）（Ｚ）の分子内塩 工程 A:7−［［［２−［（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）−アセチ
ル］−アミノ］−８−オキソ−２−（1,1−ジメチル）
エチルオキシカルボニル−４−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−
チオ］−１−メチル ピリジニウム（6R,S）（7R,S）
（Ｚ）のイオダイド。

（１）1,1−ジメチル−エチル−（6R,S）（7R,S）
（Ｚ）−３−チオールメチル−７−［２−［（２−トリ
フェニルメチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシ）
−イミノ］−アセチル］−アミノ］−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−
３−イル］−２−カルボキシレート（単離せず）。

不活性雰囲気下に、368mgの１−（２−ヒドロキシエ
チル）−4,6−ジフェニルピリジン２−チオンと50mlの
アセトニトリルとを混合しかつ撹拌し、そして１度に98
4mgの1,1−ジメチルエチル−（6R,S）（7R,S）（Ｚ）３
−イオドメチル−７−［２−［２−トリフェニルメチル
アミノ−４−チアゾリル）（メトキシ）−イミノ−アセ
チル］−アミノ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−２−カ
ルボキシレートを撹拌しながら１時間かけて20℃にて添
加し、求めるチオール溶液を得た。

（２）クロルピリジニウムとの縮合。

７−［［［２−［［（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−
アミノ］−８−オキソ−２−（1,1−ジメチル）エチル
オキシカルボニル−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−チオ］
−１−メチル ピリジニウム（6R,S）（7R,S）（Ｚ）の
イオダイドを得る。

工程Ａの上記（１）で得られたチオールの溶液へ１度
に360mgの２−クロル−１−メチル ピリジニウムイオ
ダイドを添加し、次いで0.2mlのジイソプロピルアミン
を添加し、かつ20℃にて１時間撹拌した後にこれを減圧
下での蒸溜により濃縮乾固させた。残留物をシリカ上で
クロマトグラフにかけ、塩化メチレンとメタノールとの
混液（9/1）で溶出させた。溶解させかつカラムに入れ
る時点で、2,3−ジヒドロ−5,7−ジフェニルオキサゾー
ル［3,2−ａ］ピリジニウムの相当な結晶化が認めら
れ、かつ生成した沈澱を分離した。母液を上記条件下で
クロマトグラフにかけて、720mgの求める生成物を得
た。

工程 B:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム（6R,S）
（7R,S）（Ｚ）の分子内塩。

（１）脱トリチル化及び脱ｔ−ブチル化。

２−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチ
ル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム（6R,S）（7
R,S）（Ｚ）のイオダイドとトリフルオロアセテートと
の1:1混合物を得る。

不活性雰囲気下に、2mlのトリフルオロ酢酸を10％の
水と共に460mgの上記工程Ａで得られた化合物に撹拌し
ながら20℃にて１時間かけて添加し、20mlのエーテルを
撹拌しながら20℃にて１時間かけて滴加し、次いで生成
した沈澱物を分離し、洗浄し、乾燥して、254mgの求め
る生成物を得た。m.p.150℃（大して純粋でない）。

（２）分子内塩の作成。

H.P.L.C.クロマトグラフィーを、グラフト化されたRP
198シリカで行なった。1.5mlのトリエチルアミンカー
ボネートと1.5mlのアセトニトリルとの混液に溶解させ
た後、５〜20％のアセトニトリルを含有する蒸溜水の順
次の混合物で溶出を行なった。大部分の生成物が、アセ
トニトリル10％を含む蒸溜水により溶出したフラクショ
ンに集まった。凍結乾燥した後、90mgの求める分子内塩
が得られた。m.p.約250℃（分解）。

U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 225nm E¹ ₁＝296 Max. 258nm E¹ ₁＝304 ε＝15,800 変曲点 288nm E¹ ₁＝304 Max. 295nm E¹ ₁＝307 ε＝16,000 Max. 310nm E¹ ₁＝ ε＝15,600 この例の工程Ａで用いた１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−4,6−ジフェニルピリジン２−チオンは次のよう
に作成することができる： 工程 A:4,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−オン。

不活性雰囲気下に、60gのエチルベンゾイルアセテー
トと33mlの濃硫酸とを混合し、20℃にて不活性雰囲気下
に２週間撹拌し、次いで反応混合物を氷上へ注ぎ込み、
かつエーテルで抽出した。抽出物を水洗し、減圧下での
蒸溜により濃縮乾固させ、30mlのエーテルを残留物へ添
加し、次いでこれを０℃まで冷却し、撹拌しかつ生成し
た沈澱物を分離し、洗浄しかつ乾燥させた。母液を乾燥
させて結晶化を行なった。残留物へ10mlのエーテルを添
加し、生成した沈澱物を分離し、エーテルで洗浄しかつ
乾燥させた。第１フラクションと第２フラクションとを
合して11gの求める生成物を得た。m.p.138℃。

工程 B:4,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−チオン。

不活性雰囲気下に、2.1gの上記工程Ａで得られた4,6
−ジフェニル−2H−ピラン−２−オンと45mlのベンゼン
と7.5gの五硫化燐とを混合し、不活性雰囲気下に還流さ
せ、５時間にわたり還流状態を保ち、次いで上澄溶液を
熱時にデカントし、かつ減圧下での蒸溜によって濃縮乾
固させた。この操作を反応媒体にて熱時に４回反復し、
それぞれ30mlのベンゼンを用いた。濃厚物を合しかつ充
分減圧して乾燥させた。得られた生成物（3g）をシリカ
上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレンで溶出させて
2gの求める生成物を得た。m.p.122〜123℃。

工程 C:1−（２−ヒドロキシエチル）−4,6−ジフェニ
ルピリジン−２−チオン。

窒素下に、2gの4,6−ジフェニル−2H−ピラン−２−
チオンと40mlのメタノールとを混合しかつ還流させ、次
いで１度に560mgのエタノールアミンのメタノール2ml中
における溶液を添加した。還流を５時間維持し、次いで
冷却しかつ減圧下での蒸溜によって濃縮乾固させた。残
留物（2.4g）をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化
メチレンと酢酸エチルとの混液（80/20）で溶出させて
1.6gの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 278nm E¹ ₁＝885 ε＝27,200 Max. 390nm E¹ ₁＝263 ε＝8,100 例 5:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム（6S）
（7S）（Ｚ）の分子内塩 工程 A:（1,1−ジメチル）エチル−（6S）（7S）
（Ｚ）−３−イオドメチル−７−［［２−［２−（トリ
フェニルメチル）アミノ−４−チアゾリル］−２−（メ
トキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0.］オクト−２−エ
ン−２−カルボキシレート。

2gの（1,1−ジメチル）エチル−（6S）（7S）（Ｚ）
−３−ヒドロキシメチル−７−［［２−［２−（トリフ
ェニルメチル）アミノ−４−チアゾリル］−２−（メト
キシイミノ）−アセチル］−アミノ］−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0.］オクト−２−エン
−２−カルボキシレートと20mlの塩化メチレンと1.3gの
テトラブチルアンモニウムイオダイドと1.3mlの2,6−ル
チジンとを混合し、かつ−70℃にて約15分間かけて9ml
のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の塩化メチレン
中における10％溶液を添加した。氷浴中に15分間浸漬し
た後、200mlの塩酸の0.1N水溶液を撹拌しながら添加
し、次いでデカントし、かつ塩化メチレンで抽出した。
抽出物を減圧下での蒸溜により濃縮乾固させ、残留物
（4.36g）をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メ
チレン中の酢酸エチル１〜10％の濃度勾配により溶出さ
せて1.324gの求める生成物を得た。

［α］_D＝＋13°（ｃ＝0.5％クロロホルム）。m.p.150
℃（大して純粋でない）。

工程 B:7−［［［２−［［（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）−アセチ
ル］−アミノ］−８−オキソ−２−（1,1−ジメチル）
エトキシカルボニル−４−チア−１−アザビシクロ［4.
2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−チ
オ］−１−メチル ピリジニウム（6R,S）（7R,S）
（Ｚ）のイオダイド。

不活性雰囲気下に、前記工程Ａで得られた沃度化誘導
体820mgと20mlのアセトニトリルとを混合しかつ１度に1
25mgのＮ−メチル−２−ピリジンチオンを撹拌しながら
20℃にて１時間かけて添加した。全体を減圧下で蒸溜乾
燥して、残留物（930mg）をシリカ上でののクロマトグ
ラフにかけ、塩化メチレンとメタノールとの混液（9/
1）で溶出させて800mgの求める生成物を得た。

［α］_D＝−16°（ｃ＝0.7％クロロホルム）。

工程 C:2−［［［７−［［（２−（２−アミノ−４−
チアゾール）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イ
ル］−メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム
（6R,S）（7R,S）（Ｚ）の分子内塩。

（１）脱ｔ−ブチル化、脱トリチル化。

２−［［［７−［［（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム（6R,S）
（7R,S）（Ｚ）のイオダイドとトリフルオロアセテート
との1:1混合物を得る。

０℃にて、前記工程Ｂで得られた生成物700mgと水10
％を含むトリフルオロ酢酸3mlとを混合し、かつ20℃に
て１時間撹拌した。20mlのエーテルを撹拌しながら20℃
にて１時間かけて滴加し、沈澱物を完全に固化させた。
不溶物質を分離し、洗浄し、減圧乾燥させて580mgの求
める生成物を得た。m.p.150〜160℃（分解）。

（２）分子内塩の生成。

上記工程Ｃの（１）で得られた生成物580mgと3mlのア
セトニトリルと3mlのトリエチルアミンカーボネートと
を混合し、得られた溶液をH.P.L.C.カラムに固定し、そ
して水とアセトニトリルとの混液（５〜10％濃度勾配）
で溶出させて100mgの求める生成物を得た。m.p.190〜20
0℃（分解）。

［α］_D＝＋28℃（ｃ＝0.4％の0.1N HCl数滴を添加した
水）。

U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 240nm E¹ ₁＝344 変曲点 265nm E¹ ₁＝337 Max. 284nm E¹ ₁＝374 ε＝19,500 変曲点 290nm E¹ ₁＝365 変曲点 307nm E¹ ₁＝306 変曲点 318nm E¹ ₁＝276 この例の工程Ｂの開始時点で用いた１−メチル−２−
ピリジンチオンは次のように作成することができる。

不活性雰囲気下に、1gの１−メチル−２−ピリジンと
20mlのベンゼンとを混合し、次いで１度にかつ激しく撹
拌しながら2gの2,4−ビス−（４−メトキシフェニル）
−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン
（ラウェソンズ試薬）を撹拌しながら還流下に２時間か
けて添加した。冷却し、濾過しかつベンゼンで洗浄した
後、ベンゼン濾液を減圧下での蒸溜により濃縮乾固させ
た。残留物（2.8g）をシリカ上でクロマトグラフにか
け、塩化メチレンと酢酸エチルとの混液（8/2）で溶出
させて900mgの求める生成物を得た。m.p.98℃。

U.V.スペクトル：（エタノール） 変曲点 220nm E¹ ₁＝440 Max. 284nm E¹ ₁＝1100 ε＝13,800 Max. 354nm E¹ ₁＝569 ε＝7,100 例 6:7−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−３−
［（１−オキシド−ピリジン−２−イル）−チオメチ
ル］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−２−カルボン酸（6R,S）（7R,
S）（Ｚ）工程 A:（1,1−ジメチル）エチル（6R,S）
（7R,S）（Ｚ）−７−［［（２−（２−トリフェニルメ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ−
アセチル］−アミノ］−３−［（１−オキシド−ピリジ
ン−２−イル）−チオメチル］−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−
カルボキシレート。

330mgの（1,1−ジメチル）エチル（6R,S）（7R,S）
（Ｚ）−３−イオドメチル−［［［−７−［［２−（２
−トリフェニルメチル）−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノ−アセチル］−アミノ］−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２
−エン−２−カルボキシレートと1.3mlのアセトニトリ
ルと61mgの２−メルカプトピリジンＮ−オキサイドと67
mgの炭酸カリウムとを混合し、かつ20℃にて1.5時間撹
拌した。減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた後、残留
物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ンとアセトンとの混液（6/4）で溶出させて212mgの求め
る生成物を得た。

工程 B:7−［［（２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］
−３−［（１−オキシド−ピリジン−２−イル）−チオ
メチル］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸（6R,S）
（7R,S）（Ｚ）。

前記工程Ａで得られた生成物200mgと33％の水を含む
蟻酸2mlとを混合しかつ20℃にて１時間、次いで50℃に
て５時間撹拌し、その後これを冷却しかつ生成したトリ
フェニルメチルカルビノールを濾過により除去した。濾
液を減圧下での蒸溜により濃縮乾固させ、酢酸エチルを
添加し、次いで再び濃縮乾固させ、この操作を数回反復
した。酢酸エチルを添加し、沈澱物を酢酸エチル中で撹
拌し、次いで分割し、洗浄しかつ乾燥させて114mgの求
める生成物を得た。m.p.220℃。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 240nm E¹ ₁＝725 ε＝37,900 Max. 300nm E¹ ₁＝311 ε＝16,300 変曲点 224nm及び270nm U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 242nm E¹ ₁＝645 ε＝33,700 変曲点 264nm E¹ ₁＝405 変曲点 280nm E¹ ₁＝371 変曲点 290nm E¹ ₁＝340 変曲点 307nm E¹ ₁＝288 例 7:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−メチル−３−メトキシ ピリジ
ニウム（6R,S）（7R,S）（Ｚ）のイオダイド 工程 A:7−［［［２−［［（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）−アセチ
ル］−アミノ］−８−オキソ−２−（1,1−ジメチル）
エチルオキシカルボニル−４−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−
チオ］−１−メチル−３−メトキシ ピリジニウム（6
R,S）（7R,S）（Ｚ）のイオダイド。

不活性雰囲気下に、164mgの1,1−ジメチルエチル（6
R,S）（7R,S）（Ｚ）−３−イオドメチル−７−［２−
［２−（トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル）
−［（メトキシ）イミノ］−アセチル］−アミノ−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト
−２−エン−３−イル］−２−カルボキシレートと5ml
のアセトニトリルとを混合し、かつ１度に31mgのＮ−メ
チル−３−メトキシ−２−チオピリドンを撹拌しながら
20℃にて２時間かけて添加した。減圧下での蒸溜により
濃縮乾固させかつ充分減圧下で乾燥させた後、残留物を
シリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレンとメタ
ノールとの混液（9/1）で溶出させて145mgの求める生成
物を得た。m.p.170〜180℃（分解）。

工程 B:2−［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−メチル−３−メトキシ ピリジ
ニウム（6R,S）（7R,S）（Ｚ）のイオダイド。

不活性雰囲気下に、前記工程Ａで得られた生成物110m
gを2mlの蟻酸の66％水溶液と撹拌しながら60℃にて2.5
時間かけて添加した。冷却した後、生成したトリフェニ
ルカルボニルを濾過し、濾液を減圧下での蒸溜により濃
縮乾固させ、酢酸エチルを添加し、次いで再び濃縮乾固
させかつ同じ操作を数回反復した。次いで酢酸エチルを
添加し、生成した沈澱物を分離し、エーテルで洗浄し、
充分な減圧下で乾燥させて75mgの求める生成物を得た。
m.p.190〜200℃（分解）。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 215nm E¹ ₁＝555 ε＝37,700 Max. 294nm E¹ ₁＝232 ε＝15,700 変曲点 335nm E¹ ₁＝117 ε＝7,900 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 214nm E¹ ₁＝497 ε＝33,700 変曲点 263nm E¹ ₁＝244 Max. 285nm E¹ ₁＝270 ε＝18,300 Max. 338nm E¹ ₁＝138 ε＝9,350 この例の工程Ａで用いたＮ−メチル−３−メトキシ−
２−チオピリドンは次のように製造することができる。

不活性雰囲気下に、2.1gのＮ−メチル−３−メトキシ
−２−ピリドンと50mlのベンゼンとを混合しかつ１度に
3gの2,4−ビス−（４−メトキシフェニル）−2,4−ジチ
オキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン（ラウェソン
ズ試薬）を撹拌しながら還流下に３時間かけて添加し
た。冷却しかつ減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた
後、残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メ
チレンとメタノールとの混液（9/1）で溶出させて1.2g
の求める生成物を得た。

m.p.130〜132℃。

例 8:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノ］−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−メチル キノリニウム（6S）
（7S）（Ｚ）の分子内塩 工程 A:7−［［［２−［［（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）−アセチ
ル］−アミノ］−８−オキソ−２−（1,1−ジメチル）
−エトキシカルボニル−４−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−
チオ］−１−メチル キノリニウム（6S）（7S）（Ｚ）
のイオダイド。

不活性雰囲気下に、328mgの1,1−ジメチルエチル−
（6S）（7S）（Ｚ）−イオドメチル７−［２−［２−
（トリフェニルメチル）−アミノ−４−チアゾリル］
［（メトキシ）イミノ］アセチル］アミノ−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−
エン−３−イル］−２−カルボキシレートと10mlのアセ
トニトリルとを混合し、次いで20℃にて１度に70mgの１
−メチル−２−キノリンチオンを撹拌しながら20℃にて
１時間かけて添加した。アセトニトリルを減圧留去し、
かつ充分な減圧下で乾燥させた後に400mgの求める生成
物を得、これをそのまま次の工程に使用した。

工程 B:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノ−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−メチル キノリニウム（6S）
（7S）（Ｚ）の分子内塩。

（１）脱トリチル化、脱ｔ−ブチル化。

不活性雰囲気下に、前記工程Ａで得られた化合物360m
gと蟻酸の60％水溶液6mlとを混合しかつ60℃にて３時間
撹拌し、次いで冷却しかつ生成したトリフェニルカルビ
ノールを濾過除去した。残留物を減圧下での蒸溜により
濃縮乾固させて300mgの不完全に保護解除された生成物
を得、これを水10％を含む1mlのトリフルオロ酢酸中へ
導入した。これを20℃にて１時間撹拌し、次いで15mlの
エーテルを撹拌しながら滴加し、そして生成した沈澱物
を分離し、洗浄しかつ乾燥させて260mgの求める生成物
を得、脱トリチル化しかつ脱−ｔブチル化した。

（２）分子内塩の作成。

不活性雰囲気下に、1.5mlのトリエチルアミンカーボ
ネートと1.5mlのアセトニトリルとを混合して溶液を
得、これをライコプロプRP18（5/20μ）を充填した65cm
×直径25cmのカラムに注入した。種々の濃度勾配の水−
アセトニトリルの混液で溶出させた後、５％〜10％にお
けるピーク（不純物）を分離し、次いで15％アセトニト
リルを含む水及び20％のアセトニトリルを含むの水で溶
出を行ない、そして凍結乾燥した後に49mgの求める生成
物を得た。m.p.190〜200℃。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 216nm E¹ ₁＝930 ε＝53,100 変曲点 231nm E¹ ₁＝402 変曲点 236nm E¹ ₁＝382 Max. 276nm E¹ ₁＝489 ε＝27,900 変曲点 292nm E¹ ₁＝319 変曲点 302nm E¹ ₁＝247 Max. 376nm E¹ ₁＝186 ε＝10,600 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 216nm E¹ ₁＝877 ε＝50,100 Max. 275nm E¹ ₁＝588 ε＝33,600 Max. 375nm E¹ ₁＝189 ε＝10,800 変曲点 231nm、238nm3、292nm及び306nm。

この例の工程Ａの開始時点で使用した１−メチル−キ
ノリン−２−チオンは次のように作成することができ
る。

不活性雰囲気下に、1gの１−メチルキノリン−２−オ
ンと25mlのベンゼンとを混合し、次いで１度に1.27gの
2,4−ビス−（４−メトキシフェニル）−2,4−ジチオキ
ソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン（ラウェソンズ試
薬）を添加した。還流下に１時間撹拌し、冷却し、減圧
下での蒸溜により溶剤を除去し、充分な減圧下で乾燥さ
せかつ残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化
メチレンと酢酸エチルとの混液（1/1）で溶出させた
後、1gの求める生成物を得た。m.p.114℃。

例 9:4−［［７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル−アミノ］
−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチ
ル］−チオ］−１−メチル キノリニウム トリフルオ
ロアセテート（6S）（7S）（Ｚ）のトリフルオロアセテ
ート 工程 A:7−［［４−［［２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］
−アミノ］−８−オキソ−２−（1,1−ジメチル）エト
キシカルボニル−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−チオ］
−１−メチル キノリニウム（6S）（7S）（Ｚ）のイオ
ダイド。

窒素雰囲気下に、328mgの（1,1−ジメチル）エチル−
（6S）（7S）（Ｚ）３−イオドメチル−７−［［２−
［（トリフェニルメチル）−アミノ−４−チアゾリル］
−２−メトキシイミノ］−アセチル］−アミノ−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−
２−エン−３−イル］−２−カルボキシレートと10mlの
アセトニトリルとを混合し、次いで20℃にて70mgの１−
メチルキノリン−４−チオンを１度に撹拌しながら20℃
にて30分間かけて添加し、次いで減圧下での蒸溜により
濃縮乾固させた。残留物（405mg）を5mlのエーテルでト
リチル化すると共に20℃にて30分間撹拌し、次いで生成
した沈澱物を分離し、洗浄し、乾燥して390mgの求める
生成物を得た。

m.p.約210℃（分解）。

［α］_D＝−76°（ｃ＝0.5％クロロホルム）。

工程 B:4−［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノ］−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−メチル キノリニウム トリフ
ルオロアセテート（6S）（7S）（Ｚ）のトリフルオロア
セテート。

不活性雰囲気下に、前記工程Ａで得られた生成物340m
gと10％の水を含むトリフルオロ酢酸1.5mlとを０℃にて
混合し、かつ20℃にて45分間にわたり激しく撹拌した。
次いで、15mlのエーテルを滴加しかつ20℃にて１時間撹
拌した。生成した沈澱物を分離し、洗浄し、減圧下で乾
燥させて258mgの求める生成物を得た。m.p.約210℃（分
解）。

［α］_D＝−43°（ｃ＝0.5％メタノール）。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 238nm E¹ ₁＝586 ε＝46,800 Max. 302nm E¹ ₁＝226 ε＝18,100 変曲点 313nm E¹ ₁＝198 Max. 353nm E¹ ₁＝210 ε＝16,800 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 239nm E¹ ₁＝557 ε＝44,500 変曲点 289nm E¹ ₁＝230 Max. 294nm E¹ ₁＝236 ε＝18,800 変曲点 305nm E¹ ₁＝228 変曲点 314nm E¹ ₁＝221 Max. 252nm E¹ ₁＝226 ε＝18,100 工程Ａの開始時点で使用した１−メチル−キノリン−
４−チオンは次のように作成することができる。

不活性雰囲気下に、1gの１−メチル−４−キノリンを
20mlのベンゼンに溶解させ、次いで激しく撹拌しながら
１度に1.27gの2,4−ビス−（４−メトキシフェニル）−
2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン（ラ
ウェソンズ試薬）を撹拌下に還流温度で１時間添加し
た。冷却しかつ減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた
後、残留物（2.5g）をシリカ上でクロマトグラフにか
け、塩化メチレンとメタノールとの混液（9/1）で溶出
させて910mgの求める生成物を得た。m.p.208〜210℃。

例 10:2−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］
−チオ］−１−エチル ピタジニウム（6S）（7S）
（Ｚ）の分子内塩 工程 A:2−［［［２−［［（２−トリチルアミノ−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−８−オキソ−２−（1,1−ジメチル）エチルオキ
シカルボニル−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］
オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−チオ］−１
−エチル ピリジニウム（6S）（7S）（Ｚ）のイオダイ
ド。

不活性雰囲気下に、350mgの（1,1−ジメチル）エチル
−（6S）（7S）（Ｚ）３−イオドメチル−７−［［２−
（２−（トリフェニルメチル）−アミノ−４−チアゾリ
ル］−２−メトキシイミノ］−アセチル］−アミノ−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オク
ト−２−エン−カルボキシレートと3.5mlのアセトニト
リルと71mgの１−エチル−ピリジン−２−チオンとを混
合しかつ20℃にて30分間撹拌し、次いで減圧下での蒸溜
により濃縮乾固させた。残留物（450mg）をシリカ上で
クロマトグラフにかけ、塩化メチレンとソタノールとの
混液（10/1）で溶出させて347mgの求める生成物を得
た。

工程 B:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−エチル ピリジニウム（6S）
（7S）（Ｚ）の分子内塩。

（１）脱ｔ−ブチル化及び脱トリチル化。

前記工程Ａで得られた330mgの生成物を10％の水を含
む1.6mlのトリフルオロ酢酸と混合し、かつ20℃にて50
分間撹拌した。7mlのエーテルを撹拌しながら２時間か
けて徐々に導入し、次いで生成した沈澱物を分離し、洗
浄し、乾燥して250mgの保護解除した生成物を得た。m.
p.200℃。

（２）分子内塩の生成。

工程Ｂの上記（１）で得られた生成物240mgを1.2mlの
アセトニトリル及び1.2mlのトリエチルアミンカーボネ
ートの1M溶液に溶解させた。この溶液をシリカカラム
（長さ65cm、直径2.7cm）に固定し、かつ順次に１の
次の混合物で溶出させた： アセトニトリル％ 水％ 5 95 10 90 15 85 20 80 求める生成物を含有するフラクションを集め、かつ凍
結乾燥し、そして115mgの求める生成物を得た。m.p.200
℃。

U.V.スペクトル：（エタノール） 変曲点 224nm E¹ ₁＝408; 変曲点 234nm E¹ ₁＝376; Max. 296nm E¹ ₁＝326; U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 223nm E¹ ₁＝319; 変曲点 270nm E¹ ₁＝329; Max. 284nm E¹ ₁＝284。

工程Ａの開始時に使用した１−エチル−２−ピリジン
−チオンは次のように作成することができる。

不活性雰囲気下に、1.23gの１−エチル−２−ピリド
ンと25mlのベンゼンとを混合し、次いで１度に激しく撹
拌しながら2.02gの2,4−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタ
ン（ラウェソンズ試薬）を撹拌しながら還流下に２時間
かけて添加した。冷却しかつ濾過した後、濾液を減圧下
での蒸溜により乾燥させ、かつ残留物（3.8g）をシリカ
上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレンと酢酸エチル
との混液（8/2）で溶出させて1.3gの求める生成物を得
た。

m.p.約50℃。

例 11:4−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］
−チオ］−１−メチル ピリジニウム（6S）（7S）
（Ｚ）の分子内塩 工程 A:4−［［［２−［［（２−トリチルアミノ−４
−チアゾリル）（２−メトキシイミノ）−アセチル］−
アミノ］−８−オキソ−２−（1,1−ジメチル）エチル
オキシカルボニル−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−チオ］
−１−メチル ピリジニウム（6S）（7S）（Ｚ）のイオ
ダイド。

不活性雰囲気下に、350mgの（1,1−ジメチル）エチル
−（6S）（7S）（Ｚ）３−イオドメチル−７−［［２−
［２−（トリフェニルメチル）−アミノ−４−チアゾリ
ル］−２−メトキシイミノ］−アセチル］−アミノ−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オク
ト−２−エン−２−カルボキシレートと3.5mlのアセト
ニトリルと65mgの１−メチル−４−ピリジンチオンとを
混合し、かつ20℃にて２時間撹拌し、次いで減圧下での
蒸溜により濃縮乾固させた。残留物（440mg）をシリカ
上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレンとメタノール
との混液（9/1）で溶出させて320mgの求める生成物を得
た。

工程 B:4−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチ
ル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム（6S）（7S）
（Ｚ）の分子内塩。

（１）脱ｔ−ブチル化及び脱トリチル化。

不活性雰囲気下に、前記工程Ａで得られた生成物280m
gを10％の水を含む1.4mlのトリフルオロ酢酸と混合し、
かつ20℃にて50分間撹拌した。10mlのエーテルを撹拌し
ながら２時間かけて徐々に添加し、次いで生成した沈澱
物を分離し、洗浄し、乾燥して184mgの保護解除した生
成物を得た。m.p.200℃。

（２）分子内塩の生成。

工程Ｂの蒸気（１）で得られた生成物180mgを1.0mlの
アセトニトリル及び1.0のトリエチルアミンカーボネー
トの1M溶液に溶解させた。

この溶液をシリカカラム（長さ67cm、直径2.5cm）に
固定し、かつ順次に１の次の混合物で溶出させた： アセトニトリル％ 水％ 5 95 10 90 15 85 20 80 求める生成物を含有するフラクションを集めかつ凍結
乾燥し、そして95mgを求める生成物を得た。m.p.200
℃。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 229nm E¹ ₁＝452 23,500 変曲点 292nm E¹ ₁＝409; Max. 305nm E¹ ₁＝463 24,100 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 229nm E¹ ₁＝394 20,500 変曲点 276nm E¹ ₁＝341; Max. 300nm E¹ ₁＝511 26,600 例 12:2−［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−（ジフルオロメトキシイミノ）−アセチル］−ア
ミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］
−メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム（6S）
（7S）（Ｚ）（トリフルオロアセテート）のイオダイド
とトリフルオロアセテートとの1:1混合物 工程 A:1−メチルピリジン−２−チオンによる沃素の
交換。

不活性雰囲気下に、130mgの1,1−ジメチルエチル（6
S）（7S）（Ｚ）３−イオドメチル−７−［［［２−
［２−（トリフェニルメチル−アミノ−４−チアゾリ
ル］−［（ジフルオロ−メトキシ）−イミノ］−アセチ
ル］−アミノ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−２−カル
ボキシレートと1.5mlのアセトニトリルと21mgの１−メ
チル−２−ピリジンチオンとを混合しかつ20℃にし１時
間撹拌し、次いで減圧下での蒸溜により濃縮乾固させ
た。残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、窒素圧
力下で塩化メチレンとメタノールとの混液（9//1）によ
り溶出させて102mgの求める生成物を得た。

工程 B:保護解除。

２−［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
（ジフルオロメトキシ−イミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム（6S）
（7S）（Ｚ）（トリフルオロアセテート）のイオダイド
とトリフルオロアセテートとの1:1混合物を得る。

不活性雰囲気下に、前記工程Ａで得られた102mgの生
成物を水10％を含む0.4mlのトリフルオロ酢酸と混合し
かつ20℃にて１時間撹拌した。6mlのエーテルを撹拌し
ながら滴加し、生成した沈澱物を分離し、洗浄し、乾燥
させて66mgの求める生成物を得た。Rf.0.5（アセトンと
水との混液（2/1）で溶出）。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 221nm E¹ ₁＝373 29,800 変曲点 246nm E¹ ₁＝223 Max. 307nm E¹ ₁＝247 19,700 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 217nm E¹ ₁＝327 ε＝26,100 Max. 250nm E¹ ₁＝239 19,100 変曲点 292nm E¹ ₁＝226 Max. 304nm E¹ ₁＝239 19,100 例 13:2−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−（２−プロペニルオキシ）−イミノ］−アセチ
ル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３
−イル］−メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウ
ム（トリフルオロアセテート）（6S）（7S）（Ｚ）のイ
オダイド （１）１−メチルピリジン−２−チオンによる沃素の交
換。

不活性雰囲気下に、117mgの1,1−ジメチルエチル（6
S）（7S）（Ｚ）３−イオドメチル−７−［３−［７−
［（２−トリフェニルメチル）−アミノ−４−チアゾリ
ル］［（２−プヘロペニルオキシ）−イミノ］−アセチ
ル］−アミノ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−２−カ
ルボキシレートと1.2mlのアセトニトリルと18mgの１−
メチル−ピリジン−２−チオンとを混合しかつ20℃にて
1.5時間撹拌し、次いで減圧下での蒸溜により濃縮乾固
させた。残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩
化メチレンとメタノールとの混液（90/10）で溶出させ
て118mgの求める生成物を得、これを次の反応にそのま
ま使用した。

（２）：脱トリチル化及び脱ｔ−ブチル化。

２−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
（２−プロペニルオキシ）−イミノ］−アセチル］−ア
ミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］
−メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム（トリ
フルオロアセテート）（6S）（7S）（Ｚ）のイオダイド
の生成。

前記工程１で得られた生成物114mgとトリフルオロ酢
酸0.82mlと水0.05mlとを混合しかつ20℃にて２時間撹拌
した。3.5mlのエーテルを撹拌しながら徐々に滴加し、
生成した沈澱物を分離し、洗浄し、減圧下で乾燥させて
58mgの求める生成物を得た。Rf＝0.5（アセトンと水と
の混液（2/1）で溶出）。

U.V.スペクトル：（エタノール） 変曲点 213nm E¹ ₁＝357 変曲点 222nm E¹ ₁＝345 変曲点 231nm E¹ ₁＝328 Max. 305nm E¹ ₁＝245 19,300 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 219nm E¹ ₁＝340×２ Max. 252nm E¹ ₁＝255×2 ε＝20,500 Max. 294nm E¹ ₁＝243×2 ε＝19,200 変曲点 307nm E¹ ₁＝230×２ 例 14:（6S）（7S）（Ｚ）２−［［７−［［（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−［（フルオロメトキシ）−イ
ミノ］−アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト
−２−エン−３−イル］−メチルチオ］−１−メチル
ピリジニウム（トリフルオロアセテート）のイオダイド
及びトリフルオロアセテート 工程 A:沃素によるヒドロキシルの交換。

不活性雰囲気下に、150mgの1,1−ジメチルエチル（6
S）（7S）（Ｚ）３−ヒドロキシメチル−７−［２−
［２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル］
［（ジフルオロメチル）−イミノ］−アセチル］−アミ
ノ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−３−イル］−２−カルボキシレ
ートと3mlの塩化メチレンと152mgのBu₄ ⁺I^-と96μｌの2,
6ルチジンとを混合した。−70℃にて約10分間かけて1.4
mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物（塩化メチレ
ン中５容量％）の溶液を撹拌しながら15分間かけて添加
し、次いで減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた。残留
物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレンと
酢酸エチルとの混液（9/1）で溶出させて120mgの沃素化
された求める生成物を得、これをそのまま次の工程に使
用した。

工程 B:2−チオ−１−メチルピリジン塩基による沃素
の交換。

不活性雰囲気下に、120mgの前記工程Ａで得られた沃
素化誘導体と18mgの２−チオ−１−メチルピリジンと4m
lのアセトニトリルとを混合し、20℃にて１時間撹拌
し、次いで減圧下での蒸溜により濃縮乾固させた。残留
物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレンと
メタノールとの混液（9/1）で溶出させて100mgの求める
生成物を得た。Rf＝0.25（塩化メチレンとメタノールと
の混液（9/1）で溶出）。

工程 C:保護解除。

（6S）（7S）（Ｚ）２−［［７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）−［（フルオロメトキシ）−イミノ］
−アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−
エン−３−イル］−メチルチオ］−１−メチル ピリジ
ニウム（トリフルオロアセテート）のイオダイド及びト
リフルオロアセテート。

不活性雰囲気下に、上記工程Ｂで得られた生成物100m
gと水10％を含む0.6mlのトリフルオロ酢酸とを混合し、
かつ20℃にて１時間撹拌した。次いで、6mlのエーテル
を撹拌しなから20℃にて10分間かけて添加し、その後に
生成した沈澱物を分離し、洗浄し、乾燥させて65mgの求
める生成物を得た。Rf＝1.7（２部のアセトンと１部の
水との混液により溶出）。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 222nm E¹ ₁＝403 31,500 変曲点 246nm E¹ ₁＝236 Max. 308nm E¹ ₁＝250 19,500 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 218nm E¹ ₁＝340 ε＝26,500 Max. 253nm E¹ ₁＝260 ε＝20,300 変曲点 300nm E¹ ₁＝237 Max. 312nm E¹ ₁＝244 ε＝19,000 例 15:2−［［３−［７−［［（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−２−
（Ｅ）−プロペニル］−チオ］−１−メチル ピリジニ
ウム（6S）（7S）（Ｚ）の分子内塩 工程 A: （1,1−ジメチル）エチル（6S）（7S）−７−［［２−
（２−（トリフェニルメチル−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセチル］−アミ
ノ］−３−（３−イオド）−プロペン−１−（Ｅ）−イ
ル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0.］オクト−２−エン−３−イル］−２−カルボキシレ
ート。

不活性雰囲気下に、184.5mgの（1,1−ジメチル）エチ
ル（6S）（7S）−７−［［２−（２−トリフェニルメチ
ル−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノアセチル］−アミノ］−３−（３−ヒドロキ
シ）−プロペン−１−（Ｅ）−イル）−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン
−２−カルボキシレートと4mlの塩化メチレンと120mgの
テトラブチルアンモニウムイオダイドと116μｌの2,6ル
チジンとを混合し、かつ反応混合物を−70℃にした。こ
の温度にて0.609ミリモリ/mlの滴体値を有する塩化メチ
レン中の無水トリフルオロメタンスルホン酸の溶液620
μｌを−70℃にて撹拌しながら10分間かけて添加した。
温度を20℃まで戻し、塩化メチレンを減圧下での蒸溜に
より除去して黄色固体を得、これは粗製の沃素化された
求める誘導体に相当し、これを直ちに次の工程にそのま
ま使用した。

工程 B:2−［［３−［７−［［２−（２−トリフェニ
ルメチルアミノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミ
ノ）−アセチル］−アミノ］−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニル］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.
2.0］オクト−２−エン−３−イル］［２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム（6S）
（7S）（Ｚ）のイオダイド。

不活性雰囲気下に、320mgの前記工程Ａで得られた沃
素化誘導体と7mlのアセトニトリルと60mgの１−メチル
−ピリジン−２−チオンとを混合し、20℃にて1.5時間
撹拌しかつ全体的解離を観察した。減圧下での蒸溜によ
り濃縮乾固した後の残留物をシリカ上でクロマトグラフ
にかけ、塩化メチレンとメタノールとの混液（9/1）で
溶出させて251mgの求める生成物を得た。Rf＝0.4（塩化
メチレンとメタノールとの混液（9/1で溶出） ［α］_D＝−120℃（ｃ＝0.5％クロロホルム） U.V.スペクトル：（エタノール） 変曲点 238nm E¹ ₁＝984 Max. 315nm E¹ ₁＝238 ε＝23,200 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 240nm E¹ ₁＝307 Max. 275nm E¹ ₁＝251 ε＝24,400 Max. 303nm E¹ ₁＝244 ε＝23,700 変曲点 320nm E¹ ₁＝233 ε＝22,700 工程 C: ２−［［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−２−
カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
−［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−２−
（Ｅ）−プロペニル］−チオ］−１−メチル ピリジニ
ウム（6S）（7S）（Ｚ）（トリフルオロアセテート）の
イオダイドとトリフルオロアセテートとの1:1混合物。

不活性雰囲気下に、218mgの前記工程Ｂで得られた生
成物と水10％を含む1.1mlのトリフルオロ酢酸とを混合
しかつ20℃にて50分間撹拌した。次いで、5mlのエーテ
ルを撹拌しながら１時間かけて沈澱物が固化するまで徐
々に添加し、次いでこれを分離し、洗浄し、減圧下で乾
燥させて160mgの求める生成物を得た。Rf＝0.35（アセ
トンと水との混液（2/1）で溶出）。

工程 D: ２−［［３−［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−２
−カルボキシ］−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ−［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−２−
（Ｅ）−プロペニル］−チオ］−１−メチル ピリジニ
ウム（6S）（7S）（Ｚ）の分子内塩。

不活性雰囲気下に、160mgの前記工程Ｃで得られた生
成物と1.5mlのアセトニトリルと1mlのトリエチルアミン
カーボネートとを混合し、かつH.P.L.C.により長さ67cm
かく直径27mmのカラム（RP18を充填）で精製した。次の
混合物で溶出を行なった： アセトニトリル％ 水％ 5 95 10 90 15 85 20 80 求める生成物を含有するフラクションを合し、濃縮乾
固させて45.5mgの求める生成物を得た。m.p.約200℃
（分解）。Rf＝0.35（アセトンと水との混液（2/1）で
溶出）。

U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 240nm E¹ ₁＝337 ε＝18,400 Max. 280nm E¹ ₁＝451 ε＝24,650 変曲点 320nm E¹ ₁＝242 ε＝13,600 例 16:（6S）（7S）（Ｚ）２−［［［７−［［（２−
アミノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミノ）−アセ
チルアミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−
イル］−メチル］−チオ］−１−（カルボキシメチル）
−ピリジニウム（6S）（7S）（Ｚ）のイオダイドとトリ
フルオロアセテートとの混合物 85mgの１−ｔ−ブチルオキシアセチル−ピリジン−２
−チオンと300mgの1,1−ジメチルエチル−７−［［（２
−（トリチルアミノ−４−チアゾール）（メトキシイミ
ノ）−アセチル−アミノ］−８−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イ
ル］−３−イオドメチル−２−カルボキシレートとから
出発して例１の工程２と同様に操作を行ない、222mgの
まだ保護されている生成物のイオダイドを得た。この化
合物204mgを例２の工程２と同様に処理して45mgの求め
る生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 221nm E¹ ₁＝380 ε＝30,700 Max. 305nm E¹ ₁＝225 ε＝18,100 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 220nm E¹ ₁＝345 ε＝27,800 Max. 256nm E¹ ₁＝263 ε＝21,200 変曲点 284nm E¹ ₁＝230 変曲点 283nm E¹ ₁＝229 ε＝18,500 変曲点 308nm E¹ ₁＝210 例 17:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチ
ル］−チオ］−１−プロピル−ピリジニウム（6S）（7
S）（Ｚ）の分子内塩 78mgの１−プロピル−ピリジン−２−チオンと170mg
の生成物とから出発して例16と同様に操作することによ
り170mgの生成物を得、これを0.9mlのアセトニトリル及
び0.9mlのトリエチルアミンカーボネートの（Ｍ）溶液
とに溶解しかつ順次に５、10、15及び20％のアセトニト
リルを含む水溶液で溶出させることによりH.P.L.C.クロ
マトグラフィーで精製した。興味あるフラクションを凍
結乾燥させて71mgの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） 変曲点 230nm E¹ ₁＝388 変曲点 249nm E¹ ₁＝295 Max. 295nm E¹ ₁＝300 ε＝16,500 変曲点 310nm E¹ ₁＝265 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 222nm E¹ ₁＝328 変曲点 266nm E¹ ₁＝304 変曲点 273nm E¹ ₁＝306 Max. 284nm E¹ ₁＝322 ε＝17,700 変曲点 290nm E¹ ₁＝318 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 309nm E¹ ₁＝278 例 18:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチ
ル］−チオ］−１−（２−プロペニル）ピリジニウム
（6S）（7S）（Ｚ）の分子内塩 85mgの１−（２−プロペニル）−２−ピリジン−チオ
ンから出発して例17におけると同様に操作することによ
り、60mgの凍結乾燥した生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） 変曲点 230nm E¹ ₁＝399 Max. 291nm E¹ ₁＝313 ε＝17,100 変曲点 370nm E¹ ₁＝35 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 230nm E¹ ₁＝309 変曲点 270nm E¹ ₁＝323 Max. 284nm E¹ ₁＝345 ε＝19,000 変曲点 310nm E¹ ₁＝264 例 19:6−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−２−
カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−
チオ］−７−メチル（チエノ/2,3−ｂ）ピリジニウム
（6S）（7S）（Ｚ）トリフルオロアセテートのトリフル
オロアセテート ７−メチル−チエノ［2,3−ｂ］ピリジン−６−チオ
ンから出発して例16におけると同様に操作することによ
り、93mgの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 239nm E¹ ₁＝368 ε＝29,600 Max. 300nm E¹ ₁＝201 ε＝16,200 Max. 342nm E¹ ₁＝141 ε＝11,400 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 247nm E¹ ₁＝339 ε＝27,300 Max. 286nm E¹ ₁＝217 ε＝17,500 Max. 343nm E¹ ₁＝150 ε＝12,100 例 20:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチ
ル］−チオ］−６−メチルチオ−１−メチル ピリジニ
ウム（6S）（7S）（Ｚ）の分子内塩 109mgの６−メチルチオ−１−メチル−ピリジン−２
−チオンから出発して例17におけると同様に操作するこ
とにより、85mgの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 225nm E¹ ₁＝462 ε＝26,200 変曲点 260nm E¹ ₁＝254 Max. 291nm E¹ ₁＝273 ε＝15,500 Max. 350nm E¹ ₁＝214 ε＝12,100 U.V.スペクトル：（エタノール） 変曲点 380nm E¹ ₁＝59 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 225nm E¹ ₁＝370 ε＝21,000 Max. 261nm E¹ ₁＝327 ε＝18,500 Max. 283nm E¹ ₁＝304 ε＝17,200 Max. 350nm E¹ ₁＝223 ε＝12,600 例 21:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチ
ル］−チオ］−１−（メチルチオ）−メチル ピリジニ
ウム（6S）（7S）（Ｚ）の分子内塩 73mgの１−メチルチオメチル−２−ピリジン−チオン
から出発して例17におけると同様に操作することによ
り、65mgの求める生成物を得た。

m.p.200℃。

U.V.スペクトル：（エタノール） 変曲点 230nm E¹ ₁＝395 ε＝22,400 変曲点 250nm E¹ ₁＝260 Max. 291nm E¹ ₁＝311 ε＝17,600 変曲点 330nm E¹ ₁＝140 変曲点 370nm E¹ ₁＝44 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 266nm E¹ ₁＝318 変曲点 275nm E¹ ₁＝333 Max. 285nm E¹ ₁＝350 ε＝19,800 変曲点 315nm E¹ ₁＝225 変曲点 370nm E¹ ₁＝45 例 22:4−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチ
ル］−チオ］−１−（１−メチル）エチル ピリジニウ
ム（6S）（7S）（Ｚ）の分子内塩 76mgの１−（１−メチル）エチル−４−ピリジン−チ
オンから出発して例17におけると同様に操作することに
より、95mgの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） 変曲点 222nm E¹ ₁＝434 Max. 230nm E¹ ₁＝461 ε＝25,300 変曲点 296nm E¹ ₁＝441 Max. 306nm E¹ ₁＝477 ε＝26,200 変曲点 340nm E¹ ₁＝79 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 230nm E¹ ₁＝460 ε＝25,200 変曲点 270nm E¹ ₁＝309 Max. 303nm E¹ ₁＝518 ε＝28,400 例 23:4−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチ
ル］−チオ］−6,7−ジヒドロ−１−メチル）−5H−１
ピリジニウム（6S）（7S）（Ｚ）のイオダイド。

炭酸カリウムなしに80mgの１−メチル−シクロペンタ
ノ−（ｂ）−４−チオピリドンから出発し、例６におけ
るのと同様に操作を行なった。シリカ上でクロマトグラ
フにかけた後、塩化メチレンとメタノールとの混液（95
/5）、次いで（90/10）により溶出させて370mgの保護さ
れた生成物のイオダイドを得た。この化合物315mgを水3
3％を含む3.15mlの蟻酸で50℃にて８時間処理した。濾
過した後、この濾液を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を
3.15mlの酢酸エチル中で１時間撹拌した。分離すること
により206mgの求める生成物を得た。

［α］_D＝−44°＋1.5°（ｃ＝0.6＆DMSO） U.V.スペクトル：（エタノール） 変曲点 216nm E¹ ₁＝497 ε＝34,200 変曲点 231nm E¹ ₁＝422 Max. 292nm E¹ ₁＝407 ε＝28,000 変曲点 330nm E¹ ₁＝91 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 219nm E¹ ₁＝443 ε＝30,500 Max. 299nm E¹ ₁＝427 ε＝29,400 例 24:2−［［［７−［［２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−２−
カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−
チオ］−１−［（メトキシカルボニル）−メチル）ピリ
ジニウム（トリフルオロアセテート）（6S）（7S）
（Ｚ）のイオダイドとトリフルオロアセテートとの混合
物 80mgの１−［（メトキシカルボニル）−メチル］−ピ
リジン−２−チオンから出発して例16におけると同様に
操作することにより、85mgの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 218nm E¹ ₁＝342 ε＝28,100 Max. 294nm E¹ ₁＝196 ε＝16,100 変曲点 350nm E¹ ₁＝70 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 218nm E¹ ₁＝308 ε＝25,300 Max. 260nm E¹ ₁＝232 ε＝19,000 Max. 284nm E¹ ₁＝223 ε＝18,300 変曲点 360nm E¹ ₁＝43 例 25:4−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチ
ル］−チオ］−１−（２−フルオロエチル）ピリジニウ
ム（6S）（7S）（Ｚ）のイオダイド １−（２−フルオロエチル）−ピリジン−４−チオン
から出発して例23におけると同様に操作を行なうことに
より、128mgの求める生成物を得た。m.p.210℃。

［α］_D＝−39.5°（ｃ＝0.6％DMSO） U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 221nm E¹ ₁＝493 ε＝33,500 変曲点 230nm E¹ ₁＝450 Max. 308nm E¹ ₁＝399 ε＝27,200 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 222nm E¹ ₁＝456 ε＝31,000 変曲点 270nm E¹ ₁＝248 Max. 260nm E¹ ₁＝421 ε＝28,600 例 26:4−［［［７−［［２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−２−
カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−イル］−メチル］−チ
オ］−１−（カルボキシメチル）−ピリジニウムトリフ
ルオロアセテート）（6S）（7S）（Ｚ）のイオダイドと
トリフルオロアセテートとの混合物 113mgの１−［（メトキシカルボニル）−メチル］−
ピリジン−４−チオンから出発して、例24におけると同
様に操作することにより、130mgの求める生成物を得
た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 227nm E¹ ₁＝379 ε＝30,600 Max. 309nm E¹ ₁＝406 ε＝32,700 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 227nm E¹ ₁＝326 ε＝25,300 Max. 264nm E¹ ₁＝234 ε＝18,900 Max. 308nm E¹ ₁＝393 ε＝31,700 例 27:4−［［［７−［［２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−２−
カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−
チオ］−１−［（アミノチオカルボニル）−メチル］ピ
リジニウム（6S）（7S）（Ｚ）のイオダイド 45mgの１−［（アミノチオカルボニル）−メチル］ピ
リジン−４−チオンから出発して例23におけると同様に
操作することにより、116mgの求める生成物を得た。

［α］_D＝−60°±1.5℃（ｃ＝0.6％DMSO） U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 221nm E¹ ₁＝500 ε＝35,400 Max. 265nm E¹ ₁＝263 ε＝24,300 変曲点 301nm E¹ ₁＝343 Max. 309nm E¹ ₁＝366 ε＝25,900 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 223nm E¹ ₁＝462 ε＝32,700 Max. 269nm E¹ ₁＝348 ε＝24,600 変曲点 302nm E¹ ₁＝380 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 309nm E¹ ₁＝386 ε＝27,300 例 28:4−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）−イミノ
アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−３−イル］−メチル］−チオ］−１−メチル］ピリ
ジニウム（6S）（7S）（Ｚ）（トリフルオロアセテー
ト）のイオダイド 150mgの1,1−ジメチルエチル−７−［［（２−アミノ
−４−チアゾリル）（１−カルボキシ−１−メチルエト
キシ）−イミノアセチル］−アミノ］−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン
−３−イル］−３−イオドメチル２−カルボキシレート
から出発して例２におけると同様に操作することによ
り、78mgの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 227nm E¹ ₁＝362 ε＝30,600 Max. 305nm E¹ ₁＝340 ε＝28,800 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 225nm E¹ ₁＝306 ε＝25,900 変曲点 267nm E¹ ₁＝229 Max. 300nm E¹ ₁＝357 ε＝30,200 例 29:2−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）−イミノ
アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−３−イル］−メチル］−チオ］−１−メチル］ピリ
ジニウム（6S）（7S）（Ｚ）（トリフルオロアセテー
ト）のイオダイド １−メチル−ピリジン−２−チオンから出発して例28
におけると同様に操作することにより、89mgの求める生
成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 218nm E¹ ₁＝265 ε＝22,400 Max. 255nm E¹ ₁＝221 ε＝18,700 変曲点 267nm E¹ ₁＝209 変曲点 286nm E¹ ₁＝207 Max. 294nm E¹ ₁＝209 ε＝17,700 変曲点 307nm E¹ ₁＝202 例 30:2−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−２−
カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−
チオ］−キノリジニウム（6S）（7S）（Ｚ）（トリフル
オロアセテート）のトリフルオロアセテート キノリジン−４−チオンから出発して例16におけると
同様に操作することにより、112.6mgの求める生成物を
得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 216nm E¹ ₁＝576 ε＝45,000 変曲点 227nm E¹ ₁＝486 変曲点 240nm E¹ ₁＝400 変曲点 262nm E¹ ₁＝311 Max. 298nm E¹ ₁＝275 ε＝21,600 Max. 348nm E¹ ₁＝290 ε＝22,800 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 215nm E¹ ₁＝520 ε＝40,800 変曲点 228nm E¹ ₁＝420 変曲点 252nm E¹ ₁＝384 Max. 263nm E¹ ₁＝399 ε＝31,300 Max. 297nm E¹ ₁＝294 ε＝23,100 Max. 348nm E¹ ₁＝321 ε＝25,200 変曲点 288nm、308nm。

例 31:4−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−（シクロプロピルメトキシイミノ）−アセチル］
−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イ
ル］−メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム
（トリフルオロアセテート）（6S）（7S）（Ｚ）のイオ
ダイド 200mgの1,1−ジメチルエチル−７−［［（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−（シクロプロピル−メト
キシイミノ）−アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］
オクト−２−エン−３−イル］−３−イオドメチル］−
２−カルボキシレートと40mgの１−メチル−４−チオピ
リジノンとから出発して例16におけると同様に操作する
ことにより、47mgの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 227nm E¹ ₁＝404 ε＝32,400 Max. 305nm E¹ ₁＝394 ε＝31,600 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 226nm E¹ ₁＝364 ε＝29,200 変曲点 260nm E¹ ₁＝234 変曲点 274nm E¹ ₁＝272 Max. 300nm E¹ ₁＝427 ε＝34,000 例 32:4−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−（２−プロモ−２−プロペニルオキシイミノ）−
アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−３−イル］−メチル］−チオ］−１−メチル ピリ
ジニウム（トリフルオロアセテート）（6S）（7S）
（Ｚ）のイオダイド 180mgの1,1−ジメチルエチル−７−［［（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−（２−ブロモ−２−プロ
ペニル−オキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト
−２−エン−３−イル］−３−イオドメチル］−２−カ
ルボキシレートから出発して例31におけると同様に操作
することにより、75mgの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 227nm E¹ ₁＝354 ε＝30,700 Max. 305nm E¹ ₁＝322 ε＝27,900 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 223nm E¹ ₁＝318 ε＝27,600 変曲点 262nm E¹ ₁＝223 Max. 300nm E¹ ₁＝335 ε＝29,100 例 33:2−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−（フルオロエトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム（トリフ
ルオロアセテート）（6S）（7S）Synのイオダイドとト
リフルオロアセテートとの1:1混合物 1,1−ジメチルエチル−７−［［（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−（フルオロエトキシイミノ）−
アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−３−イル］−３−イオドメチル−２−カルボキシレ
ートから出発して例12におけると同様に操作することに
より、81mgの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 220nm E¹ ₁＝334 ε＝31,400 Max. 309nm E¹ ₁＝226 ε＝21,200 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） 変曲点 218nm E¹ ₁＝302 変曲点 250nm E¹ ₁＝228 Max. 305nm E¹ ₁＝217 ε＝20,400 例 34:4−［［［７−［［（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）（メトキシイミノ）−アセチ
ル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３
−イル］−メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウ
ム（6R,S）（7R,S）（Ｚ）の分子内塩 426mgの1,1−ジメチルエチル−７−［［（５−トリチ
ルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（メ
トキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−３−イオドメ
チル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.
0］オクト−２−エン−３−イル］−２−カルボキシレ
ート（6S）（7S）（Ｚ）と4mlの乾燥アセトニトリルと6
5mgの１−メチル−４−ピリジン−チオンとを室温にて3
0分間撹拌し、かつ30℃にて減圧下に蒸発乾固させた。
残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレ
ンとメタノールとの混液（95/5）で溶出させて428mgの
保護生成物を得た。この保護生成物395mgをアニソール1
0％を含む7.2mlのトリフルオロ酢酸と10分間撹拌し、次
いで濾過した。濾液を激しく撹拌しながら7.5mlのイソ
プロピルエーテルに滴加しかつ遠心分離することにより
258.5mgの粗生成物を得た。リクロソルブでのH.P.L.C.
クロマトグラフィーの後、水とアセトニトリルとの混液
（85/15）で溶出させ、次いで凍結乾燥させることによ
り130mgの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 230nm E¹ ₁＝485 ε＝25,300 変曲点 295nm E¹ ₁＝411 Max. 305nm E¹ ₁＝441 ε＝23,000 変曲点 340nm E¹ ₁＝63 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 230nm E¹ ₁＝522 ε＝27,200 Max. 305nm E¹ ₁＝491 ε＝25,600 例 35:2−［［［７−［［（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）（メトキシイミノ）−アセチ
ル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３
−イル］−メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウ
ム（6R,S）（7R,S）（Ｚ）の分子内塩 117.8gの1,1−ジメチルエチル−７−［［（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）（メトキシイ
ミノ）−アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト
−２−エン−３−イル］−３−クロルメチル−２−カル
ボキシレートと54.2mgの沃化ナトリウムと30.2mgの１−
メチル−２−ピリジン−チオンと1.7mlの乾燥アセトニ
トリルとを50℃にて１時間撹拌した。濃縮乾固させた
後、残留物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メ
チレン−メタノールの混液（75/25）で溶出させて127mg
の1,1−ジメチルエチル−２−［［［７−［［（５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（メトキ
シイミノ）−アセチル］−アミノ］−２−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］−オクト−２−エン
−３−イル］−メチル］−チオ］−１−メチル ピリジ
ニウム−２−カルボキシレートのイオダイドを得た。こ
の化合物126mgをアニソール10％を含む3mlのトリフルオ
ロ酢酸と共に15分間撹拌し、不溶物質を濾去し、濾液を
激しく撹拌しながら30mlのイソプロピルエーテルに滴加
した。104mgの粗生成物を遠心分離によって得た。リク
ロソルブによってクロマトグラフを行ない、水とアセト
ニトリルとの混液（85/15）で溶出させて、凍結乾燥し
た後に19mgの求める生成物を回収した。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 230nm E¹ ₁＝464 ε＝24,200 Max. 292nm E¹ ₁＝279 ε＝14,600 変曲点 308nm E¹ ₁＝250 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 231nm E¹ ₁＝476 ε＝24,800 変曲点 296nm E¹ ₁＝266 Max. 310nm E¹ ₁＝292 ε＝15,200 例 36:4−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−エチル−３−メチル ピリジニ
ウム（6S）（7S）（Ｚ）の分子内塩 80mgの１−エチル−３−メチル−４−ピリジンチオン
から出発して例17におけると同様に操作することによ
り、66mgの求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 230nm E¹ ₁＝425 ε＝23,400 変曲点 276nm E¹ ₁＝368 Max. 300nm E¹ ₁＝575 ε＝31,600 例 37:2−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−２
−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］
−チオ］−１−メチル］−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピ
リジニウム（トリフルオロアセテート）（6S）（7S）
（Ｚ）のトリフルオロアセテート 26mgのＮ−メチルピリジン−２−チオンから出発して
工程Ｃの（１）により例５と同様に操作して、104mgの
求める生成物を得た。

U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 220nm E¹ ₁＝393 ε＝29,600 Max. 301nm E¹ ₁＝180 ε＝13,600 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 220nm E¹ ₁＝349 ε＝26,300 変曲点 255nm E¹ ₁＝183 Max. 291nm E¹ ₁＝201 ε＝15,100 例 38:4−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−1,3−ジメチル−ピリジニウム（6
S）（7S）（Ｚ）のイオダイド 39mgの1,3−ジメチル−４−チオ−−ピリジノンから
出発して例23と同様に操作することにより、116mgの求
める生成物を得た。

［α］_D＝−22°±1.5℃（ｃ＝0.5％DMSO） U.V.スペクトル：（エタノール） Max. 220nm E¹ ₁＝530 ε＝35,100 Max. 302nm E¹ ₁＝423 ε＝28,000 U.V.スペクトル：（エタノール＋0.1N HCl） Max. 221nm E¹ ₁＝489 ε＝32,400 変曲点 264nm E¹ ₁＝260 変曲点 270nm E¹ ₁＝282 Max. 299nm E¹ ₁＝454 ε＝20,100 前記例に記載したと同じ技術を用いることにより、次
の化合物を作成した： 例 39:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−キノリジニウム（6S）（7S）synの
分子内塩 NMRスペクトル（DMSO）250MHz 6.77ppm ：チアゾールにおけるH₅ 3.82ppm ：メトキシイミノにおけるＨ 5.44ppm ： 3.90ppm ：イソセフェン NMRスペクトル（DMSO）250MHz 4.55−4.73ppm :Sの位置の３−αにおけるCH₂のＨ 8.83ppm ：キノジリンにおけるＨ 7.85−8.23ppm ：他の芳香族プロトン 例 40:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−［［２−［（ジフルオロメチル）−チオ］−
エトキシ］−イミノ］−アセチル］−アミノ］−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］−
チオ］−１−メチル−ピリジニウム（トリフルオロアセ
テート）の（6S）（7S）（Ｚ）イオダイド U.V.スペクトル：（EtOH） 変曲点 217nm Max. 302nm E¹ ₁＝221 ε＝19,000 変曲点 360nm U.V.スペクトル：（EtOH＋0.1N HCl） 変曲点 217nm Max. 255nm E¹ ₁＝225 ε＝19,300 U.V.スペクトル：（EtOH＋0.1N HCl） Max. 294nm E¹ ₁＝218 ε＝18,700 変曲点 310nm 例 41:4−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−［（ジフルオロメトキシ）−イミノ］−アセ
チル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−
３−イル］−メチル］−チオ］−1,3−ジメチル−ピリ
ジニウム（トリフルオロアセテート）の（6S）（7S）
（Ｚ）イオダイド U.V.スペクトル：（EtOH） Max. 223nm E¹ ₁＝392 ε＝31,900 Max. 305nm E¹ ₁＝365 ε＝29,700 U.V.スペクトル：（EtOH＋0.1N HCl） Max. 226nm E¹ ₁＝317 ε25,800 Max. 257nm E¹ ₁＝209 ε＝17,000 Max. 300nm E¹ ₁＝384 ε＝31,200 例 42:3−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシ−イミノ］−アセチル］−ア
ミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］
−メチル］−チオ］−１−メチル ピリジニウム（6S）
（7S）（Ｚ）（トリフルオロアセテート）のイオダイド m.p.約220℃。

［α］_D＝−17℃±２℃（ｃ＝0.6％DMSO） 例 43:4−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）［（フルオロメトキシ）−イミノ］−アセチル］−
アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イ
ル］−メチル］−チオ］−1,3−ジメチル ピリジニウ
ム（トリフルオロアセテート）の（6S）（7S）（Ｚ）イ
オダイド U.V.スペクトル：（EtOH） Max. 226nm E¹ ₁＝385 ε＝30,600 Max. 303nm E¹ ₁＝357 ε＝28,400 U.V.スペクトル：（EtOH＋0.1N HCl） Max. 226nm E¹ ₁＝312 ε＝24,800 変曲点 263nm Max. 299nm E¹ ₁＝372 ε＝29,600 Max. 300nm E¹ ₁＝384 ε＝31,200 例 44:（6S）（7S）（Ｚ）２−［［［７−［［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ−イ
ミノ］−アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト
−２−エン−３−イル］−メチル］−チオ］−５−アミ
ノカルボニル−１−メチル ピリジニウム m.p.約190℃。

［α］_D＝−17℃±１℃（ｃ＝0.6％DMSO） 例 45:4−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］
−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチ
ル］−チオ］−３−メチル−１−（メトキシカルボニ
ル）−メチル］ピリジニウム（6S）（7S）（Ｚ）のイオ
ダイド m.p.約220℃。

［α］_D＝−19.5℃±１℃（ｃ＝0.6％DMSO） 例 46:4−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチ
ル］−チオ］−１−メチル−5,6−ジヒドロ ピリジニ
ウム（6S）（7S）（Ｚ）分子内塩 U.V.スペクトル：（EtOH） 変曲点 223nm Max. 228nm E¹ ₁＝427 ε＝32,300 Max. 303nm E¹ ₁＝420 ε＝21,900 変曲点 356nm U.V.スペクトル：（EtOH＋0.1N HCl） Max. 227nm E¹ ₁＝357 ε＝18,700 変曲点 266nm 変曲点 274nm U.V.スペクトル：（EtOH＋0.1N HCl） Max. 298nm E¹ ₁＝457 ε＝23,900 例 47:（6S）（7S）（Ｚ）４−［［［７−［［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）−
アセチル］−アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−
４−チア−１アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン
−３−イル］−メチル］−チオ］−７−メチル−チエノ
［2,3−ｂ］ピリジニウムの分子内塩 U.V.スペクトル：（EtOH＋0.1N HCl） Max. 228nm E¹ ₁ ε＝31,700 変曲点 247nm Max. 295nm E¹ ₁ ε＝19,500 Max. 330nm E¹ ₁ ε＝20,400 変曲点 258nm、288nm、304nm。

例 48:2−［［［７−［［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）−アセチル］−アミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−
メチル］−チオ］−１−ブロモ キノリジニウムの分子
内塩 U.V.スペクトル：（EtOH） Max. 224nm E¹ ₁＝591 ε＝37,600 Max. 272nm E¹ ₁＝354 ε＝22,500 Max. 294nm E¹ ₁＝252 ε＝16,400 変曲点 301nm 変曲点 319nm Max. 353nm E¹ ₁＝304 ε＝19,300 変曲点 360nm E¹ ₁＝301 U.V.スペクトル：（EtOH＋0.1N HCl） Max. 226nm E¹ ₁＝529 ε＝33,600 Max. 270nm E¹ ₁＝451 ε＝26,700 Max. 320nm E¹ ₁＝293 ε＝18,600 Max. 353nm E¹ ₁＝354 ε＝22,500 変曲点 264nm、292nm、315nm、358nm。

例 49:2−［［［７−［［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（メトキシイミノ）−アセチル］−アミノ］−２−
カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
−［4.2.0］オクト−２−エン−３−イル］−メチル］
−チオ］−ピリジノ［1,2−ａ］ピリジニウム（6S）（7
S）（Ｚ）（トリフルオロアセテート）のイオダイドと
トリフルオロアセテートとの混合物 U.V.スペクトル：（EtOH） 変曲点 220nm 変曲点 260nm Max. 310nm E¹ ₁＝316 ε＝25,300 U.V.スペクトル：（EtOH＋0.1N HCl） 変曲点 220nm Max. 262nm E¹ ₁＝373 ε＝29,800 Max. 290nm E¹ ₁＝317 ε＝25,400 Max. 316nm E¹ ₁＝311 ε＝24,900 例 50: 次の組成を有する注射製剤を作成した： A.例２の化合物………………………… 500mg 賦形薬、右量にする充分量……………… 5ml B.例３の化合物………………………… 500mg 賦形薬、右量にする充分量……………… 5ml C.例14の化合物……………………… 500mg 賦形薬、右量にする充分量……………… 5ml 本発明による化合物の薬理学的検討 インビトロにおける活性、液体媒体における希釈法。

一連の試験管を準備し、そのそれぞれに同量の無菌栄
養培地を分配した。次いで、各試験管に検討すべき化合
物の量を増加させつつ分配し、その後に各試験管へバク
テリヤ菌株を接種した。37℃のオーブン内で24時間培養
した後、増殖抑制を透光性に評価し、これはμg/mlとし
て現す最小阻止濃度（M.I.C.）を決定することができ
る。

次の結果が得られた：

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ′は水素原子又は最高６個の炭素原子を有し
   適宜置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若し
   くはシクロアルキル基又はアリール基を示し、 Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、 R_1Bは基： CH＝CH_n1CH₂−Ｓ−R_m （ここでn₁は０又は１の数を示し、R_mは陽帯電しかつ二
   重結合した窒素原子を含みかつ炭素原子により硫黄原子
   に結合した不飽和基を示す） を示し、 Ａは水素原子又はアルカリ金属、アルカリ土類金属、マ
   グネシウム若しくはアンモニウムの当量又はアミノ化有
   機塩基の当量を示すか、又はＡはエステル基を示し、又
   はCO₂AはCO₂ ^-基を示し、 n₂は０、１又は２の整数を示す］ に対応する化合物、並びに式（Ｉ）の化合物と鉱酸又は
   有機酸との塩類。
2. 【請求項２】式（Ｉ′）： ［式中、Ｒ′は水素原子又は最高６個の炭素原子を有し
   適宜置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若し
   くはシクロアルキル基又はアリール基を示し、Ｒ′_mは
   適宜置換され部分水素化され又は縮合環の１部を形成す
   ると共に炭素原子を介して硫黄原子に結合したピリジニ
   ウム基を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ａは
   請求項１に記載の意味を有する］ に対応するsyn異性体である請求項１記載の化合物並び
   にそれらの塩類。
3. 【請求項３】式（Ｉ″）： ［式中、Ｒ″はメチル、フルオロメチル又はジフルオロ
   メチル基を示し、Ｒ″_mは基： （ここでAlkは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を示し、R₅は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
   アルキル若しくはアルキルチオ基を示し、この基Ｒ″_m
   は位置２又は４により硫黄原子に結合されている） を示し、Ａは請求項１に記載の意味を有する］ に対応する請求項１又は２記載の化合物並びにそれらの
   塩類。
4. 【請求項４】式（VI′）： ［式中、Ｒ′、Ｙ、Ａ、n₁及びn₂は請求項１に記載の意
   味を有し、Ｘはハロゲン又はプソイドハロゲン原子を示
   す］ を有する化合物を、式（VIII）： R_AMCS （VIII） ［式中、R_AMは基R_mの残基を示し、ここで窒素原子は単
   純な非極性結合により結合されている］ を有する化合物で処理し、かつ必要に応じ又は所望によ
   り得られた化合物を次の反応： （ａ）加水分解、水素添加分解による又は保護基の全部
   又は一部に対するチオ尿素の作用による切断； （ｂ）カルボキシ又はスルホ基のエステル化又は塩基に
   よる塩形成； （ｃ）アミノ基の酸による塩形成； （ｄ）光学活性物質を得るための分子の分割； （ｅ）イソセフェム環の位置２における硫黄原子の酸化
   のいずれか１つ又はそれ以上に任意の順序で付す ことを特徴とする上記一般式（Ｉ）を有する化合物並び
   にそれらの塩類の製造方法。
5. 【請求項５】請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）
   を有する化合物並びにその医薬上許容しうる酸との塩類
   の少なくとも１種からなる抗菌剤。
6. 【請求項６】活性成分として請求項５記載の抗菌剤の少
   なくとも１種を含有する抗菌剤組成物。