JPH0662637B2 - １‐デチア‐２‐チアセフアロスポラン酸の新誘導体、それらの製造法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents

１‐デチア‐２‐チアセフアロスポラン酸の新誘導体、それらの製造法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物

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JPH0662637B2
JPH0662637B2 JP60023705A JP2370585A JPH0662637B2 JP H0662637 B2 JPH0662637 B2 JP H0662637B2 JP 60023705 A JP60023705 A JP 60023705A JP 2370585 A JP2370585 A JP 2370585A JP H0662637 B2 JPH0662637 B2 JP H0662637B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１−デチア−２−チアセフアロスポラン酸の
新誘導体、それらの製造法及び製造中間体、それらの薬
剤としての使用並びにそれらを含有する組成物に関す
る。
しかして、本発明の主題は、次の一般式(I) 〔ここで、Ｒは基 （ここでＲａは有機基を表わす）、或いは基 （ここでＲｉ及びＲｊは同一又は異なつていてよく、そ
れぞれ水素原子、又は脂肪族若しくは芳香族炭化水素
基、又は複素環式基を表わし、或いはＲｉとＲｊは、そ
れらが結合している窒素原子と一緒になつて置換されて
いてもよい環状基を表わす）、或いは基Rb-NH-（ここで
Ｒｂは置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリ
ール基を表わす）を表わし、 Ｒ１は、 a)基-Z-R2（ここでＲ２は置換されていてもよく又はヘ
テロ原子で中断されていてもよいアルキル、アルケニル
又はアルキニル基であり、Ｚは酸化されていてもよい硫
黄原子、セレン若しくは酸素原子、又は-NH-を表わ
す）、 b)基-Za-R3（ここでＲ３は置換されていてもよい炭素環
式若しくは複素環式アリール基、又は置換されていても
よい第四アンモニウム基を表わし、Ｚａはメチレン基、
硫黄、セレン若しくは酸素原子又は-NH-を表わし、或い
はＺａは単結合を表わし、或いはＺａは基-CH2-S-を表
わす）、 c)置換されていてもよく又はヘテロ原子で中断されてい
てもよい２〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニル又はアルキニル基、 d)ハロゲン原子、ニトリル基、エステル化され若しくは
塩形成されていてもよいカルボキシル基、アジド、チオ
シアネート又はイソチオシアネート基、或いは e)アジドメチル、アミノメチル若しくはモノ若しくはジ
置換アミノメチル、チオシアナトメチル、イソチオシア
ナトメチル、カルバモイルオキシメチル、セミカルバゾ
ノメチン、置換されていてもよいアリールヒドラゾノメ
チン、ニトロチメル、ジ若しくはトリハロメチル、-CH2
-ONO2、CH2Ｐ（alk）３、又は （ここでalkは１〜４個の炭素原子を含有する） を表わし、 Ｒ４は水素原子又はメトキシ基を表わし、 COMはCO2A（ここでＡは水素原子、当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム又は
有機アミノ塩基を表わすか、或いはＡはエステル基を表
わし、或いは-CO2AはCO2 -基を表わし、或いはＲ１と-CO
2Aはそれらが結合している炭素原子と一緒になって基 を形成する）を表わし、或いはCOMは置換されていても
よいカルバモイル基を表わし、 ｎ２は０、１又は２の整数を表わす〕 の化合物並びに式(I)の化合物の無機又は有機酸との塩
にある。
式(I)の化合物は、ラセミ体又は光学活性体で提供でき
る。
(1)Ｒの基のうちで、本発明の主題をなす化合物の第一
グループは、Ｒが基 （ここでＲａは有機基を表わす） のアシルアミノ基を表わす化合物からなる。
Ｒａの意味としては下記のものがあげられる。
a)Ａｒ-(CH2)n-； Ａｒ-CH2O-；Ａｒ-OCH2-；ＡｒS-CH2；Ａｒ-CH2-S-； これらの式において、Ａｒは一若しくは多置換されてい
てもよいフエニル基、又は硫黄、酸素若しくは窒素から
選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５、６若しくは７
員の芳香族複素環式基を表わし、 ｎは０〜４の整数を表わし、 Ｒ５はアミノ、ヒドロキシル、アジド、ヒドラジノ、遊
離の若しくはエステル化された若しくは塩形成されたカ
ルボキシ、遊離の若しくは塩形成されたスルホ、スルホ
アミノ、ハロゲノ、アルキルヒドラジノ、フエニルヒド
ラジノ又はホルミルオキシ基を表わすことができる。
フエニル又は複素環式基の置換基としては、ハロゲン原
子、Ｃ１〜４のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
アルキルスルフイニル、アルキルスルホニル；Ｃ１〜４
のアミノアルキル、好ましくはアミノメチル、ヒドロキ
シ、ニトロ、アミノ、トリフルオルメチル又はシアノ基
があげられる。
芳香族複素環式基としては、チアゾリル、フリル、チエ
ニル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、イミダゾリル、テトラゾリル及びピラゾリル基があ
げられる。
フリル、アミノチアゾリル、アミノハロチアゾリル、ア
ミノチアジアゾリル及びアミノピリミジニル基が好まし
い。
b)Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ア
ルケニル又はシクロアルケニル基を表わすことができ
る。これらの基のいずれもアルキルチオ又はシアノアル
キルチオ、ネルカプト、ニトロ、シアノ又はアミノのよ
うな１種又は２種以上の基で一又は多置換されていても
よい。
c)Ｒａは基 を表わすこともできる。
ここで、ＲｃはＡｒと同じ定義を有してよい。Ｒｃの好
ましいものとしては、特に２−アミノ−４−チアゾリ
ル；２−アミノ−５−ニトロ、５−クロル−、５−フル
オル−若しくは５−ブロム−チアゾリル及び５−アミノ
−1,2,4-チアジアゾリル、４−チアゾリル、２−チエニ
ル又は２−フリルがあげられる。Ｒｄは水素原子、アシ
ル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、シクロアルケニル又はアルキニル基（これら
の基は置換されていてもよく、また酸素又は酸化されて
いることができる硫黄原子によつて中断されていてもよ
い）を表わすことができ、或いはＲｄは置換されていて
もよいカルバモイル基を表わすことができる。
基Ｒｄの置換基としては、アルキル、ハロゲン、アシ
ル、シアノ、カルバモイル、ニトロ、アミノ、ヒドロキ
シ、メルカプトアルキルチオ、オキソ、アルコキシ及び
遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボ
キシル基があげられる。
Ｒａとしては、水素、アルキル、アルケニル（環状でも
よい）、アルキニレンアリール及び一若しくは多環式ヘ
テロアリール基があげられ、特に下記の基があげられ
る。
-CH3、-CH2-CH3、-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、-CH2-
S-CH3、 -CH2-SO2-CH3、-CH2CN、-CH2-CONH2、 -CH2CO2H、 -CH(CH3)CO2H、-C(CH3)2-CO2H、 -CH2-CH＝CH2、 -CH2-CH＝CH-CO2H、 -CH2-C≡CH、フエニル、 -CH2-CO-CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CF2-CO2H。
Ｒｄとしては、メチル、水素、エチル、アリル、１−メ
チル−１−カルボキシエチル、カルボキシメチル又はジ
フルオルメチル基が好ましい。
d)Ｒａは基 を表わすこともできる。
ここで、ＲｅはＡｒと同じ意味を表わすことができる。
非置換フエニル又は１個若しくは２個以上のヒドロキシ
ル基で置換されたフエニル基が好ましい。
Ｒｆは、置換されていてもよいアルキル基又は基−Ｎ＝
-CH-Rg（RgはRaについて上で定義したようなアリール基
を表わすことができる） を表わすことができる。Rfについてはエチル、フエニル
又はフリル基が好ましい。
e)また、Raは基 を表わすことができる。
ここで、RhはArについて示した意味を有する。
Rkは基 〔ここでR1は水素原子、アルキルスルホニル基、又は基
−Ｎ＝CH-Rm（ＲｍはArと同じ意味を有し、特にフリル
である）であつてよい〕 であつてよい。また、Rkは、置換されていてもよいアリ
ール基、例えばカルボキシル置換イミダゾリル基であつ
てよい。またRkは、置換アミノ基、例えばＮ−メチルベ
ンゾイルアミドのようなアシルアミド、又はフリルカル
ボニル基、又は置換していることのある複素環で置換さ
れたアミノ基を表わすことができる。また、Rkは場合に
より置換及び縮合されていることのあるアリール基を表
わすこともできる。さらに、Rkは置換されていることの
あるアラルキル基を表わすこともできる。
第一グループの化合物のうちでは、Raが下記の基を表わ
す化合物が好ましい。
2)Ｒの他の基のうちで、本発明の主題をなす第二グルー
プの化合物は、好ましくは、Ｒが基 （ここでRi及びRjは同一または異なつていてよく、水素
原子又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、或いはRiとRjはそれらの結合している窒素原子とと
もに、置換されていてもよい環状アミンを形成する） を表わす化合物よりなる。
好ましくは、基 は下記の基を表わす。
3)また、Ｒは、基Rb-NH-（ここでRbは置換されていても
よい炭素環式又は複素環式アリール基を表わす）を表わ
すことができる。好ましいＲ基としては、下記のものが
あげられる。
（一又は多置換） ここで、Rpは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル基（これ
らはメトキシメチルのようなヘテロ原子で中断されてい
てよく、さらにはトリクロルエトキシメチル又はトリフ
ルオルエトキシメチルような１個又は２個以上のハロゲ
ン原子で置換されていてよい）、又はエトキシのような
アルコキシ基を表わす。また、Rpはベンジル又はフエニ
ルエチル基のようなアリールアルキル基（これはメチル
のようなアルキル基、メトキシのようなアルコキシ基、
シアノ基又はフルオルのようなハロゲノ基で置換されて
いてよい）を表わすことができる。また、Rpはフルフリ
ル基又は置換されていてもよいフエニルメトキシメチル
基を表わすことができる。
Rqは、水素原子、メチルのような１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基、又はメトキシカルボニル若しくはｔ
−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基
を表わすことができる。
このカテゴリーに入るＲの好ましいものとしては、基 があげられる。
Ｒ１としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
ｔ−ブチルチオ、sec-ブチルチオ、ペンチルチオ及びヘ
キシチオ基があげられる。Z-R2（Ｒ２は１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基を表わす）の基が好ましい。
また、Ｒ１はビニルチオ、アリルチオ、１−プロペニル
チオ又はブテニルチオのようなアルケニルチオを表わす
こともできる。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル
基が好ましい。最後に、Ｒ１はエチニルチオ又はプロパ
ルギルチオのようなアルキニルチオ基を表わすことがで
きる。
Ｒ１の意味としては、セレン若しくは酸素原子又はＮＨ
を表わす置換基Ｚで形成された基、例えばメチルセンニ
ル、メトキシ及びメチルアミノ基があげられる。
基Ｚ−Ｒ２の可能な置換基としては、ニトロ、シアノ、
遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボ
キシル、置換若しくは保護されていてもよいアミノ、ア
シル化若しくは保護されていてもよいヒドロキシル、ア
ジド、遊離の若しくは塩形成されたスルホ、ハロゲノ、
置換されていてもよいカルバモイル、置換されていても
よいアリール、置換されていてもよい第四アンモニウ
ム、又は置換されていてもよい複素環式基があげられ
る。
基Ｒ２は酸素若しくは硫黄原子、ＮＨ又はセレン原子の
ようなヘテロ原子で中断されていてもよい。
Ｒ３としては、フエニル、ジフエニル、ナフチル、チエ
ニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾレル、
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、
トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、テ
トラジニル、イミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル及びベンゾオキサゾリル基があげられ
る。
各種のアリール基としては、チアゾール−２−イル、1,
3,4−チオジアゾール−５−イル、1,2,4−チアジアゾー
ル−５−イル、イミダゾール−２−イル、1,3,4−トリ
アゾール−５−イル、1,3,4−チアジアゾール−２−イ
ル、1,2,3−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、1,3,4−トリ
アジン−２−イル、1,3,5−トリアジン−４−イル、ピ
リジニウム、キノリニウム、イソキノリニウム、2,3−
シクロペンテノピリジニウム及びトリメチルアンモニウ
ム基が好ましい。
基Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及
び線状又は分岐状ブチルのようなアルキル基から選ばれ
る１個又は２個以上の基で置換されていてよい。このア
ルキル基は、それ自体、フエニル又はチエニルのような
アリール基、低級フエノキシのようなアリールオキシ
基、メトキシのようなアルキルオキシ基、エシキシカル
ボニルのようなアルコキシカルボニル基、クロル又はブ
ロムのようなハロゲン、遊離の又は保護されたヒドロキ
シル、遊離の、エステル化された又は塩形成されたカル
ボキシル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミ
ノ、アシルアミド基で置換されていてよい。
また、基Ｒ３は、ビニル、アリル又はブテニルのような
アルケニル基、エチニル又はプロパルギルのようなアル
キニル基、フエニル又はトリルのようなアリール基、ク
ロル、ブロム、ヨード又はフルオルのようなハロゲン、
アミノ又はニトロ基、メトキシのような１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基、メチルチオのようなアルキ
ルチオ、或いはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、遊離
の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ
ル又はカルバモイル基のうちの１種又は２種以上で置換
されていてもよい。また、Ｒ３は、一緒になつて環状基
（例えばシクロペンチル又はシクロヘキシル基）を形成
する２個の置換基で置換されていてよい。
Ｚａはメチレン、エチレン又はプロピレン基を表わし、
好ましくはメチレン基である。
また、置換基Ｒ１が表わし得るアルキル、アルケニル又
はアルキニル基は、前記した基から選ぶことができる。
特に、エチル及びイソプロピル基があげられる。基Ｒ１
を中断できるヘテロ原子は、酸化されていることのある
硫黄、酸素原子又はＮＨから好ましくは選ばれる。
Ｒ１の好ましい他の種類は、次式 -CH＝CH-K の置換アルケニルよりなる。ここで、Ｋは水素、置換さ
れていてもよいアルキル又はアルケニル、ハロゲン、シ
アノ、CF3、 -S-アルキル、 -SO2-アルキル、-S-アリール、 -SO2-アリール、 -S-複素環、又は-SO2-複素環基を表わすことができる。
また、Ｒ１は、ヘテロ原子で中断され又は置換されたア
ルキル基、例えば -CH2-SO2-CH3 を表わすことができる。
特に好ましいものは、第四アンモニウムを含む置換基Ｒ
１、特に下記の置換基よりなる。
（ここで は環の残基を表わす） 特に、下記の-CH2-第四アンモニウム置換基があげられ
る。
また、Ｒ１は、好ましくは非環状第四アンモニウム基を
表わすことができる。
Ｒ１としては、さらに下記のものがあげられる。
Ａとしては当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カ
ルシウム、マグネシウム又はアンモニウムがあげられ
る。有機塩基としては、メチルアミン、プロピルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピ
リジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリ
ン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニ
ン、ヒスチジン及びＮ−メチルグルカミンがあげられ
る。
Ａが表わすことのできる容易に解裂できるエステル基の
他の残基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、
イソプロピルオキシメチル、α−メトキシエチル、α−
エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチ
ル、イソプロピルチオメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブ
チリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、バレ
リルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ｔ−ブ
チルカルボニルオキシメチル、ヘキサデカノイルオキシ
メチル、プロピオニルオキシエチル、イソバレリルオキ
シエチル、１−オセチルオキシエチル、１−プロピオニ
ルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ｔ−
ブチルカルボニルオキシメチル、１−アセチルオキシプ
ロピル、１−ヘキサデカノイルオキシエチル、１−プロ
ピオニルオキシプロピル、１−メトキシカルボニルオキ
シエチル、メトキシカルボニルオキシメチル、１−アセ
チルオキシブチル、１−アセチルオキシヘキシル、１−
アセチルオキシヘプチル、フタリジル、5,6−ジメトキ
シフタリジル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、アリル、
２−クロルアリル、メトキシカルボニルメチル、ベンジ
ル又はｔ−ブチル基があげられる。
さらに、Ａが表わすことのできるエステル基の他の残基
としては、メトキシエトキシメチル、ジメチルアミノエ
チル、シアノメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルメチ
ル、2,2−エチレンジオキシエチル、シアノエチル、2,2
−ジメトキシエチル、２−クロルエトキシメチル、２−
ヒドロキシエトキシエチル、2,3−エポキシプロピル、
３−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒ
ドロキシエチル、２−メチルアミノエトキシメチル、２
−アミノエトキシメチル、３−メトキシ−2,4−チアジ
アゾール−５−イル、２−テトラヒドロピラニル、２−
メトキシ−２−プロピル、１−ヒドロキシ−２−プロピ
ル、イソプロピル、カルバモイルメチル、クロルメチ
ル、２−クロルエチル、アセチルメチル、２−メチルチ
オエチル又はチオシアナトメチル基があげられる。
さらに、Ａが表わすことのできるエステル基の他の残基
としては、２−クロル−１−アセチルオキシエチル、２
−ブロム−１−アセチルオキシエチル、２−フルオル−
１−アセチルオキシエチル、２−メトキシ−１−アセチ
ルオキシエチル、２−メチルアセチルオキシプロピル、
２−アセチルオキシ−２−プロピル、１−メトキシアセ
チルオキシエチル、１−アセチルカルボニルオキシエチ
ル、１−ヒドロキシアセチルオキシエチル、１−ホルミ
ルカルボニルオキシエチル、１−（２−チエニル）カル
ボニルオキシエチル、１−（２−フリル）カルボニルオ
キシエチル、１−（５−ニトロ−２−フリル）カルボニ
ルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボニルオキ
シエチル、１−（プロピオニルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（プロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（メトキシエトキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（2,3−エポキシ）プロピルオキシカルボニルオキ
シエチル、１−（２−フリル）メチルオキシカルボニル
オキシエチル、１−（２−フルオル）エチルオキシカル
ボニルオキシエチル、１−（メトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、（２−メトキシカルボニルオキシ）−２
−プロピル、（メトキシカルボニルオキシ）クロルメチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−クロルエ
チル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−メトキ
シエチル及び１−（メトキシカルボニルオキシ）−１−
アリル基があげられる。また、Ａは基 を表わすことができる。
式(I)の化合物は有機又は無機酸の塩の形で提供でき
る。
式(I)の化合物のアミノ基を塩形成することができる酸
としては、他にあるが、酢酸、トリフルオル酢酸、マレ
イン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオルメタンスル
ホン酸、ぎ酸、りん酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸及びよ
う化水素酸があげられる。
基Ａとしては、特に、次式 （ここで、Ｂは水素原子又は置換されていてもよい１〜
５個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル
基を表わし、Ｄは置換されていてもよい１〜１５個の炭
素原子、特に１〜５個の炭素原子を含有する線状又は分
岐状のアルキル又はアルコキシ基を表わす） のエステル基、さらに詳しくはＢが水素原子又はメチル
若しくはエチル基を表わし且つメチル、エチル、メトキ
シ又はエトキシ基を表わすエステル基があげられる。
さらに、基Ａとしては基 （ここで、Ｒｘは、水素、アルキル、特にメチル若しく
はエチル、又はハロゲン、特に塩素を表わし、Ｒｙは水
素、ハロゲン又はアリール、特にフエニル（メチル、メ
トキシ又はハロゲンで置換されていてもよい）を表わ
し、或いはＲｙはアルキル基（アシルオキシ、アルコキ
シカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよい）を
表わす）があげられる。
また、基Ａとしては基 （ここでＲｘは上で定義した通りであり、alk1及びalk2
は同一又は異なつていてよく、１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わす）があげられる。
ＣＯＭが置換カルバモイル基を表わすときは、基-CONH-
▲(CH2)- na▼アリール（ｎａは０〜４の数を表わす）、
例えば-CONH-フエニル基（遊離の、エステル化された又
は塩形成されたカルボキシで置換されていてよい）が好
ましい。
式(I)の化合物のうちでも、本発明の主題は、特に、次
式(I′) syn異性体 〔ここで、Ｒ′は水素原子、置換されていてもよい最大
４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル
基、又は置換されていてもよいフエニル基を表わし、 Ｒ′１は、 a)基Ｚ′−Ｒ′２（ここでＲ′２は、ヘテロ原子によつ
て中断されていてもよく且つハロゲン、アミノ、シア
ノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカ
ルボキシル基で、カルバモイル基（アリール基で置換さ
れていてよい）で、アリール基（置換されていてもよ
い）で、第四アンモニウム基（置換されていてもよい）
で、又は複素環式基（置換されていてもよい）で置換さ
れていてもよい最大４個の炭素原子を有するアルキル又
はアルケニル基を表わし、Ｚ′は硫黄又は酸素原子を表
わす）、 b)基Ｚ′ａ−Ｒ′３（ここでＲ′３は、フエニル、置換
されていてもよい複素環式アリール基又は置換されてい
てもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚ′ａはメチレ
ン基、-CH2-S-基、硫黄、酸素若しくはセレン基、又は
単結合を表わす）、 c)酸素原子で又は酸化されていてもよい硫黄原子で中断
されていてもよく、ある場合にはアリール、エステル化
され若しくは塩形成されていてもよいカルボキシ、シア
ノ、アミノ、アシル又はハロゲンで置換されている２〜
４個の炭素原子を有するアルキル又はアルケニル基、或
いは d)アジドメチル、アミノメチル、チオシアナト、カルバ
モイルオキシメチル、セミカルバゾノメチン、又は置換
されていてもよいアリールヒドラゾノメチン基 を表わし、 ｎ′２は０又は１の数を表わし、 Ａは上で定義した意味を有する〕 の化合物にある。
基Ｒ′としては、メチル、カルボキシメチル及び１−メ
チル−１−カルボキシエチル基が好ましく、そして後者
の二つの基はエステル化又は塩形成されていてもよい。
基Ｒ′１としては下記の基が好ましい。
上記のような式(I′)の化合物としては、 Ｒ′が水素原子又はメチル若しくはアリル基を表わし、
Ｒ′１がメトキシメチル、ピリジニルチオ、ピリジニ
ル、フエニル、フエニルチオ若しくはチエノピリジニウ
ム（これらはメチル、シクロプロピル、クロル若しくは
メトキシ基で置換されていてもよい）、フエニルセレニ
ル、メチルチオ若しくはエチルチオ（これらはカルボキ
シ、エトキシカルボニル若しくはアミノ基で置換されて
いてもよい）、エチル、イソプロピル、メチルテトラゾ
リルチオ、メチル−若しくはチオメチル−チアジアゾリ
ルチオ、メチルオキサジアゾリルチオ、トリメチルアン
モニウムメチル、置換されていてもよいピリジニウム又
はジヒドロピリジニウム基よりなる群から選ばれる基を
表わす化合物、並びにＲ′１が基Ｚ′ａ−Ｒ′３（ここ
でＺ′ａは硫黄原子を表わし、且つＲ′３は置換されて
いてもよい５又は６員の複素環式アリール基を表わし、
或いはＺ′ａはメチレン基を表わし且つＲ′３は置換さ
れていてもよい第四アンモニウム基を表わす）を表わす
化合物が好ましい。
さらに詳しくは、本発明の主題は、ラセミ体又は光学活
性体の形態の以下に記載の実施例に記載の化合物、特に
下記の化合物にある。
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−ニトロフエ
ニルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn異性
体、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−ニトロフエ
ニルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn異性
体、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−
（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオ〕−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸、syn異性体、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３〔（１
−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル〕−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ
−２−エン−２−カルボン酸、syn異性体、 １−〔７−〔（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（メトキシイミノ）−アセトアミド〕−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル〕メチルピリジニウム、sy
n異性体、 １−〔７−〔（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（メトキシイミノ）−アセトアミド〕−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−（6,7−ジヒド
ロ）−５Ｈ−１−ピリジニウム、syn異性体、 ６−（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル）メチルチエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジニウム、syn異性体、 （７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−２−カ
ルボキシ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−２−エン−３−イル）メチルトリメチルアンモニウ
ム、syn異性体、 （７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４−チ
ア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−２−エン−３−イル）メチル−４−シクロプロピル
ピリジニウム、syn異性体、 ６−〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル）メチル−７−メチルチエ
ノ（2,3−ｃ）ピリジニウム、syn異性体、 ７−〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル〕メチルチエノ〔2,3−
ｂ〕ピリジニウム、syn異性体、 〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−プロペニルオキシ）イミノアセトアミド〕−２
−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルピリ
ジニウム、syn異性体、 １−〔（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボ
キシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル）メチル−（２−メチ
ルチオ）〕ピリジニウム、syn異性体。
また、本発明は、一般式(I)の化合物の製造方法に関
し、これは、次式(II) （ここでＲ１、Ｒ４、Ａ及びｎ２は前記の意味を有す
る） の化合物を(i)次式(IVa) RaCO2H (IVa) （ここでＲａは有機基を表わす） の酸又はこの酸の官能性誘導体で、（ii）次式(IVb) （Ｒｉ及びＲｊは前記の意味を有し、Ｘｂは硫黄又は酸
素原子を表わし） の化合物で或いは(iii)次式(IVc) RbXc (IVc) （ここでＲｂは置換されていてもよい炭素環式又は複素
環式アリール基を表わし、Ｘｃはハロゲン原子を表わ
す） の化合物で処理して式(I)の化合物を得、この化合物に
必要に応じて又は所望により下記の反応、 a)保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ
尿素の作用による解裂、 b)カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成、 c)アミノ基の酸による塩形成、 d)光学活性化合物を得るための分子の分割、 e)イソセフエム環の２位の硫黄原子の酸化 の一又は二以上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
る。
基Ｒａは、上述の基のうちの一つを表わすことができ
る。基Ｒａがアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はスル
ホのような官能基を含むときは、これらの基は保護する
ことができる。
本発明の上記の製造法を実施するのに好ましい方法にお
いては、式(II)の化合物が式(IVa)の化合物の官能性誘
導体で処理される。官能性誘導体は、例えばハロゲン化
物、対称無水物、混合無水物、アミド又は活性化エステ
ルであつてよい。
混合無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸イソブチ
ルで形成されるもの、塩化ピバロイルで形成されるも
の、そして混合カルボン酸−スルホン酸無水物、例えば
塩化ｐ−トルエンスルホニルで形成されるものがあげら
れる。活性化エステルの例としては、2,4−ジニトロフ
エノールで形成されるもの及びヒドロキシベンゾチアゾ
ールで形成されるものがあげられる。
ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物があげら
れる。
また、酸アジド又は酸アミドもあげられる。
無水物は、Ｎ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド、例えば
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを作用させて
その場合で形成させることができる。
アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレンのような有
機溶媒中で行われる。しかしながら、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、アセトン又
はジメチルアセトアミドのような他の溶媒も用いること
ができる。
酸ハロゲン化物が用いられるとき、そして一般にハロゲ
ン化水素酸分子が反応中に遊離するときは、反応は好ま
しくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム若しくはカリウム、酸性炭酸ナトリウム若しくはカ
リウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン、モルポリン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基
の存在下に行われる。
反応温度は、一般に、周囲温度以下である。
本発明の上記製造法を実施するのに好ましい方法におい
ては、式(IVb)の化合物はハロゲン化クロルインモニウ
ムのような反応性誘導体に変換される。後者は式(IVb)
の化合物をホスゲン、塩化オキサリル又は塩化チオニル
のようなハロゲン化剤と反応させることによつて製造す
ることができる。また、硫酸ジアルキル、好ましくは硫
酸ジメチルとの錯体を製造することもできる。
このような反応の実施条件は当業者には周知である。こ
のような反応は、例えば、フランス国特許第2,073,338
号に記載されている。
本発明の前記の製造法を実施するのに好ましい方法にお
いて、式(IVc)の化合物に用いられるハロゲンは塩化物
又はふつ化物である。好ましくはピリジニウム誘導体が
用いられる。しかして、その対イオンはよう化物、トシ
レート、臭化物又はBF4イオンである。
式(IVc)の化合物の製造並びにこれらの化合物と式(II)
の化合物との反応は、例えば、刊行物、Journal of Med
icinal Chemistry 1982、Vol.25、No.4、p.457-469に記載
された条件下で行われる。
続いて行われる官能基の脱保護、エステル化、塩形成、
分割及び酸化反応は、式(I′)の化合物について以下で
記載の通常の条件下で行われる。
さらに詳しくは、本発明の主題は、前記のような式
(I′)の化合物の製造法にあり、これは次式(II′) （ここでＲ′１、Ａ及びｎ′２は前記の意味を有する） の化合物を次式(IV′) （ここでＲ′ｐは水素原子又はアミノ基の保護基を表わ
し、Ｒ″ｐはヒドロキシル基の保護基を表わし、又は
Ｒ″ｐはＲ′を表わす） の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理して次式(V′) の化合物を得、この化合物に必要に応じて又は所望によ
り下記の反応、 a)保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ
尿素の作用による解裂、 b)カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成、 c)アミノ基の酸による塩形成、 d)光学活性化合物を得るための分子の分割、 e)イソセフエム環の２位の硫黄原子の酸化 の一又は二以上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
る。
Ａが表わすことのできる容易に除去できるエステル基
は、上述した基の他に、例えば、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バ
レリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、２−ア
セトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル又は２
−ブチリルオキシエチル基で形成されるエステルであつ
てよい。
また、ヨードエチル、β，β，β−トリクロルエチル、
ビニル、アリル、エチニル、プロピニル、ベンジル、４
−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、フエニルエ
チル、トリチル、ジフエニルメチル、3,4−ジメトキシ
フエニル及び２−トリメチルシリルエチル基もあげられ
る。
さらに、フエニル、４−クロルフエニル、トリル及びｔ
−ブチルフエニル基があげられる。
Ｒ′ｐが表わすことのできるアミノ基の保護基は、例え
ば、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えば好
ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミルであつてよい。Ｒ′
ｐは脂肪族、芳香族若しくは複素環式アシル基又はカル
バモイル基を表わすことができる。さらに、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル
及びピバロイルのような低級アルカノイル基もあげられ
る。また、Ｒは、低級アルコキシ−又はシクロアルコキ
シ−カルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプ
ロピルエトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボ
ニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル又はヘキシルオキシ
カルボニル基；ベンゾイル、トルオリル、ナフトイル、
フタロイル、メシル、フエニルアセチル又はフエニルプ
ロピオニル基；ベンジルオキシカルボニルのようなアラ
ルコキシカルボニル基を表わすことができる。
アシル基は、例えば塩素、臭素、よう素又はふつ素で置
換されていてもよい。クロルアセチル、ジクロルアセチ
ル、トリクロルアセチル、ブロムアセチル又はトリフル
オルアセチル基があげられる。
Ｒ′ｐは、また、ベンジル、４−メトキシベンジル、フ
エニルベンジル、トリチル、3,4−ジメトキシベンジル
又はベンズヒドリルのような低級アラルキル基を表わす
ことができる。
また、Ｒ′ｐはトリクロルエチルのようなハロアルキル
基を表わすことができる。
さらに、Ｒ′ｐはクロルベンゾイル，ｐ−ニトロベンゾ
イル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フエノキシアセチ
ル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル又はト
リクロルエトキシ又はトリクロルエトキシカルボニル基
を表わすことができる。
また、Ｒ′ｐはメチルカルバモイル、フエニルカルバモ
イル又はナフチルカルバモイル基並びにこれらの対応チ
オカルバモイル基を表わすことができる。
上記のリストは制限的なものでははない。アミンを保護
する他の基、特にペプチドの化学の分野で知られている
基を使用できることは明らかである。
Ｒ″ｐが表わすことのできるヒドロキシル基の保護基
は、下記のリストのうちから選ばれる。
Ｒ″ｐは、例えば、ホルミル、アセチル、クロルアセチ
ル、ブロムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルア
セチル、トリフルオルアセチル、ルトキシアセチル、フ
エノキシアセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル又
はｐ−ニトロベンゾイルのようなアシル基を表わすこと
ができる。
また、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、β，β，β−トリクロルエトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、テ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メト
キシテトラヒドロピラニル、トリチル、ベンジル、４−
メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリクロルエチ
ル、１−メチル−１−メトキシエチル及びフタロイル基
もあげられる。
また、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキザリル、スクシニル及びピバロ
イルのような他のアシル基もあげられる。
また、フエニルアセチル、フエニルプロピオニル、メシ
ル、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ
−ブチルベンゾイル、カプリリル、アクリロイル、メチ
ルカルバモイル、フエニルカルバモイル及びナフチルカ
ルバモイル基もあげられる。
本発明の前記の製造法を実施するのに好ましい方法にお
いては、式(II′)の化合物が式(IV′)の化合物の官能性
誘導体で処理される。この誘導体は、上述の誘導体のう
ちから選ばれる。
式(IV′)の化合物は、Ｒ′ｐ、Ｒ″ｐ及びＡの意味に応
じて、式(I′)の化合物を構成し又は構成しない。
式(IV′)の化合物は、Ｒ′ｐが水素原子を表わすとき、
Ｒ″ｐが除去しようと望むヒドロキシル基の保護基、例
えば１−メトキシエチルを表わさないとき、並びにＡが
容易に解裂できる基のうちで除去しようと望む基のうち
の一つを表わさないときに式(I′)の化合物を構成す
る。
他の場合において、式(IV′)の化合物に１種又は２種以
上の加水分解剤又は水添分解剤又はチオ尿素を作用させ
る目的は、基Ｒ′ｐがアミノ基の保護基を表わすときに
そのＲ′ｐ基を除去すること、基Ｒ″ｐがＲ′と異なる
ときにそのＲ″ｐ基を除去すること及び（又は）基Ａが
容易に解裂できる基のうちで除去しようと望む基のうち
の一つを表わすときにそのＡ基を除去することである。
しかしながら、もちろん、置換基Ｒ″ｐ及びＡを保持し
なければならないときにはこれらに触れることなくＲ′
ｐを除去することができる。これは、例えば、Ａがプロ
ピオニルオキシメチル基のような保持しようと望むエス
テル基を表わすときにあてはまる。
これらの場合の全てに用いられる薬剤の種類は当業者に
は周知である。このような反応の例は、実験の部でさら
に示す。
以下に示すのは、各種の基を除去するのに用いることが
できる手段のリストであるが、これらに限られるもので
はない。
基Ｒ′ｐの除去は、加水分解によつて行うことができ、
これは酸又は塩基性でも又はヒドラジンを用いるもので
もよい。
置換されていてもよいアルコキシ−及びシクロアルコキ
シ−カルボニル基、例えばｔ−ペンチルオキシカルボニ
ル又はｔ−ブトキシカルボニル基；置換されていてもよ
いアラルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル基；そしてトリチル、ベンズヒドリル、ｔ−ブ
チル又は４−メトキシベンジル基を除去するためには好
ましくは酸加水分解が用いられる。
好んで用いられる酸は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸より
なる群から選ばれる。しかしながら、他の無機又は有機
酸も用いることができる。
トリフルオルアセチルのようなアシル基を除去するため
には好ましくは塩基性加水分解が用いられる。
好んで用いられる塩基は、水酸化ナトリウム又はカリウ
ムのような無機塩基である。マグネシア、バリタ、炭酸
又は酸性炭酸アルカリ、例えば炭酸ナトリウム又はカリ
ウム、酸性炭酸ナトリウム又はカリウム、或いはその他
の塩基も用いることができる。
また、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムも用いることが
できる。
フタロイルのような基を除去するためには好ましくはヒ
ドラジンを用いる加水分解が用いられる。
また、基Ｒ′ｐは亜鉛−酢酸系で除去することができ、
（トリクロルエチル基について）、またベンズヒドリル
及びベンジルオキシカルボニル基は好ましくは触媒の存
在下に水素によつて除去される。
クロルアセチル基は、Masaki氏によりJ.A.C.S.90、4508
(1968)に記載の反応に従つて、中性又は酸性媒体中でチ
オ尿素を作用させることにより除去される。
文献で知られている他の脱保護法も用いることができ
る。
好ましい基としては、ホルミル、アセチル、エトキシカ
ルボニル、メシル、トリフルオルアセチル、クロルアセ
チル及びトリチル基があげられる。トリチル及びクロル
アセチル基が特に好ましい。
好んで用いられる酸はトリフルオル酢酸である。
基Ａ又はＲ″ｐの除去は、必要に応じて、Ｒ′ｐについ
て上で述べた条件と類似の条件下で行われる。
その他の手段のうちでも、置換されていてもよいアルキ
ル又はアラルキル基を除去するためには酸加水分解を用
いることができる。
好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸、及びｐ−
トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれる酸が用いら
れる。
基Ａ又はＲ″ｐのうちの他のものは、所望に応じて、当
業者に周知の方法により除去される。これは、好ましく
は、温和な条件下で、即ち周囲温度で又は僅かに加熱す
ることによつて実施される。
もちろん、例えばＲ′ｐ及びＡ又はＲ″ｐが異なる種類
に属する除去できる基であるときは前述のリストで考え
られる数種の薬剤を式(IV′)の化合物と反応させること
ができる。
化合物の塩形成は通常の方法に従つて行うことができ
る。
塩形成は、例えば、酸形の化合物に又はこの酸の溶媒和
物、例えばエタノール溶媒物若しくは水和物に無機塩
基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム又はカリウム、酸性炭酸ナトリウム又はカリウ
ムなどを作用させることにより得られる。りん酸三ナト
リウムのような無機酸の塩も用いることができる。有機
酸の塩も用いられる。
有機酸の塩としては、例えば、１〜１８個、２〜１０個
の炭素原子を有する直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和
の脂肪族カルボン酸のナトリウム塩があげられる。これ
らの脂肪族基は、酸素又は硫黄のような１種又は２種以
上のヘテロ原子で中断されていてよく、或いは、例えば
フエニル、チエニル若しくはフリルのようなアリール基
で、１個以上のヒドロキシル基で、ふつ素、塩素若しく
は臭素のような１個以上のハロゲン原子（好ましくは塩
素）で、１個以上のカルボン酸で、又は低級アルコキシ
カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル若しくはプロピルオキシカルボニル基）
で、又は１個以上のアリールオキシ基（好ましくはフエ
ノキシ）で置換されていてもよい。
さらに、有機酸として、十分に可溶性の芳香族酸、例え
ば、安息香酸、好ましくは低級アルキル基で置換された
安息香酸を用いることができる。
このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル
酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、イ
ソカプラン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸、フエ
ニル酢酸、２−チエニル酢酸、３−チエニル酢酸、４−
エチルフエニル酢酸及びグルタル酸、アジピン酸のモノ
エチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、
オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒドロ
キシプロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、３−メ
チルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フエニル酪酸、３
−フエノキシ酪酸、４−エチル安息香酸及び１−プロピ
ル安息香酸があげられる。
しかし、ナトリウム塩として、酢酸ナトリウム、２−エ
チルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢酸ナトリウム
が好んで用いられる。
また、塩形成は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、
トリメチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン、メチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、
ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン及びベ
ンジルアミンのような有機塩基を作用させることによつ
て達成できる。
また、これはアルギニン、リジン、プロカイン、ヒスチ
ジン又はＮ−メチルグルカミンを作用させることによつ
て達成できる。
この塩形成は、好ましくは、水、エチルエーテル、メタ
ノール、エタノール又はアセトンのような溶媒又は溶媒
混合物中で行われる。
塩は、用いた反応条件に応じて、非晶質又は結晶質形態
で得られる。
結晶質の塩は、好ましくは、遊離の酸を上述した脂肪族
カルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反
応させることによつて製造される。
無機又は有機酸による化合物の塩形成は、通常の条件下
で行われる。
必要により行う化合物のエステル化は、標準的な条件下
で行われる。一般には式(I′)の酸を次式 Ｚ−Ｒｓ （ここでＺはヒドロキシル基又は塩素、臭素又はよう素
のようなハロゲン原子を表わし、Ｒｓは導入すべきエス
テル基（その一例が前記の限定的ではないリストに示さ
れている）を表わす） の誘導体と反応させることによつて実施される。ある場
合には、アミンがブロツクされている化合物に対して、
そのアミンの保護基を除去する前に、エステル化を行う
ことが有益であろう。
必要により行う一般式(II′)の化合物又は一般式(V′)
の化合物の分割は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カン
ホスルホン酸又はグルタミン酸のような光学活性有機カ
ルボン酸又はスルホン酸によつて行うことができ、次い
でそのようにして得られた塩の分解が重炭酸ナトリウム
のような無機塩基、又は第三アミン（例えばトリエチル
アミン）のような有機塩基によつて行われる。さらに、
光学活性塩基も使用できる。
必要により行う式(IV′)の化合物の酸化は、酸素、過酸
化物、ヒドロペルオキシド、過酸又は過酸化水素を用い
て行うことができる。この反応は、光によつて有利に増
感される。これらの薬剤は、有機又は無機酸との混合物
であつてよい。好ましくはｍ−クロル過安息香酸が用い
られる。反応条件は当業者には周知である。このような
条件は、例えば、フランス国特許第2,387,234号に記載
されている。
また、本発明の主題は、次式(A) （ここでＲＡは遊離のアミノ基又は一若しくは二価の保
護基で保護されたアミノ基を表わし、或いはＲＡは基Ｒ
（Ｒは前記した意味を有する）を表わし、Ｒ１、Ｒ４、
Ａ及びｎ２は前記した意味を有する） の化合物を製造する方法にあり、この方法は次式（I
IＡ） （ここでＲＡ及びＲ４は前記の意味を有する） の化合物を次式（IIIＡ） （ここでHalはハロゲン原子を表わし、Ｒ１及びＡは前
記の意味を表わす） の化合物で処理して式(A)の化合物を得、この化合物に
必要に応じて又は所望により下記の反応、 a)保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ
尿素の作用による解裂、 b)カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成、 c)アミノ基の酸による塩形成、 d)光学活性化合物を得るための分子の分割、 e)イソセフエム環の２位の硫黄原子の酸化 の一又は二以上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
る。
上記の製造法を実施するのに好ましい方法において、Ｒ
Ａが表わすことのできるアミノ基はトリチル又はフタル
イミドのような保護基により保護される。
Halは、好ましくは塩素又は臭素原子、さらに好ましく
は塩素を表わす。
Ａは、好ましくはアルキル基、最も好ましくはｔ−ブチ
ル基を表わす。
式（IIＡ）の化合物に対する式（IIIＡ）の化合物の作
用は、アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンのよう
な塩基又は炭酸リチウムのような塩基の存在下に好まし
くは行われる。また、ジアザビシクロオクタンの存在下
で実施することもできる。
中間体として、次式(Ai) の化合物が得られるが、これは単離しても又はしなくて
もよい。
最終工程は脱水よりなるが、これは、例えば、トリフル
オル酢酸無水物、三塩化りん、三臭化りん、三よう化り
ん、塩化メタンスルホニル、ジイソプロピルカルボジイ
ミド、塩化スルフリル、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカル
バモイル、オキシ塩化りん又は四よう化二りんを用いて
行うことができる。
反応は、好ましくはピリジンのような塩基の存在下に行
われる。
場合によつては、中間体Ａｉを得る前に、次式 の先駆物質を単離することができ、これは一般にその場
合で式（Ａｉ）の化合物に転化され、それ自体は化合物
Ａを導く。
上記の製造法は、ベルギー国特許第887,428号の方法に
従つて製造される式（IIＡ）の光学活性化合物より出発
して行うことができる。
さらに詳細には、本発明の主題は、次式(A′) 〔ここでＡ、Ｒ′１及びｎ′２は前記した意味を有し、
Ｒ′Ａは遊離のアミノ基又は一若しくは二価の保護基で
保護されたアミノ基を表わし、或いはＲ′Ａは基 （ここでＲ′ｐ及びＲ″ｐは前記の意味を有する） を表わす〕 の化合物を製造する方法にあり、この方法は、次式（I
I′Ａ） の化合物を次式（III′Ａ） （ここでHalはハロゲン原子を表わし、Ｒ′１及びＡは
前記の意味を有する） の化合物で処理して式(A′)の化合物を得、この化合物
に必要に応じて又は所望により下記の反応、 a)保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ
尿素の作用による解裂、 b)カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成、 c)アミノ基の酸による塩形成、 d)光学活性化合物を得るための分子の分割、 e)イソセフエム環の２位の硫黄原子の酸化 の一又は二以上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
る。
また、本発明の主題は、次式（III′Ａ） （ここでHalはハロゲン原子を表わし、Ｒ′ｕは炭素原
子により結合されたＲ１の意味を表わし、Ｒ１及びＡは
前記の意味を有する） の化合物を製造する方法にあり、これは次式 Ｒ′uCHO の化合物を強塩基の存在下に次式 (Hal1)2CHCO2A の化合物で処理して次式（III′Ａｉ） （ここでHal1はハロゲン原子を表わす） の化合物を得、この化合物をハロゲン化物で処理して式
（III′Ａ１）の初期化合物を得ることを特徴とする。
炭素原子により結合されたＲ１基に対応するＲ′ｕの意
味は、Ｚａ−Ｒ３（ここでＺａは基-(CH2)a-、単結合又
は-CH2-S-基を表わし、Ｒ３は前記の意味又は置換され
ていてもよく若しくはヘテロ原子で中断されていてもよ
い２〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル若
しくはアルキニル基である）である。
式Ｒ′uCHOの化合物を式(Hal1)2CHCO2Aの化合物と反応
させる際に存在させる強塩基は、好ましくはカリウムｔ
−ブチラートである。しかしながら、その他の塩基、例
えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム
又はブチルリチウムも用いることができる。反応は、好
ましくはテトラヒドロフランのような極性溶媒中で行わ
れる。
次いで、ハロゲン化物（これは好ましくは臭化リチウム
のようなハロゲン化アルカリ金属である）が式（III′
Ａｉ）の化合物と反応せしめられる。
この方法の変法も用いることができる。この方法は、ふ
つ化物、例えばふつ化トリアルキルアンモニウム又はふ
つ化アルカリ金属の存在下に次式 の化合物と式Ｒ′uCHOの化合物と反応させることからな
る。次いで中間体として、式（IIIＡｉ）の化合物を与
えるものである次式 の化合物が得られる。
また、式（III′Ａｉ）の化合物は、式（IIＡ）の化合
物と反応させる際に式（IIIＡ）の代りに直接用いるこ
ともできる。式（IIＡ）の化合物と式（III′Ａｉ）の
化合物との反応は、好ましくは炭酸アルカリ金属、特に
好ましくは炭酸リチウムの存在下に行われる。
したがつて、本発明の主題は、次式(A′) （ここでＲ４、Ｒ′Ａ、ｎ２、Ａ及びＲ′ｕは前記の意
味を有する） の化合物を製造する方法の変法にあり、これは前記の式
（IIＡ）の化合物を前記の式（III′Ａｉ）の化合物で
処理することを特徴とする。
また、前記した後続の操作（保護基の切断、エステル
化、塩形成、分割又は酸化）がもちろん前記のように行
われる。
また、本発明の主題は、次式（III″Ａ１） （ここでHalはハロゲン原子を表わし、Ｒ″ｕはヘテロ
原子により結合されたＲ１の意味を有し、Ｒ１及びＡは
前記の意味を有する） の化合物を製造する方法にあり、これは次式 N2＝CH-COCO2A （III′Ａ１） の化合物に次式 Ｒ″uHal の化合物を反応させて式（III′Ａ１）の初期化合物を
得ることを特徴とする。
上記の製造法を実施するのに好ましい方法において、式
（III″Ａｉ）の化合物と式Ｒ″uHalの化合物との反応
は、塩化メチレン、四塩化炭素又はベンゼンのような溶
媒中で、好ましくは塩化メチン中で０℃〜周囲温度程度
の温度で行われる。
式（III″Ａ１）の化合物のうちでは、Ｒ″ｕが基Z-R2
及びZa-R3（ここでＺａはヘテロ原子を表わす）を表わ
すものが好ましい。
なお、式（IIIＡ）、（III′Ａ）、（III′Ａ１）及び
（III″Ａ１）の化合物が二つの異なつた互変異性体の
形で存在できる。例えば、（IIIＡ）の化合物は、次式 の形で存在できる。
また、本発明の主題は、次式(IX) 〔ここでＲＡ、Ｒ４、Ａ及びｎ２は前記の意味を有し、
ＲＡは置換されていてもよい第四アンモニウム又はS-
R′ｈ（Ｒ′ｈは置換されていてもよい炭素環式又は複
素環式アリール基を表わす）を表わす。ＲＡが基Ｒを表
わす式(I)の化合物に相当する〕の化合物を製造する方
法にあり、これは次式 Ｒ′hSH の化合物を次式(VI) （ここでＲＡ、Ｒ４、Ａ及びＲ２は前記の意味を有し、
Hal2はハロゲン原子を表わす） の化合物と反応させるか、或いはアミン又はイミンを次
式(VII) の化合物と反応させて式(IX)の化合物を得、この化合物
に必要に応じて又は所望により下記の反応、 a)保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ
尿素の作用による解裂、 b)カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成、 c)アミノ基の酸による塩形成、 d)光学活性化合物を得るための分子の分割、 e)イソセフエム環の２位の硫黄原子の酸化、 f)ＲＡが保護されたアミノ基を表わすときのアミン基の
ブロツキング除去、 g)式（IVａ）、（IVｂ）又は（IVｃ）の化合物の前記し
た条件下での処理 の一又は二以上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
る。
式Ｒ′hSHの化合物のナトリウム塩を用いて実施するの
が好ましい。
式（VII）の化合物に作用せしめるアミン又はイミン
は、形成しようと望む第四アンモニウムに対応する。特
に、ピリジニウム基を導入しようと望むときはピリジン
が用いられる。反応は、トリフルオルメタンスルホン酸
無水物のような無水物の存在下に実施するのが好まし
い。
また、本発明の主題は、前記のような式（VI）の化合物
の製造方法にあり、これは次式（IIＢ） （ここでＲＡ及びＲ４は前記意味を有する） の化合物を次式（IIIＢ） （ここでＡは前記の意味を有し、Hal3はハロゲン原子を
表わし、Ｇｐはヒドロキシル基の保護基を表わす） の化合物で処理して次式（VIII） の化合物を得、この化合物を脱保護反応に付して次式
（VII′) の化合物を得、この化合物を場合により酸化反応に付す
か、或いはハロゲン化反応に付して次式（VI） の化合物を得、この化合物を場合により酸化反応に付す
ことを特徴とする。
Ｇｐの好ましい保護基はトリメチルシリルである。
Hal3は好ましくは塩素原子を表わす。保護基は、次式
（IIＢ）及び（IIIＢ）の反応を前記の条件で行つた後
に酸媒体中で、例えば希塩酸によつて好ましくは解裂さ
れる。また、必要に応じて行う酸化反応は、通常の条件
で行われる。ハロゲン化剤は、好ましくは、ジメチルア
ミノピリジンの存在下での塩化トシルである。
また、本発明は、次式（ＩＨ） （ここでＲＡ、Ｒ４、Ａ及びｎ２は前記の通りであり、
Ｐ１は一若しくは二置換炭素原子又は置換窒素原子を表
わす） の化合物の製造方法を主題とし、これは次式（VII） の化合物をヒドロキシル官能基のための酸化剤で処理し
て次式（Ｘ） の化合物を得、この化合物を適当なWittig試剤で処理し
て前記の式（ＩＨ）（ただしＰ１は一若しくは二置換炭
素原子を表わす）の化合物を得るか、或いは遊離アミン
を含む試剤で処理して式（ＩＨ）（ただしＰ１は置換窒
素原子を表わす）の化合物を得ることを特徴とする。
ヒドロキシル官能基のための酸化剤は、好ましくは塩化
オキサリルであり、操作はジメチルスルホキシド中でト
リエチルアミンの存在下に行われる。
遊離アミンを含む試剤は、好ましくは、基H2N-NH-を含
むもの、例えばヒドラジン又はセミカルバジドである。
このような方法の使用例は、実験の部でさらに示す。
また、本発明は、次の一般式（XI） （ここでＲＡ及びCO2Aは前記の意味を有する） の化合物を製造する方法にあり、これは次式（XII） （ここでＲＡは前記の意味を有し、ＡXIIは水素原子又
は容易に解裂できるエステル基を表わす） の化合物を次式（XIII） （ここでＲＡ、Ｒ４及びＡXIIは前記の意味を有し、Ｒ
XIIIは反応性基の残基を表わす） の、ヒドロキシル基のための反応性基を含む誘導体に変
換し、これを塩基の存在下に硫化炭素で処理して式（X
I）の化合物を得ることを特徴とする。
好ましい実施方法において、 ヒドロキシル基のための反応性基を含む誘導体は塩化ト
シルであり、 硫化炭素を反応させる際に存在する塩基はナトリウム
−、カリウム−又はリチウム−ビストリメチルシリルア
ミドである。
特に、本発明は、ＲＡが特にｔ−ブトキシカルボニル基
で保護されたアミノ基を表わす式（XII）の化合物が開
始時に用いられることを特徴とする前記の製造法を主題
とする。
特に、本発明は、式（XIII）の化合物に対して下記の反
応、 (a)ＲＡが表わす保護されたアミノ基の保護基を除去し
てＲＡが遊離アミンを表わす対応化合物を得、これを前
記の方法によりＲＡがＲ（Ｒは前述の意味を有する）を
表わす式（XIII）の化合物に転化すること、 (b)通常の方法による基ＡXIIの解裂、 (c)基-CO2Hの保護 の一又は二以上を任意の順序で行うことを特徴とする前
記の製造法を主題とする。
また、本発明は、式（XI）の化合物を式Ｅ−Ｒ″１の化
合物（ここでＲ″１はＲ２及びＲ３について前記した意
味を有し又はＲ″１はシアノ基を表わし、Ｅは反応性基
を表わす）で処理することを特徴とする、Ｒ１が硫黄原
子によつて環に結合している基を表わす式(I)の化合物
の製造法を主題とする。
式（XII）の出発物質は、次式 H2N-CH2-CO2AXII の化合物を次式 OHC-CH=CH-G （ここでＧは最大８個の炭素原子を有するアルキル、ア
リール又はアラルキル基である） のアルデヒド及び次式 のカルボン酸ハロゲン化物と反応させて次式 の化合物を得、これをアルカノールの存在下にオゾノリ
シス反応に付して次式 の化合物を得、これを還元して式（XII）の化合物を得
ることにより製造できる。
上記の方法は実験の部でさらに例示する。
一般式(I)の化合物は、ぶどう球菌や連鎖球菌のような
グラム陽性細菌に対して、特にペニシリン耐性ぶどう球
菌属細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持つてい
る。また、グラム陰性細菌、特に大腸菌群、クレブシエ
ラ属、サルモネラ属及びプロテウス属細菌に対する有効
性も特に顕著である。
これらの性質は、該化合物を、感応性微生物により引起
される感染症の治療、特に、例えばぶど球菌性敗血症、
悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚炎、
腐敗性又は化膿性潰瘍、炭疽、▲峰か織炎▼、丹毒、急
性インフルエンザ初期又はインフルエンザ後ぶどう球菌
性感染症、気管支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性
感染症の治療に薬剤として、特に抗生物質剤として使用
するのを好適ならしめる。
また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感染症、プ
ロテウス属、クレブシエラ属及びサルモネラ属細菌によ
り起された感染症、グラム陰性細菌により起されたその
他の疾病の治療に薬剤として用いることができる。
したがつて、本発明は、薬剤として、特に抗生物質剤と
しての前記した一般式(I)の化合物並びにそれらの製薬
上許容できる酸との塩を主題とする。
特に、本発明は、薬剤としての、特に抗生物質剤として
の次の一般式(I′) 〔ここで、Ｒ′は水素原子、置換されていてもよい最大
４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル
基、又は置換されていてもよいフエニル基を表わし、 Ｒ′１は、 a)基Ｚ′−Ｒ′２（ここでＲ′２は、ヘテロ原子によつ
て中断されていてもよく且つハロゲン、アミノ、シア
ノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカ
ルボキシル基で、カルバモイル基（アリール基で置換さ
れていてよい）で、アリール基（置換されていてもよ
い）で、第四アンモニウム基（置換されていてもよい）
で、又は複素環式基（置換されていてもよい）で置換さ
れていてもよい最大４個の炭素原子を有するアルキル又
はアルケニル基を表わし、Ｚ′は硫黄又は酸素原子を表
わす）、 b)基Ｚ′ａ−Ｒ′３（ここでＲ′３は、フエニル基、置
換されていてもよい複素環式アリール基又は置換されて
いてもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚ′ａはメチ
レン基、-CH2-S-基、硫黄、酸素若しくはセレン基、又
は単結合を表わす）、 c)酸素原子で又は酸化されていてもよい硫黄原子で中断
されていてもよく、ある場合にはアリール、エステル化
され若しくは塩形成されていてもよいカルボキシ、シア
ノ、アミノ、アシル又はハロゲンで置換されている２〜
４個の炭素原子を有するアルキル又はアルケニル基、或
いは d)アジドメチル、アミノメチル、チオシアナト、カルバ
モイルオキシメチル、セミカルバゾノメチン、又は置換
されていてもよいアリールヒドラゾノメチン基 を表わし、 ｎ′２は０又は１の数を表わし、 Ａは前記の意味を有する〕 の化合物を主題とする。
式(I′)の化合物のうちでも、特に、本発明は、薬剤と
して、特に抗生物質剤としての、 (a)Ｒ′が水素原子又はメチル若しくはアリル基を表わ
し、Ｒ′１がメトキシメチル、ピリジニルチオ、ピリジ
ニル、フエニル、フエニルチオ若しくはチエノピリジニ
ウム（これらはメチル、シクロプロピル、クロル若しく
はメチル基で置換されていてもよい）、フエニルセレニ
ル、メチルチオ若しくはエチルチオ（これらはカルボキ
シ、エトキシカルボニル若しくはアミノ基で置換されて
いてもよい）、エチル、イソプロピル、メチルテトラゾ
リルチオ、メチル−若しくはチオメチル−チアジアゾリ
ルチオ、メチルオキサジアゾリルチオ、トリメチルアン
モニウムメチル、置換されていてもよいピリジニウム及
びジヒドロピリジニウム基よりなる群から選ばれる基を
表わす化合物。
(b)Ｒ１が基Ｚ′ａ−Ｒ′３（ここでＺ′ａは硫黄原子
を表わし且つＲ′３は置換されていてもよい５又は６員
の複素環式アリール基を表わし、或いはＺ′ａはメチレ
ン基を表わし且つＲ′３は置換されていてもよい第四ア
ンモニウム基を表わす）を表わす化合物を主題とする。
さらに詳しくは、本発明は、薬剤として、特に抗生物質
剤としての、下記の実施例に記載の化合物、特に、下記
の化合物を主題とする。
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−ニトロフエ
ニルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn異性
体、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−ニトロフエ
ニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn異性体、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−
（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオ〕−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸、syn異性体、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３−
〔（１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn異性体、 １−〔７−〔（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（メトキシイミノ）−アセトアミド〕−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル〕メチルピリジニウム、sy
n異性体、 １−〔７−〔（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（メトキシイミノ）−アセトアミド〕−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−（6,7−ジヒド
ロ）−５Ｈ−１−ピリジニウム、syn異性体、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−
（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオ〕−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸、syn異性体、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３−
〔（１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn異性体、 １−〔７−〔（２−アミノチアゾール−４−イル）（メ
トキシイミノ）アセトアミド〕−２−カルボキシ−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ
−２−エン−３−イル〕メチルピリジニウム、syn異性
体、 １−〔７−〔（２−アミノチアゾール−４−イル）（メ
トキシイミノ）アセチルアミノ〕−２−カルボキシ−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−２−エン−３−イル〕メチル（6,7−ジヒドロ）−
５Ｈ−１−ピリジニウム、syn異性体、 ６−（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル）メチルチエノ〔2,3−
ｃ〕ピリジニウム、syn異性体、 （７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−２−カ
ルボキシ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−２−エン−３−イル）メチルトリメチルアンモニウ
ム、syn異性体、 （７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４−チ
ア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−２−エン−３−イル）メチル−４−シクロプロピル
ピリジニウム、syn異性体、 ６−〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−７−メチルチエ
ノ（2,3−ｃ）ピリジニウム、syn異性体、 ７−〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル〕メチルチエノ（2,3−
ｂ）ピリジニウム、syn異性体、 〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−プロペニルオキシ）イミノアセトアミド〕−２
−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルピリ
ジニウム、syn異性体、 １−〔（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボ
キシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル）メチル−（２−メチ
ルチオ〕ピリジニウム、syn異性体、 したがつて、本発明は、上記のような薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的
に、筋肉内経路で、又は皮膚及び粘膜への局部適用では
局所的に投与することができる。
特に、Ａがプロピオニルオキシメチルエステルのような
解裂可能な基を表わす式(I)の化合物は経口投与するこ
とができる。
それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬に普通に
使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、カプセ
ル、顆粒、坐薬、注射用調合物、軟膏、クリーム、ゲル
の形で提供できる。それらは通常の方法により製造され
る。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フイン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
これらの組成物は、特に、必要時に適当なビヒクル、例
えば無菌で非発熱の水に溶解するように意図された粉末
の形で提供できる。
投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及び考慮す
べき化合物により変わり得る。これは、例えば、男性で
経口投与で、下記の例２３、２７、２８、２９、３３、
３４又は５３の化合物について１日当り0.250ｇ〜４ｇ
の間であり、また筋肉内経路で毎日３回として0.500ｇ
〜１ｇの間であつてよい。
また、式(I)の化合物は外科用器具の消毒剤として用い
ることができる。
最後に、本発明は、新規工業用化合物としての、次式
（IIIＡ）及び（III′Ａｉ） （ここでHal、Ｒ１及びＡは前記の意味を有し、Ｒ′ｕ
及びHal1は前記の意味を有する） の化合物： 次式 （ここでＲ４、Ｒ１、Ａ及びｎ２は前記の意味を有し、
ＲｉＡは遊離のアミノ基又は一若しくは二価の保護基で
保護されたアミノ基を表わす） の化合物；そして 次式（XI） （ここでＲＡ及びCO2Aは前記の意味を有する） の化合物 を主題とする。
式（IVｂ）の化合物は、フランス国特許第2,073,338号
に記載されており又はその方法に従つて製造することが
できる。
式（IVｃ）の化合物は、文献J.of Med.Chem.1982、Vol.2
5、No.4.p.457に記載されており又はその方法によつて製
造することができる。
式（IIＡ）の化合物はベルギー国特許第894,795号に記
載されており又はそれに記載の方法によつて製造するこ
とができる。
式（III′Ａｉ）の化合物は、文献J.O.C.44(25)、4741(1
983)に記載されており、又はそれに記載の方法によつて
製造することができる。
本発明を例示する実施例に記載の化合物（もちろんこれ
らは本発明を制約するものではないが）の他に、下記の
化合物が本発明の範囲で得られる化合物をなす。
これらの化合物は、次式 （ここでＲ、Ｒ１、Ａ及びｎ２は下記の表に記載の意味
を有する） に相当する。
例１：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
−チア−３−メトキシメチル−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラ
セミ体 工程Ａ：メトキシアセトアルデヒド １００ccのメトキシアセトアルデヒドジメチルケター
ル、１００ccの水及び3.2ccの濃塩酸を還流させ、次い
で数回分別蒸留を行い、8.7ｇの所期生成物を得た。
工程Ｂ：２−クロル−３−メトキシメチルオキシランカ
ルボン酸1,1−ジメチメエチル 2.106ｇのメトキシアセトアルデヒド、3.8ccのジクロル
酢酸ｔ−ブチル及び２５ccのテトラヒドロフランよりな
る混合物を−２０℃に冷却する。２９ccのカリチウｔ−
ブチラートテトラヒドロフラン溶液（0.9Ｍ／）を１
５分間で導入し、１時間２０分接触させる。２５ccのエ
ーテルと２５ccの水を加え、エーテル抽出を行う。有機
相を塩化ナトリウム飽和水で洗い、次いで乾燥し、減圧
下に濃縮乾固する。得られた残留物をシリカでクロマト
グラフイーし、塩化メチレンで溶離し、1.44ｇの所期生
成物を得た。
工程Ｃ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−２−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−４−チ
ア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２−カルボ
ン酸1,1−ジメチルエチル 1.38ｇの２−クロル−３−メトキシメチルオキシランカ
ルボン酸1,1−ジメチルエチル、2.736ｇの４−メルカプ
トメチル−３−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２
−オキソ−１−アゼチジン、cis,syn、ラセミ体（ベル
ギー国特許第894,795号に記載の方法に従つて製造）及
び１２ccのジメチルホルムアミドを混合する。１０分間
接触させた後、４５８mgの炭酸リチウムを加え、全体を
２時間５０分かきまぜる。反応混合物を１００ccの水と
６０ccの酢酸エチル中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、有
機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後、残留
物をエーテルで溶解し、3.058ｇの所期生成物を得た。
分析：C38H41O7N5S2：743.91 工程Ｄ：７−〔２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−メトキシメチル−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメ
チルエチル 4.44ｇの四よう化二りんを３５ccのピリジン中に懸濁さ
せ、５分間かきまぜ、次いで3.058ｇの７−〔２−
（（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−２−ヒド
ロキシ−３−メトキシメチル−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタン−２−カルボン酸1,1−ジメチル
エチルを少量づつ加え、２時間４０分かきまぜる。ピリ
ジンを留去し、その残留物を５０ccの酢酸エチルで溶解
し、過し、液に５０ccの１Ｎ塩酸を加え、これを激
しくかきまぜる。有機相をデカンテーシヨンし、水洗
し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を塩化
メチレン−酢酸エチル混合物（８５−１５）を用いてシ
リカでクロマトグラフイーする。有用画分を濃縮乾固
し、メタノールより再結晶し、７０３mgの所期生成物が
得られた。
分析：C38H39O6N5S2：725.89 工程Ｅ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−３−メトキシメチル−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、ci
s、ラセミ体 ２４６mgの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−３−メトキシメチル−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1
−ジメチルエチルを１ccのトリフルオル酢酸に溶解し、
周囲温度で５０分間接触させておく。１２ccのイソプロ
ピルエーテルを加え、生じた沈殿を過し、１７６mgの
粗トリフルオル酢酸塩を得、これをエタノールに溶解す
る。２滴のピリジンを加え、次いで１時間結晶化させ、
８８mgの所期生成物が得られた。
分析：C15H17O6N5S2：427.46 例２：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
−チア−３−メトキシメチル−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４−オキシ
ド、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−メトキシメチル−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−
ジメチルエチルの４−オキシド ６６０mgの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−３−メトキシメチル−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1
−ジメチルエチルと２５７mgのｍ−クロル過安息香酸
（８５％）を９ccの塩化メチレンに溶解し、１時間かき
まぜる。水を加え、次いで２ccの重炭酸ナトリウム飽和
溶液を加える。塩化メチレンで抽出を行い、有機相を乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカでク
ロマトグラフイーし、塩化メチレンと酢酸エチルとの混
合物（１−１）で溶離し、５１５mgの所期生成物（異性
体α）が得られた。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−３−メトキシメチル−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４−オ
キシド、syn、cis、ラセミ体 ５１５mgの上で得られた異性体αと2.1ccのトリフル酢
酸より出発して例１の工程Ｅにおけるようにして１６８
mgの所期生成物が得られた。
分析：C15H17O7N5S2：443.46 例３：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３
−〔（２−ピリジル）チオ〕−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、sy
n、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−〔（２−ピリジル）チオ〕−４−チア−１
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２−ヒドロキシ−
２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル 塩化２−ピリジルスルフエニルの製造（D.N.Harp他によ
りSynthesis１８１（１９７９）に記載の方法による） 2.31ｇの2,2′−ジピリジルジスルフイド（９８％）を
２５ccの四塩化炭素と２滴のトリエチルアミンに溶解し
たものをかきまぜながら０℃に冷却する。０℃で半時間
してから、1.489ｇの塩化スルフリルを１５ccの四塩化
炭素に溶解してなる溶液を導入し、０℃でさらに半時間
かきまぜる。溶液をデカンテーシヨンし、減圧下に蒸発
乾固し、2.85ｇの粗製の不安定な生成物が得られた。次
いで、1.70ｇの３−ジアゾピルビン酸1,1−ジメチルエ
チルを５０ccの塩化メチレンに溶解してなるものに、１
６０ｇの塩化２−ピリジルスルフエニルを２５ccの塩化
メチレンに溶解してなるものを１５分間で加え、不活性
雰囲気下に周囲温度で４５分間かきまぜる。これにより
３−クロル−３−（２−ピリジル）チオピルビン酸1,1
−ジメチルエチルの溶液を得、これに5.81ｇの４−メル
カプトメチル−３−〔２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−２−オキソ−１−アゼチジンを一度に加え、次いで1.
5ccのトリエチルアミンを加える。これを周囲温度で２
時間かきまぜ、次いで不溶物を分離し、液を３５０cc
の水と１０ccの２Ｎ塩酸上に注ぐ。デカンテーシヨンし
た後、有機相を水洗し、活性炭で処理し、乾燥し、次い
で減圧下に濃縮乾固する。その残留物を塩化メチレンと
酢酸エチルとの混合物（７５−２５）を用いてシリカで
クロマトグラフイーし、4.22ｇの所期化合物が得られ
た。
工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−〔（２−ピリジル）チオ〕−４−チア−１
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸1,1−ジメチルエチル ５ccのピリジンに溶解した３９５mgの上で得られた生成
物に５５６mgの四よう化二りんを加え、不活性雰囲気下
に２時間３０分かきまぜる。５ccの酢酸エチルを加え、
不溶物を過し、液を減圧下に濃縮乾固させ、その残
留物を２５ccの塩化メチレンで溶解する。水洗し、乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した後、その残留物を塩化メチレ
ン−酢酸エチル混合物を用いてシリカでクロマトグラフ
イーし、106.5ｇの所期生成物が得られた。
mp＝１６０℃。
工程Ｃ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−〔（２−ピリジル）チオ〕−４−チア−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、syn、cis、ラセミ体 237.3mgの工程Ｂで得た化合物と３ccの６６％ぎ酸を６
０℃に２時間３０分加熱する。３ccの水で希釈した後、
不溶物を過し、液を６０℃で減圧下に濃縮乾固す
る。残留物を６ccの水で溶解し、再び蒸発させ、アセト
ニトリル−エタノール混合物（１−１）で２回処理し、
各場合とも蒸発させて水を除去する。１６０mgの生成物
を得、これを７ccの無水エーテルと0.3ccのアセトニト
リルで溶解し、次いで１時間放置し、その後分離し、エ
ーテルで洗い、１２０mgの所期化合物が得られた。ｍｐ
２３０℃（分解）。
ＩＲスペクトル（ヌジヨール法） トリチルの不存在 ラクタムの存在、Ｃ＝Ｏ 1766cm-1 Ｃ＝Ｏ 1663cm-1 ＵＶスペクトル 1)EtOH中 max：335nm max：299-300nm 2)EtOH-HCl(0.1N)中 infl：310nm 例４：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３
−〔（４−ニトロフエニル）メチルチオ〕−４−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
ヒドロキシ−３−〔（４−ニトロフエニル）メチルチ
オ〕−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル、sy
n、cis、ラセミ体 ９２５mgの4,4′−ジニトロベンジルジスルフイド（Che
m.Ber.８８、１９９５（１９５５）に記載）、2.75ミリ
モルの塩素、1.12ｇのジアゾピルビン酸1,1−ジメチル
エチル、1.23ｇの３−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−２−オキソ−１−アゼチジン、cis、syn、ラセミ
体及び0.77ccのトリエチルアミンより出発して例３の工
程Ａにおけるように実施することによつて、1.07ｇの所
期生成物が得られた。
工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（４−ニトロフエニル）メチルチオ〕−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル、syn、cis、
ラセミ体 ９２２mgの工程Ａで得た生成物と1.21ｇの四よう化りん
と１０ccのピリジンより出発して例３の工程Ｂにおける
ようにして実施することによつて、クロマトグラフイー
後に３３９mgの所期生成物が得られた。
工程Ｃ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−〔４−ニトロフエニル）メチルチオ〕−４−チア
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−
カルボン酸、syn、cis、ラセミ体 ２００mgの工程Ｂで得た生成物を４ccの６６％ぎ酸水溶
液中で３時間かきまぜ、次いで冷却し、過し、減圧下
に蒸発させる。その残留物を１０ccのアセトニトリルと
５ccのメタノールに再び溶解する。その溶液を蒸発さ
せ、５ccの塩化メチレンと１ccのメタノールを加える。
この懸濁液を一夜かきまぜ、次いで分離し、減圧下に乾
燥し、１０３mgの所期化合物が得られた。
ＵＶスペクトル エタノール中 infl：233nm E1 1＝434 sufl：257nm E1 1＝356 ε＝19600 max：294nm E1 1＝353 ε＝19400 例５：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３
−（１−メチルエチル）−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、ci
s、ラセミ体 工程Ａ：２−クロル−３−（１−メチルエチル）オキシ
ランカルボン酸1,1−ジメチルエチル 9.25ｇのジクロル酢酸ｔ−ブチルと５ccのイソブチルア
ルデヒドを−２０℃に冷却し、５０ccの１Ｍ／カリウ
ムｔ−ブチラートテトラヒドロフラン溶液を加える。混
合物の温度を１時間２５分上昇させ、５０ccの水と５０
ccのエーテルを加える。エーテルで抽出し、有機溶液を
塩化ナトリウム飽和水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾
固した後、10.7ｇの所期生成物が得られた。
工程Ｂ：３−ブロム−４−メチル−２−オキソペンタン
酸1,1−ジメチルエチル 16.2ｇの無水臭化リチウムを20.5ccのテトラヒドロフラ
ンに入れる。溶解し、２７℃に冷却した後、10.2ｇの２
−クロル−３−（１−メチルエチル）オキシランカルボ
ン酸1,1−ジメチルエチルを加え、半時間接触させる。
次いで反応混合物を９０ccの塩化ナトリウム半飽和水溶
液中に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を乾燥し、減
圧下に濃縮乾固し、１２％の塩素化同族体を含む8.9ｇ
の所期化合物が得られた。
工程Ｃ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−（１−メチルエチル）−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸1,1−ジメチルエチル 1.2ｇの４−メルカプトメチル−３−〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−２−オキソ−１−アゼチジン、ci
s、syn、ラセミ体、１５ccのジクロルメタン及び６３６
mgの３−ブロム−４−メチル−２−オキソペンタン酸1,
1−ジメチルエチルをかきまぜながら懸濁させる。0.34c
cのトリエチルアミンを滴下する。半時間後に1.25ccの
ピリジンを加え、次いで2.67ccの三臭化りんの塩化メチ
レン溶液（0.48ccのPBr3を１０ccのCl2CH2で希釈）を滴
下し、４５分間接触させる。１８ccの１Ｎ塩酸を加え、
塩化メチレンで抽出を行う、有機相を乾燥し、減圧下に
濃縮乾固する。得られた残留物をシリカでクロマトグラ
フイーし、１０％の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶
離した後、３７４mgの生成物を回収し、これをエーテル
−イソプロピルエーテル混合物で再結晶すると２９３mg
の所期化合物が得られた。
工程Ｄ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−（１−メチルエチル）−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、sy
n、cis、ラセミ体 ４５５mgの上記工程で得られた生成物と1.82ccのトリフ
ルオル酢酸を混合し、２０分間放置する。２５ccのイソ
プロピルエーテルを加え、生じた沈殿を分離し、次いで
２ccの重炭酸ナトリウム飽和水溶液にかきまぜながら溶
解する。不溶物を過し、液に２Ｎ塩酸を４のpHまで
加える。１時間後にこれを過し、水、次いでエーテル
で洗い、７３mgの所期生成物が得られた。
分析：C16H19O5N5S2：425.49 ＵＶスペクトル EtOH中 max：225nm E1 1：465 ε＝19800 max：296nm E1 1：396 ε＝16800 例６：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
−チア−３−（１−メチルエチル）−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４−オ
キシド、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−４−チア−３−（１−メチルエチル）−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸1,1−ジメチルエチルの４−オキシド ６０２mgの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−４−チア−３−（１−メチルエチル）−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸1,1−ジメチルエチル及び２３５mgのｍ−クロル過
安息香酸より出発して例２におけるように実施すること
によつて３１７mgの所期化合物が得られた。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−３−（１−メチルエチル）−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４
−オキシド、syn、cis、ラセミ体 ３０７mgの上で得られた生成物と1.3ccのトリフルオル
酢酸より出発して例１の工程Ｅにおけるように実施する
ことによつて１４８mgの所期化合物が得られた。
分析：C16H19O6N5S2：441.49 例７：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
−チア−３−エチル−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：２−クロル−３−エチルオキシランカルボン酸
1,1−ジメチルエチル ４ccのジクロル酢酸ｔ−ブチルと２５ccのテトラヒドロ
フランで希釈した２ccのプロパノールを混合し、−２０
℃に冷却する。この温度で１２分間で２８ccの0.9Ｍ／
カリウムｔ−ブチラートテトラヒドロフラン溶液を導
入し、次いで温度を２０℃に１時間２０分間上昇させ
る。２５ccのエーテルと２５ccの水を加え、次いでかき
まぜ、デカンテーシヨンし、エーテルで再抽出する。有
機相を塩化ナトリウム飽和水で洗い、次いで乾燥し、濃
縮乾固し、4.7ｇの所期化合物が得られた。
工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−エチル−３−ヒドロキシ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２−カルボン酸1,1−
ジメチルエチル 1.157ｇの２−クロル−３−エチルオキシランカルボン
酸1,1−ジメチルエチルと2.39ｇの４−メルカプトエチ
ル−３−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−オキ
ソ−１−アゼチジン、cis、syn、ラセミ体を１０ccのジ
メチルホルムアミド中でかきまぜ、４１４mgの炭酸リチ
ウムを加え、２時間接触させる。反応混合物を１００cc
の水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水
洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をイソプ
ロピルエーテルで溶解し、７時間後に過し、3.197ｇ
の所期化合物が得られた。
分析：C38H41O6N5S2−727.91 工程Ｃ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−エチル−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチル
エチル ５６０mgの四臭化二りん、4.5ccのピリジン及び３９４m
gの上で得られた化合物より出発して例１におけるよう
に実施することによつて１２５mgの所期化合物が得られ
た。
分析：C38H39O5N5S2−709.89 工程Ｄ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−３−エチル−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラセミ
体 ４８９mgの工程Ｃで得られた化合物及び1.95ccのトリフ
ルオル酢酸より出発して例１の工程Ｅにおけるように実
施することによつて１５５mgの所期生成物が得られた。
例８：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−エチル−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸の４−オキシド、syn、c
is、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
エチル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチル
エチルの４−オキシド ５１７mgの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−３−エチル−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメ
チルエチルより出発して例１における方法と同じ方法を
用いることによつて３８７mgの所期生成物が得られた。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−エチル
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４−オキシド、sy
n、cis、ラセミ体 ３６６mgの上で得た生成物より出発して例１の工程Ｅに
おけるように実施することによつて８６mgの所期生成物
が得られた。
分析：C15H17O6N5S2：427.46 ＵＶスペクトル EtOH／HCl(0.1 N)中 max：272nm,E1 1：527ε＝22500 例９：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３
−（２−ピリジル）−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、cis、syn、
ラセミ体 工程Ａ：２−クロル−３−（２−ピリジン）オキシラン
カルボン酸1,1−ジメチルエチル １５ccのテトラヒドロフランに溶解した４ccのジクロル
酢酸ｔ−ブチルと2.6ccのピコリンアルデヒドを一緒に
し、−２０℃〜−２５℃に冷却する。この温度で１５分
間で２８ccのカリウムｔ−ブチラートテトラヒドロフラ
ン溶液（0.9Ｍ／）を導入する。この混合物を周囲温
度まで加温する。１時間２５分後に２５ccの水を加え、
テトラヒドロフランで抽出する。有機相を塩化ナトリウ
ム飽和水で洗い、次いで乾燥し、所期化合物を含む溶液
を−２５℃に保ち、次の合成段階で用いる。
工程Ｂ：３−〔３−〔（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２
−オキソ−４−アゼチジニルメチルチオ〕−３−（1,2
−ジヒドロ−２−ピリジニリデン）ピルビン酸1,1−ジ
メチルエチル 2.39ｇの４−メルカプトメチル−３−〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−２−オキソ−１−アゼチジン、ci
s、syn、ラセミ体を２２ccのジメチルホルムアミドに溶
解し、上で得た12.8ccの溶液を加え、続いて４８０mgの
炭酸リチウムを加え、２時間かきまぜる。溶媒を留去
し、１００ccの水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機
相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留
物をエタノールで溶解し、２時間結晶化させ、2.357ｇ
の所期化合物を分離した。
分析：C41H40O6N6S2：776.94 工程Ｃ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）−４−
チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２−カル
ボン酸1,1−ジメチルエチル 3.053ｇの上で得た生成物と1.3ｇのトリエチレンジアミ
ンを３０ccの塩化メチレンに溶解し、１時間３０分かき
まぜ、次いで２８ccの１Ｎ塩酸を加え、塩化メチレンで
抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残
留物を塩化メチレン−酢酸エチル混合物を用いてシリカ
でクロマトグラフイーし、所期化合物に富む画分を回収
し、溶媒を追出し、生じた結晶をエーテルで溶解し、1.
885ｇの所期化合物を得た。
工程Ｄ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−（２−ピリジル）−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1
−ジメチルエチル ７４３mgの上で得た生成物より出発し、例１の工程Ｄに
おけるように実施し、得られた粗生成物を酢酸エチルよ
り再結晶することによつて２８４mgの所期化合物が得ら
れた。
分析：C41H38O5N6S2：758.92 工程Ｅ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−（２−ピリジル）−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸 ４１３mgの上記工程で得た生成物より出発して例１の工
程Ｅにおけるように実施することによつて３４３mgのト
リフルオル酢酸塩を得、これを1.5ccの重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液に溶解する。過し、２Ｎ塩酸でpH４まで
酸性化した後、水の一部を留去し、溶液を１時間結晶化
させる。結晶を過し、水洗し、１３１mgの所期化合物
を得た。
分析：C18H16O5N6S2：460.49 例１０：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−（２−ピリジル）−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４−オ
キシド、cis、syn、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−ピリジル−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメ
チルエチルの４−オキシド ５３７mgの例９で得た化合物より出発して例２における
ように実施することによつてα異性体に相当する２４３
mgの所期化合物を得た。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−（２−ピリジル）−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４−オ
キシド、cis、syn、ラセミ体 例１の工程Ｅにおけるように実施し、得られたトリフル
オル酢酸塩をメチノールに溶解し、トリエチルアミンを
pH４まで加え、１５分間結晶化させ、９２mgの所期化合
物を得た。
分析：C18H16O6N6S2：476.49 例１１：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−フエニ
ル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、、syn、cis、
ラセミ体 工程Ａ：３−ブロム−３−フエニルピルビン酸 12.31ｇのフエニルピルビン酸と５０ccの酢酸を混合
し、次いで12.34ｇの臭素を４ccの酢酸に溶解してなる
溶液を１時間にわたり滴下する。その導入が終わつたな
らば、１５分間かきまぜ続け、次いで減圧下に濃縮乾固
する。その残留物を４０ccのジクロルエタンで溶解し、
減圧下に濃縮乾固し、３０ccのジクロルエタンを加え、
２０℃で２時間結晶化させる。12.6ｇの所期生成物が得
られた。ｍｐ＝１１０℃。
工程Ｂ：３−ブロム−３−フエニルピルビン酸1,1−ジ
メチルエチル 12.05ｇの３−ブロム−３−フエニルピルビン酸を１２
０ccの酢酸エチル中で０〜＋５℃に冷却し、次いで14.9
ｇのＯ−ｔ−ブチルイソ尿素を１０ccの酢酸エチルに溶
解したものを２０分間で導入し、０〜＋５℃で１時間、
次いで２０℃で３時間かきまぜる。生じた尿素を過
し、酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗
い、次いで水洗する。乾燥し、減圧下に濃縮乾固した
後、その残留物をエーテルですり砕き、塩化メチレンと
酢酸エチルとの混合物（７０−３０）を用いてシリカで
クロマトグラフイーし、3.14ｇの所期化合物を分離し
た。
分析：C13H15BrO3：299.172 ＩＲスペクトル CH3の存在 Ｃ＝Ｏ 1746cm-1 1723cm-1 ｔ−ブチルエステル 1372cm-1 1155cm-1 工程Ｃ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
フエニル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメ
チルエチル 6.13ｇの４−メルカプトメチル−３−〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−２−オキソ−１−アゼチジン（ci
s、syn、ラセミ体）と１２０ccの塩化メチレンよりなる
溶液に3.94ｇの３−ブロム−３−フエニルピルビン酸1,
1−ジメチルエチルと1.93ccのトリエチルアミンを導入
する。２０℃で２０分間かきまぜた後、7.5ccの純ピリ
ジンを加え、次いで2.98ｇの三臭化りんを２０ccの塩化
メチレンに溶解してなる溶液を１５分間で加え、さらに
２０分間かきまぜる。反応混合物を１の氷水に注ぎ、
塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。その残留物を塩化メチレンと酢酸
エチルとの混合物（８５−１５）を溶離剤としてクロマ
トグラフイーすることにより精製する。1.14ｇの所期化
合物が分離された。
ＵＶスペクトル 1)エタノール（＋２cm3 DMSO（溶解用））中 max：310nm E1 1：203 ε＝15300 2)エタノール−HCl(0.1N)中 infl：284nm E1 1：246 ε＝18500 max：293nm E1 1：256 ε＝19200 infl：302nm E1 1：246 ε＝18500 infl：315nm E1 1：187 ε＝14000 工程Ｄ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−フエニ
ル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラ
セミ体 上記工程で得られた４００mgの生成物と２ccのトリフル
オル酢酸を２０℃で２０分間かきまぜ、次いで２０ccの
イソプロピルエーテルを１０分間で滴下する。さらに２
０分間かきまぜ、分離し、乾燥した後、２９７mgのトリ
フルオル酢酸塩を得た。これを２ccのエタノールで溶解
し、0.046ccのピリジン、次いで２ccのエタノールを加
え、３０分間かきまぜる。１３８mgの所期化合物が得ら
れた。ｍｐ２２０℃（分解）。
ＵＶスペクトル 1)エタノール（＋１cm3 DMSO（溶解用））中 max ：308nm E1 1：276 ε＝14200 2)エタノール−HCl(0.1N)中 max：248nm E1 1：378 ε＝19500 infl：254nm E1 1：370 max：283nm E1 1：296 ε＝15300 infl：309nm E1 1：234 ε＝12000 例１２：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−フエニ
ル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４−オキシ
ド、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
フエニル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメ
チルエチルの４−オキシド ６００mgの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−３−フエニル−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメ
チルエチルを２０ccの塩化メチレンに溶解し、次いで１
９３mgの８５％ｍ−クロル過安息香酸を一度に加え、４
０分間かきまぜる。１０ccの0.5Ｍ次亜硫酸ナトリウム
溶液を加え、１０分間かきまぜる。有機相をデカンテー
シヨンし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、次いで
乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカで
クロマトグラフイーし、塩化メチレンと酢酸エチルとの
混合物（６０−４０）で溶離し、５９mgのα異性体と３
６４mgのβ異性体（ｍｐ２００℃（分解））が得られ
た。
分析：C42H39N5O6S2：773.936 ＵＶスペクトル 1)EtOH中 infl：224nm E1 1：403 ε＝19200 max：299nm E1 1：322 ε＝15300 2)EtOH/HCl(0.1N)中 infl：221nm E1 1：310 max：283nm E1 1：370 ε＝17600 infl：309nm E1 1：243 ε＝11500 工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−フエニ
ル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の４−オキシ
ド、syn、cis、ラセミ体 ３２５mgの上で得た生成物と1.7ccのトリフルオル酢酸
より出発して例１１の工程Ｄにおけるように実施し、１
５ccのイソプロピルエーテルを加え、１５〜２０℃で２
０分間かきまぜて１７６mgの所期の粗生成物を沈殿させ
る。これを酢酸エチルですり砕き、塩化メチレンとメタ
ノールとの混合物（９２−８）を用いてシリカでクロマ
トグラフイーし、有用画分を濃縮乾固する。その残留物
を酢酸エチルで溶解し、分離し、５５mgの所期生成物が
得られた。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 infl：224nm E1 1：403 ε＝19200 max：299nm E1 1：322 ε＝15300 2)EtOH/HCl(0.1N)中 infl：221nm E1 1：310 max：283nm E1 1：370 ε＝17600 infl：309nm E1 1：243 ε＝11500 例１３：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
ニトロフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、c
is、syn、ラセミ体 工程Ａ：２−クロル−３−（４−ニトロフエニル）オキ
シランカルボン酸1,1−ジメチルエチル ３０ccのテトラヒドロフランに溶解した5.55ｇのジクロ
ル酢酸ｔ−ブチルと３０ccのテトラヒドロフランに溶解
した4.99ｇの４−ニトロベンズアルデヒドを−２０℃に
冷却し、３０ccの１Ｍカリウムｔ−ブチラートテトラヒ
ドロフラン溶液を−２０℃で２０分間にわたり滴下す
る。反応混合物を温度を２０℃に上昇させながらかきま
ぜ、次いでこれを１００ccの氷水に注ぎ、エーテルで抽
出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水で洗い、次いで
水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を塩化
メチレンを用いてシリカでクロマトグラフイーし、6.44
ｇの所期生成物を単離した。
ｍｐ＝６０℃ 工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
ヒドロキシ−３−（４−ニトロフエニル）−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２
−カルボン酸1,1−ジメチルエチル 4.32ｇの上で得た生成物を１３０ccのジメチルホルムア
ミドに溶解し、7.24ｇの４−メルカプトメチル−３−
〔（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−２−オキソ−１−アゼ
チジン、cis、syn、セラミ体を加え、５分間かきまぜ、
次いで1.06ｇの炭酸リチウムを一度に導入する。１時間
かきまぜた後、反応混合物を1.2の氷水に注ぎ、次い
で酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。その残留物を塩化メチレンと酢酸
エチルとの混合物（８５−１５）を用いてシリカでクロ
マトグラフイーし、7.4ｇの生成物を単離した。これを
３０ccのイソプロピルエーテルと１５ccの塩化メチレン
との混合物に還流下に溶解し、次いで塩化メチレンを蒸
発させる。所期生成物が熱いうちに晶出する。２０℃で
１時間後に6.074ｇの所期生成物を分離し、結晶化物を
得た。ｍｐ＝２６５℃。
工程Ｃ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−ニトロフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２−エン−２−カル
ボン酸1,1−ジメチルエチル 7.41ｇの上記のようにして得た生成物を７４ccのピリジ
ンに溶解し、次いで10.28ｇの四よう化二りんをほぼ２
等分して１０分間隔で添加し、次いで２０℃に冷却し、
５０分間かきまぜる。反応混合物を１の氷水に注ぎ、
pHを２６０ccの２Ｎ塩酸をゆつくりと加えて４となし、
酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧
下に濃縮乾固する。その残留物を塩化メチレンと酢酸エ
チルとの混合物（８５−１５）を用いてシリカでクロマ
トグラフイーする。目的とする生成物を単離した後、こ
れを３０ccのイソプロピルエーテルと２０ccの塩化メチ
レンとの混合物で還流下に溶解し、次いで塩化メチレン
を留去し、熱溶液から晶出させる。温度を周囲温度に戻
し、２０℃で１時間放置した後、所期生成物を分離して
3.97ｇを得た。ｍｐ＝１９７℃。
工程Ｄ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
ニトロフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、c
is、syn、ラセミ体 不活性雰囲気下に８００mgの上で得た生成物を４ccのト
リフルオル酢酸中で５０分間かきまぜ、次いで５０ccの
イソプロピルエーテルをゆつくりと加える。生じた沈殿
を分離し、次いで3.5ccのトリフルオル酢酸を加え、３
時間かきまぜる。さらに５０ccのイソプロピルエーテル
を加え、１０分間かきまぜる。トリフルオル酢酸塩を分
離し、１０ccのエタノールで溶解し、１０分間かきま
ぜ、0.2ccのピリジンを加え、さらに１５分間かきまぜ
続ける。生成物を分離し、次いで１５ccの重炭酸ナトリ
ウム飽和水に溶解する。２Ｎ塩酸を加えてpHを２とす
る。１５分間後に分離し、水洗することによつて２００
mgの所期生成物を得た。
ｍｐ＞２６０℃。
例１４：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
ニトロフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の
４−オキシド、cis、syn、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−ニトロフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸1,1−ジメチルエチルの４−オキシド 1.9ｇの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−ニトロフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸1,1−ジメチルエチルを５７ccの塩化メチレン中で
７５０mgの８５％ｍ−クロル過安息香酸とともに２時間
かきまぜる。塩化メチレンで希釈した後、５ccの0.5Ｍ
／の次亜りん酸ナトリウム水溶液を加え、５分間かき
まぜ、次いでデカンテーシヨンする。有機相を１５ccの
重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、次いで水洗し、乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカでク
ロマトグラフイーし、塩化メチレンと酢酸エチルとの混
合物（７５−２５）で溶離する。単離した二つの異性体
のそれぞれをイソプロピルエーテルから再結晶する。１
１０mgのβ異性体を得た。ｍｐ＝１８０℃（ペースト状
に融解）。そして、５９２mgのα異性体を得た。ｍｐ＝
２１０℃（分解）。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（４−
ニトロフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、c
is、syn、ラセミ体 ２００mgの上で得た生成物（α異性体）を１ccのトリフ
ルオル酢酸とともに２時間かきまぜ、次いでトリフルオ
ル酢酸塩を２０ccのイソプロピルエーテルをゆつくりと
加えて沈殿させる。２０分後にトリフルオル酢酸塩を分
離し、２ccのエタノールと８ccのメタノールで溶解す
る。0.04ccのピリジンを２回で加え、１時間結晶化させ
た後に８２mgの所期生成物を得た。
分析：C19H16N6O8S2：520.503 ＵＶスペクトル 1)EtOH中 max：234nm E1 1：369 ε＝19200 infl：308nm E1 1：264 max：327nm E1 1：283 ε＝14700 2)EtOH/HCl(0.1N)中 max：270nm E1 1：361 ε＝18800 infl：282nm E1 1：352 ε＝18300 max：322nm E1 1：279 ε＝14500 例１５：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
クロルフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、s
yn、cis、ラセミ体 工程Ａ：２−クロル−３−（４−クロルフエニル）オキ
シランカルボン酸、1,1−ジメチルエチル 5.55ｇのジクロル酢酸ｔ−ブチルを３０ccのテトラヒド
ロフラン中でかきまぜ、4.64ｇの４−クロルベンズアル
デヒドを加え、−２０℃に冷却した後３０ccの１Ｎカリ
ウムｔ−ブチラートテトラヒドロフラン溶液を加える。
温度を２０℃に上昇させ、２０分後に５０ccのエーテル
と４０ccの塩化ナトリウム飽和水を加え、５分間かきま
ぜ、次いでデカンテーシヨンする。有機相を塩化ナトリ
ウム飽和水で洗い、次いで乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。その残留物を塩化メチレンを溶離剤としてシリカで
クロマトグラフイーし、1.90ｇの所期生成物を得た。
分析：C13H14Cl2O3 工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
ヒドロキシ−３−（４−クロルフエニル）−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２
−カルボン酸1,1−ジメチルエチル 4.86ｇの上で得た生成物より出発して例１３の工程Ｂに
おけるようにして実施することによつて8.37ｇの所期生
成物を得、シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：CH2C
l2-ACOEt 85-15）することによつて精製した後に結晶化
した。ｍｐ＝１９１℃。
工程Ｃ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−クロルフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸1,1−ジメチルエチル、syn、cis、ラセミ体 8.060ｇの上で得た生成物より出発して例１３の工程Ｃ
におけるように実施することによつて3.680ｇの所期生
成物を得た。ｍｐ＝１８３℃。
工程Ｄ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
クロルフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、s
yn、cis、ラセミ体 例１１の工程Ｄに示したように実施することによつて２
３８mgの所期生成物を製造した。ｍｐ＞２６０℃。
分析：C19H16ClN5O5S2 ＩＲスペクトル Ｃ＝Ｏ 1760cm-1 （βラクタム） Ｃ＝Ｏ 1706cm-1 （酸） Ｃ＝Ｏ 1650cm-1 （アミド） アミドII 複素環 1525-1540cm-1 芳香族 1605cm-1 1583cm-1 1490cm-1 例１６：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
クロルフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の
４−オキシド、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−クロルフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸1,1−ジメチルエチルの４−オキシド 2.4ｇの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−クロルフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸1,1−ジメチルエチルより出発して例１４の工程Ａ
におけるように実施することによつて、イソプロピルエ
ーテルより結晶化した後に１７３mgのβ異性体（ｍｐ＝
１８５−１９０℃）及び1.27ｇのα異性体（ｍｐ＝１８
５−１９０℃、エーテルより結晶化後）が得られた。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
クロルフエニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸の
４−オキシド、syn、cis、ラセミ体 ３００mgの上で得た生成物より出発して例１４の工程Ｂ
におけるように実施することによつて１１９mgの所期生
成物が得られた。ｍｐ２６０℃（分解）。
例１７：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−（フエニルセレノ）−４−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、
cis、ラセミ体 工程Ａ：ｔ−ブチルしゆう酸クロリド ８４ccの塩化オキサリルを８００ccのエーテル中で−６
０℃に半時間冷却し、９４ccのｔ−ブタノール、８０cc
のピリジン及び２００ccのエーテルよりなる溶液を加え
る。温度を０℃に上昇させ、さらに１時間かきまぜる。
過し、液を濃縮乾固させた後、残留物を減圧下に蒸
留し、９３ｇの所期生成物が得られた。ｂｐ１３mmHg＝
４５〜４６℃。
工程Ｂ：ジアゾピルビン酸ｔ−ブチル １６ｇの上で得た生成物を４００ccのエーテル中で０°
〜５℃に冷却し、３５０ccのジアゾメタン塩化メチレン
溶液（25.5ｇ／）を加える。導入後、半時間かきまぜ
続け、次いで減圧下に濃縮乾固する。残留物を非常に少
量のｎ−ペンタンで溶解し、分離後１１ｇの所期生成物
が得られた。ｍｐ＝１００℃ 工程Ｃ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−４−チア−２−ヒドロキシ−３−フエニルセレ
ノ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２−カルボ
ン酸ｔ−ブチル ５５７mgの４−メルカプトメチル−３−〔２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−２−オキソ−１−アゼチジンを４
ccの塩化メチレンに懸濁させ、次いで以下で製造するフ
エニルセレノピルビン酸エステルの溶液を一度に加え、
次いで0.2ccのトリエチルアミンを加える。不活性雰囲
気下に周囲温度で１時間かきまぜた後、反応混合物を２
０ccの氷水混合物に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有
機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、９５０mg
の粗製の初期生成物を得た。得られた残留物を塩化メチ
レンと酢酸エチルとの混合物（７０−３０）を溶離剤と
してシリカでクロマトグラフイーし、２８０mgの所期生
成物を単離した。ｍｐ２３０℃（分解）。
３−クロル−３−フエニルセレノピルビン酸ｔ−ブチル
の製造 １７０mgのジアゾピルビン酸ｔ−ブチルを２ccの塩化メ
チレンに溶解し、次いで１９１mgり塩化フエニルセレニ
ルを加え、その混合物を周囲温度でガスの発生が止むま
でかきまぜる。
工程Ｄ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−４−チア−３−（フエニルセレノ）−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸
ｔ−ブチル ４ｇの上で得た粗生成物と４０ccのピリジンをかきま
ぜ、次いで5.24ｇの四よう化二りんを２回に分けて１０
分間で加え、全体を周囲温度で１時間かきまぜ続ける。
この混合物を５００ccの水、２００ccの酢酸エチル及び
２００ccの１Ｎ塩酸中に注ぎ、１５分間かきまぜ、テカ
ンテーシヨンした後、水性相を酢酸エチルで再抽出す
る。有機相を一緒にし、水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮
乾固する。その残留物を塩化メチレンと酢酸エチルとの
混合物（９−１）を溶離剤としてシリカでクロマトグラ
フイーし、３７０mgの生成物を得、これをイソプロピル
エーテルで溶解し、３００mgの所期生成物を得た。ｍｐ
１５０℃（ペースト状）。
工程Ｅ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−（フエニルセレノ）−４−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、
cis、ラセミ体 ３００mgの上で得た生成物を６ccの６６％ぎ酸中で６０
℃に１時間１５分加熱する。生じたトリフエニルカルビ
ノールを分離し、液を減圧下に濃縮する。その残留物
を１５ccのイソプロピルエーテルで溶解し、１９０mgの
所期生成物を得た。
ｍｐ１９０℃。
分析：C18H17N5O5S2Se：538.46 ＵＶスペクトル 1)EtOH中 infl：216nm E1 1：505 infl：233nm E1 1：399 ε＝21500 max：310nm E1 1：244 ε＝13100 2)EtOH/HCl(0.1N)中 infl：216nm E1 1：430 max：276nm E1 1：318 ε＝17100 infl：283nm E1 1：315 max：322nm E1 1：212 ε＝11400 例１８：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−
ニトロフエニルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
ヒドロキシ−３−（３−ニトロフエニルチオ）−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン
−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル ６７８mgのジ（３−ニトロフエニル）ジスルフイドを５
ccの塩化メチレンに溶解してなる溶液を０℃に冷却し、
次いで１４２mgの塩素を1.12ccの四塩化炭素に溶解して
なる溶液を滴下する。０℃に冷却した後、６８１mgのジ
アゾピルビン酸ｔ−ブチルを５ccの塩化メチレンに溶解
してなる溶液をゆつくりと加える。全体を周囲温度で３
０分間かきまぜる。次いで1.6ｇの４−メルカプトメチ
ル−３−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−オキ
ソ−１−アゼチジン及び0.56ccのトリエチルアミンを加
え、さらに１時間かきまぜ続ける。過した後、液を
0.1Ｎ塩酸で洗い、乾燥し、濃縮乾固し、次いでその残
留物をシリカでクロマトグラフイーし、クロロホルム−
アセトン混合物（９−１）で溶離する。８００mgの所期
生成物が得られた。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 max：248nm E1 1：373 ε＝31800 infl：295nm E1 1：90 ε＝7700 2)EtOH/HCl(0.1N)中 max：252nm E1 1：310 ε＝26400 infl：290nm E1 1：189 ε＝16100 infl：300nm E1 1：133 ε＝11300 工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（３−ニトロフエニルチオ）−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸1,1−ジメチルエチル、ラセミ体 ６７７mgの四よう化二りんを７ccのピリジンに溶解して
なる溶液を不活性雰囲気下に５分間かきまぜ、次いで７
８０mgの上で得た生成物を加え、全体を２時間かきまぜ
る。さらに３６３mgの四よう化二りんを加え、１時間か
きまぜ続ける。反応混合物を５０ccの酢酸エチルに注
ぎ、過し、次いで減圧下に蒸発乾固させる。その残留
物を塩化メチレンに溶解し、0.1Ｎ塩酸で洗い、次いで
水洗する。有機相を乾燥し、濃縮乾固する。残留物をク
ロロホルムとアセトンとの混合物（１０−０．５）を用
いてシリカでクロマトグラフイーし、エーテルから結晶
化した後、３４８mgの生成物を得た。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 max：241nm E1 1：470 ε＝39200 max：309nm E1 1：227 ε＝19000 2)EtOH/HCl(0.1N)中 infl：242nm E1 1：425 ε＝35500 max：270nm E1 1：309 ε＝25800 infl：291nm E1 1：290 infl：303nm E1 1：265 ε＝22100 infl：317nm E1 1：203 ε＝16900 工程Ｃ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−
ニトロフエニルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、cisラセミ体 ２８６mgの上記工程で得た生成物を３ccの６６％ぎ酸溶
液に溶解し、４時間かきまぜ、次いで過し、液を濃
縮乾固する。その残留物をアセトニトリル−エタノール
混合物を溶解し、次いで溶媒を蒸発させる。その残留物
をイソプロパノールから再結晶し、８２mgの所期生成物
が得られた。母液から６５mgの同一化合物を得た。ｍｐ
＝１８０〜２００℃（分解）。
ＵＶスペクトル EtOH/HCl(0.1N)中 infl：219nm E1 1：439 max：250nm E1 1：495 ε＝26500 infl：280nm E1 1：386 infl：291nm E1 1：352 infl：310nm E1 1：289 ε＝15500 例１９：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−〔４−ニトロフエニルチオ）−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、syn、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
ヒドロキシ−３−（４−ニトロフエニルチオ）−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン
−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル 13.4ｇのＮ−クロルスクシンイミドを８０ccのベンゼン
中で不活性化に５〜１０℃に冷却する。15.5ｇの４−ニ
トロチオフエノールを１０℃以下で３０分間にわたり導
入し、全体を周囲温度で１６時間かきまぜる。過した
後、溶媒を蒸発させ、残留物を周囲温度で減圧乾燥す
る。1.33ｇの残留物を１０ccの塩化メチレンで溶解し、
この溶液を0.8ｇのジアゾピルビン酸ｔ−ブチルを１５c
cの塩化メチレンに溶解して０°〜５℃に冷却した溶液
に不活性雰囲気下に１５分間で滴下する。３０分かきま
ぜた後、2.62ｇの４−メルカプトメチル−３−〔２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−２−オキソ−１−アゼチ
ジンと0.505ｇのトリエチルアミンを加える。１時間か
きまぜ、0.1Ｎ塩酸で洗い、次いで水洗し、濃縮乾固し
た後、得られた残留物をクロロホルム−アセトン混合物
（９−１）を用いてシリカでクロマトグラフイーし、2.
5ｇの所期生成物を得た。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 infl：236nm E1 1：317 ε＝27000 infl：259nm E1 1：185 ε＝15800 infl：266nm E1 1：163 max：316nm E1 1：164 ε＝14000 2)EtOH/HCl(0.1N)中 infl：271nm E1 1：194 max：280nm E1 1：206 ε＝17600 infl：289nm E1 1：205 infl：301nm E1 1：190 ε＝16200 infl：321nm E1 1：148 ε＝12600 工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−ニトロフエニルチオ）−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸1,1−ジメチルエチル 1.79ｇの上記工程で得た生成物より出発して例１８の工
程Ｂにおけるようにして実施することにより、５００mg
の所期生成物が得られた。
ＵＶスペクトル EtOH/HCl(0.1N)中 max：292nm E1 1：280 ε＝23400 infl：319nm E1 1：246 ε＝20500 工程Ｃ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−（４−ニトロフエニルチオ）−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、syn、ラセミ体 ２００mgの上で得た生成物を例１８の工程Ｃにおけるよ
うに処理する。その残留物をアセトニトリルで溶解し、
溶媒を蒸発させ、生成物をエーテルから結晶化する。８
０mgの生成物が得られた。ｍｐ＝１９０〜２００℃（分
解）。
ＵＶスペクトル 1)エタノール中 max：223nm E1 1：481 max：307nm E1 1：363 2)エタノール／HCl(0.1N)中 max：222nm E1 1：400 infl：265-274nm max ：290nm E1 1：361 infl：310nm E1 1：331 例２０：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−（４−メトキシフエニルチオ）−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸、syn、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニルチオ）−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ
ン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル 14.0ｇの４−メトキシチオフエノールより出発して例１
９の工程Ａにおけるように実施し、残留物を蒸留した
後、5.16ｇの塩化４−メトキシフエニルスルフエニルを
得た。ｂｐ＝７８℃／0.12mmHgの１ｇのジアゾピルビン
酸ｔ−ブチルを１０ccの塩化メチレンに溶解してなる溶
液を０°〜５℃に冷却し、次いで1.12ｇの塩化４−メト
キシフエニルスルフエニルを１０ccの塩化メチレンに溶
解してなる溶液を滴下し、混合物をかきまぜる。３０分
後、3.27ｇの４−メルカプトメチル−３−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−２−オキソ−１−アゼチジンと
0.82ccのトリエチルアミンを加え、次いで１時間かきま
ぜる。反応混合物を0.1Ｎ塩酸で洗い、次いで水洗し、
乾燥し、濃縮乾固する。エーテルから結晶化した後、3.
7ｇの所期生成物を得た。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 infl：227nm E1 1：430 ε＝36000 infl：241nm E1 1：355 ε＝29700 infl：280nm E1 1：124 infl：296nm E1 1： 84 ε＝ 7000 2)EtOH/HCl(0.1N)中 max ：252nm E1 1：237 ε＝19900 max ：273nm E1 1：211 ε＝17700 infl：289nm E1 1：187 ε＝15700 infl：301nm E1 1：132 工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（４−メトキシフエニルチオ）−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−
カルボン酸1,1−ジメチルエチル ２ｇの上で得た生成物より出発して例１８の工程Ｂにお
けるように実施し、ピリジンを減圧下に４０℃以下で蒸
発させ、水を加え、pH２まで酸性化し、酢酸エチルで抽
出する。有機相を乾燥し、減圧下ら濃縮乾固し、残留物
をシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレンとアセ
トンとの混合物（１０−０．５）で溶離する。エーテル
で結晶化した後、８４１mgの所期生成物が得られた。ｍ
ｐ＞２１５℃（分解）。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 max ：238nm E1 1：446 ε＝36600 infl：267nm E1 1：227 max ：315nm E1 1：215 ε＝17600 2)EtOH/HCl (0.1N)中 infl：235nm E1 1：371 infl：271nm E1 1：250 max ：281nm E1 1：255 ε＝20900 max ：293nm E1 1：253 ε＝20700 infl：303nm E1 1：240 infl：320nm E1 1：198 ε＝16200 工程Ｃ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−
メトキシフエニルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸1,1−ジメチルエチル、ラセミ体 ８１０mgの上記工程で得た生成物を１０ccの６６％ぎ酸
溶液に溶解し、周囲温度で１時間かきまぜ、過し、減
圧下に３０℃以下で濃縮乾固する。その残留物をアセト
ニトリルとメタノールとの混合物に溶解し、溶媒を蒸発
させ、その残留物をエーテルから結晶化する。５１６mg
の生成物が得られた。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 max ：236nm E1 1：496 ε＝28700 max ：310nm E1 1：292 ε＝16900 2)EtOH/HCl(0.1N)中 max ：240nm E1 1：416 ε＝24000 infl：259nm E1 1：352 infl：281nm E1 1：316 ε＝18200 max ：317nm E1 1：259 ε＝15000 工程Ｄ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−（４−メトキシフエニルチオ）−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸、syn、ラセミ体 １００mgの上記工程で得た生成物を２ccの６６％ぎ酸溶
液に溶解し、かきまぜながら５０℃に３時間加熱し、次
いで減圧下に濃縮乾固する。その残留物をアセトニトリ
ルで溶解し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をエーテルから
結晶化する。次いでこれを１０％のメタノールを含む塩
化メチレンに溶解し、溶液を活性炭で処理し、次いで
過し、液を濃縮乾固する。得られた残留物をエーテル
から結晶化し、８０mgの所期生成物を得た。ｍｐ＝１８
５〜１９０℃（分解）。
ＵＶスペクトル EtOH/HCl(0.1N)中 max：242nm E1 1：458 ε＝23900 infl：250nm E1 1：358 infl：282nm E1 1：319 max：316nm E1 1：279 ε＝14500 例２１：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−フエニルチオ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、ラセミ
体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
ヒドロキシ−８−オキソ−３−フエニルチオ−４−チア
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２−カルボン
酸1,1−ジメチルエチル １１ｇのチオフエノールより出発して例１９の工程Ａに
おけるように実施し、残留物を減圧蒸留した後、10.9ｇ
の塩化フエニルスルフエニルを得た。bp＝６８℃／４mm
Hg。この0.17ｇの２ccのり塩化メチレンに溶解し、次い
で0.15ｇのジアゾピルビン酸ｔ−ブチルを0.5ccの塩化
メチレンに溶解したものを加え、１５分間かきまぜる。
次いで５ccの塩化メチレン、0.56ｇの４−メルカプトメ
チル−３−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−オ
キサ−１−アゼチジンと0.１ｇのトリエチルアミンを加
える。全体を３０分間かきまぜ、次いで水洗し、乾燥
し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をクロロホルムとア
セトンとの混合物（８−２）を用いてシリカでクロマト
グラフイーし、５４５mgの所期生成物が得られた。
ＵＶスペクトル 1)EcOH中 infl：237nm E1 1：310 ε＝25000 infl：246nm E1 1：301 ε＝24300 infl：270nm E1 1：151 infl：295nm E1 1：75 ε＝6000 2)EtOH/HCl(0.1)中 max：252nm E1 1：230 ε＝18600 max：274nm E1 1：194 ε＝15700 infl：288nm E1 1：170 ε＝13700 infl：300nm E1 1：124 工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−フエニルチオ−４−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジ
メチルエチル 1.5ｇの上で得た生成物より出発して例２０の工程Ｂに
おけるように実施することによつて580mgの所期生成物
が得られた。ｍｐ＝２００〜２０２℃（分解）。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 infl：235nm E1 1：410 infl：273nm E1 1：190 max：310nm E1 1：216 2)EtOH/HCl(0.1N)中 max：281-282nm E1 1：266 max：292nm E1 1：274 infl：304nm E1 1：255 infl：320nm E1 1：191 工程Ｃ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−フエニルチオ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチル
エチル ２００mgの上記工程Ａで得た生成物を５ccの６６％ぎ酸
溶液に溶解し、周囲温度で１時間かきまぜ、次いで３０
℃以下で減圧下に濃縮乾固する。その残留物をアセトニ
トリルとメタノールとの混合物に溶解し、溶媒を蒸発さ
せ、１１０mgの所期生成物をエーテルから結晶化する。
Rf＝0.42（CH2Cl2−MeOH（９−１））。
工程Ｄ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−フエニルチオ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、ラセミ
体 0.8ccのトリフルオル酢酸と0.2ccの塩化メチレンを−２
０℃に冷却する。１６８mgの上記工程で得た生成物を加
え、−２０℃で１時間、次いで０℃で１時間かきまぜ
る。溶媒を０℃で窒素気流によつて蒸発させる。５ccの
イソプロピルエーテルを加え、周囲温度で１０分間かき
まぜ、次いで所期化合物のトリフルオル酢酸塩を分離
し、１ccのエタノールに溶解する。酢酸エチルと３滴の
ピリジンを加えると生成物が晶出する。この不純生成物
を塩化メチレンとメタノールとの溶離剤混合物（７−
３）を用いてシリカでクロマトグラフイーすることによ
り精製する。有効画分を蒸発させ、精製物を数滴のメタ
ノールを含有する塩化メチレンより結晶化する。５５mg
の所期化合物が得られた。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 max：304nm E1 1：314 ε＝15400 infl：221nm E1 1：457 infl：231nm E1 1：430 2)EtOH/HCl(0.1N)中 infl：220nm E1 1：381 ε＝16500 infl：225nm E1 1：329 max：263nm E1 1：336 infl：280nm E1 1：323 infl：291nm E1 1：308 infl：331nm E1 1：258 例２２：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（エト
キシカルボニルメチルチオ）−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（エトキシカルボニルメチルチオ）−２−ヒドロキシ−
８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クタン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル 1.47ｇのＮ−クロルスクシンイミドを不活性雰囲気下に
６ccの四塩化炭素に懸濁させ、1.2ｇのメルカプト酢酸
エチルを２ccの四塩化炭素に溶解してなるものを１時間
強くかきまぜながら滴下する。１０分後に、得られた塩
化メトキシカルボニルメチルスルフエニルの溶液を過
し、1.7ｇのジアゾピルビン酸ｔ−ブチルを５ccの四塩
化炭素に溶解してなる溶液に滴下する。１０分かきまぜ
た後、溶媒を蒸発させる。その残留物をヘキサンと酢酸
エチルとの混合物（６−４）を用いてシリカでクロマト
グラフイーし、1.48ｇの３−クロル−３−（エトキシカ
ルボニルメチルチオ）ピルビン酸ｔ−ブチルを得た。こ
れを１０ccの塩化メチレンに溶解し、次いで2.23ｇの４
−メルカプトメチル−３−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−２−オキサ−１−アゼチジンと0.7ccのトリエ
チルアミンを加え、３０分間かきまぜ、次いで濃縮乾固
し、得られた残留物をシリカでクロマトグラフイーし、
塩化メチレンとアセトンとの混合物(8.5-1.5)で溶離す
る。エーテルより結晶化した後、1.55ｇの所期生成物を
得た。
mp＝１９０〜１９５℃（分解）。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 infl：265nm E1 1：155 ε＝12700 infl：271nm E1 1：135 infl：293nm E1 1：82 ε＝6700 2)EtOH/HCl(0.1N)中 max：280nm E1 1：201 ε＝16400 infl：290nm E1 1：184 工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（エトキシカルボニルメチルチオ）−８−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−
２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル、ラセミ体 1.55ｇの上で得た生成物を３０ccのピリジンに溶解し、
1.4ｇの四よう化りんを不活性雰囲気下に加え、３０分
間かきまぜる。さらに0.76ｇの四よう化二りんを加え、
１時間かきまぜる。１００ccの酢酸エチルを加え、次い
で過し、３０℃以下の温度で減圧下に濃縮する。残留
物を酢酸エチルに溶解し、これを過し、まず0.1Ｎ塩
酸で、次いで重炭酸ナトリウム溶液で、次いで塩化ナト
リウム溶液で洗い、その後、乾燥し、濃縮乾固する。そ
の残留物を塩化メチレンとアセトンとの混合物（１０−
0.75）を用いてシリカでクロマトグラフイーし、エーテ
ルから結晶化した後、６７５mgの所期化合物を得た。mp
＝２１２〜２１４℃（分解）。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 infl：227nm E1 1：407 infl：265nm E1 1：195 ε＝15600 max：306nm E1 1：203 ε＝16200 2)EtOH/HCl(0.1N)中 infl：285nm E1 1：260 max：292nm E1 1：270 ε＝21600 infl：300nm E1 1：257 infl：315nm E1 1：180 ε＝14400 工程Ｃ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（エト
キシカルボニルメチルチオ）−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、ラセミ体 ２００mgの工程Ｂで得た生成物を５０℃で４ccの６６％
ぎ酸に溶解し、２時間かきまぜ、その後溶液を冷却し、
過し、液を減圧下に濃縮乾固する。その残留物をエ
タノールに再溶解し、次いで溶媒を蒸発させる。２０cc
のエーテルを加え、３０分間かきまぜ、次いで粗生成物
を分離し、塩化メチレンとメタノールとの混合物（８−
２）を用いてシリカでクロマトグラフイーする。エーテ
ルから結晶化した後、７０mgの所期化合物を得た。
mp＞２１０℃（分解）。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 max：221-222nm E1 1：327 ε＝16400 max：301nm E1 1：251 ε＝12600 2)EtOH/HCl(0.1N)中 max：225nm E1 1：246 ε＝12500 max：262nm E1 1：264 ε＝13200 infl：290nm E1 1：258 infl：310nm E1 1：190 ε＝9800 例２３：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−〔１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イ
ル）チオ〕−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−〔１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−
５−イル）チオ〕−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタン−２−ヒドロキシ−２−カルボン酸1,1−ジ
メチルエチル この例の開始時で用いたビス（１−メチル−（１Ｈ）−
テトラゾール−５−イル）ジスルフイドは次のように製
造した。
1.26ｇの１−メチル−1,2−ジヒドロ−（５Ｈ）−テト
ラゾール−５−チオンのナトリウム塩を２５ccに溶解
し、５ccの２Ｎ塩酸を加える。次いで２ccの３０％過酸
化水素を少量づつ５分間で導入し、次いで２０〜４５℃
に１５分間加熱する。０°〜５℃に冷却した後、生じた
結晶を分離し、９ccのエタノールから再結晶する。４４
６mgの所期化合物を得た。mp＝１１４℃。
４３７mgのビス（１−メチル−１Ｈ）−テトラゾール−
５−イル）ジスルフイドを7.5ccの塩化メチレンに懸濁
させ、−２０℃に冷却し、１２４mgの塩素を0.975ccの
四塩化炭素に溶解してなる溶液を不活性雰囲下にかきま
ぜながら加える。温度を０℃に上昇させ、０℃で５分間
かきまぜる。得られた塩化１−メチル−（１Ｈ）−テト
ラゾール−５−イルスルフエニルの溶液に、５９５mgの
ジアゾピルビン酸ｔ−ブチル５ccの塩化メチレンに溶解
してなる溶液を加え、０℃で１５分間かきまぜ、次いで
温度を周囲温度に上昇させる。生じた３−クロル−３−
〔１−メチル（１Ｈ）−テトラゾール−５−イルチオ）
ピルビン酸ｔ−ブチルは単離せず、2.16ｇの４−メルカ
プトメチル−３−〔２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−オ
キサ−１−アゼチジン、0.61ccのトリエチルアミン及び
１０ccの塩化メチレンを一度に加える。３時間かきまぜ
た後、不溶物を過し、液を２ccの２Ｎ塩酸を加えた
５０ccの水で洗い、次いで水洗し、乾燥し、減圧下に濃
縮乾固する。その残留物を塩化メチレンと酢酸エチルと
の混合物（７５−２５）を用いてシリカでクロマトグラ
フイーし、1.393ｇの所期化合物を得た。
分析：Ｃ３８Ｈ３９Ｎ９Ｏ６Ｓ３ ＭＷ：813.983 ＵＶスペクトル 1)EtOH中 infl：240nm infl：265nm infl：278nm infl：278nm 2)EtOH/HCl(0.1N)中 infl：270nm infl：289nm infl：278nm 工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−〔（１−メチル（１Ｈ）−テトラゾール−
５−イル）チオ〕−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエ
チル、syn、cis、ラセミ体 1,135ｇの上で得た生成物を１４ccのピリジンに溶解し
てなる溶液に、まず、1.19ｇの四よう化二りんを、次い
で３０分後に0.4ｇの四よう化二りんを加え、続いて３
時間かきまぜる。反応混合物を４００ccの水、７６ccの
２Ｎ塩酸及び１００ccの酢酸エチルに注ぎ、デカンター
シヨンした後、酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒に
し、水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留
物を塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（８５−１
５）を用いてシリカでクロマトグラフイーし、3.544ｇ
の所期化合物を得た。mp＝１５０℃。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 infl：230nm infl：310nm max：310nm 2)EtOH/HCl(0.1N)中 infl：284nm infl：302nm infl：315nm max：292nm 工程Ｃ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−〔（１−メチル（１Ｈ）−テトラゾール−５−イ
ル）チオ〕−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クタ−２−エン−カルボン酸、syn、cis、ラセミ体 ２４８mgの上記工程で得た生成物を3.5ccの６６％ぎ酸
に溶解し、かきまぜ、次いで５５〜６０℃に７時間加熱
する。3.5ccの水で希釈し、不溶物を分離し、液を減
圧下に濃縮乾固し、その残留物を５ccのエタノールで続
けて３回溶解する（いずれの場合も蒸発させて）。得ら
れた152mgの樹脂状物を１０ccのエーテル中ですり砕
き、１６時間後に分離し、１２８mgの所期化合物が得ら
れたmp２１０℃（分解）。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 max：231nm infl：250nm max：305nm 2)EtOH/HCl(0.1N)中 max：229nm max：260nm max：284nm infl：291nm infl：311nm 例２４：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（カル
ボキシメチルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−カルボン酸、ラ
セミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔〔２−（1.1−ジメチルエチルオキシ）−２−オキソ
エチル〕チオ〕−２−ヒドロキシ−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタンカルボン酸1.1
−ジメチルエチル 1.48ｇのメルカプト酢酸1.1−ジメチルエチルより出発
して例２３の工程Ａにおけるように実施する。得られた
２−（1,1−ジメチルエトキシ−２−オキソエチルスル
フエニルクロリドの溶液を−１０℃に冷却し、1.7ｇの
ジアゾピルビン酸エステルを５ccの塩化メチレンに溶解
したものを滴下する。温度を約２０℃に上昇させ、２０
分間かきまぜ続け、次いで過した後３−クロル−３−
〔２−（1.1−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル
チオ〕ピルビン酸ｔ−ブチルの液が得られた。これに
２０ccの塩化メチレン、2,78ｇの４−メルカプトメチル
−３−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−オキソ
−１−アゼチジン及び1.68ccのトリエチルアミンを加え
る。１時間かきまぜた後、反応混合物を過し、液を
１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩化ナトリウ
ム飽和水で洗い、次いで乾燥し、濃縮乾固する。その残
留物を塩化メチレンとアセトンとの混合物（９−１）を
溶離剤としてシリカでクロマトグラフイーし、1.07ｇの
所期化合物が得られた。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 infl：236nm E1 1：273 ε＝23000 infl：258nm E1 1：167 infl：266nm E1 1：144 ε＝12200 infl：296nm E1 1：74 ε＝6300 2)EtOH/HCl(0.1N)中 max：279nm E1 1：182 ε＝15400 infl：289nm E1 1：164 ε＝13900 この例の出発時に用いたメルカプト酢酸1.1−ジメチル
エチルは次のように製造した。
8.81ｇのジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウムと２０ccのアセ
トンとの混合物を０°〜２℃に冷却し、次いで9.79ｇの
ブロム酢酸1,1−ジメチルエチルをかきまぜながら１０
分間で加える。周囲温度で１時間かきまぜた後、反応混
合物を２００ccのエーテルに注ぎ、次いで過し、濃縮
乾固する。その残留物を１００ccのエーテルで溶解し、
過し、再び蒸発させ、11.6ｇの（エトキシチオカルボ
ニル）チオ酢酸1,1−ジメチルエチルが得られた。この
ものを不活性雰囲気下にかきまぜながら０℃に冷却し、
次いで1.62ｇの1,2−ジアミノエタンを滴下し、周囲温
度で２時間かきまぜる。次いで５０ccのヘキサンを加
え、１０分間激しくかきまぜ、ヘキサン相を分離し、そ
の残留物をヘキサンで抽出する。ヘキサン溶液を0.1N塩
酸で、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗い、次いで乾燥
し、濃縮乾固する。その残留物を不活性雰囲気下に減圧
下で蒸留し、4.5ｇの所期化合物が得られた。bp＝７２
℃／２１mmHg。
工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔〔２−（1,1−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチ
ル〕チオ〕−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−カルボン酸1,1−ジメチル
エチル ６７５mgの上で得た生成物を13.5ccのピリジンに溶解
し、不活性雰囲気下に５９２mgの四よう化二りんを加
え、半時間かきまぜる。次いでさらに３２０mgの四よう
化二りんを加え、２時間かきまぜ続ける。この後５０cc
の酢酸エチルを加え、次いで過し、減圧下に濃縮乾固
する。その残留物を塩化メチレンに溶解し、１Ｎ塩酸、
重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水で
洗い、次いで乾燥し、濃縮乾固する。その残留物を塩化
メチレンとアセトンとの混合物（１０−0.75）を溶離剤
としてシリカでクロマトグラフイーし、エーテルで結晶
化した後３１２mgの所期化合物が得られた。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 infl：233nm E1 1：351 infl：263nm E1 1：190 ε＝15500 infl：271nm E1 1：166 max：308-309nm E1 1：191 ε＝15600 2)EtOH/HCl(0.1N)中 max：282nm E1 1：240 max：292nm E1 1：246 ε＝20100 infl：301nm E1 1：232 infl：312nm E1 1：185 ε＝15100 工程Ｃ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（カル
ボキシメチルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、ラセミ体 ２００mgの工程Ａで得た生成物を４ccの６６％ぎ酸水溶
液中で５０℃で２時間半かきまぜる。操作は次のように
行う。冷却した溶液を過し、次いで蒸発させる。その
残留物をメタノールとアセトニトリルとの混合物中に再
溶解し、これを蒸発させる。この処理を繰り返す。その
残留物を５ccのメタノールに再び溶解し、カーボンブラ
ツクを加え、さらに２時間かきまぜ、次いで過する。
３０ccのエーテルをかきまぜなが１時間滴下し、次いで
白色沈殿を分離する。これを５０℃で乾燥し、５３mgの
所期生成物が得られた。mp＝１９０〜２００℃（分
解）。
ＵＶスペクトル（エタノール＋２）HCl(0.1N)中） max：266nm E1 1：308 ε＝14600 max：203nm E1 1：308 ε＝14600 infl：310nm E1 1：230 ε＝10900 例２５：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔〔２
−（アミノエチル）チオ〕−８−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−カルボン
酸、syn異性体、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔２−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕エチル〕チオ−２−ヒドロキシ−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２−カ
ルボン酸1,1−ジメチルエチル、syn異性体、ラセミ体 a)1.3ccの塩素／四塩化炭素溶液（127.5mg／）を、88
1.3mgのビス〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕エチルジスルフイドを１５ccの塩化メチレ
ンに溶解してなる溶液に−２０℃で窒素下にかきまぜな
がら加える。温度を０℃に上昇させ、５分間かきまぜ
る。
b)この溶液に、７８３mgのジアゾピルビン酸ｔ−ブチル
を１０ccの塩化メチレンに溶解してなる溶液を＋５℃で
加え、温度を周囲温度に上昇させる。
c)この反応混合物に、順次に２８５ｇの４−メルカプト
メチル−３−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
オキソ−１−アゼチジン（１１％の塩化メチレンが溶媒
和）及び581.8mgのトリエチルアミンを加える。この
後、例２３の工程Ａにおけるように実施することによつ
て、 3.857ｇの粗生成物を単離し、これをシリカでクロマト
グラフイーする（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル７
５−２５）。最後に1.539ｇの純生成物が分離された。m
p＝２１０℃。
分析：Ｃ４３Ｈ５０Ｎ６Ｏ８Ｓ３：875.1 工程Ａの最初で用いたビス〔〔（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕エチルジスルフイドは、次の
ように製造した。
3.38きのシスタミン二塩酸塩を３０ccのメタノールに加
えてなる懸濁液に3.04ｇのトリエチルアミンを加え、次
いで7.25ｇの炭酸ジ−ｔ−ブチルを１０ccのメタノール
に溶解してなる溶液を５分間で加える。この混合物を周
囲温度で４５分間かきまぜ、次いで蒸発乾固する。その
残留物を７５ccの酢酸エチルで溶解し、トリエチルアミ
ド塩酸塩を分離する。液を減圧下に蒸発させる。5.64
ｇの無色固体を得た。mp＝１０４°〜１０６℃。
工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８オ
キサ−３−〔〔２−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕エチル〕チオ〕−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−カルボン酸1,1
−ジメチルエチル、syn異性体、ラセミ体 1.321ｇの工程Ａで得た生成物を１３ccのピリジンに溶
解してなる溶液及び1,719ｇの四よう化二りんより出発
して例２３の工程Ｄにおけるように実施することによつ
て1.08ｇの粗生成物が得られた。これを別に得た１３５
mgの生成物と一緒にし、シリカでクロマトグラフイー
（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル８５−１５）す
る。
５３９mgの所期生成物が得られた。
分析：Ｃ４３Ｈ４８Ｎ６Ｏ７Ｓ３：857.09 工程Ｃ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（２
−アミノエチル）チオ〕−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸、syn異性体、ラセミ体 428.5mgの工程Ａで得た生成物を５ccの６６％ぎ酸に溶
解する。この溶液を５０°〜５５℃の油浴に入れ、５時
間加熱し、次いで５ccの水を加え、不溶物を分離し、0.
2ccの水で洗う（１０４mgのトリフエニルカルビノー
ル）。蒸発乾固させた後、２７７mgの樹脂状物を得た。
この樹脂状物を５ccのメタノールですり砕き、一夜及び
翌日にわたり放置し、次いで黄土固形物を分離した。
重量１６２mg、mp＝２７０℃ ＵＶスペクトル 1)EtOH＋ジメチルスルホキシド中 max：298nm E1 1：345 ε＝15800 2)EtOH/HCl(0.1N)中 infl：275nm E1 1：327 infl：310nm E1 1：256 ε＝11700 max：285nm E1 1：342 ε＝15700 例２６ 前記の例におけるように実施することによつて下記の化
合物を得た。
ａ）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（５−メチ
ル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル）−チオ〕−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラセミ体 ＵＶスペクトル EtOH＋HCl(0.1N)中 max：228nm E1 1：340 ε＝17500 max：262nm E1 1：363 ε＝18600 infl：281nm E1 1：336 ε＝17300 infl：291nm E1 1：314 infl：309nm E1 1：250 ε＝12800 ｂ）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３−
〔（５−〔メチルチオ〕−1,3,4−チアジアゾール−２
−イル）チオ〕−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラ
セミ体 ＵＶスペクトル 1)EtOH中 max：225nm E1 1：331 ε＝18000 max：299-300nm E1 1：305 ε＝16600 2)EtOH/HCl(0.1N)中 max：224nm E1 1：245 ε＝13400 infl：264nm E1 1：275 infl：275nm E1 1：305 max：286nm E1 1：333 ε＝18200 infl：310nm E1 1：254 ε＝13900 ｃ）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（５−メチ
ル−1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）チオ〕−８
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
タ−２−エン−２−カルボン酸のトリフルオル酢酸塩、
syn、cis、ラセミ体 ＵＶスペクトル 1)EtOH中 max：228nm E1 1：343 ε＝21000 max：306nm E1 1：221 ε＝13500 2)EtOH/HCl(0.1N)中 infl：222nm E1 1：274 max：261-262nm E1 1：245 ε＝15000 max：284nm E1 1：238 ε＝14500 infl：310nm E1 1：190 ε＝11600 例２７：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−〔（１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−
イル）チオメチル〕−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、
ラセミ体 工程Ａ：２−〔（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ルオキシ〕エタノール ２０℃で窒素下に１８ｇの塩化メチルシリルｔ−ブチ
ル、１５０ccのジメチルホルムアミド及び33.6ccのエチ
レングリコールを混合する。
溶解し終つた後、20.1ccのトリエチルアミン、次いで1.
8ｇの４−ジメチルアミノピリジンを加える。２時間４
５分かきまぜた後、溶液を１２０ccの水に注ぎ、１Ｎ塩
酸（約４０cc）で中和して３のpHとする。デカンテーシ
ヨンした後、水性相を２０ccのペンタンで再抽出し、次
いで有機相を６０ccの水で洗い、これを２０ccのペンタ
ンで再抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に蒸留し、そ
の後13.9ｇの所期化合物を単離した。bp＝８２°〜８６
℃／１６mmHg。
工程Ｂ：２−〔（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ルオキシ〕アセトアルデヒド 4.71ccの塩化オキサリルを１２０ccのジクロルメタンに
窒素下にかきまぜながら溶解する。これを、−７０℃に
冷却し、温度を−６５℃に保ちながら、8.6ccのジメチ
ルスルオキシドと２６ccのジクロルメタンよりなる溶液
を１２ccで導入する。この温度で１０分間接触させた
後、工程Ａで得た8.81ｇの２−〔（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリルオキシ〕エタノール、５０ccのジク
ロルメタン及び8.86ccのピリジンよりなる溶液を−６５
℃で１２分間で導入する。この温度で１５分間接触させ
た後、３５ccのトリエチルアミンを−６５℃で８分間加
える。＋１３℃で４のpHとなるように１Ｎ塩酸を加えて
中和する。デカンテーシヨンし、５０ccのジクロルメタ
ンで再抽出し、有機相を乾燥し、減圧蒸留した後、得ら
れた粗生成物をシリカでクロマトグラフイーし、ジクロ
ルメタンで溶離する。7.95ｇの所期組成物が最終的に単
離された。
工程Ｃ：２−クロル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキサメチル）オキシランカルボン酸1,1−ジメチルエ
チル 例１の工程Ｂにおけるようにして、カリウムｔ−ブチラ
ート及び7.95ｇの工程Ｂで得られたアルデヒドの溶液を
−２０℃で同時にジクロル酢酸1,1−ジメチルエチル溶
液に用心しながら導入することにより実施し、そしてシ
リカでクロマトグラフイー（溶離剤：ヘキサン−ジクロ
ルメタン６−４）した後、9.4ｇの所期化合物を得た。
工程Ｄ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−２−ヒドロキシ−３−〔（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリルオキサメチル〕−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２−カルボン酸1,1−ジ
メチルエチル 反応時間を１６時間として例１の工程Ｃにおけるように
実施する。8.31ｇの４−メルカプトメチル−３−〔２−
（２−トリメチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−２オキソ−１−アゼチ
ジン、cis、syn、ラセミ体及び上記工程で得た生成物よ
り出発し、シリカでクロマトグラフイーし、ジクロルメ
タン−酢酸エチル（７５−２５）で溶離した後、9.09ｇ
の環化生成物を得た。
工程Ｅ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−〔（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ルオキシメチル〕−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタン−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチル
エチル 例１の工程Ｄにおけるように実施する。接触を５５分に
短縮する。反応混合物を水に注ぎ、２Ｎ塩酸でpH1.4ま
で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。9.09ｇの上で得た
生成物より出発し、クロマトグラフイーした後、４ｇの
所期生成物を単離した。
ＵＶスペクトル エタノール中 infl：233nm E1 1：364 infl：265nm E1 1：173 infl：302nm E1 1：229 ε＝18900 工程Ｆ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−ヒドロキシメチル−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1
−ジメチルエチル 2.595ｇの工程Ｅで得られたシリル誘導体を３０ccのア
セトンと4.7ccの１Ｎ塩酸に懸濁させる。この溶液は少
しづつ透明となる。３時間かきまぜた後、7.7ccの重炭
酸ナトリウム飽和水を加え、減圧下にアセトンを留去す
る。２０ccのジクロルメタンを加え、かきまぜ、デカン
テーシヨンした後、有機相を再抽出し、乾燥し、減圧下
に蒸留する。ガム状残留物を5.5ccの酢酸エチルで溶解
し、これに４３ccのエーテルを加える。３時間１５分か
きまぜた後、生じた結晶を過し、洗い、乾燥する。こ
の方法で2.232ｇの所期生成物を単離した。
工程Ｇ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−クロルメチル−４−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジ
メチルエチル ６２３mgの工程Ｆで得たアルコールを８３４mgの塩化ト
シルとともに８ccのジクロルメタンに溶解し、５３４mg
の４−ジメチルアミノピリジンと５ccのジクロルメタン
よりなる溶液を２０分間で導入する。１時間かきまぜた
後、2.2ccの１Ｎ塩酸を加え、かきまぜた後、有機相を
デカンテーシヨンし、乾燥する。減圧蒸留した後、残留
物をシリカでクロマトグラフイーし、ジクロルメタン−
酢酸エチル（９−１）で溶離する。所期生成物をエーテ
ルから結晶化し、２４５mgの生成物を得た。
ＵＶスペクトル EtOH中 infl：224nm E1 1：441 ε＝38200 infl：264nm E1 1：179 infl：271nm E1 1：164 max：306nm E1 1：222 ε＝19200 工程Ｈ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メチキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−３−〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル〕−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸1,1−ジメチルエチル ３０１mgの工程Ｇで得た生成物と１１４mgの１−メチル
−５−メルカプト−1,2,3,4−テトラゾールのナトリウ
ム塩を３ccのジメチルホルムアミドに溶解する。１時間
４０分かきまぜた後、溶液を３０ccの水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に蒸留する。
得られたガム状物を酢酸エチル（２cc）に溶解し、溶解
度の限界までエーテルを加える。４５分後に得られた結
晶を過し、エーテルで洗い、乾燥し、２８３mgの所期
誘導体を２回で得た。
工程Ｉ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸 例１の工程Ｅにおけるように実施するが、ただし粗生成
物を重炭酸ナトリウム飽和水に溶解し、pH４まで酸性化
し、次いで大部分の水を留去した後過する。３７１mg
の工程Ｈで得た生成物より出発して６１mgの所期生成物
を単離した。
ＵＶスペクトル 1)EtOH中 max：302nm E1 1：295 ε＝15100 2)EtOH/HCl(0.1N)中 infl：273nm E1 1：304 max：285nm E1 1：318 ε＝16300 infl：292nm E1 1：312 ε＝16000 infl：309nm E1 1：245 ε＝12500 例２８：１−〔〔７−〔（２−アミノチアゾール−４−
イル）メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル〕メチル〕ピリジニウムト
リフルオルメタンスルホネート 工程Ａ：１−〔７−〔２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）メトキシイミノアセトアミド〕−２−（1,1
−ジメチルエチルカルボキシレート）−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン
−３−イル〕メチル〕ピリジニウムトリフルメタンスル
ホネート ３５６mgの例２７の工程Ｆで得られたアルコールを、0.
4ccのピリジンをジクロルメタンで１０ccまで希釈した
溶液の４ccに溶解する。これを窒素下に−７０℃に冷却
し、0.84ccのトリフルオルメタンスルホン酸無水物を含
み、１３０％ジクロルメタンで２０ccまでに薄めた溶液
2.6ccを導入する。この溶液を１時間５分自然に加温さ
せ、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。その残留物をエ
タノールに溶解し、塩を１７時間結晶化させる。２１５
mgの所期生成物を過し、洗い、乾燥する。
工程Ｂ：１−〔〔７−〔（２−アミノチアゾール−４−
イル）メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル〕メチル〕ピリジニウムト
リフルオルメタンスルホネート ２１５mgの工程Ａで得たトリチル化エステルを0.9ccの
トリフルオル酢酸に溶解し、５０分間密閉下に放置し、
その後１０ccのイソプロピルエーテルで希釈する。沈殿
を過し、洗い、乾燥し、次いで２滴のピリジンを加え
たエタノールに溶解する。１５分後に、生じた結晶を
過し、洗い、乾燥し、６５mgの所期生成物が得られた。
ＵＶスペクトル EtOH中 infl：215nm E1 1：410 infl：256nm E1 1：276 ε＝17200 infl：264nm E1 1：251 max：293nm E1 1：279 ε＝17400 例２９１−〔〔７−〔（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキシ−
８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クタ−２−エン−３−イル〕メチル〕（6,7−ジヒド
ロ）−５Ｈ−１−ピリジニウムトリフルオルメタンスル
ホネート 工程Ａ：１−〔〔７−〔（２−トリフエニルメチルアミ
ノチアゾール−４−イル）メトキシイミノアセトアミ
ド〕−２−（1,1−ジメチルエチルカルボキシレート）
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ−〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル〕（6,7−ジヒ
ドロ）−５Ｈ−１−ピリジニウムトリフルオルメタンス
ルホネート ３５６mgの例２７の工程Ｆで得られアルコールを２ccの
ジクロルメタンに溶解し、0.58ccの6,7−ジヒドロ−５
Ｈ−１−ピリジンを含み、そしてジクロルメタンで１０
ccに調節した溶液を４cc導入し、次いで−７０℃に冷却
した後、0.84ccのトリフルオルメタンスルホン酸無水物
を含み、そしてジクロルメタンで２０ccに薄めた溶液の
３ccを２分間で導入する。この後、溶液を周囲温度に２
時間再加熱し、減圧蒸留する。その残留物をエーテルで
すり砕き、過し、不溶物をエタノールに溶解する。１
時間放置した後、生じた結晶を過し、れにより２８１
mgの所期生成物が得られた。
工程Ｂ：１−〔〔７−〔（２−アミノチアゾール−４−
イル）メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキシ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−３−イル〕メチル〕（6,7−ジヒド
ロ）−５Ｈ−１−ピリジニウムトリフルオルメタンスル
ホネート ２８１mgの工程Ａで得た生成物より出発して例２８にお
けるように実施することによつて、９３mgの所期生成物
が単離された。
ＵＶスペクトル 2)EtOH/HCl(0.1N)中 max：223nm E1 1：315 ε＝20900 max：282nm E1 1：394 ε＝26200 infl：310nm E1 1：200 ε＝13300 例３０：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−〔（１−カルボキシメチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）チオ〕−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、
ラセミ体 カルボキシル基をジフアニルメチルエステルの形で保護
した物質より出発して例３におけるように実施すること
によつて、所期化合物を得た。
ＵＶスペクトル １）エタノール中 ２max：229nm E1 1：393 ε＝21300 305nm E1 1：261 ε＝14100 ２）エタノール／２）HCl(0.1N)中 ２infl：220nm E1 1：306 310nm E1 1：228 ε＝12300 ２maxima：263nm E1 1：293 ε＝15900 284nm E1 1：287 ε＝15500 例３１：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−〔（フエニルメトキシメチル）〕−４−チア−１
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸、syn、cis、ラセミ体 例２におけるようにして所期生成物を得た。
分析 例３２：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−３−ヒドロキシメチル−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸のラクト
ン ３５６mgの例２７の工程Ｆで得た生成物を1.4ccのトリ
フルオル酢酸に溶解し、密閉容器内に５０分間放置す
る。１５ccのイソプロピルエーテルを加え、生じたトリ
フルオル酢酸塩を分離し、２４６mgの粗生成物を得た。
これをエタノールに溶解し、半時間かきまぜ、過し、
乾燥し、151mgの所期生成物が得られた。
分析：Ｃ１４Ｈ１３Ｏ５Ｓ２＝395.42 例３３：６−（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）メチルチエノ
〔2.3-c〕ピリジニウムトリフルオルメタンスルホネー
トトリフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 0.214ｇの例２７の工程Ｆで生成物を４ccの塩化メチレ
ン及び２０３ｇのチエノ（2,3-c）ピリジンとともに−
７０℃に冷却し、0.1ccのトリフルオルメタンスルホン
酸無水物を加え、かきまぜながら温度を周囲温度に戻
す。
反応混合物を４０ccの水に注ぎ、かきまぜ、デカンテー
シヨンし、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、
約３５℃で減圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカ
でクロマトグラフイーし、塩化メチレンとメタノールと
の混合物（９２−８）で溶離し、0.104ｇの生成物を単
離した。これを0.45ccのトリフルオル酢酸に溶解し、周
囲温度で５０分間かきまぜ、4.5ccのエチルエーテルを
加える。５分間かきまぜ、分離し、エーテルで洗つた
後、７５mgの所期生成物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.82ppm チアゾールのＨ５ 7.94-8.01ppm チエニルのＨ２ 8.91-8.96ppm チエニルのＨ３ 8.55-8.63ppm Ｎ＋のβ位のＨ 8.88ppm チエノピリジンの５位のＨ 1.99ppm チエノピリジンの７位のＨ 例３４：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−２−カルボキシ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル）メチルトリメチルア
ンモニウムトリフルオルメタンスルホネート、syn、ci
s、ラセミ体 工程Ａ：〔〔７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミリアセトアミド〕−
８−オキソ−２−（1,1−ジメチルエチルオキシ）カル
ボニル−４−チア−１アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−
２−エン−３−イル〕メチル〕トリメチルアンモニウム
トリフルオルメタンスルホネート、syn、cis、ラセミ体 ３９２mgの例２７の工程Ｆで得た生成物を8.8ccの塩化
メチレンに溶解し、−７０℃に冷却した後、まず、2.75
ccの新たに調製した0.74Ｍトリエチルアミン塩化メチレ
ン溶液を加え、次いでこの温度のままで3.3ccの新たに
調製したトリフルオルメタンスルホン酸無水物／塩化メ
チレン溶液（0.42cc／１０cc）を５分間で滴下する。
−７０℃で１５分後に２滴のトリメチルアミン溶液を加
えてpH４となし、溶媒を留去する。残留物に水を加え、
次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下
に濃縮乾固する。残留物をエーテルですり砕き、過
し、４８１mgの所期化合物が得られた。
工程Ｂ：（７−〔（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキ
ソ−２−カルメボキシ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルトリメ
チルアンモニウムトリフルオルメタンスルホネート、sy
n、cis、ラセミ体 ４８１mgの上で得た化合物より出発して例１の工程Ｅに
おけるように実施することによつて、 ８４mgの所期化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 例３５：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−２−カルボキシ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルトリメチルア
ンモニウムトリフルオルメタンスルホネート、syn、ci
s、ラセミ体 トリエチルアミンより出発して例３４におけるように実
施することによつて６１mgの所期化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 4.2-4.37ppm 4.64-4.7ppm Ｎ＋のα位のＨ 3.86ppm メトキシのＨ 5.66ppm ７位のＨ 例３６：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−２−カルボキシ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルジメチル−２
−プロピニルアンモニウムトリフルオルメタンスルホネ
ート、syn、cis、ラセミ体 ２−ジメチルアミノプロピンより出発して例３４におけ
るようにして実施することによつて９０mgの所期化合物
が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.81ppm チアゾールのＨ５ 3.14ppm ジメチルアンモニウムのＨ 2.84ppm プロピニルの３位のＨ 例３７：４−〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オ
キソ−２−カルボキシ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−４−
メチルモルホリニウムトリフルメタンスルホネート、sy
n、cis ４−メチルモルホリンより出発して例３４におけるよう
に実施することによつて１１５mgの所期化合物が得られ
た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.82ppm チアゾールのＨ５ 3.22ppm モルホリニウムの１位のCH3のＨ 4.33-4.4ppm 4.7-4.9ppm モルホリニウムのα位のCH2のＨ 例３８：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−３−（ジメチルアミノメチル）−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸
トリフルオルメタンスルホネート−トトリフルオルアセ
テート、syn、cis、ラセミ体 ３−ジメチルアミノプロピオニトリルより出発して例３
４におけるように実施する。トリフルオル酢酸で処理し
た後、２８９mgの３−ジメチルアミノメチル生成物をト
リフルオル酢酸塩の形で得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.84ppm チアゾールの５位のＨ 2.81ppm ジメチルアミノのＨ 下の化合物を例３８に示すようにして対応化合物から製
造した。
例３９：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−１−メチル
ピロリジニウムトリフルオルメタンスルホネートトトリ
フルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.88ppm チアゾールのＨ５ 3.03ppm CH3-N+のＨ 例４０：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−４−ジメチ
ルアミノピリジニウムトリフルオルメタンスルホネート
−トトリフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル 例４１：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−５−エチル
−２−メチルピリジニウムトリフルオルメタンスルホネ
ートトリフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル 例４２：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−３−エチル
−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオルメタンスルホネー
トトトリフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル 6.83ppm チアゾールのＨ５ 3.85及び3.51ppm CH3-NのＨ 例４３：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−２−（１−
メチルエチル）ピリジニウムトリフルオルメタンスルホ
ネートトリフルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル 6.83ppm チアゾールのＨ５ 1.31-1.38ppm 1.35-1.42ppm 対のメチルのＨ 例４４：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−４−シクロ
プロピルメピリジニウムトリフルオルメタンスルホネー
トトリフルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル 6.81ppm チアゾールのＨ５ 1.05-1.58ppm シクロプロピルの−CH2のＨ 2.27ppm シクロプロピルの核間Ｈ 例４５：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−１−ピラジ
ニウムトリフルオルメタンスルホネートトリフルオルア
セテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル 6.82ppmａ チアゾールのＨ５ 9.3及び9.61ppm 芳香属のＨ 例４６：６−〔〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−
オキソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル〕−７
−メチルチエノ〔2.3-c〕ピリジウムトリフルオルメタ
ンスルホネートトリフルアセテート、syn、cis、ラセミ
体 ＮＭＲスペクトル 6.82ppm チアゾールのＨ５ 5.93ppm −CH2-N+のＨ 例４７：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−３−メトキ
シピリジニウムトリフルオルメタンスルホネートトリフ
ルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル 例４８：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−４−エトキ
シピリジニウムトリフルオルメタンスルホネートトリフ
ルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル 6.82ppm チアゾールのＨ５ 1.34-1.42-1.51ppm 4.31-4.39-4.48-4.56ppm エトキシのＨ 例４９：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−４−メトキ
シメチルピリジニウムトリフルオルメタンスルホネート
トリフルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル 6.83ppm チアゾールのＨ５ 4.82-4.71ppm O-CH2-のＨ3.44-3.42ppm CH3-O-CH
2のCH3のＨ 例５０：７−〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オ
キソ−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルチエノ
〔2,3−ｂ〕ピリジニウムトリフルオルメタンスルホネ
ートトリフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル 6.87ppm、 チアゾールのＨ５ 5.94-6.11-6.17-6.34ppm −CH3-N+のＨ 7.91-7.97-8.3-8.35ppm、 チオフエンの芳香族Ｈ 例５１：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−３−（１−
メチルエチルオキシ）ピリジニウムトリフルオルメタン
スルホネートトリフルアセテート、syn、cis、ラセミ体 6.84ppm、 チアゾールのＨ５ 4.91ppm、 O-CH2-(CH3)2のＨ 1.34-1.41ppm、 0-CH-(CH3)2のＣＨ３のＨ 例５２：２−アミノ−α−（メトキシイモノ）−Ｎ−
（1,7−ジオキソ−1,3,5,5a,6,7−ヘキサヒドロ−３−
ヒドロキシアゼト〔1,2−ｄ〕フロ〔3,4−ｂ〕−〔1,
4〕チアジン−６−イル）−４−チアゾ−ルアセトアミ
ドトリフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ホルミル−８−オキサ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメ
チルエチル 8.2ccの塩化オキザリル溶液（１００ccの塩化メチレン
に対して１cc）を−７０℃に冷却する。8.2ccのジメチ
ルスルホキシド溶液（100ccの塩化メチレンに対して1.7
cc）を加え、５分間かきまぜる。次いで、３５６mgの例
２７の工程Ｆで得られた生成物を１０ccの塩化メチレン
に溶解してなる溶液をかきまぜながら滴下する。−７０
℃で２分間で５ccのトリエチルアミン溶液（２０ccの塩
化メチレンに対して２cc）を加え、次いで温度を−４５
℃となし、１０分間放置した後、水と2.5ccの１Ｎ塩酸
を加え、さらにかきまぜる。デカンテーシヨンした後、
塩化メチレンで抽出し、次いで抽出物を乾燥し、減圧下
に濃縮乾固する。その残留物を酢酸エチルに溶解し、エ
ーテルを加え、１５分後に所過して３５６mgの所期生成
物を単離した。
工程Ｂ：２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−Ｎ−
（1,7−ジオキソ−1,3,5,5a,6,7−ヘキサヒドロ−３−
ヒドロキシアゼト〔1,2−ｄ〕フロ〔3,4−ｂ〕−〔1,
4〕チアジン−６−イル−６−イル）−４−チアゾール
アセトアミドトリフルオルアセテート、syn、cis、ラセ
ミ体 例３３の工程Ｂにおけるようにして実施し、８５mgの上
記工程Ａで得た生成物より出発して、５０mgの所期化合
物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.9ppm チアゾールのＨ５ 3.91ppm Ｎ−Ｏ−CH3のＨ 6.28ppm -CH-OHのＨ 例５３：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボ
キシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルチエノ〔2,3−
ｂ〕ピリジニウムトリフルオルメタンスルホネート、sy
n、６Ｓ、７Ｓ、 例２７の工程Ｆと同じ方法で得られた７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−８−オキソ−３−ヒドロキシメ
チル−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−
２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル、syn、
６Ｓ、７Ｓ及びチエノ〔2,3-b〕ピリジンより出発して
実施することにより所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 例５４：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルピリジニウム
トリフルオルメタンスルホネートトリフルアセテート、
syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ヒドロキシメチル−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1
−ジメチル、syn、cis、ラセミ体 ５４９mgの２−〔２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル〕−２−エトキシイミノ酢酸、syn、を5.5ccのアセ
トンと0.18ccのトリエチルアミンとに溶解し、次いで２
２８mgの塩化トシルを直ちに加え、４５分間かきまぜ
る。
２８５mgの製造１で得た生成物を１ccの水に含む溶液、
1.5ccの１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液及び２ccのアセトン
を反応混合物に加え、３５分かきまぜる。アセトンを減
圧下に留去し、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥
し、濃縮乾固し、その残留物をシリカで加圧下にクロマ
トグラフイーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物（７
５−２５）で溶離する。６０２mgの所期生成物を単離し
た。
工程Ｂ：〔７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−８
−オキソ−４−チア−２−〔（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ
−２−エン−３−イル）メチルピリジニウムトリフルオ
ルメタンスルホネート、syn、cis、ラセミ体 例３４におけるように実施し、２１８mgの上で得た７−
〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシメ
チル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエ
チル及び3.4ccのピリジン溶液（１０ccの塩化メチレン
に対して0.4cc）より出発して、１５８mgの所期生成物
を得た。
工程Ｃ：〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルピリジニウム
トリフルオルメタンスルホネートトリフルオルアセテー
ト、syn、cis、ラセミ体 例３７の工程Ｂにおけるように実施することによつて１
６０mgの所期生成物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.8ppm チアゾールのＨ 1.12-1.20-1.28ppm 4.01-4.09-4.17-4.26ppm Ｎ−Ｏ−エチルのＨ 製造１：７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル、cis、ラ
セミ体 工程Ａ：３−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル）−４−オキソ−２−メルカ
ブトメチルアゼチジン、cis 10.6ｇの３−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル）−４−オキソ−２−クロル
メチルアゼチジン、cis（ベルギー国特許第894,785号）
及び４８ｇのよう化ナトリウムを１２５ccのジメチルホ
ルムアミドに加熱溶解し、かきまぜ、その状態を８時間
保つ。周囲温度に冷却した後、５２０ccの水を加え、次
いで酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に
濃縮乾固し、結晶化した残留物をごく少量の酢酸エチル
で溶解する。分離し、酢酸エチルで洗い、エーテルです
り砕いた後、9.75ｇのよう素化誘導体を得た。
2.1ｇの硫化水素ナトリウムを４０ccのジメチルホルム
アミドに溶解してなる溶液を調製し、０〜５℃に冷却
し、不活性8.9ｇのよう素化誘導体を滴下し、１０分間
かきまぜる。1.5ccの酢酸で酸性化した後、２２０ccの
水を加え、次いで酢酸エチルで抽出する。
有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカ
でクロマトグラフイーし、酢酸で溶離する。冷媒を蒸発
させ、結晶化した残留物をエーテルで溶解し、４ｇの所
期化合物を得た。
工程Ｂ：７−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル）−８−オキソ−３−〔1,1
−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシメチル〕−４
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン
−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル、cis、ラセミ体 例２７の工程Ｄ及びＥにおけるように実施し、上記工程
で得た生成物より出発することによつて、所期生成物を
得た。
工程Ｃ：７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル、cis、ラ
セミ体 1.592ｇの上で得た生成物を４ccのジメチルホルムアミ
ドに溶解し、3.3ccの１Ｍヒドラジン−ジメチルホルム
アミド溶液を１２分間で滴下する。ジメチルホルムアミ
ドを４５℃で減圧下に除去し、１０ccの水、次いで3.3c
cの１Ｎ塩酸と８ccのエタノールを加え、２時間かきま
ぜる。過し、エタノールを留去した後、酢酸エチルを
加え、かきまぜ、次いでデカンテーシヨンし、水性相を
重淡々ナトリウムでアルカリ性となし、沈殿を酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。残留物を酢酸エチルで溶解し、エーテルを加え、す
り砕き、過した後、６０４mgの所期生成物が得られ
た。
例５４におけるようにして、対応する化合物より出発し
て下記の化合物を製造した。
例５５：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルピ
リジニウムトリフルオルメタンスルホネート、syn、ci
s、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.83ppm チアゾールのＨ５ 4.6ppm 例５６：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）メチルト
リメチルアンモニウムトリフルオルメタンスルホネート
トリフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.83ppm チアゾールのＨ５ 3.15ppm トリメチルＮ＋のＨ 4.64ppm 例５７：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イ
ミノアセトアミド〕−２−カルボキシ−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン
−３−イル）メチルピリジニウムトリフルオルメタンス
ルホネートトリフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ
体 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.78ppm チアゾールのＨ５ 1.4ppm 対のメチルのＨ 例５８：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イ
ミノアセトアミド〕−２−カルボキシ−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン
−３−イル）メチルトリメチルアンモニウムトリフルオ
ルメタンスルホネートトリフルオルアセテート、syn、c
is、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.78ppm チアゾールのＨ５ 3.14ppm トリメチルＮ＋のＨ 1.44ppm 対のメチルのＨ 例５９：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−フエノキシイミノアセトアミド〕−２−カル
ボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）メチルピリジニウ
ムトリフルオルメタンスルホネートトリフルオルアセテ
ート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 7.06ppm チアゾールのＨ５ 7-7.44ppm Ｏ−φのＨ 例６０：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シフルオルメトキシイミノアセトアミド〕−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）メチルピ
リジニウムトリフルオルメタンスルホネートトリフルオ
ルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 7.08ppm チアゾールのＨ５ 6.37-7.14-7.92ppm -CHF2のＨ 例６１：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオルメトキシイミノアセトアミド〕−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）メチルト
リメチルアンモニウムトリフルオルメタンスルホネート
トリフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 7.11ppm チアゾールのＨ５ 3.15ppm トリメチルＮ＋のＨ 例６２：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−プロペニルオキシ）イミノアセトアミ
ド〕−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）メ
チルピリジニウムトリフルオルメタンスルホネートトリ
フルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.8ppm チアゾールのＨ５ 5.11-6ppm CH2=CHのＨ及び-CH2OのＨ 例６３：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−プロペニルオキシ）イミノアセトアミ
ド〕−２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）メ
チルトリメチルアンモニウムトリフルオルメタンスルホ
ネートトリフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.83ppm チアゾールのＨ５ 3.14ppm トリメチルＮ＋のＨ 例６４：１−（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトアミド〕−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）メチルピ
リジニウムトリフルオルメタンスルホネートトリフルオ
ルアセテート、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトアミド〕
−３−ヒドロキシメチル−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸1,1−ジメチルエチル 例５４の工程Ａにおけるように実施し、２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−シアノメトキ
シイミノ酢酸より出発することによつて所期化合物を得
た。
工程Ｂ：１−（７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトア
ミド〕−２−〔1,1−ジメトルエトキシカルボニル〕−
８−オキサ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クタ−２−エン−３−イル）メチルピリジニウム 例３４の工程Ａにおけるように実施し、上で得た生成物
とピリジンより出発することによつて所期化合物を得
た。
工程Ｃ：１−（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シアノメトキシイミノアセトアミド〕−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）メチルピ
リジニウムトリフルオルメタンスルホネートトリフルオ
ルアセテート 例３８におけるように実施し、１１６mgの上で得た生成
物より出発することによつて、９１mgの所期化合物を得
た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.91-6.94ppm チアゾールのＨ 5.03ppm アセトニトリルのＨ 8.14〜8.31ppm ピリジンのＮ＋のβ位のＨ 8.61〜8.77ppm ピリジンのＮ＋のγ位のＨ 9.13〜9.2ppm ピリジンのＮ＋のα位のＨ 例６５：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔〔４
−（２−クロル−２−プロペニル）−1,4,5,6−テトラ
ヒドロ−5,6−ジオキソ−1,2,4−トリアジン−３−イ
ル〕チオメチル〕−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ト
リフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔〔４−（２−クロル−２−プロペニル）−1,4,5,6−
テトラヒドロ−5,6−ジオキソ−1,2,4−トリアジン−３
−イル〕チオメチル〕−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エンカルボン酸1,1−
ジメチルエチル、syn、cis、ラセミ体 １４６mgの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル（−２−メトキシイミノアセトアミド−３−
クロルメチル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジ
メチルエチル、syn、cis、ラセミ体（例２７の工程Ｇを
参照）、９０mgの４−（２−クロル−２−プロペニル）
−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−メ
ルカプト−5,6−ジオン、８３mgの炭酸カリウム、６０m
gのよう化ナトリウム及び1.5ccのジメチルホルムアミド
を混合し、３時間かきまぜる。２０ccの水を加え、pHを
１Ｎ塩酸により２に調節し、次いで酢酸エチルで抽出す
る。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
残留物をシリカで加圧クロマトグラフイーし、塩化メチ
レンと酢酸エチルとの混合物（１−１）で溶離する。１
１３mgの所期化合物を得た。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔〔４
−（２−クロル−２−プロペニル）−1,4,5,6−テトラ
ヒドロ−5,6−ジオキソ−1,2,4−トリアジン−３−イ
ル〕チオメチル〕−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ト
リフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 １１３mgの上で生成物を0.5ccのトリフルオル酢酸に溶
解し、５０分間接触させ、次いで５ccのエーテルを加え
る。過した後、７０mgの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.83ppm チアゾールのＨ５ 5.44〜5.71ppm エチレンＨのＨ７ 11.5ppm ヒドロキシルのＨ 例６６：７：〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３〔（1,2,
5,6−テトラヒドロ−２−メチル−5,6−ジオキソ−1,2,
4−トリアジン−３−イル）チオメチル〕−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−
エン−２−カルボン酸トリフルオルアセテート、syn、c
is、ラセミ体 例６５に示すように実施し、３−メトルカプト−２−メ
チル−1,2,5,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアジン−5,
6ジオンより出発して６８mgの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.81ppm チアゾールのＨ５ 7.3ppm 移動性Ｈ 3.99ppm Ｈ６ 例６７：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−３−〔（４−ニトロフエニル）チオメチ
ル〕−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−
２−カルボン酸トリフルオルアセテート、syn、cis、ラ
セミ体 例６５に示すように実施する。クロマトグラフイーを塩
化メチレンとエーテルとの混合物（８２−１８）で溶解
し、８２mgの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.84ppm チアゾールのＨ５ 7.54-7.64ppm -NO2のβ位のＨ 8.21-8.11ppm -NO2のα位のＨ 例６８：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
チオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸（６ＲＳ）（７
ＲＳ）（Ｚ） 1.3ｇの７−〔（1,1−ジメチルエチルオキシ）カルボニ
ルアミノ〕−３−メチルチオ−８−オキソ−４−チア−
１−アサビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸（６ＲＳ）（７ＲＳ）及び１３ccのニトロメタ
ンを一緒にし、０℃に冷却し、その中に塩酸ガスの流れ
を１５分間通じる。１３０ccの水を加え、分離し、エー
テルで洗つた後、0.74ｇの７−アミノ−３−メチルチオ
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エンカルボン酸塩酸塩を得た。
1.33ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸を１３ccのアセトンと0.
44ccのトリエチルアミンに溶解する。完全に溶解した
後、0.6ｇの塩化トシルを加え、周囲温度で１時間かき
まぜる。
不溶物を過した後、液に0.74ｇの上で得た生成物を
７ccの塩化メチレン及び1.1ccのトリエチルアミンとと
もに加える。これを周囲温度で１時間かきまぜ、次いで
１００ccの0.1Ｎ塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。有機相を乾燥し、３５℃で減圧下に濃縮乾固し、1.
97ｇの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メ
チルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1.97ｇのこの生成物を１０ccの６６％ぎ酸で溶解し、５
０℃で１５分間かきまぜ、過し、液の溶媒を３５℃
で減圧下に追出す。残留物をエタノールで溶媒し、溶媒
を追出し、新たな残留物を水に溶解し、砕き、分離し、
乾燥し、1.445ｇの粗生成物を得た。これをシリカでク
ロマトグラフイーし、クロロホルム−アセトン混合物
（１−１）で溶離し、残留物をエタノールから再結晶
し、分離し、洗い、周囲温度で減圧下に２０時間乾燥
し、0.046ｇの所期生成物が得られた。
分析：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｓ３＝429.50 上記の例の開始で用いた７−〔1,1−ジメチルエチルオ
キシ）カルボニルアミノ〕−３−メチルチオ−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸（６ＲＳ）（７ＲＳ）の製造 工程Ａ：ｐ−ニトロベンジルグリシネートトシレート １９０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を２のト
ルエン中で１時間半還流させるとともに水を共沸蒸留に
より除去する。冷却した後、７５ｇのグリシンと１３５
ｇのｐ−ニトロベンジルアルコールを一度に加える。こ
の混合物を３時間還流させ、生成する水を留去する。冷
却し、過し、トルエンで洗い、メタノールですり砕
き、４０℃で減圧乾燥した後、２９４ｇの所期化合物を
得た。
mp＝２１０℃。
工程Ｂ：ｐ−ニトロベンジルグリシネート １の塩化メチレン、５００ccの水及び１００ｇのｐ−
ニトロベンジルグリシネートトシレートよりなる混合物
を強くかきまぜ、次いで２６ccの１０Ｎか性ソーダを添
加する。添加後５分間かきまぜ、次いでデカンテーシヨ
ンし、塩化メチレンで再抽出する。有機相を水洗し、乾
燥し、４０℃以下で減圧下に濃縮乾固する。52.3ｇの所
期化合物を得た。mp＝４５〜５０℃。
工程Ｃ：４−（２−フエニル）エテニル−３−フタルイ
ミドアゼチジン−２−オン−１−酢酸（４−ニトロフエ
ニル）メチル １０５ｇのｐ−ニトロベンジルグリシネート、１００ｇ
の硫酸マグネシウム、１０００ccの塩化メチレン及び６
５ccのトリエチルアミンを混合し、過し、−７０℃に
冷却する。７０ccのトリエチルアミンを加え、次いで１
２８ｇのフタルイミド酢酸クロリドを６００ccの塩化メ
チレンに溶解してなる溶液を−７０℃で２０分間で加え
る。全体を半時間還流させ、冷却後、反応混合物を１０
００ccの0.1Ｎ塩酸と１０００ccの冷水との混合物に注
ぎ、１５分間かきまぜる。デカンテーシヨンし、塩化メ
チレンで再抽出した後、有機相を過し、水洗し、乾燥
し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を２５０ccの酢酸エ
チルで溶解し、樹脂状物を砕き、冷所で２時間後に過
し、酢酸エチルで洗い、乾燥し、１５４ｇの所期生成物
を得た。mp＝１５０℃。
工程Ｄ：４−〔２−フエニルエテニル〕−３−〔（1,1
−ジメチルエチルオキシル）カルボニアミノ〕アゼチジ
ン−２−オン−１−酢酸ニトロフエニルメチル（３Ｒ
Ｓ）（４ＲＳ）（Ｅ） ２０ｇの工程Ｃで得た生成物と２００ccのジオキサンを
一緒に混合し、2.05ccヒドラジン水和物を０℃で加え、
１時間かきまぜる。これに58.5ccの１Ｎ塩酸を加え、全
体を周囲温度で２０時間放置する。不溶物を過し、ジ
オキサンを減圧下に蒸発させ、残留物を１５０ccの水、
７０ccの塩化メチレン及び７０ccの１Ｍ重炭酸ナトリウ
ム溶液で溶解する。次いでこれをかきまぜ、デカンテー
シヨンし、塩化メチレンで再抽出する。有機相を水洗
し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。14.4ｇのニトロフ
エニルメチル−３−アミノ−４−（２−フエニルエテニ
ル）アゼチジン−２−オン−１−アセテートを得た。1
4.4ｇの得られた生成物を１５０ccのテトラヒドロフラ
ン中で１３ccのｔ−ブチルジカーボネートとともに１時
間還流し、その後溶媒を蒸発させ、結晶した残留物をエ
ーテルで溶解し、１５分間かきまぜ、過し、減圧乾燥
し、14.1ｇの所期化合物を得た。
mp＝１６０℃。
工程Ｅ：４−〔（ヒドロキシメチルオキシ）メチル〕−
３−〔（1,1−ジメチルエチル）オキシカルボニルアミ
ノ〕アゼチジン−２−オン−１−酢酸４−ニトロフエニ
ルメチル（３ＲＳ）（４ＲＳ） 18.5ｇの４−（２−フエニルエテニル）−３−〔（1,1
−ジメチルエチルオキシ）カルボンニルアミノ〕アゼチ
ジン−２−オン−１−酢酸４−ニトロフエニルメチル
（３ＲＳ）（４ＲＳ）（Ｅ）を１８５ccの塩化メチレン
と３８ccのメタノールに溶解する。これ−７０℃に冷却
し、次いで反応媒体にオゾンの流れを飽和するまで通
じ、次いで５分後に過剰のオゾンを追出す。対語に−７
０℃で5.57ccのジメチルスルフイドを加え、温度を周囲
温度に戻す。１時間後に反応媒体を３５０ccの0.1Ｎ塩
酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機粗を水洗し、
乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物をエーテル
に溶解し、０〜５℃に１時間冷却し、次いで過し、乾
燥し、12.5ｇの所期化合物を得た。ｍ１２５℃。
工程Ｆ：４−ヒドロキシメチル−３−〔（1,1−ジメチ
ルエチル）オキシカルボニルアミノ〕アゼチジン−２−
オン−１−酢酸４−ニトロフエニルメチル（３ＲＳ）
（４ＲＳ） １８ｇの４−〔（ヒドロキシメチルオキシ）メチル〕−
３−〔1,1−ジメチルエチル）オキシカルボニルアミ
ノ〕アゼチジン−２−オン−１−酢酸４−ニトロフエニ
ルメチルを１８０ccのテトラヒドロフランと９０ccの酢
酸中でかきまぜながら−２０℃に冷却する。5.25ｇのナ
トリウムシアノボロヒドリドを一度に加え、次いで温度
を周囲温度に戻し、混合物を不活性雰囲気下に１時間か
きまぜながら放置する。減圧下に濃縮乾固した後、３５
０ccの水を加え、次いで塩化メチレンで抽出する。有機
相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をエーテル
で溶解し、15.3ｇの所期生成物を得た。
工程Ｇ：４−〔（４−メチルフエニル）スルホニルオキ
シメチル〕−３−〔（1,1−ジメチルエチル）オキシカ
ルボニルアミノ−２−オキソアゼチジン−１−イル−１
−酢酸（４−ニトロフエニル）メチル（３ＲＳ）（４Ｒ
Ｓ） 15.9ｇの塩化トシルを１７０ccのピリジンに溶解したも
のを０℃に冷却し、１７ｇの上で得た生成物を加える。
全体を周囲温度で２４時間かきまぜ続ける。ピリジンを
真空下に蒸発させ、500ccの水を加える。塩化メチレン
で抽出した後、有機相を２００ccの水と２００ccの0.1
Ｎ塩酸よりなる混合物を洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾
固する。残留物を７０ccのエタノールで溶解し、０〜５
℃で１時間後に過し、洗浄し、乾燥し、16.6ｇの所期
化合物が得られた。mp＝１３２℃。
工程Ｈ：７−〔（1,1−ジメチルエチル）オキシカルボ
ニルアミノ〕−３−メルカプト−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−
カルボン酸（４−ニトロフエニル）メチル（６ＲＳ）
（７ＲＳ） 0.112ｇの４−〔（４−メチルフエニル）スルホニルオ
キシメチル〕−３−〔（1,1−ジメチルエチル）オキシ
カルボニルアミノ〕アゼチジン−２−オン−１酢酸（４
−ニトロフエニル）メチルを２ccのテトラヒドロフラン
に溶解し、−７０℃に冷却し、次いで温度を−６５℃以
下に保持しながら、0.4ccの１Ｍリチウムビストリメチ
ルシリルアミドテトラヒドロフラン溶液を滴下し、３分
間かきまぜた後、0.2ccの炭素を同じ条件で加える。温
度を周囲温度に上昇させ、媒体を１０ccの0.1Ｎ塩酸に
注いだ後、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、
減圧下に濃縮乾固し、次いで残留物をエーテルで溶解
し、過し、0.067ｇの所期化合物を得た。mp１７０
℃。
工程Ｉ：７−〔（1,1−ジメチルエチル）オキシカルボ
ニルアミノ〕−３−メルチオ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸（４−ニトロフエニル）メチル（６ＲＳ）（７
ＲＳ） 1.7ｇの７−〔（1,1−ジメチルエチル）オキシカルボニ
ルアミノ〕−３−メルカプト−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸（４−ニトロフエニル）メチル（６ＲＳ）（７
ＲＳ）と２５ccの0.5Ｍジアゾメタン塩化メチレン溶液
を混合する。周囲温度で５分間かきまぜた後、溶媒を減
圧下に追出す。残留物を加圧下にシリカでクロマトグラ
フイーし、塩化メチレン−エーテル混合物（９−１）で
溶離し、1.45ｇの所期化合物を得た。
mp＝１５４℃。
工程Ｊ：７−〔（1,1−ジメチルエチル）オキシカルボ
ニルアミノ〕−３−メルチオ−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸（（６ＲＳ）（７ＲＳ） 1.45ｇの７−〔（1,1−ジメチルエチル）オキシカルボ
ニルアミノ〕−３−メチルチオ−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−
カルボン酸（４−ニトロフエニル）メチル（６ＲＳ）
（７ＲＳ）、３０ccのテトラヒドロフラン、３０ccのメ
タノール及び1.45ｇの１０％パラジウム担持炭を激しく
かきまぜながら２気圧の水素圧下で水素化する。１時間
後に圧力を周囲圧に戻し、不活性雰囲気下に４ccの１Ｎ
塩酸を加える。分離後、溶媒を３５℃で減圧下に追出
し、残留物を１００ccの蒸留水で溶解し、塩化メチレン
で抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に追出す。
1.3ｇの所期化合物を得た。
例６９：１−〔２−（７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）−２−チ
オエチル〕−１−メチルピロリジニウムヨージド、sy
n、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（２−（１−ピロリジニル）エチル）チオ〕−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−
２−エン−２−カルボン酸ジフエニルメチル、syn、ci
s、ラセミ体 ８５mgのＮ−クロルエチルピロリジン塩酸塩、２ccの塩
化メチレン及び２１０μのトリエチルアミンを混合す
る。４１２mgの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−メルカプト−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジ
フエニルメチルを３ccの塩化メチレンに溶解してなるも
のを加える。全体を３時間加熱還流し、次いで２０ccに
冷却した後、反応混合物を１０ccの冷水中に注ぎ、５分
間かきまぜ、次いでデカンテーシヨンし、塩化メチレン
で再抽出する。有機相を一緒にし、乾燥し、減圧下に濃
縮乾固し、得られた残留物をシリカでクロマトグラフイ
ーし、塩化メチレンとアセトンとの混合物（１−１）で
溶離する。イソプロピルエーテルで再び溶解した後、１
５７mgの所期生成物を得た。
工程Ｂ：１−〔２−（７−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−２−ジフエニルメチルオキシカルボニル−８−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ
−２−エン−３−イル）チオエチル〕−１−メチルピロ
リジニウムヨージド、syn、cis、ラセミ体 １２２mgの工程Ａで得た生成物を2.4ccのアセトニトリ
ル中に溶解してなるものに0.1ccのよう化メチルを加
え、２０℃で３０分間接触させる。減圧下に濃縮乾固さ
せることによつて、１４３mgの所期生成物を得た。
工程Ｃ：１−〔２−（７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
２−カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）−２−チ
オエチル〕−１−メチルピロリジニウムヨージド、sy
n、cis、ラセミ体 ２４５mgの工程Ｂで得た生成物を５０％の水を含む2.5c
cのぎ酸中でかきまぜながら６０℃に２時間加熱する。
減圧下に濃縮した後、残留物を１００°エタノールより
結晶化し、２０℃で１時間かきまぜ、分離し、ごく少量
のエタノールで洗い、次いで１ccのイソプロピルエーテ
ルで２回すり砕く。１１０mgの所期化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.83ppm チアゾールの３位のＨ 2.11ppm ピロリジニルの３及び４位のＨ 3.05ppm ピロリジニルの１位のメチルのＨ 上記の例の開始時で用いた７−〔２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−メルカプト−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カ
ルボン酸ジフエニルメチルの製造 工程Ａ：３−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−１−メトキシイミノアセトアミド〕−４−
〔４−メチルフエニルスルホニルオキシメチル〕−２−
オキソアゼチジン−１−イル−１−酢酸（４−ニトロフ
エニル）メチル、syn、cis、ラセミ体 2.818ｇの４−〔（４−メチルフエニル）スルホニルオ
キシメチル〕−３−〔（1,1−ジメチルエチルオキシ）
カルボニルアミノ〕−２−オキソアゼチジン−１−イル
−１−酢酸（４−ニトロフエニル）メチル（３ＲＳ）
（４ＲＳ）を２０ccの塩化メチレン中で０〜５℃に冷却
し、0.968ccのトリメチルシリルトリフルオルメチルス
ルホネートを加え、０〜５℃で５分間かきまぜ、次いで
温度を２０℃に上昇させる。１０ccのメタノールを加
え、次いで最高３０℃で減圧下に濃縮乾固し、４−（ニ
トロフエニル）メチル−４−〔（４−メチルフエニル）
スルホニルメチル〕−２−オキソアゼチジン−１−イル
−１−アセテートトリフルオルメチルスルホネートを得
た（Ａ）。
2.88ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸、28.8ccのアセトン、0.
9ccのトリエチルアミン及び1.236ｇの塩化トシルを一緒
に１時間かきまぜる。＋１０℃に冷却した後、溶液
（Ａ）を１５ccの塩化メチレンに1.68ccのトリエチルア
ミンとともに導入し、２０℃に４０分間保つ。次いで全
体を１５０ccの水、１００ccの塩化メチレン及び１５cc
の重炭酸ナトリウム飽和水溶液の混合物中に注ぐ。デカ
ンテーシヨンし、塩化メチレンで再抽出した後、有機相
を乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。残留物をシリカでク
ロマトグラフイーし、塩化メチレンとアセトンとの混合
物（９−１）で溶離し、3.46ｇの所期化合物を単離し
た。
工程Ｂ：３−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−４−
〔４−（メチルフエニル）スルホニルオキシメチル〕−
２−オキソアゼチジン−１−イル−１−酢酸ジフエニル
メチル、syn、cis、ラセミ体 7.210ｇの工程Ａで得た生成物を７２ccのテトラヒドロ
フラン−メタノール混合物（１−１）中で７２０mgの9.
5％パラジウム担持活性炭の存在下に水添分解する。
過した後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を３０ccの
水と１２ccの１Ｎ塩酸で溶解し、次いで塩化メチレンで
抽出する。有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、7.58
ｇのＮ−酢酸誘導体を得た。9.813ｇのベンゾフエノン
ヒドラゾン、１５０ccのエーテル、11.27ｇの乾燥硫酸
ナトリウム及び26.3ｇの酸化第二銀を４０分間一緒にか
きまぜる。過した後、不溶物をエーテルで洗い、４５
ccの液（ジフエニルジアゾメタンを含有する）を、７
０ccのジオキサンに溶解した7.58ｇの上記生成物上に注
ぐ。２０℃で４０分間かきまぜた後、さらに22.5ccのジ
フエニルジアゾメタンエーテル溶液を加える。２０℃で
４０分間さらに接触させた後、１ccの酢酸を加え、溶媒
を最高３０℃で減圧下に追出す。残留物をシリカでクロ
マトグラフイーし、塩化メチレン−アセトン混合物（９
−１）で溶離し、7.462ｇの所期化合物を得た。
工程Ｃ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
メルカプト−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフエニ
ルメチル 1.840ｇの上で得た生成物を18.4ccのテトラヒドロフラ
ン中で−７０℃に冷却し、次いで４ccの１Ｍリチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドを不活性雰囲気下に−７
０℃で１５分間でかきまぜながら加える。２ccの硫化炭
素を加え、２０℃で４０分間放置した後11.3μの酢酸
を加える。溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物を水で溶
解し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、
減圧下に蒸発乾固する。残留物を１０ccのイソプロピル
エーテルで溶解し、分離し、1.270ｇの所期生成物を得
た。
ＮＭＲスペクトル(CDCl3) 6.67ppm チアゾールのＨ５ 6.76ppm ジフエニルのメチルのＨ 7.28ppm ジフエニル及びトリチルのＨ 例６９におけるように実施することによつて下記の化合
物を製造した。
例７０：４−（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル）チオメチル−１−メ
チルピリジニウムヨージド、syn、cis、ラセミ体 ４−クロルメチルピリジン塩酸塩より出発して製造し
た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.85ppm チアゾールの５位のＨ 7.95-8.05ppm ピリジルの３及び５位のＨ 8.85-8.95ppm ピリジルの２及び６位のＨ 4.23ppm ピリジルの１位のメチルのＨ 例７１：２−（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル）チオメチル−１−メ
チルピリジニウムヨージド、syn、cis、ラセミ体 ２−クロルメチルピリジン塩酸塩より出発して製造し
た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 例７２：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（ジ
ヒドロ−４−Ｈ，５−ヒドロキシ−４−オキソピラン−
２−イル）メチルチオ〕−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸トリフルオル酢酸塩、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（ジヒドロ−４−Ｈ，５−ヒドロキシ−４−オキソピ
ラン−２−イル）メチルチオ〕−８−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−
カルボン酸ジフエニルメチル、syn、cis、ラセミ体 例６９の工程Ａにおけるように実施し、81.5mgの２−ク
ロルメチルジヒドロ−４Ｈ，５−ヒドロキシ−４−オキ
ソピラン−２−イルより出発することによつて、２２５
mgの所期生成物が得られた。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（ジ
ヒドロ−４−Ｈ，５−ヒドロキシ−４−オキソピラン−
２−イル）メチルチオ〕−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボ
ン酸トリフルオル酢酸塩 １５０mgの上で得た生成物と１０％のトリフルオル酢酸
を含む2.5ccの塩化メチレンとを０〜＋５℃で２時間４
５分かきまぜる。２５ccのイソプロピルエーテルを加
え、１０分間かきまぜ、次いで不溶物を遠心分離し、乾
燥後９０mgの所期生成物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.88ppm チアゾールの５位のＨ 8.04ppm ピラニルの６位のＨ 6.37ppm ピラニルの３位のＨ 4.0 ppm ピラニルのα位のＨ 例７３：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−シアノ
メチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、ci
s、ラセミ体 アセトニトリルブロミドより出発して例７２におけるよ
うに実施する。得られたトリフルオル酢酸を１００°の
エタノールに溶解し、微量のピリジンを加え、結晶を開
始させる。２０℃で１時間かきまぜ、分離し、最少量の
エタノールで洗い、イソプロピルエーテルで２回すり砕
いた後、所期化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.85ppm チアゾールの５位のＨ 4.07ppm アセトニトリルのＨ 例７４：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（５
−メチル−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジン−
７−イル）チオ〕−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、s
yn、cis、ラセミ体 例７３におけるように実施し、７−クロル−５−メチル
−1,2,4−トリアゾロ〔1,5−ａ〕ピリミジンより出発す
ることによつて、所期化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.9ppm チアゾールの５位のＨ 8.67ppm トリアゾールの３位のＨ 7.03ppm ピリミジンの５位のＨ 2.65ppm CH3のＨ 例７５：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロル
メチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリフル
オル酢酸塩、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
クロルメチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジ
フエニルメチル ４１２mgの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−メルカプト−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフエ
ニルメチルを３ccのジメチルホルムアミドに溶解してな
るものに、順次に９７mgのヨードクロルメタン及び75.9
mgのトリエチルアミンを加える。半時間接触させた後、
反応混合物８０ccの水と0.7ccの１Ｎ塩酸の上に注ぎ、
塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、減
圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフ
イーし、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（９５−
５）で溶離した後、１９９mgの所期化合物が得られた。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロル
メチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリフル
オル酢酸塩、syn、cis、ラセミ体 １６２mgの上で得た生成物を1.5ccのトリフルオル酢酸
中で不活性雰囲気下に０℃で５分間かきまぜる。得られ
た溶液を２５ccのイソプロピルエーテル中に注ぎ、０℃
に冷却し、数分間かきまぜ、次いで遠心し、残留物を２
５ccのエーテル中に懸濁させる。これを再び遠心し、こ
の操作を繰り返す。トリフルオル酢酸塩を減圧下に乾燥
し、８８mgの所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 5.91ppm チアゾールの５位のＨ 5.21ppm クロルメチルのＨ 例７６：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（３
−エトキシ−３−オキソ−１−（Ｅ）−プロペニル）チ
オ〕−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラ
セミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（３−エトキシ−３−オキソ−１−（Ｅ）−プロペニ
ル）チオ〕−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフエニ
ルメチル、syn、cis、ラセミ体 β−ブロムアクリル酸エチルより出発して例７２の工程
Ａにおけるように実施することによつて所期化合物が得
られた。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔３−
エトキシ−３−オキソ−１−（Ｅ）−プロペニル）チ
オ〕−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラ
セミ体 工程Ａで得た生成物と３３％の水を含むぎ酸とより出発
して例６９の工程Ｂにおけるように実施することによつ
て所期化合部が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 例７６におけるように実施することによつて、下記の化
合物を製造した。
例７７：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（３
−シアノ−２−（Ｅ）−プロペニル）チオ〕−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラセミ体 ４−ブロムクロトニトリルより出発して製造した。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.83ppm チアゾールの５位のＨ 3.78ppm プロペニルの１位のＨ 6.13ppm プロペニルのエチレンのＨ 例７８：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−チオシ
アナト−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、
ラセミ体 シアン化トシルより出発して製造した。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.82ppm チアゾールの５位のＨ 5.55ppm イソセフエムの７位のＨ 3ppm イソセフエムの８位のＨ 3.8ppm メトキシルのＨ 例７９：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボ
キシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル）チオメチルトリメチ
ルアンモニウムヨージド、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ヨードメチルチオ−８−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジ
フエニルメチル、syn、cis、ラセミ体 ８７３mgの例７５で得た塩素化誘導体を６ccのアセトニ
トリルに溶解したものに２２５mgの固形よう化ナトリウ
ムを加える。これを数分間かきまぜた後、溶液を１５分
間還流させる。反応混合物を１５０ccの水に注ぎ、次い
で塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラ
フイーし、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（９５
−５）で溶離し、３８５mgの所期化合物を単離した。
工程Ｂ：（７−〔２：（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２
−ジフエニルメチルオキシカルボニル−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン
−３−イル）チオメチルトリメチルアンモニウムヨージ
ド、syn、cis、ラセミ体 144.6mgの上で得られた２−ヨード誘導体を１ccのテト
ラヒドロフランに溶解し、0.6ccの2.5Ｍトリチルアミン
エーテル溶液を加える。
１６時間接触させた後、反応混合物を１０ccのエーテル
中にかきまぜながら注ぐ。添加後１５分間かきまぜ続
け、次いで分離し、乾燥して１３１mgの所期生成物を得
た。
工程Ｃ：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボ
キシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル）チオメチルトリメチ
ルアンモニウムヨージド、syn、cis、ラセミ体 １０９mgの工程Ｂで得た生成物を2.2ccの６６％ぎ酸中
に不活性雰囲気下に懸濁させ、反応の終るまでかきまぜ
る。４０℃で減圧（１mmHg）下に濃縮した後、残留物を
水で溶解し、次いで100℃のエタノールで２回溶解し、
各回ごとに同じ条件で蒸発させる。残留物を１５ccのエ
ーテル中ですり砕き、分離し、エーテルで洗い、乾燥し
た後、５２mgの所期化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 例８０：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボ
キシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−イル）チオメチルピリジニウム
ヨージド、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：（７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２
−ジフエニルメチルオキシカルボニル−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン
−３−イル）チオメチルピリシニウムヨージド、syn、c
is、ラセミ体 144.6mgの例７９の工程Ａで得られた２−ヨード誘導体
と1.5ccのピリジンを混合する。周囲温度で１６時間接
触させた後、ピリジンを不活性雰囲気下に蒸発させ、残
留物を１０ccのエーテルで溶解し、すり砕き、１３５mg
の生成物を分離する。これを１ccのテトラヒドロフラン
に溶解し、かきまぜながら１０ccのエーテルを滴下す
る。
生じた沈殿を分離し、乾燥し、106.5mgの所期化合物か
得られた。
工程Ｂ：（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボ
キシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−３−イル）チオメチルピリジニ
ウムヨージド、syn、cis、ラセミ体 例７９の工程Ｂにおけるように実施し、９０mgの上で得
た生成物より出発することによつて、48.5mgの所期化合
物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.85ppm チアゾールの５位のＨ 6.01ppm チオメチルのＨ 8.94-8.97ppm ピリジルの２及び６位のＨ 8.16ppm ピリジルの３及び５位のＨ 8.7ppm ピリジルの４位のＨ 例８１：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノカル
ボニルメチル〕チオ〕−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、syn、cis、ラセミ体 例７６におけるように実施し、クロルアセチルアミノ−
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルより出発す
ることによつて、所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル(CDCl3) 6.82ppm チアゾールのＨ５ 3.86及び3.88ppm １−メチルテトラビールのＨ 例８２：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔〔２
−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノカル
ボニルメチル〕チオ〕−８−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン
酸、syn、cis、ラセミ体 例７４におけるように実施し、クロルアセチルアミノ−
２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルより出発す
ることによつて所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.84ppm チアゾールのＨ５ 4.3ppm ２−メチルテトラゾールのＨ 例８３：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（２
−シアノ（Ｚ）−エテン−１−イル）チオ〕−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラセミ体 例７６におけるように実施し、シアノエチニルより出発
することによつて所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.83ppm チアゾールのＨ５ 7.6-7.72ppm エテニルの１位のＨ 5.88-6ppm エテニルの２位のＨ 例８４：７−〔２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（７−ニトロ
−４−ベンゾフラザニル）チオ〕−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２
−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、syn、cis、ラセミ体 例７２におけるように実施し、４−クロル−７−ニトロ
フラザンより出発することによつて所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.9ppm チアゾールのＨ５ 7.47-7.55ppm ベンゾフラザニルの５位のＨ 8.63-8.72ppm ベンゾフラザニルの６位のＨ 例８５：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−
エン−2,3−ジカルボン酸、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ヒドロキシイミノメチル−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−カルボン酸
（1,1−ジメチル）エチル 不活性雰囲気下に１４２mgの７−〔２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−ホルミル−８−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−カルボ
ン酸（1,1−ジメチル）エチル（５２の工程Ａで製造）
と４２mgのヒドロキシルアミン塩酸塩を0.4ccのピリジ
ンに溶解する。この溶液を５０分間かきまぜ、エーテル
及び酢酸エチルで希釈し、次いで６ccの１Ｎ塩酸で洗
う。水性相を酢酸エチルで抽出した後、有機相を乾燥
し、濃縮乾固し、次いでシリカでクロマトグラフイー
し、酢酸エチルと塩化メチレンとの混合物（２５−７
５）で溶離する。９１mgの所期化合物が単離された。
工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
シアノ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−エン−カルボン酸（1,1−ジメチル）
エチル 不活性雰囲気下に１５１mgの上で得た生成物と８０mgの
塩化トシルを６ccの塩化メチレンに溶解し、次いで１２
０μのトリエチルを滴下し、２５分かきまぜる。次い
で全体を弱酸性水で洗い、次いでデカンテーシヨンし、
塩化メチレンで再抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留
去する。残留物をシリカで加圧クロマトグラフイーし、
塩化メチレンとアセトンとの混合物（９３−７）で溶離
し、９７mgの所期生成物を得た。
工程Ｃ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−
エン−2,3−ジカルボン酸、syn、cis、ラセミ体 ８３mgの上で得た生成と0.9ccの６６％ぎ酸とからなる
懸濁液を６５℃に外部より加熱し、次いで溶媒を追出
し、残留物をエタノールで溶解し、２７mgの所期生成物
が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.85ppm チアゾールのＨ５ 5.59-5.73ppm Ｈ７ 例８６：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（ア
ミノカルボニル）ヒドラゾノメチル〕−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン
−２−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、syn、cis、ラセ
ミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（アミノカルボニル）ヒドラゾノメチル〕−８−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２
−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル １４２mgの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
− ホルミル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジ
メチルエチル、６０mgのセミカルバジド塩酸塩及び0.8c
cのジメチルホルムアミドを混合する。１時間３０分後
に水を加え、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を乾
燥し、濃縮乾固し、残留物をエタノールで溶解する。４
５分間結晶化させ、分離した後、１１３mgの所期化合物
を得た。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（ア
ミノカルボニル）ヒドラゾノメチル〕−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン
−２−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、syn、cis、ラセ
ミ体 例８４におけるように実施し、上で得た生成物より出発
することによつて所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.9ppm チアゾールのＨ５ 5.62-5.77ppm Ｈ７ 例８７：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（４
−ニトロフエニル）ヒドラゾノメチル〕−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（４−ニトロフエニル）ヒドラゾノメチル〕−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−
２−エン−２−カルボン酸（1,1−ジメチル）エチル 例８６の工程Ａにおけるように実施し、ｐ−ニトロフエ
ニルヒドラジンより出発することによつて所期化合物を
得、酢酸エチルより結晶化する。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（４
−ニトロフエニル）ヒドラゾノメチル〕−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸、syn、cis、ラセミ体 例８５の工程Ｃにおけるようにし、上で得た生成物より
出発し、溶媒をエタノールと共沸蒸留することにより実
施する。残留物をメタノール中ですり砕き、過し、乾
燥し、所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.85ppm チアゾールのＨ５ 8.13-8.23ppm 芳香族NO2のオルト位のＨ 7.07-7.17ppm 芳香族NHのオルト位のＨ 例８８：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（エ
トキシカルボニル）エテン−１−イル〕−８−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、syn、cis、ラ
セミ体 工程Ａ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（エトキシカルボニル）エテン−１−イル〕−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−
２−エン−２−カルボン酸（1,1−ジメチル）エチル １４２mgの７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−ホルミル−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸（1,1−ジ
メチル）エチルと１３９mgのカルベトキシメチレントリ
フエニルホスホランを４ccの塩化メチレンに溶解する。
４８時間かきまぜた後、溶媒を追出し、残留物をシリカ
でクロマトグラフイーし、塩化メチレンと酢酸エチルと
の混合物（９−１）で溶離する。８６mgの所期生成物を
単離した。
工程Ｂ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（エト
キシカルボニル）エテン−１−イル〕−８−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン
−２−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、syn、cis、ラセ
ミ体 例８４の工程Ｂにおけるように実施し、上で得た生成物
より出発することによつて所期化合物が得られた。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 例８９：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−
オキソ−１−ブテン−１−イル）−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２
−カルボン酸、syn、cis、ラセミ体 例８８におけるように実施し、トリフエニルホスホラニ
リデン−２−プロパノンより出発することによつてトリ
フルオル酢酸塩を得、次いでこれを過剰の重炭酸ナトリ
ウムを含む水に溶解する。溶液を過し、次いで液を
２滴のぎ酸で酸性化する。１５分後に生じた結晶を過
し、水洗し、次いでエーテルで洗い、所期化合物を得
た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.83ppm チアゾールのＨ５ 6.31-6.48ppm Ｃ＝Ｏのα位のエチレン性Ｈ 7.63-7.80ppm Ｃ＝Ｏのβ位のエチレン性Ｈ 例９０：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−
シアノエテン−１−イル）−８−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カル
ボン酸、syn、cis、ラセミ体 例８８におけるように実施し、シアノメチレントリフエ
ニルホスホランより出発することによつて、所期化合物
を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.88ppm チアゾールのＨ５ 5.81-5.94ppm ＣＮのα位のエチレン性Ｈ 7.24-7.38ppm ＣＮのβ位のエチレン性Ｈ 例９１：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（４
−ニトロフエニル）メチルチオ〕−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２
−カルボン酸、syn、cis、ラセミ体 工程Ａ：ｐ−ニトロベンジルジルフイド 1.0ｇのｐ−ニトロベンジルメルカプタンを３０ccの塩
化メチレンに溶解し、次いで温度を２５℃に保ち且つか
きまぜながら0.83ccのトリエチルアミンと７５０mgのよ
う素を１０分間で加える。１Ｎ塩酸で洗つた後、有機相
を乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物に２０ccのエーテ
ルを加え、１０分間かきまぜ、分離し、乾燥した後、８
３９mgの所期生成物を得た。mp＝１２６℃。
工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
ヒドロキシ−３−〔（４−ニトロフエニル）メチルチ
オ〕−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタン−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル ９２５mgの上で得たジスルフイドを１０ccの塩化メチレ
ンに懸濁させ、次いで強くかきまぜながら、2.5ccの塩
化メチレンに溶解した1.75ミリモルの塩素を滴下する。
１０分間かきまぜた後、反応混合物を1.12ｇのジアゾピ
ルビン酸ｔ−ブチルを５ccの塩化メチレンに溶解してな
る溶液に滴下する。平行して、この溶液を、４ccの塩化
メチレンで希釈した0.77ccのトリエチルアミンを、１０
ccの塩化メチレンに懸濁させた1.23ｇの４−メルカプト
メチル−３−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
オキソ−１−アゼチジンの懸濁液に溶解させなる溶液に
滴下する。全体を３０分間かきまぜ、次いで0.1Ｎ塩酸
及び重炭酸ナトリウム溶液で洗い、乾燥し、濃縮乾固す
る。残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチ
レンとアセトンとの混合物（９−１）で溶離し、９６０
mgの所期化合物を単離した（ジアステレオマーの混合
物）。
工程Ｃ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
ヒドロキシ−３−〔（４−ニトロフエニル）メチルチ
オ〕−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタン−２−エン−２−カルボン酸1,1−ジメチル
エチル 例１におけるようにして実施し、上記の生成物より出発
することによつて所期生成物を得た。
工程Ｄ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（４
−ニトロフエニル）メチルチオ〕−８−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２−エン−
２−カルボン酸、syn、cis、ラセミ体 ２００mgの上で得た生成物を４ccの６６％ぎ酸中で５０
℃に３時間加熱し、その後冷却し、過し、不溶物を６
６％ぎ酸で洗い、液を４０℃で減圧下に蒸発させる。
残留物を１０ccのアセトニトリル及び５ccのメタノール
で溶解する。溶媒を蒸発させた後、５ccの塩化メチレン
と１ccのメタノールを加え、１６時間かきまぜる。過
し、乾燥した後、１０３mgの所期化合物を得た。mp＝１
８５〜１９０℃（分解）。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.82ppm チアゾールのＨ５ 8.15-8.24ppm NO2のオルト位のＨ 7.54-7.63ppm NO2のメタ位のＨ 例９２：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（５
−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル）チオ〕
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラセミ
体 工程Ａ：５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−４−イ
ルジスルフイド 6.61ｇの５−メチル−４−メルカプト−1,3,4−チアジ
アゾールを２６ccの２Ｎ水酸化ナトリウムに溶解し、０
℃に冷却し、次いで１５ccの水に溶解した6.28ｇの過硫
酸アンモニウムを激しくかきまぜながら滴下する。周囲
温度で３０分間かきまぜた後、沈殿生成物を塩化メチレ
ンで抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。残留物を
酢酸エチルより結晶化し、5.5ｇの所期生成物を得た。m
p＝１１５℃。
工程Ｂ：３−クロル−２−ヒドロキシ−３−（５−メチ
ル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル）チオプロペン
酸1,1−ジメチルエチル及び３−クロル−３−（５−メ
チル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル）チオ−２−
オキソプロパン酸1,1−ジメチルエチル 1.34ｇのＮ−クロルスクシンイミドを２５ccのベンゼン
中で１０℃に冷却し、1.32ｇの上で得た生成物を１０分
間で加える。７℃で１５分間かきまぜた後、５ccの塩化
メチレンに溶解した1.72ｇのジアゾピルビン酸ｔ−ブチ
ルを７〜８℃で１０分間加える。温度を１時間内に周囲
温度に戻し、次いで不溶物を過し、液を蒸発させ
る。
残留物をエーテルで溶解し、過し、液を蒸発させ
る。その残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化
メチレンとアセトンとの混合物（8.7-1.3）で溶離す
る。８２０mgの所期化合物を二つの互変異性体の混合物
として得た。
工程Ｃ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
ヒドロキシ−３−〔（５−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−２−イル）チオ〕−８−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２−カルボン酸1,1−
ジメチルエチル、syn、cis、ラセミ体 ４９３mgの上で得た生成物、６８５mgの４−メルカプト
メチル−３−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
オキソ−１−アゼチジン、syn、cis、ラセミ体及び0.26
ccのトリエチルアミンを１０ccの塩化メチレン中で周囲
温度で２時間かきまぜる。過した後、溶液を４ccの１
Ｎ塩酸、次いで４ccの重炭酸ナトリウム溶液で洗い、次
いで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。
残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレン
とアセトンとの混合物（8.5-1.5）で溶離し、６６４mg
の所期化合物を立体異性体の混合物の形で得た。
工程Ｄ：７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル）
チオ〕−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクタ−２−カルボン酸1,1−ジメチルエチル 例１の工程Ｄにおけるように実施し、８９５mgの上記工
程Ｃで得た生成物より出発することによつて２３４mgの
所期化合物が得られた。
工程Ｅ：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（５
−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル）チオ〕
−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn、cis、ラセミ
体 １９２mgの工程Ｃで得た生成物を４ccの６６％ぎ酸に溶
解し、溶液を５０度で３時間５０分かきまぜる。冷却
し、過した後、液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を
５０℃で３０分間乾燥し、次いで５ccのメタノールを加
え、周囲温度で１６時間かきまぜる。分離し、メタノー
ルで洗い、５０℃で減圧乾燥した後、９４mgの所期化合
物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.81ppm チアゾールのＨ５ 2.72ppm ５−メチルチアジアゾール
のＨ 例９３：１−〔（７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）メチル（２−
メチルチオ）ピリジニウムトリフルメタンスルホネート
トリフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 例３８におけるように実施し、２−メチルチオピリジン
より出発することによつて所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 例９４：１−〔（７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−
カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクタ−２−エン−３−イル）メチル（−４
−メチルチオ）ピリジニウムトリフルオルメタンスルホ
ネートトリフルオルアセテート、syn、cis、ラセミ体 例３８におけるように実施し、４−ピコリンより出発す
ることによつて所期化合物を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ） 6.83ppm チアゾールのＨ５ 8.93-9ppm ピリジニウムのＨ２及びＨ６ 8.01-8.08ppm ビリジニウムのＨ３及びＨ５ 注射用調合剤を下記の処方で調製した。
A) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３〔（１
−メチル（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオ〕−
４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エ
ン−２−カルボン酸、syn異性体……500mg 無菌水性補助剤……５ccとするに要する量 B)７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３−
（４−ニトロフエニルチオ）−４−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn
異性体……500mg 無菌水性補助剤……５ccとするに要する量 C) １−（７−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキ
シイミノ）アセチルアミノ〕−２−カルボキシ−８−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−
２−エン−３−イル）メチルピリジニウムトリフルオル
メタンスルホネート、syn異性体……500mg 無菌水性補助剤……５ccとするに要する量 本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性（液体媒体中での希釈法による） 一連の試験管を用意し、それぞれに同一量の無菌栄養媒
体を入れる。次いで各試験管に被検化合物を増大させて
分配し、次いで各試験管に菌株を接種する。３７℃のオ
ーブンで２４又は４８時間インキユーベーシヨンした
後、増殖の抑止率を光透過法により決定するが、これに
より最少抑止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／cm3で表わされ
る）を決定することができる。
得られた結果は次の通りである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエルマン・コストルース フランス国サン・モーリス、リユ・デ・レ ゼルボワール、10

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 〔ここで、Ｒは基 （ここでＲａは有機基を表わす）、或いは基 （ここでＲｉ及びＲｊは同一又は異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子、又は脂肪族若しくは芳香族炭化水素
    基、又は複素環式基を表わし、或いはＲｉとＲｊはそれ
    らが結合している窒素原子と一緒になって置換されてい
    てもよい環状基を表わす。）、或いは基 Ｒｂ−ＮＨ−（ここでＲｂは置換されていてもよい炭素
    環式又は複素環式アリール基を表わす）を表わし、 Ｒ１は、 a)基−Ｚ−Ｒ２（ここでＲ２は置換されていてもよく又
    はヘテロ原子で中断されていてもよいアルキル、アルケ
    ニル又はアルキニル基であり、Ｚは酸化されていてもよ
    い硫黄原子、セレン若しくは酸素原子、又は−ＮＨ−を
    表わす）、 b)基−Ｚａ−Ｒ３（ここでＲ３は置換されていてもよい
    炭素環式若しくは複素環式アリール基、又は置換されて
    いてもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚａはメチレ
    ン基、硫黄、セレン若しくは酸素原子又は−ＮＨ−を表
    わし、或いはＺａは単結合を表わし、或いはＺａは基−
    ＣＨ２−Ｓ−を表わす）、 c)置換されていてもよく又はヘテロ原子で中断されてい
    てもよい２〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
    ニル又はアルキニル基、 d)ハロゲン原子、ニトリル基、エステル化され若しくは
    塩形成されていてもよいカルボキシル基、アジド、チオ
    シアネート又はイソチオシアネート基、或いは e)アジドメチル、アミノメチル若しくはモノ若しくはジ
    置換アミノメチル、チオシアナトメチル、イソチオシア
    ナトメチル、カルバモイルオキシメチル、セミカルバゾ
    ノメチン、置換されていてもよいアリールヒドラゾノメ
    チン、ニトロメチル、ジ若しくはトリハロメチル、 −ＣＨ２−ＯＮＯ２、−ＣＨ２Ｐ（alk）３、又は （ここでalkは１〜４個の炭素原子を含有する） を表わし、 Ｒ４は水素原子又はメトキシ基を表わし、 ＣＯＭはＣＯ２Ａ（ここでＡは水素原子、当量のアルカ
    リ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム
    又は有機アミノ塩基を表わすか、或いはＡはエステル基
    を表わし、或いはＣＯ２ＡはＣＯ２ −基を表わし、或い
    はＲ１とＣＯ２Ａはそれらが結合している炭素原子と一
    緒になって基 を形成する）を表わし、或いはＣＯＭは置換されていて
    もよいカルバモイル基を表わし、 ｎ２は０、１又は２の整数を表わす〕 の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との
    塩。
  2. 【請求項２】次の一般式（Ｉ′） syn異性体 〔ここで、Ｒ′は水素原子、置換されていてもよい最大
    ４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル
    基、又は置換されていてもよいフェニル基を表わし、 Ｒ′１は、 a)基Ｚ′−Ｒ′２（ここでＲ′２は、ヘテロ原子によっ
    て中断されていてもよく且つハロゲン、アミノ、シア
    ノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカ
    ルボキシル基で、カルバモイル基（アリール基で置換さ
    れていてよい）で、アリール基（置換されていてもよ
    い）で、第四アンモニウム基（置換されていてもよい）
    で、又は複素環式基（置換されていてもよい）で置換さ
    れていてもよい最大４個の炭素原子を有するアルキル又
    はアルケニル基を表わし、Ｚ′は硫黄又は酸素原子を表
    わす）、 b)基Ｚ′ａ−Ｒ′３（ここでＲ′３は、フェニル基、置
    換されていてもよい複素環式アリール基、又は置換され
    ていてもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚ′ａはメ
    チレン基、−ＣＨ２−Ｓ−基、硫黄、酸素若しくはセレ
    ン基、又は単結合を表わす）、 c)酸素原子で又は酸化されていてもよい硫黄原子で中断
    されていてもよく、ある場合にはアリール、エステル化
    され若しくは塩形成されていてもよいカルボキシ、シア
    ノ、アミノ、アシル又はハロゲンで置換されている２〜
    ４個の炭素原子を有するアルキル又はアルケニル基、或
    いは d)アジドメチル、アミノメチル、チオシアナト、カルバ
    モイルオキシメチル、セミカルバゾノメチン、又は置換
    されていてもよいアリールヒドラゾノメチン基 を表わし、 ｎ′２は０又は１の数を表わし、 Ａは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する〕 の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ′が水素原子又はメチル若しくはアリー
    ル基を表わし、Ｒ′１がメトキシメチル、ピリジニルチ
    オ、ピリジニル、フェニル、フェニルチオ若しくはチエ
    ノピリジニウム（これらはメチル、シクロプロピル、ク
    ロル若しくはメトキシ基で置換されていてもよい）、フ
    ェニルセレニル、メチルチオ若しくはエチルチオ（これ
    らはカルボキシ、エトキシカルボニル若しくはアミノ基
    で置換されていてもよい）、エチル、イソプロピル、メ
    チルテトラゾリルチオ、メチル−若しくはチオメチル−
    チアジアゾリルチオ、メチルオキサジアゾリルチオ、ト
    リメチルアンモニウムメチル、置換されていてもよいピ
    リジニウム、又はジヒドロピリジニウム基よりなる群か
    ら選ばれる基を表わす特許請求の範囲第２項記載の一般
    式（Ｉ′）の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ′１が基Ｚ′ａ−Ｒ′３（ここでＺ′ａ
    は硫黄原子を表わし且つＲ′３は置換されていてもよい
    ５又は６員の複素環式アリール基を表わし、或いはＺ′
    ａはメチレン基を表わし且つＲ′３は置換されていても
    よい第四アンモニウム基を表わす）を表わす特許請求の
    範囲第２項記載の一般式（Ｉ′）の化合物。
  5. 【請求項５】下記の式： ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
    メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−ニトロフェ
    ニルチオ）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
    〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、sy
    n異性体、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
    メトキシイミノアセトアミド〕−３−（４−ニトロフェ
    ニル）−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
    〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、sy
    n異性体、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
    メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−
    （１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）チオ〕−８−オキ
    ソ−４−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ
    −２−エン−２−カルボン酸、syn異性体、 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
    メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−３−
    〔（１−メチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）
    チオメチル〕−４−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
    ０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸、syn異性体、 １−〔７−〔（２−アミノチアゾール−４−イル）−
    （メトキシイミノ）−アセトアミド〕−２−カルボキシ
    −８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
    ０〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルピリジニウ
    ム、syn異性体、 １−〔７−〔（２−アミノチアゾール−４−イル）−
    （メトキシイミノ）−アセトアミド〕−２−カルボキシ
    −８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
    ０〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−（６，７−
    ジヒドロ）−５Ｈ−１−ピリジニウム、syn異性体、 ６−〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボキシ
    −８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
    ０〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルチエノ〔２，
    ３−ｃ〕ピリジニウム、syn異性体、 （７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
    −メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−２−カ
    ルボキシ−４−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
    オクタ−２−エン−３−イル）メチルトリメチルアンモ
    ニウム、syn異性体、 （７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
    −メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４−チ
    ア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
    オクタ−２−エン−３−イル）メチル−４−シクロプロ
    ピルピリジニウム、syn異性体、 ６−〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
    −チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔４．２．
    ０〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル−７−メチル
    チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジニウム、syn異性体、 ７−〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
    −２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ−４
    −チア−２−カルボキシ−１−アザビシクロ〔４．２．
    ０〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチルチエノ〔２，
    ３−ｂ〕ピリジニウム、syn異性体、 〔７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
    −（２−プロペニルオキシ）イミノアセトアミド〕−２
    −カルボキシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシク
    ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−３−イル〕メチル
    ピリジニウム、syn異性体、 １−〔（７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−２−カルボ
    キシ−８−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔４．
    ２．０〕オクタ−２−エン−３−イル）メチル−（２−
    メチルチオ）〕ピリジニウム、syn異性体、 のうちから選択されるいずれか一つの化合物に相当す
    る、ラセミ体又は光学活性体の形態にある特許請求の範
    囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】次の一般式（Ｉ） 〔ここで、Ｒは基 （ここで、Ｒａは有機基を表わす）、或いは基 （ここでＲｉ及びＲｊは同一又は異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子、又は脂肪族若しくは芳香族炭化水素
    基、又は複素環式基を表わし、或いはＲｉとＲｊはそれ
    らが結合している窒素原子と一緒になって置換されてい
    てもよい環状基を表わす。）、或いは基 Ｒｂ−ＮＨ−（ここでＲｂは置換されていてもよい炭素
    環式又は複素環式アリール基を表わす）を表わし、 Ｒ１は、 a)基−Ｚ−Ｒ２（ここでＲ２は置換されていてもよく又
    はヘテロ原子で中断されていてもよいアルキル、アルケ
    ニル又はアルキニル基であり、Ｚは酸化されていてもよ
    い硫黄原子、セレン若しくは酸素原子、又は−ＮＨ−を
    表わす）、 b)基−Ｚａ−Ｒ３（ここでＲ３は置換されていてもよい
    炭素環式若しくは複素環式アリール基、又は置換されて
    いてもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚａはメチレ
    ン基、硫黄、セレン若しくは酸素原子又は−ＮＨ−を表
    わし、或いはＺａは単結合を表わし、或いはＺａは基−
    ＣＨ２−Ｓ−を表わす）、 c)置換されていてもよく又はヘテロ原子で中断されてい
    てもよい２〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
    ニル又はアルキニル基、 d)ハロゲン原子、ニトリル基、エステル化され若しくは
    塩形成されていてもよいカルボキシル基、アジド、チオ
    シアネート又はイソチオシアネート基、或いは e)アジドメチル、アミノメチル若しくはモノ若しくはジ
    置換アミノメチル、チオシアナトメチル、イソチオシア
    ナトメチル、カルバモイルオキシメチル、セミカルバゾ
    ノメチン、置換されていてもよいアリールヒドラゾノメ
    チン、ニトロメチル、ジ若しくはトリハロメチル、 −ＣＨ２−ＯＮＯ２、−ＣＨ２Ｐ（alk）３、又は （ここでalkは１〜４個の炭素原子を含有する） を表わし、 Ｒ４は水素原子又はメトキシ基を表わし、 ＣＯＭはＣＯ２Ａ（ここでＡは水素原子、当量のアルカ
    リ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム
    又は有機アミノ塩基を表わすか、或いはＡはエステル基
    を表わし、或いはＣＯ２ＡはＣＯ２ −基を表わし、或い
    はＲ１とＣＯ２Ａはそれらが結合している炭素原子と一
    緒になって基 を形成する）を表わし、或いはＣＯＭは置換されていて
    もよいカルバモイル基を表わし、 ｎ２は０、１又は２の整数を表わす〕 の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との
    塩を製造するにあたり、次式（II） （ここでＲ１、Ｒ４、Ａ及びｎ２は前記の意味を有す
    る） の化合物を(i)次式（IVａ） ＲａＣＯ２Ｈ （IVａ） （ここでＲａは有機基を表わす） の酸又はこの酸の官能性誘導体で、（ii）次式 （IVｂ） （Ｒｉ及びＲｊは前記の意味を有し、Ｘｂは硫黄又は酸
    素原子を表わし） の化合物で、或いは（iii）次式（IVｃ） ＲｂＸｃ （IVｃ） （ここでＲｂは置換されていてもよい炭素環式又は複素
    環式アリール基を表わし、Ｘｃはハロゲン原子を表わ
    す） の化合物で処理して式（Ｉ）の化合物を得、この化合物
    に必要に応じて又は所望により下記の反応、 a)保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ
    尿素の作用による解裂、 b)カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成、 c)アミノ基の酸による塩形成、 d)光学活性化合物を得るための分子の分割、 e)イソセフエム環の２位の硫黄原子の酸化 の一又は二以上をいずれかの順序で付すことを特徴とす
    る一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩の製造方法。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第６項記載の方法におい
    て、式（II）の化合物として次式（II′） （ここでＲ′１は、 a)基Ｚ′−Ｒ′２（ここでＲ′２は、ヘテロ原子によっ
    て中断されていてもよく且つハロゲン、アミノ、シア
    ノ、遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカ
    ルボキシル基で、カルバモイル基（アリール基で置換さ
    れていてもよい）で、アリール基（置換されていてもよ
    い）で、第四アンモニウム基（置換されていてもよい）
    で、又は複素環式基（置換されていてもよい）で置換さ
    れていてもよい最大４個の炭素原子を有するアルキル又
    はアルケニル基を表わし、Ｚ′は硫黄又は酸素原子を表
    わす）、 b)基Ｚ′ａ−Ｒ′３（ここでＲ′３は、フェニル基、置
    換されていてもよい複素環式アリール基、又は置換され
    ていてもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚ′ａはメ
    チレン基、−ＣＨ２−Ｓ−基、硫黄、酸素若しくはセレ
    ン基、又は単結合を表わす）、 c)酸素原子で又は酸化されていてもよい硫黄原子で中断
    されていてもよく、ある場合にはアリール、エステル化
    され若しくは塩形成されていてもよいカルボキシ、シア
    ノ、アミノ、アシル又はハロゲンで置換されている２〜
    ４個の炭素原子を有するアルキル又はアルケニル基、或
    いは d)アジドメチル、アミノメチル、チオシアナト、カルバ
    モイルオキシメチル、セミカルバゾノメチン、又は置換
    されていてもよいアリールヒドラゾノメチン基 を表わし、 ｎ′２は０又は１の数を表わし、 Ａは水素原子、当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、
    マグネシウム、アンモニウム又は有機アミノ塩基を表わ
    すか、或いはＡはエステル基を表わし、或いはＣＯ２Ａ
    はＣＯ２ −基を表わし、或いはＲ１とＣＯ２Ａはそれら
    が結合している炭素原子と一緒になって基 を形成する） の化合物を使用し、式（IVａ）の化合物として次式（I
    V′） （ここでＲ′ｐは水素原子又はアミノ基の保護基を表わ
    し、Ｒ″ｐはヒドロキシル基の保護基を表わし又はＲ″
    ｐはＲ′を表わす） の酸又はこの酸の官能性誘導体を使用し、両者を反応さ
    せて次式（Ｖ′） の化合物を得、この化合物に必要に応じて又は所望によ
    り下記の反応、 a)保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ
    尿素の作用による解裂、 b)カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成、 c)アミノ基の酸による塩形成、 d)光学活性化合物を得るための分子の分割、 e)イソセフエム環の２位の硫黄原子の酸化 の一又は二以上をいずれかの順序で付して次式（Ｉ′） syn異性体 （ここで、Ｒ′は水素原子、置換されていてもよい最大
    ４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルケニル
    基、又は置換されていてもよいフェニル基を表わす） の化合物並びにそれらの塩を得ることを特徴とする特許
    請求の範囲第６項記載の方法。
  8. 【請求項８】次式（Ｉ″） 〔ここでＲＡは遊離のアミノ基又は一若しくは二価の保
    護基で保護されたアミノ基を表わし、或いはＲＡは基Ｒ
    ｛Ｒは基 （ここでＲａは有機基を表わす）、或いは基 （ここでＲｉ及びＲｊは同一又は異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子、又は脂肪族若しくは芳香族炭化水素
    基、又は複素環式基を表わし、或いはＲｉとＲｊはそれ
    らが結合している窒素原子と一緒になって置換されてい
    てもよい環状基を表わす。）、或いは基 Ｒｂ−ＮＨ−（ここでＲｂは置換されていてもよい炭素
    環式又は複素環式アリール基を表わす） を表わす｝を表わし、 Ｒ１は、 a)基−Ｚ−Ｒ２（ここでＲ２は置換されていてもよく又
    はヘテロ原子で中断されていてもよいアルキル、アルケ
    ニル又はアルキニル基であり、Ｚは酸化されていてもよ
    い硫黄原子、セレン若しくは酸素原子、又は−ＮＨ−を
    表わす）、 b)基−Ｚａ−Ｒ３（ここでＲ３は置換されていてもよい
    炭素環式若しくは複素環式アリール基、又は置換されて
    いてもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚａはメチレ
    ン基、硫黄、セレン若しくは酸素原子又は−ＮＨ−を表
    わし、或いはＺａは単結合を表わし、或いはＺａは基−
    ＣＨ２−Ｓ−を表わす）、 c)置換されていてもよく又はヘテロ原子で中断されてい
    てもよい２〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
    ニル又はアルキニル基、 d)ハロゲン原子、ニトリル基、エステル化され若しくは
    塩形成されていてもよいカルボキシル基、アジド、チオ
    シアネート又はイソチオシアネート基、或いは e)アジドメチル、アミノメチル若しくはモノ若しくはジ
    置換アミノメチル、チオシアナトメチル、イソチオシア
    ナトメチル、カルバモイルオキシメチル、セミカルバゾ
    ノメチン、置換されていてもよいアリールヒドラゾノメ
    チン、ニトロメチル、ジ若しくはトリハロメチル、 −ＣＨ２−ＯＮＯ２、−ＣＨ２Ｐ（alk）３、又は （ここでalkは１〜４個の炭素原子を含有する） を表わし、 Ｒ４は水素原子又はメトキシ基を表わし、 Ａは水素原子、当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、
    マグネシウム、アンモニウム又は有機アミノ塩基を表わ
    すか、或いはＡはエステル基を表わし、或いはＣＯ２Ａ
    はＣＯ２ −基を表わし、或いはＲ１とＣＯ２Ａはそれら
    が結合している炭素原子と一緒になって基 を形成する）を表わし、或いはＣＯＭは置換されていて
    もよいカルバモイル基を表わし、 ｎ２は０、１又は２の整数を表わし、 Ｒｈは置換されていてもよい第四アンモニウム又は基Ｓ
    −Ｒ′ｈ（Ｒ′ｈは置換されていてもよい炭素環式又は
    複素環式アリール基を表わす）を表わす。ＲＡが基Ｒを
    表わす式（Ｉ）の化合物に相当する〕 の化合物を製造するにあたり、次式 Ｒ′ｈＳＨ の化合物を次式（VI） （ここでＲＡ、Ｒ４、Ａ及びＲ２は前記の意味を有し、
    Hal2はハロゲン原子を表わす） の化合物に作用させるか、或いはアミン又はイミンを次
    式（VII） の化合物に作用させて式（Ｉ″）の化合物を得、この化
    合物に必要に応じて又は所望により下記の反応、 a)保護基の全部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ
    尿素の作用による解裂、 b)カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形成、 c)アミノ基の酸による塩形成、 d)光学活性化合物を得るための分子の分割、 e)イソセフエム環の２位の硫黄原子の酸化、 f)ＲＡが保護されたアミノ基を表わすときのアミン基の
    ブロッキング除去、 g)(i)次式（IVａ） ＲａＣＯ２Ｈ （IVａ） （ここでＲａは有機基を表わす） の酸又はこの酸の官能性誘導体、（ii）次式 （IVｂ） （Ｒｉ及びＲｊは前記の意味を有し、Ｘｂは硫黄又は酸
    素原子を表わし） の化合物、或いは（iii）次式（IVｃ） ＲｂＸｃ （IVｃ） （ここでＲｂは置換されていてもよい炭素環式又は複素
    環式アリール基を表わし、Ｘｃはハロゲン原子を表わ
    す） の化合物による処理の一又は二以上をいずれかの順序で
    付すことを特徴とする式（Ｉ″）の化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】次の一般式（Ｉ） 〔ここで、Ｒは基 （ここでＲａは有機基を表わす）、或いは基 （ここでＲｉ及びＲｊは同一又は異なっていてよく、そ
    れぞれ水素原子、又は脂肪族若しくは芳香族炭化水素
    基、又は複素環式基を表わし、或いはＲｉとＲｊはそれ
    らが結合している窒素原子と一緒になって置換されてい
    てもよい環状基を表わす。）、或いは基 Ｒｂ−ＮＨ−（ここでＲｂは置換されていてもよい炭素
    環式又は複素環式アリール基を表わす） を表わし、 Ｒ１は、 a)基−Ｚ−Ｒ２（ここでＲ２は置換されていてもよく又
    はヘテロ原子で中断されていてもよいアルキル、アルケ
    ニル又はアルキニル基であり、Ｚは酸化されていてもよ
    い硫黄原子、セレン若しくは酸素原子、又は−ＮＨ−を
    表わす）、 b)基−Ｚａ−Ｒ３（ここでＲ３は置換されていてもよい
    炭素環式若しくは複素環式アリール基、又は置換されて
    いてもよい第四アンモニウム基を表わし、Ｚａはメチレ
    ン基、硫黄、セレン若しくは酸素原子又は−ＮＨ−を表
    わし、或いはＺａは単結合を表わし、或いはＺａは基−
    ＣＨ２−Ｓ−を表わす）、 c)置換されていてもよく又はヘテロ原子で中断されてい
    てもよい２〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
    ニル又はアルキニル基、 d)ハロゲン原子、ニトリル基、エステル化され若しくは
    塩形成されていてもよいカルボキシル基、アジド、チオ
    シアネート又はイソチオシアネート基、或いは e)アジドメチル、アミノメチル若しくはモノ若しくはジ
    置換アミノメチル、チオシアナトメチル、イソチオシア
    ナトメチル、カルバモイルオキシメチル、セミカルバゾ
    ノメチン、置換されていてもよいアリールヒドラゾノメ
    チン、ニトロメチル、ジ若しくはトリハロメチル、 −ＣＨ２−ＯＮＯ２、−ＣＨ２Ｐ（alk）３、又は （ここでalkは１〜４個の炭素原子を含有する） を表わし、 Ｒ４は水素原子又はメトキシ基を表わし、 ＣＯＭはＣＯ２Ａ（ここでＡは水素原子、当量のアルカ
    リ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム
    又は有機アミノ塩基を表わすか、或いはＡはエステル基
    を表わし、或いはＣＯ２ＡはＣＯ２ −基を表わし、或い
    はＲ１とＣＯ２Ａはそれらが結合している炭素原子と一
    緒になって基 を形成する）を表わし、或いはＣＯＭは置換されていて
    もよいカルバモイル基を表わし、 ｎ２は０、１又は２の整数を表わす〕 の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無
    機又は有機酸との塩よりなる抗菌剤。
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