CN1055363A - 1-去硫杂2-硫杂头孢菌酸新衍生物的制备方法 - Google Patents

1-去硫杂2-硫杂头孢菌酸新衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明的主题是制备具有通式(I)的1-去硫 杂，2-硫杂，头孢菌酸新衍生物方法。
通式(I)中，R，R1，R4COM正如说明书和权利要 求中所定义的。
该产物具有极其显著的抗菌活性，适于作药物。

Description

本申请是关于1-去硫杂2-硫杂头孢菌酸新衍生物的制备方法。
本申请的主题是制备具有通式（Ⅰ）的产物的方法
式中R代表一个
Figure 851015468_IMG44
基，式中Ra代表有机基;或者R代表一个
Figure 851015468_IMG45
基，式中Ri和Rj是相同的或不同的，它们代表氢原子或脂烃基芳烃基或杂环基;或Ri和Rj同与它们相连结的氮原子形成可能被取代了的环基;或者R代表Rb-NH-基，式中Rb代表可能被取代了的碳环或杂环芳基。
R1代表：
a）-Z-R2基，式中R2可能是被取代了的或被一个杂原子所隔开的烷基，链烯基或炔基，Z代表一个可能被氧化了的硫原子一个硒原子，一个氧原子或-NH-;
b）一个-Za-R3基，式中R3代表一个可能被取代了的碳环或杂环芳基或一个可能被取代了的季铵基，而Za代表一个亚甲基，一个硫、硒或氧原子或-NH-，或者Za代表一个单键或者Za代表一个-CH2-S-基;
c）一个含有2至8个碳原子的烷基、链烯基或炔基，它们可能是被取代了的或被一个杂原子所断开的;
d）一个卤原子，一个腈基，可能被酯化了的或成盐了的羧基，叠氮基，氰硫基或异氰硫基或
e）一个叠氮甲基，氨基或-或二取代甲氨基，氰硫基甲基，异氰硫基甲基，氨基甲酰氧甲基，半卡巴腙次甲基，可能被取代了的芳香亚联氨基次甲基，硝基甲基，二或三卤代甲基，-CH2-ONO2，-CH2-
Figure 851015468_IMG46
P-（alk）3或
Figure 851015468_IMG47
，alk代表含有1至4个碳原子的烷基;
R代表氢原子或甲氧基，COM代表-CO2A，式中A代表氢原子，等当量的碱金属、碱土金属，如镁，铵或有机氨基碱，或者A代表酯基，或者-CO2代表CO- 2或者R1和CO2A同与它们相连结的碳原子形成基：
Figure 851015468_IMG48
或者COM代表一个可能被取代了的氨基甲酰基，而n2代表等于0，1或2的整数。本申请又涉及制备式（Ⅰ）产品的无机或有机酸盐。
式（Ⅰ）产品能存在于外消旋的或旋光性的形式中。
1）在各种R基中，用本方法得到的第一类产品，本申请的主题，是由R代表一个如下的酰胺基的产品所组成：
Figure 851015468_IMG49
式中Ra代表一个有机基。
在各种Ra基中，可提及下列的基：
a）Ar-（CH2）n-; ;Ar-CH2O-;Ar-OCH2-;Ar-S-CH2-;Ar-CH2-S-;
Figure 851015468_IMG51
，
式中Ar代表可能被一取代或多取代了的苯基，或者代表含有从1到4个硫、氧或氮杂原子的具有5，6，或7链节的芳香杂环基。
n代表从0到4的整数。
R5可代表氨基，羟基，叠氮基，肼基，或游离羧基，或酯化了的或成盐了的羧基，游离或成盐了的磺基，磺胺基，卤素，烷基肼基，苯基肼基或甲酸基。
在苯基或杂环基的取代基中可能提到卤原子和烷基，C1-4烷氧基，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，C1-4氨基烷基，最好是氨基甲基，羟基，硝基，氨基，三氟甲基或氰基。
在芳香杂环基中可能提及噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，咪唑基和四唑吡唑基。
呋喃基，氨基噻唑基，氨基卤代噻唑基，氨基硫杂二唑基和氨基嘧啶基较优。
b）Ra也可以代表烷基，环烷基，烷氧基，链烯基或环烯基，这些基中的每一个都可能被一个或多个基所单取代或多取代，如烷硫基或氰基烷硫基，巯基，硝基，氰基或氨基。
c）Ra也可以代表下式的基
Figure 851015468_IMG52
Rc可以有象Ar一样的定义，在Rc的各种基中较优的尤其可能提及2-氨基4-噻唑基;2-氨基5-硝基，5-氯，5-氟或5-溴噻唑基和5-氨基1，2，4-硫杂二唑基，4-噻唑基，2-噻吩基或2-呋喃基;Rd可以代表氢原子，酰基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，烷基，环烷基，链烯基，环烯基或炔基可能被取代了的并可能被氧原子或可能被氧化了的硫原子隔断了的，或者Rd可以代表被取代了的氨基甲酰基。
在Rd基的取代基中可能提及烷基，卤素，酰基，氰基，氨基甲酰基，硝基，氨基，羟基，巯基烷硫基，氧基，烷氧基和游离羧基或酯化了的或成盐了的羧基。
在各种Ra基中可能提及氢，烷基可能成环的烯基，炔烯基芳基和单环或多环的杂芳基，各种取代基中尤其是-CH3，-CH2-CH3，-CHF2，-CH2-CF3，-CH2-O-CH3，-CH2-S-CH3， ，-CH2-SO2-CH3，-CH2CN，-CH2-CONH2， ，-CH2CO2H，
Figure 851015468_IMG55
，-CH（CH3）CO2H，-C（CH3）2-CO2H，
Figure 851015468_IMG56
Figure 851015468_IMG57
Figure 851015468_IMG58
，-CH2-CH＝CH2，
Figure 851015468_IMG59
，-CH2-CH＝CH-CO2H，
Figure 851015468_IMG60
，-CH2-C≡CH，phényle，
Figure 851015468_IMG61
Figure 851015468_IMG63
，-CH2-CO-CH3，-CH2-CH2-NH2，-CH2-CF2-CO2H.
在各种Ra基中甲基，氢，乙基，烯丙基，1-甲基-1羧基乙基，羧甲基或二氟甲基较优。
d）Ra也可以代表基团：
Figure 851015468_IMG64
Re可以代表与Ar一样的取代基。未取代苯基或被一个或多个羟基取代了的苯基是较优的取代基。
Rf可以代表可能被取代了的烷基或-N＝CH-Rg基，式中Rg可以代表芳基，象上面对Ra定义的一样。对Rf来说，乙基，苯基或呋喃基较优。
e）Ra也可以代表一个基：
Figure 851015468_IMG65
Rh可以具有Ar所表示的取代基;Rk可以是这样的一个基：
式中R1可以是氢原子或烷基磺酰基，或者可以是-N＝CH-Rm，式中Rm具有与Ar一样的取代基，特别呋喃基;Rk可以是可能被取代了的芳基，例如被羧基取代了的咪唑基;Rk也可以代表被取代了的氨基，例如酰基酰胺基，如N-甲基苯酰胺基或呋喃基羰基或被可能被取代了的杂环所取代了的氨基，Rk也可以代表可能被取代了的和稠和了的芳基;Rk也可以代表可能被取代了的芳烷基。
在第一类产品中Ra为下列取代基的产品较优：
Figure 851015468_IMG67
Figure 851015468_IMG68
;HOOC-CH2-S-CH2-;
NC-CH＝CH-S-CH2-;HO2C-CH＝CH-S-CH2-;
Figure 851015468_IMG70
Figure 851015468_IMG71
Figure 851015468_IMG72
Figure 851015468_IMG73
在其它R基中，用本方法得到的第二类产品，本发明主题，以R代表下列取代基的产品较优：
Figure 851015468_IMG74
式中Ri和Rj可以是相同的或不同的，是代表氢原子或具有1至8个碳原子的烷基，或Ri和Rj同与它们相连结的氮原子形成可能被取代了的环氨基。
较优的基
Figure 851015468_IMG75
代表一个下述的基：
3）R也可以代表Rb-NH-基，式中Rb代表一个可能被取代了的碳环或杂环芳基。
这意味着这些较优的R取代基中可能提及下述的基：
Figure 851015468_IMG77
或 单取代或多取代基
式中Rp代表具有1至4个碳原子的烷基，较优为甲基，乙基，可能由一个杂原子所隔开了的异丙基，例如甲氧基甲基，可由一个或多个卤原子所取代，如三氯乙氧基甲基或三氟乙氧基甲基;或烷氧基，例如乙氧基。Rp也可代表芳烷基例如苯甲基，或可被烷基如甲基取代了的苯乙基，可以代表烷氧基例如甲氧基，氰基或卤代基如氟基。Rp也可以代表糠基或可能被取代了的苯甲氧基甲基。
Rq可以代表氢原子或一个有1到4个碳原子的烷基如甲基，或一个烷氧基羰基如甲氧基羰基，或特-丁氧基羰基。
在这一类R取代基中，较优的是：
Figure 851015468_IMG79
在R1这一类基中，可能提及甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，特丁硫基，仲丁硫基，戊硫基和己硫基这些取代基。Z-R2这一类取代较优者为R2代表具有1至4个碳原子的烷基。
R1也可以代表烯硫基，例如乙烯硫基，烯丙硫基，1-丙烯硫基或丁烯硫基。有2至4个碳原子的链烯基较优。最后R可以代表一个炔硫基如乙炔硫基或丙炔硫基。
在R1这一类基中可提及和取代基Z形成的基，Z代表硒或氧原子或NH，例如甲基硒基，甲氧基和甲基氨基。
在Z-R2基的可能的取代基中，可能提及硝基，氰基，游离的或酯化了的或成盐了的羧基，可能被取代了的或被护氨基，可能酰化了的或被护的羟基，叠氮基，游离的或成盐了的磺基，卤代基，可能被取代了的氨基甲酰基，可能被取代了的芳基，可能被取代了的季铵或可能被取代了的杂环基团。
R2可以被杂原子所中断，例如氧或硫原子，NH或硒原子。
在R3这一类的基中，可能提及苯基，二苯基，萘基，噻嗯基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，噻二唑基，噁二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻嗪基，噁嗪基，三嗪基，噻二嗪基，噁二嗪基，四嗪基，咪唑啉基，苯并咪唑基，苯并噻唑基和苯并噁唑基。
在不同的芳基中噻唑-2-基，1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基，咪唑-2-基，1，3，4-三唑-5-基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，2，3-噻二唑-5-基，1H-四唑-5-基，吡啶-2-基，1，3，4-三嗪-2-基，1，3，5-三嗪-4-基，吡啶鎓，喹啉鎓，异喹啉鎓，2，3-环戊烯吡啶鎓和三甲基铵基为较优。
R3基可以被一个或多个烷基所取代，例如甲基，乙基，丙基，异丙基和直链的支链的丁基。烷基本身可以被一个芳基（例如苯基或噻吩基），一个芳氧基（例如低苯氧基），烷氧基（例如甲氧基），烷氧基羰基（例如乙氧基羰基）所取代，还可被卤素（例如游离的或被护氯或溴羟基）所取代，被游离的，酯化了的或成盐了的羧基，氨基烷基氨基或二烷基氨基或酰胺基所取代。
R3也可以被一个或多个链烯基（例如乙烯基，烯丙基或丁烯基），炔基（例如乙炔基或炔丙基），芳基（例如苯基或甲苯基），卤素（例如氯、溴、碘或氟），氨基或硝基，含有1至4个碳原子的烷氧基（例如甲氧基），烷硫基（例如甲硫基）或烃基，巯基，氨基，游离羧基，酯化了的或成盐了的羧基或氨基甲酰基所取代。
R3也可以被两个取代基所取代，共同形成一个环基（如环戊基或环己基）。
Za可以代表亚甲基，乙烯基或丙烯基，亚甲基较优。
取代基R1也可以代表的烷基，链烯基或炔基这些取代基可以从上面提及的各基中选择。特别乙基和异丙基这些取代基是可以被想到的。能够用来中断取代R1基的杂原子从可能被氧化了的硫或氧原子或NH中选择为佳。
R1基较优的另一类是由如下的被取代了的烯基所组成：
-CH＝CH-K
K可以代表氢，可能被取代了的烷基或烯基，卤素，氰基，CF3，
Figure 851015468_IMG80
，-S-烷基，
Figure 851015468_IMG81
，-S-芳基-SO2-烷基，-SO2-芳基，
Figure 851015468_IMG82
，-S-杂环或-SO2-杂环基。
R1也可以代表被一个杂原子所隔开或被取代了的烷基，例如：
Figure 851015468_IMG83
，-CH2-SO2-CH3
尤其较优的一类是含有季铵的R，特别是下列取代基：
符号
Figure 851015468_IMG85
代表环基。
如下的-CH2-季铵取代基可能提及：
Figure 851015468_IMG87
Figure 851015468_IMG88
R1也可以代表非环状的季铵基较优。
R1各种取代基可以进一步提及：
Figure 851015468_IMG89
在各种A取代基中可能提及等当量的钠，钾，锂，钙，镁，铵。在有机碱中可能提及甲胺，丙胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，N，N-二甲基乙醇胺，三（羟基甲基）氨甲烷，乙醇胺，吡啶，皮考，二环己胺，吗啉，苯甲基胺，普鲁卡因，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，N-甲基葡糖胺。
在A能代表的容易离介的酯基的其它基中可能提及甲氧基甲基，乙氧基甲基，异丙氧基甲基，α-甲氧基乙基，α-乙氧基乙基，甲硫基甲基，乙硫基甲基，异丙硫基甲基，特戊酰基氧甲基，醋酸基甲基，丙酰基氧甲基，丁酰基氧甲基，异丁酰基氧甲基，戊酰基氧甲基，异戊酰基氧甲基，特丁基羰基氧甲基，十六烷酰基氧甲基，丙酰基氧乙基，异戊酰基氧乙基，1-乙酰基氧乙基，1-丙酰基氧乙基，1-丁酰基氧乙基，1-特丁基羰基氧乙基，1-乙酰基氧丙基，1-十六烷酰氧乙基，1-丙酰基氧丙基，1-甲氧基羰基氧乙基，甲氧基羰基氧甲基，1-乙酰基氧丁基，1-乙酰基氧己基，1-乙酰基氧庚基，酞基，5，6-二甲氧基酞基，特丁基羰基甲基，烯丙基，2-氯烯丙基，甲氧基羰基甲基，苯甲基或特丁基。
在A能代表的容易离介的酯基的其它基中可能进一步提及甲氧基乙氧基甲基，二甲氨基乙基，氰基甲基，特-丁氧羰基甲基，2，2-亚乙基二氧乙基，氰乙基，2，2-二甲氧基乙基，2-氯乙氧基甲基，2-羟基乙氧基乙基，2，3-环氧丙基，3-二甲基胺基，2-羟基丙基，2-羟基乙基，2-甲基胺乙氧基甲基，2-氨基乙氧基甲基，3-甲氧基-2，4-噻二唑-5-基，2-四氢吡喃基，2-甲氧基丙-2-乙基，1-羟基丙-2-基，异丙基，氨基甲酰基甲基，氯甲基，2-氯乙基，乙酰基甲基，2-甲硫基乙基或氰硫基甲基。
在A能代表的容易离介的酯基的其它基中可能更进一步提及2-氯1-乙酰基氧乙基，2-溴1-乙酰基氧乙基，2-氟1-乙酰基氧乙基，2-甲氧基1-乙酰基氧乙基，2-甲基乙酰基氧丙基，2-乙酰基氧丙-2-基，1-甲氧基乙酰基乙基，1-乙酰基羰基氧乙基，1-羟基乙酰基氧乙基，1-甲酰羰基氧乙基，1-（2-噻吩基）羰基氧乙基，1（2-呋喃基）-羰基氧乙基，1-（5-硝基2-呋喃基）羰基氧乙基，1-（2-吡咯基）-羰基氧乙基，1-（丙酰氧基羰基氧基）乙基，1-（丙氧基羰基氧基）乙基，1-（异丙氧基羰基氧基）乙基，1-（甲氧基乙氧基羰基氧基）乙基，1-（烯丙氧基羰基氧基）乙基，1-（2，3-环氧）-丙氧基羰基氧乙基，1-（2-呋喃基）-甲氧基羰基氧乙基，1-（2-氟）乙氧基羰基氧乙基，1-（甲氧基羰基氧基）丙基，（2-甲氧基羰基氧基）丙-2-基，（甲氧基羰基氧基）氯甲基，1-（甲氧基羰基氧基）2-氯乙基，1-（甲氧基羰基氧基）2-甲氧基乙基和1（甲氧基羰基氧基）1-烯丙基。A也可能代表的基：
式（Ⅰ）的产品也可以表现为有机或无机酸盐的形式。
在可以使氨基或式（Ⅰ）产品的基成盐的酸中尤其可能提及醋酸，三氟醋酸，马来酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，三氟甲磺酸，甲酸，磷酸，硫酸，盐酸，氢溴酸和氢碘酸。
在各种A取代基中尤其可能特别提及下式的酯基：
Figure 851015468_IMG91
式中B代表一个氢原子或可能被取代了的直链的或支链的含有1至5个碳原子的烷基，而D代表可能被取代了的直链的或支链的烷基或含有1至15个碳原子的烷氧基，尤其是含有1至5个碳原子。特别是那种酯基类，其中B代表一个氢原子或甲基或乙基，而D代表甲基乙基，甲氧基或乙氧基。
在各种A基中可能更进一步提到
Figure 851015468_IMG92
，式中Rx代表氢，烷基，尤其甲基或乙基或卤素，尤其氯，各种取代基;Ry代表氢，卤素或芳基，尤其苯基，可能被甲基，甲氧基或卤素等各种取代基所取代，或者Ry代表可能被酰氧基，烷氧基羰基或卤素取代了的各种烷基。
在各种A基中可能进一步提到
Figure 851015468_IMG93
基，式中Rx与上面所述定义一样，而alK1和alK2可以是相同的或不同的，它们代表含有1至4个碳原子的烷基。
当COM代表被取代了的氨基甲酰基时，-CONH-（CH2）na-芳基较优，na代表0至4的数，例如-CONH-苯基，它可能是被游离羧基，酯化了的或成盐了的羧基所取代。
本发明的主题主要是制备式（Ⅰ）产品的方法，式中R如上述定义，式中R1代表：
a）-Z-R2基，式中Z和R2已如上述定义，
b）-Za-R3基，式中Za和R3已如上述定义，
c）有2至8个碳原子的烷基，链烯基或炔基它们可能被一个杂原子所取代或中断，
d）卤素，腈基，叠氮基，氰硫基或异氰硫基或
e）叠氮甲基，氨基一或二取代的甲基胺基，氰硫基甲基，异氰硫基甲基，氨基甲酰甲基。
R4如上定义，
COM代表-CO2A，式中A代表氢原子，等当量碱金属，碱土金属，如镁，铵或有机氨基碱，或A代表酯基团，或者-CO2A代表CO
Figure 851015468_IMG94
基团，
n代表一个0，1或2的整数，同时也代表式（Ⅰ）产品的无机或有机酸盐。
本申请的主题更主要的是制备对应于式（Ⅰ′）的产品：
顺式异构体
式中R’代表氢原子或可能被取代了的，最多含4个碳原子的烷基或链烯基，或者R’代表可能被取代了的苯基，R’ 1代表：
a）Z’-R’ 2基，式中R’ 2代表含有至多4个碳的烷基或烯基，它可能被杂原子所隔断并可能被卤素，氨基，氰基，游离的或酯化或成盐了的羧基，可能被芳基取代了的氨基甲酰基，可能被取代了的芳基，可能被取代了的季铵或可能被取代了的杂环所取代，而Z’代表硫原子或氧原子;
b）一个Z’ a-R’ 3基，式中R’ 3代表一个苯基或可能被取代了的杂环芳基或可能被取代了的铵基，而Z’ a代表亚甲基或-CH2-S-基或者硫，氧或硒原子或单键;
c）有2至4个碳原子的烷基或者链烯基，它们可能被氧原子或者可能氧化了的硫原子所隔断，如果是被取代，则被芳基，可能酯化了的或成盐了的羰基，氰基，氨基，酰基或卤素所取代;
d）一个叠氮甲基，氨基甲基，氰硫基，氨基甲酰基氧甲基，脲氨叉次甲基或可能被取代了的芳基亚联氨基次甲基;
n2代表0或1，A具有上面指明了的取代基。
在各种R’基中，甲基，羧基甲基和1-甲基-1-羧基乙基取代基较优，此两个基是可能被酯化了的或成盐了的。
在各种R’ 1基中下面各种基较优：
-CH2CH3;
Figure 851015468_IMG96
;CH＝CH2;-CH2-O-CH3;
-S-CH2-CO2H;
Figure 851015468_IMG97
;
Figure 851015468_IMG98
;
Figure 851015468_IMG99
在如上述限定的式（Ⅰ’）的产物中，最佳产品是R’代表氢原子、甲基或烯丙基，而R’ 1代表从甲氧甲基、吡啶硫基、吡啶基、苯基、苯硫基或噻吩被吡啶鎓基，组成的基团所有这些基都可能被甲基、环丙基、硝基、氯基或甲氧基所取代;苯硒基、甲硫基或乙硫基可能被羧基、乙氧基羰基或氨基所取代;乙基、异丙基、甲基四唑硫基、甲基或硫甲基噻唑二嗪硫基、甲基噁二唑硫基、三甲基铵甲基、可能被取代的吡啶鎓或二氢吡啶鎓，以及在式中R’ 1代表Z’ a-R’ 3，其中Z’ a代表硫原子，R’ 3代表含有5或者6节环又可能被取代的杂环芳基，或者Z’ a代表亚甲基，R’ 3代表可能被取代的季铵基。
本发明的主题特别是关于制备具有如上述限定的式（Ⅰ’）的产物，式中R’代表氢原子或可能取代的有1-4个碳原子的烷基，R’ 1代表：
a）Z’-R’ 2基，其中R’ 2代表有可能被杂原子中断的又可能被氨基取代的1-4个碳原子的烷基，游离的被可能取代的芳基取代的可酯化的或成盐的羧基，Z’代表硫原子或氧原子，
b）Z’ a-R’ 3基，其中R’ 3和Z’ a如上述限定，
c）具有2-4个碳原子的可能被氧原子所中断的或被芳基取代的烷基或链烯基，
d）叠氮甲基，氨甲基或氨基甲酰基羟甲基，
n’ 2和A有上述指出的基团。
本发明的主题特别是关于制备在下列例子中的以外消旋和旋光形式产品的方法，这些产品特别是：
-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-（3-硝基-苯硫基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式异构体;
-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-（4-硝基-苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式异构体;
-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（1-甲基-（1H）-四唑-5-基）硫〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式异构体;
-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3〔（1-甲基-（1H）-四唑-5-基）硫甲基〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式异构体;
-1-〔7-（2-氨基噻唑-4-基）-（甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓，顺式异构体;
-1-〔7-〔（2-氨基噻唑-4-基）-（甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-（6，7-二氢化）-5H-1-吡啶鎓，顺式异构体;
-6-（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）甲基-噻吩并〔2，3-C〕-吡啶鎓，顺式异构体;
-（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羧基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）甲基三甲基铵，顺式异构体;
-（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基4-环丙基-吡啶鎓，顺式异构体;
6-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-7-甲基-噻吩并〔2，3-C〕吡啶鎓，顺式异构体;
-7-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基噻吩并〔2，3-b〕吡啶鎓，顺式异构体;-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-丙烯氧基）亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓，顺式异构体;
-1-〔（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）甲基-2-甲硫基〕吡啶鎓，顺式异构体;
本发明的主题，关于制备如上述限定的通式
（1）产物的方法，其特征在于式（Ⅱ）的产物：
Figure 851015468_IMG103
其中R1，R4，A或n2有上述的含义。为了获得式（Ⅰ）的产物，式（Ⅱ）的产品或者式（Ⅳa）的酸或这种酸的官能衍生物处理：
RaCO2H （Ⅳa）
在式（Ⅳa）中Ra代表有机基团;
或者用式（Ⅳb）的产物处理：
Figure 851015468_IMG104
（Ⅳb）
在式（Ⅳb）中Ri和Rj有如上指出的含义而Xb代表硫原子或氧原子，或者用式（Ⅳc）的产物处理：
RbXc    （Ⅳc）
在式（Ⅳc）中Rb代表可能被取代的碳环或杂环芳基而Xc代表卤原子。在必要时，式（Ⅰ）的产品按任何次序进行下列的一个或多个反应：
a）用水解、氢解或硫脲作用使一种或多种保护基全部或部分解离;
b）用一个或多个羧基的碱或磺基的碱进行酯化作用或成盐作用;
c）用一个或多个氨基的酸进行成盐作用;
d）为了获得旋光产物，分离外消旋分子混合物;和/或
e）氧化异头孢菌环2位上的硫原子。
Ra基可代表上述基团中的一个基。当Ra基含有官能团，例如氨基，羟基、羧基或磺基时，这些基团可被保护起来。
在实施本工艺的最佳方法中，式（Ⅱ）的产物用式（Ⅳa）产物的官能衍生物处理。这个官能衍生物，例如是囟化物，对称酐或混合酐，酰胺或活性酯。
作为混合酐的例子，可以涉及例如用氯甲酸异丁基酯所形成的混合酐，和用新戊酰氯形成的混合酐，和用对甲苯磺酰氯形成的混合羧酸磺酸酐。作为活性酯的例子，可以涉及用2，4-二硝基苯酚形成的酯和由羟基苯并噻唑生成的酯。
作为卤化物的例子，可以涉及氯化物或溴化物。也可以涉及酰基叠氮或酰胺。
可通过N，N’-二取代的碳化二亚胺，例如N，N’-二环己基碳化二亚胺的作用在原位生成酐。酰化反应最好在有机溶剂例如二氯甲烷中进行。但是，也可应用其他溶剂，例如四氢呋喃、氯仿、二甲基甲酰氨、丙酮或二甲基乙酰胺。
当应用酰基卤时，一般在反应中释放出氢卤酸分子，反应最好在碱存在下进行，例如氢氧化钠、氢氧化钾、钠或钾的碳酸盐和酸式碳酸盐、乙酸钠、三乙胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉。
反应温度通常低于或等于室温。
在实施本工艺的最佳方法中，式（Ⅳb）的产物转化为反应的衍生物，例如chloro-immonium    halides，它是可用式（Ⅳb）的产物与卤化试剂例如光气，草酰氯或亚硫酰氯反应来制备。同样也可用硫酸二烷基酯，最好用硫酸二甲酯制备络合物。
上述反应的操作条件对专家是已知的。例如，在法国专利2，037，338中已有描述。
在实施本工艺的最佳方法中，在制备式（Ⅳc）的产物中应用的囟化物是氯化物或氟化物。最好应用吡啶鎓衍生物。抗衡离子最好是碘化物、甲苯磺酸盐、溴化物或BF4离子。
式（Ⅳc）产物的制备和这些产物与式（Ⅱ）产物的反应进行的条件，例如在医药化学杂志（1982，Vo125，No4，457-469页）中已描述的条件下进行。
对于式（Ⅰ’）的产品，接着进行的脱保护官能团的反应，酯化反应，成盐反应，分解反应和氧化反应，在下述通常的条件下进行。
本发明的主题特别是关于制备如上所述的式（Ⅰ’）产物的方法，其特征在于式（Ⅱ’）的产物：
Figure 851015468_IMG105
（Ⅱ’）
其中R’ 1、A和n’ 2有上述的含义。为了获得式（Ⅴ’）的产物：
（Ⅴ’）
式（Ⅱ’）的产物用式（Ⅳ’）的酸：
Figure 851015468_IMG107
（Ⅳ’）
或这种酸的官能团衍生物处理，在式（Ⅳ’）中，R’ P代表氢原子或保护氨基的基团，R” P代表保护羟基的基团或R” P代表R’。在必要时式（Ⅴ’）的产品按任何次序进行下列反应中一个或多个反应：
a）用水解、氢解或用硫脲作用使一种或多种保护基全部或部分解离;
b）用一个或多个羧基的碱进行酯化作用或成盐作用;
c）用一个或多个氨基的酸进行成盐作用;
d）为了获得旋光产物，分离外消旋分子混合物;和/或
e）氧化异头孢菌环2位上的硫原子。
除了上述基团之外，A可代表的为除去的酯基例如可是用下列基团生成的酯：丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、戊酰氧甲基、叔戊酰氧甲基，2-乙酰氧乙基、2-丙酰氧乙基或2-丁酰氧乙基。
也可涉及2-碘乙基、β，β，β-三氯乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苯乙基、三苯甲基、二苯基甲基、3，4-二甲氧基苯基和2-三甲基甲硅烷基乙基。
也可提到苯基、4-氯苯基、甲苯基和叔丁基苯基。
R’ P可代表的保护基团氨基，例如1-6个碳原子的烷基，最好是叔丁基或叔戊基。R’ P也可代表脂肪族，芳香族或杂环酰基或甲氨酰基。
也可涉及低级烷酰，例如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、异戊酰、草酰、琥珀酰和叔戊酰。R’ P也可代表低级烷氧羰基或环烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-环丙基乙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基、苯甲酰、甲苯酰、萘甲酰、邻苯二甲酰、甲磺酰、苯乙酰和苯丙酰，或芳烷氧羰基，例如苄氧羰基。
酰基可被取代，例如，被氯、溴、碘或氟原子取代。可提及氯乙酰、二氯乙酰、三氯乙酰、溴乙酰或三氟乙酰基。
R’ P也可代表低级芳烷基，例如苄基、4-甲氧基苄基、苯基苄基、三苯甲基、3，4-二甲氧基苄基或二苯甲基。
R’ P也可代表卤代烷基，例如三氯乙基。
R’ P也可代表氯苯甲酰、对硝基苯甲酰、对叔丁基苯甲酰、苯氧基乙酰、辛酰、正癸酰、丙烯或三氯乙氧基碳酰。
R’ P也可代表甲基氨基甲酰、苯基氨基甲酰或萘基氨基甲酰，以及相应的硫代氨基甲酰。
上面所列的R’ P代表的基并不限于此，很明显保护氨基的其他基团，特别在肽化学中已知的基团也可应用。
R” P可代表的保护羟基的基团可从下面选择：R” P可代表酰基，例如甲酰、乙酰、氯乙酰、溴乙酰、二氯乙酰、三氯乙酰、三氟乙酰、甲氧基乙酰、苯氧基乙酰、苯甲酰、苯甲酰甲酰或对硝基苯甲酰。
也可涉及乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、β，β，β-三氯乙氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、1-环丙基乙氧羰基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、甲氧基四氢吡喃基、三苯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、三氯乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基和邻苯二甲酰基。
其他酰基也可涉及，例如：丙酰、丁酰、异丁酰，一戊酰、异戊酰、草酰、琥珀酰和叔戊酰。
也可涉及苯乙酰、苯丙酰、甲磺酰、氯苯甲酰、对硝基苯甲酰、对叔丁基苯甲酰、辛酰、丙烯酰、甲基氨基甲酰、苯基氨基甲酰和萘基氨基甲酰基。
在实施本工艺的最佳方法中，式（Ⅱ’）的产物用式（Ⅳ’）产物的官能衍生物处理。这个衍生物可从上述衍生物中选择。
根据R’ P、R” P和A中的基，式（Ⅳ’）的产物可构成或不可构成式（Ⅰ’）的产物。
当R’ P代表氢原子，R” P不代表希望除去的保护羟基的基团，例如1-甲氧基乙基，和A不代表希望除去的可容易离解的酯基中的一个酯基时，式（Ⅳ’）的产品构成式（Ⅰ’）的产品。
在其他情况下，一种或多种水解或氢解剂或硫脲作用在式（Ⅳ’）产品上的目的是：当R’ P代表保护氨基的基时，是为了除去R’ P;当R” P与R’不同时，是为了除去R” P;和/或当A代表希望除去的可容易解离的酯基中的一个酯基时，是为了除去A。
当然，在取代基R” P和A必须保持时仍然可能除去R’ P而不触及R” P和A。例如当A代表希望保持的酯基如丙酰氧基甲基时，这个方法可应用。
在所有情况下，所用试剂的性质对专家是熟知的。上述反应的例子在实验部分将进一步给出。
在下文中所列出的并不完全包括所有除去的各种不同基团的方法。
可通过水解来除去R’ P基，水解是酸性水解或碱性水解，或用肼。
酸性水解最好用于除去可能被取代的烷氧基和环烷氧基羧基，例如叔戊氧羰基或叔丁氧羰基，可能被取代的芳烷氧羰基例如苄氧羰基和三苯甲基、二苯甲基、叔丁基或4-甲氧基苄基。
所用的酸最好能从盐酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸，甲酸或三氟乙酸中选择。但是，也可用其他无机或有机酸。
碱性水解最好用于除去酰基，例如三氟乙酰基。
所用的碱最好是无机碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾。也可用氧化镁、氧化钡或碱金属的碳酸盐或酸式碳酸盐，例如钠或钾的碳酸盐和酸式碳酸盐，或其他碱。
乙酸钠或乙酸钾也可应用。
用肼水解最好用于除去例如邻苯二甲酰基。
R’ P基也可用锌-乙酸系统（对于三氯乙基）除去，二苯甲基和苄氧羰基最好用氢在催化剂存在下除去。
根据MASAKI在美国化学学会杂志上（90卷，4508页，（1968））所描述的反应类型氯乙酰基用在中性和酸性介质中的硫脲作用而除去。
在文献中已知的其他脱保护基的方法也可应用。
在最好的基团中，涉及甲酰、乙酰、乙氧基碳酰、甲磺酰、三氟乙酰、氯乙酰和三苯甲基。特别以三苯甲基和氯乙酰为最佳。
所用的酸最好是三氟乙酸。
在必要时，A和R” P基的除去在上述的关于除去R’ P基相似的条件下进行。
在其他方法中，酸性水解可用于除去可能被取代的烷基和芳烷基。
所应用的酸最好由盐酸、甲酸、三氟酸和对甲苯磺酸中选择。
A或R” P所代表其他的基，在必要时，根据专家已知的方法除去。操作最好在普通条件下进行，那就是说在室温下或稍微加热的条件下。
当然，当R’ P和A或R” P是属于不同类型的可除去的基团时，在上述与式（Ⅳ’）产物的反应中可考虑用几种试剂。
产物的成盐作用可根据通常的方法进行。
例如可通过与酸反应或与溶剂化物，例如乙醇溶剂化物，或这种酸的水合物，或无机碱例如氢氧化钠或氢氧化钾，或钠或钾的碳酸盐或酸式碳酸盐的水合物反应达到成盐作用。无机酸盐，例如磷酸三钠也可应用。有机酸盐也可应用。
也可涉及有机酸盐，例如直链的或支链的，饱和的或不饱和的，含有1-18个碳原子最好2-10个碳原子的脂肪族羧酸。这些脂肪基可被一个或多个杂原子，例如氧或硫原子隔开，或被芳基，例如苯基、噻嗯基或呋喃基取代，或被一个或多个羟基取代，或被一个或多个卤原子例如氟、氯或溴，最好是氯取代，被一个或多个羧基或低级烷氧羰基，最好是甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基所取代，或被一个或多个芳氧基最好苯氧基所取代。
此外，可充分溶解的芳香酸，例如最好是被低级烷基取代的苯甲酸。
可涉及的有机酸如：甲酸、乙酸、丙烯酸、丁酸、己二酸、异丁酸、正己酸、异己酸、氯丙酸、巴豆酸、苯乙酸、2-噻嗯基乙酸、3-噻吩基乙酸、4-乙基苯乙酸和戊二酸，己二酸、单乙酯、乙酸、庚酸、癸酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸、3-羟基丙酸、3-甲氧基丙酸、3-甲硫基丁酸、4-氯丁酸、4-苯基丁酸、3-苯氧基丁酸、4-乙基苯甲酸和1-丙基苯甲酸。
但是，钠盐中乙酸钠、2-乙基己酸钠、二乙基乙酸钠较好。
成盐作用也可有机碱的作用达到，有机碱例如是：三乙胺、二乙胺、三甲胺、丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、甲胺、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉和苄胺。
成盐作用也可用精氨酸、赖氨酸、普鲁卡因、组氨酸和N-甲基葡糖胺的作用得到。
成盐作用最好在溶剂和溶剂混合物中进行，例如水、乙醚、甲醇、乙醇和丙酮。
根据应用的反应条件，盐以非结晶形式或结晶形式得到。
结晶的盐最好通过游离酸与如上所述的一种脂肪族羧酸盐最好用乙酸钠反应制备。
产品与无机或有机酸成盐作用在通常的条件下进行。
产品可能发生的酯化作用在标准条件下进行。操作一般用式（Ⅰ’）的酸与式：
Z-Rs
的衍生物反应进行，其中Z代表羟基或卤原子，例如氯、溴、碘，而Rs代表被引入的上面不完全列出的酯基。在某些情况下，在除去保护胺的基团以前，在胺被保护的产品上进行酯化作用是有利的。
可能发生的通式（Ⅱ’）的化合物或通式（Ⅴ’）的化合物的分解可用旋光的有机羧酸或磺酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、樟脑磺酸或谷氨酸的方法进行，上述获得的盐的分解用无机碱例如碳酸氢钠或用有机碱，例如叔胺如三乙胺的方法进行。此外，旋光的碱也可应用。
式（Ⅳ’）产品可能发生的氧化可用氧、过氧化物、氢过氧化物、过酸或过氧化氢进行。反应用光有利地强化。这些试剂可以与有机酸或无机酸混合。最好用间氯过苯甲酸，反应条件对专家是已知的。上述条件已提出，例如在法国专利2，387，234中。
本申请的主题也是制备式（A）产物的方法，
Figure 851015468_IMG108
（A）
其中：RA或者代表游离氨基，或者代表用一价或二价保护基保护的氨基，或者RA代表R，R有如上指出的含义，而R1，R4，A和n2有如上指出的含义，其特征在于式（ⅡA）的产物，
（ⅡA）
其中：RA和R4有如上指出的含义。为了获得式（A）的产物，式（ⅡA）的产物用式（ⅢA）的产物处理，
Figure 851015468_IMG110
（ⅢA）
其中：Hal代表卤原子，而R1和A有上述含义，在必要时，式（A）的产品按任何次序进行下列反应中一个或多个反应：
a）用水解、氢解或用硫脲作用使一种和多种保护基全部或部分解离;
b）用一个或多个羧基的碱进行酯化作用或成盐作用;
c）用一个或多个氨基的酸进行成盐作用;
d）为了获得旋光产物，分离外消旋分子混合物;和/或
e）氧化异头孢菌环2位上的硫原子。
在实施上述发明的最佳方法，RA可代表的氨基用保护基例如三苯甲基或邻苯二甲酰亚胺保护起来。
Hal最好代表氯或溴原子，最好是氯原子，A代表烷基，最好是叔丁基。
式（ⅢA）的产物与式（ⅡA）的反应最好在碱例如胺碱，最好是三乙胺或象碳酸锂一类的碱存在下进行。操作也可在二氮杂二环辛烷存在下进行。
式（Ai）产物作为中间得到，
Figure 851015468_IMG111
（Ai）
其可能离析也可能不离析。
最后步骤是脱水，脱水可用试剂进行，例如：三氟乙酸酐、三氯化磷、三溴化物或三碘化物、甲磺酰氯、二异丙基碳化二亚胺、硫酰氯、N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯、磷酰氯和四碘化二磷。
操作最好在碱例如吡啶存在下进行。
在得到中间体Ai之前，下式的前体化合物可能解离，
Figure 851015468_IMG112
前体化合物一般原地转化为式（Ai）的产物，其本身产生产品A。
本方法可根据比利时专利BB887，428的方法制备的式（ⅡA）的旋光产品作原料来进行反应。
本发明的主题特别是关于制备式（A’）产品的方法，
（A’）
其中：A、R’ 1和n’ 2有如上指出的含义，而R’ A代表游离氨基或由单价或二价基保护的氨基，或R’ A代表基：
其中R’ P和R” P有如上指出的含义，其中特征在于式（ⅡA’）的产物：
Figure 851015468_IMG115
（Ⅱ’A）
为了获得式（A’）的产品，式（ⅡA’）的产物用式（ⅢA’）的产物处理，
Figure 851015468_IMG116
（ⅢA’）
其中Hal代表卤原子，而R1’和A有上述的含义。在必要时，式（A’）的产物按任何次序进行下列反应中任何一个或几个反应：
a）用水解、氢解或用硫脲作用使一种或多种保护基全部和部分解离;
b）用一个或多个羧基的碱进行酯化作用或成盐作用;
c）用一个或多个氨基的酸进行成盐作用;
d）为了获得旋光产物分离外消旋分子混合物;和/或
e）氧化异头孢菌环的2位上的硫原子。
本发明的主题也是关于制备式（Ⅲ’ Ai）的产物的方法，
Figure 851015468_IMG117
（Ⅲ’ Ai）
其中Hal代表卤原子，而R’ u代表由碳原子连接R1基，R1和A有如上指出的含义，其特征在于式R’ uCHO的产物，为了获得式（Ⅲ’ Ai）的产品，
Figure 851015468_IMG118
（Ⅲ’ Ai）
式R’ uCHO的产物用式（Hal1）2CHCO2A的产物在强碱存在下处理，其中Hal代表卤原子。为了获得式（Ⅲ’ Ai）的要求的产品，式（Ⅲ’ Ai）的产品用卤化物处理。
相当于碳原子连接的R1基的R’ u基是Za-R3基，其中Za代表-（CH2）a-，单键和-CH2-S-，R3有如上指出的含义，或是有2-8个碳原子，可能被取代的，或可能被杂原子隔开的烷基烯基、炔基。式R’ uCHO产物与式（Hal1）2CHCO2A的产物反应所用的强碱最好可是叔丁醇钾。但是其他的碱也可应用，例如二异丙基酰胺锂，氢化钠或者丁基锂。操作最好在非极性溶剂如四氢呋喃中进行。
最好是碱金属卤化物如溴化锂的用式（Ⅲ’ Ai）的产物处理。
本方法的改进法也可应用。其改进是下述的产物，
Figure 851015468_IMG119
与式R’ uCHO的产品在氟化物，例如氟化三烷基铵或碱金属氟化物存在下作用。得到下式的中间产物，再产生式（Ⅲ’ Ai）的产品，
Figure 851015468_IMG120
式（Ⅲ’ Ai）的产品也可直接用在与式（ⅡA）的产品反应时代替（ⅢA）产品。式（Ⅲ’ Ai）的产品与式（ⅡA）的产品的作用最好在碱金属碳酸盐，最好是碳酸锂存在下进行。
因此，本发明的主题是关于制备式（A’）产品的如上所述方法的改进，
（A’）
其中：RA、n2、A和R’ u有如上指出的含义，其中特征在于如上所述式（ⅡA）的产品，用如上所述式（Ⅲ’ Ai）的产品处理。
接着进行如上所述的操作（除去保护基、酯化作用、成盐作用、分离外消旋混合物或氧化）当然在如前所述条件下进行。
本发明的主题也是关于制备式（Ⅲ” Ai）产品的方法，
Figure 851015468_IMG122
（Ⅲ” Ai）
其中：Hal代表卤原子，而R” u代表由杂原子连接的R1基，R1和A有如上指出的含义，其特征在于式（Ⅲ” Ai）的产物：
N2＝CH-CO-CO2A （Ⅲ” Ai）
为了获得式（Ⅲ” Ai）要求的产品，式（Ⅲ” Ai）的产物用式R” uHal的产物处理。
在实施本发明的最好方法中，式（Ⅲ” Ai）产品与式R” uHal产品的作用在溶剂，例如二氯甲烷、四氯化碳和苯，最好是二氯甲烷中，在温度0℃到室温下进行。
在式（Ⅲ” Ai）产物中，以R” u代表Z-R2基和Za-R3基，其中Za代表杂原子的那些产品为最佳。
应当注意式（ⅢA）、（Ⅲ’ A）、（Ⅲ’ Ai）、（Ⅲ” Ai）可以两种不同的互变异构体存在。例如，（ⅢA）也可以下面形式存在：
Figure 851015468_IMG123
E或Z
本发明的主题也是关于制备式（Ⅸ）产品的方法;
Figure 851015468_IMG124
（Ⅸ）
其中：RA、R4、A和n2有如上指出的含义，而Rh代表可能被取代的季铵盐或S-R’ h基，R’ h代表可能被取代的碳环或杂环芳基，当RA代表R基时式（Ⅸ）与式（Ⅰ）产品相应，其特征在于为了获得式（Ⅸ）的产品，式R’ hSH产品用式（Ⅵ）产品处理，
Figure 851015468_IMG125
（Ⅵ）
其中：RA、R4、A和n2有上述的含义，而Hal2代表卤原子。或者胺或亚胺，与式（Ⅶ）产品反应
（Ⅶ）
在必要时，式（Ⅸ）的产品按任何次序进行下列反应中的一个或者几个反应：
a）用水解、氢解或用硫脲作用使一种或多种保护基进行解离;
b）用一个或多个羧基的碱或磺基的碱进行酯化作用或成盐作用;
c）用一个或多个氨基的酸进行成盐作用;
d）为了获得旋光产物，分离外消旋分子混合物;
e）氧化异头孢菌环2位上的硫原子;
f）当RA代表保护的氨基时，解除胺官能团;
g）用式（Ⅳa）、（Ⅳb）或（Ⅳc）的产物按上述条件处理。
最好用分子式为R’hSH产物的钠盐进行反应。
使胺或亚胺与分子式为（Ⅶ）的产物反应，相应生成所期望的季铵。特别是，若要引入一个吡啶鎓基，就应使用吡啶。最好是在酸酐（如三氟甲基-磺酸酐）存在时进行反应。
本发明的主题也是一种制备上述具有分子式（Ⅵ）产物的方法，其特征在于该产物具有分子式（ⅡB）：
Figure 851015468_IMG127
（ⅡB）
在式（ⅡB）中，RA和R4有上面指明的含义，将其用分子式为（ⅢB）的产物处理：
Figure 851015468_IMG128
（ⅢB）
在式（ⅢB）中，A有上面指明的含义，Hal3代表一个卤素原子，GP代表一个羧基的保护基团，以得到分子式为（Ⅷ）的产物：
Figure 851015468_IMG129
（Ⅷ）
把这个产物进行脱保护反应，以得到分子式（Ⅶ’）的产物：
Figure 851015468_IMG130
（Ⅶ’）
这个产物可首先经受氧化剂的作用，或经受一个卤化反应，以得到分子式为（Ⅵ）的产物：
（Ⅵ）
该产物也可进行氧化反应。
GP保护基最好是三甲基硅。
Hal3最好代表一个氯原子。保护基最好在一种酸介质中裂开，例如，在以前介绍的条件下，产物（ⅡB）和（ⅢB）的反应完成之后，用稀盐酸将其裂开。在通常的条件下，也可能进行氧化反应。卤化剂最好是存在于二甲基胺吡啶中的甲基苯磺酰氯。
本发明也提供了一种制备分子式为（ⅠH）产物的方法：
Figure 851015468_IMG132
（ⅠH）
在式（ⅠH）中RA，R4，A和n2跟以前的定义相同，P1代表单或双取代的碳原子或一个取代的氮原子，其特征在于产物的分子式为（Ⅶ）：
Figure 851015468_IMG133
（Ⅶ）
该产物用一种氧化剂处理羟基，以得到分子式为（Ⅹ）的产物：
Figure 851015468_IMG134
（Ⅹ）
该产物或者用一种合适的维悌希试剂处理，以得到以前介绍过的分子式为（ⅠH）的产物，其中P1代表一个单或双取代的碳原子;或者用一种含游离胺的试剂处理，以得到分子式为（ⅠH）的产物，其中P1代表一个取代的氮原子。
处理羟基用的氧化剂最好是草酰氯，并在三乙基胺存在的情况下在二甲基磺酸氧化物中进行操作。
含有一个游离胺的试剂最好是含有H2N-NH基（如联氨或氨基脲）的基团。
这些过程的应用实例将在实验部分进一步给出。
本发明也提供了一种制备通式为（Ⅺ）产物的方法：
Figure 851015468_IMG135
（Ⅺ）
在式（Ⅺ）中，RA和CO2A有以前指明的基团，其特征在于产物的分子式为（Ⅻ）：
Figure 851015468_IMG136
（Ⅻ）
在其（Ⅻ）式中RA跟以前的定义相同，AⅫ代表一个氢原子式容易裂开的酯基，把分子式为（Ⅻ）的产物转化成一种含有一个羟基的反应基团，分子式为（ⅩⅢ）的衍生物：
Figure 851015468_IMG137
（ⅩⅢ）
在（ⅩⅢ）式中，RA，R4和AⅫ跟以前的定义相同，RⅩⅢ代表一种反应基团，其在矸存在的情况下用二硫化碳处理，以得到分子式为（Ⅺ）的产物。
在一种最好的操作方法中，一含有一个与羟基反应的基团的衍生物是甲基苯磺酰氯。
-在矸存在下使二硫化碳起作用的碱是双三甲基硅胺钠，钾或锂。
本发明特别提到的，以前介绍的一种方法，其特征在于分子式为（Ⅻ）的产物在开始时使用，其中RA代表一个氨基，特别地受到叔丁氧基羰基的保护的氨基。
本发明特别提到的，以前介绍过的一种方法，其特征在于进行下面的一个或多个反应，并以任何顺序进行都得到：分子式为（Ⅻ）的产物
-脱掉以RA为代表的保护氨基的保护基，以得到相应的，以RA代表游离胺的产物，按以前介绍的方法把其转化成分子式为（ⅩⅢ）的产物，该产物中的RA代表R，R代表以前介绍的含义;
-用通常的方法把AⅫ基断开;
-保护-CO2H基。
本发明也提到一种制备分子式为（Ⅰ）的产物的方法，该产物中R1代表一个通过一个硫原子连到环上的基，其特征在于分子式为（Ⅺ）的产物，用分子式为E-R” 1的产物进行处理，其中R” 1有以前指定的R2和R3的含义，或者R” 1代表一个氰基，E代表一个反应基。
把一种分子式为H2N-CH2CO2AⅫ的化合物与一种分子式为OHC-CH＝CH-G的醛反应，可以得到分子式为（Ⅻ）的初始产物。在分子式OHC-CH＝CH-G中的G是一个最多有八个碳原子的烷基，芳基或芳烷基。依次，跟分子式为 的酰卤反应就得到分子式为
其在二种链烷醇存在下进行臭氧分介，就得到分子式如下的产物。
将其还原得到式Ⅻ的产物
上述方法要在实验部分进一步说明。
具有通式（Ⅰ）的产物及其与在医药上使用的酸生成的盐，对革兰氏（阳性）细菌，如葡萄球菌，链球菌，特别是对禁食青霉素的葡萄球菌具有很好的抗菌性。具对革兰氏（阴性）细菌也有效，特别是对肠形细菌，Klebs细菌，沙门氏菌和变形杆菌的效果特别显著。
由于具有这些性质，使得上述产物及其盐类适于用做医药，治疗易受病菌感染的疾病，特别是治疗葡萄球菌引起的疾病，如治疗葡萄球菌败血病，面部或者皮肤的恶性葡萄球菌感染，化浓性皮炎，葡萄球菌引起的腐烂性或化脓性创伤、炭疽病，蜂窝织炎，丹毒，急性原发或继发性流行性感冒，支气管肺炎，化脓性肺炎等。
这些产物也可用做治疗大肠杆菌和协合传染的疾病的药物，治疗变形杆菌，Klebs杆菌和沙门杆菌感染及其他由革兰氏（阴性）细菌引起的感染。
在按照本发明制得的药物中，可以举出具有分子式为（Ⅰ’）的产物的例子：
Figure 851015468_IMG141
的顺式异构体，式中R’代表一个氢原子或一个最多有四个碳原子的烷基或链烯基，或代表一个可能被取代的芳基;R’ 1或者代表a）、一个Z’-R’ 2基，其中R’ 2代表一个最多有四个碳原子的烷基或链烯基，这些碳原子可能被一个杂原子隔开，并且可能被一个卤素，氨基，氰基，游离羧基，脂化或成盐的羧基取代，被一个可能被芳基取代的氨基甲酰基取代，被一个可能被取代的芳基取代，被一个可能被取代的季铵取代，或者被一个可能被取代的杂环取代。Z’代表一个硫原子或氧原子;
R’ 1或者代表b）、一个Z’ a-R’ 3基团，式中R’ 3代表一个苯基，一个可能被取代的杂环芳基，或一个可能被取代的铵基。而Z’ a代表一个亚甲基，-CH2-S-，或一个硫原子，氧原子，或硒原子或一个单键;
R’ 1或者代表c）、有2-4个碳原子的烷基或链烯基，这些烷基或链烯基可能被一个氧原子隔开，或被一个可能氧化的硫原子隔开，也许被一个芳基取代，可能被脂化或成盐的羧基，氨基、氰基，酰基或囟素取代;
R’ 1或者代表d），一个叠氮基甲基，氨基甲基，氰硫基，氨基甲酰氧甲基，半一卡巴棕次甲基，芳基亚肼基次甲基，这些基也可能被取代。n’ 2代表数字0或1，A为上面指定的基团。
在上述的药品当中，可以特别列出的那些产物，其中R’代表一个氢原子或一个甲基或烯丙基。R’ 1代表一个选自由以下基团形成的基：甲氧甲基，吡啶硫基，吡啶基，苯基，苯硫基或噻吩并吡啶鎓基，这些基也可能被甲基，环丙基，硝基，氯或甲氧基取代;苯基硒基，甲硫基，乙硫基可能被羧基，乙氧羰基或氨基取代;乙基，异丙基，甲基四唑硫基：甲基-或硫甲基-噻二唑硫基，甲基-氧杂二唑硫基，三甲基胺甲基或可能被取代的吡啶鎓或二氢吡啶鎓基;以及这样一些产物，其中R’ 1代表一个Z’ a-R’ 3基，这里Z’ a代表一个硫原子，R’ 3代表一个可能被取代的具有5个或6个链节的杂环芳基。
在按照本发明制得的药物当中，除在已举出的例子外，可进一步专门列出更多的产品：
-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-（3-硝基-苯硫基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸，顺式异构体;
-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-（4-硝基-苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸，顺式异构体;
-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（1-甲基-（1氢）-四唑-5-基）硫基〕8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸，顺式异构体;
-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1-甲基-（1氢）-4唑-5-基）硫甲基〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸，顺式异构体;
-1-〔7-〔（2-氨基噻唑-4-基）-（甲氧基亚氨基）- 乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓，顺式异构体;
-1-〔7-〔（2-氨基噻唑-4-基）-（甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-（6，7-二氢）-5氢-1-吡啶鎓，顺式异构体;
-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（1-甲基-（1氢）-4唑-5-基）硫基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸，顺式异构体;
-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1-甲基-（1氢）-四唑-5-基）硫甲基〕4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2羧酸，顺式异构体;
-1-〔7-（2-氨基噻唑-4-基）-（甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3基〕甲基吡啶鎓，顺式异构体;
-1-〔7-〔（2-氨基噻唑-4-基）-（甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基甲基-（6，7-二氢）-5氢-1-〕吡啶鎓，顺式异构体;
-6-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）甲基-噻吩并〔2，3-C〕-吡啶鎓，顺式异构体;
-（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2烯-3-基）甲基三甲基铵，顺式异构体;
（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）甲基4-环丙基-吡啶鎓，顺式异构体;
-6-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基）-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-7-甲基-噻吩并〔2，3-C〕吡啶鎓，顺式异构体;
-7-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基噻吩并-〔2，3-b〕吡啶鎓，顺式异构体;
-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-丙烯氧）亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓，顺式异构体;
-1-〔（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）甲基-（2-甲基硫基）吡啶鎓，顺式异构体;
分子式为（Ⅰ）的这些产物及其与医药上使用的酸生成的盐可用来制备药物，这些药物中至少含有一种这些产物或其盐作为有效组分。
这些药物可以口服，通过肠道，非肠道或肌肉给药，也可局部使用，如局部用于皮肤或粘膜。
特别是，分子式为（Ⅰ）的产物可以口服用药，（Ⅰ）式中A代表可裂开的脂，如丙酸甲脂。
它们可以是固体或液体，并且可存在于人类现已常用医药的各种剂型的药品中，例如;不包糖衣的或包糖衣的片剂，胶囊，细粒，栓剂，可注射的制剂，软膏，膏药或药胶;它们是按照常规方法制备的一种或几种有效组分通常可以和赋形剂一起用于药料中，如滑石粉，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可黄油，含水的或不含水的赋形剂，动物或植物脂肪，石蜡衍生物，葡萄糖，各种调剂，分散剂，乳化剂和防腐剂。
特别是，这些药料可做成粉状，当需要的时候，把它溶解在合适的赋形剂中，例如溶于无菌的、无热源的水中。
根据要治疗的病患，不同的病人，用药的方式及要用的药品，给药的剂量是不同的。例如，使用在实施例23，27，28，29，33，34或53中所介绍的产物，人用口服每天的用药剂量可在0.250g～4g。如肌肉注射，每天三次的用药剂量也可在0.500g～1g
分子式为（Ⅰ）的产物也可用做外科器械的消毒剂。
通式为（ⅢA）的产物，
（ⅢA）
在（ⅢA）式中，R1，A，和Hal有上面指定的含义。分子式为（Ⅲ’ Ai）的产物：
（Ⅲ’ Ai）
在（Ⅲ’ Ai）中R’ u，Hal和A有上面指定的含义。分子式为
Figure 851015468_IMG144
的产物，其中R4，R1，A和n2有上面指定的含义，而RiA代表一个氨基，游离的或被一价或两价保护基保护的基。上面的产物以及在制备过程中得到的分子式为（Ⅺ）的产物都是新的化合物。
分子式为（Ⅳb）的产物可按照法国专利BF2，073，338介绍的方法制备。
分子式为（Ⅳc）的产物可按照药物化学会志（J.of    Med、Chem），1982，Vol，25，No4，P457介绍的方法制备。
分子式为（ⅡA）的产物可按照比利时专利894，795介绍的方法制备。
分子式为（Ⅲ’ Ai）的产物可以按照有机化学会志（J.O.C）44（25）4741（1983）介绍的方法制备。
除了在例子中所列的产品外，并不限于此，下面的产物构成的、可以得到的产物也在本申请的范围之内。这些产物相应的分子式为：
上式中，R，R1，A，和n2有下表中指明的含义。
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实例1：顺（Syn）顺（Cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰亚氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-甲氧基甲基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步骤A：甲氧基乙醛
100ml甲氧基乙醛二甲醇，100ml水和3.2ml浓盐酸在回流的情况下反应，然后，进行多级分馏，就可得到8.7g预期产物。
步骤B：1，1-二甲基乙基2-氯-3-甲氧基甲基环氧乙烷羧酸酯。
把2.106g甲氧基乙醛，3.8ml二氯乙酸叔丁基酯和25ml四氢呋喃组成的混合物冷却到-20℃。在15分钟内，加入29ml叔丁醇钾的四氢呋喃溶液（浓度0.9M/l），反应1小时20分钟。加入25ml乙醚和25ml水，用乙醚萃取，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后干燥在减压下进行浓缩和使其干燥。得到的残余物用二氧化硅柱进行色谱分离，用二氯甲烷洗脱，就可得到1.44g所需产物。
步骤C：1，1-二甲基乙基7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基-亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羟基-3-甲氧基甲基-4-硫杂-1-氮杂二环-〔4.2.0〕-辛烷2-羧酸酯。
1.38g    1，1-二甲基乙基2-氯-3-甲氧基甲基环氧乙烷羧酸酯，2.736g顺（Syn），顺（Cis），外消旋4-巯基甲基3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-氧代1-氮杂环丁烷，（该化合物是按照比利时专利894，795中所介绍的方法制备的），和12ml的二甲基甲酰胺混合。反应10分钟后，加入458mg碳酸锂，搅拌2小时50分钟。把反应混合物倒入100ml水和60ml乙酸乙酯中。然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相。在减压下进行干燥和浓缩使其干燥，残余物用乙醚处理得到3.058克所需产物。
分析：C38H41O7N5S2：743.91
理论值：C%61.35    H%5.56    N%9.41    S%8.62
实验值：61.1    5.7    8.9    8.4
步骤D：1，1-二甲基乙基7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基-亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-甲氧基甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2羧酸酯。
把4.44g四碘化二磷放入35ml吡啶中，使成悬浮液，搅拌5分钟，然后，一次加入3.058g1，1-二甲基乙基7-〔2-〔（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羟基-3-甲氧基甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯，搅拌2小时40分钟。蒸出吡啶，残余物和50ml乙酸乙酯作用，过滤，然后向滤液中加入1N盐酸50ml，进行剧烈地搅拌。把有机相澄清，水洗干燥和在减压下浓缩至干燥。该残余物用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物（85∶15）用二氧化硅进行色谱分离。对有用的馏分浓缩到干燥，再用甲醇重结晶，就得到703mg所需产物。
分析：C38H39O6N5S2：725，89
理论值：C%62.88    H%5.41    N%9.65    S%8.83
实验值：62.7    5.4    9.6    8.8
步骤E：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-甲氧基甲基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
246mg的1，1-二甲基乙基7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-8-氧代-3-甲氧基甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕-辛-2-烯2-羧酸酯被溶解在1ml的三氟乙酸中，使其在室温下接触50分钟。加入异丙醚12ml，过滤形成的沉淀物，得到176mg溶解在乙醇中的粗三氟乙酸酯。加入2滴吡啶，然后结晶一个小时，可得到88mg所需产物。
分析：C15H17O6N5S2：427.46
理论值：C%42.15    H%4.01    N%16.38    S%15.00
实验值：42.2    4.0    16.2    15.0
实例2：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8氧代-4-硫杂-3-甲氧基甲基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸4-氧化物。
步骤A：1，1-二甲基乙基7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-甲氧基甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2羧酸酯4-氧化物。
660mg1，1-二甲基乙基7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-甲氧基甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕-辛-2-烯2-羧酸酯和257mg    85%的间氯过苯甲酸溶解在9ml二氯甲烷中，搅拌1小时。加入水和2ml碳酸氢钠的饱和溶液。用二氯甲烷萃取，在减压下把有机相进行干燥和浓缩使其干燥，残余物用氧化硅柱色层分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯（1∶1）的混合物洗脱，然后，得到515mg的所需产物-α异构体。
步骤B：顺（Syn），顺（Cis），外消旋的7-〔7-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-甲氧基甲基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸4-氧化物。
根据实例1的步骤E操作，开始用上面得到的515mg    α异构体和2.1ml的三氟乙酸，就可得到168mg的所需产物。
分析：C15H17O7N5S2：443.46
理论值：C%40.63    H%3.86    N%15.79    S%14.46
实验值：40.7    3.9    15.5    14.2
例3：顺（Syn）顺（Cis）外消旋的7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（2-吡啶基）硫代〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的合成。
步骤A：
1，1-二甲基乙基7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（2-吡啶基）硫代〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-羟基2-羧酸酯的合成。
2-吡啶亚磺酰氯的制备〔根据D.N.Harp    et    Coll，合成181（1979）.〕
纯度为98%的二硫代联吡啶（2，2′）2.31g加入25ml四氯化碳和两滴三乙胺，该混合物在搅拌下冷却到0℃。30分钟内，在0℃加入含1.489g硫酰氯的三氯化碳溶液15ml，在0℃继续搅拌30分钟。把上述溶液倾析，在减压下蒸发至干得到不稳定的粗产品2.85g。15分钟内，把含1.60g    2-吡啶硫酰氯的二氯甲烷溶液25ml，加入到50ml含1.70g1，1-二甲基乙基3-重氮丙酮酸酯的二氯甲烷溶液中，在惰性气氛和室温下，搅拌45分钟，就得到了1.1-二甲基乙基3-氯代-3-（2-吡啶）-硫杂-丙酮酸酯溶液。向溶液中一次加入5.81g的4-巯基甲基-3-〔2（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-杂氮环丁烷，紧接着加入1.5ml三乙胺。这个溶液在室温下搅拌二小时，然后分离不溶物，滤液倒入350ml水和10ml2N盐酸中。倾析之后，有机相用水洗涤，用活性炭处理和干燥，然后在减压下蒸发至干。剩余物在二氧化硅柱上用二氯甲烷与乙酸乙酯混合物（75∶25）作洗脱液进行色谱分离。得到预期的产品4.22g。
步骤B：
1，1-二甲基乙基7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）- 2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（2-吡啶基）硫代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸酯的合成。
把上面得到的产品395mg溶解在5ml吡啶中，加入556mg四碘化二亚磷，在惰性气氛下搅拌二小时三十分钟。加入5ml乙酸乙酯，过滤分离不溶物，滤液在减压下蒸发至干，剩余物用25ml二氯甲烷处理，水洗涤后，干燥并在减压下蒸发至干，剩余物用硅胶柱以二氯甲烷与乙酸乙酯混合物为洗脱液进行色谱分离，得到预期的产品106.5g。该产品的熔点为160℃。
步骤C：
顺（Syn）顺（Cis），外消旋的7-〔2-（2氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（2-吡啶基）硫代〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的合成。
把在步骤B得到的产品237.3mg和66%的甲酸3ml一起加热到到60℃，维持二小时三十分钟。用3ml水稀释后分离不溶物，而滤液在减压下在60℃浓缩干燥。剩余物用6ml水处理，再次蒸发，并且用6ml乙腈-乙醇（1∶1）的混合物再次处理，每次蒸发都除去水分。得到的产品160mg用7ml无水乙醚和0.3ml乙腈的混合溶液处理，然后使其静止一小时，分离这种混合物并用乙醚洗涤，得到预期的产品120mg，该产品的熔点约为230℃（分解）。
红外光谱    液体石蜡
不存在三苯甲基：
存在乳丙酰胺 C＝O 1766Cm-1
C＝O 1663Cm-1
紫外光谱
一在乙醇中：
最大：335mm
最大：299-300mm
一在乙醇-0.1N盐酸中
拐点：310mm
实例4：顺（Syn），顺（Cis）外消旋的7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（4-硝基苯基）硫代甲基〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的合成。
步骤A：顺（Syn），顺（Cis）外消旋的1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羟基-3-〔（4-硝基苯）硫代甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯的合成。
如同例3中步骤A的操作那样，按〔Chem    Ber.88，1995（1955）.〕中描述的以4，4′-二硝基苯的二硫化物925mg    2.75毫克分子氯气，1.12g-重氮丙酮酸1，1-二甲基乙酯，1.23克顺式外消旋3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷和0.77ml三乙胺为初始反应物，合成上述物质，得到预期的产品1.07g。
步骤B：顺（Syn），顺（Cis）外消旋的1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（4-硝基苯）硫代甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛2-烯-2-羧酸酯的合成
如同实例3中步骤B的操作那样，从在步骤A中得到的产品922mg和1.21g四碘化二亚磷的吡啶溶液10ml开始，在色谱分离之后，得到预期的产品339mg。
步骤C：顺式外消旋的7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔4-硝基苯）硫代甲基〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的合成。
在步骤B中得到的产品200mg在4ml66%的甲酸水溶液中搅拌三小时，然后冷却，过滤并在减压下蒸发。剩余物再溶解在10ml乙腈和5ml甲醇溶液中，这个溶液蒸发并加入5ml二氯甲烷和1ml甲醇，这种悬浮液搅拌一夜，然后分离，在真空下干燥，得到预期的产品103mg。
紫外光谱
一在乙醇中
拐点（infl.）233nm ＝434
拐点：257nm
Figure 851015468_IMG234
＝356 ε19600
最大：294nm
Figure 851015468_IMG235
＝353 ε19400
实例5：
顺（Syn），顺（Cis）外消旋的7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（1-甲基乙基）-4-硫杂-1-杂氮二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的合成。
步骤A：1，1-二甲基乙基2-氯代-3-（1-甲基乙基）环氧乙烷羧酸酯的合成。
9.25g二氯乙酸叔丁酯和5ml异丁醛冷却到-20℃，二十分钟后，加入浓度为1M/l叔丁醇钾四氢呋喃溶液50ml，在一小时二十五分钟的时间内，任介质的温度升高，然后加入50ml水和50乙醚，在乙醚萃取之后，用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机溶液，干燥并且在减压下蒸发至干，得到预期的产品10.7g。
步骤B：1，1-二甲基乙基-3-溴-4-甲基-2-氧代戊酸酯的制备
把16.2g克无水溴化锂加入到20.5ml的四氢呋喃中，溶解之后冷却到27℃，再加入10.2g1，1-二甲基乙基-2-氯-3-（1-甲基乙基）环氧乙烷羧酸酯，并使其接触三十分钟。然后，反应混合物倒入90ml半饱和的氯化钠水溶液中，并用乙醚萃取。干燥有机相，并在减压下浓缩至干，得到预期的产品8.9g。该产品含12%的氯酸盐同系物。
步骤C：1，1-二甲基乙基7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（1-甲基乙基）-4-硫杂-1-杂氮二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯的制备。
把合成的顺（Syn）顺（Cis）外消旋的4-巯基甲基-3-〔2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷1.2g，15ml二氯甲烷和636ml 1.1-二甲基乙基-3-溴-4-甲基-2-氧代戊酸酯放在一起，搅拌成悬浮液。逐滴加入0.34ml三乙胺，三十分钟后，加入1.25ml的吡啶，然后逐滴加入2.67ml的三溴化磷的二氯甲烷溶液（0.48ml的PBr3用10ml二氯甲烷稀释），使其接触四十五分钟，加入1N盐酸18ml，用二氯甲烷萃取。干燥有机相并在减压下浓缩至干，得到的剩余物在二氧化硅柱上色谱分离，用二氯甲烷和10%乙酸乙酯洗脱。在乙丙醚和乙醚混合物中重结晶回收374mg产品，预期产品的量为293mg。
步骤D：顺式外消旋的7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（1-甲基乙基）-4-硫杂-1-氮杂二环辛〔4.2.0〕-2-烯-2-羧酸的合成
把前一步骤中所得到的产品455mg和1.82ml三氟乙酸混合在一起，使其静止二十分钟。加入25ml的异丙醚，分离生成的沉淀物，然后搅拌溶解在含1ml饱和碳酸氢钠溶液的2ml水中。不溶解的物质过滤掉并加入2NHCl到滤液中，使PH＝4一小时后，过滤这种溶液，用水漂洗然后用乙醚漂洗，得到预期的产品73mg。
分析：C16H19O5N5S2425.49
理论值：C%45.17    H%4.50    N%16.46    S%15.07
实验值：44.6    4.4    16.1    14.2
紫外光谱：
一在乙醇中：
最大值 225nm 465 ε＝19800
最大值 296nm 396 ε＝16800
实例6，顺（Syn），顺（Cis）外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-（1-甲基乙基）-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
步骤A：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-（1-甲基乙基）-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-烯-2-羧酸酯的氧化物。
操作同例2，用602mg的1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-（1-甲基乙基）-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯和235mg的间氯过苯甲酸作初始反应物，获得317mg的预期产物。
步骤B：顺（Syn），顺（Cis），外消旋-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-（1-甲基乙基）-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
操作同例1中的第E步，用上一步获得的产物307mg和1.3ml的三氟乙酸作初始反应物，获得148mg的预期产物。
分析：C16H19O6N5S2：441.49
理论值：C%43.53    H%4.34    N%15.86    S%14.52
实验值：43.9    4.4    15.5    14.1
实例7：顺（Syn），顺（Cis）外消旋-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-乙基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
步骤A：1，1-二甲基乙基-2-氯-3-乙基环氧乙烷羧酸酯
将4ml叔丁基二氯乙酸酯和2ml以25ml四氢呋喃稀释过的的丙醛混和，冷却到-20℃，在这个温度下，在十二分钟内，加入28ml的浓度为0.9M/l的叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，然后在1小时20分钟期间内，使温度升到20℃，加入25ml的乙醚和25ml的水，然后搅拌，倾析，再用乙醚反萃取，用氯化钠饱和水溶液洗涤有机相，然后干燥，浓缩至干，从而可获得4.7g的预期产物。
步骤B：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-乙基-2-羟基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕-辛烷-2-羧酸酯。
1.157g的顺（Syn），顺（Cis）外消旋1，1-二甲基乙基-2-氯代-3-乙基环氧乙烷羧酸酯和2.39g顺（Syn），顺（Cis）外消旋的4-巯基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂丁烷，在10ml的二甲基甲酰胺中搅拌，加入414mg的碳酸锂，并使其接触2小时。把反应混和物倒入100ml水中，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，干燥，然后在减压下浓缩至干。残余物用异丙醚处理，数小时后过滤，分离出3.197g的预期产物。
分析：C38H41O6N5S2727.91
理论值：C%62.70    H%5.68    N%9.62    S%8.81
实验值：62.2    5.7    9.3    8.6
步骤C：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-乙基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
操作同实例1，用560mg的四碘化二亚磷，4.5ml的吡啶及394mg的上面获得的产物作初始反应物，获得125mg的预期产物。
分析：C38H39O5N5S2-709.89
理论值：C%64.29    H%5.54    N%9.86    S%9.03
实际值：63.9    5.6    9.7    8.8
步骤D：顺（Syn），顺（Cis）外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-乙基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
操作同实例1中第E步，用第C步骤所获得的产物489mg和1.95ml的三氟乙酸作初始反应物，得到155mg的预期产物。
实例8：顺（Syn），顺（Cis）外消旋-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-乙基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
步骤A：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-乙基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯的4-氧化物。
应用与实例2相同的方法，用517mg的1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-乙基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯作为初始反应物，获得387mg的预期产物。
步骤B：顺（Syn），顺（Cis）外消旋-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-乙基-8-氧代- 4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸4-氧化物。
操作同实例1中E步，用上面所得的产物366mg为初始反应物，获得86mg的预期产物。
分析：C15H17O6N5S2427.46
理论值：C%42.15    H%4.01    N%16.38    S%15.00
实验值：42.6    4.2    16    14.1
紫外光谱：在乙醇/盐酸（0.1N）中
最大：272nm， ：527 ε＝22500
实例9：顺（Syn），顺（Cis）外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（2-吡啶基）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
步骤A：1，1-二甲基乙基-2-氯-3-（2-吡啶基）环氧乙烷羧酸酯。
将4ml叔丁基二氯乙酸酯溶于15ml四氢呋喃的溶液和2.6ml的甲基吡啶醛混和。冷却到-20℃至-25℃，维持此温度超过15分钟，加入28ml0.9M/L叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，此混和物加热到室温。1小时25分钟后加入25ml水，并用四氢呋喃溶液萃取。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后干燥。使此含有预期产物的溶液保存-25℃，供下面合成时使用。
步骤B：1，1-二甲基乙基-3-〔3-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基酰氨基〕-2-氧代-4-氮杂环丁烷基甲基硫代〕-3-（1，2-二氢-2-吡啶亚基-丙酮酸酯。
将2.39g的顺（Syn），顺（Cis）外消旋4-甲基巯基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷溶于22ml的二甲基甲酰胺中，加入上面获得溶液12.8ml，再加入480ml的碳酸锂，搅拌2小时。把溶剂蒸发掉，加入100ml的水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，干燥，减压下浓缩至干。用乙醇处理残余物，使其结晶2小时以上，分离得到预期产物2.357g。
分析：C41H40O6N6S2776.94
理论值：C%63.47    H%5.07    N%10.83    S%8.26
实验值：63.3    5.2    10.7    8.0
步骤C：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-8-氧代-2-羟基-3-（2-吡啶基）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
取上面获得的产物3.053g和1.3g的三亚乙基二胺溶于30ml的二氯甲烷中搅拌1小时30分钟，然后加入1N的盐酸28ml，并用二氯乙烷萃取，干燥有机相，并在减压下浓缩至干，残余物在二氧化硅柱上以二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱液进行色谱分离，回收富集产物的馏分，除去溶剂，形成的晶体用乙醚处理，获得1.885g的预期产物。
步骤D：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（2-吡啶基）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
操作同实例1中的第D步，用预先获得的产物743mg作初始反应物，并重结晶从乙酸乙酯中得到的粗产物，获得284mg的预期产物。
分析：C41H38O5N6S2：758.92
理论值：C%64.88    H%5.05    N%11.07    S%8.45
实验值：64.5    5.1    10.9    8.2
步骤E：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（2-吡啶基）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
操作同例1中步骤E，用前一步骤中所获得的产物413mg和343mg的三氟乙酸酯作为初始反应物，溶于1.5ml碳酸氢钠的饱和水溶液中，过滤后用2N的盐酸酸化使其PH＝4，然后蒸馏除去一部分水，并使溶液结晶1小时，过滤结晶体，用水漂洗，获得131mg的预期产物。
分析：C18H16O5N6S2：460.49
理论值：C%46.95    H%3.5    N%18.25    S%13.93
实验值：46.4    3.4    17.9    13.5
实例10：顺（Syn），顺（Cis）外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（2-吡啶基）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-羧酸酯的4-氧化物。
步骤A：二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3吡啶基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
操作同实例2，用例9得到的产物537mg作初始反应物，得到了相应的α异构体的预期产物243mg。
步骤B：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（2-吡啶基）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-羧酸的4-氧化物。
操作同例1中E步骤，把得到的三氟乙酸酯溶于甲醇中，加入三乙胺中，使PH值为4，并使其在15分钟内结晶，得到92mg的预期产物。
分析：C18H16O6N6S2：476.49
理论值：C%45.37    H%3.38    N%17.64    S%13.46
实验值：45.3    3.6    16.9    12.9
实例11：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-苯基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步骤A：3-溴-3-苯丙酮酸
将12.31g的苯丙酮酸和50ml的乙酸混合在一起，1小时内，把含有12.34g的溴的乙酸溶液4ml逐滴加入，加完之后，搅拌15分钟，接着在减压下浓缩至干。残余物用40ml的二氯乙烷处理，减压下浓缩至干，加入30ml的二氯乙烷，使其在20℃时结晶2小时，得到12.6克的预期产物，其熔点为110℃。
步骤B：1，1-二甲基乙基-3-溴-3苯基丙酮酸酯。
12.05g的3-溴-3-苯丙酮酸溶于120ml乙酸乙酯中并冷却到0℃至5.℃，20分钟内，加入14.9克的0-叔丁基异脲的10ml乙酸乙酯溶液，并在0℃到5℃搅拌1小时，再在20℃时搅拌3小时。过滤掉生成的尿素，乙酸乙酯溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，然后再用水洗涤，干燥，并在减压下浓缩至干之后，残余物用醚研磨干燥后，用二氧化硅柱和二氯乙烷与乙酸乙酯混合溶剂（70∶30）进行色谱分离，分离出3.14g预期产物。
分析：C13H15Bro3：299.172
理论值：C%52.15    H%5.05    Br0%26.71
实验值：53.4    5.4    23.6
红外光谱，
CH3的存在
C＝O 1746 Cm-1
1723 Cm-1
叔丁基酯，1372 Cm-1
1155 Cm-1
步骤C：1，1-二甲基乙基7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-苯基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环-〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
向含有6.13g顺（Syn），顺（Cis），外消旋-4-巯基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷和120ml的二氯甲烷溶液中，加入3.94g的1，1-二甲基乙基-3-溴-3-苯丙酮酸酯和1.93ml的三乙胺。搅拌20分钟后，于20℃时再搅拌20分钟，然后加入7.5ml的纯吡啶，再过15分钟，加入含有2.98g三溴亚磷的20ml的二氯甲烷，再搅拌20分钟。此反应混合物倒入1升冰水中，用二氯甲烷萃取。水洗有机相，干燥，减压下浓缩至干。剩余物用色谱分离法提纯，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液（85∶15）洗脱。分离出1.14g预期产物。
紫外光谱：
在乙醇（+2ml二甲基亚砜溶解）
最大值：310 nm ：203 ε＝15300
乙醇盐酸（0.1N）中，
拐点：284 nm
Figure 851015468_IMG240
：246 ε＝18500
最大：293 nm
Figure 851015468_IMG241
：256 ε＝19200
拐点：302 nm
Figure 851015468_IMG242
：246 ε＝18500
拐点：315 nm
Figure 851015468_IMG243
：187 ε＝14000
步骤D：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-苯基-8-氧代-3-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
上一步得到的产物400mg与2ml三氟乙酸在20℃时搅拌20分钟，然后，在10分钟内，将20ml的异丙基醚逐滴加入，再搅拌20分钟，分离、干燥、得到297mg的三氟乙酸酯。所得之物用2ml乙醇及0.046ml吡啶处理后，再加入2ml的乙醇，搅拌30分钟，获得138mg的预期产物，其熔点约为220℃（分解）
紫外光谱：
1）在乙醇中（+2ml的二甲基亚砜溶解）
最大：308 nm
Figure 851015468_IMG244
：276 ε＝14200
2）在乙醇盐酸（0.1N）中
最大：248 nm
Figure 851015468_IMG245
：378 ε＝19500
拐点：254 nm ：370
最大：283 nm
Figure 851015468_IMG247
：296 ε＝15300
拐点：309 nm
Figure 851015468_IMG248
：234 ε＝12000
实例12：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-苯基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
步骤A：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲氨噻唑唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-苯基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯的4-氧化物。
600mg的1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-苯基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2羧酸酯溶解于20ml二氯甲烷中，然后将193mg的85%的间位氯代过苯甲酸一次加入，搅拌40分钟。加入0.5M的硫代硫酸钠10ml，同时搅拌10分钟，倾析出有机相，并用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，然后干燥，减压浓缩至干，残余物在二氧化硅色谱柱上进行分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯（60∶40）的混和溶剂洗脱，得到59mg的α-异构体和364mg的β-异构体，其熔点大约为200℃（此时分解）。
分析：C42H39N5O6S2773.936
理论值：C%65.18    H%5.08    N%9.05    S%8.29
实验值：64.6    5.2    8.6    8.1
紫外光谱：
1）在乙醇中：
拐点：224 nm
Figure 851015468_IMG249
：403 ε＝19200
最大：299 nm ：322 ε＝15300
2）在乙醇/盐酸（0.1N）中
拐点：221 nm
Figure 851015468_IMG251
：310
最大：283 nm
Figure 851015468_IMG252
：370 ε＝17600
拐点：309 nm ：243 ε＝11500
步骤B：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-苯基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
操作同例11的步骤D，用上一步获得的产物325mg和1.7ml的三氟乙酸作初始反应物，加入15ml的异丙醚，在15-20℃搅拌20分钟，沉淀出176mg的预期粗产物，此产物用乙酸乙酯研磨，在二氧化硅柱上用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂（92∶8）进行色谱分离，有用的馏分浓缩至干，残留物用乙酸乙酯处理，分离，获得55mg的预期产物。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
拐点：224 nm
Figure 851015468_IMG254
：403 ε＝19200
最大：299 nm ：322 ε＝15300
2）在乙醇/盐酸（0.1N）中
拐点：221 nm
Figure 851015468_IMG256
：310
最大：283 nm
Figure 851015468_IMG257
：370 ε＝17600
拐点：309 nm ：243 ε＝11500
后加入4.64g的4-氯代苯甲醛。使其冷却-20℃，加入30ml1N叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，升温到20℃，20分钟后，加入50ml的醚和40ml氯化钠饱和水溶液，搅拌5分钟，然后倾析。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机相，干燥，减压浓缩至干。在其二氧化硅柱上将残余物进行色谱分离。用二氯甲烷洗脱获得1.90g的预期产物。
分析：C13H14Cl2O3
理论值：C%54.00    H%4.88    Cl%24.52
实验值：52.8    4.9    24.6
步骤B：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羟基-3-（4-氯代苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
操作同实例13的B步，用上面获得的产物4.86g作初始反应物，经二氧化硅柱色谱分离提纯〔洗提液为二氯乙烷-乙酸乙酯（85∶15）〕后，获得8.37g预期产物，结晶。熔点191℃。
步骤C：顺（Syn），顺（Cis），外消旋1，1-二甲基乙基7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（4-氯代苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸酯。
操作同例13的C步，取前获得产物8.060g作初始反应物，获得3.680g预期产物，其熔点为183℃。
步骤D：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（4-氯代苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
和实例11中的D步一样，制备238mg的预期产物，其熔点高于260℃。
例13：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（4-硝基苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步骤A：1，1-二甲基乙基-2-氯-3-（4-硝基苯基）环氧乙烷羧酸酯。
5.55g的叔丁基二氯乙酸酯和4.99g的4-硝基苯基甲醛分别溶于30ml四氢呋喃的溶液，冷却到-20℃，过20分钟，逐滴加入30ml叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，同时保持温度-20℃，搅拌这个反应混合物，使温度上升到20℃，然后倒入100ml的冰水中，再用乙醚萃取。有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，再用水洗，干燥，减压下浓缩至干，剩余物在二氧化硅柱上用二氯乙烷作洗脱液进行色谱分离，分离出6.44g的产物，其熔点60℃。
步骤B：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羟基-3-（4-硝基苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
在惰性气氛下，将上一步得到的产物800mg在4ml的三氟乙酸中搅拌50分钟，然后缓慢加入50ml的异丙醚。分离出形成的沉淀物，加入3.5ml三氟乙酸并搅拌3小时。再加入50ml的异丙醚，搅拌10分钟。分离出三氟乙酸酯并用10ml的乙醇处理，搅拌10分钟，加入0.2ml吡啶，继续搅拌15分钟，分离出产物，溶于15ml的碳酸氢钠饱和水溶液中。加入2N盐酸使PH值到2，在15分钟后分离，用水洗得到200mg预期产物。其熔点高于260℃。
例14：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-（4-硝基苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
步骤A：1，1-二甲基乙基-7〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-（4-硝基苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯的4-氧化物。
在750mg85%的间位氯代过苯甲酸和57ml的二氯甲烷的混合溶液中加入1.9g的1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（4-氧基苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。搅拌2小时，用二氯甲烷稀释后加入0.5M的连二亚硫酸钠水溶液5ml，并搅拌5分钟，然后倾析。用15ml的碳酸氢钠饱和水溶液洗涤有机相，再用水洗，干燥，减压浓缩至干。在二氧化硅柱上将残余物进行色谱分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯（75-25）混合溶剂进行洗脱。离析出的两个异构物分别在异丙基醚中的重结晶，获得110mg的β-异构体，其熔点180℃（糊状熔融）和592mg的α-异构体，其熔点210℃（同时
将上一步得到的产物4.32g溶解于130ml的二甲基甲酰胺中，加入7.24g的顺（Syn），顺（Cis），外消旋，4-巯基甲基-3-〔（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-1-氮杂环丁烷，搅拌5分钟，然后，把1.06g碳酸锂一次加入。搅拌1小时，混和物倒入1.2升的冰水中，随后用乙酸乙酯萃取，此萃取液用水洗涤，干燥。减压下浓缩至干。残余物在二氧化硅柱上用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液（85∶15）
色谱分离，分离出7.4g产物，把此产物溶于30ml的丙醚和15ml的二氯甲烷的混合液里，同时回流，然后蒸出二氯甲烷，热溶液中就结晶出预期产物。在20℃时恒温1小时，分离。得到6.07g的预期产物的结晶，熔点265℃
步骤C：1，1-二甲基乙基-7-〔（2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-（4-硝基苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
将上一步获得的产物7.41g溶解于74ml的吡啶中，然后以10分钟间隔把10.28g（克）四碘化二亚磷分成大致相等的两分加入。随后冷却到20℃，搅拌50分钟，反应混合物倒入1升冰水中，缓慢地加入2N盐酸260毫升，使PH值到4。再用乙酸乙酯萃取。水洗有机相，干燥，减压浓缩至干。残余物在二氧化硅柱上以二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂：（85∶15）进行色谱分离，分离出的所需产物，在回流下用30ml的异丙醚和20ml的二氯甲烷的混合液处理，然后蒸出二氯甲烷，从热溶液中得到结晶物。冷却到室温，在20℃下静置1小时，分离出预期产物3.97g。其熔点为197℃。
步骤D：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-3-（4-硝基苯基）- 分解）。
步骤B：顺（Syn），顺（Cis），外消旋-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰亚氨基-3-（4-硝基苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
在1ml的三氯乙酸中加入200mg的上面获得的（α-异构体）产物，搅拌2小时。然后缓慢加入20ml的异丙基醚，使三氟乙酸酯沉淀出来。20分钟后，分离出三氟乙酸酯并用2ml的乙醇和8ml的甲醇溶解，分两次加入0.04ml的吡啶。使其结晶1小时，便获得82mg的预期产品。
分析：C19H16N6O8S2：520.503
理论值C%43.84    H%3.10    N%16.15    S%12.32
实验值：44.3    3.1    15.7    11.6
紫外光谱：
1）在乙醇中
最大：234nm
Figure 851015468_IMG259
：369 ε＝19200
拐点：308nm
Figure 851015468_IMG260
：264
最大：327nm
Figure 851015468_IMG261
：283 ε＝14700
2）在乙醇/盐酸（0.1N）中
最大：270nm
Figure 851015468_IMG262
：361 ε＝18800
拐点：282nm
Figure 851015468_IMG263
：352 ε＝18300
最大：322nm ：279 ε＝14500
实例15：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（4-硝基苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步骤A：1，1，-二甲基乙基-2-氯代-3-（4-氯代苯基）环氧乙烷羧酸酯。
在30ml的四氢呋喃中加5.55g的叔丁基二氯乙酸酯，同时搅拌。之
分析：C19H16ClN5O5S2：
理论值：C%46.20    H%3.27    N%14.18    S%7.18
实验值：45.7    3.3    13.5    6.9
红外光谱：
C＝0 1760 cm-1（β-内酰氨（lactame））
C＝0 1706 cm-1（酸）
C＝0 1650 cm-1（酰胺）
酰胺Ⅱ
杂环 1525-1540 cm-1
芳香族的：1650 cm-1
1583 cm-1
1490 cm-1
实例16：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（4-氯代苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
步骤A：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（4-氯代苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯的4-氧化物。
操作同例14中步骤A，用已经获得的1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（4-氯代苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。2.4g为初始反应物。从异丙基醚中结晶出来后，跟着在醚中结晶，获得173mg的β-异构体，其熔点185-190℃和1.27g的α-异构体，其熔点为185-190℃。
步骤B：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（4-氯代苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
操作同实例14中B步，用前面获得的产物300mg作为初始反应物，获得119mg的预期产物。熔点约为260℃（此时分解）。
实例17：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（苯基硒基）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。步骤A：叔丁基草酰氯。
在800ml的醚中的加入84ml的草酰氯，冷却至-60℃，半（个）小时内，加入94ml叔丁醇，80ml吡啶和200ml乙醚。使温度升至0℃，同时搅拌1小时。过滤后，浓缩滤液至干，残留物加以蒸馏，获得93g的预期产物，其沸点在13mmHg时为45～46℃。
步骤B：叔丁基重氮丙酮酸酯。
前面获得的产物16g，在400ml乙醚中冷却到0℃-5℃。加入350ml浓度为25.5g/l的重氮甲烷的氯代甲烷溶液，连续搅拌30分钟，随后减压浓缩至干。残余物用少量的正戊烷处理，分离后，获得11g的预期产物，其熔点为100℃。
步骤C：叔丁基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羟基-3-苯基硒基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
4ml的二氯甲烷加入557mg的4-巯基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕2-氧代-1-氮杂环丁烷形成悬浮液，然后把前一步制备好的丙酮酸苯基硒酯化溶液一次加入，接着加入0.2ml的三乙胺。于室温惰性气氛下搅拌1小时后，反应混合物倒入20ml的冰水混和物中。用二氯甲烷萃取。水洗有机相、干燥、减压浓缩至干。获得950mg的预期粗产物。获得的残余物在二氧化硅柱上用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液（70∶30）进行色谱分离得到280mg预期产物，其熔点约为230℃。（分解）。
制备叔丁基-3-氯-3-苯基硒基丙酮酸酯。
在2ml的二氯甲烷中溶解170mg的叔丁基重氮丙酮酸酯，然后再加入191mg的苯基硒基氯，此混合物在室温下搅拌至无气体产生为止。
步骤D：叔丁基7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-（苯基硒基）-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。取上面获得的粗产物4g和40ml吡啶一起混和搅拌。10分钟之内，将5.24g的四碘化二亚磷分两次加入上述混和液中。使混和液在室温下搅拌1小时，混合物倒入500ml的水，200ml的乙酸和200ml1N盐酸中。搅拌15分钟后，倾析，水相用乙酸乙酯反萃取，合并入有机相用水洗涤、干燥，减压下浓缩至干，残余物在有二氯甲烷和乙酸乙酯（9∶1）混合物作洗脱液二氧化硅柱上进行色谱分离，获得产物370mg。该产物再用异丙醚处理，获得300mg的预期产物其熔点约为150℃（糊状）。
步骤E：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（苯基硒基）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。取前面获得产物300mg放入6ml浓度66%的甲酸中，加热至60℃，保持此温度1小时15分钟，分离生成的三苯基甲醇。滤液在减压下浓缩至干。残余物用15ml的异丙基醚处理。获得190mg的预期产物。其熔点大约为190℃。
分析：C18H17N5O5S2Se：538.46
理论值    C%42.38    H%3.18    N%13.00    S%11.90
实验值：42.9    3.3    12.5    13.4
紫外光谱：
1）在乙醇中：
拐点：216nm
Figure 851015468_IMG265
：505
拐点：233nm ：399 ε＝21500
最大：310nm
Figure 851015468_IMG267
：244 ε＝13100
2）在乙醇/盐酸（0.1N）中
拐点：216nm
Figure 851015468_IMG268
：430
最大：276nm ：318 ε＝17100
拐点：283nm
Figure 851015468_IMG270
：315
最大：322nm ：212 ε＝11400
实例18：顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（3-硝基苯基硫代）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
步骤A：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羟基-3-（3-硝基苯基硫代）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷2-羧酸酯。
在5ml的二氯甲烷中加入678mg的双（3-硝基苯）二硫化物配成溶液，使其冷却至0℃，然后将142mg氯在1.12ml四氯化碳中逐滴加入，再冷却到0℃，然后缓慢加入5ml的二氯甲烷和681mg重氮丙酮酸叔丁酯配成的溶液。再将整个溶液在室温下搅拌30分钟，再加入1.6g的4-巯基甲基-3〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷和0.56ml的三乙胺，并连续搅拌1小时以上。过滤之后，滤出液用0.1N的盐酸洗涤，干燥、浓缩至干。残余物在二氧化硅色柱上用色谱法分离，用三氯甲烷-丙酮混合物溶剂（9∶1）洗脱，获得800mg的预期产物。
紫外光谱：
1）在乙醇中
最大：248nm ：373 ε＝31800
拐点：295nm
Figure 851015468_IMG273
：90 ε＝7700
2）在乙醇/盐酸（0.1N）中，
最大：252nm
Figure 851015468_IMG274
：310 ε＝26400
拐点：290nm
Figure 851015468_IMG275
：189 ε＝16100
拐点：300nm
Figure 851015468_IMG276
：133 ε＝11300
步骤B：外消旋，1，1-二甲基乙基7-〔2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（3-硝基苯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
7ml的吡啶中加入677mg的四碘化二亚磷配制成悬浮液。在惰性气氛下搅拌5分钟，然后加入前面获得的产物780mg。使整个溶液搅拌2小时，再加入363mg的四碘化二亚磷并连续搅拌1小时。将反应混合物倒入50ml的乙酸乙酯中，过滤，然后减压下蒸发至干，用二氯甲烷溶解残余物并用0.1N的盐酸洗涤之，然后水洗。干燥有机相并浓缩至干。残余物在二氧化硅上用三氯甲烷和丙酮（10∶0.5）作洗脱液进行色谱分离，在乙醚中结晶获得348mg产物。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
最大：241nm
Figure 851015468_IMG277
：470 ε＝39200
最大：309nm ：227 ε＝19000
2）在乙醇/盐酸（0.1N）中
拐点：242nm
Figure 851015468_IMG279
：425 ε＝35500
最大：270nm
Figure 851015468_IMG280
：309 ε＝25800
拐点：291nm
Figure 851015468_IMG281
：290
拐点：303nm
Figure 851015468_IMG282
：265 ε＝22100
拐点：317nm ：203 ε＝16900
步骤C：顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（3-硝基苯硫代）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
取前面获得产物286mg溶于3ml浓度为66%的甲酸中，搅拌4小时。然后过滤，滤液浓缩至干，用乙腈和乙醇混合物溶解残余物，然后将溶剂蒸发掉，剩余物在异丙醇中重结晶。获得82mg的预期产物。在母液中还可回收同样产物65mg。其熔点为180-200℃（同时分解）。
紫外光谱：
在乙醇/盐酸（0.1N）中
拐点：219nm
Figure 851015468_IMG284
：439
最大：250nm
Figure 851015468_IMG285
：495 ε＝26500
拐点：280nm
Figure 851015468_IMG286
：386
拐点：291nm ：352
拐点：310nm
Figure 851015468_IMG288
：289 ε＝15500
实例19：顺（Syn），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（4-硝基苯硫基）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
步骤A：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羟基-3-（4-硝基苯硫基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
13.4gN-氯化琥珀酰亚胺80ml苯中的溶液，在惰性气氛下冷却到5℃到10℃。30分钟后，将15.5g的4-硝基苯硫酚在低于10℃时加入，然后将此混合物在室温搅拌16小时。过滤、蒸发掉溶剂，残余物在室温下减压干燥。把1.33g的残留物用10ml的二氯甲烷处理，15分钟内，在惰性气氛下将此溶液逐滴加到含有0.8g的重氮丙酮酸叔丁酯和15ml的二氯甲烷，并冷却至0℃至5℃的溶液中，在搅拌30分钟后，加入2.62g的4-硫基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷和0.505g三乙胺。搅拌1小时后，用0.1N盐酸洗涤，之后水洗，浓缩至干，得到的残余物在二氧化硅柱用氯仿-丙酮混合物（9∶1）作为洗脱液进行色谱分离，得到2.5g的预期产物。
紫外光谱：
1）在乙醇中
拐点：236nm
Figure 851015468_IMG289
：317 ε＝27000
拐点：259nm ：185 ε＝15800
拐点：266nm
Figure 851015468_IMG291
：163
最大：316nm
Figure 851015468_IMG292
：164 ε＝14000
2）在乙醇/盐酸（0.1N）中
拐点：271nm
Figure 851015468_IMG293
：194
最大：280nm
Figure 851015468_IMG294
：206 ε＝17600
拐点：289nm
Figure 851015468_IMG295
：205
拐点：301nm ：190 ε＝16200
拐点：321nm
Figure 851015468_IMG297
：148 ε＝12600
步骤B：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（4-硝基苯硫基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
操作同实例18中步骤B，用上一步获得的产物1.79g作为初始反应物，得到500mg的预期产物。
紫外光谱：
在乙醇/盐酸（0.1N）中
最大：292nm
Figure 851015468_IMG298
：280 ε＝23400
拐点：319nm
Figure 851015468_IMG299
：246 ε＝20500
步骤C：顺（Syn），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（4-硝基苯基硫代）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
按实例18中的C步，处理上面得到的200mg产物，用乙腈处理残余物。蒸发掉溶剂，使产物从醚中结晶出来，获得80mg的产物，其熔点为190°-200℃（此时分解）。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
最大：223nm ：481
最大：307nm
Figure 851015468_IMG301
：363
2）在乙醇/盐酸（0.1N）中
最大：222nm
Figure 851015468_IMG302
：400
拐点：265-274nm
最大：290nm ：361
拐点：310nm
Figure 851015468_IMG304
：331
实例20：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（4-甲氧基苯硫基）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
步骤A：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羟基-3-（4-甲氧基苯硫基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
操作同实例19中的步骤A，用14g的4-甲氧基硫酚作初始反应物，在残余物蒸馏之后，得到5.16g的4-甲氧基丙基亚磺酰氯。其沸点在0.12mmHg为78℃。在10ml的二氯甲烷中加上1g的重氮丙酮酸叔丁酯，冷却到0℃-5℃，然后将1.12g4-甲氧基苯基亚磺酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入，搅拌混合物。30分钟之后，加入3.27g的4-巯基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2氧代-1-氮杂环丁烷和0.82ml的三乙胺，随后搅拌1小时。用0.1N的盐酸洗涤反应物混合物，再用水洗，干燥、浓缩至干。从乙醚中结晶之后，获得3.7g的预期产物
紫外光谱：
1）在乙醇中：
拐点：227nm
Figure 851015468_IMG305
：430 ε＝36000
拐点：241nm ：355 ε＝29700
拐点：280nm
Figure 851015468_IMG307
：124
拐点：296nm
Figure 851015468_IMG308
：84 ε＝7000
2）乙醇/盐酸（0.1N）中：
最大：252nm ：237 ε＝19900
最大：273nm
Figure 851015468_IMG310
：211 ε＝17700
拐点：289nm ：187 ε＝15700
拐点：301nm ：132
步骤B：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（4-甲氧基苯硫基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸酯。
操作同例18中步骤B，用上面获得的产物2g作为起始反应物，在低于40℃时减压蒸发吡啶，加水，酸化使其PH＝2，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相。减压浓缩至干，在二氧化硅色柱上将残余物进行色谱分离。用二氯甲烷和丙酮（10∶0.5）混合液洗脱，乙醚中结晶。获得841mg的预期产物，其熔点高于215℃（此时分解）
紫外光谱：
1）在乙醇中
极大 238nm
Figure 851015468_IMG313
：446 ε＝36600
拐点：267nm
Figure 851015468_IMG314
：227
极大 315nm
Figure 851015468_IMG315
：215 ε＝17600
2）在乙醇/盐酸（0.1N）中：
拐点：235nm ：371
拐点：271nm ：250
最大：281nm
Figure 851015468_IMG318
：255 ε＝20900
最大：293nm ：253 ε＝20700
拐点：303nm ：240
拐点：320nm
Figure 851015468_IMG321
：198 ε＝16200
步骤C：外消旋1，1-二甲基乙基7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-（4-甲氧基苯基硫代）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
取前一步骤得到的产物810mg，溶于10ml浓度为66%的甲酸溶液中，在室温下搅拌1小时，过滤，并在低于30℃减压浓缩至干。用甲醇和乙腈的混合液溶解残余物，将溶剂蒸发，残余物在乙醚中结晶，获得516mg的预期产物。
紫外光谱
1）在乙醇中
最大：236nm
Figure 851015468_IMG322
：496 ε＝28700
最大：310nm
Figure 851015468_IMG323
：292 ε＝16900
2）在乙醇/盐酸（0.1N）中
最大：240nm
Figure 851015468_IMG324
：416 ε＝24000
拐点：259nm
Figure 851015468_IMG325
：352
拐点：281nm ：316 ε＝18200
最大：317nm ：259 ε＝15000
步骤D：顺（Syn），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-（4-甲氧基苯基硫代）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
将前面获得的产物100mg溶于2ml浓度为66%的甲酸中，加热到50℃3小时，同时搅拌，然后减压浓缩至干，残余物用乙腈处理，蒸发溶剂，在乙醚中结晶粗产物，然后溶解在含有10%甲醇的二氯甲烷溶液中，用活性炭处理该溶液，然后过滤，滤液浓缩至干，将获得的残余物在乙醚中结晶，得到80mg的预期产物。其熔点为185-190℃（此时分解）。
紫外光谱：在乙醇/盐酸（0.1N）中
最大：242nm
Figure 851015468_IMG328
：458 ε＝23900
拐点：250nm
Figure 851015468_IMG329
：358
拐点：282nm
Figure 851015468_IMG330
：319
最大：316nm
Figure 851015468_IMG331
：279 ε＝14500
实例21：顺（Syn），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-苯硫基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步骤A：1，1-二甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羟基-8-氧代-3-苯基硫代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
用11g苯硫酚作初始反应物，按实例19步骤A的过程处理后，减压蒸馏残余物，得到10.9g的苯基亚磺酰氯，沸点68℃（4mmHg）。将0.17g该产物溶解在2ml二氯甲烷中，加到0.5ml的含有0.15g的叔丁基重氮基丙酮酸酯的二氯甲烷溶液中，搅拌15分钟，再加5ml二氯甲烷，0.56g4-巯基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷和0.1g的三乙胺，搅拌30分钟后，水洗、干燥，并在减压下浓缩至干，残余物用氯仿和丙酮（8∶2）的混合液作洗脱液一起通过二氧化硅色谱柱后分离，得到545mg的预期产物。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
拐点：237nm ：310 ε＝25000
拐点：246nm ：301 ε＝24300
拐点：270nm
Figure 851015468_IMG334
：151
拐点：295nm
Figure 851015468_IMG335
：75 ε＝6000
2）在乙醇/盐溶液中0.1N
最大：252nm
Figure 851015468_IMG336
：230 ε＝18600
最大：274nm
Figure 851015468_IMG337
：194 ε＝15700
拐点：288nm
Figure 851015468_IMG338
：170 ε＝13700
拐点：300nm
Figure 851015468_IMG339
：124
步骤B：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-苯硫基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
用实例20中步骤B的方法操作，1.5g上步得到的产物作初始反应物，得到580mg的预期产物。熔点：200°～202℃（分解）
紫外光谱：
1）在乙醇中：
拐点：235nm
Figure 851015468_IMG340
：410
拐点：273nm ：190
最大：310nm
Figure 851015468_IMG342
：216
2）在乙醇/盐酸中0.1N
最大：281～282nm ：266
最大：292nm
Figure 851015468_IMG344
：274
拐点：304nm
Figure 851015468_IMG345
：255
拐点：320nm ：191
步骤C：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-苯硫基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
将200mg前一步得到的产物溶解5ml66%的甲酸中，室温下搅拌1小时，在低于30℃下减压浓缩干燥，残留物溶解在乙腈和甲醇的混合液中，蒸出溶剂，110mg的预期产物晶体从乙醚中析出比移值（Rf）：0.42〔CH2Cl2-MeOH（9∶1）〕
步骤D：顺（Syn），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-苯硫基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
将0.8ml的三氟乙酸和0.2ml二氯甲烷冷却至-20℃，加入上一步得到的产物168mg，保持-20℃搅拌1小时，0℃下搅拌1小时，在0℃下用氮气流将溶剂蒸发掉，加入5ml异丙醚，室温下搅拌10分钟后，将预期产物的三氟乙酸盐分离出来，并将其溶解在1ml乙醇中，加入乙酸乙酯和3滴吡啶，析出结晶产品，该粗产物在二氧化硅柱上进行色谱分离，用二氯甲烷和甲醇（7∶3）的混合液洗脱，将有用的馏分浓缩，令产品-含有几滴甲醇的二氯甲烷溶液中结晶出来，得到55mg预期产品。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
最大：304nm
Figure 851015468_IMG347
：314 ε＝15400
拐点：221nm
Figure 851015468_IMG348
：457
拐点：231nm ：430
2）在乙醇/盐酸0.1N中
拐点：220nm
Figure 851015468_IMG350
：381 ε＝16500
拐点：225nm ：329
最大：263nm
Figure 851015468_IMG352
：336
拐点：280nm ：323
拐点：291nm
Figure 851015468_IMG354
：308
拐点：331nm
Figure 851015468_IMG355
：258
实例22：外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-（乙氧羰基甲硫基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步骤A：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-（乙氧羰基甲硫基）-2-氢化-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
在惰性气氛中将1.47gN-氯代琥珀亚胺加入6ml四氯化碳中成悬浮液，然后逐滴加入2ml含有1.2g的巯基乙酸乙酯的四氯化碳溶液，同时剧烈搅拌1小时，10分钟后，将得到的乙氧羰基甲基亚磺酰氯溶液过滤，滤液滴加到5ml含有1.7g的二偶氮丙酮酸叔丁酯的四氯化碳溶液中。搅拌10分钟后，蒸掉溶剂，残留物在二氧化硅柱上进行色谱分离，用正己烷和乙酸乙酯（6-4）的混合液洗脱，得到1.48g3-氯-3-（乙氧羰基甲硫基）-丙酮酸叔丁酯。将其溶解在10ml-氯甲烷中，然后加入2.23g4-巯基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷和0.7ml三乙胺，搅拌30分钟后浓缩至干燥，得到的产物在二氧化硅柱上进行色谱分离，用二氯甲烷和丙酮（8.5∶1.5）的混合液洗脱，然后从乙醚中结晶出1.55g预期的产物。熔点：190°～195℃（分解）。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
拐点：265nm
Figure 851015468_IMG356
：155 ε＝12700
拐点：271nm
Figure 851015468_IMG357
：135
拐点：293nm
Figure 851015468_IMG358
：82 ε＝6700
2）在乙醇/盐酸中：0.1N
最大：280nm ：201 ε＝16400
拐点：290nm
Figure 851015468_IMG360
：184
步骤B：外消旋1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-（乙氧羰基甲硫基）-9-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
将上一步得到的1.55g产物溶解30ml吡啶中，在惰性气氛下加入1.4g的四碘化二亚磷，搅拌30分钟，再加入0.76g四碘化二亚磷，搅拌1小时，加入100ml乙酸乙酯，过滤，在30℃以下减压浓缩干燥，得到的残余物溶解在乙酸乙酯中，过滤，先用0.1N的盐酸洗涤，再用碳酸氢钠溶液洗，最后用氯化钠溶液洗，然后干燥，并浓缩至干，得到的残余物在二氧化硅色谱柱上分离，用二氯甲烷和丙酮（10∶0.75）的混合液洗脱，然后从乙醚中结晶出675mg的预期产物。熔点：212°～214℃（分解）。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
拐点：227nm
Figure 851015468_IMG361
：407
拐点：265nm ：195 ε＝15600
最大：306nm
Figure 851015468_IMG363
：203 ε＝16200
2）在乙醇/盐酸中：0.1N
拐点：285nm ：260
最大：292nm
Figure 851015468_IMG365
：270 ε＝21600
拐点：300nm
Figure 851015468_IMG366
：257
拐点：315nm
Figure 851015468_IMG367
：180 ε＝14400
步骤C：外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-（乙氧羰基甲硫基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
将步骤B中得到的产物200mg在50℃时溶解4ml66%的甲酸溶液中，搅拌2小时，待溶液冷却后过滤，减压下，将滤液浓缩干燥，得到的残余物再溶解在乙醇中，然后再将溶剂蒸发掉，加入20ml乙醚，搅拌30分钟，将粗产品分离后，在二氧化硅色谱柱上分离，用二氯甲烷和甲醇（8∶2）的混合液洗脱，最后从乙醚中结晶出70mg的预期产物。熔点：＞210℃（分解）。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
最大：221～222nm ：327 ε＝16400
最大：301nm
Figure 851015468_IMG369
：251 ε＝12600
2）在乙醇/盐酸中：0.1N
最大：225nm ：246 ε＝12500
最大：262nm
Figure 851015468_IMG371
：264 ε＝13200
拐点：290nm
Figure 851015468_IMG372
：258
拐点：310nm ：190 ε＝9800
实例23：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1-甲基-（1H）-四唑-5-基）-硫代〕-4硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步骤A：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1-甲基-（1H）-四唑-5-基）-硫代〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羟基-2-羧酸酯。
本例开始所用双（1-甲基-（1H）-四唑-5-基）二硫化物制备如下：
将1.26g的1-甲基-1，2-二氢化（5H）四唑-5-硫酮钠盐溶解在25ml水中，加入5ml2N的盐酸，然后5分钟内缓慢加入2ml30%过氧化氢，在20°～45℃之间加热一刻钟，再冷却到0°～5℃，将析出的晶体分离出来，再用9ml乙醇重结晶，得到446mg的预期产物，熔点：114℃。
将437mg的双（1-甲基-（1H）-四唑-5-基）二硫化物加到7.5ml的二氯甲烷中形成悬浮液，冷却到-20℃。在惰性气氛中搅拌下加入0.975ml的含有124mg氯的四氯化碳溶液，使温度回升到0℃，并在0℃下搅拌5分钟。随后，在10分钟内向得到的1-甲基-（1H）-四唑-5-基亚磺酰氯溶液中加入5ml含有595mg丙酮酸叔丁酯的二氯甲烷溶液，0℃下搅拌15分钟，温度上升到温度，生成的3-氯-3-〔1-甲基-（1H）-四唑-5-基-硫代〕丙酮酸叔丁酯不予分离，即将2.16g的4-巯基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷，0.61ml三乙胺和10ml二氯甲烷一次加入，搅拌3小时后，滤出不溶物质。滤液用50ml加有2ml2N盐酸的水洗涤，后用水洗涤，干燥并减压浓缩至干，得到残余物在二氧化硅色谱柱上分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯（75∶25）的混合液洗脱，得到1.393g的预期产物。
元素分析：C38H39N9O6S3分子量：813.983
计算值：C%56.07    H%4.83    N%15.49    S%11.82
实验值：56.1    5.0    14.5    11.8
紫外光谱：
1）在乙醇中：
拐点：240nm
拐点：265nm
拐点：278nm
拐点：298nm
2）在乙醇/盐酸中：0.1N
拐点：270nm
拐点：289nm
最大：278nm
步骤B：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰 氨基〕-8-氧代-3-〔（1-甲基-（1H）-四唑-5-基）-硫代〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
将上步得到的产物1.135g溶于14ml吡啶中，分两次加入四碘化二亚磷，先加1.19g，30分钟后，再加0.4g，搅拌3小时后，将反应混合物倒入400ml水、76ml2N的盐酸和100ml乙酸乙酯的混合液中，倾析后，用乙酸乙酯萃取，将有机相集中到一起用水洗，干燥，并减压浓缩至干，得到的残余物在二氧化硅色谱柱上分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯（85∶15）的混合液洗脱，得到3.544g的预期产物，熔点≈150℃。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
拐点：230nm
最大：310nm
2）在乙醇/盐酸中：0.1N
拐点：284nm
拐点：302nm
拐点：315nm
最大：292nm
步骤C：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1-甲基-（1H）-四唑-5-基）-硫代〕-4硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
将上步得到的产物248mg溶解到3.5ml66%的甲酸中，搅拌，加热到55°～60℃，保持7小时，用3.5ml的水稀释，分离出不溶物后，在减压下将滤液浓缩干燥，得到的残余物用5ml的乙醇连续处理三次，每次都将乙醇蒸发掉，将得到的152mg树脂在10ml乙醚中研磨处理，16个小时后分离，得到128mg预期的产物，熔点≈210℃（分解）。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
最大：231nm
拐点：250nm
最大：305nm
2）在乙醇/盐酸中：0.1N
最大：229nm
最大：260nm
最大：284nm
拐点：291nm
拐点：311nm
实例24：外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基-3-（羧甲硫基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步骤A：1，1-二甲基乙基7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代甲基〕硫代〕-2-羟基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷羧酸酯。
按照实例23中步骤A的方法，初始反应物用1.48g的1，1-二甲基乙基硫基乙酸酯，将得到的2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基亚磺酰氯冷却到-10℃，然后逐滴加入5ml含有1.7g重氮丙酮酸酯的二氯甲烷，温度上升到大约20℃，持续搅拌20分钟，然后过滤，得到3-氯-3-〔2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代-乙硫基〕丙酮酸叔丁酯的溶液，再加入20ml的二氯甲烷，2.78g的4-巯基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕2-氧代-1-氮杂环丁烷和1.68ml的三乙胺，搅拌1小时后，过滤，滤液用1N的盐酸洗涤，然后用碳酸氢钠溶液洗，最后用氯化钠饱和水溶液洗，干燥，并浓缩至干，得到的残余物在二氧化硅柱上进行色谱分离，用二氯甲烷和丙酮（9∶1）的混合液洗脱，得到1.07g的预期产物。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
拐点：236nm
Figure 851015468_IMG374
：273 ε＝23000
拐点：258nm
Figure 851015468_IMG375
：167
拐点：266nm
Figure 851015468_IMG376
：144 ε＝12200
拐点：296nm
Figure 851015468_IMG377
：74 ε＝6300
2）在乙醇/盐酸中：0.1N
最大：279nm ：182 ε＝15400
拐点：289nm
Figure 851015468_IMG379
：164 ε＝13900
本实例中使用的初始反应物1，1-二甲基乙基巯基乙酸酯的制备如下：
将8.81g的0-乙基二硫代碳酸钾在20ml的丙酮中的混合物冷却到0°～2℃，在10分钟内，搅拌下加入9.79g的1，1-二甲基乙基溴代乙酸酯，室温下搅拌1小时，将反应混合物倒入200ml乙醚中，然后过滤，并浓缩至干，残留物用100ml乙醚处理，过滤，再蒸发掉，得到11.6g的1，1-二甲基乙基-（乙氧基硫代羰基）硫代乙酸酯。在惰性气氛中，在搅拌下，将得到的产物冷却到0℃，然后逐滴加入1.62g的1，2-二氨基乙烷，在室温下搅拌2小时，再加入50ml己烷，剧烈搅动10分钟，将己烷相分离开，残余物用己烷萃取，己烷溶液用0.1N的盐酸洗涤，然后用碳酸氢钠溶液洗，干燥，浓缩至干。在惰性气氛下，将残余物减压蒸馏，得到4.5g的预期产物。沸点：72℃（21mmHg）。
步骤B：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧代乙基〕硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
将上步得到的产物675mg溶解在13.5ml的吡啶中，在惰性气氛下，加入592mg的四碘化二亚磷，搅拌半小时，然后再加入320mg的四碘化二亚磷，继续搅拌2小时，然后加入50ml的乙酸乙酯，过滤，减压下浓缩至干，将残留物溶解在二氯甲烷中，用1N的盐酸洗涤，再用碳酸氢钠溶液洗，最后用氯化钠的饱和水溶液洗，干燥，再浓缩至干，得到的残余物在二氧化硅柱上进行色谱分离，用二氯甲烷和丙酮（10∶0.75）的混合液洗脱，从乙醚中结晶得到312mg的预期产物。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
拐点：233nm
Figure 851015468_IMG380
：351
拐点：263nm ：190 ε＝15500
拐点：271nm ：166
最大：308～309nm    E′：191    ε＝15600
2）在乙醇/盐酸中：0.1N
最大：282nm
Figure 851015468_IMG383
：240
最大：292nm
Figure 851015468_IMG384
：246 ε＝20100
拐点：301nm
Figure 851015468_IMG385
：232
拐点：312nm
Figure 851015468_IMG386
：185 ε＝15100
步骤C：外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-羧甲硫基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
将步骤B得到的产物200mg溶在4ml66%的甲酸水溶液中，在50℃时搅拌2个半小时，操作步骤如下：将冷却过的溶液过滤，然后蒸发，残留物再溶解在甲醇和乙腈的混合物中，再蒸发掉溶剂，再重复一次这样的处理。将残留物溶解到5ml的甲醇中，加入碳黑，搅拌2小时，过滤、在搅拌1小时内并逐滴加入30ml的乙醚，然后将白色沉淀分离出来，在其50℃时干燥，得到53mg的预期产物，熔点：190°～200℃分解。
紫外光谱：（在乙醇+盐酸中0.1N）
最大：266nm
Figure 851015468_IMG387
：308 ε＝14600
最大：203nm ：308 ε＝14600
拐点：310nm
Figure 851015468_IMG389
：230 ε＝10900
实例25：顺（Syn），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（2-氨基乙基）-硫代-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
步骤A：顺（Syn），外消旋，1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔2-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕乙基〕硫代-2-羟基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
a）在-20℃时，于氮气中，在搅拌下将1.3ml的含氯的四氯化碳（滴定127.5mg/l）溶液加到15ml含有881.3mg的双〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕乙基二硫化物的二氯甲烷溶液中，温度升到0℃，搅拌5分钟。
b）在5℃时，向这个溶液中加入10ml含有783mg的重氮丙酮酸叔丁酯的二氯甲烷溶液，温度升到室温。
c）向这个反应混合物中连续加入2.85g的4-巯基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷，（此物用11%的二氯甲烷和581.8mg三乙胺配成溶液），然后按实例23中步骤A的方法操作，离析出3.857g的粗产品，在二氧化硅柱上进行色谱分离，（洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯，75∶25），最后离析出1.539g的纯产物。熔点：210℃
元素分析：C43H50N6O8S3875.1
计算值：C%59.02    H%5.76    N%9.60    S%10.99
实验值：59.2    5.8    9.5    10.7
在步骤A开始时使用的双〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基乙基二硫化物的制备如下：
将3.04g三乙胺加到30ml含有3.38g胱胺二盐酸化物的甲醇悬浮液中，在5分钟内加入10ml含有7.25g碳酸二叔丁酯的甲醇溶液，混合物在室温下搅拌45分钟，蒸发至干，残余物用75ml乙酸乙酯处理，将三乙胺盐酸分离出去，滤液在减压下蒸发，得到5.64g的无色固体，熔点：104°～106℃。
步骤B：顺（Syn），外消旋，1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔〔2-〔〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕氨基〕乙基〕-硫代〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
用实例23中步骤B的方法操作，初始反应物为步骤A得到的产物1.321g，将它溶于13ml吡啶中，并加入1.719g的四碘化二亚磷，得到1.08g的粗产物，将这些与另一反应得到的135mg的产物合在一起，在二氧化硅柱上进行色谱分离，（洗提剂为二氯甲烷和乙酸乙酯（85∶15）的混合液洗脱）得到539mg的预期产物。
元素分析：C43H48N6O7S3857.09
计算值：C%60.26    H%5.64    N%9.8
实验值：59.9    5.6    9.3
步骤C：顺（Syn），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（2-氨基乙基）硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
将步骤B得到的产物428.5mg溶解在5ml66%的甲酸中，该溶液在50°～55℃的油浴上加热5小时，然后加入5ml水，将不溶物质分离掉，用0.2ml的水（内加入104mg三苯甲醇）洗，蒸发至干后，得到277mg树脂，该树脂放到5ml甲醇中研制，放置一天一夜，将生成的赭色固体分离出来，重量为162mg，熔点270℃。
紫外光谱：
1）在乙醇+二甲亚砜中：
最大：298nm
Figure 851015468_IMG390
：345 ε＝15800
2）在乙醇/盐酸中0.1N
2拐点：275nm
Figure 851015468_IMG391
：327
310nm
Figure 851015468_IMG392
：256 ε＝11700
1最大：285nm
Figure 851015468_IMG393
：342 ε＝15700
实例26：
用前面实例所述的操作方法，得到下列产物：
a）顺（Syn），顺（Cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）-硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
紫外光谱：
-在乙醇+盐酸中0.1N
最大：228nm ：340 ε＝17500
最大：262nm
Figure 851015468_IMG395
：363 ε＝18600
拐点：281nm
Figure 851015468_IMG396
：336 ε＝17300
拐点：291nm ：314
拐点：309nm ：250 ε＝12800
b）顺（Syn），顺（Cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（5-〔甲硫基〕-1，3，4-噻二唑-2-基）-硫代〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
最大：225nm
Figure 851015468_IMG399
：331 ε＝18000
最大：299～300nm
Figure 851015468_IMG400
：305 ε＝16600
2）在乙醇+盐酸中：0.1N
最大：224nm
Figure 851015468_IMG401
：245 ε＝13400
拐点：264nm ：275
拐点：275nm
Figure 851015468_IMG403
：305
最大：286nm
Figure 851015468_IMG404
1：333 ε＝18200
拐点：310nm
Figure 851015468_IMG405
：254 ε＝13900
c）顺（Syn），顺（Cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）-硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸乙酯。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
最大：228nm ：343 ε＝21000
最大：306nm
Figure 851015468_IMG407
：221 ε＝13500
2）在乙醇+盐酸0.1N中：
拐点：222nm ：274
最大：261～262nm
Figure 851015468_IMG409
：245 ε＝15000
最大：284nm
Figure 851015468_IMG410
：238 ε＝14500
拐点：310nm
Figure 851015468_IMG411
：190 ε＝11600
实例27：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1-甲基-（1H）-四唑-5-基）硫代甲基〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸
步骤A：2-〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷氧基〕乙醇。
20℃时，在氮气下，将下列物质混合在一起：18g的甲基甲硅烷基叔丁基氯化物，150ml的二甲基甲酰胺，33.6ml的1，2-亚乙基二醇，溶液配好后，先加入20.1ml的三乙胺，然后加入1.8g的4-二甲基氨基吡啶，搅拌2小时45分钟后，将反应物溶液倒入120ml水中，用1N的盐酸（大约40ml）中和，使PH值到3，倾析，水相用20ml的戊烷萃取几次，有机相用60ml的水洗涤，再用20ml的戊烷反萃取几次，将有机相干燥后，减压蒸馏，得到13.9g的预期产物，沸点：82°～86℃（16mmHg）
步骤B：2-〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷氧基〕乙醛。
在氮气下，搅拌着将4.71ml的草酰氯溶解在120ml的二氯甲烷中，冷却到-70℃以后，温度维持在-65℃，在12分钟内，慢慢加入8.6ml二甲亚砜和26ml二氯甲烷的混合溶液，在-65℃下反应10分钟后，在此温度下，在12分钟内加入下列物质组成的溶液：8.81g步骤A中得到2〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷氧基〕乙醇，50ml二氯甲烷和8.86ml的吡啶，在-65℃下反应15分钟，在8分钟内的加入35ml的三乙胺，在13℃时，加入1N的盐酸中和，使PH值到4，倾析，用50ml的二氯甲烷萃取几次，将有机相干燥，减压下蒸馏，得到的粗产物在二氧化硅柱上色谱分离，用二氯甲烷洗脱，最后得到7.95g的预期产物。
步骤C：1，1-二甲基乙基-2-氯-3-（叔丁丁基二甲基甲硅烷氧基甲基）环氧乙烷羧酸酯。
按照实例1步骤B的方法操作，在-20℃，同时小心地将叔丁醇钾溶液和本例步骤B获得的醛7.95g加入1，1-二甲基乙基-二氯乙酸酯溶液中，在二氧化硅柱上色谱分离，（洗脱液：己烷-二氯甲烷、6∶4）得到9.4g的预期产物。
步骤D：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羟基-3-〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷氧基甲基〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
按照实例1中步骤C的方法操作，反应时间16个小时，反应产物在二氧化硅柱上色谱分离，用二氯甲烷-乙酸乙酯（75∶25）洗脱。初始反应为8.31g的4-巯基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷（顺（Cis），顺（Syn），外消旋）和上步得到的产物。得到9.09g的环化产物。
步骤E：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷氧基甲基〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
按前面实例1中步骤D的方法操作，反应时间减少到55分钟，将反应混合物倒入水中，用2N的盐酸酸化，到PH值为1.4，用乙酸乙酯萃取，初始反应物为步骤D得到的产物9.09g，色谱分离后，得到4g的预期产物。
紫外光谱：
-在乙醇中：
拐点：233nm ：364
拐点：265nm
Figure 851015468_IMG413
：173
拐点：302nm
Figure 851015468_IMG414
：229 ε＝18900
步骤F：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-羟甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
将步骤E得到的甲硅烷基衍生物2.595克加到30ml的丙酮和4.7ml的1N盐酸的悬浮液中，溶液慢慢变清澈，搅拌3小时后，加入7.7ml碳酸氢钠的饱和水溶液，减压蒸馏除去丙酮，然后加入20ml的二氯甲烷，搅拌后倾析，有机相萃取几次、干燥，减压蒸馏，将胶质残余物溶解在5.5ml乙酸乙酯中，加入43ml的乙醚，搅拌3小时15分钟，将形成的结晶体过滤出来，漂洗，干燥，得到2.232克的预期产物。
步骤G：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-氯甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
将步骤F得到的醇623mg溶解在8ml溶有834mg甲苯磺酰氯的二氯甲烷中，在20分钟内，慢慢加入534mg4-二甲基氨基吡啶和5ml二氯甲烷的溶液，搅拌1小时后，加入2.2ml1N的盐酸，再搅拌，将有机相倾析出来并干燥，减压蒸馏，得到的残余物在二氧化硅柱上进行色谱分离，用二氯甲烷-乙酸乙酯（9∶1）洗脱，预期产物从乙醚中结晶出来，产量为245mg。
紫外光谱：
-在乙醇中：
拐点：224nm
Figure 851015468_IMG415
：441 ε＝38200
拐点：264nm
Figure 851015468_IMG416
：179
拐点：271nm
Figure 851015468_IMG417
：164
最大：306nm ：222 ε＝19200
步骤H：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3〔1-甲基-1H-四唑-5-基）硫代甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
将步骤G得到的产物301mg和114mg的1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四唑钠盐一起溶解在3ml二甲基甲酰胺中，搅拌1小时40分钟后将溶液倒入30ml的水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，并减压蒸馏，将得到的胶质物溶解到乙酸乙酯（2ml）中，然后加乙醚至溶解度极限为止，有晶体析出，45分钟后，过滤，用乙醚漂洗，干燥，两次共得到所需的衍生物283mg。
步骤I：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫代甲基〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
按照实例1中的步骤E进行反应，但将粗产物溶在碳酸氢钠水溶液中，并酸化至PH值为4，将大部分的水份蒸馏除去后，过滤。初始反应物为步骤H得到的产物371mg。得到预期产物61mg。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
最大：302nm
Figure 851015468_IMG419
：295 ε＝15100
2）在乙醇和盐酸中0.1N
拐点：273nm ：304
最大：285nm
Figure 851015468_IMG421
：318 ε＝16300
拐点：292nm
Figure 851015468_IMG422
：312 ε＝16000
拐点：309nm
Figure 851015468_IMG423
：245 ε＝12500
实例28：1-〔〔7-〔（2-氨基噻唑-4-基）甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧酸-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕吡啶三氟甲烷磺酸酯。
步骤A：1-〔7-〔（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-（1，1-二甲基乙基羧酸酯〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯。
将实例27中步骤F得到的醇356mg溶解到4ml含有吡啶二氯甲烷溶液中，（将0.4ml的吡啶用二氯甲烷稀释至10ml），该溶液在氮气下冷却到-70℃，在5分钟内，慢慢加2.6ml的含有三氟甲烷磺酸酐的二氯甲烷溶液。（130%的二氯甲烷将0.84ml的三氟甲烷磺酸酐稀释至20ml），将该溶液放置1小时5分钟，温度逐渐升高，在真空下将溶剂蒸发掉，残留物溶于乙醇，放置结晶17小时，过滤后，轻洗，干燥，得到215mg的预期产物。
步骤B：1-〔〔7-〔（2-氨基噻唑-4-基）甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯。
将步骤A得到的三苯甲基酯215mg溶解到0.9ml的三氟乙酸中，隔绝空气放置50分钟，然后用10ml异丙醚稀释，将沉淀过滤出来，漂洗干燥，将其溶解到乙醇中并加入2滴吡啶，15分钟后，将结晶过滤出来，漂洗，干燥，得到65mg的预期产物。
紫外光谱：
-在乙醇中：
拐点：215nm ：410
拐点：256nm ：276 ε＝17200
拐点：264nm ：251
最大：293nm
Figure 851015468_IMG427
：279 ε＝17400
实例29：1-〔〔7-〔（2-氨基噻唑-4-基）-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕（6，7-二氢）-5H-1-吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯。
步骤A：1-〔〔7-〔（2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基）甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-（1，1-二甲基乙基羧酸酯）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕-辛-2-烯-3-基〕甲基〕（6，7-二氢）-5H-1-吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯。
将实例27中步骤F得到的醇356mg溶解于2ml二氯甲烷中，并加入4ml含有6，7-二氢-5H-1-吡啶的二氯甲烷溶液，（向0.58ml的6，7-二氢-5H-1-吡啶中加入二氯甲烷至10ml），冷却至-70℃，在2分钟内慢慢加3ml含有三氟甲烷磺酸酐的二氯甲烷溶液，（向0.84ml的三氟甲烷酸酐中加二氯甲烷至20ml），然后，将溶液加热至室温，2小时后，减压蒸馏，残留物在乙醚中研磨、过滤，将不溶性物质溶于乙醇，放置1小时后，滤出结晶即可得到281mg的预期产物。
步骤B：1-〔〔7-〔（2-氨基噻唑-4-基）-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕（6，7-二氢-5H-1-吡啶三氟甲烷磺酸酯。
按照实例28的方法，用281mg的步骤A得到的产物作初始反应物，得到93mg的预期产物。
紫外光谱：
-在乙醇/盐酸中：0.1N
最大：223nm
Figure 851015468_IMG428
：315 ε＝20900
最大：282nm
Figure 851015468_IMG429
：394 ε＝26200
拐点：310nm
Figure 851015468_IMG430
：200 ε＝13300
实例30：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1-羧甲基-1H-四唑-5-基）硫代〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按照实例3中的方法进行，用作初始反应物的化合物上的羧基，以二苯甲基酯的形式保护起来。反应得到预期的产物。
紫外光谱：
1）在乙醇中：
2最大：229nm
Figure 851015468_IMG431
：393 ε＝21300
305nm
Figure 851015468_IMG432
：261 ε＝14100
2）在乙醇、盐酸中0.1N
2拐点：220nm
Figure 851015468_IMG433
：306
310nm
Figure 851015468_IMG434
：228 ε＝12300
2最大：263nm
Figure 851015468_IMG435
：293 ε＝15900
284nm ：287 ε＝15500
实例31：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（苯基甲氧基甲基）〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按照实例2的方法进行，得到预期产物。
元素分析：
计算值：C%50.09    H%4.20    N%13.91    S%12.73
实验值：50.0    4.2    13.6    12.4
实例32：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-羧甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸内酯。
将实例27步骤F中得到的产物356mg溶解在1.4ml的三氟乙酸中，在一个密闭容器中放置50分钟，加入15ml的异丙醚，将生成的三氟乙酸酯分离出来，得到246mg的粗产物，将其溶解在乙醇中搅拌半小时，过滤，干燥，得到151mg的预期产物。
元素分析：C14H13O5S2395.42
计算值：C%42.52    H%3.31    N%17.71    S%16.22
实验值：42。5    3。3    17。3    15。9
实例33：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，6-（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）甲基-噻吩并-〔2，3，-c〕吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯-三氟乙酸酯。
将实例27步骤F中得到的产物0.214g加到4ml二氯甲烷中，冷却到-70℃，加入203g噻吩并-〔2，3，-c〕吡啶和0.1ml三氟甲烷磺酸酐，搅拌，使温度上升到室温。
将反应混合物倒入40ml水中，搅拌，倾析，用二氯甲烷萃取，将有机相干燥，并在约35℃下减压浓缩至干，得到的残余物在二氧化硅柱上进行色谱分离，用二氯甲烷和甲醇（92∶8）的混合液洗脱，得到0.104g的产物。将该产物溶解在0.45ml的三氟乙酸中，在室温下搅拌50分钟，加入4.5ml的乙醚，搅拌5分钟，分离，用乙醚洗，得到75mg的预期产物。
核磁共振谱：（二甲基亚砜）
6.82ppm，噻唑中的H5
7.94～8.01ppm，噻吩基中的H2
8.91～8.96ppm，噻吩基中的H3
8.55～8.63ppm，N+的β位的H
8.88ppm噻吩并吡啶的5位上的H
10.0ppm噻吩并吡啶7位上的H
实例34：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羧基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）甲基三甲基铵三氟甲烷酸酯。
步骤A：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，〔〔7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2（1，1-二甲基乙氧基）羰基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕三甲基铵三氟甲烷磺酸酯。
将实例27步骤F中得到的产物392mg溶解在8.8ml的二氯甲烷中，冷至-70℃，加入2.75ml新制备的0.74M三甲基氨的二氯甲烷溶液，在相同温度下，5分钟内，再滴加3.3ml含有三氟甲烷磺酸酐的新配制的二氯甲烷溶液（10ml溶剂内加0.42ml溶质）。
15分钟后，在-70℃，向反应物中加2滴三甲基氨溶液，将PH值调至4，蒸馏除去溶剂，向剩余物中加水，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，并减压浓缩至干，残余物置于乙醚中研磨，过滤，得到481mg的预期产物。
步骤B：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羧基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基三甲基铵三氟甲烷磺酸酯。
按照实例1中步骤E的方法进行，用上面得到的481mg产物作初始反应物，得到84mg的预期产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.83ppm 噻唑的H5
4.61～4.77ppm
4.2～4.36ppm N+α位的CH2上的H
3.14ppm    三甲基氨基的H
实例35：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羧基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基三乙基铵三氟甲烷磺酸酯。
按照实例34的方法进行，初始反应物为三乙基氨，得到61mg的预期产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
4.2～4.37ppm
4.64～4.7ppm N+α位上的H
3.86ppm    甲氧基的H
5.66ppm    7位上的H。
实例36：顺（Syn），顺（Cis），外消旋，〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羧基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基二甲基2-丙炔基铵三氟甲基磺酸酯。
按实例34的操作，以2-二甲基氨基丙炔为起始反应物，得到90mg预期产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.81ppm，噻唑中的H5;
3.14ppm，二甲基铵的H;
2.84ppm，丙炔基3位上的H。
实例37：〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羧基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-4-甲基吗啉三氟甲烷磺酸酯。
按实例34的操作，以4-甲基吗啉为初始反应物，得到115mg预期产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.82ppm，噻唑中H5;
3.22ppm，吗啉1位甲基上的H;
4.33-4.5ppm
4.7-4.9ppm，吗啉α位亚甲基上的H。
实例38：顺（Syn），顺（Cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-（二甲氨基乙基）-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟甲烷磺酸酯三氟乙酸酯。
操作如例34进行，以3-二甲氨基丙腈为初始反应物，经三氟乙酸处理后，得到三氟乙酸酯形式的3-二甲氨基甲基上的产物289g。
核磁共振光谱分析（二甲基亚砜）
6.84ppm，噻唑中5位上的H;
2.81ppm，二甲氨基上的H;
下列产物是按实例38所示方法制备，初始反应物使用各相应产物。
实例39：顺（Syn），顺（Cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-1-甲基吡咯烷鎓三氟磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.81ppm，噻唑中的H5;
3.03ppm，CH3-N+的H。
实例40：顺（Syn），顺（Cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-4-二甲氨基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.81ppm，噻唑中H5
3.2ppm （CH3）2N-的H，
亚甲基3位上的H
实例41：顺式，外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-5-乙基-2-甲基吡啶    三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱：
6.87ppm，噻唑中的H5;
2.77ppm，吡啶鎓2位甲基上的H，
Figure 851015468_IMG438
吡啶鎓5位上乙基上的H
实例42：顺（Syn），顺（Cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-3-甲基-1氢-咪唑    盐三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱：
6.83ppm，噻唑的H5;
3.85和3.51ppm;CH3-N的H，
实例43：顺（Syn），顺（Cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-2-（1-甲基乙基）吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱：
6.83ppm 噻唑中的H5;
1.31-1.38
1.35-1.42ppm，成对甲基上的H，
实例44：顺（syn），顺（cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-4-环丙基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱：
6.81ppm，噻唑中的H5;
1.05-1.58ppm，环丙基中亚甲基上的H，
2.27ppm    环丙基角上H，
实例45：顺（Syn），顺（Cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-1-吡嗪鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱：
6.82ppm，噻唑中的H5，
9.3和9.61ppm，芳族上的H，
实例46：顺（Syn），顺（Cis），外消旋6-〔〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-7-甲基-噻吩并〔2，3-C〕苯基偶氮三氨基吡啶三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱：
6.82ppm，噻唑中的H5，
5.93ppm，-CH2-N+上的H，
实例47：顺（Syn），顺（Cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-3-甲氧基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱：
6.82ppm，噻唑中的H5，
4.02ppm;甲氧基上的H，
-CH2N+的H
实例48：顺（syn），顺（cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-4-乙氧基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱：
6.82ppm，噻唑中H5，
1.34-1.42-1.51
4.31-4.39-4.48-4.56ppm乙氧基上的H，
实例49：顺（Syn），顺（Cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-4-甲氧基甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱：
6.83ppm，噻唑中的H5，
4.82-4.71ppm，O-CH2-上的H，
3.44-3.42ppm CH3-O-CH2中CH3的H，
实例50：顺（Syn），顺（Cis），外消旋7-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基噻吩并-〔2，3-b〕吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱：
6.87ppm，噻唑中的H5，
Figure 851015468_IMG440
-CH2-N+的H
噻吩芳香族上的H′S
实例51：顺（Syn），顺（Cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-3-（1-甲基乙氧基）吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱：
6.84ppm，噻唑中的H5，
4.91ppm，O-CH-（CH3）2上的H，
1.34-1.41ppm，O-CH-（CH3）2中甲基上的H;
实例52：顺（Syn），顺（Cis），外消旋2-氨基α-（甲氧基亚氨基）-氮（1，7-二氧代-1.3.5.5a，6，7-六氢化-3-羧基氮杂环丁二烯并〔1，2-d〕呋喃并〔2，4-b〕-〔1，4〕噻嗪-6-基）-4-噻唑-乙酰氨三氟乙酸酯。
步骤A：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕3-甲酰-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
将8.2ml乙二酰氯溶液（每100ml二氯乙烷有1ml）冷却到-70℃，加入8.2ml二甲基亚砜溶液（每100ml二氯乙烷有1.7ml），搅拌5分钟，然后将实例27F步获得的产物356mg于10ml二氯乙烷溶液逐滴加入，同时不停地搅拌。2分钟内，于-70℃加入5ml三乙胺溶液（20ml二氯乙烷有2ml），然后使温度升到-45℃，保持10分钟。加入水和2.5ml    1N的盐酸，并继续搅拌。倾析后，用二氯甲烷萃取，然后将萃取液干燥，并减压浓缩至干。残余物溶解在乙酸乙酯中加入乙醚，15分钟后过滤，分离出256mg预期产品。
步骤B：顺（Syn），顺（Cis），外消旋2-氨基α-（甲氧基亚氨基）-N-（1，7-二氧代-1，3，5，5a，6，7-六氢化-3-羟基氮杂环丁二烯〔1，2-d〕呋喃并〔3，4-b〕-〔1，4〕噻嗪-6-基）-4-并噻唑-乙酰氨三氟乙酸酯。
按例33B步操作，以上面A步获得的产物85mg作为初始反应物，得到50mg预期产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.9ppm，噻唑中的H5，
3.91ppm，N-O-CH3的H，
6.28ppm，-CH-OH的H，
实例53：顺（Syn），6位左旋，7位左旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基噻吩并〔2，3-b〕吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯。
操作按实例34进行，反应初始物使用与实例27F步产物相同过程得到的顺（syn），6位左旋，7位左旋1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-羟甲基-4-硫杂-1-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯和噻吩并〔2，3-b〕吡啶。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.8ppm，噻唑的H5，
Figure 851015468_IMG442
四氢噻吩的H
H7，5.68ppm
实例54：顺（Syn），顺（cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
步骤A：顺（Syn），顺（Cis），外消旋1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-乙氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-羟甲基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸酯。
将549mg顺（syn），2-〔2-三苯氨基噻唑-4-基〕-2-乙氧基亚氨基乙酸溶解在5.5ml丙酮和0.18ml三乙胺中，然后立即加入228mg甲苯磺酰氯，并搅拌45分钟。
将制备1中得到285mg产物在1ml水中的溶液，1.5ml1M碳酸氢钠溶液和2ml丙酮加到反应混合物中，搅拌35分钟。减压蒸馏出丙酮，用二氯甲烷萃取，干燥有机相，浓缩至干，残余物以二氧化硅柱在压力下进行色谱分离，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物洗脱（75∶25），分离出602mg预期产物。
步骤B：顺（Syn），顺（Cis），外消旋〔7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-乙氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯。
操作如实例34，以上面得到的218mg1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-乙氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-羟甲基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸酯和3.4ml吡啶溶液（10ml-氯甲烷和0.4ml吡啶配制而成）为反应初始物，得到158mg预期产物。
步骤C：顺（Syn），顺（Cis），外消旋〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-2-羧基-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-3-甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
操作如例37B步，得到160mg预期产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.8ppm，噻唑中的H5，
1.12-1.20-1.28ppm，
4.01-4.09-4.17-4.26ppm    N-O-乙基的H，
制备1：顺（syn），外消旋1-1-二甲基乙基-7-氨基-3-羟甲基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
步骤A：顺（cis）3-（1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异氮茚-2-基）-4-氧代-2-巯甲基氮杂环丁烷。
将10.6g顺（cis）3-（1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异氮茚-2-基）-4-氧代-2-氯甲基氮杂环丁烷（比利时专利894，785），和48g碘化钠在125ml二甲基甲酰胺中混合加热，同时搅拌，该反应条件保持6小时。冷却到室温后，加入520ml水，接着用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，减压浓缩至干，结晶残渣用很少量的乙酸乙酯处理分离后，用乙酸乙酯漂洗并用乙醚研磨，得到9.75g碘化衍生物。
配制2.1克硫氢化钠40ml二甲基甲酰胺中的溶液，冷却到0°-5℃，在惰性气氛下，逐滴加入8.9克碘化衍生物，并搅拌10分钟，用1.5ml乙酸酸化后，加入220ml水，接着用乙酸乙酯萃取。
干燥有机相，减压浓缩至干，残余物用二氧化硅柱作色谱分离，用乙酸乙酯洗脱。溶剂蒸发掉，结晶残渣用乙醚处理，得到预期产品4g。
步骤B：顺（Syn），顺（Cis），外消旋1，1-二甲基乙基-7-（1，3-二氢-1，3-二氧代-2氢-异氮茚-2-基）-8-氧代-3-〔1，1-二甲基乙基〕二甲基甲硅烷氧基甲基〕-4硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
按实例27D步和E步操作进行，以前一步获得的产物为初始反应物，得到预期产品。
步骤C：顺（Cis），外消旋1，1-二甲基乙基-7-氨基-3-羟甲基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
将上面获得的产物1.592g溶解在4ml二甲基甲酰胺中，在12分钟内逐滴加入1M二甲基甲酰胺基的肼溶液3.3ml。在45℃减压下蒸馏出二甲基甲酰胺，加10ml水，再加3.3ml1N盐酸和8ml乙醇，搅拌2小时。过滤并蒸馏出乙醇后，加入乙酸乙酯，搅拌，接着倾析，并用碳酸氢钠碱化水相，用乙酸乙酯萃取沉淀物，干燥有机相，减压浓缩至干。残余物用乙酸乙酯处理，加入乙醚，研磨及过滤后，得到预期产物604mg。
下列化合物按实例54制备，反应初始物为各相应产物。
实例55：顺（Syn），顺（Cis），外消旋（7-〔2-〔2-氨基噻唑-4-基）-2-羧酸甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代- 4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶三氟甲烷磺酸盐。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.83ppm，噻唑中的H5，
4.6ppm 的H;
实例56：顺（Syn），顺（Cis），外消旋（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧基甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕-甲基三甲基铵三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.87ppm，噻唑中的H5，
3.15ppm 三甲基N+上的H，
4.64ppm
Figure 851015468_IMG444
上的H，
实例57：顺（Syn），顺（Cis），外消旋（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基-1-甲基乙氧基）亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.78ppm 噻唑中的H5，
1.4ppm成对甲基的H，
实例58：顺（syn），顺（cis），外消旋（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基-1-甲基乙氧基）亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）-甲基三甲胺三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.78ppm 噻唑中的H5，
3.14ppm 三甲基N+上的H，
1.44ppm    成对甲基上的H，
实例59：顺（syn），顺（cis），外消旋，（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-苯氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）-甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
7.06ppm 噻唑中的H5，
7-7.44ppm，0-φ中的H，
实例60：顺（syn），顺（cis），外消旋（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）-甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
7.08ppm 噻唑中的H5，
6.37-7.14-7.92ppm -CHF2的H
实例61：顺（syn），顺（cis），外消旋（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）甲基三甲基铵三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
7.11ppm 噻唑中的H5，
3.15ppm 三甲基N+上的H，
实例62：顺（syn），顺（cis），外消旋（7-〔2-（2-氨基噻 唑-4-基）-2-（2-丙烯氧基）亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）-甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.8ppm 噻唑中的H5，
5.11-6ppm-CH2O中H7和CH2＝CH上的H，
实例63：顺（syn），顺（cis），外消旋，（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-丙烯氧基）亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）-甲基三甲基铵三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.83ppm 噻唑中的H5，
3.14ppm 三甲基N+的H，
实例64：顺（syn），顺（cis），外消旋1-（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-氰基甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）-甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
步骤A：1.1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-氰基甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-羟甲基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-羧酸盐
按实例54A步操作得到预期产品，以2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-氰基甲氧基亚氨基乙酸为初始反应物。
步骤B：1-（7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-氰基甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-〔1，1-二甲基乙氧基羰基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）-甲基吡啶鎓。
按实例34A步操作得到预期产品，以上面得到的产品和吡啶为初始反应物。
步骤C：1-（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-氰基甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
操作如实例38，以上面获得的产品116mg作为反应初始物，得到91mg预期产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.91-6.94ppm 噻唑中的H5，
5.03ppm    乙腈上的H，
8.14到8.31ppm，N+β位的H，
8.61到8.77ppm，吡啶N+γ位的H，
9.13到9.2ppm，N+α位的H，
实例65：顺（syn），顺（cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基-3-〔〔4-（2-氯-2-丙烯基）-1，4，5，6-四氢化-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基〕硫代甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
步骤A：顺（syn），顺（cis），外消旋1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔〔4-（2-氯-2-丙烯基）-1，4，5，6-四氢化-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基〕-硫代甲基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯羧酸酯。
将146mg顺（syn），顺（cis），外消旋，1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基-3-氯甲基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-基-羧酸（参见实例27G步），90mg4-（2-氯-2-丙烯基）-1，4，5，6-四氢化-1，2，4-噻嗪-3-巯基-5，6-二酮，83mg碳酸钾，60mg碘化钠和1.5ml二甲基甲酰氨混合在一起，搅拌3小时。加入20ml水，用1N盐酸调节PH至2，接着用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、干燥，减压浓缩至干，残余物用二氧化硅柱作高压色谱分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯（1∶1）的混合物洗脱，得到预期产物113mg。
步骤B：顺（syn），顺（cis），外消旋7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔〔4-（2-氯-2-丙烯基）1，4，5，6-四氢化-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基〕-硫代甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸三氟乙酸酯。
将上面得到的产品113mg溶解在0.5ml三氟乙酸中，接触50分钟，然后加入5ml乙醚，过滤后，得到预期产品70mg。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.83ppm 噻唑中的H5，
5.44-5.71ppm，H7和亚乙基上的氢原子，
11.5ppm    羟基上的H，
实例66：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3〔（1，2，5，6-四氢化-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，三氟乙酸酯。
操作如例65所示用3-巯基-2-甲基-1，2，5，6-四氢化-1，2，4-三嗪-5，6-二酮作为初始反应物，可得68mg预期的产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.81ppm 噻唑的H5
7.3ppm    流动的H
3.99ppm H6
实例67：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-〔（4-硝基苯基）-硫甲基〕-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸四氟乙酸酯。
操作如例65指示，用二氯甲烷和乙醚混合物（82∶18）洗脱，可得82mg预期产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.84ppm 噻唑的H5
7.54到7.64ppm-NO2β位的H
8.21到8.11ppm-NO2α位的H
实例68：（6RS），（7RS）（Z），7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
把1.3g的（6RS），（7RS），7-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基氨基〕-3-甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和1.3ml的硝基甲烷，混合搅拌，冷却到0℃通入氯化氢达15分钟，然后加入130ml的乙醚，分离，再用乙醚洗涤后，得到0.74g的7-氨基-3-甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的氢氯化物。
把1.33g的2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酸，溶解在13ml的丙酮和0.44ml的三乙胺中，完全溶解后加入0.6g的甲苯磺酰氯，室温下搅拌1小时。
滤去不溶物，将上一步反应得到的0.74g产物与7ml的二氯甲烷，1.1ml的三乙胺一起加到滤液中，室温下搅拌1小时后倒入100ml0.1N的盐酸中用二氯甲烷萃取，有机相干燥处理，35℃下，减压浓缩至干得到1.97g的7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
1.97克上述产物与10ml，66%的甲酸混合，50℃下搅拌15分钟，过滤，35℃减压分出滤液溶剂，用乙醇处理残余物，分离乙醇，再用水处理分散，分离，干燥后得到1.445g的粗产物，令其通过硅胶色谱柱分离，再用三氯甲烷和丙酮混合物（1∶1）洗脱，残余物用乙醇重结晶，再经分离洗涤，室温下减压干燥20小时，得到0.046g预期的产物。
分析：C14H15N5O5S3＝429.50
计算值    C%39.2    H%3.5    N%16.3    S%22.4
实验值    42.7    3.0    15.9    22
上述实例中的初始反应物（6RS），（7RS）7-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基氨基-3-甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制备。
步骤A：甘氨酸对硝基苄基甲苯磺酸酯。190g的对甲苯磺酸-水合物，在2升的甲苯中回流1.5小时，利用共沸蒸馏除去水，冷却后，一次性加入75g甘氨酸和135g对硝基苯甲醇，混合物回流3小时，蒸出生成的水。经过冷却过滤，甲苯洗涤，加甲醇研磨，40℃下减压干燥，得到了294g预期产物，熔点210℃。
步骤B：甘氨酸对硝基苄酯
剧烈搅拌1升二氯甲烷，500ml水和100g甘氨酸对硝基苄酯，甲苯磺酸酯组成的混合物后，滴加26ml10N的氢氧化钠，加料后继续搅拌5分钟，倾析，用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，干燥，40℃下减压浓缩至干，得到52.3g预期产物，熔点45-50℃。
步骤C：（4-硝基苯基）甲基-4-（2-苯基）乙烯基-3-苯二酰亚氨基-氮杂环丁-2-酮-1-乙酸酯。
105g的甘氨酸对硝基苄酯，100g的硫酸镁，1000ml的二氯甲烷和65ml的三乙胺混合在一起，过滤，冷却到-70℃，加入70ml的三乙胺后，-70℃下20分钟内加入128g的苯二（甲）酰亚氨基氯乙酸和600ml二氯甲烷的混合溶液，加料后回流半小时，冷却，倒入1000ml的0.1N盐酸和1000ml冰水混合液中，搅拌一刻钟，倾析后，用二氯甲烷反萃取，滤出有机相，用水洗涤，干燥，减压下浓缩至干，浓缩物用250ml乙酸乙酯处理，将树脂搅散，冷却20小时后过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥后可得154g预期产物，熔点为150℃。
步骤D：（3RS），（4SR）（E）硝基苯基甲基-4-〔2-苯基乙烯基〕-3-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基氨基〕氮杂环丁-2-酮-1-乙酸酯。
20g步骤C中的预期产物和200ml二氧杂环己烷混合后，0℃下加入2.05ml的水合肼，搅拌1小时，再加入58.5ml1N的盐酸，室温下放置20小时后，滤掉不溶物，减压蒸出二氧杂环己烷，剩余物与150ml的水，70ml的二氯甲烷，70ml1mol碳酸氢钠溶液混合，搅拌，倾析后，用二氯甲烷反萃取，有机相用水洗涤，干燥，减压下浓缩至干，得到14.4g的硝基苯基甲基-3-氨基-4-（2-苯基乙烯基）氮杂环丁-2-酮-1-乙酸酯。所得14.4g产物在含有13ml叔丁基碳酸氢钠的150ml四氢呋喃回流1小时，蒸出溶剂，剩余物结晶用乙醚处理，搅拌15分钟，过滤减压干燥，得到14.1克预期产物，熔点160℃。
步骤E：4-硝基苯基甲基-4-〔（羟基，甲氧基）甲基〕-3-（1，1-二甲基乙基）-氧代羰基氨基〕氮杂环丁烷-2-酮-1-乙酸酯（3RS）（4RS）。
18.5克的4-硝基苯甲基-4-（2-苯基乙烯基）-3-〔（1，1-二甲基-乙氧基）羰基氨基〕氮杂环丁-2-酮-1-乙酸酯（3RS）（4RS）（E）溶于185ml的二氯甲烷和38ml的甲醇中，冷却到-70℃，通入臭氧，到饱和为止，5分钟后放出过量臭氧，再于-70℃下加入5.57ml的二甲基硫化物，可使温度回升到室温，1小时以后，将上述物料加到350ml0.1N的盐酸中，并用二氯甲烷来萃取，有机相用水洗涤，干燥，减压下浓缩至干，浓缩物用乙醚处理，0℃～5℃下冷却1小时后，过滤，干燥，得到12.5克预期产物，熔点125℃。
步骤F：（3RS）（4RS），4-硝基苯基甲基-4-羟基甲基-3-〔（1，1-二甲基乙基）氧代-羰基-氨基〕氮杂环丁-2-酮-1-乙酸酯。
18克4-硝基苯基甲基-4-〔（羟基，甲氧基）甲基〕-3-〔（1，1-二甲基乙基）氧代羰基氨基〕氮杂环丁-2-酮-1-乙酸酯，溶于180ml四氢呋喃和90ml乙酸中搅拌下冷却到-20℃，一次加入5.25克的氰基硼氢化钠，使温度回升到室温，混合物在惰性气氛中搅拌1小时，减压下，浓缩干燥后，加入350ml的水，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，并减压浓缩至干，残余物用乙醚处理后，得到15.3克预期产物。
步骤G：（3RS）（4RS）（4-硝基苯基）甲基-4-〔（4-甲基苯基）磺酰基氧甲基〕-3-〔（1，1-二甲基乙基）氧代羰基-氨基〕-2-氧代-氮杂环丁-1-基-乙酸酯。
15.9g的甲苯磺酰氯，溶于170ml吡啶中，冷却到0℃，加入17克前一步反应得到的产物，室温下搅拌24小时。真空蒸出吡啶后，再加500ml的水，经二氯甲烷萃取后，有机相用200ml水和200ml    0.1N盐酸的混合液洗涤，干燥，减压浓缩至干，残余物由70ml的甲醇处理0°～5℃下1小时，过滤，洗涤，干燥得到16.6克预期产物，熔点为132℃。
步骤H：（4-硝基苯基）甲基-7-〔（1，1-二甲基乙基）氧代羰基氨基〕-3-巯基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯（6RS）（7RS）。
0.112g（4-硝基苯基）甲基-4-〔（4-甲基苯基）磺酰氧基-甲基]-3-[(1,1-二甲基乙基)氧代羰基氨基]氮杂环丁-2-酮-1-乙酸酯。溶解在2ml的四氢呋喃中,冷却到-70℃后,将温度保持在等于或低于-65℃,滴加0.4ml1M双三甲基甲硅烷氨基锂的四氢呋喃溶液,搅拌3分钟后同样条件下,加入0.2ml的碳,温度回升到室温后,将其倒入10ml0.1N盐酸中,用二氯甲烷萃取,有机相经干燥,减压浓缩至干后,用乙醚处理浓缩物,过滤,得到0.067g预期产物,熔点约为170℃。
步骤I:(6RS)(7RS)(4-硝基苯基)甲基-7-[(1,1-二甲基乙基)氧代羰基,氨基]-3-甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
1.7g(6RS)(7RS)(4-硝基苯基)甲基-7-[(1,1-二甲基乙基)氧代羰基-氨基]-3-巯基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羰酸酯和25ml0.5M重氮甲烷的二氯甲烷溶液混合,室温下搅拌5分钟后减压蒸出溶剂,剩余物加压下通过硅胶色谱柱,再用二氯甲烷与乙醚(9:1)的混合液洗脱,得到1.45克预期产物,熔点为154℃。
步骤J:(6RS)(7RS)7-[(1,1-二甲基乙基)氧代羰基氨基]-3-甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
1.45g(6RS)(7RS)(4-硝基苯基)甲基-7-[(1,1-二甲基乙基)氧代羰基-氨基]-3-甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
30ml四氢呋喃,30ml甲醇和1.45g10%的披钯碳在2atm的氢压下,进行加氢反应,反应中剧烈搅拌1小时后泄压,惰性气氛中加入4ml1N的盐酸,35℃减压下分离溶剂,残余物与100ml蒸馏水混合,用二氯甲烷萃取,干燥有机相减压除掉溶剂,得到1.3g预期产物。
例69:顺(syn)顺(cis)外消旋,1-[2-(7-[2(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2硫乙基]-1-甲基-吡咯烷鎓碘化物。
步骤A:顺(syn),顺(cis),外消旋,二苯基甲基-7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2-(1-吡咯烷基)乙基)硫代]-8-氧代-4硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
85mg的N-氯乙基吡咯烷氢氯化物,2ml二氯甲烷和210μl三乙胺混合,412mg二苯基甲基-7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-巯基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯溶解在3ml二氯甲烷中后加入上述溶液,加热回流3小时后,冷却到20℃倒入10ml冰水中,搅拌5分钟,然后倾析用二氯甲烷反萃取,有机相放在一起干燥,并在减压下浓缩至干。得到的残余物通过硅胶色谱后用1:1的二氯甲烷和丙酮混合物洗脱,再用异丙基醚处理即得157mg预期产物。
步骤B:顺(syn),顺(cis),外消旋,1-[2-[7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-2-二苯基甲氧基羰基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)硫代乙基]-1-甲基吡咯烷鎓碘化物。
将122mg步骤A所得反应产物溶入2.4ml乙腈后,加入0.1ml碘代甲烷,20℃下放置30分钟。减压下浓缩干燥后得到143mg预期产物。
步骤C:顺(syn),顺(cis),外消旋,1-[2-(7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-硫乙基]-1-甲基吡咯烷鎓碘化物。
245mg步骤B所得反应产物溶于2.5ml含50%水的甲酸溶液中搅拌下加热到60℃。2小时后,减压浓缩干燥,残余物在100°的乙醇中结晶,20℃下搅拌1小时,分离,用很少量乙醇洗涤后,与1ml异丙醚研磨两次得到110mg预期产物。
核磁共振谱(二甲基亚砜):
6.83ppm在噻唑3位上的H。
约2.11ppm在吡咯烷基3位和4位的H
3.05ppm在吡咯烷基1位的甲基的H
本实例所用原料:二苯基甲基-7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-巯基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸酯的制备。
步骤A:顺(syn),顺(cis),外消旋,(4-硝基苯基)甲基-3-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-1-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-4-[4-甲基苯基磺酰基氧甲基]-2-氧代-氮杂二丁烷-1-基-1-乙酸酯。
2.818g(3RS)(4RS)(4-硝基苯基)甲基-4-[(4-甲基苯基)磺酰基氧甲基]-3-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨]-2-氧代-氮杂环丁-1-基-乙酸酯溶于20ml二氯甲烷后,冷却到0～5℃,加0.968ml磺酸三甲基甲硅烷基三氟甲酯。0～5℃下搅拌5分钟后,升到20℃,加入10ml的甲醇。不超过30℃下减压浓缩干燥,得到4-(硝基苯基)甲基-4-[(4-甲基苯基)磺酰基甲基]-2-氧代氮杂环丁基-1-乙酸酯三氟代甲基磺酸酯(A)。
2.88g2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸,28.8ml丙酮,0.9ml三乙胺和1.236g甲苯磺酰氯混合后,搅拌1小时。冷却到10℃。溶液(A)与1.68ml三乙胺,15ml二氯甲烷混合后,加到上述溶液中,20℃下放置40分钟,然后倒入含有150ml水,100ml二氯甲烷和15ml碳酸氢钠饱和水溶液的混合液中,倾析后,用二氯甲烷萃取有机相,干燥,并减压蒸发至干,残余物通过硅胶色谱后,再用二氯甲烷和丙酮的混合物(9:1)洗脱,分离出3.46g预期产物。
步骤B:顺(syn),顺(cis),外消旋,二苯基甲基-3-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-4-[4-甲基苯基)磺酰基氧甲基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基-1-乙酸酯。
7.210g在步骤A中的产物在72ml四氢呋喃和甲醇的混合液(1:1)中及720mg载有9.5%钯的活性碳作用下进行氢解反应,过滤之后减压蒸出溶剂残余物与30ml水和12ml1N盐酸混合后,用二氯甲烷萃取。有机相进行干燥并减压浓缩至干得到7.58g的N-乙酸衍生物。将9.813g二苯酮腙,150ml乙醚,11.27g干燥硫酸钠和26.3克氧化汞混合后搅拌40分钟,过滤后用乙醚洗涤不溶物,45ml滤液(含有二苯基重氮甲烷)倒入7.58gN-乙酸衍生物的70ml二噁烷的溶液中。20℃下搅拌40分钟后再加22.5ml二苯基重氮甲烷的乙醚溶液,20℃下进一步接触40分钟后,加入1ml乙酸,不超过30℃下减压蒸出溶剂,残余物通过二氧化硅色谱后,用二氯甲烷和丙酮的混合液(9:1)洗脱,得到7.462g预期产物
步骤C:二苯基甲基-7-[2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基]-3-巯基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
1.840g上一步得到的产物溶于18.4ml四氢呋喃,冷却到-70℃。惰气氛中,-70℃下,15分钟内,搅拌下,加入4ml1M二(三甲基甲硅烷基酰胺锂)溶液,再加2ml二硫化碳,20℃下放置40分钟后,加113μl的乙酸,减压蒸出溶剂,残余物与水混合,用乙酸乙酯萃取,有机相用水洗涤,干燥并减压蒸发至干,剩余物与10ml异丙醚混合,然后分离,得1.270g预期产物。
核磁共振谱CDCl3
6.67ppm 噻唑的H5
6.76ppm    二苯基上甲基的H
7.28ppm    三苯甲基和二苯基的H
下列产物按例69的方法制得：
例70：顺（syn），顺（cis），外消旋4-（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）-硫代甲基-1-甲基吡啶鎓碘化物，用4-氯甲基吡啶氢氯化物作为初始反应物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.85ppm    噻唑上五位的H
7.95-8.05ppm    吡啶基的5位和3位的H
8.85-8.95ppm    吡啶基的2位和6位的H
4.28ppm    吡啶基1位处甲基的H
例71：顺（syn），顺（cis），外消旋，2-（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕硫甲基-1-甲基吡啶鎓碘化物。用2-氯甲基吡啶氢氯化物作为初始反应物
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.85ppm    噻唑5位的H
7.73-7.81ppm    噻唑3位的H
7.96-8.1ppm：8.37-8.54ppm    吡啶基上4位和5位的H
9.02-9.1ppm    吡啶基上6位的H
例72：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（二氢化-4-H，5-羟基-4氧代-吡喃-2-基）甲硫基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
步骤A：顺（syn），顺（cis），外消旋，二苯基甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（二氢化-4-H，5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基）甲硫基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2羧酸酯。
按例69中步骤A的操作顺序，用81.5mg2-氯甲基二氢化4H，5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基）为初始反应物可得到25毫克预期产物。
步骤B：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（二氢化-4-H，5-羟基-4-氧代-吡喃-2-基），甲硫基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
150mg上一步得到的产物和2.5ml含10%三氟乙酸的二氯甲烷溶液混合在一起，0℃～5℃下搅拌2小时45分钟，再加入25ml异丙醚，搅拌10分钟，离心分离不溶物干燥后得到90mg预期产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.88ppm    噻唑5位的H
8.04ppm    吡喃基6位的H
6.37ppm    吡喃基3位的H
4.0ppm    吡喃基α位的H
例73：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-氰甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按例72的过程操作，用溴化乙腈作初始反应物，得到的三氟乙酸酯，溶解在100°的乙醇中，加微量吡啶后，析出结晶，20℃下搅拌1小时后，分离，用少量乙醇洗涤，与异丙醚一起研磨二次，得到预期产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.85ppm    噻唑5位的H
4.07ppm    乙腈的H
例74：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3〔（5-甲基-1.2，4，三唑并〔1.5-a〕嘧啶-7-基）硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按例73步骤操作，用7-氯-5-甲基-1.2，4-三唑并〔1.5-a〕嘧啶作初始反应物可得到预期产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.9ppm    噻唑5位的H
8.67ppm    三唑3位的H
7.03ppm    嘧啶5位的H
2.65ppm CH3的H
例75：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-氯甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，三氟乙酸酯化。
步骤A：二苯基甲基-7-〔2-（2-三苯基氨基-噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-氯甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
412mg二苯基甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-巯基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯，溶解在3ml二甲基甲酰胺中，依次加入97mg碘氯代甲烷和75.9mg三乙胺，接触半小时后，反应混合物倒入80ml水和0.7ml1N盐酸的混合液中，用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，干燥并在减压下浓缩至干，残余物在硅胶色谱柱上展开，用二氯甲烷和乙酸乙酯（95∶5）混合物洗脱分离得到199mg预期产物。
步骤B：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-氯甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
162mg上一步所得产物，溶于1.5ml三氟乙酸中0℃下，惰性气氛中搅拌5分钟后，倒入25ml异丙醚中冷却到0℃，搅拌几分钟，然后离心分离，残留物放入25ml乙醚中成悬浮液，离心分离，再重复若干次，三氟乙酸酯在减压下干燥可得到88mg预期的产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.91ppm    噻唑的5位的H
5.21ppm    氯甲基的H
例76：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（3-乙氧基-3-氧代-1-（E）-丙烯基）硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步骤A：顺（syn），顺（cis），外消旋，二苯基甲基-7-〔2-（2-三苯基氨基-噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（3-乙氧基-3-氧代-1-（E）-丙烯基）硫代）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-;2-羧酸酯。
按例72步骤A的操作步骤，用β-溴代丙烯酸乙酯作初始反应物可得到预期的产物。
步骤B：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔3-乙氧基-3-氧代-1-（E）-丙烯基）硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按例69步骤B的操作步骤，从步骤A所得产物和含33%水的甲酸溶液作初始反应物可得到预期的产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.84ppm    在噻唑5位上的H
5.83-6ppm    丙烯基的H
Figure 851015468_IMG445
乙基的H
按例76的操作帮助得到下列产物
例77：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（3-氰基-2-（E）-丙烯基）-硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-羧酸。用4-溴代巴豆腈作初始反应物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.83ppm    噻唑5位上的H
3.78ppm    丙烯基1位上的H
6.13ppm    丙烯基上亚乙基的H
例78：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-硫氰酸酯-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。用甲苯磺酰基氰化物作初始反应物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.82ppm    噻唑5位上的H
5.55ppm    异头孢菌环7位上的H
3ppm    异头孢菌环8位上的H
3.8ppm    甲氧基的H
例79：顺（syn），顺（cis），外消旋，（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕硫甲基-三甲基铵碘化物。
步骤A：顺（syn），顺（cis），外消旋，二苯基甲基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-碘代甲硫基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
873mg例75中得到的氯化衍生物溶解在6ml乙腈中，加入225mg固体碘化钠，搅拌几分钟后，再让其回流15分钟，回流后倒入150ml的水中，用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤后，干燥，并在减压下浓缩至干，残余物在硅胶色谱柱上展开，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物（95∶5）洗脱，可分离出385mg预期产物。
步骤B：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-二苯基甲氧基羰基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕硫甲基-三甲基铵碘化物。
把上面得到的144.6mg的2-碘化衍生物溶解在1ml四氢呋喃中，加入0.6ml    2.5M的三甲基氨的乙醚溶液，接触16小时以后，反应混合物搅拌下滴加到10ml乙醚中，滴完后继续搅拌15分钟，通过分离和干燥得到131mg预期的产物。
步骤C：顺（syn），顺（cis），外消旋，（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕硫甲基三甲基铵碘化物。
惰性气氛下把109mg步骤B中得到的产物倒入2.2ml66%的甲酸中成悬浮液，搅拌到反应结束为止，40℃下减压（1mmHg）浓缩，残余物用水处理后，再用100°的乙醇处理两次，每次都在相同条件下蒸发，残余物在15ml乙醚中研磨，分离后用乙醚洗涤，干燥，得到52mg预期的产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.84ppm    噻唑5位上的H
Figure 851015468_IMG446
硫甲基的H
例80：顺（syn），顺（cis），外消旋，（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕硫甲基，吡啶鎓碘化物。
步骤A：顺（syn），顺（cis），外消旋，（7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-二苯甲基氧羰基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）硫甲基吡啶鎓碘化物。
把144.6mg例79步骤A中得到的2-碘代衍生物和1.5ml吡啶混合在一起，室温下接触16小时后，在惰性气氛中蒸出吡啶，剩余物与10ml乙醚混合，研磨，分离出135mg产物，该产物溶解在1ml四氢呋喃中，搅拌下，滴加10ml乙醚，分离析出的沉淀物干燥后，得到106.5mg预期的产物。
步骤B：顺（syn），顺（cis），外消旋，（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕硫甲基，吡啶鎓，碘化物。
按例79步骤B操作步骤用90mg上面得到的产物作初始反应物，得到48.5mg预期的产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.85ppm    噻唑5位上的H
6.01ppm    硫甲基的H
8.94-8.97ppm    吡啶基2位和6位的H
8.16ppm    吡啶基3位和5位的H
8.7ppm    吡啶基4位的H
实例81：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔〔（1-甲基-1氢-四唑-5-基）-氨基羰基甲基〕-硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按照实例76操作，初始反应物为氯乙酰氨基-1-甲基-1氢-四唑-5-基，得到预期的产物。
核磁共振谱（CDCl3）
6.82ppm 噻唑的H5
3.86ppm和3.88ppm：1-甲基四唑的氢
实例82：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔〔（2-甲基-2氢-四唑-5-基）-氨基羰基甲基〕-硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按照实例74操作，初始反应物为氯乙酰氨基-2-甲基-2氢-四唑-5-基，得到预期的产物。
核磁共振谱：（二甲基亚砜）
6.84ppm 噻唑的H5
4.3ppm    2-甲基四唑的氢。
实例83：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻 唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（2-氰基（Z）-乙烯-1-基）-硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按实例76操作，初始反应物为氰基乙炔基，得到预期的产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）：
6.83ppm 噻唑的H5
7.6～7.72ppm    乙烯基1位上的氢
5.88～6ppm：乙烯基2位上的氢
实例84：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（7-硝基-4-苯并呋咱基）-硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
按照实例72操作，初始反应物为4-氯-7-硝基-呋喃，得到预期的产物。
核磁共振谱，（二甲基亚砜）
6.9ppm：噻唑的H5
7.47～7.55ppm    苯并呋咱基5位上的氢
8.63～8.72ppm    苯并呋咱基6位上的氢
实例85：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2，3-二羧酸。
步骤A：（1，1-二甲基）乙基-7-〔2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基〕-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-羟基亚氨基甲基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
在惰性气氛中，142mg（1，1-2甲基）乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯（由实例52步骤A制得）和42mg羟基氨基氢氯化物溶解于0.4ml吡啶中，搅拌50分钟，用乙醚和乙酸乙酯稀释，再用6ml1N的盐酸洗涤。用乙酸乙酯萃取水相，将有机相干燥，浓缩至干，然后，在加压下，用硅胶进行液相色谱分离，用乙酸乙酯和二氯甲烷（25～75）混合物洗脱，析出91mg预期的产物。
步骤B：（1，1-二甲基）乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-氰基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
在惰性气氛中，把151mg上面得到的产物和80mg甲苯磺酰基氯化物溶解于6ml二氯甲烷中，一滴一滴地加入120μl三乙胺，搅拌25分钟，用弱酸性水洗涤，倒出上面的清液，用二氯甲烷反萃取。将有机相干燥并蒸出溶剂。在加压，残余物在硅胶上进行色谱分离，并用二氯甲烷和丙酮〔93∶7〕的混合物洗脱，得到97mg预期的产物。
步骤C：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2，3-二羧酸。
将83mg上面得到的产物和0.9ml66%的甲酸构成的悬浮液加热到65℃，蒸馏出溶剂后，用乙醇和残余物作用，得到27mg预期的产物。
核磁共振谱：（二甲基亚砜）
6.85ppm 噻唑的H5
5.59-5.73ppm：H7
实例86：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（氨基羰基）亚肼基甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
步骤A：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（氨基羰基）亚肼基甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
142mg1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。60mg氨基脲氢氯化物和0.8ml二甲基甲酰氨混合在一起，1小时30分钟后，加入10ml水，接着用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，浓缩至干。然后，将残余物溶解于乙醇中，结晶45分钟后，分离，得到113mg预期的产物。
步骤B：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（氨基羰基）亚肼基甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
按实例80操作，初始反应物为上面得到的产物，得到预期的产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.9ppm 噻唑的H5
5.62～5.77ppm：H7
实例87：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-硝基苯基）亚肼基甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步骤A，（1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-硝基苯基）亚肼基甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
按实例86步骤A操作，初始反应物对硝基苯基肼，从乙酸乙酯中结晶出来，得到预期产物。
步骤B：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-硝基苯基）亚肼基甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按实例85步骤C操作，初始反应物上面所得的产物，用乙醇恒沸蒸馏出溶剂将残余物在甲醇中研碎，过滤并干燥，得到预期的产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.85ppm：噻唑的H5
8.13～8.23ppm：苯环-NO2邻位上的氢
7.07～7.17ppm    苯环-NH邻位上的氢
实例88：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（乙氧基羰基）乙烯-1-基〕）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
步骤A，（1，1-二甲基）乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（乙氧基羰基）乙烯-1-基〕）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
142mg（1，1-二甲基）乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯和139mg乙酯基-亚甲基-三苯基正膦溶解在4ml二氯甲烷中，搅拌48小时后，去除溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯（9∶1）混合物洗脱，析出86mg预期的产物。
步骤B：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔乙氧基羰基）乙烯-1-基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
按实例84步骤B操作，初始反应物为上面所得的产物，得到预期的产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.88ppm：噻唑的H5
6.07～6.24ppm：在CO2的α位上的乙烯基的H
7.74～7.92ppm：在CO2的β位上的乙烯基的H
乙氧基上的氢
实例89：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-（3-氧代-1-丁烯-1-基））-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按实例88操作，初始反应物为三苯基-正膦亚基-2-丙酮，得到三氟乙酸酯，然后将三氟乙酸酯在过量的碳酸氢钠水溶液中溶解。过滤溶液，加入二滴甲酸使溶液酸化，15分钟后，过滤溶液，滤出结晶，结晶体用清水洗涤，再用乙醚洗涤，得到预期的产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.83ppm：噻唑的H5
6.32～6.48ppm：在C＝O的α位上的乙烯基的H
7.63～7.80ppm：在C＝O的β位上的乙烯基的H
实例90：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-（3-氰基乙烯-1-基））-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按实例88操作，初始反应物为氰基亚甲基-三苯基正膦，得到预期的产物。
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.88ppm：噻唑的H5
5.81～5.94ppm：氰基的α位上的乙烯基的H
7.24～7.38ppm：氰基的β位上的乙烯基的H
实例91：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-硝基苯基）甲硫基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步骤A：对硝基苄基二硫化物
将1.0g对硝基苄基硫醇溶于30ml二氯甲烷中，再加入0.83ml三乙胺和750mg碘，其间维持温度在25℃，搅拌10分钟。用1N盐酸洗涤后，将有机相干燥并蒸发出溶剂，向残余物中加入20ml乙醚，再搅拌10分钟，经分离、干燥，得到839mg预期的产物。（熔点，126℃）
步骤B：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羟基-3-〔（4-硝基苯基）甲硫基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
925mg上述得到的二硫化物加到10ml二氯甲烷中呈悬浮液，然后在强烈搅拌的情况下逐滴加入含1.75mmole氯的2.5ml二氯甲烷。搅拌10分钟后，将反应混合物逐滴加入溶解1.12g叔丁基重氮基丙酮酸酯的5ml二氯甲烷中。以类似的方法，把这种溶液加到用4ml二氯甲烷稀释0.77ml三乙胺的溶液中（该二氯甲烷三乙基溶液先加到含有1.23g4-硫醇甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷和10ml二氯甲烷的悬浮液中）。将整个溶液搅拌30分钟后，用0.1N的盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩至干。残余物在二氧化硅柱上进行色谱分离，并用二氯甲烷和丙酮（9∶1）的混合物洗脱，析出960mg预期的产物，（非对应异构体）。
步骤C：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羟基-3-〔（4-硝基苯基）甲硫基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2羧酸酯。
按实例1步骤D操作，初始反应物为上述得到的产物，得到预期的产物。
步骤D：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-硝基苯基）甲硫基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
200mg上面得到的产物在4ml66%的甲酸溶液中加热至50℃，并恒温三小时。然后，将溶液冷却、过滤。不溶物用66%的甲酸清洗.在减压和40℃条件下蒸发滤液，残余物用10ml乙腈和5ml甲醇吸收。溶剂蒸发后，加入5ml二氯甲烷和1ml甲醇，搅拌16小时，过滤、干燥，得到103mg预期的产物。熔点185～190℃，（有分解）
核磁共振谱（二甲基亚砜）
6.82ppm：噻唑的H5
8.15～8.24ppm：硝基邻位的氢
7.54～7.63ppm：硝基间位的氢。
实例92：顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫代〕）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步骤A：5-甲基-1，3，4-噻二唑-4-基二硫化物。
将6.61g5-甲基-4-巯基-1，3，4-噻二唑溶解在26ml2N氢氧化钠溶液中，冷却至0℃，在强烈搅拌下，逐滴加入溶解6.28g过硫酸铵的水溶液15ml。在室温下，搅拌30分钟后，用二氯甲烷萃取出沉淀的产物，用水洗涤，干燥和浓缩至干，残余物在乙酸乙酯中结晶，得到5.5g所预期的产物。（熔点，115℃）
步骤B：1，1-二甲基乙基-3-氯代-2-羟基-3-（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫代丙酮酯和1，1-二甲基乙基-3-氯代-3-（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）-硫代-2-氧代丙酮酯。
1.34gN-氯代琥珀酰亚胺在25ml苯中冷却至10℃，10分钟后，加入1.32g上述得到的产物。在7℃搅拌15分钟，在7～8℃，在10分钟内，加入5ml溶解1.72g叔丁基重基丙酮酸酯的二氯甲烷。在1小时内，使温度回复到室温，过滤出不溶物，把滤液蒸发。
用乙醚吸收残余物，经过滤，把滤液蒸发。残余物在硅胶上进行色谱分离，并用二氯甲烷和丙酮（87∶13）混合物洗脱，得到820mg预期的二种互变异物体的混合物。
步骤C：顺（syn），顺（cis），外消旋，1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羟基-3-〔（5-甲基1，3，4-噻二唑-2-基）-硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛基-2-羧酸酯。
把493mg上述产物、685mg顺（syn），顺（cis），外消旋，4-巯基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷，和0.26ml三乙胺，在10ml二氯甲烷中，在室温下搅拌2小时。过滤后，溶液先用4ml1N盐酸洗涤，再用4ml碳酸氢钠溶液洗涤，经减压干燥，浓缩至干。
残余物在二氧化硅上进行色谱分离，并用二氯甲烷和丙酮（8.5∶1.5）混合物洗脱，得到664mg预期的非对应异构体混合物。
步骤D：1，1-二甲基乙基-7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
按实例1步骤D操作，初始反应物为895mg上述步骤C的产物，得到234mg预期的产物。
步骤E，顺（syn），顺（cis），外消旋，7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（5-甲基-1，3，4-噻三唑-2-基）硫代〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
把192mg步骤C的产物，溶解于4ml66%甲酸水溶液中，将溶液在50℃搅拌3小时50分钟。经冷却和过滤，滤液在减压下浓缩至干。残余物在50℃干燥30分钟，然后，加入5ml甲醇，在室温下搅拌16小时。分离后，用甲醇漂洗，并在减压50℃干燥，得到94mg预期的产物。
核磁共振谱：（二甲基亚砜）
6.81ppm 噻唑的H5
2.75ppm    5-甲基噻二唑的H
实例93，顺（syn），顺（cis），外消旋，1-〔（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）-甲基（2-甲硫基）〕吡啶鎓三氟甲烷磺酸三氟乙酸酯。
按实例38操作，初始反应物为2-甲硫基吡啶，得到预期的产物。
核磁共振谱：（二甲基亚砜）
6.83ppm 噻唑的H5
8.0～8.14ppm 吡啶鎓的H3
8.97～9.06ppm 吡啶鎓的H6
Figure 851015468_IMG448
吡啶鎓的H4和H5
实例94：顺（syn），顺（cis），外消旋，1-〔（7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）甲基-4-甲基〕吡啶鎓三氟甲烷磺酸三氟乙酸酯，
按实例38操作，初始反应物为4-甲基吡啶，得到预期的产物。
核磁共振谱：（二甲基亚砜）
6.83ppm 噻唑的H5
8.93～9ppm 吡啶鎓的H2和H6
8.01～8.08ppm 吡啶鎓的H3和H5
实例95：注射制剂由下列化合物构成：
A）：顺（syn），7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1-甲基-（1氢）-四唑-5-基）硫代〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸    500mg
无菌水溶赋形剂（适量）    5ml
B）：顺（syn），7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-（4-硝基苯硫基）-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
500mg
无菌水溶赋形剂（适量）    5ml
C）：顺（syn），1-（7-〔（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）-甲基吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯
500mg
无菌水溶赋形剂（适量）    5ml
本发明产物的体外药理活性研究（在液体介质中稀释的方法）在一组试管中，逐个加入相同量的无菌营养介质，在每个试管中，逐步增加所研究的产物的量。接着在每个试管中用一菌种接种，在37℃烘箱中，培育24或48小时，然后用透射法测定生长的抑制，以确定最小抑制浓度（M.I.C）用μg/ml表示。
结果如下：
Figure 851015468_IMG449

Claims (22)

1、通式(Ⅰ)产物及其无机或有机酸盐的制备方法，
Figure 851015468_IMG2
此式中R代表
Figure 851015468_IMG3
基(Ra代表有机基团)或代表
基(此外Ri和Rj可相同亦可不同，每一个代表氧原子，脂肪或芳香烃基，也可是杂环基，或Ri和Rj同与它们相连接的氮原子一起形成可被取代的环基)，R还可是Rb-NH-基(此处Rb代表可被取代的碳环或杂环芳基)，
此式中R1代表：
a)-Z-R2基，此处R2是烷基链烯基或炔基，可被以代和被杂原子隔开，而Z代表硫原子，可被氧化，Z还可代表硒或氧原子或-NH-，
b)Za-R3基，此处R3代表碳环或杂环芳基，可被取代，还可代表季铵基，可被取代，而Za代表亚甲基，硫、硒、或氧原子，或-NH-，Z还可代表单键或-CH2-S-基，
c)有2-8个碳原子的烷基、链烯基或炔基，可被取代或可被杂原子隔开，
d)卤原子，腈基，可酯化或盐化的羧基，叠氮基，氰硫基或异氰硫基；或
e)叠氮甲基，氨基或氨基一、二取代甲基，氰硫甲基、异氰硫酰甲基、氨基甲酰氧甲基、半-卡巴腙次甲基，可被取代的芳香亚肼次甲基，硝基甲基，二或三卤代甲基，-CH2-ONO2-CH (alk)3或-CH2
Figure 851015468_IMG6
(oalk)2基，这里alk代表有1-4个碳原子的烷基。
此通式中R4代表氢原子或甲氧基，COM代表CO2A，这里A代表氢原子，等当量的碱金属，碱土金属，镁，铵或有机胺碱，A也可是酯基，或CO2A代表 基团，或者R1和CO2A同与它们相连的碳原子一起形成
Figure 851015468_IMG8
，COM还可代表可取代的氨基甲酰基；此通式中n2代表整数0、1或2，其特征在于将式(Ⅱ)产物
Figure 851015468_IMG9
(此处R1、R4、A和n2与前面定义同)用式(IVa)
RaCo2H(IVa)
的酸或此酸的官能团衍生物处理(或(IVa)中Ra代表有机基团)，或者将式(Ⅱ)产物用式(IVb)产物处理
Figure 851015468_IMG10
(此处Ri、Rj的定义如前所述，而Xb代表硫原子或氧原子)，或用式(IVc)产物处理
RbXc(IVc)
(此处Rb代表碳环或杂环芳基可被取代，而Xc代表卤原子)，从而得到产物(Ⅰ)，该产物必要时，尚需进行下述一个或多个反应，不论顺序如何：
a)通过水解、氢解或通过硫脲的作用使一种或多种保护基团全部或部分解离，
b)用一或多个羟基的碱酯化或盐化；
c)用一个或多个氨基的酸盐化；
d)为获得旋光性主物分离外消旋分子混合物；
e)氧化异头孢菌环2位上的硫原子。
2、根据权项1的通式（Ⅰ）产物的制备方法，此处R的定义如权1，
R1代表：
a）-Z-R2基、此处R2和Z如权1之定义;
b）Za-R3基、此处R3和Za如权1之定义;
c）有2-8个碳原子可被取代或被杂原子隔开的烷基，链烯基和炔基;
d）卤原子，腈基，叠氮基，氰硫酰基，异氰硫基;
e）叠氮甲基，氨基或氨基一取代，二取代甲基，氰硫甲基，异氰硫甲基，氨基甲酰氧甲基，
R4定义如前述，
-CoM代表Co2A，此处A代表卤原子等当量碱、金属、碱土金属、镁、铵或有机胺碱或者A代表酯基，Co2A代表Co 2基团，
n2代表一整数0，1或2，其特征在于使用式（Ⅱ）初始产物此处R1和A有上述的相应意义。
3、根据权项1的制备方法，制备通式为（Ⅰ′）的产物：
顺式异构体
在此式中R′代表氢原子或有最多4个碳原子可被取代的烷基，链烯基或可被取代的苯基;R1′代表：
a）Z′-R′2基此处R′2代表有最多4个碳原子，可被杂原子隔开和可被卤素，氨基，氰基或游离的、酯化，盐化的羧基取代，可被可由芳基取代的氨基甲酰基取代，可被可取代的芳基取代，还可被可取代的季铵基取代，可被可取代的杂环取代的烷基或烯基，Z′代表硫或氧原子，
b）Za′-R3′基、此处R3′代表苯基，可被取代的杂环芳基，或可被取代的季铵基，而Za′代表亚甲基，-CH2-S-基，硫，氧或硒基，也可是一单键
c）有2-4个碳原子的烷基，链烯基，可被氧原子或可氧化的硫原子隔开，在某些情况下被芳基，可酯化或盐化的羧基、氰基、氨基、酰基或卤素取代，
d）叠氮甲基，氨甲基，氰硫甲基，氨基甲酰氧甲基，半-卡巴腙甲基或可被取代的芳香亚联氨次甲基;
n′2代表整数0或1而A的意义如权项1所示，其特征在于将式（Ⅱ′）的产物：
（此处R′1、A和n2′意义同前）用式（Ⅳ′）的酸或其官能团衍生物处理，
Figure 851015468_IMG14
（Ⅳ′）中R′P代表氢原子或氨基的保护基团，而R″P代表羟基的保护基团或R″P代表R′，处理反应后获得式（Ⅴ′）的产物：
Figure 851015468_IMG15
假如必要，此产物需进行如下一个或多个反应，不管次序如何：
a）通过水解、氢介或通过硫脲作用供一钟或多种保护基团部分或全部介离，
b）用一个或多个羧基的碱酯化或盐化;
c）用一个或多个氨基的酸盐化;
d）为获得旋光性产物分离外消旋分子混合物;
e）氧化异头孢菌环2位上的硫原子。
4、根据权项3的制备方法，制备如权3所定义的式通（Ⅰ′）的产物，此处R′代表氢原子或可被取代的有最多4个碳的烷基，R1′代表：
a）Z′-R2′基，此处R2′代表最多有4个碳的烷基，可由杂原子隔开和由氨基，游离的，酯化或盐化的羧基取代，或由一可取代的芳香基取代，Z′代表硫或氧原子;
b）Za′-R3′基，R3′和Za′的定义与权项3同;
c）有2-4个碳原子的可被氧原子断开或被芳香基取代的烷或烯基;
d）叠氮甲基，氨甲基，氨基甲酰氧甲基;
n2和A的意义与权项3同，其特征在于供用式（Ⅱ′）的初始产物（或（Ⅱ）中R1′和A相应于上面所表达的意义）和式（Ⅳ′）的初始产物（这里R″P相应于上面R′的意义）反应。
5、制备式A产物的方法，
此处RA代表氨基（游离的或由单价，双价保护的）或RA代表R基，R的意义与权项1同，R1，R4A和n2亦与权项1同，其特征在于将式（ⅡA）产物（此处R4、RA的意义同权项1）
Figure 851015468_IMG17
用式（ⅢA）处理
（此处Hal代表卤原子，R1和A与前同）从而获得式（A）的产物，若有必要，此产物尚需进行如下一个或多个反应，不论顺序如何：
a）通过水解、氢解或通过与硫脲作用，将一种或多种保护基团部份或全部解离，
b）由一个或多个羧基的碱酯化或盐化，
c）由一个或多个氨基的酸盐化，
d）为获得旋光性产物，分离外消旋分子混合物
e）氧化异头孢菌环2位上的硫原子，
6、根据权项5，制备式（A′）产物的方法
Figure 851015468_IMG19
此式中A、R1′和n2′有如权项3的意义，RA′代表氨基（游离的或一价二价保护基团保护的）或者RA′代表下式的基：
这里R′P和RP″与权项3意义同，相特征在于，将式（Ⅱ′A）的产物用式（Ⅲ′A）的产物处理，
Figure 851015468_IMG21
（此处Hal代表卤原子，R1′和A有前面的定义）获得式（A′）应产物，若有必要，此产物尚需进行如下一个或多个反应，不管顺序如何，
a）通过水介，氢介或通过硫脲作用将一个或多个保护基团部分或全部介离，
b）用一个或多个羧基的碱酯化或盐化，
c）用一个或多个氨基的酸盐化，
d）为获得具有旋光性的产物分离外消旋分子混合物，
e）氧化异头孢菌环2位上的硫原子，
7、根据权项5制备式（Ⅲ′A1）产物的方法，
Figure 851015468_IMG22
（此式中Hal代表卤原子，R′u表示由碳原子连接的R1，R1和A与权项1意义同），其特征在于R′u CHO在强碱存在下与（Hal）2CHCO2A反应、获得式（Ⅲ′Ai）的产物，
Figure 851015468_IMG23
此处Hal代表卤原子，为获得所期望的式（Ⅲ′A1）产物，将（Ⅲ′Ai）之产物用卤化物处理。
8、制备产物（A′）的方法
（A′）中R′A，n2，A的定义见权项6，R′u的定义见权项7），该方法与权项5所述的方法不同，其特征在于权项5所述产物（ⅡA）与权项7所述产物（Ⅲ′Ai）反应。
9、根据权项5制备产物（Ⅲ″A1）的方法
Figure 851015468_IMG25
（其中Hal表示卤原子，R″ u表示与杂原子连接的R1，R1、A的定义见权项1），其特征在于将产物N2＝CH-CO-CO2A（Ⅲ″A1）与产物R″ uHal反应生成目的产物（Ⅲ″A1）。
10、根据权项1制备产物（Ⅸ）的方法
Figure 851015468_IMG26
（其中RA，R4，A，n2的定义见权项1和5，Rh表示可被取代的季铵或S-R′h基团，R′h则为一可被取代的碳环或杂环芳烃，相当于通式（Ⅰ）中RA＝R时的产物），其特征在于将产物R′hSH与产物（Ⅵ）
（（Ⅵ）中RA、R4、A、R2的定义同前，Hal2表示卤原子）反应，又可将胺或亚胺与产物（Ⅶ）
Figure 851015468_IMG28
反应，得到产物（Ⅸ）。必要时，产物（Ⅸ）可进行下列一种或几种反应（反应顺序不限），
a）通过水解、氢解、或通过硫脲的作用，使一种或多种保护基全部或部分裂解，
b）用一个或多个羧基的碱酯化或盐化，
c）用一个或多个氨基的酸盐化，
d）为得到具有旋光活性产物，分离外消旋分子混合物，
e）氧化异头孢菌环2位上的硫原子，
f）当RA为一受保护的氨基时，解除以RA为代表的已保护氨基的保护作用，
g）在权项1的条件下，与化合物（Ⅳa），Ⅳb）Ⅳc）反应。
11、根据权项10制备产物（Ⅵ）的方法（产物（Ⅵ）如权项10中定义），其特征在于产物（Ⅱ13）
（其中RA、R4的定义见权项5）与产物（ⅢB）
Figure 851015468_IMG30
（其中A的定义见权项1，Hal3表示卤原子，Gp为羟基的保护基）反应，得到产物（Ⅷ）：
（Ⅷ）经解除保护基的反应后，成为产物（Ⅶ′），
Figure 851015468_IMG32
（Ⅶ′）可先进行氧化反应，也可经卤化反应，得到产物（Ⅵ），
Figure 851015468_IMG33
（Ⅵ）可再进行氧化反应。
12、根据权项5-11之一制备产物的方法，该产物中几个取代基定义已在权项2-4中标出，其特征在于反应原料上带相应的取代基。
13、制备产物（ⅠH）的方法，
（其中RA、R4、A、n2的定义见权项1-5，P1表示单或双取代的碳原子或取代的氮原子），其特征在于用氧化剂处理产物（Ⅶ）中的羟基，
Figure 851015468_IMG35
而得到产物（Ⅹ）
Figure 851015468_IMG36
（Ⅹ）可在适宜的维梯希试剂作用下，生成上面定义的产物（ⅠH），（其中P1表示单一或双一取代的碳原子），又可在含游离氨基的试剂作用下，生成产物（ⅠH），（其中P1表示取代的氮原子）。
14、制备产物（Ⅺ）的方法
Figure 851015468_IMG37
（其中RA，CO2A的定义见权项3），其特征在于将产物（Ⅻ）
Figure 851015468_IMG38
（其中RA定义同前，AⅫ表示H，或易解离的酯基）转变为带活泼羟基的衍生物（ⅩⅢ）
（其中）RA、R4、AⅫ定义同前，RⅩⅢ表示残留的活泼基团（ⅩⅢ）在碱存在下，与二硫化碳反应，得到产物（Ⅺ）。
15、根据权项14的方法，其特征在于原料（Ⅻ）中，RA为一受保护的氨基。
16、根据权项14的方法，其特征在于将（ⅩⅢ）先进行一个或多个下列反应（顺序不限）后，再与二硫化碳反应。
-解除以RA为代表的已保护氨基的保护作用，以得到RA为游离氨基的相应产物，该产物进一步转化为（ⅩⅢ）时，RA代表R，R的定义同前;
-采用通常的方法，使AⅫ基裂介;
-保护-CO2H基。
17、制备产物（Ⅰ）的方法（（Ⅰ）中R1表示通过硫原子与环连接的基团），其特征在于将产物（Ⅺ）与化合物E-R1″反应，R″ 1的定义同权项1中的R2和R3，或者，R1″代表氰基，E表示活泼基团。
18、根据权项14的方法，其特征在于为制备产物（Ⅻ），将产物
H2N-CH2-CO2AⅫ
依次与通式为
OHC-CH＝CH-G
的醛（G表示最多8个碳原子的烷基、芳基、芳烷基）以及分子式为
Figure 851015468_IMG40
的酰卤化合物进行反应，得到通式为
的产物，该产物在烷醇作用下，进行臭氧分解反应，得到产物：
Figure 851015468_IMG42
再经还原反应，即可得产物（Ⅻ）。
19、配制药物组合物的方法，其特征在于按常规的方法，将至少一种由权项1所定义的产物（Ⅰ），或它们的至少一种医药上使用的无机或有机酸盐，按用药的剂型要求，配成药物的组合物。
20、配制药物组合物的方法，其特征在于按常规的方法，将至少一种由权项2所定义的产物（Ⅰ），或它们的至少一种医药上使用的无机或有机酸盐，按用药的剂型要求，配成药物的组合物。
21、配制药物组合物的方法，其特征在于按常规的方法，将至少一种由权项3所定义的产物（Ⅰ′），或它们的至少一种医药上使用的无机或有机酸盐，按用药的剂型要求，配成药物的组合物。
22、配制药物组合物的方法，其特征在于按常规的方法，将至少一种由权项4所定义的产物（Ⅰ′），或它们的至少一种医药上使用的无机或有机盐酸，按用药的剂型要求，配成药物的组合物。
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