FI86067C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(2-iminoacetamido/- 1-detia-2-tiacefalosporinsyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(2-iminoacetamido/- 1-detia-2-tiacefalosporinsyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI86067C
FI86067C FI850583A FI850583A FI86067C FI 86067 C FI86067 C FI 86067C FI 850583 A FI850583 A FI 850583A FI 850583 A FI850583 A FI 850583A FI 86067 C FI86067 C FI 86067C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
radical
pyridinium
oxo
thia
ppm
Prior art date
Application number
FI850583A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI850583A0 (fi
FI86067B (fi
FI850583L (fi
Inventor
Jean-Georges Teutsch
Alain Bonnet
Joszef Aszodi
Germain Costerousse
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI850583A0 publication Critical patent/FI850583A0/fi
Publication of FI850583L publication Critical patent/FI850583L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86067B publication Critical patent/FI86067B/fi
Publication of FI86067C publication Critical patent/FI86067C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/21—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

1 86067
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-[2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-iminoasetamido]-l-detia-2-tiakefalospo-ri inihappo j ohdannai sten vaImistamiseks i 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien l-detia-2- tiakefalosporiinihappojohdannaisten valmistamiseksi.
Tämän keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-[2-(2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-i mi noasetamido J-l-detia-2-t i akot a Jospo-10 riinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on NH2
CONH
'Χ,ϊ2?-· 1 jossa Rj on C^-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä karboksyyliradikaalilla, yhdellä tai kahdella ha-20 logeeniatomilla, yhdellä syano-, C^-alkoksiradikaalilla tai Rj on C2_A-alkenyyli- tai fenyyliradikaali, R2 on pyri-diniumradikaali, joka voi olla substituoitu dimetyyliami-no-, Cj.^-alkyyli-, syklopropyyli-, Ci.^-alkoksi-, C2_4-alkok-sialkyyli-, Ci.^-alkyylitioradikaalilla tai R2 on tieno-25 pyridiniumradikaali, joka voi olla substituoitu alkyylira-dikaalilla, tai 6,7-dihydropyridinium-, metyylimorfoli-nium-, metyylipyrrolidinium-, 3-metyyli-imidatsolinium-, pyratsinium- tai trialkyyliammoniumradikaali, sekä niiden suolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten 30 happojen kanssa, varsinkin trifluorimetaanisulfonaattien valmistamiseksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla raseemi-sina seoksina tai optisesti aktiivisina isomeereinä.
Edellä esitettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä val-35 mistetaan keksinnön mukaisesti siten, että amiini tai imiini, jotka vastaavat R2:lle edellä esitettyjä merkityk- 2 86067
siä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on III
NHRp _ CONH N- 5 Kr UK^oH (III) N cT" 1
^ 0RX C02A
jossa Ri merkitsee samaa kuin edellä, A on helposti lohkea-10 va esteriryhmä, kuten tert-butyyli, ja Rp on sopiva aminon suojaryhmä, kuten trityyli, edullisesti anhydridin kuten trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin läsnäollessa, ja näin saadusta yhdisteestä lohkaistaan suojaryhmä Rp ja esteriryhmä A ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste suo-15 läksi.
Näin saatu yhdiste erotetaan haluttaessa optisesti aktiiviseksi yhdisteen saamiseksi.
Amiini tai imiini, joka saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, vastaa kvaternääristä 20 ammoniumia, joka halutaan muodostaa; jos esimerkiksi halutaan liittää pyridiniumradikaali, käytetään pyridiiniä.
Suojaryhmä Rp ja esteriryhmä A voidaan lohkaista hydrolysoimalla hapon, esim. trifluorietikkahapon, avulla.
Kaavan (III) mukaisia lähtöaineina käytettäviä yh-25 disteitä voidaan valmistaa siten, että yhdistettä, jolla on kaava GpOCH2CHO, jossa Gp on hydroksyylin suojaryhmä, kuten trialkyylisilyyli, käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava Hal2CHC02A, jossa Hai on halogeeni ja A on helposti poistuva esteriryhmä, kuten tert-butyyli, vahvan emäksen 30 läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
O XX) ~ A
/ \ / 2
Gp-0-CH2-CH - C (IIIB) 1 \tel 3 86067
Kaavan GpOCH2CHO mukaista yhdistettä voidaan valmistaa lähtien etyleeniglykolista ja yhdisteestä Gp-Hal menetelmällä, jota havainnollistavat jäljempänä esitetyn esimerkin Ib vaiheet A ja B.
5 Vahva emäs, jonka läsnäollessa kaavan GpOCH2CHO mu kainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan Hal2CHC02A mukaisen yhdisteen kanssa, on edullisesti kalium tert-buty-laatti. Voidaan kuitenkin käyttää muita emäksiä kuten li-tium-di-isopropyyliamidia, natriumhydridiä tai butyylili-10 tiumia. Reaktio suoritetaan mieluiten poolittomassa liuot-timessa kuten tetrahydrofuraanissa.
Edellä esitetyissä kaavoissa Hai on edullisesti klooriatomi.
Kaavan (IIIB) mukainen yhdiste saatetaan sitten 15 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (HB) NRRp CONHχ
^“1 I—SH
20 N y?-(IIB)
\ O H
OR^ jossa Rp ja Rt merkitsevät samaa kuin edellä, edullisesti emäksen, kuten litiumkarbonaatin läsnä ollessa.
25 Näin saadaan välituotteina yhdisteitä, joilla on •Y: kaava
: .·. NHR
1 p
S^N CONH
ΥΎ, ΐ:.. »
1 HO C02A
joista dehydratoimalla esim. difosforitetrajodidin avulla saadaan yhdiste, jolla on kaava (VIII) 35 4 86067
NHR
ΛΡ
""pO
N '_N^>k^DGP (VIII) 5 NjRi f co2a jolle suoritetaan suojaryhmän Gp poisto, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste. Suojaryhmä Gp lohkaistaan mieluiten happamassa ympäristössä esimerkiksi laimean 10 kloorivetyhapon avulla.
Vaihtoehtoisesti kaavan (III) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Yhdiste, jonka kaava on (II)
15 "'"rO
Q^~ N'------PH (II)
COOA
20 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on (IV)
Nmp 25 0^co2h (iv) o \
Ri . 30 tai tämän hapon funktionaalin johdannaisen kanssa, jossa
Rp merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, . . jonka kaavan (III) mukainen yhdiste. Yllä mainittuja kaa- van (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi ' siten kuin on esitetty jäljempänä esimerkin 24 kohdassa : · : 35 Valmistus I.
5 86067
Aminoryhmän suojaryhmä eli Rp voi olla esimerkiksi 1-6 hiiliatomia käsittävä alkyyliradikaali, edullisesti tert-butyyli- tai tert-amyyliradikaali. Rp voi myös olla asyyliryhmä, alifaattinen, aromaattinen tai heterosyklinen 5 ryhmä tai karbamoyyliryhmä. Voidaan mainita lyhytketjuiset alkanyyliryhmät, kuten esimerkiksi formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, bytyryyli-, isobutyryyli-, valeryyli-, iso-valeryyli, oksalyyli-, sukkinyyli-, pivalyyliryhmät. Rp voi olla myös lyhytketjuinen alkoksi- tai sykloalkoksikarbo-10 nyyliryhmä kuten esimerkiksi metoksikarbonyyli, propok-sikarbonyyli, 1-syklopropyylietoksikarbonyyli, isopropyy-lioksikarbonyyli, butyylioksikarbonyyli, tert-butyylioksi-karbonyyli, pentyylioksikarbonyyli, heksyylioksikarbonyy-li, bentsyyli-, tolyyli-, naftyyli-, ftalyyli-, mesyy-15 li-/ fenyyliasetyyli-, fenyylipropionyyliryhmä tai aral- koksikarbonyyliryhmä kuten bentsyylioksikarbonyyli.
Asyyliryhmät voivat olla substituoituja esimerkiksi kloori-, bromi-, jodi- tai fluoriatomilla. Voidaan mainita klooriasetyyli-, diklooriasetyyli-, triklooriasetyyli-, 20 bromiasetyyli- tai trifluoriasetyyliradikaalit.
Rp voi myös olla lyhytket juinen aralkyyliryhmä kuten bentsyyli, 4-metoksibentsyyli, fenyylibentsyyli, trityyli, 3,4-dimetoksibentsyyli tai bentshydriili.
Rp voi olla myös halogeenialkyyliryhmä kuten tri-25 kloorietyyliiyhmä.
Rp voi myös olla klooribentsoyyli-, paranitrobent-soyyli-, para-tert-butyylibentsoyyli-, fenoksiasetyyli-, kaprylyyli-, n-dekanyyli-, akrylyyli-, trikloorietoksikar-bonyyliryhmä.
30 Rp voi myös esittää metyylikarbamyyli-, fenyylikar- bamyyli-, naftyylikarbamyyliryhmää sekä vastaavia tiokar-. . bamyylejä.
Edellä esitetty lista ei ole rajoittava, on selvää, että muita aminoryhmän suojaryhmiä, jotka tunnetaan eri-35 tyisesti peptidikemiassa, voidaan myös käyttää.
6 86067
Ryhmän Rp poistaminen voidaan suorittaa hydrolyy-sillä, joka on emäksinen tai hapan tai käyttämällä hyd-ratsiinia.
Happohydrolyysiä käytetään edullisesti poistamaan 5 alkoksi- ja sykloalkoksikarbonyyliryhmät, jotka on mahdollisesti substituoitu, kuten tert-pentyylioksikarbonyyli-tai tert-butyylioksikarbonyyliryhmät, aralkoksikarbonyy-liryhmät, jotka on mahdollisesti substituoitu kuten bent-syylioksikarbonyyli, trityyli-, bentshydryyli-, tert-bu-10 tyyli- tai 4-metoksi bentsyyliryhmät.
Happo, jota edullisesti käytetään voidaan valita joukosta, johon kuuluvat kloorivetyhappo, bentseenisulfo-nihappo tai paratolueenisulfonihappo, muurahaishappo tai trifluorietikkahappo. Voidaan kuitenkin käyttää muita epä-15 orgaanisia tai orgaanisia happoja.
Emäksistä hydrolyysiä käytetään mieluiten poistamaan asyyliryhmät kuten trifluoriasetyyliryhmä.
Emäs, jota edullisesti käytetään, on epäorgaaninen emäs kuten natrium- tai kaliumhydroksidi. Voidaan myös 20 käyttää raagnesiittiä tai baryyttiä tai alkaalimetallikar-bonaattia tai -bikarbonaattia kuten natrium- tai kalium-karbonaattia tai -bikarbonaattia tai muita emäksiä. Voidaan myös käyttää natrium- tai kaliumasetaattia.
Hydrolyysi hydratsiinia käyttäen suoritetaan edul-25 lisesti poistamaan sellaiset ryhmät kuten ftalyyliryhmät.
Ryhmä Rp voidaan poistaa myös sinkki-etikkahappo-systeemillä (trikloorietyyliryhmille), bentshydryyli-, bentsyylioksikarbonyyliryhmät poistetaan edullisesti vedyn avulla katalysaattorin läsnäollessa.
30 Klooriasetyyliryhmä poistetaan saattamalla reagoi
maan tiourean kanssa neutraalissa tai happamassa ympäristössä reaktiotyypinmukaan, jonka on kuvannut MASAKI
J.A.C.S. 90, 4508 (1968).
Voidaan myös käyttää muita kirjallisuudesta tunnet-35 tuja suojaryhmien poistamismenetelmiä.
Il 7 86067
Parhaiden ryhmien joukosta voidaan mainita formyy-li-, asetyyli-, etoksikarbonyyli-, mesyyli-, trifluori-asetaali-, klooriasetyyli-, trityyliryhmät. Parhaita ovat erityisesti trityyli- ja klooriasetyyliryhmät.
5 Happo, jota mieluiten käytetään, on trifluorietik- ka happo.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolan muodostus voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.
Suolan muodostus voidaan suorittaa esimerkiksi 10 saattamalla hapon muodossa tai tämän hapon solvaattina, esimerkiksi etanolisolvaattina, tai hydraattina oleva yhdiste reagoimaan epäorgaanisen emäksen kuten natrium- tai kaliumhydroksidin, tai natrium- tai kaliumkarbonaatin tai -bikarbonaatin kanssa. Voidaan myös käyttää epäorgaanisten 15 happojen suoloja kuten trinatriumfosfaattia, tai myös orgaanisten happojen suoloja.
Orgaanisten happojen suoloina voidaan mainita esimerkiksi alifaattisten, suoraketjuisten tai haaroittuneiden, tyydyttyneiden tai tyydyttymättömien, 1-18 hiili-20 atomia, mieluiten 2-10 hiiliatomia käsittävien karbok- syylihappojen natriumsuolat. Näissä alifaattisissa radikaaleissa voi olla yksi tai useampia heteroatomeita kuten happi tai rikki, tai ne voivat olla substituoituja aryyli-radikaaleilla kuten esimerkiksi fenyylillä, tienyylillä 25 tai furyylillä, tai yhdellä tai useammalla hydroksyylillä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla kuten fluorilla, bromilla tai kloorilla, mieluiten kloorilla, yhdellä tai useammalla lyhytketjuisella karboksyyli- tai alkoksikarbonyyliradikaalilla, mieluiten metoksikarbo-30 nyylillä, etoksikarbonyylillä tai propyylioksikarbonyylil- lä, yhdellä tai useammalla aryylioksiradikaalilla, mielui-. . ten fenoksilla.
Lisäksi orgaanisina happoina voidaan käyttää aromaattisia happoja, jotka ovat riittävän liukoisia kuten 35 esimerkiksi substituoitu ja mieluiten lyhytket juisilla al-kyyliradilaaleilla substituoituja bentsoehappoja.
β 86067
Esimerkkeinä sellaisista orgaanisista hapoista voidaan mainita muurahaishappo, etikkahappo, akryylihappo, voihappo, adipiinihappo, isovoihappo, n-kapronihappo, iso-kapronihappo, klooripropionihappo, krotonihappo, fenyyli-5 etikkahappo, 2-tienyylietikkahappo, 3-tienyylietikkahappo, 4-etyyli£enyylietikkahappo, glutaarihappo, adipiinihapon monoetyyliesteri, heksaanihappo, heptaanihappo, dekaani-happo, öljyhappo, steariinihappo, palmitiinihappo, 3-hyd-roksipropionihappo, 3-metoksipropionihappo, 3-metyylitio-10 voihappo, 4-kloorivoihappo, 4-fenyylivoihappo, 3-fenoksi-voihappo, 4-etyylibentsoehappo, 1-propyylibentsoehappo.
Kuitenkin mieluiten käytetään natriumsuoloina nat-riumasetaattia, natrium-2-etyyliheksanoaattia tai natrium-dietyyliasetaattia.
15 Suola voidaan myös tehdä orgaanisen emäksen avulla kuten trietyyliamiinilla, dietyyliamiinilla, trimetyyli-amiinilla, propyyliamiinilla, N,N-dimetyylietanoliamiinil-la, tris(hydroksimetyyli)aminometaanilla, metyyliamiinil-la, etanoliamiinilla, pyridiinillä, pikoliinilla, disyklo-20 heksyyliamiinilla, morfoliinilla ja bentsyyliamiinilla.
Suola voidaan myös tehdä arginiinin, lysiinin, pro-kaiinin, histidiinin, N-metyyliglukamiinin avulla.
Tämä suolan muodostus tehdään mieluiten liuottimes-sa tai liuotinseoksessa kuten vedessä, etyylieetterissä, 25 metanolissa, etanolissa tai asetonissa.
Saadut suolat ovat amorfisia tai kiteisiä käytettyjen reaktio-olosuhteiden mukaisesti.
Kiteisiä suoloja valmistetaan mieluiten saattamalla vapaat hapot reagoimaan jonkin edellä mainitun alifaatti-30 sen karboksyylihapon suolan kanssa, mieluiten natriumase-taatin kanssa.
Yhdisteiden suolan muodostus epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa .
35
II
9 86067
Keksinnön mukaisesti valmistetuista lääkeaineina käyttökelpoisista yhdisteistä voidaan mainita erityisesti esimerkeissä kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologiset ko- 5 keet
Vaikutus in vitro, laimennusmenetelmä nestemäisessä kasvualustassa
Valmistellaan sarja putkia, joihin jaetaan sama määrä steriiliä kasvualustaa. Kuhunkin putkeen jaetaan 10 kasvavia määriä tutkittavaa yhdistettä, sitten kukin putki siirrostetaan bakteerikannalla. Kahdenkymmenenneljän tai neljänkymmenenkahdeksan tunnin inkubaation jälkeen 37 °C:een lämpökaapissa bakteerikasvun inhibitio mitataan liuoksen läpi kulkevan valon avulla, jolla voidaan määrit-15 tää pienin mahdollinen kasvua estävä konsentraatio (M.I.C.) ilmaistuna μς/αη3.
Saadut tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa. Vertailukokeiden tulokset (Taulukko II) osoittavat, että DE-patentista tunnetut yhdisteet ovat käytännölli-20 sesti katsoen inaktiivisia (Staphylococcus) tai paljon heikommin aktiivisia (Streptococcus) kuin keksinnön mukaisesti valmistetut, kvaternäärisen ammoniumin sisältävät yhdisteet.
10 86067 I t
I I
I I
I I
ι X i t1 ^ co in co coin coco I i m ooooHOooor-ivnoorooo m I oo I 1· ************** ι-ίΐ^ι (Nininoooooooooooooo
0) I l I VI VI VI
4-> U l I
to <u so I I
•h e μ ι x i ^^Tfcoinoo coin co ® ό·η w I I (N in ooooMOcoot-ivnoooon £ Ö) ·Η I I 1 1 **************
>< QJ Λί I (N I «HCNinOOOOOOOOOOOOOO
l I VI VI VI
I I
I I
ι X ι ^^^®ιηιηιηιηιη in® in
I I OOOOHr-irHHrHCOrHOCOrH
I CO I OO ************** ιηι^ι m<N^oooooooooooooo
tylli VI VI VI
£ U I I
(oa>:ioii ^^^xininininra in® in
•Η £ μ I X I OOOOHMMiHO®-HO®rH
Ό Ή (β I I OO ************** .c co -μ ι ι inrHCNoooooooooooooo
>< ty X I CM I VI VI VI
I I
I I
I I
it 'j'j^^co^i/i'jco in tn I X I Νιη ΟΟΟΟΟΟΉΟΟ®ήΟ1η®
l®l rHOJinOOOOOOOOOOOOOO
τ1 I ^ I VI VI VI VI VI VI VI
o I I I
4-> U 1 I
CO ty 40 I I rjt^^^CO’^»®’^® ®ττιη •Η E -μ ι X l ®ininoOOOOOOOOCOOO«-<® Ο Ή 01 I I *****************
.GCO-HI^I OCMCNOOOOOOOOOOOOOO
>< ty X I <N I VI VI VI VI VI VI VI
I I
I I
I I
I I
I I
it ^ in in ® ι χ ι ® ooo^®.H®oco®co®ioro
I ® I OininoOOOOOOOOOOOOO
co ι ^ ι vi vi vi
0) I I I
£ U I I
co <D 40 I I 141 «1» ^ in in ® in in •H E 4-> I X I n<NinOOO»H®H\OOH\O0nH®0r) Ό ·Η (0 I I *****************
£ (0-H I I OrHCNOOOOOOOOOOOOOO
> ty x I cm I vi vi vi
I I
I I
I I
ii ^ t1 co ®in®roin®®in ixim oooocoor-ioo^oo«-in II 1 ************** l®l min^oooooooooooooo
' · CS I I VI VI VI
a) I I I
μ U I I
co Φ so I I ®ιηω®ιηω®ιηιη
♦HE-pixi<sin oooonoHoo^ooHH
Ό-HCOII 1 1 ***********^1^
XCO-HI^I HiNinOOOOOOOOOOOOOO
> 0) X I <N I VI VI VI
II
II
I I <0 I I ai
-'ll C
II T-l ty CO
II h in o> 1H co
II Τί< ο Η -H
IIC0C0C0H N «Η μ ·Η μ ll3tH3 3C0®C0< < (MO) (ύ Ώ (0 I «Οπό oo 3in 3 in ιο μ <o cn I iumo ο ^ ϋ or^io <o io iou io io e ty η μ h I ΙΟ ΟΐηθΉθ1ίθΓ^·Η -Η -Η -Η -Η -H <0 3 <0 ty «0 ·Ρ(Ν·Η 3 - - I I000®0^r0 O £^f£ £ £ Ο £ £ Η ·γΗ «Η (0 r-ι O ίΟ E >
I I 0Μ0Ν0ΐΛ0ΐΙΐ0Μϋ(Μ)θυΣϋΟϋ0ϋ(ΝΗΐΐΗΉΗ <0 rH
I I H fH I—I 00)0(D1H®-HOs1HtU-Hin1HU1HCJQ)30)Ca) £ CO CO
μ I l>iW>iCO>iCOPCPCMHMOk^MrHWQMQCE-HO1HCdOa)0 3 io j ιΧ3£3Χοαα)αΦα) ai <u a) a> a> o -h co e co k o mm jjm c I iamamammoiQiDi£‘H£-H£-H£1H£-H£'HE££3£Nfl)(i)+Jn^co C I I {0^(0^(0^^OMOU^UHUHUHOHOHrHaa)(l)a>ni4->OO<NOr^ (0 I IV3+J3P3P>iP>i(nO(0Ol0OC0O<flOC0O<0>iHC'HinC'-lU ^ x I ΐ(Λ<ο®<ο®ιθζοα®αωυωϋωυωοωυωϋ(Λ·μ1α1:^ωοα,<α<< 11 8 6067 a m 3 33S".3”3 " « « ” « v o' o' o' o' o o' o o' O <h <-t o o o _ oo <n in in vi vi vi vi J JL_
P X
co H ^ 'fflto <) 03 in •H g X 0000000000101010--10000
£ ffl N N< - o' o' o' o' o' O o' o' o' o' θ' Ο o' O
txOJCON cn in in vi vi vi vi (N CN CN CN CO CN CO <N CO CO Ν' m x o ooooooo o oo o o -i oo ko cn on in -. vvvvvvv v * «- v v -.
μ co v v v o ooooooo o o o o o o
¢0 Ν' H.HCNVIV1VIVIVIVI
-H
fl) .*-------
P P
CO fl) CNCNCNCNCOCNCOCNCOinCON'inin •HE X ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ-ΗΟΟΉΉ Ό *rl CO CN ON v vvvvvvv v - v - · ·
£ CD 00 Ν' v v * O OOOOOOO O O O O O O
>< (D CN CN O H H VI VIVIVI VI VI
Ν' Ν' N1 in co co in in Ο Ο Ο Ή CN O 00 O rH VO VO i—I 00 in
Sc on in «. vvvvvvv v v v v - v
«J » ' o o ooooooo ο ο ο O O CN
P CO H ON H VI VI VI
CO Ν' -H_____ —---
0) X
p ρ Ν' Ν' Ν' in co Ν' in in ma) ooo<HvoorooHvovDr-ioovo •H E X CN CN * vvvvvvv * » v ·. » - Ό-H VK o ooooooo o o o o o o
£ »H ^ f—i <H UO VI VI VI
>- 0)CN CN __ Ν' Ν' Ν' in co Ν' in co x οοοτΗοοοοοοΉνοοοονοιη
XO CN V VVVVVVV V V V V V V
P 00 V O O OOOOOOO O O O O O CN
CO Ν' rH in <H VI VI VI
•H
a) x ,----—
P P
cn o) n1 Ν' Ν' in in Ν' Ν' co co
•HE X O O O H H O O O O Ό CO O 00 CN
Ό ·Η CN CN v VVVVVVV V V V V V V
jC CO C^ Ν' v v OOOOOOOOOOOOO^I
>< OH (N <H rH in VI VI VI VI VI
ω
CO CO E
- . co co co o) α) Ν' oo Σ σ O cn 3 a> sasccovcvidinou-Hcocod)
.... d) d) d) d) <P COOE-ir-lQQP -H d) (O
P P P OI CT H 3 C C O
::: 33300 E o ai ra co
10 «O (O >1 >1 -H -HEOlO-HCO
a CT H £ 3 o Ή Ή -H
cococo ο=ϊί = =αο)Ρθ·ΗΡ 3 3 3 CO CO O >1 C dJ £310
-- 00033 P CT 10 P <0 O
: O O o O O ra a) P -h • - o o o o o *h «ro +j-h3 O O O O O £3 HH O E > ::: oooooo ηη ra HHHOO-H d)d) £3C0C0 P >,rH >, >, p p C-H U) O td 3 3
-· (O £ i-i £ £ CO an a. d)srstrO-HCOins p OJindJCN
... c aina a n ni« φ<£ eho-j cn e) .h p n p cn • · C to ro in ra .h p in p o ή o) -h cnpcnocnocn co popcopn'P p tv cn ra n h cn in c cn p p X _C/3C/3WCNCQinC/3<CflCvM_CΛ < X in HHHD<<I1<< i2 86067 /1 m i r
/ rl CN
f t ^___o E -C m O — Λ <x es* *
U3 CN A O
^ sr o cg oo O ·.
cg o u . ..... I ---- i. ---- a e λ ^
<U i r4 O
*J < U) «31 O ·*
ui ui cg cg O
«e m -h________— u m -a m UI O JZ JZ o h >, O · ^ CO — CC sr o £ —* 4-> >3- A __
Oi cg 3 · - " un
*-» 4-i E X O
<0 o 41 *-· O · ex e tn sr ^ o i e \ ui cg a ω a \|----{— 1 vi-- a *j r o / CN 00 IA V/ / " —Ί-i-r- ϊ " ^ ?; UJ rsj 4J —-——---— Fg 0) ^ °.
<D r»-> _ ^ o _L1 1 CO - V/ CN sr Cl 7 W-----51—
._j · O
Jj e -e
X) CN O
/-* Λ >3 - v/ ^ UJ CN — >1 I___—-1--=Τ“' o
+* rH “ „ O
« oj 2 o T3 -------t? P g ^ o
P ** sy m O
yj cn v/ -P -------^— (D o r- o •H ® o v/ « / _--=—-g—
X < ? O
·· E 1 U) «y A V/ • » · 1 ω m _ • ·" C o O m Λ o • · C _I 00 m V/ • · e -a-____
: .·. +j -h . S
:.: · a) w s £ - ... m u-i \/, M 0) w ________ O X-- o - · ^ -co-
• · · r-f * O
- * ^ 00 *“» v/ '-'· -h “? —----r" - . t ro e x.
• · j) -»g O O
, -J) <r v/ H ui cm cg n ----- > ^ o l * m* ^ CO »A \f/ • sr____ ,., · --—--<r . t . M E = °
. H ui sr · O
φ ui cg cn_v» : o s • · * - °.
• * Λί ~ o *.·.* *H \ . -—-H--- 3 \ s - o |
·· fd \C/)sr iA O
: eh \___e*__v/ • · I O>
• hl I Γ3 'Λ V) >3 I 'Λ I
····· —· -C U I I I I 3 3 —· O. 3 /« • · j: s u z e. a o u 4) -g ϋ —< w UI ^ a^uUQ.u- 1* I U O en Ό
3 3 e o ^ 4-»>sO3X0 hJ o O >> o; A
I-· J3 hJ CO £ u < U C 71 h U O. C < ii 13 86067
Kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen, joissa on vaikuttavana aineena ainakin yhtä näistä yhdisteistä 5 tai sen suoloista.
Näitä valmisteita voidaan valmistaa suun kautta, peräsuolen kautta, parenteraalisesti, intramuskulaarisesti tai paikallisesti sivelemällä iholle tai levittämällä limakalvoille.
10 Yhdisteet voivat olla kiinteitä tai nesteitä ja olla yleisesti ihmislääketieteessä käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa, esimerkiksi tabletteina, päällystämättöminä tai päällystettyinä, kapseleina, rakeina, supposi-toreina, injektoitavina valmisteina, hiusvoiteina, salvoi- ! 15 na, geeleinä; niitä valmistetaan tavanomaisilla menetel millä. Vaikuttava(t) aine(et) voi(vat) olla niissä sekoitettu (i)na farmaseuttisissa valmisteissa yleisesti käytettyihin täyteaineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoi-20 hin, vesipitoisiin tai vedettömiin liuottimiin, eläin- tai kasvirasvoihin, parafiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emulgaattorei-hin, säilytysaineisiin.
Nämä valmisteet voivat olla etenkin jauheen muodos-Ύ: 25 sa, joka on tarkoitettu liuotettavaksi käyttöhetkellä so- : pivaan liuottimeen, esimerkiksi steriiliin pyrogeenivapaa- seen veteen.
: Tarvittava annos vaihtelee hoidettavan taudin, tau dinaiheuttajan, annostelutavan ja annettavan yhdisteen 30 mukaan. Se voi olla esimerkiksi 0,250 g - 4 g päivässä suun kautta ihmisellä esimerkeissä 23, 27, 28, 29, 33, 34 • ” tai 53 kuvatuilla yhdisteillä ja vielä 0,500 g - 1 g kolme : kertaa päivässä lihaksen sisäisesti.
: Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää .···. 35 kirurgisten instrumenttien desinfiointiin.
i4 86067
Esimerkki la (Kaavan III mukaisen lähtöaineen valmistusmenetelmälle analoginen menetelmä) 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-8-okso-3-metoksimetyyli-4-tia-l-atsabi-5 syklo [ 4,2,0 ] -okt-2-eeni-2- (1,1-dimetyylietyyli Jkarboksy- laatti_
Vaihe A: metoksiasetaldehydi
Pidetään pystyjäähdyttä jän alla 100 cm3 metoksiaset-aldehydin dimetyyliasetaalia, 100 cm3 vettä ja 3,2 cm3 vä-10 kevää kloorivetyhappoa, suoritetaan sitten useita jakotis-lauksia, jolloin saadaan 8,7 g haluttua yhdistettä.
Vaihe B; 2-kloori-3-metoksimetyylioksiraani-l, 1-dimetyylietyylikarboksylaatti Jäähdytetään -20 °Csseen seos, jossa on 2,106 g me-15 toksiasetaldehydiä, 3,8 cm3 terbutyylidiklooriasetaattia ja 25 cm3 tetrahydrofuraania. Lisätään 15 minuutin aikana 29 cm3 kaliumtertbutylaattia tetrahydrofuraanissa (0,9 M/l) ja jätetään reagoimaan 1 tunniksi 20 minuutiksi. Lisätään 25 cm3 eetteriä ja 25 cm3 vettä ja uutetaan eetterillä. 20 Orgaaninen faasi pestään natriumkloridilla kyllästetyllä vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Kromatografoidaan saatu jäännös silikageelillä, eluoidaan metyleenikloridilla, jolloin saadaan 1,44 g haluttua yhdistettä.
25 Vaihe C i 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- metoksi-iminoasetamido]-8-okso-2-hydroksi-3-metoksimetyy-li-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]-oktaani-2-(1,1-dimetyyli-etyyliJkarboksylaatti
Sekoitetaan 1,38 g l,l,-dimetyyli-2-kloori-3-metok-30 simetyylioksiraanikarboksylaattia, 2,736 g 4-merkaptome- . . tyyli-3-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imi- noasetamido]-2-okso-l-atsetidiinin cis,syn-isomeerien ra-’·[ seemista seosta, joka on valmistettu BE-patentissa 894 795 : kuvatun menetelmän mukaan ja 12 cm3 dimetyyliformamidia. 10 35 minuutin reaktion jälkeen lisätään 458 mg litiumkarbonaat-
II
is 86067 tia ja sekoitetaan 2 tuntia 50 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan 100 cm3:iin vettä ja 60 cm3:iin etyyliasetaattia. Uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa 5 paineessa. Jäännös liuotetaan eetteriin, jolloin saadaan 3,058 g haluttua yhdistettä.
Analyysi C38H4107N5S2: 743,91
Laskettu C % 61,35 H % 5,56 N % 9,52 S % 8,62 61,1 5,7 8,9 8,4 10 Vaihe D: 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- metoksi-iminoasetamido] -8-okso-3-metoksimetyyli-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyli)karb-oksylaatti
Suspendoidaan 4,44 g difosforitetrajodidia 15 35 cm3:iin pyridiiniä, sekoitetaan 5 minuuttia ja lisätään yhdellä kertaa 3,058 g 7-[2-(trityyliaminotiatsol-4-yyli)- 2-metoksi-iminoasetamido ] -8-okso-2-hydroksi-3-metoksime-tyyli-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]oktaani-(1,1-dimetyyli-etyyli)-2-karboksylaattia ja sekoitetaan 2 tuntia 40 mi-20 nuuttia. Pyridiini tislataan, jäännös liuotetaan 50 cm3 :iin etyyliasetaattia, suodatetaan, suodokseen lisätään 50 cm3 IN kloorivetyhappoa, sekoitetaan voimakkaasti ja orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kro-25 matografoidaan silikageelillä metyleenikloridi-etyyliase- taatti-seoksella (85-15). Halutut fraktiot konsentroidaan kuiviin, kiteytetään uudestaan metanolista, jolloin saadaan 703 mg haluttua yhdistettä.
Analyysi C38H3gOgN5S2: 725,89 30 Laskettu C % 62,88 H % 5,41 N % 9,65 S % 8,83 62,7 5,4 9,6 8,8
Esimerkki Ib fKaavan III mukaisen lähtöaineen val- :/·: mistus \ : 35 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi- _·* : iminoasetamido]-8-okso-3-hydroksimetyyli-4-tia-l-atsabi- 16 86067 syklo[4, 2,0]okt-2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyli)karboksy-laatti
Vaihe A; 2-[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli-oksi]etanoli 5 Sekoitetaan typpiatmosfäärissä 20 °Csssa: - 18 g tertbutyylimetyylisilyylikloridia, - 150 cm3 dikloorimetaania, - 17,5 cm3 dimetyyliformamidia, - 33,6 cm3 etyleeniglykolia.
10 Täydellisen liuottamisen jälkeen lisätään 5 minuu tin aikana 20,1 cm3 trietyyliamiinia, lisätään sitten 1,8 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä. 2 tunnin 45 minuutin sekoituksen jälkeen liuos kaadetaan 120 cm3:iin vettä ja neutraloidaan IN kloorivetyhapolla (noin 40 cm3) niin, että « 15 pH on 3. Vesifaasi dekantoidaan, uutetaan 20 cm :llä pen-taania, sitten orgaaninen faasi pestään 60 cm3:llä vettä, joka uutetaan uudestaan 20 cm3:llä pentaania. Orgaaninen faasi kuivataan ja tislataan alennetussa paineessa. Väke-vöimistislauksen jälkeen eristetään 13,9 g haluttua yhdis-20 tettä. Kp. 16 mmHg =82-86 °C;
Vaihe B: 2-[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli-oksi]asetaldehydi
Sekoittaen ja typpiatmosfäärissä liuotetaan 4,71 cm3 oksalyylikloridia 120 cm3:iin dikloorimetaania.
W 25 Jäähdytetään -70 °C:seen, ja lisätään 12 minuutin aikana • * * ja pitämällä lämpötila -65 °C:ssa liuos, jossa on 8,6 cm dimetyylisulfoksidia ja 26 cm3 dikloorimetaania. Sitten 10 minuutin reagoinnin jälkeen tässä lämpötilassa lisätään 12 minuutin aikana seuraava liuos -65 °C:ssa, jossa on 8,81 g 30 2[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyylioksi]etanolia,jota on saatu vaiheessa A, 50 cm3 dikloorimetaania ja 8,86 cm3 pyridiiniä. 15 minuutin reagoinnin jälkeen tässä lämpöti- \ lassa lisätään 8 minuutin aikana -65 °C:ssa 35 cm3 trie- : tyyliamiinia. +13 °C:ssa liuos neutraloidaan IN kloorive- 35 tyhapolla niin, että pH on 4. Dekantoidaan, uutetaan li i7 86067 50 cm3:llä dikloorimetaania, orgaaninen faasi kuivataan ja tislataan alennetussa paineessa. Raakatuote kromatografoi-daan silikageelillä eluoimalla dikloorimetaanilla. Lopuksi eristetään 7,95 g haluttua yhdistettä.
5 Vaihe C: 2-kloori-3-(tertbutyylidimetyylisilyyliok- simetyyli)oksiraani-(1,l-dimetyylietyyli)karboksylaatti
Tehdään kuten esimerkin la kohdassa B pitäen huolta tarkasti, että kaliumterybutylaattiliuos ja vaiheessa B saatu 7,95 g aldehydiä -20 °Csssa, lisätään yhtäaikaa 10 liuokseen, jossa on 1,1-dimetyylietyylidiklooriasetaattia, jolloin saadaan silikageelikromatografian jälkeen (eluant-ti : heksaani-dikloorimetaani 6 - 4), 9,4 g haluttua yhdistettä.
Vaihe D: 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- 15 metoksi-iminoasetamido]-8-okso-2-hydroksi-3-[(1,1-dime tyylietyyli Jdimetyylisilyylioksimetyyli ]-4-tia-l-atsabi-syklo[4,2,0]oktaani-2-(1,1-dimetyylietyyli)karboksylaatti Tehdään kuten esimerkin la kohdassa C käyttämällä 16 tunnin reaktioaikaa. Silikageelikromatografian ja di-20 kloorietaanietyyliasetaatti(75 - 25)eluution jälkeen eris tetään 9,09 g syklistä yhdistettä, käyttämällä lähtöaineena 8,31 g 4-merkaptometyyli-3-[2-(2-trityyliaminotiat-sol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] 2-okso-l-atsetidiinin • ·' cis,syn-isomeerin raseemista seosta ja edellä saatua yh- *.*.* 25 distettä.
Vaihe E: 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- metoksi-iminoasetamido]-8-okso-3-[ (l,l-dimetyylietyyli)di-metyylisilyylioksimetyyli]-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt- 2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyli)karboksylaatti 30 Tehdään kuten edellä esimerkissä la vaiheessa D.
Reaktioaika vähenee 55 minuuttiin. Reaktioseos kaadetaan veteen, tehdään happamaksi 2N kloorivetyhapolla kunnes pH
*. on 1,4 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Käyttämällä lähtöai- • · *-.-· neena 9,09 g edellä saatua yhdistettä, kromatografiän jäl- : 35 keen erotetaan 4 g haluttua yhdistettä.
• · · ie 86067 UV-spektri
Etanolissa infl : 233 nm E!1 : 364 infl : 265 nm Ej1 : 173 5 max : 302 nm e/ : 229 ί = 18 900
Vaihe F: 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- metoksi-iminoasetamido]-8-okso-3-hydroksimetyyli-4-tia-l-atsabisyklof 4,2,0 ]okt-2-eeni-2- (1.. 1-dimetyylietyyli)kar-boksylaatti 10 Suspendoidaan 2,595 g vaiheessa E saatua silyyli- johdannaista 30 cm3:iin asetonia ja 4,7 cm3 IN kloorivety-happoa. Liuos kirkastuu vähitellen ja 3 tunnin seisotuk-sen jälkeen lisätään 7,7 cm3 kyllästettyä bikarbonaatti-vettä ja tislataan alennetussa paineessa. Lisätään 20 cm3 15 dikloorimetaania, sekoitetaan, dekantoidaan, uutetaan ja orgaaninen faasi kuivataan ja tislataan alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt kumimainen aines liuotetaan 5,5 cm3:iin etyyliasetaattia, johon lisätään 43 cm3 eetteriä. 3 tunnin 15 minuutin sekoituksen jälkeen muodostuneet ki-20 teet suodatetaan, huuhdellaan ja kuivataan. Näin eristetään 2,232 g haluttua yhdistettä.
Esimerkki 2 1-[[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)metoksi-iminoaset-amido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-25 en-3-wlilmetvvli Tpvridiniumtrifluorimetaanisulfonaatti
Vaihe A: l-[[7-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)met-oksi-iminoasetamido]-2-(l,l-dimetyylietyylioksokarbonyy-li)-8-okso-4-tia-l-atsabi syklo [ 4,2,0 ]okt-2-en-3-yyli ] metyyli Jpyridinium] trifluorimetaanisulfonaatti : : 30 Liuotetaan 356 mg esimerkin Ib vaiheessa F saatua alkoholia 4 cm3:iin liuosta, joka sisältää 0,4 cm3 pyri-·. ; diiniä, joka on laimennettu 10 cm3:iin dikloorimetaania.
Jäähdytetään typpiatmosfäärissä -70 °C:ssa ja lisätään 5 minuutin aikana 2,6 cm3 liuosta, joka sisältää 0,84 cm3 35 trif luorimetaanisulfonihappoanhydridiä 20 cm3:ssä dikloori-
II
19 86067 metaania (130 %). Liuos jätetään lämpenemään spontaanisti 1 tunniksi 5 minuutiksi, sitten liuotin haihdutetaan va-kuumissa. Jäännös liuotetaan etanoliin ja suolan annetaan kiteytyä 17 tunnin ajan. Suodatetaan, huuhdellaan ja kui-5 vataan 215 mg haluttua yhdistettä.
Vaihe B: l-[[7-(2-aminotiatsol-4-yyli)metoksi-imi-noasetamido ] - 2-karboksi-8-okso- 4 - tia-1 -at sabisyklo [4,2,0]-okt-2-en-3-yyli ]metyyli Jpyridiniumtrifluorimetaanisulfo-naatti 10 215 mg vaiheessa A saatua trityloitua esteriä liuo tetaan 0,9 cm3:iin trifluorietikkahappoa ja reaktioseos jätetään suljettuun tilaan 50 minuutiksi, sitten sitä laimennetaan 10 cm3:llä isopropyylieetteriä, sakka suodatetaan, huuhdellaan ja kuivataan. Sakka liuotetaan etano- 15 liin, johon lisätään 2 tippaa pyridiiniä. 15 minuutin kuluttua muodostuneet kiteet suodatetaan, huuhdellaan ja kuivataan, jolloin saadaan 65 mg haluttua yhdistettä. UV-spektri EtOH:ssa 20 infl : 215 nm Εχ1 : 410 infl : 256 nm Εχ1 : 276 ε= 17200 infl : 264 nm Εχ1 : 251 max : 293 nm Εχ1 s 279 t.= 17400
Esimerkki 3 25 l-[[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino- asetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0] — okt-2-en)-3-yyli]metyyli]-6,7-dihydro-l(5H)-pyridinium- trifluorimetaanisulfonaatti_
Vaihe A; l-[[7-(2-trifenyylimetyyliaminotiatsol-4- 30 yyli)metoksi-iminoasetamido]-2-(l,l-dimetyylietyylioksi- karbonyyli )-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]-6,7-dihydro-l(5H)-pyridiniumtrifluorimetaa-nisulfonaatti
Liuotetaan 356 mg esimerkin Ib vaiheessa F saatua - 35 alkoholia 2 cm3:ssä dikloorimetaania ja 4 cm3 liuosta, joka 2o 86067 sisältää 0,58 cm3 6,7-dihydro-l(5H)-pyrindaania 10 cm3:ssä dikloorimetaania, sitten jäähdytetään -70 °C:seen ja lisätään 2 minuutin aikana 3 cm3 liuosta, joka sisältää 0,84 cm3 trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 20 cm3:ssä di-5 kloorimetaanissa. Sitten liuosta lämmitetään huoneenläm pötilassa 2 tuntia ja tislataan alennetussa paineessa. Jäännös hienonnetaan eetterissä, suodatetaan, liukenematon aines liuotetaan etanoliin ja muodostuneet kiteet suodatetaan 1 tunnin seisotuksen jälkeen. Näin eristetään 281 mg 10 haluttua yhdistettä.
Vaihe B: l-[[7-(2-aminotiatsol-4-yyli)metoksi-imi-noasetamido ] -2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo [4,2,0]-okt-2-en-3-yyli]metyyli]-6,7-dihydro-l (5H)pyridiniumtri-fluorimetaanisulfonaatti 15 Tehdään kuten esimerkissä 2 käyttämällä lähtöainee na 281 mg vaiheessa A saatua yhdistettä. Eristetään 93 mg haluttua yhdistettä.
UV-spektri EtOH/HCl N/10:ssa 20 max : 223 nm e/ s 315 £ = 20900 max : 282 nm Εχ1 : 394 £ = 26200 inf 1 : 310 nm Εχ1 : 200 i = 13300
Esimerkki 4 . . 6-[ 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino- 25 asetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]- okt-2-en-3-yyli]metyylitieno[2,3-c]pyridiniumtrifluorime-taanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ Jäähdytetään -70 °C:seen 0,214 g esimerkissä Ib 30 kohdassa F saatua yhdistettä, 4 cm3 metyleenikloridia ja 203 g tieno[2,3-c]pyridiiniä, lisätään 0,1 cm3 trifluorime-.: taanisulfonihappoanhydridiä ja annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan sekoittaen.
Reaktioseos kaadetaan 40 cm3:iin vettä, sekoitetaan, ·: 35 dekantoidaan ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset li 2l 86067
faasit kuivataan, konsentroidaan alennetussa paineessa noin 35 °C:een lämpötilassa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä etyleenikloridimetanoliseoksella (92 - 8), jolloin eristetään 0,104 g yhdistettä. Jälkimmäinen liuo-5 tetaan 0,45 cm3:iin trifluorietikkahappoa, sekoitetaan 50 minuuttia huoneenlämpötilassa ja lisätään etyylieetteriä. Sekoitetaan 5 minuuttia, sentrifugoidaan, huuhdellaan eetterillä, jolloin saadaan 75 mg haluttua yhdistettä. NMR-spektri (DMSCM
10 6,82 pppm tiatsolin H5 7,94 - 8,01 ppm tienyylin H2 8,91 - 8,96 ppm tienyylin H3 8,55 - 8,63 ppm N+:n H β-asemassa 8,88 ppm H tienopyridiinin 5-asemassa 15 10,0 ppm H tienopyridiinin 7-asemassa
Esimerkki 5 [ [7 — [2 — (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-2-karboksi-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]-2-en- 3-yyli]metyyli]trimetyyliammoniumtrif luorimetaanisulfonaa- 20 tin svn.cis-isomeerien raseeminen seos_
Vaihe A: [[7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] -8-okso-2- (1,1-dimetyylietyyliok-sikarbonyyli)-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]-. - metyyli]trimetyyliammoniumtrifluorimetaanisulfonaatin ra- ; 25 seeminen seos
Liuotetaan 392 mg esimerkissä Ib vaiheessa F saatua yhdistettä 8,8 cm3:iin metyleenikloridia, jäähdytetään -70 °C:seen ja lisätään 2,75 cm3 0,74M vastavalmistettua trimetyyliamiiniliuosta metyleenikloridissa, sitten koko 30 ajan tässä lämpötilassa lisätään tipoittain 5 minuutin aikana 3,3 cm3 vastavalmistettua trifluorimetaanisulfoni-happoanhydridiä metyleenikloridissa (0,42 cm3 ad. 10 cm3).
15 minuutin kuluttua -70 °C:ssa lisätään tipoittain trimetyyliamiiniliuosta, kunnes pH on 4 ja liuotin tisla-35 taan. Jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan etyyliasetaa- 22 86067 tiliä, orgaaninen faasi kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös hienonnetaan eetteris- , τ » f sä, suodatetaan, jolloin saadaan 481 mg haluttua yhdistettä .
5 Vaihe B: [[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi- iminoasetamido]-8-okso-karboksi-4-tia-l-atsabisyklo- [4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]trimetyyliammoniumtrifluo-rimetaanisulfonaatin syn,cis-isomeerien raseeminen seos 481 mg vaiheessa A saatua yhdistettä liuotetaan 1,9 10 cm3:iin trifluorietikkahappoa. Seoksen annetaan seistä 50 minuuttia, minkä jälkeen se laimennetaan 25 cm3:11a isopro-pyylieetteriä, suodatetaan muodostunut trifluoriasetaatti ja pestään se isopropyylieetterillä. Saatu tuote liuotetaan etanoliin, lisätään 5 cm3 pyridiiniä ja suodatetaan 15 30 minuutin kuluttua muodostunut sakka. Se pestään etano lilla ja sitten eetterillä ja kuivataan. Saadaan 84 mg haluttua yhdistettä.
NMR-spektri fDMSO
6,83 ppm tiatsolin H5 20 4,61 - 4,77 ppm")
4.2 - 4,36 ppmJ N+:n α-asemassa olevan CH2:n H
3,14 ppm trimetyyliaminon H
Esimerkki 6 . . [[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoase- 25 tamido]-8-okso-2-karboksi-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0 ]okt- 2-en-3-yyli]metyyli]trietyyliammoniumtrifluorimetaanisul- fonaatin svn.cis-isomeerien raseeminen seos_
Tehdään kuten esimerkissä 5 käyttämällä trietyyli-amiinia, jolloin saadaan 61 mg haluttua yhdistettä.
30 NMR-spektri (DMSCn 4.2 - 4,37 ppm 4,64-4,7 ppm H N+:n -asemassa
3,86 ppm metoksin H
5,66 ppm H 7-asemassa 35
II
23 86067
Esimerkki 7 [ [ 7-[ 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-2-karboksi-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli ]metyyli]dimetyyli-2-propynyyliammoniumtrif luo-5 rimetaanisulfonaatin svn.cis-isomeerien raseeminen seos
Tehdään kuten esimerkissä 5 käyttämällä 2-dimetyy-liaminopropyyniä, jolloin saadaan 90 mg haluttua yhdistettä .
MNR-spektri (DMSO) 10 6,81 ppm tiatsolin H5
3,14 ppm dimetyyliammonium H
2,84 ppm H propynyylin 3-asemassa Esimerkki 8 [ [ 7- [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-15 amido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2- en-3-yyli]metyyli]-4-metyylimorfoliniumtrif luorimetaani- sulfonaatti_
Tehdään kuten esimerkissä 5 käyttämällä lähtöaineena 4-metyylimorfoliinia, jolloin saadaan 115 mg haluttua 20 yhdistettä.
NMR-spektri (DMSO) 6,82 ppm tiatsolin H5 3,22 ppm H morfoliniumin 1-asemassa olevassa CH3:ssa 4,33-4,5 ppm
25 4,7 - 4,9 ppm morfoliniumin -asemassa olevan CH2:n H
Esimerkki 9 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido] -8-okso-4-tia-3- (dimetyyliaminometyyli )-1-atsabisyk-lo[4,2,0]okt-2-en-2-karboksyylihapon trifluorimetaanisul-30 fonaatin trifluoriasetaatin syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ . . : Vaihe A: 7-[[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- (metoksi-iminoasetyyli)amino]-3-[ (dimetyyliamino)metyyli]- 8-okso-4-tio-l-atsabisyklo[ 4,2,0 ]okt-2-eeni-2-karboksylaa-35 tin trifluorimetaanisulfonaatin syn,cis-isomeerien rasee minen seos 24 8 6 0 6 7 392 mg esimerkin Ib vaiheessa F saatua yhdistettä liuotetaan 8,8 cm3siin kuivaa dikloorimetaania, jäähdytetään -70 °C:seen ja lisätään hitaasti 4,4 cm3 liuosta, jonka muodostaa 0,56 cm3 3-dimetyyliaminopropionitriiliä 5 10 cm3:ssä metyleenikloridia. Sen jälkeen lisätään 10 mi nuutin kuluessa -70 °C:ssa 3,85 cm3 liuosta, jonka muodostaa 0,42 cm3 trifluorietikkahappoanhydridiä 10 cm3:ssä metyleenikloridia. Kun seosta on pidetty 15 minuuttia -70 °C:ssa, siihen lisätään pisara etikkahappoa ja haihdu-10 tetaan alipaineessa 30 °C:ssa.
Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saadaan 576 mg raakatuotetta. Tämä kromatogra-foidaan silikageelillä (eluenttina metyleenikloridi/meta-15 noli, 92:8) ja erotetaan sitten päätuotteet. Näin saadaan 133 mg haluttua yhdistettä, Rf = 0,6, ja 243 mg yhdistettä, jonka 3-asemassa on dimetyyliammoniumsyaanietyylisubs-tituentti, jonka liuottaminen ammoniakkiin saa aikaan halutun tuotteen muodostumisen. Saadut kaksi fraktiota, joi-20 den kokonaismäärä on 355 mg, yhdistetään uudelleen, ja tätä tuotetta käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa .
Vaihe B: Otsikon mukainen yhdiste . . 355 mg vaiheessa A saatua tuotetta liuotetaan 25 1,42 cm3:iin trifluorietikkahappoa. Kun seoksen on annettu reagoida 50 minuuttia kosteudelta suojattuna, saostetaan muodostunut trifluoriasetaatti lisäämällä 20 cm3 isopropyy-lieetteriä.
Sakka erotetaan suodattamalla, pestään, kuivataan 30 ja eristetään lopuksi 289 mg haluttua yhdistettä.
NMR-soektri (DMSO) 6,84 ppm H tiatsolin 5-asemassa
2,81 ppm dimetyyliaminon H
Jäljempänä olevat yhdisteet on valmistettu kuten 35 esimerkissä 5 käyttämällä lähtöaineena vastaavia yhdisteitä.
25 86067
Esimerkki 10 [ [ 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli ]-l-metyylipyrrolidiniumtrif luorometaa-5 nisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien ra- seeminen seos_ NMR-spektri (DMSO) 6,88 ppm tiatsolin Hs 3,03 ppm CH3-N+:n H 10 Esimerkki 11 [ [ 7- [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]-4-dimetyyliaminopyridiniumtrifluorime-taanisuolfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien 15 raseeminen seos_ 6,81 ppm tiatsolin H5 3,2 ppm (CH3)2N-:n H 5 - 5,16 ppm 5,35 - 5,41 ppm 3-asemassa olevan -CH2-sn H 20 Esimerkki 12 [ [7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]-5-etyyli-2-metyylipyridiniumtrifluori-metaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien 25 raseeminen seos_ 6,87 ppm tiatsolin H5
2,77 ppm pyridiniumin 2-asemassa olevan CH3:n H
1,17-1,25-1,33 ppm Ί
2,68 - 2,76 - 2,84 - 2,92 ppmj pyridiniumin 5-ase-30 massa olevan etyylin H
Esimerkki 13 [ [ 7- [ 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli ]-3-metyyli-lH-imidatsoliumtrif luorime-35 taanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ 26 86067 6.83 ppm tiatsolin H5
3,85 ja 3,51 ppm CH3-N
Esimerkki 14 [ [ 7-( 2-( 2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-5 amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2- en-3-yyli]metyyli]-2-( l-metyylietyyli)pyridiniumtrif luo-rimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomee-rien raseeminen seos_ 6.83 ppm tiatsolin H5 10 1,31 - 1,38 1,35 - 1,42 ppm dimetyylit
Esimerkki 15 [ [ 7-[ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo(4,2,0]okt-2-15 en-3-yyli ]metyyli]-4-syklopropyylipyridiniumtrif luorime- taanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ 6.81 ppm tiatsolin H5
1,05 - 1,58 ppm syklopropyylin CH2:ien H 20 2,27 ppm syklopropyylin kulmassa oleva H
Esimerkki 16 [ (7 - [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]-1-pyratsiniumtrifluorimetaanisulfonaa-25 tin trifluoriasetaatti, svn.cis-isomeerien raseeminen seos 6.82 ppm tiatsolin H5 9,3 ja 9,61 ppm aromaattiset H:t
Esimerkki 17 6 — [[7—[2—(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-imino-30 asetamido] -8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[ 4,2,0]- okt-2-en-3-yyli ] metyyli ] - 7-metyyli-6-tieno [2,3-c]pyridi-niumtrifluorimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn, cis-isomeerien raseeminen seos_ 6.82 ppm tiatsolin H5
35 5,93 ppm -CH2-N+:n H
27 8 6 0 6 7
Esimerkki 18 [ [ 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli ]metyyli ]-3-metoksipyridiniumtrif luorimetaanisul-5 fonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ 6.82 ppm tiatsolin H5
4,02 ppm nietoksin H
5,4 - 5,56 ppm
10 5,77 - 5,94 ppm -CH2-N+:n H
Esimerkki 19 [ [ 7- [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]-4-etoksipyridiniumtrifluorimetaanisul-15 fonaatin trif luoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ 6.82 ppm tiatsolin H5 1,34 - 1,42 - 1,51 4,31 - 4,39 - 4,48 - 4,56 ppm etoksin H 20 Esimerkki 20 [ [7-[ 2-( 2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]-4-metoksimetyylipyridiniumtrifluorime-taanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien 25 raseeminen seos_
6.83 ppm tiatsolin H5 4,82-4,71 ppm OCH2-:n H
3,44 - 3,42 ppm CH30-CH2in CH3:n H Esimerkki 21 30 [ [7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset- amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]tieno[2,3-b]pyridiniumtrifluorimetaani-sulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien rasee- minen seos_ 35 6,87 ppm tiatsolin H5 5,94 - 6,11”?
6,17 - 6,34j ppm -CH2-N+:n H
28 86 067 7,91 - 7,97 1 8,3 - 8,35 J ppm tiofeenin aromaattiset Hst Esimerkki 22 [ [ 7- [ 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-5 amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli ] -3- (1-metyylietyylioksi )pyridiniumtri-fluorimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-iso- meerien raseeminen seos_
6,84 ppm tiatsolin H5 10 4,91 ppm -OCH-(CH3)2:n H
1,34 - 1,41 ppm O-CH-(CH3)2:n CH3:ien H:t Esimerkki 23 [ [ 7-[ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-15 en-3-yyli]metyyli]tieno[2,3-b]pyridiniumtri fluorimetaani- sulfonaatti. svn 6S.7S_
Tehdään kuten esimerkissä 5 käyttämällä lähtöaineena 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-8-okso-3-hydroksimetyyli-4-tia-l-atsabisyklo-20 [4,2,0]okt—2—eeni—2—(1,1-dimetyylietyyli Jkarboksylaattia, syn 6S,7S, joka on valmistettu samalla menetelmällä kuin esimerkissä Ib vaiheessa F ja käyttämällä tieno[2,3-b]py-ridiiniä.
NMR-spektri (DMSO) 25 6,8 ppm tiatsolin H5 7,87-7,94
8,25-8,33 ppm tiofeenin H
5,68 ppm H7 Esimerkki 24 30 [[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoaset- amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-: en-3-yyli]metyyli]pyridiniumtrifluorimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti. svn.cis-isomeerien raseeminen seos Vaihe A: 7-[2-(2-trityyliamino-4-yyli)-2-etoksi-. *: 35 iminoasetamido]-3-hydroksimetyyli-8-okso-4-tia-l-atsabi- 29 8 6 0 6 7 iminoasetamido]-3-hydroksimetyyli-8-okso-4-tia-l-atsabi-syklo[4,2,0 ]okt-2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyli)karboksy-laatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos.
Liuotetaan 549 mg 2-[2-trityyliaminotiatsol-4-yy-5 li]-2-etoksi-iminoetikkahappoa 5,5 cm3:iin asetonia ja 0,18 cm3 trietyyliamiinia ja lisätään myös 228 mg tosyyli-kloridia, sitten sekoitetaan 45 minuuttia.
Reaktioseokseen lisätään liuos, jossa on 285 mg yhdistettä, joka on saatu seuraavassa kohdassa 1. Valmis-10 tus 1 kuvatulla tavalla, liuotettuna 1 cm3:iin vettä, 1,5 cm3 IM natriumbikarbonaattiliuosta ja 2 cm3 asetonia ja sekoitetaan 35 minuuttia. Asetoni tislataan alennetussa paineessa ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivataan, konsentroidaan kuiviin, jäännös kromatogra-15 foidaan silikageelillä ja paineella eluoimalla metyleeni-kloridi-etyyliasetaatti-seoksella (75 - 25). Eristetään 602 mg haluttua yhdistettä.
Vaihe B: [7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- etoksi-iminoasetamido-[ 8-okso-4-tia-2-] (1,1-dimetyylietok-20 si)karbonyyli]-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyy- lipyridiniumtrifluorimetaanisulfonaatti, syn,cis-isomee-rien raseeminen seos
Tehdään kuten esimerkissä 5 käyttämällä lähtöaineena 218 mg 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)2-etoksi-25 iminoasetamido]-3-hydroksimetyyli-8-okso-4-tia-l-atsabi-syklo[4,2,0]okt-2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyliJkarboksy-laattia, joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineena 3,4 cm3 liuosta, jossa on 0,4 cm3 pyridiiniä 10 cm3:ssä me-tyleenikloridia. Näin saadaan 158 mg haluttua yhdistettä. 30 Vaihe C: [[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi- iminoasetamido] 8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo-• : [4,2,0 ]okt-2-en-3-yyli ]metyyli Jpyridiniumtrif luorimetaani- sulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos 35 30 86067
Tehdään kuten esimerkissä 8 vaiheessa B, jolloin saadaan 160 mg haluttua yhdistettä.
NMR-soektri (DMSO) 6/83 ppm tiatsolin H5 5 1/12 - 1,20 - 1,28 4,01 - 4,09 - 4,17 - 4,26 ppm N-O-etyylin H Valmistus I (kaavan II mukainen yhdiste) 7-amino-3-hydroksimetyyli-8-okso-4-tia-l-atsabisyk-lo[4,2,0]okt-2-eeni-2-( 1,1-dimetyylietyyli)karboksylaat-10 ti, cis, raseeminen seos.
Vaihe A; 3-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso-indoli- 2-yyli)-4-okso-2-merkaptometyyliatsetidiinin cis-isomeeri Sekoitetaan kuumana 10,6 g 3-cis-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-indolol-2-yyli)-4-okso-2-kloorimetyyliatsetidii-15 niä (BE-patentti 894 785), 48 g natriumjodidia ja 125 cm3 dimetyyliformamidia ja olosuhteita pidetään samoina 6 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään 520 cm3 vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit kuivataan, konsentroidaan kuiviin alennetussa pai-20 neessa, kiteytynyt jäännös liuotetaan hyvin pieneen määrään etyyliasetaattia, sentrifugoidaan, huuhdotaan etyyliasetaatilla, hienonnetaan eetterissä, jolloin saadaan 9,75 g joditettua johdannaista.
Valmistetaan liuos, jossa on 2,1 g natriumvetyeul-25 fiittia 40 cm3:ssä dimetyylif ormamidia, jäähdytetään 0 -5 °C:seen ja lisätään inertissä atmosfäärissä tipoittain 8,9 g joditettua johdannaista, sitten sekoitetaan 10 minuuttia. Liuos tehdään happamaksi 1,5 cm3:llä etikkahap-poa, lisätään 220 cm3 vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. 30 Orgaaniset faasit kuivataan, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös kromatografoidaan silika-geelillä eluoimalla etyyliasetaatilla. Liuotin haihdutetaan, kiteytynyt jäännös liuotetaan eetteriin, jolloin .· . saadaan 4 g haluttua yhdistettä.
35 3i 86067
Vaihe B: cis-7-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-
2-yyli)-8-okso-3-[1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyliok-siinetyyli]-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,O]okt-2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyli)karboksylaatti, raseeminen seos 5 Tekemällä kuten esimerkissä Ib vaiheissa D ja E
käyttämällä lähtöaineena edellä saatua yhdistettä saadaan haluttua yhdistettä.
Vaihe C; cis-7-amino-3-hydroksimetyyli-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0 ]okt-2-eeni-2- (1,1-dimetyylietyy-10 li)karboksylaatti/ raseeminen seos
Liuotetaan 1/592 g edellä saatua yhdistettä 4 cm3 s iin dimetyyliformamidia ja lisätään tipoittain 12 minuutin aikana 3,3 cm3 IM hydratsiiniliuosta dimetyylifor-mamidissa. Dimetyyliformamidi tislataan 45 °C:ssa alenne-15 tussa paineessa, lisätään 10 cm3 vettä, sitten 3,3 cm3 IN kloorivetyhappoa ja 8 cm3 etanolia ja sekoitetaan 2 tuntia. Suodatetaan, tislataan etanoli, lisätään etyyliasetaattia, sekoitetaan, dekantoidaan, vesifaasi tehdään alkaaliseksi natriumbikarbonaatilla ja sakka uutetaan etyyliasetaatil-20 la. Orgaaniset faasit kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, lisätään eetteriä, hienonnetaan ja suodatetaan, jolloin saadaan 604 mg haluttua yhdistettä.
Jäljempänä olevat yhdisteet on valmistettu kuten ‘ 25 esimerkissä 24 käyttämällä vastaavia lähtöaineita.
Esimerkki 25 [7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- [4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyylipyridiniumtrifluorimetaani-30 sulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien rasee-minen seos_ NMR-spektri (DMSO)
6,83 ppm tiatsolin H5 .· 4,6 ppm N-0-CH2-C:n H
35 o 32 86067
Esimerkki 26 [ 7-[ 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-atsabisyklo-[4,2,0 ]okt-2-en-3-yyli ]metyylitrimetyyliammoniumtrif luo-5 rimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomee- rien raseeminen seos_ NMR-spektri (DMSO) 6,87 ppm tiatsolin H5
3,15 ppm trimetyyli N+sn H 10 4,64 ppm -N-0-CH2-C-:n H
ti
O
Esimerkki 27 [ 7- [ 2- ( 2-aminotiatsol-4-yyli) 2- (1-karboksi-l-metyy-lietoksi )iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabi-15 syklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyylipyridiniumtrifluorime taanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ NMR-spektri (DMSO)
6,78 ppm tiatsolin H 20 1,4 ppm kaksoismetyylien H
Esimerkki 28 [ 7-[ 2-( 2-aminotiatsol-4-yyli )-2-( 1-karboksi-l-me-tyylietoksi)iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-at-sabisyklo[ 4,2,0 )okt-2-en-3-yyli ]metyylitrimetyyliammonium-25 trifluorimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cie- isomeerien raseeminen seos_ NMR-spektri (DMSO) ' 6,78 ppm tiatsolin H5
3,14 ppm trimetyyli N+:n H 30 1,44 ppm kaksoismetyylien H
Esimerkki 29 r [ 7 - [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-f enoksi-iminoaseta- mido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0 ]okt-2-.* . en-3-yyli]metyylipyridiniumtrifluorimetaanisulfonaatin 35 trifluoriasetaatti, svn.cis-isomeerien raseeminen seos 33 86067 NMR-spektri (DMSO) 7,06 ppm tiatsolin H5 7 - 7,44 ppm 0 - ^):n H Esimerkki 30 5 [ 7 —[2 — (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-difluorimetoksi- iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- [4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyylipyridiniumtrifluorimetaani-sulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien rasee- minen seos_ 10 NMR-spektri (DMSO) 7.08 ppm tiatsolin Hs 6,37 - 7,14 - 7,92 ppm -CHF2:n H Esimerkki 31 [ 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-difluorimetoksi-15 iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo-[ 4,2,0 ]okt-2-en-3-yyli]metyylitrimetyyliammoniumtrif luori-metaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ NMR-spektri (DMSO) 20 7,11 ppm tiatsolin H5 3,15 ppm trimetyyli N+:n H Esimerkki 32 [ 7- [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-(2-propenyylioksi) -iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo-25 [4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyylipyridiniumtrifluorimetaani- sulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien rasee- minen seos_ NMR-spektri (DMSO) 6.8 ppm tiatsolin Hs
30 5,11 - 6 ppm CH2=CHsn ja H7-CH20sn H
Esimerkki 33 [7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-propenyylioksi-iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo-[ 4,2,0 ]okt-2-en-3-yyli ]metyylitrimetyyliammoniumtrif luo-35 rimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomee- rien raseeminen seos_ 34 8 6 0 6 7 NMR-spektri (DMSO) 6,83 ppm tiatsolin Hs 3.14 ppm trimetyyli N+sn H Esimerkki 34 5 1-17- [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-syanometoksi-imi- noasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0]-okt-2-en-3-yylimetyyli]pyridiniumtrif luorimetaanisulfonaa-tin trifluoriasetaatti. svn.cis-isomeerien raseeminen seos Vaihe A: 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)2-sya-10 nometoksi-iminoasetamido]-3-hydroksimetyyli-8-okso-4-tia- 1- atsabisyklo[4,2,0]okt-2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyli)-karboksylaatti
Tehdään kuten esimerkin 24 kohdassa A käyttämällä lähtöaineena 2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)2-syanome-15 toksi-iminoetikkahappoa, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
Vaihe Bi l-[7—[2—(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)- 2- syanometoksi-iminoasetamido]-2-[1,1-dimetyylietoksikar-bonyyli ] -8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0 ]okt-2-en-3-yy-li]metyylipyridiniumtrifluorimetaanisulfonaatti 20 Tehdään kuten esimerkin 5 kohdassa A käyttämällä lähtöaineena edellä saatua yhdistettä ja pyridiiniä, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
Vaihe C: 1—[7—[2—(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syanome-toksi-iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyk-25 lo[ 4,2,0 ] -okt-2-en-3-yylimetyyli ]pyridiniumtrif luorimetaa- nisulfonaatin trifluoriasetaatti
Tehdään kuten esimerkissä 9 käyttämällä lähtöaineena 116 mg edellä saatua yhdistettä, jolloin saadaan 91 mg haluttua yhdistettä.
30 NMR-spektri (DMSO)
6,91 - 6,94 ppm tiatsolin H5 ; 5,03 ppm asetonitriilin H
8.14 - 8,31 ρρπΠ fl 8,61 - 8,77 ppm pyridiinin N+ [/ -asemassa oleva H 35 a 9,13-9,2 ppm ^ 35 8 6 0 6 7
Esimerkki 35 1-[ [ 7-[ 2-( 2-aminotiatsol-4-yyli ) -2-metoksi-imino-asetamido] -2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0]-okt-2-en-3-yyli]metyyli]-2-metyylitio-pyridiniumtrif luori-5 metaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_
Tehdään kuten esimerkissä 9 käyttämällä lähtöaineena 2-metyylitiopyridiiniä, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
10 NMR-spektri (DMSO) 6,83 ppm tiatsolin H5 8,0 - 8,14 ppm pyridiniumin H, 8,97 - 9,06 ppm pyridiniumin H6 7,8 k 7,96 ppm 15 8,4 ä 8,56 ppmJ pyridiniumin H* ha H5
Esimerkki 36 1-[ [ 7-[ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-imino-asetamido] -2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0]-okt-2-en-3-yyli] metyyli ] -4-metyylipyridiniumtrif luorime- 20 taanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_
Tehdään kuten esimerkissä 9 käyttämällä lähtöaineena 4-pikoliinia, jolloin saadaan haluttu yhdiste.

Claims (2)

  1. 36 86067 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli )-2-iminoasetamido] -l-detia-2-tiake-5 falosporiinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I NH2 I S^N CONH i° -V yri r I 2
  2. 1 CO OH jossa Ri on C1.4-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 15 yhdellä karboksyyliradikaalilla, yhdellä tai kahdella ha-logeeniatomilla, yhdellä syano-, C1.4-alkoksiradikaalilla tai Rx on C2_4-alkenyyli- tai fenyyliradikaali, R2 on pyri-diniumradikaali, joka voi olla substituoitu dimetyyliami-no-, C1.4-alkyyli-, syklopropyyli-, C1.4-alkoksi-, C2_4-alkok-20 sialkyyli-, C1.4-alkyylitioradikaalilla tai R2 on tienopyri-diniumradikaali, joka voi olla substituoitu alkyyliradi-kaalilla tai 6,7-dihydropyridinium-, metyylimorfolinium—, metyylipyrrolidinium-, 3-metyyli-imidatsolinium-, pyratsi-nium- tai trialkyyliammoniumradikaali, sekä niiden suolo-25 jen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happo jen kanssa, varsinkin trifluorimetaanisulfonaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että amiini tai imiini, jotka vastaavat R2:lle edellä esitettyjä merkityksiä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ·' 30 III . . NHRp IIX f/* CONH N- Sr IV^OB ... 35 \ or 0 : : 0R1 C02A li 37 86067 jossa Rx merkitsee samaa kuin edellä, A on helposti lohkeava esteriryhmä, kuten tert-butyyli, ja Rp on sopiva aminon suojaryhmä, kuten trityyli, edullisesti anhydridin kuten trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin läsnäollessa, ja 5 näin saadusta yhdisteestä lohkaistaan suojaryhmä Rp ja esteriryhmä A ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste suolaksi . 38 86067 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 7—[2—(2-aminotiazol-4-yl)-2-iminoacetamido]-1-5 detia-2-tiacefalosporinsyraderivat med formeln I NH2 1 CONH 10 yO_ R x CO OH var Rx är en C1.4-alkylgrupp, vilken kan vara substituerad med en karboxylradikal, en eller tvä halogenatomer, en 15 cyano-, C1.4-alkoxiradikal eller Rx är en C2_4-alkenyl- eller fenylradikal, R2 är en pyridiniumradikal, vilken kan vara substituerad med en dimetylamino-, C1.4-alkyl-, cyklopro-pyl, C1.4-alkoxi-, C2.4-alkoxialkyl-, Cx_4-alkyltioradikal eller R2 är en tienopyridiniumradikal, vilken kan vara sub-20 stituerad med en alkylradikal eller en 6,7-dihydropyridi-nium-, metylmorfolinium-, metylpyrrolidinium-, 3-metylimi-dazolinium-, pyrazinium- eller trialkylammoniumradikal, samt deras salter med oorganiska eller organiska syror, i ‘ synnerhet trifluormetansulfonater, känneteck- 25. a t därav, att en amin eller imin, vilka motsvarar de betydelser, vilka anförts ovan för R2, omsätts med en före-ning med formeln III NHR m x°Ri ° co2A väri Rx har ovan angivna betydelse, A är en lätt avspjälk-35 bar estergrupp, säsom tert-butyl, och Rp är en lämplig li 39 86067 skyddsgrupp för amino, företrädesvis i närvaro av en an-hydrid sdsom trifluormetansulfonsyraanhydrid, och skydds-gruppen Rp och estergruppen A avspjälks fr4n den sälunda erhällna föreningen och, om sä önskas, den erhällna före-5 ningen omvandlas tili ett sait.
FI850583A 1984-02-13 1985-02-12 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(2-iminoacetamido/- 1-detia-2-tiacefalosporinsyraderivat. FI86067C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8402138A FR2559486B1 (fr) 1984-02-13 1984-02-13 Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR8402138 1984-02-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850583A0 FI850583A0 (fi) 1985-02-12
FI850583L FI850583L (fi) 1985-08-14
FI86067B FI86067B (fi) 1992-03-31
FI86067C true FI86067C (fi) 1992-07-10

Family

ID=9300976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850583A FI86067C (fi) 1984-02-13 1985-02-12 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(2-iminoacetamido/- 1-detia-2-tiacefalosporinsyraderivat.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5663164A (fi)
EP (1) EP0153229B1 (fi)
JP (2) JPH0662637B2 (fi)
KR (1) KR920007463B1 (fi)
CN (1) CN1055363A (fi)
AT (1) ATE87922T1 (fi)
AU (1) AU589352B2 (fi)
CA (1) CA1251443A (fi)
DE (1) DE3587237T2 (fi)
DK (1) DK63285A (fi)
ES (2) ES8606363A1 (fi)
FI (1) FI86067C (fi)
FR (4) FR2559486B1 (fi)
GR (1) GR850360B (fi)
HU (1) HU203356B (fi)
IE (1) IE59899B1 (fi)
IL (1) IL74253A (fi)
MA (1) MA20350A1 (fi)
NO (1) NO850024L (fi)
NZ (1) NZ211111A (fi)
OA (1) OA07932A (fi)
PT (1) PT79954B (fi)
ZA (1) ZA85866B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2586020B2 (fr) 1985-08-09 1988-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2610630B2 (fr) * 1987-02-06 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DK582788A (da) * 1987-10-22 1989-04-23 Otsuka Pharma Co Ltd 2-oxa-isocephemforbindelser, midler der indeholder dem og fremgangsmaader til fremstilling af dem
DK0435333T3 (da) * 1989-12-29 1996-06-24 Otsuka Pharma Co Ltd Cephalosporinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og antimikrobielt præparat indeholdende derivaterne
DK0479431T3 (da) * 1990-09-13 2000-03-27 Lilly Co Eli Mellemprodukter for 1-carbacephalosporiner og fremgangsmåde til fremstilling heraf
FR2678273B1 (fr) * 1991-06-25 1995-03-03 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et les nouveaux intermediaires obtenus.
AU3264393A (en) * 1992-01-22 1993-09-01 Smithkline Beecham Plc 2-isocephem and oxacephem derivatives, processes for their preparation, intermediates thereof and use as antibacterial agents
DE19642530A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Bayer Ag Halogenalkoximinoessigsäureamide
WO2002098844A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-12 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung perfluoralkansulfonsäureresten

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK194776A (da) * 1975-05-05 1976-11-06 Smithkline Corp Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil
US4166816A (en) * 1975-05-05 1979-09-04 Smithkline Corporation Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates
US4103086A (en) * 1975-10-29 1978-07-25 Smithkline Corporation 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
JPS56113733A (en) * 1979-12-29 1981-09-07 Daikin Ind Ltd 3-substituted-3-fluoropyruvic acid, its ester, salt and preparation thereof
JPS57116091A (en) * 1981-01-09 1982-07-19 Sumitomo Chem Co Ltd Novel beta-lactam compound and its preparation
FR2505840A1 (fr) * 1981-05-13 1982-11-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5385897A (en) * 1985-08-09 1995-01-31 Roussel-Uclaf 4-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ene derivatives
FR2610630B2 (fr) * 1987-02-06 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
IL74253A (en) 1992-08-18
DE3587237T2 (de) 1993-11-04
ES8801662A1 (es) 1988-02-16
CN1055363A (zh) 1991-10-16
FR2610629B2 (fr) 1989-05-26
GR850360B (fi) 1985-06-14
FR2559486A1 (fr) 1985-08-16
CA1251443A (fr) 1989-03-21
HUT39747A (en) 1986-10-29
JPS60184087A (ja) 1985-09-19
EP0153229A2 (fr) 1985-08-28
EP0153229B1 (fr) 1993-04-07
ES550855A0 (es) 1988-02-16
JPH0662637B2 (ja) 1994-08-17
US5663164A (en) 1997-09-02
DK63285D0 (da) 1985-02-12
PT79954A (fr) 1985-03-01
FR2559486B1 (fr) 1988-02-12
DE3587237D1 (de) 1993-05-13
AU3867185A (en) 1985-08-22
FR2586019A2 (fr) 1987-02-13
AU589352B2 (en) 1989-10-12
OA07932A (fr) 1987-01-31
IE59899B1 (en) 1994-04-20
PT79954B (fr) 1987-02-02
ATE87922T1 (de) 1993-04-15
HU203356B (en) 1991-07-29
ZA85866B (en) 1986-03-26
KR850005846A (ko) 1985-09-26
FR2610628A2 (fr) 1988-08-12
ES540284A0 (es) 1986-04-01
FR2610629A2 (fr) 1988-08-12
IL74253A0 (en) 1985-05-31
FR2586019B2 (fr) 1988-10-14
JPH06220064A (ja) 1994-08-09
EP0153229A3 (en) 1985-10-09
NO850024L (no) 1985-08-14
FI850583A0 (fi) 1985-02-12
NZ211111A (en) 1988-01-08
JPH0742293B2 (ja) 1995-05-10
KR920007463B1 (ko) 1992-09-03
FI86067B (fi) 1992-03-31
IE850336L (en) 1985-08-13
ES8606363A1 (es) 1986-04-01
FR2610628B2 (fr) 1989-05-26
DK63285A (da) 1985-08-14
MA20350A1 (fr) 1985-10-01
FI850583L (fi) 1985-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3313828B1 (en) Metallo-beta-lactamase inhibitors
ES2548774T3 (es) Derivado de aminodihidrotiazina condensado
EP3409276B1 (en) Ire-1a inhibitors
FR2511682A1 (fr) Derives de cephalosporine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
DK157685B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol)-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat eller ugiftige salte eller ugiftige metabolisk labile estere deraf
FR2540875A1 (fr) Nouveaux derives de la cephalosporine et leur procede de preparation
DK159156B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf
FI86067C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(2-iminoacetamido/- 1-detia-2-tiacefalosporinsyraderivat.
AU2018236290A1 (en) MK2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto
JPH0314039B2 (fi)
JP3080692B2 (ja) 第四アンモニウムで置換されたプロペニル基を３位置に有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体
GB2111482A (en) Azetidine medicaments
KR100298967B1 (ko) 2-치환된인단-2-머캅토아세틸아미드트리사이클릭유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
KR20000005238A (ko) 세펨 화합물 및 그 화합물을 함유하는 약제
DK174730B1 (da) Diastereomer af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroxyiminoacetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-[alfa-(2,2-dimethylptopionyloxy)-ethyl]-ester, fremgangsmåde til fremstilling deraf, et lægemiddel indeholdende den nævnte diastereomer,
AU672675B2 (en) Thiazolopyrimidine derivatives
CA2149514C (en) Novel cephem derivatives
KR100348949B1 (ko) 엔케팔리나제의억제제로서유용한신규의인단-2-머캅토아세틸아미드디술파이드유도체
SE454177B (sv) Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat
JPH10508285A (ja) カルバペネム化合物、組成物および治療方法
JPS6118785A (ja) ペネム誘導体
CZ160792A3 (en) Tetracyclic antibiotics and process for preparing thereof
CN114409653A (zh) 一种桥环并嘧啶并环类化合物及其用途
CZ181995A3 (en) Substituted 3-methylene-2-oxindole-1-carboxamides, their use and pharmaceutical compositions based thereon
HU229118B1 (en) The use of substituted tetracyclic imidazole derivatives as anti-histaminics

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME