KR100298967B1 - 2-치환된인단-2-머캅토아세틸아미드트리사이클릭유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 엔케팔리나제-억제제로서 유용한 신규의 2-치환된 인단-2-머캅토아세틸아미드 트리사이클릭 유도체에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
2-치환된 인단-2-머캅토아세틸아미드 트리사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
엔케팔리나제 또는, 보다 특정하게는 엔도펩티다제-24.11은 특정 순환 조절펩티드의 대사성 분해에 관련된 포유동물의 세포외 효소이다. 이 효소, Z+2-메탈로 펩티다제는 소수성 잔기의 아미노 그룹에서 세포외 펩티드를 잘라내어 조절 전달물질로서의 펩티드를 불활성화하는 방법으로 작용한다.
엔케팔리나제는 엔도르핀(예: β-엔도르핀 및 엔케팔린), 심방성 나트륨배설펩티드(ANP: Atrial Natriuretic Peptide), 및 기타 순환 조절 펩티드를 포함하는 다양한 순환조절 펩티드의 대사성 분해에 관여한다.
엔도르핀은 뇌의 여러 부위에서 아편제 수용체에 결합하여 동통의 한계치를 높임으로써 진통 효과를 제공하는 천연 폴리 펩티드이다. 엔도르핀은 α-엔도르핀, β-엔도르핀, γ-엔도르핀 및 엔케팔린을 포함하는 다양한 형태로 존재한다. 메티오닌-엔케팔린 및 류신-엔케팔린과 같은 엔케팔린은 뇌조직, 척수 및 위장관의 신경 말단에 존재하는 펜타펩티드이다. 다른 엔도르핀과 같이 엔케팔린은 뇌에서 아편제 수용체에 결합함으로써 진통 효과를 제공한다. 엔케팔리나제를 억제함으로써, 천연 엔도르핀 및 엔케팔린의 대사성 분해가 억제되고, 이로써 우수한 효능의 엔도르핀- 또는 엔케팔린-매개된 진통 효과가 제공된다. 따라서, 엔케팔리나제의 억제는 급성 또는 만성 동통으로 고생하는 환자에게 유용하다. 또한, 엔케팔리나제의 억제는 우울증 치료 효과를 제공하는데 유용할 뿐 아니라 아편제 또는 몰핀 투여의 중단에 수반되는 심각한 금단 증상을 완화시키는데 유용하다.
ANP는 나트륨 및 수분의 함유도 및 혈압의 항상성 조절에 관여하는 천연 펩티드의 일종이다. ANP는 아미노산의 길이가 약 21 내지 약 126개로 다양하며, 공통적인 구조적 특징은 시스틴 잔기에 결합된 아미노- 및 카복시-말단 서열이 다양한, 하나 이상의 17개 아미노산의 이황화물-고리형 서열임이 밝혀졌다. ANP가 신장, 부신, 대동맥 및 혈관 평활근을 포함하는 다양한 조직에서 특정 결합 위치에 약 50 피코몰(pM) 내지 약 500 나노몰(nM)의 친화도로 결합함이 밝혀졌다[참조: Needleman, Hypertension 7, 469 (1985)]. 또한, ANP는 뇌에서 특정 수용체에 결합하여 통상적인 말초성 호르몬 및 신경조절 물질로서 작용할 수 있는 것으로 여겨진다.
ANP의 생물학적 특성은 강력한 이뇨/나트륨배설 및 혈관확장/혈압강하 효과는 물론 레닌과 알도스테론 분비에 대한 억제 효과를 포함한다[참조: deBold, Science 230, 767 (1985)]. 엔케팔리나제를 억제함으로써, 천연 ANP의 대사성 분해가 억제되고, 이로써 우수한 효능의 ANP-매개된 이뇨, 나트륨배설, 혈압강하, 알도스테론감소 효과가 제공된다. 따라서, 엔케팔리나제의 억제는 체액, 전해질, 혈압, 안압, 레닌 또는 알도스테론 항상성의 이상으로 특징화되는 질환, 예를 들면, 이에 제한 되는 것은 아니나, 고혈합, 신장질환, 알도스테론과다증, 심장비대증, 녹내장 및 울혈성 심부전증을 앓는 환자에 있어서 유용하다.
[발명의 요약]
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물을 제공한다.
상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 OR2(여기서, R2가 C1-C4알킬 또는 Ar-Y 그룹이고, Ar은 아릴이고, Y는 결합 또는 C1-C4알킬렌이다)이거나, B1과B2가 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, B1과 B2는 인접한 탄소 원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성하고; A는 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y- 그룹이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다)이고; R1은 수소, 아세틸, -CH2OC(O)C(CH3)3또는 벤조일이고; n은 0 내지 3의 정수이고;
Q는 일반식
(여기서, Z는 O, NR4또는 S이고; m은 1 내지 5의 정수이다)의 그룹이다.
본 발명은 또한 엔케팔리나제 억제가 필요한 환자에게 엔케팔리나제 억제 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여함을 포함하여, 위와 같은 환자에게 엔케팔리나제를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 검정가능한 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 불활성 담체와 혼합된 상태로 또는 함께 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 억제 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 상태로 또는 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 포화된 직쇄형 또는 측쇄형 하이드로카빌 라디칼을 나타내고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸 등을 포함한다.
용어 "C1-C10알킬"은 각각 탄소수 1 내지 10의 포화된 직쇄형 또는 측쇄형 하이드로카빌 라디칼을 나타내고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-헥실, 옥틸, 4-메틸-3-헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실 등을 포함한다. 용어 "할로겐", "할로", "할라이드" 또는 "Hal"은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 용어 "BOC"는 t-부틸옥시카보닐을 나타낸다. 용어 "C1-C4알콕시"는 탄소수 1 내지 4의 포화된 직쇄형 또는 측쇄형 하이드로카복시 라디칼을 나타내고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Ar-Y-"는 Ar이 아릴 그룹이고, Y가 Co-C4알킬인 라디칼을 나타낸다. 용어 "Ar"은 메틸렌디옥시, 하이드록시, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 그룹을 나타낸다. 용어 "C0-C4알킬"은 탄소수 0 내지 4의 포화된 직쇄형 또는 측쇄형 하이드로카빌 라디칼을 나타내고, 결합, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸 등을 포함한다. 구체적으로 용어 "Ar-Y-"의 범주에는 페닐, 나프틸, 페닐메틸 또는 벤질, 페닐에틸, 3,4-메틸렌디옥시페닐, m-아미노페닐, m-니트로페닐, p-아미노페닐, p-니트로페닐, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질 및 p-클로로벤질이 포함된다.
Z가 NR4이고, R4가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 비독성 유기산 또는 무기산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 산금속염이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예에는 모노, 디 및 트리카복실산이 포함된다. 이러한 산을 예로 들면 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산 및 설폰산(예: 메탄설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산)이다.
A가 -CH2-, -O-, -S-, 결합 또는 -NR4-(여기서, R4는 수소이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있는 방법 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성반응 도식을, 반응 도식 A에 도시하였는데, 여기서, 모든 치환체는 달리 언급이 없는 한 앞에서 정의한 바와 같다.
[반응 도식 A]
반응도식 A는 Z가 -CH2-, -O-, -S-, 결합 또는 -NR4-(여기서, R4는 수소이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다.
단계 a에서, Z가 -CH2-, -O-, -S-, 결합 또는 -N-Boc인 일반식(1)의 적합한 아미노 트리사이클릭 화합물을 일반식(2)의 적합한 보호된 티올 화합물과 반응시켜 Z가 -CH2-, -O-, -S-, 결합 또는 -N-Boc인 일반식(3)의 상응하는 티올 보호된 트리사이클릭 화합물을 수득한다. 예를 들면, Z가 -CH2-, -O-, -S-, 결합 또는 -N-Boc인 일반식(1)의 적합한 아미노 트리사이클릭 화합물을 적합한 비양자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 중의 커플링제[예: EDC (1-에톡시카보닐-2- 에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린), DCC(1,3-디사이클로헥실카보디이미드) 또는 디에틸시아노포스포네이트]의 존재하에 일반식(2)의 적합한 보호된 티올 화합물과 반응시켜, Z가 -CH2-, -O-, -S-, 결합 또는 -N-Boc인 일반식(3)의 적합한 티올 보호된 트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.
또는, 일반식(2)의 보호된 티올 화합물을 상응하는 산 할라이드로 전환시킨 후, Z가 -CH2-, -O-, -S-, 결합 또는 -N-Boc인 일반식(1)의 적합한 아미노 트리사이클릭 화합물과 반응시켜, Z가 -CH2-, -O-, -S-, 결합 또는 -N-Boc인 일반식(3)의 적합한 티올 보호된 트리사이클릭 화합물을 수득한다.
적합한 티올 보호 그룹(예: t-부틸 및 4-메톡시벤질) 의 선택 및 사용은 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있다[참조: Protective Groups in Organic Syntheses, Theodora W. Greene, Wiley(1981)].
단계 b에서, 티올 보호 그룹을, 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있는 기술 및 방법에 의해 제거한다. 예를 들면, Z가 -CH2-, -O-, -S-, 결합 또는 -N-Boc인 일반식(3)의 적합한 티올 보호된 트리사이클릭 화합물을 1몰 당량의 수은 아세테이트와 접촉시킨다. 반응물을 전형적으로 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산성 용매 중에서 접촉 시킨다. 반응물을 전형적으로 1시간 내지 24시간 동안 실온에서 함께 교반한다. 과량의 황화수소를 첨가하여 수은을 반응 혼합물로부터 제거한다. Z가 -CH2-, -O-, -S-, 결합 또는 -N-Boc인 일반식(4)의 티올 트리사이클릭 화합물을 당해 기술 분야에 공지되어 있는 추출 방법으로 반응영역으로부터 회수한다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
임의 단계 c에서, Z가 -N-Boc인 일반식(4)의 티올 트리사이클릭 화합물에서의 Boc 보호 그룹을, 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있는, 예를 들어, 묽은 염산을 사용하는 기술 및 방법으로 제거하여, Z가, -NR4-(여기서, R4는 수소이다)인 일반식(5)의 상응하는 티올 트리사이클릭 화합물을 수득한다.
표 1에 요약되어 있는 바와 같이, 일반식(4) 및 일반식(5)의 티올 트리사이클릭 화합물에서의 R1그룹을 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있는 기술 및 방법으로 처리할 수 있다.
A가 -CH2-, -O-, -S- 또는 결합인 일반식(4)의 적합한 티올 트리사이클릭 화합물의 티올 작용성 그룹을, 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진자에게 널리 공지되어 있는 기술 및 방법으로, A가 -CH2-, -O-, -S- 또는 결합인 일반식(6)의 상응하는 피발로일옥시메틸 티오에테르 트리사이클릭 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, Z가, -CH2-, -O-, -S- 또는 결합인 일반식(6)의 피발로일옥시메틸 티오에테르 트리사이클릭 화합물을, 비친핵성 염기(예: 탄산세슘)와 함께 적합한 비양자성 용매(예: 디메틸포름아미드) 속에서 클로로메틸 피발레이트와 함께 A가 -CH2-, -O-, -S- 또는 결합인 일반식(4)의 티올 트리사이클릭 화합물로 처리하여 제조할 수 있다.
Z가 -NR4-(여기서, R4는 수소이다)인 일반식(5)의 적합한 티올 트리사이클릭 화합물의 티올 작용성 그룹을 1 당량의 클로로메틸 피발레이트 및 1 당량의 적합한 비친핵성 염기를 사용하여 Z가 -NR4(여기서, R4는 수소이다)인 일반식(6)의 상응하는 피발로일옥시메틸 티오에테르 트리사이클릭 화합물로 전환시킨다.
일반식(4) 또는 (5)의 적합한 티올 트리사이클릭 화합물의 티올 작용성 그룹을 아실화하여 일반식(7)의 티오아세테이트 또는 티오벤조에이트 트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.
예를 들면, 일반식(4) 또는 (5)의 적합한 티올 트리사이클릭 화합물을 1몰당량의 적합한 아실화제(예: 아세트산 무수물) 및 촉매량의 산(예: 황산)과 접촉시킬 수 있다. 반응물을 전형적으로 10분 내지 10시간 동안 함께 교반한다. 일반식(7)의 티오아세테이트 트리사이클릭 화합물을, 용매를 증발시켜 반응 영역으로부터 회수할 수 있다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
또는, 일반식(4) 또는 (5)의 적합한 티올 트리사이클릭 화합물을, 1몰 당량의 적합한 아실화제(예: 벤조일 클로라이드) 및 1몰 당량의 염기(예: 피리딘)와 접촉시킬 수 있다. 반응물을 전형적으로 10분 내지 10시간 동안 함께 교반한다. 일반식(7)의 티오벤조에이트 트리사이클릭 화합물을, 용매를 증발시켜 반응 영역으로부터 회수할 수 있다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
A가 -NR4-(여기서, R4는 수소가 아니다) 또는 -NCOR5-인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있는 기술 및 방법으로 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법이 반응도식 B에 도시되어 있다. 반응 도식 B에서, 모든 치환체는 달리 언급이 없는 한 앞에서 정의한 바와 같다.
[반응 도식 B]
임의 단계 a에서, A가 -NR4-(여기서, R4는 수소가 아니다)인 일반식(8)의 적합한 티올 보호된 트리사이클릭 화합물의 아미노 작용성 그룹을, 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있는 바와 같이, 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 일반식(9)의 적합한 알데히드로 환원 알킬화 반응시켜, 일반식(12)의 상응하는 티올 보호된 N-알킬 트리사이클릭 화합물을 수득한다.
Z가 -NR4-(여기서, R4는 수소이다)인 일반식(8)의 티올 보호된 트리사이클릭 화합물을, 반응도식 A의 임의 단계 c에 이미 기술한 바와 같이, A가 -N-Boc인 일반식(3)의 티올 트리사이클릭 화합물에서의 Boc 보호 그룹을 제거하여 제조한다.
임의 단계 b에서, A가 -NR4-(여기서, R4는 수소이다) 인 일반식(8)의 적합한 트리사이클릭 화합물의 아미노 작용성 그룹을, 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있는 바와 같이, 일반식(10)의 적합한 아실 클로라이드 또는 일반식(11)의 적합한 무수물을 사용하여 아실화시켜 일반식(13)의 상응하는 N-아실 트리사이클릭 화합물을 수득한다.
티올 보호 그룹을 반응 도식 A의 단계 b에서 이미 기술한 바와 같이 제거할 수 있으며 R1그룹을 반응 도식 A에 기술되어 있고 표 1에 나타낸 바와 같이 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있는 기술 및 방법으로 처리할 수 있고 반응도식 A에 이미 기술하였고 표 1에 나타내었다.
A가 -CH2-, -O-, -S-, 결합 또는 -N-Boc인 일반식 (Ⅰ)의 아미노 트리사이클릭 화합물을 반응 도식 C에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다. 반응 도식 C에서, 모든 치환체는 달리 언급이 없는 한 앞에서 정의한 바와 같다.
[반응 도식 C]
단계 a에서, 일반식(14)의 적합한 알데하드를 산촉매에 의해 일반식(15)의 적합한 엔아민으로 폐환화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(14)의 적합한 알데히드를, 적합한 비양자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 속에서 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 일반식(15)의 적합한 엔아민으로 폐환화시킬 수 있다.
단계 b에서, 일반식(15)의 적합한 엔아민을 산 촉매된 프리델-크라프트 반응(Friedel-Crafts reaction)에 의해 일반식(16)의 상응하는 트리사이클릭 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(15)의 적합한 엔아민을, 적합한 비양자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 속에서 트리플루오로메탄 설폰산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물로 처리함으로써 일반식(16)의 상응하는 트리사이클릭 화합물로 전환시킬 수 있다.
단계 c에서, A가 -CH2-, -O-, -S- 또는 결합인 일반식(16)의 트리사이클릭 화합물에서, A가 -CH2-, -O-, -S- 또는 결합인 일반식(16)의 적합한 트리사이클릭 화합물의 프탈이미드 보호 그룹을 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있는 기술 및 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 예를 들면, A가 -CH2-, -O-, -S- 또는 결합인 일반식(16)의 적합한 트리사이클릭 화합물의 프틸이미드 보호 그룹은 적합한 양자성 용매(예: 메탄올) 속에서 하이드라진 일수화물로 제거하여, A가 -CH2-, -O-, -S- 또는 결합인 일반식(1)의 상응하는 아미노 트리사이클릭 화합물을 수득할 수 있다.
A"가 -NCOCF3인 일반식(16)의 트리사이클릭 화합물에서, 트리플루오로아세트아미드 작용성 그룹을 문헌[참조: Tetrahedron Letters, 32 (28), 3301-3304, 1991]에 따른 방법으로 제거하여, A"가 -NH인 일반식(16)의 상응하는 트리사이클릭 화합물을 수득한다. A"가 -NH인 일반식(16)의 적합한 트리사이클릭 화합물의 아미노 작용성 그룹을, 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있는 기술 및 방법을 사용하여 Boc 보호 그룹으로 보호하여 A"가 -N-Boc인 일반식(16)의 상응하는 트리사이클릭 화합물을 수득한다. 이어서, A"가 -N-Boc인 일반식 (16)의 상응하는 트리사이클릭 화합물의 프틸이미드 보호 그룹을, 앞의 단계 c에 기술되어 있는 바와 같이 하이드라진으로 제거하여, A"가 -N-Boc인 일반식(1)의 상응하는 아미노 트리사이클릭 화합물을 수득한다.
반응 도식 A 내지 C에 사용하기 위한 출발 물질은 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 입수할 수 있다.
아래의 실시예는 반응도식 A 내지 C에 도시한 바와 같은 전형적인 합성 방법을 나타낸다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 것이며, 어떤 방법으로든 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 아래의 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다: "g"은 그램을 나타내고, "mmol"은 밀리몰을 나타내고, "mL"은 밀리리터를 나타내고, "bp"는 비점을 나타내고, "mp"는 융점을 나타내고, "℃"는 섭씨 온도를 나타내고, "mmHg"는 수은주(㎖)를 나타내고, "μL"는 마이크로리터를 나타내고, "㎍"는 마이크로그램을 나타내고, "μM"은 마이크로몰을 나타낸다.
[실시예 1]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
반응도식 C, 단계 a: (R*,R*)]-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리딘
에틸렌 글리콜(85ml) 중에서 5-브로모-1-펜텐(31.2g, 0.209㏖) 및 칼륨 시아나이드(16.8g, 0.257㏖)를 혼합하여 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각시키고 물(100ml)로 희석하고 에틸 에테르(100ml)내로 추출한다. 포화 탄산수소나트륨(35ml)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증류하여 무색 액체로서 5-헥세닐니트릴(16.3g, 82%)을 수득한다; 비점 150 내지 156℃.
에틸 에테르(350ml)에 수소화알루미늄리튬(6.5g, 0.17㏖)을 현탁시키고 5-헥세닐니트릴(16.3g, 0.171㏖)을 30분에 걸쳐 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각시키고, 물(6.8ml), 20% 수산화나트륨(5.2ml), 물(24ml)을 매우 느리게 연속적으로 가한다. 에테르 상을 경사 분리하고 에테르로 백색 고체를 세척한다. 에테르성 상을 혼합하고 대기압에서 증류하여 무색 액체로 5-헥세닐아민(10.7g, 63%)을 수득한다; bp 125 내지 135℃.
메틸렌 클로라이드(50ml)에 5-헥세닐아민(0.88g, 8.9mmol)을 용해시키고, 먼저 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌(2.95g, 10.0mmol)으로, 이어서 EEDQ(2.47g, 10.0mmol)로 처리하고 실온 에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(75ml)에 용해시키고, 5% 황산(25ml), 포화 탄산수소 나트륨(25ml) 및 염수(25ml)로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피(핵산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로 2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-5-헥세닐아민(1.8g, 55%)을 수득한다.
메틸렌 클로라이드(40ml) 및 메탄올(4ml)에 2-(1,3-디하이드로-1, 3 -디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-5-헥세닐아민(1.2g, 3.19mmol)을 용해시키고 질소 대기하에 -78℃까지 냉각시킨다. 청색이 지속될 때가지 오존으로 처리하고, 질소로 20분 동안 탈기시키고 피리딘(0.2ml)을 가한다. 디메틸설파이드(4ml)로 급냉시키고 실온에서 밤새 교반한다. 메틸렌 클로라이드(75ml)로 희석시키고 5% 황산(40ml) 및 염수(40ml)로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 용매를 증발시키고 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로 2-(1,3-디하이드로-1,3 -디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-5-옥소-펜틸아민(972mg, 80%)을 수득한다.
무수 메틸렌 클로라이드(7ml)에 2-(1,3-디하이드로- 1,3 -디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-5-옥소-펜틸아민(153mg, 0.404mmol)을 용해시키고 트리플루오로아세트산 (0.04ml, 0.5m㏖)으로 처리한다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(25ml)와 포화 탄산수소나트륨(15ml) 사이에 분배한다. 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물(623mg, 83%)을 수득한다.
반응도식 C, 단계 b: [4α, 7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(14ml)에 (R*,R*)]-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-2-피리딘(623mg, 1.73mmol)을 용해시키고, 트리플루오로메탄 설폰산(7ml)에 적가한다. 실온에서 4.5시간 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각시키고 물(3ml)로 급냉시킨다. 에틸 아세테이드(100ml)와 물(30ml) 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고 포화 탄산수소나트륨(30ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물(600mg, 96%)을 수득한다.
반응도식 C, 단계 c: [4α, 7α(R*),12bβ]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
메탄올(15ml)에 [4α, 7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(669mg, 1.86mmol)을 용해시키고 하이드라진 수화물(메탄올 중의 1.0M 용액 4.6ml, 4.6mmol)로 처리한다. 2.5일 동안 실온에서 교반하고 여과 보조제를 통해 여과시키고 응축시킨다. 여과 보조제와 MgSO4의 혼합물을 통해 재차 여과시키고 진공하에 용매를 증발시켜 백색 고체로 표제 화합물(407mg, 95%)을 수득한다.
반응도식 A, 단계 a: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(4-메톡시벤질티오)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
테트라하이드로푸란(800ml)에 디에틸말로네이트(15.2ml, 0.100㏖)을 용해시킨다. 빙욕에서 냉각시키고 수소화나트륨(3.0g, 0.10㏖, 광유 중 80%)으로 처리한다. 용액을 수득할 때까지 교반하고 α, α'-디브로모-o-크실렌(26.4g, 0.100㏖)을 추가로 가한다. 30분 동안 교반한 후 수소화나트륨(3.0g, 0.10㏖)을 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반하고, 여과 보조제를 통해 여과시키고 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로 2,2-(디카보에톡시)인단(16.0g, 61.5%)을 수득한다.
디메틸설폭사이드(140ml)에 2,2-(디카보에톡시)인단(15.9g, 60.6m㏖)을 용해시킨다. 물(14ml) 및 염화리튬(7.0g, 0.16㏖)을 가한다. 환류에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고 물(150ml)과 메틸렌 클로라이드(2 x 150ml)사이에 분배한다. 유기상을 물(150ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 실리카 겔 충전물을 통과시켜 호박색 오일로 2-(카보에톡시)인단(6.49g, 56%)을 수득한다.
에탄올(95%, 150ml) 및 물(75ml)에 2-(카보에톡시)인단 (6.49g, 34.1mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(95g, 0.17mol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물(150ml)과 에틸 에테르( 2 x 150ml)사이에 분배한다. 염산으로 수성상을 pH 1까지 산성화한다. 메틸렌 클로라이드(2 x 150ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시켜 황갈색 고체로 2-인단카복실산(3.82g, 69%)을 수득한다.
메탄올(60ml)에 2-인단카복실산(3.82g, 23.5mmol)을 용해시키고 디메톡시프로판(5.8ml, 47mmol) 및 황산(0.8ml)으로 처리한다. 실온에서 6일 동안 교반한다. 진공하에 용매를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드(75ml)로 희석하고 포화 탄산수소 나트륨(35ml)으로 세척한다. 메틸렌 클로라이드(30ml)로 수성상을 추출하고, 염수(30ml)로 합한 유기상을 세척하고 건조시킨다(Na2S04). 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 충전물을 통과시켜 황색 오일로 2-(카보메톡시)인단(3.98g, 96%)을 수득한다.
수산화나트륨(2.5N 수용액 20ml) 및 메탄올(10ml)에 4-메톡시벤질티오(3.0g, 19mmol)을 혼합한다. 황산구리 포화 수용액(1.5ml)을 가하고 실온에서 2시간 동안 혼합물의 상부 위에서 공기를 불면서 교반한다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 담황색 분말로 4-메톡시벤질 디설파이드(2.17g, 91%)를 수득한다.
리튬 헥사메틸디실라잔(4.2ml, 4.2㏖, 테트라하이드로 푸란 중의 1.0M)을 -78℃까지 냉각시키고 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 2-(카보메톡시)인단(625mg, 3.55mmol) 용액으로 처리한다. 1시간 동안 교반하고, 헥사메틸포스포르아미드(0.93ml, 5.3mmol)를 가하고 5분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(10ml)에 4-메톡시벤질 디설파이드(1.6g, 5.2mmol)를 가한다. 5시간 동안 -78℃에서 교반하고 염화암모늄 용액으로 급냉시킨다. 에틸 아세테이트(75ml)와 염수(30ml) 사이에 분배한다. 건조시키고(Na2S04), 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피(4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(카보메톡시)-2-(4-메톡시벤질티오)인단(2.20g)을 수득한다.
95% 에탄올(25ml), 물(12ml) 및 테트라하이드로푸란(15ml)에 2-(카보메톡시)-2-(4-메톡시벤질티오)인단(2.20g, 3.55mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(1.3g, 23mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 여과하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 물(125ml)과 에테르(75ml) 사이에 분배한다. 수성상을 분리하고 차갑고 진한 염산으로 산성화한다. 메틸렌 클로라이드(75ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2S04) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로 2-카복시-2-(4-메톡시벤질티오)인단(0.48g, 43%)을 수득한다.
테트라하이드로푸란(5ml)에 [4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4, 6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(136mg, 0.59mmol) 및 EDC(170mg, 0.886mmol)를 용해시킨다. 2-카복시-(4-메톡시벤질티오)인단(232mg, 0.74mmol)으로 처리한다. 실온에서 아르곤 대기하에 20시간 동안 교반하고 진공하여 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이드(30ml)에 잔류물을 용해시키고 5% 황산(15ml)으로, 이어서 포화 탄산수소나드륨(15ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2S04) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(2:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 3:2 핵산/에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 포움으로 표제화합물(205mg, 65.9%)을 수득한다.
반응도식 A, 단계 b: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(6ml)에 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(4-메톡시벤질티오)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(200mg, 0.38mmol) 및 수은 아세테이트(155mg, 0.49mmol)로 처리한다. 0℃에서 3시간 동안 교반하고 15분 동안 용액을 통해 황화수소 기체를 발포시킨다. 여과하고 메틸렌 클라로이드로 세척한다. 물(20ml)로 유기상을 세척하고, 건조시키고(Na2S04) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피 (3:2 핵산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(128mg, 83%)을 수득한다.
[실시예 2]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-아세틸티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
반응 플라스크에 [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(256mg, 0.63mmol)을 넣고 아세트산 무수물(0.08ml, 0.85mmol) 및 아세트산(0.01mol) 중의 10% 황산으로 연속적으로 처리한다. 메틸렌 클로라이드(2ml)을 가하고 20시간 동안 교반한다. 에테르(75ml)과 포화 탄산수소나트륨(25ml) 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 크로마토그래피(3:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황갈색 고체로 표제 화합물(261g, 92%)을 수득한다.
[실시예 3]
[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-(2-머캅토에틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
반응도식 A, 단계 a: [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-(2-메톡시벤질티오)에탄-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
무수 빙/아세톤 욕에서 리튬 헥사메틸디살라잔(4.2ml, 4.2mmol)을 냉각시키고 테트라하이드로푸란(6ml) 중의 2-(카보메톡시)인단(625mg, 3.55mmol) 용액을 적가한다. 30분 동안 교반한 후 헥사메틸포스포르아미드(1.0ml, 5.7mmol)를 가한다. 45분 동안 교반한 후 1-브로모-2-클로로에탄(0.37ml, 4.44mmol)을 가한다. 3시간 동안 교반하고, 빙욕을 제거하고 실온까지 가온한다. 수성 염화암모늄(30ml)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(75ml)로 추출한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 충전물(6:1 헥산/에틸 아세테이트)에 통과시켜 2-(카보메톡시)-2-(2-클로로에탄)인단(0.62g)을 수득한다.
테트라하이드로푸란(10ml)에 4-메톡시벤질티오(0.7mg, 5mmol)를 용해시키고 아르곤 대기하에 방치한다. 수소화나트륨(광유 중의 80% 분산액 144mg, 4.8mmol)으로 처리한다. 현탁액을 10분 동안 교반하고 테트라부틸암모늄 요오다이드(40mg, 0.11mmol)를 가한다. 10분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 2-(카보메톡시)-2-(2-클로로에탄)인단(0.6g, 3.55mmol)을 가한다. 18시간 동안 교반한 후 수성 염화암묘늄(15ml)과 에틸 아세테이트(50ml) 사이에 분배한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카겔 크로마토그래피(6:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(카보메톡시)-2-［2-(4-메톡시벤질티오)에탄］인단(0.75g)을 수득한다.
95% 에탄올(16ml), 물(8ml) 및 테트라하이드로푸란(10ml)에 2-(카보메톡시)-2-[2-(4-메톡시벤질티오)에탄]인단(0.75g, 3.55mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(1.3g, 23mmol)으로 처리한다. 1시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 물(50ml)과 아세테이트(2 x 35ml) 사이에 분배한다. 빙욕에서 수성상을 냉각시키고 진한 염산으로 pH 1까지 산성화한다. 메틸렌 클로라이드(75ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시켜 백색 고체로 2-카복시-2-[2-(4-메톡시벤질티오)에탄]인단(147mg)을 수득한다.
테트라하이드로푸란(5ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(136mg, 0.59mmol) 및 EDC(170mg, 0.886mmol)을 용해시킨다. 2-카복시-2-[2-(4-메톡시벤질티오)에탄]인단(0.74mmol)로 처리한다. 실온에서 아르곤 대기하에 20시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이트(30ml)에 잔류물을 용해시키고 5% 황산(15ml)으로, 이어서 포화 탄산수소나트륨(15ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 A, 단계 b : [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-(2-머캅토에틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(6ml)에 [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)에탄-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(0.38mmol)을 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(3ml), 아니솔(0.42ml, 3.8mmol) 및 수은 아세테이트(155mg, 0.49mmol)로 처리한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한후 용액을 통해 15분 동안 황화수소 기체를 발포시킨다. 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 물(20ml)로 유기상을 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 4]
[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-머캅토에틸)-2-옥소인단-)]메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
반응도식 A, 단계 a: [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-(t-부틸티오)메탄-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
무수 테트라하이드로푸란(500ml)에 디에틸 말로네이트(7.6ml, 50mmol)을 용해시키고 아르곤 대기하에 방치한다. 5℃까지 냉각시키고, 수소화나트륨(1.2g, 50mmol)을 가하고 균질해질 때까지 교반한다. α, α'-디브로모-o-크실렌(13.2g, 50mmol)을 가하고 추가로 15분 동안 교반한다. 수소화나트륨(1.2g, 50mmol)을 가하고 16시간 동안 실온으로 가온하면서 교반한다. 여과하고 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 메틸렌 클로라이드/헥산)로 정제하여 2,2-디카보에톡시-인단(9.64g, 74%)을 수득한다.
에탄올(150ml)에 2,2-디카보에톡시-인단(5.67g, 21.7mmol)을 용해시킨다. 1N 수산화리튬(15ml)을 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 1시간 동안 환류시키고 진공하에 용액을 농축한다. 에틸 아세테이트와 6N 염산 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고 염수로 세척한다. 건조시키고(MgSO4) 진공하에 용매를 증발시켜, 회백색 고체를 수득한다. 증류(120 내지 160℃, 0.2 내지 0.5mmHg)하여 2-카복시-인단(2.5g, 71%)을 수득한다.
메탄올에 2-카복시-인단(2.5g, 15.4mmol)을 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 염화수소 기체로 포화시킨 후 2,2-디메톡시 프로판(2 내지 3ml)을 가한다. 밤새 교반한 후 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(2:1 메틸렌 클로라이드/헥산)로 정제하여 무색 투명한 오일로 2-카보메톡시-인단(2.04g, 75%)을 수득한다.
무수 테트라하이드로푸란(8ml)에 디이소프로필아민(1.90ml, 7.8mmol)을 용해시키고, -20℃까지 냉각시키고 아르곤 대기하에 방치한다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5N 용액 3.12ml, 7.8mmol)을 적가하고 20분 동안 -70℃로 냉각시키면서 교반한다. 무수 테트라하이드로푸란(8ml) 중의 2-카보메톡시-인단(1.34g, 7.8mmol) 용액을 적가한다. -70℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후 트리메틸실릴 클로라이드(산화바륨으로부터 새로 증류함. 1.0ml, 7.8mmol)를 가한다. 10℃까지 가온하고, 진공하에 용매를 증발시키고 잔류물을 진공하에 30분 동안 건조시킨다.잔류물을 메틸렌 클로라이드(30ml)에 현탁시키고 브롬화아연(300mg, 1.3mmol)을 가한 후 t-부틸 클로로 메틸설파이드(1.08g, 7.8mmol)를 가한다. 15분 동안 실온에서 교반하고 브롬화아연(500mg, 2.2mmol)을 다시 가한다. 과량의 포화 탄산수소나트륨에 붓고 격렬하게 진탕시킨다. 유기상을 분리하고 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 합하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 용매를 증발시켜 갈색 오일로 조 생성물(2.12g, 98%)을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피(30 내지 70℃, 메틸렌 클로라이드/헥산)로 정제하고 재결정(메탄올)하여 결정성 고체로 2-카보메톡시-2-(t-부틸)티오메틸-인단(1.3g, 61%)을 수득한다.
메탄올(15ml)에 2-카보메톡시-2-(t-부틸)티오메틸-인단(557mg, 2.0mmol)을 용해시키고 1N 수산화리튬(3.5ml)을 가한다. 용액을 잠시 가온한 후 실온에서 아르곤 대기하에 1시간 동안 교반한다. 6시간 동안 환류시키고, 진공하에 3ml의 용적으로 농축한 후 물로 15ml의 용적으로 희석시킨다. 메틸렌 클로라이드로 세척하고 과량의 2N 염산으로 수성상을 산성화한다. 5분 후, 생성된 백색 침전물을 여과하여 수집하고 건조시켜 2-카복시-2-(t-부틸)티오메틸-인단(506mg, 96%)을 수득한다; 융점 158 내지 163℃.
테트라하이드로푸란(5ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(136mg, 0.59mmol) 및 EDC(170mg, 0.886mmol)을 용해시킨다. 2-카복시-2-(t-부틸)티오메틸-인단(0.74mmol)로 처리한다. 실온에서 아르곤 대기하에 20시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이트(30ml)에 잔류물을 용해시키고 5% 황산(15ml)으로, 이어서 포화 탄산수소나트륨(15ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 A, 단계 b : [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-머캅토메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,5,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(6ml)에 [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-(t-부틸티오)메탄-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(0.38mmol)을 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(3ml), 아니솔(0.42ml, 3.8mmol) 및 수은 아세테이트(155mg, 0.49mmol)로 처리한다. 0℃에서 3시간 동안 교반하고 15분 동안 용액을 통해 황화수소 기체를 발포시킨다. 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 물(20ml)로 유기상을 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 5]
[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-티오-1-옥소사이클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
반응도식 A, 단계 a: ［4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-(4-메톡시벤질티오)-1-옥소-사이클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
테트라하이드로푸란(10ml)에 디이소프포필아민(0.46ml, 3.3mmol)을 용해시키고 빙욕에서 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액 1.8ml, 2.9mmol)을 적가한다. 15분 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고 테트라하이드로푸란(5ml)의 메틸 사이클로펜탄카복실레이트(322mg, 2.5mmol)중의 용액으로 가한다. 1시간 동안 교반한후, 헥사메틸포스포르아미드(0.66ml, 3.8mmol)로 처리한다. 15분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(13ml) 중의 4-메톡시벤질 디설파이드(1.0g, 3.3mmol)를 가한다. 3시간 동안 -78℃에서 교반하고 염화암모늄 포화 수용액(5ml)으로 급냉시킨다. 물(2 x 50ml)과 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분배한다. 건조시키고(Na2SO4), 실리카 겔 충전물(메틸렌 클로라이드)에 통과시켜 담황색 오일로 1-(카보메톡시)-1-(4-메톡시벤질티오)사이클로펜탄을 수득한다.
95% 에탄올(18ml), 물(9ml) 및 테트라하이드로푸란(10ml)에 1-(카보메톡시)-1-(4-메톡시벤질티오)사이클로펜탄(3.33mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(0.91g, 16mmol)으로 처리한다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 용매를 증발시킨다. 물(50ml)과 에틸 에테르(30ml) 사이에 분배한다. 수성상을 차갑고 진한 염산으로 산성화하고, 메틸렌 클로라이드(50ml)로 추출한다. 건조시키고(MgSO4) 진공하에 용매를 증발시켜, 담황색 오일로 1-(카복시)-1-(4-메톡시벤질티오)사이클로펜탄(483g, 72%)을 수득한다.
테트라하이드로푸란(5ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(136mg, 0.59mmol) 및 EDC(170mg, 0.886mmol)을 용해시킨다. 1-(카복시)-1-(4-메톡시벤질티오)사이클로펜탄(0.74mmol)으로 처리한다. 실온에서 아르곤 대기하에 20시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이트(30ml)에 잔류물을 용해시키고 5% 황산(15ml)으로, 다음에 포화 탄산수소나트륨(15ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 A, 단계 b : ［4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-티오-1-옥소사이클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(6ml)에 [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-(4-메톡시벤질티오)-1-옥소-사이클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀(0.38mmol)을 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(3ml), 아니솔(0.42ml, 3.8mmol) 및 수은 아세테이트(155mg, 0.49mmol)로 처리한다. 0℃에서 3시간 동안 교반하고 15분 동안 용액을 통해 황화수소 기체를 발포시킨다. 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 물(20ml)로 유기상을 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 6]
[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
반응도식 C, 단계 a: (R*,R*)]-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사진
수소화나트륨(7.75g, 파라핀 중의 59% 분산액 191mmol)을 무수 헥산으로 질소 대기하에서 2회 세척한다. 무수 디메틸포름아미드(90ml)를 가하고 빙/메틴올욕으로 냉각시킨다. 에탄올아민 하이드로클로라이드(96.7mmol)를 나누어 가하고, 5분 동안 교반하고 요오드화칼륨(5,2g, 32mmol)을 가한다. 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(14.5ml, 96.7mmol)을 적가하고, 빙욕을 제거하고, 8시간 동안 실온에서 교반한다. 무수 테트라하이드로푸란(40ml) 중의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌(14.2g, 48mmol) 및 N-카보에톡시-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(11.9g, 48mmol)의 용액에 혼합물을 가한다. 18시간 동안 실온에서 교반하고, 물(200ml)과 디에틸 에테르(200ml) 사이에 분배하고 유기상을 분리한다. 수성상을 디에틸 에테르(200ml)로 추출하고, 유기상을 합하고 1N 염산(2 x 200ml)으로, 이어서 포화 탄산수소나트륨( 2 x 200ml )으로, 이어서 염수(50ml)로 세척한다. 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공하에 용매를 증발시켜 중간체 아세탈을 수득한다.
클로로포름(500ml)에 중간체 아세탈(30.3mmol)을 용해시키고 트리플루오로아세트산(4.5ml)을 가한다. 4시간 동안 질소 대기하에 환류시키고, 냉각시키고 포화 탄산수소나트륨(300ml)으로 세척하고 무수 MgSO4를 통해 여과한다. 진공하에 용매를 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 C, 단계 b: [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(14ml)에 (R*,R*)]-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사진(1.73mmol)을 용해시키고 트리플루오로메탄설 폰산(7ml)을 적가한다. 실온에서 4.5시간 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각시키고 물(3ml)로 급냉시킨다. 에틸 아세테이트(100ml)와 물(30ml) 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고 포화 탄산수소나트륨(30ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 C, 단계 c: [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
메탄올(15ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(1.86mmol)을 용해시키고 하이드라진 수화물(4.6ml, 1.0M 메탄올 중의 1.0M 용액, 4.6mmol)로 처리한다. 2.5일 동안 실온에서 교반하고 여과 보조제를 통해 여과시키고 응축시킨다. 여과 보조제와 MgSO4의 혼합물을 통해 재차 여과시키고 진공하에 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 A, 단계 a: [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-1-(카보-t-부틸옥시)-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
에탄올(500ml)에 4,5-이미다졸디카복실산(31.2g, 0.2mol)을 용해시키고 진한 황산(0.5ml)으로 처리한다. 60℃까지 16시간 동안 가열하고, 냉각시키고 진공하에 50%까지 용매를 감소시킨다. 에틸 에테르(500ml)로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨으로, 이어서 염수로 세척한다. 건조시키고(MgSO4) 진공하에 용매를 증발시켜 4,5-(디카보에톡시)이미다졸을 수득한다.
50/50 디옥산/물(25ml)에 4,5-(디카보에톡시)이미다졸(1.06g, 5mol) 및 트리에틸아민(1.5ml, 7.5mmol)을 용해시킨다. [2-(t-부틸옥시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴](1.36g, 5.5mmol)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물(7.5ml) 및 에틸 아세테이트(10ml)를 가하고, 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트(10ml)로 세척한다. 유기상을 합하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 N-(카보-t-부틸옥시)-4,5-(디카보에톡시)이미다졸을 수득한다.
무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 N-(카보-t-부틸옥시)-4,5-(디카보에톡시)이미다졸(3.12g, 10mmol)을 용해시키고 -20℃까지 냉각시킨다. 수소화붕소리튬(2N 용액 7ml)으로 처리하고 질소 대기하에 수일 동안 교반한다. 물을 조심스럽게 가하고 에틸 아세테이트와 5% 염산 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 진공하에 용매를 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(카보-t-부틸옥시)-4,5-(디하이드록시메틸)이미다졸을 수득한다.
테트라하이드로푸란(60ml)에 N-브로모석신이미드(1.78g, 0.01mol)를 용해시키고 테트라하이드로푸란 중의 트리페닐포스핀(2.62g, 0.01mol) 용액을 가한다. 테트라하이드로푸란(25ml) 중의 N-(카보-t-부틸옥시)-4,5-(디하이드록시메틸)이미다졸(1.14g, 5mmol) 용액을 가하고 대부분의 고체가 용액이 될때까지 교반한다. 진공하에 용매를 증발시키고 잔류물을 물과 에틸 에테르 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고 물로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(카보-t-부틸옥시)-4,5-(디브로모메틸)이미다졸을 수득한다.
테트라하이드로푸란(800ml)에 디에틸말론에이트(15.2ml, 0.100mol)를 용해시킨다. 빙욕에서 냉각시키고 수소화나트륨(3.0g, 0.10mol, 광유 중 80%)으로 처리한다. 용액을 수득할 때까지 교반하고 N-(카보-t-부틸옥시)-4,5-(디브로모 메틸)이미다졸(35.4g, 0.100mol)을 가한다. 30분 동안 교반한 후 수소화나트륨(3.0g, 0.10mol)을 다시 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반하고, 여과 보조제를 통해 여과하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5,5-(디카보에톡시)-2-(카보-t-부틸옥시)-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸을 수득한다.
디메틸설폭사이드(140ml)에 5,5-(디카보에톡시)-1-(카보-t-부틸옥시)-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸(21.3g, 60.6mmol)을 용해시킨다. 물(14ml) 및 염화리튬(7.0g, 0.16mol)을 가한다. 4시간 동안 환류에서 가열하고, 냉각시키고 물(150ml)과 메틸렌 클로라이드(2 x 150ml) 사이에 분배한다. 유기상을 물(150ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 실리카 겔 충전물을 통과시켜 5-(카보에톡시)-1-(카보-t-부틸옥시)-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸을 수득한다.
에탄올(95%, 150ml) 및 물(75ml)에 5-(카보에톡시)-1-(카보-t-부틸옥시)-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸(9.5g, 34.1mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(9.5g, 0.17mol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물(150ml)과 에틸 에테르(2 x 150ml) 사이에 분배한다. 염산으로 수성상을 pH 1까지 산성화한다. 메틸렌 클로라이드(2 x 150ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시켜 5-(카복시)-1-(카보-t-부틸옥시)-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸을 수득한다.
메탄올(60ml)에 5-(카복시)-1-(카보-t-부틸옥시)-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸(5.9g, 23.5mmol)을 용해시키고 디메톡시프로판(5.8ml, 47mmol) 및 황산(0.8ml)으로 처리한다. 실온에서 1일 동안 교반한다. 진공하에 용매를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드(75ml)로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨(35ml)으로 세척한다. 메틸렌 클로라이드(30ml)로 수성상을 추출하고, 합한 유기상을 염수(30ml)로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 충전물에 통과시켜 5-(카보메톡시)-1-(카보-t-부틸옥시)-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸을 수득한다.
수산화나트륨(20ml, 2.5N 수용액) 중의 4-메톡시벤질티올(3.0g, 19mmol)과 메탄올(10ml)을 혼합한다. 황산구리 포화 수용액(1.5ml)을 가하고 실온에서 2시간 동안 혼합물의 상부위에서 공기를 불면서 교반한다. 여과하고, 물로 고체를 세척하고 건조시켜 담황색 분말로 4-메톡시벤질 디설파이드(2.71g, 91%)를 수득한다.
리튬 헥사메틸디실라잔(4.2ml, 4.2mol, 테트라하이드로 푸란 중의 1.0M)을 -78℃까지 냉각시키고 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 5-(카보메톡시)-1-(카보-t-부틸옥시)-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸(944mg, 3.55mmol)의 용액으로 처리한다. 1시간 동안 교반하고, 헥사메틸포스포르아미드(0.93ml, 5.3m㏖)를 가하고 5분동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 4-메톡시벤질 디설파이드(1.6g, 5.2m㏖)를 가한다. 5시간 동안 -78℃에서 교반하고 염화암모늄 용액으로 급냉시킨다. 에틸 아세테이트(75ml)와 염수(30ml) 사이에 분배한다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(카보메톡시)-1-(카보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-4,5-디하이드로-사이클로펜타이미다졸을 수득한다.
95% 에탄올(25ml), 물(12ml) 및 테트라하이드로푸란(15ml)에 5-(카보메톡시)-1-(카보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸(1.43g, 3.55mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(1.3g, 23mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 여과하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 물(125ml)과 에테르(75ml) 사이에 분배한다. 수성상을 분리하고 차갑고 진한 염산으로 산성화한다. 메틸렌 클로라이드(75ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(카복시)-1-(카보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸을 수득한다.
테트라하이드로푸란(5ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(136mg, 0.59mmol) 및 EDC(170mg, 0.886mmol)를 용해시킨다. 5-(카복시)-1-(카보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸(0.74mmol)로 처리한다. 실온에 아르곤 대기하에 20시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이트(30ml)에 잔류물을 용해시키고 5% 황산(15ml)으로, 이어서 포화 탄산수소나트륨(15ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 A, 단계 b: [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(6ml)에 [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-1-(카보-t-부틸옥시-4,5-디하이드로-사이클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(0.38mmol)을 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 트리플루오로 아세트산(3ml), 아니솔(0.42ml, 3.8mmol) 및 수은 아세테이트(155mg, 0.49mmol)로 처리한다. 0℃에서 3시간 동안 교반하고 15분 동안 용액을 통해 황화수소 기체를 발포시킨다. 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 물(20ml)로 유기상을 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 7]
[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리하이드로-사이클로펜타[c]푸란)메틸아미노]3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀의 제조
반응도식 C, 단계 a: (R*,R*)]-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디하이드로-2H-1,4-티아진
수소화나트륨(7.75g, 파라핀 중의 59% 분산액 191mmol)을 무수 헥산으로 질소 대기하에서 2회 세척한다. 무수 디메틸포름아미드(90ml)를 가하고 빙/메틴올욕으로 냉각시킨다. 2-아미노에탄티올 하이드로클로라이드(96.7mmol)를 나누어 가하고, 5분 동안 교반하고 요오드화칼륨(5,2g, 32mmol)을 가한다. 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(14.5ml, 96.7mmol)을 적가하고 빙욕을 제거하고, 8시간 동안 실온에서 교반한다. 무수 테트라하이드로푸란(40ml) 중의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌(14.2g, 48mmol) 및 N-카보에톡시-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(11.9g, 48mmol)의 용액에 혼합물을 가한다. 18시간 동안 실온에서 교반하고, 물(200ml)과 디에틸 에테르(200ml) 사이에 분배하고 유기상을 분리한다. 수성상을 디에틸 에테르(200ml)로 추출하고, 유기상을 합하고 1N 염산(2 x 200ml)으로, 이어서 포화 탄산수소나트륨(2 x 200ml)으로, 이어서 염수(50ml)로 세척한다. 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공하에 용매를 증발시켜 중간체 아세탈을 수득한다.
클로로포름(500ml)에 중간체 아세탈(30.3mmol)을 용해시키고 트리플루오로아세트산(4.5ml)을 가한다. 4시간 동안 질소 대기하에 환류시키고, 냉각시키고 포화 탄산수소나트륨(300ml)으로 세척하고 무수 MgSO4를 통해 여과한다. 진공하에 용매를 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 C, 단계 b: [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(14ml)에 (R*,R*)]-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디하이드로-2H-1,4-티아진(1.73mmol)을 용해시키고 트리플루오로메탄설폰산(7ml)을 적가한다. 실온에서 4.5시간 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각시키고 물(3ml)로 급냉시킨다. 에틸 아세테이트(100ml)와 물(30ml) 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고 포화 탄산수소나트륨(30ml)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 C, 단계 c: [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
메탄올(15ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(1.86mmol)을 용해시키고 하이드라진 수화물(메탄올 중의 1.0M 용액 4.6ml, 4.6mmol)로 처리한다. 2.5일 동안 실온에서 교반하고 여과 보조제를 통해 여과하고 응축시킨다. 여과보조제와 MgSO4의 혼합물을 통해 재차 여과하고 진공하에 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 A, 단계 a: [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 3,4-(디카보에톡시)푸란(21.2g, 10mmol)을 용해시키고 -20℃까지 냉각시킨다. 수소화붕소리튬(2N 용액 7ml)으로 처리하고 질소 대기하에 수일 동안 교반한다. 물을 조심스럽게 가하고 에틸 아세테이트와 5% 염산 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3,4-(디하이드록시메틸)푸란을 수득한다.
2,4,6-콜리딘(12.4g)에 3,4-(디하이드록시메틸)푸란(11.9g, 0.093mol)을 용해시키고 디메틸포름아미드(80ml) 중의 브롬화리튬(7.9g, 91mmol) 용액을 가한다. -50℃까지 냉각시키고 질소 대기하에 방치한다. 0℃ 이하의 온도가 유지되는 속도로 메탄설포닐 클로라이드(11.8g)를 가한다. 0℃에서 2시간 동안 교반하고 빙수로 따라 붓는다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3,4-(디브로모메틸)푸란을 수득한다.
테트라하이드로푸란(800ml)에 디에틸말로네이트(15.2ml, 0.100mol)를 용해시킨다. 빙욕에서 냉각시키고 수소화나트륨(3.0g, 0.10mol, 광유 중 80%)으로 처리한다. 용액을 수득할 때까지 교반하고 3,4-(디브로모메틸)푸란(23.8g, 0.100mol)을 가한다. 30분 동안 교반한 후 수소화나트륨(3.0g, 0.10mol)을 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반하고, 여과 보조제를 통해 여과하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5,5-(디카보에톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란을 수득한다.
디메틸설폭사이드(140ml)에 5,5-(디카보에톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란(15.3g, 60.6mmol)을 용해시킨다. 물(14ml) 및 염화리튬(7.0g, 0.16mol)을 가한다. 환류에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고 물(150ml)과 메틸렌 클로라이드(2 x 150ml) 사이에 분배한다. 유기상을 물(150ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 실리카 겔 충전물에 통과시켜 5-(카보에톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란을 수득한다.
에탄올(95%, 150ml) 및 물(75ml)에 5-(카보에톡시)-2,4,5,6 테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란(6.2g, 34.1mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(9.5g, 0.17mol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물(150ml)과 에틸 에테르(2 x 150ml)사이에 분배한다. 염산으로 수성상을 pH 1까지 산성화한다. 메틸렌 클로라이드(2 x 150ml)로 추출하고, 건조시키고(NaSO4) 진공하에 용매를 증발시켜 5-(카복시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란을 수득한다.
메탄올(60ml)에 5-(카복시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란(3.6ml, 23.5mmol)을 용해시키고 디메톡시프로판(5.8ml, 47mmol) 및 황산(0.8ml)으로 처리한다. 실온에서 1일 동안 교반한다. 진공하에 용매를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드(75ml)로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨(35ml)으로 세척한다. 메틸렌 클로라이드(30ml)로 수성상을 추출하고, 염수(30ml)로 합한 유기상을 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 충전물에 통과시켜 5-(카보메톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란을 수득한다.
수산화나트륨(2.5N 수용액 20ml) 중의 4-메톡시벤질티올(3.0g, 19mmol)과 메탄올(10ml)을 혼합한다. 황산구리 포화 수용액(1.5ml)을 가하고 실온에서 2시간 동안 혼합물의 상부위에서 공기를 불면서 교반한다. 여과하고, 물로 고체를 세척하고 건조시켜 담황색 분말로 4-메톡시벤질 디설파이드(2.71g, 91%)를 수득한다.
리튬 헥사메틸디실라잔(4.2ml, 4.2mol, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M)을 -78℃까지 냉각시키고 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 5-(카보메톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란(589mg, 3.55mmol)의 용액으로 처리한다. 1시간동안 교반하고, 헥사메틸포스포르아미드(0.93ml, 5.3mmol)를 가하고 5분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 4-메톡시벤질 디설파이드(1.6g, 5.2mmol)를 가한다. 5시간 동안 -78℃에서 교반하고 염화암모늄 용액으로 급냉시킨다. 에틸 아세테이트(75ml)와 염수(30ml) 사이에 분배한다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(카보메톡시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란을 수득한다.
95% 에탄올(25ml), 물(12ml) 및 테트라하이드로푸란(15ml)에 5-(카보메톡시)-5-(4-메톡시벤질티올)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란(1.08g, 3.55mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(1.3g, 23mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 여과하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 물(125ml)과 에테르(75ml) 사이에 분배한다. 수성상을 분리하고 차갑고 진한 염산으로 산성화한다. 메틸렌 클로라이드(75ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(카복시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란을 수득한다.
테트라하이드로푸란(5ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(136mg, 0.59mmol) 및 EDC(170mg, 0.886mmol)를 용해시킨다. 5-(카복시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란(0.74mmol)으로 처리한다. 실온에서 아르곤 대기하에 20시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이트(30ml)에 잔류물을 용해시키고 5% 황산(15ml)으로, 이어서 포화 탄산수소나트륨(15ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 A, 단계 b: [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리하이드로-사이클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(6ml)에 [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(0.38mmol)을 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(3ml), 아니솔(0.42ml, 3.8mmol)및 수은 아세테이트(155mg, 0.49mmol)로 처리한다. 0℃에서 3시간 동안 교반하고 15분 동안 용액을 통해 황화수소 기체를 발포시킨다. 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 물(20ml)로 유기상을 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 8]
[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리하이드로-사이클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀의 제조
반응도식 A, 단계 a: [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 3,4-(디카보에톡시) 티오펜(2.82g, 10mmol)을 용해시키고 -20℃까지 냉각시킨다. 수소화붕소리튬(2N 용액 7ml)으로 처리하고 질소 대기하에 수일 동안 교반한다. 물을 조심스럽게 가하고 에틸 아세테이트와 5% 염산 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3,4-(디하이드록시메틸)티오펜을 수득한다.
2,4,6-콜리딘(12.4g)에 3,4-(디하이드록시메틸)티오펜(13.4g, 0.093mol)을 용해시키고 디메틸포름아미드(80ml) 중의 브롬화리튬(7.9g, 91mmol) 용액을 가한다. -50℃까지 냉각시키고 질소 대기하에 방치한다. 0℃ 이하의 온도가 유지되는 속도로 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(11.8g)을 가한다. 0℃에서 2시간 동안 교반하고 빙수에 붓는다. 에틸 에테르로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3,4-(디브로모메틸)티오펜을 수득한다.
테트라하이드로푸란(800ml)에 디에틸말로네이트(15.2ml, 0.100mol)을 용해시킨다. 빙욕에서 냉각시키고 수산화나트륨(3.0g, 0.10mol, 광유 중 80%)으로 처리한다. 용액을 수득할 때까지 교반하고 3,4-(디브로모메틸)티오펜(25.4g, 0.100mol)을 가한다. 30분 동안 교반한 후 수소화나트륨(3.0g, 0.10mol)을 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반하고, 여과 보조제를 통해 여과하고 진공하에 용매를 증발시킨다.실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5,5-(디카보에톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜을 수득한다.
디메틸설폭사이드(140ml)에 5,5-(디카보에톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜(16.2g, 60.0mmol)을 용해시킨다. 물(14ml) 및 염화리튬(7.0g, 0.16mol)을 가한다. 환류에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고 물(150ml)과 메틸렌 클로라이드(2 x 150ml) 사이에 분배한다. 유기상을 물(150ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 실리카 겔 충전물에 통과시켜 5-(카보에톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜을 수득한다.
에탄올(95%, 150ml) 및 물(75ml)에 5-(카보에톡시)-2,4,5,6 테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜(6.68g, 34.1mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(9.5g, 0.17mol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물(150ml) 및 에틸 에테르(2 x 150ml) 사이에 분배한다. 염산으로 수성상을 pH 1까지 산성화한다. 메틸렌 클로라이드(2 x 150ml)로 추출하고, 건조시키고(NaSO4) 진공하에 용매를 증발시켜 5-(카복시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜을 수득한다.
메탄올(60ml)에 5-(카복시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜(3.95ml, 23.5mmol)을 용해시키고 디메톡시프로판(5.8ml, 47mmol) 및 황산(0.8ml)으로 처리한다. 실온에서 1일 동안 교반한다. 진공하에 용매를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드(75ml)로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨(35ml)으로 세척한다. 메틸렌 클로라이드(30ml)로 수성상을 추출하고, 염수(30ml)로 합한 유기상을 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 충전물을 통과시켜 5-(카보메톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜을 수득한다.
수산화나트륨(2.5N 수용액 20ml) 중의 4-메톡시벤질티올(3.0g, 19mol)과 메탄올(10ml)을 혼합한다. 황산구리 포화 수용액(1.5ml)을 가하고 실온에서 2시간동안 혼합물의 상부위에서 공기를 불면서 교반한다. 여과하고, 물로 고체를 세척하고 건조시켜 담황색 분말로 4-메톡시벤질 디설파이드(2.71g, 91%)를 수득한다.
리튬 헥사메틸디실라잔(4.2ml, 4.2mol, 테트라하이드로 푸란 중 1.0M)을 -78℃까지 냉각시키고 테트라하이드로푸란(5ml)중의 5-(카보메톡시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜(646mg, 3.55mmol)의 용액으로 처리한다. 1시간 동안 교반하고, 헥사메틸포스포르아미드(0.93ml, 5.3mmol)를 가하고 5분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 4-메톡시벤질 디설파이드(1.6g, 5.2mmol)를 가한다. 5시간 동안 -78℃에서 교반하고 염화암모늄 용액으로 급냉시킨다. 에틸 아세테이트(75ml)와 염수(30ml) 사이에 분배한다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(카보메톡시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜을 수득한다.
95% 에탄올(25ml), 물(12ml) 및 테트라하이드로푸란(15ml)에 5-(카보메톡시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜(1.14g, 3.55mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(1.3g, 23mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 여과하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 물(125ml)과 에테르(75ml) 사이에 분배한다. 수성상을 분리하고 차갑고 진한 염산으로 산성화한다. 메틸렌 클로라이드(75ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(카복시)-5-(4-메톡시벤질티오-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜을 수득한다.
테트라하이드로푸란(5ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(136mg, 0.59mmol) 및 EDC(170mg, 0.886mmol)를 용해시킨다. 5-(카복시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜(0.74mmol)으로 처리한다. 실온에서 아르곤 대기하에 20시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이트(30ml)에 잔류물을 용해시키고 5% 황산(15ml)으로, 이어서 포화 탄산 수소나트륨(15ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 A, 단계 b: [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리하이드로-사이클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(6ml)에 [[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(0.38mmol)을 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(3ml), 아니솔(0.42ml, 3.8mmol)및 수은 아세테이트(155mg, 0.49mmol)로 처리한다. 0℃에서 3시간 동안 교반하고 15분 동안 용액을 통해 황화수소 기체를 발포시킨다. 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 물(20ml)로 유기상을 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마트그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 9]
[4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀의 제조
반응도식 C, 단계 a: [(R*, R*)]-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디하이드로-2H-4-트리플루오로아세틸-1,4-아자진
디옥산(150ml)에 에틸렌디아민(30ml, 0.45mol)을 용해시킨다. 무수 디옥산(150ml) 중의 디-3급-부틸디카보네이트(12.2g, 56.1mol) 용액을 2.5시간에 걸쳐 적가한다. 실온에서 22시간 동안 교반하고, 진공하에 용매를 증발시키고 물(250ml)을 가한다. 여과하고 메틸렌 클로라이드(3 x 250ml)로 수성상을 추출하고 진공하에 용매를 증발시켜 무색 오일로 N-(t-부틸옥시카보닐) 에틸렌디아민(8.82g, 98%)을 수득한다.
메틸렌 클로라이드(150ml)에 N-(t-부틸옥시카보닐) 에틸렌디아민(8.82g, 55.1mmol)을 용해시킨다. 피리딘(6.7ml, 83mmol)으로 처리한다. 트리플루오로아세트산 무수물(11.7ml, 83ml)을 적가한다. 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 포화 탄산수소나트륨(50ml)으로 급냉시킨다. 추출하고, 5% 황산(50ml) 및 재차 포화 탄산수소나트륨(50ml)으로 유기상을 세척한다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 용매를 증발시키고 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 N-(t-부틸옥시카보닐)-N'-(트리플루오로아세틸)-에틸렌디아민(10.1g, 72%)을 수득한다.
무수 디메틸포름아미드(10ml)에 N-(t-부틸옥시카보닐)-N'-(트리플루오로아세틸)-에틸렌디아민(500mg, 1.95mmol)을 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 수소화나트륨(56mg, 1.85mmol, 광유 중 80% 분산액)으로 처리한다. 15분 동안 교반한 후 알릴 브로마이드(0.25ml, 2.9mmol)를 가한다. 2.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고 물(25ml)로 추출한다. 유기상을 분리하고 염수(2 x 20ml)로 세척한다. 합한 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 5ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 크로마토그래피( 2:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 3:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(t-부틸옥시카보닐)-N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(알릴)-에틸렌디아민(562mg, 100%)을 수득한다.
메틸렌 클로라이드(7ml)에 N-(t-부틸옥시카보닐)-N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(알릴)-에틸렌디아민(1.95mol)을 용해시키고 트리플루오로아세트산(2.6ml)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공하에 용매를 증발시켜 N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(알릴)-에틸렌디아민 트리플루오로아세테이트를 수득한다.
메틸렌 클로라이드(7ml)에 N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(알릴)-에틸렌디아민 트리플루오로아세테이트(1.95mmol)를 현탁시키고 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 산클로라이드(3ml, 2.5mmol)를 가한다. -30℃까지 냉각시키고 N-메틸모폴린(0.46ml, 4.2mmol)을 적가한다. 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(50ml)로 희석한다. 5% 황산(20ml), 포화 탄산수소나트륨(20ml) 및 염수(20ml)로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 용매를 증발시키고 크로마토그래피(2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(알릴)-에틸렌디아민(540mg, 58%)을 수득한다.
메틸렌 클로라이드(22ml) 및 메탄올(22ml)에 N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(알릴)-에틸렌디아민(600mg, 1.27mmol)을 용해시킨다. -78℃까지 냉각시키고 청색이 될때까지 오존으로 처리한다. 질소 스트림으로 과량의 오존을 제거하고 피리딘(0.12ml)을 가한 후 디메틸설파이드(2.5ml)를 가한 다음, 밤새 실온으로 서서히 가온한다. 에틸 아세테이트(75ml)로 희석시키고 5% 황산(30ml) 및 포화 탄산수소나트륨(30ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 용매를 증발시키고 크로마토그래피(2.5:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 포움으로 2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(1-옥소-에탄)-에틸렌디아민(489mg, 81%)을 수득한다.
메틸렌 클로라이드(8ml)에 2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(1-옥소-에탄)-에틸렌디아민(200mg, 0.41mmol)을 용해시키고 트리플루오로아세테이트산(0.5ml, 0.65mmol)으로 처리한다. 2시간 동안 실온에서 교반하고 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시킨다. 포화 탄산수소나트륨(20ml)으로, 이어서 염수(20ml)로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 진공하에 용매를 증발시키고 크로마토그래피(2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(90mg, 47%)을 수득한다.
반응도식 C, 단계 b: [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-4- 트리플루오로아세틸-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(14ml)에 [(R*, R*)]-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디하이드로-2H-4-트리플루오로아세틸-1,4-아자진(1.73mmol)을 용해시키고 트리플루오로메탄 설폰산(7ml)에 적가한다. 실온에서 4.5시간 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각시키고 물(3ml)로 급냉시킨다. 에틸 아세테이트(100ml)와 물(30ml) 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고 포화 탄산수소나트륨(30ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 C, 단계 c: [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-4-t-부틸옥시카보닐-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(9mmol)을 용해시키고 피롤리딘(10mmol)으로 처리한다. 실온에서 47시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 증발시켜 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7[o-피롤리디노 카보닐벤즈아미드]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀을 수득한다.
에탄올(3ml)과 아세톤(3ml)의 혼합물에 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7[o-피롤리디노카보닐벤즈아미드]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1,4]-아자지노 [3,4-a][2]벤즈아제핀(1.5mmol)을 용해시킨다. 수소화붕소나트륨(1.5mmol)을 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 물(25ml)을 붓고 1N 염산으로 조심스럽게 중화시킨다. 에틸 아세테이트(2회)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 용매를 증발시켜 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7[o-피롤리디노카보닐벤즈아미드]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-［1,4］-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀을 수득한다.
메탄올성 염산(5ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7[o-피롤리디노카보닐벤즈아미드]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(1mmol)을 용해시키고 실온에서 밤새 교반한다. 진공하에 용매를 증발시켜 [4α, 7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-4-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀을 수득한다.
50/50 디옥산/물(25ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]-7 [(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(5mmol)을 용해시키고 1N 수산화나트륨으로 pH 10까지 완충시킨다. 10℃에서 디-t-부틸 디카보네이트(1.2g, 5.5mmol)의 에테르 용액을 적가한다. 실온으로 가온하고 pH 10을 유지하도록 필요에 따라 완충시킨다. 시트르산나트륨/시트르산 완충액으로 pH5까지 산성화하고, 에테르(3회)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 용매를 증발시켜 [4α, 7α(R*), 12bβ]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-4-t-부틸옥시카보닐-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀을 수득한다.
메탄올(15ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]-7-[(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-4-t-부틸옥시카보닐-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(1.86mmol)을 용해시키고 하이드라진 수화물(4.6ml, 메탄올 중의 1.0M 용액, 4.6mmol)로 처리한다. 2.5일 동안 실온에서 교반하고 여과 보조제를 통해 여과하고 응축시킨다. 여과 보조제와 MgSO4의 혼합물을 통해 재차 여과하고 진공하에 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 A, 단계 a: [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2-(카보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-4-t-부틸옥시카보닐-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
50/50 디옥산/물(25ml)에 3,4-(디카보에톡시)피롤(1.06g, 5mmol)을 용해시키고 1N 수산화나트륨으로 pH 10까지 완충시킨다. 10℃에서 디-t-부틸 디카보네이트(1.2g, 5.5mmol)의 에테르 용액을 적가한다. 실온으로 가온하고 pH 10을 유지하도록 필요에 따라 완충시킨다. 시트르산나트륨/시트르산 완충액으로 pH 5까지 산성화하고, 에틸 에테르(3회)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실라카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(카보-t-부틸옥시)-3,4-(디카보에톡시)피롤을 수득한다.
무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 N-(카보-t-부틸옥시)3,4-(디카보에톡시)피롤(3.11g, 10mmol)을 용해시키고 -20℃까지 냉각시킨다. 수소화붕소리튬(2N 용액 7ml)으로 처리하고 질소 대기하에 수일 동안 교반한다. 물을 조심스럽게 가하고 에틸 아세테이트와 5% 염산 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 진공하에 용매를 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(카보-t-부틸옥시)-3,4-(디하이드록시메틸)피롤을 수득한다.
테트라하이드로푸란(60ml)에 N-브로모석신이미드(1.78g, 0.01㏖)를 용해시키고 테트라하이드로푸란 중의 트리페닐포스핀(2.62g, 0.01㏖) 용액을 가한다. 테트라하이드로푸란(25ml)중의 N-(카보-t-부틸옥시)-3,4-(디하이드록시메틸)피롤(1.14g, 5mmol) 용액을 가하고 대부분의 고체가 용액이 될때까지 교반한다. 진공하에 용매를 증발시키고 잔류물을 물과 에틸 에테르 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고 물로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 N-(카보-t-부틸옥시)-3,4-(디브로모메틸)피롤을 수득한다.
테트라하이드로푸란(800ml)에 디에틸말론에이트(15.2ml, 0.100㏖)를 용해시킨다. 빙욕에서 냉각시키고 수소화나트륨(3.0g, 0.10mol, 광유 중 80%)으로 처리한다. 용액을 수득할 때까지 교반하고 N-(카보-t-부틸옥시)-3,4-(디브로모메틸)피롤(35.3g, 0.100mol)을 가한다. 30분 동안 교반한 후 수소화나트륨(3.0g, 0.10mol)을 다시 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반하고, 여과 보조제를 통해 여과하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5,5-(디카보에톡시)-2-(카보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤을 수득한다.
디메틸설폭사이드(140ml)에 5,5-(디카보에톡시)-2-(카보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤(21.3g, 60.0mmol)을 용해시킨다. 물(14ml) 및 염화리튬(7.0g, 0.16mol)을 가한다. 환류에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고 물(150ml)과 메틸렌 클로라이드(2 x 150ml) 사이에 분배한다. 유기상을 물(150ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 실리카 겔 충전물을 통과시켜 5-(카보에톡시)-2-(카보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤을 수득한다.
에탄올(95%, 150ml) 및 물(75ml)에 5-(카보에톡시)-2-(카보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤(9.5g, 34.1mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(9.5g, 0.17mol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물(150ml)과 에틸에테르(2 x 150ml) 사이에 분해한다. 염산으로 수성상을 pH 1까지 산성화한다. 메틸렌 클로라이드(2 x 150ml)로 추출하고, 건조시키고(NaSO4) 진공하에 용매를 증발시켜 5-(카복시)-2-(카보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤을 수득한다.
메탄올(60ml)에 5-(카복시)-2-(카보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤(5.9g, 23.5mmol)을 용해시키고 디메톡시프로판(5.8ml, 47mmol) 및 황산(0.8ml)으로 처리한다. 실온에서 1일 동안 교반한다. 진공하에 용매를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드(75ml)로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨(35ml)으로 세척한다. 메틸렌 클로라이드(30ml)로 수성상을 추출하고, 염수(30ml)로 합한 유기상을 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 충전물에 통과시켜 5-(카보메톡시)-2-(카보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤을 수득한다.
수산화나트륨(2.5N 수용액 20ml)중의 4-메톡시벤질티올(3.0g, 19mmol)과 메탄올(10ml)을 혼합한다. 황산구리 포화 수용액(1.5ml)을 가하고 실온에서 2시간 동안 혼합물의 상부 위에서 공기를 불면서 교반한다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 담황색 분말로 4-메톡시벤질 디설파이드(2.71g, 91%)를 수득한다.
리튬 헥사메틸디실라잔(4.2ml, 4.2mol, 테트라하이드로 푸란 중 1.0M)을 -78℃까지 냉각시키고 테트라하이드로푸란(5ml)의 5-(카보메톡시)-2-(카보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤(941mg, 3.55mmol)의 용액으로 처리한다. 1시간 동안 교반하고, 헥사메틸포스포르아미드(0.93ml, 5.3mmol)를 가하고 5분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 4-메톡시벤질 디설파이드(1.6g, 5.2mmol)를 가한다. 5시간 동안 -78℃에서 교반하고 염화암모늄 용액으로 급냉시킨다. 에틸 아세테이트(75ml)와 염수(30ml) 사이에 분배한다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(카보메톡시)-2-(카보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤을 수득한다.
95% 에탄올(25ml), 물(12ml) 및 테트라하이드로푸란(15ml)에 5-(카보메톡시)-2-(카보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤(1.43g, 3.55mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(1.3g, 23mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 여과하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 물(125ml)과 에테르(75ml) 사이에 분배한다. 수성상을 분리하고 차갑고 진한 염산으로 산성화한다. 메틸렌 클로라이드(75ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(카복시)-2-(카보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤을 수득한다.
테트라하이드로푸란(5ml)에 [4α, 7α(R*), 12bβ]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-4-t-부틸옥시카보닐-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(136mg, 0.59mmol) 및 EDC(170mg, 0.886mmol)을 용해시킨다. 5-(카복시)-2-(카보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤(0.74mmol)로 처리한다. 실온에서 아르곤 대기하에 20시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이트(30ml)에 잔류물을 용해시키고 5% 황산(15ml)으로, 이어서 포화 탄산수소나트륨(15ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 A, 단계 b : [4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤］메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(6ml)에 [4S-[4α, 7α(R*), 12bβ]]-7-[5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2-(카보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사하이드로-6-옥소-1H-4-t-부틸옥시카보닐-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(0.38mmol)을 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(3ml), 아니솔(0.42ml, 3.8mmol) 및 수은 아세테이트(155mg, 0.49mmol)로 처리한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 용액을 통해 15분 동안 황화수소 기체를 발포시킨다. 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 물(20ml)로 유기상을 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 10]
[6α(R*), 11bβ]]-6-[(S)-(5-티오-옥소-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타하이드로-5-옥소-피롤[2.1-a][2]벤즈아제핀
반응도식 C, 단계 a:(R*,R*)-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3-트리하이드로-2-피롤
에틸렌 글리콜(85ml)에 4-브로모-1-부텐(0.209mol) 및 시안화칼륨16.8g, 0.257mol)을 혼합하고 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각시키고, 물(100ml)로 희석시키고 에틸 에테르(100ml)내로 추출한다. 포화 탄산수소나트륨(35ml)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증류하여 4-펜테닐니트릴을 수득한다.
에틸 에테르(350ml)에 수소화리튬알루미늄(6.5g, 0.17mol)을 현탁시키고 4 -펜테닐니트릴(0.171mol)을 30분에 걸쳐 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각시키고 물(6.8ml)을 아주 서서히 가한 후 20% 수소화나트륨(5.2ml), 이어서 물(24ml)을 가한다. 에테르 상을 경사 분리하고 백색 염을 에테르로 세척한다. 에테르 상을 합하고 증류하여 4-펜텐아민을 수득한다.
메틸렌 클로라이드(50ml)에 4-펜테닐아민(0.88g, 8.9mmol)를 용해시키고 우선 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌(2.95g, 10.0mmol), 이어서 EEDQ(2.47g, 10.0ml)로 처리하고 실온에서 6시간 동안 교반한다. 진공하에 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(75ml)에 잔류물을 용해시키고 5% 황산(25ml), 포화 탄산수소나트륨(25ml) 및 염수(25ml)로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 용매를 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3-페닐프로필-4-펜테닐아미드를 수득한다.
메틸렌 클로라이드(40ml) 및 메탄올(4ml)에 2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3-페닐프로피오닐-4-펜테닐아미드(3.19mmol)를 용해시키고 -78℃까지 냉각시키고 질소 대기하에 방치한다. 청색이 유지될 때까지 오존으로 처리하고, 20분 동안 질소로 탈기시키고 피리딘(0.2ml)을 가한다. 디메틸설파이드(4ml)로 급냉시키고 밤새 실온에서 교반한다. 메틸렌 클로라이드(75ml)로 희석시키고 5% 황산(40ml) 및 염수(40ml)로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시키고 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3-페닐프로필-4-옥소-부틸아미드를 수득한다.
무수 메틸렌 클로라이드(7ml)에 2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3-페닐프로피오닐-4-옥소-부틸아미드(0.404mmol)를 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.04ml, 0.5mmol)으로 처리한다. 3시간 동안 실온에서 교반하고, 메틸렌 클로라이드(25ml)와 포화 탄산수소나트륨(5ml) 사이에 분배한다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 용매를 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 C, 단계 b: [6α(R*), 11bβ]]-6-[(S)-1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,5,6,7,11b-헵타하이드로-5-옥소-피롤[2,1-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(14ml)에 (R*,R*)-N-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3-트리하이드로-2-피롤(1.73mmol)을 용해시키고 트리플루오로메탄설폰산(7ml)에 적가한다. 실온에서 4.5시간 동안 교반 하고, 빙욕에서 냉각시키고 물(3ml)로 급냉시킨다. 에틸 아세테이트(100ml)와 물(30ml) 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고 포화 탄화수소나트륨(30ml)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공하에 증류시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 C, 단계 c: [6α(R*), 11bβ]]-6-[(S)-(아미노)]-3,5,6,7,11b-헵타하이드로-5-옥소-피롤[2,1-a][2]벤즈아제핀
메탄올(15ml)에 [6α(R*), 11bβ]]-6-[(S)-1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,5,6,7,11b-헵타하이드로-5-옥소-피롤[2,1-a][2]벤즈아제핀(1.86mmol)을 용해시키고 하이드라진 수화물(메탄올 중의 1.0M 용액 4.6ml, 4.6mmol)로 처리한다. 2.5일 동안 실온에서 교반하고 여과 보조제를 통해 여과시키고 응축시킨다. 여과 보조제와 MgSO4의 혼합물을 통해 재차 여과시키고 진공하에 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 A, 단계 a: [6α(R*), 11bβ]]-6-[(S)-(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2-(카보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타하이드로-5-옥소-피롤[2,1-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(6ml)에 5-(카복시)-2-(카보-t-부틸 옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤(329mg, 0.845mmol)을 용해시키고, 빙-메탈올 욕에서 냉각시키고 옥살릴 클로라이드(0.94ml, 11mmol)로 처리한다. 1.5시간 동안 교반하고, 0 내지 5°C에서 진공하에 용매를 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(3ml)로 희석시키고 메틸렌 클로라이드(6ml) 중의 [6(R*),11bβ]-6-[(S)-아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타하이드로-5-옥소-피롤[2,1-a][2]벤즈아제핀(0.565mmol) 용액을 가한다. 피리딘(68μ1,0.85mmol)을 가하고 2시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(60ml)로 희석시키고 1N 염산(30ml) 및 포화 탄산수소나트륨(2 x 30ml)으로 세척한다. 건조시키고(MgSO4), 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래프로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
반응도식 A, 단계 b: [6(R*), 11bβ]-6-[(S)-(5-티오-5-옥소-2,4,5,6,-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타하이드로-5-옥소-피롤[2,1-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(3ml)에 [6α(R*), 11bβ]]-6-[(S)-(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2-(카보-t-부틸옥시-2,4,5,6-테트라하이드로-사이클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타하이드로-5-옥소-피롤[2,1-a][2]벤즈아제핀(105mg, 0.163mmol)을 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(1.5ml), 아니솔(0.19ml, 1.7mmol) 및 수은 아세테이트(65mg, 0.2mmol)로 처리한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 용액을 통해 15분 동안 황화수소 기체를 발포시킨다. 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 물(20ml)로 유기상을 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 11]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-티오-1-옥소-2-메틸)-2-프로필아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀
무수 디메틸포름아미드(150ml)에 4-메톡시벤질티오(14ml, 0.10mmol)를 용해시키고, 질소로 탈기 및 퍼징시킨다. 디이소프로필에틸아민(20ml, 0.115mol)을 가한 후 에틸 브로모아세테이트(11.1ml, 0.10mol)로 처리한다.냉수를 함유한 냉각욕에 반응 플라스크를 넣고 실온에서 64시간 동안 교반한다. 물(300ml)과 에테르(250ml) 사이에 분배한다. 수성상을 분리하고 에테르(250ml)로 추출한다. 유기상을 합하고, 물(2 x 150ml)로 세척하고 합한 수성상을 에테르(125ml)로 추출한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 크로마토그래피(6:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로 1-(카보에톡시)-1-(4-메톡시벤질티오)메탄(22g, 92%)을 수득한다.
테트라하이드로푸란(9ml)에 리튬 헥사메틸디실리잔(테트라하이드로푸란 중 1.0M 용액 4.2ml, 4.2mmol)을 -78℃까지 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(4ml) 중의 1-(카보에톡시)-1-(4-메톡시벤질티오)메탄(1.0g, 4.2mmol)의 용액으로 처리한다. 45분 동안 교반하고, 메틸 요오다이드(0.26ml, 4.2mmol)를 가하고 3시간 동안 교반한다. 리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로 푸란 중 1.0M 용액 4.2ml, 4.2mmol)을 다시 가하고, 30분 동안 교반하고 메틸 요오다이드(0.3ml, 4.8mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트(50ml)와 포화 염화암모늄(30ml) 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고 건조시키고(Ma2SO4), 진공하에 용매를 증발시킨다. 크로마토그래피(5:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 오일로 2-(카보에톡시)-2-(4-메톡시벤질티오)프로판(1.05g, 93.8%)을 수득한다.
95% 에탄올(18ml), 물(9ml) 및 테트라하이드로푸란(10ml)에 2-(카보에톡시)-2-(4-메톡시벤질티오)프로판(1.05g, 3.91mmol)을 용해시킨다. 수산화칼륨(1.4g, 25mmol)으로 처리하고 실온에서 2시간 동안, 이어서 55℃에서 1시간 동안 교반한다. 진공하에 용매를 증발시키고 물(50ml)과 에테르(50ml) 사이에 분배한다. 진한 염산으로 pH 1까지 산성화하고 메틸렌 클로라이드(50ml)로 추출한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시켜 황갈색 고체로 2-(카복시)-2-(4-메톡시벤질티오)프로판(763mg)을 수득한다.
메틸렌 클로라이드(5ml)에 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀(174mg), EEDQ(101mg, 0.41mmol) 및 2-(카복시)-2-(4-메톡시벤질티오)프로판(96mg, 0.40mmol)을 용해시킨다. 실온에서 18시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30ml)에 용해시키고 5% 황산(15ml)으로, 이어서 포화 탄산수소나트륨(15ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(4-메톡시벤질티오)-1-옥소-2-메틸)-2-프로필아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀을 수득한다.
메틸렌 클로라이드(5ml)에 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(4-메톡시벤질티오)-1-옥소-2-메틸)-2-프로필아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀(260mg)을 용해시키고 0℃까지 냉각시킨다. 아니솔(0.43ml, 4.0mmol) 및 수은 아세테이트(159mg, 0.50mmol)로, 이어서 트리플루오로아세트산(2.5ml)으로 처리한다. 3시간 동안 교반한 후 용액을 통해 10분 동안 황화수소 기체를 발포시킨다. 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 물(20ml)로 유기상을 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량을 엔케팔리나제 억제가 필요한 환자에 투여함을 포함하는, 위와 같은 환자에서의 엔케팔리나제 억제 방법을 제공한다.
[실시예 12]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-티오-4-옥소피폐리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
반응도식 A, 단계 a: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-(4-메톡시벤질티오)-4-옥소-1-(카보-t-부틸옥시)피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀
메틸렌 클로라이드(600ml)에 t-부틸디카보네이트(14.14g, 64.8mmol)를 용해시키고 에틸 이소니페코트산(10ml, 64.8mmol)을 가한다. 1시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 증발시켜 담황색 오일로 1-카보-t-부틸옥시-이소니페코트산, 에틸 에스테르(17.5g, 99%)를 수득한다.
1-카보-t-부틸옥시-이소니페코트산, 에틸 에스테르(4g, 15,54mmol)를 테트라하이드로푸란 중의 리튬 다이소프로필아미드(27.96mmol) 용액에 -78℃에서 적가한다. -25℃로 가온하고 테트라하이드로푸란(15ml) 중의 4-메톡시벤질 설폭사이드(8.56g, 27.96mmol) 용액에 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(200ml)로 희석시키고, 10% HCl(2 x 100ml) 및 포화 탄산수소나트륨(100ml)으로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(1:9 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (4-(카보에톡시)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(카보-t-부틸옥시)-피페리딘을 수득한다.
메탄올(35ml), 테트라하이드로푸란(35ml) 및 물(17ml)의 혼합물에 (4-(카보에톡시)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(카보-t-부틸옥시)-피페리딘(3g, 7.5mmol)을 용해시킨다. 수산화리튬 일수화물(2.2g, 0.053mol)을 가하고 45 내지 60℃에서 5시간 동안 가열한다. 냉각시키고, 진공하에 용매를 증발시키고 잔류물을 물(200ml)과 에테르(200ml) 사이에 분배한다. 수성상을 분리하고, pH 1로 산성화하고 메틸렌 클로라이드(200ml)로 추출한다. 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피(9:1 핵산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로 (4-(카복시)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(카보-t-부틸옥시)-피페리딘(0.5g, 18%)을 수득한다.
(4-(카복시)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(카보-t-부틸옥시)-피페리딘(0.4g, 1.048mmol), EDC(0.302g, 1.57mmol) 및 테트라하이드로푸란(10ml)을 혼합한다. [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀(0.242g, 1.048mmol)으로 처리하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 진공하에 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(60ml)에 잔류물을 용해시키고 5% 황산, 포화 탄산수소나트륨 및 염소(30ml)로 세척한다. 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공하에 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피(3:2 헥산/에틸아세테이트, 이어서 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물(320mg, 52%)을 수득한다.
반응도식 A, 단계 b 및 c: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-티오-4-옥소피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀, 트리플루오로아세테이트 염
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-(4-메톡시벤질티오)-4-옥소-1-(카보-t-부틸옥시)-피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀(320g, 0.54mmol), 아니솔(0.58ml, 5.34mmol), 수은 아세테이트(214mg, 0.67mmol) 및 메틸렌 클로라이드(10ml)를 혼합한다. 빙욕에서 냉각시키고 트리플루오로아세트산(3.5ml)로 처리한다. 3.5시간 후, 10분 동안 H2S 기체를 발포시키고, 여과하고 진공하에 용매를 증발시킨다. 잔류물을 헥산(2회)으로 연마하고, 메틸렌 클로라이드를 가하고 여과한다. 진공하에 사염화탄소를 가하면서 용매를 증발시켜 과량의 트리플루오로아세트산을 제거한다. 최소량의 메틸렌 클로라이드에 잔류물을 용해시키고, 격렬하게 교반하면서 헥산에 붓는다. 진공 여과로 침전물을 수집하고 실리카 겔 크로마토그래피(9:1:0.1 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄)로 정제하여 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-티오-4-옥소-1-(카보-t-부틸옥시)-피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀을 수득한다. 메틸렌 클로라이드(5ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.05ml, 0.669mmol)을 가하고 여과한 후 표제 화합물(0.141mg, 54%)을 수득한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 마우스, 래트 및 사람을 포함하는 온혈 동물 또는 포유 동물을 나타낸다. 환자가 급성 또는 만성 동통을 앓고 있는 환자의 경우 엔케팔리나제를 억제하는 치료를 필요로 하며, 엔도르핀-또는 엔케팔린-매개된 진통 효과를 필요로 한다. 또한, 환자가 체액, 전해질, 혈압, 안압, 레닌 또는 알도스테론 항상성의 이상을 특징으로 하는 질환, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니나, 고혈압, 신장질환, 알도스테론과다증, 심장비대증, 녹내장 및 울혈성 심부전증을 앓는 환자인 경우, 엔케팔리나제를 억제하는 치료가 필요하다. 이들 경우에는, 환자는 ANP-매개된 이뇨, 나트륨배설, 혈압강하, 알도스테론감소 효과를 필요로 한다. 엔케팔리나제의 억제는 엔도르핀 및 엔케팔린의 대사성 분해를 억제함으로써 엔도르핀- 또는 엔케팔린-매개된 진통효과를 제공한다. 엔케팔리나제의 억제는 ANP의 대사성 분해를 억제함으로써 ANP-매개된 이뇨, 나트륨배설, 혈압강하, 알도스테론 감소 효과를 제공한다. 엔케팔리나제의 억제는 또한 내생성 브라디키닌의 수준을 상승시킨다.
또한, 항우울증 효과를 필요로 하거나, 아편제 또는 몰핀 투여의 중단에 따라 심각한 금단 증상을 완화시킬 필요가 있는 환자의 경우, 엔케팔리나제를 억제하는 치료가 필요하다.
엔케팔리나제를 억제하는 치료를 필요로하는 이들 환자의 확인은 당해 기술 분야의 숙련가의 능력 및 지식의 범주내에서 가능하다. 당해 기술 분야의 숙련된 임상 담당자는 임상 시험, 신체검사 및 병력/가족력으로 부터, 엔도르핀- 또는 엔케팔린-매개된 진통 효과를 필요로 하거나 ANP-매개된 이뇨, 나트륨배설, 혈압강하, 알도스테론 감소 효과를 필요로하는 환자를 용이하게 확인할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은, 엔케팔리나제를 억제하고 이로써 천연 순환 조절 펩티드(예: 엔케팔린을 포함하는 엔도르핀, 및 ANP)의 대사성 분해를 억제하는 데 유효한 양이다. 성공적인 치료는, 예를 들어, 예비-수술 방법에서와 같이, 환자가 가까운 시일내에 급성 또는 만성 동통을 앓는 것으로 예상되는 환자를 치료하는 예방법을 포함한다.
일반식(Ⅰ)의화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은, 예를 들어, 엔도로핀-또는 엔케팔린-매개된 진통 효과 또는 ANP-매개된 이뇨, 나트륨배설, 혈압강하, 알도스테론감소 효과를 유발시킬 필요가 있는 환자에 있어서 엔케팔리나제를 억제하는 데 유효한 양이다.
엔케팔리나제 억제 유효 투여량은 통상적인 기술을 사용하거나 유사한 환경하에서 수득된 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정할 수 있다. 유효 투여량을 결정하는 데 있어서, 치료 대상의 종; 체격, 연령 및 일반적인 건강 상태; 관련된 특정 질병; 질병의 병발도 또는 중증도; 개개 환자의 반응성; 투여할 특정 화합물; 투여방식; 투여 제제의 생체내 이용 특성; 선택된 투여 방법 및 보조 약물의 사용과 같은 다수의 인자가 고려되나 이에 제한되지는 않는다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 일반적으로 약 0.01 내지 20mg/kg(체중)/일로 가변적이다. 약 0.1 내지 약 10mg/kg/일의 투여량이 바람직하다.
환자를 치료하는데 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 경구 및 비경구 경로를 포함하여, 화합물을 유효량으로 생체내 이용 가능한 임의의 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 경구, 피하내, 근육내, 정맥내, 경피, 비강내, 직장내 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제제 제조 기술 분야의 숙련가는 치료할 질병의 상태, 질병의 단계 및 다른 적절한 환경에 따라 적합한 투여 형태 또는 방식을 용이하게 선택할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 특성 및 비율이 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 관례에 의해 결정되는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합함으로써 제조된 약제학적 조성물 또는 약물의 형태로 투여될 수 있다.
또 다른 양태로, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하나 이상의 불활성 담체와 혼합된 상태로 또는 함께 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은, 예를 들면, 검정 표준물로서, 통상적인 충전 수단으로서, 또는 약제학적 조성물로서 유용하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 검정가능량은, 당해 기술 분야의 숙련가에 널리 공지되어 있는 바와 같은 표준적인 검정 방법 및 기술로 용이하게 측정가능한 양이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 검정가능량은 일반적으로 조성물 중량의 약 0.001% 내지 약 75%로 가변적이다. 불활성 담체는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분해하거나 공유적으로 반응하지 않는 물질일 수 있다. 적합한 담체의 예는 물; 일반적으로 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC) 분석에 사용되는 것과 같은 수성 완충액; 유기 용매(예: 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등) 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제이다.
보다 특히, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 상태로 또는 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물 또는 약물은 약제 분야에 널리 공지되어 있는 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대해 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 사용될 수 있고, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 현탁제 등의 형태로 환자에 투여될 수 있다.
약제학적 조성물을, 예를 들면, 불활성 희석제와 식용 담체와 함께 경구로 투여할 수 있다. 젤라틴 캡슐내에 포함시키거나 정제내로 압착시킬 수 있다. 치료학적 경구 투여를 위하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 부형제에 혼입시켜 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉 검제 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 활성 성분으로서의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 4% 이상 함유해야 하나, 특정 형태에 따라 달라질 수 있고, 통상적으로 단위 중량의 4 내지 약 70%일 수 있다. 조성물에 존재하는 활성 성분의 양은 투여에 적합한 단위 용량이 수득되는 양이다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 하나 이상의 다음의 보조제를 함유할 수 있다: 결합제(예 : 미세결정성 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴); 부형제(예: 전분 또는 락토오스), 붕해제(예: 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등); 윤활제(예: 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex); 활탁제(예: 콜로이드성 이산화규소) 및 감미제(예: 슈크로오스 또는 삭카린) 또는 향미제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향). 복용 단위 형태가 캡슐제인 경우, 이는 위의 유형의 물질 이외에도 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 다른 복용 단위 형태는 복용 단위의 물리적 형태를 변형시키는 기타 다양한 물질을, 예를 들어, 피복물로서 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셸락(shellac) 또는 기타 장용 피복제로 피복될 수 있다. 시럽제는 활성 성분 이외에도 감미제이자 특정 방부제로서의 슈크로오스, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이들 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은, 사용량에 있어서, 약제학적으로 순순하고 비독성이어야 한다.
비경구 투여를 위하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 액체 또는 현탁제내로 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유하나, 이의 중량은 0.1 내지 약 50%로 가변적일 수 있다. 이러한 조성물내에 존재하는 활성 성분의 양은 적합한 복용량이 수득되는 양이다.
액체 또는 현탁제는 또한 하나 이상의 다음의 보조제를 포함할 수 있다: 멸균 희석제(예: 주사용수, 식염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매); 항균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤); 산화방지제(예: 아스코르빈산 또는 이황화나트륨); 킬레이트화제(예: 에틸렌 디아민테트라아세트산); 완충액(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 독성 조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로오스). 비경구 제제 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱 재질의 수회 투여용 바이알내에 넣을 수 있다.
특정 용도, 특정 그룹 및 구성을 갖는, 구조적으로 연관된 화합물의 그룹을 갖는 것이 이들의 최종 용도에 있어서 일반식(Ⅰ)의 화합물로 바람직하다.
B1수소 또는 알콕시인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다. Q가 일반식
이고, n이 정수 0이고, R1이 수소 또는 아세틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
다음의 일반식(Ⅰ)의 특정 화합물이 본 발명의 화합물의 최종 용도에서 특히 바람직하다:[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[ ( 2 - 티오 - 2 - 옥소인단 )메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-아세틸티오 -2- 옥소인단 )메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀 및 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[( 4- 티오 -4- 옥소피페리딘 )메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀.

Claims (25)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 -OR2(여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y 그룹이고, Ar은 메틸렌디옥시, 하이드록시, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 그룹이고, Y는 결합 또는 C1-C4알킬렌 그룹이다)이거나, B1과 B2가 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, B1과 B2는 인접한 탄소 원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성하고; A는 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y- 그룹이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다)이고; R1은 수소, 아세틸, -CH2OC(O)C(CH3)3또는 벤조일이고; n은 0 내지 3의 정수이고; Q는 일반식
    (여기서, Z는 0, NR4또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수이다)의 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 -CH2-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 -O-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 -S-인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 아래 일반식의 그룹인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 아래 일반식의 그룹인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가 결합인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R1이 아세틸인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, R1이 피발로일옥시메틸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-아세틸티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀인 화합물.
  13. 제1항에 있어서 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(4-티오-4-옥소피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소피리도-[2,1-a][2]벤즈아제핀인 화합물.
  14. 일반식(a)의 화합물을 적합한 커플링제의 존재하에 일반식(b)의 화합물과 반응시키고, 적합한 탈보호제와 추가로 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 -OR2(여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y 그룹이고, Ar는 메틸렌디옥시, 하이드록시, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 그룹이고, Y는 결합 또는 C1-C4알킬렌 그룹이다)이거나, B1과 B2가 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, B1과 B2는 인접한 탄소 원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성하고; A는 결합, 메틸렌, 산소, 황, 또는 NR4(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-그룹이다)이고; R1은 수소이고; n은 0 내지 3의 정수이고; Q는 일반식
    (여기서, Z는 0, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수이다)의 그룹이고; A1은 O, S, 결합 또는 -N-Boc이고; Pg는 적합한 보호 그룹이다.
  15. 일반식(Ⅰ-1)의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 클로로메틸 피발레이트와 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 -OR2(여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y 그룹이고, Ar은 메틸렌디옥시, 하이드록시, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 그룹이고, Y는 결합 또는 C1-C4알킬렌 그룹이다)이거나, B1과 B2가 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, B1과 B2는 인접한 탄소 원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성하고; A는 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y- 그룹이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다)이고; R1은 -CH2OC(0)C(CH3)3이고; n은 0 내지 3의 정수이고;Q는 일반식
    (여기서, Z는 O, NR4또는 S이고; m은 1 내지 5의 정수이다)의 그룹이고; Ra는 수소이다.
  16. 일반식(Ⅰ-1)의 화합물을 염기의 존재하에 적합한 아실화제와 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 -OR2(여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y 그룹이고, Ar은 메틸렌디옥시, 하이드록시 C1-C4알콕시, 아미노, 니트로, 플루오르 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 그룹이고, Y는 결합 또는 C1-C4알킬렌 그룹니다)이거나, B1과 B2가 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, B1과 B2는 인접한 탄소 원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성하고; A는 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y- 그룹이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다)이고; R1은 아세틸 또는 벤조일이고; n은 0 내지 3의 정수이고; Q는 일반식
    (여기서, Z는 0, NR4또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수이다)의 그룹이고; Ra는 수소이다.
  17. 일반식(Ⅰ-2)의 화합물을 적합한 환원제의 존재하에 일반식 R4(n-1)CHO(여기서, R4는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y 그룹이다)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 -OR2(여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y 그룹이고, Ar은 메틸렌디옥시, 하이드록시 C1-C4알콕시, 아미노, 니트로, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 그룹이고, Y는 결합 또는 C1-C4알킬렌 그룹이다)이거나, B1과 B2가 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, B1과 B2는 인접한 탄소 원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성하고; A는 NR4(여기서, R4는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다)이고; R1은 수소, 아세틸, -CH2OC(0)C(CH3)3또는 벤조일이고; n은 0 내지 3의 정수이고; Q는 일반식
    (여기서, Z는 0, NR4또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수이다)의 그룹이고; Aa는 NH이다.
  18. 일반식(Ⅰ-2)의 화합물을 일반식 R5COC1 또는 (R5CO)2-O(여기서, R5는 하기 정의와 같다)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    상기식에서, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 -OR2(여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y 그룹이고, Ar은 메틸렌디옥시, 하이드록시, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 그룹이고, Y는 결합 또는 C1-C4알킬렌 그룹이다)이거나, B1과 B2가 인접한 탄소 원자에 결합되는 경우, B1과 B2는 인접한 탄소 원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성하고; A는 NCOR5(여기서, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y- 그룹이다)이고; R1은 수소, 아세틸, -CH2OC(0)C(CH3)3또는 벤조일이고; n은 0 내지 3의 정수이고; Q는 일반식
    (여기서, Z는 0, NR4또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수이다)의 그룹이고; Aa는 NH이다.
  19. 활성 성분으로서 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 상태로 포함하는, 엔케팔리나제 억제용 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 급성 또는 만성 동통 치료용 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 울혈성 심부전증의 치료에 혈압 강화제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 심장비대증의 치료에 혈압 강하제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 울혈성 심부전증의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  24. 제19항에 있어서, 심장비대증의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  25. 제19항에 있어서, 이뇨제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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