KR100348949B1 - 엔케팔리나제의억제제로서유용한신규의인단-2-머캅토아세틸아미드디술파이드유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 엔케팔리나제의 억제제로서 유용한 신규의 특정 인단-2-머캅토아세틸아미드 디술파이드 유도체에 관한 것이다.

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· -:21(원문과상위 없음을확인함) 대리인: 변리사김 성 기 "장 수 길i2.:..:'-_

Description

엔케팔리나제의 억제제로서 유용한 신규의 인단-2-머탑토아세틸아미드 디술파이드 유도체

발명의 배경

안케팔리나제 또는 보다 구체적으로는 단백질분해효소(endopeptidase)-24.11은 특정의 순환하는 조절 펩티드의 대사 분해에 관여하는 포유동물의 세포외 효소이다. Zn⁺²-금속펩티다제인 이 효소는 세포외 펩티드의 소수성 잔기의 아미노기를 절단하여 그의 효과를 발휘하고, 이로써 조절 메신저인 펩티드를 불활성화시킨다.

엔케팔리나제는 엔돌핀, 예를 들면 β-엔돌핀 및 엔케팔린, 심방 나트륨이뇨성 펩티드(ANP) 및 기타 순환하는 조절 펩티드를 비롯한 각종의 순환하는 조절 펩티드의 대사 분해에 관여한다.

엔돌핀은 뇌의 여러 영역에서 아편제 수용체에 결합하여 통증 역가를 상승시켜 진통 효과를 내는 천연 발생 폴리펩티드이다. 엔돌핀은 α-엔돌핀, β-엔돌핀, γ-엔돌핀, 뿐만 아니라 엔케팔린을 포함하여 여러 형태로 생산된다. 엔케팔린, 즉 Met-엔케팔린 및 Leu-엔케팔린은 뇌 조직, 척수 및 위장관의 신경 말단에서 생기는 펜타펩티드이다. 다른 엔돌핀과 마찬가지로, 엔케팔린은 뇌에서 아편제 수용체와 결합함으로써 진통 효과를 제공한다. 엔케팔리나제를 억제하면, 천연 발생 엔돌핀 및 엔케팔린의 대사 분해가 억제되고, 따라서 엔돌핀- 또는 엔케팔린 매개의 강력한 진통 효과를 제공한다. 그러므로, 엔케팔리나제의 억제는 급성 또는 만성 통증을 갖는 환자에게 유용하다. 엔케팔리나제의 억제는 또한 항억제제 효과를 제공하는데 있어서 및 아편제 또는 모르폴린 투여의 중단에 따른 금단 증후군의 심도의 감소를 제공하는데 있어서 유용하다. 또한, 엔케팔리나제의 억제는 또한 과민성장 증후군의 치료에도 유용하다.

ANP는 혈압 뿐만 아니라 나트륨 및 물 수준의 항상적 조절에 관계하는 천연 발생 펩티드계를 말한다. ANP는 길이가 약 21 내지 약 126개의 아미노산 사이에서 변화하는 것으로 알려져 있으며, 이 때 공통되는 구조적 특징은 각종 아미노- 및 카르복시-말단 서열들이 시스테인잔기에 결합되어 있는 17개의 아미노산으로 된 디술파이드 연결된 1개 이상의 서열이다. ANP는 신장, 부신, 대동맥 및 혈관 평활근을 비롯한 각종의 조직에 있는 특이적 결합 부위에 약 50 피코몰(pM) 내지 약 500 나노몰(nM) 범위에서 친화 결합하는 것으로 알려져 있다[니들맨(Needleman), Hypertension 7, 469 (1985) 참조]. 또한, ANP는 뇌에있는 특정 수용체와 결합하여 신경조절자로서뿐만 아니라 통상의 말초 호르몬으로서 기능하는 것으로 생각된다.

ANP의 생물학적 성질은 강력한 이뇨/나트륨이뇨 효과 및 혈관확장/혈압저하 효과뿐만 아니라 레닌 및 알도스테론 분비에 대한 억제 효과를 포함한다[드볼드(deBold), Science 230, 767 (1985) 참조]. 엔케팔리나제를 억제하면, 천연 발생 ANP의 대사 분해가 억제되므로 강력한 ANP 매개의 이뇨, 나트륨이뇨, 혈압저하, 알도스테론저하 효과를 제공한다. 그러므로, 엔케팔리나제의 억제는 체액, 전해질, 혈압, 안압, 레닌 또는 알도스테론 항상성에 이상이 있다는 특징을갖는 질환 상태, 예로서 고혈압, 신장 질환, 과알도스테론증, 심장비대, 녹내장 및 울혈성 심부전증을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아닌 질환 상태를 갖는 환자에 유용하다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 화합물 또는 입체이성질체, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제공한다.

상기 식 중,

n은 0 내지 3의 정수이고;

R₁및 R₂는 서로 독립적으로 수소, 히드록시, -OR₃(여기서, R₃은 C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y-기이고, Ar은 아릴이고, Y는 C₀-C₄알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R₁및 R₂가 인접하는 탄소 원자에 결합되어 있는 경우 R₁및 R₂는 상기 인접 탄소들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성하고;

X는 -(CH₂)_p-, O, S, NR₄, 또는 NC(0)R₅(여기서, p는 0 또는 1의 정수이고, R₄는 수소, C₁-C₄알킬, 또는 Ar-Y-기이고, R₅는 -CF₃, C₁-C₁₀알킬, 또는 Ar-Y-기임)이고;

군으로부터 선택되는 알킬렌 라디칼(q는 1 내지 5의 정수이고, Z은 0, S, NH임)이고:

군으로부터 선택되는 라디칼이고;

m은 1 내지 3의 정수이고;

R₆은 수소, C₁-C₆알킬, -CH₂CH₂S(O)_kCH₃또는 Ar-Y-(여기서, k는 0 내지 2의 정수임)이고;

R₇은 수소, 히드록시, 아미노, C₁-C₆알킬, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, -CO₂R₈(여기서, R₈은 수소, -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃또는 C₁-C₄알킬임) 또는 -OC(O)R₉(여기서, R₉는 수소, C₁-C₆알킬 또는 페닐임)이고;

R₁₀은 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고;

R₁₁은 수소, C₁-C₆알킬 또는 Ar-Y-기이고;

R₁₂는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고;

V₁은 O, S 또는 NH이고;

V₂는 N 또는 CH이고;

V₃은 직접 결합 또는 -C(O)-이다.

본 발명은 추가로 화학식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량을 엔케팔리나제 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에 있어서 엔케팔리나제를 억제하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 분석가능한 양의 화학식(I)의 화합물과 혼합되어 있거나 또는 다른 방식으로 합해져 있는 불활성 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 억제 유효량의 화학식(I)의 화합물과 혼합되어 있거나 또는 다른 방식으로 합해져 있는 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 출원 명세서에서는 다음과 같은 용어들이 하기의 의미로 사용되었다:

a) 용어 "C₁-C₆알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 시클로헥실 등을 포함한다;

b) 용어 "C₁-C₄알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸을 포함한다;

c)표시는 그 페이지의 평면으로부터 앞쪽으로 튀어나온 결합을 말한다;

d)표시는 그 페이지의 평면으로부터 뒷쪽으로 튀어나온 결합을 말한다;

e)표시는 입체화학 특성이 정해지지 않은 결합을 말한다;

f) 용어 "할로겐", "할로", "할라이드" 또는 "Hal"이란 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다;

g) 용어 "C₁-C₈알킬" 및 "C₁-C₁₀알킬"은 각각 1 내지 8개 및 1 내지 10개의 탄소원자로 된 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-헥실, 옥틸, 4-메틸-3-헵틸 등을 포함한다;

h) 용어 "C₁-C₄알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 의미한다;

i) "-C(0)-" 표시는 화학식

의 카르보닐기를 말한다:

j) 용어 "Ar-Y-"은 Ar이 아릴기이고, Y가 C₀-C₄알킬인 라디칼을 의미한다;

k) 용어 "C₀-C₄알킬"은 0 내지 4개의 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로서, 결합, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부릴 등을 포함한다;

l) 용어 "Ar" 또는 "아릴기"는 메틸렌디옥시, 히드록시, C₁-C₄알콕시, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸기를 의미하며, 구체적으로는 용어 "아릴알킬"의 범위 내에는 페닐, 나프틸, 나프틸메틸, 페닐메틸 또는 벤질, 페닐에틸, p-메톡시벤질, m-아미노페닐, m-니트로페닐, p-아미노페닐, p-니트로페닐, 3,4-메틸렌디옥시벤질, p-플루오로벤질 및 p-클로로벤질이 포함된다;

m) 용어 "보호된 아미노"란 -NHPg₁또는 -NPg₂Pg₃(여기서, Pg₁, Pg₂및 Pg₃은 디술파이드를 형성한 다음 제거되어 R₇이 아미노인 화학식(I)의 화합물을 제공할 수 있는, 공지되어 있고 당업계의 통상의 숙련인이 실시할 수 있는 그린(T. Greene)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재되어 있는 바와 같은 아미노 보호기임)을 의미한다;

n) 용어 "Pg"는 보호기를 의미한다;

o) 용어 "제약학상 허용되는 염"이란 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다.

"제약학상 허용되는 산 부가염"이란 표현은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 중간체의 임의의 비독성 유기 또는 무기산 부가염을 포함하려는 것이다. 적합한 염을 형성하는 무기 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 산 금속염, 예를 들면 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨을 들 수 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산을 들 수 있다. 상기 산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, 및 술폰산, 예를 들면 p-톨루엔술폰산, 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산을 들 수 있다. 상기 염은 수화된 형태로 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다.

"제약학상 허용되는 염기 부가염"이란 표현은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 중간체의 임의의 비독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 포함하려는 것이다. 적합한 염을 형성하는 염기의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 수산화 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 바륨: 암모니아, 및 지방족, 시클릭, 또는 방향족 유기 아민, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 이소프로필디에틸아민, 피리딘 및 피콜린을 들 수 있다.

당업계의 통상의 숙련인이 알 수 있는 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 출원 명세서에서 화학식(I)의 화합물들 중의 하나를 말할 때에도 특정 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물을 포함하는 것이다. 특정 입체이성질체는 입체특이적 합성에 의해 제조될 수 있거나 또는 문헌 [Enantiomers, Racemates, and Resolutions, 잭퀴스(J. Jacques), 컬렛(A.Collet), 및 윌렌(S.H. Wilen), Wiley (1981)]에 기재되어 있는 바와 같은 당업계에 공지된 기술, 예를 들면 크로마토그래피, 키랄 고정상에서의 크로마토그래피, 이러한 목적으로 사용된 시약에 의해 형성된 부가 염의 분별 재결정화에 의해 분리되어 회수할 수 있다.

본 발명에 포함되는 화합물들의 예는 다음과 같다:

[4S-[4 α ,7 α (R^*), 12bβ ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a] [2]벤즈아제핀, 2-티오피리딘, 디술파이드:

[4S-[4 α ,7 α (R^*), 12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 벤질티오, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a] [2]벤즈아제핀, 에틸티오, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-히드록시에틸티오, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-피리딜메틸티오, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-티오아세트산 모르폴린 카르복사미드, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, L-시스테인 에틸 에스테르, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리[2,1-a][2]벤즈아제핀, N-아세틸-L-시스테인, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, L-시스테인, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (R)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[2-(2-티오-에틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b--옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(2-티오-메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-N-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(1-티오-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트리라드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

[6α(R^*),11bβ]-6-[(S)-(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

[4S-[4α ,7α(R^*), 12bβ]]-7-[(4-티오-4-옥소피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드,

화학식(I)의 화합물을 제조하는 일반적인 합성 과정을 반응식 I에서 설명한다. 반응식 1에서, 모든 치환체는 달리 언급하지 않는 한 앞에서 정의한 바와 같다. 반응식 1에서 사용된 출발 물질, 시약, 기술 및 방법들은 공지되어 있고 당업계의 통상의 숙련인이 알고 있는 것이다.

화학식(b)의 디술파이드는 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 또는 당업계에 유사하게 공지되어 있는 방법에 의해 얻을 수 있다[로퀴스(B.P. Roques) 등, J.Med. Chem. 33, 2473-2481 (1992) 참조]. 화학식(a)의 티올은 반응식 A, B 또는 C에서 제조된다.

반응식 1, 단계 a에서는, 화학식(b)의 적절한 디술파이드를 화학식(a)의 적절한 티올과 접촉시켜 화학식(I)의 디술파이드 또는 화학식(I)의 보호된 디술파이드를 얻는다. 화학식(b)의 적절한 디술파이드는 G가 화학식(I)의 최종 생성물에서 필요로 하는 바와 같거나 또는 보호기를 제거하여 G로 될 때 화학식(I)의 최종 생성물에서 필요로 하는 바와 같이 되는 것이다. 화학식(a)의 적절한 티올은 R₁, R₂, Q, X 및 n이 화학식(I)의 최종 생성물에서 필요로 하는 바와 같거나 또는 보호기 제거하고 및(또는) 관능화시켜 R₁, R₂, Q, 및 X로 한 후에 화학식(I)의 최종 생성물에서 필요로 하는 바와 같이 되는 것이다.

예를 들면, 화학식(b)의 적절한 디술파이드를 화학식(a)의 적절한 티올과 접촉시킨다. 이 반응은 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 또는 에탄올 또는 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 상기 반응을 수행하기전에 용매를 15분 동안 질소 가스 스트림을 용매를 통해 통과시켜 탈기시킨다. 반응은 화학식(b)의 적절한 화합물 1.0 내지 4.0 몰당량을 사용하여 수행한다. 반응은 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수행하며, 이 때 10℃ 내지 30℃의 온도가 바람직하다. 반응은 일반적으로 1내지 48시간 걸린다. 생성물은 추출, 증발 및 침전과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 단리될 수 있다. 생성물을 크로마토그래피 및 재결정화로 정제시킬 수 있다.

반응식 1, 임의적 단계 b에서는, 화학식(I)의 보호된 디술파이드를 보호기제거하고 및(또는) 관능화시켜 화학식(I)의 디술파이드를 얻는다.

보호기의 선택, 사용 및 제거 및 그린의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis]에 기재되어 있는 바와 같은 적합한 보호기를 사용하는 연속적인 방식의 보호기 제거는 공지되어 있고 당업계의 통상의 숙련인이 알고있다. 보호기의 제거 및 필요에 따라 연속적인 방식의 보호기 제거는 화학식(I)의 디술파이드를 생성시킨다.

관능화 반응에는 아민의 알킬화 또는 아실화 및 에스테르의 형성이 포함된다. 이들 관능화 반응은 당업계에 공지되어 있는 방법으로 수행할 수 있다. 순차적 방법으로 보호기를 사용한 선택적 관능화는 당업계에 공지되어 있고 이해된다.

하기하는 실시예는 반응식 1에 기재한 바와 같은 대표적인 합성법을 제공한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로서 어떤 의미에서든 본 발명의 영역을 한정하려는 것은 아니다. 하기 실시예에 사용되는 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다: "g"는 그램, "mmol"은 밀리몰, "mL",은 밀리리터, "℃"는 섭씨, "R_f"는 체류 인자, "mp"는 융점, "dec"는 분해, "M"은 몰, 및 "TLC"는 박층 크로마토그래피를 말한다.

실시예 1

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(5-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]베즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

반응식 1, 단계 a:

[4S-[4α, 7α (R*), 12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (0.384 g, 0.94 mmol) 및 (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 2-티오피리딘, 디술파이드(0.356 g, 1.04 mmol)을 탈기된 에탄올 8 mL중에서 합하고, 18시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시키고, 실리카겔 상에서 순차적으로 25% 에틸아세테이트/헥산에 이어서 38% 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다

실시예 2

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[2-(2-티오-에틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

반응식 1, 단계 a:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-(2-머캅토에틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 3

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

반응식 1, 단계 a:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-머캅토메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 4

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-티오-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

반응식 1, 단계 a:

[4S-[4α,7α(R*), 12b,β]]-7-[(1-티오-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 5

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5-디히드로-시클로펜티미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

반응식 1, 단계 a:

[4S-[4α, 7α (R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5-디히드로-시클로펜티미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 6

[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀,(S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

반응식 1, 단계 a:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 7

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀,(S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

반응식 1, 단계 a:

[4S-[4α, 7α (R^*), 12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 8

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀,(S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

반응식 1, 단계 a:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트리히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 9

[6α(R^*),11bβ]-6-[(S)-(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤[2,1-α][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

반응식 1, 단계 a:

[6α(R^*),11bβ]-6-[(S)-(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤[2,1-α][2]벤즈아제핀을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 10

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(4-티오-4-옥소피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-α][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드;

반응식 1, 단계 a:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(4-티오-4-옥소피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-α][2]벤즈아제핀을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 11

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-4-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-α][2]벤즈아제핀, (S)-N-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드 트리플루오로아세트산 염;

반응식 1, 임의적 단계 b:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-4-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-α][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드 (0.526 g, 0.825mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)를 디클로로메탄 (7.5 mL) 중에서 합하고, 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 반복적으로, 사염화탄소를 첨가하고 진공 하에 증발시켜 잔류 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 진공 하에 헥산/디클로로메탄으로부터 증발시켜 표제 화합물을 고상물로서 얻었다. 질량 스펙트럼 CI/CH₄M+H⁺538.

실시예 12

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-(2-티오-에틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-α][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드 트리플루오로아세트산 염;

반응식 1, 임의적 단계 b:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-(2-티오-에틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-α][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드를 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 13

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-α][2]벤즈아제핀, (S)-N-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드 트리플루오로아세트산 염;

반응식 1, 임의적 단계 b:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-메틸-2-옥소인단)메틸아미노]1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-α][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드를 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 14

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-티오-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-α][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드 트리플루오로아세트산 염;

반응식 1, 임의적 단계 b:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-티오-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-α][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민 디술파이드를 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 15

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5-디히드로-시클로펜티미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드 트리플루오로아세트산 염;

반응식 1, 임의적 단계 b:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5-디히드로-시클로펜티미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드를 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 16

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드 트리플루오로아세트산 염;

반응식 1, 임의적 단계 b:

[4S-[4α, 7α (R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드를 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 17

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드 트리플루오로아세트산 염;

반응식 1, 임의적 단계 b:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드를 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 18

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-트트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-N-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드 트리플루오로아세트산 염;

반응식 1, 임의적 단계 b:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드를 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 19

[6α(R^*),11bβ]]-6-[(S)-(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에티아민, 디술파이드 트리플루오로아세트산 염;

반응식 1, 임의적 단계 b:

[6α(R^*),11bβ]-6-[(S)-(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드를 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 20

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-4-옥소피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀,(S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드 트리플루오로아세트산 염;

반응식 1, 임의적 단계 b:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(4-티오-4-옥소피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드를 사용하여 실시예 11과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 21

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-티오피리딘, 디술파이드;

반응식 2, 단계 a:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (4.0 mmol) 및 2,2'-디티오피리딘(16.0 mmol)을 탈기된 에탄올 24 mL 및 디클로로메탄 6 mL중에서 합하였다. 불활성 대기 하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로시켜 표제 화합물을 얻었다.

화학식(I)의 화합물을 제조하는 별법의 일반적인 합성 과정을 반응식 2에서 설명한다. 반응식 2에서, 모든 치환체는 달리 언급하지 않는 한 앞에서 정의한 바와 같다. 반응식 2에서 사용된 출발 물질, 시약, 기술 및 방법들은 공지되어 있고당업계의 통상의 숙련인이 알고 있는 것이다.

반응식 2, 단계 a에서는, 화학식(d)의 적절한 티올을 반응식 1, 단계 a에서 설명한 방법으로 화학식(c)의 적절한 디술파이드와 접촉시켜 화학식(I)의 디술파이드 또는 화학식(I)의 보호된 디술파이드를 얻는다. 화학식(d)의 적절한 티올은 G가 화학식(I)의 최종 생성물에서 필요로 하는 바와 같거나 또는 보호기 제거하여 G로 될 때 화학식(I)의 최종 생성물에서 필요로 하는 바와 같이 되는 것이다. 화학식(c)의 적절한 디술파이드는 R₁, R₂, Q, X 및 n이 화학식(I)의 최종 생성물에서 필요로 하는 바와 같거나 또는 보호기 제거하고 및(또는) 관능화시켜 R₁, R₂, Q, 및 X로 한후에 화학식(I)의 최종 생성물에서 필요로 하는 바와 같이 되는 것이다. 화학식(c)의 적절한 디술파이드는 당업계에 유사하게 공지되어 있는 방법에 의해[로퀴스(B.P. Roques) 등, J. Med. Chem. 33, 2473-2481 (1992) 참조] 하기 반응식 A, B 및 C에서 제조한, 화학식(a)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

반응식 2, 임의적 단계 b에서는, 화학식(I)의 보호된 디술파이드를 상기 반응식 1,단계 b에서 설명한 바와 같이 보호기제거하고(또는) 관능화하여 화학식(I)의 디술파이드를 얻는다.

하기하는 실시예는 반응식 2에 기재한 바와 같은 대표적인 합성법을 제공한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로서 어떤 의미에서든 본 발명의 영역을 한정하려는 것은 아니다. 하기 실시예에 사용되는 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다: "g"는 그램, "mmol"은 밀리몰, "mL"은 밀리리터, "℃"는 섭씨, "R_f"는 체류 인자, "mp"는 융점, "dec"는 분해, "M"은 몰, 및 "TLC"는 박층 크로마토그래피를 말한다.

실시예 22

2-티올아세트산 모르폴린 카르복사미드;

반응식 2, 단계 a의 출발 물질의 제조:

클로로아세틸 클로라이드 2.00 mL(25.0 mmol) 및 N-메틸모르폴린 2.76 mL(25.0 mmol)을 디클로로메탄 100 mL중에서 합하였다. 얼음조 중에서 냉각시켰다. 모르폴린 2.19 mL(25.0 mmol)를 첨가하고, 얼음조 중에서 1시간 동안 교반하였다. 찬 5% 황산 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 추출시켰다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 클로로아세트산 모르폴린 카르복사미드를 얻었다.

상기에서 제조한 클로로아세트산 모르폴린 카르복사미드 2.88 g(17.6 mmol) 및 티올아세트산 1.40 mL(20.0 mmol)을 탈기시킨 디메틸포름아미드 10 mL중에서 합하였다. 필요에 따라 반응 혼합물을 40℃ 이하로 유지시키기 위한 냉각을 제공하면서 탄산세슘 3.26 g(10.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 40 % 에틸 아세테이트/헥산에 이어 66 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 2-아세틸티오아세트산 모르폴린 카르복사미드를 얻었다.

상기에서 제조한 2-아세틸티오아세트산 모르폴린 카르복사미드 2.50 g(12.0 mmol) 및 탈기시킨 메탄올 50 mL을 합하였다. 얼음조 증에서 냉각시켰다. 수산화리튬 수화물 1.0 g(24.0 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M 염산으로 pH=1로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 표화 염화암모늄 수용액으로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 얻었다.

실시예 23

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, N-(t-부톡시카르보닐)-L-시스테인에틸 에스테르, 디술파이드;

반응식 2, 단계 a:

실시예 27의 생성물인 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-티오피리딘, 디술파이드 (1.4 mmol) 및 N-(t-부톡시카르보닐)-L-시스테인 에틸 에스테르(2.0 mmol)을 탈기된 에탄올/디클로로메탄 (10 mL/2 mL) 중에서 합하였다. 18시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로시켜 표제 화합물을 얻었다.

실시예 24

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 벤질티오, 디술파이드;

반응식 2, 단계 a:

벤질티올을 사용하여 실시예 23과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 25

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 에틸티오, 디술파이드;

반응식 2, 단계 a:

에틸티올을 사용하여 실시예 23과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 26

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-히드록시에틸티오, 디술파이드;

반응식 2, 단계 a:

2-히드록시에틸티올을 사용하여 실시예 23과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 27

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-피리딜메틸티오, 디술파이드;

반응식 2, 단계 a:

2-피리딜메틸티올을 사용하여 실시예 23과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 28

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-티오아세트산 모르폴린 카르복사미드, 디술파이드;

반응식 2, 단계 a:

티올아세트산 모르폴린 카르복사미드를 사용하여 실시예 23과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 29

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, L-시스테인 에틸 에스테르, 디술파이드 트리풀루오로아세트산 염;

반응식 2, 임의적 단계 b:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, N-(t-부톡시카르보닐)-L-시스테인에틸 에스테르, 디술파이드 (1.31 mmol), 아니솔 1.4 mL(13.0 mmol), 및 트리클로로아세트산 (15 mL)를 합하고, 얼음조 중에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 3 mL를 첨가하고 얼음조 중에서 2시간 동안 교반하고, 주위 온도로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 사염화탄소를 잔류물에 첨가하고 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻었다. 헥산으로 배산시키고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

X가 -(CH₂)_p-, -0-, -S- 또는 -NR₄(여기서, R₄는 수소임)인 화학식 (a)의 화합물은 당업자들에게 공지되고 이해되는 방법 및 기술을 이용하며 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식은 반응식 A에 기재되어 있으며,이 때 모든 치환체는 달리 언급하지 않는 한 상기 정의한 바와 같다.

반응식 A는 X가 -(CH₂)_P-, -O-, -S- 또는 -NR₄(여기서, R₄는 수소임)인 화학식 (a)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 방법을 제공한다.

단계 a에서, X가 -(CH₂)_p-, -O-, -S- 또는 -N-Boc인 화학식 (1)의 적절한 아미노 트리시클릭 화합물은 화학식 (2)의 적절한 보호된 티올 화합물과 반응하여 X가 -(CH₂)_p-, -O-, -S- 또는 -N-Boc인 화학식 (3)의 대응하는 티올 보호된 트리시클릭 화합물이 생성된다. 예를 들면, X가 -(CH₂)_p-, -O-, -S- 또는 -N-Boc인 화학식 (1)의 적절한 아미노 트리시클릭 화합물은 염화메틸렌과 같은 적합한 비양성자성 용매중에서 EDC (1-(3-디메티아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), DCC (1,3-디시클로헥실카르보디이미드) 또는 디에틸시아노포스포네이트와 같은 커플링 시약의 존재하에 화학식 (2)의 적절한 보호된 티올 화합물과 반응하여 X가 -(CH₂)_P-, -O-, -S- 또는 -N-Boc인 화학식 (3)의 적절한 티올 보호된 트리시클릭 화합물이 생성될 수 있다.

별법으로, 화학식 (2)의 보호된 티올 화합물은 대응하는 산 클로라이드로 전환된후, X가 -(CH₂)_p-, -O-, -S- 또는 -N-Boc인 화학식 (1)의 적절한 아미노 트리시클릭 화합물과 반응하여 X가 -(CH₂)_p-, -O-, -S- 또는 -N-Boc인 화학식 (3)의 적절한 티올 보호된 트리시클릭 화합물이 생성될 수 있다.

t-부틸 및 4-메톡시벤질과 같은 적합한 티을 보호기의 선택 및 이용은 당업자들에게 잘 알려져있으며, 그린 (Theodora W. Greene)의 문헌 ("Protective Groups in Organic Syntheses", Wiley (1981))에 기재되어 있다.

단계 b에서, 티올 보호기는 당업자들에게 공지되고 이해되는 기술 및 방법에 의해 제거된다. 예를 들면, X가 -(CH₂)_p-, -O-, -S- 또는 -N-Boc인 화학식 (3)의 적절한 티올 보호된 트리시클릭 화합물은 아세트산제이수은 동몰과 접촉한다. 반응물은 전형적으로는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산성 용매 중에서 접촉한다. 반응물은 전형적으로는 실온에서 1 내지 24 시간 동안 함께 교반된다. 수은은 반응 혼합물로부터 과량의 황화수소를 첨가하므로써 제거된다. 당업계에 잘 알려져있는 바와 같이, 산 불안정 보호기는 중간체 생성물의 단리 후 재도입을 요할 수 있다. X가 -(CH₂)_p-, -O-, -S- 또는 -N-Boc인 화학식 (a)의 티올 트리시클릭 화합물은 당업계에 공지되어 있는 추출 방법에 의해 반응 영역으로부터 회수된다. 이 화합물은 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.

임의의 단계 c에서, X가 -N-Boc인 화학식 (a)의 티올 트리시클릭 화합물상의 Boc보호기는 묽은 염산과 같이 당업자들에게 공지되고 이해된 기술 및 방법에 의해제거되어 X가 -NR₄- (여기서, R₄는 수소임)인 화학식 (a)의 대응하는 티올 트리시클릭화합물이 생성된다.

X가 -NR₄- (여기서, R₄는 수소가 아님)이거나 또는 X가 -NCOR₅-인 화학식 (a)의 화합물은 당업자들에게 공지되고 이해되는 기술 및 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 방법은 반응식 B에 기재되어 있다. 반응식 B에서, 모든 치환체는 달리 언급하지 않는 한 상기 정의한 바와 같다.

t-부틸, p-메톡시벤질, 아세테이트 및 벤조에이트와 같은 티올 보호기를 도입하여 X가 -NR₄- (여기서, R₄는 수소임)인 화학식 (a)의 트리시클릭 화합물로부터 화학식(8)의 화합물을 생성할 수 있다. 보호기의 선택, 이용 및 제거 및 그린 (T.Greene)의 문헌 ("Protecting Groups in Organic Synthesis)에 기재되어 있는 바와같은 적합한 보호기를 이용하는 순차 방법으로 보호기의 도입 및 제거는 당업자들에게 공지되고 이해된다.

X가 -NR₄- (여기서, R₄는 수소임)인 화학식 (8)의 티올 보호된 트리시클릭 화합물은 반응식 A, 임의 단계 c에서 전술한 바와 같이 X가 -N-Boc인 화학식 (a)의 티올 트리시클릭 화합물상의 Boc 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.

임의 단계 a에서, X가 -NR₄- (여기서, R₄는 수소임)인 화학식 (8)의 적절한 티올 보호된 트리시클릭 화합물의 아미노 관능성을 당업계에 잘 알려져있는 바와 같이, 수소화붕소시안산나트륨을 사용하여 화학식 (9)의 적절한 알데히드와의 환원성 알킬화를 행하여 화학식 (12)의 대응하는 티올 보호된 N-알킬 트리시클릭 화합물을 얻는다.

임의 단계 b에서, X가 -NR₄- (여기서, R₄는 수소임)인 화학식 (8)의 적절한 트리시클릭 화합물의 아미노 관능성은 당업계에 잘 알려져있는 바와 같이 화학식 (10)의 적절한 염화아실 또는 화학식 (11)의 적절한 무수물을 사용하여 아실화시키므로써 화학식 (13)의 대응하는 N-아실 트리시클릭 화합물이 생성된다.

X가 -NR₄이고 Q가 Z가 -NR₄인 기인 화학식 (8)의 화합물의 관능화는 당업자들에게 공지되고 이해되는 바와 같이 그린 (T. Greene)의 문헌 ("Protecting Groups in Organic Synthesis)에 기재되어 있는 바와 같은 적합한 보호기를 이용하는 순차 방법으로 보호기를 사용하여 행할 수 있다. 순차 방법으로 보호기를 사용한 선택적 관능화는 당업자들에게 공지되고 이해된다. 보호기를 제거하거나 또는 필요할 때 순차 방법으로 보호기를 제거하므로써 화학식 (13)의 알킬화된 화합물 및 아실화된 화합물이 생성된다.

화학식 (13)의 티올 보호기는 반응식 A, 단계 b에서 전술한 바와 같이 또는 그린(T. Greene)의 문헌 ("Protecting Groups in Organic Synthesis)에 기재되어 있는 가수분해 방법에 의해 제거될 수 있다.

X가 -(CH₂)_p-, -O-, -S- 또는 -N-Boc인 화학식 (1)의 아미노 트리시클릭 화합물은 반응식 C에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 C에서, 모든 치환체는 달리 언급하지 않는 한 상기 정의한 바와 같다.

단계 a에서, 화학식 (14)의 적절한 알데히드는 산 촉매에 의해 화학식 (15)의 적절한 엔아민으로 환화될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (14)의 적절한 알데히드는 염화메틸렌과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 처리하므로써 화학식 (15)의 적절한 엔아민으로 환화될 수 있다.

단계 b에서, 화학식 (15)의 적절한 엔아민은 산 촉매 프리델-크라프트 반응에 의해 화학식 (16)의 대응하는 트리시클릭 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 화학식(15)의 적절한 엔아민은 염화메틸렌과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서 트리플루오로메탄 술폰산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물로 처리하므로써 화학식 (16)의 대응하는 트리시클릭 화합물로 전환될 수 있다.

단계 c에서, X가 -(CH₂)_p-, -O- 또는 -S-인 화학식 (16)의 트리시클릭 화합물의 경우 X가 -(CH₂)_p-, -O- 또는 -S-인 화학식 (16)의 적절한 트리시클릭 화합물의 프탈이미드 보호기는 당업자들에게 공지되어 있는 기술 및 방법을 사용하여 제거될 수 있다. 예를 들면, X가 -(CH₂)_p-, -O-, -S- 또는 결합인 화학식 (16)의 적절한 트리시클릭 화합물의 프탈이미드 보호기는 메탄올과 같은 적합한 양성자성 용매 중에서 히드라진 일수화물을 사용하여 제거되어 X가 -(CH₂)_p-, -O- 또는 -S-인 화학식 (1)의 대응하는 아미노 트리시클릭 화합물을 생성할 수 있다.

X"가 -NCOCF₃인 화학식 (16)의 트리시클릭 화합물의 경우, 트리플루오로아세트아미드 관능성은 문헌 (Tetrahedron Letters, 32(28), 3301-3304 (1991))에 기재된 방법에 따라 제거되어 X"가 -NH인 화학식 (16)의 대응하는 트리시클릭 화합물을 생성한다. X"가 -NH인 화학식 (16)의 적절한 트리시클릭 화합물의 아미노 관능성은당업계에 공지되고 이해되는 기술 및 방법에 의해 Boc 보호기를 사용하여 보호되어 X"가 -N-Boc인 화학식 (16)의 대응하는 트리시클릭 화합물을 생성한다. X"가-N-Boc인 화학식 (16)의 적절한 트리시클릭 화합물의 프탈이미드 보호기는 단계 c에서 상술한 히드라진을 사용하여 제거하므로써 X"가 -N-Boc인 화학식 (1)의 대응하는 아미노 트리시클릭 화합물을 생성한다.

반응식 A 내지 C에 사용하기 위한 출발 물질은 당업자들이 용이하게 이용가능하다. 다음 실시예는 반응식 A 내지 C에 기재된 전형적인 합성례를 제공한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되며 본 발명의 범위를 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지는 않는다. 본 명세서에서 사용될 때, 다음 용어는 다음 의미를 가진다: "g"는 그램을 의미하고; "mmol"은 밀리몰을 의미하며: "mL"는 밀리리터를 의미하고, "mol"은 몰을 의미하며; "bp"는 비점을 의미하고: "mp"는 융점을 의미하며; "℃"는 섭씨 온도를 의미하고: "M"은 몰 농도를 의미하며, "N"은 노말 농도를 의미하고: "mm Hg"는 수은 밀리미터를 의미하며: "μL"는 마이크로리터를 의미하고: "μg"은 마이크로그램을 의미하고 "μM"은 마이크로몰을 의미한다.

실시예 30

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a-][2]벤즈아제핀

반응식 C, 단계 a: (R^*,R^*)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3,4-테트라히드로-2-피리딘

에틸렌 글리콜 85 mL 중에서 5-브로모-1-펜텐 (31.2 g, 0.209 mol)과 시안화칼륨(16.8 g, 0.257 mol)을 혼합하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각하고, 물 100 mL로 희석하고 에틸 에테르 100 mL로 추출하였다. 포화 탄산수소나트륨 35 mL로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 증류시켜 5-헥세닐니트릴을 비점이 150 내지 156 ℃인 무색 액상물 (16.3 g, 82%)로서 얻었다.

에틸 에테르 350 mL 중에 수소화알루미늄리튬 (6.5 g, 0.17 mol)을 현탁시키고 5-헥세닐니트릴 (16.3 g, 0.171 mol)을 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하고 빙욕 중에서 냉각하고 순차적으로 물 6.8 mL, 20% 수산화나트륨 5.2 mL 및 이어서 물 24 mL를 매우 서서히 첨가하였다. 에테르성 상을 따라내고 백색 염을 에테르로 세척하였다. 에테르성 상을 합치고 대기압에서 증류시켜 5-헥세닐아민을 비점이 125내지 135 ℃인 무색 액상물 (10.7 g, 63%)로서 얻었다.

5-헥세닐아민 (0.88 g, 8.9 mmol)을 염화메틸렌 50 mL 중에 용해시키고 먼저 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 (2.95 g, 10.0 mmol)로 처리하고, 이어서 EEDQ (2.47 g, 10.0 mmol)로 처리하고 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 75 mL에 용해시키고 5% 황산 25 mL, 포화 탄산수소나트륨 25 mL 및 염수 25 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고, 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-5-헥세닐아민을 백색고상물 (1.8 g, 55%)로서 얻었다.

2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌,-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-5-헥세닐아민(1.2 g, 3.19 mmol)을 염화메틸렌 40 mL 및 메탄올 4 mL에 용해시키고 질소 분위기하에 -78℃로 냉각하였다. 청색이 남아있을 때까지 오존으로 처리하고, 20분 동안 질소로 탈기하고 피리딘 0.2 mL를 첨가하였다. 디메틸술파이드 4 mL를 사용하여 급냉시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 염화메틸렌 75 mL로 희석시키고 5% 황산 40 mL 및 염수 40 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-5-옥소-펜틸아민을 백색 고상물 (972 mg, 80%)로서 얻었다.

2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-5-옥소-펜틸아민 (153 mg, 0.404 mmol)을 염화메틸렌 무수물 7 mL에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (0.04 mL, 0.5 mmol)로 처리하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 염화메틸렌 25 mL 및 포화 탄산수소나트륨 15 mL 사이에서 분할하였다. 건조(Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (623 mg, 83%)로서 얻었다.

반응식 C, 단계 b: [4α,7α(R^*),12bβ]-7[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

(R^*, R^*)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3,4-테트라히드로-2-피리딘 (623 mg, 1.73 mmol)을 염화메틸렌 14 mL에 용해시키고 트리플루오로메탄 술폰산 7 mL에 적가하였다. 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, 빙욕 중에서 냉각하고 물 3 mL로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 100 mL 및 물 30 mL 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 30 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (600 mg, 96%)로서 얻었다.

반응식 C, 단계 c: [4α,7α(R^*),12bβ]-7[(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

[4α,7α(R^*),12bβ]-7[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (669 mg, 1.86 mmol)을 메탄올 15 mL에 용해시키고 히드라진 수화물 (메탄올 중 1.0 M용액 4.6 mL, 4.6 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2.5 일 동안 교반하고 필터 보조제를 통해 여과하고 응축시켰다. 필터 보조제 및 MgSO₄의 혼합물을 통해 재여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고상물 (407 mg, 95%)로서 얻었다.

반응식 A, 단계 a: [4α,7α(R^*),12bβ]-7[(2-(4-메톡시벤질티오)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 디에틸말로네이트 (15.2 mL, 0.100 mol)을 테트라히드로푸란 800 mL에 용해시켰다.빙욕 중에서 냉각하고 수소화나트륨 (3.0 g, 0.10 mol, 광유 중 80%)으로 처리하였다. 용액이 이루어질 때까지 교반하고 α, α'-디브로모-o-크실렌 (26.4 g, 0.100 mol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반하고, 이어서 수소화나트륨 (3.0 g, 0.10 mol)을 추가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 필터 보조제를 통해 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2-(디카르보에톡시)인단을 담황색 오일 (16.0 g, 61.5%)로서 얻었다.

2,2-(디카르보에톡시)인단 (15.9 g, 60.6 mmol)을 디메틸술폭시드 140 mL에 용해시켰다. 물 14 mL 및 염화리튬 (7.0 g, 0.16 mol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 가열 환류시키고, 냉각하고 물 150 mL 및 염화메틸렌 (2X150 mL) 사이에서 분할하였다. 유기상을 물 150 mL로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고 실리카겔 플러그를 통과시켜서2-(카르보에톡시)인단을 황색 오일 (6.49 g, 56%)로서 얻었다.

2-(카르보에톡시)인단 (6.49 g, 34.1 mmol)을 에탄올 (95%, 150 mL) 및 물 75 mL에 용해시켰다. 수산화칼륨 (9.5 g, 0.17 mol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 150 mL 및 에틸 에테르 (2X150 mL) 사이에서 분할하였다. 수상을 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 염화메틸렌 (2X150 mL)를 사용하여 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 2-인단카르복실산을 갈색 고상물 (3.82 g, 69%)로서 얻었다.

2-인단카르복실산 (3.82 g, 23.5 mmol)을 메탄올 60 mL에 용해시키고 디메톡시프로판 (5.8 mL, 47 mmol) 및 황산 0.8 mL로 처리하였다. 실온에서 6 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 염화메틸렌 75 mL로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 35 mL로 세척하였다. 수상을 염화메틸렌 30 mL를 사용하여 추출하고, 합친 유기물을 염수 30 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔의 플러그를 통과시켜 2-(카르보메톡시)인단을 황색 오일 (3.98 g, 96%)로서 얻었다.

수산화나트륨 (2.5 M 수용액 20 mL) 중 4-메톡시벤질티오 (3.0 g, 19 mmol) 및 메탄올 10 mL를 혼합하였다. 포화 황산구리 수용액 1.5 mL를 첨가하고 혼합물의 상부 위로 공기를 송풍하면서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과하고 수세하고 건조시켜 4-메톡시벤질 디술파이드를 담황색 분말 (2.71 g, 91%)로서 얻었다.

리튬 헥사메틸디실라잔 (4.2 mL, 4.2 mol, 테트라히드로푸란 중 1.0 M)을 -78℃로 냉각하고 테트라히드로푸란 5 mL 중 2-(카르보메톡시)인단 (625 mg, 3.55 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1 시간 동안 교반하고 헥사메틸포스포르아미드 (0.93 mL, 5.3 mmol)을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 테르라히드로푸란 10 mL 중 4-메톡시벤질 디술파이드 (1.6 g, 5.2 mmol)을 첨가하였다. -78 ℃에서 5 시간 동안 교반하고 염화암모늄 용액을 사용하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 75 mL 및 염수30 mL 사이에서 분할하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피 (4:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(카르보메톡시)-2-(4-메톡시벤질티오)인단 2.20 g을 얻었다.

2-(카르보메톡시)-2-(4-메톡시벤질티오)인단 (2.20 g, 3.55 mmol)을 95% 에탄올 25 mL, 물 12 mL 및 테트라히드로푸란 15 mL에 용해시켰다. 수산화칼륨 (1.3 g, 23 mmol)로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 물 125 mL 및 에테르 75 mL 사이에서 분할하였다. 수상을 분리하고 차가운 진한 염산을 사용하여 산성화시켰다. 염화메틸렌 75 mL를 사용하여 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(2:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정재하여 2-(카르복시)-2-(4-메톡시벤질티오)인단을 황색 고상물 (0.48 g, 43%)로서 얻었다.

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (136 mg, 0.59 mmol) 및 EDC (170 mg, 0.886 mmol)을 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시켰다. 2-카르복시-2-(4-메톡시벤질티오)인단 (232 mg, 0.74 mmol)로 처리하였다. 아르곤 분위기하에 실온에서 20 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL에 용해시키고 5% 황산 15 mL로 세척하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 15 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 3:2 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 발포체 (205 mg, 65.9%)로서 얻었다.

반응식 A, 단계 b: [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ ]]7-[(2-(4-메톡시벤질티오)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (200 mg, 0.38 mmol)을 염화메틸렌 6 mL에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 3 mL, 아니솔 (0.42 mL, 3.8 mmol) 및 아세트산제이수은 (155 mg, 0.49 mmol)로 처리하였다. 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 황화수소 가스를 용액을 통해 15분 동안 버블링시켰다. 여과하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 유기상을 물 20 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (3:2 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (128 mg, 83%)을 얻었다.

실시예 31

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ ]]7-[(2-(2-머캅토에틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

반응식 A, 단계 a: [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-[2-(4-메톡시벨질티오)에탄-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

리튬 헥사메틸디실라잔 (4.2 mL, 4.2 mmol)을 건조 얼음/아세톤 욕조에서 냉각하고 테트라히드로푸란 6 mL 중 2-(카르보메톡시)인단 (625 mg, 3.55 mmol)의 용액을 적가하였다. 30 분 동안 교반하고, 이어서 헥사메틸포스포르아미드 (1.0 mL, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 45 분 동안 교반하고, 이어서 1-브로모-2-클로로에탄 (0.37 mL, 4.44 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반하고, 빙욕을 제거하고 실온이 되게 하였다. 염화암모늄 수용액 30 mL를 사용하여 급냉하고 에틸 아세테이트 75 mL로 추출하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 플러그 (6:1 헥산/에틸 아세테이트)를 통과시켜 2-(카르보메톡시)-2-(2-클로로에탄)인단 0.62 g을 얻었다.

4-메톡시벤질티오 (0.7 mL, 5 mmol)을 테트라히드로푸란 10 mL에 용해시키고 아르곤 분위기하에 놓았다. 수소화나트륨 (광유 중 80% 분산액 144 mg, 4.8 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하고 테트라부틸암모늄 요오다이드 (40 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란 5 mL중 2-(카르보메톡시)-2-(2-클로로에탄)인단 (0.6 g, 3.55 mmol)의 용액을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반하고 염화암모늄 수용액 15 mL 및 에틸 아세테이트 50 mL사이에서 분할하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (6:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(카르보메톡시)-2-[2-(4-메톡시벤질티오)에탄]인단 0.75 g을 얻었다.

2-(카르보메톡시)-2-[2-(4-메톡시벤질티오)에탄]인단 (0.75 g, 3.55 mmol)을 95%에탄올 16 mL, 물 8 mL 및 테트라히드로푸란 10 mL에 용해시켰다. 수산화칼륨(1.3 g, 23 mmol)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에증발시켰다. 물 50 mL 및 에틸 에테르 (2×35 mL) 사이에서 분할하였다. 수상을 빙욕 중에서 냉각시키고 진한 염산으로 pH 1로 산성화시켰다. 염화메틸렌 75 mL로 추출하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 2-카르복시-2-[2-(4-메톡시벤질티오)에탄]인단을 백색 고상물 147 mg으로서 얻었다.

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (136 mg, 0.59 mmol) 및 EDC (170 mg, 0.886 mmol)을 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시켰다. 2-카르복시-2-[2-(4-메톡시벤질티오)에탄]인단 0.74 mmol로 처리하였다. 실온에서 아르곤 분위기하에 20 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL에 용해시키고 5% 황산 15 mL에 이어서 포화 탄산수소나트륨 15 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 A, 단계 b: [4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(2-[2-머캅토에틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(2-[2-(4-메톡시벤질티오)에탄-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 0.38 mmol을 염화메틸렌 6 mL에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산 3 mL, 아니솔 (0.42 mL, 3.8 mmol) 및 아세트산제이수은 (155 mg, 0.49 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 황화수소 가스를 15 분 동안 용액에 버블링시켰다. 여과하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 유기상을 물 20 mL로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 32

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-머캅토메틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a-][2]벤즈아제핀

반응식 A, 단계 a: [4S-4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(2-(t-부틸티오)메탄)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

디에틸 말로네이트 (7.6 mL, 50 mmol)을 테트라히드로푸란 무수물 500 mL에 용해시키고 아르곤 분위기하에 놓았다. 5℃로 냉각하고 수소화나트륨 (1.2 g, 50 mmol)을 첨가하고 균질하게 될 때까지 간단히 교반하였다. α, α'-디브로모-0-크실렌(13.2 g, 50 mmol)을 첨가하고 15분 동안 더 교반하였다. 수소화나트륨 (1.2 g, 50 mmol)을 추가하고 실온으로 가온하면서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피 (1:1 염화메틸렌/헥산)에 의해 정제하여 2,2-디카르보에톡시-인단 (9.64 g, 74%)를 얻었다.

2,2-디카르보에톡시-인단 (5.67 g, 21.7 mmol)을 에탄올 150 mL에 용해시켰다. 1 N 수산화리튬 50 mL를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 1 시간 동안 환류시키고 이 용액을 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 6 N 염산 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고 염수로 세척하였다. 건조 (MgSO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 회백색 고상물을 얻었다. 증류 (120-160℃, 0.2-0.5 mmHg에서)하여 2-카르복시-인단 (2.5 g, 71%)를 얻었다.

2-카르복시-인단 (2.5 g, 15.4 mmol)을 메탄올에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 염화수소 가스로 포화시키고, 이어서 2,2-디메톡시프로판 2-3 mL를 첨가하였다. 밤새 교반하고, 이어서 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(2:1 염화메틸렌/헥산)에 의해 정제하여 2-카르보메톡시-인단을 무색 오일 (2.04 g, 75%)로서 얻었다.

디이소프로필아민 (1.90 mL, 7.8 mmol)을 테트라히드로푸란 무수물 8 mL에 용해시키고, -20℃로 냉각하고 아르곤 분위기하에 놓았다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M용액 3.12 mL, 7.8 mmol)을 적가하고 -70℃로 냉각하면서 20분 동안 교반하였다. 테르라히드로푸란 무수물 8 mL 중 2-카르보메톡시-인단 (1.34 g, 7.8 mmol)의 용액을 적가하였다. -70℃에서 30 분 동안 더 교반하고, 이어서 트리메틸실릴 클로라이드 (산화바륨으로부터 새로이 증류시킨 것, 1.0 mL, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 10 ℃로 가온되게 하고, 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 30 분 동안 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 30 mL에 현탁시키고, 브롬화아연 (300 mg, 1.3 mmol)에 이어서 t-부틸 클로로메틸술파이드 (1.08 g, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반하고 브롬화아연 (500 mg, 2.2 mmol)을 추가하였다. 과량의 포화 탄산수소나트륨을 쏟고 격렬히 흔들었다. 유기상을 분리하고 수상을 염화메틸렌 30 mL로 추출하였다. 유기상을 합치고 건조 (MgSO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 조 생성물을 갈색 오일 (2.12 g, 98%)로서 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (30-70℃ 염화메틸렌/헥산)에 의해 정제하고 재결정화 (메탄올)시켜 2-카르보메톡시-2-(t-부틸)티오메틸-인단을 결정성 고상물 (1.3 g, 61%)로서 얻었다. 2-카르보메톡시-2-(t-부틸)티오메틸-인단 (557 mg, 2.0 mmol)을 메탄올 15 mL에 용해시키고 1 N 수산화리튬 3.5 mL를 첨가하였다. 용액을 간단히 가온하고, 이어서 아르곤 분위기하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 6 시간 동안 환류시키고 진공하에 3 mL의 용적으로 농축시키고 물을 사용하여 15 mL의 용적으로 희석시켰다. 염화메틸렌으로 세척하고 수상을 과량의 2 N 염산으로 산성화시켰다. 5분 후, 생성 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 융점이 158-163 ℃인 2-카르복시-2-(t-부틸)티오메틸-인단 (506 mg, 96%)를 얻었다.

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (136 mg, 0.59 mmol) 및 EDC (170 mg, 0.886 mmol)을 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시켰다. 2-카르복시-2-(t-부틸)티오메틸-인단 (0.74 mmol)로 처리하였다. 아르곤 분위기하에 실온에서 20 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL에 용해시키고 5% 황산 15 mL로 세척하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 15 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 얻었다.

반응식 A, 단계 b: [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7[(2-머캅토메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(2-(t-부틸티오)메탄-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (0.38 mmol )을 염화메틸렌 6 mL에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 3 mL, 아니솔(0.42 mL, 3.8 mmol) 및 아세트산제이수은 (155 mg, 0.49 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 황화수소 가스를 용액을 통해 15 분 동안 버블링시켰다. 여과하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 유기상을 물20 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 33

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1-티오-2-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a-][2]벤즈아제핀

반응식 A, 단계 a: [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-(4-메톡시벤질티오)-1-옥소-시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

디이소프로필아민 (0.46 mL, 3.3 mmol)을 테트라히드로푸란 10 mL에 용해시키고 빙욕 중에서 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액 1.8 mL, 2.9 mmol)을 적가하였다. 15 분 동안 교반하고 -78℃로 냉각하고 테트라히드로푸란 5 mL 중 메틸 시클로펜탄카르복실레이트 (322 mg, 2.51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1 시간동안 교반하고, 이어서 헥사메틸포스포르아미드 (0.66 mL, 3.8 mmol)로 처리하였다. 15 분 동안 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란 13 mL 중 4-메톡시벤질 디술파이드 (1.0 g, 3.3 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 3 시간 동안 교반하고 포화염화암모늄 수용액 5 mL로 급냉시켰다. 물 (2×50 mL) 및 에틸 아세테이트 100 mL사이에서 분할하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 실리카겔의 플러그 (염화메틸렌)을 통과시켜 1-(카르보메톡시)-1-(4-메톡시벤질티오)시클로펜탄을 담황색 오일로서 얻었다.

1-(카르보메톡시)-1-(4-메톡시벤질티오)시클로펜탄 3.3 mmol을 95% 에탄올 18 mL, 물 9 mL 및 테트라히드로푸란 10 mL에 용해시켰다. 수산화칼륨 (0.91 g, 16 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하고용매를 진공하에 증발시켰다. 물 50 mL 및 에틸 에테르 30 mL 사이에서 분할하였다. 수상을 차가운 진한 염산으로 산성화시키고 염화메틸렌 50 mL로 추출하였다. 건조 (MgSO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 1-(카르복시)-1-(4-메톡시벤질티오)시클로펜탄을 담황색 오일 (483 mg, 72%)로서 얻었다.

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (136 mg, 0.59 mmol) 및 EDC (170 mg, 0.886 mmol)을 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시켰다. 1-카르복시-1-(4-메톡시벤질티오)시클로펜탄0.74 mmol로 처리하였다. 실온에서 아르곤 분위기하에 20 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL에 용해시키고 5% 황산 15 mL에 이어서 포화 탄산수소나트륨 15 mt로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 A, 단계 b: [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(1-티오-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1-(4-메톡시벤질티오)-1-옥소-시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 0.38 mmol을 염화메틸렌 6 mL에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산 3 mL, 아니솔 (0.42 mL, 3.8 mmol) 및 아세트산제이수은 (155 mg, 0.49 mmol)로 처리하였다. 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 황화수소 가스를 15 분 동안 용액에 버블링시켰다. 여과하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 유기상을 물 20 mL로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 34

[4S-[4α,7α (R^*),12bβ]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

반응식 C, 단계 a: (R^*,R^*)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4,-디히드로-2H-1,4,-옥사진

수소화나트륨 (7.75 g, 파라핀 중 59% 분산액 191 mmol)을 질소 분위기하에 건조 헥산 (2X)으로 2회 세척하였다. 디메틸포름아미드 90 mL를 첨가하고 얼음/메탄올 욕조에서 냉각하였다. 에탄올아민 히드로클로라이드 96.7 mmol을 조금씩 첨가하고 5 분 동안 교반하고 요오드화칼륨 (5.2 g, 32 mmol)을 첨가하였다. 브로모아세트 알데히드 디에틸아세탈 (14.5 mL, 96.7 mmol)을 적가하고, 빙욕을 제거하고 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 무수물 40 mL 중 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 (14.2 g, 48 mmol) 및 N-카르보에톡시-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (11.9 g, 48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반하고 물 200 mL 및 디에틸 에테르 200 mL 사이에서 분할하고 유기상을 분리하였다. 수상을 디에틸 에테르 200 mL로 추출하고, 유기상을 합치고 1 N 염산 (2×200 mL)에 이어서 포화 탄산수소나트륨 (2×200 mL)에 이어서 염수 50 mL로 세척하였다. 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 중간체인 아세탈을 얻었다.

중간체인 아세탈 30.3 mmol을 클로로포름 500 mL에 용해시키고 트리플루오로아세트산 4.5 mL에 용해시켰다. 질소 분위기하에 4 시간 동안 환류시키고, 냉각하고 포화 탄산수소나트륨 300 mL로 세척하고 MgSO₄무수물을 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 C, 단계 b: [4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(R^*,R^*)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-옥사진 1.73 mmol을 염화메틸렌 14 mL에 용해시키고, 트리플루오로메탄 술폰산 7 mL에 적가하였다. 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고 빙욕 중에서 냉각하고 물 3 mL로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 100 mL 및 물 30 mL 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 30 mL로 세척하고 건조(Na²SO⁴)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 얻었다.

반응식 C, 단계 c: [4α,7α(R^*),12bβ]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4,]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b,-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀 1.86 mmol을 메탄올 15 mL에 용해시키고 히드라진 수화물 (메탄올 중 1.0 M 용액 4.6 mL, 4.6 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2.5 일 동안 교반하고, 필터 보조제를 통해 여과하고 응축시켰다. 필터 보조제 및 MgSO₄의 혼합물을 통해 재여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.

반응식 A, 단계 a: [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-1-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

4,5-이미다졸디카르복실산 (31.2 g, 0.2 mol)을 에탄올 500 mL에 용해시키고 진한황산 0.5 mL로 처리하였다. 16 시간 동안 60℃로 가열하고, 냉각하고 용매를 진공하에 50% 줄였다. 에틸 에테르 500 mL로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 건조 (MgSO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 4,5-(디카르보에톡시)이미다졸을 얻었다.

4,5-(디카르보에톡시)이미다졸 (1.06 g, 5 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 mL, 7.5 mmol)을 50/50 디옥산수 25 mL에 용해시켰다. [2-(tert-부틸옥시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴] (1.36 g, 5.5 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 7.5 mL 및 에틸 아세테이트 10 mL를 첨가하고 수상을 분리하고 에틸아세테이트 10 mL로 세척하였다. 유기상을 합치고, 건조 (MgSO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(카르보-t-부틸옥시 )-4,5-(디카르보에톡시)이미다졸을 얻었다.

N-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-(디카르보에톡시)이미다졸 (3.12 g, 10 mmol)을 테트라히드로푸란 무수물 30 mL에 용해시키고 -20℃로 냉각하였다. 수소화붕소리튬 (2 N 용액 7 mL)로 처리하고 질소 분위기하에 며칠 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고 에틸 아세테이트 및 5% 염산 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고 염수로 세척하고 건조 (MgSO₄)시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-(디히드록시메틸)이미다졸을 얻었다.

N-브로모숙신이미드 (1.78 g, 0.01 mol)을 테트라히드로푸란 60 mL에 용해시키고 테트라히드로푸란 중 트리페닐포스핀 (2.62 g, 0.01 mol)의 용액을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 25 mL 중 N-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-(디히드록시메틸)이미다졸(1.14 g, 5 mmol)의 용액을 첨가하고 대부분의 고상물이 용액으로 될 때까지 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 물 및 에틸 에테르 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고 수세하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-(디브로모메틸)이미다졸을 얻었다.

디에틸말로네이트 (15.2 mL, 0.100 mol)을 테트라히드로푸란 800 mL에 용해시켰다. 빙욕 중에서 냉각시키고 수소화나트륨 (3.0 g, 0.10 mol, 광유 중 80%)으로 처리하였다. 용액이 이루어질 때까지 교반하고 N-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-(디브로모메틸)이미다졸 (35.4 g, 0.100 mol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반하고, 이어서 수소화나트륨 (3.0 g, 0.10 mol)을 추가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 필터 보조제를 통해 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5-(디카르보에톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸을 얻었다.

5,5-(디카르보에톡시 )-1-(카르보-t-부틸옥시 )-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸(21.3 g, 60.6 mmol)을 디메틸술폭시드 140 mL에 용해시켰다. 물 14 mL 및 염화리튬 (7.0 g, 0.16 mol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 가열 환류시키고, 냉각하고 물 150 mL 및 염화메틸렌 (2X150 mL) 사이에서 분할하였다. 유기상을 물 150 mL로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고 실리카겔 플러그를 통과시켜서 5-(카르보에톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸을 얻었다.

5-(카르보에톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸 (9.5 g, 34.1 mmol)을 에탄올 (95%, 150 mL) 및 물 75 mL에 용해시켰다. 수산화칼륨(9.5 g, 0.17 mol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 150 mL 및 에틸 에테르 (2X150 mL) 사이에서 분할하였다. 수상을 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 염화메틸렌 (2X150 mL)를 사용하여 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 5-(카르복시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸을 얻었다.

5-(카르복시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸 (5.9 g, 23.5 mmol)을 메탄올 60 mL에 용해시키고 디메톡시프로판 (5.8 mL, 47 mmol) 및 황산 0.8 mL로 처리하였다. 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 염화메틸렌 75 mL로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 35 mL로 세척하였다. 수상을 염화메틸렌 30 mL를 사용하여 추출하고, 합친 유기물을 염수 30 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔의 플러그를 통과시켜 5-(카르보메톡시 )-1-(카르보-t-부틸옥시 )-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸을 얻었다.

수산화나트륨 (2.5 M 수용액 20 mL) 중 4-메톡시벤질티오 (3.0 g, 19 mmol) 및 메탄올 10 mL를 혼합하였다. 포화 황산구리 수용액 1.5 mL를 첨가하고 혼합물의 상부 위로 공기를 송풍하면서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과하고 고상물을 수세하고 건조시켜 4-메톡시벤질 디술파이드를 담황색 분말 (2.71 g, 91%)로서 얻었다.

리튬 헥사메틸디실라잔 (4.2 mL, 4.2 mmol, 테트라히드로푸란 중 1.0 M)을 -78℃로 냉각하고 테트라히드로푸란 5 mL, 중 5-(카르보메톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸 (944 mg, 3.55 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1 시간 동안 교반하고, 이어서 헥사메틸포스포르아미드 (0.93 mL, 5.3 mmol)을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 테르라히드로푸란 10 mL 중 4-메톡시벤질 디술파이드 (1.6 g, 5.2 mmol)을 첨가하였다. -78 ℃에서 5 시간 동안 교반하고 염화암모늄 용액을 사용하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 75 mL 및 염수 30 mL 사이에서 분할하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(카르보메톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸을 얻었다.

5-(카르보메톡시 )-1-(카르보-t-부틸옥시 )-5-(4-메톡시벤질티오)-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸 (1.43 g, 3.55 mmol)을 95% 에탄올 25 mL, 물 12 mL 및테트라히드로푸란 15 mL에 용해시켰다. 수산화칼륨 (1.3 g, 23 mmol)로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 물 125 mL및 에테르 75 mL 사이에서 분할하였다. 수상을 분리하고 차가운 진한 염산을 사용하여 산성화시켰다. 염화메틸렌 75 mL를 사용하여 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(카르복시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸을 얻었다.

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (136 mg, 0.59 mmol) 및 EDC (170 mg, 0.886 mmol)을 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시켰다. 5-카르복시-1-(카르보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸 (0.74 mmol)로 처리하였다. 아르곤 분위기하에 실온에서 20 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL에 용해시키고 5% 황산 15 mL로 세척하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 15 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 A, 단계 b: [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-1-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-디히드로-시클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀 (0.38 mmol)을 염화메틸렌 6 mL에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 3 mL, 아니솔 (0.42 mL, 3.8 mmol) 및 아세트산제이수은 (155 mg, 0.49 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 황화수소 가스를 용액을 통해 15분 동안 버블링시켰다. 여과하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 유기상을 물 20 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 얻었다.

실시예 35

[4S-[4α,7α(R_*),12bβ]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

반응식 C, 단계 a: (R^*,R^*)-N[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]3,4-디히드로-2H-1,4-티아진

수소화나트름 (7.75 g, 파라핀 중 59% 분산액 191 mmol)을 질소 분위기하에 건조헥산 (2X)으로 2회 세척하였다. 디메틸포름아미드 무수물 90 mL를 첨가하고 얼음/메탄올 욕조에서 냉각하였다. 2-아미노에탄티올 히드로클로라이드 96.7 mmol을조금씩 첨가하고 5 분 동안 교반하고 요오드화칼륨 (5.2 g, 32 mmol)을 첨가하였다. 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈 (14.5 mL, 96.7 mmol)을 적가하고, 빙욕을 제거하고 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 무수물 40 mL 중 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 (14.2 g, 48 mmol) 및 N-카르보에톡시-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (11.9 g, 48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18 시간동안 교반하고 물 200 mL 및 디에틸 에테르 200 mL로 분할하고 유기상을 분리하였다. 수상을 디에틸 에테르 200 mL로 추출하고, 유기상을 합치고 1 N 염산 (2×200 mL)에 이어서 포화 탄산수소나트륨 (2×200 mL)에 이어서 염수 50 mL로 세척하였다. 건조 (MgSO₄)시키고 여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 중간체인 아세탈을 얻였다. 중간체인 아세탈 30.3 mmol을 클로로포름 500 mL에 용해시키고 트리플루오로아세트산 4.5 mL에 용해시켰다. 질소 분위기하에 4 시간 동안 환류시키고, 냉각하고 포화 탄산수소나트륨 300 mL로 세척하고 MgSO₄무수물을 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 C, 단계 b: [4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀(R^*,R^*)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-티아진 1.73 mmol을 염화메틸렌 14 mL에 용해시키고 트리플루오로메탄 술폰산 7 mL를 적가하였다. 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, 빙욕 중에서 냉각하고 물 3 mL를 사용하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 100 mL 및 물 30mL 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 30 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 C, 단계 c: [4α,7α(R^*),12bβ]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀 1.86 mmol을 메탄올 15 mL에 용해시키고 히드라진 수화물 (메탄올 중 1.0 M 용액 4.6 mL, 4.6 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2.5 일 동안 교반하고, 필터 보조제를 통해 여과하고 응축시켰다. 필터 보조제 및 MgSO₄의 혼합물을 통해 재여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.

반응식 A, 단계 a: [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

3,4-(디카르보에톡시)푸란 (21.2 g, 10 mmol)을 테트라히드로푸란 무수물 30 mL에 용해시키고 -20℃로 냉각하였다. 수소화붕소리튬 (2 N 용액 7 mL)로 처리하고 며칠 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고 에틸 아세테이트 및 5% 염산 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4-(디히드록시메틸)푸란을 얻었다.

3,4-(디히드록시메틸)푸란 (11.9 g, 0.093 mmol)을 2,4,6-콜리딘 12.4 g에 용해시키고 디메틸포름아미드 80 mL 중 브름화리튬 (7.9 g, 91 mmol)의 용액을 첨가하였다. -50℃로 냉각하고 질소 분위기하에 놓았다. 메탄술포닐 클로라이드 11.8 g 을 온도가 0 ℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반하고 얼음물상에 쏟았다. 에틸 에테르로 추출하고 건조 (MgSO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4-(디브로모메틸)푸란을 얻었다.

디에틸말로네이트 (15.2 mL, 0.100 mmol)을 테트라히드로푸란 800 mL에 용해시켰다. 빙욕 중에서 냉각시키고 수소화나트륨 (3.0 g, 0.10 mol, 광유 중 80%)으로 처리하였다. 용액이 이루어질 때까지 교반하고 3,4-(디브로모메틸)푸란 (23.8 g, 0.100 mol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반하고, 이어서 수소화나트륨 (3.0 g, 0.10 mol)을 추가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 필터 보조제를 통해 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5-(디카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란을 얻었다.

5,5-(카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란 (15.3 g, 60.6 mmol)을 디메틸술폭시드 140 mL에 용해시켰다. 물 14 mL 및 염화리튬 (7.0 g, 0.16mol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 가열 환류시키고, 냉각하고 물 150 mL 및 염화메틸렌 (2X150 mL) 사이에서 분할하였다. 유기상을 물 150 mL로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 실리카겔 플러그를 통과시켜서 5-(카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란을 얻었다.

5-(카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란 (6.2 g, 34.1 mmol)을 에탄올 (95%, 150 mL) 및 물 75 mL에 용해시켰다. 수산화칼륨 (9.5 g, 0.17 mol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 150 mL 및 에틸 에테르 (2X150 mL) 사이에서 분할하였다. 수상을 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 염화메틸렌 (2X150 mL)를 사용하여 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 5-(카르복시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란을 얻었다.

5-(카르복시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란 (3.6 g, 23.5 mmol)을 메탄올 60 mL에 용해시키고 디메톡시프로판 (5.8 mL, 47 mmol) 및 황산 0.8 mL로 처리하였다. 실온에서 1일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 염화메틸렌 75 mL로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 35 mL로 세척하였다. 수상을 염화메틸렌 30 mL를 사용하여 추출하고, 합친 유기물을 염수 30 mL로 세척하고 건조(Na₂SO₄)시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔의 플러그를 통과시켜 5-(카르보메톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란을 얻었다.

수산화나트륨 (2.5 N 수용액 20 mL) 중 4-메톡시벤질티오 (3.0 g, 19 mmol) 및 메탄올 10 mL를 혼합하였다. 포화 황산구리 수용액 1.5 mL를 첨가하고 혼합물의상부 위로 공기를 송풍하면서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과하고 수세하고 건조시켜 4-메톡시벤질 디술파이드를 담황색 분말 (2.71 g, 91%)로서 얻었다.

리튬 헥사메틸디실라잔 (4.2 mL, 4.2 mmol, 테트라히드로푸란 중 1.0 M)을 -78 ℃로 냉각하고 테트라히드로푸란 5 mL 중 5-(카르보메톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란 (589 mg, 3.55 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1 시간 동안 교반하고, 이어서 헥사메틸포스포르아미드 (0.93 mL, 5.3 mmol)을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 테르라히드로푸란 10 mL 중 4-메톡시벤질 디술파이드 (1.6 g, 5.2 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 5 시간 동안 교반하고 염화암모늄 용액을 사용하여 하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 75 mL 및 염수 30 mL 사이에서 분할하였다. 건조(Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(카르보메톡시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란을 얻었다.

5-(카르보메톡시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란(1.08 g, 3.55 mmol)을 95% 에탄올 25 mL, 물 12 mL 및 테트라히드로푸란 15 mL에 용해시켰다. 수산화칼륨 (1.3 g, 23 mmol)로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 물 125 mL 및 에테르 75 mL 사이에서 분할하였다 수상을 분리하고 차가운 진한 염산을 사용하여 산성화시켰다. 염화메틸렌 75 mL를 사용하여 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(카르복시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란을 얻었다.

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (136 mg, 0.59 mmol) 및 EDC (170 mg, 0.886 mmol)을 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시켰다. 5-카르복시-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란 (0.74 mmol)로 처리하였다. 아르곤 분위기하에 실온에서 20시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL에 용해시키고 5% 황산 15 mL로 세척하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 15 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 A, 단계 b: [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀 (0.38 mmol)을 염화메틸렌 6 mL에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 3 mL, 아니솔 (0.42 mL, 3.8 mmol) 및 아세트산제이수은 (155 mg, 0.49 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 황화수소 가스를 용액을 통해 15 분 동안 버블링시켰다. 여과하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 유기상을 물 20 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 36

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

반응식 A, 단계 a: [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2,4,5,6-테트로히드로-시클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

3,4-(디카르보에톡시)티오펜 (2.28 g, 10 mmol)을 테트라히드로푸란 무수물 30 mL에 용해시키고 -20 ℃로 냉각하였다. 수소화붕소리튬 (2 N용액 7 mL)로 처리하고 며칠 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고 에틸 아세테이트 및 5% 염산 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4-(디히드록시메틸)티오펜을 얻었다.

3,4-(디히드록시메틸)티오펜 (13.4 g, 0.093 mol)을 2,4,6-콜리딘 12.4 g에용해시키고 디메틸포름아미드 80 mL 중 브롬화리튬 (7.9 g, 91 mmol)의 용액을 첨가하였다. -50℃로 냉각하고 질소 분위기하에 놓았다. 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 11.8 g을 온도가 0 ℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반하고 얼음물상에 쏟았다. 에틸 에테르로 추출하고 건조 (MgSO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,4-(디브로모메틸)티오펜을 얻었다.

디에틸말로네이트 (15.2 mL, 0.100 mol)을 테트라히드로푸란 800 mL에 용해시켰다. 빙욕 중에서 냉각시키고 수소화나트륨 (3.0 g, 0.10 mol, 광유 중 80%)으로 처리하였다. 용액이 이루어질 때까지 교반하고 3,4-(디브로모메틸)티오펜 (25.4 g, 0.100 mol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반하고, 이어서 수소화나트륨 (3.0 g, 0.10 mol)을 추가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 필터 보조제를 통해 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5-(디카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜을 얻었다.

5,5-(디카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜 (16.2 g, 60.6 mmol)을 디메틸술폭시드 140 mL에 용해시켰다. 물 14 mL 및 염화리튬 (7.0 g, 0.16 mol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 가열 환류시키고, 냉각하고 물 150 mL 및 염화메틸렌 (2X150 mL) 사이에서 분할하였다. 유기상을 물 150 mL로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고 실리카겔 플러그를 통과시켜서 5-(카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜을 얻었다.

5-(카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜 (6.68 g, 34.1 mmol)을 에탄올 (95%, 150 mL) 및 물 75 mL에 용해시켰다. 수산화칼륨 (9.5 g, 0.17 mol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 150 mL 및 에틸 에테르(2X150 mL) 사이에서 분할하였다. 수상을 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 염화메틸렌 (2X150 mL)를 사용하여 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 5-(카르복시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜을 얻었다.

5-(카르복시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜 (3.95 g, 23.5 mmol)을 메탄올 60 mL에 용해시키고 디메톡시프로판 (5.8 mL, 47 mmol) 및 황산 0.8 mL로 처리하였다. 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 염화메틸렌 75 mL로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 35 mL로 세척하였다. 수상을 염화메틸렌 30 mL를 사용하여 추출하고, 합친 유기물을 염수 30 mL로 세척하고 건조(Na₂SO₄)시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔의 플러그를 통과시켜 5-(카르보메톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜을 얻었다.

수산화나트륨 (2.5 N 수용액 20 mL) 중 4-메톡시벤질티오 (3.0 g, 19 mmol) 및 메탄올 10 mL를 혼합하였다. 포화 황산구리 수용액 1.5 mL를 첨가하고 혼합물의 상부 위로 공기를 송풍하면서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과하고 고상물을 수세하고 건조시켜 4-메톡시벤질 디술파이드를 담황색 분말 (2.71 g, 91%)로서 얻었다.

리튬 헥사메틸디실라잔 (4.2 mL, 4.2 mmol, 테트라히드로푸란 중 1.0 M)을 -78℃로 냉각하고 테트라히드로푸란 5 mL 중 5-(카르보메톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜 (646 mg, 3.55 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1 시간 동안 교반하고, 이어서 헥사메틸포스포르아미드 (0.93 mL, 5.3 mmol)을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 테르라히드로푸란 10 mL 중 4-메톡시벤질 디술파이드 (1.6 g, 5.2 mmol)을 첨가하였다. -78 ℃에서 5 시간 동안 교반하고 염화암모늄 용액을 사용하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 75 mL 및 염수 30 mL 사이에서 분할하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(카르보메톡시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜을 얻었다.

5-(카르보메톡시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜 (1.14 g, 3.55 mmol)을 95% 에탄올 25 mL, 물 12 mL 및 테트라히드로푸란 15 mL에 용해시켰다. 수산화칼륨 (1.3 g, 23 mmol)로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 물 125 mL 및 에테르 75 mL 사이에서 분할하였다. 수상을 분리하고 차가운 진한 염산을 사용하여 산성화시켰다. 염화메틸렌 75 mL를 사용하여 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(카르복시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜을 얻었다.

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (136 mg, 0.59 mmol) 및 EDC (170 mg, 0.886 mmol)을 테트라히드로 푸란 5 mL에 용해시켰다. 5-카르복시-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜 (0.74 mmol)로 처리하였다. 아르곤 분위기하에 실온에서 20 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL에 용해시키고 5% 황산 15 mL로 세척하고, 이어서 포화 탄산수소나트름 15 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 A, 단계 b: [[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀 (0.38 mmol)을 염화메틸렌 6 mL에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 3 mL, 아니솔 (0.42 mL, 3.8 mmol) 및 아세트산제이수은 (155 mg, 0.49 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 황화수소 가스를 용액을 통해 15 분 동안 버블링시켰다. 여과하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 유기상을 물 20 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 37

[4S-[4α,7α(R_*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

반응식 C, 단계 a: (R^*,R^*)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-4-트리플루오로아세틸-1,4-아자진

에틸렌디아민 (30 mL, 0.45 mol)을 디옥산 150 mL에 용해시켰다. 디옥산 무수물 150 mL 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (12.2 g, 56.1 mmol)의 용액을 2.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 22 시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시키고 물 250 mL를 첨가하였다. 여과하고 수상을 염화메틸렌 (3×250 mL)로 추출하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 N-(t-부틸옥시카르보닐)에틸렌디아민을 무색 오일 (8.82 g, 98%)로서 얻었다.

N-(t-부틸옥시카르보닐)에틸렌디아민 (8.82 g, 55.1 mmol)을 염화메틸렌 150 mL에 용해시켰다. 피리딘 (6.7 mL, 83 mmol)로 처리하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 (11.7 mL, 83 mmol)을 적가하였다, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고 포화탄산수소나트륨 50 mL로 급냉시켰다. 유기상을 5%황산 50 mL로 추출 및 세척하고 다시 포화 탄산수소나트륨 50 mL로 추출 및 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고, 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피 (2:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N'-(트리플루오로아세틸)에틸렌디아민을 무색오일(10.1 g, 72%)로서 얻었다.

N-(t-부틸옥시카르보닐)-N'-(트리플루오로아세틸)-에틸렌디아민 (500 mg, 1.95 mmol)을 디메틸포름아미드 무수물 10 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 수소화 나트륨 (56 mg, 1.85 mmol, 광유 중 80%분산액)으로 처리하였다. 15 분 동안 교반하고 알릴 브로마이드 (0.25 mL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 2.5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 50 mL로 희석시키고 물 25 mL로 추출하였다. 유기상을 분리하고 염수 (2×20 mL)로 세척하였다. 합친 수상을 에틸 아세테이트 (2×5 mL)로 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 3:2 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(t-부틸옥시카르보닐)-N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(알릴)-에틸렌디아민 (562 mg, 100%)를 얻었다.

N-(t-부틸옥시카르보닐)-N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(알릴)-에틸렌디아민 1.95 mmol을 염화메틸렌 7 mL에 용해시키고 트리플루오로아세트산 2.6 mL를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공하에 증발시켜 N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(알릴)-에틸렌디아민 트리플루오로아세테이트를 얻었다.

N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(알릴)-에틸렌디아민 트리플루오로아세테이트 1.95mmol을 염화메틸렌 7 mL에 현탁시키고 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 클로라이드(3 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. -30℃로 냉각하고 N-메틸모르폴린 (0.46 mL, 4.2 mmol)을 적가하였다. 2 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 50 mL로 희석시켰다. 5% 황산 20 mL, 포화 탄산수소나트륨 20 mL 및 염수 20 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸아세테이트)에 의해 정제하여 N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(알릴)-에틸렌디아민 (540 mg, 58%)를 얻었다.

N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(알릴)-에틸렌디아민 (600 mg, 1.27 mmol)을 염화메틸렌 22 mL 및 메탄올 22 mL에 용해시켰다. -78℃로 냉각시키고 청색으로 될 때까지 오존으로 처리하였다. 질소 스트림을 사용하여 과량의 오존을 제거하고 피리딘 0.12 mL에 이어서 디메틸술파이드 2.5 mL를 첨가하고 밤새 실온으로 점진적으로 가온하였다. 에틸 아세테이트 75 mL로 희석시키고 5% 황산 30 mL 및 포화 탄산수소나트륨 30 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피 (2.5:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(1-옥소-에탄)-에틸렌디아민을 백색 발포체 (489 mg, 81%)로서 얻었다.

2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-N'-(트리플루오로아세틸)-N'-(1-옥소-에탄)-에틸렌디아민 (200 mg, 0.41 mmol)을 염화메틸렌 8mL에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 0.65 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 50 mL로 희석하였다. 포화 탄산수소나트륨 20 mL에 이어서 염수 20 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 47%)를 얻었다.

반응식 C, 단계 b: [4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3,-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

[(R^*,R^*)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-4-트리플루오로아세틸-1,4-아자진 1.73 mmol을 염화메틸렌 14 mL에 용해시키고 트리플루오로메탄 술폰산 7 mL에 적가하였다. 실온에서 4.5 일 동안 교반하고 빙욕 중에서 냉각하고 물 30 mL로 급냉하였다. 에틸 아세테이트 100 mL 및 물 30 mL 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 30 mL로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 C, 단계 c: [4α,7α(R^*),12bβ]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-t-부틸옥시카르보닐-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀 (9 mmol)을 테트라히드로푸란 무수물 30 mL에 용해시키고 피롤리딘 10 mmol로처리하였다. 실온에서 48 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켜 [4α,7α(R^*),12bβ]-7-[o-피롤리디노카르보닐벤즈아미드]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀을 얻었다.

[4α,7α(R*),12bβ]-7-[o-피롤리디노카르보닐벤즈아미드]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀 (1.5 mmol)을 에탄올 3 mL 및 아세톤 3 mL의 혼합물에 용해시켰다. 수소화붕고나트륨 1.5 mmol을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 물 25 mL에 쏟고 조심스럽게 1 N 염산으로 중성화시켰다. 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하고 건조 (MgSO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 [4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(o-피롤리디노카르보닐벤즈아미드]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀을 얻었다.

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(o-피롤리디노카르보닐벤즈아미드]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀 (1 mmol)을 메탄올성 염산 5 mL에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 [4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b)-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀을 얻었다.

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀 (5 mmol )을 50/50디옥산/물 25 mL에 용해시키고 1 N 수산화나트륨을 사용하여 pH 10으로 완충시켰다. 디-t-부틸 디카르보네이트 (1.2 g, 5.5 mmol)의 에테르 용액을 10℃에서 적가하였다. 실온이 되게 하고 경우에 따라 pH 10이 보유되도록 완충시켰다. 시트르산나트륨/시트르산 완충액으로 pH 5로 산성화시키고 에테르 (3X)로 추출하고 건조 (MgSO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 [4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3)-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-t-부틸옥시카르보닐-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀을 얻었다.

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-t-부틸옥시카르보닐-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀 (1.86 mmol)을 메탄올 15 mL에 용해시키고 히드라진 수화물 (메탄올 중 1.0 M용액 4.6 mL, 4.6 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2.5 일 동안 교반하고 필터 보조제를 통해 여과하고 응축시켰다. 필터 보조제 및 MgSO₄의 혼합물을 통해 재여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.

반응식 A, 단계 a: [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-t-부틸옥시카르보닐-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

3,4-(디카르보에톡시)피롤 (1.06 g, 5 mmol)을 50/50 디옥산수 25 mL에 용해시키고 1 N 수산화나트륨을 사용하여 pH 10으로 완충시켰다. 디-t-부틸 디카르보네이트(1.2 g, 5.5 mmol)의 에테르 용액을 10℃에서 적가하였다. 실온으로 가온하여 이따금 pH 10을 유지시켰다. 시트르산나트륨/시트르산 완충액을 사용하여 pH 5로 산성화시키고 에틸 에테르 (3X)로 추출하고 건조 (MgSO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(카르보-t-부틸옥시)-3,4-(디카르보에톡시)피롤을 얻었다.

N-(카르보-t-부틸옥시)-3,4-(디카르보에톡시)피롤 (3.11 g, 10 mmol)을 테트라히드로푸란 무수물 30 mL에 용해시키고 -20℃로 냉각하였다. 수소화붕소리튬 (2 N 용액 7 mL)로 처리하고 질소 분위기하에 며칠 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하고 에틸 아세테이트 및 5% 염산 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고 염수로 세척하고 건조 (MgSO₄)시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(카르보-t-부틸옥시)-3,4-(디히드록시메틸)피롤을 얻었다.

N-브로모숙신이미드 (1.78 g, 0.01 mol)을 테트라히드로푸란 60 mL에 용해시키고 테트라히드로푸란 중 트리페닐포스핀 (2.62 g, 0.01 mol)의 용액을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 25 mL 중 N-(카르보-t-부틸옥시)-3,4-(디히드록시메틸)피롤(1.14 g, 5 mmol)의 용액을 첨가하고 대부분의 고상물이 용액으로 될 때까지 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 물 및 에틸 에테르 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고 수세하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(카르보-t-부틸옥시 )-3,4-(디브로모메틸)피롤을 얻었다.

디에틸말로네이트 (15.2 mL, 0.100 mmol)을 테트라히드로푸란 800 mL에 용해시켰다. 빙욕 중에서 냉각시키고 수소화나트륨 (3.0 g, 0.10 mol, 광유 중 80%)으로 처리하였다. 용액이 이루어질 때까지 교반하고 N-(카르보-t-부틸옥시)-3,4-(디브로모메틸)피롤 (35.3 g, 0.100 mol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반하고, 이어서 수소화나트륨 (3.0 g, 0.10 mol)을 추가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하고, 필터 보조제를 통해 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5-(디카르보에톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤을 얻었다.

5,5-(디카르보에톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤 (21.3 g, 60.6 mmol)을 디메틸술폭시드 140 mL에 용해시켰다. 물 14 mL 및 염화리튬 (7.0 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 가열 환류시키고, 냉각하고 물 150 mL 및 염화메틸렌 (2X150 mL) 사이에서 분할하였다. 유기상을 물 150 mL로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고 실리카겔 플러그를 통과시켜서 5-(카르보에톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤을 얻었다.

5-(카르보에톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤(9.5 g, 34.1 mmol)을 에탄올 (95%, 150 mL) 및 물 75 mL에 용해시켰다. 수산화칼륨 (9.5 g, 0.17 mol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 150 mL 및 에틸 에테르 (2X150 mL) 사이에서 분할하였다. 수상을 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 염화메틸렌 (2X150 mL)를 사용하여 추출하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 5-(카르복시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤을 얻었다.

5-(카르복시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤(5.9 g, 23.5 mmol)을 메탄올 60 mL에 용해시키고 디메톡시프로판 (5.8 mL, 47mmol) 및 황산 0.8 mL로 처리하였다. 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 염화메틸렌 75 mL로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 35 mL로 세척하였다. 수상을 염화메틸렌 30 mL를 사용하여 추출하고, 합친 유기물을 염수 30 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔의 플러그를 통과시켜 5-(카르보메톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤을 얻었다.

수산화나트륨 (2.5 N 수용액 20 mL) 중 4-메톡시벤질티올 (3.0 g, 19 mmol) 및 메탄올 10 mL를 혼합하였다. 포화 황산구리 수용액 1.5 mL를 첨가하고 혼합물의 상부 위로 공기를 송풍하면서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과하고 고상물을 수세하고 건조시켜 4-메톡시벤질 디술파이드를 담황색 분말 (2.71 g, 91%)로서 얻었다.

리튬 헥사메틸디실라잔 (4.2 mL, 4.2 mol, 테트라히드로푸란 중 1.0 M)을 -78℃로 냉각하고 테트라히드로푸란 5 mL 중 5-(카르보메톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤 (941 mg, 3.55 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1 시간 동안 교반하고, 이어서 헥사메틸포스포르아미드 (0.93 mL, 5.3 mmol)을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 테르라히드로푸란 10 mL 중 4-메톡시벤질 디술파이드 (1.6 g, 5.2 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 5 시간 동안 교반하고 염화암모늄 용액을 사용하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 75 mL 및 염수 30 mL 사이에서 분할하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(카르보메톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤을 얻었다.

5-(카르보메톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤 (1.43 g, 3.55 mmol)을 95% 에탄올 25 mL, 물 12 mL 및 테트라히드로푸란 15 mL에 용해시켰다. 수산화칼륨 (1.3 g, 23 mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 물125 mL 및 에테르 75 mL 사이에서 분할하였다. 수상을 분리하고 차가운 진한 염산으로 산성화시켰다. 염화메틸렌 75 mL로 추출하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(카르복시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤을 얻었다.

[4α,7α(R^*),12bβ]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-t-부틸옥시카르보닐-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀 (136 mg, 0.59 mmol) 및 EDC (170 mg, 0.886 mmol)을 테트라히드로푸란 5 mL에 용해시켰다. 5-카르복시-2-(카르보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤 0.74 mmol로 처리하였다. 아르곤 분위기하에 실온에서 20 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL에 용해시키고 5% 황산 15 mL로 세척하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 15 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 A, 단계 b: [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-t-부틸옥시카르보닐-[1,4]-아자지노13,4-a][2]벤즈아제핀 (0.38 mmol )을 염화메틸렌 6 mL에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 3 mL, 아니솔 (0.42 mL, 3.8 mmol) 및 아세트산제이수은 (155 mg 0.49 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 황화수소 가스를 용액을 통해 15분 동안 버블링시켰다. 여과하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 유기상을 물 20 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 38

[6α(R^*),11bβ]]-6-[(S)-(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀

반응식 C, 단계 a: (R^*,R^*)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3-트리히드로-2-피롤

에틸렌 글리콜 85 mL 중에서 4-브로모-1-부텐 0.209 mol 및 시안화칼륨 (16.8 g, 0.257 mol)을 혼합하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각하고, 물 100 mL로 희석시키고 에틸 에테르 100 mL로 추출하였다. 포화 탄산수소나트륨 35 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 증류시켜 4-펜테닐니트릴을 얻었다.

에틸 에테르 350 mL 중에 수소화알루미늄리튬 (6.5 g, 0.17 mol)을 현탁시키고 4-펜테닐니트릴 (0.171 mol)을 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하고 빙욕 중에서 냉각하고 물 6.8 mL에 이어서 20% 수산화나트륨 5.2 mL 및 이어서 물 24 mL를 매우 서서히 첨가하였다. 에테르성 상을 따라내고 백색 염을 아테르로 세척하였다. 에테르성 상을 합치고 증류시켜 4-펜텐아민을 얻었다.

4-펜텐아민 (0.88 g, 8.9 mmol)을 염화메틸렌 50 mL 중에 용해시키고 먼저 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 (2.95 g, 10.0 mmol)로 처리하고, 이어서 EEDQ (2.47 g, 10.0 mmol)로 처리하고 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 75 mL에 용해시키고 5% 황산 25 mL, 포화 탄산수소나트륨 25 mL 및 염수 25 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고, 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3-페닐프로피오닐-4-펜테닐아미드를 얻었다.

2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3-페닐프로피오닐-4-펜테닐아미드(3.19 mmol)을 염화메틸렌 40 mL 및 메탄올 4 mL에 용해시키고 -78 ℃로 냉각하고 질소 분위기하에 놓았다. 청색이 남아있을 때까지 오존으로 처리하고, 20분 동안 질소로 탈기하고 피리딘 0.2 mL를 첨가하였다. 디메틸술파이드 4 mL를 사용하여 급냉시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 염화메틸렌 75 mL로 희석시키고 5% 황산 40 mL 및 염수 40 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3-페닐프로피오닐-4-옥소-부틸아미드를 얻었다.

2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3-페닐프로피오닐-4-옥소-부틸아미드 (0.404 mmol)을 염화메틸렌 무수물 7 mL에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.04 mL, 0.5 mmol)로 처리하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 염화메틸렌 25 mL 및 포화 탄산수소나트륨 15 mL 사이에서 분할하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 C, 단계 b: [6α(R^*),11bβ]]-7-[(S)-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀

(R^*,R^*)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로피오닐]-1,2,3-트리히드로-2-피롤 (1.73 mmol)을 염화메틸렌 14 mL에 용해시키고 트리플루오로메탄 술폰산 7 mL를 적가하였다. 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, 빙욕중에서 냉각하고 물 3 mL로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트 100 mL 및 물 30 mL 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 30 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 C, 단계 c: [6α(R^*),11bβ]-6-[(S)-아미노]-3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀

[6α(R^*),11bβ]-6-[(S)-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤[2,1-a][2]벤즈아제핀 (1.86 mmol)을 메탄올 15 mL에 용해시키고 히드라진 수화물 (메탄올 중 1.0 M 용액 4.6 mL, 4.6 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2.5 일 동안 교반하고 필터 보조제를 통해 여과하고 응축시켰다. 필터 보조제 및 MgSO₄의 혼합물을 통해 재여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.

반응식 A, 단계 a: [6α(R^*),11bβ]-6-[(S)-(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀

5-(카르복시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-5-(4-메톡시벤질티오)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤 (329 mg, 0.845 mmol)을 염화메틸렌 6 mL에 용해시키고 얼음-메탄올 욕조 중에서 냉각시키고 옥살릴 클로라이드 (0.94 mL, 11 mmol)로 처리하였다. 1.5 시간 동안 교반시키고 용매를 진공하에 0-5 ℃에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 3 mL로 희석시키고 염화메틸렌 6 mL중 [6α(R^*),11bβ]-6-[(S)-아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀 (0.565 mmol )의 용액을 첨가하였다. 피리딘 (68 μL, 0.85 mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 60 mL로 희석시키고 1 N 염산 30 mL 및 포화 탄산수소나트륨 (2×30 mL)로 세척하였다. 건조 (MgSO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

반응식 A, 단계 b: [6α(R^*),11bβ]-6-[(S)-(5-티오-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀

[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-(4-메톡시벤질티오)-5-옥소-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀 (105 mg, 0.163 mmol)을 염화메틸렌 3 mL에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산 1.5 mL, 아니솔 (0.19 mL, 1.7 mmol) 및 아세트산제이수은 (65 mg, 0.2 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 황화수소 가스를 용액을 통해 10 분 동안 버블링시켰다. 여과하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 유기상을 물 20 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 39

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]-7-[(2-티오-1-옥소-2-메틸-2-프로필아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

4-메톡시벤질티오 (14 mL, 0.10 mmol)을 디메틸포름아미드 무수물 150 mL에 용해시키고, 탈기하고 질소로 세정하였다. 디이소프로필에틸아민 (20 mL, 0.115 mol)을 첨가하고, 이어서 에틸 브로모아세테이트 (11.1 mL, 0.10 mol)로 처리하였다. 반응 플라스크를 냉수를 함유하는 차가운 욕조에 놓고 실온으로 64 시간 동안 교반하였다. 물 300 mL 및 에테르 250 mL 사이에서 분할하였다. 수상을 분리하고 에테르 250 mL로 추출하였다. 유기상을 합치고 수세 (2X150 mL)하고 합친 수상을 에테르 125 mL로 추출하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (6:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(카르보에톡시)-1-(4-메톡시벤질티오)메탄을 황색 오일 (22 g, 92%)로서 얻었다.

리튬 헥사메틸디실라잔 (4.2 mL, 4.2 mmol, 테트라히드로푸란 중 1.0 M용액)을 테트라히드로푸란 9 mL에 용해시키고 -78 ℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 4 mL중 1-(카르보에톡시)-1-(4-메톡시벤질티오)메탄 (1.0 g, 4.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 45 분 동안 교반하고 메틸요오다이드 (0.26 mL, 4.2 mmol)을 첨가하고 3 시간 동안 교반하였다. 리튬 헥사메틸디실라잔 (4.2 mL, 4.2 mmol, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)을 추가하고, 30분 동안 교반하고 메틸요오다이드 (0.3 mL, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 30 mL 및 에틸 아세테이트 50 mL 사이에서 분할하였다. 유기상을 분리하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (5:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(카르보에톡시)-2-(4-메톡시벤질티오)프로판을 담황색 오일 (1.05 g, 93.8%)로서 얻었다.

2-(카르보에톡시)-2-(4-메톡시벤질티오)프로판 (1.05 g, 3.91 mmol)을 95% 에탄올 18 mL, 물 9 mL 및 테트라히드로푸란 10 mL의 혼합물에 용해시켰다. 수신화칼륨(1.4 g, 25 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 물 50 mL 및 에테르 50 mL사이에서 분할하였다. 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 염화메틸렌 50 mL로 추출하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켜 2-(카르복시)-2-(4-메톡시벤질티오)프로판을 갈색 고상물 (763 mg)으로서 얻었다.

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ ]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 175 mg 및 EEDQ (101 mg, 0.41 mmol)을 2-(카르복시)-2-(4-메톡시벤질티오)프로판 (96 mg, 염화메틸렌 중 0.40 mmol) 5 mL에 용해시켰다. 실온에서 18 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL에 용해시키고 5% 황산 15 mL로 세척하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 15 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔크로마토그래피에 의해 정제하여 [4S-[4α,7α (R^*),12bβ]]-7-[(2-(4-메톡시벤질티오)-1-옥소-2-메틸)-2-프로필아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀을 얻었다.

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-(4-메톡시벤질티오)-1-옥소-2-메틸)-2-프로필아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 260 mg을 염화메틸렌 5 mL에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 아니솔 (0.43 mL, 4.0 mmol) 및 아세트산제이수은 (159 mg, 0.50 mmol) 및 이어서 트리플루오로아세트산 2.5 mL로 처리하였다. 3 시간 동안 교반하고, 이어서 황화수소 가스를 용액을 통해 10 분 동안 버블링시켰다. 여과하고 염화메틸렌으로 희석하였다. 유기상을 물 20 mL로 세척하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은화학식(a)의 화합물 엔케팔리나제 억제 유효량을 엔케팔리나제 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게 엔케팔리나제를 억제시키는 방법을 제공한다.

실시예 40

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(4-티오-4-옥소피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

반응식 A, 단계 a: [4S-[4α,7α (R^*),12bβ]]-7-[(4-(4-메톡시벤질티오)-4-옥소-1-(카르보-t-부틸옥시)-피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀

t-부틸디카르보네이트 (14.14 g, 64.8 mmol)을 염화메틸렌 600 mL에 용해시키고 에틸 이소니페코트산 (10 mL, 64.8 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켜 1-카르보-t-부틸옥시-이소니페코트산, 에틸 에스테르를 담황색 오일 (17.5 g, 99%)로서 얻었다.

테트라히드로푸란 중 리튬 디이소프로필아미드 27.96 mmol의 용액에 -78℃에서 1-카르보-t-부틸옥시-이소니페코트산, 에틸 에스테르 (4 g, 15.546 mmol)을 적가하였다. -25℃로 가온하고 테트라히드로푸란 15 mL 중 4-메톡시벤질 디술파이드(8.56 g, 27.96 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 200 mL로 희석시키고, 10% HCl (2X100 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 100 mL로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시켰다.실리카겔 크로마토그래피 (1:9 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-(카르보에톡시)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(카르보-t-부틸옥시)-피페리딘을 얻었다.

4-(카르보에톡시)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(카르보-t-부틸옥시 )-피페리딘 (3 g, 7.5 mmol)을 메탄올 35 mL, 테트라히드로푸란 35 mL 및 물 17 mL의 혼합물에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물 (2.2 g, 0.053 mol)을 첨가하고 45-60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 물 200mL 및 에테르 200 mL 사이에서 분할하였다. 수상을 분리하고, pH 1로 산성화시키고 염화메틸렌 200 mL로 추출하였다. 건조 (Na₂SO₄)시키고 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피 (9:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(카르복시)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(카르보-t-부틸옥시)-피페리딘을 백색 고상물(0.5 g, 18%)로서 얻었다.

4-(카르복시)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(카르보-t-부틸옥시)-피페리딘 (0.4 g, 1.048 mmol), EDC (0.302 g, 1.57 mmol) 및 테트라히드로푸란 10 mL를 혼합하였다. [4S-[4α,7α (R^*),12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (0.242 g, 1.048 mmol)로 처리하고 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 60 mL 중에용해시키고 5% 황산, 포화 탄산수소나트륨 및 염수 30 mL로 세척하였다. 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 진공하에 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피 (3:2 헥산/에틸 아세테이트에 이어서 1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고상물 (320 mg, 52%)로서 얻었다.

반응식 A, 단계 b 및 c: [4S-[4α,7α (R^*),12bβ]]-7-[(4-티오-4-옥소피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 트리플루오로아세테이트 염

[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-(4-메톡시벤질티오)-4-옥소-1-(카르보-t-부틸옥시)-피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀 (320 mg, 0.54 mmol), 아니솔 (0.58 mL, 5.34 mmol), 아세트산제이수은(214 mg, 0.67 mmol) 및 염화메틸렌 10 mL를 혼합하였다. 빙욕 중에서 냉각하고 트리플루오로아세트산 3.5 mL로 처리하였다. 3.5 시간 후, H₂S 가스로 10 분 동안 버블링시키고, 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 (2X)으로 분쇄하고 염화메틸렌을 첨가하고 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 사염화탄소를 첨가하여 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 잔류물을 최소량의 염화메틸렌에 용해시키고 격렬히 교반 중인 헥산에 쏟았다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 실리카겔 크로마토그래피 (9:1:0.1 염화메틸렌/메탄올/수산화암모늄)에 의해 정제하여 [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(4-티오-4-옥소-1-(카르보-t-부틸옥시)-피페리딘)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀을 얻었다. 염화메틸렌 5 mL에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.05 mL, 0.669 mmol)을 첨가하여 여과한 후 표제 화합물 (0.141 mg, 54%)를 얻었다.

본 명세서에서 사용된 용어 "환자"란 생쥐, 쥐 및 인간을 비롯한 온혈 동물 또는 포유 동물을 말한다. 환자가 급성 또는 만성 통증을 갖고 엔돌핀 또는 엔케팔린 매개의 진통 효과를 필요로 할 때 환자는 엔케팔리나제를 억제하는 처치가 필요하다. 또한, 환자가 체액, 전해질, 혈압, 안압, 레닌 또는 알도스테론 항상성에 이상이 있다는 특징을 갖는 질환 상태, 예로서 고혈압, 신장 질환, 과알도스테론증, 심장비대, 녹내장 및 울혈성 심부전증을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아닌 질환 상태를 가질 때 환자는 엔케팔리나제를 억제하는 치료가 필요하다. 이들 경우에 있어서, 환자는 ANP 매개의 이뇨, 나트륨이뇨, 혈압저하, 알도스테론저하 효과를 필요로 한다. 엔케팔리나제의 억제는 엔돌핀 및 엔케팔린의 대사 분해를 억제시킴으로써 엔돌핀 또는 엔케팔린 매개의 진통 효과를 제공한다. 엔케팔리나제의 억제는 ANP의 대사 분해를 억제시킴으로써 ANP 매개의 이뇨, 나트륨이뇨, 혈압저하, 알도스테론저하 효과를 제공한다. 엔케팔리나제의 억제는 또한 장의 평활근 수축능을 조절하므로, 과민성 장 증후군의 치료에 유용하다.

또한, 환자가 항억제제 효과 및 아편제 또는 모르폴린 투여의 중단에 따른 금단 증후군의 심도의 경감을 필요로 할 때 환자는 엔케팔리나제를 억제시키는 치료가 필요하다.

엔케팔리나제를 억제하는 치료가 필요한 환자의 확인은 당업계의 통상의 숙련인의 지식 및 능력 내에서 행할 수 있다. 당업계의 통상의 숙련된 임상학자는 임상 시험, 물리적 관찰 및 병력/가계를 사용하여 엔돌핀 또는 엔케팔린 매개의 진통 효과를 필요로 하는 환자 또는 ANP 매개의 이뇨, 나트륨이뇨, 혈압저하 또는 알도스테론저하 효과를 필요로 하는 환자들을 용이하게 확인할 수 있다.

화학식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 엔케팔리나제를 억제하는데 있어서 유용한 양이고, 따라서 천연 발생와 순환하는 조절 펩티드, 예를 들면 엔돌핀, 엔케팔린 및 ANP의 대사 분해를 억제하는데 있어서 효과적인 양이다. 성공적인 치료는 또한 예를 들면 수술전 과정에서와 같은 경우에 머지않은 미래에 급성 또는 만성 통증을 앓게 되는 환자를 치료하는데 있어서 예방을 포함하는 것으로 이해된다.

화학식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 예를 들면 엔돌핀 또는 엔케팔린 매개의 진통 효과 또는 ANP 매개의 이뇨, 나트륨이뇨, 혈압저하 또는 알도스테론저하 효과를 야기시키는, 엔케팔리나제의 억제를 필요로 하는 환자에서의 엔케팔리나제를 억제시키는데 효과적인 양이다.

엔케팔리나제 억제 유효 투여량은 종래 기술의 사용 및 유사 환경 하에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 유효 투여량을 결정하는데 있어서, 환자의 종, 환자의 크기, 연령 및 일반적인 건강상태, 갖고 있는 특정 질병, 질병의 관여 정도 또는 심도, 개별 환자의 반응, 투여되는 특정 화합물, 투여 방식, 투여되는 제제의 생체이용가능성, 선택된 투여 식이법, 및 수반되는 의약의 사용을 비롯한, 그러나 이들로 한정되지는 않는 다수의 인자들을 고려한다.

화학식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 일반적으로, 1일에 체중 1 Kg당 약 0.01 mg (mg/Kg/일) 내지 약 20 mg/Kg/일이다 약 0.1 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg의 1일 투여량이 바람직하다.

환자의 치료를 행하는데 있어서, 화학식(I)의 화합물은 경구 및 비경구 경로를 비롯하여, 화합물의 유효량을 생체이용가능하도록 만드는 임의의 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 경구로, 피하로, 근육내로, 정맥내로, 경피로, 비강내로, 직장으로 등과 같이 투여될 수 있다. 일반적으로 경구 투여가 바람직하다. 제형을 제조하는 업계의 통상의 숙련인은 치료하고자 하는 질환의 상태, 질환의 진행 단계 및 기타 관련 상황에 따라 적절한 투여형 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다.

화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물을 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합시켜 제조한 제약 조성물 또는 의약의 형태로 투여될 수 있으며, 이 때, 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제의 비율 및 성질은 선택한 투여 경로 및 기준 제약 관행에 의해 결정된다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물과 혼합되어 있거나 또는 다른 방식으로 합해져 있는 1종 이상의 불활성 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 예를 들면, 분석 기준, 대량 수송의 편리한 수단으로서, 또는 제약 조성물로서 유용하다. 화학식(I)의 화합물의 분석가능한 양은 공지되어 있고 당업계의 통상의 숙련인이 알고있는 표준 분석 방법 및 기술에 의해 용이하게 측정가능한양이다. 화학식(I)의 화합물의 분석가능한 양은 일반적으로 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 75중량%이다. 불활성 담체는 화학식(I)의 화합물을 분해시키지 않거나 또는 화학식(I)의 화합물과 다른 방식으로 공유적으로 반응하지 않는 임의의 물질일 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예로는 물, 완충액, 예를 들면 고성능액상크로마토그래피(HPLC)에서 일반적으로 유용한 완충액, 유기 용매, 예를 들면 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등 및 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제를 들수 있다.

보다 구체적으로는, 본 발명은 유효량의 화학식(I)의 화합물과 혼합되어 있거나 또는 다른 방식으로 합해져 있는 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

제약 조성물 또는 의약은 제약 업계에 공지되어 있는 방식으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분의 운반체 또는 매질로서 사용될 수 있는 고상, 반고상 또는 액상 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구용으로 사용될 수 있고, 정제, 캡슐제, 좌약, 용액제, 현탁액제 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.

제약 조성물은 예를 들면 불활성 담체 또는 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 넣거나 또는 정제로 압축시킬 수 있다. 경구 치료 투여용의 경우, 화학식(I)의 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 정제, 정, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉검 등의 형태로 사용된다. 이들 제제는 활성 성분인 화학식(I)의 화합물을 4% 이상 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라 변할 수 있으며, 단위 중량의 4%내지 약 70%인 것이 편리하다. 조성물중에 존재하는 활성 성분의 양은 투여에 적합한 단위 투여형이 얻어지는 것이다.

정제, 환제, 캡슐제, 정 등은 또한 1종 이상의 하기 보조제들을 함유할 수있다: 결합제, 예를 들면 미결정질 셀룰로오스, 트라가칸트검 또는 젤라틴; 부형제, 예를들면 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예를 들면 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스; 활제, 예를 들면 콜로아드성 이산화규소; 및 감미제, 예를 들면 슈크로오스 또는 사카린, 또는 향미제, 예를 들면 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향을 첨가할 수 있다. 투여 단위형 이 캡슐일 때 상기한 유형의 물질 외에 액상 담체, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일을 함유할 수 있다. 기타 투여 단위형은 예를 들면 코팅과 같이 투여 단위형의 물리적 형태를 개질시키는 기타 각종의 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 설탕, 쉘락 또는 기타 장용피제로 코팅될 수 있다. 시럽제는 활성 성분 외에, 감미제로서 슈크로오스 및 특정의 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이들 각종 조성물을 제조하는데 사용된 물질들은 제약학상 순수해야 하고, 사용되는 양이 비독성이어야 한다.

비경구 투여의 경우, 화학식(I)의 화합물을 용액 또는 현탁액에 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 0.1 % 이상 함유해야 하지만, 0.1 내지 약 50 중량%로 변할 수 있다. 상기 조성물에 존재하는 활성 성분의 양은 적합한 투여형이 얻어지는 것이다.

용액제 또는 현탁액제는 또한 1종 이상의 하기 보조제들을 함유할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들면 주사용수, 식염수액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 살균제, 예를 들면 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤: 항산화제, 예를 들면 아스코르브산 또는 이아황산나트륨; 킬레이트제, 예를들면 에틸렌 디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들면 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 독성 조절제, 예를 들면 염화나트륨 또는 덱스트로스, 비경구제제는 앰풀, 1회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 된 다중 투여 바이알 중에 포함시킬 수 있다.

특정의 일반적인 유용성을 갖는 구조적으로 관계있는 화합물들의 임의의 군의 경우에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 최종 용도에서는 특정의 기 및 배위가 바람직하다. R₁이 수소 또는 알콕시인 화학식(I)의 화합물이 바람직하다. R₂가 수소 또는 알콕시인 화학식(I)의 화합물이 바람직하다. n이 0인 화학식(I)의 화합물이 바람직하다. R₃이 수소인 화학식(I)의 화합물이 바람직하다. Q가

인 화학식(I)의 화합물이 바람직하다.

물론, 화학식(I)의 화합물은 구조 또는 입체 이성질체를 비롯한 각종의 이성질체 배위로서 존재할 수 있다는 것을 알아야 한다. 추가로, 본 발명은 개개의 이성질제 및 이성질체들의 혼합물로서의 각종 구조 및 입체 이성질체 배위 형태의 화학식(I)의 화합물을 포함한다.

하기하는 화학식(I)의 특정 화합물은 본 발명의 화합물의 최종 용도에 특히바람직하다:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 벤질티오, 디술파이드;

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 에틸티오, 디술파이드:

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-히드록시에틸티오, 디술파이드; [4S-[4α,7α (R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-피리딜메틸티오, 디술파이드;

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-티오아세트산 모르폴린 카르복사미드, 디술파이드;

[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, L-시스테인 에틸 에스테르,디술파이드;

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(메틸프로필)-2(티오)-에틸아민, 디술파이드;

[4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (R)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드.

하기하는 생체외 연구는 본 발명의 화합물의 엔케팔리나제 억제제로서의 유용성을 설명한다. 이 연구는 프렌치(J.F. French) 등의 문헌[J. Pharmcacol. Exp. Ther., 268(1), 180-186 (1994)]의 방법에 의해 수행하였다.

시험 화합물 또는 비히클(99/1 에탄올/1% 중탄산나트륨 용액)을 단식시킨 수컷 Spraque-Dawley 쥐(Charles Rivers Breeding Laboratories Inc.)에 투여하였다. 투여는 복강내 주사로 행하였다. 투여 후 3시간 째에 쥐를 죽이고 신장을 떼어내어 동결시켰다. 전체 신장을 균질화시키고, 마이크로빌리 분획물 제조를 위한 Booth 및 Kenny의 프로토콜[Biochem. J., 142, 575-581 (1974)]의 P2 단계를 수행하였다. P2 물질을 0.3 M NaCl 및 0.5% 트리톤 X-100을 함유하는 50 mM HEPES 완충제(pH 8.0) 중에 재현탁하고, 분석하기 전에 -20℃로 유지하였다. 효소 활성은 Florentin등의 문헌[Anal. Biochem. 141, 62-69 (1984)]의 형광계 방법으로 측정할수 있다. 효소를 25 ℃에서 50 mM HEPES 완충제(pH 7.4) 중에서 기질 단실-D-AlaGly(p-니트로)PheGly-OH (K_m=μM) 12 μM을 함유하는 3.0 mL 반응 체적으로 분석하였다. 소량의 효소를 첨가하여 반응을 개시하고, 형광계(339 nm에서 여기 및 562 nm에서 방출)를 사용하여 형광 증가 속도를 연속적으로 기록하였다. 티오르판(Sigma Chemical Co.)을 NEP 억제의 기준으로 사용하였다. 시험 화합물의 효능을 비히클 처리된 쥐 신장의 효소 활성과 비교하여, 시험 화합물 처리된 쥐 신장의 효소 활성을 측정함으로써 결정하였다. 티오르판 처리된 동물을 포지티브 대조용으로 사용하였다.

Claims (13)

1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 입체이성질체, 또는 그의 제약학상 허용되는 염.

   상기 식 중,

   n은 0 내지 3의 정수이고;

   R₁및 R₂는 서로 독립적으로 수소, 히드록시, -OR₃(여기서, R₃은 C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y-기이고, Ar은 아릴이고, Y는 C₀-C₄알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R₁및 R₂가 인접하는 탄소 원자에 결합되어 있는 경우 R₁및 R₂는 상기 인접 탄소들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성하고;

   X는 -(CH₂)_p-, 0, S, NR₄, 또는 NC(0)R₅(여기서, p는 0 또는 1의 정수이고, R₄는 수소, C1-C4 알킬, 또는 Ar-Y-기이고, R₅는 -CF₃, C₁-C₁₀알킬, 또는 Ar-Y-기임)이고;

   근으로부터 선택되는 알킬렌 라디칼 (q는 1 내지 5의 정수이고, Z은 0, S,NH임):G는

   군으로부터 선택되는 라디칼이고:

   m은 1 내지 3의 정수이고:

   R₆은 수소, C₁-C₆알킬, -CH₂CH₂S(O)_kCH₃또는 Ar-Y-(여기서, k는 0 내지 2의 정수임)이고:

   R₇은 수소, 히드록시, 아미노, C₁-C₆알킬, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, -CO₂R₈(여기서, R₈은 수소, -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃또는 C₁-C₄알킬임) 또는 -OC(O)R₉(여기서, R₉는 수소, C₁-C₆알킬 또는 페닐임)이고;

   R₁₀은 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고;

   R₁₁은 수소, C₁-C₆알킬 또는 Ar-Y-기이고;

   R₁₂는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고;

   V₁은 0, S 또는 NH이고;

   V₂는 N 또는 CH이고;

   V₃은 직접 결합 또는 -C(O)-이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 Q가

   인 화합물.
3. 제2항에 있어서, n이 0인 화합물.
4. 분석가능한 양의 제1항 기재의 화합물과 혼합되어 있거나 또는 다른 방식으로 합해져 있는 불활성 담체를 포함하는 분석 기준물용 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이

   [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 벤질티오, 디술파이드인 화합물.
6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이

   [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 에틸티오, 디술파이드인 화합물.
7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이

   [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-히드록시에틸티오, 디술파이드인 화합물.
8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이

   [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-피리딜메틸티오, 디술파이드인화합물.
9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이

   [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, 2-티오아세트산 모르폴린 카르복사미드, 디술파이드인 화합물.
10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이

    [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, L-시스테인 에틸 에스테르, 디술파이드인 화합물.
11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이

    [4S-[4α,7α(R^*),12bβ]]-7-[(2-티오-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀, (S)-1-(2-메틸프로필)-2-(티오)-에틸아민, 디술파이드인 화합물.
12. 화학식

    의 화합물을 화학식

    의 화합물과 반응시키고, 임의로 보호기를 제거시키고, 임의로 허용되는 산 또는 허용되는 염기와 추가로 반응시켜 제약학상 허용되는 염을 제조하는 것을 포함하는, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 입체이성질체, 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법.

    상기 식 중,

    n은 0 내지 3의 정수이고;

    R₁및 R₂는 서로 독립적으로 수소, 히드록시, -OR₃(여기서, R₃은 C₁-C₄알킬또는 Ar-Y-기이고, Ar은 아릴이고, Y는 C₀-C₄알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R₁및 R₂가 인접하는 탄소 원자에 결합되어 있는 경우 R₁및 R₂는 상기 인접 탄소들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성하고;

    X는 -(CH₂)_p-, O, S, NR₄, 또는 NC(O)R₅(여기서, p는 0 또는 1의 정수이고, R₄는 수소, C₁-C₄알킬, 또는 Ar-Y-기이고, R₅는 -CF₃, C₁-C₁₀알킬, 또는 Ar-Y-기임)이고; Q는

    군으로부터 선택되는 알킬렌 라디칼(q는 1 내지 5의 정수이고, Z은 0, S, NH임); G는

    군으로부터 선택되는 라디칼이고;

    m은 1 내지 3의 정수이고;

    R₆은 수소, C₁-C₆알킬, -CH₂CH₂S(O)_kCH₃또는 Ar-Y-(여기서, k는 0 내지 2의 정수임)이고;

    R₇은 수소, 히드록시, 아미노, C₁-C₆알킬, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, -CO₂R₈(여기서, R₈은 수소, -CH₂O-C(O)C(CH₃)₃또는 C₁-C₄알킬임) 또는 -OC(O)R₉(여기서, R₉는 수소, C₁-C₆알킬 또는 페닐임)이고;

    R₁₀은 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고;

    R₁₁은 수소, C₁-C₆알킬 또는 Ar-y-기이고;

    R₁₂는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고;

    V₁은 0, S 또는 NH이고;

    V₂는 N 또는 CH이고;

    V₃은 직접 결합 또는 -C(O)-이다.
13. 화학식

    의 화합물을 화학식

    의 화합물과 반응시키고, 임의로 보호기를 제거시키고, 임의로 허용되는 산 또는 허용되는 염기와 추가로 반응시켜 제약학상 허용되는 염을 제조하는 것을 포함하는, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 입체이성질체, 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법.

    상기 식 중,

    n은 0 내지 3의 정수이고;

    R₁, 및 R₂는 서고 독립적으로 수소, 히드록시, -OR₃(여기서, R₃은 C₁-C₄알킬 또는 Ar-Y-기이고, Ar은 아릴이고, Y는 C₀-C₄알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R₁및 R₂가 인접하는 탄소 원자에 결합되어 있는 경우 R₁및 R₂는 상기 인접 탄소들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성하고;

    X는 -(CH₂)_p-, O, S, NR₄, 또는 NC(O)R₅(여기서, p는 0 또는 1의 정수이고, R₄는 수소, C₁-C₄알킬, 또는 Ar-Y-기이고, R₅는 -CF₃, C₁-C₁₀알킬, 또는 Ar-Y-기임)이고;

    군으로부터 선택되는 알킬렌 라디칼(q는 1 내지 5의 정수이고, Z은 0, S, NH임);G는

    군으로부터 선택되는 라디칼이고;

    m은 1 내지 3의 정수이고;

    R₆은 수소, C₁-C₆알킬, -CH₂CH₂S(O)kCH₃또는 Ar-Y-(여기서, k는 0 내지 2의 정수임)

    이고,

    R₇은 수소, 히드록시, 아미노, C_l-C₆알킬, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, -CO₂R₈(여기, R₈은 수소, -CH₂O-C(0)C(CH₃)₃또는 C₁,-C₄알킬임) 또는 -OC(0)R₉(여기서,R₉는 수소, C_l-C₆알킬 또는 페닐임)이고;

    R₁₀은 수소, C_l-C₄알킬, C_l-C₄알콕시 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고:

    R_ll은 수소, C_l-C₆알킬 또는 Ar-Y-기이고;

    R_l2는 수소 또는 C_l-C₄알킬이고;

    V_l은 0, S뽀는 NH이고:

    V₂는 N 포는 CH이고;

    V₃은 직접 결합 또는 -C(0)-이다.