HUT74584A - Novel heterocycle fused benzazepine-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Novel heterocycle fused benzazepine-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT74584A
HUT74584A HU9602226A HU9602226A HUT74584A HU T74584 A HUT74584 A HU T74584A HU 9602226 A HU9602226 A HU 9602226A HU 9602226 A HU9602226 A HU 9602226A HU T74584 A HUT74584 A HU T74584A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
oxo
mmol
benzazepine
Prior art date
Application number
HU9602226A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602226D0 (en
Inventor
Douglas W Beight
Gary A Flynn
John H Kehne
Shujaath Mehdi
Alan M Warshawsky
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of HU9602226D0 publication Critical patent/HU9602226D0/hu
Publication of HUT74584A publication Critical patent/HUT74584A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Az enkefalináz, vagy pontosabban az endopeptidáz-24.11 egy emlős ektoenzim, amely részt vesz bizonyos keringésszabályozó peptidek metabolikus lebomlásában. Ez az enzim, amely Zn2+-metallopeptidáz, úgy fejti ki hatását, hogy a hidrofób maradékok aminocsoportjánál hasítja az extracelluláris peptideket és így inaktiválja a peptidek szabályozó messenger tevékenységét.
Az enkefalináz számos keringés szabályozó peptid metabolikus lebomlásában vesz részt, ilyenek az endortinok, mint a β-enforfin és az enkefaiinok, atriális natriuretikus peptid (ANP), stb.
Az endorfinok természetben előforduló polipeptidek, amelyek az agy különböző területein lévő opiát receptorokhoz kötődnek és ezáltal a fájdalomküszöb megemelésével, analgetikus hatást fejtenek ki. Az endorfinok különböző formákban fordulnak elő, ilyen az u-endorfin, β-endorfin, γ-endorfin, valamint az enkefaiinok. Az enkefaiinok, azaz a Met-enkefalin és Leu-enkefalin, penta-peptidek, amelyek az agyszövet, gerincagy és a gasztrointesztinális traktus idegvégződéseiben fordulnak elő. Egyéb endorfinokhoz hasonlóan az enke-falinok analgetikus hatást fejtenek ki az agy opiát receptoraihoz kötődve. Az enkefalináz gátlás által a természetben előforduló endorfinok és enkefaiinok metabolikus lebomlása gátolt, ezáltal erőteljes endorfin- vagy enkefalin-mediált analgetikus hatás mutatkozik. Az ankefaíináz gátlás a fentiek alapján olyan páciensek esetében lehetne alkalmazható, akik akut vagy krónikus fájdalomtól szenvednek. Az enkefalináz gátlás ezenkívül antidepresszív hatást is hoz létre és opiát vagy morfin adás következtében fellépő elvonási szimptómák kezelésében is alkalmazható lehet. Mindezek mellett az enkefalináz gátlás használható lehet az irritábilis bél szindróma kezelésében is.
Az ANP a természetben előforduló peptidek családjába tartozik, amely a vérnyomás, valamint a nátrium- és víz szintek homeosztatikus szabályozásában vesz részt. Az ANP körülbelül 21 - körülbelül 126 aminosavból álló hosszú molekula, közös szerkezeti jellemzőkkel, ami azt jelenti, hogy egy vagy több diszulfid híddal összekötött 17 aqminosavas szekvenciákból áll, a cisztin csoporthoz kapcsolódó különböző amino- és karboxil-terminális szekvenciákkal. Az ANP különféle szövetek, így a vese, mellékvese, aorta, valamint a vaszkuláris simaizom specifikus kötőhelyeihez kapcsolódik, körülbelül 50 piko-mol (pM) és körülbelül 500 nano-mol (nM) affinitás! tartománnyal [Needleman, Hypertension 7, 469 (1985)]. Emellett, feltételezések szerint az ANP kötődik az agy specifikus receptoraihoz is és feltehetőleg neuromodulátorként, valamint közönséges perifériás hormonként szolgál.
Az ANP biológiai tulajdonságai: erőteljes diuretikus/nátriureitkus és értág ító/hipotenzív hatások, valamint a renin és aldoszteron kiválasztás gátlása [de Bőid, Science 230, 767 (1985)]. Az enkefalináz gátláson keresztül a természetben előforduló ANP metabolikus lebomlása gátlódik, ezáltal erőteljes ANPmediált diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, valamint hipoaldoszteronémikus hatások jönnek létre. Az enkefalináz gátlás így alkalmazható olyan páciensek kezelésében, akiknek betegségét a folyadék és elektrolitháztartás, a vérnyomás zavarai, az intraokuláris nyomás rendellenességei, a renin vagy aldoszteron homeosztázis zavarai jellemeznek, ilyenek például a magas vér62.632/SM
- 3 nyomás, a vese betegségek, a hiperaldoszteronémia, a kardiális hipertrófia, a glaukóma, valamint a pangásos szívelégtelenség.
A találmány tárgya az (I) általános képletű új vegyületek — ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 0-3;
Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y általános képletű csoport, ahol Árjelentése arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport: vagy, ahol Rt és R2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, Rt és R2 jelentése a szomszédos szénatomokkal együtt benzolgyűrű vagy metilén-dioxi-csoport;
X jelentése oxigénatom, kénatom, -(CH2)p-, NR4 vagy NC(O)R5 általános képletű csoport, ahol p jelentése egész szám, melynek értéke 0-1, R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy Ar-Y csoport, és R5 jelentése -CF3, 1-10 szénatomos alkil- vagy Ar-Y általános képletű csoport;
Q jelentése (aj, (bj, (ej, (dj, (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, ahol q jelentése egész szám, amelynek értéke 1-5, és Z jelentése oxigénatom, kénatom, vagy NH csoport;
G jelentése (h), (i), (j), (k), (I), (m) vagy (n) általános képletű csoport, ahol m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -CH2CH2S(O)kCH3 általános képletű csoport vagy Ar-Y általános képletű csoport, ahol k jelentése egész szám, melynek értéke 0-2;
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, N-metil-amino-, Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, -CO2R8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, -CH2O-C(O)C-(CH3)3 vagy 1-4 szén62.632/SM y
- 4 atomos alkilcsoport; vagy -OC(O)Rg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;
R10 jelentése 1 vagy 2 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelentenek;
Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Ar-Y képletű csoport;
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Vj jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;
V2 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)- képletű csoport — sztereoizomerjeik vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik.
A találmány oltalmi körébe tartozik még az eljárás enkefalináz gátlására arra rászoruló páciensek esetében oly módon, hogy a páciensnek valamely (I) általános képletű vegyület enkefalináz gátló mennyiségét beadjuk.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyület mérhető mennyiségét valamilyen inért hordozóanyaggal együtt tartalmazó készítmény, valamint az (I) általános képletű vegyület hatásos gátló mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozó és/vagy segédanyag mellett tartalmazó gyógyszerkészítmény is.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.
A leírásban használt kifejezések:
a) az „1-6 szénatomos alkil” kifejezés 1-6 szénatomos telített egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportot, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil, ciklopentil-, η-hexil-, ciklohexil-, stb. csoportot jelent;
62.632/SM
» V • ·
b) az „1-4 szénatomos alkil kifejezés 1-4 szénatomos telített egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén gyököt, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, tercier-butil-csoportot jelent;
c) a jelölés olyan kötést jelent, amely felfele kiemelkedik a lap síkjából;
d) a „ Ilim*· „ jelölés olyan kötést jelent, amely hátrafelé kiemelkedik a lap síkjából;
e) a „'vw , jelölés olyan kötésre vonatkozik, ahol a sztereokémia nincs meghatározva;
f) a „halogén, haló, halogenid vagy Hal kifejezések klór-, bróm- vagyjódatomot jelentenek;
g) az „1-8 szénatomos alkil” és „1-10 szénatomos alkil kifejezések 1-8 szénatomos és 1-10 szénatomos telített egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén gyököket jelentenek, megfelelöleg, amelyek metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izo-butil-, terc-butil-, pentil-, izo-pentil-, hexil-, 2,3-dimetil-2-butil-, heptil-, 2,2-dimetil-3-pentil-, 2-metil-2-hexil-, oktil-, 4-metil-3-heptil-, stb. csoportok lehetnek;
h) az „1-4 szénatomos alkoxi kifejezés 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, így metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izo-propoxi-, η-butoxi-, izo-butoxi-, terc-butoxi-, stb. csoportokat jelent;
i) a ,,-C(O)-” jelölés a következő képletü karbonilcsoportot jelenti: O
j) az „Ar-Y” jelölés olyan gyököt jelent, ahol az Ar arilcsoport és Y 0-4 szénatomos alkilcsoport jelentésű;
k) a „0-4 szénatomos alkil” kifejezés 0-4 szénatomos telített egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportot jelent, amely lehet vegyértékkötés és metil-, etil-, propil-, izo-propil-, η-butil-, izo-butil-, terc-butil-, stb. csoport;
62.632/SM
l) az „Ar vagy „arilcsoport kifejezés adott esetben 1-3 szubsztituenssel szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot jelent, ahol a szubsztituensek metilén-dioxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, fluor- és klóratomok lehetnek, ilyen „aralkilcsoportok” a fenil-, naftil-. naftil-metil-, fenil-metil- vagy benzilcsoport, a fenil-etil-, ρ-metoxi-benzil-, m-amino-fenil-, m-nitro-fenil-, p-amino-fenil-, ρ-nitro-fenil-, 3,4-mefilén-dioxi-benzil-, p-fluor-benzil- és p-klór-benzil-csoportok;
m) a „védett aminocsoport” kifejezés -NHPg·, vagy -NPg2Pg3 csoportot jelent, ahol Pgn Pg2 és Pg3 a kővetkező irodalom szerinti, a szakember számára ismert amino védőcsoportokat jelentheti: T. Greene, Protectinq Groups in Qrqanic Synthesis. Ezek az amino védöcsoportok diszulfidok előállítását teszik lehetővé, majd ezeket eltávolítva a Rq helyén aminocsoportot viselő (I) általános képletü vegyületek képződnek:
n) a „Pg jelölés védőcsoportot jelent:
o) a „gyógyászatilag alkalmazható sók kifejezés savaddiciós sókat vagy bázisaddíciós sókat jelent.
A „gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sók kifejezés az (I) általános képletü vegyületek vagy intermedierjeik bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddiciós sóit jelenti. Megfelelő sók képzésére alkalmas szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, valamint savad fémsók, így nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és kálium-hidrogénszulfát. Megfelelő sók képzésére alkalmas szerves savak a mono-, di- és trikarbonsavak, így például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borkősav, glutársav, fumársav, almasav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, almasav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, valamint szulfonsavak, így
62.632/SM p-toluol-szulfonsav, metánszulfonsav es 2-hidroxi-etanszulfonsav. A fenti savakkal képzett sók hidratált és gyakorlatilag vízments formába létezhetnek.
A „gyógyászatilag alkalmazható addiciós sók” kifejezés az (I) általános képletű vegyületek vagy intermedierjeik bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen bázis addiciós sóit jelentik. Megfelelő sók képzésére alkalmas bázisok az alkálifém vagy alkáli földfém hidroxidok. így nátrium-, kálium-, kálcium-, magnézium- vagy bárium-hidroxidok: ammónia, valamint alifás, ciklikus vagy aromás szerves aminok, így metil-amin, dimetil-amin, trimetil-amin, trietil-amin, dietil-amin, izopropil-dietil-amin, piridin és pikolin.
A szakember számára nyilvánvalóan az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerek formájában létezhetnek. A leírásban az (I) általános képletű vegyületek minden vonatkozásban a speciális sztereoizomereket vagy a sztereoizomer keverékeket jelentik. Az önálló sztereoizomerek sztereospecifikus szintézissel állíthatók elő vagy ismert módon, így pi. kromatográfiával, királis stacioner fázisú kromatográfiával, e célból előállított addiciós sók frakciónál! átkristályosításával választhatók szét és nyerhetők ki [J. Jacques, A. Collet és S. H. Wilen, Wiley (1981): Enantiomers, Racemates and Resolutionsj.
A találmány oltalmi körébe például az alábbi vegyületek tartoznak: [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, 2-tio-piridin, diszulfid; [4S-[4a,7a(R*),12bft]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, benzil-tio, diszulfid; [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, etil-tio, diszulfid;
62.632/SM [4S-[4a,7(/.(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indan)-metil-amino]-1.2,3.4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, 2-hidroxi-etil-tio, diszulfid; [4S-[4(z,7(z(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, 2-piridin-metil-tio, diszulfid;
[4S-[4<z,7(z(R*),12bÉ]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirído[2.1-a][2]benzazepín, 2-tio-ecetsav-morfolin-karboxamid, diszulfid;
[4S-[4(z,7(z(R*),12bft]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2jbenzazepin, L-cisztin-etil-észter, diszulfid;
[45-[4α,7(ζ(Ρ^,^β]]-7-[(24ίο-2-οχο-ί^έη)-ιτΐθ{ίΙ-3ΓΓΐίηο]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, N-acetil-L-cisztin, diszulfid;
[4S-[4(z,7(z(R*),12bβ]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, L-cisztein, diszulfid;
[4S-[4(z,7(z(R*),12bβ]]-7-[(2-tio-2-oxo-indáπ)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin, (S)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid;
[4S-[4(z,7(z(R*),12bβ]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (R)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid;
[4S-[4cz,7(z(R*),12bβ]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin, (S)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid;
[4S-[4cz,7(z(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-tio-etil)-2-oxo-indáπ)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (S)-N-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid;
62.632/SM [4S-[4(z,7iz(R*),12b&]]-7-[(2-tio-metil-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (S)-N-1-(2-metilpropil)-2-(tio)-etil-amin, diszuIfid;
(4S-[4a,7a(R*), 12bft]]-7-[(1 -tio-1 -oxo-ciklopentán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (S)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid;
[4S-[4a,7(L(R*),12bβ]]-7-[(5-tio-5-oxo-4.5-dihidrΌ-ciklopentil-imidazol)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazidro[3,4-a][2]benzazepin, (S)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid;
[4S-[4(z,7(z(R*),12bft]]-7-[(5-tio-5-oxo-4.5,6-trihidro-ciklopenta[c]furán)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid;
[4S-[4(z,7(z(R*),12bβ]]-7-[(5-tio-5-oxo-4.5,6-trihidΓo-ciklopenta[c]tiofén)-metil-amino]-3,4.6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin, (S)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid;
[4S-[4<z7(z(R*)J2bB]]-7-[(5-tio-5-oxo-2.4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid;
[6íz (R*),1 '^jJ-ö-IXSAS-tio-S-oxoAAS.e-tetrahidro-ciklopentalcJpirroO-metil-amino]-1,2,3,4,5,6,7,11 b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid;
[4S-[4a,7(x(R*),12bft]]-7-[(4-tio-4-oxo-piperidin)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid;
62.632/SM
- 10Αζ (I) általános képletű vegyületek előállításának egy általános szintézisútját az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Az 1. reakcióvázlatban minden szubsztituens jelentése az előzőekben megadott, hacsak más jelölés nincs. A kiindulási anyagok, reagensek, módszerek a szakember számára közismert vegyületek illetve módszerek.
A kiindulási anyagok közül a (b) általános képletű diszulfid-származékot a Β. P. Roques és társai. J. Med. Chem. 33, 2473-2481 (1992) módszer szerint állíthatjuk elő. Az (a) általános képletű tiol-származékokat az A, B és C reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Az 1. reakcióvázlat a lépésében valamilyen megfelelő (b) általános képletű diszulfid-származékot valamilyen megfelelő (a) általános képletű tiolszármazékkal reagáltatunk az (I) általános képletű diszulfid vagy (I) általános képletű védett diszulfid keletkezése közben. Megfelelő (b) általános képletű diszulfid-származék, ahol G jelentése az (i) általános képletű végtermékben megkívánt, vagy védőcsoport eltávolítás után olyan G jelentéshez jutunk, ami az (I) általános képletű vegyületben megkívánt. A kiindulási anyagok közül megfelelő (a) általános képletű tiol-származék, ahol Rb R2, Q, X és n jelentése az (I) általános képletű vegyületben megkívánt, vagy védőcsoport eltávolítás és/vagy funkcióváltoztatás után olyan Rv R2, Q és X jelentéshez jutunk, ami az (I) általános képletű végtermékben megkívánt.
Például a reakcióban eljárhatunk úgy, hogy valamilyen megfelelő (b) általános képletű diszulfidot valamilyen megfelelő (a) általános képletű tiollal reagáltatunk egy megfelelő oldószerben, így etanolban, metanolban, diklór-metánban, etanol vagy metanol és diklór-metán keverékében. Az oldószert nitrogéngáz 15 percen át tartó átbuborékoltatásával gázmentesítjük a reakció végrehajtása előtt. A reakcióban 1,0 és 4.0 molekvivalensnyi mennyiségű (b) álta62.632/SM
I
- 1 1 lános képletü vegyületet alkalmazunk. A reakcióhömérséklet 0°C-tól az alkalmazott oldószer visszafolyó hűtő alatti forralásának hőmérsékletéig terjedhet, előnyösen 10 és 30°C közötti. A reakcióidő általában 1-48 óra. A terméket ismert módon, így extrahálással, bepárlással, kicsapással izolálhatjuk és kromatográfiával és átkristályosítással tisztíthatjuk.
Az 1. reakcióvázlat adott esetben végrehajtott b lépésében az (I) általános képletü védett diszulfid-származékról eltávolítjuk a védőcsoportot vagy funkcionalizáljuk az (I) általános képletü diszulfid keletkezése közben.
A védőcsoportok kiválasztása, alkalmazása és eltávolítása a T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis irodalmi helyen ismertettek szerint, a szakember számára közismert módon történhet. A védőcsoportok eltávolításával vagy kívánt esetben egymás utáni eltávolításával az (I) általános képletü diszulfid-származékokat kapjuk meg.
A funkcionalizálási reakció az aminok alkilezését vagy acilezését és észter kialakítást jelent. Ezeket a funkcionalizálási reakciókat az irodalomban ismert módon hajthatjuk végre. A szelektív funkcionalizálási reakciók szekvenciális védőcsoportok alkalmazásával, szintén az irodalomban ismert megoldások.
Az alább következő példák az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás tipikus szintéziseit illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A példákban a következő rövidítéseket használjuk: „g”= gramm; „mmol” = millimol; „ml” = milliliter; „°C” = Celsius fok; „Rf” = retenciós faktor; „op” = olvadáspont; „boml.” = bomlás; „M” = moláris; „TLC” = vékonyrétegkromatográfia.
62.632/SM • · ·
1. példa [4S-[4a,7a(R*),12όβ]]-7-[(2-1ίο-2-οχο-ίηάόη)-ωθίίΙ-3Γηίηο]-1,2.3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin. diszulfid
1. reakcióvázlat, a lépés:
0,384 g (0,94 mmol) [4S-[4a,7(/.(R*),12bft]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint és 0,356 g (1,04 mmol) (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, 2-tiopiridin diszulfidot 8 ml gázmentesített etolban összekeverünk, 18 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával 25%-os etil-acetát/hexán, majd 38%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában.
2. példa [4S-[4(¾,7α(R*),12bβϊl-7-f(2-(2-tio-etil)-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piridoí2.1-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxHkarbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin. diszulfid
1. reakcióvázlat, a lépés:
Az 1. példában ismertetettek szerint járunk el [4S-[4(z,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-merkapto-etil)-2-oxo-indán-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin alkalmazásával.
62.632/SM ·· ··. ·.
* ,· 5 * * · ♦··· • · ·«« • » · ·· · ·
3. példa [4S-f4a,7a(R*).12bftl]-7-[(2-tio-metil-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3.4,6,7.8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepin-(S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin. diszulfid
1. reakcióvázlat, a lépés:
Az 1. példában ismertetettek szerint járunk el [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(2-merkapto-metil)-2-oxo-indán-metil-amino]-1,2.3,4,6,7,8.12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin alkalmazásával.
4. példa [4S-[4(z,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-tio-1-oxo-ciklopentán)-metil-amino]-1,2.3,4,6,7.8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propin-2-(tio)-etil-amin, diszulfid
1. reakcióvázlat, a lépés:
Az 1. példában ismertetettek szerint járunk el [43-[4α,7α^*),'^β]]-7-[(1-tio-1-oxo-ciklopentán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepin alkalmazásával.
5. példa [4S-[4(¾.,7rx(R*),12bβ]]-7-[(5-tio-5-oxo-4,5-dihidro-ciklopent-imidazol)-metil-amino]-3,4,6,7,8.12b-hexahidro-6-oxo-1 Η-Γ1,4]-oxazino-[3,4a][2lbenzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid
1. reakcióvázlat, a lépés:
Az 1. példában ismertetettek szerint járunk el [45-[4α,7α^*),'^β]]-7-[(5-tio-5“OXO-4,5-dihidro-ciklopent-imidazol)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin alkalmazásával.
62.632/SM ··· • ·
6. példa [45-(4(/,7(1^).12όβΉ-7-[(5-ίίο-5-οχο-4,5,6-tri hidro-ciklopenta-fclfurán)-metil-amíno]-3,4.6.7.8.12b-hexahidro-6-oxo-1 H-(1,4]-tiazino-[3,4a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid
1, reakcióvázlat, a lépés:
Az 1. példában ismertetettek szerint járunk el [4S-[4<x,7a(R*),12bB]]-7-[(5-tio-5-oxo-4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]furán)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3.4-a][2]benzazepin alkalmazásával.
7. példa [4S-[4a,7a(R*),12bft]]-7-[(5-tio-5-oxo-4.5!6-trihidro-ciklopenta-[c]tiofén)-metil-aminol-3,4,6,7,8.12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino-[3,4a1[2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid
1, reakcióvázlat, a lépés:
Az 1. példában ismertetettek szerint járunk el [45-[4(/,7α(Η*),12όβ]]-7-((5-tio-5-oxo-4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]tiofén)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin alkalmazásával.
62.632/SM
8. példa [4S-[4(z,7(z(R*),12bB]]-7-[(5-tio-5-oxo-2.4.5.6-tetrahidro-ciklopenta-[c] pirrol)-metil-amino]-3,4.6.7.8.12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-azazino-r3.4a][2]benzazepin. (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid
1. reakcióvázlat, a lépés:
Az 1. példában ismertetettek szerint járunk el [4S-[4i/.,7a(R*),12bB]]-7-[(5-tio-5-oxo-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin alkalmazásával.
9. példa
a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid
1. reakcióvázlat, a lépés:
Az 1. példában ismertetettek szerint járunk el [6iz(R*),11όβ]]-6-[(3)-(54io-5-oxo-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta-[c]pirrol)-metil-amino]-1,2,3,5,6,7,8,11 b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1 -a][2]benzazepin alkalmazásával.
10. példa [43-[45χ,7α^*),12όβ]]-7-[(4-ΐίο-4-οχο-ρίρθ^ΐη)-ιτΐθΐίΙ-3ΓϊΊΪηο]-1.2,3,4,6,7.8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2jbenzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid
1. reakcióvázlat, a lépés:
Az 1. példában ismertetettek szerint járunk el [4S-[4(z,7cz(R*),12bB]]-7-[(4-tio-4-oxo-piperidin)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2,1-a][2]benzazepin alkalmazásával.
62.632/SM • · ·· ·· · ···· • « · · · · · • ····· · · • ······ ·· • · · · ·· · ·
11. példa [4S-f4Lz,7(z(R*).12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-piperidin)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7.8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepin. (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid trifluor-ecetsav só
1. reakcióvázlat, adott eset b lépés:
0,526 g (0,825 mmol) [4S-[4(z.7(z(R*).12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1 -(2-metii-propil)-2-(tio)-etíl-amin diszulfidot és 1,5 ml trifluor-ecetsavat 7,5 ml diklór-metánban összekeverünk. Az elegyet 3 órán át keverjük és vákuumban bepároljuk, ismételten széntetrakloridot adunk hozzá és vákuumban bepároljuk a maradék trifluor-ecetsav eltávolítása céljából. Hexán/diklór-metán elegyből történd vákuumos bepárlással megkapjuk a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában.
Tömespektrum eredmények CI/CH4 M+H+ 538.
12. példa [4S-f4(z,7(z(R*),12bft]]-7-|'(2-(2-tio-etil)-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,34,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a]í2]benzazepin, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid trifluor-ecetsav só
1. reakcióvázlat, adott eset b lépés:
A 11. példában ismertetettek szerint járunk el [4S-[4(z,7a(R*), 12bft]]-7-[(2-(2-tio-etil)-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin diszulfid alkalmazásával.
62.632/SM y
13, példa [43-[4α,7σ(Κ*).12ϋβ]]-7-Γ(2-(24ίο^6ίίΙ)-2-οχο-ίπάόπ)-π6ΐίΙ-3Γηίηο]-1,2.34,6.7,8.12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepin. (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin. diszulfid trifluor-ecetsav só
1. reakcióvázlat, adott eset b lépés:
A 11. példában ismertetettek szerint járunk el [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(2-tio-metil-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2.3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin diszulfid alkalmazásával.
14. példa [4S-[4.α,7α(R*)112bβ]]-7-[(1-tio-1-oxo-ciklopentán)-metil-amino]-1,2,34,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (S)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin. diszulfid trifluor-ecetsav só
1. reakcióvázlat, adott eset b lépés:
A 11. példában ismertetettek szerint járunk el [4S-[4(z,7<z(R*), 12bíA]]-7-[(1-tio-oxo-ciklopentán)-metil-amino]-1,2,3,4.6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin diszulfid alkalmazásával.
62.632/SM
15. példa [4S-[4a,7a(R*),12bB]1-7-[(5-tio-5-oxo-4.5-dihidro-ciklopent-imidazol)-metil-amino]-3,4.6.7.8,12b-hexahidro-6-oxo-1 Η-|Ί ,4]-oxazino[3,4a][2]benzazepin, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin. diszulfid trifluor-ecetsav só
1. reakcióvázlat, adott eset b lépes:
A 11. példában ismertetettek szerint járunk el [4S-[4a,7a(R*),12bft]]-7-[(5-tio-5-oxo-4,5-dihidro-ciklopent-imidazol)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-oxazino-[3,4-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin diszulfid alkalmazásával.
16. példa [4S-[4(x,7a(R*),12be]'|-7-[(5-tio-5-oxo-4,5,6-trihidro-cíklopenta|'c]-furán)-metii-aminoj-3,4.6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4a][2]benzazepin, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tia)-etil-amin, diszulfid trifluor-ecetsav só
1. reakcióvázlat, adott eset b lépés:
A 11. példában ismertetettek szerint járunk el (4S-[4a,7a(R*), 12bft]]-7-[(5-tio-5-oxo-4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]-furán)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino-[3,4-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin diszulfid alkalmazásával.
62.632/SM ·· ·· · · · · · · · • · · · · · · • ····· · ··· • ·«···· ·· · ···· ·· · · ··
17. példa [43-[4(ζ7α(ΡΡ,120β1]-7-[(5-1ίο-5-οχο-4·5.6-ΐΓί^Γθ-οίΙ<ίΙορ6ηί9Μ-ίίοίέη)-metil-amino]-3,4,6,7,8.12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4a][2]benzazepín, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin. diszulfid trifluor-ecetsav só
1. reakcióvázlat, adott eset b lépés:
A 11. példában ismertetettek szerint járunk el [4S-[4< z.7<z(R*), 12bfe]]-7-[(5-tio-5-oxo-4,5,6-trihidrO'CÍklopenta[c]-tiofén)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino-[3,4-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin diszulfid alkalmazásával.
18. példa [4S-[4(z,7(z(R*)J2bG]]-7-[(5-tio-5-oxo-2,4;5?6-tetrahidro-ciklopenta[c]-pirrol)-metil-amino]-3,4,6,7.8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-|1,4]-azazino[3,4a][2]benzazepin, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amim diszulfid trifluor-ecetsav só
1. reakcióvázlat, adott eset b lépés:
A 11. példában ismertetettek szerint járunk el [4S-[4a,7(z(R*),12bG]]-7-[(5-tio-5-oxo-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[cj-pirrol)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-azazino-[3.4-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin diszulfid alkalmazásával.
62.632/SM
19. példa r6.<z(R*), 11 bF11-6-RSM5-tio-5-oxo-2.4.5.6-tetrahidro-ciklopenta[c|-pirrol)-metil-amino]-1,2,3.5.6,7.11 b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1a][2jbenzazepin, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin. diszulfid trifluor-ecetsav só
1. reakcióvázlat, adott eset b lépés:
A 11. példában ismertetettek szerint járunk el [6a(R*),11 bft]]-6-[(S)-(5tio-5-oxo-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]-pirrol)-metil-amino]-1,2,3,5,6,7,11b-heptahidro-5-oxo-pirrolo-[2,1-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin diszulfid alkalmazásával.
20. példa [4S-[4u,7a(R*),12bCl1-7-[(4-tio-4-oxo-piperidin)-metil-amino]-1,2,34,6.7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a1[2]benzazepin, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin. diszulfid trifluor-ecetsav só
1, reakcióvázlat, adott eset b lépes:
A 11. példában ismertetettek szerint járunk el [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-tio-4-oxo-piperidin)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (S)-N-(t-butoxi-karbonil)-1 -(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin diszulfid alkalmazásával.
62.632/SM
- 21 ····«· · ♦ · ·· · · ··
21. példa [4S-[4a,7a(R*),12bB]1-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3-
4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, 2-tio-piridin, diszulfid
2. reakcióvázlat, a lépés:
4,0 mmol [4S-[4a,7(x(R*), 12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin és 16,0 mmol 2,2’-ditio-dipiridint 24 ml gázmentesített etanolban és 6 ml diklór-metánban összekeverünk. Inért atmoszférában környezeti hőmérsékleten 20 órán át keverjük az elegyet. Ezt követően vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatografálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A 2. reakcióvázlat az (I) általános képletü vegyületek előállításának egy alternatív általános szintézisútját írja le. A 2. reakcióvázlatban, hacsak egyéb jelölés nincs, a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott. A kiindulási anyagok, a reagensek, a módszerek és eljárások a szakember számára jól ismertek.
A 2. reakcióvázlat a lépésében valamilyen (d) általános képletü megfelelő tiolt egy (c) általános képletü megfelelő diszulfiddal reagáltatunk az (I) általános képletü diszulfid vagy az (I) általános képletü védett diszulfid keletkezése közben, az 1. reakcióvázlat a lépésében ismertetettek szerint járva el. Egy (d) általános képletü megfelelő tiol olyan vegyület, ahol G jelentése az (I) általános képletü végtermékben megkívánt, vagy védőcsoport eltávolítás után olyan G csoporthoz jutunk, amely az (I) általános képletü végtermékben megkívánt. Megfelelő (c) általános képletü diszulfid olyan vegyület, ahol az Rn R2, Q, X és n jelentése az (I) általános képletü végtermékben megkívánt, vagy védőcsoport
62.632/SM
- 22eltávolítás és/vagy funkcionalizálás után olyan Rn R2, Q és X jelentésekhez jutunk, amelyek az (I) általános képletü végtermékben megkívántak. A (c) általános képletü megfelelő diszulfid-származékot a B. P. Roques és társai, J. Med. Chem. 33, 2473-2481 irodalom szerint állíthatunk elő az alábbiakban az A, B és C reakcióvázlatok szerint előállított (1) általános képletü vegyületekből.
A 2. reakcióvázlat adott esetben végrehajtott b lépésében valamilyen (I) általános képletü védett diszulfidról eltávolítjuk a védőcsoportot és/vagy funkcionalizáljuk az (I) általános képletü diszulfid-származék keletkezése közben, az 1. reakcióvázlat adott esetben végrehajtott b lépésében ismertetettek szerint eljárva.
Az alább következő példák a 2. reakcióvázlat szintézisét illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. Az alább következő példákban a következő rövidítéseket használjuk: „g= gramm; „mmol = millimol; „ml” = milliliter; „°C” = Celsius fok; „Rf” - retenciós faktor; „op” = olvadáspont; „boml = bomlás; „M - moláris és „TLC” = vékonyrétegkromatográfia.
22. példa
2-tiol-ecetsav-morfolin-karboxamid
A 2. reakcióvázlat a lépése szerinti kiindulási anyag előállítása
2,00 ml (25,0 mmol) klór-acetil-kloridot és 2,76 ml (25,0 mmol) N-metil-morfolint 100 ml diklór-metánban összekeverünk, jeges fürdőn lehűtjük. Ezt követően 2,19 ml (25,0 mmol) morfolint adunk hozzá és jeges fürdőn 1 órán át keverjük. Ezt követően környezeti hőmérsékletre melegítve további 1 órán át keverjük az elegyet. Ezután hideg 5%-os vizes kénsav oldattal, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolva klór-ecetsav-morfolin-karboxamidot kapunk.
62.632/SM • · .:.. ..· ··:· * .*
A 2,88 g (17,6 mmol) előzőekben kapott klór-ecetsav-morfolin-karboxamidot és 1,40 ml (20,0 mmol) tiol-ecetsavat 10 ml gázmentesített dimetil-formamidban összekeverünk. Lassan hozzáadunk 3,26 g (10,0 mmol) cézium-karbonátot szükség szerint hütve, a reakcióelegyet 40°C hőmérséklet alatt tartva. Ezt követően környezeti hőmérsékleten 16 órán át keverjük az elegyet. Ezután víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként egymást követően 40%-os etilacetát/hexán elegyet, majd 66%-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. Ilyen módon 2-acetil-tio-ecetsav-morfolin-karboxamidot kapunk.
2,50 g (12,0 mmol) előzőekben kapott 2-acetil-tio-ecetsav-morfolin-karboxamidot és 50 ml gázmentesített metanolt összekeverünk, majd jeges fürdőn lehűtjük. Ezt követően 1,0 g (24,0 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot adunk hozzá és 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 6 molos sósav oldat hozzáadásával pH = 1 értékig savanyítjuk, majd víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes ammónium-klorid oldattal extraháljuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ezután szűrjük és vákuumban bepárolva egy maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva, eluensként etil-acetátot alkalmazva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
62.632/SM
......... ·· • · · · · · · .
• ····· · ··· • ······ ·· · ·!·· ......
23. példa [4S-[4.a,7a(R*),12bB1]-7-[(2~tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,812b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1 -a][2]benzazepin, N-(t-butoxi-karbonil)-L-cisztein etil-észter, diszulfid
2. reakcióvázlat, a lépés:
1,4 mmol [4S-[4a.7(z(R+), 12bβ]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amiπo]-
-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1 -a][2]benzazepin, 2-tiopiridin, diszulfidot és 2,0 mmol N-(t-butoxi-karbonil)-L-cisztein-etil-észtert 10 ml/2 ml gázmentesített etanol/diklór-metán elegyben összekeverünk. Az elegyet 18 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot szilikagélen kromatografálva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
24. példa [4S-[4g,7g(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,812b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepin, benzil-tio, diszulfid
2. reakcióvázlat, a lépés:
A 23. példában ismertetettek szerint járunk el benzil-tiol alkalmazásával.
25. példa [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,812b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin, etil-tio, diszulfid
2. reakcióvázlat, a lépés:
A 23. példában ismertetettek szerint járunk el etil-tiol alkalmazásával.
62.632/SM ··
26. példa [43-[4α7αΰΡ*)·126β]1-7-[(24Ιο-2-οχο-Ι^άη)^θΐΙΙ-3ΐτιίηο]-1,2,3,4,6,7,812b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepin, 2-hidroxi-etíl-tio, diszulfid
2. reakcióvázlat· a lépés:
A 23. példában ismertetettek szerint járunk el 2-hidroxi-etil-tiol alkalmazásával.
27. példa [4S-[4α,7α(R*),12bβ]l-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino1-1,2,3,4,6,7,812b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, 2-piridil-metil-tio, diszulfid
2. reakcióvázlat, a lépés:
A 23. példában ismertetettek szerint járunk el 2-piridil-metil-tiol alkalmazásával.
28. példa [4S-[4_ra,7α(R*),12bβ]]-7-f(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino1-1,2,3,4,6,7,8-
12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin. 2-tio-ecetsav-morfolin-karboxamid, diszulfid
2. reakcióvázlat, a lépés:
A 23. példában ismertetettek szerint járunk el tioi-ecetsav-morfolin-karboxamid alkalmazásával.
62.632/SM • ·····« · · · ···· ·· · · ··
29. példa [4S-[4a,7<x(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,812b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1 -a][2]benzazepin, L-cisztein-etil-észter, diszulfid-trifluor-ecetsav
2. reakcióvázlat, adott eset b lépés:
1,31 mmol [4S-[4u,7(/,(R*).12bft]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin, N-(t-butoxi-karbonil)-L-cisztein-etil-észter diszulfidot, 1,4 ml (13,0 mmol) anizoit és 15 ml diklór-metánt összekeverünk. Jeges fürdőn lehűtjük, majd 3 ml trifluorecetsavat adunk hozzá. 2 órán át jeges fürdőn keverjük, majd felmelegítjük környezeti hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten még további 2 órán át keverjük. A kapott maradékhoz szén-tetrakloridot adunk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot hexánnal trituráljuk, szűrjük és vákuumban szárítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Az olyan (a) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése -(CH2)P-, -0-, -S- vagy -NR4- képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, a szakember számára ismert módon állíthatjuk elő. Ezeknek a vegyületeknek egy általános szintézisútját ismerteti az A reakcióvázlat, ahol minden szubsztituens jelentése az előzőekben megadott, hacsak más jelölés nincs.
Az A reakcióvázlat az olyan (a) általános képletű vegyületek általános szintézisútját ismerteti, ahol X jelentése -(CH2)P-, -0-, -S- vagy -NR4- általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom.
Az a lépésben valamilyen (1) általános képletű megfelelő amino triciklusos vegyületet, ahol X jelentése -(CH2)P-, -0-, -S- vagy -N-Boc csoport, valamilyen (2) általános képletű megfelelő védett tiol-származékkal reagáltatjuk
62.632/SM
- 27···· a (3) általános képletű megfelelő tiol-védett triciklusos-származék keletkezése közben, ahol X jelentése -(CH2)P-, -0-, -S- vagy -N-Boc csoport. Például az (1) általános képletű megfelelő amino triciklusos vegyületek, ahol X jelentése -(CH2)P-, -0-, -S- vagy -N-Boc csoport, a megfelelő védett tiol vegyülettel reagáltatjuk valamilyen kapcsolószer, így EDC [1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid], DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid) vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban, a (3) általános képletű megfelelő tiol védett triciklusos-származék keletkezése közben, ahol X jelentése -(CH2)P-, -0-, -S- vagy -N-Boc csoport.
Alternatív módon a (2) általános képletű védett tiol-származékot a megfelelő savkloriddá alakíthatjuk , majd ezt reagáltatjuk az (1) általános képletű megfelelő amino triciklusos vegyülettel, ahol X jelentése -(CH2)p-, -0-, -S- vagy -N-Boc- csoport, ilyen módon jutva a (3) általános képletű megfelelő tiol védett triciklusos vegyülethez, ahol X jelentése -(CH2)p-, -0-, -S- vagy -N-Boc csoport.
A tiol védöcsoportok, így terc-butil- és 4-metoxi-benzil-csoport kiválasztása és alkalmazása a szakember számára ismert módszerekkel a „Protective Groups in Organic Syntheses, Theodora W. Greene, Wiley (1981) irodalomban ismertetettek szerint történhet.
A b lépésben a tiol védöcsoportot ismert módon távolíthatjuk el. Például eljárhatunk úgy, hogy a (3) általános képletű megfelelő tiol védett triciklusos vegyületet, ahol X jelentése -(CH2)P-, -0-, -S- vagy -N-Boc csoport, molekvivalensnyi mennyiségű higany-acetáttal reagáltatjuk. A reakciópartnereket valamilyen megfelelő savas oldószerben, így trifluor-ecetsavban reagáltathatjuk szobahőmérsékleten, a reakcióidő 1-24 óra. A higanyt a reakcióelegyböl feleslegben vett hidrogén-szulfid hozzáadásával távolítjuk el. Amint a szakember számára nyilvánvaló, a savta lehasadó védöcsoportokat egy intermedier termék
62.632/SM
- 28izolálása után újra be kell vinni a molekulába. Az (a) általános képletü tiol triciklusos vegyületeket, ahol X jelentése -(CH2)P-, -0-, -S- vagy -N-Boc csoport, a reakciózónából a szakemberszámára ismert extrahálási módszerekkel távolítjuk el és szilikagéles kromatográfiával tisztíthatjuk.
Az adott esetben végrehajtandó c lépésben a Boc védőcsoportot az olyan (a) általános képletü tiol triciklusos vegyületek esetén, ahol X jelentése -N-Boc csoport, ismert módon távolítjuk el, így eljárhatunk úgy, hogy híg sósavval kezeljük a vegyületet, ekkor megkapjuk az olyan (a) általános képletü tiol triciklusos vegyületeket, ahol X jelentése -NR4- csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom.
Az olyan (a) általános képletü vegyületeket, ahol X jelentése -NR4- csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő vagy ahol X jelentése -NC0R5csoport, a szakemberszámára ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ezeknek a vegyületeknek egy általános szintézisútját ismerteti a B reakcióvázlat. A B reakcióvázlatban a szubsztituensek jelentése, hacsak más jelölés nincs, az előzőekben megadott.
Az olyan (a) általános képletü triciklusos vegyületek esetében, ahol X jelentése -NR4- csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, tiol védőcsoportokat, így terc-butil-, para-metoxi-benzil-, acetát- és benzoátcsoportot, vihetünk fel a molekulára a (8) általános képletü vegyületek keletkezése közben, A védőcsoportok kiválasztása, alkalmazása és eltávolítása vagy szekvenciális eltávolítása ismert módon, a T. Greene, „Protecting Groups in Organic Synthesis” irodalomban ismertetett módszer szerint történhet.
A (8) általános képletü tiol védett triciklusos vegyületek, ahol X jelentése
-NR4-csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatók elő, hogy az olyan (a) általános képletü tiol triciklusos vegyületekről, ahol X jelentése -N-Boc cso62.632/SM
- 29port, eltávolíthatjuk a Boc védöcsoportot az előzőekben az A reakcióvázlat, adott esetben végrehajtott c lépése szerint eljárva.
Az adott esetben végrehajtott a lépésben a (8) általános képletű megfelelő tiol védett triciklusos vegyület - ahol X jelentése -NR4- csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom - amino funkciós csoportját reduktív alkilezéssel valamilyen megfelelő (9) általános képletű aldehiddel történő reduktív alkilezéssel nátrium-ciano-bórhidrid alkalmazásával ismert módon a (12) általános képletű megfelelő tiol védett N-alkil-triciklusos vegyületté alakítjuk.
Az adott esetben végrehajtott b lépésben a (8) általános képletű megfelelő triciklusos vegyület - ahol X jelentése -NR4- csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom - amino funkciós csoportját acilezzük a (10) általános képletű megfelelő acil-kloriddal vagy a (11) általános képletű megfelelő anhidriddel, ismert módon, a (13) általános képletű megfelelő N-acil-triciklusos vegyület keletkezése közben.
Az olyan (8) általános képletű vegyületek funkcionalizálását, ahol X jelentése -NR4 csoport és Q jelentése olyan csoport, ahol Z jelentése -NR4 csoport, ismert módon, védőcsoportok szekvenciális alkalmazásával hajthatjuk végre a T. Greene, „Protecting Groups in Organic Synthesis” irodalomban ismertetettek szerint eljárva. A szelektív funkcionalizálás, ahol szekvenciálisán alkalmazzuk a védőcsoportot, a szakember számára nyilvánvaló módszer. A védőcsoportok eltávolítása vagy a védőcsoportok szekvenciális eltávolítása után jutunk a (13) általános képletű alkilezett és acilezett vegyületekhez.
A (13) általános képletű vegyületek tiol védőcsoportját az A reakcióvázlat b lépése szerinti módon eljárva vagy a T. Greene, „Protecting Groups in
Organic Synthesis” irodalomban ismertetett hidrolízises módszerrel távolíthatjuk el.
62.632/SM ·· ·· · ···· ·· • 9 · ···· · · · 1 4··ν ·· · 9 ··
- 30Αζ olyan (1) általános képéletü amino-triciklusos vegyületeket, ahol X jelentése -(CH2)p-, -0-, -S- vagy -N-Boc csoport, a C reakcióvázlatban ismertetettek szerint állíthatjuk elő. A C reakcióvázlatban a szubsztituensek jelentése, hacsak másképp nincs jelezve, az előzőekben ismertetettek szerinti.
Az a lépésben a (14) általános képletü megfelelő aldehidet ciklizálhatjuk a (15) általános képletü megfelelő enamin szerkezet keletkezése közben. A ciklizálást savas katalízissel hajthatjuk végre. Például, a (14) általános képletü aldehidet a (15) általános képletü megfelelő enaminná úgy alakíthatjuk át, hogy trifluor-ecetsavval kezeljük valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így például metilén-kloridban.
A b lépésben a (15) általános képletü megfelelő enamint a (16) általános képletü megfelelő triciklusos vegyületté alakíthatjuk savkatalizált Friedel-Crafts reakcióval. Például eljárhatunk úgy, hogy a (16) képletü enamint trifluor-metánszulfonsav és trifluor-ecetsav-anhidrid keverékével kezeljük, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban.
A c lépésben a (16) általános képletü vegyületek - ahol X jelentése -(CH2)P-, -0-, vagy -S- - ftálimid védőcsoportját távolíthatjuk el ismert módon. Például, eljárhatunk úgy, hogy az olyan (16) általános képletü megfelelő triciklusos vegyületek ftálimid védőcsoportját, ahol X jelentése -(CH2)P-, -0-, -Scsoport vagy egy kötés, hidrazin-monohidrátos kezeléssel valamilyen megfelelő protikus oldószerben, így metanolban távolítjuk el az olyan (1) általános képletü megfelelő amino-triciklusos vegyületek keletkezése közben, ahol X jelentése -(CH2)p-, -O- vagy -S- csoport.
Az olyan (16) általános képletü triciklusos vegyületek esetén, ahol X” jelentése -NCOCF3 csoport, a trifluor-acetamid funkciós csoportot a Tetrahedron Letters, 32(28), 3301-3304 (1991) irodalomban ismertetettek szerint tá62.632/SM • · · ·
-31volíthatjuk elő az olyan (16) általános képletü megfelelő triciklusos vegyületek keletkezése közben, ahol X jelentése -NH csoport. Az X” helyén -NH csoportot tartalmazó megfelelő triciklusos vegyületek amino funkciós csoportját ismert módon egy Boc védöcsoporttal védjük, az olyan (16) általános képletü megfelelő triciklusos vegyületek keletkezése közben, ahol X” jelentése -N-Boc csoport. Az olyan (16) általános képletü megfelelő tricklusos vegyületek ftálimid védőcsoportját, ahol X” jelentése -N-Boc csoport, ezt követően hidrazinnal távolítjuk el az előzőekben a c lépésben megadottak szerint, az (1) általános képletü megfelelő amino-triciklusos vegyületek keletkezése közben, ahol X” jelentése -N-Boc csoport.
Az A-C reakcióvázlatok kiindulási anyagai a szakember számára rendelkezésre álló vegyületek.
Az alább következő példák az A-C reakcióvázlatokat illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: „g= gramm: „mmol = millimol; „ml” = milliliter; „mól” = mól; „fp” - forráspont; „op” - olvadáspont; „°C = Celsius fok; „M” = moláris; „N” = normál; „Hgmm” = higanymilliméter; „pl = mikroliter; „pg - mikrogram; és „pM” = mikromol.
62.632/SM • · « · · ·
30. példa [4S-[4a.7a(R*),12bE1]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,812b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin
C reakcióvázlat, a lépés:
(R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1.3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-piridin
31,2 g (0,209 mól) 5-bróm-1-pentént és 16,8 g (0,257 mól) kálium-cianidot összekeverünk 85 ml etilén-glikolban és 100°C-ra melegítjük 2 órán át. Ezt követően lehűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk és 100 ml etil-éterrel extraháljuk. Ezután 35 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és desztillálás után 16,3 g (82%) 5-hexenil-nitrilt kapunk színtelen folyadék formájában, melynek forráspontja 150-156°C.
6,5 g (0,17 mól) lítium-aluminium-hidridet 350 ml etil-éterben szuszpendálunk és cseppenként 30 perc alatt 16,3 g (0,171 mól) 5-hexenil-nitrilt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, jeges fürdőn lehűtjük és egymás után, igen lassan 6,8 ml vizet, 5,2 ml 20%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 24 ml vizet adunk hozzá. Az éteres fázist dekantáljuk és a fehér sót éterrel mossuk. Az éteres fázisokat egyesítjük és atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk, ilyen módon 10,7 g (63%) 5-hexenil-amint kapunk színtelen folyadék formájában, melynek forráspontja 125-135°C.
0,88 g (8,9 mmol) 5-hexenil-amint 50 ml metilén-kloridban feloldunk és először 2,95 g (10,0 mmol) N-ftaloil-(S)-fenil-alanint, majd 2,47 g (10,0 mmol) EEDQ-t adunk hozzá és szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot 75 ml etil-acetátban feloldjuk és 25 ml 5%-os kénsavval, 25 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Ezt követően nátrium-szulfát felett szárít62.632/SM • · · · · * · • ····· · ··· • «····· ·· · ..........
- 33juk, az oldószert vákuumban bepároljuk és kromatográfiás tisztítás után (eluens hexán/etil-acetát elegy) 1,8 g (55%) 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil-5-hexil-amint kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1,2 g (3,19 mmol) előzőekben kapott 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil-5-hexil-amint 40 ml metilén-kloridban és 4 ml metanolban feloldunk és -78°C hőmérsékletre hűtjük nitrogén atmoszférában. Ózonnal kezeljük, amíg egy megmaradó kék szín jelentkezik, nitrogén gázzal gázmentesítjük 30 percen át, majd 0,2 ml piridint adunk hozzá. A reakciót 4 ml dimetil-szulfid hozzáadásával lefojtjuk és az elegyet 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően 75 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 40 ml 5%-os kénsavval, majd 40 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és kromatográfiával való tisztítás után (eluens: hexán/etil-acetát elegy) 972 mg (80%) 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1 -oxo-3-fenil-propil-5-oxo-pentil-amint kapunk fehér szilárd anyag formájában.
153 mg (0,404 mmol) előzőekben kapott 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil-5-oxo-pentil-amint 7 ml vízmentes metilénkloridban feloldjuk és 0,04 ml (0,5 mmol) trifluor-ecetsavval kezeljük. Szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük az elegyet, majd 25 mi metilén-klorid és 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát között megosztjuk, végül nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és kromatográfiával való tisztítás után (eluens: hexán/etil-acetát elegy) megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában. Termelés 623 mg (83%).
62.632/SM
- 34C reakcióvázlat, b lépés:
[4S-í4(z,7cz(R*),12bftjj-7-|'(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1,2,3,46,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin
623 mg (1,73 mmol) (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-piridint 14 ml metilén-kloridban feloldunk és cseppenként 7 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 4.5 órán át keverjük, jeges fürdőn lehűtjük és 3 ml víz hozzáadásával lefojtjuk a reakciót. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetát és 30 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 30 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, vákuumban és kromatográfiával való tisztítás után (eluens: hexán/etil-acetát elegy) megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában. Termelés 600 mg (96%).
C reakcióvázlat, c lépés:
[4S-[4a,7a(R*),12bBjj-7-(amino)-1.2,3.4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin
669 mg (1,86 mmol) [4S-[4u,7</.(R*),12bBj]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1,2,3,4,6.7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2jbenzazepint 15 ml metanolban feloldunk és 4,6 ml (1,0 molos metanolos oldat, 4,6 mmol) hidrazin-hidráttal kezeljük. Az elegyet 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, átszűrjük és kondenzáljuk. Filter segédanyag és magnézium-szulfát keverékén újra átszűrjük és az oldószert vákuumban bepárolva megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában. Termelés 407 mg (95%).
62.632/SM ·· · ·
- 35..... · · ··· • ······ ·· · ..........
A reakcióvázlat, a lépés: [43-[4α,7(χ(Κ*),12όβ]]-7-[(2-(4-Γη6ίοχί-όθηζίΙ-ϋο)-2-οχο-ίηάόη)-ιτΐ6ϋΙ-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin
15,2 ml (0,100 mól) dietil-malonátot 800 ml tetrahidrofuránban feloldunk.
Jeges fürdőn lehűtjük és 3,0 g (0,10 mól, 80%-os ásványolajos szuszpenzió) nátrium-hidriddel kezeljük. Addig keverjük, amíg oldatot nem kapunk és ezt követően 26,4 g (0,100 mól) α,α-dibróm-o-xilolt adunk hozzá. Ezt követően 30 percen át keverjük, majd még további 3,0 g (0,10 mól) nátrium-hidridet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, filter segédanyagon átszűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 16,0 g 2,2-(dietoxi-karbonil)-indánt kapunk halványsárga olaj formájában. Termelés 61,5%).
A kapott 2,2-(dietoxi-karbonil)-indán 15,9 g-ját (60,6 mmol) 140 ml dimetil-szulfoxidban feloldjuk. 14 ml vizet és 7,0 g (0,16 mól) Iítium-kloridot adunk hozzá. Visszafolyató hütő alatt 4 órán át forraljuk, lehűtjük és 150 ml víz és 2x150 ml metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen áteresztve 2-(etoxikarbonil)-indánt kapunk borostyánszínü olaj formájában. Termelés 6,49 g (56%).
A kapott 2-(etoxi-karbonii)-indán 6,49 g-ját (34,1 mmol) 150 ml 95%-os etanolban és 55 ml vízben feloldjuk. 9,5 g (0,17 mól) kálium-hidroxidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 150 ml víz és 2x150 ml etil-éter között megoszjuk. A vizes fázist sósav hozzáadásával pH=1 értékig savanyítjuk. Ezután 2x150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium62.632/SM ·· ·· · ···· ·· • · · · · · · • ··· · · · ··· • ······ ·· · ..........
-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva 2-indán-karbonsavat kapunk vörösesbarna szilárd anyag formájában. Termelés 3.82 g (69%).
A kapott 2-indán-karbonsav 3,82 g-ját (23,5 mmol) 60 ml metanolban feloldjuk és 5,8 ml (47 mmol) dimetoxi-propánnal. valamint 0,8 ml kénsavval kezeljük. Szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 75 ml metilénén-kloricidal hígítjuk és 35 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és szilikagélen áteresztve az elegyet 2-(metoxi-karbonil)-indánt kapunk sárga olaj formájában. Termelés 3,98 g (96%).
3,0 g (19 mmol) 4-metoxi-benzil-tiolt 20 ml nátrium-hidroxidban (2,5 molos vizes oldat) és 10 ml metanolban összekeverünk. 1,5 ml telített vizes réz-szulfát oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, levegőt áramoltatva át a reakcióelegy fölött. Ezt követően a kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítás után 2,71 g (91%) 4-metoxi-benzil-diszulfidot kapunk halványsárga por formájában.
4,2 ml (4,2 mól, 1,0 molos tetrahidrofurános oldat) lítium-hexametil-diszilazánt -78°C-ra hűtünk és 625 mg (3.55 mmol) 2-(metoxi-karbonil)-indán 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatával kezeljük. 1 órán át keverjük és 0,93 ml (5,3 mmol) hexametil-foszforamidot adunk hozzá, majd 5 percig keverjük. Ezt követően 1,6 g (5,2 mmol) 4-metoxi-benzil-diszulfidot adunk hozzá 10 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet 5 órán át keverjük -78°C hőmérsékleten, majd ammónium-klorid hozzáadásával lefojtjuk a reakciót. A reakcióelegyet 75 ml etil-acetát és 30 ml telített nátrium-klorid oldat között megosztjuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles
62.632/SM
- 37kromatográfiával való tisztítás után (eluens: hexán/etil-acetát 4/1 arányú elegye) 2,20 g 2-(metoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-benzil-tio)-indánt kapunk.
A kapott 2-(metoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-benzil-tio)-indán 2,20 g-ját (3,55 mmol) 25 ml 95%-os etanol, 12 ml víz és 15 ml tetrahidrofurán elegyében feloldjuk. 1,3 g (23 mmol) kálium-hidroxiddal kezeljük és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Szűrés és az oldószer vákuumban való bepárlása után a vizes fázist elkülönítjük és hideg konc, sósavval megsavanyítjuk. Ezt követően 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás (eluens: hexán/etil-acetát 2/1 arányú elegye) után 2-karboxi-2-(4-metoxi-benzil-tio)-indánt kapunk sárga szilárd anyag formájában. Termelés 0,48 g (43%).
136 mg (0,59 mmol) [4S-[4</..7</.(R*),12bft]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint és 170 mg (0,886 mmol) EDC-t5 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Ezt követően 232 mg (0,74 mmol) 2-karboxi-3(4-metoxi-benzil-tio)-indánnal kezeljük. Szobahőmérsékleten argon atmoszférában 20 órán át keverjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban feloldjuk és 15 ml 5%-os kénsavval, majd 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után (eluens: hexán/etil-acetát 2/1 arányú elegye hexán/etil-acetát 3/2 arányú elegye) megkapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga hab formájában. Termelés 205 mg (65,9%).
62.632/SM
- 38A reakcióvázlat, b lépés:
[4S-[4rí,7a(R*),12bB11-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,34.6,7,812b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a1[2]benzazepin
200 mg (0,38 mmol) [4S-[4a,7a(R*),12bE]]-7-[(2-(4-metoxi-benzil-tio)-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepint 6 ml metilén-kloridban feloldunk és 0°C hőmérsékletre hütjük. 3 ml trifluor-ecetsavval, 0,42 ml (3,8 mmol) anizollal és 155 mg (0,49 mmol) higany-acetáttal kezeljük. 0°C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 15 percen át hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk át az oldaton. Ezt követően szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után (eluens: hexán/etil-acetát 3/2 arányú elegye) megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 128 mg (83%).
31. példa [4S-[4(7,,7a(R*),12bE]]-7-[(2-(2-merkapto-etil)-2-oxo-indán)-metil-amino]-1.2,3,4,6,7,8.12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin A reakcióvázlat, a lépés: [4S-|4a,7(x(R*),12bE'|]-7-[(2-|'2-(4-metoxi-benzil-tio)-etán-2-oxo-indánl-metil-amino]-1,2,3,4.6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin
4,2 ml (4,2 mmol) lítium-hexametil-diszilazánt szárazjég/aceton fürdőn lehűtünk és cseppenként 625 mg (3,55 mmol) 2-(metoxi-karbonil)-indán 6 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. 30 percen át keverjük, majd 1,0 ml (5,7 mmol) hexametil-foszforamidot adunk hozzá. Az elegyet 45 percen át keverjük, majd 0,37 ml (4,44 mmol) 1-bróm-2-klór-etánt adunk hozzá. 3 órán át
62.632/SM keverjük, a jeges fürdőt eltávolítjuk és hagyjuk az. elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakciót 30 ml vízmentes ammónium-klorid hozzáadaásával lefojtjuk és 75 ml etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagélen áteresztve (eluens: hexán/etil-acetát 6/1 arányú elegye) 0.62 g 2-(metoxi-karbonil)-2-(2-klór-etán)-indánt kapunk.
0,7 ml (5 mmol) 4-metoxi-benzil-tiolt 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk és argon atmoszférába helyezzük. 144 mg (4,8 mmol, 80%-os ásványolajos diszperzió) nátrium-hidriddel kezeljük. A szuszpenziót 10 percen át keverjük és 40 mg (0,11 mmol) tetrabutil-ammómum-jodidot adunk hozzá. 10 percen át keverjük, majd az előbb kapott 2-(metoxi-karbonil)-2-(klór-etán)-indán 0,6 g-ját (3,55 mmol) adjuk hozzá 5 ml tetrahidrofuránban feloldva. Az elegyet 18 órán át keverjük és 15 ml vizes ammónium-klorid és 50 ml etil-acetát között megosztjuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografáiás után (eluens: hexán/etil-acetát 6/1 arányú elegye) 0,75 g 2-(metoxi-karbonil)-2-[2-(4-metoxi-benzil-tio)-etán]-indánt kapunk.
A kapott 2-(metoxi-karbonil)-2-[2-(4-metoxi-benzil-tio)-etán]-indán 0,75 gját (3,55 mmol) 16 ml 95%-os etanol, 8 ml víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyében feloldjuk. 1,3 g (23 mmol) kálium-hidroxiddal kezeljük. 1 órán át keverjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 50 ml víz és 2 x 35 ml etil-éter között megosztjuk. A vizes fázist jeges fürdőn lehűtjük és konc, sósavval pH = 1 értékig savasítjuk. Ezt követően 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatva 147 mg 2-karboxi-2-[2-(4-metoxi-benzil-tio)-etán]-dinánt kapunk fehér szilárd anyag formájában.
62.632/SM «· . ·.·· *·
I» »··#*·· « ·«· · * · ··· • · ···« · · · · * · *« * * · · '· . ..10136 mg (0,59 mmol) [4a,7a(R*), 12bft]-7-(amino)-1,2.3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepint és 170 mg (0.886 mmol) EDC-t 5 ml tetrahidrofuránban kezelünk és 0.74 mmol előbb kapott 2-karboxi-2-[2-(4-metoxi-benzil-tio)-etán]-dinánnal kezeljük. Szobahőmérsékleten argon atmoszférában 20 órán át keverjük az elegyet és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban feloldjuk és 15 ml 5%-os kénsavval, majd 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk. Ezt követően nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A reakcióvázlat, b lépés: 2Í3^n-7-í(2-(2-merkapto-etil)-2-oxo-indán)-metil-amino]-1.2.3,4,6.7,8.12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepin
0,38 mmol [4S-[4a,7a(R*),12bft]]-7-[(2-[2-(4-metoxi-benzil-tio)-etán-2-oxo-indánj-metil-aminoj-1,2,3.4,6.7,8.12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint 6 ml metilén-kloridban feloldunk és 0°C hőmérsékletre hütjük. Ezt követően 3 ml trifluor-ecetsav. 0,42 ml (3,8 mmol) anizol és 150 mg (0,49 mmol) higany-acetát elegyével kezeljük. 0°C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk át az oldaton 15 percen át. Szűrés és metilén-kloridos mosás után a szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
62.632/SM • · ·· · ···· · · • · · · · · · • ····· · · · · • ······ ·· · ···· ·· · * ·♦
32. példa [4S-|,4(z,7(z(R*).12b3]]-7-[(2-(2-merkapto-metil)-2-oxo-indán)-metil-
-amino]-1,2,3,4,6.7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin
A reakcióvázlat, a lépés:
[43-[4(χ,7(χ(Ρ*),12όβ1]-7-[(2-(ΜόυΐίΙ-ΐίο)-Γηθΐόη-2-οχο-ΐηόάη]-ΓηθΐίΙ-amino]-1,2,3,4,6.7.8.12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin
7,6 ml (50 mmol) dietil-malonátot 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk és argon atmoszférába helyezzük. Ezt követően 5°C hőmérsékletre hűtjük, 1,2 g (50 mmol) nátrium-hidridet adunk hozzá és erőteljesen keverjük, míg homogén nem lesz. Ezután 13,2 g (50 mmol) (ζ,α-dibróm-o-xilolt adunk hozzá és még további 15 percen át keverjük. Ezután 1,2 g (50 mmol) nátrium-hidridet adunk az elegyhez és 16 órán át keverjük, miközben szobahőmérsékletre melegítjük. Szűrjük, az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles kromatografálás után (eluens: metilén-klorid/hexán 1/1 arányú elegye) 9,64 g (74%) 2,2-dietoxi-karbonil-indánt kapunk.
A kapott 2,2-dietoxi-karbonil-indán 5,67 g-ját (21,7 mmol) 150 ml etanolban feloldjuk. 50 ml 1N Iítium-hidroxidot adunk hozzá és 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, az oldatot vákuumban bepároljuk, majd etil-acetát és 6N sósav között megoszjuk. A szerves fázist elkülönítjük és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert bepárolva fehéres szilárd anyagot kapunk. Ezt ledesztilláljuk (120-160°C, 0,2-0,5 Hgmm), így 2,5 g (71%) 2karboxi-indánt kapunk.
A kapott 2-karboxi-indán 2,5 g-ját (15,4 mmol) metanolban feloldjuk és 0°C-ra hűtjük. Gázzal telítjük, majd 2-3 ml 2,2-dimetoxi-propánt adunk hozzá.
62.632/SM ·· ·· · ···· ·· • · · · · · · • · ·· · · · · · · • ······ · · · ···· ·· · · ·· 49 1 éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után (metilén-klorid/hexán 2/1 arányú elegye) 2,04 g (75%) 2-metoxi-karbonil-indánt kapunk vizes fehér olaj formájában.
1,90 ml (7,8 mmol) diizopropil-amint 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, -20°C-ra hütjük és argon atmoszférába helyezzük. Ezt követően cseppenként 3,12 ml (2,5 molos hexános oldat, 7,8 mmol) N-butil-lítiumot adunk hozzá és 20 percen át keverjük, miközben -20°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután cseppenként 1,34 g (7,8 mmol) 2-metoxi-karbonil-indán 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. -70°C hőmérsékleten még további 30 percen át keverjük, majd 1,0 ml (7,8 mmol) bárium-oxidról frissen desztillált-szilil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni 10°C-ra, az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot vákuumban 30 percen át szárítjuk. A maradékot 30 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, 300 mg (1,3 mmol) cink-bromidot, majd 1,08 g (7,8 mmol) terc-butil-klór-metil-szulfidot adunk hozzá. 15 percen át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, majd további 500 mg (2,2 mmol) cink-bromidot adunk hozzá. Az elegyet feleslegben vett telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük és erőteljesen rázzuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva 2,12 g (98%) nyers terméket kapunk barna olaj formájában. Ezt szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (30-70°C hőmérséklet, eluens: metilén-klorid/hexán elegy metanolból átkristályosítjuk), így 1,3 g (65%) 2-metoxi-karbonil-2-(terc-butil)-tio-metil-indánt kapunk kristályos szilárd anyag formájában.
A kapott 2-metoxi-karbonil-2-(terc-butil)-tio-metil-indán 557 mg-ját (2,0 mmol) 15 ml metanolban feloldjuk és 3,5 ml 1N lítium-hidroxidot adunk hozzá.
62.632/SM • · ·· · · · · · · · • · * · · · · • ····· · ··· • ······ · · · ···« ·· · · · ·
- 43Gyorsan feimelegítjük az oldódás elősegítése céljából, majd szobahőmérsékleten argon atmoszférában 1 órán át keverjük. Visszafolyató hütő alatt 6 órán át forraljuk, vákuumban 3 ml térfogatra bepároljuk és vízzel 15 ml térfogatra hígítjuk. Metilén-kloriddal mossuk és a vizes fázist feleslegben vett 2N sósavval megsavanyítjuk. 5 perc eleltével a kapott fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, igy 506 mg (96%) 2-karboxi-2-(terc-butil)-tio-metil-indánt kapunk. Olvadáspont: 158-163°C.
136 mg (0,59 mmol) [4<z,7(z(R*),12όβ]-7-(8ΐτιίηο)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint és 170 mg (0,886 mmol) EDC-t ml tetrahidrofuránban feloldunk. Ezt követően 0,74 mmol előzőekben kapott 2-karboxi-2-(terc-butil)-tio-metil-indánnal kezeljük. Szobahőmérsékleten argon atmoszférában 20 órán át keverjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban feloldjuk és 15 ml 5%-os kénsavval, majd 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, végül nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A reakcióvázlat, b lépés:
[43-[4α,7(ΐ(Κ*),^βΤΙ-7-[(2-Γηθ^3ρΐο-ιτΐθΐίΙ)-2-οχο-ίπόέη)-ι~π6ϋΙ-amino]-1,2,3,4,6.7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin
0,38 mmol [4S-[4u,7tz(R*), 12bB]]-7-[(2-(t-butil-tio)-metán-2-oxo-indánj-metil-amino]-1,2,3,4,6.7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint ml metilén-kloridban feloldunk és 0°C hőmérsékletre hütjük. Ezt követően ml trifluor-ecetsav, 0,42 ml (3,8 mmol) anizol és 155 mg (0,49 mmol) higany-acetát elegyével kezeljük. 0°C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk át az oldaton 15 percen át. Szűrés után az
62.632/SM ·· ·· · ···· · ·
9 9 9 9 99
99999 ·999
9 9 9 9 9 9 9 9« • 9 · · ·· · ···
- 44elegyet metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
33. példa [4S-[4a,7cz(R*),12bB]]-7-[(1-tio-1-oxo-ciklopentán)-metil-arnino)-1,2,3.4.6.7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepin
A reakcióvázlat, a lépés:
[4S-[4a,7a(R*), 12όβ]~|-7-[( 1 -(4-metoxi-benzil-tio)-1-oxo-ciklopentán1-metil-amino]-1,2,3,4.6.7.8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin
0,46 ml (3,3 mmol) diizopropil-amint 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk és jeges fürdőn lehűtjük. Cseppenként 1,8 ml (2,9 mmol, 1,6 molos hexános oldat) N-butil-lítiumot adunk hozzá. 15 percen át keverjük, -78°C hőmérsékletre hütjük és 322 mg (2,51 mmol) metil-ciklopentán-karboxilát 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. 1 órán át keverjük, majd 0,66 ml (3,8 mmol) hexametil-foszfor-amiddal kezeljük. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd 1,0 g (3,3 mmol) 4-metoxi-benzil-diszulfidot adunk hozzá 13 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet 3 órán át keverjük -78°C hőmérsékleten, majd a reakciót 5 ml telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával lefojtjuk. Az elegyet 2x50 ml víz és 100 ml etil-acetát között megoszjuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen áteresztve (eluens: metilén-klorid), 1-(metoxi-karbonil)-1-(4-metoxi-benzil-tio)-ciklopentánt kapunk halványsárga olaj formájában.
Az előzőekben kapott 1-(metoxi-karbonil)-1-(4-metoxi-benzil-tio)-ciklopentánt 18 ml 95%-os etanol, 9 ml víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk. 0,91 g (16 mmol) kálium-hidroxiddal kezeljük, majd szobahőmérsékle62.632/SM ·· ·· · · · · · ·· • · · · · · · • ····· · · · · * ······ ·· · •··· «· « · ··
- 45 ten 2 órán át keverjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. Az elegyet 50 ml víz és 30 ml etil-éter között megosztjuk. A vizes fázist hideg konc, sósavval savasítjuk és 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva 483 mg (72%) 1-(karboxi)-1-(4-metoxi-benzil-tio)-ciklopentánt kapunk halványsárga olaj formájában.
136 mg (0,59 mmol) [4a,7a(R*),12bB]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepint és 170 mg (0,886 mmol) EDC-t 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Ezt követően 0,74 mmol előzőekben kapott 1-(karboxi)-1-(4-metoxi-benzil-tio)-ciklopentánnal kezeljük, majd szobahőmérsékleten argon atmoszférában 20 órán át keverjük és az oldószert bepároljuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban feloldjuk és 15 ml 5%-os kénsavval, majd 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A reakcióvázlat, b lépés:
[4S-[4a,7(z(R*)l12bB]]-7-[(1-tio-1-oxo-ciklopentán)-metil-aminoj-1.2,3.4,6.7,8,12b-oktahidro-6-oxo-piridoí2.1-a]í2]benzazepin
0,38 mmol [43-[4α,7α(Ρ*),120β]]-7-[(1-(4-Γηβίοχί-όβηζίΙ-ίίο)-1-οχο-ciklopentán]-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2Jbenzazepint 6 ml metilén-kloridban feloldunk és 0°C hőmérsékletre hütjük. Ezt követően 3 ml trifluor-ecetsav, 0,42 ml (3,8 mmol) anizol és 155 mg (0,49 mmol) higany-acetát elegyével kezeljük. 0°C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk át az oldaton 15 percen át. Az elegyet ezután szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist 20 ml vízzel
62.632/SM ·· ·· · ·· · · · · • · · · · · · • ····· · ··· • ·····* *· · ···· ·· · · ··
- 46 mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
34, példa [4S-[4a,7(x(R*),12b&]j-7-[(5-tio-5-4.5-dihidro-ciklopent-imidazol)-n~ietil-amíno]-3.4.6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-í1,4]-oxazino[3,4-alf2]benzazepin
C reakcióvázlat, a lépés:
(R*.R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-3,4-dihidro-2H-1,4-oxazino
7,75 g (191 mmol, 59%-os paraffin diszperzió) nátrium-hidridet kétszer mosunk száraz hexánnal nitrogén atmoszférában. Ezt követően 90 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá és jeges metanolos fürdőn lehűtjük. Részletekben 96,7 mmol etanol-amin-hidrokloridot adunk hozzá, 5 percig keverjük és 5.2 g (32 mmol) kálium-jodidot adunk hozzá. Ezt követően cseppenként
14,5 ml (96,7 mmol) bróm-acetaldehid-dietil-acetált adunk az elegyhez, eltávolítjuk a jeges fürdőt és az elegyet 8 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 14,2 g (48 mmol) N-ftaloil-(S)-fenil-alanin és 11,9 g (48 mmol) N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá, 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 200 ml víz és 200 ml dietil-éter között megosztjuk és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük és 2 x 200 ml 1N sósavval, majd 2 x 200 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal, végül 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Végül magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban bepárolva megkapjuk az acetál intermediert.
62.632/SM
- -17 • · ·· · ···· ·· • · · · · · · • ····· · · · · • ······ ·· · ···· ·· · · ··
Az acetál intermedier 30,3 mmol-ját 500 ml kloroformban feloldjuk és 4,5 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában, majd lehűtjük és 300 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton átszűrjük. Az oldószert vákuumban bepárolva és kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
C reakcióvázlat· b lépés:
[4S-[4a,7cz(R*),120β]]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)j3.4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin
1,73 mmol (R*,R*)-N-[2-(1,3-díhidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-3,4-dihidro-2H-1,4-oxazint 14 ml metilén-kloridban feloldunk és cseppenként 7 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, jeges fürdőn lehűtjük és 3 ml vízzel lefojtjuk a reakciót. Ezt követően 100 ml etil-acetát és 30 ml víz között megosztjuk az elegyet. A szerves fázist elkülönítjük és 30 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva, majd kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
C reakcióvázlat, c lépés:
[4S-[4cz,7cz(R*),12bÉ]]-7-(amino)-3.4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-oxazinoí3,4-a][2'|benzazepin
1,86 mmol [4S-[4íz,7(z(R*), 12ΰβ]]-[( 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepint 15 ml metanolban feloldunk és 4,6 ml (4,6 mmol, 1,0 molos metanolos oldat) hidrazin-hidráttal kezeljük. 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, filter segédanyagon átszűrjük és kondenzáljuk. Újra átszűrjük egy filter segédanyagon és
62.632/SM
- 48magnézium-szulfáton, majd az oldószert vákuumban bepárolva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A reakcióvázlat, a lépés:
^-Κα/αίΡΝ^βΠ-Ιϊδ-^-ηηθίοχί-όΘηζίΙ-ΙιΌΙ-δ-οχο-Ι-^υΐοχί-ΚΒΓbonil)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazol)-metil-amino] 3,4.6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1.4]-oxazino[3.4-a][2]benzazepin
31,2 g (0,2 mól) 4,5-imidazol-dikarbonsavat 500 ml etanolban feloldunk és 0,45 ml konc, kénsavval kezeljük. Az elegyet 60°C hőmérsékletre melegítjük 18 órán át, majd lehűtjük és az oldószert felére csökkentjük vákuumban bepárolva. Az elegyet ezután 500 ml etil-éterrel hígítjuk, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva 4,5-(dietoxi-karbonil)-imidazolt kapunk.
A kapott 4,5-(dietoxi-karbonil)-imidazol 1,06 g-ját (5 mmol) és 1,5 ml (7,5 mmol) trietil-amint 25 ml 50/50 arányú dioxán/víz elegyben feloldjuk. 1,36 g (5,5 mmol) [2-(terc-butil-oxi-karbonil-oxi-imido)-2-fenil-acetonitril]-t adunk hozzá és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. 7,5 ml vizet és 10 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, a vizes fázist elkülönítjük és 10 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpároljuk. A maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítva N-(terc-butoxi-karbonil)-4,5-(dietoxi-karbonil)-imidazolt kapunk.
A kapott N-(terc-butoxi-karbonil)-4,5-(dietoxi-karbonil)-imidazol 3,12 g-ját (10 mmol) 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk és -20°C-ra lehűtjük.
ml (2N oldatú) lítium-bórhidriddel kezeljük és nitrogén atmoszférában néhány napon át keverjük. Ezután gondosan vizet adunk hozzá, majd etil-acetát és
5%-os sósav között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium62.632/SM
- 49-kloriddal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles kromatografáiás után N-(terc-butoxi-karbonil)-4,5-(dihidroxi-metil)-imidazolt kapunk.
1,78 g (0,01 mól) N-bróm-szukcinimidet 60 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 2,62 g (0,01 mól) trifenil-foszfin tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Ezután az előbb kapott N-(terc-butoxi-karbonil)-4,5-(dihidroxi-metil)-imidazol 1,14 g-jának (5 mmol) 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk az elegyhez és addig keverjük, amíg a szilárd anyag legnagyobb része fel nem oldódik. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot víz és etil-éter között megosztjuk. Ezután a szerves fázist elkülönítjük és vízzel mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Sziliakagéles kromatografáiás után N-(terc-butoxi-karbonil)-4,5-dibróm-metil)-imidazolt kapunk.
15.2 ml (0,100 mól) dietil-malonátot 800 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Jeges fürdőn lehűtjük és 3,0 g (0,10 mmol, 80%-os ásványolajos diszperzió) nátrium-hidriddel kezeljük. Addig keverjük, amíg oldatot nem kapunk és 35,4 g (0,100 mól) előzőekben kapott N-(terc-butoxi-karbonil)-4,5-(dibróm-metil)-imidazolt adunk hozzá. 30 percen át keverjük az elegyet, majd még további 3,0 g (0,10 mól) nátrium-hidridet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd filter segédanyagon átszűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografáiás után 5,5-(dietoxi-karbonil)-1-(terc-butoxi-karbonil)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazolt kapunk.
21.3 g (60,6 mmol) előzőekben kapott 5,5-(dietoxi-karbonil)-1-(tercbutoxi-karbonil)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazolt 140 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk. Ezután 14 ml vizet és 7,0 g (0,16 mól) lítium-kloridot adunk hozzá. Visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk, lehűtjük és 150 ml víz, valamint
62.632/SM
- 502x150 ml metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen áteresztve 5-(etoxi-karbonil)-1-(terc-butoxi-karbonil)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazolt kapunk.
A kapott 5-(etoxi-karbonil)-1-(terc-butoxi-karbonil)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazol 9,5 g-ját (34,1 mmol) 150 ml 95%-os etanolban feloldjuk. 9,5 g (0,17 mól) kálium-hidroxidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 150 ml víz és 2 x 150 ml etil-éter között megosztjuk. A vizes fázist sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. Ezután 2 x 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva 5-(karboxi)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazolt kapunk.
Előzőekben kapott 5-(karboxi)-1-(terc-butoxi-karbonil)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazolt 5,9 g-ját (23,5 mmol) 60 ml metanolban feloldjuk és 5,8 ml (47 mmol) dimetoxi-propánnal, valamint 0,8 ml kénsavval kezeljük. Szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük az elegyet, majd az oldószert vákuumban bepároljuk, 75 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 35 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttai mossuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített nátrium-kloriddal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepárolva és szilikagélen átengedve 5-(metoxi-karbonil)-1-(terc-butoxi-karbonil)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazolt kapunk.
3,0 g (19 mmol) 4-metoxi-benzil-tiot 20 ml (2,5N vizes oldat) nátrium-hidroxiddal és 10 ml metanollal összekeverünk. Ezután 1,5 ml telített vizes réz-szulfát oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük levegőt fújatva át az elegy tetején. Ezután szűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk, így 4-metoxi-benzil-diszulfidot kapunk halványsárga por formájában. Termelés 2,71 g (91%).
62.632/SM ··· ·« * · ··
4,2 ml (4,2 mmol, 1,0 molos tetrahidrofurános oldat) lítium-hexametil-diszilazánt -78°C-ra hütünk és az előzőekben kapott 5-(metoxi-karbonil)-1-(terc-butoxi-karbonil)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazol 944 mg-jának (3,55 mmol) 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatával kezeljük. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 0,93 ml (5,3 mmol) hexametil-foszfor-amidot adunk hozzá és 5 percen át keverjük. Ezt követően 1.6 g (5,2 mmol) 4-metoxi-benzil-diszulfidot adunk az elegyhez 10 ml tetrahidrofuránban. 5 órán át keverjük -78CC hőmérsékleten és a reakciót ammónium-klorid oldattal lefojtjuk. Az elegyet 75 ml etil-acetát és 30 ml telített nátrium-klorid között megosztjuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles kromatografálás után
5-(metoxi-karbonil)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazolt kapunk.
A kapott 5-(metoxi-karbonil)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazol 1,43 g-ját (3,55 mmol) 25 ml 95%-os etanol, 12 ml víz és 15 ml tetrahidrofurán elegyében feloldjuk. Ezután 1,3 g (23 mmol) kálium-hidroxiddal kezeljük és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Szűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. Az elegyet 125 ml víz és 75 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist elkülönítjük és hideg konc, sósavval savanyítjuk. 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után
5-(karboxi)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazolt kapunk.
136 mg (0,59 mmol) [4u,7a(R*),12bft]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint és 170 mg (0,886 mmol) EDC-t ml tetrahidrofuránban feloldunk. Ezt követően az előbb kapott 5-(karboxi)-1-(terc-butoxi-karbonil)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazol
62.632/SM
0.74 mmol-nyi mennyiségével kezeljük. Szobahőmérsékleten argon atmoszférában keverjük 20 órán át és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban feloldjuk és 15 ml 5%-os kénsavval, majd 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A reakcióvázlat, b lépés:
[4S-[4a,7(z(R*),12bfc]1-[(5-tio-5-oxo-4,5-dihidro-ciklopent-imidazol)-metil-amino] 3,4,6,7,8.12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-oxazino[3.4-a][2]benzazepin
0,38 mmol) [43-[4α,7(ζ(Ρ*),120β]]-[(5-(4-Γηβίοχί-0βηζίΙ-ίίο)-5-οχο-1-(ί-butoxi-karbonil)-4,5-dihidro-ciklopent-imidazol)-metil-amino] 3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepint 6 ml metilén-kloridban feloldunk és 0°C hőmérsékletre hűtjük. 3 ml trifluor-ecetsav, 0,42 ml (3,8 mmol) anizol és 155 mg (0,49 mmol) higany-acetát elegyével kezeljük. 0°C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk át az oldaton 15 percig. Ezután szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
62.632/SM • · · · · . - · ·· • · · · · · · • ···«> · ··· • ·«···· ·· · ···· ·· · · ··
35, példa [4S-|~4al7.a(R*),12bft]'|-|'(5-tio-5-oxo-4.5.6-trihidro-ciklopenta[c]furán)-metil-amino]-3,4,6,7,8.12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin
C reakcióvázlat, a lépés:
(R*.R*)-N-[2-(1,3-díhidro-1.3-dioxo-2H-izo-indoi-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-3,4-dihidrp-2H-1,4-tiazin
7,75 g (191 mmol, 59%-os paraffinos diszperzió) nátrium-hidridet kétszer mosunk száraz hexánnal nitrogén atmoszférában. 90 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá és jeges metanolos fürdőn lehűtjük. Részletekben 96,7 mmol 2-amino-etán-tiol-hidrokloridot adunk hozzá, 5 percig keverjük, majd
5.2 g (32 mmol) kálium-jodidot adunk az elegyhez. Ezt követően cseppenként
14,5 ml (96,7 mmol) bróm-acetaldehid-dietil-acetált adunk hozzá, a jeges fürdőt eltávolítjuk és 8 órán át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten. Ezután
14.2 g (48 mmol) N-ftaloil-(S)-fenil-alanin és 11,9 g (48 mmol) N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 200 ml víz és 200 ml dietil-éter között megosztjuk és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 2 x 200 ml 1N sósavval, majd 2 x 200 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, végül 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban bepároiva megkapjuk az acetál intermediert.
A kapott acetál intermedier 30,3 mmol-ját 500 ml kloroformban feloldjuk és 4,5 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Visszafolyató hütő alatt 4 órán át forraljuk nitrogén atmoszférában, majd lehűtjük és 300 ml telített nátrium-hid62.632/SM ·· ·· · ······ • · · · · · · • ····· · · · · • ···«·· ·· · ······ · · ··
- 54 rogénkarbonát oldattal mossukm, majd magnézium-szulfáton átszűrjük. Az oldószert vákuumban bepárolva, kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
C reakcióvázlat, b lépés:
[4S-[4a,7(x(R*),12bft]]-7-í(1,3-dihidro-1.3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-oxazino[3,4-a][21benzazepin
1,73 mmol (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-3,4-dihidro-2H-1,4-tiazint 14 ml metilén-kloridban feloldunk és cseppenként 7 ml trifluer-metánszulfonsavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, jeges fürdőn lehűtjük és 3 ml víz hozzáadásával lefojtjuk a reakciót. Ezt követően az elegyet 100 ml etil-acetát és 30 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 30 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
C reakcióvázlat, c lépés:
[4S-[4a,7a(R*),'12bfc]l-7-(amino)-3,4,6.7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4~|-tiazino[3,4-a][2]benzazepin
1,86 mmol [4S-[4(x,7(x(R*), 12όβ]]-7-[( 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol2-il)-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepint 15 ml metanolban feloldunk és 4,6 ml (1,0 molos metanolos oldat, 4,6 mmol) hidrazin-hidráttal kezeljük. 2,5 napon át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, majd filter segédanyagon átszűrjük és kondenzáljuk. Újra átszűrjük egy filter segédanyagon és magnézium-szulfáton és az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
62.632/SM ·· ·· · ···· ·· • · · · · · · • ····· · «·· • ······ ·· · ···· ·· · · ··
- 55A reakcióvázlat, a lépés:
[4S-r4(x,7cz(R*),12bB]]-[(5-(4-metoxi-benzil-tío)-5-oxo-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]furán)-metil-amino]-3.4.6.7,8.12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin
21.2 g (10 mmol) 3,4-(dietoxi-karbonil)-furánt 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk és -20°C-ra lehűtjük. 7 ml (2N oldatú) Iítium-bórhidriddel kezeljük és nitrogén atmoszférában néhány napig keverjük. Gondosan vizet adunk hozzá és az elegyet etil-acetát és 5%-os sósav között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepárolva, szilikagélen kromatografálva 3,4-(dihidroxi-metil)-furánt kapunk.
A kapott 3,4-(dihidroxi-metil)-furán 11,9 g-ját (0,093 mól) 12,4 g 2,4,6-kollidinban feloldjuk és 7,9 g (91 mmol) lítium-bromid oldatot adunk hozzá, melyet 80 ml dimetil-formamidban készítettünk. Az elegyet -50°C-ra hűtjük és nitrogén atmoszférába helyezzük. 11,8 g metánszulfonil-kloridot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 0°C alatt maradjon. Az elegyet 0°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. Ezt követően etil-éterrel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 3,4-(dibróm-metil)-furánt kapunk.
15.2 ml (0,100 mól) dietil-malonátot 800 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Jeges fürdőn lehűtjük és 3,0 g (0,10 mól, 80%-os ásványolajos szuszpenzió) nátrium-hidriddel kezeljük. Addig keverjük, amíg oldatot nem kapunk és 23,8 g (0,100 mól) előzőekben kapott 3,4-(dibróm-metil)-furánt adunk hozzá. 30 percen át keverjük, majd 3,0 g (0,10 mól) nátrium-hidridet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, filter segédanyagon átszűrjük és az oldó
62.632/SM szert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografáiás után 5.5-(dietoxikarbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]furánt kapunk.
A kapott 5,5-(dietoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]furán 15,3 g-ját (60,6 mmol) 150 ml dimetil-szulfoxidban feloldjuk. 14 ml vizet és 7,0 g (0,16 mól) Iítium-kloridot adunk hozzá. Visszafolyató hütő alatt 4 órán át forraljuk, lehűtjük és 150 ml víz, valamint 2 x 150 ml metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen átengedve 5-(etoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[cjfuránt kapunk.
A kapott 5-(etoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]furán 6,2 g-ját (34,1 mmol) 150 ml 95%-os etanolban és 75 ml vízben feloldjuk. 9,5 g (0,17 mól) kálium-hidroxidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük Ezután 150 ml víz és 2 x 150 ml etil-éter között megosztjuk. A vizes fázist pH=1 érték eléréséig savanyítjuk. Ezt követően 2 x 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepárolva
5-(karboxi)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]furánt kapunk.
A kapott 5-(karboxi)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]furán 3,6 g-ját (23,5 mmol) 60 ml metanolban feloldjuk és 5.8 ml (47 mmol) dimetoxi-propánnal és 0,8 ml kénsavval kezeljük. Szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük, majd az oldószert vákuumban bepároljuk, 75 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 35 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen átengedve 5-(metoxi-karbonil)-2,4,5,6tetrahidro-ciklopenta[c]furánt kapunk.
62.632/SM *·· ·· • · · · · < · • «···· · ··« • ······ · · · ···· ·· · · *·
3,0 g (19 mmol) 4-metoxi-benzil-tiolt 20 ml (2,5 molos vizes nátrium-hidroxid oldatban) és 10 ml metanolban feloldunk. Ezután 1,5 ml telített vizes réz-szulfát oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük levegőt fújatva át az elegy fölött. Szűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk, ezt követően 4-metoxi-benzil-diszulfidot kapunk halványsárga por formájában. Termelés 2,71 g (91%).
4,2 ml (4,2 mmol, 1,0 molos tetrahidrofurános oldat) lítium-hexametil-diszilazánt-78°C-ra hütünk és 589 mg (3,55 mmol) 5-(metoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]furán 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatával kezeljük. 1 órán át keverjük, majd 0,93 ml (5,3 mmol) hexametil-foszfor-amidot adunk hozzá és 5 percen át keverjük. Ezt követően 1,6 g (5,2 mmol) 4-metoxi-benzil-diszulfidot adunk hozzá 10 ml tetrahidrofuránban. 5 órán át keverjük -78°C hőmérsékleten és a reakciót ammónium-klorid hozzáadásával lefojtjuk. Az elegyet 75 ml etil-acetát és 30 ml telített nátrium-klorid oldat között megosztjuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 5-(metoxi-karbonil)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopentajcjfuránt kapunk.
1,08 g (3,55 mmol) előzőekben kapott 5-(metoxi-karbonil)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]furánt 25 ml 95%-os etanol, 12 ml víz és 15 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk. Ezt követően 1,3 g (23 mmol) kálium-hidroxiddal kezeljük és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Szűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. 125 ml víz és 75 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist elkülönítjük és hideg konc, sósavval savanyítjuk. Ezt követően 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után 5-(karboxi)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]furánt kapunk.
62.632/SM ·· ·· · ·»·· ·· • · · · · ♦ * • · · · ··· « · «··« · · · · «··· ·· · · ··
- 00 136 mg (0,59 mmol) [4α,7α(Ρ*),12όβ]-7-(3Γηΐηο)-1,2,3>4,6,7,8,12ό-oktahidro-6-oxo-pirido[2.1-a][2]benzazepint és 170 mg (0,886 Ommol) EDC-t 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Ezt követően az előbb kapott 5-(karboxi)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]furán 0,74 mmol-jával kezeljük. Szobahőmérsékleten argon atmoszférában 20 órán át keverjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban feloldjuk és 15 ml 5%-os kénsavval, majd 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatografálással való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A reakcióvázlat, b lépés:
[43-[4^7α(Ρ*),^β]]-7-|'(5-ίιΌ-5-οχο-4.5.6-{πΐΊί0Γθ-οίΗορθηί3|~οΚυ^η)-metil-amino]-3,4.6.7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin
0,38 mmol [4S-[4a,7(z(R*), 12ΰβ]]-7-[(5-(4-Γηβίοχί-ΰβηζίΙ4ίο)-5-οχο-4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]furán)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepint 6 ml metilén-kloridban feloldunk és 0°C-ra hütjük. 3 ml trifluor-ecetsav, 0,42 ml (3,8 mmol) anizol és 155 mg (0,49 mmol) higany-acetát elegyével kezeljük. 0°C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk át az oldaton 15 percen keresztül. Szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
62.632/SM ·· ·4 · ·«,·· *· * » · · · · • ··· · · · ··· • · ···« · * 4 · ···· >· · · » ·
36. példa [4S-[4Lz,7(.z(R*),12bG1]-7-[(5-tio-5-oxo-4,5,6-trihidro-ciklopenta[c]tiofén)-metil-amino]-3.4.6.7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin
A reakcióvázlat, a lépés: [4S-[4(x,7a(R*),12bG]]-7-[(5-(4-metoxi-benzil-tio)-5-oxo-4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]tiofén)-metil-amino]-3.4.6,7,8.12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazinoí3,4-a][2]benzazepin
2,28 g (10 mmol) 3,4-(dietoxi-karbonil)-tiofént 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk és -20°C-ra hütjük. 7 ml (2N oldatú) Iítium-bórhidriddel kezeljük és nitrogén atmoszférában néhány napon át keverjük. Ezt követően gondosan vizet adunk hozzá és az elegyet etil-acetát és 5%-os sósav között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles kromatografálás után 3,4-(dihidroxi-metil)-tiofént kapunk.
A kapott 3,4-(dihidro-metil)-tíofén 13,4 g-ját (0,093 mól) 12,4 g 2,4,6-kollidinban feloldjuk és 2,9 g (91 mmol) lítium-bromid 80 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk hozzá. -50°C hőmérsékletre lehűtjük és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután 11,8 g trifluor-metánszulfonil-kloridot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet 0°C alatt tartsuk. 0°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük és jeges vízbe öntjük. Ezután etil-éterrel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 3,4-(dibróm-metil)-tiofént kapunk.
62.632/SM « · * « · ♦ · • ··· · · » ··· • · ···♦ · · · · ···· ·· · · ··
15.2 ml (0,100 mmol) dietil-malonátot 800 ml tetrahidrofuránban feloldunk, jeges fürdőn lehűtjük és 3,0 g (0,10 mól, 80%-os ásványolajos diszperzió) nátrium-hidriddel kezeljük. Addig keverjük, amíg oldatot nem kapunk és
25,4 g (0,100 mmol) előzőekben kapott 3,4-(dibróm-metil)-tiofént adunk hozzá. 30 percen át keverjük és még további 3,0 g (0,10 mól) nmátrium-hidridet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, filter segédanyagon átszűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után 5,5-(dietoxi-karbonil)-2,4,5.6-tetrahidro-ciklopenta[c]tiofént kapunk.
16.2 g (60,6 mmol) előzőekben kapott 5,5-(dietoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopentafcjtiofént 140 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk. 14 ml vizet és 7,0 g (0,16 mmol) Iítium-kloridot adunk hozzá. Visszafolyató hütő alatt 4 órán át forraljuk, lehűtjük és 150 ml víz és 2 x 150 ml metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen áteresztve 5-(etoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]tiofént kapunk.
6,68 g (34,1 mmol) előzőekben kapott 5-(etoxi-karobnil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]tiofént 150 ml 95%-os etanolban és 75 ml vízben feloldjuk.
9,5 g (0,17 mmol) kálium-hidroxidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. 150 ml víz és 2 x 150 ml etil-éter között megosztjuk. A vizes fázist sósav hozzáadásával pH = 1 értékig savanyítjuk. Ezután 2 x 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva 5-(karboxi)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]tiofént kapunk.
3,95 g (23,5 mmol) előbb kapott 5-(karboxi)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]tiofént 60 ml metanolban feloldunk és 5,8 ml (47 mmol) dimetoxi62.632/SM • ····· · ··· • ······ ·· * ···· · · · fc · ·
-61-propán és 0,8 ml kénsav elegyével kezeljük. Szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 75 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 35 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és szilikagélen áteresztve 5-(metoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopentafcjtiofént kapunk.
3,0 g (19 mmol) 4-metoxi-benzil-tiolt 20 ml (2,5N vizes oldat) nátrium-hidroxiddal és 10 ml metanollal összekeverünk. 1,5 telített vizes réz-szulfát oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük levegőt áramoltatva át az elegy felett. Ezt követően szűrjük, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk, így 2,71 g (91%) 4-metoxi-benzil-diszulfodot kapunk halványsárga por formájában.
4,2 ml (4,2 mól, 1,0 molos tetrahidrofurános oldat) lítium-hexametil-diszilazánt -78°C hőmérsékletre hűtünk és 646 mg (3,55 mmol) előzőekben kapott 5-(metoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]tiofén 5 ml tetrahidrofurános oldatával kezeljük. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 0,93 ml (5,3 mmol) hexametil-foszforamidot adunk hozzá és 5 percig keverjük. Ezután 1,6 g (5,2 mmol) 4-metoxi-benzil-diszulfidot adunk az elegyhez 10 ml tetrahidrofuránban. 5 órán át keverjük -78°C hőmérsékleten és ammónium-klorid oldattal lefojtjuk a reakciót. Az elegyet 75 ml etil-acetát és 30 ml telített nátrium-klorid oldat között megoszjuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles kromatografálás után 5-(metoxi-karbonil)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]tiofént kapunk.
A kapott 5-(metoxi-karbonii)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]tiofén 1,14 g-ját (3,55 mmol) 25 ml 95%-os etanol, 12 ml víz és
62.632/SM • · ·· · ···· ·· • · · · · · · • ····· · ··· • ······ ·· · ···· ·· · · ·· ml tetrahidrofurán elegyében feloldjuk. 1,3 g (23 mmol) kálium-hidroxiddal kezeljük és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Szűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ezután 125 ml víz és 75 ml éter között megosztjuk az elegyet. A vizes fázist elkülönítjük és hideg konc, sósavval megsavanyítjuk. Ezután 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálással 5-(karboxi)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-2.4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]tiofént kapunk.
136 mg (0,59 mmol) [4(z,7a(R*),12bB]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepint és 170 mg (0,886 mmol) EDC-t 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Ezt követően az előbb kapott 5-(karboxi)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]tiofén 0,74 mmol-jával kezeljük. Szobahőmérsékleten argon atmoszférában 20 órán át keverjük az elegyet, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban feloldjuk és 15 ml 5%-os kénsavval, majd 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A reakcióvázlat, b lépés:
[4S-[4a,7a(R*),12bB]l-7-[(5-tio-5-oxo-4,5,6-trihidro-ciklopentafcltiofén)-metil-aminol-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepin
0,38 mmol [4S-[4cz,7u(R*), 12Ρβ]]-7-[(5-(4-Γηβίοχΐ-8θηζίΙ-ίίο)-5-οχο-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]tiofén)-metil-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-tiazino[3,4-a][2]benzazepint 6 ml metilén-kloridban feloldunk és
0°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 3 ml trifluor-ecetsav, 0,42 ml (3,8 mmol)
62.632/SM ·· ·· · ···· ·· • · · · · · · » ····· · ··· • ······ ·· · «··· «· · · ··
- 63 anizol és 155 mg (0,49 mmol) higany-acetát elegyével kezeljük. 0°C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hidrogén-szuifid gázt buborékoltatunk át az oldaton, 15 percig szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. Ezután a szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
37. példa [43-(4(χ,7(χ(Κ*),^β11-7-[(5-ίίο-5-οχο-2,4,5·6-ΐ6ύ·3ΐ^Γθ-οίΜοpenta[cjpirrol)-metil-amino]-3,4,6.7.8,12b-hexahidro-6-oxo-1 Η-|Ί ,4j-azazinoí3,4-aj[2jbenzazepin
C reakcióvázlat, a lépés:
(R*,R*)-N-í2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propílj-3,4-dihidro-2H-4-trifluor-acetil-1,4-azazin ml (0,45 mól) etilén-diamint 150 ml dioxánban feloldunk. Cseppenként 2,5 óra alatt 12,2 g (56,1 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 150 ml vízmentes dioxánban készült oldatát adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 250 ml vizet adunk hozzá. Szűrjük és a vizes fázist 3 x 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva 8,82 g (98%) N-(terc-butoxi-karbonil)-etilén-diamint kapunk színtelen olaj formájában.
8,82 g (55,1 mmol) előzőekben kapott N-(terc-butoxi-karbonil)-etilén-diamint 150 ml metilén-kloridban feloldunk. 6,7 ml (83 mmol) piridinnel kezeljük, cseppenként 11,7 ml (83 mmol) trifluor-ecetsav-anhidridet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük és a reakciót 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat hozzáadásával lehűtjük. Ezt követően az elegyet extraháljuk és a szerves fázist 50 ml 5%-os kénsavval, majd 50 ml telített nátri62.632/SM • · · · · ···· ·· • · · · · · · • ····· · · · · • ···«·· ·· · ···· ·· · · ··
- 64um-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Ezt követően nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk (eluensként etil-acetát/hexán 2/1 arányú elegyét alkalmazva). Kromatográfiával való tisztítás után 10,1 g (72%) (terc-butoxi-karbonil)-N'-(trifluor-acetil)-etílén-diamint kapunk színtelen olaj formájában.
500 mg (1,95 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-N'-(trifluor-acetil)-etilén-diamint 10 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk és 0°C-ra hűtjük, majd 56 mg (1,85 mmol, 80%-os ásványolajos diszerpzió) nátrium-hidriddel kezeljük. 15 percen át keverjük és 0,25 ml (2,9 mmol) allil-bromidot adunk hozzá. 2,5 órán át keverjük, 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és 25 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük és 2 x 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Kromatográfiával való tisztítás után, ahol eluensként hexán/etil-acetát 2/1 arányú elegyét, majd hexán/etil-acetát 3/2 arányú elegyét alkalmazzuk, 562 mg (10%) N-(terc-butoxi-karbonil)-N’-(trifluor-acetil)-N’-(allil)-etilén-diamint kapunk.
1,95 mmol előbb kapott N-(terc-butoxi-karbonil)-N’-trifluor-acetil)-N’-(allil)-etilén-diamint 7 ml metilén-kloridban feloldunk és 2,6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban bepárolva N’-(trifluor-acetil)-N’-(allil)-etilén-diamin-trifluor-acetátot kapunk.
A kapott N’-(trifluor-acetil)-N’-(allil)-etilén-diamin-trifluor-acetát 1,95 mmol-ját 7 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és 3 ml (2,5 mmol) N-ftaloil-(S)-fenil-alanin-savkloridot adunk hozzá. Ezt követően az elegyet lehűtjük
-30°C hőmérsékletre és cseppenként 0,46 ml (4,2 mmol) N-metil-morfolint adunk hozzá. 2 órán át keverjük és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezután az ele62.632/SM
-65- ..........
gyet 20 ml 5%-os kénsavval, 20 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és eluensként hexán/etil-acetát 2/1 arányú elegyét alkalmazva, kromatográfiával tisztítjuk. így 540 mg (58%) N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1 -oxo-3-fenil-propil)-N’-(trifluor-acetil)-N'-(allil)-etilén-diamint kapunk.
A kapott N-[2-( 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil)-N’-(trifluor-acetil)-N’-(allil)-etilén-diamin 600 mg-ját (1,27 mmol) 22 ml metilén-klorid és 22 ml metanol elegyében feloldjuk. Lehűtjük -78°C hőmérsékletre és ózonnal kezeljük, amíg kék színt nem kapunk. Az ózon felesleget nitrogén átáramoltatásával eltávolítjuk és 0,12 ml piridint, majd 2,5 ml dimetil-szulfidot adunk az elegyhez és 1 éjszaka alatt fokozatosan felmelegítjük szobahőmérsékletre. Ezt követően 75 ml etil-acetáttal hígítjuk és 30 ml 5%-os kénsavval, majd 30 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és eluensként etil-acetát/hexán 2,5/1 arányú elegyét alkalmazva, kromatográfiával tisztítva 489 mg (81%) 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-il)-1-oxo-3-fenil-propil-N’-(trifluor-acetil)-N’-(1-oxo-etán)-etilén-diamint kapunk fehér hab formájában.
A kapott 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-il)-1-oxo-3-fenil-propil-N’-(trifluor-acetil)-N’-(1-oxo-etán)-etilén-diamin 200 mg-ját (0,41 mmol) 8 ml metilén-kloridban feloldjuk és 0,5 ml (0,65 mmol) trifluor-ecetsavval kezeljük. 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezt követően 20 ml nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és hexán/etil-acetát 2/1 arányú elegyével eluálva kromatográfiával tisztítjuk. így 90 mg (47%) cím szerinti vegyületet kapunk.
62.632/SM ·· ·· · ···· · » • · · · · · · _ Afi- ♦········· giáj # ········· ··«· ·· · · · ·
C reakcióvázlat, b lépés:
[4S-[4a,7(x(R*),12bB]]-7-[(1.3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-4-trifluor-acetil-[1,4]-azazino[3,4a][2]benzazepin
1,73 mmol) (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-3,4-dihidro-2H-4-trifluor-acetil-1,4-azazint 14 ml metilén-kloridban feloldunk és cseppenként 7 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 4,5 napon át keverjük, jeges fürdőn lehűtjük és a reakciót 3 ml víz hozzáadásával lefojtjuk. Ezután 100 ml etil-acetát és 30 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 30 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
C reakcióvázlat, c lépés:
[4S-[4σ,,7(x(Rη,12bβ]]-7-(amιno)-3.4.6.7.8.12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t-butoxi-karbonil-[1,4]-azazinoí3.4-al[2]benzazepin mmol [4S-[4(x,7(x(R*), 12bte]]-7-[( 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-4-trifluor-acetil-[1,4]-azazino[3,4a][2]benzazepint 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk és 10 ml pirrolidinnel kezeljük. Szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük és az oldószert vákuumban bepárolva [43-[4(χ,7ιχ(Η*),12όβ]]-7-[ο-ρίΓΓθΜίηο^3±οηίΙ-benzamid]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-4-trifluor-acetil-[1,4]-azazino[3,4a][2]benzazepint kapunk.
1,5 mmol [45-[4α,7(χ(Η*),126β]]-7-[ο-ρίΓΓθΜίηο^3Γ6οηίΙ-6βηζ3ΐτ^]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-4-trifluor-acetil-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benz62.632/SM
- 67·· ·· · ···· · • · · · · · • ····· · »· :.. ..· ··;· · .· ·.
azepint 3 ml etanol és 3 ml aceton elegyében feloldunk. 1,5 mmol nátrium-bórhidridet adunk hozzá és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután 25 ml vízbe öntjük és gondosan semlegesítjük 1N sósav hozzáadásával. Ezután kétszer extraháljuk etil-acetáttal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva [4S-[4a,7(/.(R*),12bβ]]-7-[o-pirrolidino-karbonil-benzamid]-3,4,6,7,8.12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-azazino[3,4-a][2jbenzazepint kapunk.
mmol előzőekben kapott [43-[4(Λ,7(ζ(Ρ*).12Ββ]]-7-[ο-ρίΓΓθΙϊ0ϊηο-karbonil-benzamid]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,4]-azazino[3,4-a][2jbenzazepint 5 ml metanolos sósavban feloldunk és szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatva [4S-[4(z,7<z(R*)12b&]]-7-[(1,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6oxo-1 H-[1,4]-azazino[3,4a][2]-benzazepint kapunk.
A kapott [4S-[4(z,7(z(R*),12bft]]-7-[(1,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4a][2]-benzazepin 5 mmol-ját 20 ml 50/50 arányú dioxán/víz elegyben feloldjukk és 1N nátrium-hidroxid hozzáadásával pH = 10 értékre lúgosítjuk. Cseppenként 1,2 g (5,5 mmol) di-terc-butil-dikarbonát éteres oldatát adjuk hozzá. Hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és újra lúgosítjuk, hogy a pH 10 értéken maradjon. Ezután nátrium-citrát/citromsav pufferrel pH = 5 értékre savanyítjuk az elegyet, háromszor extraháljuk éterrel, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva [43-[4α,7α(Η*),^β]]-7-[(1,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-4-t-butoxi-karbonil-[1,4]-azazino[3,4a][2]-benzazepint kapunk.
62.632/SM
- 68A kapott [4S-[4(z,7a(R*),12όβ]]-7-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-4-t-butoxi-karbonil-[1,4]-azazino[3,4a][2]benzazepin 1,86 mmol-ját 15 ml metanolban feloldjuk és 4,6 ml (1,0 molos metanolos oldat, 4.6 mmol) hidrazin-hidráttal kezeljük. 2,5 napon át keverjük szobahőmérsékleten, filter segédanyagon átszűrjük és kondenzáljuk. Újra szűrjük filter segédanyag és magnézium-szulfát keverékével és az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A reakcióvázlat, a lépés:
[45-[4^7χ4Κ*),12όβ]]-7-[(5-(4-Γηθίοχί-όθηζΐΙ-ΐίο)-5-οχο-2-(ΐ-όυΐοχί-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-metil-aminoj-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H-4-t-butoxi-karbonil-[1,4]-azazino[3,4a][2]benzazepin
1,06 g (5 mmol) 3,4-(dietoxi-karbonil)-pirrolt 25 ml 50/50 arányú dioxán/ /víz elegyben feloldunk és pH = 10 értékre állítjuk be 1N nátrium-hidroxid hozzáadásával. Cseppenként 1,2 g (5,5 mmol) di-terc-butil-dikarbonát éteres oldatát adjuk hozzá 10°C hőmérsékleten. Hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és újra beállítjuk a pH-t pH = 10 értékre. Ezután nátrium-citrát/citromsav pufferrel pH = 5 értékre savanyítjuk, háromszor extraháljuk etil-éterrel, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szilikagéles kromatografálás után N-(t-butoxi-karbonil)-3,4-(dietoxi-karbonil)-pirrolt kapunk.
A kapott N-(t-butoxi-karbonil)-3,4-(dietoxi-karbonil)-pirrol 3,11 g-ját (10 mmol) 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk és -20°C-ra hűtjük. 7 ml (2N oldat) Iítium-bórhidridde.l kezeljük és nitrogén atmoszférában néhány napig keverjük. Ezután gondosan vizet adunk hozzá, majd etil-acetát és 5%-os sósav között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid oldattal
62.632/SM • ····· · ··· • ······ ·· · ···· ♦ · · · ··
- 69mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepárolva és szilikagéles kromatográfiával tisztítva N-(terc-butoxi-karbonil)-3,4-(dihidro-metil)-pirrolt kapunk.
1,78 g (0,01 mól) N-bróm-szukcinimidet 60 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 2,62 g (0,01 mól) trifenil-foszfin tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Ezután az előzőekben kapott 1.14 g (5 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-3,4-(dihidroxi-metil)-pirrolt adjuk hozzá 25 ml tetrahidrofuránban és addig keverjük, amíg az összes szilárd anyag fel nem oldódik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot víz és etil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük és vízzel mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatografálás után N-(terc-butoxi-karbonil)-3,4-(dibróm-metil)-pirrolt kapunk.
15,2 ml (0,100 mól) dietil-malonátot 800 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Jeges fürdőn lehűtjük és 3,0 g (0.10 mmol) 80%-os ásványolajos diszperzió nátrium-hidriddel kezeljük. Addig keverjük, amíg oldatot nem kapunk és 35,3 g (0,100 mól) előző lépésben kapott N-(terc-butoxi-karbonil)-3,4-(dibróm-metil)-pirrolt adunk hozzá. 30 percen át keverjük, további 3.0 g (0,10 mól) nátrium-hidridet adunk hozzá szobahőmérsékleten, 20 órán át keverjük, filter segédanyagon átszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatografálás után 5,5-(dietoxi-karbonil)-2-(t-butoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrolt kapunk.
A kapott 5,5-(dietoxi-karbonil)-2-(t-butoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetra-hidro-ciklopenta[c]pirrol 21,3 g-ját (60,6 mmol) 140 ml dimetil-szulfoxidban feloldjuk.
ml vizet és 7,0 g (0,16 mól) lítium-kloridot adunk hozzá. Visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk és 150 ml víz és 2 x 150 ml metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárít62.632/SM
- ι υ juk és szilikagélen átengedve 5-(etoxi-karbonil)-2-(t-butoxi-karbonil)-2,4.5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrolt kapunk.
A kapott 5-(etoxi-karbonil)-2-(t-butoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol 9,5 g-ját (34,1 mmol) 150 ml 95%-os etanol és 75 ml víz elegyében feloldjuk. 9,5 g (0,17 mól) kálium-hidroxidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 150 ml víz és 2 x 150 ml etil-éter között megosztjuk. A vizes fázist sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. 2 x 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatva 5-(karboxi)-2-(t-butoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[cjpirrolt kapunk.
5,9 g (23,5 mmol) előbb kapott 5-(karboxi)-2-(t-butoxi-karbonil)-2.4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrolt 60 ml metanolban feloldunk és 5,8 ml (47 mmol) dimetoxi-propán és 0,8 ml kénsav elegyével kezeljük. Szobahőmérsékleten 1 napig keverjük, ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, 75 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 35 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és szilikagélen átengedve 5-(metoxi-karbonil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrolt kapunk.
3,0 g (19 mmol) 4-metoxi-benzil-tiolt 20 ml 2,5N vizes nátrium-hidroxid oldattal és 10 ml metanollal összekeverünk. Ezután 1,5 ml telített vízmentes réz-szulfát oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük levegőt fuvatva át az elegy fölött. Ezután szűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítás után 4-metoxi-benzil-diszuifidot kapunk halványsárga por formájában. Termelés 2,71 g (91%).
62.632/SM
• · · ·
4,2 ml (4,2 mól, 1,0 molos tetrahidrofurános oldat) lítium-hexametil-diszilazánt -78°C-ra hűtünk és 941 mg (3,55 mmol) előzőekben kapott 5-(metoxi-karbonil)-2-(t-butoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatával kezeljük. 1 órán át keverjük, majd 0,93 ml (5,3 mmol) hexametil-foszforamidot adunk hozzá és 5 percen át keverjük. Ezután
1,6 g (5,2 mmol) 4-metoxi-benzil-diszulfidot adunk hozzá 10 ml tetrahidrofuránban. 5 órán át keverjük -78°C hőmérsékleten, majd a reakciót ammónium-klorid oldat hozzáadásával lefojtjuk. 75 ml etil-acetát és 30 ml telített nátrium-klorid oldat között megoszjuk. Az elegyet nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografáiás után 5-(metoxi-karbonil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-2.4,5,6-tetrahidro-ciklopentafcjpirrolt kapunk.
A kapott 5-(metoxi-karbonil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol 1,43 g-ját (3,55 mmol) 25 ml 95%-os etanol, 12 ml víz és 15 ml tetrahidrofuran elegyében feloldjuk. Ezután 1,3 g (23 mmol) kálium-hidroxiddal kezeljük és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Szűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. Az elegyet 125 ml víz és 75 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist elkülönítjük és hideg sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. Ezt követően 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálással 5-(karboxi)-2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(4-metoxi-benzil-tio)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrolt kapunk.
136 mg (0,59 mmol) [4(z,7a(R*),12bE]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-4-t-butoxi-karbonil-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepint és
170 mg (0,886 mmol) EDC-t 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Ezt követően az előbb kapott 0,74 mmol 5-(karboxi)-2-(terc-butoxi-karbonil)-5-(4-metoxi-benzil62.632/SM ·· ·· · ···· ·· • · · · · · · • ··· · · · ··· • ······ ·> · ···· ·· · · ··
-tio)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrollal kezeljük. Szobahőmérsékleten argon atmoszférában 20 órán át keverjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban feloldjuk és 15 ml 5%-os kénsavval, majd 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálással megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A reakcióvázlat, b lépés:
[4S-[4cx,7a(R*),12bB]]-7-[(5-tio-5-oxo-2.4,5.6-tetrahidro-ciklopenta[clpirrol)-metil-amino]-3,4,6,7.8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[1,41-azazino[3,4-a][2]benzazepin
0,38 mmol [4S-[4<z,7<z(R*), 12bB]]-7-[(5-(4-metoxi-benzil-tio)-5-oxo-2-(t-butoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-metil-amino]-3,4,6,7,812b-hexahidro-6-oxo-1 Η-4-t-butoxi-ka rbon i l-[ 1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepint 6 ml metilén-kloridban feloldunk és 0°C hőmérsékletre hűtjük. 3 ml trifluor-ecetsav, 0,42 ml (3,8 mmol) anizol és 150 mg (0,49 mmol) higany-acetát elegyével kezeljük. 0°C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk át az oldatot 15 percen át. Ezután szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
62.632/SM ·· ·· · ···· ·· • · · · · · · • ····· · ··· • · ···· · · · · ···· ·· · · ··
38. példa [6a(R*),11bB]-6-[(S)-(5-tio-5-oxo-2.4,5.6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-metil-amino]-1,2,3,5,6.7,11b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepin
C reakcióvázlat, a lépés:
(R*,R*)-N-[2-(1.3-dihidro-1.3-dioxo-2H-izo-indol-2-ii)-1-oxo-3-fenil-propill-1,2,3-trihidro-2-pirrol
0,209 mól 4-bróm-1-butént és 16,8 g (0,257 mól) kálium-cianidot összekeverünk 85 ml etilén-glikolban és 100°C hőmérsékletre melegítjük 2 órán át. Ezt követően lehűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk és 100 ml etil-éterrel extraháljuk. Ezután 35 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és desztillálás után 4-pentenil-nitrilt kapunk.
6,5 g (0,17 mól) lítium-aluminium-hidridet 350 ml etil-éterben szuszpendálunk és cseppenként 30 percen át 0,171 mól 4-pentanil-nitrilt adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, jeges fürdőn lehűtjük és nagyon lassan 6,8 ml vizet, majd 5,2 ml 20%-os nátrium-hidroxid oldatot, végül 24 ml vizet adunk hozzá. Az éteres fázist dekantáljuk és a fehér sókat éterrel mossuk. Az éteres fázisokat egyesítjük és desztillálás után 4-pentenil-amint kapunk.
0,88 g (8,9 mmol) 4-pentenil-amint 50 ml metilén-kloridban feloldunk és először 2,95 g (10,0 mmol) N-ftaloil-(S)-fenil-alaninnal, majd 2,47 g (10,0 mmol) EEDQ-val kezeljük és szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 75 ml etil-acetátban feloldjuk és 25 ml 5%-os kénsav, 25 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat és 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és kromatográfiás tisztítás után 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxi-2H-izo-indol-2-il)-3-fenil-propionil-4-fenetil-amidot kapunk.
62.632/SM • · · · · · · • · · · · * · ··· • ······ ·· · • · · · ·· · · «·
- 74 A kapott 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxi-2H-izo-indol-2-il)-3-fenil-propionil-4-fenetii-amid 3,19 mmol-ját 40 ml metilén-klorid és 4 ml metanol elegyében feloldjuk, -78°C hőmérsékletre hűtjük és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ózonnal kezeljük, amíg maradó kék színt nem kapunk, majd nitrogén gázzal gázmentesítjük 20 percen át és 0,2 ml piridint adunk hozzá. A reakciót 4 ml dimetil-szulfid hozzáadásával lefojtjuk és 1 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 75 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 40 ml 5%-os kénsavval, majd 40 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és kromatográfiával tisztítjuk, hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva eluensként. Ilyen módon kapjuk meg a 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-3-fenil-propionil-4-oxo-butil-amidot.
A kapott 2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-3-fenil-propionil-4-oxo-butil-amid 0,404 mmol-ját 7 ml vízmentes metilén-kloridban feloldjuk és 0,04 ml (0,5 mmol) trifluor-ecetsavval kezeljük. Szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 25 ml metilén-klorid és 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat között megosztjuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
C reakcióvázlat, b lépés:
[6(z,(R*),11bB]l-6-[(S)-( 1,3-dihidro-1.3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-3,4,6,7,11 b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a]f21benzazepin
1,73 mmol (R*,R*)-N-[2-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil]-1,2,3-trihidro-2-pirrolt 14 ml metilén-kloridban feloldunk és cseppenként 7 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk hozzá, szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, jeges fürdőn lehűtjük és 3 ml víz hozzáadásával lefojtjuk a reakciót. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetát és 30 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 30 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal
62.632/SM
-/0·· ·· · ···· ·· • · · · · · · • ··· · · · ··· • ··♦··· · · · «····· · · ·· mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatva és kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
C reakcióvázlat, c lépés:
[6a,(R*),11 bBf|-6-[(S)-(amino)-3,4,6,7,11b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a1f2lbenzazepin
1,86 mmol [6a,(R*), 11 bB]]-6-[(S)-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izo-indol-2-il)-3,4,6,7,11b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2.1-a][2]benzazepint 15 ml metanolban feloldunk és 4,6 ml (1,0 molos metanolos oldat, 4,6 mmol) hidrazin-hidráttal kezeljük. 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, filter segédanyagon átszűrjük és kondenzáljuk. Újra átszűrjük filter segédanyag és magnézium-szulfát keverékén és az oldószert vákuumban elpárologtatva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A reakcióvázlat, a lépés:
[6a,(R*),11 bB]]-6-[(S)-(5-(4-metoxi-benzil-tio)-5-oxo-2-(t-butoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-metil-amino'|-1,2,3,5,6,7,11 b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1 -a][2]benzazepin
329 mg (0,845 mmol) 5-(karboxi)-2-(t-butoxi-karbonil)-5-(4-metoxi-benzil-tiol)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrolt 6 ml metilén-kloridban feloldunk, jeges metanolos fürdőn lehűtjük és 0,94 ml (11 mmol) oxalil-kloriddal kezeljük,
1,5 órán át keverjük, az oldószert vákuumban bepároljuk 0-5°C hőmérsékleten. A maradékot 3 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 0,565 mmol [6a,(R*),11bB]]-6-[(S)-(amino)-1,2,3,5,6,7,11 b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1 -a][2]benzazepin 6 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá. Ezután 68 μΙ (0,85 mmol) piridint adunk az elegyhez és 2 órán át keverjük. Ezt követően 60 ml etil-acetáttal hígítjuk és 30 ml 1N sósavval, majd 2 x 30 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát ol62.632/SM ·· ·· · ···· ·· • · · · · · · • ··« · · · «·· • ······ · · « ···· ·· · · ··
- / 6 dattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles kromatografálással tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
A reakcióvázlat, b lépés:
[6.a,(R*),11bB1l-6-[(S)-(5-tio-5-oxo-2.4.5.6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-metil-amino]-1,2.3,5,6,7.11 b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2lbenzazepin
105 mg (0,163 mmol) [6<z,(R*), 115β]]-6-[(3)-(5-(4-ωθΐοχϊ-5βηζϊΙ-ΐϊο)-5-oxo-2-(t-butoxi-karbonil)-2,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[c]pirrol)-metil-amino]-1,2,3,5.6,7,11b-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2.1-a][2]benzazepint 3 ml metilén-kloridban feloldunk és 0°C hőmérsékletre hütjük. 1,5 ml trifluor-ecetsav, 0,19 ml (1,7 mmol) anizol és 65 mg (0,2 mmoL) higany-acetát elegyével kezeljük. 0°C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk át az elegyet 10 percen át. Szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatografálással tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
39. példa [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-tio-1-oxo-2-metil)-2-propil-amino]-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido(2.1 -a][2jbenzazepin ml (0,10 mmol) 4-metoxi-benzil-tiolt 150 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, nitrogén gázzal gázmentesítjük. 20 ml (0,115 mmol) diizopropil-etil-amint adunk hozzá, majd 11,1 ml (0,10 mól) etil-bróm-acetáttal kezeljük. Ezután a reakcióedényt egy hütöfürdöbe helyezzük, amely hideg vizet tartalmazott és szobahőmérsékleten 64 órán át keverjük. Az elegyet 300 ml víz és
62.632/SM • ··· · · « V·· • ····*· · * · ·*·· ·· · · ··
- : Ο értékre és 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva 763 mg 2-(karboxi)-2-(4-metoxi-benzil-tio)propánt kapunk borostyánszínü szilárd anyag formájában.
175 mg [4S-[4«,7(z(R*),12bB]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,1-a][2]benzazepint, 101 mg (0,41 mmol) EEDQ-t és 96 mg (0,40 mmol) 2-(karboxi)-2-(4-metoxi-benzil-tio)-propánt 5 ml metilén-kloridban feloldunk. Szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban feloldjuk és 15 ml 5%-os kénsavval, majd 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után [4S-[4a,7g(R*),12bB]]-7-[(2-(4-metoxi-benzil-tio)-1-oxo-2-metil)-2-propil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,1-a][2]benzazepint kapunk.
A kapott [4S-[4a,7(z(R*),12bB]]-7-[(2-(4-metoxi-benzil-tio)-1-oxo-2-metil)-2-propil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,1-a][2]benzazepin 260 mg-ját 5 ml metilén-kloridban feloldjuk és 0°C hőmérsékletre hűtjük. 0,43 ml (4,0 mmol) anizollal, 159 mg (0,50 mmol) higany-acetáttal, majd 2,5 ml trifluor-ecetsavval kezeljük. 3 órán át keverjük, majd hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk át az oldaton 10 percig. Szűrjük és metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
62.632/SM ·· ·· · ···· ·* • · · · · · · « ··· · · h ··» • · ···· · · · 9 ···· * « · 4 β,
40. példa r4S-[4a,7«(R*),12bft]]-7-[(4-tio-4-oxo-piperidin)-metil-amino]-1,2,3,4,67!8,12b-oktahidro-6-oxo-pírido-[2.1-a][2]benzazepin
A reakcióvázlat, a lépés:
[4S-[4oÍ.,7(x(R*),12bBn-7-r(4-(4-metoxi-benzil-tio)-4-oxo-1-(t-butoxi-karbonil)-piperidin)-metil-amino]-1,2,3.4.6.7.8.12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,1 -a][2]benzazepin
14,14 g (64,8 mmol) t-butil-dikarbonát 600 ml metilén-kloridban feloldunk és 10 ml (64,8 mmol) etil-izonipekotsavat adunk hozzá. 1 órán át keverjük és az oldószert vákuumban elpárologtatva 1-terc-butoxi-karbonil-izonipekotsav etil-észtert kapunk halványsárga olaj formájában. Termelés 17,5 g (99%).
g (15,546 mmol) előbb kapott 1-terc-butoxi-karbonil-izonipekotsav etil-észtert 27,96' mmol Iítium-diizopropil-amid tetrahidrofuránban készült oldatához adjuk cseppenként -78°C hőmérsékleten. Ezután -25°C-ra melegítjük az elegyet és 8,56 g (27,96 mmol) 4-metoxi-benzil-diszulfid 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2 x 100 ml 10%-os sósavval, majd 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatografálás után etil-acetát/ /hexán 1/9 arányú elegyét alkalmazva eluensként 4-(etoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -(t-butoxi-karbonil)-piperidint kapunk.
A kapott 4-(etoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -(t-butoxi-karbonil)-piperidin 3 g-ját (7,5 mmol) 35 ml metanol, 35 ml tetrahidrofurán és 17 ml víz keverékében feloldjuk. 2,2 g (0,053 mól) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá és 45-60°C hőmérsékletre melegítjük 5 órán át. Ezt követően lehűtjük, az
62.632/SM
- 80 oldószert elpárologtatjuk vákuumba és a maradékot 200 ml víz és 200 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist elkülönítjük, pH = 1 értékre savanyítjuk és 200 ml metilén-kloriddal extraháijuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles kromatografálással hexán/etil-acetát 9/1 arányú elegyét alkalmazva eluensként 0,5 g (18%) 4-(karboxi)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -(t-butoxi-karbonil)-piperidint kapunk fehér szilárd anyag formájában.
A kapott 4-(karboxi)-4-(4-metoxi-benzil-tio)-1 -(t-butoxi-karbonil)-piperidin 0,4 g-ját (1,048 mmol) 0,302 g (1,57 mmol) EDC-t és 10 ml tetrahidrofuránt összekeverünk. 0,242 g (1,048 mmol) [4S-[4(x.,7«(R*),12bB]]-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,1-a][2]benzazepinnel kezeljük és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatva a maradékot 60 ml etil-acetátban felvesszük, 5%-os kénsavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 30 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és szilikagéles kromatografálással hexán/etil-acetát 3/2 arányú elegyét, majd hexán/etil-acetát 1/1 arányú elegyét alkalmazva eluensként 320 mg (52%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
A reakcióvázlat, b és c lépés:
[4S-[4a,7a(R*),12bft]]-7-[(4-tio-4-oxo-piperidin)-metil-amino]-1,2,3,4,67,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,1-a'|[2]benzazepin. trifluor-acetát só 320 mg (0,54 mmol) [4S-[4<z,7<x(R*), 12bG]]-7-[(4-(4-metoxi-benzil-tio)-4-oxo-1-(t-butoxi-karbonil)-piperidin)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,1-a][2]benzazepint, 0,58 ml (5,34 mmol) anizolt, 214 mg (0,67 mmol) higany-acetátot és 10 ml metilén-kloridot összekeverünk. Jeges fürdőn
62.632/SM
- 81 lehűtjük és 3,5 ml trifluor-ecetsavval kezeljük. 3,5 óra múlva hidrogénszulfid gázt buborékoltatunk át az oldaton 10 percen át, majd szűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer trituráljuk hexánnal, metilénkloridot adunk hozzá és szűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és széntetrakloridot adunk hozzá a trifluor-ecetsav felesleg eltávolítása céljából. A maradékot minimális mennyiségű metilén-kloridban feloldjuk és erőteljes keverés közben hexánba öntjük. A csapadékot vákuumszűréssel egyesítjük és szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 9/1/0,1 arányú elegyét alkalmazzuk eluensként. így [4S[4a,7cz(R*),12bB]]-7-[(4-tio-4-oxo-1-(t-butoxi-karbonil)-piperidin)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido-[2,1-a][2]benzazepint kapunk, amelyet 5 ml metilén-kloridban feloldunk. 0,05 ml (0,669 mmol) trifluor-ecetsav hozzáadásával szűrés után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés 0,141 mg (54%).
A leírásban használt „páciens” kifejezés melegvérű állatokat vegy emlősöket, így egereket, patkányokat, stb. jelentenek, beleértve az embert is. Enkefalináz gátló kezelésre olyan pácienseknek van szükségük, akik akut vagy krónikus fájdalomtól szenvednek és endorfin- vagy enkefalin-mediált analgetikus hatású kezelésre van szükségük. A fentieken kívül olyan pácienseknek van enkefalináz gátló kezelésre szüksége, akiknek betegségét a folyadék és elektrolitháztartás zavara, a vérnoymás, intraokuláris nyomás, renin vagy aldoszteron homeosztázis rendellenessége jellemez, ilyenek például a magas vérnyomás, vesebetegségek, hiperaldoszteronémia, szív-hipertrófia, glaukóma és pangásos szívelégtelenség. Ilyen esetekben a pácienseknek ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronémiás hatásra van szükségük. Az enkefalináz gátlás endorfin- vagy enkefalin-mediált analgetikus hatást
62.632/SM • · ·· · ···· ·· • · · · · · · • ···«· · ··· • ······ ·· • ·· · ·· · · ··
- 32eredményez az endorfinok és enkefalinok metabolikus lebomlásának gátlásával. Az enkefalináz gátlás egy ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronémiás hatást eredményez az AMP metabolikus lebomlásának gátlása útján. Az enkefalináz gátlás módosítja a bél sima izmok összehúzódóképességét is, így alkalmazhatók az irritábilis bél szindróma kezelésében is.
A fentieken kívül olyan pácienseknek van szükségük enkefalináz gátló kezelésre, akik antidepresszív hatású kezelést igényelnek, vagy opiát illetőleg morfolin adáskor kapcsolódó elvonási tüneteiket kell enyhíteni.
A fenti körbe tartozó páciensek azonosítása a szakember feladata, aki klinikai tesztekkel, fizikai vizsgálatokkal és az orvosi/családi anamnézis segítségével könnyen felismeri azon pácienseket, akiknek endorfin- vagy enkefalinmediált analgetikus hatásra, vagy ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus. hipotenzív vagy hipoaldoszteronémiás hatásra van szükségük.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek hatásos enkefalináz gátló mennyisége olyan mennyiség, amely hatásos az enkefalináz gátlásban, és így gátolja a természetben előforduló keringés szabályozó peptidek, így az endorfinok, enkefalinok és ANP metabolikus lebomlását. A sikeres kezelésbe beleértjük a profilaktikus kezelést is, amikor például operáció előtti kezelést igényelnek olyan betegek, akik várhatóan akut vagy krónikus fájdalomtól fognak szenvedni a közeljövőben.
Az (I) általános képletü vegyületek hatásos enkefalináz gátló mennyisége olyan mennyiség, amely hatásosan gátolja az enkefalinázt például olyan páciensek esetében, akik endorfin- vagy enkefalin-mediált analgetikus hatást, vagy ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, hipotenzív, vagy hipoaldoszteronémiás hatást igényelnek.
62.632/SM
- 83A hatásos enkefalináz gátló dózis ismert módszerekkel könnyen meghatározható. A meghatározáshoz olyan faktorokat kell figyelembe venni, mint például a páciens fajtája, mérete, életkora, általános egészségi állapota; a konkrét betegség milyensége; a betegség komolysága; a páciens szervezetének reagálása a kezelésre; a beadott vegyület; a beadás módja; a beadott készítmény biológiai hasznosulása; a választott dózistartomány; az egyidejűleg esetleg beadott egyéb gyógyszerek, stb.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos enkefalináz gátló mennyisége általában körülbelül 0,01 mg/testsúlykg/nap (mg/kg/nap) és körülbelül 20 mg/kg/nap között változik, ez a mennyiség előnyösen körülbelül 10 mg/kg.
A hatásos kezelés elérése céljából az (I) általános képletű vegyületek bármilyen módon beadhatók, ami lehetővé teszi a vegyület biológiai értékesülését, így orálisan és parenterálisan. Például, a vegyületek beadhatók orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan, stb. Általában előnyös az orális beadási mód. A szakember a megfelelő faktorok figyelembevételével könnyen kiválaszthatja a beadás megfelelő formáját és módját.
Az (I) általános képletű vegyületek beadható gyógyszerkészítmények formájában, amelyek az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy segédanyagok kombinációjával készülnek. A hordozó vagy segédanyagok aránya és milyensége a beadási módtól függ és standard gyógyászati gyakorlat által meghatározott.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek és egy vagy több inért hordozóanyag kombinációjával előállított készítmények.
Ezek a készítmények lehetnek például mérési standardok, ömlesztett szállításhoz megfelelő készítmények vagy gyógyszerkészítmények. Valamely (I) általá62.632/SM ·· ·· · ···· · · • · · · · · · • ····· · ··· • ·«···· ·· · ···· ·· · · ··
- 84nos képletű vegyület mérhető mennyisége olyan mennyiség, amely ismert standard mérési módszerekkel mérhető. Az (I) általános képletű vegyületek mérhető mennyisége általában körülbelül 0,001 tömeg% és körülbelül 75 tömeg% között változik. Inért hordozóanyagként bármely olyan anyag alkalmazható, amely nem bomlik el, vagy nem lép kovalens reakcióba az (I) általános képletű vegyülettel. Megfelelő inért hordozóanyagok például a víz; vizes pufferek, így a nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) analízishez használt pufferek; szerves oldószerek, így acetonitril, etil-acetát, hexán, stb.; és gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy segédanyagok.
Közelebbről, a találmány oltalmi körébe tartoznak a valamely (I) általános képletű vegyületet hatásos mennyiségben tartalmazó gyógyszerkészítmények, amelyek a hatóanyag mellett egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy segédanyagot tartalmaznak.
A gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő. A hordozó- vagy segédanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely vehikulumként vagy közegként szolgálhat a hatóanyag számára. A megfelelő hordozó vagy segédanyagok az irodalomban ismert vegyületek. Az orális vagy parenterális célra kifejlesztett gyógyszerkészítmények tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, stb. lehetnek.
A gyógyszerkészítmények beadhatók orálisan, például valamilyen inért hígítóanyag vagy ehető hordozóanyag kíséretében, zselatin kapszulákba zárhatók vagy tablettákká sajtolhatok. Az orális beadás céljára készült talbetták, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik, stb. legalább 4 tömeg% (I) általános képletű hatóanyagot kell tartalmazzanak, általában ez a mennyiség 4 és körülbelül 70 tömeg% között változik. A készítményben a ha62.632/SM
tóanyag mennyisége annyi kell legyen, hogy beadásra alkalmas egységdózist kapjunk.
A tabletták, pirulák, kapszulák, stb. adalékanyagokat tartalmazhatnak, amelyek a következők lehetnek: kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin; segédanyagok, így keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő szerek, így alginsav, Primogel, kukoricakeményítő, stb.; lubrikánsok, így magnézium-stearát vagy Sterotex; glidánsok, így kolloid szilicium-dioxid; édesítőszerek, így szacharóz vagy szacharin, ízesítőszerek, így borsmenta, metil-szalicilát vagy narancs aroma. Ha a dózisegység forma kapszula, ez a fenti típusú anyagokon kívül valamilyen folyékony hordozóanyagot, így polietilén-glikolt vagy zsíros olajat tartalmazhat. Más dózisegység formák olyan egyéb anyagokat tartalmazhatnak, amelyek módosítják a dózisegységet, ilyenek például a bevonatok. A tabletták vagy pirulák bevonhatók például cukorral, shellakkal, vagy más enterális bevonószerrel. A szirupok a hatóanyag mellett édesítőszerként szacharózt, konzerválószereket, festékeket és ízesítőszereket is tartalmazhatnak. A készítményekhez használt anyagok gyógyászatilag tiszták és nem-toxikusak kell legyenek.
Parenterális beadás céljára az (I) általános képletű vegyületeket oldatok vagy szuszpenziók formájában készíthetjük ki. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot kell tartalmazzanak, ez a mennyiség 0,1 és körülbelül 50 tömeg% között változhat. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben annyi, hogy megfelelő dózist kapjunk.
Az oldatok vagy szuszpenziók egy vagy több adalékanyagot tartalmazhatnak az alábbiak közül: steril hígítóanyagok, így injekció céljára szolgáló víz, sóoldat, telített olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószeek; antibakteriális szerek, így benzil-alkohol vagy metil-parabén;
62.632/SM • ····« · · « .
• ····»· · · · • · · · ·· · · A.
- 36 antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképzö szerek, így etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így acetátok, cifrátok vagy foszfátok; tonicitást beállító szerek, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmények ampullákba, fecskendőkbe, stb. zárhatók.
A cél-felhasználás szempontjából bizonyos (I) általános képletü vegyületek előnyösebbek a többinél. így előnyösek az R1 helyén hidrogénatomot vagy alkoxicsoportot tartalmazó vegyületek, valamint az R2 helyén hidrogénatomot vagy alkoxicsoportot tartalmazó vegyületek. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol n = 0, valamint azok, ahol R3 jelentése hidrogénatom. Előnyösek végül azon (I) általános képletü vegyületek, ahol Q jelentése (cü általános képletü csoport.
Az (I) általános képletü vegyületek szerkezeti és sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány oltalmi körébe tartoznak az egyedi izomerek és az izomerkeverékek is.
Az alább következő vegyületek különösen előnyös tagjai az (I) általános képletü vegyületcsaládnak.
[4S-[4a.,7(x(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, benzil-tio, diszulfid;
[4S-[4a,7(x(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, etil-tio, diszulfid;
[4S-[4cc,7a(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, 2-hidroxi-etil-tio, diszulfid;
[4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, 2-piridin-metil-tio, diszulfid;
62.632/SM
- 37 [4S-[4(z,7a(R*),12bG]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2.3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, 2-tio-ecetsav-morfolin-karboxamid, diszulfid;
[4S-[4a,7cz(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, L-cisztin-etil-észter, diszulfid; [4S-[4a,7(z(R*),12bft]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid;
[4S-[4a,7(z(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin, (R)-1 ~(2-metíl-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid.
A találmány szerinti vegyületek enkefalináz inhibitor hatását az alább következő ex vivő kísérletekkel igazoltuk [J. F. French és társai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 268(1), 180-186 (1994)] módszere szerint eljárva.
Éheztetett hím Sprague-Dawley patkányoknak (Charles Rivers Beeding Laboratories Inc.) intraperitoneális injekcióban beadtuk a vizsgált vegyületet vagy vehikulumot (99/1, etanol/1%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldat). A beadás után 3 órával a patkányokat leöltük, eltávolítottuk a veséket és lefagyasztottuk. Az egész vesét homogenizáltuk. A kapott P2 anyagot 50 mM HEPES pufferben (pH = 8,0, 0,3M NaCl és 0,5% Triton X-100 tartalom) újra szuszpendáltuk és a mérés előtt -20°C-on tartottuk. Az enzimaktivitást fluorometriás módszerrel mértük [Florentin és társai, Anal. Biochem. 141,62-69, (1984)]. Az enzimet 50 mM HEPES pufferben mértük (pH = 7,4) 3,0 ml reakció térfogatban, amely 12 μΜ dansyl-D-AlaGly(p-nitro)PheGly-OH szubsztrátot tartalmazott (Km = 40 μΜ) 25°C hőmérsékleten. Az enzimet kis térfogatban adtuk a re62.632/SM »
• · ·
- 88akció iniciálása céljából és a fluoreszcencia növekedés sebességét folyamatosan mértük egy fluorométerrel (excitáció 339 nm-nél, emisszió 562 nm-nél). A NÉP gátláshoz standardként thiorphan-t (Sigma Chemical Co) használtuk. A vizsgált vegyület hatékonyságát úgy határoztuk meg, hogy mértük a vizsgált vegyületet kapott patkányok veséjében mutatkozó enzim aktivitást összehasonlítva a vehikulumot kapott patkányok veséjében mutatkozó enzim aktivitással. A Thiorphan-nal kezelt állat szolgált pozitív kontrollként.

Claims (31)

1. (I) általános képletű vegyületek — ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 0-3;
Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y általános képletű csoport, ahol Árjelentése arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy, ahol Rt és R2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, Rí és R2 jelentése a szomszédos szénatomokkal együtt benzolgyűrű vagy metilén-dioxi-csoport;
X jelentése oxigénatom, kénatom, -(CH2)p-, NR4 vagy NC(O)R5 általános képletű csoport, ahol p jelentése egész szám, melynek értéke 0-1, R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy Ar-Y csoport, és R5 jelentése -CF3, 1-10 szénatomos alkil- vagy Ar-Y általános képletű csoport;
Q jelentése alkiléncsoport, amely (a,), (bj, (ej, (d^, (e), (f) vagy (g) képletű csoport lehet, ahol q jelentése egész szám, melynek értéke 1-5 és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH képletű csoport;
G jelentése (h), (i), (j), (k), (I), (m) vagy (n) általános képletű csoport, ahol m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -CH2CH2S(O)kCH3 általános képletű csoport vagy Ar-Y általános képletű csoport, ahol k jelentése egész szám, melynek értéke 0-2;
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, N-metil-amino-, Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, -CO2R8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, -CH2O-C(O)C-(CH3)3 vagy 1-4 szén62.632/SM atomos alkilcsoport; vagy -OC(O)R9 általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;
R10 jelentése 1 vagy 2 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelentenek;
Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Ar-Y képletű csoport;
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Vt jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;
V2 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)- képletű csoport — sztereoizomerjeik vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik.
2. (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése (c-j) általános képletű csoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol n = 0.
4. Eljárás enkefalináz gátlására arra rászoruló páciensek esetében, azzal jellemezve, hogy a páciensnek valamely (I) általános képletű vegyület, ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 0-3;
R! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y általános képletű csoport, ahol Árjelentése arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy, ahol R-ι és R2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, R-, és R2 jelentése a szomszédos szénatomokkal együtt benzolgyűrű vagy metilén-dioxi-csoport;
X jelentése oxigénatom, kénatom, -(CH2)P-, NR4 vagy NC(O)R5 általános képletű csoport, ahol p jelentése egész szám, melynek értéke 0-1, R4
62.632/SM ·«·· jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy Ar-Y csoport, és R5 jelentése -CF3, 1-10 szénatomos alkil- vagy Ar-Y általános képletü csoport;
Q jelentése alkiléncsoport. amely (a^, (bj), (c,), (d7), (e), (f) vagy (g) képletü csoport lehet, ahol q jelentése egész szám, melynek értéke 1-5 és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH képletü csoport;
G jelentése (h), (i), (j), (k), (I), (m) vagy (n) általános képletü csoport, ahol m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -CH2CH2S(O)kCH3 általános képletü csoport vagy Ar-Y általános képletü csoport, ahol k jelentése egész szám, melynek értéke 0-2;
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, N-metil-amino-, Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, -CO2Rg általános képletü csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, -CH2O-C(O)C-(CH3)3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy -OC(O)R9 általános képletü csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;
R10 jelentése 1 vagy 2 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelentenek;
Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Ar-Y képletü csoport;
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
V1 jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;
V2 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)- képletü csoport —
62.632/SM sztereoizomerjeik vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik hatásos enkefalináz gátló mennyiségét beadjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, ahol a páciensnek endorfin vagy enkefalin médiáit analgetikus hatásra van szüksége.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, ahol a páciensnek ANP-mediált hipotenzív hatásra van szüksége.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, ahol a páciensnek ANP-mediált diuretikus hatásra van szüksége.
8. A 4. igénypont szerinti eljárás, ahol a páciens pangásos szívelégtelenségben szenved.
9. A 4. igénypont szerinti eljárás, ahol a páciens irritábilis bél szindrómában szenved.
10. Készítmény, amely valamely 1. igénypont szerinti vegyület mérhető mennyiségét tartalmazza valamilyen inért hordozóanyaggal keverve vagy egyéb összetételben.
11. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyület hatásos immunszupresszív mennyiségét tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy segédanyaggal összekeverve vagy egyéb összetételben.
12. Az 1. igénypont szerinti [4S-[4a,7a(R*),12bBj]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -aj[2jbenzazepin, benzil-tio, diszulfid.
13. Az 1. igénypont szerinti (4S-[4u,7a(R*),12bBjj-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-aminoj-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-aj[2]benzazepin, etil-tio, diszulfid.
62.632/SM • ·
14. Az 1. igénypont szerinti [4S-[4i/.,7ix(R*).12bft]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, 2-hidroxi-etil-tio, diszulfid.
15. Az 1. igénypont szerinti [4S-[4a,7a(R*).12bft]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, 2-piridin-metil-tio, diszulfid.
16. Az 1. igénypont szerinti (4S-[4a,7a(R*).12bBJ]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3.4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, 2-tio-ecetsav-morfolin-karboxamid, diszulfid.
17. Az 1. igénypont szerinti [4S-[4(x,7(x(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, L-cisztin-etil-észter, diszulfid.
18. Az 1. igénypont szerinti [4S-[4(x,7(x(R*),12bB]]-7-[(2-tio-2-oxo-indán)-metil-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin, (S)-1-(2-metil-propil)-2-(tio)-etil-amin, diszulfid.
19. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több intert hordozóanyaggal összekeverve vagy egyéb összetételben.
20. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása gyógyászatilag hatásos vegyületként.
21. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása enkefalináz inhibitorként.
22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása analgetikus, hipotenzív vagy diuretikus hatás elérése céljából.
62.632/SM
23. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása pangásos szívelégtelenség vagy irritábilis bélszindróma kezelésében.
24. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény enkefalináz gátlásra.
25. A 22. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény analgetikus, hipotenzív vagy diuretikus hatás céljára.
26. A 23. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény pangásos szívelégtelenség vagy irritábilis bélszindróma kezelésére.
27. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása adott esetben valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal kombinálva enkefalináz gátlásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.
28. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása adott esetben valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal kombinálva analgetikus hatású, hipotenzív hatású vagy diuretikus hatású gyógyszerkészítmény előállításában.
29. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása adott esetben valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal kombinálva pangásos szívelégtelenség vagy irritábilis bélszindróma kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.
30. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 0-3;
Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y általános képletű csoport, ahol Ar jelentése arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy, ahol Rí és R2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, Rí és R2 jelentése a szomszédos szénatomokkal együtt benzolgyűrű vagy metilén-dioxi-csoport;
62.632/SM
X jelentése oxigénatom, kénatom, -(CH2)p-, NR4 vagy NC(O)R5 általános képletű csoport, ahol p jelentése egész szám, melynek értéke 0-1, R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy Ar-Y csoport, és R5 jelentése -CF3, 1-10 szénatomos alkil- vagy Ar-Y általános képletű csoport;
Q jelentése alkiléncsoport. amely (aj, (bj, (ej, (dj, (e), (f) vagy (g) képletű csoport lehet, ahol q jelentése egész szám, melynek értéke 1-5 és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH képletű csoport;
G jelentése (h), (i), (j), (k), (I), (m) vagy (n) általános képletű csoport, ahol m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, -CH2CH2S(O)kCH3 általános képletű csoport vagy Ar-Y általános képletű csoport, ahol k jelentése egész szám, melynek értéke 0-2;
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, N-metil-amino-, Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, -CO2R8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, -CH2O-C(O)C-(CH3)3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy -OC(O)R9 általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;
R10 jelentése 1 vagy 2 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelentenek;
Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Ar-Y képletű csoport;
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
V! jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;
V2 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
62.632/SM
Uo ::: :··· · :· ζ·%
V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)- képletü csoport — sztereoizomerjeik vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (a) általános képletü vegyületet, ahol Rb R2, Q, n és X jelentése a fentiekben megadott, valamely (b) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol G jelentése a fentiekben megadott, és adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportot és adott esetben valamilyen alkalmas só vagy alkalmas bázissal történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk.
31. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek — ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 0-3:
Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR3 általános képletü csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ar-Y általános képletü csoport, ahol Árjelentése arilcsoport és Y jelentése 0-4 szénatomos alkilcsoport; vagy, ahol Rt és R2 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, R1 és R2 jelentése a szomszédos szénatomokkal együtt benzolgyürű vagy metilén-dioxi-csoport;
X jelentése oxigénatom, kénatom. -(CH2)p-, NR4 vagy NC(O)R5 általános képletü csoport, ahol p jelentése egész szám, melynek értéke 0-1, R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy Ar-Y csoport, és R5 jelentése -CF3, 1-10 szénatomos alkil- vagy Ar-Y általános képletü csoport;
Q jelentése alkiléncsoport, amely (a,), (b,), (c^, (dj, (e), (f) vagy (g) képletü csoport lehet, ahol q jelentése egész szám, melynek értéke 1-5 és Z jelentése oxégénatom, kénatom vagy NH képletü csoport;
G jelentése (h), (í), (j), (k), (I), (m) vagy (n) általános képletü csoport, ahol
62.632/SM m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3;
R6 jelentése hidrogénatom. 1-6 szénatomos alkil-, 'CH2CH2S(O)kCH3 általános képletü csoport vagy Ar-Y általános képletü csoport, ahol k jelentése egész szám, melynek értéke 0-2;
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-, N-metil-amino-, Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, -CO2R8 általános képletü csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, -CH2O-C(O)C-(CH3)3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy -OC(O)R9 általános képletü csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;
R10 jelentése 1 vagy 2 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelentenek;
Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Ar-Y képletü csoport;
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
V, jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH csoport;
V2 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport;
V3 jelentése vegyértékkötés vagy -C(O)- képletü csoport — sztereoizomerjeik vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely ( c ) általános képletü vegyületet, ahol R1; R2, Q, n és X jelentése a fentiekben megadott, valamely ( ej) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol G jelentése a fentiekben megadott és kívánt esetben eltávolítjuk a védőcsoportot és kívánt esetben valamely megfelelő savval vagy bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk.
HU9602226A 1994-02-14 1995-01-09 Novel heterocycle fused benzazepine-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HUT74584A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19572294A 1994-02-14 1994-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602226D0 HU9602226D0 (en) 1996-10-28
HUT74584A true HUT74584A (en) 1997-01-28

Family

ID=22722518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602226A HUT74584A (en) 1994-02-14 1995-01-09 Novel heterocycle fused benzazepine-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5604221A (hu)
EP (1) EP0745081B1 (hu)
JP (1) JP3608624B2 (hu)
KR (1) KR100348949B1 (hu)
CN (1) CN1069317C (hu)
AT (1) ATE209205T1 (hu)
AU (1) AU687984B2 (hu)
CA (1) CA2183313C (hu)
DE (1) DE69524064T2 (hu)
DK (1) DK0745081T3 (hu)
ES (1) ES2168355T3 (hu)
FI (1) FI963168A (hu)
HU (1) HUT74584A (hu)
IL (1) IL112630A (hu)
MX (1) MX9603348A (hu)
NO (1) NO308249B1 (hu)
NZ (1) NZ279396A (hu)
PT (1) PT745081E (hu)
TW (1) TW333533B (hu)
WO (1) WO1995021840A1 (hu)
ZA (1) ZA951013B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334095A (en) * 1965-02-16 1967-08-01 Sandoz Ag Novel pyrrolo-oxazines and pyrrolo-oxazoles
US3334091A (en) * 1965-03-25 1967-08-01 Sandoz Ag Sedatives
GB1525845A (en) * 1976-07-30 1978-09-20 Ucb Sa 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
EP0042100A1 (de) * 1980-06-13 1981-12-23 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
US4320057A (en) * 1980-06-23 1982-03-16 American Home Products Corporation Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
ZA833214B (en) * 1982-05-12 1983-12-28 Hoffmann La Roche Bicyclic compounds
US4552889A (en) * 1983-06-09 1985-11-12 Eli Lilly And Company 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension
US4692438A (en) * 1984-08-24 1987-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity
US4584294A (en) * 1984-11-07 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents
DE3677253D1 (de) * 1985-04-30 1991-03-07 Lilly Co Eli 7-substituierte bicyclische pyrazolidinone.
US4973585A (en) * 1986-06-13 1990-11-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Tricyclic lactams active as antihypertensive agents
ZA874107B (hu) * 1986-06-13 1987-12-09
ZA874106B (en) * 1986-06-13 1987-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel antihypertensive agent
GB8629875D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Hoffmann La Roche Pyridazodiazepine derivatives
US4824832A (en) * 1987-12-30 1989-04-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives
US5061694A (en) * 1989-10-23 1991-10-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor
GB8926512D0 (en) * 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AU7168091A (en) * 1989-12-22 1991-07-24 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5430145A (en) * 1990-10-18 1995-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5208230A (en) * 1990-12-21 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
ATE158303T1 (de) * 1990-12-21 1997-10-15 Merrell Pharma Inc Neue trizyklische amino- und nitro verbindungen mit ace-hemmenden eigenschaften
US5308841A (en) * 1990-12-21 1994-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
US5252601A (en) * 1991-05-03 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-mercaptomethylene-tetrahydronaphthalene and indane-2-carboxamide derivatives as enkephalinase inhibitors
FR2679564A1 (fr) * 1991-07-23 1993-01-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
WO1993005809A1 (en) * 1991-09-16 1993-04-01 Schering Corporation Pharmaceutical compositions comprising natriuretic peptides or neutral endopeptidase inhibitors for treating or preventing myointimal proliferation
DE69220744T2 (de) * 1991-09-27 1997-11-13 Merrell Pharma Inc 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung
AU657793B2 (en) * 1991-09-27 1995-03-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
DK0625987T3 (da) * 1992-02-14 1999-01-11 Merrell Pharma Inc Aminoacetylmercaptoacetylamid-derivater, der kan anvendes som inhibitorer af enkephalinase og ACE
HU223663B1 (hu) * 1992-05-15 2004-11-29 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Enkefalináz és ACE gátló hatású 9-[(2-acetil-tio-3-fenil)-propanoil-amino]-piridazo[1,2-a][1,2]diazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5238932A (en) * 1992-05-20 1993-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5420271A (en) * 1992-08-24 1995-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
EP0669936B1 (en) * 1992-10-30 2000-11-22 Merrell Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam

Also Published As

Publication number Publication date
CA2183313C (en) 2001-01-02
DE69524064D1 (de) 2002-01-03
ES2168355T3 (es) 2002-06-16
CN1069317C (zh) 2001-08-08
PT745081E (pt) 2002-04-29
NO308249B1 (no) 2000-08-21
MX9603348A (es) 1997-12-31
ATE209205T1 (de) 2001-12-15
CN1140451A (zh) 1997-01-15
TW333533B (en) 1998-06-11
US5604221A (en) 1997-02-18
NO963369L (no) 1996-10-14
KR100348949B1 (ko) 2003-01-24
DK0745081T3 (da) 2002-05-21
NO963369D0 (no) 1996-08-13
NZ279396A (en) 1997-08-22
AU1600495A (en) 1995-08-29
HU9602226D0 (en) 1996-10-28
AU687984B2 (en) 1998-03-05
WO1995021840A1 (en) 1995-08-17
FI963168A0 (fi) 1996-08-13
CA2183313A1 (en) 1995-08-17
IL112630A0 (en) 1995-05-26
DE69524064T2 (de) 2002-07-11
JPH09510700A (ja) 1997-10-28
FI963168A (fi) 1996-08-13
IL112630A (en) 2003-10-31
ZA951013B (en) 1995-10-19
JP3608624B2 (ja) 2005-01-12
EP0745081B1 (en) 2001-11-21
EP0745081A1 (en) 1996-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3295848B2 (ja) ４−メルカプトアセチルアミノ−［２］ベンズアゼピノン（３）誘導体及びエンケファリナーゼ阻害剤としての用途
FI101304B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten karboksialkyyl ijohdannaisten valmistamiseksi
US5486513A (en) 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors or enkephalinase and ace
FI101302B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-(2-karboksialkyyli-2-okso )metyyliamino-5-okso-pyrrolo- ja -6-okso-pyrido- ja -pyratsino£2,1-a|b entsatsepiini- ja -£1,4|oksatsino- ja -tiatsino£3,4-a|£2|bentsatsepiin i-4-karboksyylihappojohdannaisten valmista
HU210008B (en) Process for producing pyrrolo-, pyrido- and oxazinobenzazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL112606A (en) History of Mercaptoacetylamide - 1, 3, 4, 5 - Tetra - Hydro - Benzo [C] Azpine - 3 and disulfide, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5420271A (en) 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
JP3563738B2 (ja) アミノ酸誘導体
HUT71246A (en) Mercaptoacylamine-substituted benzazepine derivatives condensed with heterocycles and process for preparing them
HUT74584A (en) Novel heterocycle fused benzazepine-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
IL112605A (en) History of the enciplinase and ACE inhibitors of N-N (benzazphenyl tricyclic) acetamide, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
HU208121B (en) Process for producing perhydrothiazepine and perhydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU225916B1 (en) Thiazolo[3,2-a]azepine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NZ528825A (en) Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use
HUT76479A (en) Novel fused benzazepinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them