CN1069317C - 用作脑啡肽酶抑制剂的新的1,2－二氢化茚－2－巯基乙酰胺二硫化物衍生物 - Google Patents

用作脑啡肽酶抑制剂的新的1,2－二氢化茚－2－巯基乙酰胺二硫化物衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作脑啡呔酶抑制剂的某种新的1，2-二氢化茚-2-巯基乙酰胺二硫化物衍生物。

Description

用作脑啡肽酶抑制剂的新的1,2-二氢化茚-2-巯基乙酰胺二硫化物衍生物
脑啡肽酶，或者更具体地，内肽酶-24.11是一种哺乳动物胞外酶，它参与某些循环调节肽的代谢降解。该酶是Zn+2-金属肽酶，它通过在疏水部分的氨基断裂胞外酶而发挥作用，从而灭活调节信使的肽。
脑啡肽酶参与各种循环调节肽的代谢降解，这些肽包括内啡肽，例如β-内啡肽和脑啡肽，心房利钠肽(ANP)以及其它循环调节肽。
内啡肽是天然的多肽，它可结合到大脑不同区域的吗啡受体上，从而通过提高痛觉阈而产生镇痛效果。内啡肽有多种形式，包括α-内啡肽、β-内啡肽，Y-内啡肽以及脑啡肽。脑啡肽，即甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽是存在于大脑组织神经末梢、脊髓和胃肠道中的五肽。如同其它内啡肽一样，脑啡肽通过结合大脑中的吗啡受体而产生镇痛效果。通过抑制脑啡肽酶而抑制了天然内啡肽和脑啡肽的代谢降解，因此产生强的内啡肽-或脑啡肽介导的镇痛效果。脑啡肽酶的抑制可以用于患有急性或慢性疼痛的患者。脑啡肽酶的抑制也可以用于产生抗抑郁效果并且可以降低与鸦片或吗啡给药终止相关的戒断症状的严重性。此外，抑制脑啡肽酶也可用于治疗应激性肠道综合症。
ANP是指一类天然肽，它们参与血压、钠和水的自身稳定性调节。已发现ANP的长度从约21至约126个氨基酸不等，具有一个或多个17氨基酸二硫化物环序列(不同的氨基和羧基端序列连接到半胱氨酸部分)的普通结构特征。已发现ANP结合到不同组织的特定结合位点，包括肾、肾上腺、主动脉和血管平滑肌，亲合力为约50pM至约500nM[Needleman,Hypertension 7,469(1985)]。此外，认为ANP可结合到大脑中的特定受体上，可能是作为一种神经调节剂和常规的外周激素。
ANP的生物性质包括强的利尿/促尿钠排泄和血管扩张/低血压作用以及对血管紧张肽原酶和醛固酮分泌的抑制作用[deBold,Science 230,767(1985)]。通过抑制脑啡肽酶而抑制了天然ANP的代谢降解，从而产生强ANP-介导的利尿、促尿钠排泄、低血压、醛固酮减少作用。脑啡肽酶的抑制可用于患有特征为体液、电解质、血压、眼内压、血管紧张肽原酶异常疾病的患者，或者醛固酮自身稳定性异常疾病，例如高血压、肾病、醛固酮过少症、心脏肥大、青光眼和充血性心力衰竭的患者。
本发明提供了式(Ⅰ)的新的化合物或其立体异构体或可药用盐：其中n是0-3的整数；R1和R2每次都是独立地选自含有：氢、羟基、-OR3(其中R3是C1-C4烷基)或Ar-Y基团(其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基)的基团；或者，其中R1和R2连接在相邻的碳原子上，R1和R2可被所述相邻的碳原子连接在一起形成苯环或亚甲基二氧基；
X是-(CH2)p-、O、S、NR4或NC(O)R5，其中p是整数0或1，R4是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团，且R5是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团；
亚烷基基团Q选自以下基团
Figure C9519160400151
其中q是1至5的整数且Z是O、S、NH；G选自下列基团：
Figure C9519160400152
其中m是1至3的整数；R6是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-，其中k是0至2的整数；R7是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、-CO2R8(其中R8是氢、-CH2O-C(O)C(CH)3或C1-C4烷基)；或者-OC(O)R9(其中R9是氢、C1-C6烷基或苯基)；R10是1或2个取代基，它们独立地选自含有：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子的基团；R11是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；R12是氢或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3直接是化学键或-C(O)-；
本发明另外提供了抑制患者脑啡肽酶的方法，包括给予所述患者有效脑啡肽酶抑制量的通式(Ⅰ)化合物。
另外，本发明提供了含有可检定量的通式(Ⅰ)化合物和惰性载体的组合物。本发明还提供了含有有效抑制量的通式(Ⅰ)化合物和一种或多种可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本申请中所用：a)术语“C1-C6烷基”是指含有1到6个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基等；b)术语“C1-C4烷基”是指含有1到4个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；c)
Figure C9519160400161
”是指伸出纸平面的键；d)“
Figure C9519160400171
”是指伸进纸平面的键；c)“
Figure C9519160400172
”是指键的立体化学未指定；f)术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；g)术语“C1-C8烷基”和“C1-C10烷基”分别是指1到8个或者1到10个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2,3-二甲基-2-丁基、庚基、2,2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-己基-3-庚基等；h)术语“C1-C4烷氧基”是指含有1到4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等；i)“-C(O)-”是指下式的羰基：
Figure C9519160400173
j)术语“Ar-Y-”是指Ar是芳基、Y是C0-C4烷基的基团；k)术语“C0-C4烷基”是指0到4个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括单键、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；l)术语“Ar”或“芳基”是指未取代的或被1至3个取代基取代的苯基或萘基，取代基选自亚甲二氧基、羟基、C1-C4烷氧基、氟和氯；术语“芳烷基”特别包括苯基、萘基、萘甲基、苯甲基或苄基、苯乙基、对甲氧基苄基、3,4-亚甲二氧苄基、对氟苄基和对氯苄基；m)术语“被保护的氨基”是指-NHPg1或-NPg2Pg3，其中Pg1、Pg2和Pg3是如本领域专业人员熟知的T.Greene的有机合成中的保护基团中所述的氨基保护基，它可使二硫化合物形成，然后脱去而得到通式(Ⅰ)化合物，其中R9在氨基上；n)术语“Pg”指保护基；o)术语“可药用盐”是指酸加成盐或碱加成盐。
“可药用酸加成盐”意指通式(Ⅰ)化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机酸加成盐。可形成适当盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，以及酸的金属盐例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适当盐的有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸。这些酸例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基-苯甲酸和磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以以水合或者基本上无水的形式存在。
“可药用碱加成盐”意指通式(Ⅰ)化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机碱加成盐。可形成适当盐的碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨和脂族、环状或芳香有机胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、异丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。
本领域的普通专业人员了解通式(Ⅰ)化合物可以以立体异构体形式存在。本申请中提到的任何通式(Ⅰ)化合物意在包括特定的立体异构体或者立体异构体的混合物。特定的立体异构体可以通过立体特异性合成而制备或者通过本领域已知技术如色谱法、手性固定相上的色谱法、如Enantiomers,Racemates,and Resolutions,J.Jacques,A.Collet and S.H.Wilen,Wiley(1981)中所述的分级重结晶加成盐(由用于该目的的试剂所形成)而分离和回收。
本发明包括的化合物的实例包括：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，2-硫代吡啶，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，苄硫基，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，乙硫基，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，2-羟基乙硫基，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，2-吡啶基甲基硫基，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，2-硫代乙酸吗啉酰胺，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，N-乙酰基-L-半胱氨酸，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，L-半胱氨酸，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫代-乙基)-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代-环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷并咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧代-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基[-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧代-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧代-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a]]2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧代-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,11b-七氢-5-氧代-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-硫代-4-氧代哌啶)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；
制备式(Ⅰ)化合物的总的合成方法列于反应路线1。在反应路线1中，除非另外说明，所有取代基与前面定义相同。反应路线1中的起始物质、试剂、技术及方法是本领域普通技术人员熟知和惯用的。
Figure C9519160400211
通过本领域已知的方法或与之类似方法(B.P.Roques等，J.Mcd.Chem.33,2473-2481(1992))可得到结构(b)的二硫化物。在反应路线A、B和C中制备结构(a)的硫醇。
在反应路线1的步骤a中，结构(b)的适当的二硫化物与结构(a)的适当的硫醇反应得到式(Ⅰ)的二硫化物或式(Ⅰ)被保护的二硫化物。结构(b)的适当的二硫化物中G是式(Ⅰ)的最终产物所需的或如需要在式(Ⅰ)最终产物中脱保护产生G。结构(a)的适宜的硫醇中R1、R2、R3、Q、X和n为式(Ⅰ)的最终产物需要的或如果在式(Ⅰ)的最终产物中需要由脱保护和/或官能团作用后产生R1、R2、R3、Q和X。
例如，结构(b)的适宜的二硫化物与结构(a)的适宜的硫醇反应。此反应进行于适当的溶剂中，如乙醇、甲醇、二氯甲烷或乙醇或甲醇与二氯甲烷的混合物。在反应前，用氮气流通过15分钟将溶剂脱气。用1.0至4.0摩尔的结构(b)的适宜化合物的等分进行反应。此反应在温度为0℃至溶剂的回流温度之间进行，优选在10℃至30℃。一般需要反应1至48小时。通过本领域熟知的技术，如提取、蒸发和沉淀，将产物分离。通过色谱或重结晶将产物纯化。
在反应路线1的任选的步骤b中，式(Ⅰ)的被保护的二硫化物被脱保护和/或官能团化得到式(Ⅰ)的二硫化物。
保护基的选择、使用和除去，以及用适当的、如描述于ProtectingGroups in Organic Synthesis(T.Greene)的保护基按顺序方式除去保护基，这些是本领域技术人员熟知并惯用的。除去保护基或如果需要按顺序方式除去保护基得到式(Ⅰ)的二硫化物。
官能团作用反应包括胺的烷基化或酰基化及酯的形成。这些官能团作用可通过本领域熟知的方法进行。
下面的制备及实施例代表了反应路线1中描述的典型合成。这些制备和实施例应只视为举例说明并非是以任何方式限制本发明的范围。在下面的制备和实施例中，所用的下列术语的含义是：“g”指克，“mmol”指毫摩尔，“mL”指毫升，“L”指升，“℃”指摄氏温度，“Rf”指滞留因子，“mp”指熔点，“dec”指分解，“M”指摩尔浓度，“TLC”指薄层色谱。
实施例1[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反应路线1，步骤a：
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(0.384g,0.94mmol)与(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，2-硫代吡啶，二硫化物(0.356g,1.04mmol)在脱气的乙醇(8ml)中混合。搅拌18小时。真空蒸发。在硅胶柱上用25％乙酸乙酯/己烷及38％乙酸乙酯/己烷连续洗脱进行色谱纯化得到标题化合物，为白色固体。
实施例2[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫代-乙基)-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反应路线1，步骤a：
以与实施例1相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-巯基乙基)-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂制备。
实施例3[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,112b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反应路线1，步骤a：
以与实施例1相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-巯基甲基-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂制备。
实施例4[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(1-硫代-1-氧代-环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反应路线1，步骤a：
以与实施例1相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代-环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂制备。
实施例5[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷并咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反应路线1，步骤a：
以与实施例1相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷并咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂制备。
实施例6[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反应路线1，步骤a：
以与实施例1相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂制备。
实施例7[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反应路线1，步骤a：
以与实施例1相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂制备。
实施例8[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反应路线1，步骤a：
以与实施例1相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂制备。
实施例9[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反应路线1，步骤a：
以与实施例1相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂制备。
实施例10[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-硫代-4-氧代-哌啶)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；反应路线1，步骤a：
以与实施例1相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ][-7-[(4-硫代-4-氧代-哌啶)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂制备。
实施例11[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸盐；反应路线1，任选步骤b：
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物(0.526g,0.825mmol)和三氟乙酸(1.5ml)在二氮甲烷(7.5ml)中混合。搅拌3小时并真空蒸发。重复加入四氯化碳并真空蒸发除去残余的三氟乙酸。由己烷/二氯甲烷中真空蒸发得到标题化合物。质谱Cl/CH4 M+H+538。
实施例12[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-硫代-乙基)-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸盐；反应路线1，任选步骤b：
以与实施例11相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-巯基乙基)-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制备。
实施例13[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸盐；反应路线1，任选步骤b：
以与实施例11相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-甲基-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制备。
实施例14[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代-环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸盐；反应路线1，任选步骤b：
以与实施例11相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代-环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2-1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制备。
实施例15[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷并咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸盐；反应路线1，任选步骤b：
以与实施例11相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷并咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制备。
实施例16[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸盐；反应路线1，任选步骤b：
以与实施例11相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制备。
实施例17[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸盐；反应路线1，任选步骤b：
以与实施例11相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制备。
实施例18[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸盐；反应路线1，任选步骤b：
以与实施例11相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制备。
实施例19[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸盐；反应路线1，任选步骤b：
以与实施例11相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制备。
实施例20[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-硫代-4-氧代-哌啶)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物三氟乙酸盐；反应路线1，任选步骤b：
以与实施例11相似的方式使用[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-硫代-4-氧代-哌啶)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-N-(叔丁氧基羰基)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物制备。
实施例21[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，2-硫代吡啶，二硫化物；反应路线2，步骤a：
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(4.0mmol)与2,2′-二硫代吡啶(16.0mmol)在乙醇(24ml)和二氯甲烷(6ml)中混合脱气。在惰性气体中室温搅拌20小时。真空蒸发得到残余物。残余物在硅胶柱上进行色谱纯化得到标题化合物。
反应路线2中给出了制备式(Ⅰ)化合物的另一种总的合成方法。在反应路线2中，除非另外说明，所有取代基按照以前的定义。反应路线2中使用的起始物质，试剂，技术和方法是本领域技术人员熟知和惯用的。
在反应路线2中，步骤a中，结构(c)的适当的二硫化物与结构(d)的适当的硫醇通过上述反应路线1，步骤a教导的方法反应得到式(Ⅰ)的二硫化物或式(Ⅰ)被保护的二硫化物。结构(d)的适当的硫醇中G是式(Ⅰ)的最终产物所需的或按需要在式(Ⅰ)最终产物中脱保护产生G。结构(c)的适宜的二硫化物中R1、R2、R3、Q、X和n为式(Ⅰ)的最终产物需要的或如果在式(Ⅰ)的最终产物中按需要由脱保护和/或官能团作用后产生R1、R2、R3、Q和X。通过与本领域已知类似方法，B.P.Roques等，J.Med.Chem.33,2473-2481(1992)，由本领域已知的结构(a)在下面的反应路线A、B、C中制备结构(c)的适宜的二硫化物。
在反应路线2的任选的步骤b中，按照反应路线1任选的步骤b所述，式(Ⅰ)的被保护的二硫化物被脱保护得到式(Ⅰ)的二硫化物。
下面的制备及实施例代表了反应路线2中描述的典型合成。这些制备和实施例应只视为举例说明并非是以任何方式限制本发明的范围。在下面的制备和实施例中，所用的下列术语的含义是：“g”指克，“mmol”指毫摩尔，“mL”指毫升，“L”指升，“℃”指摄氏温度，“Rf”指滞留因子，“mp”指熔点，“dec”指分解，“M”指摩尔浓度，“TLC”指薄层色谱。
实施例222-巯基乙酸吗啉酰胺；反应路线2，步骤a的起始物质的制备：
将氯乙酰氯(2.00ml,25.0mmol)和N-甲基吗啉(2.76ml,25.0mmol)在二氯甲烷中混合。在冰浴中冷却。加入吗啉(2.19ml,225.0mmol)并在冰浴中搅拌1小时。用冷的5％硫酸水溶液、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液提取。用硫酸钠干燥有机层、过滤并真空蒸发得到氯乙酸吗啉酰胺。
将上述制备的氯乙酸吗啉酰胺(2.88g,17,6mmol)和巯基乙酸(1.40ml,20.0mmol)在脱气的二甲基甲酰胺(10ml)中混合。慢慢加入碳酸铯(3.26g,10.0mmol)，冷却以使反应混合物的温度保持在40℃以下。室温搅拌16小时。在水和乙酸乙酯之间萃取反应混合物。用硫酸钠干燥有机层、过滤并真空蒸发得到残余物。在硅胶柱上用40％乙酸乙酯/己烷和66％乙酸乙酯/己烷连续洗脱对残余物进行色谱得到2-乙酰基硫代乙酸吗啉酰胺。
将上面制得的2-乙酰基硫代乙酸吗啉酰胺(2.50g,12.0mmol)与脱气的甲醇(50ml)混合。在冰浴中2冷却。搅拌3小时。用6M乙酸溶液将反应混合物酸化至pH=1。在水和二氯甲烷之间萃取反应混合物。用饱和氯化铵溶液提取有机层。用硫酸钠干燥有机层、过滤并真空蒸发。在硅胶柱上用乙酸乙酯洗脱对残余物进行色谱得到标题化合物。
实施例23[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，N-(叔丁氧基碳基)-L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；反应路线2，步骤a：
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，2-硫代吡啶，二硫化物(1.4mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸乙酯(2.0mol)在脱气的乙醇/二氯甲烷(10ml)/(2ml)中混合。真空蒸发得到残余物。在硅胶柱上对残余物进行色谱纯化得到标题化合物。
实施例24[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，苄硫基，二硫化物；反应路线2，步骤a：
以与实施例23相似的方式用苄基硫醇制备。
实施例25[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-](2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，乙硫基，二硫化物；反应路线2，步骤a：
以与实施例23相似的方式用乙基硫醇制备。
实施例26[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，2-羟基乙硫基，二硫化物；反应路线2，步骤a：
以与实施例23相似的方式用2-羟基乙基硫醇制备。
实施例27[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，2-吡啶基甲基硫代，二硫化物；反应路线2，步骤a：
以与实施例23相似的方式用2-吡啶基甲基硫醇制备。
实施例28[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，2-硫代乙酸吗啉酰胺，二硫化物；反应路线2，步骤a：
以与实施例23相似的方式用硫代乙酸吗啉酰胺制备。
实施例29[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物三氟乙酸盐；反应路线2，任选步骤b：
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂、N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸乙酯，二硫化物(1.31mmol)、茴香醚(1.4ml,13.0mmol)和二氯甲烷(15ml)混合。在冰浴中冷却。加入三氟乙酸(3ml)。在冰浴中搅拌2小时，然后加温至室温并再搅拌2小时。真空蒸发得到残余物。向残余物中加入四氯化碳并真空蒸发得到残余物。用己烷研制、过滤并真空干燥得到标题化合物。
结构(a)的化合物，其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-NR4-，其中R4是氢，可通过本领域普通技术人员熟知和惯用的技术和方法制备。制备这些化合物的总的合成方法在反应路线A中给出。在反应路线A中，除非另外指出，所有的取代基与上述定义相同。
                   反应路线A
Figure C9519160400361
X″=-(CH2)p-,-O-,-S-,or-N-Boc-X′=-NH-
反应路线A提供了制备结构(a)的化合物的总的合成方法，其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-NR4-，其中R4是氢。
在步骤a中，结构(1)的适当的氨基三环化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)与结构(2)的适当的被保护的硫醇化合物反应得到相应的硫醇被保护的结构(3)的三环化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)。例如，结构(1)的适当的氨基三环化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)与结构(2)的适当的被保护的硫醇化合物在偶联试剂如EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)、DDC(1,3-二环己基碳化二亚胺)或氰基磷酸二乙酯的存在下，在适宜的质子惰性的溶剂如二氯甲烷中反应得到相应的硫醇被保护的结构(3)的三环化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)。
或者，结构(2)的硫醇被保护的化合物转化为相应的酰氯，然后通过与结构(1)的适当的氨基三环化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)反应得到相应的硫醇被保护的结构(3)的三环化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)。
适宜的硫醇保护基(如叔丁基和4-甲氧基苄基)的选择和使用是本领域普通技术人员熟知的并描述于“Protective Grops in OrganicSyntheses”,Theodra W.Greene,Wioey(1981)。
在步骤b中，用本领域普通技术人员熟知并惯用的技术和方法除去硫醇保护基，例如，适当的硫醇被保护的结构(3)的三环化合物(其中X是--(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)与一摩尔等分的醋酸汞反应。反应物一般在适当的酸性溶剂如三氟乙酸中反应。反应物一般在室温一起搅拌1-24小时。加入过量的硫化氢从反应混合物中除去汞。正如本领域熟知的，酸不稳定的保护基在中间产物分离后可能需要重新引入。通过本领域已知的提取方法由反应混合物中将结构(a)的硫醇三环化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)回收。可通过硅胶色谱将其纯化。
在任选的步骤c中，在结构(a)的硫醇三环化合物(其中X是-N-Boc)上的Boc保护基，通过本领域普通技术人员熟知和惯用的技术和方法除去，如被稀盐酸除去得到相应的结构(a)的硫醇三环化合物，其中X是-NR4-，其中R4是氢。
结构(a)的化合物，其中X是-NR4-而其中R4不是氢，或者其中X是NCOR5-，可通过本领域普通技术人员熟知和惯用的技术和方法制备。制备这些化合物的总的合成方法在反应路线B中给出。在反应路线B中，除非另外指出，所有的取代基与上述定义相同。
            反应路线B
Figure C9519160400391
可引入硫醇保护基(如叔丁基、对甲氧基苄基、乙酸酯和苯甲酸酯)由结构(a)的化合物(其中X是-NR4-，其中R4是氢)制得结构(8)的化合物。保护基的选择、使用和除去以及使用Protecting Groups in Groups inOrganic Synthesis(T.Greene)中描述的那些适当的保护基以顺序方式引入和除去保护基是本领域技术人员熟知和惯用的。
结构(8)的硫醇被保护的三环化合物(其中X是-NR4-，其中R4是氢)可通过将那些结构(a)的硫醇三环化合物(其中X是-N-Boc)上的Boc保护基除去制备，如上述反应路线A的任选步骤c。
在任选的步骤a中，结构(8)的适当的硫醇被保护的三环化合物(其中X是-NR4-，其中R4是氢)的氨基官能度与结构(9)的适当的醛使用氰基硼氢化钠进行缩合烷基化(这是本领域熟知的)得到结构(12)的相应的硫醇被保护的N-烷基三环化合物。
在任选的步骤b中，正如本领域已知的，用结构(10)的适当的酰基氯或结构(11)的适当的酸酐将结构(8)的适当的三环化合物(其中X是-NR4-，其中R4是氢)的氨基官能度酰基化得到结构(13)的相应的N-酰基三环化合物。
可通过使用本领域技术人员熟知和惯用的Protecting Groups inGroups in Organic Synthesis(T.Greene)中描述的那些适当的保护基以顺序方式使用保护基进行结构(8)的化合物(其中X是-NR4-,Q是其中Z是NR4的基团)的官能作用。使用保护基以顺序方式进行的选择官能作用是本领域熟知和惯用的。保护基的除去及保护基按照需要以顺序的方式除去生成结构(13)的烷基化或酰基化的化合物。
可通过上述反应路线A步骤b所述或通过Protecting Groups in Groupsin Organic Synthesis(T.Greene)中描述的水解方法除去化合物(13)的硫醇保护基。
结构(1)的氨基三环化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或-N-Boc)可如反应路线C的描述制备。在反应路线C中，除非另有说明，所有的取代基的定义如上。
反应路线CX″ =-(CH2)p-,-O-,-S-,or-NCOCF3-X′ =-(CH2)p-,-O-,-S-,or-N-Boc-
在步骤a中，结构(14)的适当的醛以酸催化环合成结构(15)的适当的烯胺。例如，通过用三氟乙酸在适当的质子惰性的溶剂(如二氯甲烷)中处理将结构(14)的适当的醛环合成结构(15)的适当的烯胺。
在步骤b中，结构(15)的适当的烯胺可通过酸催化的Friedel-Crafts反应转化为结构(16)的相应的三环化合物。例如，结构(15)的适当的烯胺可通过用三氟甲磺酸和三氟乙酸酸酐的混合物在适当的质子惰性的溶剂(二氯甲烷)中处理转化为结构(16)的相应的三环化合物。
在步骤c中，对于那些结构(16)的三环化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或邻苯二甲酰亚胺)，可通过本领域已知的技术和方法将结构(16)的三环化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-)的保护基除去。例如，用肼单水合物在适当的质子惰性的溶剂(如甲醇)中将结构(16)的适当的三环化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-或一个键)的邻苯二甲酰亚胺保护基除去，制得相应的结构(1)的氨基三环化合物(其中X是-(CH2)p-、-O-、-S-)。
对于那些结构(16)的三环化合物(其中X″是-NCOCF3)，按照Tetrahedron Letters,322(28),3301-3304(1991)中描述的方法将三氟乙酰胺官能度除去得到结构(16)的相应的三环化合物(其中X″是-NH)。结构(16)的适当的三环化合物(其中X″是-NH)的氨基官能度通过本领域熟知和惯用的技术和方法用Boc保护基保护，得到结构(16)的相应的三环化合物(其中X″是-N-Boc)。然后将结构(16)的适当三环化合物(其中X″是-N-Boc)的邻苯二甲酰亚胺保护基用肼如上述步骤c所述除去，得到结构(1)的相应的氨基三环化合物(其中x″是-N-Boc)。
反应路线A至C中使用的起始物质对本领域普通技术人员来说是很容易得到的。
下面的制备及实施例代表了反应路线A至C中描述的典型合成。这些制备和实施例应只视为举例说明并非是以任何方式限制本发明的范围。在本文中，所用的下列术语的含义是：“g”指克；“mmol”指毫摩尔；“mL”指毫升；“mol”至摩尔；“bp”指沸点；“mp”指熔点；“℃”指摄氏温度，“M”指摩尔浓度；“N”指当量浓度；“mmHg”指毫米汞柱；“μL”指微升；“μg”指微克；“μM”指微摩尔浓度。
实施例30
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂反应路线C，步骤a：(R*,R*)]-N-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-1,2,3,4-四氢-2-吡啶
将5-溴-1-戊烯(31.2g,0.209mol)和氰化钾(16.8g,0.257mol)在乙二醇(85ml)中混合并在100℃加热2小时。冷却，用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用饱和碳酸氢钠(35ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸馏得到无色液体5-己烯基腈(16.3g,82％)；bp150-156℃。
在乙醚(350ml)中悬浮氢化锂铝(6.5g,0.17mol)并在30分钟内滴加5-己烯基腈(16.3g,0.171mol)。在室温搅拌2小时，在冰浴中冷却并非常慢地按顺序加入水(6.8ml)、20％氢氧化钠(5.2ml)、然后是水(24ml)。移出醚相并用乙醚洗涤白色固体。合并醚相并在常压下蒸馏得到无色液体5-己烯基胺(10.7g,63％)；bp125-135℃。
将5-己烯基胺(0.88g,8.9mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中并先用N-邻苯二甲酰基-(S)-苯丙胺酸(2.95g,10.0mmol)，然后用EEDQ(2.47g,10.0mmol)处理并在室温搅拌6小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯(75ml)中并用5％硫酸(25ml)、饱和碳酸氢钠(25ml)和盐水(25ml)洗涤。干燥(硫酸钠)、真空蒸发溶剂并通过色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到白色固体2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1氧代-3-苯基丙基-5-己烯基胺(1.8g,55％)。
将2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-苯基丙基-5-己烯基胺(1.2g,3.19mmol)溶于二氯甲烷(40ml)和甲醇(4ml)中并在氮气氛下冷却至-78℃。用臭氧处理至蓝色保持不变，用氮气脱气20分钟并加入吡啶(0.2ml)。用二甲基硫(4ml)停止反应并室温搅拌过夜。用二氯甲烷(75ml)稀释并用5％硫酸(40ml)和盐水(40ml)洗涤。干燥(硫酸钠)、真空蒸发溶剂并通过色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到白色固体2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-苯基丙基-5-氧-戊胺(972mg,80％)。
将2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-苯基丙基-5-氧-戊胺(153mg,0.404mmol)溶于无水二氯甲烷(7ml)中并用三氟乙酸(0.04ml,0.5mmol)处理。室温搅拌3小时，在二氯甲烷(25ml)和饱和碳酸氢钠(15ml)之间萃取。干燥(硫酸钠)，真空蒸发并通过色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到白色固体标题化合物(623mg,83％)。反应路线C，步骤b：[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂
将(R*,R*)]-N-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-1,2,3,4-四氢-2-吡啶(623mg,1.73mmol)溶于二氯甲烷(14ml)中并滴加到三氟甲基磺酸(7ml)中。室温搅拌4.5小时，在冰浴中冷却并用水(3ml)停止反应。在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之间萃取。分离有机相并用饱和碳酸氢钠(30ml)洗涤。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到白色固体标题化合物(600mg,96％)。反应路线C，步骤c：[4α,7α(R*),12bβ]-7-(氨基)-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(669mg,1.86mmol)溶于甲醇(15ml)中并用肼的水合物(4.6ml 1.0M的甲醇溶液，4.6mmol)处理。室温搅拌2.5天，通过助滤剂过滤并浓缩。再通过助滤剂和硫酸镁的混合物过滤并真空蒸发溶剂得到白色固体标题化合物(407mg,95％)。反应路线A，步骤a：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(4-甲氧基苄硫基)-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂
将丙二酸二乙酯(15.2ml,0.100mol)溶于四氢呋喃(800ml)中。在冰浴中冷却并用氢化钠(3.0g,0.10mol，以80％存在于矿物油中)。搅拌直至得到溶液并加入α,α′-二溴-邻-二甲苯(26.4g,0.100mol)。搅拌30分钟后再加入氢化钠(3.0g,0.10mol)。室温搅拌20小时，通过助滤剂过滤并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到2,2-(二乙酯基)-1,2-二氢化茚(16.0g,61.5％)，为淡黄色油。
将2,2-(二乙酯基)-1,2-二氢化茚(15.9g,60.6mmol)溶于二甲基亚砜(140ml)中，加入水(14ml)和氯化锂(7.0g,0.16mol)。加热回流4小时，冷却并在水(150ml)和二氯甲烷(2×150ml)中萃取。用水(150ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并通过硅胶柱得到2-(乙酯基)-1,2-二氢化茚(6.49g,56％)，为琥珀色油。
将2-(乙酯基)-1,2-二氢化茚(6.49g,34.1mmol)溶于乙醇(95％,150ml)和水(75ml)中。加入氢氧化钾(9.5g,0.17mol)并室温搅拌1小时。在水(150ml)和乙醚(2×150ml)之间萃取。用盐酸将水相酸化至pH1。用二氯甲烷(2×150ml)提取、干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂得到2-(1,2-二氢化茚)羧酸(3.82g,69％)，为褐色固体。
将2-(1,2-二氢化茚)羧酸(3.82g,23.5mmol)溶于甲醇(60ml)中并用二甲氧基丙烷(5.8ml,47mmol)和硫酸(0.8ml)处理。室温搅拌6天。真空蒸发溶剂，用二氯甲烷(75ml)稀释并用饱和碳酸氢钠(35ml)洗涤。用二氯甲烷(30ml)提取水相，用盐水(30ml)洗涤合并的有机相并干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂并通过硅胶柱得到2-(甲酯基)-1,2-二氢化茚(3.98g,96％)，为黄色油。
将4-甲氧基苄基硫醇(3.0g,19mmol)混合于氢氧化钠(20ml 2.5M水溶液)和甲醇(10ml)。加入饱和硫酸铜水溶液(1.5ml)并室温搅拌2小时，在混合物上部吹入空气。将固体过滤，用水洗涤并干燥得到4-甲氧基苄基二硫化物(2.71g,91％)，为淡黄色粉末。
将六甲基二硅氮烷锂(4.2ml,4.2mol,1.0M四氢呋喃溶液)冷却至-78℃并用2-(甲酯基)-1,2-二氢化茚(625mg,3.55mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液处理。搅拌1小时，加入六甲基磷酰胺(0.93ml,5.3mmol)并搅拌5分钟。加入存在于四氢呋喃(10ml)中的4-甲氧基苄基二硫化物(1.6g,5.2mmol)。在-78℃搅拌5小时并用氯化铵溶液停止反应。在乙酸乙酯(75ml)和盐水(30ml)之间萃取。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱(4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到2-(甲酯基)-2-(4-甲氧基苄硫基)-1,2-二氢化茚(2.20g)。
将2-(甲酯基)-2-(4-甲氧基苄硫基)-1,2-二氢化茚(2.20g,3.55mmol)溶于95％乙醇(25ml)、水(12ml)和四氢呋喃(15ml)中。用氢氧化钾(1.3g,23mmol)处理并室温搅拌1小时。过滤并真空蒸发溶剂。在水(125ml)和乙醚(75ml)之间萃取。分离水相并用冷的浓盐酸酸化。用二氨甲烷(75ml)提取，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱(2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到2-羰基-2-(4-甲氧基苄硫基)-1,2-二氢化茚(0.48g,43％)，为黄色固体。
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-(氨基)-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(136mg,0.59mmol)和EDC(170mg,0.886mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。用2-羰基-2-(4-甲氧基苄硫基)-1,2-二氢化茚(232mg,0.74mmol)处理。在氩气氛下室温搅拌20小时并真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用饱和碳酸氢钠(15ml)洗涤。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱(2∶1己烷/乙酸乙酯至3∶2己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(205mg,65.9％)，为淡黄色泡沫。反应路线A，步骤b：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(4-甲氧基苄硫基)-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(200mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷却至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml,3.8mmol)和醋酸汞(155mg,0.49mmol)处理。在0℃搅拌3小时然后向溶液中通入硫化氢气体15分钟。过滤并用二氯甲烷洗涤。用水(20ml)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱(3∶2己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(128mg,83％)。
实施例31[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-巯基乙基)-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氧基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂反应路线A，步骤a：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-[2-(4-甲氧基苄硫基)乙烷-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂
将六甲基二硅氮烷锂(4.2ml,4.2mmol)在干冰/丙酮浴中冷却，并滴加2-(甲酯基)-1,2-二氢化茚(625mg,3.55mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液。搅拌30分钟，然后加入六甲基磷酰胺(1.0ml,5.7mmol)。搅拌45分钟，然后加入1-溴-2-氯乙烷(0.37ml,4.44mmol)。搅拌3小时，除去冰浴并使温度升至室温。用氯化铵水溶液(30ml)停止反应，并用乙酸乙酯(75ml)提取。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂。通过硅胶柱(6∶1己烷/乙酸乙酯)得到2-(甲酯基)-2-(2-氯乙烷)-1,2-二氢化茚(0.62g)。
将4-甲氧基苄基硫醇(0.7ml,5mmol)溶于四氢呋喃(10ml)并置于氩气氛下。用氢化钠(144mg存在于80％矿物油分散液中，4.8mmol)。搅拌悬液10分钟并加入碘化四丁基铵(40mg,0.11mmol)。搅拌10分钟然后加入2-(甲酯基)-2-(2-氯乙烷)-1,2-二氢化茚(0.6g,3.55mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。搅拌18小时并在氯化铵水溶液(15ml)和乙酸乙酯(50ml)之间萃取。通过硅胶色谱(6∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到2(甲酯基)2-〔2-(4-甲氧基苄硫基)乙烷〕-1,2-二氢化茚(0.75g)。
将2-(甲酯基)2-〔2-(4-甲氧基苄硫基)乙烷〕-1,2-二氢化茚(0.75g,3.55mmol)溶于95％乙醇(16ml)、水(8ml)和四氢呋喃(10ml)中。用氢氧化钾(1.3g,23mmol)处理。搅拌1小时并真空蒸发溶剂。在水(50ml)和乙醚(2×35ml)之间萃取。在冰浴中冷却水相并用浓盐酸酸化至pH1。用二氯甲烷(75ml)提取，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂得到2-羰基-2-〔2-(4-甲氧基苄硫基)乙烷〕-1,2-二氢化茚(147mg)，为白色固体。
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-(氨基)-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(136mg,0.59mmol)和EDC(170mg,0.886mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。用2-羰基-2-〔2-(4-甲氧基苄硫基)乙烷〕-1,2-二氢化茚(0.74mmol)处理。在氩气氛下室温搅拌20小时并真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用饱和碳酸氢钠(15ml)洗涤。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。反应路线A，步骤b：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-巯基乙基)-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-[2-(4-甲氧基苄硫基)乙烷-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷却至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml,3.8mmol)和醋酸汞(155mg,0.49mmol)处理。在0℃搅拌3小时然后向溶液中通入硫化氢气体15分钟。过滤并用二氯甲烷洗涤。用水(20ml)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。
实施例32[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-巯基甲基-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂反应路线A，步骤a：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(叔丁基硫代)-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氯杂
将丙二酸二乙酯(7.6ml,50mmol)溶于无水四氢呋喃(500ml)中并置于氩气氛下。冷却至5℃，加入氢化钠(1.2g,50mmol)。搅拌直至基本均匀。加入α,α′-二溴-邻-二甲苯(13.2g,50mmol)并再搅拌15分钟。再加入氢化钠(1.2g,50mmol)并在加热至室温的同时搅拌16小时。过滤，真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱(1∶1二氯甲烷/己烷)纯化得到2,2-(二乙酯基)-1,2-二氢化茚(9.64g,74％)。
将2,2-(二乙酯基)-1,2-二氢化茚(5.76g,21.7mmol)溶于乙醇(150ml)中。加入1N氢氧化锂(50ml)并搅拌过夜。回流1小时并真空浓缩溶液。在乙酸乙酯和6N盐酸之间萃取。分离有机相并用盐水洗涤。干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂得到纯白色固体。蒸馏(120-160℃,0.2-0.5mmHg)得到2-(乙酯基)-1,2-二氢化茚(2.5g,71％)。
将2-(乙酯基)-1,2-二氢化茚(2.5g,15.4mmol)溶于甲醇并冷却至0℃。用氯化氢气体饱和然后加入2,2-二甲氧基丙烷(2-3ml)。搅拌过夜后真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱(2∶1二氯甲烷/己烷)纯化得到2-甲酯基-1,2-二氢化茚(2.04g,75％),为水白色油。
将二异丙胺(1.90ml,7.8mmol)溶于无水四氢呋喃(8ml)中，冷却至-20℃并置于氩气氛下。滴加正丁基锂(3.12ml 2.5M己烷溶液，7.8mmol)，冷却至-70℃的同时搅拌分钟。滴加2-甲酯基-1,2-二氢化茚(1.34g,7.8mmol)的无水四氢呋喃(8ml)溶液。在-70℃再搅拌30分钟后加入氯代三甲基甲硅烷(由氧化钡中新蒸馏的，1.0ml,7.8mmol)。将反应温度升至10℃，真空蒸发溶剂并真空干燥残余物30分钟。将此残余物悬浮于二氯甲烷(30ml)中，加入溴化锌(300mg,1.3mmol)后加入叔丁基氯甲基硫化物(1.08g,7.8mmol)。室温搅拌15分钟并再加入溴化锌(500mg,2.2mmol)。倒入到过量的饱和碳酸氢钠中并剧烈震摇。分离有机相并用二氯甲烷(30ml)萃取水相。合并有机相，干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂得到棕色粗品(2.12g,98％)。通过硅胶色谱(30-70℃，二氯甲烷/己烷)纯化并重结晶(甲醇)得到固体结晶2-甲酯基-2-(叔丁基)硫代甲基-1,2-二氢化茚(1.3g,61％)。
将2-甲酯基-2-(叔丁基)硫代甲基-1,2-二氢化茚(557mg,2.0mmol)溶于甲醇(15ml)中并加入1N氢氧化锂(3.5ml)。加热至基本成溶液后室温在氩气氛下搅拌1小时。回流6小时，真空浓缩至体积为3ml并用水稀释至体积为15ml。用二氯甲烷洗涤并过量的2N盐酸酸化水相。5分钟后，通过过滤收集所得白色沉淀并干燥得到2-羰基-2(叔丁基)硫代甲基-1,2-二氢化茚(506mg,96％)；mp 158-163℃。
将[4α,7α(R*),12bβ[-7-(氨基)-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(136mg,0.59mmol)和EDC(170mg,0.886mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。用2-羰基-2-(叔丁基)硫代甲基-1,2二氢化茚(0.74mmol)处理。在氩气氛下室温搅拌20小时并真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用饱和碳酸氢钠(15ml)洗涤。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。反应路线A，步骤b：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-巯基甲基-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-α][2]苯并氮杂
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(叔丁基硫代)甲烷-2-氧代-1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷却至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml,3.8mmol)和醋酸汞(155mg,0.49mmol)处理。在0℃搅拌3小时然后向溶液中通入硫化氢气体15分钟。过滤并用二氯甲烷洗涤。用水(20ml)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。
实施例33[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫代-2-氧代-环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂反应路线A，步骤a：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-(4-甲氧基苄硫基)-1-氧代-环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂
将二异丙胺(0.46ml,3.3mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，在冰浴中冷却。滴加正丁基锂(1.8ml 1.6M己烷溶液，2.9mmol)。搅拌15分钟，冷却至-78℃并加入环戊烷羧酸甲酯(322mg,3.3mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。搅拌1小时后用六甲基磷酰胺(0.66ml,3.8mmol)处理。搅拌15分钟后加入存在于四氢呋喃(13ml)中4-甲氧基苄基二硫化物(1.0g,3.3mmol)。在-78℃搅拌3小时，用饱和氯化铵水溶液(5ml)停止反应。在水(2×50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间萃取。干燥(硫酸钠)并通过硅胶柱(二氯甲烷)得到1-(甲酯基)-1-(4-甲氧基苄硫基)环戊烷，为淡黄色油。
将1-(甲酯基)-1-(4-甲氧基苄硫基)环戊烷(3.3mmol)溶于95％乙醇(18ml)、水(9ml)和四氢呋喃(10ml)中。用氢氧化钾(0.91g,16mmol)处理。室温搅拌2小时并真空蒸发溶剂。在水(50ml)和乙醚(30ml)之间萃取。用冷浓盐酸酸化水相并用二氯甲烷(50ml)提取。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂得到1-羰基-1-(4-甲氧基苄硫基)环戊烷(483mg,72％)，为淡黄色油。
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-(氨基)-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(136mg,0.59mmol)和EDC(170mg,0.886mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。用1-羰基-1-(4-甲氧基苄硫基)环戊烷(0.74mmol)处理。在氩气氛下室温搅拌20小时并真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用饱和碳酸氢钠(15ml)洗涤。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。反应路线A，步骤b：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-硫代-1-氧代-环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-(4-甲氧基苄硫基)-1-氧代-环戊烷)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷却至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml,3.8mmol)和醋酸汞(155mg,0.49mmol)处理。在0℃搅拌3小时然后向溶液中通入硫化氢气体15分钟。过滤并用二氯甲烷洗涤。用水(20ml)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。
实施例34[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊并咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂反应路线C，步骤a：(R*,R*)]-N-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-]-氧-3-苯基丙基]-3,4-二氢-2H-1,4噁嗪
用无水己烷(2×)在氮气氛下将氢化钠(7.75g,191mmol存在于59％的石蜡分散液中)洗涤2次。加入无水二甲基甲酰胺(90ml)并用冰/甲醇浴冷却。滴加盐酸乙醇胺(96.7mmol)，搅拌5分钟并加入碘化钾(5.2g,322mmol)，滴加溴代乙醛二乙缩醛(14.5ml,96.7mmol)，除去冰浴并在室温搅拌8小时。将反应混合物加入到N-邻苯二甲酰及-(S)-苯丙胺酸(14.2g,48mmol)和N-乙酯基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(11.9g,48mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中。室温搅拌18小时,在水(200ml)和乙醚(200ml)之间萃取，合并有机相并用1N盐酸(2×200ml)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠(2×200ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发溶剂得到缩醛中间产物。
将缩醛中间产物(30.3mmol)溶于氯仿(500ml)中并加入三氟乙酸(4.5ml)。在氮气氛下回流4小时，冷却并用饱和碳酸氢钠(300ml)洗涤并通过无水硫酸镁过滤。真空蒸发溶剂并通过色谱法纯化得到标题化合物。反应路线C，步骤b：[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将(R*,R*)[-N-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪(1.73mmol)溶于二氯甲烷(14ml)中并滴加到三氟甲基磺酸(7ml)中。室温搅拌4.5小时，在冰浴中冷却并用水(3ml)停止反应。在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之间萃取。分离有机相并用饱和碳酸氢钠(30ml)洗涤。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过色谱纯化得到标题化合物。反应路线C，步骤c：[4α,7α(R*),12bβ[-7-(氨基)-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂(1.86mmol)溶于甲醇(15ml)中并用肼的水合物(4.6ml 1.0M的甲醇溶液，4.6mmol)处理。室温搅拌2.5天，通过助滤剂过滤并浓缩。再通过助滤剂和硫酸镁的混合物过滤并真空蒸发溶剂得到标题化合物。反应路线A，步骤a：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基苄硫基)-5-氧代-1-(叔丁酯基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将4,5-咪唑二羧酸(31.2g,0.2mol)溶于乙醇(500ml)中并用浓硫酸(0.5ml)处理。加热至60℃保持16小时、冷却并真空将溶剂减少至50％。用乙醚(500ml)稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤。干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂得到4,5-(二乙酯基)咪唑。
将4,5-(二乙酯基)咪唑(1.06g,5mmol)和三乙胺(1.5ml,7.5mmol)溶于50/50二噁烷水(25ml)中。加入〔2-(叔丁氧基羰基氧亚胺)-2-苯基乙腈〕(1.36g,5.5mmol)并在室温搅拌2小时。加入水(7.5ml)和乙酸乙酯(10ml)，分离水相并用乙酸乙酯(10ml)洗涤。合并有机相，干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱将残余物纯化得到N-(叔丁酯基)-4,5-(二乙酯基)咪唑。
将N-(叔丁酯基)-4,5-(二乙酯基)咪唑(3.12g,10mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)中并冷却至-20℃。用硼氢化锂(7ml 2N溶液)并在氮气氛下搅拌几天。小心加入水并在乙酸乙酯和5％盐酸之间萃取分离有机相，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到N-(叔丁酯基)-4,5-(二羟甲基)咪唑。
将N-溴代琥珀酸酰胺(1.78g,0.01mol)溶于四氢呋喃(60ml)中并加入三苯基膦(2.62g,0.01mol)的四氢呋喃溶液。加入N-(叔丁酯基)-4,5-(二羟甲基)咪唑(1.14g,5mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液并搅拌直至大多数固体溶于溶液中。真空蒸发溶剂并将残余物在水和乙醚中萃取。分离有机相并用水洗涤。通过硅胶色谱纯化得到N-(叔丁酯基)-4,5-(二溴代甲基)咪唑。
将丙二酸二乙酯(15.2ml,0.100mol)溶于四氢呋喃(800ml)中。在冰浴中冷却并用氢化钠(3.0g,0.10mol，以80％存在于矿物油中)。搅拌直至得到溶液并加入N-(叔丁酯基)-4,5-(二溴代甲基)咪唑(35.4g,0.100mol)。搅拌30分钟后再加入氢化钠(3.0g,0.10mol)。室温搅拌20小时，通过助滤剂过滤并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到5,5-(二乙酯基)-1-(叔丁酯基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑。
将5,5-(二乙酯基)-1-(叔丁酯基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑(23.1g,60.6mmol)溶于二甲基亚砜(140ml)中，加入水(14ml)和氯化锂(7.0g,0.16mol)。加热回流4小时，冷却并在水(150ml)和二氯甲烷(2×150ml)中萃取。用水(150ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并通过硅胶柱得到5-(乙酯基)-1-(叔丁酯基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑。
将5-(乙酯基)-1-(叔丁酯基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑(9.5g,34.1mmol)溶于乙醇(95％,150ml)和水(75ml)中。加入氢氧化钾(9.5g,0.17mol)并室温搅拌1小时。在水(150ml)和乙醚(2×150ml)之间萃取。用盐酸将水相酸化至pH1。用二氯甲烷(2×150ml)提取、干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂得到5-碳氧基-1-(叔丁酯基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑。
将5-碳氧基-1-(叔丁酯基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑(5.9g,23.5mmol)溶于甲醇(60ml)中并用二甲氧基丙烷(5.8ml,47mmol)和硫酸(0.8ml)处理。室温搅拌1天。真空蒸发溶剂，用二氯甲烷(75ml)稀释并用饱和碳酸氢钠(35ml)洗涤。用二氯甲烷(30ml)提取水相，用盐水(30ml)洗涤合并的有机相并干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂并通过硅胶柱得到5-(甲酯基)-1-(叔丁酯基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑。
将4-甲氧基苄基硫醇(3.0g,19mmol)混合于氢氧化钠(20ml 2.5N水溶液)和甲醇(10ml)。加入饱和硫酸铜水溶液(1.5ml)并室温搅拌2小时，在混合物上部吹入空气。将固体过滤，用水洗涤并干燥得到4-甲氧基苄基二硫化物(2.71g,91％)，为淡黄色粉末。
将六甲基二硅氮烷锂(4.2ml,4.2mol,1.0M四氢呋喃溶液)冷却至-78℃并用5-(甲酯基)-1-(叔丁酯基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑(944mg,3.55mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液处理。搅拌1小时，加入六甲基磷酰胺(0.93ml,5.3mmol)并搅拌5分钟。加入存在于四氢呋喃(10ml)中的4-甲氧基苄基二硫化物(1.6g,5.2mmol)。在-78℃搅拌5小时并用氯化铵溶液停止反应。在乙酸乙酯(75ml)和盐水(30ml)之间萃取。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到5-(甲酯基)-1-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑。
将5-(甲酯基)-1-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)4,5-二氢-环戊烷并咪唑(1.43g,3.55mmol)溶于95％乙醇(25ml)、水(12ml)和四氢呋喃(15ml)中。用氢氧化钾(1.3g,23mmol)处理并室温搅拌1小时。过滤并真空蒸发溶剂。在水(125ml)和乙醚(75ml)之间萃取。分离水相并用冷的浓盐酸酸化。用二氯甲烷(75ml)提取，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到5-(碳氧基)-1-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑。
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-(氨基)-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(136mg,0.59mmol)和EDC(170mg,0.886mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。用5-(碳氧基)-1-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑(0.74mmol)处理。在氩气氛下室温搅拌20小时并真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用饱和碳酸氢钠(15ml)洗涤。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。反应路线A，步骤b：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5-二氢-环戊烷并咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基苄硫基)-5-氧代-1-(碳-叔丁氧基)-4,5-二氢-环戊烷并咪唑)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷却至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml,3.8mmol)和醋酸汞(155mg,0.49mmol)处理。在0℃搅拌3小时然后向溶液中通入硫化氢气体15分钟。过滤并用二氯甲烷洗涤。用水(20ml)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。
实施例35[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷[c]并呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂反应路线C，步骤a：(R*,R*)]-N-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪
用无水己烷(2×)在氮气氛下将氢化钠(7.75g,191mmol存在于59％的石蜡分散液中)洗涤2次。加入无水二甲基甲酰胺(90ml)并用冰/甲醇浴冷却。滴加盐酸乙基硫醇(96.7mmol)，搅拌5分钟并加入碘化钾(5.2g,322mmol)，滴加溴代乙醛二乙缩醛(14.5ml,96.7mmol)，除去冰浴并在室温搅拌8小时。将反应混合物加入到N-邻苯二甲酰及-(S)-苯丙胺酸(14.2g,48mmol)和N-乙酯基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(11.9g,48mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中。室温搅拌18小时，在水(200ml)和乙醚(200ml)之间萃取，合并有机相并用1N盐酸(2×200ml)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠(2×200ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发溶剂得到缩醛中间产物。
将缩醛中间产物(30.3mmol)溶于氯仿(500ml)中并加入三氟乙酸(4.5ml)。在氮气氛下回流4小时，冷却并用饱和碳酸氢钠(300ml)洗涤并通过无水硫酸镁过滤。真空蒸发溶剂并通过色谱法纯化得到标题化合物。反应路线C，步骤b：[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将(R*,R*)]-N-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪(1.73mmol)溶于二氯甲烷(14ml)中并滴加到三氟甲基磺酸(7ml)中。室温搅拌4.5小时，在冰浴中冷却并用水(3ml)停止反应。在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之间萃取。分离有机相并用饱和碳酸氢钠(30ml)洗涤。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过色谱纯化得到标题化合物。反应路线C，步骤c：[4α,7α(R*),12bβ]-7-(氨基)-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂(1.86mmol)溶于甲醇(15ml)中并用肼的水合物(4.6ml 1.0M的甲醇溶液，4.6mmol)处理。室温搅拌2.5天，通过助滤剂过滤并浓缩。再通过助滤剂和硫酸镁的混合物过滤并真空蒸发溶剂得到标题化合物。反应路线A，步骤a：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基苄硫基)-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将3,4-(二乙酯基)呋喃(21.2g,10mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)并冷却至-20℃。用硼氢化锂(7ml 2N溶液)处理并在氮气氛下搅拌几天。小心加入水并在乙酸乙酯和5％盐酸之间萃取。分离有机相，用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到3,4-(二羟甲基)呋喃。
将3,4-(二羟甲基)呋喃(11.9g,0.093mol)溶于2,4,6-可力丁(12.4g)中并加入溴化锂(7.9g,91mmol)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液。冷却至-50℃并置于氮气氛下。加入甲磺酰氯(11.8g)，其加入速度应保持温度在0℃以下。在0℃搅拌2小时并倒入冰水中。用乙醚提取，干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到3,4-(二溴代甲基)呋喃。
将丙二酸二乙酯(15.2ml,0.100mol)溶于四氢呋喃(800ml)中。在冰浴中冷却并用氢化钠(3.0g,0.10mol，以80％存在于矿物油中)。搅拌直至得到溶液并加入3,4-(二溴代甲基)呋喃(23.8g,0.100mol)。搅拌300分钟后再加入氢化钠(3.0g,0.10mol)。室温搅拌20小时，通过助滤剂过滤并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到5,5-(二乙酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃。
将5,5-(二乙酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃(15.3g,60.6mmol)溶于二甲基亚砜(140ml)中，加入水(14ml)和氯化锂(7.0g,0.16mol)。加热回流4小时，冷却并在水(150ml)和二氯甲烷(2×150ml)中萃取。用水(150ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并通过硅胶柱得到5-(乙酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃。
将5-(乙酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃(6.2g,34.1mmol)溶于乙醇(95％,150ml)和水(75ml)中。加入氢氧化钾(9.5g,0.17mol)并室温搅拌1小时。在水(150ml)和乙醚(2×150ml)之间萃取。用盐酸将水相酸化至pH1。用二氯甲烷(2×150ml)提取、干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂得到5-碳氧基-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃。
将5-羧基-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃(3.6g,23.5mmol)溶于甲醇(60ml)中并用二甲氧基丙烷(5.8ml,47mmol)和硫酸(0.8ml)处理。室温搅拌1天。真空蒸发溶剂，用二氯甲烷(75ml)稀释并用饱和碳酸氢钠(35ml)洗涤。用二氯甲烷(30ml)提取水相，用盐水(30ml)洗涤合并的有机相并干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂并通过硅胶柱得到5-(甲酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃。
将4-甲氧基苄基硫醇(3.0g,19mmol)混合于氢氧化钠(20ml 2.5N水溶液)和甲醇(10ml)。加入饱和硫酸铜水溶液(1.5ml)并室温搅拌2小时，在混合物上部吹入空气。将固体过滤，用水洗涤并干燥得到4-甲氧基苄基二硫化物(2.71g,91％)，为淡黄色粉末。
将六甲基二硅氮烷锂(4.2ml,4.2mol,1.0M四氢呋喃溶液)冷却至-78℃并用5-(甲酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃(589mg,3.55mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液处理。搅拌1小时，加入六甲基磷酰胺(0.93ml,5.3mmol)并搅拌5分钟。加入存在于四氢呋喃(10ml)中的4-甲氧基苄基二硫化物(1.6g,5.2mmol)。在-78℃搅拌5小时并用氯化铵溶液停止反应。在乙酸乙酯(75ml)和盐水(30ml)之间萃取。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到5-(甲酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃。
将5-(甲酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃(1.08g,3.55mmol)溶于95％乙醇(25ml)、水(12ml)和四氢呋喃(15ml)中。用氢氧化钾(1.3g,23mmol)处理并室温搅拌1小时。过滤并真空蒸发溶剂。在水(125ml)和乙醚(75ml)之间萃取。分离水相并用冷的浓盐酸酸化。用二氯甲烷(75ml)提取，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到5-(碳氧基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃。
将[4α,7α(R*),12bβ[-7-(氨基)-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(136mg,0.59mmol)和EDC(170mg,0.886mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。用5-(碳氧基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃(0.74mmol)处理。在氩气氛下室温搅拌20小时并真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用饱和碳酸氢钠(15ml)洗涤。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。反应路线A，步骤b：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷[c]并呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基苄硫基)-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷却至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml,3.8mmol)和醋酸汞(155mg,0.49mmol)处理。在0℃搅拌3小时然后向溶液中通入硫化氢气体15分钟。过滤并用二氯甲烷洗涤。用水(20ml)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。
实施例36[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷[c]并噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂反应路线A，步骤a：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基苄硫基)-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并13,4-a][2]苯并氮杂。
将3,4-(二乙酯基)噻吩(2.28g,10mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)并冷却至-20℃。用硼氢化锂(7ml 2N溶液)处理并在氮气氛下搅拌几天。小心加入水并在乙酸乙酯和5％盐酸之间萃取。分离有机相，用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到3,4-(二羟甲基)噻吩。
将3,4-(二羟甲基)噻吩(13.4g,0.093mol)溶于2,4,6-collidinc(12.4g)中并加入溴化锂(7.9g,91mmol)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液。冷却至-50℃并置于氮气氛下。加入三氟甲磺酰氯(11.8g)，其加入速度应保持温度在0℃以下。在0℃搅拌2小时并倒入冰水中。用乙醚提取，干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到3,4-(二溴代甲基)噻吩。
将丙二酸二乙酯(15.2ml,0.100mol)溶于四氢呋喃(800ml)中。在冰浴中冷却并用氢化钠(3.0g,0.10mol，以80％存在于矿物油中)。搅拌直至得到溶液并加入3,4-(二溴代甲基)噻吩(25.4g,0.100mol)。搅拌300分钟后再加入氢化钠(3.0g,0.10mol)。室温搅拌20小时，通过助滤剂过滤并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到5,5-(二乙酯基)-2,4,5,6四氢-环戊烷[c]并噻吩。
将5,5-(二乙酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并噻吩(16.2g,60.6mmol)溶于二甲基亚砜(140ml)中，加入水(14ml)和氯化锂(7.0g,0.16mol)。加热回流4小时，冷却并在水(150ml)和二氯甲烷(2×150ml)中萃取。用水(150ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并通过硅胶柱得到5-(乙酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并噻吩。
将5-(乙酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并噻吩(6.68g,34.1mmol)溶于乙醇(95％,150ml)和水(75ml)中。加入氢氧化钾(9.5g,0.17mol)并室温搅拌1小时。在水(150ml)和乙醚(2×150ml)之间萃取。用盐酸将水相酸化至pH1。用二氯甲烷(2×150ml)提取、干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂得到5-碳氧基-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并噻吩。
将5-碳氧基-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并噻吩(3.95g,23.5mmol)溶于甲醇(60ml)中并用二甲氧基丙烷(5.8ml,47mmol)和硫酸(0.8ml)处理。室温搅拌1天。真空蒸发溶剂，用二氯甲烷(75ml)稀释并用饱和碳酸氢钠(35ml)洗涤。用二氯甲烷(30ml)提取水相，用盐水(30ml)洗涤合并的有机相并干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂并通过硅胶柱得到5-(甲酯基)-2 4,5,6-四氢-环戊烷[c]并噻吩。
将4-甲氧基苄基硫醇(3.0g,19mmol)混合于氢氧化钠(20ml 2.5N水溶液)和甲醇(10ml)。加入饱和硫酸铜水溶液(1.5ml)并室温搅拌2小时，在混合物上部吹入空气。将固体过滤，用水洗涤并干燥得到4-甲氧基苄基二硫化物(2.71g,91％)，为淡黄色粉末。
将六甲基二硅氮烷锂(4.2ml,4.2mol,1.0M四氢呋喃溶液)冷却至-78℃并用5-(甲酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并噻吩(646mg,3.55mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液处理。搅拌1小时，加入六甲基磷酰胺(0.93ml,5.3mmol)并搅拌5分钟。加入存在于四氢呋喃(10ml)中的4-甲氧基苄基二硫化物(1.6g,5.2mmol)。在-78℃搅拌5小时并用氯化铵溶液停止反应。在乙酸乙酯(75ml)和盐水(30ml)之间萃取。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到5-(甲酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并噻吩。
将5-(甲酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并噻吩(1.14g,3.55mmol)溶于95％乙醇(25ml)、水(12ml)和四氢呋喃(15ml)中。用氢氧化钾(1.3g,23mmol)处理并室温搅拌1小时。过滤并真空蒸发溶剂。在水(125ml)和乙醚(75ml)之间萃取。分离水相并用冷的浓盐酸酸化。用二氯甲烷(75ml)提取，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到5-(碳氧基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并噻吩。
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-(氨基)-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(136mg,0.59mmol)和EDC(170mg,0.886mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。用5-(碳氧基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并噻吩(0.74mmol)处理。在氩气氛下室温搅拌20小时并真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用饱和碳酸氢钠(15ml)洗涤。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。反应路线A，步骤b：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-4,5,6-三氢-环戊烷[c]并噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基苄硫基)-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并噻吩)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噻嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷却至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml,3.8mmol)和醋酸汞(155mg,0.49mmol)处理。在0℃搅拌3小时然后向溶液中通入硫化氢气体15分钟。过滤并用二氯甲烷洗涤。用水(20ml)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。
实施例37[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂反应路线C,步骤a：[(R*,R*)]-N-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪
将乙二胺(30ml,0.45mol)溶于二噁烷(150ml)中。在2.5小时内滴加碳酸氢二叔丁基酯(12.2g,56.1mmol)的无水二恶烷溶液(150ml)。室温搅拌22小时，真空蒸发溶剂并加入水(250ml)。过滤并用二氯甲烷(3×250ml)提取水相。干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂得到N-(丁氧基羰基)乙二胺(8.82g,98％)，为无色油。
将N-(丁氧基羰基)乙二胺(8.82g,55.1mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中。用吡啶(6.7ml,83mmol)处理。滴加三氟乙酸酐(11.7ml,83mmol)。室温搅拌2.5小时并用饱和碳酸氢钠(50ml)停止反应。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过小瓶(2∶1乙酸乙酯/己烷)纯化得到N-(叔丁氧基羰基)-N′-(三氟乙酰基)-乙二胺(10.1g,72％)，为无色油。
将N-(叔丁氧基羰基)-N′-(三氟乙酰基)-乙二胺(500mg,1.95mmo1)溶于无水二甲基甲酰胺(10ml)，冷却至0℃并用氢化钠(56mg,1.85mmol，于矿物油的80％的分散液中)处理。搅拌15分钟并加入烯丙基溴(0.25ml,2.9mmol)。搅拌2.5小时，用乙酸乙酯(50ml)稀释并用水(25ml)提取。分离有机相并用盐水(2×20ml)洗涤。用乙酸乙酯(2×5ml)提取合并的有机相，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过色谱(2∶1己烷/乙酸乙酯至3∶2己烷/乙酸乙酯)纯化得到N-(叔丁氧基羰基)-N′-(三氟乙酰基)-N′-烯丙基-乙二胺(562mg,100％)。
将N-(叔丁氧基羰基)-N′-(三氟乙酰基)-N′-烯丙基-乙二胺(1.95mmol)溶于二氯甲烷(7ml)中并加入三氟乙酸(2.6ml)。室温搅拌1小时后真空蒸发溶剂得到N-(叔丁氧基羰基)-N′-(三氟乙酰基)-N′-烯丙基-乙二胺三氟乙酸盐。
将N-(叔丁氧基羰基)-N′-(三氟乙酰基)-N′-烯丙基-乙二胺三氟乙酸盐(1.95mmol)悬浮于二氯甲烷(7ml)中并加入N-邻苯二甲酰-(S)-苯丙胺，酰氯(3ml,2.5mmol)。冷却至-30℃并滴加N-甲基吗啉(0.46ml,4.2mmol)。搅拌2小时并用乙酸乙酯(50ml)稀释。用5％硫酸(20ml)、饱和碳酸氢钠(20ml)及盐水(20ml)洗涤。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过色谱(2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到N-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-N′-(三氟乙酰基)-N′-(丙烯基)-乙二胺(540mg,58％)。
将N-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-N′-(三氟乙酰基)-N′-(丙烯基)-乙二胺(600mg,1.27mmol)溶于二氯甲烷(22ml)和甲醇(22ml)中。冷却至-78℃并用臭氧处理至蓝色。用氮气流除去过量的臭氧并加入吡啶(0.12ml)然后加入甲硫醚(2.5ml)并逐渐加热至室温过夜。用乙酸乙酯(75ml)稀释并5％硫酸(30ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)洗涤。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过色谱(25∶1乙酸乙酯/己烷)纯化得到2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基-N′-(三氟乙酰基)-N′-(1-氧-乙烷)-乙二胺(489mg,81％)，为白色泡沫。
将2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基-N′-(三氟乙酰基)-N′-(1-氧-乙烷)-乙二胺(200mg,0.41mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中并用三氟乙酸(0.5ml,0.65mmol)处理。室温搅拌2小时并用乙酸乙酯(50ml)稀释。用饱和碳酸氢钠(20ml)、盐水(20ml)洗涤并干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂并通过色谱(2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(90mg,47％)。反应路线C，步骤b：[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-4-三氟乙酰基-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将[(R*,R*)[-N-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基[-3,4-二氢-2H-4-三氟乙酰基-1,4-噁嗪(1.73mmol)溶于二氯甲烷(14ml)中并滴加到三氟甲基磺酸(7ml)中。室温搅拌4.5小时，在冰浴中冷却并用水(3ml)停止反应。在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之间萃取。分离有机相并用饱和碳酸氢钠(30ml)洗涤。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过色谱纯化得到标题化合物。反应路线C，步骤c：[4α,7α(R*),12bβ]-7-(氨基)-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-[H-4-叔丁氧基羰基-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-4-三氟乙酰基-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂(9mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)中并用pyrrolidinc(10mmol)处理。室温搅拌48小时，真空蒸发溶剂得到[4α,7α(R*),12bβ]-7-[邻吡咯烷并羰基苯甲酰胺]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-4-三氟乙酰基-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂。
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-[邻吡咯烷并羰基苯甲酰胺]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-4-三氟乙酰基-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂(1.5mmol)溶于乙醇(3ml)和丙酮(3ml)的混合物中。加入硼氢化钠(1.5mmol)并室温搅拌过夜。倒入到水(25ml)中并用1N盐水小心地中和。用乙酸乙酯(2×)提取，干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂得到[4α,7α(R*),12bβ]-7-[邻吡咯烷并羰基苯甲酰胺]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂。
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-[邻吡咯烷并羰基苯甲酰胺]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂(1mmol)溶于甲醇化盐酸(5ml)中并室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂得到[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂。
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚2-基)]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]本并氮杂(5mmol)溶于50/50二恶烷/水(25ml)中并用1N氢氧化钠缓冲至pH10。在10℃，滴加碳酸氢二-叔-丁基酯(1.2g,5.5mmol)。将其升至室温并不断缓冲将pH保持在10。用枸橼酸钠/枸橼酸缓冲液酸化至pH5，用乙醚(3×)提取，干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂得到[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-4-丁氧基羰基-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂。
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-4-丁氧基羰基-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂(1.86mmol)溶液甲醇(15ml)中并用肼的水合物(4.6ml 1.0M的甲醇溶液，4.6mmol)处理。室温搅拌2.5天，通过助滤剂过滤并浓缩。再通过助滤剂和硫酸镁的混合物过滤并真空蒸发溶剂得到标题化合物。反应路线A，步骤a：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基苄硫基)-5-氧-2-(叔丁酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-4-叔丁氧基羰基-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将3,4-(二乙酯基)吡咯(1.06g,5mmol)溶于50/50二噁烷水(25ml)中并用1N氢氧化钠缓冲至pH10。在10℃，滴加碳酸氢二-叔-丁基酯(1.2g,55mmol)的醚溶液。将其升至室温并不断缓冲将pH保持在10。用枸橼酸钠/枸橼酸缓冲液酸化至pH5，用乙醚(3×)提取，干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化得到N-(叔丁酯基)-3,4-(二乙酯基)吡咯。
将N-(叔丁酯基)-3,4-(二乙酯基)吡咯(3.11g,mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)并冷却至-20℃。用硼氢化锂(7ml 2N溶液)处理并在氮气氛下搅拌几天。小心加入水并在乙酸乙酯和5％盐酸之间萃取。分离有机相，用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到N-(叔丁酯基)-3,4-(二羟甲基)吡咯。
将N-溴代琥珀酸酰胺(1.78g,0.01mol)溶于四氢呋喃(60ml)中并加入三苯基膦(2.62g,0.01mol)的四氢呋喃溶液。加入N-(叔丁酯基)-4,5-(二羟甲基)吡咯(1.14g,5mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液并搅拌直至大多数固体溶于溶液中。真空蒸发溶剂并将残余物在水和乙醚中萃取。分离有机相并用水洗涤。通过硅胶色谱纯化得到N-(叔丁酯基)-4,5-(二溴代甲基)吡咯。
将丙二酸二乙酯(15.2ml,0.100mol)溶于四氢呋喃(800ml)中。在冰浴中冷却并用氢化钠(3.0g,0.10mol，以80％存在于矿物油中)。搅拌直至得到溶液并加入N-(叔丁酯基)-3,4-(二溴代甲基)吡咯(35.3g,0.100mol)。搅拌30分钟后再加入氢化钠(3.0g,0.10mol)。室温搅拌20小时，通过助滤剂过滤并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到5,5-(二乙酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯。
将5,5-(二乙酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯(21.3g,60.6mmol)溶于二甲基亚砜(140ml)中，加入水(14ml)和氯化锂(7.0g,0.16mol)。加热回流4小时，冷却并在水(150ml)和二氯甲烷(2×150ml)中萃取。用水(150ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并通过硅胶柱得到5-(乙酯基)-2-(叔丁酯基)-2,4,5,6-四氢环戊烷[c]并吡咯。
将5-(乙酯基)-2-(叔丁酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯(9.5g,34.1mmol)溶于乙醇(95％,150ml)和水(75ml)中。加入氢氧化钾(9.5g,0.17mol)并室温搅拌1小时。在水(150ml)和乙醚(2×150ml)之间萃取。用盐酸将水相酸化至pH1。用二氯甲烷(2×150ml)提取、干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂得到5-碳氧基-2-(叔丁酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯。
将5-碳氧基-2-(叔丁酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯(5.9g,23.5mmol)溶于甲醇(60ml)中并用二甲氧基丙烷(5.8ml,47mmol)和硫酸(0.8ml)处理。室温搅拌1天。真空蒸发溶剂，用二氯甲烷(75ml)稀释并用饱和碳酸氢钠(35ml)洗涤。用二氯甲烷(30ml)提取水相，用盐水(30ml)洗涤合并的有机相并干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂并通过硅胶柱得到5-(甲酯基)-2-(叔丁酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯。
将4-甲氧基苄基硫醇(3.0g,19mmol)混合于氢氧化钠(20ml 2.5N水溶液)和甲醇(10ml)。加入饱和硫酸铜水溶液(1.5ml)并室温搅拌2小时，在混合物上部吹入空气。将固体过滤，用水洗涤并干燥得到4-甲氧基苄基二硫化物(2.71g,91％)，为淡黄色粉末。
将六甲基二硅氮烷锂(4.2ml,4.2mol,1.0M四氢呋喃溶液)冷却至-78℃并用5-(甲酯基)-2-(叔丁酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯(941mg,3.55mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液处理。搅拌1小时，加入六甲基磷酰胺(0.93ml,5.3mmol)并搅拌5分钟。加入存在于四氧呋喃(10ml)中的4-甲氧基苄基二硫化物(1.6g,5.2mmol)。在-78℃搅拌5小时并用氯化铵溶液停止反应。在乙酸乙酯(75ml)和盐水(30ml)之间萃取。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到5-(甲酯基)-2-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯。
将5-(甲酯基)-2-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯(1.43g,3.55mmol)溶于95％乙醇(25ml)、水(12ml)和四氢呋喃(15ml)中。用氢氧化钾(1.3g,23mmol)处理并室温搅拌1小时。过滤并真空蒸发溶剂。在水(125ml)和乙醚(75ml)之间萃取。分离水相并用冷的浓盐酸酸化。用二氯甲烷(75ml)提取，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到5-(碳氧基)-2-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯。
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-(氨基)-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧-1H-4-叔丁氧基羰基-[1,4]-恶嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂(136mg,0.59mmol)和EDC(170mg,0.886mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。用5-(碳氧基)-2-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯(0.74mmol)处理。在氩气氛下室温搅拌20小时并真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用饱和碳酸氢钠(15ml)洗涤。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。反应路线A，步骤b：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并吡咯)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-(4-甲氧基苄硫基)-5-氧代-2-(叔丁酯基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷[c]并呋喃)甲基氨基]-3,4,6,7,8,12b-六氢-6-氧-1H-4-叔丁氧基羰基-[1,4]-噁嗪并[3,4-a][2]苯并氮杂(0.38mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中并冷却至0℃。用三氟乙酸(3ml)、茴香醚(0.42ml,3.8mmol)和醋酸汞(155mg,0.49mmol)处理。在0℃搅拌3小时然后向溶液中通入硫化氢气体15分钟。过滤并用二氯甲烷洗涤。用水(20ml)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。
实施例38
[6α(R*),11bβ]]-6-[(S)-(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,11b-七氢-5-氧吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂反应路线C，步骤a：(R*,R*)-N-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-1,2,3-三氢-2-吡咯
将4-溴-1-丁烯(0.209mol)和氰化钾(16.8g,0.257mol)在乙二醇(85ml)中混合并在100℃加热2小时。冷却，用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用饱和碳酸氢钠(35ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸馏得到4-戊烯基腈。
在乙醚(350ml)中悬浮氢化锂铝(6.5g,0.17mol)并在30分钟内滴加4-戊烯基腈(0.171mol)。在室温搅拌2小时，在冰浴中冷却并非常慢地加入水(6.8ml)、20％氢氧化钠(5.2ml)、然后是水(24ml)。移出醚相并用乙醚洗涤白色固体。合并醚相并蒸馏得到4-戊烯基胺。
将4-戊烯基胺(0.88g,8.9mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中并先用N-邻苯二甲酰基-(S)-苯丙胺酸(2.95g,10.0mmol)，然后用EEDQ(2.47g,10.0mmol)处理并在室温搅拌6小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯(75ml)中并用5％硫酸(25ml)、饱和碳酸氢钠(25ml)和盐水(25ml)洗涤。干燥(硫酸钠)、真空蒸发溶剂并通过色谱纯化得到2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙酰基-4-戊烯基酰胺。
将2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙酰基-4-戊烯基酰胺(3.19mmol)溶于二氯甲烷(40ml)和甲醇(4ml)中并在氮气氛下冷却至-78℃。用臭氧处理至蓝色保持不变，用氮气脱气20分钟并加入吡啶(0.2ml)。用二甲基硫醚(4ml)停止反应并室温搅拌过夜。用二氯甲烷(75ml)稀释并用5％硫酸(40ml)和盐水(40ml)洗涤。干燥(硫酸钠)、真空蒸发溶剂并通过色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙酰基-4-氧-丁酰胺。
将2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-苯基丙酰基-4-氧-丁酰胺(0.404mmol)溶于无水二氯甲烷(7ml)中并用三氟乙酸(0.04ml,0.5mmol)处理。室温搅拌3小时，在二氯甲烷(25ml)和饱和碳酸氢钠(15ml)之间萃取。干燥(硫酸钠)，真空蒸发并通过色谱纯化得到标题化合物。反应路线C，步骤b：[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-3,5,6,7,11b-七氢-5-氧吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂
将(R*,R*)-N-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯基丙基]-1,2,3-三氢-2-吡咯(1.73mmol)溶于二氯甲烷(14ml)中并滴加到三氟甲基磺酸(7ml)中。室温搅拌4.5小时，在冰浴中冷却并用水(3ml)停止反应。在乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)之间萃取。分离有机相并用饱和碳酸氢钠(30ml)洗涤。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过色谱纯化得到标题化合物。反应路线C，步骤c：[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(氨基)[-3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂
将[6α(R*),11bβ]-6-[(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)]-3,5,6,7,11b-七氢-5-氧吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂(1.86mmol)溶于甲醇(15ml)中并用肼的水合物(4.6ml 1.0M的甲醇溶液，4.6mmol)处理。室温搅拌2.5天，通过助滤剂过滤并浓缩。再通过助滤剂和硫酸镁的混合物过滤并真空蒸发溶剂得到标题化合物。反应路线A，步骤a：[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-(4-甲氧基苄硫基)-5-氧代-2-(碳-叔丁氧基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂
将5-(羧基)-2-(叔丁酯基)-5-(4-甲氧基苄硫基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯(39mg,0.845mol)溶于二氯甲烷(6ml)中，在冰-甲醇浴中冷却并用草酰氯(0.94ml,11mmol)。搅拌1.5小时，在0-5℃真空蒸发溶剂。用二氯甲烷(3ml)将残余物稀释并加入[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(氨基)]-3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂(0.565mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液。加入吡啶(68μl,0.85mmol)并搅拌2小时。用乙酸乙酯(60ml)稀释并用1N盐酸(30ml)和饱和碳酸氢钠(2×30ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。反应路线A，步骤b：[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-硫代-5-氧代-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂
将[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(5-(4-甲氧基苄硫基)-5-氧代-2-(碳-叔丁氧基)-2,4,5,6-四氢-环戊烷并[c]吡咯)甲基氨基]-1,2,3,5,6,7,11b-七氢-5-氧-吡咯并[2,1-a][2]苯并氮杂(105mg,0.163mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中并冷却至0℃。用三氟乙酸(1.5ml)、茴香醚(0.19ml,1.7mmol)和醋酸汞(65mg,0.2mmol)处理。在0℃搅拌3小时然后向溶液中通入硫化氢气体10分钟。过滤并用二氯甲烷洗涤。用水(20ml)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。
实施例39[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[2-硫代-1-氧代-2-甲基)-2-丙胺基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂
将4-甲氧基苄基硫醇(14ml,0.10mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(150ml)中，脱气并通入氮气。加入二异丙基乙胺(20ml,0.115mol)，然后用溴代乙酸乙酯(11.1ml,0.10mol)处理。将反应烧瓶置于冷水水浴中冷却并搅拌至室温64小时。在水(300ml)和乙醚(250ml)之间萃取。分离水相并用乙醚(125ml)提取。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过色谱(6∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到1-(乙酯基)-1-(4-甲氧基苄硫基)甲烷(22g,92％)，为黄色油。
将六甲基二硅氮烷锂(4.2ml,1.0M四氢呋喃溶液，4.2mmol)溶于四氢呋喃(9ml)并冷却至-78℃。用1-(乙酯基)-1-(4-甲氧基苄硫基)甲烷(1.0g,4.2mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液处理。搅拌45分钟，加入碘甲烷(0.26ml,4.2mmol)并搅拌3小时。再加入六甲基二硅氮烷锂(4.2ml,1.0M四氢呋喃溶液，4.2mmol)，搅拌30分钟并加入碘甲烷(0.3ml,4.8mmol)。室温搅拌过夜。在饱和氯化铵(30ml)和乙酸乙酯(50ml)之间萃取。分离有机相，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过色谱(5∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到2-(甲酯基)-2-(4-甲氧基苄硫基)丙烷(1.05g,93.8％)，为淡黄色油。
将2-(甲酯基)-2-(4-甲氧基苄硫基)丙烷(1.05g,3.91mmol)溶于95％乙醇(18ml)、水(9ml)和四氢呋喃(10ml)中。加入氢氧化钾(1.4g,25mmol)并室温搅拌2小时，然后在55℃搅拌1小时。真空蒸发溶剂，在水(50ml)和乙醚(50ml)之间萃取。用浓盐酸酸化至pH1并在二氯甲烷(50ml)中提取。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂得到2-碳氧基2-(4-甲氧基苄硫基)丙烷(763mg)，为褐色固体。
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-(氨基)-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(175mg)和EDC(101mg,0.41mmol)和2-碳氧基-2-(4-甲氧基苄硫基)丙烷(96mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。室温搅拌18小时并真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用5％硫酸(15ml)，再用饱和碳酸氢钠(15ml)洗涤。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱[4α,7α(R*),12bβ[-7-[2-碳氧基-2-(4-甲氧基苄硫基)-1-氧-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂。
将[4α,7α(R*),12bβ]-7-[2-碳氧基-2-(4-甲氧基苄硫基)-1-氧-2-甲基)-2-丙基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(260mg)溶于二氯甲烷(5ml)中并冷却至0℃。用茴香醚(0.43ml,4.0mmol)和醋酸汞(159mg,0.50mmol)，然后用三氟乙酸(2.5ml)处理。搅拌3小时然后向溶液中通入硫化氢气体10分钟。过滤并用二氯甲烷稀释。用水(20ml)洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。在另一实施例中，本发明提供了抑制病人脑啡呔酶的方法，它包括给所述病人使用结构(a)化合物的有效的脑啡呔酶抑制量。
实施例40[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-硫代-4-氧代哌啶)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂反应路线A，步骤a：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-(4-甲氧基苄硫基)-4-氧代-1-(碳-叔丁基)-哌啶)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂将重碳酸叔丁基酯(14.14g,64.8mmol)溶于二氯甲烷(600ml)并加入六氢异烟酸乙酯(10ml,64.8mmol)。搅拌1小时并真空蒸发溶剂得到1-碳-叔丁基氧-六氢异烟酸乙酯(17.5g,99％)，为淡黄色油。
在-78℃，将1-碳-叔丁基氧-六氢异烟酸乙酯(4g,15.546mmol)滴加到二异丙基酰胺锂(27.96mmol)的四氢呋喃溶液中。加热至-25℃并加入4-甲氧基苄基二硫化物(8.56g,27.96mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。室温搅拌1小时，用乙酸乙酯(200ml)稀释，用10％HCl(2×100ml)和饱和碳酸氢钠(100ml)洗涤。干燥(硫酸钠)并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱(1∶9乙酸乙酯/己烷)纯化得到4-(乙酯基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(叔丁酯基)-哌啶。
将4-(乙酯基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(叔丁酯基)-哌啶(3g,7.5mmol)溶于甲醇(35ml)、四氢呋喃(35ml)和水(17ml)的混合物中。加入氢氧化锂一水合物(2.2g,0.053mol)并在45-60℃加热5小时。冷却，真空蒸发溶剂并将残余物在水(200ml)和乙醚(200ml)之间萃取。分离水相，酸化至pH1并用二氯甲烷(200ml)提取。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱(9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到4-(碳氧基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(叔丁酯基)-哌啶(0.5g,18％)，为白色固体。
将4-(碳氧基)-4-(4-甲氧基苄硫基)-1-(叔丁酯基)-哌啶(0.4g,1.408mmol)、EDC(0.302g,1.57mmol)和四氢呋喃(10ml)混合。用[4α,7α(R*),12bβ]-7-(氨基)-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(0.242g,1.048mmol)处理并室温搅拌24小时。真空蒸发溶剂，在乙酸乙酯(60ml)中回收残余物，用5％硫酸，饱和碳酸氢钠和盐水(30ml)洗涤。干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱(3∶2己烷/乙酸乙酯后用1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(320mg,52％)，为白色固体。反应路线A，步骤b：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[4-硫代-4-氧代哌啶)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，三氟乙酸盐
将[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(4-(4-甲氧基苄硫基)-4-氧代-1-(碳-叔丁基)-哌啶)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂(320mg,0.54mmol)与茴香醚(0.58ml,5.34mmol)和醋酸汞(214mg,0.67mmol)和二氯甲烷(10ml)混合物。在冰浴中冷却并用三氟乙酸(3.5ml)处理。3.5小时后，向溶液中通入硫化氢气体10分钟。过滤并真空蒸发溶剂。残余物用己烷(2×)研制，加入二氯甲烷并过滤。真空蒸发溶剂，加入四氯化碳除去过量的三氟乙酸。将残余物溶于最小量的二氯甲烷中缤纷倒入剧烈搅拌的己烷中。真空过滤收集沉淀物并通过硅胶色谱(9∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化得到[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[4-硫代-4-氧代哌啶)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂。将其溶于二氯甲烷(5ml)并加入三氟乙酸(0.05ml,0.669mmol)过滤后得到标题化合物(0.141mg,54％)。
在本文中，术语“患者”指温血动物或哺乳动物，包括小鼠、鼠和人。当患者患有急性或慢性疼痛时，患者需要治疗来抑制脑啡呔酶，需要内啡呔或脑啡呔介导的镇痛作用。此外，当患者患有特征为体液、电解质、血压、眼内压、血管紧张肽原酶、或醛甾酮体内平衡异常的疾病，如但不限于高血压、肾脏疾病、高醛甾酮病、心脏肥大、青光眼及充血性心力衰竭时，需要抑制脑啡呔酶的治疗。在这些例子中，患者需要ANP介导的利尿、促尿钠排泄、降低血压、降低醛甾酮作用。脑啡呔酶的抑制会带来内啡呔或脑啡呔介导的镇痛作用，这是通过抑制内啡呔和脑啡呔的代谢降解。脑啡呔酶的抑制通过抑制ANP的代谢降解带来ANP介导的利尿、促尿钠排泄、降低血压、降低醛甾酮作用。脑啡呔酶的抑制也能肠平滑肌的收缩性并可用于治疗应激性肠道综合征。
此外，当患者需要抗抑郁作用或减轻与停止使用阿片或吗啡有关的戒断症状的严重性时，患者需要抑制脑啡呔酶的治疗。
确定哪些患者需要抑制脑啡呔酶治疗，在本领域技术人员的能力和知识的范围内。本领域熟练的内科医生可通过使用临床检验、体格检查和病历/家系病史容易地确定哪些需要内啡或脑啡呔介导的镇痛作用，哪些需要ANP介导的利尿、促尿钠排泄、降低血压或降低醛甾酮作用。
式(Ⅰ)化合物的有效的脑啡呔酶抑制量是有效抑制脑啡呔酶并因此抑制天然存在的循环调节肽如内啡呔，包括脑啡呔及ANP的代谢降解的量。也因理解成功的治疗包括在一些情况中，例如，在术前(患者在不远的将来会承受急性或慢性疼痛)，对病人进行预防治疗。
式(Ⅰ)化合物的有效的脑啡呔酶抑制量为能有效抑制所需患者的脑啡呔酶并因此产生如内啡呔或脑啡呔介导的镇痛作用或ANP介导的利尿、促尿钠排泄、降血压、降醛甾嗣作用的量。
可通过常规技术的使用并通过对相似条件下所得结果的观察容易地确定有效的脑啡呔酶的抑制量。在确定此有效量时，应考虑的一些因素包括但不限于：患者的种类；其体重、年龄和总体的健康状况；所患的特定疾病；疾病的程度或发展或严重性；个体患者的反应；使用的特定的化合物；用药的方式；所用制剂的生物利用度特性；所选择的给药剂量反应路线；和同时使用的其它药物。
式(Ⅰ)化合物的有效的脑啡呔酶抑制量一般为约0.01毫克每千克体重每天(mg/kg/天)至约20mg/kg/天。优选每日剂量为约0.1mg/kg至约10mg/kg。
在对患者的有效治疗中，可用能使此化合物以有效量被生物利用的任何形式或方式，包括口服和非肠道途径。例如，此化合物能以口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠等方式给药。一般优选口服给药。配制制剂领域的技术人员能根据治疗的疾病、疾病的阶段及其它有关条件容易地选择适当的给药形式或方式。
式(Ⅰ)化合物可以以药物组合物或药剂的形式给药，它们可通过将式(Ⅰ)化合物与药用载体或赋形剂混合制备，其比例和性质由所选择的给药途径及标准的药学常规确定。
在另一个实施方式中，本发明提供了含有式(Ⅰ)化合物的组合物，其中混合或结合有一种或多种惰性载体。这些组合物用作，例如，试验标准品、便于大量运输的形式或药物组合物。式(Ⅰ)化合物的可试验量是通过本领域技术人员熟知的或惯用的标准试验方法和技术容易检测的量。式(Ⅰ)化合物的试验量一般在组合物重量的约0.001％至约75％。惰性载体可以是不降解或与式(Ⅰ)化合物共价反应的任何物质。适当的惰性载体的例子是水；水性缓冲液，如一般用于高效液相色谱(HPLC)分析；有机溶剂，如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；及药用载体或赋形剂。
更具体地讲，本发明提供了含有含有有效量的式(Ⅰ)化合物的药物组合物，其中混合或结合有一种或多种药用载体或赋形剂。
药物组合物或药剂是以药学领域熟知的方式制备的。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们可用作活性成分的载体或介质。适当的载体或赋形剂是本领域熟知的。此药物组合物可采取口服或非肠道给药并可以片剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等形式给为患者用药。
此药物组合物可口服给药，例如，与某种惰性稀释剂或可食用载体。可将它们包封于明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗给药目的，式(Ⅰ)化合物中可掺有赋形剂并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)、口胶等使用。这些制剂应含有形式4％的式(Ⅰ)化合物-活性成分，但可根据特定剂型变化并可便利地占单位重量的4％至约70％。组合物中存在的活性成分的含量以得到适于给药的单位剂量形式为准。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等中也可含有一种或多种下列辅剂：粘合剂如微晶纤维素、黄著胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、羧甲基淀粉(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或完全氢化植物油(Sterotex)；助流剂如硅胶；及甜味剂如蔗糖或糖精或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔味香料。当单位剂型是胶囊时，其中出上述类型的物质外可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它单位剂型可含有其它多种物质，它们修饰剂量单位的物理形式，如包衣。因此，片剂或丸剂可包衣有糖、紫胶片或其它肠溶包衣试剂。糖浆剂中出活性成分外可含有作为甜味剂的蔗糖及某种防腐剂、染料和着色剂及调味剂。用于制备这些不同组合物的物质可以是药学纯的并以无毒的用量使用。
为了非肠道给药目的，可将式(Ⅰ)化合物掺入到溶液或悬液中。这些制剂应含有至少0.1％的本发明的化合物，但也可在0.1％至50％(重量)之间变化。在这样的组合物中存在的活性成分的量以得到适当剂量为准。
溶液剂或混悬剂中也可含有一种或多种下列辅剂：无菌稀释剂如注射用水、生理盐水。固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或
二硫化钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲液如乙酸、桔橼酸或或磷酸及调整毒性的试剂如氯化钠或右旋糖；非肠道给药制剂可以包装于安瓿、一次性注射器或多剂量的玻璃或塑料小瓶中。
对于具有特定普通用途的结构相关的化合物，为了式(Ⅰ)化合物的最终应用优选某种基团或构型。优选R1是氢或烷氧基的式(Ⅰ)化合物。优选R2是氢或烷氧基的式(Ⅰ)化合物。优选n是0的式(Ⅰ)化合物。优选R3是氢的化合物。优选Q是
Figure C9519160400781
的式(Ⅰ)化合物。
当然，应理解式(Ⅰ)化合物可存在大量的异构体包括结构或立体异构体。应进一步理解本发明包括了这些式(Ⅰ)化合物的每个不同的结构或立体构型，可以是单个的异构体及异构体的混合物。
下列式(Ⅰ)特定的化合物是在本发明的化合物的最终应用中特别优选的：[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，苄硫基，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，乙硫基，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，2-羟基乙硫基，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，2-吡啶基甲基硫基，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，2-硫代乙酸吗啉酰胺，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，L-半胱氨酸乙酯，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(S)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-硫-2-氧代1,2-二氢化茚)甲基氨基]-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氢-6-氧吡啶并[2,1-a][2]苯并氮杂，(R)-1-(2-甲基丙基)-2-硫代-乙胺，二硫化物；
下面的体内和体外试验说明了本发明化合物作为脑啡呔酶抑制剂和作为ACE抑制剂的用途。这些试验按照J.F.French等，J.Pharmcacol.Exp.Ther.,268(1),180-186(1994)的方法进行。
给饥饿的雄性Sprague-Dawley鼠(Charles Rivers BreedingLaboratories Inc.)使用被试化合物或载体(99/1，乙醇/1％碳酸氢钠溶液)。通过腹膜内注射给药。给药3小时后，处死鼠并移出肾脏并冷冻。使整个肾脏均化并进行Booth and Kenny[Biochem.J.,142,575-581(1974)]反应路线的P2步骤来制备microvilli碎片。在50mM HEPES缓冲液(pH8.0，含有0.3M NaCl和5％Triton X-100，在试验前保持在-20℃)中悬浮P2物质。通过Flrentin等，Anal.Riochem.141,62-69(1984)的荧光检测方法测量酶活性。此酶在25℃在50mM HEPES缓冲液(pH7.4)中试验，其中3.0ml反应体积中含有12μM丹酰-AlaGly(对-硝基)PheGly-OH(Km=40M)底物。加入少量酶引发反应，用荧光检测仪(在339nm激发，在562nm放射)连续记录荧光增加的速率。用Thiophan(Sigma Chemical Co.)作为NEP体外抑制的标准。通过比较被试化合物处理的鼠肾脏的酶活性与载体处理的鼠肾脏的酶活性的检测结果，确定被试化合物的效果。四氢噻吩(Thiophan)处理的鼠作为阳性对照。

Claims (19)

1．下式的化合物或其立体异构体或其可药用盐：
Figure C9519160400021
其中n是0至3的整数；R1和R2每次都是独立地选自：氢、羟基、-OR3，其中R3是C1-C4烷基，或Ar-Y基团，其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基；或者，其中R1和R2连接在相邻的碳原子上，R1和R2可被所述相邻的碳原子连接在一起形成苯环或亚甲基二氧基；
X是-(CH2)p-、O、S、NR4或NC(O)R5，其中p是整数0或1，R4是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团，且R5是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团；
Q选自以下基团
Figure C9519160400031
其中q是1至5的整数且Z是O、S、NH；G选自下列基团：
Figure C9519160400032
Figure C9519160400041
其中m是1至3的整数；R6是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-，其中k是0至2的整数；R7是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、-CO2R8，其中R8是氢、-CH2O-C(O)C(CH)3或C1-C4烷基；或者-OC(O)R9，其中R9是氢、C1-C6烷基或苯基；R10为芳香环上的1或2个取代基，取代基独立地选自：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子；R11是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；R12是氢或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3直接是化学键或-C(O)-。
2．权利要求1所述的化合物，其中Q是
Figure C9519160400042
3．权利要求2所述的化合物，其中n是0。
4．下式化合物或其立体异构体或其可药用盐用于制备用于抑制需要治疗患者的脑啡呔酶的药物。其中n是0至3的整数；R1和R2每次都是独立地选自：氢、羟基、-OR3，其中R3是C1-C4烷基，或Ar-Y基团，其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基；或者，其中R1和R2连接在相邻的碳原子上，R1和R2可被所述相邻的碳原子连接在一起形成苯环或亚甲基二氧基；
X是-(CH2)p-、O、S、NR4或NC(O)R5，其中p是整数0或1，R4是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团，且R5是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团；
Q选自以下基团其中q是1至5的整数且Z是O、S、NH；G选自下列基团：
Figure C9519160400062
Figure C9519160400071
其中m是1至3的整数；R6是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-，其中k是0至2的整数；R7是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、-CO2R8，其中R8是氢、-CH2O-C(O)C(CH)3或C1-C4烷基；或者-OC(O)R9，其中R9是氢、C1-C6烷基或苯基；R10为芳香环上的1或2个取代基，取代基独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子；R11是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；R12是氢或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3直接是化学键或-C(O)-。
5．权利要求4所述的用途，其中患者需要内啡呔或内啡呔介导的镇痛作用。
6．权利要求4所述的用途，其中患者需要ANP介导的降血压作用。
7．权利要求4所述的用途，其中患者需要ANP介导的利尿作用。
8．权利要求4所述的用途，其中患者患有充血性心力衰竭。
9．权利要求4所述的用途，其中患者患有应激性肠道综合征。
10．一种组合物，其中含有与某种惰性载体混合或以其它方式结合的可测试量的权利要求1所述的化合物。
11．权利要求10药物组合物，其中含有与一种或多种惰性载体混合或以其它方式结合的权利要求1所述的化合物。
12．权利要求1所述的化合物用于制备脑啡呔酶抑制剂。
13．权利要求1所述的化合物用于制备产生镇痛作用、降血压作用或利尿作用的药物。
14．权利要求1所述的化合物用于制备治疗充血性心力衰竭或应激性肠道综合征的药物。
15．权利要求10的药物组合物，其用于抑制脑啡呔酶。
16．权利要求10的药物组合物，其用于产生镇痛作用、降血压作用或利尿作用。
17．权利要求10的药物组合物，其用于治疗充血性心力衰竭或应激性肠道综合征。
18．权利要求1所述化合物用于制备药物组合物的用途。
19．下式化合物或其立体异构体或其可药用盐的制备方法
Figure C9519160400081
其中n是0至3的整数；R1和R2每次都是独立地选自：氢、羟基、-OR3，其中R3是C1-C4烷基，或Ar-Y基团，其中Ar是芳基且Y是C0-C4烷基；或者，其中R1和R2连接在相邻的碳原子上，R1和R2可被所述相邻的碳原子连接在一起形成苯环或亚甲基二氧基；
X是-(CH2)p-、O、S、NR4或NC(O)R5，其中p是整数0或1，R4是氢、C1-C4烷基或Ar-Y-基团，且R5是-CF3、C1-C10烷基或Ar-Y-基团；
Q选自以下基团其中q是1至5的整数且Z是O、S、NH；G选自下列基团：其中m是1至3的整数；R6是氢、C1-C6烷基、-CH2CH2S(O)kCH3或Ar-Y-，其中k是0至2的整数；R7是氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、-CO2R8，其中R8是氢、-CH2O-C(O)C(CH)3或C1-C4烷基；或者-OC(O)R9，其中R9是氢、C1-C6烷基或苯基；R10为芳香环上的1或2个取代基，它们独立地选自含有：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子；R11是氢、C1-C6烷基或Ar-Y-基团；R12是氢或C1-C4烷基；V1是O、S或NH；V2是N或CH；V3直接是化学键或-C(O)-；包括将下式的化合物其中R1、R2、Q、n和X与上述定义相同，与下式的化合物反应
Figure C9519160400112
其中G与上述定义相同并任选脱保护并任选提供进一步与可接受的酸或可接受的碱反应制备药用盐，或将下式的化合物
Figure C9519160400121
其中R1、R2、Q、n和X与上述定义相同，与下式的化合物反应
Figure C9519160400122
其中G与上述定义相同并任选脱保护并任选提供进一步与可接受的酸或可接受的碱反应制备药用盐。
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