JP3181335B2 - エンケファリナーゼ及びａｃｅの抑制剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミド誘導体類 - Google Patents

エンケファリナーゼ及びａｃｅの抑制剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミド誘導体類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エンケファリナーゼ及
びアンギオテンシン転換酵素（ACE）の阻害剤として有
用な、新規なメルカプトアセチルアミド誘導体類に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】エンケファリナーゼ、又はより特定的に
はエンドペプチダーゼ-24.11は、ある循環性の調節ペプ
チド類の代謝的分解に関与する哺乳類の外酵素（ectoen
zyme）である。この酵素はＺn+2-金属ペプチダーゼであ
って、疎水性残基のアミノ基で細胞外ペプチド類を切断
し、調節メッセンジャーとしてのペプチド類を不活性化
する。
【０００３】エンケファリナーゼは、β-エンドルフィ
ンとエンケファリン類のようなエンドルフィン類、心房
ナトリウム排泄増加性ペプチド（ANP）のような種々の
循環性調節ペプチド類や、その他の循環性調節ペプチド
類の代謝的分解に関与している。
【０００４】エンドルフィン類は天然のポリペプチド類
であり、脳の種々の領域でアヘン剤受容体に結合し、そ
れによって痛みの域値を高めることで鎮痛効果を提供す
る。エンドルフィン類はα-エンドルフィン、β-エンド
ルフィン、γ-エンドルフィン、並びにエンケファリン
を含めた種々の形で生ずる。エンケファリン類、すなわ
ちＭet-エンケファリンとＬeu-エンケファリンはペンタ
ペプチド類であって、脳組織の神経末端や脊髄、胃腸管
に生ずる。他のエンドルフィン類のように、エンケファ
リン類は脳内のアヘン剤受容体に結合して鎮痛効果を提
供する。エンケファリナーゼを阻害することによって、
天然のエンドルフィン類とエンケファリン類の代謝的分
解が阻害され、それによって強力なエンドルフィン-又
はエンケファリン-媒介性の鎮痛効果を提供する。従っ
て、エンケファリナーゼの阻害は急性又は慢性の痛みに
悩んでいる患者に有用であろう。エンケファリナーゼの
阻害は、抗うつ効果を提供するにも、アヘンやモルヒネ
投与の停止に伴う禁断症状の辛さを低減化するにも有用
であろう。
【０００５】ＡＮＰは血圧や、ナトリウムと水分の水準
の恒常性調節に関与する天然のペプチド類の一族をさ
す。ＡＮＰについては、長さが約21〜約126アミノ酸の
範囲にあり、一つ以上のジサルファイドでループされた
17アミノ酸の配列を共通の構造的特徴としており、その
システイン部分に種々のアミノ-及びカルボキシ-末端配
列が結合していることがわかっている。ＡＮＰは腎臓、
副腎、大動脈、及び血管平滑筋を含めた種々の組織で、
特異的な結合位置に結合することがわかり、親和力は約
50ピコモル（pM）から約500ナノモル（nM）の範囲にあ
る［ニードルマン（Needleman）、Hypertension 7巻469
頁（1985年）]。更に、ＡＮＰは脳内の特異的受容体に
結合し、恐らく神経変調因子並びに慣用的末梢ホルモン
としての役目を果たすものと考えられる。
【０００６】ＡＮＰの生物学的性状は、強力な利尿／ナ
トリウム排泄増加効果と血管拡張／血圧低下効果、並び
にレニンとアルドステロン分泌に対する抑制効果に関与
している［デボールド（deBold）,Science 230巻767頁
（1985年）]。エンケファリナーゼを阻害することによ
って、天然のＡＮＰの代謝的分解が抑制され、それによ
ってＡＮＰで媒介される強力な利尿、ナトリウム排泄増
加、血圧低下、アルドステロン低下等の効果が提供され
る。従って、エンケファリナーゼの阻害は、体液、電解
質、血圧、眼内圧、レニン、又はアルドステロン恒常性
の異常を特徴とする病状、例えばこれらに限定はされな
いが、高血圧、腎臓病、高アルドステロン血症、心臓肥
大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかっている患者に
有用であろう。
【０００７】更に、本発明化合物類はアンギオテンシン
転換酵素（ACE）の阻害剤である。ＡＣＥはアンギオテ
ンシンＩからアンギオテンシンIIへの転換を触媒するペ
プチジルジペプチダーゼである。アンギオテンシンIIは
副腎皮質によるアルドステロン分泌をも刺激する血管収
縮剤である。従って、ＡＣＥの阻害は高血圧とうっ血性
心不全のような病状にかかっている患者に有用であろう
［ウィリアム・Ｗ・ダグラス（William W. Douglas）、
「ポリペプチド類 − アンギオテンシン、血漿キニン
類、及びその他」、『グッドマン＆ギルマンの治療法の
薬理学的基礎』第27章、652-3頁（第７版、1985年、マ
クミラン出版社、ニューヨーク州ニューヨーク）を参照
のこと]。更に、ＡＣＥ阻害剤が認識障害を処置するの
に有用であることが発見された［ドイツ出願公開番号第
3901291-A、1989年8月3日発行］。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、式(Ｉ)の新
規な化合物類を提供している。
【化４１】 式中Ａ1とＡ2は各々独立に水素又は-COOR4であって、こ
こでＲ4は水素；-CH2O-C(O)C(CH3)3；C1-C4アルキル；
Ａr-Y-基（Ａrはアリールであり、ＹはC0-C4アルキルで
ある）；又はジフェニルメチルであるが、但しＡ1が水
素の場合はＡ2は-COOR4であり、Ａ1が-COOR4の場合はＡ
2が水素であることを条件とし；Ｂ1とＢ2は各々独立に
水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5はC1-C4アルキル又はＡr-
Y-基）であるか；又はＢ1とＢ2が隣接炭素原子に結合さ
れる場合は、Ｂ1とＢ2が上記の隣接炭素原子と一緒にベ
ンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ2は水素、C
1-C8アルキル、-CH2OCH2CH2OCH3、又はＡr-Y-基であ
り；Ｒ3は水素、アセチル、-CH2O-C(O)C(CH3)3、又はベ
ンゾイルであり；またｎは整数0又は1である。
【０００９】本発明は更に、式(II)の新規な化合物類を
提供している。
【化４２】 式中Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ
5はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基であって、ここでＡrは
アリールで、ＹはC0-C4アルキル）であるか；又はＢ1と
Ｂ2が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ1とＢ2が上
記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオ
キシを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキル、-CH2OCH2CH
2OCH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3は水素、アセチル、-C
H2O-C(O)C(CH3)3、又はベンゾイルであり；Ｒ4は水素、
C1-C4アルキル、Ａr-Y-基、-CH2O-C(O)C(CH3)3、又はジ
フェニルメチルであり；またＺは-O-、-S-、式
【化４３】 であって、ここでＲ6は水素、C1-C4アルキル、又はＡr-
Y-基であり、Ｒ7は-CF3、C1-C10アルキル、又はＡr-Y-
基である。
【００１０】本発明は更に、式(Ｉ)又は(II)化合物のエ
ンケファリナーゼ阻害有効量を必要な患者に投与するこ
とを含めてなる、上記の患者でエンケファリナーゼを阻
害する方法を提供している。また本発明は、式(Ｉ)又は
(II)化合物のＡＣＥ阻害有効量を必要な患者に投与する
ことを含めてなる、上記の患者でＡＣＥを阻害する方法
を提供している。
【００１１】更に、本発明は不活性担体と混合、又はそ
の他の方法で組み合わせた式(Ｉ)又は(II)化合物の検定
可能量を含めてなる組成物を提供している。本発明はま
た、一つ以上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と
混合、又はその他の方法で組み合わせた式(Ｉ)又は(II)
化合物の阻害有効量を含めてなる薬学組成物を提供して
いる。
【００１２】
【課題を解決する手段】本明細書で使用される用語の
「C1-C4アルキル」は1-4個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖
ヒドロカルビル基をさし、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル等を
包含する。用語「C1-C8アルキル」及び「C 1-C10アルキ
ル」は1-8個及び1-10個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖ヒ
ドロカルビル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシル、2,3-ジメチル-2-ブチ
ル、ヘプチル、2,2-ジメチル-3-ペンチル、2-メチル-2-
ヘキシル、オクチル、4-メチル-3-ヘプチル等を包含す
る。用語「ハロゲン」、「ハロ」、「ハライド」又は
「Hal」は塩素、臭素、又はヨウ素原子をさす。
【００１３】本明細書で使用される用語の「Ａr-Y-」
は、Ａrがアリール基で、ＹがC0-C4アルキルの場合の基
をさす。用語「Ａr」はメチレンジオキシ、ヒドロキ
シ、C1-C4アルコキシ、フルオロ及びクロロからなる群
から選ばれる1-3個の置換基で置換された、又は置換さ
れないフェニル又はナフチル基をさす。用語「C0-C4ア
ルキル」は0-4個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒド
ロカルビル基をさし、結合、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル
等を包含する。用語「Ａr-Y-」の範囲内に特に含まれる
ものは、フェニル、ナフチル、フェニルメチル又はベン
ジル、フェニルエチル、p-メトキシベンジル、p-フルオ
ロベンジル、及びp-クロロベンジルである。
【００１４】本明細書で使用される指定の「∫∫」
は、立体化学が指定されない場合のキラル原子への結合
をさす。
【００１５】Ａ1が-COOR4で、Ａ2が水素である場合の式
１化合物類は、当業者に周知の認められた手順及び技法
を利用して調製できる。これらの化合物を調製するため
の一般的な合成経路は反応経路Ａに記述されている。こ
こで他に指示がなければ、すべての置換基はすでに定義
されている。 反応経路Ａ
【化４４】
【化４５】
【化４６】 Ｒ’4＝ＣＨＰｈ2、 Ｒ’＝ＣＯＣＨ3、ＣＯＰｈ
【００１６】段階ａで、構造２の適当なフタルイミド封
鎖された(S)-フェニルアラニン誘導体は、構造１の適当
な(S)-フェニルアラニン誘導体を、ジメチルホルムアミ
ドのような適当な非プロトン性溶媒中で無水フタル酸と
反応させることによって調製できる。
【００１７】段階ｂで、構造２の適当なフタルイミド封
鎖された(S)-フェニルアラニン誘導体を対応する酸塩化
物に転化し、次にカップリング反応で構造３の適当なア
ミノ酸メチルエステルと反応させる。例えば、構造２の
適当なフタルイミド封鎖された(S)-フェニルアラニン誘
導体を塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中
で塩化オキサリルと反応させることができる。次に、ジ
メチルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中
で、N-メチルモルホリンを使用して、生ずる酸塩化物を
構造３の適当なアミノ酸メチルエステルとカップリング
させると、構造４の適当な1-オキソ-3-フェニルプロピ
ル-アミノ酸メチルエステル誘導体を生ずる。
【００１８】段階ｃで、この技術で周知の認められた酸
化技術によって、構造４の適当な1-オキソ-3-フェニル
プロピル-アミノ酸メチルエステル誘導体のヒドロキシ
メチレン官能基を構造５の適当なアルデヒドに酸化でき
る。例えば、構造４の適当な1-オキソ-3-フェニルプロ
ピル-アミノ酸メチルエステル誘導体のヒドロキシメチ
レン官能基を、塩化メチレンのような適当な非プロトン
性溶媒中で、塩化オキサリル及びジメチルスルホキシド
を使用するスエルン酸化によって、構造５の適当なアル
デヒドに酸化できる。
【００１９】段階ｄで、構造５の適当なアルデヒドを酸
触媒反応によって、構造６の適当なエナミンに環化でき
る。例えば、塩化メチレンのような適当な非プロトン性
溶媒中でのトリフルオロ酢酸処理によって、構造５の適
当なアルデヒドを構造６の適当なエナミンに環化でき
る。
【００２０】段階ｅで、構造６の適当なエナミンを酸触
媒されたフリーデル・クラフト反応によって、対応する
構造７の三環式化合物に転化できる。例えば、塩化メチ
レンのような適当な非プロトン性溶媒中で、トリフルオ
ロメタンスルホン酸と無水トリフルオロ酢酸との混合物
での処理によって、構造６の適当なエナミンを構造７の
対応する三環式化合物に転化できる。
【００２１】段階ｅで、仕上げ条件のため、カルボキシ
官能基を再エステル化する必要があるかもしれない。例
えば、炭酸セシウムのような非親核性塩基を伴ったジメ
チルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中
で、粗生成物をブロモジフェニルメタンで処理すると、
対応するジフェニルメチルエステルを生ずる。
【００２２】段階ｆで、構造７の適当な三環式化合物の
フタルイミド保護基は、この技術で周知の技法及び手順
を用いて除去できる。例えば、メタノールのような適当
なプロトン性溶媒中で、ヒドラジン一水塩を使用して、
構造７の適当な三環式化合物のフタルイミド保護基を除
去すると、構造８の対応するアミノ化合物を生ずる。
【００２３】段階ｇで、構造10の適当な(S)-アセテート
化合物は、構造８の適当なアミノ化合物を構造９の適当
なS-アセテートと反応させることによって調製できる。
例えば、構造８の適当なアミノ化合物を、EEDQ（1-エト
キシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン）,D
CC（1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド）、又はジエ
チルシアノホスホネートのようなカップリング試薬の存
在下に、塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒
中で構造９の適当な(S)-アセテート化合物と反応させる
と、構造10の適当な(S)-アセトキシ化合物を生ずる。
【００２４】段階ｈで、構造10の適当なアミド化合物の
(S)-アセテート官能基は、テトラヒドロフランとエタノ
ールのような適当な溶媒混合物中で、水酸化リチウムの
ような塩基によって、構造11aの対応する(S)-アルコー
ルに加水分解できる。
【００２５】段階ｉで、構造11aの適当なアミド化合物
の(S)-アルコール官能基は、構造12aの対応する(R)-チ
オアセテート又は(R)-チオベンゾエートへ転化できる。
例えば、構造11aの適当な(S)-アルコールは、テトラヒ
ドロフランのような適当な非プロトン性溶媒中で、トリ
フェニルホスフィン及びDIAD（ジイソプロピルアゾジカ
ルボキシレート）を使用して、ミツノブ反応でチオール
酢酸で処理できる。
【００２６】段階ｊで、構造11aの適当なアミド化合物
の(S)-アルコール官能基は、構造11bの対応する(R)-ア
ルコールに転化できる。例えば、構造11aの適当な(S)-
アルコールは、テトラヒドロフランのような適当な非プ
ロトン性溶媒中で、トリフェニルホスフィン及びDIADを
使用するミツノブ反応において酢酸処理できる。次に、
生ずる(R)-アセテートを水酸化リチウムのような塩基で
加水分解できる。
【００２７】段階ｋで、構造11bの適当なアミド化合物
の(R)-アルコール官能基は、構造12bの対応する(S)-チ
オアセテート又は(S)-チオベンゾエートへ転化できる。
例えば、構造11bの適当な(R)-アルコールは、テトラヒ
ドロフランのような適当な非プロトン性溶媒中で、トリ
フェニルホスフィン及びDIADを使用するミツノブ反応に
おいてチオール酢酸で処理できる。
【００２８】表１にまとめたとおり、構造12a及び12bの
化合物上のＲ3及びＲ4基を、当業者に周知の認められた
技法及び手順を用いて操作すると、構造13a-18a及び13b
-18bの対応化合物類を生ずる。例えば、構造12aの適当
な化合物のジフェニルメチルエステル官能基を、トリフ
ルオロ酢酸を使用して除去すると、構造13aの適当なカ
ルボン酸化合物を生ずる。同様に、構造12bの適当な化
合物のジフェニルメチルエステル官能基が、トリフルオ
ロ酢酸を使用して除去されると、構造13bのカルボン酸
化合物を生ずる。
【００２９】構造13aの適当な化合物の(R)-チオアセテ
ート又は(R)-チオベンゾエート官能基が、テトラヒドロ
フランとエタノールのような適当な溶媒混合物中で水酸
化リチウムで除去されると、構造14aの適当な(R)-チオ
化合物を生ずる。同様に、構造13bの適当な化合物の(S)
-チオアセテート又は(S)-チオベンゾエート官能基が、
テトラヒドロフランとエタノールのような適当な溶媒混
合物中で水酸化リチウムで除去されると、構造14bの適
当な(S)-チオ化合物を生ずる。
【００３０】その代わりに、構造13aの適当な化合物の
カルボン酸官能基は、この技術で周知の認められた技法
及び手順を用いて再エステル化できる。例えば、構造15
aの化合物は、炭酸セシウムのような非親核性塩基を伴
ったジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性
溶媒中で、構造13aのカルボン酸化合物を適当なアルキ
ルハライドで処理することによって調製できる。同様
に、構造13bの適当な化合物のカルボン酸官能基は、15a
について上述したとおり、構造15bの適当なエステル化
合物へエステル化できる。
【００３１】構造15aの適当な化合物の(R)-チオアセテ
ート又は(R)-チオベンゾエート官能基は、メタノールの
ような適当なプロトン性溶媒中のアンモニアによって、
構造16aの対応する(R)-チオール化合物へ加水分解でき
る。同様に、構造15bの適当な化合物の(S)-チオアセテ
ート又は(S)-チオベンゾエート官能基は、構造16bの対
応する(S)-チオール化合物へ加水分解できる。
【００３２】構造14aの適当な化合物のチオール官能基
は、この技術で周知の認められた技法及び手順を用いて
アルキル化できる。例えば構造17aの化合物は、炭酸セ
シウムのような非親核性塩基を伴ったジメチルホルムア
ミドのような適当な非プロトン性溶媒中で、構造14aの
チオール化合物をクロロメチルピバレートで処理するこ
とによって調製できる。同様に、構造14bの適当な化合
物のチオール官能基は、17aについて上に述べたとおり
に、構造17bの適当なピバレート化合物にアルキル化で
きる。
【００３３】構造16aの適当な化合物のチオール官能基
は、この技術で周知の認められた技法及び手順を用いて
アルキル化できる。例えば構造18aの化合物は、14aから
17aへの転化について上に述べたように、適当なクロロ
メチルピバレートで構造16aのチオール化合物を処理す
ることによって調製できる。同様に、構造16bの適当な
化合物のチオール官能基は、18aについて上に述べたよ
うに、構造18bの適当なピバレート化合物へアルキル化
できる。 表１ Ｒ3とＲ4の操作 化合物 Ｒ3 Ｒ4 13aと13b COCH3又はCOPh H 14aと14b H H 15aと15b COCH3又はCOPh C1-C4アルキル、Ａr-Y、 -CH2OCOC(CH3)3 16aと16b H C1-C4アルキル、Ａr-Y、ジフェニ ルメチル、-CH2OCOC(CH3)3 17aと17b -CH2OCOC(CH3)3 H 18aと18b -CH2OCOC(CH3)3 C1-C4アルキル、Ａr-Y、ジフェニ ルメチル、-CH2OCOC(CH3)3
【００３４】反応経路Ａに概略的に述べた一般的合成手
順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手でき
る。例えば、構造９のある(R)-及び(S)-カルボキシアセ
テート又はベンゾエート出発材料は、J. Org. Chem. 47
巻1606頁（1982年）、J. Org.Chem. 49巻1316頁（1984
年）、及びJ. Am. Chem. Soc. 106巻1531頁（1984年）
に記述されたとおりに、アルパインボラン類による対応
ピルベート化合物類の立体選択的還元に続いて、生ずる
アルコールを無水酢酸又は無水安息香酸で処理すること
によってつくられ、構造９の対応する(R)-又は(S)-カル
ボキシアセテート
【００３５】又はベンゾエート化合物類を生ずる。その
代わりに、構造７のある三環式化合物類は、フリン（Fl
ynn）及びベイト（Beight）の欧州特許出願第＃34533A
EP（1987年6月11日）に記述されているとおりに調製で
きる。
【００３６】
【実施例】以下の実施例は反応経路Ａに述べた典型的な
合成を提示している。これらの実施例は例示的なものと
してのみ理解されるべきで、いかなる形でも本発明の範
囲を制限する意図のものではない。本明細書で使用され
る以下の用語は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグ
ラムをさす。「mmol」はミリモルをさす。「ml」はミリ
リットルをさす。「bp」は沸点をさす。「℃」は摂氏の
度をさす。「mm Hg」は水銀のミリメートルをさす。
「μl」はマイクロリットルをさす。「μg」はマイクロ
グラムをさす。また「μM」はマイクロモルをさす。
【００３７】実施例１ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニル
メチルエステルの調製
【００３８】段階ａ： N-フタロイル-(S)-フェニルア
ラニン（2） 無水フタル酸（1.82 kg, 12.3モル）、(S)-フェニルア
ラニン（1.84 kg, 11.1モル）、及び無水ジメチルホル
ムアミド（2.26 L）を混合する。窒素雰囲気下に115-12
0℃で２時間かきまぜる。激しくかきまぜた水（32.6
L）中に注ぎ、0℃で一夜冷却する。濾過し、冷水（2x2
L）で洗い、空気乾燥する。9Aエタノール（8.05 L）と
水（8.05 L）との混合物中に溶解し、還流温度に加熱す
る。重力濾過し、周囲温度に冷却し、約0℃で一夜冷蔵
する。結晶化した生成物を濾過し、冷たい50:50 9Aエタ
ノール／水（2x2 L）で洗い、空気乾燥すると、表題化
合物2.96 kg（90.3％）を生ずる。mp 177-179℃。
【００３９】段階ｂ： (S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-
ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェ
ニルプロピル]-6-ヒドロキシ-(S)-ノルロイシンメチル
エステル N-フタロイル-(S)-フェニルアラニン（2）（50.2 g, 0.
17モル）、塩化メチレン（660 ml）及びジメチルホルム
アミド（0.5 ml）を窒素雰囲気下に混合する。かきまぜ
ながら塩化オキサリル（17.7 ml, 0.2モル）を約５分間
に加える。周囲温度で３時間かきまぜ、溶媒を真空中で
蒸発させると、N-フタロイル-(S)-フェニルアラニン酸
塩化物が固体（54.3 g, 101.9％）として残る。
【００４０】6-ヒドロキシ-(S)-ノルロイシンメチルエ
ステル塩酸塩（33.5 g, 0.1モル）とジメチルホルムア
ミド（201 ml）を混合し、約0℃に冷却し、窒素雰囲気
下に置く。ポット温度が0-5℃にとどまるように冷却し
ながら、N-メチルモルホリン（51 ml, 0.46モル）を滴
加する。0-5℃で更に10分かきまぜ、次に温度が0-5℃に
とどまるように冷却しながら、塩化メチレン（270 ml）
中のN-フタロイル-(S)-フェニルアラニン酸塩化物（53.
5 g, 0.17モル）の溶液を30分間に加える。冷却浴を除
き、室温で18時間かきまぜる。
【００４１】塩化メチレンを真空中で蒸発させ、残留物
を酢酸エチル（800ml）で希釈する。生ずる混合物を水
（800 ml）で抽出し、有機層を分離し、1N塩酸（270 m
l）に続いて水（3x500 ml）で抽出する。有機層を乾燥
（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発させると粗生成物
（76 g, 98％）を生ずる。粗生成物を熱いトルエン（22
3.5 ml）に溶解し、室温で冷却し、次いで約0℃で一夜
冷却する。結晶化した生成物を濾過し、冷たいトルエン
で洗い、空気乾燥すると、表題化合物56.6 g（76％）を
生ずる。mp 128-130℃。
【００４２】段階ｃ： 2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ
-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロ
ピル-6-オキソ-(S)-ノルロイシンメチルエステル 塩化オキサリル（80 ml, 0.92モル）と塩化メチレン（2
L）を混合し、窒素雰囲気下に置く。-50℃より低温に
冷却し、塩化メチレン（425 ml）中のジメチルスルホキ
シド（65.4 ml, 0.92モル）の溶液を加える。15分かき
まぜ、塩化メチレン（800 ml）中の(S)-N-[2-(1,3-ジヒ
ドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキ
ソ-3-フェニルプロピル]-6-ヒドロキシ-(S)-ノルロイシ
ンメチルエステル（200 g, 0.456モル）の溶液を約45分
間に加え、ポット温度を-50℃より低温に30分保持す
る。トリエチルアミン（420 ml, 3.01モル）を30分間に
加える。0℃に暖めながら1.25時間かきまぜる。反応混
合物を12-Lフラスコに移す。ポット温度が15℃より低温
にとどまるような速度で、水（6.74 L）中のOXONE（カ
リウムペルオキシモノスルフェート）（566g）の溶液を
加えながら、かきまぜて冷却する。５分間かきまぜ、有
機層を分離し、水層を塩化メチレン（1 L）で抽出す
る。有機相を一緒にし、乾燥（MgSO4）し、濾過する
と、表題化合物を溶液として生ずる。
【００４３】段階ｄ： [S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-ジヒド
ロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ
-3-フェニルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ピリジ
ンカルボン酸メチルエステル 塩化メチレン（容量約4.5 L）中の2-(1,3-ジヒドロ-1,3
-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フ
ェニルプロピル-6-オキソ-(S)-ノルロイシンメチルエス
テルの溶液を12-Lフラスコに移し、窒素雰囲気下に置
く。かき混ぜて、トリフルオロ酢酸（440 ml, 5.71モ
ル）を一度に加える。生ずる混合物を室温で１時間かき
まぜてから、約0℃に急いで冷却する。水（3.4 L）中の
水酸化ナトリウム（240 g, 6.0モル）の溶液を、ポット
温度が約0℃にとどまるような速度で、激しくかきまぜ
た混合物に緩慢な流れで添加する。有機相を分離し、水
相を塩化メチレン（1 L）で抽出する。有機相を一緒に
し、乾燥（MgSO4）する。濾過し、溶媒を真空中で除く
と、残留物（262 g, 137％）が残る。
【００４４】上の残留物をジエチルエーテル（1 L）に
溶解し、水洗（5x500 ml）する。有機相を真空中で蒸発
させると残留物229 gが残る。残留物を塩化メチレン（2
00ml）で希釈し、シリカゲル・クロマトグラフィ（塩化
メチレン）で精製すると、粘性な残留物225 gを生ず
る。
【００４５】上の残留物をジエチルエーテル（250 ml）
で希釈し、室温で24時間放置する。固体を濾過し、ジエ
チルエーテルで洗い、空気乾燥すると、123.2 gを生ず
る。mp 140-142.5℃。ポット温度が75℃に達するまで溶
媒を留去し、生ずる試料を室温で24時間放置することに
よって、再結晶（塩化メチレン125 ml／イソプロパノー
ル615 ml）する。濾過し、冷たいイソプロパノールで洗
い、空気乾燥すると、表題化合物101.5 gを生ずる。mp
144-146℃。
【００４６】濾液を101.5 gから真空中で蒸発させる
と、24 gを生ずる。再結晶（イソプロパノール）させる
と、表題化合物の追加3.5gを生ずる。濾液を123.2 gか
ら真空中で蒸発させると、油62gが残る。シリカゲル・
クロマトグラフィ（25％酢酸エチル／75％ヘキサン）で
精製し、21-500 mlフラクションを集める。フラクショ
ン9-20を一緒にし、真空中で蒸発させると、粘性な油35
gを生ずる。３回再結晶（イソプロパノール／5 ml/g）
させると、表題化合物の追加11.9 gを生ずる。mp 142.5
-144.5℃。有用材料の全収量116.9 g（61.3％）。
【００４７】段階ｅ： [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イ
ル)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル トリフルオロメタンスルホン酸（500 g, 3.33モル）と
無水トリフルオロ酢酸（74.8 ml, 0.53モル）を混合
し、窒素雰囲気下に置く。かきまぜながら、ポット温度
を35℃より低温に保持するような程度に冷却しつつ、塩
化メチレン（1 L）中の[S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-ジヒド
ロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ
-3-フェニルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ピリジ
ンカルボン酸メチルエステル（200 g, 0.48モル）の溶
液を加える。周囲温度で２時間かきまぜる。激しくかき
まぜた氷水（5 L）へ注ぎ、30分かきまぜる。酢酸エチ
ル（3x1L）で抽出し、有機相を一緒にし、水（3x500 m
l）で洗う。真空中で残留物まで蒸発させる。残留物を
酢酸エチル（4 L）に溶解し、1/4飽和炭酸水素カリウム
（1 L）、次に1/3飽和炭酸水素カリウム（7x1 L）で抽
出する。水性抽出液を一緒にし、酢酸エチル（2 L）で
希釈する。生ずる混合物をかきまぜ、5-10℃に冷却す
る。濃塩酸（約750 ml）を使用して、pH2に調整する。
【００４８】有機相を分離し、水相を酢酸エチル（3x1
L）で抽出する。酢酸エチル抽出液を一緒にし、水（3x1
L）、次に飽和塩化ナトリウム（0.8 L）で洗い、乾燥
（MgSO4）する。濾過して、酢酸エチル（3x200 L）で洗
う。真空中で蒸発させると、[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]
-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2
-イル)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピ
リド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸（188.3
g, 101.5％）が無色フォームとして残る。
【００４９】塩化メチレン（1.2 L）中に[4S-[4α,7α
(R*),12bβ]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソ
インドール-2-イル)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ
-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン
酸（113.9 g, 0.28モル）を溶解し、無水MgSO4（60 g）
で乾燥する。濾過し、塩化メチレン（3x200 ml）で洗
う。真空中で残留物まで蒸発させる。残留物を無水ジメ
チルホルムアミド（860ml）に溶解し、窒素雰囲気下に
置く。炭酸セシウム（98.9 g, 0.3モル）を一度に加え
る。周囲温度で45分かきまぜる。ブロモジフェニルメタ
ン（164.8 g, 0.67モル）を加える。生ずる混合物を周
囲温度で18時間かき混ぜる。反応を酢酸エチル（2.46
L）と水（630 ml）で停止させる。有機相を分離し、水
（7x625 ml）、1/4飽和炭酸水素カリウム（625 ml）、
水（625 ml）、及び飽和塩化ナトリウム（625 ml）で洗
う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発させる
と、油214.4 gを生ずる。一緒にした洗浄水を酢酸エチ
ル（3x500 ml）で抽出し、水（4x300 ml）で洗い、乾燥
（MgSO4）する。濾過し、真空中で蒸発させると、油の
追加20.2 gを生ずる。
【００５０】粗生成物（234.6 g）を塩化メチレン（200
ml）に溶解し、シリカゲル213 gに通してプラグ濾過
し、塩化メチレン（2 L）で溶離する。溶媒を留去し、
ヘキサン（3 L）で置換し、ポット温度は65℃の最大値
に達する。周囲温度に冷却し、沈殿した油を傾斜して除
き、結晶化（9Aエタノール）させると、表題化合物96.6
g（60％）を生ずる。mp 153-155℃。
【００５１】段階ｆ： [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
(アミノ)-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピ
リド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピ
ン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（170.9 g,
0.3モル）、ヒドラジン一水塩（34.4 g, 0.68モル）、
及びメタノール（3.4 L）を窒素下に混合する。還流下
に５時間加熱する。周囲温度に冷却し、フタロイルヒド
ラジドを除くために濾過する。真空中で濾液を残留物ま
で蒸発させ、クロロホルム（600ml）中にスラリー化す
る。不溶性のフタロイルヒドラジドを濾過によって除去
し、クロロホルム（4x210 ml）で洗う。濾液を水（4x42
9 ml）で洗い、乾燥（MgSO 4）し、濾過する。濾液を蒸
発させると、表題化合物の固体残留物142 g（107.7％）
を生ずる。
【００５２】段階ｇ： [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(S)-アセチロキシ-3-フェニルプロピル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニル
メチルエステル
【００５３】(S)-3-フェニル酢酸（11.17 g, 67.2 mmo
l）と硫酸（酢酸中10％溶液0.3 ml）を混合する。無水
酢酸（6.34 ml, 67.2 mmol）を10分間に加える。かきま
ぜながら45分間に90℃に暖める。冷却し、ジエチルエー
テル中に注ぎ、３回水洗する。有機相を分離し、乾燥
（MgSO4）し、真空中で濃縮すると、(S)-3-フェニル-2-
アセチロキシプロピオン酸13.16 g（94％）を白色の油
として生ずる。
【００５４】塩化メチレン（50 ml）中で、(S)-3-フェ
ニル-2-アセチロキシプロピオン酸（3.6 g, 17 mmol）
と[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(アミノ)-1,2,3,4,6,7,
8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズ
アゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（7.6
g, 17mmol）を混合する。EEDQ（4.3 g, 17 mmol）を加
える。窒素雰囲気下に周囲温度で18時間かきまぜる。2N
塩酸で抽出し、有機相を分離し、水洗し、次に飽和炭酸
水素ナトリウムで洗う。乾燥（MgSO4）し、真空中で濃
縮すると、オフホワイト色のフォームを生ずる。シリカ
ゲル・クロマトグラフィ（30％、次に40％、次に50％酢
酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物
8.5 g（78％）を生ずる。
【００５５】段階ｈ： [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(S)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（11.0 g,
17.4 mmol）をエタノール（75 ml）及びテトラヒドロ
フラン（40 ml）に溶解し、水酸化リチウム（1M溶液22
ml、22 mmol）を加える。反応混合物を２時間かきまぜ
る。溶媒を35℃の真空中で除去し、酢酸エチルと1N塩酸
の間で残留物を分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO
4）し、真空中で濃縮する。シリカゲル・クロマトグラ
フィ（1:1 テトラヒドロフラン：ヘキサン）で精製する
と、表題化合物9.6 g（94％）を生ずる。 分析：C37H36N2O5 計算値： C, 75.49; H, 6.16; N, 4.76. 測定値： C, 75.30; H, 6.44; N, 4.54.
【００５６】段階ｉ： [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニル
メチルエステル DIAD（3.4 g, 16.3 mmol）、トリフェニルホスフィン
（4.28 g, 16.3 mmol）及び無水テトラヒドロフラン（2
00 ml）を混合する。0℃に冷却し、窒素雰囲気下に30分
かきまぜる。無水テトラヒドロフラン（200 ml）中の[4
S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-ヒドロキ
シ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（9.6 g, 16.3
mmol）とチオール酢酸（1.75 ml,24.5 mmol）の溶液を
加える。0℃で30分かきまぜ、次に周囲温度に暖める。
揮発物質を真空中で除き、シリカゲル・クロマトグラフ
ィ（20％、30％、40％、次に50％テトラヒドロフラン／
ヘキサン各1 L）で精製すると、表題化合物5.127 g,49
％）を生ずる。
【００５７】実施例２ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸の調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（3.125
g, 4.83 mmol）、アニソール（5 g）、及びトリフルオ
ロ酢酸（30 ml）を混合する。窒素雰囲気下に周囲温度
で２時間かきまぜる。揮発性物質を真空中で除き、シリ
カゲル・クロマトグラフィ（5％酢酸を添加した30％テ
トラヒドロフラン／ヘキサン1400 ml、次に5％酢酸を添
加した40％テトラヒドロフラン／ヘキサン1000 ml）で
精製すると、粘性フォームを生ずる。フォームを最少量
の塩化メチレンに溶解し、混濁までヘキサンで希釈す
る。-30℃で一夜放置し、生ずる白色固体を濾過し、高
真空下に56℃で乾燥すると、表題化合物2.079 g（89.53
％）を生ずる。
【００５８】実施例３ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,
2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸の調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸（2.079 g, 4.33 mmol）をテトラヒ
ドロフラン（10 ml）に溶解する。メタノール（60 ml、
窒素を10分間吹込んで脱酸素したもの）中の水酸化リチ
ウム（1N溶液20 ml、20mmol）の溶液に添加する。混濁
溶液を40分かきまぜる。酸性化し、混濁するまで水で希
釈する。高真空下に揮発性溶媒10 mlを除き、次に混合
物を水で25 mlに希釈する。混合物を10分間かきまぜ、
窒素ブランケット下に濾過し、窒素雰囲気下に部分的に
吸引乾燥する。固体を高真空下に一夜乾燥し、高真空下
に35℃で18時間、40℃で24時間、次に50℃で64時間、10
mm Hgで乾燥する。
【００５９】第二の実験では、[4S-[4α,7α(R*),12b
β]]-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロ
ピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキ
ソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸（2.8
19 g, 5.87 mmol）をテトラヒドロフラン（脱気したも
の）に溶解する。メタノール（80 ml）中の水酸化リチ
ウム（1N溶液27 ml、27 mmol）の脱気した溶液を加え
る。周囲温度で窒素雰囲気下に45分かきまぜる。塩酸
（2N溶液15 ml）で酸性化し、250 mlまで水で希釈し、1
5分かきまぜる。窒素ブランケット下に濾過によって固
体を集め、水洗する。高真空下に周囲温度で２時間、次
に高真空下に40℃で18時間、次に56℃で64時間乾燥す
る。両実験の材料を一緒にすると、表題化合物3.955 g
（88.5％）を生ずる。
【００６０】実施例４ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ベンジルエ
ステルの調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸（2.08 g, 4.33 mmol）を塩化メチレ
ン（25 ml）に溶解し、無水MgSO4で乾燥する。濾過し、
塩化メチレン（3x200 ml）で洗う。真空中で残留物まで
蒸発させる。無水ジメチルホルムアミド（25 ml）に残
留物を溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（1.
654 g, 5.0 mmol）を一度に加える。周囲温度で45分か
きまぜる。臭化ベンジル（550 mg, 5.0 mmol）を加え
る。生ずる混合物を周囲温度で18時間かきまぜる。酢酸
エチル（50 ml）と水（50 ml）で反応を停止させる。有
機相を分離し、水（7x50 ml）、1/4飽和炭酸水素カリウ
ム（50 ml）、水（50 ml）及び飽和塩化ナトリウム（50
ml）で洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し蒸発させると、
表題化合物を生ずる。
【００６１】実施例５ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,
2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ベンジルエステルの調
製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸ベンジルエステル（2.28 g, 4 mmo
l）と飽和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水
分解が完了するまでかきまぜる。溶媒を真空下に蒸発さ
せ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。
【００６２】実施例６ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニル
メチルエステルの調製
【００６３】段階ｊ： [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(R)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-ヒドロ
キシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピ
ン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（59 mg, 0.
1 mmol）、トリフェニルホスフィン（39 mg, 0.15 mmo
l）及び酢酸（8.7μl, 0.15 mmol）を無水テトラヒドロ
フラン（3 ml）に溶解する。0℃でDIAD（32 mg, 0.15 m
mol）で処理する。0℃で５分かきまぜ、次に周囲温度で
45分かきまぜる。揮発物質を真空中で除き、残留物をシ
リカゲル・クロマトグラフィ（3:1 ヘキサン：テトラヒ
ドロフラン）で精製すると、[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]
-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチロキシ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ
ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル（67 mg, 106％）を生ずる。
【００６４】[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-
2(R)-アセチロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,
3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（366 mg, 0.58 mmol）をメタノール（5 ml）とテ
トラヒドロフラン（5 ml）に溶解し、水酸化リチウム
（1M溶液0.8 ml、0.8 mmol）を加える。反応混合物を２
時間かきまぜ、溶媒を真空中で除く。酸性化し、塩化メ
チレンと水との間で分配する。有機相を分離し、乾燥
（MgSO4）し、真空中で濃縮すると、白色フォームを生
ずる。
【００６５】別の実験で、[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
-[(1-オキソ-2(R)-アセチロキシ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピ
リド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（100 mg, 0.16 mmol）をメタノール
（5 ml）とテトラヒドロフラン（5 ml）に溶解し、水酸
化リチウム（1M溶液0.2 ml, 0.2 mmol）を加える。反応
混合物を１時間かきまぜ、水（50 ml）で希釈し、酸性
化し、ジエチルエーテル（50 ml）で抽出する。有機相
を分離し、水洗（2x50 ml）、乾燥（MgSO4）し、真空中
で濃縮する。
【００６６】両実験からの材料を一緒にし、シリカゲル
・クロマトグラフィ（30％、次に50％テトラヒドロフラ
ン／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物355 mg
（82％）を白色フォームとして生ずる。
【００６７】段階ｋ： [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニル
メチルエステル DIAD（31 mg, 0.15 mmol）、トリフェニルホスフィン
（39 mg, 0.16 mmol）及び無水テトラヒドロフラン（2
ml）を混合する。0℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に30
分かきまぜる。[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキ
ソ-2(R)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,
3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（59 mg,0.1 mmol）を固体として加え、次にチオー
ル酢酸（11μl, 0.15 mmol）を直ちに加える。反応を周
囲温度に暖め、一夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去
し、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ（40％酢酸
エチル／ヘキサン、次に50％酢酸エチル／ヘキサン）に
よって精製すると、表題化合物51 mgを生ずる。
【００６８】実施例７ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸の調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル（51 mg,
0.079 mmol）を、アルゴン雰囲気下に周囲温度で、アニ
ソール（4滴）及びトリフルオロ酢酸（1 ml）に溶解す
る。45分放置し、トリフルオロ酢酸を真空中で除き、シ
リカゲル・クロマトグラフィ（40％酢酸エチル／ヘキサ
ン50 ml、次に5％酢酸を添加した40％酢酸エチル／ヘキ
サン50 ml）で精製すると、表題化合物30 mg（74％）を
生ずる。
【００６９】実施例８ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,
2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸の調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸（57 mg, 0.12 mmol）を脱酸素化メ
タノール（3 ml）と1N水酸化リチウム（0.24 ml, 0.25
mmol）に溶解する。アルゴン雰囲気下に周囲温度で30分
かき混ぜる。真空中で容量を1.5 mlに減少させ、次に2N
塩酸（2 ml）の急速にかき混ぜた溶液に滴加する。生ず
る沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で１時間乾
燥する。35℃で一夜乾燥すると、表題化合物30 mg（58
％）を白色の静電粉末として生ずる。
【００７０】実施例９ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-
[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピバロイロ
キシメチルエステルの調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸（2.08 g, 4.33 mmol）を塩化メチレ
ン（25 ml）に溶解し、無水MgSO4で乾燥する。濾過し、
塩化メチレン（3x200 ml）で洗う。真空中で残留物まで
蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（25 m
l）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（1.6
5 g, 5.0 mmol）を一度に加える。周囲温度で45分かき
まぜる。クロロメチルピバレート（753 mg, 5.0 mmol）
を加える。生ずる混合物を周囲温度で18時間かきまぜ
る。反応を酢酸エチル（50 ml）と水（50 ml）で停止さ
せる。有機相を分離し、水（7x50 ml）、1/4飽和炭酸水
素カリウム（50 ml）、水（50 ml）及び飽和塩化ナトリ
ウム（50 ml）で洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空
中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。
【００７１】実施例１０ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-
1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-
a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチ
ルエステルの調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル（2.3
8 g, 4 mmol）と飽和メタノール性アンモニアを周囲温
度で、加水分解が完了するまでかき混ぜる。溶媒を真空
中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製す
ると、表題化合物を生ずる。
【００７２】以下の化合物類は、上に実施例1-10に記述
されたものと同様な手順によって調製できる。 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-ベンゾ
イルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,
12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズア
ゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-ベンゾ
イルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,
12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズア
ゼピン-4-カルボン酸； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2-チオ-エチ
ル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ
ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-ベンゾ
イルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,
12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズア
ゼピン-4-カルボン酸ベンジルエステル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2-チオ-エチ
ル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ
ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ベンジ
ルエステル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-ベンゾ
イルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,
12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズア
ゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-ベンゾ
イルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,
12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズア
ゼピン-4-カルボン酸； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-ベンゾ
イルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,
12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズア
ゼピン-4-カルボン酸ベンジルエステル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2-ベンゾイル
チオエチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-
6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン
酸； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2-チオ-2-フ
ェニルエチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒド
ロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボ
ン酸；
【００７３】Ａ1が水素で、Ａ2が-COOR4の場合の化合物
類は、当業者に周知の認められた手順及び技法を利用し
て調製できる。これらの化合物に適した出発材料を調製
するための一般的な合成経路は、反応経路Ｂに記述され
ており、ここで他に指示がなければ、すべての置換基は
すでに定義されている。 反応経路Ｂ
【化４７】 反応経路Ｂは、Ａ1が水素で、Ａ2が-COOR4の場合の式１
化合物類をつくるための一般的な合成手順を提供してい
る。
【００７４】段階ａで、N-(t-ブチロキシカルボニル)-
β-アラニンメチルエステル（21）をテトラヒドロフラ
ンのような適当な非プロトン性溶媒中で、２当量のリチ
ウムジイソプロピルアミドのような非親核性塩基で処理
し、続いて構造22のアリルハライドを添加すると、2-(2
-プロペニル)-N-(t-ブチロキシカルボニル)-βアラニン
メチルエステル（23）を生ずる。
【００７５】段階ｂで、2-(2-プロペニル)-N-(t-ブチロ
キシカルボニル)-β-アラニンメチルエステル（23）のt
-ブチロキシカルボニル-アミノ官能基を、塩化メチレン
のような適当な非プロトン性溶媒中のトリフルオロ酢酸
などの酸性条件下に加水分解すると、2-(2-プロペニル)
-β-アラニンメチルエステル（24）が得られる。
【００７６】段階ｃで、構造25の適当なアミド化合物
は、構造２の適当なフタルイミド保護された(S)-フェニ
ルアラニン化合物（反応経路Ａですでに記述）を、塩化
メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中でEEDQなど
のカップリング反応条件下に、2-(2-プロペニル)-β-ア
ラニンメチルエステル（24）と反応させてつくることが
できる。
【００７７】段階ｄ1で、構造25の適当なアミド化合物
のオレフィン官能基を、塩化メチレンとメタノールのよ
うな適当な溶媒混合物中で、オゾン処理のような酸化的
開裂条件下に、構造26の適当なアルデヒド化合物に転化
できる。その代わりに、段階ｄ2で、構造25の適当なア
ミド化合物のオレフィン官能基は、初めにハイドロボレ
ーションにかけてから酸化することによって、構造27の
適当なアルデヒド化合物に転化できる。例えば、構造25
の適当なアミド化合物のオレフィン官能基は、テトラヒ
ドロフランのような適当な非プロトン性溶媒中で9-ボラ
ビシクロ[3.3.1]ノナン（9-BBN）によってハイドロボレ
ート化できる。次に、ハイドロボレート化オレフィン
を、この技術で周知の認められた技法及び手順、例えば
水酸化ナトリウムと過酸化水素での処理によって酸化さ
せると、アルコールを生じ、続いて塩化メチレンのよう
な適当な非プロトン性溶媒中の塩化オキサリル及びメチ
ルスルホキシドを使用してスエルン酸化させる。
【００７８】Ａ1が水素、Ａ2が-COOR4、Ｒ3がアセテー
ト又はベンゾエート、Ｒ4がメチル、及びｎ=0の場合の
式１化合物類は、反応経路Ａの段階ｄ−ｋですでに概略
的に説明された方法で、構造26の適当なアルデヒドから
調製できる。Ａ1が水素、Ａ2が-COOR4、Ｒ3がアセテー
ト又はベンゾエート、Ｒ4がメチル、及びｎ=1の場合の
式１化合物類は、反応経路Ａの段階ｄ−ｋですでに概略
的に説明された方法で、構造27の適当なアルデヒドから
調製できる。Ｒ3及びＲ4の基は、反応経路Ａ及び表１で
すでに説明された、この技術で周知の認められた技法及
び手順によって操作できる。
【００７９】反応経路Ｂで概略的に説明された一般的合
成手順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手で
き、反応経路Ａですでに記述されている。以下の実施例
は、経路Ｂに記述された典型的な合成を提示している。
これらの実施例は、例示的なものとしてのみ理解される
べきで、いかなる形でも本発明の範囲を制限する意図の
ものではない。
【００８０】実施例１１ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸メチルエステ
ル
【００８１】段階ａ： N-(t-ブチロキシカルボニル)-2
-(2-プロペニル)-β-アラニンメチルエステル ジイソプロピルアミン（5.6 ml, 40 mmol）を無水テト
ラヒドロフランに溶解し、-78℃に冷却し、窒素雰囲気
下に置く。n-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液25 ml,
40 mmol）で処理する。30分かきまぜ、テトラヒドロフ
ラン（25 ml）中のN-(t-ブチロキシカルボニル)-β-ア
ラニンメチルエステル（4.06 g, 20 mmol）溶液をを20
分間に滴加する。更に30分かき混ぜる。臭化アリル（1.
72 ml, 20mmol）を加え、混合物を均質になるまでかき
混ぜながら、室温に暖める。-78℃に冷却し、30分間に-
20℃まで徐々に暖める。5％塩酸中に注ぎ、エーテルで
抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥し、濃縮する
と黄色の油5.01 gを生ずる。シリカゲル・クロマトグラ
フィ（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題
化合物のラセミ混合物4.2 g（87％）を無色透明な油と
して生ずる。
【００８２】段階ｂ： 2-(2-プロペニル)-β-アラニン
メチルエステル N-(t-ブチロキシカルボニル)-2-(2-プロペニル)-β-ア
ラニンメチルエステル（5.6 g, 23.0 mmol）を塩化メチ
レン（25 ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（15 ml）で
処理する。３時間かき混ぜ、揮発物質を真空中で除去す
る。残留物を水で処理し、水酸化ナトリウム（1.0 g, 2
5 mmol）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相
を分離し、乾燥（Na2SO4）する。蒸発させると、表題化
合物4.0gを酢酸エチル中の油として生ずる。
【００８３】段階ｃ： (S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-
ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェ
ニルプロピル]-2-(2-プロペニル)-β-アラニンメチルエ
ステル 塩化メチレン（50 ml）中のN-フタロイル-(S)-
フェニルアラニン（7.5 g, 25 mmol）とEEDQ（7.0 g, 2
8 mmol）の溶液をかきまぜる。粗製2-(2-プロペニル)-
β-アラニンメチルエステル（4.0 g, 23 mmol）を加
え、窒素雰囲気下に2.5日間かき混ぜる。酢酸エチル中
に注ぎ、10％塩酸（2x200 ml）と飽和炭酸水素ナトリウ
ムで洗い、乾燥（MgSO4）し濃縮する。残留物を酢酸エ
チルで処理し、ヘキサンで希釈し、結晶化させる。固体
を除去すると、ジアステレオマーの表題化合物5.33 g
（55％）を白色粉末として生ずる。mp 133-5℃。 分析： C24H24N2O5 計算値： C, 68.56; H, 5.75; N, 6.66. 測定値： C, 68.32; H, 5.81; N, 6.47.
【００８４】段階ｄ1： (S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-
ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]-(S)-フェニルア
ラニル]-2-(2-オキソエチル)-β-アラニンメチルエステ
ル ジアステレオマーの(S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニル
プロピル]-2-(2-プロペニル)-β-アラニンメチルエステ
ル類（4.2 g, 10 mmol）を塩化メチレン（150 ml）とメ
タノール（25 ml）に溶解する。-70℃に冷却し、青色が
持続するまでオゾンで処理する。ジメチルサルファイド
（7 ml）とピリジン（2 ml）を加え、25℃に暖め、18時
間かき混ぜる。溶液を塩化メチレンで希釈し、10％塩酸
で洗い、乾燥（MgSO4）し濃縮すると、表題化合物4.5 g
をフォームとして生ずる。
【００８５】経路Ａ、段階ｄ： (S)-N-[2-(1,3-ジヒド
ロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]-1-オキ
ソ-3-フェニルプロピル-1,2,3-トリヒドロ-3-ピロール
カルボン酸メチルエステル類 (S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインド
ール-2-イル)]-(S)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-2-
(2-オキソエチル)-β-アラニンメチルエステル類（4.5
g）、塩化メチレン（150 ml）及びトリフルオロ酢酸
（0.5 ml）を混合する。８時間還流し、シリカゲル・ク
ロマトグラフィ（50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製す
ると、表題化合物3.5 g（87％）を生ずる。
【００８６】経路Ａ、段階ｅ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-
2-イル)]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロ
ロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸メチルエ
ステル、及び[6α(R*),11bβ]]-6-[(S)-(1,3-ジヒドロ-
1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]-1,2,3,5,6,
7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズ
アゼピン-2(S)-カルボン酸メチルエステル 窒素雰囲気下に25℃で、トリフルオロメタンスルホン酸
（10 ml）をフラスコに入れる。塩化メチレン（10 ml）
中の(S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソイ
ンドール-2-イル)]-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-1,
2,3-トリヒドロ-3-ピロールカルボン酸メチルエステル
類（2.5g, 6 mmol）を加える。混合物を６時間かきま
ぜ、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。水でよく洗
い、乾燥（MgSO4）し、濃縮するとフォーム2.3 gを生ず
る。(S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソイ
ンドール-2-イル)]-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-1,
2,3-トリヒドロ-3-ピロールカルボン酸メチルエステル
類（1.0g, 上の実験の第二収穫物からのもの）を塩化メ
チレン（5 ml）中のトリフルオロメタン-スルホン酸（5
ml）で処理し、窒素雰囲気下に６時間かきまぜ、上記の
ように仕上げることによって、追加のフォーム1.0 gが
得られる。
【００８７】両生成物を一緒にし、濃縮し、２日間放置
する。粗生成物を酢酸エチル中に取り上げると、固体を
形成する。ヘキサンで希釈し、濾過すると、固体1.85 g
を生ずる。再結晶（熱い酢酸エチル〜1:1酢酸エチル／
ヘキサン50 ml）させると、2(R)カルボン酸の表題化合
物1.37 gを無色針晶として生ずる。mp 199-200℃。 分析：C23H20N2O5 計算値： C, 68.31; H, 4.98; N, 6.93. 測定値： C, 68.01; H, 5.06; N, 6.80. 母液をクロマトグラフィによって精製すると、2(S)-カ
ルボン酸表題化合物を生ずる。
【００８８】経路Ａ、段階ｆ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソ
ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸メチ
ルエステル [6α(R*),11bβ]]-6-[(S)-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ
-2H-イソインドール-2-イル)]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)
-カルボン酸メチルエステル（1.37 g, 3.38 mmol）、ヒ
ドラジン一水塩（389 mg, 7.7 mmol）及びメタノール
（38 ml）を窒素雰囲気下に混合する。還流下に５時間
加熱する。周囲温度に冷却し、フタロイルヒドラジドを
除くために濾過する。濾液を真空中で残留物まで蒸発さ
せ、クロロホルム（60 ml）中でスラリー化する。不溶
性フタロイルヒドラジドを濾過によって除き、クロロホ
ルム（4x21 ml）で洗う。濾液を水（4x50 ml）で洗い、
乾燥（MgSO4）し、濾過する。濾液を蒸発させると、表
題化合物を生ずる。
【００８９】経路Ａ、段階ｇ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチロキシ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピ
ロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸メチル
エステル (S)-3-フェニル-2-アセチロキシプロピオン酸（3.6 g,
17 mmol）と[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-アミノ]-1,2,3,5,
6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベン
ズアゼピン-2(R)-カルボン酸メチルエステル（4.64 g,
17 mmol）を塩化メチレン（50 ml）中で混合する。EEDQ
（4.3 g, 17mmol）を加える。アルゴン雰囲気下に周囲
温度で18時間かきまぜる。2N塩酸で抽出し、有機相を分
離し、水と次に飽和炭酸水素ナトリウムで洗う。乾燥
（MgSO4）し、真空中で濃縮し、シリカゲル・クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。
【００９０】経路Ａ、段階ｈ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1-オキソ-2(S)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロ
ロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸メチルエ
ステル [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチロキシ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)
-カルボン酸メチルエステル（7.87 g, 17.4 mmol）をエ
タノール（75ml）及びテトラヒドロフラン（40 ml）に
溶解し、水酸化リチウム（1M溶液22 ml,22 mmol）を加
える。反応混合物を２時間かきまぜる。溶媒を真空中35
℃で除去し、残留物を酢酸エチルと1N塩酸との間で分配
する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃
縮し、ジアゾメタンで処理する。シリカゲル・クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。
【００９１】経路Ａ、段階ｉ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピ
ロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸メチル
エステル DIAD（3.4 g, 16.3 mmol）、トリフェニルホスフィン
（4.28 g, 16.3 mmol）及び無水テトラヒドロフラン（2
00 ml）を混合する。0℃に冷却し、窒素雰囲気下に30分
かきまぜる。無水テトラヒドロフラン（200 ml）中の[6
α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ヒドロキシ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒ
ドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-
カルボン酸メチルエステル（6.7 g, 16.3 mmol）とチオ
ール酢酸（1.75 ml,24.5 mmol）の溶液を加える。0℃で
30分かき混ぜ、次に周囲温度に暖める。揮発物質を真空
中で除去し、シリカゲル・クロマトグラフィによって精
製すると、表題化合物を生ずる。
【００９２】実施例１２ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-2(R)-カルボン酸の調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)
-カルボン酸メチルエステル（56 mg, 0.12 mmol）を脱
酸素化メタノール（3 ml）と1N水酸化リチウム（0.50 m
l, 0.50 mmol）に溶解する。アルゴン雰囲気下に周囲温
度で30分かき混ぜる。真空中で容量を1.5 mlに減少さ
せ、次に2N塩酸（2 ml）の激しくかき混ぜた溶液に滴加
する。生ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中
で１時間乾燥する。35℃で一夜乾燥すると、表題化合物
を生ずる。
【００９３】実施例１３ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸の調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-チオ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-
5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボ
ン酸（51 mg, 0.12 mmol）と硫酸（酢酸中10％溶液0.3
ml）を混合する。無水酢酸（11 mg, 0.12 mmol）を10分
間に加える。かきまぜながら45分間に90℃まで暖める。
放冷し、ジエチルエーテル中に注ぎ、３回水洗する。有
機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮する。
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合
物を生ずる。
【００９４】実施例１４ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸ベンジルエス
テルの調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)
-カルボン酸（2.08g, 4.33 mmol）を塩化メチレン（25
ml）に溶解し、無水MgSO4で乾燥する。濾過し、塩化メ
チレン（3x200 ml）で洗う。真空中で残留物まで蒸発さ
せる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（25 ml）に
溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（1.65 g,
5.0 mmol）を一度に加える。周囲温度で45分かき混ぜ
る。臭化ベンジル（550 mg, 5.0 mmol）を加える。生ず
る混合物を周囲温度で18時間かき混ぜる。反応を酢酸エ
チル（50 ml）と水（50 ml）で停止させる。有機相を分
離し、水（7x50ml）、1/4飽和炭酸水素カリウム（50m
l）、水（50 ml）及び飽和塩化ナトリウム（50 ml）で
洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。
【００９５】実施例１５ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-2(R)-カルボン酸ベンジルエステルの調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)
-カルボン酸ベンジルエステル（1.87 g, 4 mmol）と飽
和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が完
了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリ
カゲル・クロマトグラフィによって精製すると表題化合
物を生ずる。
【００９６】実施例１６ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸メチルエステ
ルの調製
【００９７】経路Ａ、段階ｆ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソ
ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸メチ
ルエステル [6α(R*),11bβ]]-6-[(S)-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ
-2H-イソインドール-2-イル)]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)
-カルボン酸メチルエステル（実施例21；経路Ａ、段階
ｅ)(1.37g, 3.38 mmol）、ヒドラジン一水塩（389 mg,
7.7 mmol）及びメタノール（38 ml）を窒素雰囲気下に
混合する。還流下に５時間加熱する。周囲温度に冷却
し、フタロイルヒドラジドを除くために濾過する。濾液
を真空中で残留物まで蒸発させ、クロロホルム（60 m
l）中でスラリー化する。不溶性フタロイルヒドラジド
を濾過によって除き、クロロホルム（4x21 ml）で洗
う。濾液を水（4x50 ml）で洗い、乾燥（MgSO4）し、濾
過する。濾液を蒸発させると表題化合物を生ずる。
【００９８】経路Ａ、段階ｇ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチロキシ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピ
ロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸メチル
エステル (S)-3-フェニル-2-アセチロキシプロピオン酸（3.6 g,
17 mmol）と[6α(R*),11bβ]]-6-[(S)-[(S)-アミノ]-1,
2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a]
[2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸メチルエステル
（4.64 g, 17 mmol）を塩化メチレン（50 ml）中で混合
する。EEDQ（4.3g, 17 mmol）を加える。アルゴン雰囲
気下に周囲温度で18時間かきまぜる。2N塩酸で抽出し、
有機相を分離し、水と次に飽和炭酸水素ナトリウムで洗
う。乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮し、シリカゲル・
クロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
【００９９】経路Ａ、段階ｈ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1-オキソ-2(S)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5- オキソピロ
ロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸メチルエ
ステル [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチロキシ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)
-カルボン酸メチルエステル（7.87 g, 17.4 mmol）をエ
タノール（75ml）とテトラヒドロフラン（40 ml）中に
溶解し、水酸化リチウム（1M溶液22 ml、22 mmol）を加
える。反応混合物を２時間かき混ぜる。溶媒を真空中35
℃で除き、残留物を酢酸エチルと1N塩酸との間で分配す
る。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮
し、ジアゾメタンで処理する。シリカゲル・クロマトグ
ラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。
【０１００】経路Ａ、段階ｉ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピ
ロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸メチル
エステル DIAD（3.4 g, 16.3 mmol）、トリフェニルホスフィン
（4.28 g, 16.3 mmol）及び無水テトラヒドロフラン（2
00 ml）を混合する。0℃に冷却し、窒素雰囲気下に30分
かき混ぜる。無水テトラヒドロフラン（200 ml）中の[6
α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ヒドロキシ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒ
ドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-
カルボン酸メチルエステル（6.7 g, 16.3 mmol）とチオ
ール酢酸（1.75 ml, 24.5mmol）の溶液を加える。0℃で
30分かき混ぜ、次に周囲温度に暖める。揮発物質を真空
中で除去し、シリカゲル・クロマトグラフィで精製する
と表題化合物を生ずる。
【０１０１】実施例１７ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-2(S)-カルボン酸の調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)
-カルボン酸メチルエステル（56 mg, 0.12 mmol）を脱
酸素化メタノール（3 ml）と1N水酸化リチウム（0.50 m
l, 0.50 mmol）に溶解する。アルゴン雰囲気下に周囲温
度で30分かきまぜる。真空中で容量を1.5 mlまで減少さ
せ、次に2N塩酸（2 ml）の急速かきまぜ溶液に滴加す
る。生ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で
１時間乾燥する。35℃で一夜乾燥すると表題化合物を生
ずる。
【０１０２】実施例１８ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸の調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-チオ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-
5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボ
ン酸（51 mg, 0.12 mmol）と硫酸（酢酸中10％溶液0.3
ml）を混合する。無水酢酸（11 mg, 0.12 mmol）を10分
間に加える。かき混ぜながら45分間に90℃まで暖める。
放冷し、ジエチルエーテルに注ぎ、３回水洗する。有機
相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮する。シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。
【０１０３】実施例１９ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸ベンジルエス
テルの調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)
-カルボン酸（2.08g, 4.33 mmol）を塩化メチレン（25
ml）に溶解し、無水MgSO4で乾燥する。濾過し、塩化メ
チレン（3x200 ml）で洗う。真空中で残留物まで蒸発さ
せる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（25 ml）に
溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（1.65 g,
5.0 mmol）を一度に加える。周囲温度で45分かき混ぜ
る。臭化ベンジル（550 mg,5.0 mmol）を加える。生ず
る混合物を周囲温度で18時間かき混ぜる。反応を酢酸エ
チル（50 ml）と水（50 ml）で停止させる。有機相を分
離し、水（7x50 ml）、1/4飽和炭酸水素カリウム（50 m
l）、水（50 ml）及び飽和塩化ナトリウム（50 ml）で
洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。
【０１０４】実施例２０ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-2(S)-カルボン酸ベンジルエステルの調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)
-カルボン酸ベンジルエステル（1.87 g, 4 mmol）と飽
和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が完
了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリ
カゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題化
合物を生ずる。
【０１０５】実施例２１ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸メチルエステ
ルの調製
【０１０６】経路Ａ、段階ｊ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1-オキソ-2(R)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロ
ロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸メチルエ
ステル [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ヒドロキシ-3
-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒ
ドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-
カルボン酸メチルエステル（実施例21を参照；経路Ａ、
段階ｈ）(41 mg,0.1 mmol）、トリフェニルホスフィン
（39 mg, 0.15 mmol）及び酢酸（8.7μl,0.15 mmol）を
無水テトラヒドロフラン（3 ml）に溶解する。0℃でDIA
D（32 mg,0.15mmol）で処理する。0℃で５分かき混ぜ、
周囲温度で45分かき混ぜる。揮発物質を真空中で除去
し、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製する
と、[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチロ
キシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘ
プタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
2(R)-カルボン酸メチルエステルを生ずる。
【０１０７】[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-
アセチロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,
7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズ
アゼピン-2(R)-カルボン酸メチルエステル（262 mg, 0.
58 mmol）をメタノール（5 ml）とテトラヒドロフラン
（5 ml）に溶解し、水酸化リチウム（1M溶液0.8 ml,0.8
mmol）を加える。反応混合物を２時間かき混ぜ、真空
中で溶媒を除去する。酸性化し、塩化メチレンと水との
間で分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真
空中で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィで精製す
ると表題化合物を生ずる。
【０１０８】経路Ａ、段階ｋ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピ
ロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸メチル
エステル DIAD（31 mg, 0.15 mmol）、トリフェニルホスフィン
（39 mg, 0.16 mmol）及び無水テトラヒドロフラン（2
ml）を混合する。0℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に30
分かき混ぜる。[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2
(R)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,
6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベン
ズアゼピン-2(R)-カルボン酸メチルエステル（41 mg,
0.1 mmol）を固体として加え、次に直ちにチオール酢酸
（11μl, 0.15 mmol）を加える。反応を周囲温度に暖
め、一夜かき混ぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物を
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると表題化合物
を生ずる。
【０１０９】実施例２２ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-2(R)-カルボン酸の調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)
-カルボン酸メチルエステル（56 mg, 0.12 mmol）を脱
酸素化メタノール（3 ml）と1N水酸化リチウム（0.50 m
l, 0.50 mmol）に溶解する。アルゴン雰囲気下に周囲温
度で30分かき混ぜる。容量を真空中で1.5 mlまで減少さ
せ、2N塩酸の急速かき混ぜ溶液（2ml）に滴加する。生
ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で１時間
乾燥する。35℃で一夜乾燥すると、表題化合物を生ず
る。
【０１１０】実施例２３ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸の調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-
5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボ
ン酸（51 mg, 0.12 mmol）と硫酸（酢酸中10％溶液0.3
ml）を混合する。無水酢酸（11 mg, 0.12 mmol）を10分
間に加える。かき混ぜながら45分間に90℃まで暖める。
放冷し、ジエチルエーテルに注ぎ、３回水洗する。有機
相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮する。シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。
【０１１１】実施例２４ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸ベンジルエス
テルの調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)
-カルボン酸（2.08g, 4.33 mmol）を塩化メチレン（25
ml）に溶解し、無水MgSO4で乾燥する。濾過し、塩化メ
チレン（3x200 ml）で洗う。真空中で残留物まで蒸発さ
せる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（25 ml）に
溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（1.65 g,
5.0 mmol）を一度に加える。周囲温度で45分かき混ぜ
る。臭化ベンジル（550 mg, 5.0 mmol）を加える。生ず
る混合物を周囲温度で18時間かき混ぜる。反応を酢酸エ
チル（50 ml）と水（50 ml）で停止させる。有機相を分
離し、水（7x50ml）、1/4飽和炭酸水素カリウム（50 m
l）、水（50 ml）及び飽和塩化ナトリウム（50 ml）で
洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。
【０１１２】実施例２５ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-2(R)-カルボン酸ベンジルエステルの調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)
-カルボン酸ベンジルエステル（1.87 g, 4 mmol）と飽
和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が完
了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリ
カゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題化
合物を生ずる。
【０１１３】実施例２６ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸メチルエステ
ル
【０１１４】経路Ａ、段階ｊ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1-オキソ-2(R)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロ
ロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸メチルエ
ステル [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ヒドロキシ-3
-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒ
ドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-
カルボン酸メチルエステル（実施例26を参照；経路Ａ、
段階ｈ）(41 mg,0.1 mmol）、トリフェニルホスフィン
（39 mg, 0.15 mmol）及び酢酸（8.7μl,0.15 mmol）を
無水テトラヒドロフラン（3 ml）に溶解する。0℃でDIA
D（32 mg,0.15mmol）で処理する。0℃で５分かき混ぜ、
周囲温度で45分かき混ぜる。揮発物質を真空中で除去
し、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製する
と、[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチロ
キシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘ
プタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
2(S)-カルボン酸メチルエステルを生ずる。
【０１１５】[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-
アセチロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,
7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズ
アゼピン-2(S)-カルボン酸メチルエステルを（262 mg,
0.58 mmol）をメタノール（5ml）とテトラヒドロフラン
（5 ml）に溶解し、水酸化リチウム（1M溶液0.8 ml,0.8
mmol）を加える。反応混合物を２時間かき混ぜ、真空
中で溶媒を除去する。酸性化し、塩化メチレンと水との
間で分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真
空中で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィで精製す
ると表題化合物を生ずる。
【０１１６】経路Ａ、段階ｋ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピ
ロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸メチル
エステル DIAD（31 mg, 0.15 mmol）、トリフェニルホスフィン
（39 mg, 0.16 mmol）及び無水テトラヒドロフラン（2
ml）を混合する。0℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に30
分かき混ぜる。[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2
(R)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,
6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベン
ズアゼピン-2(S)-カルボン酸メチルエステル（41 mg,
0.1 mmol）を固体として加え、次に直ちにチオール酢酸
（11μl, 0.15 mmol）を加える。反応を周囲温度に暖
め、一夜かき混ぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物を
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると表題化合物
を生ずる。
【０１１７】実施例２７ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-2(S)-カルボン酸 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)
-カルボン酸メチルエステル（56 mg, 0.12 mmol）を脱
酸素化メタノール（3 ml）と1N水酸化リチウム（0.50 m
l, 0.50 mmol）に溶解する。アルゴン雰囲気下に周囲温
度で30分かき混ぜる。容量を真空中で1.5 mlまで減少さ
せ、2N塩酸の急速かき混ぜ溶液（2ml）に滴加する。生
ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で１時間
乾燥する。35℃で一夜乾燥すると、表題化合物を生ず
る。
【０１１８】実施例２８ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸の調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-
5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボ
ン酸（51 mg, 0.12 mmol）と硫酸（酢酸中10％溶液0.3
ml）を混合する。無水酢酸（11 mg, 0.12 mmol）を10分
間に加える。かき混ぜながら45分間に90℃まで暖める。
放冷し、ジエチルエーテルに注ぎ、３回水洗する。有機
相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮する。シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。
【０１１９】実施例２９ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸ベンジルエス
テルの調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)
-カルボン酸（2.08g, 4.33 mmol）を塩化メチレン（25
ml）に溶解し、無水MgSO4で乾燥する。濾過し、塩化メ
チレン（3x200 ml）で洗う。真空中で残留物まで蒸発さ
せる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（25 ml）に
溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（1.65 g,
5.0 mmol）を一度に加える。周囲温度で45分かき混ぜ
る。臭化ベンジル（550 mg, 5.0 mmol）を加える。生ず
る混合物を周囲温度で18時間かき混ぜる。反応を酢酸エ
チル（50 ml）と水（50 ml）で停止させる。有機相を分
離し、水（7x50ml）、1/4飽和炭酸水素カリウム（50m
l）、水（50 ml）及び飽和塩化ナトリウム（50 ml）で
洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。
【０１２０】実施例３０ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-2(S)-カルボン酸ベンジルエステルの調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)
-カルボン酸ベンジルエステル（1.87 g, 4 mmol）と飽
和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が完
了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリ
カゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題化
合物を生ずる。
【０１２１】実施例３１ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸メチルエス
テル
【０１２２】段階ｄ2： (S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-
ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェ
ニルプロピル]-2-(3-オキソプロピル)-β-アラニンメチ
ルエステル類 (S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインド
ール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-2-(2-プ
ロペニル)-β-アラニンメチルエステル（4.2 g,10 mmo
l）を窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン（5 ml）
中で混合する。9-BBN（テトラヒドロフラン中0.5M溶液2
0 ml, 10 mmol）を滴加する。ハイドロボレーションが
完了するまでかき混ぜる。30％過酸化水素（0.2 ml）と
10N水酸化ナトリウム（2.0 ml）を加えてから、アルコ
ールを分離する。塩化オキサリル（2 ml, 20 mmol）と
塩化メチレン（40 ml）を混合し、窒素雰囲気下に置
く。-50℃より低温に冷却し、塩化メチレン（1.5 ml）
中のメチルスルホキシド（1.6 g,20 mmol）の溶液を加
える。15分かきまぜ、塩化メチレン中の上のアルコール
（10 mmol）の溶液を加え、ポット温度を-50℃より低温
に30分保持する。トリエチルアミン（8 ml, 60 mmol）
を30分間に加える。0℃に暖めながらかき混ぜ、水で停
止させ、酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）する。シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、ジアステレ
オマーの表題化合物を生ずる。
【０１２３】経路Ａ、段階ｄ： (S)-N-[2-(1,3-ジヒド
ロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]-1-オキ
ソ-3-フェニルプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-ピリ
ジンカルボン酸メチルエステル類 (S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインド
ール-2-イル)]-(S)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-2-
(3-オキソエチル)-β-アラニンメチルエステル類（4.5
g）、塩化メチレン（150 ml）及びトリフルオロ酢酸
（0.5 ml）を混合する。８時間還流し、シリカゲル・ク
ロマトグラフィ（50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製す
ると、表題化合物3.5 g（87％）を生ずる。
【０１２４】経路Ａ、段階ｅ： [7α(R*),12bβ]-7-
[(S)-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-
2-イル)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピ
リド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸メチル
エステル、及び[7α(R*),12bβ]]-7-[(S)-(1,3-ジヒド
ロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]
ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチルエステル 窒素雰囲気下に25℃で、トリフルオロメタンスルホン酸
（10 ml）をフラスコに入れる。塩化メチレン（10 ml）
中の(S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソイ
ンドール-2-イル)]-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-1,
2,3,4-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボン酸メチルエス
テル（2.5 g, 6 mmol）を加える。反応収量まで混合物
を６時間かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。水でよく洗い、乾燥（MgSO4）し、濃縮するとジア
ステレオマーの表題化合物を生ずる。HPLCで分離する。
【０１２５】経路Ａ、段階ｆ： [7α(R*),12bβ]-7-
[(S)-アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキ
ソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸メ
チルエステル [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-
2H-イソインドール-2-イル)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸メチルエステル（1.37 g, 3.38 mmo
l）、ヒドラジン一水塩（389 mg, 7.7 mmol）及びメタ
ノール（38 ml）を窒素雰囲気下に混合する。還流下に
５時間加熱する。周囲温度に冷却し、フタロイルヒドラ
ジドを除くために濾過する。濾液を真空中で残留物まで
蒸発させ、クロロホルム（60 ml）中でスラリー化す
る。不溶性フタロイルヒドラジドを濾過によって除き、
クロロホルム（4x20 ml）で洗う。濾液を水（4x50 ml）
で洗い、乾燥（MgSO4）し、濾過する。濾液を蒸発させ
ると表題化合物を生ずる。
【０１２６】経路Ａ、段階ｇ： [7α(R*),12bβ]]-7-
[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチロキシ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ
ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸メチ
ルエステル (S)-3-フェニル-2-アセチロキシプロピオン酸（3.6 g,
17 mmol）と[7α(R*),12bβ]]-7-[(S)-アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]
ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸メチルエステル（4.64
g, 17 mmol）を塩化メチレン（50 ml）中で混合する。
EEDQ（4.3 g,17 mmol）を加える。アルゴン雰囲気下に
周囲温度で18時間かきまぜる。2N塩酸で抽出し、有機相
を分離し、水と次に飽和炭酸水素ナトリウムで洗う。乾
燥（MgSO4）し、真空中で濃縮し、シリカゲル・クロマ
トグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
【０１２７】経路Ａ、段階ｈ： [7α(R*),12bβ]-7-
[(S)-(1-オキソ-2S-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸メチルエ
ステル [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチロキシ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸メチルエステル（7.87 g, 17.4 mmol）
をエタノール（75 ml）とテトラヒドロフラン（40 ml）
に溶解し、水酸化リチウム（1M溶液22 ml、22 mmol）を
加える。反応混合物を２時間かき混ぜる。溶媒を真空中
35℃で除き、残留物を酢酸エチルと1N塩酸との間で分配
する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃
縮する。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、
表題化合物を生ずる。
【０１２８】経路Ａ、段階ｉ： [7α(R*),12bβ]-7-
[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ
ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸メチ
ルエステル DIAD（3.4 g, 16.3 mmol）、トリフェニルホスフィン
（4.28 g, 16.3 mmol）及び無水テトラヒドロフラン（2
00 ml）を混合する。0℃に冷却し、窒素雰囲気下に30分
かき混ぜる。無水テトラヒドロフラン（200 ml）中の[7
α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ヒドロキシ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタ
ヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)
-カルボン酸メチルエステル（6.7 g, 16.3 mmol）とチ
オール酢酸（1.75 ml, 24.5 mmol）の溶液を加える。0
℃で30分かき混ぜ、次に周囲温度に暖める。揮発物質を
真空中で除去し、シリカゲル・クロマトグラフィで精製
すると表題化合物を生ずる。
【０１２９】実施例３２ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]
ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸の調製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸メチルエステル（56 mg, 0.12 mmol）を
脱酸素化メタノール（3 ml）と1N水酸化リチウム（0.50
ml, 0.50 mmol）に溶解する。アルゴン雰囲気下に周囲
温度で30分かき混ぜる。容量を真空中で1.5 mlまで減少
させ、2N塩酸の急速かき混ぜ溶液（2 ml）に滴加する。
生ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で１時
間乾燥する。35℃で一夜乾燥すると、表題化合物を生ず
る。
【０１３０】実施例３３ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸の調製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-チオ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒド
ロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カ
ルボン酸（51 mg, 0.12 mmol）と硫酸（酢酸中10％溶液
0.3 ml）を混合する。無水酢酸（11 mg, 0.12 mmol）を
10分間に加える。かき混ぜながら45分間に90℃まで暖め
る。放冷し、ジエチルエーテルに注ぎ、３回水洗する。
有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮す
る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。
【０１３１】実施例３４ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸ベンジルエ
ステルの調製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸（2.08 g, 4.33 mmol）を塩化メチレン
（25 ml）に溶解し、無水MgSO4で乾燥する。濾過し、塩
化メチレン（3x200ml）で洗う。真空中で残留物まで蒸
発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（25 m
l）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（1.6
5 g, 5.0 mmol）を一度に加える。周囲温度で45分かき
混ぜる。臭化ベンジル（550 mg, 5.0 mmol）を加える。
生ずる混合物を周囲温度で18時間かき混ぜる。反応を酢
酸エチル（50ml）と水（50ml）で停止させる。有機相を
分離し、水（7x50ml）、1/4飽和炭酸水素カリウム（50m
l）、水（50 ml）及び飽和塩化ナトリウム（50 ml）で
洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。
【０１３２】実施例３５ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]
ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸ベンジルエステルの調
製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸ベンジルエステル（1.87 g, 4 mmol）と
飽和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が
完了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題
化合物を生ずる。
【０１３３】実施例３６ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチルエス
テルの調製
【０１３４】経路Ａ、段階ｆ： [7α(R*),12bβ]]-7-
[(S)-アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキ
ソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メ
チルエステル [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-
2H-イソインドール-2-イル)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸メチルエステル（実施例41；経路Ａ、段
階ｅを参照)(1.37g, 3.38 mmol）、ヒドラジン一水塩
（389 mg, 7.7 mmol）及びメタノール（38mmol）を窒素
雰囲気下に混合する。還流下に５時間加熱する。周囲温
度に冷却し、フタロイルヒドラジドを除くために濾過す
る。濾液を真空中で残留物まで蒸発させ、クロロホルム
（60 ml）中でスラリー化する。不溶性フタロイルヒド
ラジドを濾過によって除き、クロロホルム（4x20 ml）
で洗う。濾液を水（4x50 ml）で洗い、乾燥（MgSO4）
し、濾過する。濾液を蒸発させると表題化合物を生ず
る。
【０１３５】経路Ａ、段階ｇ： [7α(R*),12bβ]-7-
[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチロキシ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ
ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチ
ルエステル (S)-3-フェニル-2-アセチロキシプロピオン酸（3.6 g,
17 mmol）と[7α(R*),12bβ]-7-[(S)-アミノ]-1,2,3,4,
6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチルエステル（4.64
g, 17 mmol）を塩化メチレン（50 ml）中で混合する。E
EDQ（4.3 g, 17 mmol）を加える。アルゴン雰囲気下に
周囲温度で18時間かきまぜる。2N塩酸で抽出し、有機相
を分離し、水と次に飽和炭酸水素ナトリウムで洗う。乾
燥（MgSO4）し、真空中で濃縮し、シリカゲル・クロマ
トグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
【０１３６】経路Ａ、段階ｈ： [7α(R*),12bβ]-7-
[(S)-(1-オキソ-2(S)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピ
リド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチル
エステル [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチロキシ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸メチルエステル（7.87 g, 17.4 mmol）
をエタノール（75 ml）とテトラヒドロフラン（40 ml）
に溶解し、水酸化リチウム（1M溶液22 ml、22 mmol）を
加える。反応混合物を２時間かき混ぜる。溶媒を真空中
35℃で除き、残留物を酢酸エチルと1N塩酸との間で分配
する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃
縮する。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、
表題化合物を生ずる。
【０１３７】経路Ａ、段階ｉ： [7α(R*),12bβ]-7-
[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ
ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチ
ルエステル DIAD（3.4 g, 16.3 mmol）、トリフェニルホスフィン
（4.28 g, 16.3 mmol）及び無水テトラヒドロフラン（2
00 ml）を混合する。0℃に冷却し、窒素雰囲気下に30分
かき混ぜる。無水テトラヒドロフラン（200 ml）中の[7
α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ヒドロキシ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタ
ヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)
-カルボン酸メチルエステル（6.7 g, 16.3 mmol）とチ
オール酢酸（1.75 ml, 24.5 mmol）の溶液を加える。0
℃で30分かき混ぜ、次に周囲温度に暖める。揮発物質を
真空中で除去し、シリカゲル・クロマトグラフィで精製
すると表題化合物を生ずる。
【０１３８】実施例３７ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]
ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸の調製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸メチルエステル（56 mg, 0.12 mmol）を
脱酸素化メタノール（3 ml）と1N水酸化リチウム（0.50
ml, 0.50 mmol）に溶解する。アルゴン雰囲気下に周囲
温度で30分かき混ぜる。容量を真空中で1.5 mlまで減少
させ、2N塩酸の急速かき混ぜ溶液（2 ml）に滴加する。
生ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で１時
間乾燥する。35℃で一夜乾燥すると、表題化合物を生ず
る。
【０１３９】実施例３８ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸の調製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-チオ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒド
ロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カ
ルボン酸（51 mg, 0.12 mmol）と硫酸（酢酸中10％溶液
0.3 ml）を混合する。無水酢酸（11 mg, 0.12 mmol）を
10分間に加える。かき混ぜながら45分間に90℃まで暖め
る。放冷し、ジエチルエーテルに注ぎ、３回水洗する。
有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮す
る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。
【０１４０】実施例３９ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸ベンジルエ
ステルの調製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸（2.08 g, 4.33 mmol）を塩化メチレン
（25 ml）に溶解し、無水MgSO4で乾燥する。濾過し、塩
化メチレン（3x200ml）で洗う。真空中で残留物まで蒸
発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（25 m
l）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（1.6
5 g, 5.0 mmol）を一度に加える。周囲温度で45分かき
混ぜる。臭化ベンジル（550 mg, 5.0 mmol）を加える。
生ずる混合物を周囲温度で18時間かき混ぜる。反応を酢
酸エチル（50ml）と水（50ml）で停止させる。有機相を
分離し、水（7x50ml）、1/4飽和炭酸水素カリウム（50m
l）、水（50 ml）及び飽和塩化ナトリウム（50 ml）で
洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。
【０１４１】実施例４０ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]
ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸ベンジルエステルの調
製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸ベンジルエステル（1.87 g, 4 mmol）と
飽和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が
完了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題
化合物を生ずる。
【０１４２】実施例４１ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸メチルエス
テルの調製
【０１４３】経路Ａ、段階ｊ： [7α(R*),12bβ]-7-
[(S)-(1-オキソ-2(R)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピ
リド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸メチル
エステル [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ヒドロキシ-3
-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタ
ヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)
-カルボン酸メチルエステル（実施例41；経路Ａ、段階
ｈを参照)((41mg, 0.1 mmol）、トリフェニルホスフィ
ン（39 mg, 0.15 mmol）及び酢酸（8.7μl, 0.15 mmo
l）を無水テトラヒドロフラン（3 ml）に溶解する。0℃
でDIAD（32 mg,0.15mmol）で処理する。0℃で５分かき
混ぜ、周囲温度で45分かき混ぜる。揮発物質を真空中で
除去し、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製
すると、[7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセ
チロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,
12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズア
ゼピン-3(R)-カルボン酸メチルエステルを生ずる。
【０１４４】[7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-
アセチロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,
7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベン
ズアゼピン-3(R)-カルボン酸メチルエステル（262 mg,
0.58 mmol）をメタノール（5ml）とテトラヒドロフラン
（5 ml）に溶解し、水酸化リチウム（1M溶液0.8 ml,0.8
mmol）を加える。反応混合物を２時間かき混ぜ、真空
中で溶媒を除去する。酸性化し、塩化メチレンと水との
間で分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真
空中で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィで精製す
ると表題化合物を生ずる。
【０１４５】経路Ａ、段階ｋ： [7α(R*),12bβ]-7-
[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ
ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸メチ
ルエステル DIAD（31 mg, 0.15 mmol）、トリフェニルホスフィン
（39 mg, 0.16 mmol）及び無水テトラヒドロフラン（2
ml）を混合する。0℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に30
分かき混ぜる。[7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2
(R)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,
6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-3(R)-カルボン酸メチルエステル（41 mg,
0.1 mmol）を固体として加え、次に直ちにチオール酢
酸（11μl, 0.15 mmol）を加える。反応を周囲温度に暖
め、一夜かき混ぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物を
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると表題化合物
を生ずる。
【０１４６】実施例４２ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]
ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸の調製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸メチルエステル（56 mg, 0.12 mmol）を
脱酸素化メタノール（3 ml）と1N水酸化リチウム（0.50
ml, 0.50 mmol）に溶解する。アルゴン雰囲気下に周囲
温度で30分かき混ぜる。容量を真空中で1.5 mlまで減少
させ、2N塩酸の急速かき混ぜ溶液（2 ml）に滴加する。
生ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で１時
間乾燥する。35℃で一夜乾燥すると、表題化合物を生ず
る。
【０１４７】実施例４３ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸の調製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒド
ロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カ
ルボン酸（51 mg, 0.12 mmol）と硫酸（酢酸中10％溶液
0.3 ml）を混合する。無水酢酸（11 mg, 0.12 mmol）を
10分間に加える。かき混ぜながら45分間に90℃まで暖め
る。放冷し、ジエチルエーテルに注ぎ、３回水洗する。
有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮す
る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。
【０１４８】実施例４４ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸ベンジルエ
ステルの調製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸（2.08 g, 4.33 mmol）を塩化メチレン
（25 ml）に溶解し、無水MgSO4で乾燥する。濾過し、塩
化メチレン（3x200ml）で洗う。真空中で残留物まで蒸
発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（25 m
l）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（1.6
5 g, 5.0 mmol）を一度に加える。周囲温度で45分かき
混ぜる。臭化ベンジル（550 mg, 5.0 mmol）を加える。
生ずる混合物を周囲温度で18時間かき混ぜる。反応を酢
酸エチル（50ml）と水（50ml）で停止させる。有機相を
分離し、水（7x50ml）、1/4飽和炭酸水素カリウム（50m
l）、水（50 ml）及び飽和塩化ナトリウム（50 ml）で
洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。
【０１４９】実施例４５ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]
ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸ベンジルエステルの調
製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸ベンジルエステル（1.87 g, 4 mmol）と
飽和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が
完了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題
化合物を生ずる。
【０１５０】実施例４６ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチルエス
テルの調製
【０１５１】経路Ａ、段階ｊ： [7α(R*),12bβ]-7-
[(S)-(1-オキソ-2(R)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピ
リド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチル
エステル [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ヒドロキシ-3
-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタ
ヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)
-カルボン酸メチルエステル（実施例46；経路Ａ、段階
ｈを参照)((41mg, 0.1 mmol）、トリフェニルホスフィ
ン（39 mg, 0.15 mmol）及び酢酸（8.7μl, 0.15 mmo
l）を無水テトラヒドロフラン（3 ml）に溶解する。0℃
でDIAD（32 mg,0.15mmol）で処理する。0℃で５分かき
混ぜ、周囲温度で45分かき混ぜる。揮発物質を真空中で
除去し、残留物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製
すると、[7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセ
チロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,
12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズア
ゼピン-3(S)-カルボン酸メチルエステルを生ずる。
【０１５２】[7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-
アセチロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,
7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベン
ズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチルエステル（262 mg,
0.58 mmol）をメタノール（5ml）とテトラヒドロフラン
（5 ml）に溶解し、水酸化リチウム（1M溶液0.8 ml,0.8
mmol）を加える。反応混合物を２時間かき混ぜ、真空
中で溶媒を除去する。酸性化し、塩化メチレンと水との
間で分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真
空中で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィで精製す
ると表題化合物を生ずる。
【０１５３】経路Ａ、段階ｋ： [7α(R*),12bβ]-7-
[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピ
ル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ
ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチ
ルエステル DIAD（31 mg, 0.15 mmol）、トリフェニルホスフィン
（39 mg, 0.16 mmol）及び無水テトラヒドロフラン（2
ml）を混合する。0℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に30
分かき混ぜる。[7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2
(R)-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,
6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチルエステル（41 mg,
0.1 mmol）を固体として加え、次に直ちにチオール酢
酸（11μl, 0.15 mmol）を加える。反応を周囲温度に暖
め、一夜かき混ぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物を
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると表題化合物
を生ずる。
【０１５４】実施例４７ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]
ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸の調製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸メチルエステル（56 mg, 0.12 mmol）を
脱酸素化メタノール（3 ml）と1N水酸化リチウム（0.50
ml, 0.50 mmol）に溶解する。アルゴン雰囲気下に周囲
温度で30分かき混ぜる。容量を真空中で1.5 mlまで減少
させ、2N塩酸の急速かき混ぜ溶液（2 ml）に滴加する。
生ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で１時
間乾燥する。35℃で一夜乾燥すると、表題化合物を生ず
る。
【０１５５】実施例４８ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸の調製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒド
ロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カ
ルボン酸（51 mg, 0.12 mmol）と硫酸（酢酸中10％溶液
0.3 ml）を混合する。無水酢酸（11 mg, 0.12 mmol）を
10分間に加える。かき混ぜながら45分間に90℃まで暖め
る。放冷し、ジエチルエーテルに注ぎ、３回水洗する。
有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で濃縮す
る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。
【０１５６】実施例４９ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸ベンジルエ
ステルの調製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸（2.08 g, 4.33 mmol）を塩化メチレン
（25 ml）に溶解し、無水MgSO4で乾燥する。濾過し、塩
化メチレン（3x200ml）で洗う。真空中で残留物まで蒸
発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（25 m
l）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（1.6
5 g, 5.0 mmol）を一度に加える。周囲温度で45分かき
混ぜる。臭化ベンジル（550 mg, 5.0 mmol）を加える。
生ずる混合物を周囲温度で18時間かき混ぜる。反応を酢
酸エチル（50ml）と水（50ml）で停止させる。有機相を
分離し、水（7x50ml）、1/4飽和炭酸水素カリウム（50m
l）、水（50 ml）及び飽和塩化ナトリウム（50 ml）で
洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。
【０１５７】実施例５０ [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-
オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]
ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸ベンジルエステルの調
製 [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オク
タヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸ベンジルエステル（1.87 g, 4 mmol）と
飽和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が
完了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題
化合物を生ずる。
【０１５８】以下の化合物類は、実施例11-50で上に述
べたものと同様な手順によって調製できる。 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2
(R)-カルボン酸メチルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2-チオ-エチル)ア
ミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2
(R)-カルボン酸； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2
(R)-カルボン酸ベンジルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2-チオ-エチル)ア
ミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(R)-カルボン酸ベンジルエ
ステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2
(R)-カルボン酸メチルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2
(R)-カルボン酸； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2
(R)-カルボン酸ベンジルエステル； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
3(R)-カルボン酸メチルエステル； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2-チオ-エチル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
3(R)-カルボン酸； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
3(R)-カルボン酸ベンジルエステル； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2-チオ-エチル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸ベンジル
エステル； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
3(R)-カルボン酸メチルエステル； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
3(R)-カルボン酸； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
3(R)-カルボン酸ベンジルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2
(S)-カルボン酸メチルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2-チオ-エチル)ア
ミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2
(S)-カルボン酸； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2
(S)-カルボン酸ベンジルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2-チオ-エチル)ア
ミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2(S)-カルボン酸ベンジルエ
ステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2
(S)-カルボン酸メチルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2
(S)-カルボン酸； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-2
(S)-カルボン酸ベンジルエステル； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
3(S)-カルボン酸メチルエステル； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2-チオ-エチル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
3(S)-カルボン酸； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
3(S)-カルボン酸ベンジルエステル； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2-チオ-エチル)ア
ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソピリ
ド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸ベンジル
エステル； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
3(S)-カルボン酸メチルエステル； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
3(S)-カルボン酸； [7α(R*),12bβ]-7-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-
3(S)-カルボン酸ベンジルエステル。
【０１５９】ＸがO、S、又はNHの場合の式II化合物類
は、当業者に周知の認められた技法及び手順によって調
製できる。これらの化合物を調製するための一般的な合
成手順は、反応経路Ｃに説明されている。経路Ｃで、他
に指示がなければ、すべての置換基はすでに定義された
とおりである。
【０１６０】反応経路Ｃは、ＸがO、S、又はNHの場合の
式II化合物類をつくるための一般的な合成手順を提供し
ている。 反応経路Ｃ
【化４８】 Ｒ’4＝ＣＨＰｈ2、 Ｒ’3＝ＣＯＣＨ3、ＣＯＰｈ、
Ｘ’＝Ｏ，Ｓ又はＮＨ 段階ａで、ＸがO、S、又はNHの場合の構造28の適当なア
ミノ化合物を、構造29の適当な(S)-チオアセテートと反
応させると、経路Ａ、段階ｇですでに述べたとおりに、
ＸがO、S、又はNHの場合の構造31の対応する(S)-チオア
セテート化合物を生ずる。その代わりに、段階ｂで、Ｘ
がO、S、又はNHの場合の構造28の適当なアミノ化合物
を、構造30の適当な(R)-チオアセテートと反応させる
と、経路Ａ、段階ｇですでに述べたとおりに、ＸがO、
S、又はNHの場合の構造32の対応する(R)-チオアセテー
ト化合物を生ずる。
【０１６１】経路Ｃは、ＸがO、S、又はNHで、4-カルボ
キシ官能基が(S)立体配置の場合の式II化合物類の調製
を提供するが、ＸがO、S、又はNHで、4-カルボキシ官能
基が(R)立体配置の場合の式II化合物類は、構造28の適
当な(4R)-カルボキシ化合物を代用することによって調
製でき、この調製は下の経路Ｆに説明されている。
【０１６２】Ｒ3とＲ4の基は、経路Ａにすでに記述さ
れ、表１に示すとおりに、この技術で周知の認められた
技法及び手順によって操作できる。経路Ｃに使用される
出発材料は、当業者に容易に入手できる。例えば、Ｘが
Sの場合の構造28のアミノ化合物類は、欧州特許第0 249
223号（1987年12月16日）に記述されている。
【０１６３】Ｘが-NR6又は-NCOR7の場合の式II化合物類
は、当業者に周知の認められた技法及び手順によって調
製できる。これらの化合物をつくるための一般的な合成
手順は、反応経路Ｄに説明されている。経路Ｄで、他に
指示がなければ、すべての置換基は既に定義されたとお
りである。
【０１６４】反応経路Ｄ
【化４９】 Ｒ’4＝ＣＨＰｈ2、 Ｒ’3＝ＣＯＣＨ3、ＣＯＰｈ 経路Ｄは、Ｘが-NR6又は-NCOR7の場合の式II化合物類を
調製する一般的な合成手順を提供している。
【０１６５】段階ａで、この技術で周知のように、水素
化シアノホウ素ナトリウムを使用して、構造33の適当な
(S)-チオアセテート化合物を構造34の適当なアルデヒド
での還元アルキル化にかけると、構造35の対応するN-ア
ルキル-(S)-チオアセテート化合物を生ずる。
【０１６６】段階ｂで、この技術で周知のように、構造
36の適当な塩化アシル又は構造37の適当な無水物を使用
して、構造33の適当な(S)-チオアセテート化合物のアミ
ノ官能基をアシル化すると、構造38の対応するN-アシル
-(S)-チオアセテート化合物を生ずる。
【０１６７】対応するN-アルキル-(R)-チオアセテート
化合物及びN-アシル-(R)-チオアセテート化合物は、反
応経路Ｅにおいて構造33の適当な(S)-チオアセテート化
合物の代わりに適当な(R)-チオアセテート化合物を使用
して、同様なやり方で調製でき、またＸが-NR6又は-NCO
R7で、4-カルボキシ官能基が(R)-立体配置にある場合の
式II化合物類は、経路Ｄですでに述べたとおりにつくら
れる。
【０１６８】Ｒ3とＲ4の基は、経路Ａにすでに記述さ
れ、表１に示すとおりに、この技術で周知の認められた
技法及び手順によって操作できる。ＸがOの場合の構造2
8のアミノ化合物は、反応経路Ｅに記述されたとおりに
つくられる。経路Ｅで、他に指示がなければ、すべての
置換基はすでに定義されたとおりである。
【０１６９】経路Ｅは、ＸがOの場合の構造28のアミノ
化合物類をつくるための一般的な合成手順を提供してい
る。
【０１７０】段階ａで、構造２の適当なフタルイミド封
鎖された(S)-フェニルアラニン誘導体を対応する酸塩化
物に転化し、次に構造39の適当なL-セリンメチルエステ
ルと反応させると、経路Ａ、段階ｂですでに述べたとお
りに、構造40の対応する1-オキソ-3-フェニルプロピル-
L-セリンメチルエステルを生ずる。
【０１７１】段階ｂで、構造40の適当な1-オキソ-3-フ
ェニルプロピル-L-セリンメチルエステルのヒドロキシ
官能基を構造41のアリルイミデートでアリル化すると、
構造42の対応する1-オキソ-3-フェニルプロピル-L-セリ
ン-O-アリルメチルエステルを生ずる。
【０１７２】例えば、構造40の適当な1-オキソ-3-フェ
ニルプロピル-L-セリンメチルエステルを構造41のアリ
ルイミデート２モル当量及びトリフルオロメタンスルホ
ン酸のような適当な酸１モル当量と接触させる。反応体
類は、典型的には、塩化メチレン／シクロヘキサンのよ
うな適当な有機溶媒混合物中で接触させる。反応体類
は、典型的には、不活性雰囲気下に室温で2-24時間にわ
たって一緒にかき混ぜられる。構造42の1-オキソ-3-フ
ェニルプロピル-L-セリン-O-アリルメチルエステルは、
この技術で知られたとおりに、抽出法で反応帯域から回
収される。これをシリカゲル・クロマトグラフィや結晶
化によって精製できる。 反応経路Ｅ
【化５０】
【化５１】 Ｒ’4＝ＣＨＰｈ2
【０１７３】段階ｃで、構造42の適当な1-オキソ-3-フ
ェニルプロピル-L-セリン-O-アリルメチルエステルを環
化すると、構造43の対応する(4S)-エナミンを生ずる。
例えば、構造42の適当な1-オキソ-3-フェニルプロピル-
L-セリン-O-アリルメチルエステルを初めにモル過剰量
のオゾン／酸素混合物と接触せしめる。典型的には、塩
化メチレン／メタノールのような適当な有機溶媒混合物
中で反応体類を接触させる。典型的には、５分ないし30
分にわたって、又は青色が持続するまで、-78℃ないし-
40℃の温度範囲で反応体類を一緒にかきまぜる。過剰量
のメチルサルファイドで反応を停止させ、この技術で知
られたとおりに、中間体アルデヒド化合物を抽出法によ
って反応帯域から回収する。
【０１７４】次に中間体アルデヒド化合物をトリフルオ
ロ酢酸と接触させると、経路Ａ、段階ｄですでに述べた
とおりに、構造43の対応する(4S)-エナミンを生ずる。
【０１７５】段階ｄで、構造43の適当な(4S)-エナミン
化合物を環化すると、経路Ａ、段階ｅですでに述べたと
おりに、構造44の対応する(4S)-三環式化合物を生ず
る。(4R)-エナミンの種々の量も得られ、経路Ｃ、段階
ｄにすでに述べたとおりに、HPLCを用いて分離できる。
【０１７６】段階ｅで、構造44の適当な(4S)-三環式化
合物のフタルイミド保護基を、経路Ａ、段階ｆに記述さ
れたとおりに除去すると、ＸがOの場合の構造45の対応
する(4S)-アミノ化合物を生ずる。その代わりに、段階
ａで構造39のL-セリンメチルエステルの代わりにD-セリ
ンメチルエステルを使用して構造45の適当な(4R)-アミ
ノ化合物を調製すると、経路Ａ、段階ｂですでに述べた
とおりに、対応する1-オキソ-3-フェニルプロピル-D-セ
リンメチルエステルを生ずる。次に適当な1-オキソ-3-
フェニルプロピル-D-セリンメチルエステルを既述のと
おりに段階ｂ-ｆにかけると、ＸがOの場合の構造28の対
応する(4R)-アミノ化合物を生ずる。
【０１７７】ＸがNHの場合の構造28のアミノ化合物は、
経路Ｆに説明されたとおりに調製できる。経路Ｆで、他
に指示がなければ、すべての置換基はすでに定義された
とおりである。
【０１７８】反応経路Ｆ
【化５２】
【化５３】 Ｒ’4＝ＣＨＰｈ2 経路Ｆは、ＸがNHの場合の構造28のアミノ化合物類をつ
くるための代わりの一般的な合成手順を提供している。
【０１７９】段階ａで、構造２の適当なフタルイミド封
鎖された(S)-フェニルアラニン誘導体を対応する酸塩化
物に転化し、次に構造46の適当な3-トリフルオロアセチ
ルアミノ-3-アリル-L-2-アミノプロピオン酸メチルエス
テルと反応させると、経路Ａ、段階ｂに既述されたとお
りに、構造47の対応する1-オキソ-3-フェニルプロピル-
N-トリフルオロアセチル-N-アリル-L-アミノ酸メチルエ
ステルを生ずる。
【０１８０】段階ｂで、構造47の適当な1-オキソ-3-フ
ェニルプロピル-N-トリフルオロアセチル-N-アリル-L-
アミノ酸メチルエステルを環化すると、経路Ｆ、段階ｃ
で既述されたとおりに、構造48の対応するエナミンを生
ずる。
【０１８１】段階ｃで、構造48の適当な(4S)-エナミン
を環化すると、経路Ａ、段階ｅで既述されたとおりに、
構造49の対応する(4S)-三環式化合物を生ずる。
【０１８２】段階ｄで、構造49の適当な(4S)-三環式化
合物のフタルイミド保護基を除くと、経路Ａ、段階ｆに
述べたとおりに、ＸがNHの場合の構造50の対応する(4S)
-アミノ化合物を生ずる。その代わりに、段階ａで構造4
6の3-トリフルオロアセチルアミノ-3-アリル-L-2-アミ
ノプロピオン酸メチルエステルの代わりに3-トリフルオ
ロアセチルアミノ-3-アリル-D-2-アミノプロピオン酸メ
チルエステルを使用して、構造50の適当な(4R)-アミノ
化合物を調製すると、経路Ａ、段階ｂで既述されたとお
りに、対応する1-オキソ-3-フェニルプロピル-N-トリフ
ルオロアセチル-N-アリル-D-アミノ酸メチルエステルを
生ずる。次に、適当な1-オキソ-3-フェニルプロピル-N-
トリフルオロアセチル-N-アリル-D-アミノ酸メチルエス
テルを既述のとおりに段階ｂ-ｆにかけると、ＸがNHの
場合の構造28の対応する(R)-アミノ化合物を生ずる。
【０１８３】Ａ1が-COOR4で、Ａ2が水素、及びｎ=0であ
る場合の式Ｉ化合物類は、当業者に周知の認められた手
順及び技法を利用して調製できる。これらの化合物類を
つくるための一般的な合成経路は、経路Ｇに説明されて
いる。経路Ｇで、他に指示がなければ、すべての置換基
はすでに定義されたとおりである。
【０１８４】反応経路Ｇ
【化５４】 経路Ｇは、Ａ1が-COOR4で、Ａ2が水素、及びｎ=0である
場合の式Ｉ化合物類をつくるための一般的な合成手順を
提供している。
【０１８５】段階ａで、構造51のN-(フェニルメチレン)
グリシンメチルエステルを、テトラヒドロフランのよう
な適当な非プロトン性溶媒中で、リチウムジイソプロピ
ルアミドのような１当量の非親核性塩基で処理し、続い
て構造52の4-ハロブテンを添加すると、構造53の2-(3-
ブテニル)-N-(フェニルメチレン)グリシンメチルエステ
ルを生ずる。
【０１８６】段階ｂで、構造53の2-(3-ブテニル)-N-(フ
ェニルメチレン)グリシンメチルエステルのN-(フェニル
メチレン)官能基を、エチルエーテルのような適当な非
プロトン性溶媒中で、塩酸のような酸性条件下に加水分
解すると、構造54の2-(3-ブテニル)-グリシンメチルエ
ステルを生ずる。
【０１８７】段階ｃで、構造55の適当なアミド化合物
は、経路Ｂ、段階ｃ及び経路Ａ、段階ｂですでに述べた
とおりに、カップリング反応条件下に構造２の適当なフ
タルイミド保護された(S)-フェニルアラニン化合物（経
路Ａで既述されたもの）を構造54の2-(3-ブテニル)-グ
リシンメチルエステルと反応させることによって調製さ
れる。
【０１８８】段階ｄで、構造55の適当なアミド化合物の
オレフィン官能基は、経路Ｂ、段階ｄ1で既述されたと
おりに、構造56の適当なアルデヒド化合物に転化でき
る。Ａ1が-COOR4で、Ａ2が水素、ｎ=0、Ｒ3がアセテー
ト又はベンゾエート、及びＲ4がメチルである場合の式
Ｉ化合物類は、経路Ａ、段階ｄ-ｆ、及び経路Ｃ、段階
ａ又はｃですでに概略的に説明されたとおりの方法で、
構造56の適当なアルデヒドから調製される。
【０１８９】Ａ1が-COOR4で、Ａ2が水素、ｎ=0、Ｒ3が
アセテート又はベンゾエート、及びＲ4がメチルである
場合の式Ｉ化合物類の個々の3(S)及び3(R)エステル類
は、経路Ａ、段階ｄですでに概略的に説明されたとおり
の方法で、構造56の適当なアルデヒドから調製でき、経
路Ａ、段階ｄで記述された環化反応から形成されるエナ
ミン化合物の3(S)及び3(R)エステル類を分離し、経路
Ａ、段階ｅ-ｆ、及び経路Ｃ、段階ａ又はｂに概略的に
記述されたとおりに、方法を完了する。
【０１９０】Ｒ3とＲ4の基は、経路Ａと表１にすでに記
述されたとおりに、この技術で周知の認められた技法及
び手順によって操作できる。
【０１９１】経路Ｃ〜経路Ｇで使用される出発材料は、
当業者に容易に入手できる。例えば、(R)-及び(S)-3-フ
ェニル-2-アセチルチオプロピオン酸類は、J. Org. Che
m. 51巻3664頁（1986年）に記述され、Nα-(ベンジロキ
シカルボニル)-β-(アミノ)-L-アラニンは、J. Am. Che
m. Soc. 107巻(24号)7105頁（1985年）に記述され、N-
(フェニルメチレン)グリシンメチルエステルは、J. Or
g. Chem. 41巻3491頁（1976年）に記述され、またアリ
ルトリクロロアセトイミデートは、J. Chem. Soc.Perki
n Trans. 1巻(11号)2247頁（1985年）に記述されてい
る。
【０１９２】以下の実施例は、経路Ｃ〜Ｇに記述された
典型的な合成を提示している。これらの実施例は例示的
なものとしてのみ理解されるべきで、いかなる形でも本
発明の範囲を制限する意図のものではない。
【０１９３】実施例５１ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
-[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H
-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル
【０１９４】経路Ｅ、段階ａ： N-[2-(1,3-ジヒドロ-
1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-
フェニルプロピル]-L-セリンメチルエステル N-フタロイル-(S)-フェニルアラニン（90 g, 0.3モル）
を塩化メチレン（450ml）中でスラリー化し、塩化オキ
サリル（54 ml, 0.62モル）を滴加する。乾燥雰囲気（C
aSO4管）下に置き、ジメチルホルムアミド（10μl）で
処理する。５時間かきまぜ、濾過し、真空中で濃縮する
と、N-フタロイル-(S)-フェニルアラニン酸塩化物をオ
フホワイト色の非晶質固体として生ずる。
【０１９５】セリンメチルエステル塩酸塩（56 g, 0.36
モル）をテトラヒドロフラン（300ml）に溶解し、次に0
℃に冷却し、4-メチルモルホリン（88 ml, 0.8モル）を
加える。テトラヒドロフラン（200 ml）中のN-フタロイ
ル-(S)-フェニルアラニン酸塩化物の溶液を滴加する。
室温に暖め、３時間かき混ぜる。濾過し、濾液を真空中
で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を分
離する。水と次に飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（Mg
SO4）する。溶媒を真空中で蒸発させると油を生ずる。
シリカゲル・クロマトグラフィ（勾配50％酢酸エチル／
ヘキサン〜酢酸エチル）で精製すると、表題化合物（8
0.8g, 67％）を生ずる。mp 129-132℃。
【０１９６】経路Ｅ、段階ｂ： N-[2-(1,3-ジヒドロ-
1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-
フェニルプロピル]-O-2-プロペニル-L-セリンメチルエ
ステル N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-
2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-L-セリンメチ
ルエステル（25 g, 63 mmol）を塩化メチレン／シクロ
ヘキサン（1:1, 600 ml）に溶解する。アリルトリクロ
ロアセトイミデート（26 g, 128 mmol）及びトリフルオ
ロメタンスルホン酸（5 ml, 56.6 mmol）を加える。室
温で窒素雰囲気下に５時間かきまぜ、塩化メチレンで希
釈する。飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗い、乾燥（Mg
SO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・ク
ロマトグラフィ（勾配20％酢酸エチル／ヘキサン〜35％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物を生
ずる。mp 95-97℃。
【０１９７】経路Ｅ、段階ｃ： [S-(R*,R*)]-N-[2-(1,
3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-
1-オキソ-3-フェニルプロピル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-
オキサジン-3-カルボン酸メチルエステル N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-
2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-O-2-プロペニ
ル-L-セリンメチルエステル（13 g, 29.8 mmol）を塩化
メチレン／メタノール（10:1, 220 ml）に溶解する。-7
8℃に冷却し、青色が持続するまで約10分間、オゾン／
酸素混合物で吹込む。過剰のオゾンを除くために、-78
℃で10分間、窒素を吹込む。メチルサルファイド（60 m
l, 0.82モル）で処理し、室温に暖める。室温で2.5時間
かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ル（200 ml）に溶解する。水と飽和塩化ナトリウムで洗
い、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、
中間体N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソイン
ドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-O-2-オ
キソエチル-L-セリンメチルエステルをフォーム（13.6
g）として生ずる。
【０１９８】N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イ
ソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-
O-2-オキソエチル-L-セリンメチルエステル（13.6 g）
を塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（10:1, 330 ml）に
溶解する。室温で2.5時間かき混ぜ、溶媒を真空中で蒸
発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ(35％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、再結晶（酢酸エチル／ヘキ
サン）させると、表題化合物（8.52 g, 68％）を生ず
る。mp 70-72℃。
【０１９９】経路Ｅ、段階ｄ： [4S-[4α,7α(R*),12b
β]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H
-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル [S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イ
ソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-
3,4-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-カルボン酸メチル
エステル（2.5 g, 5.9 mmol）を塩化メチレン（5 ml）
に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（4.0 ml, 45
mmol）と無水トリフルオロ酢酸（1.0 ml,7.1 mmol）の
事前調製溶液に滴加する。窒素雰囲気下に置き、室温で
123時間かき混ぜる。氷（200 g）と酢酸エチル（200 m
l）を含有する分液ろうとに注ぐ。有機相を分離し、水
（3x200 ml）と飽和塩化ナトリウム水溶液（100 ml）で
洗う。有機相を10％炭酸水素カリウム（4x40 ml）及び
水（40 ml）で抽出する。一緒にした塩基性水相を酢酸
エチル（100 ml）で層に分け、氷浴で冷却する。温度を
5-10℃に保持しながら、6N塩酸を滴加して、pHを１に調
整する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（3x200 m
l）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgS
O4）する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を高真空下
に56℃で24時間乾燥すると、中間体[4S-[4α,7α(R*),1
2bβ]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインド
ール-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-
1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カル
ボン酸（1.75 g,73％）を生ずる。
【０２００】[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-ジヒ
ドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]-3,4,
6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジ
ノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸（500 mg,
1.23 mmol）を塩化メチレン（12ml）に溶解し、ジフェ
ニルジアゾメタン（360 mg, 1.86 mmol）で処理する。
5.5時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカ
ゲル・クロマトグラフィ（勾配20％酢酸エチル／ヘキサ
ン〜35％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化
合物（563 mg, 80％）を生ずる。mp 178-181℃（イソプ
ロパノール）
【０２０１】経路Ｅ、段階ｅ： [4S-[4α,7α(R*),12b
β]]-7-(アミノ)-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキ
ソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘキ
サヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベ
ンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（296 mg, 0.517mmol）をメタノール（5 ml）に溶解
し、ヒドラジン一水塩（1Mメタノール溶液1.1 ml, 1.1
mmol）で処理する。室温で44時間かきまぜ、溶媒を真空
中で蒸発させ、残留物を塩化メチレン（10 ml）中でス
ラリー化する。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、
表題化合物（218 mg, 95％）を生ずる。
【０２０２】経路Ｃ、段階ａ： [4S-[4α,7α(R*),12b
β]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロ
ピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキ
ソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-
カルボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(アミノ)-3,4,6,7,8,12b-
ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（450 mg, 1.018mmol）と(S)-3-フェニル-2-アセチ
ルチオプロピオン酸（250 mg, 1.12 mmol）を塩化メチ
レン（10 ml）に溶解する。EEDQ（280mg, 1.13 mmol）
を加え、室温で16時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発
させ、シリカゲル・クロマトグラフィ（勾配20％酢酸エ
チル／ヘキサン〜35％酢酸エチル／ヘキサン）で精製す
ると、表題化合物（505 mg, 77％）を生ずる。1H NMR
（CDCl3）δ7.44-6.89(m, 18H), 6.66-6.63(m, 2H), 6.
31(s, 1H), 5.64-5.53(m, 1H), 5.10(d, 1H), 4.94(d,
1H), 4.71(t, 2H), 4.37(t, 1H),3.86(dd, 1H), 3.77(d
d, 1H), 3.51(ABXのB部, 1H), 3.35(dd, 1H), 3.07(dd,
1H), 2.51(ABXのA部, 1H), 2.40(s, 3H).
【０２０３】実施例５２ MDL-102,179 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸の調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（505 mg, 0.78 mmol）を塩化メチレン（10 ml）に
溶解し、アニソール（150μl, 1.38 mmol）及びトリフ
ルオロ酢酸（0.8 ml, 10.4 mmol）で処理する。窒素雰
囲気下に室温で3.25時間かき混ぜる。溶媒を真空中で蒸
発させ、シリカゲル・クロマトグラフィ（勾配35％酢酸
エチル／ヘキサン〜0.5％酢酸／酢酸エチル）で精製す
ると、表題化合物（349 mg, 93％）を生ずる。1H NMR
（CDCl3）δ7.62-7.00(m, 10H), 5.65-5.56(m, 1H), 5.
11(d, 1H), 4.77(d, 1H), 4.72(d, 1H), 4.56(d, 1H),
4.35(t, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.74(dd,1H), 3.64(ABXの
B部, 1H), 3.34(dd, 1H), 3.05(dd, 1H), 2.73(ABXのA
部, 1H),2.36(s, 3H).
【０２０４】実施例５３ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
-[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H
-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボ
ン酸ピバロイロキシメチルエステルの調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸（134 mg, 0.28 mmo
l）を塩化メチレン（3 ml）に溶解し、無水MgSO4（60 m
g）で乾燥する。濾過し、塩化メチレン（3x200 ml）で
洗う。真空中で残留物まで蒸発させる。残留物を無水ジ
メチルホルムアミド（2 ml）に溶解し、窒素雰囲気下に
置く。炭酸セシウム（99 g, 0.3 mmol）を一度に加え
る。周囲温度で45分かき混ぜる。クロロメチルピバレー
ト（101mg,0.67 mmol）を加える。生ずる混合物を周囲
温度で18時間かき混ぜる。反応を酢酸エチル（3 ml）と
水（0.6 ml）で停止させる。有機相を分離し、水（7x6
ml）、1/4飽和炭酸水素カリウム（6ml）、水（6 ml）及
び飽和塩化ナトリウム（6ml）で洗う。乾燥（MgSO4）
し、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物を生ず
る。
【０２０５】実施例５４ MDL-101,519 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベン
ズアゼピン-4-カルボン酸の調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸（45 mg, 0.093 mmo
l）をテトラヒドロフラン／メタノール（1:1, 4 ml）に
溶解し、0℃で10分間窒素を吹込む。水酸化リチウム溶
液（凍結-解凍技法を用いて脱気された1M水酸化リチウ
ム溶液0.249 ml）を４時間にわたって滴加する。0℃で
７時間かき混ぜ、0℃で1N塩酸（0.5 ml）で処理し、真
空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（勾
配酢酸エチル〜0.2％酢酸／酢酸エチル）で精製する
と、表題化合物（32.4 mg, 79％）を生ずる。1H NMR（C
DCl3）δ7.67-6.84(m, 10H), 5.66-5.56(m, 1H), 5.11
(d, 1H), 4.74(d, 1H), 4.74(d, 1H), 4.55(d, 1H), 3.
84(dd, 1H), 3.73(dd, 1H), 3.68-3.53(m, 2H), 3.27(d
d, 1H), 3.13(dd, 1H), 2.76(ABXのA部, 1H), 2.06(d,
1H).
【０２０６】実施例５５ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-
1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-
オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピ
バロイロキシメチルエステルの調製 [4S-[4α,7α
(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロ
ピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキ
ソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-
カルボン酸ピバロイルメチルエーテルエステル（55 mg,
0.093 mmol）をテトラヒドロフラン／メタノール（1:1,
4ml）に溶解し、0℃で10分間窒素を吹込む。水酸化リ
チウム溶液（凍結-解凍技法を用いて脱気された1M水酸
化リチウム溶液0.249 ml）を４時間にわたって滴加す
る。0℃で７時間かき混ぜ、0℃で1N塩酸（0.5 ml）で処
理し、真空中で溶媒を蒸発させる。シリカゲル・クロマ
トグラフィ（勾配酢酸エチル〜0.2％酢酸／酢酸エチ
ル）で精製すると、表題化合物を生ずる。
【０２０７】実施例５６ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
-[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H
-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン
酸ジフェニルメチルエステルの調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(アミノ)-3,4,6,7,8,12b-
ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]
ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル（466 mg, 1.018 mmol）と(S)-3-フェニル-2-アセチ
ルチオプロピオン酸（250 mg, 1.12 mmol）を塩化メチ
レン（10 ml）に溶解する。EEDQ（280 mg, 1.13 mmol）
を加え、室温で16時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発
させ、シリカゲル・クロマトグラフィ（勾配20％酢酸エ
チル／ヘキサン〜35％酢酸エチル／ヘキサン）で精製す
ると、表題化合物を生ずる。
【０２０８】実施例５７ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
-[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H
-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン
酸の調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（515 mg, 0.78 mmol）を塩化メチレン（10 ml）に
溶解し、アニソール（150μl, 1.38 mmol）及びトリフ
ルオロ酢酸（0.8ml, 10.4 mmol）で処理する。窒素雰囲
気下に室温で3.25時間かき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発
させ、シリカゲル・クロマトグラフィ（勾配35％酢酸エ
チル／ヘキサン〜0.5％酢酸／酢酸エチル）で精製する
と、表題化合物を生ずる。
【０２０９】実施例５８ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-
1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-
チアジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸の調
製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸（459 mg, 0.093 mmo
l）をテトラヒドロフラン／メタノール（1:1, 4 ml）に
溶解し、0℃で10分間窒素を吹込む。水酸化リチウム溶
液（凍結-解凍技法を用いて脱気された1M水酸化リチウ
ム溶液0.249 ml）を４時間にわたって滴加する。0℃で
７時間かき混ぜ、0℃で1N塩酸（0.5 ml）で処理し、真
空中で溶媒を蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフ
ィ（勾配酢酸エチル〜0.2％酢酸／酢酸エチル）で精製
すると、表題化合物を生ずる。
【０２１０】実施例５９ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
-[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H
-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン
酸ジフェニルメチルエステルの調製
【０２１１】経路Ｆ、段階ａ： N-[2-(1,3-ジヒドロ-
1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-
フェニルプロピル]-(S)-3-[(トリフルオロアセチル-2-
プロペニル)アミノ]-2-アミノ-プロピオン酸メチルエス
テル Nα-(ベンジロキシカルボニル)-β-(アミノ)-L-アラニ
ン（47.6 g, 0.2モル）をメタノール（500 ml）に溶解
し、濃硫酸（0.5 ml）で処理する。60℃で16時間加熱
し、冷却し、溶媒を真空中で50％まで減少させる。エチ
ルエーテル（500 ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ムと次に塩水で洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中
で蒸発させると、Nα-(ベンジロキシカルボニル)-β-
(アミノ)-L-アラニンメチルエステルを生ずる。
【０２１２】Nα-(ベンジロキシカルボニル)-β-(アミ
ノ)-L-アラニンメチルエステル（15.9 g, 63 mmol）を
塩化メチレン／シクロヘキサン（1:1、600 ml）に溶解
する。アリルトリクロロアセトイミデート（26 g, 128
mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸（5 ml, 56.6
mmol）を加える。室温で窒素雰囲気下に５時間かきま
ぜ、塩化メチレンで希釈する。飽和炭酸水素ナトリウム
と水で洗い、乾燥（MgSO 4）し、溶媒を真空中で蒸発さ
せる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、N
α-(ベンジロキシカルボニル)-β-(アリルアミノ)-L-ア
ラニンメチルエステルを生ずる。
【０２１３】Nα-(ベンジロキシカルボニル)-β-(アリ
ルアミノ)-L-アラニンメチルエステル（663 mg, 2.27 m
mol）を無水テトラヒドロフラン（15 ml）に溶解する。
ピリジン（183μl, 2.27 mmol）に続いて無水トリフル
オロ酢酸（321μl, 2.27 mmol）で処理し、室温で一夜
かき混ぜる。エチルエーテルと水との間で分配する。有
機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発
させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、
Nα-(ベンジロキシカルボニル)-β-(トリフルオロアセ
チル-アリルアミノ)-L-アラニンメチルエステルを生ず
る。
【０２１４】三臭化ホウ素（215 mg, 0.86 mmol）をフ
ラスコに入れ、0℃に冷却する。かき混ぜながらトリフ
ルオロ酢酸（5 ml）を注意ぶかく加える。溶媒を蒸発さ
せると、トリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素を生ずる。
【０２１５】トリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素（0.3 g,
0.86 mmol）をトリフルオロ酢酸（10 ml）に溶解し、N
α-(ベンジロキシカルボニル)-β-(トリフルオロアセチ
ル-アリルアミノ)-L-アラニンメチルエステル（105 mg,
0.27 mmol）を加える。アルゴン雰囲気下に１時間かき
まぜ、次に溶媒を室温の真空中で蒸発させる。メタノー
ルを加え、繰り返し蒸発させると、β-(トリフルオロア
セチル-アリルアミノ)-L-アラニンメチルエステル塩酸
塩を生ずる。
【０２１６】β-(トリフルオロアセチル-アリルアミノ)
-L-アラニンメチルエステル塩酸塩（104.8 g, 0.36モ
ル）をテトラヒドロフラン（300 ml）に溶解し、次に0
℃に冷却し、4-メチルモルホリン（88 ml, 0.8モル）を
加える。テトラヒドロフラン（200 ml）中のN-フタロイ
ル-(S)-フェニルアラニン酸塩化物（108.7 g, 0.36モ
ル）の溶液を滴加する。室温に暖め、３時間かき混ぜ
る。濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エ
チルに溶解し、有機相を分離する。水と次に飽和塩化ナ
トリウムで洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で
蒸発させると、油を生ずる。シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると、表題化合物を生ずる。
【０２１７】経路Ｆ、段階ｂ： [S-(R*,R*)]-N-[2-(1,
3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-
1-オキソ-3-フェニルプロピル]-3,4-ジヒドロ-2H-4-ト
リフルオロアセチル-1,4-アザジン-3-カルボン酸メチル
エステル N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-
2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-(S)-3-[(トリ
フルオロアセチル-2-プロペニル)アミノ]-2-アミノ-プ
ロピオン酸メチルエステル（15.8 g, 29.8 mmol）を塩
化メチレン／メタノール（10:1、220 ml）に溶解する。
-78℃に冷却し、青色が持続するまで約10分間、オゾン
／酸素混合物で吹込む。過剰のオゾンを除くために、-7
8℃で約10分間窒素を吹込む。メチルサルファイド（60
ml, 0.82モル）で処理し、室温に暖める。室温で2.5時
間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エ
チル（200 ml）に溶解する。水と飽和塩化ナトリウムで
洗い、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる
と、中間体N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソ
インドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-N-
2-オキソエチルメチルエステルを生ずる。
【０２１８】N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イ
ソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-
(S)-3-[(トリフルオロアセチル-2-オキソエチル)アミ
ノ]-2-アミノ-プロピオン酸メチルエステル（15.9 g, 2
9.8 mmol）を塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（10:1,
330 ml）に溶解する。室温で2.5時間かき混ぜ、溶媒を
真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで
精製すると、表題化合物を生ずる。
【０２１９】経路Ｆ、段階ｃ： [4S-[4α,7α(R*),12b
β]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドー
ル-2-イル)-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-
4-トリフルオロアセチル-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベ
ンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステル [S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イ
ソインドール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-
3,4-ジヒドロ-2H-4-トリフルオロアセチル-1,4-アザジ
ン-3-カルボン酸メチルエステル（3.04 g, 5.9 mmol）
を塩化メチレン（5ml）に溶解し、トリフルオロメタン
スルホン酸（4.0 ml, 45 mmol）と無水トリフルオロ酢
酸（1.0 ml, 7.1 mmol）の事前調製溶液に滴加する。窒
素雰囲気下に置き、室温で123時間かき混ぜる。氷（200
g）と酢酸エチル（200 ml）を含有する分液ろうとに注
ぐ。有機相を分離し、水（3x200 ml）と飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（100 ml）で洗う。有機相を10％炭酸水素カ
リウム（4x40 ml）及び水（40ml）で抽出する。一緒に
した塩基性水相を酢酸エチル（100 ml）で層に分け、氷
浴で冷却する。温度を5-10℃に保持しながら、6N塩酸を
滴加して、pHを１に調整する。有機相を分離し、水相を
酢酸エチル（3x200 ml）で抽出し、飽和塩化ナトリウム
で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、残留物を高真空下に56℃で24時間乾燥すると、中間
体[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジ
オキソ-2H-イソインドール-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘ
キサヒドロ-6-オキソ-1H-4-トリフルオロアセチル-[1,
4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸
を生ずる。
【０２２０】[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-ジヒ
ドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)]-3,4,
6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-4-トリフルオロ
アセチル-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-
カルボン酸（616mg, 1.23 mmol）を塩化メチレン（12 m
l）に溶解し、ジフェニルジアゾメタン（360 mg, 1.86m
mol）で処理する。5.5時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸
発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。
【０２２１】経路Ｆ、段階ｅ： [4S-[4α,7α(R*),12b
β]]-7-(アミノ)-3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキ
ソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオ
キソ-2H-イソインドール-2-イル)]-3,4,6,7,8,12b-ヘキ
サヒドロ-6-オキソ-1H-4-トリフルオロアセチル-[1,4]-
アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル（345 mg, 0.517 mmol）をメタノ
ール（5 ml）に溶解し、ヒドラジン一水塩（1Mメタノー
ル溶液1.1 ml, 1.1 mmol）で処理する。室温で44時間か
きまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレ
ン（10 ml）中でスラリー化する。濾過し、溶媒を真空
中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。
【０２２２】経路Ｃ、段階ａ： [4S-[4α,7α(R*),12b
β]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロ
ピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキ
ソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(アミノ)-3,4,6,7,8,12b-
ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]
ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル（422 mg, 1.018 mmol）と(S)-3-フェニル-2-アセチ
ルチオプロピオン酸（250 mg, 1.12 mmol）を塩化メチ
レン（10 ml）に溶解する。EEDQ（280 mg, 1.13 mmol）
を加え、室温で16時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発
させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表
題化合物を生ずる。
【０２２３】実施例６０ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
-[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H
-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン
酸の調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル(484 mg, 0.78mmol）を塩化メチレン（10 ml）に溶
解し、アニソール（150μl, 1.38 mmol）及びトリフル
オロ酢酸（0.8 ml, 10.4 mmol）で処理する。窒素雰囲
気下に室温で3.25時間かき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発
させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表
題化合物を生ずる。
【０２２４】実施例６１ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-
1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-
アザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸の調
製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸（42 mg, 0.093 mmo
l）ををテトラヒドロフラン／メタノール（1:1, 4 ml）
に溶解し、0℃で10分間窒素を吹込む。水酸化リチウム
溶液（凍結-解凍技法を用いて脱気された1M水酸化リチ
ウム溶液0.249 ml）を４時間にわたって滴加する。0℃
で７時間かき混ぜ、0℃で1N塩酸（0.5 ml）で処理し、
真空中で溶媒を蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると、表題化合物を生ずる。
【０２２５】実施例６２ [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
-[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)
アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H
-[1,4]-N4-トリフルオロアセチル-アザジノ[3,4-a][2]
ベンズアゼピン-4-カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルの調製 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベンズ
アゼピン-4-カルボン酸（979 mg, 2.27 mmol）を無水テ
トラヒドロフラン（15 ml）に溶解する。ピリジン（183
μl, 2.27 mmol）に続いて無水トリフルオロ酢酸（321
μl, 2.27 mmol）で処理し、室温で一夜かき混ぜる。エ
チルエーテルと水との間で分配する。有機相を分離し、
乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカ
ゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生
ずる。
【０２２６】実施例６３ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-ベンゾイルチオ-3-フェニルプロピル)アミ
ノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,
1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチルエステ
ル
【０２２７】経路Ｇ、段階ａ： N-(フェニルメチレン)
-2-(3-ブテニル)グリシンメチルエステル ジイソプロピルアミン（15.4 ml, 110 mmol）をテトラ
ヒドロフラン（250 ml）に溶解し、-78℃に冷却し、窒
素雰囲気下に置く。n-ブチルリチウム（2.7Mヘキサン溶
液39 ml, 105 mmol）を加える。30分かきまぜ、テトラ
ヒドロフラン（25 ml）中のN-(フェニルメチレン)グリ
シンメチルエステル（17.7 g, 100 mmol）の溶液をを滴
加する。15分かき混ぜ、4-ブロモブテン（13.5 g, 100
mmol）を加え、室温まで徐々に暖める。ヘキサメチルホ
スホルアミド（20 ml, 100 mmol）を加え、窒素雰囲気
下に３時間かき混ぜる。水中に注ぎ、エチルエーテルへ
抽出し、塩水で数回洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真
空中で蒸発させると、表題化合物をコハク色の油（25
g）として生ずる。
【０２２８】経路Ｇ、段階ｂ： 2-(3-ブテニル)グリシ
ンメチルエステル N-(フェニルメチレン)-2-(3-ブテニル)グリシンメチル
エステル（25 g）をエチルエーテル（400 ml）に溶解
し、1N塩酸（150 ml）と水（150 ml）と一緒にかき混ぜ
る。アルゴン雰囲気下に置き、２時間かき混ぜる。水相
を分離し、pH 9に調整し、クロロホルムへ抽出し、乾燥
し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を軽油
（4.5 g）として生ずる。
【０２２９】経路Ｇ、段階ｃ： (S)-N-[2-(1,3-ジヒド
ロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ
-3-フェニルプロピル]-2-(3-ブテニル)-グリシンメチル
エステル類 N-フタロイル-(S)-フェニルアラニン（2）(6.0 g, 20 m
mol）とEEDQ（6.0 g,24 mmol）を塩化メチレン（30 m
l）に溶解する。2-(3-ブテニル)グリシンメチルエステ
ル（3.0 g, 21 mmol）を加え、18時間かき混ぜる。塩化
メチレン中に注ぎ、10％塩酸と次に飽和炭酸水素ナトリ
ウムで洗う。乾燥し、溶媒を真空中蒸発させると、黄色
の油（8.3 g）を生ずる。シリカゲル・クロマトグラフ
ィ（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化
合物のジアステレオマー混合物をフォーム（5.2g）とし
て生ずる。
【０２３０】経路Ｇ、段階ｄ： (S)-N-[2-(1,3-ジヒド
ロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-フェニル
アラニル]-2-(3-オキソプロピル)-グリシンメチ ルエ
ステル類 (S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインド
ール-2-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-2-(3-ブ
テニル)-グリシンメチルエステル類（4.2 g, 10mmol）
を塩化メチレン（100 ml）と無水メタノール（10 ml）
に溶解する。-78℃に冷却し、青色までオゾンで処理す
る。窒素で脱気し、メチルサルファイド（10ml）とピリ
ジン（0.5 ml）を加える。室温まで徐々に暖め、18時間
かき混ぜる。10％塩酸、次いで塩水で洗う。乾燥し、溶
媒を真空中で蒸発させると、表題化合物のジアステレオ
マー混合物を油（4.5 g）として生ずる。
【０２３１】経路Ａ、段階ｄ： (S)-N-[2-(1,3-ジヒド
ロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキソ
-3-フェニルプロピル]-1,2,3-トリヒドロ-2(S)-ピロー
ルカルボン酸メチルエステル、及び(S)-N-[2-(1,3-ジヒ
ドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-1-オキ
ソ-3-フェニルプロピル]-1,2,3-トリヒドロ-2(R)-ピロ
ールカルボン酸メチルエステル (S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインド
ール-2-イル)]-フェニルアラニル]-2-(3-オキソプロピ
ル)グリシンメチルエステル類のジアステレオマー混合
物（4.5 g）を1,1,1-トリクロロエタン（150 ml）に溶
解し、トリフルオロ酢酸（0.5 ml）で処理する。還流下
に18時間加熱し、溶媒を蒸発させ、シリカゲル・クロマ
トグラフィ（80％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する
と、2(S)-表題化合物（700 mg）と2(R)-表題化合物（60
0 mg）を生ずる。
【０２３２】経路Ａ、段階ｅ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-
2-イル)-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロ
ロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチルエ
ステル (S)-N-[2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインド
ール-2-イル)]-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-1,2,3-
トリヒドロ-2(S)-ピロールカルボン酸メチルエステル
（338 mg, 0.836 mmol）を無水塩化メチレン（10 ml）
に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（5 ml）に溶
解する。3.5時間かきまぜ、氷浴中で冷却し、水（25 m
l）を注意ぶかく加える。酢酸エチル（75 ml）で抽出
し、飽和炭酸水素ナトリウム（25 ml）で洗う。乾燥（M
gSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・ク
ロマトグラフィ（1:1酢酸エチル／ヘキサン〜2:1酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物を白色フォ
ーム（314 mg, 93％）として生ずる。
【０２３３】経路Ａ、段階ｆ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソ
ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチ
ルエステル [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-
2H-イソインドール-2-イル)-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒ
ドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-
カルボン酸メチルエステル（244 mg, 0.603 mmol）をメ
タノール（3 ml）に溶解し、ヒドラジン一水塩（1Mメタ
ノール溶液0.70 ml）で処理し、室温で24時間かきまぜ
る。追加のヒドラジン一水塩（1Mメタノール溶液0.3 m
l）を加え、48時間かき混ぜる。濾過助剤を通して濾過
し、溶媒を真空中で蒸発させ、塩化メチレンを加える。
濾過助剤（MgSO4）に通して徐々に濾過し、溶媒を真空
中で蒸発させると、表題化合物を黄色の油（181 mg）と
して生ずる。
【０２３４】経路Ｃ、段階ｂ： [6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチオ-3-フェニルプロ
ピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソ
ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチ
ルエステル (R)-3-フェニル-2-ベンゾイルチオプロピオン酸（242 m
g, 0.845 mmol）を塩化メチレン（6 ml）に溶解し、氷-
メタノール浴中で冷却し、塩化オキサリル（0.94 ml, 1
1 mmol）で処理する。1.5時間かき混ぜ、溶媒を0-5℃で
真空中で蒸発させる。残留物を塩化メチレン（3 ml）で
希釈し、塩化メチレン（6 ml）中の[6α(R*),11bβ]-6-
[(S)-アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソ
ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸メチ
ルエステル（155 mg, 0.565 mmol）の溶液を加える。ピ
リジン（58μl, 0.85 mmol）を加え、２時間かき混ぜ
る。酢酸エチル（60 ml）で希釈し、1N塩酸（30 ml）と
飽和炭酸水素ナトリウム（2x30ml）で洗う。乾燥（MgSO
4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマ
トグラフィ（3:2ヘキサン／酢酸エチル）で精製する
と、表題化合物を白色固体（159 g, 53.1％）として生
ずる。
【０２３５】実施例６４ [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベ
ンズアゼピン-3(S)-カルボン酸の調製 [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸メチルエステル（52 mg, 0.098 mmol）
をメタノール（1.5 ml）に溶解し、0℃で脱気する。0℃
で、水酸化リチウム水溶液（1N脱気溶液0.6 ml, 0.6 mm
ol）を加える。テトラヒドロフランを加えて溶液（4 m
l）を得て、室温で17時間かき混ぜる。氷浴中で冷却
し、1N塩酸（1 ml）を加える。塩化メチレン（30 ml）
と水（15 ml）の間で分配し、有機相を分離する。乾燥
（Na2SO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・
クロマトグラフィ（2:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製
すると、表題化合物を白色固体（32.2 g, 77％）として
生ずる。
【０２３６】以下の化合物類は、上に実施例51-64で述
べたものと同様な手順によって調製できる。 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベン
ズアゼピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチルエステ
ル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチル
エステル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズ
アゼピン-4-カルボン酸； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズ
アゼピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチルエステ
ル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチル
エステル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベンズ
アゼピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチルエステ
ル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N4-ベンジル-アザジノ[3,4-
a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチ
ルエステル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N4-ベンゾイル-ア
ザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピバロ
イロキシメチルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸メチルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2-チオ-エチル)ア
ミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソ-ピロロ
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸ベンジルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2-チオ-エチル)ア
ミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソ-ピロロ
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(R)-カルボン酸ベンジルエ
ステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸メチルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(R)-カルボン酸ベンジルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2-チオ-エチル)ア
ミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソ-ピロロ
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸ベンジルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2-チオ-エチル)ア
ミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソ-ピロロ
[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カルボン酸ベンジルエ
ステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸メチルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸ベンジルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-ベンゾイルチ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸メチルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-
5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カル
ボン酸ピバロイロキシメチルエステル； [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル。
【０２３７】更に一つの態様で、本発明は式(Ｉ)又は(I
I)化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量を必要な患者
に投与することを含めてなる、上記の患者のエンケファ
リナーゼを阻害する方法を提供している。
【０２３８】本明細書で使用される用語の「患者」は、
ハツカネズミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物又は
哺乳類をさす。患者は、急性又は慢性の痛みがある時
に、エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要と
しており、またエンドルフィン又はエンケファリンで媒
介される鎮痛効果を必要としている。更に、患者が体
液、電解質、血圧、眼内圧、レニン、又はアルドステロ
ン恒常性の異常を特徴とする病状、例えばこれらに限定
はされないが、高血圧、腎臓病、高アルドステロン血
症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかって
いる時には、エンケファリンを抑制するための処置を必
要としている。これらの場合に、患者はＡＮＰで媒介さ
れる強力な利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、アル
ドステロン低下等の効果を必要としている。エンケファ
リナーゼの阻害は、エンドルフィンとエンケファリンの
代謝的分解を抑制することによって、エンドルフィン又
はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を提供しよう。
エンケファリナーゼの阻害は、ＡＮＰの代謝的分解を抑
制することによって、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリ
ウム排泄増加、血圧低下、血中アルドステロン低下等の
効果を提供しよう。
【０２３９】更に、患者は、抗うつ効果を必要とする時
や、アヘン又はモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の程
度を下げる必要のある時に、エンケファリナーゼを阻害
するための処置を必要としている。
【０２４０】エンケファリナーゼを阻害するための処置
を必要としている患者の確認は、当業者の能力と知識の
範囲内に十分ある。この技術の熟練した臨床医は臨床試
験、身体検査、及び既往暦／家族暦によって、エンドル
フィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要
とする患者や、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム排
泄増加、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果を
必要とする患者を容易に確認できる。
【０２４１】式(Ｉ)又は(II)化合物のエンケファリナー
ゼ阻害有効量は、エンケファリナーゼを阻害するにおい
て、かつエンケファリン類を含めたエンドルフィン類と
ＡＮＰのような天然に生ずる循環性調節ペプチド類の代
謝的分解を抑制するにおいて有効な量である。順調な処
置は、患者への予防処置、例えば患者が近い将来におい
て急性又は慢性の痛みに苦しむことになるような手術を
受ける場合の、手術前の処置などをも包含することが了
解されている。
【０２４２】式(Ｉ)又は(II)化合物のエンケファリナー
ゼ阻害有効量は、必要な患者でエンケファリナーゼを阻
害するのに有効な量であって、例えばエンドルフィン又
はエンケファリンで媒介される鎮痛効果やＡＮＰで媒介
される利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アル
ドステロン低下等の効果をもたらす量である。
【０２４３】エンケファリナーゼ阻害に有効な投与量
は、慣用の技法を用いて、また類似の状況下に得られる
結果を観察することによって、容易に決定できる。有効
投与量を決定するには、患者の種類、その年齢、体重、
及び全般的健康；関与している特定の病気；病気の程度
や関わりかた；個々の患者の応答；投与される特定化合
物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；
選ばれる最適投薬計画；及び併用薬剤の使用を含めた幾
つかの因子が考慮されるが、これらに限定はされない。
【０２４４】式(Ｉ)又は(II)化合物のエンケファリナー
ゼ阻害有効量は、一般に１日当たり体重kg当たり約0.01
ミリグラム（mg/kg/日）〜約20 mg/kg/日の範囲にあろ
う。約0.1 mg/kg〜約10 mg/kgの一日量が好ましい。更
に、本発明は必要な患者でＡＣＥを阻害する方法を提供
しており、この方法は式(Ｉ)又は(II)化合物のＡＣＥ阻
害量を上記の患者に投与することを含めてなる。患者は
高血圧、慢性うっ血性心不全、高アルドステロン血症、
又は認識障害にかかている時に、ＡＣＥ阻害処置を必要
としている。ＡＣＥの阻害は、アンギオテンシンIIの水
準を低下させるため、それによって起こる昇圧、高血
圧、及び高アルドステロン血症効果を抑制する。式(Ｉ)
又は(II)化合物のＡＣＥ阻害有効量は、必要な患者にお
いてＡＣＥを阻害するのに有効な量であって、例えば降
圧効果を生ずる量である。ＡＣＥ阻害有効量とＡＣＥ阻
害有効投与量は、エンケファリナーゼ阻害有効量及び投
与量について上に記述された量と同じである。
【０２４５】患者の処置を行なうには、式(Ｉ)又は(II)
化合物類は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化
合物の生物利用を可能とする任意の形式又は方式で投与
できる。例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経
由、鼻内、直腸経由などで化合物を投与できる。経口投
与が一般に好ましい。処方剤を調製する当業者は、処置
すべき病状、病気の段階、その他関連の状況に応じて、
適切な投与形式及び方式を容易に選択できる。
【０２４６】式(Ｉ)又は(II)化合物類は、式(Ｉ)又は(I
I)化合物類を製薬上受け入れられる担体又は付形剤と組
み合わせることによってつくられる薬学組成物又は薬剤
の形で投与でき、担体や付形剤の割合と性質は選ばれた
投与経路及び標準的な薬学実施法によって決定される。
【０２４７】もう一つの態様で、本発明は一つ以上の不
活性担体と混合ないしそれ以外の方法で組み合わせた式
(Ｉ)又は(II)化合物を含めてなる組成物類を提供してい
る。これらの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷
輸送の都合のよい手段として、又は薬学組成物として有
用である。式(Ｉ)又は(II)化合物の検定可能量は、当業
者に周知の認められた標準的な検定手順及び技法によっ
て容易に測定可能な量である。式(Ｉ)又は(II)化合物の
検定可能量は、一般に組成物の約0.001〜約75重量％の
範囲にあろう。不活性担体は、式(Ｉ)又は(II)化合物を
分解しないか、又はそうでない場合に、共有結合的に反
応しないような任意の材料でありうる。適当な不活性担
体の例は、水；高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）分
析で一般に有用な水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エ
チル、ヘキサン等のような有機溶媒；及び製薬上受け入
れられる担体又は付形剤である。
【０２４８】更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上
受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の
方法で組み合わせた式(Ｉ)又は(II)化合物の有効量を含
めてなる薬学組成物類を提供している。薬学組成物類又
は薬剤は、製薬技術で周知の方法で調製される。担体又
は付形剤は、活性成分のビヒクル又は媒体としての働き
をする固体、半固体、又は液体材料でありうる。適当な
担体又は付形剤はこの技術で周知である。薬学組成物は
経口又は非経口用に適合され、錠剤、カプセル剤、座
薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。
【０２４９】薬学組成物類は、例えば不活性増量剤又は
食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチン
カプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治
療投与のためには、式(Ｉ)又は(II)化合物を付形剤と混
合し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、
懸濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の
形で使用できる。これらの製剤は少なくとも4％の活性
成分である式(Ｉ)又は(II)化合物を含有すべきである
が、特定形式によって変わり、単位の重量の4％〜約70
％であるのが好都合である。組成物中に存在する活性成
分の量は、投与に適した単位適量形式が得られる量であ
る。
【０２５０】錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等
は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。結合
剤、例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム又はゼ
ラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えば
アルギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテッ
クス；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味
剤、例えば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香
料、例えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオレ
ンジフレ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセル
であるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担
体、例えばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し
得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変
更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有でき
る。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の
腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほ
か、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色
剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造
するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、
使用される量で無毒であるべきである。
【０２５１】非経口投与の目的には、式(Ｉ)又は(II)化
合物類は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は
少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきである
が、製剤重量の0.1〜約50％の範囲に及びうる。このよ
うな組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が
得られる量である。
【０２５２】溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用
水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−ル、
グリセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶媒；
抗菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパラベ
ン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナ
トリウム；キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；
及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロ−
ス。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプ
ル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中
に封入できる。
【０２５３】特定のゼネリックな用途を有する構造的に
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種
の群及び立体配置が式(Ｉ)又は(II)化合物類の最終用途
に好ましい。
【０２５４】Ｂ1が水素又はアルコキシの場合の式(Ｉ)
又は(II)化合物類が好ましい。Ｂ2が水素又はアルコキ
シの場合の式(Ｉ)又は(II)化合物類が好ましい。更に、
Ｚが-O-の場合の式(II)化合物類が好ましい。
【０２５５】当然ながら、式(Ｉ)又は(II)化合物類は、
構造異性体並びに立体異性体を含めた種々の異性体構造
で存在できることが理解されよう。更に本発明は、式
(Ｉ)又は(II)化合物類をその種々の構造及び立体異性体
構造の各々において、個々の異性体類としても、異性体
類混合物としても包含していることが理解されよう。
【０２５６】以下の特定的な式(Ｉ)又は(II)化合物類
は、本発明化合物類の最終用途への応用において特に好
ましい。 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタ
ヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-
カルボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタ
ヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-
カルボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2-チオ-エチ
ル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ
-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-チオ-2-
フェニルエチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒ
ドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カ
ルボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-チオ-2-
フェニルエチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒ
ドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カ
ルボン酸; [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-
5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カル
ボン酸; [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-チオ-3-フェ
ニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-
5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3(S)-カル
ボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2-アセチルチ
オ-エチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6
-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン
酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチ
ルチオ-2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピ
ン-4-カルボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピ
ン-4-カルボン酸; [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸; [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
ピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2-アセチルチ
オ-エチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6
-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン
酸ピバロイロキシメチルエステル; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(R)-アセチ
ルチオ-2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピ
ン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピ
ン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル; [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル; [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-アセチルチオ
-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプタ
ヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベン
ズアゼピン-4-カルボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチル
エステル; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a][2]ベンズ
アゼピン-4-カルボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-チアジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチル
エステル; [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a][2]ベンズ
アゼピン-4-カルボン酸； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-アザジノ[3,4-a]
[2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピバロイロキシメチル
エステル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N4-ベンジル-アザジノ[3,4-
a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N4-ベンジル-アザ
ジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N4-ベンジル-アザ
ジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピバロイ
ロキシメチルエステル； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-
フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサ
ヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N4-ベンゾイル-アザジノ[3,
4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N4-ベンゾイル-ア
ザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸； [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2(S)-アセチ
ルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-N4-ベンゾイル-ア
ザジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピバロ
イロキシメチルエステル。
【０２５７】以下の研究は、エンケファリナーゼ阻害剤
及びＡＣＥ阻害剤としての本発明化合物類の有用性を例
示している。
【０２５８】エンケファリナーゼはラット腎臓から部分
的に精製される。酵素はマルフロイ（Malfroy）及びシ
ュワーツ(Schwartz）の方法［J. Biol. Chem. 259巻143
65-14370頁（1984年）]に従って、トリトンＸ-100を使
用するか、又はアルメノフ（Almenoff）及びオーロウス
キ（Orlowski）の方法［Biochem. 22巻590-599頁（1983
年）]の方法に従って蛋白分解処理を用いて、微繊毛フ
ラクションから抽出される。酵素は、ファーマシアＦＰ
ＬＣ系を使用する陰イオン交換クロマトグラフィ（Mono
ＱTMカラム、ファーマシア）によって更に精製され
る。酵素活性は、フロレンティン（Florentin）ら［Ana
l. Biochem. 141巻62-69頁（1984年）］又はアルメノフ
及びオーロウスキ［J. Neurochemistry 42巻151-157頁
（1984年）］の蛍光分析法によって測定できる。酵素は
25℃の50 mM HEPES緩衝液（pH 7.4）中で、基質ダンシ
ル-D-AlaGly(p-ニトロ)PheGly（Ｋm=40μM）12μMを含
有する3.0 ml反応容量中で検定される。基質（及び阻害
剤）は、DMSO中の濃厚保存液から添加される（0.1 mlの
DMSO最終容量まで）。反応を開始させるために、小容量
の酵素（FPLC精製蛋白約0.1μg）を加え、蛍光計（339
nmで励起、562 nmで発光）を用いて、蛍光増加率を連続
記録する。ＡＣＥの酵素活性は、ホルムクイスト(Holmq
uist）ら［Anal. Biochem. 95巻540-548頁（1979年）］
に記述された分光光度分析用基質、及びライアン（Rya
n）［Methods of Enzymatic Analysis、第３版、エッチ
・ユー・バーグマイヤー編、第Ｖ巻、フェアラグ・ヘミ
ー、ワインハイム、1983年、20-34頁］に記述された緩
衝液系を使用して監視される。
【０２５９】表１に記載された酵素活性分析の結果は、
本発明化合物類がエンケファリナーゼ阻害剤並びにＡＣ
Ｅ阻害剤であることを示している。 表１ エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤としての 式(Ｉ)及び(II)化合物類のＫi値 式(Ｉ）化合物 エンケファリナーゼ ＡＣＥ Ｋi(nM) Ｋi(nM) 100,173 ＜1 0.74 101,628 ＜1 6.7 27,855 8 5 101,804 1 2.1 100,919 ＜1 1 101,519 ＜1 ＜7 102,179 ＜1 ＜7 100,173 = [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2
(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,
12b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズア
ゼピン-4-カルボン酸 101,628 = [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2
(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,
12b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズア
ゼピン-4-カルボン酸 27,855 = [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2-
チオ-エチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ
-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボ
ン酸 101,804 = [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2-
チオ-2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オ
クタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼピン
-4-カルボン酸 100,919 = [6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-オキソ-2(R)-チ
オ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,5,6,7,11b-ヘプ
タヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベンズアゼピン-3
(S)-カルボン酸 101,519 = [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2
(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,
12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサジノ[3,4-
a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸 101,179 = [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-オキソ-2
(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-[1,4]-オキサ
ジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/28 25/28 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ 498/04 513/04 ３７３ 513/04 ３７３ 498/04 １１２Ｚ (72)発明者 アレン エム． ワ−ショ−スキ− アメリカ合衆国 45236 オハイオ州 シンシナチフォックス ラン ドライブ ナンバ−906 3805 (72)発明者 ダグラス ウェイド ベイト アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 シンシナチグレンスプリングス ドライ ブ 645 (72)発明者 シャジャス メディ アメリカ合衆国 45213 オハイオ州 シンシナチウェルトン ストリ−ト 6430 (72)発明者 ユ−ジン ルイス ギロ− アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シンシナチウェラ− ロ−ド 8743 (72)発明者 ティモシ− ポ−ル バルクホルダ− アメリカ合衆国 45014 オハイオ州 フェアフィ−ルド ビンエッジ アベニ ュ− 452 (56)参考文献 特開 昭62−298591（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−203382（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｏｎ Ｌｅｔｔ ｅｒｓ，Ｖｏｌ．31，Ｎｏ．６ （1990），ｐｐ．815−818 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 121 A61K 31/55 C07D 487/04 150 C07D 498/04 C07D 513/04 373 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (48)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中Ａ1とＡ2は各々独立に水素又は-COOR4であって、
    ここでＲ4は水素；-CH2O-C(O)C(CH3)3；C1-C4アルキ
    ル；Ａr-Y-基（Ａrはアリールであり、ＹはC0-C4アルキ
    ルである）；又はジフェニルメチルであるが、但しＡ1
    が水素の場合はＡ2が-COOR4であり、Ａ1が-COOR4の場合
    はＡ2が水素であることを条件とし；Ｂ1とＢ2は各々独
    立に水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5はC1-C4アルキル又は
    Ａr-Y-基）であるか；又はＢ1とＢ2が隣接炭素原子に結
    合される場合は、Ｂ1とＢ2が上記の隣接炭素原子と一緒
    にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ2は水
    素、C1-C8アルキル、-CH2OCH2CH2OCH3、又はＡr-Y-基で
    あり；Ｒ3は水素、アセチル、-CH2O-C(O)C(CH3)3、又は
    ベンゾイルであり；ｎは整数0又は1である。］ の化合物。
  2. 【請求項２】 ｎが１である、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ａ1が-COOR4である、請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2がフェニルメチルである、請求項３
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎが0である、請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ａ1が-COOR4である、請求項５に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2がフェニルメチルである、請求項６
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式 【化２】 ［Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5
    はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基であって、ここでＡrはア
    リールで、ＹはC0-C4アルキル）であるか；又はＢ 1とＢ
    2が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ1とＢ2が上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキル、-CH2OCH2CH2O
    CH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3は水素、アセチル、-CH2
    O-C(O)C(CH3)3、又はベンゾイルであり；Ｒ4は水素、C1
    -C4アルキル、Ａr-Y-基、-CH2O-C(O)C(CH3)3、又はジフ
    ェニルメチルであり；またＺは-O-、-S-、 【化３】 であって、ここでＲ6は水素、C1-C4アルキル、又はＡr-
    Y-基であり、Ｒ7は-CF3、C1-C10アルキル、又はＡr-Y-
    基である。］ の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｚが-O-である、請求項８に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 Ｚが-S-である、請求項８に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 Ｚが-NH-である、請求項８に記載の化
    合物。
  12. 【請求項１２】 式 【化４】 ［式中Ａ1とＡ2は各々独立に水素又は-COOR4であって、
    ここでＲ4は水素；-CH2O-C(O)C(CH3)3；C1-C4アルキ
    ル；Ａr-Y-基（Ａrはアリールであり、ＹはC0-C4アルキ
    ルである）；又はジフェニルメチルであるが、但しＡ1
    が水素の場合はＡ2は-COOR4であり、Ａ1が-COOR4の場合
    はＡ2が水素であることを条件とし；Ｂ1とＢ2は各々独
    立に水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5はC1-C4アルキル又は
    Ａr-Y-基）であるか；又はＢ1とＢ2が隣接炭素原子に結
    合される場合は、Ｂ1とＢ2が上記の隣接炭素原子と一緒
    にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ2は水
    素、C1-C8アルキル、-CH2OCH2CH2OCH3、又はＡr-Y-基で
    あり；Ｒ3は水素、アセチル、-CH2O-C(O)C(CH3)3、又は
    ベンゾイルであり；またｎは整数0又は1である。］ の化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量を含めてな
    る、エンケファリナーゼ阻害剤。
  13. 【請求項１３】 式 【化５】 ［Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5
    はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基であって、ここでＡrはア
    リールで、ＹはC0-C4アルキル）であるか；又はＢ 1とＢ
    2が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ1とＢ2が上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキル、-CH2OCH2CH2O
    CH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3は水素、アセチル、-CH2
    O-C(O)C(CH3)3、又はベンゾイルであり；Ｒ4は水素、C1
    -C4アルキル、Ａr-Y-基、-CH2O-C(O)C(CH3)3、又はジフ
    ェニルメチルであり；またＺは-O-、-S-、 【化６】 であって、ここでＲ6は水素、C1-C4アルキル、又はＡr-
    Y-基であり、Ｒ7は-CF3、C1-C10アルキル、又はＡr-Y-
    基である。］ の化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量を含めてな
    る、エンケファリナーゼ阻害剤。
  14. 【請求項１４】 エンドルフィン又はエンケファリンで
    媒介された鎮痛効果を必要としている患者処置用であ
    る、請求項１２又は１３に記載の阻害剤。
  15. 【請求項１５】 ＡＮＰで媒介される血圧低下効果を必
    要としている患者処置用である、請求項１２又は１３に
    記載の阻害剤。
  16. 【請求項１６】 ＡＮＰで媒介される利尿効果を必要と
    している患者処置用である、請求項１２又は１３に記載
    の阻害剤。
  17. 【請求項１７】 うっ血性心不全にかかっている患者処
    置用である、請求項１２又は１３に記載の阻害剤。
  18. 【請求項１８】 式 【化７】 ［式中Ａ1とＡ2は各々独立に水素又は-COOR4であって、
    ここでＲ4は水素；-CH2O-C(O)C(CH3)3；C1-C4アルキ
    ル；Ａr-Y-基（Ａrはアリールであり、ＹはC0-C4アルキ
    ルである）；又はジフェニルメチルであるが、但しＡ1
    が水素の場合はＡ2は-COOR4であり、Ａ1が-COOR4の場合
    はＡ2が水素であることを条件とし；Ｂ1とＢ2は各々独
    立に水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5はC1-C4アルキル又は
    Ａr-Y-基）であるか；又はＢ1とＢ2が隣接炭素原子に結
    合される場合は、Ｂ1とＢ2が上記の隣接炭素原子と一緒
    にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ2は水
    素、C1-C8アルキル、-CH2OCH2CH2OCH3、又はＡr-Y-基で
    あり；Ｒ3は水素、アセチル、-CH2O-C(O)C(CH3)3、又は
    ベンゾイルであり；またｎは整数0又は1である。］ の化合物のACE阻害有効量を含めてなる、ACE阻害剤。
  19. 【請求項１９】 式 【化８】 ［Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5
    はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基であって、ここでＡrはア
    リールで、ＹはC0-C4アルキル）であるか；又はＢ 1とＢ
    2が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ1とＢ2が上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキル、-CH2OCH2CH2O
    CH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3は水素、アセチル、-CH2
    O-C(O)C(CH3)3、又はベンゾイルであり；Ｒ4は水素、C1
    -C4アルキル、Ａr-Y-基、-CH2O-C(O)C(CH3)3、又はジフ
    ェニルメチルであり；またＺは-O-、-S-、 【化９】 であって、ここでＲ6は水素、C1-C4アルキル、又はＡr-
    Y-基であり、Ｒ7は-CF3、C1-C10アルキル、又はＡr-Y-
    基である。］ の化合物のACE阻害有効量を含めてなる、ACE阻害剤。
  20. 【請求項２０】 血圧低下効果を必要としている患者処
    置用である、請求項１８又は１９に記載の阻害剤。
  21. 【請求項２１】 認識強化効果を必要としている患者処
    置用である、請求項１８又は１９に記載の阻害剤。
  22. 【請求項２２】 うっ血性心不全にかかっている患者処
    置用である、請求項１２又は１３に記載の阻害剤。
  23. 【請求項２３】 不活性担体と混合、又はそれ以外の方
    法で組み合わせた請求項１又は８の化合物の検定可能量
    を含めてなる組成物である、請求項１２〜請求項２２の
    何れか一に記載の阻害剤。
  24. 【請求項２４】 一つ以上の製薬上受け入れられる担体
    又は付形剤と混合、又はそれ以外の方法で組み合わせた
    請求項１の化合物の免疫抑制有効量を含めてなる製剤組
    成物である、請求項１２〜請求項２２の何れか一に記載
    の阻害剤。
  25. 【請求項２５】 化合物が[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
    -[(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-
    1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1
    -a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸である、請求項１
    の化合物。
  26. 【請求項２６】 化合物が[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
    -[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)
    アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピ
    リド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸である、
    請求項１の化合物。
  27. 【請求項２７】 化合物が[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
    -[(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)
    アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピ
    リド[2,1-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸ピバロイ
    ロキシメチルエステルである、請求項１の化合物。
  28. 【請求項２８】 化合物が[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
    -[(1-オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-
    1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1
    -a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸である、請求項１
    の化合物。
  29. 【請求項２９】 化合物が[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
    -[(1-オキソ-2-チオ-エチル)アミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12
    b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]ベンズアゼ
    ピン-4-カルボン酸である、請求項１の化合物。
  30. 【請求項３０】 化合物が[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7
    -[(1-オキソ-2-チオ-2-フェニルエチル)アミノ]-1,2,3,
    4,6,7,8,12b-オクタヒドロ-6-オキソ-ピリド[2,1-a][2]
    ベンズアゼピン-4-カルボン酸である、請求項１の化合
    物。
  31. 【請求項３１】 化合物が[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
    オキソ-2(R)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
    5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベ
    ンズアゼピン-3(S)-カルボン酸である、請求項１の化合
    物。
  32. 【請求項３２】 化合物が[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-
    オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,2,3,
    5,6,7,11b-ヘプタヒドロ-5-オキソ-ピロロ[2,1-a][2]ベ
    ンズアゼピン-3(S)-カルボン酸である、請求項１の化合
    物。
  33. 【請求項３３】 化合物が[4S-[4α,7α(R*),12bβ]-7-
    [(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)ア
    ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-
    [1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボ
    ン酸である、請求項８の化合物。
  34. 【請求項３４】 化合物が[4S-[4α,7α(R*),12bβ]-7-
    [(1-オキソ-2(S)-チオ-3-フェニルプロピル)アミノ]-1,
    2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H[1,4]-オキ
    サジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボン酸であ
    る、請求項８の化合物。
  35. 【請求項３５】 化合物が[4S-[4α,7α(R*),12bβ]-7-
    [(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)ア
    ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-
    [1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボ
    ン酸である、請求項８の化合物。
  36. 【請求項３６】 化合物が[4S-[4α,7α(R*),12bβ]-7-
    [(1-オキソ-2(S)-アセチルチオ-3-フェニルプロピル)ア
    ミノ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-ヘキサヒドロ-6-オキソ-1H-
    [1,4]-オキサジノ[3,4-a][2]ベンズアゼピン-4-カルボ
    ン酸ピバロイロキシメチルエステルである、請求項８の
    化合物。
  37. 【請求項３７】 式 【化１０】 ［式中Ａ1とＡ2は各々独立に水素又は-COOR4であって、
    ここでＲ4はジフェニルメチルであるが、但しＡ1が水素
    の場合はＡ2は-COOR4であり、Ａ1が-COOR4の場合はＡ2
    が水素であることを条件とし；Ｂ1とＢ2は各々独立に水
    素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5はC1-C4アルキル又はＡr-Y-
    基）であるか；又はＢ1とＢ2が隣接炭素原子に結合され
    る場合は、Ｂ1とＢ2が上記の隣接炭素原子と一緒にベン
    ゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ2は水素、C1-
    C8アルキル、-CH2OCH2CH2OCH3、又はＡr-Y-基であり；
    Ｒ3はアセチル又はベンゾイルであり；またｎは整数0又
    は1である。］ の化合物の製法であって、式 【化１１】 ［式中Ａ1、Ａ2、Ｂ1、Ｂ2、ｎ及びＲ2は上で定義され
    たとおり］ の化合物を、トリフェニルホスフィンと酸化剤の存在下
    に、チオール酢酸又はチオール安息香酸と反応させるこ
    とを含めてなる方法。
  38. 【請求項３８】 式 【化１２】 ［式中Ａ1とＡ2は各々独立に水素又は-COOR4であって、
    ここでＲ4は水素であるが、但しＡ1が水素の場合はＡ2
    は-COOR4であり、Ａ1が-COOR4の場合はＡ2が水素である
    ことを条件とし；Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキ
    シ；-OR5（Ｒ5はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基）である
    か；又はＢ1とＢ2が隣接炭素原子に結合される場合は、
    Ｂ1とＢ2が上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又は
    メチレンジオキシを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキ
    ル、-CH2OCH2CH2OCH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3はアセ
    チル又はベンゾイルであり；またｎは整数0又は1であ
    る。］ の化合物の製法であって、式 【化１３】 ［式中Ａ1とＡ2は各々独立に水素又は-COOR4であって、
    ここでＲ4はジフェニルメチルであるが、但しＡ1が水素
    の場合にＡ2が-COOR4であり、Ａ1が-COOR4の場合にＡ2
    が水素であることを条件とし、かつＲ3、Ｂ1、Ｂ2、
    ｎ、及びＲ2は上で定義されたとおりである］ の化合物を酸と反応させることを含めてなる方法。
  39. 【請求項３９】 式 【化１４】 ［式中Ａ1とＡ2は各々独立に水素又は-COOR4であって、
    ここでＲ4は水素であるが、但しＡ1が水素の場合はＡ2
    は-COOR4であり、Ａ1が-COOR4の場合はＡ2が水素である
    ことを条件とし；Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキ
    シ；-OR5（Ｒ5はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基）である
    か；又はＢ1とＢ2が隣接炭素原子に結合される場合は、
    Ｂ1とＢ2が上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又は
    メチレンジオキシを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキ
    ル、-CH2OCH2CH2OCH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3は水素
    であり；またｎは整数0又は1である。］ の化合物の製法であって、式 【化１５】 ［式中Ｒ3はアセチル又はベンゾイルであり；Ｂ1、
    Ｂ2、Ａ1、Ａ2、ｎ、及びＲ2は上に定義されたとおりで
    ある］ の化合物を塩基と反応させることを含めてなる方法。
  40. 【請求項４０】 式 【化１６】 ［式中Ａ1とＡ2は各々独立に水素又は-COOR4であって、
    ここでＲ4は-CH2O-C(O)C(CH3)3；C1-C4アルキル；又は
    Ａr-Y-基（Ａrはアリールであり、ＹはC0-C4アルキルで
    ある）であるが、但しＡ1が水素の場合はＡ2は-COOR4で
    あり、Ａ1が-COOR 4の場合はＡ2が水素であることを条件
    とし；Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキシ；-OR
    5（Ｒ5はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基）であるか；又は
    Ｂ1とＢ2が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ1とＢ2
    が上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキル、-CH2OC
    H2CH2OCH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3はアセチル又はベ
    ンゾイルであり；またｎは整数0又は1である。］ の化合物の製法であって、式 【化１７】 ［式中Ａ1とＡ2は各々独立に水素又は-COOR4であって、
    ここでＲ4は水素であるが、但しＡ1が水素の場合はＡ2
    は-COOR4であり、Ａ1が-COOR4の場合はＡ2が水素である
    ことを条件とし；Ｂ1、Ｂ2、ｎ、Ｒ3、及びＲ2は上に定
    義されたとおりである］ の化合物を、塩基の存在下に、適当なC1-C4アルキルハ
    ライド、クロロメチルピバレート、又はＡr-Yハライド
    （ＡrとＹは上に定義されたとおり）と反応させること
    を含めてなる方法。
  41. 【請求項４１】 式 【化１８】 ［式中Ａ1とＡ2は各々独立に水素又は-COOR4であって、
    ここでＲ4は-CH2O-C(O)C(CH3)3；C1-C4アルキル；又は
    Ａr-Y-基（Ａrはアリールであり、ＹはC0-C4アルキルで
    ある）であるが、但しＡ1が水素の場合はＡ2は-COOR4で
    あり、Ａ1が-COOR 4の場合はＡ2が水素であることを条件
    とし；Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキシ；-OR
    5（Ｒ5はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基）であるか；又は
    Ｂ1とＢ2が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ1とＢ2
    が上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキル、-CH2OC
    H2CH2OCH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3は水素であり；ま
    たｎは整数0又は1である。］ の化合物の製法であって、式 【化１９】 ［式中Ｒ3はアセチル又はベンゾイルであり、Ｂ1、
    Ｂ2、Ａ1、Ａ2、ｎ、及びＲ2は上に定義されたとおり］ の化合物をアンモニアと反応させることを含めてなる方
    法。
  42. 【請求項４２】 式 【化２０】 ［式中Ａ1とＡ2は各々独立に水素又は-COOR4であって、
    ここでＲ4は水素；-CH2O-C(O)C(CH3)3；C1-C4アルキ
    ル；又はＡr-Y-基（Ａrはアリールであり、ＹはC0-C 4ア
    ルキルである）であるが、但しＡ1が水素の場合はＡ2は
    -COOR4であり、Ａ1が-COOR4の場合はＡ2が水素であるこ
    とを条件とし；Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキ
    シ；-OR5（Ｒ5はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基）である
    か；又はＢ1とＢ2が隣接炭素原子に結合される場合は、
    Ｂ1とＢ2が上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又は
    メチレンジオキシを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキ
    ル、-CH2OCH2CH2OCH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3は-CH2
    O-C(O)C(CH3)3であり；またｎは整数0又は1である。］ の化合物の製法であって、式 【化２１】 ［式中Ｒ3は水素であり；またＢ1、Ｂ2、Ａ1、Ａ2、
    ｎ、及びＲ2は上に定義されたとおり］ の化合物を、塩基の存在下に、クロロメチルピバレート
    と反応させることを含めてなる方法。
  43. 【請求項４３】 式 【化２２】 ［Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5
    はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基であって、ここでＡrはア
    リールで、ＹはC0-C4アルキル）であるか；又はＢ 1とＢ
    2が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ1とＢ2が上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキル、-CH2OCH2CH2O
    CH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3はアセチル、又はベンゾ
    イルであり；Ｒ4はジフェニルメチルであり；またＺは-
    O-、-S-、 【化２３】 （Ｒ6は水素）である］ の化合物類の製法であって、式 【化２４】 ［式中Ｂ1、Ｂ2、Ｒ4、及びＺは上に定義されたとお
    り］ の化合物を、カップリング試薬の存在下に、式 【化２５】 ［式中Ｒ3とＲ4は上に定義されたとおり］ の化合物と反応させることを含めてなる方法。
  44. 【請求項４４】 式 【化２６】 ［Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5
    はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基であって、ここでＡrはア
    リールで、ＹはC0-C4アルキル）であるか；又はＢ 1とＢ
    2が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ1とＢ2が上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキル、-CH2OCH2CH2O
    CH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3はアセチル、又はベンゾ
    イルであり；Ｒ4は水素であり；またＺは-O-、-S-、式 【化２７】 であって、ここでＲ6は水素、C1-C4アルキル、又はＡr-
    Y-基であり、Ｒ7は-CF3、C1-C10アルキル、又はＡr-Y-
    基である。］ の化合物類の製法であって、式 【化２８】 ［式中Ｂ1、Ｂ2、Ｒ2、Ｒ3、及びＺは上に定義されたと
    おりであり；またＲ4はジフェニルメチルである］ の化合物を酸と反応させることを含めてなる方法。
  45. 【請求項４５】 式 【化２９】 ［Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5
    はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基であって、ここでＡrはア
    リールで、ＹはC0-C4アルキル）であるか；又はＢ 1とＢ
    2が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ1とＢ2が上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキル、-CH2OCH2CH2O
    CH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4は水
    素であり；またＺは-O-、-S-、式 【化３０】 であって、ここでＲ6は水素、C1-C4アルキル、又はＡr-
    Y-基であり、Ｒ7は-CF3、C1-C10アルキル、又はＡr-Y-
    基である。］ の化合物類の製法であって、式 【化３１】 ［式中Ｂ1、Ｂ2、Ｒ2、Ｒ4、及びＺは上に定義されたと
    おりであり；またＲ3はアセチルである］ の化合物を塩基と反応させることを含めてなる方法。
  46. 【請求項４６】 式 【化３２】 ［Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5
    はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基であって、ここでＡrはア
    リールで、ＹはC0-C4アルキル）であるか；又はＢ 1とＢ
    2が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ1とＢ2が上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキル、-CH2OCH2CH2O
    CH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3はアセチル又はベンゾイ
    ルであり；Ｒ4は-CH2O-C(O)C(CH3)3、C1-C4アルキル、
    又はＡr-Y-基（Ａrはアリールであり、ＹはC0-C4アルキ
    ルである）であり；またＺは-O-、-S-、式 【化３３】 であって、ここでＲ6は水素、C1-C4アルキル、又はＡr-
    Y-基であり、Ｒ7は-CF3、C1-C10アルキル、又はＡr-Y-
    基である。］ の化合物類の製法であって、式 【化３４】 ［式中Ｂ1、Ｂ2、Ｒ2、Ｒ3、及びＺは上に定義されたと
    おりであり；またＲ4は水素である］ の化合物を、塩基の存在下に、適当なC1-C4アルキルハ
    ライド、クロロメチルピバレート、又はＡr-Yハライド
    （ＡrとＹは上に定義されたとおり）と反応させること
    を含めてなる方法。
  47. 【請求項４７】 式 【化３５】 ［式中Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキシ；-OR
    5（Ｒ5はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基であって、ここで
    Ａrはアリールで、ＹはC0-C4アルキル）であるか；又は
    Ｂ1とＢ2が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ1とＢ2
    が上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキル、-CH2OC
    H2CH2OCH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3は水素であり；Ｒ
    4は-CH2O-C(O)C(CH3)3、C1-C4アルキル、又はＡr-Y-基
    （Ａrはアリールであり、ＹはC0-C4アルキルである）で
    あり；またＺは-O-、-S-、式 【化３６】 であって、ここでＲ6は水素、C1-C4アルキル、又はＡr-
    Y-基であり、Ｒ7は-CF3、C1-C10アルキル、又はＡr-Y-
    基である。］ の化合物類の製法であって、式 【化３７】 ［式中Ｂ1、Ｂ2、Ｒ2、Ｒ4、及びＺは上に定義されたと
    おりであり；またＲ3はアセチル又はベンゾイルであ
    る］ の化合物をアンモニアと反応させることを含めてなる方
    法。
  48. 【請求項４８】 式 【化３８】 ［Ｂ1とＢ2は各々独立に水素；ヒドロキシ；-OR5（Ｒ5
    はC1-C4アルキル又はＡr-Y-基であって、ここでＡrはア
    リールで、ＹはC0-C4アルキル）であるか；又はＢ 1とＢ
    2が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ1とＢ2が上記
    の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
    シを形成し；Ｒ2は水素、C1-C8アルキル、-CH2OCH2CH2O
    CH3、又はＡr-Y-基であり；Ｒ3は-CH2O-C(O)C(CH3)3で
    あり；Ｒ4は水素；-CH2O-C(O)C(CH3)3；C1-C4アルキ
    ル；又はＡr-Y-基（Ａrはアリールであり、ＹはC0-C4ア
    ルキルである）であり；またＺは-O-、-S-、式 【化３９】 であって、ここでＲ6は水素、C1-C4アルキル、又はＡr-
    Y-基であり、Ｒ7は-CF3、C1-C10アルキル、又はＡr-Y-
    基である。］ の化合物類の製法であって、式 【化４０】 ［式中Ｂ1、Ｂ2、Ｒ2、Ｒ4、及びＺは上に定義されたと
    おりであり；またＲ3は水素である］ の化合物を、塩基の存在下に、クロロメチルピバレート
    と反応させることを含めてなる方法。
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Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2108027T3 (es) * 1990-12-21 1997-12-16 Merrell Pharma Inc Nuevos compuestos triciclicos que contienen amino y nitro, utiles como inhibidores de ace.
US5208230A (en) * 1990-12-21 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
DE69220744T2 (de) * 1991-09-27 1997-11-13 Merrell Pharma Inc 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung
CA2078759C (en) * 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
AU657793B2 (en) * 1991-09-27 1995-03-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
JP3460838B2 (ja) * 1992-02-14 2003-10-27 メレルファーマスーティカルズインコーポレイテッド エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な，アミノアセチルメルカプトアセチルアミド誘導体類
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
ES2138622T3 (es) * 1992-05-15 2000-01-16 Merrell Pharma Inc Derivados de mercaptoacetilamido piridazo(1,2-a)(1,2)diazepina utilizados como inhibidores de encefalinasa y eca.
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5238932A (en) * 1992-05-20 1993-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
CA2141563C (en) * 1992-08-24 1998-07-28 Alan M. Warshawsky Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
KR100311166B1 (ko) * 1992-10-30 2002-02-28 슈테펜엘.네스비트 신규한머캅토아세틸아미드비사이클릭락탐유도체및이의제조방법
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
GB9310075D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU680512B2 (en) * 1993-06-11 1997-07-31 Eisai Co. Ltd. Amino acid derivative
JP3563738B2 (ja) * 1993-06-11 2004-09-08 エーザイ株式会社 アミノ酸誘導体
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
WO1995001353A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Ciba-Geigy Ag Antihypertensive tricyclic azepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
ES2076096B1 (es) * 1993-07-14 1996-03-16 Squibb & Sons Inc Compuestos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinas y dela endopeptidasa neutra, y metodos para prepararlos.
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
ES2145267T3 (es) * 1994-02-14 2000-07-01 Merrell Pharma Inc Nuevos derivados bisulfuro de mercaptoacetilamido de 1,3,4,5-tetrahidro-benzo(c)azepin-3-ona utiles como inhibidores de la encefalinasa y del enzima de conversion de la angiotensina.
JP3596778B2 (ja) * 1994-02-14 2004-12-02 メレル ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体類
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
JP3608624B2 (ja) * 1994-02-14 2005-01-12 メレル ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド エンケファリナーゼ阻害剤として有用な新規なインダン−２−メルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体類
CA2183314C (en) * 1994-02-14 1999-08-31 Gary A. Flynn Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5484783A (en) * 1994-03-24 1996-01-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives
DE69531489T2 (de) * 1994-03-24 2004-04-08 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Cholesterin senkende mercaptoacetylamiddisulfidderivate
EP0751783B1 (en) * 1994-03-24 2000-02-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic use of aminoacetylmercapto derivatives
US5616775A (en) * 1994-05-05 1997-04-01 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
US5641880A (en) * 1994-12-21 1997-06-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
DK0800527T3 (da) * 1994-12-21 2000-06-05 Aventis Pharma Inc Nye fremgangsmåder til fremstilling af mellemprodukter for inhibitorer af enkephalinase og angiotensinomdannende enzym og m
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) * 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
AU750122C (en) 1998-06-17 2003-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Preventing cerebral infarction through administration of ADP-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
DK1216038T3 (da) 1999-08-30 2005-12-27 Sanofi Aventis Deutschland Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser
AU2002304804B2 (en) * 2001-04-12 2007-05-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives, a process for their preparation and their use
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
EP1443919A4 (en) 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US7009047B2 (en) 2002-03-19 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ethane-1,2-diaminium bis[(2R)-2-bromo-3-phenylpropanoate], processes for its preparation and its use
DE10212198A1 (de) * 2002-03-19 2003-10-02 Aventis Pharma Gmbh Ethan-1-diaminium-bis(2R)-2-brom-3-phenylpropanoat), Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung
DE10229180A1 (de) 2002-06-28 2004-01-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
NZ551077A (en) 2004-05-07 2009-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
FR2872164B1 (fr) * 2004-06-29 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2334671A1 (en) 2008-06-24 2011-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
US8927549B2 (en) 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4584294A (en) * 1984-11-07 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents
CA1337654C (en) * 1986-06-13 1995-11-28 Gary A. Flynn Fused tricyclic lactams as antihypertensive agents
ZA874106B (en) * 1986-06-13 1987-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel antihypertensive agent
US4824832A (en) * 1987-12-30 1989-04-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．６（１９９０），ｐｐ．８１５−８１８

Also Published As

Publication number Publication date
HU210008B (en) 1995-01-30
CA2053340A1 (en) 1992-04-19
FI96691C (fi) 1996-08-12
EP0481522A1 (en) 1992-04-22
DE69128516T2 (de) 1998-07-23
FI96691B (fi) 1996-04-30
JPH04282382A (ja) 1992-10-07
CA2053340C (en) 2002-04-02
FI914905A0 (fi) 1991-10-17
ES2114870T3 (es) 1998-06-16
CN1058013C (zh) 2000-11-01
FI95255C (fi) 1996-01-10
KR100372491B1 (ko) 2003-05-27
FI943363A0 (fi) 1994-07-14
IE913648A1 (en) 1992-04-22
FI95255B (fi) 1995-09-29
HU913282D0 (en) 1992-01-28
GR3026222T3 (en) 1998-05-29
FI943363A (fi) 1994-07-14
CN1036590C (zh) 1997-12-03
NO914092D0 (no) 1991-10-17
DE69128516D1 (de) 1998-02-05
CN1061971A (zh) 1992-06-17
AU642535B2 (en) 1993-10-21
DK0481522T3 (da) 1998-03-09
NO180718C (no) 1997-06-04
HUT63419A (en) 1993-08-30
CN1166490A (zh) 1997-12-03
AU8581991A (en) 1992-04-30
PT99267B (pt) 1999-04-30
NZ240230A (en) 1993-01-27
IL99769A (en) 1998-12-27
EP0481522B1 (en) 1997-12-29
IL99769A0 (en) 1992-08-18
FI914905A (fi) 1992-04-19
NO180718B (no) 1997-02-24
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