PT99267B

PT99267B - Processo para a preparacao de novos derivados de mercaptoacetilamida e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT99267B
Application number: PT99267A
Authority: PT
Inventors: Philippe Bey; Gary Alan Flynn; Alan M Warshawsky; Douglas Wade Beight; Shujaath Mehdi; Eugene Lewis Giroux; Timothy Paul Burkholder
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-10-18
Filing date: 1991-10-17
Publication date: 1999-04-30
Also published as: FI943363A; AU642535B2; FI96691C; FI914905A; ES2114870T3; NO914092D0; CN1036590C; HU913282D0; DE69128516D1; DE69128516T2; CA2053340A1; FI943363A0; PT99267A; IL99769A; NO180718C; CA2053340C; FI95255C; ATE161536T1; KR920008040A; GR3026222T3

Description

NAO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS (ΖΣ) ,_._Q zznsists, oor exeraolo, em razar reagrr um comoos.o ue _^rmuqsraJ

(CH₂)_n com ácido tiolacético ou ácido tiolbenzóico na presença de trifenilfosfina ou de ura agente de oxidação; ou em fazer reagir um com posto de fórmula geral

DSM-5 — i

□ INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE PATENTES

FOLHA DO RESUMO (Continuação)

CAMPO DAS CEBOLAS. 1 1 00 LISBOA TEL: 88651 51 Z2/3TELEX: 18356 INPI TELEFAX :87 53 08

Modalidade e n.° θ

Data do pedido (22)

Classificação Internacional (51)

Resumo (continuação) (5?) ?:₂n

CCOR,

NÃO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS :on ccnposvO de fórmula geral

OtH aa creser.ça de um reagente de acoplamento, respectivamente.

dates compostos com acção inibidora da encefaiinase e da enzima conversora da angiotensina serão úteis no tratamen to ia insuficiência cardíaca congestiva e na cotenção de efeito analgésico mediado pela endorfina cu encefalina, efeito hipotensor eventualmente mediado pelo péptido natriurêtico auricular e efeito diurético mediado pelo mesmo péptido, e efeito reforçador da função cognitiva.

*fente Oficiai u· Prenriedaee Industri·»

DSM-5 —I

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE MERCAPTO-ACETILAMIDA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

Antecedentes da invenção

A encefalinase cu, mais especificamente, a endcpeptidase 24.11, ê uma ectcenzima de mamíferos que participa na degradação metabólica de determinados pep ti dos que regulam a circulação. Es2 + ta enzima, que e uma metalcpeptidase-Zn , exerce a sua acçao mediante cisão de péptidcs extracelulares nc grupo amino de restes hidrcfcbiccs, inactivandc assim cs péptidcs como mensageiros reguladores.

A encefalinase interfere na degradação metabólica de um grande número de péptidos reguladores da circulação incluindo enderfinas como, por exemplo,β-endorfinas e encefalinas, péptidos natriuréticcs atriais (PNA) e outros péptidos reguladores da circulação.

As endorfinas são polipéptidos naturais que se ligam a receptores opiáceos em diferentes áreas do cérebro, proporcicnan dc assim uma acção analgésica mediante elevação do limite inferior de percepção da dor. As endorfinas ocorrem seb diferentes formas incluindo^-endorfinas,β-endorfinas, -enderfinas, bem como encefalinas. As encefalinas, isto é, Met-encefalina e Leu-encefalina, são pentapéptidos que ocorrem nas terminações nervosas de tecido cerebral, medula espinal e tracto gastrintestinal. Tal como as outras endorfinas, as encefalinas exercem uma acção analgésica mediante ligação aos receptores opiáceos no cérebro. Mediante inibição da encefalinase, a degradação metabólica das endorfinas e das encefalinas naturais ê inibida, obtendo-se assim um potente efeito analgésico madiado pelas endorfinas

-2cu encefalinas, Ccnsequentemente, a inibição da encefalinase será útil era doentes que sofram de deres agudas ou crónicas. A inibição da encefalinase poderá também ser útil na obtenção de um efeito antidepressivo e na redução da gravidade de sintomas de privação associados a interrupção da administração de ópio ou de morfina.

Os PNA constituem uma família de péptidos naturais que actuam na regulação homecstãtica da pressão sanguínea, bem como das concentrações do sódio e da ãgua. Observcu-se que a extensão das moléculas des PNA varia entre, aproximadamente 21 e, aproximadamente, 126 aminoãcidos ccm uma configuração estrutural comum, apresentande-se uma ou mais sequência(s) de 17 aminoãcidos ligadas per pontes de dissulfureto, com diversas sequências amino- e carboxi- terminais ligada(s) ao radical cistina. Observou-se que os PNA se ligam a sítios de ligação específicos em diversos tecidos incluindo rins, glândula supra-renal, aorta e músculo liso vascular com afinidades variando entre, aproximadamente, 50 pico-molar (pM) e, aproximadamente, 500 mano-molar (nM) fNeedleman, Hypertension, Ί_ (1985) 469 J. Adicionalmente, pensa-se que os PNA se ligam a receptores específicos no cérebro e, possivelmente, são úteis como neuromoduladcres bem como uma hormona periférica convencional.

As propriedades biológicas do PNA envolvem potentes efeitos diuréticos/natriuréticos e vasodilataderes/hipotensores, bem como um efeito inibitório sobre a secreção da renina e da aldosterona £ de Bold, Science, 230 (1985) 767 ]. Mediante inibição da encefalinase, a degradação metabólica dos PNA naturais ê inibida, obtendo-se assim potentes efeitos diuréticos, natriuréticos, hipotensores e hipoaldosteronémicos mediados pelos PNA. Consequentemente, a inibição da encefalinase será útil no trata-3-

mento de doenças caracterizadas por anormalidades em fluidos, electrclitcs, pressão sanguínea, pressão intraccular, renina, ou homeostasia da aldcsterona tal como, embora sem carácter limitativo, hipertensão, doenças renais, hiperaldcsteronemia, hipertrofia cardíaca, glaucoma e insuficiência cardíaca congestiva .

Adicionalmente, os compostos de acordo com a presente invenção são inibidores da enzima que converte a angictensina (ECA). A ECA ê uma dipeptidase peptidílica que catalisa a conversão da angictensina I em angiotensina II. A angiotensina II ê um vasoccnstriter que também estimula a secreção da aldcsterona através do córtex adrenal. Consequentemente, a inibição da ECA será útil no tratamento de doenças como, por exemplo hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva consultar William W. Douglas, Polypeptides - Angiotensin, Plasma Kinins, and Others, Capítulo 27 em Goodman and Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Neva Iorque, MacMillan Publishing Co., 7^aed., 1985, pp. 652-653 J. Adicicnalmente, tem-se observado que os inibidores da ECA sãc úteis no tratamento de perturbações cognitivas pedido de patente de invenção alemã N9 3901-291-A, publicado a 3 de Agosto de 1989 J.

• * * / · ♦ ·

-4SUMÃRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona novos compostos de fórmula geral

na qual e A^ representam, cada um, independentemente, um ãtcmo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -COOR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio; um grupo -CH₂O-C (0) C (CHg) 2; alquile ^Cp_4 difenilmetilo; ou um grupe de fór mula geral Ar-Y- na qual Ar representa um grupo arilo e Y representa um grupo alquilo C_Q_₄, com a condição de A₂representar um grupo de fórmula gerai -COOR₄ quando A₁representa um átomo de hidrogénio e de A₂ representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um grupo de fór mula geral -COOR₄;

B^ e B₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio; um grupo hidroxi; ou um grupo de fórmula geral -ORg na qual Rg representa um grupo alquilo ₄ou um grupo de fórmula geral Ar-Y-ou quando e B₂, estão ligados a átomos de carbono adjacentes, formam, considerados conjuntamente com esses átomos de carbono adja

-5centes, um núcleo benzénico ou um grupe metilenediexi;

R₂ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquile

Cι_θ cu -CF^OCí^Cf^OCH^ cu um grupo de fórmula geral Ar-Y-;

R^ representa um átomo de hidrogénio cu um grupo acetilo -CH₂O-C(0)C(CH^)₃ cu benzoilo; e n representa zero cu c número inteire 1.

A presente invenção proporciona ainda novos compostos de formula geral

na qual e B₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi; cu um grupo de fórmula geral -OR^ na qual R^ representa um grupo alquilo C^_₄ ou um grupo de fórmula geral Ar-Yna qual Ar representa um grupo arilo e Y representa um grupo alquilo ou e B₂, quando se encontram ligados a átomos de carbono adjacentes, formam, considerados conjuntamente com esses átomos de carbono adjacentes, um núcleo benzénico ou um grupo me tilenodioxi;

representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-^g ou -CKgOCHgCHgOCHg cu um grupe de fórmula geral Ar-Y-;

Rg representa um átomo de hidrogénio cu um grupo acet_i lo, -CH₂O-C(O)C(CH ) cu benzoilo;

R₄ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo 0_1-4, -CHgO-C(0)C(CHg)g ou difenilmetilc, ou um gru pc de formula geral Ar-Y-; e

Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral -N- ou -N- em que R, re6 presenta um átomo de hidrogénio, um grupe alquilo C-^_₄ ou um grupo de fórmula geral Ar-Y- e R? representa um grupe -CFg ou alquile ^c^_^q ^{ou um} grupo de fórmula geral Ar-Y-.

A presente invenção proporciona ainda um método para inibir a encefalinase em doentes, que consiste em administrar aos citados doentes uma quantidade eficaz e inibitória da encefalinase de um composto de fórmula geral I ou II. A presente invenção proporciona também um método para inibir a ECA em doentes, que consiste em administrar aos citados doentes uma quantidade eficaz inibitória da ECA de um composto de fórmula geral I ou II.

Adicionalmente, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que contêm uma quantidade doseãvel de um com posto de fórmula geral I cu XI em mistura ou outra associação com um veículo inerte. A presente invenção proporciona também composições farmacêuticas que.contêm, uma quantidade inibitória eficaz de um composto de fórmula geral I ou II em mistura ou outra associação com um ou

-7mais veicules cu excipientes aceitáveis macêutico.

sob c pente de vista far

Descrição pormenorizada da invenção

Quando utilizada na presente invenção a designação alquile C_p_^ significa um radical hidrccarbilo de cadeia linear cu ramificada, saturado, ccm 1 a 4 átomos de carbono, de que são exemples os grupes metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butile, isobutilo, tert-butile e outros similares.

As designações alquile C^_g e alquilo dizem respeito a radicais hidrccarbilo de cadeia linear ou ramificada, saturados, com 1 a 8 e 1 a 10 átomos de carbono, respectivamente, incluindo grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-buti_ lo, isobutilo, tert-butile, pentilo, isopentilo, hexilo, 2,3-di^ metil-2-butilc, heptilo, 2,2-dimetil-3-pentilo, 2-metil-2-hexilc, cctilo, 4-metil-3-heptilo ou outros similares. Os termos ha logêneo, halo, halogenetc ou Hal dizem respeito a átomos de clcrc, bromo ou iodo.

Quando utilizado na presente invenção c termo Ar-Y- diz respeito a um radical no qual o símbolo Ar representa um gru po arilo e o símbolo Y representa um grupo alquile <3θ . O símbo lo Ar diz respeito a um grupo fenilo ou naftilo que comporta eventualmente 1 a 3 substituintes escolhidos entre átomos de flúor e cloro e grupos metilenodioxi, hidroxi e alcoxi C_p_^. O termo alquilo Cq_^ diz respeito a um radical hidrocarbilo de cadeia linear cu ramificada, saturado, com zero a 4 átomos de carbono e inclui uma ligação, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, rwbutilo, isobutilo, tert-butilo e similares. Especificamente incluídos no âmbito do termo Ar-Y’· encontram-se

-8cs grupos fenilo, naftilc, fenil-metilc cubenzilo, feniletilo, p-metcxibenzílo, p-fluorobenzilc ou p-clcrcbenzilo.

Quando utilizada na presente invenção a designação ff significa uma ligação a um ãtcmo quiral relativamente ao qual a esterecqulmica não se encontra indicada.

Os compostos de fórmula geral I na qual A^ representa um grupo de formula geral -COOR^ e Ag representa um ãtomc de hi drogénio podem ser preparados utilizando técnicas convencionais que cs entendidos na matéria bem conhecem. No Esquema A pode ob servar-se um esquema de síntese geral para a preparação destes compostos esquema esse em que todos os substituintes, caso não seja dada outra indicação, têm os significados definidos antes.

,/,,«

-9i '

Escuema A

PhthN

Cxidação

->

passe c

Ciclização

-► passo d

-10Esquema A (cont.)

PhthN

passo f

11a

-11Esquema A (cont.

passo j

12a

12b

R₄' = CHPh₂

R₃’ = COCH₃, COPh

Nc passo a, pode preparar-se o derivado de (S)-fenilalanina bloqueado por ftalimida de formula geral 2 fazendo reagir o derivado de (S)-fenilalanina apropriado de formula geral 1^ com anidrido ftálicc no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como a dimetilformamida.

No passe b, converte-se c derivado de (S)-fenilalanina bloqueado por ftalimida de formula geral 2 no cloreto de áci do correspondente, fazendo-se reagir depois ccm c éster metílico de um aminoãcido apropriado de fórmula geral 2 mediante uma reac ção de acoplamento. Per exemplo, pede fazer-se reagir o derivado de (S)-fenilalanina bloqueado per ftalimida apropriado de fermu la geral 2^ ccm cloreto de oxalilo no seio de um dissolvente aprótico apropriac^, tal como o cloreto de metileno. o cloreto de ãcido resultante pode depois ser acoplado ao éster metílico de um aminoãcido apropriado de fórmula geral 3 utilizando N-metilmorfclina no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como a dimetilformamida, para se obter c derivado éster metílico dc l-oxc-3-fenil-propil-aminoácido apropriado de fórmula geral

No passo c, oxida-se o radical hidreximetileno dc deri vado éster metílico do l-oxo-3-fenil-propilaminoãcido apropriado de fórmula geral _4, obtendo-se c aldeído apropriado de fórmula geral 5^, mediante técnicas de oxidação que os entendidos na maté ria bem conhecem. Por exemplo, o radical hidroximetileno do der_i vado éster metílico do l-oxo-3-fenil-propilaminoãcido apropriado de fórmula geral _4 pode ser oxidado, obtendo-se o aldeído apropriado de fórmula geral 5_, mediante uma reacção de oxidação de Swern utilizando cloreto de oxalilo e dimetilsulfóxido no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como o cloreto de meti leno.

No passe d, efectua-se a ciclizaçãc do aldeído apropria do de formula geral obtende-se a enamina apropriada de fórmula geral 6_ mediante catálise ácida. Por exemplo, pode ciclizar-se o aldeído apropriado de fórmula geral 2 para se obter a enamina apropriada de formula geral 6 mediante tratamento ccm ácido trifluoroacético no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como c cloreto de metileno.

No passo e, ccnverte-se a enamina apropriada de fórmula geral 2 no composto tricíclico correspondente de fórmula geral 7 mediante uma reacção de Friedel-Crafts catalisada per um ácido. Por exemple, a enamina apropriada de fórmula geral 6_ pode converter-se no composto tricíclico correspondente de fórmula geral 7 mediante tratamento com uma mistura de ácido triflucrometano-sulfónicc e de anidrido trifluoroacético no seio de um dissolvente aprctico apropriado, tal como o cloreto de metileno.

No passo d, pode ser necessária esterificar nevamente a função carboxilo devido ãs condições reaccionais. Por exemplo, o tratamento do produto bruto com bromodifenil-metano no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como a dimetilformamida, simultaneamente com uma base não nucleófila, tal ccmo o carbonato de césio, pode utilizar-se para se obter o éster difenilmetílico correspondente.

No passo f, remove-se o grupo protector ftalimida do composto tricíclico apropriado de fórmula geral 2 utilizando têc nicas que os entendidos na matéria bem conhecem. Por exemplo, o grupo protector ftalimida do composto tricíclico apropriado de fórmula geral 7 pode remover-se utilizando mono-hidrato de hidra zina no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como o metanol, obtendo-se o composto amino correspondente de fórmula

-14geral 8,

No passe g, prepara-se o (S)-acetato apropriado de fõr rcula geral 10 fazendo reagir o composto amino apropriado de formula geral 8 com o (S)-acetato apropriado de formula geral 2· ^Porexemplo, pode fazer-se reagir c composto amino apropriado de fórmula geral £3 cem o (S)-acetato apropriado de fórmula geral 9_ na presença de um reagente de acoplamento, tal como a 1-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di-hidrocuinolina (EEDQ), a 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou o cianofosfato de dietilo, no seio de um dissolvente apropriado, tal como o cloreto de metileno, para se obter c (S)-acetcxi apropriado de fórmula geral 10.

No passo h, hidrolisa-se a função (S)-acetato da amina apropriada de fórmula geral 10, obtendo-se c (S)-álcool ccrrespon dente de fórmula geral 11a, com uma base, tal como c hidróxido de lítio, no seio de uma mistura de dissolventes apropriada, tal como tetra-hidrofurano e etanol.

No passo i, converte-se a função (S)-álcool da amida apropriada de fórmula geral 11a no (R)-tioacetatc ou (R)-tiobenzoato correspondente de fórmula geral 12a. Por exemplo, pode tratar-se o (S)-álcool apropriado de fórmula geral 11a com ácido tio acético mediante uma reacção de Mitsunobu utilizando trifenilfosfina e azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), no seio de um di£ solvente aprótico apropriado, tal comc o tetra-hidrofurano.

No passo j, converte-se a função (S)-álcool da amida apropriada de fórmula geral 11a no (R)-álcool correspondente de fórmula geral 11b., Por exemplo, pode tratar-se o (S)-álcool apropriado de fórmula geral 11a com ãcido acético mediante uma reacção de Mitsunobu utilizando trifenilfosfina, e azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), no seio de um dissolvente aprótico, apropria

-15do, tal como o tetra-hidrcfuranc. 0 (R)-acetato resultante pode depois ser hidrclisadc com uma base, tal como o hidróxido de l_í tio.

Nc passo k, converte-se a função (R)-álcool da amida apropriada de formula geral 11b no (S)-ticacetatc cu (S)-tioben zoato correspondente de formula geral 12b. por exemplo, pode tra tar-se o (R)-álcool apropriado de fórmula geral 11b com ãcido ticacéticc mediante uma reacção de Mitsunobu utilizando trifenil fosfina e azodicarboxilatc de diiscprcpilc (DIAD), no seio de um dissolvente aprctico apropriado, tal como c tetra-hidrcfuranc.

Come resumido nc Quadre 1, os significados dos símbolos R₃ e des compostos de fórmulas gerais 12a e 12b podem manipular-se mediante técnicas que cs entendidos na matéria bem cc nhecem obtendo-se os compostos correspondentes de fórmulas gerais 13a-18a e 13b-18b.

Por exemplo, a função éster difenilmetílicc do composto apropriado de formula geral 12a pode remover-se utilizando ácido trifluoroacético, obtendo-se um ãcido carboxílico apropriado de fórmula geral 13a. De um modo similar, a função éster difenilmetílico do composto apropriado de fórmula geral 12b pode remover-se utilizando ãcido triflucrcacético, obtendo-se um ãcido car boxílico de fórmula geral 13b.

A função (R)-tioacetato ou (R)-tiobenzoato do composto apropriado de fórmula geral 13a pode remover-se com hidróxido de lítio, no seio de uma mistura de dissolventes apropriada, tal como tetra-hidrofurano e etanol, obtendo-se o (R)-tio apropriado de fórmula geral 14a. De um modo similar, a função (S)-tioacetato ou (S)-tiobenzoato do composto apropriado de fórmula geral 13b pode remover-se com hidróxido de lítio, no seio de uma mistura de dis-16-

sclventes apropriada, tal como tetra-hidrofuranc e etanol, obten dc-se (S)-tio de fórmula geral 14b,

Alternativamente, a função ãcidc carboxílico dc ccmpos^ to apropriado de fórmula geral 13a pede voltar a esterificar-se utilizando técnicas gue os entendidos na matéria bem conhecem.

Per exemple, um composto de fórmula geral 15a pode ser preparado mediante tratamento de um ãcidc carboxílico de fórmula geral 13a com c halogeneto de alquilo apropriado, no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como a dimetilformamida juntamente com uma base nãc nuclecfila, tal como c carbonato de césio. De um mo dc similar, pode esterificar-se a função ácido carboxílico dc com peste apropriado de fórmula geral 13b, cbtendc-se c éster apropriado de fórmula geral 15b, tal como se descreveu antes para a formula geral 15a.

Pede hidrolisar-se as funções (R)-ticacetato ou (R)-tio benzoato des compostos apropriados de fórmula geral 15a, obtendo-se o (R)-ticl correspondente de fórmula geral 16a, ccm amoníaco no seio de um dissolvente prótico apropriado, tal como c metanol. De um modo similar, pode hidrelisar-se as funções (S)-tioacetato cu (S)-tiobenzoato des compostos apropriados de fórmula geral 15b cbtendo-se cs (S)-ticl correspondentes de fórmula geral 16b.

Pode alquilar-se a função tiol do composto apropriado de fórmula geral 14a utilizando técnicas que os entendidos na matéria bem conhecem. Por exemplo, pode preparar-se um composto de fórmula geral 17a mediante tratamento de um tiol de fórmula geral 14a com c pivalato de clorometilo apropriado, no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como a dimetilformamida conjunta mente com uma base não nucleôfila, tal como o carbonato de césio. De um modo silimar, pode alquilar-se a função tiol do composto

-17apropriado de fórmula geral 14b, obtendo-se o pivalatc apropriado de fórmula geral 17b, tal como se descreveu antes para o composto de fórmula geral 17a.

Pede alquilar-se a função tiol dc composto apropriado de fórmula geral 16a utilizando técnicas que cs entendidos na matéria bem conhecem. Por exemplo, pode preparar-se um composto de fórmula geral 18a mediante tratamento de um tiol de fórmula geral 16a com c pivalato de clorometilo apropriado, tal como se descreveu antes para a conversão de um composto de fórmula geral 14a em um composto de fórmula geral 17a. De um modo similar, pode alquilar-se a função tiol dc composto apropriado de fórmula geral 16b obtendo-se o pivalato apropriado de fórmula geral 18b, tal ccmc se descreveu antes para cs compostos de fórmula geral 18a.

QUADRO 1

Manipulação Dos Símbolos R^ e

Composto	R_o	^R4
13a e 13b	COCH^ ou COPh	H
14a e 14b	H	H
15a e 15b	COCH^ ou COPh	alquilo C_1-4, Ar-Y, -ch₂ococ(ch₇),
16a e 16b	H	alquilo C^_₄, AR-Y, difenil-metilo -ch₂ococ(ch₃)₃
17a e 17b	-ch₂ococ(ch₃)₃	H
18a e 18b	-ch₂ococ(ch₃)₃	alquilo ^c1_₄, Ar-Y, difenil-metilo -CH₂OCOC(CH₃)3

-18Qs entendidos na matéria obtêm facilmente os compostos iniciais utilizados nos procedimentos de sintese gerais descritos no Esquema A. Por exemplo, certos (R)- (S)-carbcxi-acetatos cu benzcatos de fórmula geral 9 utilizados como compostos iniciais podem preparar-se por redução estereosselectiva dos piruvatcs cor respondentes com alpino-boranos do modo descrito em J. Org. Chem. 47 (1982) 1606, J, Org. Chem., 49 (1984) 1316 e J. Am. Chem. Soc. 106 (1984) 1531, seguida pelo tratamento do ãlcool resultante com anidrido acético cu anidrido benzóicc para se obterem os correspondentes (R)- cu (S)-carbcxi-acetatos ou benzoatos de fórmula ge ral 9.

Alternativamente, podem preparar-se determinados ccmpos tos tricíclicos de fórmula geral 1_ de acordo ccm a técnica descri ta no pedido de patente de invenção europeia da autoria de Flynn e Beight, N9 34533A de 11 de Junho de 1987.

Os exemplos seguintes apresentam sínteses características como as descritas no Esquema A. Estes exemplos são apenas exemplificativos não pretendendo, de algum modo, limitar o âmbito da presente invenção. Quando utilizados na presente invenção, os termos seguintes tem os significados indicados: g significa gra mas; mmole significa milimoles; ml significa mililitros; pe significa ponte de ebulição; C significa graus Celsius; mm Hg significa milímetros de mercúrio; ^íl significa microlitros; jig significa microgramas; e uM significa micromolar.

-19Exemplo 1

Preparação de éster difenil-metílicc do ácido 4S-/~ 4<X,7q((R ) ,

12b -7-/~ (l-cxc-2(R)-acetil-tio-3—fenil-prcpil)-amino /-1,2,

3,4,6,7,8,12b-ccta-hidro-6-oxopirido/^>2,1-a } £ 2 J⁷benzazepina-4-carbcxilico

Passo a: N-ftaloil-(S)-fenilalanina (2)

Misturam-se 1,82 kg (12,3 meles) de anidride ftãlicc, 1,84 kg (11,1 moles) de (S)-fenilalanina e 2,26 litros de dimetilformamida anidra. Agita-se durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre 115 e 120 C e sob atmosfera de azctc. Verte -se sobre 32,6 litros de ãgua agitados energicamente e arrefece -se durante toda a noite a temperatura de O^C. Filtra-se, lava-se com 2x2 litros de ãgua fria e seca-se ao ar. Dissclve-se em uma mistura de 8,05 litros de etanol 9A e de 8,05 litros de ãgua e aquece-se ã temperatura de refluxo. Filtra-se aproveitan do a força da gravidade, arrefece-se atê à temperatura ambiente e conserva-se no frigorífico durante toda a noite a uma tempera — o tura próxima de 0 C. Separa-se o produto cristalizado por filtra ção, lava-se com 2x2 litros de uma mistura de etanol 9A/ãgua (50:50) e seca-se ac ar, obtendo-se 2,96 kg (rendimento de 90,3%) do composto do título. P.F.: 177°-179°C.

Passo b: Éster metílico da (S)-N-/*’ 2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil y-6-hidroxi-(S)-norleucina

Misturam-se 50,2 g (0,17 mole) de N-ftaloil-(S)-fenilala nina, 660 ml de cloreto de metileno e 0,5 ml de dimetilformamida sob atmosfera de azoto. Adicionam-se 17,7 ml (0,2 mole) de cloreto de oxalilo, durante aproximadamente 5 minutes, com agitação. Agi ta-se à temperatura ambiente durante 3 horas e evapora-se o dissolvente sob vazio, obtende-se 54,3 g (rendimento de 101,9%) do cloreto de ãcido, N-ftalcil-(S)-fenilalanina, sob a forma de um sólido.

Misturam-se 33,5 g (0,1 mole) do clcridrato dc sal do éster metílico da 6-hidrcxi-(S)-ncrleucina e 201 ml de dimetilformamida, arrefece-se até uma temperatura de cerca de O^C e coloca-se seb atmosfera de azoto. Gota a gota, adicionam-se 51 ml (0,46 mele) de N-metil-morfolina, com arrefecimento de modo a que a temperatura permaneça entre 0^ e 5°C. Agita-se durante mais 10 minutes a uma temperatura compreendida entre 0° e 5^C depois do que se adiciona uma solução de 53,5 g (0,17 mole) do cloreto de ácido N-ftalcil-(S)-fenilalanina em 270 ml de cloreto de metilenc, durante 30 minutes, com arrefecimento de modo a que a tempeO o ratura permaneça entre 0 C e 5 C. Retira-se c banho de arrefecimento e agita-se ã temperatura ambiente durante 18 horas.

Evapora-se o cloreto de metileno sob vazio e dilui-se o resíduo restante com 800 ml de acetato de etilo. Extrai-se a mistura resultante com 800 ml de ãgua, separa-se a camada orgâni. ca e extrai-se com 270 ml de ãcido clorídrico IN e depois com 3 x 500 ml de ãgua. Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se sob vazio, obtendo-se 76 g (ren dimento de 98%) do produto bruto. Dissolve-se o produto bruto em 223,5 ml de tolueno quente, arrefece-se até â temperatura ambien te e depois durante toda a noite até uma temperatura próxima de 0 c. Separa-se por filtração c produto cristalizado, lava-se com tolueno frio e seca-se ao ar, obtendo-se 56,6 g (rendimento de 76%) do composto do título, P,F.; 128°-13Q^qC,

Passo c: fister metílico de 2-(1,3-di-hidro-l,3-dicxc-2H-isoindcl-2-il)-l-oxc-3-fenil-propil-6-cxo-(S)-norleuclna

Misturam-se 80 ml (0,92 mole) de cloreto de oxalilo e litros de cloreto de metileno e ccloca-se sob atmosfera de azoto. Arrefece-se atê uma temperatura inferior a -50°C e adiciona-se uma solução de 65,4 ml (0,92 mole) de dimetilsulfóxido em 425 ml de cloreto de metileno. Agita-se durante 15 minutos e adiciona -se uma solução de 200 g (0,456 mole) de éster metílico de (S)-N-/* 2- (1,3-di-hidro-l,3-dioxc-2H-isoindol-2-il)-l-oxc-3-fenil-propil /-6-hidroxi-(S)-ncrleucina em 800 ml de cloreto de metileno, durante aproximadamente 45 minutes, conservando a temperatura do recipiente inferior a -50 C durante 30 minutes. Adicionam-se durante 30 minutos 420 ml (3,01 moles) de trietilamina. Agita-se durante 75 minutes ccm aquecimento até à temperatura de O^C. Transfere-se a mistura reaccional para um balão de 12 litros. Agita-se e arrefece-se enquanto se adiciona uma solução de 566 g de peroxi monossulfato de potássio (OXONE) em 6,74 litros de água, a uma ve locidade tal que a temperatura do recipiente permaneça inferior a 15^C. Agita-se durante 5 minutos, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 1 litro de cloreto de metileno. Reunem-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtra-se, obtendo-se o composto do título sob a forma de uma solução.

Passo d: Éster metílico do ácido £ S-(R* ,R*)7-N-/* 2-(1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2TÍl)-l-oxo-3-fenil-propil^7-1,2,3,4-tetra-hidro-2-piridinQcarboxllico

Para um balão com a capacidade de 12 litros transfere-se a solução de éster metílico de 2—(1,3—di-hidro-1,3-dioxo-2H-22-isoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil-6-oxo-(S)-norleucina era um volume de cerca de 4,5 litros de cloreto de metileno e coloca-se sob atmosfera de azoto. Agita-se e adiciona-se de uma sc vez 440 ml (5,71 moles) de acido trifluoroacético, Agita-se a mistura re sultante durante 1 hora à temperatura ambiente e depois arrefece -se rapidamente atê uma temperatura de cerca de 0°C. Ã mistura energicamente agitada adiciona-se lentamente uma solução de 240 g (6,0 moles) de hidróxido de sódio em 3,4 litros de ãgua, a uma velocidade tal que a temperatura do recipiente permaneça próxima de 0 C. Separa-se a fase organica e extrai-se a fase aquosa com 1 litro de cloreto de metileno. Reunem-se as fases orgânicas e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Filtra-se e elimina-se o dissolvente sob vazio, obtendc-se 262 g (rendimento de 137%) de um resíduo.

Dissolve-se o resíduo anterior em 1 litro de éter etílico e lava-se ccra 5 x 500 ml de água. Evapora-se a fase orgânica sob vazio obtendc-se 229 g de um resíduo. Dilui-se esse resíduo com 200 ml de cloreto de metileno e purifica-se por cromatografia através de gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno. Obtêm-se 225 g de um resíduo viscoso.

Dilui-se este resíduo com 250 ml de éter etílico e con serva-se ã temperatura ambiente durante 24 horas. Separa-se o só lido por filtração, lava-se com éter etílico e seca-se ao ar obtendo-se 123,2 g. P.F.: 140°-142,5°C. Recristaliza-se em uma mis tura de cloreto de metileno/isopropanol (125 ml;615 ml) mediante eliminação por ebulição do dissolvente até a temperatura do reci piente atingir 75°C e deixa-se a amostra resultante durante 24 horas â temperatura ambiente. Filtra-se, lava-se com isopropanol frio e seca-se ao ar, obtendo^se 101,5 g do composto do título.

-23P.F,; 144^C-146^C.

Evapora-se o filtrado dos 101,5 g sob vazio, obtendo-se 24 g. A recristalizaçãc eir. isopropanol dã mais 3,5 g do ccm poste do titulo.

Evapora-se o filtrado dos 123,2 g citados antes, sob vazio, obtende-se 62 g de um õlec. Purifica-se por cromatografia através de gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (25%:75%), recolhendo fracções entre 21 e 500 ml. Reunem-se as fracções 9-20 e evaporam-se sob vazio obtendo-se 35 g de um clec viscoso. Recristaliza-se, três vezes, em isopropanol (5 ml/g) , obtende-se mais 11,9 g do composto do título. P.F.: 142,5^o-144,5^C. Obtêm-se na totalidade 116,9 g (rendimento de 61,3%) do composto útil.

Passo e: Ester difenil-metilico do ãcido f 4S-/'' 4 <f, 7tff(R*) ,

12b(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) y-1,2,3,

4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/' 2,1-a Jf 2 ybenzazepina-4-carboxílico

Misturam-se 500 g (3,33 moles) de ãcido triflucrometancssulfónico e 74,8 ml (0,53 mole) de anidrido trifluorcacético e ccloca-se sob atmosfera de azoto. Agita-se e adiciona-se uma solução de 200 g (0,48 mole) de éster metílico dc ãcido f S-(R*,R*) y-N-/ 2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo -3-fenil-propil y-1,2,3,4-tetra-hidro-2-piridinocarboxílico em 1 litro de cloreto de metileno, ccm arrefecimento, de tal modo que a temperatura do recipiente permaneça inferior a 35°C. Agita-se â temperatura ambiente durante 2 dias. Verte-se sobre 5 litros de ãgua gelada, com agitação enérgica e agita-se durante 30 minu tos. Extrai-se com 3x1 litro de acetato de etilo, reunem-se as

-24fases orgânicas e lava-se com 3 x 500 ml de água. Evapora-se sob vazio atê ã obtenção de um resíduo, Dissclve-se esse resíduo em 4 litros de acetato de etilo e extrai-se com 1 litro de uma sclu ção de hidrogenocarbonato de potássio a 1/4 da saturação e depois ccm 7x1 litro de uma solução de hidrogenocarbonato de potássio a 1/3 da saturação. Reunem-se os extractos aquosos e dilui-se com litros de acetato de etilo. Agita-se a mistura resultante e arre fece-se até uma temperatura compreendida entre 5^ e ÍO^C. Ajusta-se a pH 2 utilizando aproximadamente 750 ml de ácido clorídrico concentrado.

Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 3x1 litro de acetato de etilo. Reunem-se cs extractos de acetato de etilo, lava-se ccm 3x1 litro de ãgua e depois com 0,8 litro de uma solução saturada de cloreto de sedie e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se e lava-se ccm 3 x 200 ml de acetato de etilo. Evapora-se sob vazio, obtendo-se 188,3 g (rendimento de 101,5%) do ácido / 4S-/ 4tf, 7tf(R*) , 12b J-l-f (1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) y-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo piride/* 2,1-a 2 J⁷benzazepina-4-carboxílico sob a forma de uma espuma incolor.

Dissolvem-se 113,9 g (0,28 mole) do ácido f 4S-/· 40(Ç 7g((R ) , 12b /-7-/” (1,3-di-hidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) J-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/' 2,1-a ybenzazepina-4-carbcxllico em 1,2 litros de cloreto de metileno e seca-se sobre 60 g de sulfato de magnésio anidro. Filtra-se e lava-se com x 200 ml de cloreto de metileno. Evapora-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Dissolve-se esse resíduo em 860 ml de dimetilformamida anidra e coloca-se sob atmosfera de azoto. Adicionam -se de uma so vez, 98,9 g (Q,3 mole) de carbonato de césio. Agita

-25-se durante 45 minutos â temperatura ambiente, Adicicnajn-se 164,8 g de bromodifenilmetano. Agita-se a mistura resultante durante 18 horas à temperatura ambiente. Interrompe-se a reacção com 2,464 li tros de acetato de etilo e 630 ml de ãgua. Separa-se a fase orgânica e lava-se com 7 x 625 ml de ãgua, 625 ml de uma solução de hi grogenocarbonatc de potássio a 1/4 da saturação, 625 ml de ãgua e com 625 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se so bre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se sob vazio, obtende-se 214,4 g de um oleo. Reunem-se as lavagens aquosas, extrai-se com 3 x 500 ml de acetato de etilo, lava-se com 4 x 300 ml de ãgua e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Filtra-se e evapcra-se sob vazio, cbtendc-se mais 20,2 g de um óleo.

Dissolvem-se 234,6 g do produto bruto em 200 ml de clore to de metileno e filtra-se através de 213 g de gel de sílica utili. zandc comc eluente 2 litros de cloreto de metileno. Elimina-se c dissolvente por ebulição e substitui-se por 3 litros de hexano, atingindo a temperatura do recipiente o valor máximo de 65°C. Arre fece-se até ã temperatura ambiente, separa-se por decantação o óleo precipitado e cristaliza-se em etanol 9A, obtendo-se 96,6 g (rendimento de 60%) dc composto do título. P.F.: 153°-155°C.

Passo f: Éster difenil-metílico do ãcido £ 4S-/“ 4p(, 70((R*) , 12bfi7 J~

-7-(amino)-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/’ 2,1-a J £ 3 £benzazepina-4-carboxílico

Misturam-se 170,9 g (0,3 mole) de éster difenil-metílico do ãcido £ 4S~£ 7^((R*) , 12by^y y-7-/ (1,3-di-hidro-l,3-dioxc—2H-isoindol-2-il) £—1,2,3,4,6,7,8,12b—octa—hidro—6-oxopirido£ 2,1-a £ £ 2 ybenzazepina-4-carboxílicQ, 34,4 g (0,68 mole) de mono-hidrato de hidrazina e 3,4 litros de metanol, sob atmosfera de

-26azcto. Aquece-se sob refluxo durante 5 horas. Arrefece-se até à temperatura ambiente e filtra-se para eliminar a ftaloil-hidrazida. Evapora-se o filtrado scb vazio até à obtenção de um resíduo com o qual se forma uma pasta com 600 ml de clorofórmio. Por filtração separa-se a ftaloil-hidrazida insolúvel e lava-se ccm 4 x 210 ml de clorofórmio. Lava-se c filtrado com 4 x 429 ml de agua, seca-se sobre sulfato de magnésio e filtra-se. Evapcra-se o filtrado, cbtendo-se 142 g (rendimento de 107,7%) do composto do titulo sob a forma de um resíduo sólido.

Passo g: Éster difenil-metílico dc acido £ 4S-/’ 4^(, 7^((R*) , 12b7~7~Z (l-oxo-2(S)-acetiloxi-3-fenil-propil)amino 4,6,7,8,12b-octa-hidrc-6-cxopirido/’ 2,1-a J £ 2 7benzazepina-4-carboxilico

Misturam-se 11,17 g (67,2 mmoles) de acido (S)-3-fenil-lãctico e 0,3 ml de uma solução a 10% de ácido sulfúrico em ácido acético. Durante 10 minutes adicionam-se 6,34 ml (67,2 mmoles) de anidrido acético. Aquece-se ligeiramente até à temperatura de O _

C com agitaçao durante 45 minutos. Deixa-se arrefecer, verte-se sobre éter etílico e lava-se, três vezes, com água. Separa-se a fa se orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e ccncentra-se, obtendo-se 13,16 g (rendimento de 94%) do ácido (S)-3-fenil-2-acetiloxipropiõnico sob a forma de um óleo branco.

Misturam-se 3,6 g (17 mmoles) de ácido (S)-3-fenil-2-acetiloxipropionicQ e 7,6 g (17 mmoles) de éster difenil-metílico do ácido £ 4S-£ 7/((R*) , 12b β J 7-7- (amino) -1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido7 2,baJ/ 2 7benzazepina-4-carboxílico em 50 ml de cloreto de metileno.

Adicionam-se 4,3 g (17 mmoles) de EEDQ, Agita-se durante

-2718 heras ã temperatura ambiente seb atmosfera de ãrgen. Extrai-se ccm ãcido clorídrico 2N, separa-se a fase orgânica, lava-se ccm ãgua e depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio, obtendo-se uma espuma esbranquiçada. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo a 30%, 49% e finalmente a 50%/hexano. Obtêm-se 8,5 g (rendimento de 78%) dc composto do título.

Passo h: fister difenil-metílico do ãcido £ 4qÇ 7<af (R*) ,12bp_</ y-7-/(1-oxo-2 (S) -hidroxi-3-feni 1-propil) -amino .7-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/*2,1-a Jf2 /benzazepina-4-carboxllicc

Dissolvem-se 11,0 g (17,4 mmoles) do éster difenil-metílico dc ãcido /* 4S-/” 4fl(, 7fl( (R*) , 12b (l-cxo-2(S)-acetilcxi-3-fenil-propil)-amino J-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidrc-6-oxopirido/ 2,1-a 2 ybenzazepina-4-carboxílico em 75 ml de etanol e 40 ml de tetra-hidrofurano e adicionam-se 22 ml (22 mmoles) de uma solução 1M de hidróxido de lítio. Agita-se a mistura reaccicnal durante 2 horas. Elimina-se c dissolvente sob vazio ã tem peratura de 35 C e partilha-se a mistura entre acetato de etilo e ácido clorídrico IN. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se sob vazio. Purifica-se per cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente te tra-hidrcfuranc/hexanc (1;1), Obtêm-se 9,6 g (rendimento de 94%) do composto do título.

Análise calculada para C, 75,49; H, 6,16; N, 4,76;

Encontrado: C, 75,30; H, 6,44; N, 4,54.

-28Passo i: Ester difení 1-metílicc do ãcido £ AB^£ 4o<, lei (R*) , 12b^) / £~Ί~£ (1-oxc—2 (R) -acetil-tic-3-fenil-propil) -amino £1,2,3,4,6,7,8,12b-ccta-hidro—6-cxopiridc/'2,1-a }£ 2 /benzazepina-4-carboxílicc

Misturam-se 3,4 g (16,3 mmoles) de DIAD, 4,28 g (16,3 mmoles) de trifenilfcsfina e 200 ml de tetra-hidrofurano anidro. Arrefece-se até â temperatura de 0°C e agita-se durante 30 minutos scb atmosfera de azoto. Adiciona-se uma solução de 9,6 g (16,3 mmoles) dc éster difenil-metí lico do ácido £ 4S-/ 4 d, 7o<(R*) ,12b^}/ J-7-£ (l-cxo-2(S)-hidrcxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,

4,6,7,8,12b-ccta-hidro-6-cxcpiridc/' 2,1-a J£ 2 /benzazepina-4-car bcxilicc e 1,75 ml (24,5 mmoles) de ãcido ticacético em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se durante 30 minutes ã temperatura de 0°C, depois dc que se deixa retomar a temperatura ambiente. Eliminam-se as fracções voláteis sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente 1 litro de cada uma das seguintes misturas: tetra-hidrofurano a 20%, 30%, 40% e finalmente 50%/hexano. Obtêm-se 5,127 g (rendimento de 49%) do composto do título.

Exemple 2

Preparação do ãcido £ 4S-Z 4ç(, 7g((R*) , 12b^//-7-/ (l-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a }£2 /benzazepina-4-carboxílico

Misturam-se 3,125 g (4,83 mmoles) de éster difenil-metílicc do ãcido £ 4S-/ 4f(,7^(R*) ,12b£~Ί~£ (l-cxc-2 (R) -acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /—1,2,3,4,6,7,8,12b—octa-hidro-6-oxopirido/' 2,1—a ££ 2 /benzazepina—4-carboxilico, 5 g de anisol e 30 ml de ãcido trifluoroacêtico. Agita—se durante 2 horas à tem-29peratura ambiente, sob atmosfera de azoto. Eliminam-se os compos tos voláteis sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente 1400 ml de tetra-hidrofurano a 30%/hexano, aos quais se adicionou ácido acético a 5%, e finalmente 1000 ml de tetra-hidrofurano a 40%/hexano acs quais se adi_ cioncu ácido acético a 5%. Obtêm-se uma espuma viscosa. Dissolve-se essa espuma em uma quantidade mínima de cloreto de metilenc e dilui-se com hexano até ocorrer turvação. Deixa-se em repou so durante toda a noite â temperatura de -30°C, separa-se por filtração o sólido branco resultante e seca-se à temperatura de 56°C sob vazio alto, obtendo-se 2,079 g (rendimento de 89,53%) do composto dc título.

Exemplo 3

Preparação do ácido / AS-/' 4^, 7^f(R*) , 12b (l-oxc-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino J-l,2,3,4,6,7,8,12b-ccta-hidro-6-cxopiridc/^- 2,1-a } £ 2 /benzazepina-4-carboxilicc

Dissolvem-se 2,079 g (4,33 mmoles) de ácido / 4S-/* 4c(, 7p((R*) , 12b^_>7/-7-/' (l-oxc-2 (R)-acetil-tio-3-fenil-propil) -amino J-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxcpirido/’ 2,1-a Jf 2 ^/benzazepina-4-carboxílico em 10 ml de tetra-hidrofurano. Adiciona-se a uma solução de 20 ml (20 mmoles) de uma solução IN de hidróxido de li tio em 60 ml de metanol (desoxigenada fazendo borbulhar azoto durante 10 minutos). Agita-se a solução turva durante 40 minutos. Acidifica-se e dilui-se com água atê â observação de turvação. Eliminam—se 10 ml do dissolvente volátil sob vazio alto, depois do que se dilui a mistura atê ao volume de 25 ml com água. Agita-se a mistura durante 10 minutos, filtra—se sob atmosfera de azoç.

-30tc e seca-se mediante sucção parcial, sob atmosfera de azoto.

Seca-se o solide durante toda a noite sob vazio alto, depois o durante 18 horas a temperatura de 35 C, sob vazio alto, 24 horas â temperatura de 40°C e finalmente 64 horas à temperatura de 50 C e à pressão de 10 mm Hg.

Em uma segunda preparação, dissolvem-se 2,819 g (5,87 mmoles) de ácido / 4S-/^- 4o(, 7í((R*) , 12b (l-oxo-2 (R) -acetil-tio-3-fenil-propil)-amino ^7-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/' 2,1-a 2 /benzazepina-4-carboxílico em tetra-hidrof urano isente de ar. Adicionam-se a uma solução também isenta de ar de 27 ml (27 mmoles) de uma solução IN de hidróxido de lítio em 80 ml de metanol. Agita-se ã temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 45 minutes. Acidifica-se ccm 15 ml de uma solução 2N de ácido clorídrico, dilui-se ccm água até ao volume de 250 ml e agita-se durante 15 minutos. Separa-se o sólido por filtração sob atmosfera de azoto e lava-se com água. Seca-se durante 2 horas à temperatura ambiente sob vazio alto, depois durante 18 horas à temperatura de 40°C também seb vazio alto e finalmente 64 horas à temperatura de 56°C.

Reunem-se os produtos de ambas as preparações, obtendo-se 3,955 g (rendimento de 88,5%) do composto do título.

Exemplo 4

Preparação do éster benzílico do ácido / 4S-/~ 4q(, 7of (R*) , 12b/3/ J-l-f (l-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,

8,12b-octa-hidro-6-oxopirida/' 2,1-a // 2 /benzazepina-4-carboxllioo

Dissolvem-se 2,08 g (4,33 mmoles) de ácido /* 4S-/^- 4o6 7o((R*) ,12b/)/ /-7-/ (1-qxq—2(R)-acetil—tio—3—fenil-propil)-ami7 no Τ'-l· , 2,3,4,6,7,8,12b-ccta-hidro-6-oxopirido/' 2,1-a JÃ 2 Vbenzazepina-4-carboxilicc em 25 ml de cloreto de metileno e seca-se sobre sulfate de magnésio anidro. Filtra-se e lava-se ccm 3 x 200 ml de cloreto de metileno. Evapora-se sob vazio até â obtenção de um resíduo. Dissolve-se c resíduo em 25 ml de dimetilformamida anidra e coloca-se seb atmosfera de azoto. Adiciona-se, de uma sc vez, 1,65 g (5,0 mmoles) de carbonato de césio. Agita-se durante 45 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se 550 mg (5,0 mmoles) de brometo de benzilo. Agita-se a mistu ra resultante durante 18 horas â temperatura ambiente. Interrom pe-se a reacção com 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de ãgua. Separa-se a fase orgânica e lava-se ccm 7 x 50 ml de ãgua, 50 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de potássio a 1/4 da sa turação, 50 ml de ãgua e 50 ml de uma solução saturada de clore to de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e eva pora-se sob vazio, cbtendc-se o composto do título.

Exemplo 5

Preparação do éster benzílicc dc ãcido f 4S-/* 4K,7^(R'

-7-/“ (l-oxo-2(R) - tio-3-fenil-propil) -amino J-Ύ. ,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-cxopirido/ 2,1-a 2 ^7benzazepina-4-carboxílico

Agitam-se 2,28 g (4 mmoles) de éster benzílicc do ãcido f 4S-Z 7^(R*) , 12b^7 (l-oxo-2 (R) -acetil-tio-3-fenil-prcpil) -amino J7-1,2,3,4,6,7,8,12b ,octa-hidro-6-oxcpirido/*· 2,1-a Jf 2 ybenzazepina-4-carhoxílico e uma solução metanõlica satu rada de amoníaco, â temperatura ambiente, atê hidrólise total. Evapcra-se q dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

-32Exemplo 6

Preparação do éster difenil-metílico do ácidc £ 4S-/ 4tf, 7g((R*),

12b (l-oxo-2(S)-acetil-tio—3-fenil-propil)-amino 7~1,

2,3,4,6,7,8,12b,ccta-hidro-6-cxapirido/2,1-a J £ 2 /benzazepina-4-carboxilico

Passo j: Ester difenil-metílico do ácido £ bS-f 4cj,7àC£*} ,

12bβ/ /-7-/ (l-oxc-2(R)-hidroxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,

4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a }£ 2 7benzazepina-4-carboxilico

Dissclvem-se 59 mg (0,1 mmole) de éster difenil-metílicc do ãcido /45-/ 4χ, 7,X(R*) , 12b β//-7-/ (l-oxc-2(S)-hidroxi -3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-cxcpiri do/ 2,1-a // 2 /benzazepina-4-carboxílico, 39 mg (0,15 mmole) de trifenilfosf ina e 8,7 ^il (0,15 mmole) de ãcido acético em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro. Trata-se com 32 mg (0,15 mmole) de DIAD à temperatura de 0°C. Agita-se durante 5 minutos à temperatura de 0°C, depois do que se agita durante 45 minutos ã tem peratura ambiente. Eliminam-se os produtos voláteis sob vazio e purifica-se o resíduo resultante por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente hexano/tetra-hidrofurano (3:1). Obtêm-se 67 mg (rendimento de 106%) do éster difenil-metílico do ãcido / 4S-/ 4$(, 7$((R*) , 12b β/ /-7-/ (l-oxo-2(R)-acetiloxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a // 2 /benzazepina-4-carboxílico.

Dissolvem-se 366 mg (0,58 mmole) de éster difenil-metí^ lico do ãcido / 4S-/4^,7e((R*) ,12bp/ /-7-/ (l-oxo-2(R)-acetiloxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopl

-33riâc£ 2,1-a J⁷'/' 2 ybenzazepina-4-carboxílico em 5 ml de metanol e 5 ml de tetra-hidrcfuranc e adiciona-se 0,8 ml (0,8 mmole) de uma solução 1M de hidróxido de lítio. Agita-se a mistura reaccional durante 2 heras e elimina-se o dissolvente seb vazio. Acidifica-se e partilha-se entre cloreto de metileno e ãgua. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio até â obtenção de uma espuma branca.

Em uma outra preparação, dissolvem—se 100 mg (0,16 mmole) de éster difenil-metílico do ãcido £ 4S-£ 4$(, 7q( (R*) ,12b ^7/-7- £ (l-oxo-2(R)-acetiloxi-3-fenil-prcpil)-amino £-1,2,3,4,6,7,8,12b-ccta-hidrc-6-oxopirido/' 2,1-a 7£ Ί 7henzazepina-4-carboxílico em 5 ml de metanol e 5 ml de tetra-hidrcfuranc e adiciona-se 0,2 ml (0,2 mmole) de uma solução 1M de hidróxido de lítio. Agita-se a mis tura reaccional durante 1 hora, dilui-se com 50 ml de água, acidif_i ca-se e extrai-se com 50 ml de éter etílico. Separa-se a fase orgânica, lava-se ccm 2 x 50 ml de ãgua, seca-se sobre sulfate de magné sic e concentra-se sob vazio.

Reunem-se os produtos provenientes das duas preparações e purificam-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente tetra-hidrofurano a 30% e depois a 50%/hexano. Obtêm-se 355 mg (rendimento de 82%) do composto do título sob a forma de uma espuma branca.

Passo K: Ester difenil-metílico do ãcido £ 4S-£ 4^(, 7^ (R*) , 12b^7

-1~£ (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino 7-1,2,3,4,6,7,8,

12b-octa-hidro-6-oxopirido7 2,1-a ££ 2 7benzazepina-4-carboxílico

Misturam-se 31 mg (0,15 mmole) de DIAD, 39 mg (0,15 mmole) de trifenilfosfina e 2 ml de tetra-hidrofurano anidro. Arrefece-se até â temperatura de Q°C e agita—se durante 30 minutos sob atmosfera de árgon. Adicionam—se 59 mg (0,1 mmole) de éster difenil-34-

droxi-3-fenil-prcpil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo

sólido, depois dc que se adicionam imediatamente 11 jil (0,15 mmo le) de ãcidc tioacético. Deixa-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente e agita-se durante toda a noite. Elimina-se o dissolvente sob vazio e purifica-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo a 40%/hexano e depois acetato de etilo a 50%/hexano. Obtêm-se 51 mg do composto do título.

Exemplo 7

Preparação do ácido f 4S-/ 4 ¢(, 7 íf(R*) , 12b -U -oxc-2(S) —

-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b,octa-hidrc-6-oxopirido/~ 2,1-a ]£ 2 /benzazepina-4-carboxílico

Dissolvem-se 51 mg (0,079 mmole) de éster difenil-metílico do ácido £ 4S-/4 flf, 7fl( (R*) , 12b β/ /-7-/ (l-oxo-2 (S) -acetil^ -tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-3//2 /benzazepina-4-carboxílico em 4 gotas de anisol e 1 ml de ácido trifluoroacético, sob atmosfera de árgon e à temperatura ambiente. Deixa-se em repouso durante 45 minutos, eli mina-se o ácido trifluoroacético sob vazio e purifica-se por cro matografia sobre gel de sílica utilizando como eluente 50 ml de acetato de etilo a 40%/hexanc e depois 50 ml de acetato de etilo a 40%/hexano aos quais se adicionou ácido acético a 5%. Obtêm-se 30 mg (rendimento de 74%) do composto do título.

-35Exemplo

Preparação do ácido / 4S-/~ 4pf, 7o((R*) , 12b /-7-/ (l-oxo-2(S)-tic-3-fenil-propil) -amino J-~L, 2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopiridc/ 2,1-a 2 /benzazepina-4-carboxilicc

Dissclvem-se 57 mg (0,12 mmole) de ãcido / 4 cf,

70<(R*) ,12b^ /-7-/ (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-prcpil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxcpirido/ 2,1-a_// 2 /benzazepina-4-carboxílico em 3 ml de metanol isento de oxigénio mais 0,25 ml (0,25 mmole) de hidróxido de lítio IN. Agita-se du rante 30 minutos sob atmosfera de árgon e ã temperatura ambiente. Reduz-se c volume até a 1,5 ml sob vazio, depois do que se adiciona, gota a gota, a uma solução agitada rapidamente de 2 ml de ãcido clorídrico 2N. Separa-se o precipitado resultante, lava-se com água e seca-se em um exsicador sob vazio durante 1 hora. Seca-se durante toda a noite à temperatura de 35^cC, obten dc-se 30 mg (rendimento de 58%) do composto do título sob a for ma de um pó electrostãtico branco.

Exemplo 9

Preparação do éster pivaloiloximetílico do ácido / 4S-/ 4<(,7#(R*),

12b /i? ζ-7-r (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,

3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a // 2 /benzazepina-4-carboxilico

Dissolvem-se 2,08 g (4,33 mmoles) de ácido / 4S-/ 4<X, 7fl((R ),12b^/ /-7-/ (l-oxo-2 (S) -acetil-tia-3-f enil-propil) -amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a // 2 /benzazepina-4-carboxílico em 25 ml de cloreto de metileno e seca-se

-36sobre sulfate de magnésio anidro. Filtra-se e lava-se com 3 x 200 ml de cloreto de metileno. Fvapcra-se sob vazio até ã obtenção de um resíduo. Dissolve-se esse resíduo em 25 ml de dimetilformamida anidra e coloca-se sob atmosfera de azoto. Adicionam-se, de uma só vez, 1,65 g (5,0 mmoles) de carbonato de césio. Agita-se duran te 45 minutos â temperatura ambiente. Adicicnam-se 753 mg (5,0 mmoles) de pivalato de clorometilo. Agita-se a mistura resultante durante 18 horas ã temperatura ambiente. Interrompe-se a reacção com 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de ãgua. Separa-se a fase orgânica e lava-se com 7 x 50 ml de água, 50 ml de uma solução de hidrogenocarbcnato de potássio a 1/4 da saturação, 50 ml de ãgua e 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se sob vazio, obten do-se o composto do título.

Exemplo 10

Preparação do éster pivaloiloximetílico do ácido β 4S-/~ 4 af, 7<<(R*) ,

12b (l-oxo-2 (S)-tio-3-fenil-propil) -amino ^-1,2,3,4,6 ,

7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/~ 2,1-a 2 ybenzazepina-4-carboxílicc

Ã temperatura ambiente agitam-se 2,38 g (4 mmoles) de éster pivaloiloximetílico do ácido £ ÃS-f 4ο(,7ΰ(( R*) ,12b ^7 7-7(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino J-l,2,3,4,6,7,8, 12b-ccta-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a J£ 2 y^Tbenzazepina-4-carboxílico e uma solução metanõlica saturada de amoníaco até hidrólise total. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Os compostos seguintes podem preparar-se realizando têc

-37nicas similares às descritas antes ncs Exemples 1 a 10, éster difenil-metílico dc ãcidc / 4S-/ 4/, 7c((R*) , 12by0/ J-1-

(l-cxo-2(R)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,

8,12b-ccta-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a // 2 /benzazepina-4-carboxí licc;

ãcido /4S-/4^, 7<X(R*), 12b/)//-7-/ (l-cxc-2(R)-benzoil-tic-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxcpiri /benzazepina-4-carbcxílico;

ãcido f 4S-/ 4^, 7/((R*) , 12b/J//-7-/ (l-cxo-2-tio-etil)-amino/-1,2,3,4,6,7,8,12b-ccta-hidro-6-oxo-pirido/ 2,1-a //2/benzazepina-4-carboxilicc;

éster benzílico do ácido / 4S-/4tf, 7^f(R*), 12b J-7-£ (1-oxo-2(R)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a //2 /benzazepina-4-carboxílico;

éster benzílico do ãcidc / 4S-/ 4<jf, 7tf((R*), 12b ^)/ /-7-/ (1-oxo-2-tio-etil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-ccta-hidro-6-oxc-pirido/ 2,1-a //2 /benzazepina-4-carboxílico;

éster difenil-metílico do ãcidc / 4S-/ 4^, 7tf((R*), 12b/)//-7-/ (l-oxo-2(S)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino ^/-1,2,3,4,6,7,

8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a //2 /benzazepina-4-carboxílico ;

ãcido / 4S-/ 40f, 7<>((R*) , 12b β/ /-7-/ (l-oxo-2(S)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a // 2 /benzazepina-4-carboxílico;

éster benzílico do ãcido / 4S-/ 4(/, 7p((R*) , 12by^//-7-/ (1-oxo—2 (S) —benzoil-tlo-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa —hidro—6-cxopirido/ 2,1-a //2 _/benzazepina—4—carboxílico;

-38- f ãcido £ 4R-/* 4f}, 7cf(R ) , 12b (l-qxo-2-benzcil-tic-etil)- '

-amino, 2,3,4,6,7,8,12b-ccta-hidro-6-oxo-pirido/” 2,1-a ]£ 2 Jbenzazepina-4-carboxilicc;

ãcido £ 4S-/' 4q(, 7<?((R*), 12b 7~Ί~£ (l-oxc-2-tic-2-fenil-etil)-amino _/-!,2,3,4,6,7,8,12fa-ccta-hidro-6-cxopirido/’ 2,1-a j£ 2 Jbenzazepina-4-carboxílico;

Os compostos de fórmula geral 1 na qual A^ representa um átomo de hidrogénio e A₂ representa um grupo de fórmula geral -COOR^ podem preparar-se utilizando técnicas convencionais que os entendidos na matéria bem conhecem. Apresenta-se um esquema de sintese geral para a preparação de compostos iniciais apropriados para a preparação destes compostos no Esquema B, em que todos cs símbolos, salvo indicação em contrário, têm os significa dos definidos antes.

COgMe

-39Escuema Β ο

II t-BuO-C-HN

TFA

1) LDA

Hal

EEDQ

B.

1) Hidroboração passo d

2) Oxidação

PhthN

-400 Esquema B proporciona uma técnica de sintese geral para a preparação de compostos de formula geral 1 na qual A^ representa um ãtomo de hidrogénio e Ag representa um grupo de fórmula geral -COOR^.

No passo a, pode tratar-se o éster metílico da N-(t-butilcxicarbcnil)-yj-alanina (21) com dois equivalentes de uma base não nucleófila, tal como c diisoprcpilamidetc de lítio, no seio de um, dissolvente aprótico apropriado como, por exemplo, o tetra-hidrofuranc seguindo-se a adição de um halogeneto de alilo de fórmula geral 22 para se obter o éster metílico da 2-(2-prcpenil)-N-(t-butiloxicarbonil)-y^-alanina de fórmula geral 23.

Nc passo b, pode hidrclisar-se em meio ácido a função t-butilcxicarbonil-amino do éster metílico da 2-(2-prcpenil)-N-(t-butiloxicarbonil)-^-alanina (23) por exemplo, com ácido trifluoroacético no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como c cloreto de metileno, para se obter o éster metílico da 2-(2-prcpenil)-β-alanina (24).

No passo c, pode preparar-se a amida apropriada de fórmula geral 25 fazendo reagir a (S)-fenilalanina protegida por fta limida de fórmula geral _2 (previamente descrita no Esquema A) com o éster metílico da 2-(2-propenil)-^-alanina (24) mediante condições utilizadas em reacções de acoplamento como, por exemplo, com EEDQ no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como o cloreto de metileno.

No passo d^, pede converter-se a função olefínica da amida apropriada de fórmula geral 25 no aldeído apropriado de fór mula geral 26 seb condições de cisão oxidativa como, por exemplo, tratamento com ozono no seio de uma mistura de dissolventes apropriado, tal como cloreto de metileno e metanol.

-41L

Alternativamente, no passe , pode converter-se a função clefínica da amida apropriada de fórmula geral 25 no aldeído apropriado de fórmula geral 27 efectuando primeiro uma hidroboração e depois uma oxidação. Por exemple, a função clefínica da ami da apropriada de fórmula geral 25 pode sofrer uma reacção de hidreboração ccm 9-borabiciclc/' 3.3.1 /nonano(9-BBN) no seio de um dissolvente aprõtico apropriado, tal como o tetra-hidrofurano. A olefina que sofreu a hidrcboraçãc pode depois oxidar-se utilizando técnicas que os entendidos na matéria bem conhecem como, por exemplo, o tratamento com hidróxido de sódio e peróxido de hidrogénio para se obter um álcool, seguido pela oxidação de Swern uti lizandc cloreto de exalile e dimetilsulfóxido no seio de um dissolvente aprótico apropriado, tal como c cloreto de metileno.

Os compostos de fórmula geral 1 na qual A^ representa um átomo de hidrogénio, A₂ representa um grupo de fórmula geral -COOR^, Rg representa um radical acetato ou benzoato, R^ represen ta um grupe metilo e n representa zero podem preparar-se a partir de um aldeído apropriado de fórmula geral 26 utilizando um processo como o descrito antes no Esquema A, passos d-k.

Os compostos de fórmula geral 1 na qual A^ representa um átomo de hidrogénio, A₂ representa um grupo de fórmula geral -COOR^, Rg representa um radical acetato ou benzoato, R^ represen ta um grupo metilo e n representa o número inteiro 1 podem preparar-se a partir de um aldeído apropriado de fórmula geral 27 utilizando um processo como o descrito antes no Esquema A, passos d-k.

Os grupos representados pelos símbolos Rg e R^ podem ma nipular—se mediante técnicas convencionais que os entendidos na matéria bem conhecem e foram descritas antes no Esquema A θ Quadro

1,

-42Os compostos iniciais para utilizar nas técnicas de síntese geral descritas nc Esquema B são facilmente realizadas peles entendidos na matéria encontrando-se descritas no Esquema

A.

Os exemplos seguintes representam sínteses características como as descritas no Esquema B. Estes exemplos pretendem apenas ilustrar não limitando, de modo algum, o âmbito da presen te invenção.

Exemplo 11

Preparação do éster metílico do ãcido f 6 ¢((R*) , llbj^Z -6- Z (S)-(1-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino ,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidrc-5-cxopirrolo/' 2,1-a 2 ybenzazepina-2(R)-carboxílicc

Passe a: Éster metílico da N-(t-butiloxicarbonil)-2-(2-propenil)-^-aianina

Dissolvem-se 5,6 ml (40 mmoles) de diisopropilamina em tetra-hidrofurano anidro, arrefece-se atê à temperatura de -78°C e coloca-se sob atmosfera de azoto. Trata-se com 25 ml (40 mmoles) de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano. Agita-se durante 30 minutos e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 4,06 g (20 mmoles) de éster metílico da N-(t-butiloxicarbonil)-^-alanina em 25 ml de tetra-hidrofurano, durante 20 minutos. Agita-se duran te mais 30 minutos. Adicionam—se 1,72 ml (20 mmoles) de brometo de alilo e deixa-se que a temperatura da mistura atinja o valor da temperatura ambiente, com agitação até visível homogeneidade. Arrefece—se até â temperatura de -78°C e aquece-se lentamente atê à temperatura de -20°C durante 30 minutos. Verte-se sobre ãcido clorídrico a 5%, extrai—se com éter, lava—se com uma solução satu

-43rada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se, ebtendc-se 5,01 g de um óleo amarele. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo a 25%/hexanc. Obtêm-se 4,2 mg (rendimento de 87%) de uma mistura racémica dc composto do titule sob a forma de um óleo incolor límpido.

7<

passo b: fister metílico da 2-(2-prcpenil)-^-alanina

Dissclvem-se 5,6 g (23,0 mmoles) dc éster metílico da N-(t-butilcxicarbonil)-2-(2-propenil)-^-alanina em 25 ml de cloreto de metileno e tratam-se com 15 ml de ácidc trifluoroacético. Agita-se durante 3 heras e eliminam-se as fracções voláteis sob vazio. Trata-se c resíduo com ãgua, alcaliniza-se ccm 1,0 g (25 mmoles) de hidróxido de sódio e extrai-se ccm acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfate de sódio anidro. Evapora-se, obtendo-se 4,0 g do composto do título sob a for ma de um óleo em acetato de etilo.

Passo c: Esteres metílicos da (S)-N-/~2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il' -l-oxc-3-fenil-propil _/-2-(2-propenil) -^)-alanina

Agita-se uma solução de 7,5 g (25 mmoles) de N-ftaloil- (S)-fenilalanina e de 7,0 g (28 mmoles) de EEDQ em 50 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se 4,0 g (23 mmoles) de éster metílico da 2-(2-propenil)-^-alanina não purificada e agita-se sob atmoss fera de azoto durante 2,5 dias. Verte-se sobre acetato de etilo, lava-se com 2 x 200 ml de ãcido clorídrico a 10% e com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Trata-se o resíduo com acetato de etilo, dilui-se com hexano e deixa-se cristalizar. Separa-se o só

-44Ç lido, obtendo-se 5,33 g (rendimento de 55%) dos compostos diastereoméricos dc título sob a forma de um pó branco, P.F.:133°-135°C.

Análise calculada para ^C24^H24^N2°5^{: C}' ⁶⁸'⁵⁶’ 5,75; N, 6,66;

Encontrado: C, 68,32; H, 5,81; N, 6,47.

Passe dl: Esteres metiliccs da (S)-N-/* 2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) J-(S)-fenilalanil J-2-(2-oxcetil)-^-alanina

Em 150 ml de cloreto de metileno e 25 ml de metanol dis solvem-se 4,2 g (10 mmoles) des ésteres metiliccs diastereemérices da (S)-N-/' 2-(l,3-di-hidrc-l,3-dicxo-2H-iscindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-prcpil y-2-(2-prcpenil)-β-alanina. Arrefece-se até ã tem O — peratura de -70 C e trata-se ccm ozono ate ao aparecimento de uma cor azul persistente. Adicionam-se 7 ml de sulfureto de dimetilo e 2 mi de piridina e deixa-se que a temperatura da solução atinja 25^C, depois dc que se agita durante 18 horas. Dilui-se a solução com cloreto de metileno, lava-se ccm ácidc clorídrico a 10%, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se obtendo-se 4,5 g do composto do título sob a forma de uma espuma.

Esquema A, Passo d: Esteres metílicos do ácido (S)-N-/~ 2-(1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) T-l-oxo-S-fenil-propil-1,2,3-tri-hidro-3-pirrol-carboxílico

Misturam-se 4,5 g de ésteres metílicos da (S)-N-/* 2- (1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-ll) _J- (S)-l-cxc-3-fenil-propil J-2-(2-propenil) -^-alanina, 150 ml de cloreto de metileno e 0,5 ml de ácido trifluoroacético, Submete-se a refluxo durante 8 horas e purifica-se por cromatografia sobre gel de síli ca utilizando como eluente acetato de etilo a 50%/herxano, Obtêm -se 3,5 g (rendimento de 87%) do composto do título.

-45Esquema A, Passo e: Ester metilico do ácido / 6</(R*) , llb^Z-6-/ (S)-(l,3-di-hidro-l,3-dicxc-2H-iscindol-2-il) /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hldro-5-oxopirrcl/' 2,1-a 2 7benzazepina-2(R)-carboxilicc e éster metilico do ácido r 6o<(R*) ,11b ^7-6-Z (S)-(l,3-di-hidro-1,3-dioxc-2H-isoindol-2-il) 7-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrcl,7 2,1-a 7/* 2 7benzazepina-2 (S)-carboxílico

Em um balão cclocam-se 10 ml de ácido trifluorometanossulfcnico, sob atmosfera de azoto à temperatura de 25^C. Adicionam-se 2,5 g (6 mmoles) de éster metilico do ácido (SJ-N-/*2- (1,3-di-hidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) 7^-f'‘^oxo~3-fenil-propil-1,2,3-tri-hidrc-3-pirrol-carboxilico em 10 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura durante 6 horas, verte-se sobre água e extrai-se ccm acetato de etilo. Lava-se bem com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se, obtendo-se 2,3 g de uma espuma. Pode obter-se mais 1,0 g dessa espuma mediante tratamento de 1,0 g de éster metilico do ácido (S)-N-/' 2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) 7~l-oxo-3-fenil-propi1-1,2,3-tri-hidro-3-pirrcl-carboxílico (proveniente de uma segunda colheita da experiência descrita antes) com 5 ml de ácido trifluorometanossulfónicc em 5 ml de cloreto de metileno, agitação sob atmosfera de azoto durante 6 horas e prosseguimento de acordo com a técnica descrita antes.

Reunem-se os dois produtos, concentram-se e deixa-se descansar durante 2 dias. Retoma-se o produto não purificado com acetato de etilo para se obter um sólido. Dilui-se com hexano e filtra-se, obtendo-se 1,85 g de um sólido. Recristaliza-se esse sólido em 50 ml de acetato de etilo quente e acetato de etilo/hexano (1:1), obtendo-se 1,37 g do ácido 2(R)-carboxílico do titulo sob a forma de agulhas incolores, P.F,: 199°—200°C.

-46Anãlise calculada para C

C, 68,31; H, 4,98; N, 6,93;

Encontrado:

C, 68,01; H, 5,06; N, 6,80.

A purificação das soluçces-mãe por cromatografia permite a obtenção dc ácido 2(S)-carboxilico dc título.

Esquema A, Passo f:

Éster metílico do ácido / 6o((R*) ,11b 4^6-/ (S)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hldro-5-oxopirrolo/2,1-a / / 2 /benzazepina-2(R)-carboxilico

Sob atmosfera de azoto misturam-se 1,37 g (3,38 mmoles) de éster metílico do ácido / 6^(R*) ,11b ^/-6-/ (S)-(1,3-di-hidro-1,3-dicxc-2H-isoindol-2-il) /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrclo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-2(R)-carboxilico, 389 mg (7,7 mmoles) de monc-hidrato de hidrazina e 38 ml de metanol. Aquece-se scb refluxo durante 5 horas. Arrefece-se até â temperatura ambiente e filtra-se para eliminar a ftaloil-hidrazida. Evapora-se c filtrado scb vazio até à obtenção de um resíduo e forma-se uma pasta com 60 ml de clorofórmio. Remove-se a ftaloil-hidrazida insolúvel mediante filtração e lava-se com 4 x 21 ml de clorofórmio. Lava-se o filtrado com 4 x 50 ml de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e filtra-se. Evapora-se o filtrado, obtendo-se o composto do título.

Esquema A, Passo g: Ester metílico do ácido / 6e((R*) ,llb/?/-6-/ (S)-(l-oxo-2(S)-acetiloxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,

7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolQ/2,1-a// 2 /benzazepina-2(R)-carboxilico

Misturajn^se 3,6 g (17 mmoles) de ácido (S)-3-fenil-2-acetiloxipropiõnico e 4,64 g (17 mmoles) de éster metílico do ácido / 6p((R*) , 11b^/-6-/ (S)-aminc /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hi-47- ί i

dro-5-oxopirrclc /Σ,Ι-β ££ 2 ybenzazepina-2 (R) -carboxílico em 50 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se 4,3 g (17 mmoles) de EEDQ. Agita-se durante 18 heras a temperatura ambiente, sob atmosfera de árgon. Extrai-se com ácidc clorídrico 2N, separa-se a fase orgânica, lava-se com ãgua e seguidarcente ccm uma solução saturada de hidrogenocarbcnato de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se seb vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, cbtendc-se o composto do título.

Esquema A, Passo h; Ester metílico do ácidc £ 6 o((R*) , Ilb ^7-6-£ (S)-(l-oxo-2(S)-hidroxi-3-fenil-propil)-amino J-Y,2,3,5,6,7, llb-hepta-hidro-5-oxopirrolG/* 2,1-a ££ 2 ^7benzazepina-2 (R) -carboxílico

Dissclvem-se 7,87 g (17,4 mmoles) de éster metílico do ácido £ 6tf(R*) ,Hb β£-6-£ (S)-(l-oxo-2(S)-acetiloxi-3-fenil-propil)-aminc £-Y, 2,3,5,6,7,llb-hepta-hidrc-5-cxopirrclc/” 2,1-a ££ 2 7Genzazepina-2(R)-carboxílico em 75 ml de etanol e 40 ml de tetra-hidrofurano e adicionam-se 22 ml (22 mmoles) de uma solução 1M de hidróxido de lítio. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas. Elimina-se o dissolvente sob vazio à temperatura de 35°C e partilha-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico IN. Separam-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se sob vazio e trata-se com diazometano. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se c composto do título.

-48Esquema A, Passo i; fister metílico do ácido /^-6o((R*) , 11b y^y-6-/ (S)-(1-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino ^-1,2,3,5,6,

7, llb-hepta-hidrQ-5-oxopirrolo/' 2,1-a ££ 2 j7benzazepina-2 (R) -carboxílico

Misturam-se 3,4 g (16,3 mmoles) de DIAD, 4,28 g (16,3 mmoles) de trifenilfcsfina e 200 ml de tetra-hidrofurano anidro. Arrefece-se até à temperatura de 0°C e agita-se durante 30 minutos, sob atmosfera de azctc. Adicionam-se uma solução de 6,7 g (16,3 mmoles) de éster metílico do ãcido £ 6o((R*) , 11b β£-6-£ (S)- (1-oxo-2(S)-hidroxi-3-fenil-propil)-amino £-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidrc-5-oxcpirrolc/* 2,1-a ££ 2 _/benzazepina-2(R)-carboxílico e 1,75 ml (24,5 mmoles) de ácido tioacêticc em 200 ml de tetra-hi drofurano. Agita-se durante 30 minutos à temperatura de O^C, depois do que se deixa retomar a temperatura ambiente. Eliminam-se cs produtos voláteis sob vazio e purifica-se por cromatografia so bre gel de sílica, obtendc-se c composto do título.

Exemplo 12

Preparação de ácido £ 6o((R*) , llb^y-6-/* (S)- (l-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino £-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo£ 2,1-a _££ 2 ybenzazepina-2(R)-carboxílico

Em 3 ml de metanol isento de oxigénio mais 0,50 ml (0,50 mmole) de hidróxido de lítio IN dissolvem-se 56 mg (0,12 mmole) de éster metílico do ãcido £~ 6g((R*} ,11b β£~6-£ (S)-(l-oxo-2(R)-acetil -tio-3-fenil-propil)-amino £-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidrc-5-oxopirrolo/* 2,1-a ££ 2 ybenzazepina-2 (R)-carboxílico. Agita-se durante 30 minutos sob atmosfera de árgon â temperatura ambiente. Reduz-se c volume até 1,5 ml sob vazio, depois do que se adiciona, gota a

-49gota, a 2 ml de uma soluçãc de ácido clorídrico 2N agitada rapidamente. Recclhe-se o precipitado resultante, lava-se com ãgua e seca-se em um exsicador sob vazio durante 1 hora. Seca-se à temperatura de 35°C durante toda a noite, cbtendo-se c composto do título.

Exemplo 13

Preparação de ácido 6g((R*) , llb^j_j/-6-/~ (S) - (l-oxo-2 (R) -acetil-tio-3-fenil-propil)-amino J-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidrc—5-cxopirrclo/* 2,1-a Jf 2 ybenzazepina-2(R)-carboxílico

Misturam-se 51 mg (0,12 mmole) de ãcido £ 6 ο((Ρ*) , 11b -δ-f (S)-(l-oxc-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino z- 1,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidro-5-oxopirrolc/' 2,1-a 2 7henzazepina-2(R)-carboxílico e 0,3 ml de uma solução a 10% de ãcido sulfúrico em ãcido acético. Adicionam-se 11 mg (0,12 mmole) de anidrido acético durante 10 minutos. Aquece-se atê à temperatura de 90°C, ccm agitação, durante 45 minutes. Deixa-se arrefecer, verte-se sobre éter etílico e lava-se, três vezes, com ãgua. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob va zio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, cbtendo-se o composto do título.

Exemplo 14

Preparação de éster benzlljco do ãcido £ 6p<(R*) , llb^_>7-6-/' (S)-(l-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino 7-1,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidro-5-QXQpirrolo/* 2,1-a 77 2 ybenzazepina-2 (R) -carboxílico

Em 25 ml de cloreto de metileno dissolvem-se 2,08 g (4,33 mmoles) de ãcido / 6 ^f(R*), 110^7-6-/^- (S) - (l-oxo-2 (R)-acetil-50-tio-3-fenil-prcpil)-amino ,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidrc-5-οχοpirrolo/' 2,1-a J f 2 y’benzazepina-2 (R)-carbcxilico e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Filtra-se e lava-se com 3 x 200 ml de cloreto de metileno. Evapora-se sob vazio atê ã obtenção de um resíduo. Dissclve-se o resíduo em 25 ml de dimetilfcrmamida anidra e coloca-se sob atmosfera de azoto. De uma só vez, adicionam-se 1,65 g (5,0 mmoles) de carbonato de césio. Agita-se du rante 45 minutos â temperatura ambiente. Adicionam-se 550 mg (5,0 mmoles) de brometo de benzilo. Agita-se a mistura resultante durante 18 horas à temperatura ambiente. Interrompe-se a reacção com 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de ãgua. Separa-se a fase orgânica e lava-se com 7 x 50 ml de ãgua, 50 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de potássio a 1/4 da saturação, 50 ml de ãgua e com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se sob vazio, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 15

Preparação do éster benzílico do ácido /** 6c((R*) , 11b 6-/ (S)-(1-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino J-L, 2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/' 2,1-a«7/*2 ybenzazepina-2(R)-carboxllico

Ã temperatura ambiente, agitam-se 1,87 g (4 mmoles) de éster benzílico do ácido /fej((R*) , llb^y-6-/ (S) - (l-oxo-2 (R) -acetil-tio-3-fenil-propil)-amino ,7-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/*2,1-a 2 ybenzazepina-2(R)-carboxílico e uma solu ção metanôlica saturada de amoníaco, atê hidrólise total. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia so bre gel de sílica, obtendo—se o composto do título.

-51Λ

Exemplo 16

Preparação de éster metílico do ácido / 6/(R*) , 11b ^/- 6-/ (S)-(l-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidrc-5-oxopirrclc/~ 2,1-a // 2 /benzazepina-2(S)-carboxílico

Esquema A, Passo f; Ester metílico do ãcidc / 6 cf( R*), 11b ^)/-6-/ (S)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-cxcpirrolo/ 2,1-a/ / 2 ybenzazepina-2(S)-carboxílico

Sob atmosfera de azoto misturam-se 1,37 g (3,38 mmoles) de éster metílico do ãcidc / 6c((R*) , 11b ^/-6-/ (S) - (1,3-di-hidro-1,3-dicxc-2H-isoindcl-2-il) /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidrc-5-oxopirrolo/ 2,1-a //2 /benzazepina-2 (S)-carboxílico (consultar Exemplo 21; Esquema A, Passo e), 389 mg de (7,7 mmoles) de mono-hidrato de hidrazina e 38 ml de metanol. Aquece-se sob refluxo durante 5 heras. Arrefece-se até à temperatura ambiente e filtra-se para eliminar a ftaloil-hidrazida. Evapora-se o filtrado sob vazio até ã obtenção de um resíduo e forma-se uma pasta com 60 ml de clorofórmio. Separa-se a ftaloil-hidrazida insolúvel, por filtração, e lava-se com 4 x 21 ml de clorofórmio. Lava-se o filtrado com 4 x 50 ml de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e fil tra-se. Evapora-se o filtrado, obtendo-se o composto do título.

Esquema A, Passo g: Éster metílico do ácido / 6^(R*) , llb^/-6-/ (S)-(l-oxo-2(S)-acetiloxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6, , llb-hepta-hidro-S-oxaplrrolo/'2,1-a //2 /benzazepina-2 (S)-carboxílico

Em 5Q ml de cloreto de metileno, misturam-se 3,6 g (17

-52mmoles) de ãcidc (S)-3-fenil-2-acetilcxiprcpiónico e 4,64 g (17^vmmoles) de éster metílicc do ãcidc £ 6<rf(R*) , 11b β f-6-£ (S)-aminc 7-l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxcpirrolc/ 2,l-aJ7” 2 /benzazepina-2(S)-carboxílico. Adicionam-se 4,3 g (17 mmoles) de EEDQ. Agita-se durante 18 horas â temperatura ambiente, sob atmosfera de ãrgon. Extrai-se com ãcidc clorídrico 2N, separa-se a fase orgânica, lava-se com ãgua e seguidamente ccm uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se sob vazio e purifica-se por cromatcgrafia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Esquema A, Passo h: Ester metílico do ãcidc £ 6</(R*) , llb/37~⁶~

-£ (S)-(l-oxo-2(S)-hidroxi-3-fenil-prcpil)-amino 7-1,2,3,5,6,7, llb-hepta-hidrc-5-oxopirrolo7 2,1-a 7Z 2 7benzazepina-2(S)-carbcxílico

Dissolvem-se 7,87 cr (17,4 mmoles) de éster metílicc dc ãcidc £ ôtfiR*') ,11bβ£-6-£ (S) - (l-oxo-2 (S) -acetilcxi-3-fenil-propil)-amino £-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/' 2,1-a ££ 2 7benzazepina-2(S)-carboxílico em 75 ml de etanol e 40 ml de tetra-hidrofurano e adicicnam-se 22 ml (22 mmoles) de uma solução 1M de hidróxido de lítio. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas. Elimina-se o dissolvente sob vazio â temperatu ra de 35 C e partilha-se o resíduo entre acetato de etilo e ác_i do clorídrico IN. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se sob vazio e trata-se com diazome tano. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

-53Esquema A, Passo i: Ester metílico dq ácido £ 6c<(R*) , 11b

-/ (S)-(1-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,

6,7 , llb-hepta-hidro-5-oxcpirrolc/' 2,1-a J£ 2 _7benzazepina-2 (S)-carboxilico

Misturam-se 3,4 g (16,3 mmoles) de DIAD, 4,28 g (16,3 mmoles) de trifenilfosfina e 200 ml de tetra-hidrofurano anidro.

- c

Arrefece-se ate a temperatura de 0 C e agita-se durante 30 minu tos sob atmosfera de azoto. Adiciona-se uma solução de 6,7 g (16,3 mmoles) de éster metílico do ácido £ 6p((R ),llb^J/-6-/' (S}_ -(l-oxo-2(S)-hidrcxi-3-fenil-propil)-amino y-1,2,3,5,6,7 ,llb-he£ ta-hidrc-5-oxopirrclo/’ 2,1-a Jf 2 /benzazepina-2(S)-carbcxílico e 1,75 ml (24,5 mmoles) de ácido tioacêticc em 200 ml de tetra-hidrofuranc anidro. Agita-se durante 30 minutes à temperatura de 0^cC depois do que se deixa retomar a temperatura ambiente. Eliminam-se os produtos voláteis sob vazio e purifica-se por cro matografia sobre gel de sílica, obtende-se o composto do título.

Exemplo 17

Preparação de ácido ££ 6o/(R*) , llby^/-6-/^> (S) - (l-oxo-2 (R)-tio-3-fenil-propil)-amino J-l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/* 2,1-a //~ 2 ^benzazepina-2 (S)-carboxllico

Dissolvem-se 56 mg (0,12 mmole) de éster metílico do ácido f 6í/(R*) , llb^/-6-/ (S) - (l-oxo-2 (R)-acetil-tio-3-fenil-pro pil)-amino £-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/ 2,1-a £ 2 /benzazepina-2(R)-carboxílico em 3 ml de metanol isento de oxigénio mais Q,50 ml (0,50 mmole) de hidróxido de lítio IN. Agi. ta-se durante 30 minutos sob atmosfera de árgon, â temperatura

-54ambiente. Reduz-se c volume atê 1,5 ml sob vazio, depois do que se adiciona, gota a gota, a 2 ml de uma solução de ãcido clorídrico 2N rapidamente agitada. Recolhe-se o precipitado resultan te, lava-se ccm ãgua e seca-se em um exsicador sob vazio durante 1 hora. Seca-se à temperatura de 35^C durante toda a noite, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 18

Preparação de ácido Z 6^(R*) , llby)J^?-6-/' (S) - (l-oxo-2 (R) -acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/ 2,1-a ££ 2 /benzazepina-2(S)-carboxílico

Misturam-se 51 mg (0,12 mmole) de ãcido £ boHjR*} ,±±bβ£-δ-£ (S)-(l-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino J-1,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidro-5-oxopirrolo/’ 2,l-a7/ 2 J^?benzazepina-2 (S)-carboxíli_ co e 0,3 ml de uma solução a 10% de ãcido sulfúrico em ácido acético, Adicionam-se 11 mg (0,12 mmole) de anidrido acético durante 10 minutos. Aquece-se até à temperatura de 90°C, com agitação, du rante 45 minutos. Deixa-se arrefecer, verte-se sobre éter etílico e lava-se com ãgua, três vezes. Separa-se a fase orgânica, secasse sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se sob vazio. Pu rifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o com posto do título.

Exemplo 19

Preparação de éster benzílico do ácido /^- 6j((R*) ,llb^/-6-/~ (S)-(l-oxo-2 (R) -acetil-tio-3-fenil-propil) -amino /-1,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidrQ-5-oxQpirrolQ/ 2,1-a J£ 2 /benzazeplna—2 (S)-carboxílico

Dissolvem-se 2,08 g (4,33 mmoles) de ácido £ 6ctfR*),

-5511b (V-6 -/ (S)-(l-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino J-l·, 2,3,5,6,7 , Ilb-hepta-hidro-S-oxcpirroio/' 2,1-a ££ 2 ^henzazepina-2(S)-carboxílico em 25 ml de cloreto de metileno e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Filtra-se e lava-se ccm 3 x 200 ml de cloreto de metileno. Evapcra-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Dissolve-se este residuo em 25 ml de dimetilforma mida anidra e coloca-se sob atmosfera de azoto. Adicionam-se, de uma só vez, 1,65 g (5,0 mmoles) de carbonato de césio. Agita-se durante 45 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se 550 mg (5,0 mmoles) de brometo de benzilo. Agita-se a mistura resultante durante 18 horas ã temperatura ambiente. Interrompe-se a reac ção com 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. Separa-se a fase orgânica e lava-se com 7 x 50 ml de água, 50 ml de uma solu ção de hidrogenocarbonato de potássio a 1/4 da saturação, 50 ml de água e 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-se e evapora-se sob vazio, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 20

Preparação de éster benzílico do ácido f 6fl((R*),llb 6-f (s)-(l-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino J-l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/' 2,1-a J £ 2 7benzazepina-2(S)-carboxílico

Ã temperatura ambiente, agitam-se 1,87 g (4 mmoles) de éster benzílico do ácido f 6of(R*) , llb^_<7-6-/' (S)-(l-oxo-2 (R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino ,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/ 2,1-a ff 2 7benzazepina-2(S)-carboxílico e uma so lução metanólica saturada de amoníaco, até hidrólise total. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendc-se o composto do título.

Exemplo 21

Preparação de éster metílico do ácido £ 6 o((R*) , 11b (S)-(1-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino ^7-1,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidro-S-oxopirrolo/* 2,1-a ,7/* 2 J⁷benzazepina-2 (R)-carboxílico

Esquema A, Passo j: Ester metílico do ácido /* 60Í(R*) , llb^/-6-f (S)-(Ι-oxo-2(R)-hidroxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7, llb-hepta-hidrc-5-oxopirrola/' 2,1-a 2 ^7benzazepina-2(R)-carbcxílico

Em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro, dissolvem-se 41 mg (0,1 mmole) de éster metílico do ácido £ 6^((R*) ,11b ^7-6~£ (S)-(l-oxo-2(S)-hidroxi-3-fenil-propil)-amino ./-1,2,3,5,6,7, llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/' 2,1-a J£ 2 y’benzazepina-2 (R)-carbcxílico (consultar Exemplo 21; Esquema A, Passo h), 39 mg (0,15 mmole) de trifenilfosfina e 8,7 jil (0,15 mmole) de ácido acético. Trata-se com 32 mg (0,15 mmole) de DIAD à temperatura de O^C. Agi ta-se durante 5 minutos à temperatura de 0°C, depois do que se agita ã temperatura ambiente durante 45 minutos. Eliminam-se os produtos voláteis sob vazio e purifica-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o éster metílico do ácido /^(R*) ,11b ( S)-(l-oxc-2(R)-acetiloxi-3-fenil-propil)-ani no 7-l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/' 2,1-a J⁷/* 2 ^benzazepina-2(R)-carboxilico,

Dissolvem-se 262 mg (0,58 mmole) de éster metílico do ácido / 6 $((R*) , 11b tíy-ê-/' (S)-(l-oxo-2 (R)-acetilcxi-3-fenil-pro-57pil)-amino J-l, 2,3,5,6,7,llb-hepta-hidrc-5-oxcpirrolc/' 2,1-a J£ 2 ^/benzazepina-2(R)-carboxílico em 5 ml de metanol e 5 ml de tetra-hidrofurano e adicicna-se 0,8 jnl (0,8 mmole) de uma solução 1M de hidróxido de lítio. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas e elimina-se o dissolvente sob vazio. Acidifica-se e partilha-se entre cloreto de metileno e ãgua. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se c composto do título.

Esquema A, Passo K: fister metílico do ácido £ 6c((R*) , 11b/3/-6-£ (S)-(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propii)-amino ^/-1,2,3,5,

6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/' 2,1-a } £ 2 /benzazepina-2(R)-carboxílico

Misturam-se 31 mg (0,15 mmole) de DIAD, 39 mg (0,15 mmole) de trifenilfosfina e 2 ml de tetra-hidrofurano anidro. Arrefece-se atê à temperatura de 0°C e agita-se durante 30 minu tos sob atmosfera de ãrgon. Adicionam-se 41 mg (0,1 mmole) de éster metílico do ácido / 6^f(R*) , 11b (S)-(l-oxc-2(R)-hidroxi-3-fenil-propil)-amino J-l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxc pirrole/* 2,l-a//2 /benzazepina-2 (R)-carboxílico, sob a forma de um sólido, e adicionam-se depois, imediatamente, 11 jj.1 (0,15 mmole) de ácido tioacético. Deixa-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente e agita-se durante toda a noite. Eli_ mina-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

·«·/··*

ExemplQ 22

Preparação de ácido T* 6g((R*) , 11b ^)/-6-/ (S) - (l-oxo-2 (S)-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/^- 2,1-a y/~ 2 /benzazepina-2(R)-carboxílico

Dissolvem-se 56 mg (0,12 mmole) de éster metílico do ácido f 6q((R*) , 11b ^/-6-/ (S)-(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino y-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidrc-5-oxcpirrolo/'2,1-a Jf 2 ybenzazepina-2(R)-carboxílico em 3 ml de metanol isento de oxigénio mais 0,50 ml (0,50 mmole) de hidróxido de litio.IN. Agi ta-se durante 40 minutos sob atmosfera de árgon à temperatura am biente. Reduz-se o volume para 1,5 ml sob vazio, depois do que se adiciona, gota a gota, a 2 ml de uma solução 2N de ãcido clorídrico rapidamente agitada. Separa-se o precipitado resultante, lava-se com ãgua e seca-se em um exsicador sob vazio durante 1 hora. Seca-se à temperatura de 35°C durante toda a noite, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 23

Preparação de ãcido f 6<(R*) ,11b^7-6-/* (S)-(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino y~l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/ 2,1-a y/* 2 ybenzazepina-2(R)-carboxílico

Misturam-se 51 mg (0,12 mmole) de ácido / 6ç((R*) , llbyj/-6-/* (S)-(l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino y-1,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidro-S-oxopirrolo/* 2,1-a J£ 2 ybenzazepina-2(R)-carboxili co e 0,3 ml de uma solução a 1Q% de ácido sulfúrieo em ácido acético, Adicionam—se 11 mg C0_r12 mmole) de anidrido acético, durante 10 minutos. Aquece—se até â temperatura de 9Q^GC, com agitação.

durante 45 minutos. Deixa-se arrefecer, verte-se sobre éter etí. lico e lava-se com agua, três vezes. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo -se o composto do título.

Exemplo 24

Preparaçao de éster benzílico do ãcido f 6e/(R*j , 11b ^/-6-/ (S)-(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidro-5-oxopirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-2(R)-carboxllico

11b /2/-6-/ (S)-(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-2(R)-carboxilico em 25 ml de cloreto de metileno e secam-se sobre sulfato de magnésio anidro. Filtra-se e lava-se com 3 x 200 ml de cloreto de metileno. Evapora-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Dissolve-se este resíduo em 25 ml de di metilformamida anidra e coloca-se sob atmosfera de azoto. Adicio nam-se, de uma sé vez, 1,65 g (5,0 mmoles) de carbonato de césio. Agita-se durante 45 minutos â temperatura ambiente. Adicionam-se 550 mg (5,0 mmoles) de brometo de benzilo. Agita-se a mistura re sultante durante 18 horas ã temperatura ambiente. Interrompe-se a reacção com 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. Separa-se a fase orgânica e lava-se com 7 x 50 ml de água, 50 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de potássio a 1/4 da saturação, 50 ml de ãgua e 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, Seca-^se sobre sulfato de magnésio anidro» filtra-se e evapora-se

-60sob vazio, obtendo-se o composto do título,

Exemplo 25

Preparação de éster benzílico do ãcido / 6c/(R*) , 11b ^)/-6-/ (S)-(l-oxo-2(S)-tlo-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-2(R)-carboxílico

A temperatura ambiente, agitam-se 1,87 g (4 mmoles) de éster benzílico do ácido / 6<((R*) , 11b β/-6-/ (S)-(l-oxo-2 (S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/ 2,1-a// 2/benzazepina-2 (R)-carboxílico e uma so lução metanclica saturada de amoníaco, até hidrólise total. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 26

Preparação de éster metílico do ãcido / 6ç((R*) , 11b β/- 6-/ (S) —

-(l-oxo-2(S)-acetil-tlo-3—fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidro-5-oxopirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-2(S)-carboxílico

Esquema A, Passo j; Éster metílico do ãcido / 6c((R*) , 11b β/-6-/ (S)-(l-oxo-2(R)-hidroxl-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7, llb-hepta-hldro-5-oxoplrroloZ 2,1-a // 2 /benzazeplna-2 (S) -car-..

boxílico

Em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro, dissolvem-se 41 mg (0,1 mmole) de éster metílico do ãcido / 6</CR*l ,11bβ/-6-/ CS) '«rtlMMeo-Z (.5) -hidroxi—3—fenil-propil) -amino /—1,2,3,5,6,7,

L

-61llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-2(S)-car- / boxílico (consultar Exemplo 26; Esquema A, Passo h), 39 mg (0,15 mmole) de trifenilfosfina e 8,7 pl (O,15 mmole) de ãcido acético. Trata-se com 32 mg (0,15 mmole) de DIAD â temperatura de 0°C. Agi ta-se durante 5 minutos ã temperatura de 0°C, depois do que se agita â temperatura ambiente durante 45 minutos. Eliminam-se os produtos voláteis sob vazio e purifica—se o resíduo por cromatografia sobre gel de silica, obtendo—se o éster metílico do ãcido £ 6X(R*) , llb^/-6-/ (S)-(l-cxo—2(R)-acetiloxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrclo/ 2,1-a //2/benzazepina-2(S)-carboxílico.

Dissolvem-se 262 mg (0,58 mmole) de éster metílico do ãcido / 6o((R*) , llbp/-6—/ (S)-(l-oxo—2(R)-acetiloxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-2(S)-carboxílico em 5 ml de metanol e 5 ml de tetra-hidrofurano e adiciona-se 0,8 ml (0,8 mmole) de uma solução 1M de hidróxido de lítio. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas e elimina-se o dissolvente sob vazio. Acidifica-se e partilha-se entre cloreto de metileno e ãgua. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se sob va zio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo -se o composto do título.

Esgmema A, Passo K; Sster metílico do ãcido / 6cf(R*) , 11b^)/-6^£ (S)-(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,

7,llb-hepta-hidro-5-QxopirrQlo/ 2,1-a // 2 /benzazeplna-2(S)-carboxílico

Misturam-se 31 mg (0,15 mmole) de DIAD, 39 mg (0,15 mmole) de trifenilfosfina e 2 ml de tetra-hidrofurano anidro.

Arrefece-se até ã temperatura de 0°C e agita-se durante 30 tos sob atmosfera de árgon. Adicionam-se 41 mg (0,1 mmole) éster metílico do ácido £ ,11bβ£-6-£ (S) —(l-oxo-2 (R) -hidroxi- 3-fenil-propil)-amino J7-1,2,3,5 ,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo pirrclo/ 2,1-a J£ 2 ybenzazepina-2 (S) -carboxílico sob a forma de um sólido e adicionam-se depois, imediatamente, 11 jil (0,15 mmole) de ácido tioacêtico. Deixa-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente e agita-se durante toda a noite. Eli_ mina-se o dissolvente sob vazio e purifica-se o resíduo por cro matografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 27

Preparação de ácido £ 6o((R*) ,11b β£-6-£ (S)-(l-oxo-2 (S)-tio-3-fenil-propil)-amino J-l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/’ 2,1-a J£ 2 ybenzazepina-2(S)-carboxílico

Dissolvem-se 56 mg (0,12 mmole) de éster metílico do ácido / 6 ¢((R*) ,11b ^7-6-/ (S)-(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino JP-l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/' 2,1-a }£ 2 ybenzazepina-2(S)-carboxílico em 3 ml de metanol isento de oxigénio mais 0,50 ml (0,50 mmole) de hidróxido de lítio IN. Agita-se durante 30 minutos sob atmosfera de árgon, â temperatu ra ambiente. Reduz-se o volume até 1,5 ml sob vazio, depois do que se adiciona, gota a gota, a uma solução rapidamente agitada (2 ml) de ácido clorídrico 2N, Recolhe-se o precipitado resultan te, lava-se com ãgua e seca-se em um exsicador sob vazio durante 1 hora. Seca-se â temperatura, de 35°C durante toda a noite, obtendo-se o composto do título.

-63Exemplo 2 8

Preparação de âcldc / 6c((R*) ,11b ^/-6^/ (S)-(l-oxc-2(S)-acetil-tio-3—fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidrQ-5-οχοpirrolo/ 2,1-a// 2 /benzazeplna-2CS)—carboxílico

Misturam-se 51 mg (0,12 mmole) de ácido £ 6c((R*),

11b^/-6-/* (S) -(l-oxo-2 (S) -tio—3-fenil—propil) -amino /-1,2,3,5,

6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/' 2,1-a J2 /benzazepina-2(S)-carboxílico e 0,3 ml de uma solução a 10% de ácido sulfúrico em ácido acético. Adicionam-se 11 mg (0,12 mmole) de anidrido acético durante 10 minutos. Aquece-se até à temperatura de 90^QC, com agitação, durante 45 minutos. Deixa-se arrefecer, verte-se sobre éter etílico e lava-se com ãgua, três vezes. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concen tra-se sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 29

Preparação de éster benzílico do ácido f 6a((R*), 11b 6-Z (S)- (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3—fenil-propil)-amino J-Y,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidro-5-oxopirrolo/' 2,1-a Jf 2 ybenzazepina-2(S)-carboxílico

Em 25 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 2,08 g (4,33 mmoles) de ãcido f 6c((R*) , 11b (S) - (l-oxo-2 (S) -acetil-tio-3-fenil-propil)-amino _/-l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxcpirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-2(S)-carboxílico e seca-se sobre sulfato de magnésiú^anidro, Eiltra-se e lava-se com 3 x 200 ml de cloreto de metileno. Evapora-ee sob vazio atê M obtençSà».

í ¹ tíf» 1 • · ·· -·· S.Í-64de um resíduo. Dissolve-se o resíduo em 25 ml de dimetilformamida anidra e coloca-se sob atmosfera de azoto. Adicionam-se, de uma sõ vez, 1,65 g (5,0 íranoles) de carbonato de césio. Agita-se durante 45 minutos â temperatura ambiente. Adicionam—se 550 mg (5,0 mmoles) de brometo de benzilo. Agita-se a mistura resultante durante 18 horas à temperatura ambiente. Interrompe—se a reac ção com 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de ãgua. Separa-se a fase orgânica e lava—se com 7 x 50 ml de ãgua, 50 ml de uma solu ção de hidrogenocarbonato de potássio a 1/4 da saturação, 50 ml de ãgua e 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se sob vazio, obtendo-se o composto do titulo.

Exemplo 30

Preparação de éster benzlllco do ãcido £ 6c/(R*) , 11b py-6 (S)-(l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino J-l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxoplrrolo/* 2,1-a ,7/* 2 ybenzazeplna-2 (S)-carboxílico

Â temperatura ambiente, agitam-se 1,87 g (4 mmoles) de éster benzílico do ácido £ 6e<(R*) , 11b ^^-6-£~ (S)-(l-oxo-2(S)-ace til-tio-3-fenil-propil)-amino ^7-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxcpirrclo/’ 2,1-a// 2 /benzazepina-2 (S)-carboxílico e uma solução metanõlica saturada de amoníaco, até hidrólise total. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, cbtendo-se q composto do titulo.

../»*»

Preparação de éster metílico do acido 7 7 </(R*) , 12b ^/-7-/ (S) -(l-oxo-2(R)-acetil-tio—3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,

-65Exemplo 31

12b-octa-hidro-6-oxopirido/' 2,1-a JJ 2 ./benzazepina-3 (R)-carboxílico

Passo d2; Esteres metílicos da (S)-N-/~2-(1,3-dj—hjdro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) -l-oxo—3-fenil—propil J-2- (3-oxopropil) —f}-alanina

Em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro e sob atmosfera de azoto, misturam-se 4,2 g (10 mmoles) de éster metílico da (S)-N-J 2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2K-isoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil T-2-(2-propenil)“P-alanina. Gota a gota, adiciona-se 20 ml (10 mmoles) de uma solução 0,5M em tetra-hidrofurano de 9-BBN, Agita-se até conclusão da reacção de hidroboração. Adicionam-se 0,2 ml de uma solução a 30% de peróxido de hidrogénio e 2,0 ml de hidróxido de sódio 10N, depois do que se separa o álcool.

Misturam-se 2 ml (20 mmoles) de cloreto de oxalilo e ml de cloreto de metileno e coloca-se sob atmosfera de azoto. Arrefece-se atê uma temperatura inferior a -50°C e adiciona-se uma solução de 1,6 g (20 mmoles) de dimetilsulfoxido em 1,5 ml de cloreto de metileno. Agita-se durante 15 minutos e adiciona-se uma solução de 10 mmoles do álcool citado antes em cloreto de metileno, conservando a temperatura do recipiente inferior a -50°C durante 30 minutos, Adicionam^ae 8 ml (60 mmoles) de trietilamina durante 30 minutos. Agita—se enquanto se aquece atê â tempera tura de 0°C, interrompe—se a reacção com Sgua, extrai-se com ace tato âe etilo e seca—se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se os compostos

-66diastereoméricos do título

Esquema A, Passo d; Esteres metilicos do ácido (Sj-N-/ 2-(1,3—di-hidro—1,3—dioxo—2H—isoindol—2—il) /-l—oxo-3—fenil—propil-1,2,3,4-tetra-hidra-3—plrldinocarboxilico

Misturam-se 4,5 g de ésteres metilicos da (SHN-/2— (1,3-di-hidro-l,3-dioxo—2H—isoindol-2—il) /—(S)—l-oxo-3-fenil-prcpil-2-(3-oxopropil)-^-alanina, 150 ml de cloreto de metileno e 0,5 ml de ácido trifluoroacético. Submete-se a refluxo durante 8 horas e purifica-se por cromatografia sobre gel de síli ca utilizando como eluente acetato de etilo a 50%/hexano. Obtêm-se 3,5 g (rendimento de 87%) dos compostos diastereoméricos do titulo.

Esquema A, Passo e: Ester metílico do ácido /* 7^(R*) , 12b^3/-7-f (S)-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a// 2 /benzazepina-3 (R)-carboxilico e éster metílico do ácido / 7^(R*) ,12b ^/-7-/ (S)-(1,3-di, hidro-1,3-dioxo-2H—isoindol-2-i-l) /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a //2 /benzazepina-3(S)-carboxilico

Em um balão, sob atmosfera de azoto, à temperatura de 25°C, introduzem-se 10 ml de ácido trifluorometanossulfónico. Adicionam-se 2,5 g (6 mmoles) de éster metílico do ácido (S)-N-/ 2—(1,3-di-hidro—l,3—dioxo—2H—isoindol—2—il) /-l-oxo-3-fenil-prcpil-1,2,3,4-tetra-hidrc-3-piridinocarbQxilicG em 10 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura durante 6 horas até a reacção estar completa. Verte-se sobre água e extrai-se com acetato de etilo. Lava—se bem com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-ee_r obtendo—eeoeco^oetoeídiastereoméricos do «

título. Separa-se por HPLC,

Esquema A, Passo f; fister metílico do ãcido 7* 7ç((R*) ,12b ^/-7-Z (S)—amino 7-~l, 2,3,4,6,7,8,12b-octa-hldrQ-6-oxopiridoZ 2,1-a 7Z 2 7benzazepina-3(R)-carboxílico

Sob atmosfera de azoto, misturara-se 1,37 g (3,38 mmoles) de éster metílico do ãcido £ Ίc((R*) ,12bβ£^Ί^£ (S)—(1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) £~1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopiridoZ 2,1-a 7Z 2 7benzazepina-3(R)-carboxílico, 389 mg (7,7 mmoles) de mono-hidrato de hidrazina e 38 ml de metanol. Aquece-se sob refluxo durante 5 horas. Arrefece-se até â temperatura ambiente e filtra-se para eliminar a ftaloil-hidrazida. Evapcra-se o filtrado sob vazio, obtendo-se um resíduo ccm o qual se forma uma pasta com 60 ml de clorofórmio. Mediante filtração separa-se a ftaloil-hidrazida insolúvel e lava-se com 4 x 20 ml de clorofórmio. Lava-se o filtrado com 4 x 50 ml de ãgua, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtra-se. Evapora-se o filtrado, obtendo-se o composto do título.

Esquema A, Passo g: fister metílico do ãcido £ 7f>f(R*) ,12b^7^7-Z (S)-(l-oxo-2(S)-acetiloxi-3-fenil-propil)-amino 7~1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopiridoZ 2,1-a 7Z 2 7benzazepina-3(R)-carboxílico

Em 50 ml de cloreto de metileno misturara-se 3,6 g (17 mmoles) de ãcido (S)-3-fenil-2-acetiloxÍpropiónico e 4,64 g (17 mmoles) de éster metílico do ãcido Z 7$f(jR*) ,12bβ£^7^£ (S)-amino 7^1 r 2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-OJcopirÍdoZ‘ 2 f 1-a ££ 2 Tbenzazepina—3(R)—carboxílico, Adicionam-ee 4,3.% ¢17 mmoles) de EEDQ. Agita—se durante 18 horas 8 temperattteaambiente, sob atwOÉ^ ₇

-68fera de árgon. Extrai-se com ãcido clorídrico 2N, separa-se a fase orgânica, lava-se com água e seguidamente com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica,, obtendo—se o composto do título.

Esquema A. Passo h; fister metílico do ãcido / 7o((R*) -12b^5/-7-/ (S) - (l-oxo-2 (S) -hidroxi-3-fenil-propil) -amino /-1,2,3,4,6,7 ,·

8,12b-octa-hidro—6-oxopirido/* 2,1—a // 2 /benzazepina—3(R)-car— boxílico

Em 75 ml de etanol e 40 ml de tetra-hidrofurano, dissolvem-se 7,87 g (17,4 mmoles) de éster metílico do ãcido /7 (R*), 12by5/-7-/· (S) - (l-oxo-3 (S)-acetiloxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a // 2 /benzazepina-3(R)-carboxílico e adicionam—se 22 ml (22 mmoles) de uma solução 1M de hidróxido de lítio. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas. Elimina-se o dissolvente sob vazio à temperatura de 35°C e partilha-se o resíduo entre acetato de etilo e ãcido clorídrico IN. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio. Purifica-se por cromatogra— fia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Esquema A, Passo 1: £ster metílico do ãcido £ 7^(R*) ,12b y}/-7-/ (S) - (l-oxo-2ÇR)-acetll-tio-3-fenil-propil)amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-QXQpiridQ/ 2,1-a Jf 2 /benzazeplna-3(R)-carboxílico

Misturam—se 3,4 g (.16,3 mmoles) de DIAD, 4,28 g (16,3 mmoles) de trifenilfosf ina e 200 ml de tetra-hidrofurano anidro. Arrefecewe®e&i&PLtemperaturade^ 0°c e agita-se durante 30 minu-

tos sob atmosfera de azoto. Adiciona-se uma solução de 6,7 g (16,3 mmoles) de éster metilico do ácido f 7c((R*) , 12b ^7-7-£ (S)-(.l-oxo -2(S)-hidroxi-3-fenil-propil)-amino 7-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a 7/ 2 ^7benzazepina-3 (R)—carboxílico e de 1,75 ml (24,5 mmoles) de ácido tioacêtico em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agita—se durante 30 minutos â temperatura de 0°C e deixa-se depois retomar a temperatura ambiente. Eliminam-se os compostos voláteis sob vazio e purifica—se por cromatografia sobre gel de sílica obtendo—se o composto do titulo.

Exemplo 32

Preparação de ácido / 7q((R*) , 12b/)/-7-7 (S)-(l-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino ,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro—6-oxopirido/'2,1-a/ £ 2 /benzazepina—3(R)-carboxílico

Em 3 ml de metanol isento de oxigénio mais 0,50 ml (0,50 mmole) de hidróxido de lítio IN, dissolvem-se 56 mg (0,12 mmole) de éster metilico do ácido / 7í((R*) , 12b^/-7-/ (S) - (l-oxo-2 (R) -acetil-tio-3-fenil-propil)-amino 7-1,2,3,4,6,7,8,12b-hepta-hidro-6-oxopirido/2,1-a/7 2 /benzazepina-3(R)-carboxílico. Agita-se durante 30 minutos sob atmosfera de árgon à temperatura ambien te. Reduz-se o volume atê 1,5 ml sob vazio depois do que se adiciona, gota a gota, a 2 ml de uma solução de ácido clorídrico 2N rapidamente agitada. Separa-se o precipitado resultante, lava-se com ãgua e seca-se em um exsicador sob vazio durante 1 hora. Seca-se ã temperatura de 35°C durante toda a noite, obtendo-se o composto do titulo.

«,, 7,««

-70Exemplo 33

Preparação de ácido £ 7c((R*) , 12by?/—7 (S)-(l-oxo—2 (R)-acetil-tio-3-fenil—propil)—amino /1,2,3> 4,6,7,8 ,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1—a J£ 2 /benzazepina—3(R)—carboxílico

Misturam-se 51 mg (0,12 mmole) de ãcido £ 70((R*),12b

-7-/ (S) -(l-oxo-2(R)-tio-3—fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,8,

12b-octa-hidro-6-oxopirido/’ 2,1-a ££ 2 /benzazepina—3(R)-carboxilico e 0,3 ml de uma solução a 10% de ãcido sulfúrico em ácido acético. Adicionam-se 11 mg (0,12 mmole) de anidrido acético durante 10 minutos. Aquece—se atê â temperatura de 90°C, com agita ção, durante 45 minutos. Deixa-se arrefecer, verte-se sobre éter etílico e lava-se com ãgua, três vezes. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 34

Preparação do éster benzílico do ãcido £ 7cf(R *),12b^/-7-/ (S)-(l-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propll)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/‘ 2,1-a// 2 /benzazepina-3 (R) -carboxílico

Em 25 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 2,08 g (4,33 mmoles) de ãcido £ 7</(R*) , 12b^/-7-/* (S) - (l-oxo-2 (R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/2,1-a// 2/benzazepina-3 (.R)-carboxílico e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Filtrasse e lava—se com 3 x 200 ml de cloreto de metileno. Evapora***© sofa vazio atê H obtenção de

Ϊ · -

-71uni resíduo. Dissolve-se o resíduo em 25 ml de dimetilformamida anidra e coloca-se sob atmosfera de azoto. Adicionam-se, de uma só vez, 1,65 g (5,0 mmoles) de carbonato de césio. Agita-se durante 45 minutos â temperatura ambiente. Adicionam-se 550 mg (5,0 mmoles) de brometo de benzilo. Agita-se a mistura resultante durante 18 horas à temperatura ambiente. Interrompe-se a reac ção com 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de ãgua. Separa-se a fase orgânica e lava-se com 7 x 50 ml de água, 50 ml de uma solú ção de hidrogenocarbonato de potássio a 1/4 da saturação, 50 ml de ãgua e 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra—se e evapora—se sob vazio, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 35

Preparação de éster benzílico do ãcido 7fl((R*) , 12b 7-Z (S) -(l-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/' 2,1-a Jf 2 ybenzazepina-3(R)-carboxílico

A temperatura ambiente, agitam-se 1,87 g (4 mmoles) de éster benzílico do ãcido £ 7of(R*) , 12b/^/-7-/· (S) - (l-oxo-2 (R)-ace til-tio-3-fenil-propil)-amino £-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/* 2,1-a ]£ 2 _/benzazepina-3 (R) -carboxílico e uma solução metanolica saturada de amoníaco, até hidrólise total. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

•« /ç

-72Exemplo36

Preparação de. éster metílico do ãcido £ 7p((R*) ,12hp£^7-£ (S)— (l-oxo-2 (R) -acetil-tio— enilspropil) -amino £—1,2,3,4,6,7,8, 12b-octa-hidro—6-οχορίΓΐάο/* 2,1-a ££ 2 ybenzazepina-3 (S) -carboxílico

Esquema A, Passo f; fister metílico do ãcido 7o((R*) , 12by37’-7£ (S) -amino y-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa—hldro-6-οχορίΓίάο/^- 2,1-a J7£ 2 _ÍJ7benzazepina-3 (S)-carboxílico

Sob atmosfera de azoto, misturam-se 1,37 g (3,38 mmoes) de éster metílico do ãcido £ 7o((R*) ,12b

-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) £-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a j£ 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico (consultar Exemplo 41; Esquema A, Passo e), 389 mg (7,7 mmoles) de mono-hidrato de hidrazina e 38 ml de metanol. Aquece-se sob refluxo durante 5 horas. Arrefece-se até à temperatura ambiente e filtra-se para eliminar a ftaloil-hidrazida. Evapora-se o fil-tetrado sob vazio até à obtenção de um resíduo e forma-se uma pas ta com 60 ml de clorofórmio. Mediante filtração, separa-se a fta loil-hidrazida insolúvel e lava-se com 4 x 20 ml de clorofórmio. Lava-se o filtrado com 4 x 50 ml de ãgua, seca-se sobre sulfato de magnésio e filtra-se. Evaporasse o filtrado, obtendo-se o com posto do título.

•Sí

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' /

-73Esguema A, Passo g; Éster metílico do ácido £ TqCCR*} ,12i)^£^1^£ (S) -(l-oxo--2 (S) -acetiloxi-3(S) -fenil-propil)-amino 7-1>2,3

4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxoplrido/'2,1-a ££2 7henzazepina-3(S)-carboxílico

Em 50 ml de cloreto de metileno, misturam-se 3,6 g (17 mmoles) de ácido (S)—3—fenil-2—acetiloxipropiõnico e 4,64 g (17 mmoles) de ester metílico do ácido £ 1q( (R*) , 12b (S)-amino 7-1z2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/'2,1-a ££ 2 £benzazepina-3(S)-carboxílico. Adicionam-se 4,3 g (17 mmoles) de EEDQ. Agita-se durante 18 horas à temperatura ambiente, sob atmojs fera de árgon. Extrai-se com ácido clorídrico 2N, separa-se a fase orgânica, lava-se com água e depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Esquema A, Passo h: Éster metílico do ácido £ 7of(R *),12bp7-7-7 (Sj-(l-oxo-2(Sj-hidroxi-3-fenll-propil)-amino £-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidrQ-6-oxopirido7 2,1-a// 2 ./benzazepina-3 (S)-carboxílico

Em 75 ml de etanol e 40 ml de tetra-hidrofurano, dissolvem-se 7,87 g (17,4 mmoles) de éster metílico do ácido £ 7<k (R*) ,12byJ/-7-/' (S).-(l-oxo-2 (S)-acetiloxi-3-fenil-prapil)-amino £ -1,2,3,4,6,7,8,12b-GCta-hidrQ-6-QXQpirido/' 2,1-a ££ 2 7benzazepina-3(S)-carboxílico e adicionam-se 22 ml (22 mmoles) de uma solução 1M de hidróxido de lítio. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas. Elimina-se o dissolvente sob vazio S temperatura de 35 C e partilha-se Q resíduo entre acetato de etilo e ácido

-74clorídrico IN, Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio. Purifica-se por cromatogra fia sobre gel de sílica, obtendo—se o composto do título.

-/ (S)-(l-oxo-2(R)-acetil—tio—3-fenil·—propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxoplrido/ 2,1-a // 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico

Misturam-se 3,4 g (16,3 mmoles) de DIAD, 4,28 g (16,3 mmoles) de trifenilfosfina e 200 ml de tetra-hidrofurano anidro. Arrefece-se até à temperatura de 0°C e agita-se durante 30 minutos sob atmosfera de azoto. Adiciona-se uma solução de 6,7 g (16,3 mmoles) de éster metílico do ãcido / 7o((R*) , 12b/3/-7-/ (S)-(l-oxo-2(S)-hidroxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a// 2 /benzazepina-3(S)-carboxllico e de 1,75 ml (24,5 mmoles) de ãcido tioacético em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se durante 30 minutos â temperatura de 0°C e deixa-se depois retomar a temperatura ambiente. Eliminam-se os produtos voláteis sob vazio e purifica-se por cro matografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 37

Preparação de ãcido / 7pf(R*) , 12b/)/-7-/ (S)-(l-oxo-2 (R)-tio-3-fenil-propil)-amino /-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa—hidro-6-oxopirido/ 2,1-a// 2 /benzazepjna-3(S)—carboxílico

Dissolvem-se 56 mg (Q,12 mmole) de éster metílico do ãcido / 7fl((R*) ,12b/)/-7-/ CS) -Cl-oxo-2 CR)-acetil-tio-3-fenil-propi 1)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hldro-6-oxopÍrido/ 2,1 -a//2 /benzazepina-3(S)-carboxílico em 3 ml de metanol isento de oxigénio

-75mais 0,50 ml (0,50 mmole) de hidróxido de lítio IN, Agita-se durante 30 minutos sob atmosfera de argon, â temperatura ambiente. Reduz-se o volume até 1,5 ml sob vazio, depois do que se adiciona, gota a gota, a uma solução agitada energicamente (2 ml) de ácido clorídrico 2N. Recolhe-se o precipitado resultante, lava-se com água e seca—se em um exsicador sob vazio durante 1 hora. Seca-se â temperatura de 35°C durante toda a noite, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 38

Preparação de ácido Z 7<(R*)>12-b^-7-Z (Sj-(l-oxo-2 (R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino J—1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a J£ 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico

Misturam-se 51 mg (0,12 mmole) de ácido £ 7í((R*) , 12b

-7-£ (S)-(l-oxo-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8, 12b-octa-hidro-6-oxopirido/'2,1-a 2 _/benzazepina-3 (S)-carboxílico e 0,3 ml de uma solução a 10% de ácido sulfúrico em ácido acético. Adicionam-se 11 mg (0,12 mmole) de anidrido acético durante 10 minutos. Aquece-se até â temperatura de 90°C, com agitação, durante 45 minutos. Deixa-se arrefecer, verte-se sobre éter dietílico e lava-se com água, três vezes. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato :de magnésio e concentra-se sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 39

Preparaçaõ de éster benzílico do ácido / 7tf((R*) , 12b ^/-7-/” (Sj- (1-oxo—2(R)—acetil-tic—3—fenii-propil) -amino 1 ,2,3,4,6,7,8,

12b-octa-hidro-6-oxopirido/” 2,, 1-a ££ 2 /benzazepina—3 (S)-carboxilico

Em 25 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 2,08 g (4,33 mmoles) de ácido /” 7(X(R*) ,12b|3/—7—/” (S)- (l-oxo-2 (R) -acetil-tio-3-fenil-propil)-amino ^/-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/” 2,1-a//” 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Filtra-se e lava-se com 3 x 200 ml de cloreto de metileno. Evapora-se sob vazio até obtenção de um resíduo. Dissolve-se este resíduo em 25 ml de dirnetilformamida anidra e coloca-se sob atmosfera de azoto. Adicionam-se, de uma sõ vez, 1,65 g (5,0 mmoles) de carbonato de césio. Agita-se durante 45 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se 550 mg (5,0 mmoles) de brometo de benzilo. Agita-se a mistura resultante durante 18 horas â temperatura ambiente. Interrompe-se a reacÇSo com 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de ãgua. Separa-se a fase orgânica e lava-se com 7 x 50 ml de ãgua, 50 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de potássio a 1/4 da saturação, 50 ml de ãgua e 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca—se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se sob vazio, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 40

-77Preparação de éster benzílico do ácido /7 (R*) , 12b^/-7-/(S) -(l-oxo-2(R)—tio-3—fenil-propil)—amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a // 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico

Agitam-se 1,87 g (4 mmoles) de éster benzílico do ácido / 7t/(R*) , 12b |9/-7-/ (S) - (l-oxo-2 (R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa—hidro—6-oxo-pirido/ 2,1-a /-/ 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico e uma solução metanõlica saturada de amoníaco, ã temperatura ambiente, até hidrólise total. Evapora—se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 41

Preparação de éster metílico do ácido / 7pf(R*) ,12b/3/-7-/ (S)-(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8, 12b-octa-hidro-6-oxopirido/’ 2,1-a // 2 /benzazepina-3(R)-carboxílico

Esquema A, Passo j; Ester metílico do ácido / 7o((R*) , 12b^/-7-/ (S)-(l-oxo-2(R)-hidroxi-3-fenil-propll)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a // 2/benzazepina-3(R)-carboxílico

Em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro, dissolvem-se 41 mg (0,1 mmole) de éster metílico do ácido / 7o((R*) , 12b/3/-7_/ (S)-(l-oxo-2(S)-hidroxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a // 2 /benzazepina-3 (R)-carboxílico (consultar Exemplo 41; Esquema A, Passo h.) , 39 mg (0,15 mmole) de trifenilfosfina e 8,7 ul (0,15 mmole) de ácido acético. Tra-78-

ta-se com 32 mg (0,15 mmole) de DIAD, à temperatura de 0°C, Agita-se durante 5 minutos â temperatura de 0^QC, depois do que se agita â temperatura ambiente durante 45 minutos. Eliminam—se os produtos voláteis sob vazio e purifica-se o resíduo por cromatografia sobre gel de silica, obtendo-se o ester metílico do ãcido C 7<jT(R*)',12b (37-7 -7 (S)-(l-oxo-2(R)-acetiloxi-3—fenil-propil)-amino/-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a 2 /benzazepina-3(R)-carboxílico.

Dissolvem-se 262 mg (0,58 mmole) de éster metílico do ãcido 7 7^(R*) , 12b^37-7-7 (S)—(l-oxo-2 (R)-acetiloxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido7 2,1-a 77 2 7benzazepina-3(R)-carboxílico em 5 ml de metanol e 5 ml de tetra-hidrofurano e adiciona-se 0,8 ml (0,8 mmole) de uma solução 1M de hidróxido de litio. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas e elimina-se o dissolvente sob vazio. Acidifica-se e partilha-se entre cloreto de metileno e ãgua. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obten do-se o composto do titulo.

Esquema A, Passo k: Ester metílico do ácido 7 7«'(R*) , 12b^7~’7-7 (S) - (l-oxo-2 (S) -acetil-tio-3-fenll-propil)-amino /-1/2,3,4,6,

7,8,12b-octa-hidro-6-oxopÍrido/2,1-a 77 2 7benzazeplna-3(R)-carboxílico

Misturam-se 31 mg (0,15 mmole) de DIAD, 39 mg (0,15 mmo le) de trifenilfosfina e 2 ml de tetra-hidrofurano anidro. Arrefece-se ate ã temperatura de Q C e agita-se durante 30 minutos sob atmosfera de árgon. Adicionam-se 41 mg (0,1 mmole) de éster metílico do Scido 7 7o(CR*),12b^/-7-7 (S)-(l-oxo-2 (Rl-hidroxi-3-fenil-propil) -amino /-1,2/3/4,6,7,8,12b-octa-fiÍdro-6-oxopirido-79£ 2,1-a j£ 2 ybenzazepina-3(R)-carboxílico sob a forma de um só lido e adicionam-se depois, imediatamente, 11 jil (0.,15 mmole) de ácido tioacêtico. Deixa—se a mistura reaccional retomar a tem peratura ambiente e agita—se durante toda a noite. Elimina-se o dissolvente sob vazio e purifica—se o resíduo por cromatografia sobre gel de silica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 4 2

Preparação de ácido 7^/(R*) , 12by^7-7-/* (S)-(l-oxo-2 (S)-tio-3-fenil-propil)-amino £-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/* 2,1-a 7/ 2 ybenzazepina-3 (R) -carboxílico

Dissolvem-se 56 mg (0,12 mmole) de éster metílico do ácido £ 7a((R*) , 12b β£-7-£ (S) - (l-oxo-2 (S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino 7-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/’ 2,1-a J£ 2 Tbenzazepina-3(R)-carboxílico em 3 ml de metanol isento de oxigénio mais 0,50 ml (0,50 mmole) de hidróxido de lítio IN. Agita-se durante 30 minutos, sob atmosfera de árgon, â temperatura ambiente. Reduz-se o volume a 1,5 ml sob vazio, depois do que se adiciona, gota a gota, a uma solução energicamente agita da (2 ml) de ácido clorídrico 2N. Recolhe-se o precipitado resultante, lava-se com ãgua e seca-se em um exsicador sob vazio durante 1 hora. Seca-se â temperatura de 35°C durante toda a noite, obtendo-se o composto do título.

. — -«fí-80Exemplo 43

Preparação de ãcido 7(/(R*) ,12b (S)-(l-oxo-2 (S) -acetil-tio-3-fenil-propíl) -amino ,/-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro—6-oxopirido/ 2,1-a Jf 2 ybenzazeptna—3(R)-carboxílico

Misturam-se 51 mg (0,12 mmole) de ãcido / 7flf(R*) ,12b -7-/* (S)-(l-oxo-2(S)-tio-3—fenil-propil)-amino ^7-1,2,3,4,6,7,8, 12b-octa-hidro-6-oxopirido/” 2,1-a J f 2 /benzazepina-3(R)-carboxílico e0,3 ml de uma solução a 10% de ãcido sulfúrico em ãcido acé tico. Adicionam-se 11 mg (0,12 mmole) de anidrido acético durante 10 minutos. Aquece-se atê â temperatura de 90°C, com agitação, du rante 45 minutos. Deixa-se arrefecer, verte-se sobre éter etílico e lava-se com água, três vezes. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 44

Preparação de éster benzílico do ãcido / 7</(R*) , 12b/3y-7-/ (S)-(l-oxo-2(S)-acetll-tío-3-fenil-propil)-amino /7-1,2,3,4,6,7,8,

12b-octa-hldro-6-oxopirido/* 2,1-a 2 /benzazepina-3(R)-carboxílico

Em 25 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 2,08 g (4,33 mmoles) de ãcido f 7^(R*) ,12b ^/-7-/” (S) - (l-oxo-2 (S) -acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/· 2,1-a 2 ybenzazepina-3(R)-carboxílico e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Filtra-se e lava-se com 3 x 200 ml de cloreto de metileno. Evapora-se sob vazio atê obtenção de

-81um resíduo. Dissolve-se em 25 ml de dimetilformamida anidra e coloca-se sob atmosfera de azoto. Adicionam-se 1,65 g (5,0 mmo les) de carbonato de césio, de uma só vez. Agita-se durante 45 minutos à temperatura ambiente. Adicionam—se 550 mg (5,0 mmoles) de brometo de benzilo. Agita—se a mistura resultante â tem peratura ambiente durante 18 horas. Interrompe—se a reacção com 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. Separa-se a fase orgânica e lava-se com 7 x 50 ml de água, 50 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de potássio a 1/4 da saturação, 50 ml de agua e 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se sob vazio, obten do-se o composto do título.

Exemplo 45 fister benzílico do ácido / 7ef(R*) , 12by0_7-7-/* (S) - (l-oxo-2 (S) -tio-3-fenil-propil)-amino J-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/* 2,1-a J £ 2 ./benzazepina-3 (R)-carboxílico

Â temperatura ambiente, agitam-se 1,87 g (4 mmoles) de éster benzílico do ácido £ ItfCR*} , ~L2b β£-Ί-£ (S) - (l-oxo-2 (S) -acetil-tio-3-fenil-propil)-amino y-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a ££ 2 ./benzazepina-3(R)-carboxílico e uma solução metanólica saturada de amoníaco, até hidrólise total. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

, ·. · / < · ·

-82Exemplo 46

Preparação de éster metílico do ácido / 7(Z(R*) , 12by#/-7-/ (S)- (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3—fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,

12b-octa-hidro-6-oxopirldo/ 2,1-aJ £ 2 /benzazepina-3(S)-carboxllico

Esquema A, Passo j; físter metílico do ãcido / 70f(R*) ,12b ^/-7-£ (S)-(l-oxo-2(R)-hldroxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7, boxílico

Em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro, dissolvem-se 41 mg (0,1 mmole) de éster metílico do ãcido / 7q((R*) , 12b^/-7-£ (S)-(l-oxo-2(S)-hidroxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,

8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a// 2 /benzazepina-3 (S) -carboxílico (consultar Exemplo 46, Esquema A, Passo h), 39 mg (0,15 mmole) trifenilfosfina e 8,7 pl (0,15 mmole) de ãcido acético. Trata-se com 32 mg (0,15 mmole) de DIAD, â temperatura de 0°C. Agita-se durante 5 minutos à temperatura de 0°C, depois do que se agita durante 45 minutos à temperatura ambiente. Eliminam-se os produtos voláteis sob vazio e purifica-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o éster metílico do ãcido / 7<tf(R*) , 12byJ/-7-/ (S) - (l-oxo-2 (R)-acetiloxi-3-fenil-propil)-amino /-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a //2 /benzazepina-3 (S)-carboxílico.

Em 5 ml de metanol e 5 ml de tetra-hidrofurano, dissol vem-se 262 mg (Q,58 mmole) de éster metílico do ãcido / 70((R*) , 12b 7-/ (S) - (l-oxo-2 (R)-acetiloxi-3-fenil-propil)-amino /-1,

2,3,4,6,7,8,12b-octa—hidro-6-oxopirido/ 2,1-a // 2 /benzazepina— -3 (S)-carboxílico e adicionasse Q,8 ml (0,8 mmole) de uma solução 1M de hidróxido de lítio. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas e elimina-se o dissolvente sob vazio, Acidifica-se e partilha-se entre cloreto de metileno e água. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Esquema A, Passo k; Ester metílico do ãcido / 7flf(R*) ,12b /17-7-/ (S)-(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propll)—amino /-1,2,3,4,

6,7,8,12b-octa-hldro-6-oxopirldo/* 2,1-a//* 2 _7benzazepina-3 (S) -carboxílico

Misturam-se 31 mg (0,15 mmole) de DIAD, 39 mg (0,15 mmole) de trifenilfosfina e 2 ml de tetra-hidrofurano anidro. Arrefece-se até à temperatura de 0°C e agita-se durante 30 minu tos sob atmosfera de árgon. Adicionam-se 41 mg (0,1 mmole) de éster metílico do ãcido / 7flf(R*) , 12b^/-7-/ (S) - (l-oxo-2 (R) -hidroxi-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a 2 /benzazeplna-3(S)-carboxílico, sob a for ma de um sólido, e adicionam-se depois, imediatamente, 11 (0,15 mmole) de ãcido tioacético. Deixa-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente e agita-se durante toda a noite. Elimina-se o dissolvente sob vazio purifica-se o resídúo por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

,, «7.

-84Exemplq 47

Preparação de ácido £ ,12b /)7~7~7 (S)^(l-oxo-2(S)-tío-3-fenil-propil)-amino 7-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hldro-6-QXQpirido7 2,1-a 77 2 7k^enza2ePÍna-3(S)-carboxílico

Dissolvem-se 56 mg (0,12 mmole) de éster metilico do ácido 7 7fl((R*) , 12b ^/-7-7 (S)-(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino 7¹,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido7 2,1-a77 2 7benzazepina-3(S)-carboxílico em 3 ml de metanol isento de oxigénio mais 0,50 ml (0,50 mmole) de hidróxido de lítio IN. Agita-se durante 30 minutos, sob atmosfera de árgon, à temperatura ambiente. P.eduz-se o volume até 1,5 ml sob vazio e adiciona-se depois, gota a gota, a uma solução (2 ml) de ácido clorídrico 2N agitada rapidamente. Separa-se o precipitado resultante, lava-se com água e seca-se em um exsicador sob vazio durante 1 hora. Seca-se à temperatura de 35°C durante toda a noite, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 48

Preparação de ácido 7 7g((R*) ,12b^)/-7-7 (S)-(l-oxo-2(S)-acetll-tio-3—fenil-propil)-amino 7-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido7 2,1-a 77 ² Tkenzazepina—3(S)-carboxílico

Misturam-se 51 mg (0,12 mmole) de ácido 7 7$((R*) ,

12b^7-7-7 (S)-(l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino 7-1,2,3,4, 6,7,8,12b-octa-hidro-6'roxopirido7 2,1-a7/² 7benzazepina-3 (S) -carboxílico e 0,3 ml de uma solução a 10% de ácido sulfúrico em ácido acético. Adicionam-se 11 mg (0,12 mmole) de anidrido acético durante 10 minutos. Áquece««-ee atê S temperatura de 90°C,

-85com agitação, durante 45 minutos. Deixa-se arrefecer, verte-se sobre êter etílico e lava—se com água, três vezes. Separa a fase orgânica, seca—se sobre sulfato de magnésio e concentra—se sob vazio, Purifica—se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 49

Preparação de ester benzílico do ácido £ 7fl((R*) , 12b ^7-7-7 (S)-(l-oxo-2(S)-acetjl-tio-3-fenil-propil)-amino 7-1,2,3,4,6,7,8,

12b-octa-hldro-6-oxoplrido7 2,1-a 77 2 7benzazepina-3(S)-carboxílico

Dissolvem-se 2,08 g (4,33 mmoles) de ácido 7 ,

12b^7~7-7 (S)—(1—oxo—2(S)—acetil—tio—3—fenil—propil)—amino7~ -1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido7 2,1-a 77 2 7benzazepina-3(S)-carboxílico em 25 ml de cloreto de metileno e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se e lava-se com 3 x 200 ml de cloreto de metileno. Evapora-se sob vazio atê obtenção de um resíduo. Dissolve-se esse resíduo em 25 ml de dimetilformamida anidra e coloca-se sob atmosfera de azoto. Adicionam-se 1,65 g (5,0 mmole) de carbonato de césio, de uma só vez. Agita-se durante 45 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se 550 mg (5,0 mmoles) de brometo de benzilo. Agita-se a mistura resultante à temperatu ra ambiente durante 18 horas. Interrompe-se a reacção com 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. Separa—se a fase orgânica e lava—se com 7 x 50 ml de água, 50 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de potássio a 1/4 da saturação, 50 ml de água e 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio» filtra—se e evapora—se soh vazio, obtendo-se o composto do título.

-86Exemplo 50

Preparação de éster benzílico do ãcido /* 7<((R*) , 12by3/-7-/* (S)-(l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-Qcta*

-hidro-e-oxoplrido/* 2,1-a j£ 2 j7benzazepina-3 (S)-carboxílico

A temperatura ambiente, agitam-se 1,87 g (4 mmoles) de éster benzílico do ãcido / 7X(R*) ,12b(S) - (l-oxo-2 (S) -ace til-tio-3-fenil-propil)-amino £-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/’’ 2,1-a ££ 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico e uma solução metanolica saturada de amoníaco, até hidrólise total. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Os compostos seguintes podem ser preparados por técnicas similares às descritas antes nos Exemplos 11 a 50:

éster metílico do ãcido £ 6ef(R*) , llb^/-6-/* (S)-(l-oxo-2(R)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino J-l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/* 2,1-a Jf 2 /benzazepina-2(R)-carboxílico;

ãcido /^c((R*) , 11b β/-6-/* (S)-(l-oxo-2-tio-etil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/’ 2,1-a ££ 2_/benzazepina-2(R)-carboxílico;

ãcido ^6fl((R*) , 1^/^/-6-/7S)-(l-oxo-2 (R)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/' 2,1-a J £2 /benzazepina-2(R)-carboxílico;

éster benzílico do ãcido £6o((R*), 11b (S)- (l-oxo-2(R)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo/’ 2,1-a ££ 2 /benzazepina-2(r)—carboxílico;

ester benzllico do ãcido /* 6|((R*) ,llby}/-6.—/ (S)—(l-oxo-2-tio-87-etil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta—hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-2(R)-carboxílico;

éster metílico do ãcido / 6tf(R*) , 11b^/-6-/ (S)-(l-oxo-2(S)benzoil-tic-3-fenil-propil)amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a// 2 /benzazepina-2(R)-carboxílico;

ãcido /” 6c((R*) , 11b ^/—6—/” (S) - (1-oxo—2 (S) -benzcil-tio-3-fenil—propil)—amino /-1,2,3,5,6,7,11b—hepta-hidro-5-oxo/pirrolo / 2,1-a//” 2 /benzazepina—2(R)—carboxilico;

éster benzílico do ãcido / 6(/(R*) , llb^/-6-/ (S) - (l-oxo-2 (S) -benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a //~ 2 /benzazepina-2(R)carboxílico;

éster metílico do ãcido /” 7c((R*) , 12b^3/-7-/” (S) - (l-oxo-2 (R) -benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12h-octa-hidro-6-Qxopirido/* 2,1-a//” 2 /benzazepina-3 (R)-carboxílico;

ãcido /7CÍ(R*), 12byj/-7-/ (S)-(l-oxo-2-tio-etil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido/ 2,1-a //2/benzazepina-3 (R)-carboxílico;

ãcido /” 7$((R*) , 12b^/-7-/” (S) - (l-oxo-2 (R)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido f 2,1-a//” 2/benzazepina-3 (R)-carboxílico;

éster benzílico do ãcido / 7flf(R*) , 12by^/-7-/” (S)-(l-oxo-2(R)-benzail-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido/” 2,1-a //” 2 /benzazepina-3(R)-carboxílico;

éster benzílico do ãcido / 12by^/—7-/” CS) - (l-oxo-2-tio^etil)-amino/-1 ,2,3,4,6,7₍S, 12h-octa-hidro-6-oxorpicidú/” 2,1-a /' / 2 /benzazepina-3 CR) -carboxílico ?

-88éster metílico do ácido /*7y(R*), 12fcy}/’-7-/' (S)-(l-oxo-2(S)-ben zoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido/' 2,1-a ff 2 /benzazepina-3(R)carboxílico;

ácido 7fl((R*) , 12b ^/-7-/^ (S)—(l-oxo-2(S)—benzoll-tio-3— -fenii-propil)-amino f-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido/* 2,1-a ff 2 /benzazepina-3(R)-carboxílico;

éster benzílico do ácido £ 7^(R*) , 12b ^/”-7-/* (S)-(l-oxo-2(S)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino .7-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidrc-6-cxc-pirido/’ 2,1-a f£ 2 ./benzazepina-3(R)-carboxílico;

éster metílico do ácido £ 6(/(R*) , llbftf-e-f (S) - (l-oxo-2 (R) -benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino f-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/* 2,1-a ff 2 /benzazepina-2(S)-carboxilico;

ácido £ 6/^(R*) , Hbpf-b-f (S)-(l-oxo-2-tio-etil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxc-pirrolo/*2,1-a ff 2 /benzazepina-2(S)-carboxilico;

ácido £ 6tf(R*) , 11bfífS-f (S) - (l-oxo-2 (R) -benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a//* 2 /benzazepina-2(S)-carboxílico;

éster benzílico do ácido £ 6flf(R*) , llb^Z-6-/* (S)-(l-oxo-2(R)-ben zoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxc-pirrolo/* 2,1-a f£ 2 /benzazepina-2(S)-carboxílico;

éster benzílico do ácido £ 6flf(R*), 11b^/-6-/ (S) - (1-oxo—2-tio-etil) -amino /-1,2,3,5,6,7, llb-iiepta-hidro-5-oxo-pirrolo/' 2,1-a f £ 2 /benzazepina-2(S)—carboxílico?

éster metílico do ácido £ 6^CR*1, 11b^/-6-/* CS) —(l-oxo-2 CS) Tbenzoil—tiQ—3—f enil-propil) -amina J⁷—!, 2,3,5,6,7, llb-hepta-hidro-89-

-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a// 2 /benzazepina-2 (S) -carboxílico;

ãcido / 6p(tR*),, 11b β/-6-Ζ (S)-C1-qxqs2(S)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /—1,2,3,5,6,7,11b—hepta-hidro—5-oxopirrolo/* 2,1-a/£ 2 /benzazepina-2(S)—carboxílico;

éster benzílico do ãcido £ 6p((R*) , llb^/-6s/ (s) - (I-qxq-2 (S) -benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro -5-oxopirrolo/'2,1-a ££ 2 /benzazepina-2(S)-carboxílico;

éster metílico do ãcido / 7o((R*) , 12b ^/-7-/ (S) - (l-oxo-2 (R) -benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/* 2,1-a ££ 2/benzazepina-3(S)-carboxílico;

ãcido £ 7/(R*) , 12b ^/-7-/ (S) - (l-oxo-2-tio-etil) -amino £-1,2,

3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/2,1-a £ £ 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico;

ãcido / 70f(R*) , 12b^/-7-/ (S) - (l-oxo-2 (R) -benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/* 2,1-a //2 /benzazepina-3 (S) -carboxílico;

éster benzílico do ãcido /'7<((R*) , 12b ^/-7-/^- (S)-(l-oxo-2(R)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/* 2,1-a// 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico;

éster benzílico do ãcido £ 7<((R*) , 12b β/-7-£ (S) - (l-oxo-2-tio-etil)-amino /-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido/ 2,1-a /£ 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico;

éster metílico do ãcido /7í((R*), 12b ^/-7-/ (S) - (l-oxo-2 (S)-ben zoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12h-octa-hidro-6-oxoplrido/ 2,1-a ££ 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico;

ãcido /7flf(R*), 12b ^/-7-/ (S)-(l-oxo-2 (S)-benzoil-tio-3-fenil-propil) -amino /-1,2,3,4,6,7,8,12h-octa-h±dro-6-oxQpirido/ 2,1-90-

-a// 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico;

éster benzílico do ãcido /7/(R*), 12by$/-7-/ CS)-(l-oxo-2 (S)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12h-octa-hi, dro-6-oxopirido/ 2,1-a// 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico.

Os compostos de fórmula geral II na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH podem ser preparados mediante técnicas que os entendidos da matéria bem conhe cem. No Esquema C apresenta-se uma técnica de síntese geral que permite a preparação destes compostos. No Esquema C todos os sím bolos têm os significados definidos antes, salvo indicação em contrário.

* */ * * *

Esquema C

R₄' = CHPh₂ X' = Q,S ou NH

R₃' = COCH₃,COPh

-920 Esquema C proporciona uma técnica de síntese geral para a preparação de compostos de formula geral II na qual X re presenta um ãtomo de oxigénio qu de enxofre ou um grupo NH.

No passo a faz-se reagir um composto amino apropriado de fórmula geral 28, na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, com o (S)-tio-acetato apropriado de fórmula geral 29, para se obter o (S)-tio-acetato correspondente de fórmula geral 31 na qual X representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, tal como se descreveu antes no Esquema A passo g.

Alternativamente no passo b faz-se reagir o composto amino apropriado de fórmula geral 28, na qual X representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, com o (R)-tioacetato apropriado de fórmula geral 30 para se obter o correspondente (R)-tioacetato de fórmula geral 32 na qual X representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, tal como se descreveu antes no Esquema A passo g.

Embora o Esquenta C permita a preparação de compostos de fórmula geral II na qual X representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH e o grupo funcional 4-carboxilo apresenta a configuração (S), podem preparar-se compostos de fórmula geral II, na qual X representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH e o grupo funcional 4-carboxilo apre senta configuração (R), por substituição do composto (4R)-carboxllico apropriado de fórmula geral 28 cuja preparação se des creve no Esquema F, apresentado seguidamente,

Qs grupos representados pelos símbolos F>₃ e R₄ podem manipular-^se por técnicas que os entendidos na matéria bem co* nhecem e queftoram descritas antes no Esquema A e apresentadas

-93no Quadro 1,

Os entendidos na matéria podem obter facilmente os compostos iniciais utilizados no Esçruema C, Por exemplo, compostos amino de fõrmula geral 28 na qual X representa um átomo de enxofre encontram-se descritos na patente de invenção europeia n? 0 249 223 de 16 de Dezembro de 1987.

Os compostos de fórmula geral II na qual X representa um grupo de fórmula geral -NRg ou -NCOR? podem ser preparados por técnicas convencionais que os entendidos na matéria bem conhecem.

Uma técnica de síntese geral utilizada na preparação destes compostos encontra-se descrita no Esquema D, No Esquema D todos os símbolos têm os significados definidos antes, salvo indicação em contrário.

•««/«.·

Esquema D

35

Passo b

R_?CO-C1 36 ou (R^CO^-O 37

R₄‘ = CHPh₂

R₃' = COCH₃, COPh

-950 Esquema D proporciona uma técnica de sintese geral para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual X re presenta um grupo de fórmula geral -NRg ou -NCOR?.

No passo a, a função amino do (S)-tioacetato apropria do de fórmula geral 33 é submetida a alquilaçâo redutora com o aldeído apropriado de fórmula geral 34 utilizando cianoboro-hidreto de sódio, como sabem os entendidos na matéria, para se ob ter o N-alquil-(S)-tioacetato correspondente de fórmula geral

35.

No passo b, a função amino do (S)-tioacetato apropria do de fórmula geral 33 ê acilada utilizando um cloreto de acilo apropriado de fórmula geral 36 ou um anidrido apropriado de fõr mula geral 37, como os entendidos na matéria bem conhecem, para se obter o N-acil-(S)-tioacetato correspondente de fórmula ge ral 38.

Os N-alquil-(R)-tioacetatos e N-acil-(R)-tioacetatos correspondentes podem ser preparados de um modo similar substituindo o (s)-tioacetato apropriado de fórmula geral 33 pelo (R>-tioacetato apropriado no Esquema E e os compostos de fórmula ge ral II, na qual X representa um grupo de fórmula geral -NR_C ou

D

-NCOR^ e o grupo funcional 4-carboxilo se apresenta na configura ção (R), podem ser preparados tal como se descreveu antes no Esquema D.

Os grupos representados pelos símbolos R₃ e R₄ podem manipular-se utilizando técnicas que os entendidos na matéria bem conhecem, descritas antes no Esquema A e apresentadas no Qua dro 1.

os compostos amino de fórmula geral 28 na qual x repre senta um ãtomo de oxigénio podem ser preparados de acordo com » t

-96técnica descrita no Esquema E, Nq Esquema E todos os símbolos têm os significados definidos antes, salvo indicação em contra rio.

Esquema E proporciona uma técnica de síntese geral para a preparação de compostos amino de fórmula geral 28 na qual X representa um ãtomo de oxigénio.

No passo a, converte—se o derivado apropriado de (S)-fenilalanina bloqueado por ftalamida de formula geral 2 ^no cio reto de ãcido correspondente, faz-se reagir depois com o éster metílico da L-serina apropriado, de fórmula geral 39.' para se obter o correspondente éster metílico da l-oxo-3-fenil-propil-L-serina de fórmula geral 40 tal como se descreveu antes no Es quema A, passo b.

No passo b, o grupo funcional hidroxi do éster metíli co da l-oxo-3-fenil-propil-L-serina apropriado, de fórmula geral 40, é alilado com o imidado de alilo de fórmula 41, para se obter o correspondente éster metílico de l-oxo-3-fenil-propil-L-serina-O-alilo de fórmula geral 42.

Por exemplo, faz-se contactar o éster metílico da 1-oxo-3-fenil-propil-L-serina apropriado, de fórmula geral 40, com 2 equivalentes molares do imidato de alilo de fórmula geral 41 e 1 equivalente molar de um ãcido apropriado, tal como o ãci do trifluorometanossulfónico. Em geral, fazem-se contactar os rea gentes, no seio de uma mistura de dissolventes orgânicos apropriados, tal como cloreto de metileno/ciclo-hexano. Normalmente, agitam-se os reagentes em conjunto, â temperatura ambiente, sob atmosfera inerte, durante 2 a 24 horas. Separa-se da zona reaccional o éster metilico de l-oxo-3-fenil-propil-L-serina-O-alilo de fórmula geral 42 mediante métodos de extvacçSo que os entendidos ná matéria bem conhecera, Purifica—se por cromatografia

sobre gel de sílica ou por cristalização.

Esquema E

B

-98Esquema E (cont.)

Β

PhthN

DESPROTECÇÃO

Passo e

Β

R₄' = CHPh₂

No passo c, cicliza-se o éster metílico de l-oxo-3-fe nil-propil-L-serina-O-alilo apropriado, de fórmula geral 42, pa ra se obter a (4S)-enamina correspondente de fórmula geral 43.

Por exemplo, faz-se contactar inicialmente o éster me tílico de l-oxo-3-fenil-propil-L-serina-0-alilo apropriado, de fórmula geral 42, com um excesso molar de uma miétura de ozcno/oxi génio. Normalmente, fazem-se contactar os reagentes no seio de uma mistura de dissolventes orgânicos apropriados, tal como cloreto de metileno/metanol. Usualmente, agitam-se os reagentes em conjunto durante 5 a 30 minutos ou até ao aparecimento de uma cor azul persistente e a uma temperatura compreendida -78°C e -40°C. Interrompe-se a reacção com um excesso de sulfureto de me tileno e separa-se da zona reaccional o aldeído intermédio mediante métodos de extracção que os entendidos na matéria bem conhecem.

Faz-se depois contactar o aldeído intermédio com acido

-99trifluoroacético, para se obter a (4S)-enamina correspondente de fõrmula geral 43, como se descreveu antes no Esquema A, pa£ so d.

No passo d, cicliza-se a (4S)—enamina apropriada de fõrmula geral 43, para se obter o composto (4S)-triciclico cor respondente de fõrmula geral 44, como se descreveu antes no Es; quema A, passo e. Obtêm-se também quantidades variáveis da (4R)-enamina que se podem separar por HPLC, como se descreveu antes no Esquema C, passo d.

No passo e, o grupo protector ftalimida do composto (4S)-triciclico apropriado de fõrmula geral 44 ê removido, para se obter o composto (4S)-amino correspondente de fõrmula geral 45 na qual X representa um átomo de oxigénio, como se descreveu antes no Esquema A, passo f.

Alternativamente, pode preparar-se o composto (4R)-amino apropriado de fõrmula geral 45 substituindo o éster meti lico da L-serina de fõrmula geral 39 pelo éster metílico da D-serina no passo a, para se obter o éster metílico da l-oxo-3-fenil-propil-D-serina correspondente, como se descreveu antes no Esquema A, passo b. Submete-se depois o éster metílico da 1-oxo-3-fenil-propil-D-serina apropriado aos passos b-f, como descrito antes, para se obter o composto (4R)-amino correspondente de fõrmula geral 28 na qual X representa um ãtomo de oxigénio.

Os compostos amino de fõrmula geral 28 na qual X representa um grupo NH podem ser preparados de acordo com a técni ca descrita no Esquema F, No Esquema F todos os símbolos têm os significados definidos antes, salvo indicação em contrário.

-100Esquema F

B,

1) cloreto de oxalilo

2)

CO₂Me

PhthN

CF₃ passo b

cf₃con

NH₂ 46 passo a

CICLIZACAO

CICLIZAÇÃO

->

passo c

PhthN

-101Esquema F (cont.)

R₄’ = CHPh₂

Esquema F proporciona uma técnica de síntese geral ou alternativa para preparação de compostos amino de formula geral 28 na qual X representa um grupo NH.

No passo a, converte-se o derivado da (S)-fenilalani na bloqueado por ftalimida apropriado, de férmula geral 2_, no cloreto de ácido correspondente, depois faz-se reagir com o êjs ter metílico do ácido 3-trifluoroacetilamino-3-alil-L-2-aminopropiónico apropriado, de fórmula geral 46, para se obter o és ter metílico do ácido l-oxo-3-fenil-propil-N-trifluoroacetil—N-alil-L-amino correspondente, de fórmula geral 47, como descrito antes no Esquema A, passo b.

No passo b, cicliza-se o éster metílico do ácido 1-oxo-3-fenil-propil-N-trifluoroacetil-N-alil-L-amino apropriado, de fórmula geral 47, para se obter a enamina correspondente, de formula geral 48, como descrito antes no Esquema T, passo c»,

-102No passo c_t a (4S)-enajnina apropriada de fórmula geral 48 ê ciclizada para se obter q composto (4S)—triciclico cor respondente de formula geral 49, como descrito antes no Esquema A, passo e.

Mo passo d, remove-se o grupo protector ftalimida do composto (4S)-triciclico apropriado de fórmula geral 49, para se obter o (4S)-amino correspondente de fórmula geral 50 na qual X representa um grupo NH, como descrito no Esquema A, passo f.

Alternativamente, pode preparar-se o composto (4R)-amino apropriado de fórmula geral 50 substituindo o éster meti lico do ãcido 3-trifluoroacetilamino-3-alil-L-2-aminopropiónico de fórmula geral 46 pelo éster metílico do ácido 3-trifluoroace tilamino-3-alil-D-2-aminopropiónico no passo a, para se obter o éster metílico do ãcido l-oxo-3-fenil-propil-N-trifluoroacetil-N-alil-D-amino correspondente, como descrito antes no Esquema A, passo b. Submete-se depois o éster metílico do ãcido 1-oxo-3-fenil-propil-N-trifluoroacetil-N-alil-D-amino apropriado aos passos b-f, como descrito antes, para se obter o composto (R)-amino correspondente de fórmula geral 28 na qual X representa um grupo NH.

Os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A^ representa um grupo de fórmula geral -COOR₄, o símbolo A₂ repre senta um átomo de hidrogénio e n representa zero podem ser preparados utilizando técnicas convencionais que os entendidos na matéria bem conhecem. Um esquema de síntese geral para a preparação destes compostos é apresentado no Esquema G em que todoá os símbolos têm os significados definidos antes, salvo indicação emcontrãria.

'.Λ':

Esouema G

HCL

PhthN

CHO

-103-

-1040 Esquema G proporciona uma técnica de sintese geral para a preparação de compostos de formula geral I na qual o sím bolo A^ representa um grupo de formula geral -COOR^, o símbolo Ag representa um ãtcmo de hidrogénio e n representa zero.

No passo a, pode tratar-se o éster metílico da N-(fenil-metileno) —glicina de fórmula geral 51 com 1 equivalente de uma base não nucleófila, tal como o diisopropilamideto de litio no seio de um dissolvente aprõtico apropriado, tal como o tetra -hidrofurano, seguindo-se a adição de um 4-halogenobuteno de fórmula geral 52, para se obter um éster metílico da 2-(3-butenil)-N-(fenil-metileno)-glicina de fórmula geral 53.

No passo b, pode hidrolizar-se a função N-(fenil-met£ leno) do éster metílico da 2-( 3-butenil)-N-(fenil-metileno)-gli. cina de fórmula geral 53 em condições ácidas, por exemplo, com ãcido clorídrico no seio de um dissolvente aprõtico apropriado, tal como o éter etílico, para se obter o éster metílico da 2-(3-butenil)-glicina de fórmula geral 54.

No passo c, pode preparar-se uma amida apropriada de fórmula geral 55 fazendo reagir um derivado apropriado da (S)-fenilalanina protegido por ftalamida, de fórmula geral 2_ (descrito antes no Esquema A), com o éster metílico da 2-(3-butenil)-glicina de fórmula geral 54, mediante condições reaccionais de acoplamento, como descrito antes no Esquema B, passo c e no Esquema A, passo b.

No passo d, a função olefina da amida apropriada de fórmula geral 55 pode converter-se no aldeído apropriado de fórmula geral 56, tal como descrito antes no Esquema B, passo d₄.

Os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A^ representa um grupo de fórmula geral -COOR^O símbolo Ag repra,

-105senta um átomo de hidrogénio, n representa zero, Rg representa um grupo acetato ou benzoato e R₄ representa um grupo metilo po dem preparar-se a partir do aldeído apropriado de fórmula geral 56 realizando o processe descrito antes no Esquema A, passos d-f e no Esquema C, passo a ou b.

Os ésteres 3(S) e 3(R) individuais dos compostos de fórmula geral I, na qual A^ representa um grupo de fórmula geral -COOR₄, Ag representa um átomo de hidrogénio, n representa zero, Rg representa um grupo acetato ou benzoato e R₄ representa um grupo metilo, podem preparar-se a partir do aldeído apropriado de fórmula geral 56 realizando o processo descrito antes no Esquema A, passo d, separando os ésteres 3(S) e 3(R) das enaminas formadas na reacção de ciclização descrita no Esquema A, passo d e concluindo o processo como descrito no Esquema A passos e-f e Esquema C, passo a ou b.

Os grupos representados pelos símbolos Rg e R₄ podem manipular-se mediante técnicas convencionais que os entendidos na matéria bem conhecem, descritas antes no Esquema A e no Quadro 1.

Os entendidos na matéria podem obter facilmente os compostos iniciais para utilizar desde o Esquema C até ao Esque ma G.

Por exemplo, o ácido (R)- e (S)-3-fenil-2-acetil-tiopropiónico encontra-se descrito em J. Org. Chem.,, 51 (1986) 3664 a N^-(benziloxicarbonil)(amino)-L-alanina encontra-se descrita em J, Am, Chem. Soe, 1Q7 (24) (1985) 7105, o éster metílico da N-(fenilmetileno)-glicina encontra-se descrito em J, Qrg< Chem», 41 (1976) 3491 e o tricloroacetimidata de alilo encontra-se descrito-,ca JV iseov Fariçin Trang^ l Clll

-106Os exemplos seguintes representam sínteses caracterís ticas como as descritas desde o Esquema C atê ao Esquema G, Estes exemplos pretendem apenas ilustrar a presenta invenção, não a limitando de algum modo.

Exemplo 51

Preparação de éster dlfenil-metílico do ácido £ 4S-/* 4ç(, 7p((R*) ,

12b /JZZzZrT (l-oxo-2(S)—acetil-tio—3—fenil-propil)-amino £-1,

2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-Qxo-lH-_iyi,4 y-oxazinoy 3,4-a ££ 2 /benzazepina-4-carbcxílico

Esquema E, passo a: fister metílico da N-/* 2-(l-3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil y-L-serina

Forma-se uma pasta com 90 g (0,3 mole) de N-ftaloil-(S)-fenilalanina em 450 ml de cloreto de metileno e adicionam-se, gota a gota, 54 ml (0,62 mole) de cloreto de oxalilo. Colo ca-se sob atmosfera anidra (tubo de sulfato de cálcio) e trata-se com 10 jil de dimetilformamida. Agita-se durante 5 hóras> fil tra-se e concentra-se sob vazio, obtendo-se o cloreto de ácido da N-ftaloil-(S)-fenilalanina sob a forma de um sólido amorfo es branquiçado.

Dissolvem-se 56 g (0,36 mmole) do cloridrato do éster metílico da serina em 300 ml de tetra-hidrofurano, depois arrefece-se até à temperatura de 0°C e adicionam-se 88 ml (0,8 mole) de 4-metilmorfalina. Gota a gota, adiciona-se uma solução de cio reto de ácido da N-f talcil-(S)-fenilalanina em 200 ml de tetra-hidrofurano, Deixa-se retomar a temperatura ambiente e agita-se durante 3 horas, Filtra—se e concentra-se o filtrado sob vazio.

-107Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e separa-se a fase orgânica, Lava-se com ãgua e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se um óleo. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, efectuando uma eluição em gradien te com acetato de etilo a 50%/hexano atê acetato de etilo. Obtêm

-se 80,8 g (rendimento de 67%) do composto do titulo. P.F,: 129°—132°C.

Esquema E, passo b; Ester metílico da N-72-(l,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil /-0-2-propenil-L-serina

Em 600 ml de cloreto de metileno/ciclo-hexano (1:1) dissolvem-se 25 g (63 mmoles) de éster metílico da N-/ 2-(1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil /-L-serina. Adicionam-se 26 g (128 mmoles) de tricloroacetimidato de alilo e 5 ml (56,6 mmoles) de ãcido trifluorometanossulfó nico. Agita-se â temperatura ambiente sob atmosfera de azoto du rante 5 horas e dilui-se com cloreto de metileno. Lava-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com ãgua, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolven te sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de silica, mediante uma eluição em gradiente com acetato de etilo a 20%/hexano até acetato de etilo a 35%/hexano. Qbtêm-se o composto do titulo. P.F,: 95°—97°C, * * * / * 4 *

-108Esquema E, passo c;

Éster metílico do ácido (S-(R*, R*)-N-/ 2-

-(1,3-di-hldro-l,3-dicxc-2H-isoindol-2-il)-l-oxo-3-fenll-propil 7-3,4-di—hidro—2H—1,4-oxazina-3-carboxilico

Em 220 ml de cloreto de metileno/metanol a 10:1 dissol^ vem-se 13 g (29,8 mmoles) de éster metílico da N-£ 2-(1,3-di-hidro-1,3-dioxo—2H-isoindol-2-il)—1-oxo—3-fenil—propil 7-0-2-propenil-L—serina. Arrefece-se atê â temperatura de -78°C e faz-se borbulhar uma mistura de ozono/oxigénio durante aproximadamente 10 minutos, atê ao aparecimento de uma cor azul persistente. Faz^ -se borbulhar azoto durante 10 minutos â temperatura de -78°C para eliminar o ozono em excesso. Trata-se com 60 ml (0,82 mmole) de sulfureto de metilo e deixa-se retomar a temperatura ambiente. Agita-se durante 2,5 horas â temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente sob vazio e dissolve-se o resíduo em 200 ml de acetato de etilo. Lava-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se 13,6 g do éster metílico da N-/ 2-(l,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil /-0-2-oxo-etil-L-serina intermédio, sob a forma de uma espuma.

Em 330 ml de cloreto de metileno/ãcido trifluoroacético (10:1), dissolvem-se 13,6 g de éster metílico da Ν-/*2-(1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil£-Q-2-oxo-etil-L-serina, Agita-se durante 2,5 horas â temperatura ambiente e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo a 35%/hexano e recristaliza-se em uma mistura de acetato de etilo/hexano,. obtendo—se 8,52 g (rendimento de 68%) do composto do título, P.F,s70°—72°C

-109Esquema E, passo d; Ester difenil-metílico do ãcido / 4S-/4ç(, /

7q((R*) , 12ί>β>//-7-/ (1,3-di-hidro-l,3-dloxQ-2H-iSQindol-2-ll·) /-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidrc-6-oxo-lH-/ 1,4 /-oxazino/ 3,4-af7/2 /benzazepina-4-carboxílico

Em 5 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 2,5 g (5,9 mmoles) de éster metílico do ãcido (δ'/Η*, R*)-N-/ 2-(1,3-di—hidro—1,3-dioxo-2H—isoindol—2-il)-l-oxo-3-fenil-propil /-3,4-di-hidro-2H-l,4-oxazina-3-carboxllico e, gota a gota, adiciona-se a uma solução previamente preparada de 4,0 ml (45 mmoles) de ãcido trifluorometanossulfõnico e 1,0 ml (7,1 mmoles) de anidrido trifluoroacético. Coloca-se sob atmosfera de azoto e agita-se durante 123 horas à temperatura ambiente. Verte-se para uma ampola de decantação contendo 200 g de gelo e 200 ml de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava-se com 3 x 200 ml de ãgua e 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Extrai-se a fase orgânica com 4 x 40 ml de uma solução a 10% em pe so de hidrogenocarbonato de potássio e 40 ml de ãgua. Extraem-se as fases aquosas alcalinas, reunidas, com 100 ml de acetato de etilo e arrefecem-se em um banho de gelo. Gota a gota, adiciona-se ãcido clorídrico 6N atê pH 1, mantendo-se temperatura compre endida entre 5° e 10°C. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 3 x 200 ml de acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapcra-se o dissolvente sob vazio e seca-se o resíduo sob vazio alto, à temperatura de 56°C durante 24 horas, obtendo-se 1,75 g (rendimento de 73%) do ãcido / 4S-/ 4$(,7o((R*), 12b β//-7-/ (l,3-di-hidrc-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) /-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-€-oxo—ÍH—/ 1,4 /-oxazino/ 3,4-a// 2 /benzazepina-4— xcarboxflico intereédio, /

-110Εχη 12 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 500 mg (1,23 mmoles) de ãcido /* 4S-/ 4flC 7X(R*) , 12b /-7-/^ (1,3-di-hi-

dro-1,3-dioxo—2H—isoindol—2—il) ^-3,4,6,7,8,12b—hexa-hidro-6-oxo-lH-/l,4 /-oxazinc/ 3,4—a2_/benzazepina-4-carboxílico e trata-se com 360 mg (1,86 mmoles) de difenil-diazometano. Agita-se durante 5,5 horas e evapora—se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica mediante eluição em gradiente com acetato de etilo a 20%/hexano até acetato de etilo a 35%/hexano. Obtêm—se 563 mg (rendimento de 80%) do composto do título, P.F.:178°-181°C (isopropanol).

Esquema E, passo e: Ester difenil-metílico do ácido f 4S-/“ 4g(,

7o0R*) ,12by-7-(amino)-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/1,4 /-oxazinc/ 3,4-a // 2 /benzazepina-4-carboxílico

Em 5 ml de metanol, dissolvem-se 296 mg (0,517 mmole) de éster difenil-metílico do ãcido f 4S-/4^f, 7çf(R*) ,12b /377-7-/ (1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) J7-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/ 1,4 ^/-oxazino/ 3,4-a JTbenzazepina-4-car boxílico e trata-se com 1,1 ml (1,1 mmoles) de uma solução metanõlica 1M de mono-hidrato de hidrazina. Agita-se durante 44 horas à temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente sob vazio e com o resíduo forma-se uma pasta com 10 ml de cloreto de metileno. Filtra-se e evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se 218 mg (rendimento de 95%) do composto do título.

-111Esguema C, passo a: Ester djfenil-metílicQ do acido £ 4S-£ 4o(_f

70<(R*) , 12b yV 7-7-7 Çl-oxQ—2(S)-acetil—tio—3-fenil—propil)-amj-

no £-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH—7 1,4 £^Qxazino-£ 3,4—a 77 2 /benzazepina-4-carboxIllco

Em 10 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 450 mg (1,018 mmoles) de éster difenil-metílico do ácido £ 4S-7 4X, 7fl((R*) ,12b β7 7~7- (amino) -3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro~6-oxo-lH-7 1,4 7'^r<^jxazino7 3₁ 4-a ££ 2 7benzazepina-4-carboxílico e 250 mg (1,12 mmoles) de ácido (S)-3-fenil-2—acetil-tiopropiõnico. Adicionam-se 280 mg (1,13 mmoles) de EEDQ e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica mediante eluição em gradiente com acetato de etilo a 20%/hexano atê acetato de etilo a 35%/hexano. Obtêm-se 505 mg (rendimento de 77%) do composto do título.

RMN¹H (CDC1₃) £ 7,44-6,89 (m, 18H), 6,66-6,63 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,64-5,53 (m, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,71 (t,

2H), 4,37 (t, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,51 (parte B de ABX, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,51 (parte A de ABX, 1H), 2,40 (s, 3H).

Exemplo 52-MDL-102«179

Preparação de ácido £ 4S-£ 4 ,12bJ-7-£ (l-axo-2 (S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino 7-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-7 1,4 7-cxazlno7 3,4-a 77 ² 7benzazeplna-4-carboxílico

Em 10 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 505 mg

-112(0,78 mmole) de éster difenil-metílico do ácido £ 4S-£ 4of, 7ϋ((R*) , 12b (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino/-1,2,

3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo—1H—£ 1,4 /-oxazino/ 3,4-a ££ 2 /benzazepina-4-carboxllico e trata—se com 150 jil (1,38 mmoles) de anisol e 0,8 ml (10,4 mmoles) de ãcido trifluoroacético. Agita-se durante 3,25 horas â temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica mediante eluição em gradiente com acetato de etilo a 35%/hexano atê ãcido acético a 0,5% em acetato de etilo. Obtêm-se 349 mg (rendimento de 93%) do composto do titulo.

RMN¹H (CDC1₃)& : 7,62-7,00 (m, 10H),	5,65-5,56	(m, 1H),	5,11 (d, 1H), 3,85
1H) ,	4,77	(d, 1H),	4,72 (d, 1H), 4,56	(d,	1H) ,	4,35	(t,
(dd,	1H) ,	3,74 (dd,	1H), 3,64 (parte	B de	ABX,	1H) ,	3,34	(dd, 1H),
3,05	(dd,	1H), 2,73	(parte A de ABX,	1H) ,	2,36	(s,	3H) .

Exemplo 53

Preparação de éster plvalolloxlmetíllco do ácido £ 45-/ 4flf, 7lf(R*),

12b /)77-7-7(1 -oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,

4,6,7,8,12b-hexa-hldro-6-oxo-lH-/ 1,4 /-oxazino/ 3,4-a ££ 2 /-benzazeplna -4 -carboxílico

Em 3 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 134 mg (0,28 mmole) de ãcido £ 4S-/ 4<f, 7^((R*) , 12b^)/ /-7-/ (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3—fenil-propil) -amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro -6-oxo- 1H—/ 1,4 /-oxazino/ 3,4-a// 2/benzazepina-4-carboxilico e seca-se sobre 60 mg de sulfato de magnésio anidro. Filtra-se e lava-se com 3 x 2QQ ml de cloreto de metileno. Evapora-se sob va zio atê obtençaode umresídâoç^Diseolve—se esse resíduo em 2 ml

-113de dimetilformamida anidra e coloca-se sob atmosfera de azoto.

De uma sô vez, adicionam-se 99 mg (0,3 mmole) de carbonato de césio. Agita—se durante 45 minutos â temperatura ambiente. Adi cionam—se 101 mg (0,67 mmole) de pivalato de clorometilo. Agita—se a mistura resultante durante 18 horas â temperatura ambien te. Interrompe—se a reacção com 3 ml de acetato de etilo e 0,6 ml de ãgua. Separa—se a fase orgânica e lava-se com 7 x 6 ml de ãgua, 6 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de potássio a 1/4 de saturação, 6 ml de ãgua e 6 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se sob vazio, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 54 MDL-101.519

Preparação de ácido £ 4S-£ 4ç(,7tl(( R*),12bj?77-7-Z (1 -oxo-2(S) —

-tio-3-fenil-propil)-amino 2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6~gxq-1H~/ 1,4 £-oxazlno£ 3,4-a ££ 2 7benzazepina-4-carboxilico

Em 4 ml de tetra-hidrofurano/metanol (1:1), dissolvem-se 45 mg (0,093 mmole) de ácido £ 4S-£ 4g(,7d{ R*),i2by377-7-£ (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino £-1,2,3,4,6,7,8, 12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-^ 1,4 ^7-oxazino/* 3,4-a £ £ 2 J7benzazepina -4—carboxílico e faz-se borbulhar azoto durante 10 minutos à tem peratura de 0°C. Gota a gota, adiciona-se durante 4 horas 0,249 ml de uma solução 1M de hidróxido de lítio isenta de ar mediante a técnica de congelação-descongelação. Agita-se durante 7 horas à temperatura de 0°C, trata-se com 0,5 ml de ácido clorídrico IN, â temperatura de 0°C, e evapora-se o dissolvente sob vazio. Puri f ica-^se por cromatografia sobre gel de silica mediante eluição em gradiente desde acetato de etilo até ácido acético a 0,2% e»·...

-114acetato de etilo, Obtêm-se 32,4 mg (rendimento de 79%) do composto do título.

RMN¹H (CDC1₃) $ : 7,67-6,84 (m, 10H), 5,66-5,56 Gm, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 3,84 (dd,

1H), 3,73 (dd, 1H), 3,68-3,53 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,76 (parte A de ABX, 1H), 2,06 (d, 1H) .

Exemplo 55

Preparação de éter-éster plvaloiloxlmetllico do ácido 7 4S-7 4<6

7lf(R*) ,12by)7 7-7-7 (l-oxo-2 (.S)-tiQ-3-fenil-propll)-amino 7-¹»², benzazepina-4—carboxílico

Em 4 ml de tetra-hidrofurano/metanol (1:1), dissolvem-se 55 mg (0,093 mmole) de éter-éster pivaloilmetílico do ácido 7 4S-7 4^,7tff(R*) , 12b^/7-7-7 (l-oxo-2 (S)—acetil-tio-3-fenil-pro pil)-amino 7’1,²,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-cxo-lH-7 1,4 7’O^xazi no7 3,4-a77² /benzazepina-4-carboxílico e faz-se borbulhar azo to durante 10 minutos, à temperatura de 0°C. Gota a gota, adicio na-se, durante 4 horas, 0,249 ml de uma solução 1M de hidróxido de lítio isenta de ar utilizando a técnica de congelamento-descongelamento. Agita-se durante 7 horas â temperatura de 0°C, tra ta-se com 0,5 ml de ácido clorídrico IN à temperatura de 0°C e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica mediante eluição em gradiente desde acetato de etilo atê ácido acético a 0,2% em acetato de etilo» Obtem-se o composto do título»

-115Exemplo 56

Preparação de éster difenil-metílico do acido / 4S-/ 4a(, 70f(R*) ,

12b^/ /-7—/ (l-oxo-2 (S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,

2,3,4,6,7,8,12b—hexa-hidro—6-oxo-lH-/ 1,4 /-tlazino/ 3,4-a// 2 /benzazepina-4-carboxílico

Em 10 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 466 mg (1,018 mmoles) de éster difenil-metílico do ãcido / 4S-/ 40/, 7flf(R*) ,12b/?/ /-7—(amino)-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/1,4 /-tiazino/3,4-a //2 /benzazepina-4-carboxílico e 250 mg (1,12 mmoles) de ãcido (S)-3-fenil-2-acetil-tiopropiõnico. Adicionam-se 280 mg (1,13 mmoles) de EEDQ e agita-se durante 16 horas ã temperatura ambiente. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica mediante eluição em gradiente desde acetato de etilo a 20%/hexano atê acetato de etilo a 35%/hexano. Obtêm-se o composto do título.

Exemplo 57

Preparação de ácido / 4S-/ 4fl/, 7X(R*) , 12b ^/ /-7-/ (l-oxo-2(S)~

-acetil-tio-3-fenil-propil) -amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/ 1,4 /-tiazino/ 3,4-a // 2 /benzazepina-4-carboxilico

Em 10 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 515 mg (0,78 mmole) de éster difenil-môtílico do ãcido / 4S-/* 40/,70/(R*), 12b/)//-7-/ (l-oxo-2 (S) -acetil-tio-3-fenil-propil) -amino /-1,2, 3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/' 1,4 /tiazino/ 3,4-a// 2 /benzazepina-4TcarboxílicQ e trata-se com 150 jil (1,38 mmoles) de anisol e 0,8 ml (10,4 mmoles) de ãcido trifluoroacêtico. Agita-116-se durante 3,25 horas â temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cro matografia sobre gel de sílica mediante eluição em gradiente des de acetato de etilo a 35%/hexano atê acido acético a Q,5% em ace tato de etilo. Qbtêm-se o composto do título.

Exemplo 58

Preparação de ácido / 4S-/ 4flf, 7df(R (l-oxo-2(S) -tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/^- 1,4 /tiazino/^- 3,4-a // 2 /benzazepina-4-carboxílico

Em 4 ml de tetra-hidrofurano/metanol (1:1), dissolvem-se 459 mg (0,093 mmole) de ácido / 4S-/ 4d(, 7tf((R*) ,12bp/ /-7-/ (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7, 8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/l,4 /tiazinc/^- 3,4-a // 2 /benzazepina-4-carboxílico e faz-se borbulhar azoto durante 10 minutos à temperatura de 0°C. Gota a gota, adiciona-se, durante 4 horas, 0,249 ml de uma solução IM de hidróxido de lítio isenta de ar me diante utilização da técnica congelamento/descongelamento. Agita -se durante 7 horas à temperatura de 0°C, trata-se com 0,5 ml de ácido clorídrico IN e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifj. ca-se por cromatografia sobre gel de sílica mediante eluição em gradiente desde acetato de etilo atê ácido acético a 0,2% em ace tato de etilo, obtendo-se o composto do título.

«««/··«

-117-

Exemplo 59

Preparação de éster difenil-metílico dc? ãcido £ 4S-7 4çf, 7fl(*(R*) ,

12b (l-oxo-2(S)-acetll-tio-3-fenil-prcpil)-amino 7-1,

2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hldro—6-oxo-lH—Z 1/4 7azazlno73,4-a 7~ £ 2 7benzazepina-4—carboxílico

Esquema F, passo a; fister metílico do ãcido N-Z 2-(l,3-di-hidro-1,3—dioxo-2H—isoindol-2-il)-l-oxo-3—fenil-propil 7~(S)-3—7 (trif luoroacetil-2-propenll) -amino 7^²^at)ino-propl5nico

Em 500 ml de metanol, dissolvem-se 47,6 g (0,2 mole) de N*- (benziloxicarbonil) -^-(amino)-L-alanina e trata-se com 0,5 ml de ãcido sulfúrico concentrado. Aquece-se até à temperatura de 60°C durante 16 horas, arrefece-se e reduz-se a 50% do volume do dissolvente sob vazio. Dilui-se com 500 ml de éter etílico, lava-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, seguidamente, com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se o éster metílico da N*-(benziloxicar bonil)(amino)-L-alanina.

Em 600 ml de cloreto de metileno/ciclo-hexano (1:1), dissolvem-se 15,9 g (63 mmoles) de éster metílico da N -(benzilo xicarbonil)-^-(amino)-L-alanina. Adicionam-se 26 g (128 mmoles) de tricloroacetimidato de alilo e 5 ml (56,6 mmoles) de ãcido trifluorometanossulfõnico. Agita-se ã temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, durante 5 horas e dilui-se com cloreto de me tileno. Lava-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sõdio e com ãgua, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio,. Furifica-se por croanatogritfia .sobre.'gel de'silica» obten4oMMt_?o tlllco (be^Bií

-118ziloxicarbonil) (alilamino) -L-alanina.

Em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro, dissolvem-se

663 mg (2,27 mmoles) de éster metílico da (benziloxicarbonil )-π-(alilamino)-L-alanina. Trata—se com 183 r¹ (2,27 mmoles)

de piridina e depois com 321 pl (2,27 mmoles) de anidrido trifluoroacêtico e agita-se durante toda a noite à temperatura am biente. Partilha-se entre éter etílico e ãgua. Separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o éster metílico da N*-(benziloxicarbonil)_ -A-(trifluoroacetil-alilamino)-L-alanina.

Em um balão colocam-se 215 mg (0,86 mmole) de tribrometo de boro e arrefece-se até à temperatura de 0°C. Cautelosamente, adicionam-se 5 ml de ãcido trifluoroacêtico, com agitação. Evapora-se o dissolvente, obtendo-se o tris(trifluoroaceta to) de boro.

Em 10 ml de ãcido trifluoroacêtico, dissolve-se 0,3 g (0,86 mmole) de tris(trifluoroacetato) de boro e adicionam-se 105 mg (0,27 mmole) de éster metílico da N^-(benziloxlcarbonil)-jj-(trifluoroacetil-alilamino)-L-alanina. Agita-se durante 1 hora sob atmosfera de ãrgon e evapora-se depois o dissolvente sob vazio â temperatura ambiente. Adiciona-se metanol e evapora-se repetidamente, obtendo-se o cloridrato do éster metílico da^-(trifluoroacetil-alilamino)-L-alanina.

Em 300 ml de tetra-hidrofurano, dissolvem-se 104,8 g (0,36 mmole) de cloridrato do éster metílico da ^-(trifluoroace til-alilamino)--L-alanina, depois arrefece-se até à temperatura de Q°C, adicionam-se 88 ml (0,8 molèl de 4-metilmorfolina. Gota a gota» adicionasse uma soluçSo de 108,7 g C0,36 mola) do clore

-119tc de ãcido da N-ftaloil-(S)-fenilalanina em 200 ml de tetra-hf drofurano, Deixa—se retomar a temperatura ambiente e agita-se durante 3 horas. Filtra-se e concentra-se o filtrado sob vazio. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo e separa-se a fase or gânica. Lava-se com ãgua e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca—se sobre sulfato de magnésio. Evaporasse o dissolvente sob vazio, obtendo-se um óleo que se purifica por cromatografia sobre gel de sílica para obter o composto do título.

Esquema F, passo b: Ester metílico do ãcido / S-(R*,R*) /-N-/ 2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isolndol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil /-3,4-di-hidro-2H-4-trifluoroacetil-1,4-azazlna-3-carboxílico

Em 220 ml de cloreto de metileno/metanol (10:1), dissolvem-se 15,8 g (29,8 mmoles) de éster metílico do ãcido N-/ 2-(l,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil/-(S)-3-/ (trifluoroacetil-2-propenil)-amino/-2-amino-propiónico. Arrefece-se até à temperatura de -78°C e faz-se borbulhar uma mistura de ozono/oxigénio durante aproximadamente 10 minutos até ao aparecimento de uma cor azul persistente. Fa_z -se borbulhar azoto durante 10 minutos â temperatura de -78°C, para eliminar o ozono em excesso. Trata-se com 60 ml (0,82 mmole) de sulfureto de metilo e deixa-se retomar a temperatura ambiente, Agita-se durante 2,5 horas â temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente sob vazio e dissolve-se o resíduo em 200 ml de acetato de etilo. Lava-se com ãgua e uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se o éster metílico do

-120Ν-7 2-(1,3-di-hidro-l,3-dicxQ-2H-iscindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-

-propil/—N—2-oxoetilo intermédio.

Em 330 ml de cloreto de metileno/ãcido trifluoroacéti co (10:1), dissolvem-se 15,9 g (29,8 mmoles) de éster metílico do ãcido N-/ 2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-oxo-3-fenil-propil /-(S)-3 -í (trifluoroacetil-2-oxoetil)-amino /-2-amino-propiónico. Agita-se durante 2,5 horas â temperatura ambiente e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título .

Esquema F, passo c: Ester difenil-metilico do ãcido 7 4S-/ 4*¹,

70((R*) ,12b^7 (1,3-di-hidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) J7~

-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-4-trifluoroacetil-71r4 7-azazino7 3,4-a y7 2 ybenzazepina-4-carboxílico

Em 5 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 3,04 g (5,9 mmoles) de éster metílico do ãcido 7 S-(R*,R*) /-N-7 2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propU./-3,4-di-hidro-2H-4-trifluoroacetil-1,4-azazina-3-carboxílico e adiciona-se, gota a gota, a uma solução previamente preparada de 4,0 ml (45 mmoles) de ãcido trifluorometanossulfónico e de 1,0 ml (7,1 mmoles) de anidrido trifluoroacêtico. Coloca-se sob atmosfera de azoto e agita-se durante 123 horas à temperatura ambiente. Verte-se para uma ampola de decantação contendo 200 g de gelo e 200 ml de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava—se com 3 x 200 ml de ãgua e 100 ml de uma solução aquosa sa turada de cloreto de sódio. Extrai-se a fase orgânica com 4 x 40 ml de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de potássio a 10% em peso e com 40 ml de água, Lavam—ee as fases aquosas alcalinas,

-121reunidas, com 10Q ml de acetato de etilo e arrefecem-se em banho de gelo. Gota a gota, adiciona-se ácido clorídrico 6N até pH 1, mantendo-se a temperatura compreendida entre 5° e 1Q°C, Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 3 x 200 ml de acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cio reto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e seca-se o resíduo sob vazio alto, â tem peratura de 56°C, durante 24 horas, obtendo-se o ácido £ 4S-Z 4íf,7y(R*) ,12b^7 Z-7-Z (1/3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) /-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-4-trifluoroacetil—£ 1,4 /-oxazinoZ 3',4-aZZ 2 ./benzazepina-4-carboxílico intermé dio.

/

Em 12 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 616 mg (1,23 mmoles) de ácido £ 4S-Z 4fl(, 7fl((R*) , 12bβ£ £-7-£ (l,3-di-h_i dro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) £-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-4-trifluoroacetil-Z 1,4 Z-azazinoZ 3,4-a££ 2 Zbenzazepina-4-carboxílico e trata-se com 360 mg (1,86 mmoles) de difenildiazometano. Agita-se durante 5,5 horas e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Esquema F, passo e; fister difenil-metílico do ácido £ 4S-Z 4flÇ

7gf (R*) , 12b ^3/ Ζ-7- (amino)-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-Z1,4 /-azazlnoZ3,4-a ££ 2 ybenzazepina-4-carboxíllco

Em 5 ml de metanol, dissolvem-se 345 mg (0,517 mmole) de éster difenil-metílico do ácido £ 4S~Z 4 ¢/,7fl((R*) ,12b^/y-7-Z (1,3-di-hidro-l,3-diQXQ-2H-iSQÍndol-2-il) Z-3,4_r6,7,8,12b-hexa-hidro-€-oxo-lH-4—trif luoroacetil-Z 1,4 y-a.zazino/’ 3,4-aJ£ 2 Zhenzazepinft-M-rcarboxíUco e trata-se co» 1,1 «I (l_rl

-122les) de uma solução metanolica IN de mono-hidrato de hidrazina. Agita—se durante 44 horas â temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente sob vazio e forma-se uma pasta com o resíduo e 10 ml de cloreto de metileno. Filtra—se e evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se o composto do título.

Esquema C, passo a; Sster difenil-metílico do ãcido £ 4S-/ 4Λ,

7fl((R*) , 12b/3/ /-7—/' (1-oxo—2 (S)-acetil-tio-3—fenil—propil) -amino /-1,2, 3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6—oxo-lH-/* 1,4 /-azazino/* 3,4-a£ £ 2 /benzazepina—4-carboxílico

Em 10 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 422 mg (1,018 mmoles) de éster difenilmetílico do ãcido £ 4S-/

7fl((R*),12b β/ /-7-(amino)-3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-£ 1,4 /-azazino/ 3,4-a//2 /benzazepina-4-carboxílico e 250 mg (1,12 mmoles) de ãcido (S)-3-fenil-acetil-tiopropiónico em 10 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se 280 mg (1,13 mmoles) de EEDO e agita-se durante 16 horas â temperatura ambiente. Eva pora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 60

Preparação de ácido £ 4S-/* 4flf, 7gf(R* ). 7-7-r (l-oxo-2(S)-acetil-tlo-3-fenil-propll)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hldro-6-axo-lH-/' 1,4 /-az'a'zi'no'/'^>'3^,>4'-a /7* 2 /benzazepina-4-carboxílico

Em 1Q ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 484 mg (0,78 mmole) de éster difenil-metílico do ãcido £’ 4S-/ 4^, 7«f(R*)_f12b 4/ Cl-oxo—2 (S)-acetil-tio-3—fenil-propil) -amino /-1,2,

-1233,4,6,7,8,12b—hexa-hidro-6-axo-lH-/ 1,4 /-azazino/ 3,4-a // 2 /benzazepina-4-carboxílico e trata-se com 150 jil (1,38 mmoles) de anisol e 0,8 ml (1Q,4 mmoles) de ácido trifluoroacético, Agita-se durante 3,25 horas â temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto. Evapora—se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 61

Preparação de acido / 4S-/4<Χ, 7af(R*) , 12bp/ /-7-/ (l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/ 1,4/~-azazino/ 3,4-a //2 /benzazepina-4-carboxílico

Em 4 ml de tetra-hidrofurano/metanol (1:1), dissolvem -se 42 mg (0,093 mmole) de ácido / 4S-/ 4(/, 70((R*) , 12b y^/ /-7-/ (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,

8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/1,4 /-azazino/ 3,4-a // 2 /benzazepina-4-carboxílico e faz-se borbulhar azoto durante 10 minutos â temperatura de 0°C. Gota a gota, adiciona-se durante 4 horas 0,249 ml de uma solução IM de hidróxido de lítio isenta de ar utilizando a técnica de congelamento/descongelamento. Agita-se durante 7 horas à temperatura de 0°C, trata-se com 0,5 ml de ácido clorídrico IN, à temperatura de 0°C, e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do título.

-124Exemplo 62

Preparaçao de éster difenil-metlljco do ácido £ 4S-7 4çf,7fl((R*),

12b 7-7-Z (l-oxo-2(S)-acetil—tio—3-fenil—propil)-amino £-1,

2,3,4,6,7,8,12b—hexa-hldro—6-qxq—1H-/1,4 7-N^-triflucroacetil-azazino/ 3,4—a £ £ 2 7benzazeplna-4-:carhQxílicQ

Em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro, dissolvem-se 979 mg (2,27 mmoles) de ácido £ 4S-£ 4 tf, 7fl((R*) , Y2bβ£ £-7-£ (1-oxo-2(S)-tio—3—fenil-propil)-amino £-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hi dro—6-cxo—1H—7 1,4 7^-azaziⁿ°7 3,4-a ££ 2 7benzazepina-4-carboxí^ lico. Trata-se com 183 jil (2,27 mmoles) de piridina e seguidamente 312 jil (2,27 mmoles) de anidrido trifluoroacético e agita -se à temperatura ambiente durante toda a noite. Partilha-se en tre éter etílico e ãgua. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se o composto do titulo.

Exemplo 63

Éster metílico do ácido £ 6pf(R*) ,11b(S)-l-oxo-2 (R)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino 7-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hldro-5-oxcpirrolô 7 2,1-a ££ 2 7benzazepina-3 (S) -carboxílico

Esquema G, passo a: Éster metílico da N-(fenll-metlleno)-2-(3-butenil)-glicina

Em 250 ml de tetra-hidrofurano, dissolvem-se 15,4 ml (110 mmoles) de diisopropilamina, coloca-se sob atmosfera de azoto e arrefece^-ee atê à temperatura de —78°C, Aâicionam-se 39 ml (105 mmoles) de tuna solução 2,7M de n-butil-lítio em hexano.

Agita-se durante 30 minutos e, gota a gota, adiciona-se depois uma solução de 17,7 g (100 mmoles) de éster metílico da N-(fenil-metileno) -glicina em 25 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 15 minutos e adicionam—se 13,5 g (100 mmoles) de 4-bro mobuteno e deixa-se retomar lentamente a temperatura ambiente. Adicionam—se 20 ml (100 mmoles) de hexametil—fosforamida e agi ta-se sob atmosfera de azoto durante 3 horas. Verte-se sobre âgua, extrai—se com êter etílico e lava-se diversas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se 25 g do composto do título, sob a forma de um óleo de cor âmbar.

Esquema G, passo b: Ester metílico da 2-(3-butenll)-glicina

Em 400 ml de éter etílico, dissolvem-se 25 g de éster metílico da N-(fenil-metileno)-2-(3-butenil)-glicina e agita-se com 150 ml de ácido clorídrico IN e 150 ml de água. Coloca-se sob atmosfera de árgon e agita-se durante 2 horas. Separa-se a fase aquosa e ajusta-se o pH até 9, extrái-se com clorofórmio, seca-se e evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se 4,5 g do composto do título, sob a forma de um óleo claro.

Esquema G, passo c; Esteres metilicos da (S)-N-/ 2-(1,3-di-hidro-l , 3-dioxo-2H-isolndol-2-Íl)-l-oxo-3-fenll-propil /-2-(3-butenll)-glicina

Em 30 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 6,0 g (20 mmoles) de N-ftaloil-(S)-fenilalanina e 6,0 g (24 mmoles) de EEDQ, Adicionam-se 3,0 g (21 mmoles) de éster metílico da 2—(3-butenil)-glicina e agita—se durante 18 horas. Verte-se sobre cloreto ae metileno, lava-se com' ácido clorídrico a 101

-126seguidamente com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Seca—se e evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se 8,3 g de um óleo amarelo. Purifica-se por cromatografia sobre gel de silica utilizando como eluente acetato de etilo a 25%/he xano. Obtêm—se 5,2 g de uma mistura diastereomêrica dos compostos do titulo, sob a forma de uma espuma.

Esquema G, passo d: Ésteres metílicos da (Sj-N-7 2-(1,3-di-hidro-l, 3-dioxQ-2H-isoindol-2-il) /-fenll-alanil 7-2-(3-oxcrpropil).-gllclna

Em 100 ml de cloreto de metileno e 10 ml de metanol absoluto, dissolvem-se 4,2 g (10 mmoles) da mistura diastereomé rica de ésteres metílicos da (S)-N~7 2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) /-oxo-3-fenil-propil _/-2-(3-butenil)-glicina. Arrefece-se até à temperatura de -78°C e trata-se com ozono até ao aparecimento de cor azul. Elimina-se o ar fazendo borbulhar azoto e adicionam-se 10 ml de sulfureto de metilo e 0,5 ml de piridina. Deixa-se retomar lentamente a temperatura ambiente e agita-se durante 18 horas. Lava-se com ácido clorídrico a 10% e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se e evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se 4,5 g de uma mis tura diastereomêrica dos compostos do titulo sob a forma de óleo.

Esquema A, passo d; Éster metilico do ácido (s)-N-72-(1,3-di-hldro-1,3-dÍoxo-2H-isoindol-2-ll) 7-1-οχο-ίβη11-ρΓθρ11-1,2,3-tri-hidro-2(S)-plrrol-carboxllico e éster metilico do ácido isbzítTa — (1,3-di-hidro-l, 3—dloxo—2H—isoindQl-2—jl) 7-1-oxo-3— ^fenll-propil-l_f 2,3-tr i-hjdro-2(R) -pjrrol-carboxllico

Em X5Qml de 1,1,1-triclaxoetano dissolvem-se 4,5 g

-127de uma mistura diastereomêrfca de ésteres metiliccs da (S)-N-f2— (1 _r 3-di-hidro—1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) £-tenil-alanil £-2-(3-oxopropil)-glicina e trata-se com 0,5 ml de acido trifluoro acético. Aquece-se sob refluxo durante 18 horas, evapora-se o dissolvente e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente acetato de etilo a 80%/hexano. Obtêm-se 700 mg do composto do título com a configuração 2(S) e 600 mg do composto do título com configuração 2(R).

Esquema A, passo e; Ester metílico do ácido £ 6©((R*) ,llbyfl/-6-£ (S)-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)>1,2,3,5,6,7, llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrol/* 2,1-a ££ 2 7benzazepina-3(S)-carboxilico

Eín 10 ml de cloreto de metileno anidro, dissolvem-se 338 mg (0,836 mmole) de éster metílico do ácido (S)-N-/*2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il )/-l-oxo-3-f enil-propil—1,2,3,tri-hidro-2(S)-pirrol-carboxílico e adicionam-se 5 ml de ácido trifluorometanossulfõnico. Agita-se durante 3,5 horas, arrefece-se em um banho de gelo e cuidadosamente adicionam-se 25 ml de água. Extrai-se com 75 ml de acetato de etilo e lava-se com 25 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente sob vazio, Purifica—se por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente acetato de etilo/hexano a 1:1 até acetato de etilo/hexano a 2:1. Qbtêm-se 314 mg (rendimento de 93%) do composto do título sob a forma de uma espuma branca.

-128Esquenta Α, passo f; Éster metilicQ do ácido / 6p((R*) , llbjfr 7-6 -/ (S)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta—hidrQ-5-Qxo-pirrolfe/ 2,1-a J f 2 ybenzazepina-3(g)-carboxílico

Em 3 ml de metanol, dissolvem—se 244 mg (0,603 mmole) de éster metílico do ãcido (6^(R*) , llbj^-6-/ (S) - (1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il) /-1,2,3,5,6,7, llb-hepta-hidro-5-oxo-pinolo-/ 2,1—a // 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico, trata-se com 0,70 ml de uma solução metanõlica 1M de mono-hidrato de hidrazina e agita—se â temperatura ambiente durante 24 horas. Adiciona-se mais 0,3 ml de uma solução metanõlica 1M de mono-hidrato de hidrazina e agita—se durante 48 horas. Filtra-se através de um adjuvante de filtração, evapora-se o dissolvente sob vazio e adiciona-se cloreto de metileno. Filtra-se lentamente utilizando como adjuvante de filtração (MgSO₄) e evapora-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se 181 mg do composto do título, sob a forma de um õleo amarelo.

Esquema C, passo b: fister metílico do ãcido / 6^(R* ) , Ub^/-6-/ (S) - (l-oxo-2 (R) -benzoil-tio-3-fenil-propil) -amino7-1,2,3,5,

6,7,llb-hepta-hldro-5-oxo-piCT3lc/ 2,1-a }£ 2 /benzazepina-3- (S)-carboxílico

Em 6 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 242 mg (0,845 mmole) de ãcido (R)-3-fenil-2-benzoil-tio-propiõnico, arrefece-se em um banho de gelo/metanol e trata-se com 0,94 ml (11 mmoles) de cloreto de oxalilo. Agita-se durante 90 minutos e evapcra-se o dissolvente sob vazio, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C, Dilui-se o resíduo com 3 ml de cloreto de metileno e adiciona-se ume soluçSo de 155 mg (0,565 mmole) de éster metílico do ãcido / 6p^(R*),llb A/-6—(S) — (amino) /-1,2,3,

-129-

5,6,7,11b—hepta—hidro-5-oxo-pirrolc/* 2,1-a ff 2 /benzazepina-3 (S)-carboxílico em 6 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se cer ca de 68 ^il (0,85 mmole) de piridina e agita-se durante 2 horas. Dilui-se com 60 ml de acetato de etilo e lava-se com 30 ml de ãcido clorídrico IN e 2 x 30 ml de uma solução saturada de hidro genocarbonato de sódio. Seca—se sobre sulfato de magnésio, evapora-se o dissolvente sob vazio e purifica-se por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente hexano/acetato de etilo (3:2), Obtêm-se 159 g (rendimento de 53,1%) do composto do· título, sob a forma de um sólido branco.

Exemplo 64

Preparação de ãcido £ ,11b{}f-6-f (S) - (l-oxo-2- (R)-tio-3-fenil-propil)-amino-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxc-pirrolo-/* 2,1-a//* 2 /^benzazepina-3 (S)-carboxílico

Em 1,5 ml de metanol, dissolvem-se 52 mg (0,098 mmole) de éster metílico do ãcido £ 6eC(R*) ,11b^/-6-/ (S) - (l-oxo-2 (R) -benzoil-tio—3-fenil-propil)-amino f-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro -5-oxo-pirrolç/2,1-a ff 2 ^/benzazepina-3 (S)-carboxílico e elimina—se o ar â temperatura de 0°C. Adiciona-se 0,6 ml (0,6 mmole) de uma solução aquosa IN isenta de ar de hidróxido de lítio, à temperatura de 0°C. A,diciona-se tetra-hidrofurano para obter 4 ml de uma solução que se agita durante 17 horas à temperatura ambien te. Arrefece—se em um banho de gelo e adiciona-se 1 ml de ãcido clorídrico IN, Partilha-se entre 30 ml de cloreto de metileno e 15 ml de ãgua e separa-se a fase orgânica. Seca-se sobre sulfato de sódio, evapora-se o dissolvente sob vazio β purifica—se por cromatografia sobre gel de sílica» utilizando come*eluente hexano/acetato de etilo (2;1) . Obtêm—se¹ 32 , T g (rendimehto de 771) <S£F composto do tjtulo, sob a forma de um solido branco.

Os compostos seguintes podem ser preparados mediante técnicas análogas às descritas antes nos Exemplos 51 a 64;

-130-

éster pivaloiloximetílico do ãcido / 4S—/ 4f(, 7$((R *), 12b £7 7-7-/ (1-oxo—2 (R)—tic—S—fenil-propil)—amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro—6-cxo—1Η-/Ϊ,4 /-oxazino/ 3,4-a// 2 /benzazepina-4-carbcxllico, éster pivaloiloximetílico do ãcido f 4S-/ 4flf,70fCR*) ,12b/?//-7tj/ (1-oxo—2 (R) -acetil-tio-3—fenil-propil) -amino /-1,2,3,4,6,7,

8,12b—hexa—hidro—6-oxo-lH—/1,4 /-oxazino/3,4—a//2 /benzazepina-4-carboxIlico;

ãcido / 4S-/40/,7y(R*) ,12b/J//-7-/ (l-oxo-2 (R) -tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/1,4 /-tiazino/ 3,4-a // 2 /benzazepina-4-carboxIlico;

éster pivaloiloximetílico do ãcido / 4 S-/ 4o/, 7/f(R*) , 12b /&Z7-7-/ (l-oxo-2 (R) -tio-3-fenil-propil)-amino/*-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro—6-oxo-lH-/ 1,4 /-tiazinõ/3,4-a//2/benzazepina—4—carboxílico;

éster pivaloiloximetílico do ãcido / 4S-/ 7flf(R*) , 12b^?//-7-/ (l-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7, 8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/1,4 /-tiazino/ 3,4-a// 2 /benzazepina-4-carboxllico;

éster pivaloiloximetílico do ãcido / 4 S-/ 4β/,7$/(.Κ*), 12by£//-7-/ (l-oxo-2 (R)-tio-3—fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b— -iiexa-hidro-6t-Qxo—1H—/ 1,4 /-azazino/ 3,4-a //2 /benzazepina•-4-carbQxI lico j

-131./ éster pivaloiloximetílico do ãcido £ 4S-£ 4flf, 7^((R*) , 12b β£ ^£ (1-oxo—2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b—hexa—hidro—6-oxo-lH-/* 1,4 /-N^-benzil-azazino/* 3,4-a £ £ 2 /benzazepina-4—carboxílico;

éster pivaloiloximetílico do ãcido £ 4S-/ 4 pf, 7p((R*) , 12bp//-7-£ (1-oxo—2(R)-acetil-tio-3-fenil—propil)-amino /-1,2,3,4,6,7, 8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/' 1,4 /-T^-benzsil-azazino/ 3,4-a/£ 2 /benzazepina-4-carbox!lico;

éster metílico do ãcido £ 6^(R*),11b β£-6-£ (S)-(l-oxo-2(R)-ben zoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxc-pirrolo/ 2,1-a //2 /benzazepina-3(R)-carboxílico;

ãcido £6flf(R*),llb^/-6-/ (S)-(l-oxo-2-tio-etil)-amino /-1,2,3, 5,6,7, llb-hepta-hidro-S-oxo-pirrolo/2,1-a //2 /benzazepina-3(R)-carboxílico;

ãcido £ 6flf(R*) , llby^/-6-/ (S) - (l-oxo-2 (R)-benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-l,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1—a //2 /benzazepina-3 (R)-carboxílico;

éster benzílico do ãcido £ 6^(R*) ,llbj^/-6-/* (S) - (l-oxo-2 (R) -benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-3(R)-carboxílico;

éster benzílico do ãcido £ 6<(R*) ,llb^/-6-/ (S) - (l-oxo-2-tio-etil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a ££ 2 /benzazepina-3(R)-carboxílico;

éster metílico do ãcido £ 6^((R*) ,llb^/-6—/ CS)-(l-oxo-2 (S) -ben zoil-tio-3-fenil-propil) -amino /-1,2,3,5,6,7, llh-Íiepta-hidro-5-oxc-pirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-3 (R)—carboxílico;

-132ãcido / 6^(R*) , 11b/J/-6-/ CS)-(l-oxc-2(S)-benzoil-tiQ-3-fenil-propil)—amino /—1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-3CR)—carboxílico;

éster benzílico do ãcido / 6()f(R*), 11b/)/-6-/ (S)-(l-oxo-2(S)-benzoil-tio-3—fenil-propil)-amino /—1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro—S-oxo-pirrolo/ 2,1—a // 2 /benzazepina-3(R)-carboxílico;

ãcido / 6$f(R*) ,11b/)/-6-/ (S) - (l-oxo-2-tio-etil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/2,1-a //2 /benzazepina-3(S)-carboxílico;

-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxc-pirrclo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico;

éster benzílico do ãcido / 6çf(R*)-11b/)/-6-/ (S) - (l-oxo-2 (R) -ben zoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico;

éster benzílico do ãcido / 6 ^(R*) ,11b/)/-6-/ (S)-(l-oxo-2-tio-etil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a // 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico;

éster metílico do ãcido / 6^(R*) , llb^/-6-/ (S) - (l-oxo-2 (S) -benzoil-tio-3-fenil-propil)amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a//2 /benzazepina-3 (S) -carboxílico;

ãcido / 6flf(R*) , llby)/—6—/ (S)-(l-oxo-2 (S) -benzoil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a// ² /benzazeplna-3 CS) -carboxílico;

éster benzílico do ãcido / 6e^(R*l,llby^/-6-/ (Sl-(l-oxo-2(Sl-benzoil-tio—3—fenil-propil 1 -amino /—1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hi-133drQ-5-oxc-pirrolo/ 2,1-a/7 ² /benzazepina-3(S)-carboxílico;

éster metílico do acido 7 6pf(R*) , 11b ^/-6-/ (S)-(l-oxo-2(R)-benzoil-tio—3-fenil-propil)-amino ,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro—5-oxo-pirrolo7 2,1-a 77 ² /benzazepina—3 (S)-carboxílico;

éster pivaloiloxiletílico do ácido 7 6^f(R*) , 11b ^7-6-7” (S) - (1-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino 7—1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hldro-5-oxc-pirrolo7 2,1-a 77 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico?

éster pivaloiloximetílico do ácido £ 6ó((R*) , llby0 }-&-£ (S)-(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo/ 2,1-a /7 ² 7benzazepina-3(S)-carboxilico.

Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para inibir a encefalinase em doentes, que consiste em administrar aos referidos doentes uma quantidade eficaz inibidora da encefalinase de um composto de formula geral (I) ou (II) ,

Quando utilizado na presente invenção, o termo doente diz respeito a animais de sangue quente ou mamíferos incluin do murganhos, ratos e o homem. Um dôente necessita de tratamento para inibir a encefalinase quando sofre de dores agudas ou cróni^ cas, necessitando de uma acção analgésica mediada pela endorfina ou encefalina. Adicionalmente, um doente necessita de tratamento para inibir a encefalinase quando sofre de uma doença caracterizada por anormalidades em líquidos, fluídos, pressão sanguínea, pressão intra-ocolar, renina ou homeostasia da aldosterona, tal como, embora sem carácter limitativo, hipertensão, doenças renais, hiperaldosteronêinia, hipertrofia cardíaca, glaucoma e insu._:

-134ficiência cardíaca congestiva. Nestas situações o doente necessita de uma acção diurética, natriurética, hipotensora ou hipoal dosteronêmica, mediada por ANP. A inibição da encefalinase permite um efeito analgésico mediado pelas endorfinas ou encefalinas mediante inibição da degradação metabólica das citadas endorfinas e encefalinas. A inibição da encefalinase permite um efeito diurético, natriurético, hipotensor ou hipoaldosteronémico, mediado pelos ANP, mediante inibição da degradação metabólica desses pêptidos.

Adicionalmente, um doente necessita de tratamento para inibir a encefalinase quando se impõe um efeito antidepressor ou uma redução da gravidade dos sintomas de privação associados à interrupção da administração de opiáceos ou de morfina.

Os médicos são habilitados para identificar os doentes que necessitam de tratamento para inibir a encefalinase. Um clínico experiente pode identificar facilmente os doentes que neces sitam de um efeito analgésico mediado por endorfinas ou encefalinas ou que necessitam de um efeito diurético, natriurético, hi potensor ou hipoaldosteronêmico mediado por ANP, mediante a utilização de ensaios clínicos, observações físicas ou através da história médica/familiar .

Uma quantidade inibidora eficaz da encefalinase de um composto de fórmula geral (I) ou (II) é uma quantidade capaz de inibir a encefalinase e inibir, consequentemente, a degradação me tabôlica dos pêptidos naturais reveladores da circulação, tais como as endorfinas, incluindo encefalinas e ANP. Por tratamento com êxito entende-se também a profilaxia no tratamento de um doen te em circunstâncias tais como, por exemplo, em uma situação pré-operatõria, em que o doente irã sofrer dores agudas ou crónicas,

-135no futuro proximo.

Uma quantidade eficaz inibidora da encefalinase de um composto de fórmula geral (D ou (II) é uma quantidade capaz de inibir a encefalinase em um doente resultando assim, por exemplo, um efeito analgésico mediado pelas endorfinas ou encefalinas ou um efeito diurético, natriurêtico, hipotensor ou hipoaldosteronémico, mediado pelos ANP.

A dose eficaz inibidora da encefalinase pode determinar-se facilmente pela utilização de técnicas convencionais e observando os resultados obtidos em circunstâncias análogas. Para determinar a dose eficaz, deve considerar-se um certo número de factores incluindo, sem carácter limitativo; a espécie a tratar; a idade, a dimensão e o estado de saúde geral do doente; a doença específica a tratar; o grau ou a gravidade da doença; a resposta do doente; o composto administrado; o modo de administração; as caracteristicas da biodisponibilidade da composição farmacêutica administrada; a posologia escolhida; e a utilização de medicamentos concomitante.

Uma quantidade inibidora eficaz de encefalinase de um composto de fórmula geral (I) ou (II) varia na generalidade entre, aproximadamente, 0,01 mg por kg de peso.do corpo e por dia (mg/ kg/dia) e aproximadamente 20 mg/kg/dia. Prefere-se uma dose diária compreendida entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 10 mg/kg.

Adicionalmente, a presente invenção proporciona ainda um método que permite inibir a ACE em doentes, que consiste em administrar aos referidos doentes uma quantidade inibldiara eficaz da ACE de um composto de fórmula geral (I) ou (II). Um doente necessita de tratamento para inibir a ACE quando esse doente sofre de hipertensão» insuficiência cardíaca congestiva crónica, hiperaldosderonêmia ou perturbações cognitivas, A inibição da ACE reduar

-136os níveis da angiotensina XI e inibe assim os consequentes efeitos vasopressor, hipertensor e hiperaldosteronémico, Uma quantidade inibidora eficaz da ACE de um composto de fórmula geral (I) ou (II) e a quantidade que permite a inibição eficaz da ACE em um doente obtendo—se, por exemplo, um efeito hipotensor. Uma quan tidade inibidora eficaz da ACE e uma dose inibidora eficaz da ACE são similares âs descritas antes para uma quantidade e uma dose inibidoras eficazes das encefalinases.

No tratamento prãtico de um doente podem administrar-se compostos de fórmula geral (I) ou (II) utilizando uma qualquer forma farmacêutica ou via de administração que permitam a biodisponibilidade para o doente em quantidades eficazes, incluindo as vias oral e parentérica. Por exemplo, estes compostos podem administrar-se por via oral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal ou outra similar. Na generalidade prefere-se a administração oral. Os entendidos na matéria seleccionam facilmente a forma farmacêutica e a via de administração apropriadas, de acordo com a doença a tratar, o grau da mesma doença e outras circunstâncias relevantes.

Os compostos de fórmula geral (I) ou (II) podem adminis trar-se sob a forma de composições farmacêuticas preparadas mediante a associação de compostos de fórmula geral (I) ou (II) com veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sendo as proporções e natureza desses veículos determinadas de acordo com a via de administração escolhida e a prática farmacêutica convencional.

Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona composições que contêm um composto de fórmula geral (I) ou (ii) eaassociaçã© com um ou mais veículos inertes. Estas composições são úteis» por* exemplo, como padrões de doseamento, expedição a

-7‘7y· ·

-137-

granel ou como composições farmacêuticas. Uma, quantidade doseãvel de um composto de formula geral (I) qu (.II) ê uma quantidade facilmente determinada por técnicas de doseamento convencionais que os entendidos na matéria bem conhecem. As quantidades doseáveis de um composto de formula geral (I) ou (II) variam na generalidade entre aproximadamente 0,001% e aproximadamente 75% da composição, em peso. Os veículos inertes podem ser quaisquer materiais que não degradem nem reajam por covalência com o composto de fórmula geral (I) ou (II). São exemplos de veículos inertes apropriados a ãgua, tampões aquosos, tais como os geral* mente utilizados em HPLC ((cromatografia líquida de alta resolução) ; dissolventes orgânicos, tais como o acetonitrilo, o acetato de etilo, o hexano ou outros similares; e veículos ou excipien tes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Mais especialmente, a presente invenção proporciona com posições farmacêuticas que contêm uma quantidade eficaz de um com posto de fórmula geral (I) ou (II) em mistura ou qualquer outra associação com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sqb o ponto de vista farmacêutico.

As composições farmacêuticas preparam-se de um modo con vencional, veículo ou excipiente pode ser um material sólido, se mi-sclido ou líquido que sirva como veículo ou meio relativamente ao ingrediente activo, Qs veículos ou excipientes apropriados são bem conhecidos na técnica farmacêutica. As composições farma cêuticas podem adaptar-se para administração oral ou parentérica e podem administrar-se ao doente sob a forma de comprimidos, capsulas, supositórios, soluções, suspensões ou outras formas similares.

-1 jóAs composiçoes farmacêuticas podem administrar-se por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veiculo comestível. Podem acondicionar-se em capsulas de gelatina ou apresentar-se sob a forma de comprimidos. Para administração terapêutica oral os compostos de fórmula geral (I) ou (II) podem incorporar-se em excipientes e utilizar-se sob a forma de compri. midos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, gomas de mascar ou outros similares. Estas composições devem conter pelo menos 4% de um composto de fórmula geral (I) ou (II), como ingrediente activo, mas esta quantidade pode variar de acordo com a forma farmacêutica, sendo conveniente que esteja compreendida entre 4% e aproximadamente 70% do peso da unidade. A quantidade de ingrediente activo presente na composição farmacêutica deve ser tal que se obtenha uma forma de dosagem uni tãria apropriada para administração.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e outras formas similares podem conter ainda um ou mais dos seguintes adjuvantes: agentes aglutinantes, tais como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; excipientes, tais como amido lactose, agentes de desagregação, tais como ácido alginico, Primogel, amido de milho ou outros similares; lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou Sterotex; agentes deslizantes, tais como dióxido de silício coloidal; podendo adicionar-se agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina, ou agentes aromatizantes, por exemplo, essência de hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou essência de laranja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, esta pode conter adicionalmente aos materiais do tipo citado antes um veículo líquido, tal como o pclietilenogli— col ou um Óleo gordo. Outra»...formas dé dosagem unitárias podem conter diversos outros materiais qué modificam a forma física da

-139unidaãe de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter simultaneamente com o ingrediente activo, sacarose, co mo agente edulcorante, e agentes conservantes, corantes e apaladantes, Os materiais utilizados na preparação das diferentes com posições farmacêuticas devem ser, sob o ponto de vista farmacêutico puros, e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para administração parentérica os compostos de fórmula geral (I) ou (II) devem incorporar-se em uma solução ou suspensão, Estas composições farmacêuticas devem conter, pelo menos, 0,1% de um composto de acordo com a presente invenção, embora es ta quantidade possa variar entre 0,1 e aproximadamente 50% do pe so da composição. A quantidade de ingrediente activo presente nestas composições deve ser tal que permita uma posologia apropriada.

As soluções ou suspensões podem incluir também um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis, tais como água para injectãveis, soluções de soro fisiológico, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros dissolventes sintéticos; agentes anti-bacterianos, tais como o álcool benzílieo ou metil-parabeno; agentes anti-oxidantes, tais como o áci do ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes de quelação, tais como o ácido etilenodiaminotetracêtico; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes que permitam o ajustamento da tonicidade, tais como o cloreto de sódio qu a dextrose. As com posições farmacêuticas podem acondicionar—se em ampolas, seringas descartáveis ou frascos-ampolas para doses múltiplas# fabricados em vidro ou plástico, /

-140-

X

Cojno acontece com qualquer grupo de compostos estrutu-'* ralmente relacionados que possuem uma utilidade genérica particular, certos grupos e configurações são preferidos no caso dos compostos de formula geral (I) ou (II), quando utilizados na prã tica.

Os compostos de formula geral (I) ou (II) em que re presenta um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi são os preferidos. Os compostos de fórmula geral (I) ou (II) em que B^ repre senta um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi são os preferidos. Adicionalmente, preferem-se compostos de fórmula geral (II) na qual Z representa um ãtomo de oxigénio.

Ê evidente que se deve ter em atenção que os compostos de fórmula geral (I) ou (II) podem existir em um grande número de configurações isoméricas, incluindo isómeros estruturais, bem como estereoisómeros. Deve ainda ter-se em atenção que a presente invenção engloba os compostos de fórmula geral (I) ou (II) em cada uma das suas diferentes configurações estruturais e estereoi soméricas, bem como os isómeros individuais e as misturas dos meie mos isómeros.

Os seguintes compostos específicos de fórmulas gerais (I) e (II) são os especialmente preferidos na aplicação prãtica dos compostos de acordo com a presente invenção:

ãcido £ 4S—/ 4^, 7^ (R*)-12b^//-7-/‘ (l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil)-amino /-l,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido/’ 2,1-a £ £ 2 /benzazepina-4-carbox!lico;

ãcido £ 4S—/ 4flf,7flf(R*) , 12by^//-7-/( l-oxo-2 (R)-tio-3-fenil-propil) —amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-bidro-6-QXO-pirldo/'2,1-a £ f 2 /benzazepina—4-carboxílico?

-141ãcido / 4S-/ 4flf, 7tf(R*) ,12b f>JJ -1-3 (l-oxo-2-tio-etil)-aminoy-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxc-piridc/ 2,1-a //2 /-ben-

zazepina-4-carboxílico;

ãcido f 4S-/ 4 ¢(, 7e((R*) , 12b ^//-7-/ (l-oxo-2 (R) -tio-2-feniletil) —amino /—1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxc-pirido/ 2,1-a /

2 /benzazepina-4-carboxílico;

ácido 3 4S-3 70f(R*) , 12b^/7-7-/ (l-oxo-2(S)-tio-2-feniletil·)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxc-pirido/* 2,1-a /

2 /benzazepina-4-carboxílico;

ãcido /6(((R*) ,llby9/-6-/ (S) - (l-oxo-2 (S)-tio-3-fenil-propil) -amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxc-pirrolo/”2,1-a J 3 2 /benzazepina-3(S)-carboxílico;

ãcido 3 ,11bβ3~6~3 (S) - (l-oxo-2 (R) -tio-3-fenil-propil) -amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxc-pirrolo/ 2,1-a /

2 /benzazepina-3(8)-carboxílico;

ãcido 3 4S-/ 4X,7fl/(R*) , 12b/^//-7-/ (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido/ 2,1-a J3 2 /benzazepina-4-carboxilico;

ãcido 3 4S-/” 4^, 7^f(R*) , 12b^//-7-/'(l-oxo-2 (R)-acetil-tio-3-fenil-propil) 'amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido/ 2,1-a// 2 /benzazepina-4-carboxílico;

ácido /4S-/40f,7^(R*) ,12bp// -1-f (l-oxo-2-acetil-tio-etil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido/2,1-a /3 2 /benzazepina-4-carboxílico;

ãcido 3 4S-/ 4<(,7e((R*l rl2by$//-7-/( l-oxo-2 (R)—acetil-tio-2-feniletil) -amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa—hidro—6-oxo-pirido

-1427 2,1-a 77 ² ybenzazepina-4-carboxílico;

ãcido 7 4S-7 4c(, 7$((R* ) ,12h^//-7-7 (1 -cxo-2(S)-acetil-tio-2-feniletil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxopirido 72,1-a/7² ybenzazepina-4-carboxllico;

ácido 7 6 ¢(( R*), 11b ^/-6-7 (S)- (l-oxo-2 (S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxopirrolo7 ²,1-a // 2Tkenzazepina-3(S)-carboxílico;

ãcido 7 6/(R*) ,Hb^7-6-7 (S)-(l-oxo-2(R)-acetil-tic-3-fenil-propil)-amino 7~1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxc-pirrolo7 2,1 -a 77 2/benzazepina-3(S)-carboxílico;

éster pivalciloximetílico do ãcido 7 4S-7 4$(, Ίο((R*) , 12b ^7 7^-7-7 (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8, 12b-octa-hidro-6-oxo-pirido7 2,1-a77 ² /benzazepina-4-carboxílico;

éster pivaloiloximetílico do ãcido 7 4S-7 4$(, 7$( (R*) , 12b /í/7-7-7 (l-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino7~l/2,3,4,6,7,8, 12b-octa-hidro-6-oxc-pirido7²,1-a//2 /benzazepina-4-carboxílico;

éster pivaloiloximetílico do ãcido / 4S-/4$(,7^((R*) , 12b^/7^-7-7(l-oxo-2-acetil-tio-etil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido7 2,1-a77 ² /benzazepina-4-carboxílico;

éster pivaloiloximetílico do ãcido 7 4S-74(/,7^( R*),12b/V-7-’-7 (l'-oxO'-2 (R) -acetil-tio-2—feniletil) -amino,2,3,4,6,7,8,12b-ccta—hidro-6-cxc-piridc/ 2,1-a77 2 /benzazepina-4-carboxílico;

éster pivaloiloximetílico do ãcido 7 4S^274/, 7e((R*) ,12bZVV-7-143(l-cxo-2 (S) -acetil-tic-2-feniletil) -amino £-1 ,2,3,4,6,7,8, 12b-octa-hidro-6-oxc-pirido72,1-a ££ 2 _/benzazepina-4-carboxllico;

éster pivaloiloximetílico do ácido £ 6c((R*) , 11b ^7-6-7* (S)-(l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino £-1,2,3,5,6,7,11b—hepta-hidro—5-oxo-pirrolo7 2,1-a 77 2 7benzazepina-3(S)-carbo xílico;

éster pivaloiloximetílico do ácido 76íf(R*),llb^7-6-7 (S)-(l-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino £-1,2,3,5,6,7,11b-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo7 2,1-a ££ 2 7benzazepina-3(S)-carbo xílico;

ácido 7 4S-7 4o(, 7tff (R*) , 12b^7£~Ί~£ (l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-pro pil)-amino 7^-l,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-7 1,4 7^-oxa” zino7 3,4-a ££ 2 7benzazepina-4-carboxilico;

ácido 7 4S-7 4^, 7^f(R*) , 12b^7 7^_7_7 (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino 7”¹,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-£l,4 £-oxazino£ 3,4-a ££ 2 7benzazepina-4-carboxí lico;

éster pivaloiloximetílico do ácido £ 4S-£ 4$f, 70((R *),12b^77-7-/ (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino 7”I,2,3,4,6,7, 8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-71,4 /-cxazinc/3,4-a£'£ 2Tbenzazepina-4-carboxílico;

ácido £ 4S-7 4$f, 7o((R*) ,12b^)7 7^7-7 (l-oxo-2 (S)-tio-f enil-propil) -amino £^1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidrO’-6-oxo-lH-71,4 £-tiazino7 3,4-a ££ 2Tbenzazepina-4-carboxilico;

ácido 7 4S—7 4|/»7^((R*l , 12b ^77*Vt7 (1—QXQ·—2 CS) —acetil— tio—3—

-144

-fenil-propil) -amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH—/ 1,4 /-tiazino/ 3,4-a/>/2/benzazepina-4-carboxílico;

éster pivaloiloximetllico do ãcido / 4S-/ 4^(, 7$((R*) , 12byJ/^/-7-/ (l-oxo-2 (S)-acetil—tio—3-fenil—propil)-amino /-1,2,3,4,6,7, 8,12b-hexa—hidro—6-oxo—lH-/l,4/-tiazino/ 3,4-a /_/2/benzazepina-4-carboxílico;

ãcido / 4S ’<4tf,7tf(R*) ,12b ()//-7-/ (l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-pro pil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH—/1,4 /-azazino/ 3,4-a // 2 /benzazepina-4—carboxílico;

ãcido /4S-/ 4 tf, 7tf(R*) ,12b^/ /-7-/ (l-oxo-2 (S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/1,4 /-azazino/ 3,4-a // 2 /benzazepina-4-carboxílicc;

éster pivaloiloximetllico do ãcido / 4S-/4tf, 7tf( R*),12b^//-7-/ (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7, 8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/ 1,4 /-azazino/3,4-a// 2 /benzazepina-4—carboxllico;

ácido / 4S-/ 4tf(7tf(R*) ,12bβ/ /-7-/ (l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-pro pil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/ 1,4 /-N⁴-benzil-azazino/3,4-a // 2 /benzazepina-4-carboxílico;

ãcido / 4S-/ 4 ¢/, 7j((R*) , 12b^/ /-7-/ (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/ 1,4 /-N⁴-benzil-azazino/ 3,4-a//2 /benzazepina-4-carboxíli co;

éster pivaloiloximetllico do ãcido / 4S-/ 4tf,7X(R*) , 12b^//-7-/ (1-oxo—2 CS) -^acetil—tio—3-fenil-propil) -amino /-1,2,3,4,6,7, 8,12b-hexa-hidro—6-oxo—1K-/1,4 /-N⁴-benz il-azazi.no/ 3,4-a //

-145/ 2/benzazepina-4-carboxílico;

ácido / 4S—/4(/, 7y(R*) ,12b ^//-7-/ (l-oxo-2 (S) -tic-3-fenil-propil)-amino /—1,2,3,4,6,7,8,12b—hexa-hidro-6-oxo-lH-/ 1,4 /-N^-benzcil-azazino/ 3,4-a // 2 /benzazepina-4—carboxilico;

ácido / 4S-/ 4íf, 7í/(R*) , 12b^/_/-7—/ (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/1,4 /-N^-benzoil-azazino/ 3,4-a// 2/benzazepina-4-carboxílico;

éster pivaloiloximetílico do ácido / 4S-/4tf,7fi((R*) , 12b/5/· /-7-/ (l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,

8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH-/ 1,4/-N^-benzoil-azazino/ 3,4-a // 2/benzazepina-4-carboxílico;

Os estudos seguintes ilustram a utilidade dos compostos de acordo com a presente invenção com inibidoras da encefalinase e inibidores da ACE.

A encefalinase é parcialmente purificada a partir do rim do rato. Esta enzima é extraída da fracção de microvilosida des utilizando Triton X-100, de acordo com o método de Malfroy e Schwartz / J. Biol. Chem., 259 (1984) 14365-14370 / ou utilizando um tratamento proteolítico, de acordo com o método de Almenoff a Orlowski / Biochem, 22 (1983) 590-599 /. Esta enzima é ainda purificada por cromatografia de permuta aniõnica (Coluna TM

Mono Q , Pharmacia) utilizando um sistema FPLC Pharmacia. A actividade enzimática pode ser avaliada por métodos fluorométri. cos descritos por Florentin et al,, /A.nal« Biochem,, 141 (1984) 62-69 / ou por Almenoff e Orlowski / J, Neurochemistry, 42 (1984) 151-157/. Esta enzima é doseada em tampão HEPES 50 mM

-146(ρΗ 7,4) num volume reaccional de 3,0 ml com uma concentração 12 jUA do substrato dansil-D-AlaGly(p-nitro)PheGly (K_m = 40 yiM) â temperatura de 25°C. Adiciona—se o substrato (e o inibidor) proveniente de uma solução de reserva concentrada em dimetilsul. fõxido (até ao volume final de dimetilsulfôxido de 0,1 ml). Adi ciona-se a enzima em um pequeno volume (aproximadamente 0,1 p.g de proteína purificada por FPLC) para iniciar a reacção e regis ta-se a taxa de aumento de fluorescência de um modo contínuo utilizando um fluorõmetro (excitação a 339 nm, emissão a 562 nm).

A actividade enzimática da ACE ê controlada utilizando o substrato espectrofotomêtrico descrito por Holmquist et al. £ Anal. Biochem., 95 (1979) 540-548 J e o sistema tampão descrito por Ryan £ Methods of Enzymatlc Analysis, 3-. ed. , H. U. Berç; meyer, editor; Verlag Chemie, Weinheim, 1983, Vol. V, pp 20-34 J.

Os resultados da análise da actividade enzimática descritos no Quadro 1 indicam que os compostos de acordo com a presente invenção são inibidores da encefaiinase bem como inibidores da ACE.

«»

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QUADRO 1

K’^ dos compostos de fórmulas gerais I e II como inibidores da encefalinase e da ACE

Composto de fórmula geral	Encefalinase, ^K1 ^(nM)	ACE, K (nM)
100,173	< 1	0,74
101,628	< 1	6,7
27,855	8	5
101,804	1	2,1
100,919	< 1	1
101,519	< 1	< ⁷
102,179	<1	< 7

100,173= ácido / 4S-/ 4tf, 7tf(R*),12b/3//-7-/ (l-oxo-2(S)-tio-3-fenil-propil-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-piridc/ 2,1-a// 2 /benzazepina-4-carboxílico

101,628= ácido /4S-/ 4</, 7^ (R*) , 12b/)//-7-/ (l-oxo-2 (R)-tio-3-fenil-propil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido/ 2,1-a // 2 /benzazepina-4-carboxílico

27,855= acido/4S-/4j(,7^(R*) ,12b^/7-7-/ (l-oxo-2-tio-etil·)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido/ 2,1-a // 2 /· benzazepina-4-carboxllico

101,804=ãcido / 4S-/4</, (R*) , 12b/$/7-7-/ (l-oxo-2-tio-2-f eniletil)-amino /-1,2,3,4,6,7,8,12b-oct<-hidro—6-oxo-pirido / 2,1-a // 2 /Benzazepina-4-carBoxíIióo

100,919= ácido £ 6^((R*) , 11b β£-6^£ (S)-(l-oxç-2(R)-tio-3-fenil-propil)-amino 7-1,2,3,5,6,7,llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo72,1—a £ £ Ί 7benzazepina-3(S)—carboxílico (l-oxo-2(S)-tio-3-148-

—fenil—propil)—amino £-1,2,3,4,6,7,8,12b—hexa-hidro-6-oxo-lH—7 1,4 £-ox.azi.no£ 3,4-a ££ 2 Tbenzazepina—4—carboxílico

102,179=ãcidoT'7fl/(R*) , 12bβ££-Ί-£ (l-oxo-2 (S) -acetil-tio-3-fenil-propil) -amino 7’¹ <2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo—1H-7L,4 7cxazino/3,4-a//2 7henzazepina-4-carboxilico

Claims

REIVINDICAÇÕES

1·- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (D ?-2

Α. θ A_? representam, cada um, independentamente, um ádcmc de hidrogénio cu um grupo de fórmula geral -CCOR^ na qual R, representa um átomo de hidrogénio; um grupo -CHgO-C (C) C (CHg ) , ; alquilo C-, _₄ ; ou dlfenilmetiio; ou um grupo de fórmula geral Ar-Yna qual Ar representa um. grupo arilo e Y representa um grupo alquilo C_Q_₄, com a condição de A₂ representar um grupo de fórmula geral -COOR^ quando A^ representa um átomo de hidrogénio e de A₂ representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um grupo de fórmula geral -COOR^;

B^ e B₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio; um grupo hidroxi; ou um grupo de fórmula geral -OR^ na qual R^ representa um grupo alquilo C^_₄ ou um grupo de fórmula geral Ar-Y- na qual Ar representa um grupo arilo e Y representa um grupo alquilo Cq_₄; ou B^ e B₂, quando se encontram ligados aos átomos de carbono adjacentes, formam, considerados conjuntamente com esses átomos de carbono adjacentes, um núcleo ben zénico ou um grupo metiienodioxi;

R₂ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cj__g ou -CH2OCH2CH2OCH.3 ou um grupo de fórmu ia. geral Ar-Y-;

R., representa um átomo de hidrogénio ou um zrupo acetilo, -CHgO-C(0)C(CR.)_? cu denzoiic; e n representa zero cu o numero luzeiro 1;

caracterizado peio faczo (a) para a preparação de compostos de fórmula gerai I na oual A^ e Ag representam, cada um, independentsmenze, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula gerai -COOR^ na gual R^ represen ta um grupo difenilmetiio, com a condição de Ag representar um grupo de fórmula geral -COOR^ quando A^ representa um átomo de hidrogénio e de Ag representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um. grupo de fórmula geral -COOR₄; Rg representa um grupo acetilo ou benzoilo; e B^, Bg, Rg e n tém os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

A/ Ag

B^, Bg, n e Rg tém os significados defi antes;

ccm ãcido ciolacéticc cu ácido tiolbenzóico na presença de crifaniifosfina cu de um agente de oxidação; cu (b) cara e preparação de compostos de formula geral 1 na qual A, e Ag representam, cada um, independentemente, um ácomo de hidrogénio cu um grupo de fórmula geral -COOR, na qual R represen ta um átomo de hidrogénio, com a condição de Ag representar um grupo de fórmula geral -COOR^ quando Ag representa um átomo de hidrogénio e de Ag representar um átomo de hidrogénio quando Ag representa um grupo de fórmula geral -COOR₄; Rg representa um grupo acetilo ou benzoílo; e Bg, Bg, Rg e n têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

Ag e A2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio cu um grupo de fórmula ge-

rai -CCOR, na guai R, 0--0 op- — mn. cr '*’' cc difanilme í —” tilo, oom a condição de À« recresentar um grupo de fórmula geral -CCCR, c'd = do À- represen ca um ácomo

de hidrogénio e de A._? representar uo ácomo de h ! d r n génio quando A^ represenca um grupo de fórmula gerai -CCORj; e

R^ , B₁, , n e R^ têm os significados definidos antes ;

com um ãcido; ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A₁ e A₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -CQOR^ na qual R^ represen ta um átomo de hidrogénio, com a condição de A₂ representar um grupo de fórmula geral -COOR^ quando A^ representa um átomo de hidrogénio e de A₂ representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um grupo de fórmula geral -COOR^; e R^ representa um átomo de hidrogénio; e , B₂, R₂ e n têm os significados defini dos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral

Ό

R representa um grupe acetilo ou benzoilo; e 3. , 3-,/ / -*-7' -¹ s R-, tam os 5ogr.ooooaoo3 ueza— nidos antes;

coro uma case; ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A, e A₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral· -COGR^ na qual R_, repre senta um grupo -CH₂O-C(0)C(CH^)₃; ou alquilo ₄; ou um grupo de fórmula geral Ar-Y- na qual Ar representa um grupo arilo e Y representa um grupo alquilo Cg_₄, com a condição de A₂ repren tar um grupo de fórmula geral -COOR₄ quando A^ representa um átomo de hidrogénio e de A₂ representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um grupo de fórmula geral -COOR₄; repre senta um grupo acetilo ou benzoilo; e B^, B₂, R₂ e n têm os siç[ nifiçados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral /

na guai

A, 5 A_? representam, cada um, independer, csr.ente, um átomo de hidrogénio cu um grupo de fórmula çe ral -COCR, na cual R recresenra um átomo de hi“5 “ -4 drocénio, com a condição de A_? reçresenrar um gru po de fórmula gerai -C0CR₄ quando A₁ representa um ãtomo de hidrogénio e de A₂ representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um grupo de formula geral -CCOR^; e

3^, B₂, n, e R₂ têm os significados definidos antes;

na presença de uma base, com o halogeneto de alquilo ₄, o p_i valato de clorometilo ou o halogeneto de Ar-Y apropriados em que Ar e Y têm. os significados definidos antes; ou (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e A₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -COOR^ na qual R^ representa um grupo -CH₂~O-C(O)C(CH^) ; ou alquilo C_{7 4}; ou um grupo de fórmula geral Ar-Y- na qual Ar representa um grupo arilo e Y representa um grupo alquilo C_Q_₄, com a condição de A₂ representar um grupo de fórmula geral -COOR₄ quando A^ representa um átomo de hidrogénio e de A₂ representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um. grupo de fórmula geral -COOR₄; R^ repre senta um átomo de hidrogénio; e B^, B₂, R₂ e n têm os significa dos definidos ar.tes, de se fazer reagzr um comçcsto de fórmula geral na qual

Rg representa um. grupo acetilo ou benzoilo; e , B₂, A^, A₂, n e R₂ têm os significados defini dos antes;

com uma solução de amoníaco; ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A^ e A₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral -COOR^ na qual R₄ represen ta um átomo de hidrogénio; um grupo -CH₂O-C(0)C(CHg)g; ou alquilo C_1-4; ou um grupo de fórmula geral Ar-Y- na qual Ar-Y- na qual Ar representa um grupo arilo e Y rapresenta um grupo alquilo 0θ_₄, com a condição de A₂ representar um grupo de fórmula geral -COOR₄ quando representa um átomo de hidrogénio e de A^ represen tar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um grupo de fór na qual

Rg representa um átomo de hidrogénio; e B^, Bg, A^, A₂, n e R₂ têm os significados definidos antes;

na presença de uma base, com pivalato de clorometilo.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1,caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual represen- ta um grupo de fórmula geral CCCR , oaracuerizado pelo facto de se uuillzarem compostos iniciais correspondenuemente subsuituídcs.
4. - Processe de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na cual Rg representa um grupo fenilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ag representa um grupo de fórmula geral COOR^, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo fenilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

1 '

UJ *2 (II) na qual e B2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi; ou um grupo de fórmula geral -ORg na qual Rg representa um grupo alquilo C^_₄ ou um grupo de fórmula geral Ar-Y- na qual Ar representa um grupo arilo e Y representa um grupo alquilo C_{Q 4}; ou B^ e B₂, quando se encontram ligados aos átomos de carbono adjacentes, formam, considerados conjuntamente com esses átomos de carbono adjacentes, um núcleo benzénico ou um grupo metilenodioxi;

Rj representa um átomo de hidrogénio, um grupo al quilo C^_θ ou -CH₂OCH₂CH₂OCHg, ou um grupo de fórmula, caral Ar—'1— ;

?₃ representa um átomo de hidrogénio ou um gruto acetilo, -CH_?O-C (C) C (C:-:₃ ) . cu benzoilo;

R^ representa um átomo de hidrogénio, um grutc al alquilo C,_₄, -CHgO-C (0) C (CK₃ ) , ou difeniimetiio , ou um grupo de fórmula geral Ar-Y-; e Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral

-N- ou -N- em que Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_₄ ou um grupo de fórmula geral Ar-Y- e representa um grupo -CF^ ou alquilo ou um grupo de fórmula geral Ar-Y-;

caracterizado pelo facto (a) para a preparação de compostos de fõrmula geral II na qual Rg representa um grupo acetilo ou benzoilo; R^ representa um gru po difeniimetiio; Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fõrmula geral -N- na qual Rg representa um átomo de hidrogénio; e R^, e B^ têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fõrmula geral na qual

B^, Bg, R_d e Z têm os significados definidos antes ;

com um composto de fórmula geral na qual

Rg e Rg têm os significadis definidos antes; na presença de um reagente de acoplamento; ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual Rg representa um grupo acetilo ou benzoilo; R^ representa um ãtomo de hidrogénio e , Bg, Rg e Z tem os significados defini dos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral

L4 r₂ na qual

B^, Bg, Rg, Rg e Z têm os significados definidos antes; e

R₄ representa um grupo difenilmetilo; com um ácido; ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual Rg representa um átomo de hidrogénio; R₄ representa um átomo de hidrogénio; e B^, Bg, Rg e Z têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

3-, , 3.,, R_? , e Z têm cs significados definidos antes; e

R^ representa um grupo acetilo; com uma base; ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral II na gual R^ representa um grupo acetilo ou benzoilo; R, representa um cruoo -CK₂0-C(0)(CH₃)₃ ou alquilo C^_₄ ou um grupo de fórmula geral Ar-Y- na qual Ar representa um grupo arilo e Y representa um grupo alquilo C_Q_₄; θ 3^, B₂, R₂ e Z têm cs significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral

R₂ na qual

B^,B₀, R₂, R^ e Z têm os significados definidos antes; e representa um átomo de hidrogénio;

na presença de uma base, com o halogeneto de aicuiio C. _d , o piva late de ciorometilo ou o halogeneto de Ar-Y aproorladcs em crue Ar e Y têm os significados definidos antes; ou (e) para a preparação de compostos de fórmula gerai II na qual representa um átomo de hidrogénio; R, representa um gruoo -CH₂O-C(O) (CH₃)₃ ou alquilo cu um grupo de fórmula geral

Ar-Y- na qual AR representa um grupo arilo e Y representa um gru po alquilo Cq_₄; e , 3₂, R₂ e Z têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral r₂ na qual

B^_z B₂, R₂, e Z têm os significados definidos antes; e

R₃ representa um grupo acetilo ou benzoilo; com uma solução de amoníaco; ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R₃ reoresenta um gruoo -CH„c-c(0)C(CH.), 2 j j hidrogénio, um grupo -CH.Q-C(0) (CH.,).

oo da fórmula gerai Ar-Y- na qual Ar representa um átomo de ou alquilo C- ₄, cu um gru eprasenza um cruoo arilo e

Y representa um grupo alquilo Cg_,; e 3., 3., Rg e Z têm os sic nifiçados definidos antes, da se fazer reagir um composto de fór mula geral

R2 na qual

B^, Bg, Rg, R₄ e Z têm os antes; e

Rg representa um átomo de na presença de uma base, com pivalato de significados definidos hidrogénio;

clorometilo.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual Z representa um átomo de oxigénio, caracterizado peio facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13.- Processo de acorde com a reivindicação 3, cara a preparação de compostos de fórmula geral 11 na qual Z represen ta um átome de enxofre, caracterizado pelo faono de se uziiizarem oomposnos iniciais correspondentemente suósnituídcs.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual Z represen ta um grupo -NH-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do-ácido [4S-[4QÍ , 7OC(R*), 12b jS ]]-7-[ (l-oxo-2 (S) -tio-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pi rido [2,1-a] [2] benzazepin.a-4-carboxilico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [4S-C4QÍ, 7<X. (R*) , L2b p ]]-7- [ (l-oxo-2 (S) -acetil-tio-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepina-4-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
14.- Processo de acordo com a reivindicação I, cara a preparação do éster pivaloiloximetílioo dc ãcido [45-:4^, 706(2’), 12b ô ]]-7-[(l-oxo-2(Ξ)-acetil-tio-3-feniipro pil)-amino] -1,2,3,4 ,6,7,3 ,12b-octa-hidro-6-oxc-pirido[2,l-a] '2]benzazepina-4-carboxílico, oaracoerizado pelo facto de se utilizarem, compostos iniciais corraspondentemente substituídos .
15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [4S-C4QC, 7<X (R*) , 12b j3 ]]-7-[ (l-oxo-2 (R)-tio-3-fenilpropil)-amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepina-4-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem, compostos iniciais correspondentemente substituídos .
16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido [4S-[4<X, 7^6 (R*) , 12b ^]]-7-[(l-oxo-2-tio-etil) -amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-rhidro-6-oxo-pirido [2,1-a] [2]benzazepina-4-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido [4S- [40/ , 7<X (R*) , 12bÇi]]-7-[(l-oxo-2-tio-2-feniletil)-amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-octa-hidro-6-oxo20 f

-pirido[2,1-a] [2]benzazspina-4-carbcxílioo , caracterizado ceio facto de se utilizarem compostos iniciais correspondenuemente substituído s.

13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, cara a preparação do ácido [5QÔ(R*), llbp]-ó-[(S)-(l-oxo-2(R)-tio-3-fenilpropil) -amino] -1,2,3,5,6,7, llb-àepta-’niãro-5-oxo-oirrolo[2,1-a][2]benzazepina-3(S)-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (6 0{(R*), 11b |S]-6-[ (S)-(l-oxo-2 (S)-tio-3-fenilpropil) -amino] -1,2,3,5,6,7, llb-hepta-hidro-5-oxo-pirrolo[2,1-a][2]benzazepina-3(S)-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação do ácido [4S-[4Qd, 7 0/(R*), 12b ] ]-7-[ (1-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH[1,4]-oxazino [3,4-a] [2]benzazepina-4-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

nvlrdicação 3 , pac p J I-7-[(i-exo, 12b-hexa-h.idro-
21.- Processe de acordo c:r a re ra a preparação do ácldc [4S-[4%, , 70Í (R*) , 1 -2(S) -tic-2-zenilpropii)-amino J-1,2,2,4,5,7,

-6-oxc-lH[1,4]-oxazino[3,4-a] [2 ] benzaze?ina-4-carbo:<ílico , caracterizado pelo facto de se utilizarem compcsros iniciais cor resconcentemente substituídos.
22.- Processo de acordo ccm a reivindicação 8, para a preparação do ácido [4S—[4 CZ , 70/ (R*) , 12b jÒ ] ]-7-[ (1-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenilpropil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexa-h.idro-6-oxo-lH (1,4] -oxazino [3,4-a] [2]benzazepina-4-carboxíli co, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação do éster pivaloiloximetílico do ácido [4S-U4 9Z, 7OÍ(R*), 12b ]]-7-[ (l-oxo-2 (S) -acetil-tio-3-fenilpro pil)-amino]-1,2,3,4,6,7,3,12b-hexa-hidro-6-oxo-lH[1,4]-oxazino [3 , 4-a] [2 ] benzazepina-4-carboxílico , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
24.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva s cara a obnenção de ereicc analgésico mediado cala enccrfina cu encefalina, afeito niçocansor mediado ceio céccido nacriurécico auricular e efeito diurécico mediado ceio mesmo çéccrdo, caraccerizadc ceio cacco de se miscurar, ccmc incredience activo, uma quantidade eficaz, sob o conto de vista far macêucico, de um comçosco de fórmula gerai I ou 11, quando çre parado peio processo de acordo com as reivindicações I ou 3, e que apreser.ra uma acção inibidora da encefalinase, com um cu mais veículo (s) ou excipiente(s) aceitável(eis) em farmácia.
25.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva e para obtenção de efeito hipotensor ou efeito reforçador da função cognitiva, caracterizado pelo facto'de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista farmacêutico, de um composto de fórmula geral I ou II, quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 ou 8, e que apresenta uma acção inibidora da enzima conversora da angiotensina, com um ou mais veículo(s) ou excipiente(s) aceitável(eis) em farmácia.

Af ent· Oficial aa Proriedade InduatrM κ

RESUMO

PROCESSO RARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE MERCAPTOACETILAMIDA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral que consiste, por exemplo, em fazer la geral reagir um composto ce fórmu- com ácido tiolacético ou ácido tiolbenzóico na presença de trifenilf osf ina ou de um agente de oxidação; ou em fazer reagir um com posto de fórmula geral com um composto de fórmula geral na presença de um reagente de acoplamento, respectivam Estes compostos com acção inibidora da encef e da enzima conversora da angiotensina serão úteis no t: to de insuficiência cardíaca congestiva e na obtenção dto analgésico mediado pela endorfina ou encefalina, efe potensor eventualmente mediado pelo péptido natriurétici cular e efeito diurético mediado pelo mesmo péptido, e , refcrçador da função cognitiva.

1inase auamen efeito hiaur ifeito