HU210008B - Process for producing pyrrolo-, pyrido- and oxazinobenzazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A leírás terjedelme: 40 oldal (ezen belül 10 lap ábra)

HU 210 008 Β

R₂ jelentése Ar-Y képletű csoport, ahol Ar fenil- vagy naftilcsoport és Y vegyértékkötés vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy difenil-metil-csoport.

A találmány szerinti új vegyületek enkefalináz és ACE gátló tulajdonságúak.

A találmány tárgya eljárás új (I) és (II) általános képletű vegyületek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek enkefalináz és ACE gátló hatásúak.

Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek például az EP 249 223, az US-A 4 824 832, az US-A 4 584 294 és a Tetrahedron Letters 31, no, 6, (1990) közlemények.

Az US 4 824 832 számú szabadalom kardiovaszkuláris hatású merkaptometil-oxopirido-benzazepin-karbonsavakat ismertet, mely vegyületeket a megfelelő pirido-benzazepin-benziltio-metil-származékokból állítják elő.

Az EP 249 223 számú szabadalom tárgya (I) képletű kondenzált triciklusos laktám-származékok, mely vegyületek az angiotenzin konvertáz enzim gátlása terén kifejtett gyógyászati hatásuknál fogva magas vérnyomás kezelésére használhatók.

Az enkefalináz vagy pontosabban az endopeptidáz

24.11 egy emlős ektoenzim, amely bizonyos keringés szabályozó peptidek metabolikus lebontásában vesz részt. Ez az enzim, amely Zn⁺²-metallopeptidáz, úgy fejti ki hatását, hogy hidrofób maradékok aminocsoportján lehasítja az extracelluláris peptideket és így inaktiválja a peptideket, mint szabályozó messengereket.

Az enkefalináz számos keringés szabályozó peptid, így az endorfinok, mint a β-endorfin; az enkefalinok; az atriális natriuretikus peptid (ANP) és más keringés szabályozó peptidek metabolikus lebontásában vesz részt.

Az endorfinok természetben előforduló polipeptidek, amelyek az agy különböző területein opiát receptorokhoz kötődnek és ezáltal a fájdalomküszöb emelésével analgetikus hatást fejtenek ki. Az endorfinok különféle formában léteznek, ilyen az a-endorfin, β-endorfin, γ-endorfin, valamint az enkefalinok. Az enkefalinok, azaz a met-enkefalin és Leu-enkefalin, pentapeptidek, amelyek az agyszövet idegvégződéseiben, a gerincagyban és a gasztrointesztinális traktusban fordulnak elő.

Az egyéb endorfinokhoz hasonlóan az enkefalinok az agy opiát receptoraihoz kötődve analgetikus hatást fejtenek ki. Az enkefalináz gátlásával a természetben előforduló endomorfinok és enkefalinok metabolikus lebontása van gátolva, miáltal erőteljes endomorfinvagy enkefalin-vezérelt analgetikus hatás jön létre. Az enkefalináz gátlása így jól alkalmazható lenne olyan betegek esetében, akik akut vagy krónikus fájdalomtól szenvednek. Az enkefalináz gátlása hasznos lenne antidepresszáns hatása és a morfin beadás megszüntetésével kapcsolatos elvonási tünetek enyhítése terén kifejtett hatás miatt is.

Az ANP egy természetben előforduló peptidcsaládot jelent, amely a vérnyomás, valamint a nátrium és víz szintek homeosztatikus szabályozásában vesz részt. Az ANP különféle hosszúságú, körülbelül 21 - körülbelül 126 aminosavból álló peptidek alakjában fordul elő, amelyek közös szerkezeti jellemzője: egy vagy több, diszulfiddal összehurkolt 17 aminosavból álló szekvencia, ahol a cisztin csoporthoz különféle aminovagy karboxil-terminális szekvenciák kapcsolódhatnak. Az ANP speciális kötőhelyekhez kapcsolódik különféle szövetekben, így a vese, mellékvese, aorta és az éri simaizom szöveteiben. A kötésaffinitás körülbelül 50 piko-mol (pH) és körülbelül 500 nano-mol (nM) között van [Needleman, Hypertension 7, 469 (1985)]. Az a vélemény emellett, hogy az ANP az agy specifikus receptoraihoz kapcsolódik és feltehetőleg neuromodulátorként, valamint közönséges perifériás hormonként hat.

Az ANP biológiai tulajdonságai: erőteljes diuretikus/natriuretikus és értágító/hypotenzív hatások, valamint renin és aldoszteron szekréció gátló hatás [deBold, Science 230, Ί6Ί (1985)]. Az enkefalináz gátlása által gátlódik a természetben előforduló ANP metabolikus lebomlása és ezáltal erőteljes ANP-vezérelt diuretikus, natriuretikus, hypotenzív és hypoaldosztereonémikus hatás nyilvánul meg. Az enkefalináz gátlása ezért jól alkalmazható lenne olyan betegek esetében, akiknél betegségükből következően a normálistól eltér a folyadék, elektrolit háztartás, a vérnyomás, a szem belső nyomása, a renin vagy aldoszteron homeosztázis. Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, vesebetegségek, hyperaldoszteronémia, szív hipertrófia, glaukoma és pangásos szívelégtelenség.

A fenti farmakológiai hatásokon kívül, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ACE (Angiotensin-Coverting Enzyme) - angiotenzin átalakító enzim - gátló tulajdonságúak.

Az ACE egy peptidil dipeptidáz, amely az angiotenzin I -> angiotenzin II átalakulást katalizálja. Az angiotenzin II egy érszűkítő hatású anyag, amely a mellékvesekéreg által stimulálja az aldoszteron szekréciót is. Az ACE gátlása ezért hasznos lenne olyan betegek esetében, akik magas vérnyomásban és pangásos szívelégtelenségben szenvednek. (Lásd: William W. Douglas, „Polypeptides-Angiotensin, Plasma Kinins and Others” 27. fejezet, Godman and Gillman’s the Pharmacologycal basis of Therapeutics, 7. Kiadás, 1985, p. 652-3, McMillan Publishing Co., New York,

HU 210 008 Β

New York). Az ACE inhibitorok a cognitív rendellenességek kezelésében is alkalmazhatók (3 901 29ΙΑ számú német szabadalmi leírás, nyilvánosságra jutási dátuma: 1989.08.03.).

A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű - ahol

A) és A₂ jelentése hidrogénatom vagy -COOR₄ csoport, ahol R₄ jelentése hidrogénatom; azzal a feltétellel, hogy ha A, jelentése hidrogénatom, A₂ jelentése -COOR₄ csoport, és ha A_t jelentése -COOR₄ csoport, A₂ jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy Ar-Y csoport, ahol Ar jelentése fenil- vagy naftilcsoport és Y jelentése kötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport; és n jelentése egész szám, melynek értéke 0-1,

- új vegyületek előállítására.

A találmány tárgya továbbá eljárás a (II) általános képletű, ahol

R₂ jelentése Ar-Y csoport, ahol Ar jelentése fenilvagy naftilcsoport és Y jelentése kötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport;

R₄ jelentése hidrogénatom vagy difenil-metil-csoport;

- új vegyületek előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított új (I) és (Π) általános képletű vegyületek enkefalináz és ACE gátló hatásúak.

A találmány oltalmi körébe tartozik a találmány szerinti eljárással előállított (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

Az általános képletekben és a leírásban használt „1-4 szénatomos alkil” kifejezés telített egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-csoportot, így metil-, etil-, propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, terc-butil-, stb. csoportot jelenthet.

A „halogén”, „haló”, „halogenid” vagy „Hal” kifejezések klór-, bróm- vagy jódatomot jelentenek.

Az „Ar-Y” jelölés olyan gyököt jelent, ahol Ar fenil-, vagy naftil-csoportot jelent, és az Y kötést vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilén csoportot jelent, amely lehet kötés, továbbá metil-, etil-, propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, terc-butil-, stb. csoport. Az „Ar-Y” jelölés például fenil-, naftil-, fenilmetil-, benzil- vagy fenil-etil-csoportokat jelenthet.

A képletekben használt „—” jelölés egy királos atomhoz kapcsolódó kötést jelent, amelyre vonatkozóan a sztereokémia nincs jelölve.

Az A] helyén -COOR₄ csoportot és A₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Egy általános reakcióutat ismertet az A reakcióvázlat, ahol minden szubsztituens - hacsak nincs más jelölés - az előzőekben megadottakat jelenti.

A reakcióvázlat (1) a lépés

1/ oxalil-klorid

2/ (3) oxidáció ciklizáció (2)-► (4)->(5)b lépés c lépés d lépés ciklizáció (6) -► e lépés (7) f lépés (9)

->(8)-► g lépés h lépés (10)j lépés (11a) -► (11b) i lépés k lépés (12a) (12b)

R₄’=-CHPh₂

R₃’= -COCH₃, -COPh

Az a lépésben valamilyen (2) általános képletű ftálimid védett megfelelő (S)-fenilalanin-származékot állíthatunk elő olyan módon, hogy a megfelelő (1) általános képletű (S)-fenilalanin-származékot ftálsavanhidriddel reagáltatjuk valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban.

A b lépésben a (2) általános képletű ftálimid védett (S)-fenilalanin-származékot a megfelelő savkloriddá 55 alakíthatjuk, majd a (3) általános képletű megfelelő aminosav metilészter származékkal reagáltatjuk kapcsolási reakcióban. Például, a (2) általános képletű vegyületet oxalil-kloriddal reagáltathatjuk valamilyen alkalmas aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban. A kapott savkloridot ezután N-metil-morfolin segítségé3

HU 210 008 Β vei összekapcsolhatjuk a (3) általános képletű vegyülettel valamilyen aprotikus oldószerben, így dimetilformamidban, s megkapjuk a (4) általános képletű megfelelő l-oxo-3-fenil-propil-aminosav metilésztert.

A c lépésben a (4) általános képletű vegyület hidroximetilén funkciós csoportját az (5) általános képletű aldehid keletkezése közben oxidálhatjuk: az oxidációt valamilyen ismert módon hajthatjuk végre. Például, a (4) általános képletű vegyület hidroximetil funkciós csoportját Swern oxidációval oxidálhatjuk aldehiddé, oxalil-kloridot és dimetil-szulfoxidot alkalmazva, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilénkloridban.

A d lépésben az (5) általános képletű aldehidet savas katalízissel a megfelelő (6) általános képletű enaminná ciklizálhatjuk. Például eljárhatunk úgy, hogy az (5) általános képletű aldehidet trifluorecetsavval kezeljük valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban.

Az e lépésben a (6) általános képletű enamint savkatalizált Friedel-Crafts reakcióval átalakíthatjuk a (7) általános képletű megfelelő triciklusos vegyületté. A reakciót trifluormetánszulfonsav és trifluorecetsav keverékével való kezeléssel valamilyen alkalmas aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban hajthatjuk végre.

Az e lépésben a feldolgozási körülmények miatt a karboxil-funkciós csoport újraészterezésére lehet szükség. Például, a megfelelő difenil-metil észter előállítása esetén a nyers terméket bróm-difenil-metánnal kezeljük egy alkalmas aprotikus oldószerben, így dimetilformamidban, valamilyen nem-nukleofil bázis, így cézium-karbonát jelenlétében.

Az f lépésben a (7) általános képletű triciklusos vegyület ftálimid védőcsoportját valamilyen irodalomban ismert módszerrel eltávolíthatjuk. Például eljárhatunk úgy, hogy a (7) vegyület ftálimid védőcsoportját hidrazin monohidrát segítségével, valamilyen megfelelő protikus oldószerben, így metanolban eltávolítjuk és megkapjuk a megfelelő (8) általános képletű amino vegyületet.

A g lépésben a (10) általános képletű (S)-acetátszármazékot állíthatjuk elő oly módon, hogy a (8) amino vegyületet a (9) általános képletű megfelelő

S-acetáttal reagáltatjuk. Például ekkor eljárhatunk úgy, hogy a (8) általános képletű amino vegyületet a (9) általános képletű megfelelő (S)-acetát vegyülettel valamilyen összekapcsoló reagens, így EEDQ (1-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin), DDC (1,3-diciklohexil-karbodiimid), vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében, egy megfelelő aprotikus oldószerben, így metilénkloridban hajtjuk végre.

Ah lépésben a (10) általános képletű amid származék (S)-acetát funkciós csoportját elhidrolizálhatjuk, a (11a) általános képletű megfelelő (S)-alkohol keletkezése közben. A hidrolízist bázis, így lítium-hidroxid segítségével, valamilyen megfelelő oldószerelegyben, így tetrahidrofurán és etanol elegyében hajthatjuk végre.

Az i lépésben a (11a) általános képletű megfelelő amid vegyület (S)-alkohol funkciós csoportját átalakíthatjuk a megfelelő (R)-tioacetáttá vagy (R)-tiobenzoáttá, a (12a) általános képletű vegyület keletkezése közben. A reakcióban például úgy járhatunk el, hogy a (11a) általános képletű vegyületet tioecetsavval kezeljük Mitsunobu reakcióban, trifenil-foszfint és DIAD-ot (diizopropil-azo-dikarboxilát) használva, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban.

Aj lépésben a (11a) általános képletű amid vegyület (S)-alkohol funkciós csoportját átalakíthatjuk a megfelelő (11b) általános képletű (R)-alkohollá. Például, a (11a) vegyületet ecetsavval kezelhetjük Mitsunobu reakcióban, trifenil-foszfint és DIAD-ot alkalmazva, egy megfelelő aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban. A kapott (R)-acetátot ezután egy bázissal, így lítium-hidroxiddal elhidrolizálhatjuk.

A k lépésben a (11b) általános képletű amid-származék (R)-alkohol funkciós csoportját átalakíthatjuk a megfelelő (S)-tioacetát funkciós csoporttá, a (12b) vegyület keletkezése közben. Például eljárhatunk ekkor úgy, hogy a (11b) vegyületet tioecetsavval kezeljük Mitsunobu reakcióban, tifenil-foszfint és DIAD-ot alkalmazva egy alkalmas aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban.

Amint az 1. táblázatból látható, a (12a) és (12b) általános képletű vegyületek R₃ és R₄ csoportjait ismert módon módosíthatjuk a megfelelő (13a)—(14a) és (13b)—(14b) általános képletű vegyületek keletkezése közben.

Például, a (12a) általános képletű vegyület difenilmetilészter funkciós csoportját trifluorecetsav segítségével távolíthatjuk el, a megfelelő (13a) általános képletű karbonsav vegyület keletkezése közben (1. táblázat). Hasonlóképpen, a megfelelő (12b) általános képletű vegyület difenil-metil észter funkciós csoportját trifluorecetsavval eltávolítva, a (13b) általános képletű karbonsav vegyületet kapjuk.

A (13a) általános képletű vegyület (R)-tioacetát vagy (R) tiobenzoát funkciós csoportját lítium-hidroxiddal távolíthatjuk el valamilyen megfelelő oldószerkeverékben. így tetrahidrofurán és etanol elegyben, a (14a) általános képletű megfelelő (R)-tioszármazék keletkezése közben. Hasonlóképpen a (13b) általános képletű vegyület (S)-tioacetát vagy (S)-üobenzoát funkciós csoportját is eltávolíthatjuk lítium-hidroxid segítségével, tetrahidrofurán/etanol elegyben, a megfelelő (14) általános képletű (S)-tio-származék keletkezése közben.

1. táblázat

R₃ és R₄ változtatása az (I) általános képletű vegyületekben

Vegyület	r3	r4
13a és 13b	-COCH3	H
14a és 14b	H	H

Az A reakcióvázlatban ismertetett általános szintézismódszerek kiindulási anyagai a szakember számára könnyen rendelkezésre álló vegyületek. Például, a (9) általános képletű (R)- és (S)-karboxil-acetát vagy ben4

HU 210 008 Β zoát kiindulási anyagokat a megfelelő piruvát származékot sztereoszelektív redukciójával állíthatjuk elő, amelyet alpin boránokkal végezhetünk [J. Org. Chem. 49, 1606 (1982), J. Org. Chem. 49, 1316 (1984) és J. Am. Chem. Soc. 706, 1531 (1984)], majd ezután a kapott alkoholt ecetsav anhidriddel vagy benzoesav anhidriddel kezeljük, a megfelelő (9) általános képletű (R)- vagy (S)-karboxil-acetát- vagy benzoát-származékok keletkezése közben.

Az alább következő példák az A reakcióvázlatban ismertetett általános szintéziseket szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A jelölések magyarázata a következő:

g	gramm
mmol	millimól
ml	milliliter
bp	forráspont
’C	Celsius-fok
Pa	Pascal
μΐ	mikroliter
Fg	mikrogramm
μΜ	mikromol
7.	referencia példa

(4S-[4a, 7a(R*), 12b$][7-[(l-Oxo-2-(R[acetil-tio3-fenil-propil [amino ]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirido[2,1 -a ][2 ]-benzazepin-4-karbonsavdifenil-metil-észter a lépés: N-ftaloil-(S[fenilalanin (2)

1,82 kg (12,3 mmol) ftálsav-anhidridet, 1,84 kg (11,1 mmol) (S)-fenilalanint és 2,26 1 vízmentes dimetil-formamidot összekeverünk és 115-120 °C-on 2 órán át keverjük nitrogén atmoszférában. Ezután 32,6 1 vízbe öntjük erőteljes keverés közben és egy éjszakán át 0 °C-on tartjuk, majd szűrjük, kétszer 2 1 hideg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ezután az anyagot 8,05 1 9A etanol és 8,05 1 víz elegyében feloldjuk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután szűrjük, környezeti hőmérsékletre hűtjük és egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk körülbelül 0 °C-on. A kristályosodott terméket szűrjük, hideg 50:50 arányú absz. etanol/víz elegyével (kétszer 21) mossuk és levegőn szárítjuk.

Termelés: 2,96 kg (90,3%) cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 177-179 °C. b lépés: (S[N-[2-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-6-hidroxi-(S[norleucinmetilészter

50,2 g (0,17 mól) N-ftaloil-(S)-fenilalanint (2), 660 ml metilén-kloridot és 0,5 ml dimetil-formamidot összekeverünk nitrogén atmoszférában. 17,7 ml (0,2 mól) oxalil-kloridot adunk hozzá körülbelül 5 perc alatt, keverés közben. Környezeti hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban bepároljuk, ekkor 54,3 g (101,9%) N-ftaloil-(S)-fenilalanin savkloridot kapunk, szilárd anyag formájában.

33,5 g (0,1 mól) 6-hidroxi-(S)-norleucin-metilészter hidrokloridot és 201 ml dimetil-formamidot összekeverünk, körülbelül 0 ’C-ra lehűtjük és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután 51 ml (0,46 mól) N-metil-morfolint adunk hozzá cseppenként, hűtés közben, úgy, hogy a reakcióedény hőmérséklete 0-5 °C közt maradjon. 0-5 °C-on még további 10 percig keverjük, majd 53,5 g (0,17 mól) N-ftaloil-(S)-fenilalanin savkloridot adunk hozzá 270 ml metilén-kloridban oldva, 30 perc alatt, hűtés közben úgy, hogy a hőmérséklet 0-5 °C közt maradjon. Ezután elvesszük a hűtőfürdőt és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük.

Ezt követően vákuumban elpárologtatjuk a metilénkloridot és a maradékot 800 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kapott elegyet 800 ml vízzel extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük és 270 ml 1 N sósavval, majd háromszor 500 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ekkor 76 g (98%) nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket 223,5 ml forró toluolban feloldjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és tovább hűtve 1 éjszakán át 0 °C-on tartjuk. A kikristályosodott terméket szűrjük, hideg toluollal mossuk és levegőn szárítjuk.

Termelés: 56,6 (76%) cím szerinti vegyület.

Olvadáspont: 128-130 ’C. c lépés: 2-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2il)-l-oxo-3-fenil-propil-6-oxo(S[norleucin-metilészter ml (0,92 mól) oxalil-kloridot és 2 1 metilén-kloridot összekeverünk és nitrogén atmoszférába helyezünk. Lehűtjük -50 °C alá és 65,4 ml (0,92 mól) dimetil-szulfoxid 425 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük és a b lépés cím szerinti vegyületének 200 g-ját (0,456 mól) 800 ml metilén-kloridban oldva adjuk hozzá 45 perc alatt, a reakcióedény hőmérsékletét -50 °C alatt tartva 30 percig. Ezután 420 ml (3,01 mól) trietil-amint adunk az elegyhez 30 perc alatt. Addig keverjük, amíg a hőmérséklet 0 ’C-ra emelkedik, ez 1,25 óra hosszat tart. Az elegyet átöntjük egy 12 literes lombikba, s addig keverjük és hűtjük, amíg 566 g OXONE (kálium-peroximonoszulfát) 6,74 1 vízben készült oldatát hozzá nem adjuk olyan sebességgel, hogy a reakcióedény hőmérséklete 15 °C alatt maradjon. Ezután 5 percig keverünk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 1 1 metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, akkor oldat formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. d lépés: [S-(R*, R*)]-N-[2-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo2H-izoindol-2-il[l-oxo-3-fenil-propil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-piridin-karbonsav-metilészter

A c lépésben kapott cím szerinti vegyület metilénkloridos oldatát - térfogat körülbelül 4,5 1 - áttesszük egy 12 literes lombikba és nitrogén atmoszféra alá helyezzük. Keverés közben 440 ml (5,71 mól) trifluorecetsavat adunk hozzá egy részletben. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd. gyorsan lehűtjük körülbelül 0 °C-ra. Ezután 240 g (6,0 mól) nátrium-hidroxid 3,41 vízben készült oldatát adjuk hozzá lassan, erőteljes keverés közben, olyan sebességgel, hogy a reakcióedény hőmérséklete körülbelül 0 ’C maradjon. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 11 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárít5

HU 210 008 Β juk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék 262 g (137%).

A fenti maradékot 1 1 dietil-éterben feloldjuk és

5-ször 500 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban elpárologtatjuk, a maradék 229 g anyag. Ezt a maradékot 200 ml metilén-kloriddal hígítjuk és szilikagéles kromatografálással (metilén-klorid) tisztítjuk. Ilyen módon 225 g viszkózus maradékot kapunk.

A fenti maradékot 250 ml dietil-éterrel hígítjuk és 24 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. Ilyen módon 123,2 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 140-142,5 °C. Ezt az anyagot metilén-klorid/izopropanol elegyből (125 ml/615 ml) átkristályosítjuk az oldószert elforralva, amíg a reakcióedény hőmérséklete eléri a 75 °C-ot: a kapott mintát hagyjuk állni szobahőmérsékleten 24 óra hosszat. Ezután szűrünk, hideg izopropanollal mossuk az anyagot és levegőn szárítjuk. 101,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 144-146 °C.

A 101,5 g anyagról kapott szűrletet vákuumban elpárologtatva 24 g anyagot kapunk. Ezt izopropanolból átkristályosítjuk, így még további 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

A 123,2 g anyagról kapott szűrletet vákuumban elpárologtatva 62 g olaj marad vissza. Ezt az olajat szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (25% etil-acetát/75% hexán) 21-500 ml-es frakciókat gyűjtve. A 920 frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így 35 g viszkózus olajat kapunk. Ezt háromszor átkristályosítjuk izopropanolból (5 ml/g), így további 11,9 g cím szerinti vegyületet kapunk: olvadáspont 142,5—

144,5 ”C.

Összes termelés: 116,9 g (61,3%). e lépés: {4S-[4a,7a.(R*),12b^]}-7-[(l,3-Dihidrol,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[ 2, l-a][2 ]-benzazepin-4-karbonsavdifenil-metil-észter

500 g (3,33 mól) trifluor-metánszulfonsavat és

74,8 ml (0,53 mól) trifluor-ecetsavanhidridet összekeverünk és nitrogén atmoszférában helyezzük el. Keverés és hűtés közben 200 g (0,48 mól) d lépés cím szerinti vegyületet adunk hozzá 1 1 metilén-kloridban oldva, olyan sebességgel, hogy a reakcióedény hőmérséklete 35 °C alatt legyen. Környezeti hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük a reakcióelegyet, majd 5 1 erőteljesen kevert jeges vízbe öntjük és 30 percig keverjük. Háromszor 11 etil-acetáttal extraháljuk, egyesítjük a szerves fázisokat és háromszor 500 ml vízzel mossuk, majd vákuumban maradékig pároljuk. A maradékot 4 1 etilacetátban oldjuk és 1 1 1/4-es telített kálium-hidrogénkarbonáttal, majd 7-szer 1 1 1/3-os telített kálium-hidrogénkarbonáttal extraháljuk. Egyesítjük a vizes extraktumokat és 2 1 etil-acetáttal hígítjuk. A kapott maradékot keverjük és 5-10 °C-ra hűtjük. A pH-t pH = 2 értékre állítjuk körülbelül 750 ml koncentrált sósavval. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist háromszor 1 1 etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, háromszor 11 vízzel, majd 0,8 1 telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárazra pároljuk. Szűrés után háromszor 200 ml etil-acetáttal mossuk. Vákuumban való bepárlás után 188,3 g (101,5%) cím szerinti 4-karbonsavat kapunk, színtelen hab képében.

A kapott 4-karbonsav 113,9 g-ját (0,28 mól) 1,2 1 metilén-kloridban oldjuk és 60 g vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után háromszor 200 ml metilén-kloriddal mossuk, majd vákuumban maradékig szárítjuk. Ezt a maradékot 860 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük. 98,9 g (0,3 mól) céziumkarbonátot adunk hozzá egy részletben. Ezután 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten, majd 164,8 g (0,67 mól) bróm-difenil-metánt adunk hozzá és a kapott elegyet környezeti hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakciót ezután 2,464 1 etil-acetáttal és 630 ml vízzel lefojtjuk. A szerves fázist elkülönítjük és hétszer 625 ml vízzel, 625 ml 1/4-es telített kálium-hidrogénkarbonát oldattal, 625 ml vízzel, majd 625 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás, szűrés és vákuumban való bepárlás után

214,4 g olajat kapunk. Az egyesített vizes mosóle veket háromszor 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, négyszer 300 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és vákuumban való bepárlás után még további 20,2 g olajat kapunk.

A nyers terméket (234,6 g) 200 ml metilén-kloridban feloldjuk és 213 g szilikagélen átszűrjük, 2 1 metilén-kloriddal eluálva. Az oldószert leforraljuk és 3 1 hexánnal helyettesítjük, miközben a reakcióedény hőmérséklete eléri a maximum 65 °C-ot. Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hűtjük, az olajat dekantáljuk és absz. etanolból kristályosítás után 96,6 g (60%) cím szerinti 4-karbonsav-difenil-metil észtert kapunk.

Olvadáspont: 153-155 °C. f lépés: {4S-[4a.,7tt(R*),12b$]}-7-(Amino)1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[ 2, l-a][2 ]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter

170,9 g (0,3 mól) {S4-[4a,7a (R*),12bp]}-7-[(l,3dihidro-1 P-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-1,2,3,4,6,7,8,12boktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert, 34,4 g (0,68 mól) hidrazin monohidrátot és 3,4 1 metanolt nitrogén atmoszférában összekeverünk és 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután környezeti hőmérsékletre lehűtjük és a ftaloil-hidrazidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 600 ml kloroformban iszaposítjuk. Az oldhatatlan ftaloil-hidrazidot szűréssel eltávolítjuk és négyszer 210 ml kloroformmal mossuk. A szűrletet négyszer 429 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet szilárd maradékig pároljuk, amely 142 (107,7%) cím szerinti vegyület.

g lépés: (4S-[4a,7a(R*),12b$J}-7-[(l-Oxo-2(S)acetil-oxi-3-fenil-propil)-amino ]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[ 2, l-a][2 ]benzazepin-4-karbonsavdifenil-metil-észter

11,17 g (67,2 mmol) (S)-3-fenil-tejsavat és 0,3 ml, 10%-os ecetsavas kénsavat összekeverünk. 6,34 ml ί

HU 210 008 B (67,2 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá 10 perc alatt. Keverés közben 90 °C-ra melegítve ezen a hőmérsékleten tartjuk 45 percig. Ezután hagyjuk lehűlni, dietil-éterbe öntjük és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Ilyen módon 13,16 g (94%) (S)-3-fenil-2-acetiIoxi-propionsavat kapunk fehér olaj képében.

A kapott anyag 3,6 g-ját (17 mmol) és 7,6 g (17 mmol) {4S[4a,7a(R*),12b3]}-7-(amino)-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin4-karbonsav difenil-metil-észtert 50 ml metilén-kloridban összekeverünk és 4,3 g (17 mmol) EEDQ-t adunk hozzá. 18 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keverjük argon atmoszférában. 2 N sósavval extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, így fehéres habot kapunk. Szilikagélen tisztítjuk (30%-, majd 40%-, majd 50%-os etil-acetát/hexán elegy eluens). Ilyen módon 8,5 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk.

h lépés: (4S-[4a,7a(R*),12b(i]/-7-[(l-Oxo-2(S)hidroxi-3 -fenil-propil )-amino ]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[ 1,1-a][2 ]-benzazepin-4-karbonsavdifenil-metil-észter

11,0 g (17,4 mmol) g lépés cím szerinti vegyületet 75 ml etanolban és 40 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 22 ml 1 molos (22 mmol) lítium-hidroxidot adunk hozzá. Ezt a reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban 35 °C-on eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és 1 N sósav között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk (1:1 arányú tetrahidrofurán : hexán).

Ilyen módon 9,6 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk. Elemanalízis eredmények a C₃₇H₃₆N₂O₅ képletre:

számított: C 75,49; H6,16; N 4,76;

talált: C 75,30; H6,44; N4,54%.

i lépés: {4S-[4tt,7a(R*),]2b$]}-7-[(l-Oxo-2(R)acetil-tio-3-fenil-propil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[ 2,1 -a ][2 ]benzazepin-4-karbonsavdifenil-metil-észter

3,4 g (16,3 mmol) DIAD-ot, 4,28 g (16,3 mmol) trifenil-foszfint és 200 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk. 0 °C-ra lehűtjük és 30 percig keveijük nitrogén atmoszférában. Ezt követően 9,6 g (16,3 mmol) h lépés cím szerinti vegyületet és 1,75 ml (24,5 mmol) tioecetsavat adunk hozzá 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban. 0 °C-on 30 percig keveijük, majd hagyjuk felmelegedni környezeti hőmérsékletre. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk és szilikagéles kromatográfiával tisztítunk (1-1120%-, 30%-, 40%-, majd 50%-os tetrahidrofurán/hexán elegy eluens).

Termelés: 5,127 g (49%) cím szerinti vegyület.

2. példa {4S-[4a, 7a(R*), 12b$]}-7-[ (1 -Oxo-2(R)-acetil-tio3-fenil-propil )-amino ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirido[ 2,1 -a ][2 ]benzazepin-4-karbonsav

3,125 g (4,83 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bp]}-7[(l-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin4-karbonsav-difenil-metil-észtert, 5 g anizolt és 30 ml trifluorecetsavat összekeverünk és 2 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keverjük nitrogén atmoszférában. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk és szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 1400 ml 30%-os tetrahidrofurán/hexán elegy 5% ecetsavval, majd 1000 ml 40%-os tetrahidrofurán/hexán elegy 5% ecetsavval), mikor viszkózus habot kapunk. Ezt a habot minimális mennyiségű metilén-kloridban feloldjuk és hexánnal addig hígítjuk, amíg zavarossá nem válik. Hagyjuk állni egy éjszakán át -30 °C-on, a kapott fehér szilárd anyagot szűrjük, és 56 °C-on nagy vákuumban szárítjuk.

Termelés: 2,07 g (89,53%) cím szerinti vegyület.

3. példa /4S-[4a,7a(R*), 12b$]}-7-[(l-Oxo-2(R)-merkapto3-fenil-propil )-amino ]-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirido[2,l-a]benzazepin-4-karbonsav

2,079 g (4,33 mmol) 2. példa cím szerinti vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd lítium hidroxid (20 ml 1 N oldat, 20 mmol) 60 ml metanolban (oxigénmentesítve 10 percig tartó nitrogéngáz átáramol tatással) készült oldatát adjuk hozzá. A zavaros oldatot 40 percig keverjük. Megsavanyítjuk és addig hígítjuk vízzel, amíg a zavarosság el nem múlik. 10 ml illékony oldószert vagy vákuumban eltávolítunk, majd az elegyet 10 percig keverjük, nitrogéngáz alatt szűrjük és részlegesen szárítjuk nitrogéngáz atmoszférában. A kapott szilárd anyagot egy éjszakán át nagy vákuumban, majd 18 órán át 35 °C-on nagy vákuumban, 24 órán át 40 °C-on, majd 64 órán át 50 °C-on 10 Hgmmnél szárítjuk.

Egy második részletben 2,81 g 2. példa cím szerinti vegyületet gázmentesített tetrahidrofuránban feloldunk. Ezután lítium-hidroxid (27 ml 1 N oldat, 27 mmol) gázmentesített, 80 ml metanolban készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 45 percig keverjük nitrogén atmoszférában. 15 ml 2 N sósavval megsavanyítjuk, vízzel 250 ml-re hígítjuk és 15 percig keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük nitrogén atmoszférában, és vízzel mossuk, 2 óra hosszat környezeti hőmérsékleten nagy vákuumban szárítjuk, majd a szárítást 18 óra hosszat 40 °C-on nagy vákuumban, és 64 óra hosszat 56 °C-on folytatjuk.

A két részletben kapott anyagokat egyesítjük, így 3,955 g (88,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

M+H = 439.1684;

Elméleti = 439.1692

4. referenciapélda {4S-[4a,7a(R*), 12b$]}-7-[(l-Oxo-2(R)-acetil-tio3-fenil-propil famino ]-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirido[2, l-a][2 ]benzazepin-4-karbonsavbenzilészter

HU 210 008 Β

2,08 g (4,33 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bp]}-7-[(loxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4karbonsavat 25 ml metilén-kloridban oldjuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután szűrjük és .háromszor 2000 ml metilén-kloriddal mossuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, maradékig. A maradékot 25 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután 1,65 g (5,0 mmol) cézium-karbonátot adunk hozzá, egy részletben, majd 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten. Ezt követően 550 mg (510 mmol) benzil-bromidot adunk az elegyhez és környezeti hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakciót 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel lefojtjuk. A szerves fázist elkülönítjük és hétszer 50 ml vízzel, 50 ml 1/4-es telített kálium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Végül magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

5, referenciapélda {4S-[4a,7a(R*),I2b$]}-7-[(l-Oxo-2(R)-merkapto3-fenil-propil)-amino ]-I, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsavbenzilészter

2,28 g (4 mmol) 4. példa cím szerinti vegyületet és telített metanolos ammóniát környezeti hőmérsékleten összekeverjük, amíg a hidrolízis teljessé nem válik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és szilikagéles kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

6. referenciapélda (4S-[4ot,7cu(R*),12b$]}-7-[(l-Oxo-2-(S)-acetil-tio3-fenil-propil famino ]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirido[2,l-a ][2 ]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter j lépés: (4S-[4a,7cü(R*),12b$]}-7-[(]-Oxo-2-(R)hidroxi-3-fenil-propil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktah idro-6-oxo-pirido[2,1-a ][a]benzazepin-4-karbonsavdifenil-metilészter mg (0,1 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12bp]}-7-[(loxo-2(S)-hidroxi-3-fenil-propil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav, difenil-metil-észtert, 39 mg (0,15 mmol) trifenil-foszfint és 8,7 1 (0,15 mmol) ecetsavat 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. 32 mg (0,15 mmol) DIAD-dal kezeljük 0 °C-on, majd 5 percig keverjük 0 °C-on és környezeti hőmérsékleten hagyjuk állni 45 percig. Az illékony oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 3:1 arányú hexámtetrahidrofurán elegy), így 67 mg (106%) {4S[4a,7a(R*),12bb]}-7-[(l-oxo-2(R)-acetiloxi-3-fenilpropil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk. Ebből az anyagból 366 mg-ot (0,58 mmol) feloldunk 5 ml metanolban és 5 ml tetrahidrofuránban és 0,8 ml 1 M-os (0,8 mmol) lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ezt követően a maradékot megsavanyítjuk és metilén-klorid, víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, száraz magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban koncentráljuk, s így fehér habot kapunk.

Egy másik kísérletben a fenti anyag 100 mg-ját (0,16 mmol) 5 ml metanolban és 5 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és 0,2 ml 1 M lítium-hidroxid oldatot (0,2 mmol) adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hoszszat 50 ml vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk és 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk.

A két kísérletből kapott anyagokat egyesítjük és szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk (eluens 30%-, majd 50%-os tetrahidrofurán/hexán elegy).

Termelés: 355 mg (82%) cím szerinti vegyület fehér hab képében.

k lépés: (4S-[4a,7ct(R*),12b$J}-7-[(l-Oxo-2(S)acetil-tio-3-fenil-propil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a ][2]benzazepin-4-karbonsavdifenil-metil-észter mg (0,15 mmol) DIAD-ot, 39 mg (0,16 mmol) trifenil-foszfint és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 30 percig keveijük argon atmoszférában. Ezt követően 59 mg (0,1 mmol) j lépés cím szerinti vegyületet, majd rögtön 11 pl (0,15 mmol) tioecet-S-savat adunk hozzá. Hagyjuk a reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre felmelegedni és 1 éjszakán át keverjük. Azután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 40%-os, majd 50%-os etil-acetát/hexán elegy).

Termelés: 51 mg cím szerinti vegyület.

7. példa {4S-[4a, 7ct(R*), 12b$ J}-7-[(l-Oxo-2(S)-acetil-tio3-fenil-propil )-amino ]-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirido[2,1 -a ][2 ]benzazepin-4-karbonsav mg (0,079 mmol) 6. példa k lépés cím szerinti vegyületet 4 csepp anizolban és 1 ml trifluorecetsavban feloldunk, argon atmoszférában, környezeti hőmérsékleten. Az elegyet hagyjuk állni 45 percig, a trifluorecetsavat vákuumban eltávolítjuk és szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 50 ml 40%-os etil-acetát hexán elegy, majd 50 ml 40%-os etil-acetáf/hexán elegy 5% ecetsavval).

Termelés: 30 mg (74%) cím szerinti vegyület.

M+H = 481.1797

8. példa {4S-[4a,7ofR*),12b$]/-7-[(l-Oxo-2(S)-merkapto3-fenil-propil)-amino)-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirido[2,1 -a ]benzazepin-4-karbonsav mg (0,12 mmol) 7. példa cím szerinti vegyületet 3 ml oxigénmentesített metanolban plusz 0,25 ml (0,25 mmol) 1 N lítium-hidroxid oldatban feloldunk. Ezután 30 percig keverjük az elegyet argon atmoszférában, környezeti hőmérsékleten. Ezt követően az

HU 210 008 Β össztérfogatot 1,5 ml-re csökkentjük vákuumos bepárlással, majd cseppenként 2 ml12 N igen erősen kevert sósav oldathoz adjuk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumbepárlóban 1 óra hosszat szárítjuk. A maradékot 35 °C-on 1 éjszakán át szárítjuk.

Termelés: 30 mg (58%) cím szerinti vegyület, fehér elektrostatikus por formájában,

M+H = 439.1717;

Elméleti = 439.1692

9. referenciapélda {4S-[4a, 7a(R*), 12b§ ]}-7-[(l-Oxo-2( S)-acetil-tio3-fenil-propil famino ]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro6-oxo-pirido[ 2,1-a ][ 2 ]benzazepin-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter

2,08 g (4,33 mmol) 8. példa cím szerinti vegyületet ml metilén-kloridban feloldunk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően szűrjük, majd háromszor 200 ml metilén-kloriddal mossuk. Az elegyet vákuumban maradékig pároljuk. A maradékot 25 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután 1,65 g (5,0 mmol) cézium-karbonátot adunk hozzá egy részletben, és 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten. 753 mg (5,0 mmol) klórmetil-pivalátot adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciót 50 ml etilacetáttal és 50 ml vízzel lefojtjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 7-szer 50 ml vízzel, 50 ml 1/4-es telített kálium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 50 ml vízzel, végül 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

10. példa (4S-[4a,7a(R*),12b$]}-7-{[(l-Oxo-2(S)-merkapto-3-fenil-propil ]-amino }-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[ 2,1 -a ][2 ]-benzazepin-4-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter

2,38 g (4 mmol) 9. példa cím szerinti vegyületet és telített metanolos ammóniát környezeti hőmérsékleten összekeverünk, amíg a hidrolízis teljessé nem válik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

Az 1-3. példákban ismertetettekkel analóg módon az alábbi vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő.

(4S-[4a,7a(R*),12bb]}-7-[(l-oxo-2-merkapto-etil)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a J[2 ]benzazepin-4-karbonsav (olvadáspont: 255-257 °C)

a) az 1. példa f lépése során kapott vegyületet a g lépés szerint kapcsolási reakciónak vetjük alá, helyettesítve az (S)-3-fenil-2-acetiloxi-propionsavat acetoxi-ecetsavval,

b) a kapott vegyületet a h lépés szerint hidrolizáljuk,

c) elvégezzük az i lépés szerinti Mitsunobu kapcsolási reakciót,

d) elvégezzük a 2. példában leírt észter-hasítási műveletet, és

e) a kapott vegyületet a 3. példában leírtak szerint hidrolizáljuk.

{4S-[4a,7a(R*),12bb]}-7-[(l-oxo-2-merkapto-2fenil-etil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2,1 -a ][2 ]benzazepin-4-karbonsav (M+H = 425.1514)

a) az 1. példa f lépése során kapott vegyületét a g lépés szerint kapcsolási reakciónak vetjük alá helyettesítve az (S)-3-fenil-2-acetiloxi-propionsavat 2-fenil-2-acetiloxi-ecetsavval,

b) a kapott vegyületet a h lépés szerint hidrolizáljuk,

c) elvégezzük az i lépés szerinti Mitsunobu kapcsolási reakciót,

d) elvégezzük a 2. példában leírt észter-hasítási műveletet, és

e) a kapott vegyületet a 3. példában leírtak szerint hidrolizáljuk.

Az A] helyén hidrogénatomot és A₂ helyén

-COOR4 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az irodalomban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A B reakcióvázlat ezeknek a vegyületeknek a megfelelő kiindulási anyagaira vonatkozó általános előállítási eljárási sémát ismertet. A B reakcióvázlatban minden szubsztituens jelentése az előzőekben megadott, hacsak más jelölés nincs.

B reakcióvázlat

1/ LDA TFA EEDQ (21) -► (23)-► (24)-*(25)

2/ 22 b lépés c lépés a lépés (2) (25)-»-(26)

d] lépés

1/ bórhidrogénezés d₂ lépés 2/ oxidáció (27)

A B reakcióvázlat egy általános eljárás az A_t helyén hidrogénatomot, A₂ helyén -COOR₄ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására.

Az a lépésben a (21) képletű N-(t-butil-oxikarbonil)-P-alanin-metilésztert két ekvivalens nem nukleofil bázissal, így lítium-diizopropil-amiddal kezeljük valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, majd a kezelést a (22) képletű allil-halogeniddel folytatva megkapjuk a (23) képletű 2-(2-propenil)-N-(t-butiloxikarbonil)^-alanin-metilésztert.

A b lépésben a (23) vegyület t-butiloxi-karbonilamino funkciós csoportját savas körülmények között hidrolizálhatjuk; a hidrolízist trifluorecetsavval, megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban végezve, megkapjuk a (24) képletű 2-(2-propenil)-p-alanin-metilésztert.

A c lépésben a (25) általános képletű megfelelő

HU 210 008 Β amid vegyületet állítjuk elő, a (2) általános képletű megfelelő ftálimid védett (S)-fenilalanin-származékot (előzőleg az A reakcióvázlatban ismertetve) a (24) képletű 2-(2-propenil)^-alanin-metilészterrel reagáltatva kapcsolási reakcióban, így EEDQ-val reagáltatva egy megfelelő aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban.

A d, lépésben a (25) általános képletű amid-származék olefin funkciós csoportját oxidatív hasítási reakcióban a megfelelő (26) általános képletű aldehid vegyületté alakíthatjuk. A reakciót ózonos kezeléssel, valamilyen megfelelő oldószerelegyben, így metilén-klorid, metanol elegyben hajthatjuk végre.

Alternatív módon, a d₂ lépésben a (25) általános képletű amid-származék olefin funkciós csoportját a (27) általános képletű megfelelő aldehid-származékká alakítjuk, először bórhidrogénezéssel, majd oxidációval. Például a (25) általános képletű amid vegyületek olefin funkciós csoportját 9-bór-biciklo[3.3.1]nonánnal (9-BBN) bórhidrogénezhetjük valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban. A bórhidrogénezett olefint ezután ismert eljárással oxidálhatjuk, így például nátrium-hidroxidos és hidrogénperoxidos kezeléssel, az alkohol keletkezése közben. Ezt követően Swern oxidációt végzünk, oxalil-klorid és metil-szulfoxid segítségével, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban.

Az Aj helyén hidrogénatomot, A₂ helyén -COOR₄ csoportot, R₃ helyén acetát vagy benzoát csoportot, R, helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol n = 0 a (27) általános képletű megfelelő aldehidből, az A reakcióvázlat d-k lépéseiben ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő, majd az R₃ és R₄ csoportokat ismert módszerekkel, az A reakcióvázlatban és 1. táblázatban ismertetettek szerint alakítjuk át.

A B reakcióvázlatban ismertetett általános szintézisút kiindulási anyagai a szakember számára könnyen hozzáférhető vegyületek, ezeket az előzőekben az A reakcióvázlat ismerteti.

Az alábbi következő példák a B reakcióvázlatot illusztrálják, a teljesség igénye nélkül.

11. referenciapélda [6tt(R*),llba]-6-[(S)-(l-Oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil)-antino]-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[ 2, l-a][2 ]benzazepin-2(R)-karbonsavmetilészter a lépés: N-(t-Butiloxikarbonil)-2-(2-propenil)-^alanin-metilészter

5,6 ml (40 mmol) diizopropil-amint vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, lehűtjük -78 °C-ra és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután 25 ml (1,6 M hexános oldat, 40 mmol) n-butil-lítiummal kezeljük 30 percig keverjük és cseppenként, 4,06 g (20 mmol) N(t-butiloxikarbonil)-P-alanin-metilészter 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá 20 perc alatt. Az elegyet további 30 percig keverjük, majd 1,72 ml (20 mmol) allil-bromidot adunk hozzá és hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni, folytonos keverés közben, amíg az elegy homogénné nem válik. Ezt követően -78 °C-ra lehűtjük és 30 perc alatt lassan hagyjuk felmelegedni -20 °C-ra, majd 5%-os sósavba öntjük, éterrel extraháljuk, telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. Ilyen módon 5,01 g sárga olajat kapunk. Ezt szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 25%-os etil-acetát/hexán), amikor 4,2 g (87%) cím szerinti vegyület racém keveréket kapunk, színtelen olaj formájában.

b lépés: 2-(2-Propenil)-$-alanin-metilészter

5,6 g (23,0 mmol) N-(t-butiloxikarbonil)-2-(2-propenil)-P-alanin-metilésztert 25 ml metilén-kloridban feloldunk és 15 ml trifluorecetsavval kezeljük. 3 óra hosszat keverjük, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel kezeljük, 1,0 g (25 mmol) nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk etil-acetátos olaj formájában.

c lépés: (S)-N-[2-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-IH-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-2-(2-propenil)-b-alaninmetilészterek

7.5 g (25 mmol) N-ftaloil-(S)-fenilalanin és 7,0 g (28 mmol) EEDQ 50 ml metilén-kloridban készült oldatához keverés közben 4,0 g (23 mmol) nyers 2-(2propenil)-P-alanin-metilésztert adunk és nitrogén atmoszférában 2,5 napig keverjük. Ezután etil-acetátba öntjük, 2-szer 200 ml 10%-os sósavval, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot etil-acetáttal kezeljük, hexánnal hígítjuk és hagyjuk kristályosodni. A szilárd anyagot elkülönítve 5,33 g (55%) diasztereomer cím szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában.

Olvadáspont: 133-135 °C.

Elemanalízis eredmények a C₂4H₂₄N₂O5 általános képletre:

számított: C 68,56; H 5,75; N 6,66;

talált: C 68,32; H5,81; N6,47%.

d] lépés: (S)-N-[2-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-(S)-fenilalanin-2-(2-oxo-etil-)-b-alaninmetilészter

Az előző lépésben kapott diasztereomer metilészterek 4,2 g-ját (10 mmol) 150 ml metilén-kloridban és 25 ml metanolban feloldjuk. Lehűtjük -70 °C-ra, ózonnal kezeljük addig, amíg egy kék szín tartóssá válik. Ezután 7 ml dimetil-szulfidot és 2 ml piridint adunk az elegyhez és hagyjuk azt 25 °C-ra felmelegedni, majd 18 óra hosszat keverjük. Az oldatot metilén-kloriddal hígítjuk, 10%-os sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk és koncentráljuk.

Termelés: 4,5 g cím szerinti vegyület, hab formájában.

(S)-N-[2-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2il)]-l-oxo-3-fenil-propil-l,2,3-trihidro-3-pirrol-karbonsav-metilészter

4.5 g (S)-N-[2-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol2-il)-(S)-1 -oxo-3-fenil-propil]-2-(2-oxo-etil)-P-alaninmetilésztert, 150 ml metilén-kloridot és 0,5 ml trifluo10

HU 210 008 Β recetsavat összekeverünk. Az elegyet 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt és szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 50%-os etil-acetát/hexán elegy).

Termelés: 3,5 g (87%) cím szerinti vegyület.

/óa/7?*), llb$ ]-6-[(S)-l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2Hizoindol-2-il)]-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2, l-a][2 ]benzazepin-2( R [-karbonsav-metilészter és [6a(R*),llb$]-6-(S)-( 1,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-l,2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxo-IH-pirrolo[2, l-a][2 ]benzazepin-2( S )-karbonsav-metilészter ml trifluor-metánszulfonsavat nitrogén atmoszférába helyezünk 25 °C-on. Ezután 2,5 g (6 mmol) (S)N-[2-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-l-oxo3-fenil-propil-2,3-dihidro-3-lH-pÍHol-karbonsav-metilésztert adunk hozzá 10 ml metilén-kloridban. Az elegyet 6 órán át keverjük, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk, ilyen módon 2,3 g habot kapunk. További 1,0 g habot kaphatunk 1,0 g (S)-N-[2(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-1 -οχο-3-fenil-propil-2,3-dihidro-3-lH-pirrol-karbonsav-metilészter második kísérletben való kezelésével. A kezelést 5 ml trifluormetánszulfonsavval végezzük 5 ml metilén-kloridban, nitrogén atmoszférában, 6 óra hosszat keverve az elegyet- A feldolgozást a fentiek szerint hajtjuk végre.

A kapott két terméket egyesítjük, koncentráljuk és 2 óra hosszat állni hagyjuk. A nyers terméket etil-acetátban felvesszük, egy szilárd anyag keletkezése közben. Ezután hexánnal hígítunk és szűrünk. Ilyen módon 1,85 g szilárd anyagot kapunk. 50 ml forró etilacetátból és 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás után 1,37 g 2(R)-karbonsav cím szerinti vegyületet kapunk színtelen tűs kristályok formájában.

Olvadáspont: 199-200 °C.

Elemanalízis eredmények a C23H20N2O5 képletre: számított: C 68,31; H4,98; N6,93;

talált: C 68,01; H5,06; N6,80%.

Az anyalúgokat kromatográfiával tisztítva megkapjuk a 2(S)-karbonsav cím szerinti vegyületet.

[6a(R*[, llbaJ-6-[(S)-Amino ]2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2(R)-karbonsav-metilészter

1,37 g (3,38 mmol) [6a(R*),l 1 P]-6-(S)-[l,3-dihidrol,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-2,3,5,6,7,llb-hexahidro5-oxo-lH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2(R)-karbonsavmetilésztert 389 mg (7,7 mmol) hidrazin monohidrátot és 38 ml metanolt nitrogén atmoszférában összekeverünk, majd 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet ezt követően környezeti hőmérsékletre hűtjük és a ftaloil hidrazidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban maradékig bepároljuk és 60 ml kloroformban feliszaposítjuk. Az oldhatatlan ftaloil-hidrazidot szűréssel eltávolítjuk és 4-szer 21 ml kloroformmal mossuk. A szűrletet négyszer 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlet bepárlása után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

A reakcióvázlat, g lépés: [6a(R*),llb]-6-{(S)-[loxo-2(S)-acetiloxi-3-fenil-propil ]-amino}-2,3,5,6,7,11bhexahidro-5-oxo-1 H-pirrolo[2,1 -aj [2]benzazepin2(R )-karbonsav-metilészter

3,6 g (17 mmol) (S)-3-fenil-2-acetil-oxi-propionsavat és 4,64 g (17 mmol) [6a(R*),l^]-6-[(S)-amino]1,2,3,5,6,7,11 b-hexahidro-5-oxo-1 H-pirrolo[2,1 -ajben zazepin-2(R)-karbonsav-metilésztert 5 ml metilén-kloridban összekeverünk. 4,3 g (17 mmol) EEDQ-t adunk hozzá, 18 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten, argon atmoszférában. 2 N sósavval extrahálunk, elválasztjuk a szerves fázist, vízzel, majd telített nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

[6a(R*),llb$]-6-{(S)-[l-Oxo-2-(S)-hidroxi-3-fenilpropil]-amino}-l,2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-lHpirrolo[2, l-a][2 ]benzazepin-2(R [-karbonsav-metilészter

Ί$Ί g (17,4 mmol) előző lépés cím szerinti vegyületet 75 ml etanolban és 40 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 21 ml (1 M oldat, 22 mmol) lítium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban 35 ’C-on elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetát és 1 N sósav között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban való koncentrálás után diazometánnal kezeljük. Végül szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

[6tt(R*),llb$]-6-{(S)-[l-Oxo-2-(R)-acetil-tio-3-fe nil-propil]-aminof-l,2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxoIH-pirrolo[ 2, l-a][2 ]benzazepin-2( R )-karbonsav-meti lészter

3,4 g (16,3 mmol) DIAD-ot, 4,28 g trifenil-foszfint és 200 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk, 0 ’Cra hűtjük és 30 percig keveijük nitrogén atmoszférában. Ezután az előző lépés cím szerinti vegyület 6,7 g-ját (16,3 mmol) és 1,75 ml (24,5 mmol) tioecetsavat adunk hozzá 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatban. Az elegyet 0 ’C-on 30 percig keveqük, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Az illékony anyagok vákuumban való eltávolítása és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

72. példa [6alR*),llb$]-6-f(S)-[l-Oxo-2-(R)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7-llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,1-a][2 ]-benzazepin-2(R [-karbonsav 56 mg (0,12 mmol) 11. példa cím szerinti vegyületet 3 ml dezoxigénezett metanolban és 0,50 ml (0,50 mmol) 1 N lítium-hidroxidban feloldunk. Az oldatot argon atmoszférában, környezeti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd vákuumban 1,5 ml-re csökkentjük a térfogatát és cseppenként, erőteljes keverés közben 2 ml 2 N sósavat adunk hozzá. A keletkezett csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuum bepárlóban 1 óra hosszat szárítjuk 35 ’C-on 1 éjszakán át való szárítás után. 35 ’C-on 1 éjszakán át való szántás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

M+H = 425 (CI/CH4),

HU 210 008 Β

IRv_max 1722, 1632, 1454, 756 cm¹.

13. referenciapélda [6tt(R*),llb$]-6-{(S)-[]-Oxo-2-(R)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[ 2,1 -a ][2 ]-benzazepin-2( R )-karbonsav 51 mg (0,12 mmol) 12. példa cím szerinti vegyületet és 0,3 ml (10%-os ecetsavas oldat) kénsavat összekeverünk, majd 10 perc alatt 11 mg (0,12 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá. Ezután az elegyet keverés közben 90 °C-ra melegítjük 45 perc alatt. Hagyjuk lehűlni, majd dietil-éterbe öntjük és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Szilikagéles kromatográfia után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

14. referenciapélda [6tt(R*),llb$]-6-{(CS)-[l-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[ 2,1 -a ][2 ]benzazepin-2(R)-karbonsavbenzilészter

2,08 g (4,33 mmol) 13. példa szerinti vegyületet 25 ml metilén-kloridban feloldunk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után háromszor 200 ml metilén-kloriddal mossuk, majd a maradékot vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot 25 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezt követően 1,65 g (5,0 mmol) cézium-karbonátot adunk hozzá, egy részletben. 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten és 550 mg (5,0 mmol) benzil-bromidot adunk hozzá. A kapott elegyet környezeti hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd a reakciót 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel lefojtjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 7-szer 50 ml vízzel, 50 ml 1/4-es telített kálium-hidrogénkarbonát oldattal, 50 ml vízzel, végül 50 ml telített nátrium-kloriddal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás és vákuumban való bepárlás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

15. referenciapélda [6a(R*),llb$]-6-{(S)-[]-Oxo-2-(R)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,1 lb-hexahidro-5-oxo1 H-pirroloj 2,1 -a ][2 ]benzazepin-2( Rfkarbonsavbenzilészter

1,87 g (4 mmol) 14. példa cím szerinti vegyületet és telített metanolos ammóniát környezeti hőmérsékleten addig keverünk, amíg a hidrolízis teljessé nem válik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

16. referenciapélda [6a(R*),l]b$]-6-{(S)-[l-Oxo-2-(R)-acetil-tio-3-fenil-propil]-aminoj-2,3,5,6,7,]lb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a][ 2 ]benzazepin-2(S)-karbonsavmetilészter [6a[R*), llb$]-6-[(S)-Amino J-2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[ 2, l-a][2 ]benzazepin-2( S)-karbonsav-metilészter

1,37 g (3,38 mmol [6a(R*),llbp]-6-[(S)-(l,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-2,3,5,6,7,11 b-hexahidro-5-oxo-1 H-pirrolo[2,1 -a] [2]benzazepin-2(S)-karbonsav-metilésztert 389 mg hidrazin monohidrátot és 38 ml metanolt nitrogén atmoszférában összekeverünk, majd visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk. Ezután lehűtjük környezeti hőmérsékletre és a ftaloilhidroazidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és 60 ml kloroformban feliszaposítjuk. Az oldhatatlan ftaloil-hidrazidot szűréssel elkülönítjük, majd négyszer 21 ml kloroformmal mossuk. A szűrletet négyszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepárolva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

[6a(R*),Ilb$]-6-{(S)-[l-Oxo-2-(S)-acetil-oxi-3-fenil-propil]-aminoj-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-lHpirrolo[2, Ta][2 ]benzazepin-2(S)-karbonsav-metilészter

3,6 g (17 mmol) (S)-3-fenil-2-acetiloxi-propionsavat és 4,64 g (17 mmol) [6a(R*),llbp]-6-(S)-amino]2,3,5,6,7-1 lb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2, l-a]-[2]benzazepin-2(S)-karbonsav-metilésztert 50 ml metilén-kloridban összekeverünk. Ezután 4,3 g (17 mmol) EEDQ-t adunk hozzá és 18 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük argon atmoszférában. Az elegyet ezt követően 2 N sósavval extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük vízzel, majd telített nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk. Végül magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

[6a(R*),llb$J-6-{(S)-[l-Oxo-2(S)-hidroxi-3-fenilpropil]-aminoj-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2, l-a][2 ]benzazepin-2( Sfkarbonsav-metilészter

7,87 g (17,4 mmol) előző lépés cím szerinti vegyületet 75 ml etanolban és 40 ml tetrahidrofuránban öszszekeverünk és 22 ml (1 M oldat, 22 mmol) lítium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban, 35 °C-on eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és 1 N sósav közt megosztjuk. Elkülönítjük a szerves fázist, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk és diazometánnal kezeljük. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

A reakcióvázlat, i lépés: [6ct(R*),llb$]-6-{(S)-[T Oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil ]-amino }-2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin -2-( Sfkarbonsav-metilészter

3,4 g (16,3 mmol) DIAD-ot, 4,28 g (16,3 mmol) trifenil-foszfint és 200 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 30 percig nitrogén atmoszférában keverjük. Ezután 6,7 g (16,3 mmol) előző lépés cím szerinti vegyületet és 1,75 ml (24,5 mmol) tio-ecetsavat adunk hozzá 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az elegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, majd, hagyjuk felmelegedni, környezeti hőmérsékletre. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

HU 210 008 Β

17. példa [6ct(R*),llb^>]-6-{(S)-[l-Oxo-2(R)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a][2 ]benz.azepin-2(S)-karbonsav 56 mg (0,12 mmol) a 16. példa cím szerinti vegyületet 3 ml oxigénmentesített metanolban és 0,50 ml (0,50 mmol) 1 N lítium-hidroxidban feloldunk. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 30 percig, argon atmoszférában keverjük. Az illékony anyagokat vákuumban 1,5 ml-re csökkentjük, majd cseppenként gyors keverés mellett 2 ml 2 N sósav oldatot adunk az elegyhez. A kapott csapadékot vízzel mossuk, vákuumbepárlóban 1 óra hosszat szárítjuk. 35 °C-on egy éjszakán át való szárítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

M+H = 425 (C1/CH₄)

IR v_max 1726, 1632, 1454, 754 cm18. referenciapélda [6ofR*),llb$]-6-{(S)-[l-Oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino }-2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a][2]-benzazepin-2(S)-karbonsav 51 mg (0,12 mmol) 17. példa cím szerinti vegyületet és 0,3 ml (10%-os ecetsavas oldat) kénsavat összekeverünk. Ezután 11 mg (0,12 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá 10 perc alatt. Az elegyet hagyjuk felmelegedni 90 °C-ra, keverés közben, 45 perc alatt, majd hagyjuk lehűlni, dietil-éterbe öntjük és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Szilikagéles kromatográfia után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

19. referenciapélda [6afR*),llb$]-6-{(S)-[l-Oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[ 2,1 -a ]-benzazepin-2(S)-karbonsav-benzilészter

2,08 g (4,00 mmol) 18. példa cím szerinti vegyületet 25 ml metilén-kloridban feloldunk és az elegyet vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően szűrjük és háromszor 200 ml metilén-kloriddal mossuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és az így kapott maradékot 25 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezt követően 1,65 g (5,0 mól) cézium-karbonátot adunk hozzá egy részletben, majd 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten. Ezután az elegyhez 550 mg (5,0 mmol) benzil-bromidot adunk és a kapott keveréket környezeti hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakciót 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel, majd 50 ml telített nátrium-klorid oldattal lefojtjuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás és vákuumban való bepárlás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

20. referenciapélda [6a(R*),llb$]-6-{(S)-[l-Oxo-2(R)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,Ilb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,1 -a ][2 ] benzazepin-2( Sfkarbonsavbenzilészter

1,87 g (4 mmol) 19. példa cím szerinti vegyületet és telített metanolos ammóniát környezeti hőmérsékleten addig keverünk, míg a hidrolízis teljessé nem válik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

27. referenciapélda [6a(R*), llb$ ]-6-{(S)-[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-2, 3, 5, 6, 7,llb-hexahidro-5oxo-lH-pirrolo[ 2, l-a][2 ]-benzazepin-2( Rfkarbonsav metilészter [6a(R*),llb$]-6-{(S)-[l-Oxo-2(R)-hidroxi-3-fenilpropil ]-amino}-2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2(R)-karbonsav-metilészter mg (0,1 mól) [6a(R*),llbp]-6-{(S)-[l-oxo-2(S)-hidroxi-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo-[2, l-a][2]benzazepin-2(R)-karbonsav metilésztert és 41 mg (0,1 mmol) trifenil-foszfint, valamint 8,7 μΐ (0,15 mmol) ecetsavat 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban összekeverünk. Az elegyet 32 mg (0,15 mmol) DIAD-dal kezeljük 0 °C-on, majd 5 percig keveijük 0 °C-on és keverés közben hagyjuk felmelegedni környezeti hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten 45 percig keverjük az elegyet. Ezt követően az illékony anyagokat vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítva megkapjuk a [6a(R*),llbb]-6-{(S)-[l-oxo-2(R)-acetiloxi-3-fenil-propil]-amino} -1,2,5,6,7,11 b-heptahidro-5 -oxo-pirrolo[2,1 -a] [2] benzazepin-2(R)-karbonsav-metilésztert.

A fenti vegyületből 262 mg-ot (0,58 mmol) 5 ml metanolban és 5 ml tethahidrofuránban feloldunk és lítium-hidroxidot (0,8 mmol) adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az elegyet megsavanyítjuk és metilén-klorid, valamint víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk. Szilikagélen való kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

[6a(R *), llbb ]-6-{(S)-[l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenilpropil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2(R)-karbonsav-metilészter mg (0,15 mmol) DIAD-ot, 39 mg (0,16 mól) trifenil-foszfint és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 30 percig argon atmoszférában keverjük. Ezután 41 mg (0,1 mmol) előző lépés cím szerinti vegyületet adunk hozzá szilárd anyag formájában, majd közvetlenül ezután 11 μΐ (0,15 mmol) tioecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 1 éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

22. referenciapélda [6tt(R*),llb$]-6-{(S)-[l-Oxo-2(S)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2-(R)-karbonsav 56 mg (0,12 mmol) 21. példa A reakció vázlat k

HU 210 008 Β lépés cím szerinti vegyületet 3 ml dezoxigénezett metanolban és 0,50 ml (0,50 mmol) 1 N lítium-hidroxidban feloldunk, majd 30 percig keverjük argon atmoszférában, környezeti hőmérsékleten. Az elegyet vákuumban 1,5 ml-re csökkentjük, majd cseppenként, gyors keverés közben 2 ml 2 N sósav oldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumbepárlóban 1 óra hosszat szárítjuk. Ezt követően 35 °C-on 1 éjszakán át szárítjuk és megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

M+H = 425 (C1/CH₄)

IR v_max 1724, 1634, 1454, 756 cm23. referenciapélda [6a(R*),]]bfi]-6-f(S)-[]-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6_l7,llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a][2 ]-benzazepin-2(R)-karbonsav 51 mg (0,12 mmol) 22. példa cím szerinti vegyületet és 0,3 ml (10%-os ecetsavas oldat) kénsavat összekeverünk. Ezután 11 mg (0,12 mmol) ecetsavanhidridet adunk az elegyhez 10 perc alatt, majd keverés közben 90 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 45 percig. Ezt követően az elegyet hagyjuk lehűlni, dietiléterbe öntjük és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

24. referenciapélda [6ct(R*),llbft]-6-{(S)-[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2, l-a][2 ]benzazepin-2( R)-karbonsavbenzilészter

2,08 g (4,33 mmol) 23. példa cím szerinti vegyületet 25 ml metilén-kloridban feloldunk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, majd háromszor 200 ml metilénkloriddal mossuk, végül vákuumban maradékig pároljuk. A maradékot 25 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezt követően 1,65 g (5,0 mmol) cézium-karbonátot adunk hozzá egy részletben. Ezt követően 45 percig keverjük az elegyet környezeti hőmérsékleten, majd 550 mg (5,0 mmol) benzil-bromidot adunk hozzá és a kapott elegyet környezeti hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakciót 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel lefojtjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 7x50 ml vízzel, 50 ml 1/4-es telített káliumhidrogénkarbonát oldattal, 50 ml vízzel, végül 50 ml telített nátrium-kloriddal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás, szűrés és vákuumban való bepárlás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

25. referenciapélda [6tt(R*),IIb$]-6-{(S)-[l-Oxo-2(S)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,1 -a ][2 ]benzazepin-2(R)-karbonsavbenzilészter

1,87 g (4 mmol) 24. példa cím szerinti vegyületet és telített metanolos ammóniát környezeti hőmérsékleten addig keverjük, amíg a hidrolízis teljessé nem válik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, végül szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

26. referenciapélda [6a(R*), llb$ ]-6-{(S)-[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a][2]-benzazepin-2(S)-karbonsavmetilészter [6a(R*),llb$]-6-{(S)-[]-Oxo-2(R)-hidroxi-3-fenilpropil]-amino}-2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2, l-a][2 ]benzazepin-2( S )-karbonsav-metilé$zter mg (0,1 mmol) [6a(R*),llbp]-6-{(S)-[l-oxo2(S)-hidroxi-3-fenil-propil]-amino} -2,3,5,6,7,11 b-hex ahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2(S)-ka rbonsav-metilésztert, 39 mg (0,15 mmol) trifenil-foszfint és 8,7 μΐ (0,15 mmol) ecetsavat 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. Ezt követően 32 mg (0,15 mmol) DIAD-dal kezeljük 0 °C-on és 5 percig 0 °C-on keverjük, majd környezeti hőmérsékleten 45 percig keverjük. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítva [6a(R*),llb3]-6-{(S)-[l-oxo-2(R)-acetiloxi-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5oxo-lH-pirrolo[2,l-a][a]benzazepin-2-(S)-karbonsavmetilésztert kapunk.

Az előbb kapott metilészter 262 mg-ját (0,58 mmol) 5 ml metanolban és 5 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, 8 ml (1 M oldat, 0,8 mmol) lítium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük vákuumban, eltávolítjuk az oldószert. Ezt követően az elegyet megsavanyítjuk és metilén-klorid-víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, végül szilikagéles kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

[ 6a.( R*),llb$]-6-{(S)-[ l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,11 b-hexahidro-5-oxo-l Hpirrolo[2,1 -a ][2 ]benzazepin-2( S)-karbonsav-metilészter mg (0,15 mmol) DIAD-ot, 39 mg (0,16 mmol) trifenil-foszfmt és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk, lehűtjük 0 °C-ra és 30 percig keverjük argon atmoszférában. Ezt követően 41 mg (0,1 mmol) előző lépés cím szerinti vegyületet adunk hozzá szilárd anyag formájában, majd ezt követően rögtön 11 μΐ (0,15 mmol) tiolecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni környezeti hőmérsékletre és 1 éjszakán át keverjük. Végül az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

27. referenciapélda [6a(R*), llb$ ]-6-{(S)-[l-Oxo-2(S)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,7,llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a ][ 2 ]benzazepin-2( S)-karbonsav 56 mg (0,12 mmol) 26. példa cím szerinti vegyületet 3 ml oxigénmentesített metanolban és 0,50 ml (0,50 mmol) 1 N lítium-hidroxidban feloldunk, majd az elegyet 30 percig keverjük argon atmoszférában környezeti hőmérsékleten. Az elegy térfogatát váku14

HU 210 008 Β umban 1,5 ml-re csökkentjük, majd cseppenként, gyors keverés közben 2 ml 2 N sósav oldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot egyesítjük, vízzel mossuk és vákuumszárítóban 1 óra hosszat szárítjuk. Végül 35 °C-on 1 éjszakán át szárítjuk és megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

M+H = 425 (C1/CH₄)

IR v_max 1726, 1632,1454, 756 cm28. referenciapélda [6a(R*),llb$]-6-{(S)-[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino)-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2(S)-karbonsav 51 mg (0,12 mmol) 27. példa cím szerinti vegyületet és 0,3 ml kénsavat (10%-os ecetsavas oldat) összekeverünk. Ezután 11 mg (0,12 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá 10 perc alatt, majd keverés közben 90 °C-ra melegítjük, 45 percig. Ezután hagyjuk lehűlni, dietil-éterbe öntjük és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Szilikagéles oszlopon való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

29. referenciapélda [6afR*),llb$]-6-{(S)-[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a][2]-benzazepin-2(S)-karbonsavbenzilészter

2,08 g (4,3 mmol) 28. példa cím szerinti vegyületet 25 ml metilén-kloridban feloldjuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk. Szűqük és háromszor 200 ml metilén-kloriddal mossuk, majd vákuumban maradékig pároljuk. A maradékot 25 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután 1,65 g (5,0 mmol) cézium-karbonátot adunk hozzá egy részletben. Az elegyet 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten, majd 550 mg (5,0 mmol) benzil-bromidot adunk hozzá. A kapott elegyet környezeti hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd a reakciót 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel lefojtjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 7-szer 50 ml vízzel, 50 ml 1/4-es telített kálium-hidrogénkarbonát oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-kloriddal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás, szűrés és vákuumban való bepárlás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

30. referenciapélda [ 60J R*),llb$]-6-{(S)-[l-Oxo-2(S)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2(S)-karbonsavbenzilészter

1,87 g 4 mmol 29. példa cím szerinti vegyületet és telített metanolos ammóniát addig keverünk, amíg a hidrolízis teljesen végbe nem megy. Az oldószert vákuumban bepároljuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

31. referenciapélda [7a(R*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil ]-amino )-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[ 2,1 -a ][2 ]-benzazepin-3(R)-karbonsavmetilészter d₂ lépés: (S)-N-[2-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil-2-(3-oxo-propil)]-$alanin-metilészter

4,2 g (10 mmol) (S)-N-[2-(l,3-dihidro-l,3-dioxo2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-2-(2-propenil)β-alanin-metilésztert, 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogén atmoszférában összekeverünk. Ezután cseppenként 20 ml 9-BBN-t (0,5 M tetrahidrofurános oldat) adunk hozzá és addig keverjük, amíg a bórhidrogénezés teljessé nem válik. Ezután 0,2 ml 30%-os hidrogén-peroxidot és 2,0 ml 10 N nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez, majd izoláljuk az alkoholt.

ml (20 mmol) oxalil-kloridot és 40 ml metilénkloridot összekeverünk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután -50 °C alá hűtjük és 1,6 g (20 mmol) metil-szulfoxid 1,5 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá. 15 percig keverjük és 10 mmol fenti alkohol metilén-kloridos oldatát adjuk az elegyhez, a reakcióedény hőmérsékletét -50 °C alatt tartva 30 percig. Ezt követően 8 ml (60 mmol) trietil-amint adunk az elegyhez 30 perc alatt. Addig keverünk, amíg a hőmérséklet 0 °C-ra felemelkedik, vízzel lefojtjuk a reakciót, etil-acetáttal extrahálunk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti diasztereomer vegyületeket.

(S) N-[2-( l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2il) ]-l-oxo-3-oxo-3-fenil-propil-1,2,3,4-tetrahidro-3-piridin-karbonsav-metilészter

4,5 g (S)-N-[2-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol2-il)]-(S)-l-oxo-3-fenil-propil-2-(3-oxo-propil)^-alanin-metilésztert, 150 ml metilén-kloridot és 0,5 ml trifluorecetsavat összekeverünk, majd 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk (eluens: 50%-os etil-acetát/hexán elegy. Ilyen módon 3,5 g (87%) cím szerinti diasztereomer vegyületeket kapunk.

[la(R*),12b^]-7-[(S)-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2Hizoindol-2-il)]-l,2,3,4,6,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido [2,l-a][2]benzazepin-3(R)-karbonsav-metilészter és [la(R*),12b^]-7-[(S)-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2Hizoindol-2il) )-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[ 2,1-a] [2 ]benzazepin-3( Sfikarbonsav-metilészter ml trifluor-metánszulfonsavat lombikba teszünk nitrogén atmoszféra alatt, 25 °C-on. 2,5 g (6 mmol) (S)-N-[2-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-loxo-3-fenil-propil-1,2,3,4-tetrahidro-3-piridin-karbon sav-metilésztert adunk hozzá 10 ml metilén-kloridban. A kapott elegyet 6 órán át keverjük, amíg a reakció teljesen le nem játszódik. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás után megkapjuk a cím szerinti diasztereomer vegyületeket, amelyeket HPLC-vel választunk szét.

[7a(R*),12b$]-7-[(S)-Amino]-l,2,3,4,6,7,8,12boktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2 ]benzazepin-3-(R)15

HU 210 008 Β karbonsav-metilészter

1,37 g (3,38 mmol) [7tt(R*), 12bP]-7-[(S)-(l ,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-1,2,3,4,6,7,8,12boktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-3-(R)-karbonsav-metilésztert, 389 mg (7,7 mmol) hidrazin monohidrátot és 38 ml metanolt összekeverünk nitrogén atmoszférában, majd 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük környezeti hőmérsékletre és a ftaloil-hidrazidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban maradékig pároljuk, majd 60 ml kloroformban feliszaposítjuk. Az oldhatatlan ftaloil-hidrazidot szűréssel elkülönítjük, 4x20 ml kloroformmal mossuk. A szűrletet 4x50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepárolva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

[7a(R*),12b$]-7-{(S)-[l-2(S)-acetil-oxi-3-fenilpropil ]amino}-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido [2,1 -a] [2] benzazepin-3 (R)-karbonsav-metilészter

3,6 g (17 mmol) (S)-3-fenil-2-acetiloxi-propionsavat és 4,64 g (17 mmol) előző lépés cím szerinti vegyületet 50 ml metilén-kloridban összekeverünk. Ezután

4,3 g (17 mmol) EEDQ-t adunk hozzá és 18 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük argon atmoszférában. Ezt követően 2 N sósavval extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Végül magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk és szilikagéles oszlopkromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

[7a(R *), 12b$]- 7-{(S)-[l-Oxo-2(S)-hidroxi-3-fenilpropil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a ][2 ]benzazepin-3(R)-karbonsav-metilészter

7,87 g (17,4 mmol) előző lépés cím szerinti vegyületet 75 ml etanolban és 40 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 22 ml (1 M oldat, 22 mmol) lítium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk 35 °C-on és a maradékot etil-acetát és 1 N sósav között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Szilikagéles kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

[7ofR*), 12b$ ]-7-{ (S)-[ l-Oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2, l-a][2 ]benzazepin-3(Rfkarbonsav-metilészter

3,4 g (16,3 mmol) DIAD-ot, 4,25 g (16,3 mmol) trifenilfoszfint és 200 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk, az elegyet lehűtjük 0 °C-ra és 30 percig keverjük nitrogén atmoszférában. Ezután 6,7 g (16,3 mmol) előző lépés cím szerinti vegyületet és 1,75 ml (24,5 mmol) tioecetsav 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Ezt követően 0 °C-on 30 percig keverjük az elegyet, majd hagyjuk környezeti hőmérsékletre felmelegedni. Az illékony anyagokat vákuumban elpárologtatjuk, majd szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

32. példa [7o.(R*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(R)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[ 2,1 -a ][2 ]benzazepin-3(R)-karbonsav 56 mg (0,12 mmol) 31. példa cím szerinti vegyületet 3 ml oxigénmentesített metanolban és 0,50 ml (0,50 mmol) 1 N lítium-hidroxidban feloldunk, majd 30 percig keverjük argon atmoszférában környezeti hőmérsékleten. Az elegy térfogatát 1,5 ml-re csökkentjük vákuumban, majd cseppenként 2 ml 2 N sósav erőteljesen kevert oldatát adjuk hozzá. A kapott csapadékot egyesítjük, vízzel mossuk és vákuumszárítóban 1 óra hosszat szárítjuk. 1 éjszakán át 35 °C-on való szárítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

33. referenciapélda [7a(R*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2, l-a][2 ]benzazepin-3(R ^karbonsav 51 mg (0,12 mmol) 32. példa cím szerinti vegyületet és 3 ml (10%-os ecetsavas oldat) kénsavat összekeverünk, majd 11 mg (0,12 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá 10 perc alatt. Ezután 90 °C-ra melegítjük 45 percig, keverés közben. Ezt követően hagyjuk lehűlni, dietil-éterbe öntjük és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

34. referenciapélda [7a(R*),12b^]-7-l(S)-[]-Oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2, l-a][2 ]benzazepin-3(R fkarbonsavbenzilészter

2,08 g (4,33 mmol) 33. példa cím szerinti vegyületet 25 ml metilén-kloridban feloldunk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután szűrjük és háromszor 200 ml metilén-kloriddal mossuk, vákuumban maradékig pároljuk. A maradékot 25 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután 1,65 g (5,0 mmol) cézium-karbonátot adunk hozzá egy részletben, majd 45 percig keveijük környezeti hőmérsékleten és 550 mg (5,0 mmol) benzil-bromidot adunk hozzá. A kapott elegyet környezeti hőmérsékleten 18 óra hosszat keveijük, majd a reakciót 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel lefojtjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 7-szer 50 ml vízzel, 50 ml 1/4-es telített káliumhidrogénkarbonát oldattal, 50 ml vízzel, végül 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a kívánt cím szerinti vegyületet.

35. referenciapélda [7a(R*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(R)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-3(R)-karbonsavbenzilészter

1,87 g (4 mmol) 34. példa cím szerinti vegyületet és telített metanolos ammóniát környezeti hőmérsékleten addig keverünk, amíg a hidrolízis teljessé nem válik. Az

HU 210 008 Β oldószert vákuumban elpárologtatjuk, szilikagéles kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

36. referenciapélda [7afR*)_l12b^]-7-{(S)-[l-Oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2, l-a][2 ]benzazepin-3(S)-karbonsavmetilészter [7ofR *),12b$ J-7-[(S)-Amino]-1,2,3,4,6,7,8,12boktahidro-6-oxo-pirido[ 2, l-a][2 ]benzazepin-3(S)-karbonsav-metilészter

1,37 g (3,38 mmol) [7a(R*),12bp]-7-{(S)-[l,3dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il]} -1,2,3,4,6,7,8,12b-okhahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-3(S)-karbonsav-metilésztert (lásd 41. példa, A reakcióvázlat, e lépés) 389 mg (7,7 mmol) hidrazin monohidrátot és 38 ml metanolt nitrogén atmoszférában összekeverünk. Ezt követően 5 óra hosszat forraljuk az elegyet visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük környezeti hőmérsékletre és kiszűrjük a ftaloil-hidrazidot. A szűrletet vákuumban maradékig bepároljuk, a maradékot 60 ml kloroformban feliszapoljuk. Az oldhatatlan ftaloil-hidrazidot eltávolítjuk és 4-szer 20 ml kloroformmal mossuk. A szűrletet 4-szer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet elpárologtatva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

[7a(R*), 12b$ ]-7-{(S)-[l-Oxo-2(S)-hidroxi-3-fenilpropil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[ 2, l-a][2 ]benzazepin-3( Sfkarbonsav-metilészter

3,6 g (17 mmol) (S)-3-fenil-2-acetiloxi-propionsavat és 4,64 g (17 mmol) fenti cím szerinti vegyületet 50 ml metilén-kloridban összekeverünk, majd 4,3 g (17 mmol) EEDQ-t adunk hozzá. Az elegyet 18 óra hosszat keverjük környezeti hőmérsékleten argon atmoszférában, majd 2 N sósavval extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk. Végül magnézium-szulfát felett szárítjuk és szilikagéles kromatográfiával való szárítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

7,87 g (17,4 mmol) előző lépés cím szerinti vegyületet 75 ml etanolban és 40 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd 22 ml (1 M oldat, 22 mmol) lítium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd eltávolítjuk az oldószert vákuumban, 35 ’Con. A maradékot etil-acetát és 1 N sósav között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

A reakcióvázlat i lépés: [7cu(R*),12b$]-7-{(S)-[lOxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7, 8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[ 2, l-a][2 ]benzazepin-3(S)-karbonsav-metilészter

3,4 g (16,3 mmol) DIAD-ot, 4,28 g (16,3 mmol) trifenil-foszfint és 2200 ml tetrahidrofuránt összekeverünk. 0 ’C-ra hűtjük és 30 percig keverjük nitrogén atmoszférában, majd 6,7 g (16,3 mmol) előző lépés cím szerinti vegyületet és 1,75 ml (24,5 mmol) tiolecetsavat adunk hozzá 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban. 0 ’C-on keverjük az elegyet 30 percig, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Az illékony anyagokat eltávolítva és szilikagéles kromatográfiával tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

37. példa [7ü.(R*),12b(3]-7-{(S)-[l-Oxo-2(R)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-l ,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,l-a ][ 2 ]benzazepin-3(S)-karbonsav 56 mg (0,12 mmol) 36. példa cím szerinti vegyületet 3 ml oxigénmentesített metanolban és 0,50 ml (0,50 mmol) 1 N lítium-hidroxidban feloldunk. 30 percig keverjük argon atmoszférában. Környezeti hőmérsékleten, majd a térfogatot 1,5 ml-re csökkentjük vákuumban. Ezután cseppenként 2 ml 2 N sósav erőteljesen kevert oldatát adjuk az elegyhez. A kapott csapadékot egyesítjük, vízzel mossuk és vákuumbepárlóban 1 óra hosszat szárítjuk. 35 ’C-on egy éjszakán át való szárítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

38. referenciapélda [7a(R*),12b^]-7-{(S)-íl-Oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,l-a ][ 2 ]benzazepin-3(S)-karbonsav 51 mg (0,12 mmol) 37. példa cím szerinti vegyületet és 0,3 ml kénsavat( 10%-os ecetsavas oldat) összekeverünk, majd 11 mg (0,12 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá 11 perc alatt. Keverés közben 90 ’C-ra melegítjük, 45 perc időtartamra. Ezután hagyjuk lehűlni, dietil-éterbe öntjük és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

39. referenciapélda [7a(R*),12b(i]-7-{(S)-[l-Oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-piridol 2, l-a][2 ]benzazepin-3(Sfkarbonsavbenzilészter

2,08 g (4,33 mmol) 38. példa cím szerinti vegyületet 25 ml metilén-kloridban feloldunk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután szűrjük, háromszor 200 ml metilén-kloriddal mossuk, majd vákuumban maradékig pároljuk. A maradékot 25 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezt követően 1,65 g (5,0 mmol cézium-karbonátot adunk hozzá egy részletben, majd 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten és 550 mg (5,0 mmol) benzil-bromidot adunk hozzá. A kapott elegyet környezeti hőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd a reakciót 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel lefojtjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 7-szer 50 ml vízzel, lefojtjuk. A szerves fázist elválasztjuk,

7-szer 50 ml vízzel, 50 ml 1/4-es telített kálium-hidrogénkarbonát oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás, szűrés és vákuumban való bepárlás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

HU 210 008 Β

40. referenciapélda [7vfR*),12b$]-7-((S)-[]-Oxo-2(R)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2, l-a][2 ]benzazepin-3-( S fkarbonsavbenzilészter

1,87 g (4 mmol) 39. példa cím szerinti vegyületet és telített metanolos ammóniát környezeti hőmérsékleten addig keverünk, amíg a hidrolízis teljessé nem válik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

41. referenciapélda [7a( R*),12b$]-7-{(S)-[ l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,1 -a ][2 ]benzazepin-3( R fkarbonsavmetilészter mg (0,1 mmol) [7a(R*),12bp]-7-{(S)-[l-oxo2(R)-hidroxi-3-fenil-propil]-amino} -1,2,3,4,6,7,8,12boktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-3(R)-karbonsav-metilésztert 39 mg (0,15 mmol) trifenil-foszfint és 8,7 μΐ (0,15 mmol) ecetsavat 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, majd 32 mg (0,5 mmol) DIAD-dal kezeljük 0 °C-on. Ezt követően 5 percig keverjük az elegyet 0 °C-on, majd környezeti hőmérsékleten 45 percig keverünk. Az illékony anyagokat vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítva cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott anyag 262 mg-ját (0,58 mmol) 5 ml metanol és 5 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és 0,8 ml (0,8 mmol) lítium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot megsavanyítjuk és metilén-klorid, valamint víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, végül szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

[7a(R*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(S)-[l-Oxo-2(S)acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2, l-a][2]benzazepin-3(R)-karbonsav-metilészter mg (0,15 mmol) DIAD-ot, 39 mg (0,16 mmol) trifenil-foszfint és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk, majd 0 °C-ra hűtjük és 30 percig keverjük argon atmoszférában. Ezután 41 mg (0,1 mmol) [7a(R*), 12bb]-7- {(S)- [ 1 -Oxo-2(R)-hidroxi-3-fenilpropil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-3(R)-karbonsav-metilésztert adunk hozzá szilárd anyag formájában, majd közvetlenül utána 11 μΐ (0,15 mmol) tioecetsavat adunk az elegyhez. Hagyjuk felmelegedni környezeti hőmérsékletre és egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, szilikagéles kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

42. példa [7a(R*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(S)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2, l-a][2 ]benzazepin-3(R)-karbonsav mg (0,12 mmol) 41. példa cím szerinti vegyületet 3 ml oxigénmentesített metanolban és 0,50 ml (0,50 mmol 1 N) lítium-hidroxidban feloldunk, majd szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 30 percig keveijük. Ezután az elegyet 1,5 ml térfogatra pároljuk vákuumban, majd cseppenkénti adagolással 2 ml 1 N sósav erőteljesen kevert oldatát adjuk hozzá. A keletkezett csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumbepárlóval 1 óra hosszat szárítjuk. Egy éjszakán át 35 °C-on szárítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

43. referenciapélda [7a(R*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,1 -a ][2 ]-benzazepin-3( R)-karbonsav 51 mg (0,12 mmol) 42. példa cím szerinti vegyületet és 0,3 ml kénsavat (10%-os ecetsavas oldat) összekeverünk. 11 mg (0,12 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá 10 perc alatt, majd keverés közben 30 °C-ra melegítjük 45 perc időtartamra. Ezután hagyjuk kihűlni, dietil-éterbe öntjük és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Szilikagéles oszlopkromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

44. referenciapélda [7a(R*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,l-a ][ 2 ]benzazepin-3(Rfkarbonsavbenzilészter

2,08 g (4,33 mmol) 43. példa cím szerinti vegyületet 25 ml metilén-kloridban feloldunk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük és háromszor 200 ml metilén-kloriddal mossuk, majd vákuumban maradékig pároljuk. A maradékot 25 ml dimetilformamidban feloldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük, majd egy részletben 1,65 g (5,0 mmol) cézium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten, majd 550 mg (5,0 mmol) benzil-bromidot adunk hozzá. A kapott elegyet környezeti hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd a reakciót 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel lefojtjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 7-szer 50 ml vízzel, 50 ml 1/4-es telített kálium-hidrogén-karbonát oldattal, 50 ml vízzel, végül 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Végül magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

45. referenciapélda [7ctfR*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(S)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,l-a ][ 2 ]benzazepin-3(R)-karbonsavbenzilészter

1,87 g (4 mmol) 44. példa cím szerinti vegyületet és telített metanolos ammóniát környezeti hőmérsékleten addig keverünk, amíg a hidrolízis teljessé nem válik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és szili18

HU 210 008 Β kagéles oszlopkromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

46. referenciapélda [7a(R *), 12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino }-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2, l-a][2 ]benzazepin-3(Sfkarbonsavmetilészter [7a( R*),12b$]-7-{(S)-[l-oxo-2(R)-hidroxi-3-fenilpropil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[ 2,1 -a] [2 ]benzazepin-3( S fkarbonsav-metilészter mg (0,1 mmol) [7a(R*),12bp]-7-{(S)-[l-oxo2(S)-hidroxi-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b -oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-3(S)-kar bonsav-metilésztert és 8,7 μ (0,15 mmol) ecetsavat 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, majd 32 mg (0,15 mmol) DIAD-dal kezeljük 0 °C-on. Ezután 5 percig keverjük 0 °C-on, majd környezeti hőmérsékleten 45 percig keverjük. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

Az elsőbb kapott vegyület 262 mg-ját (0,58 mmol) 5 ml metanolban és 5 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és 0,5 ml lítium-hidroxidot (0,8 mmol 1 molos oldat) adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot megsavanyítjuk és metilén-klorid, valamint víz között megosztjuk. A szerves fázist szeparáljuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban koncentráljuk. Végül szilikagéles oszlopkromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

[7a(R*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fen il-propil]-amino}-l ,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-p irido[2, l-a][2 ]benzazepin-3( S)-karbonsav-metilészter mg (0,15 mmol) DIAD-ot, 39 mg (0,16 mmol) trifenil-foszfint és 2 ml vízmentes tetrahidrofuránt összekeverünk. Lehűtjük 0 °C-ra és 30 percen át keverjük argon atmoszférában. Ezután az előző lépés cím szerinti vegyület 41 mg-ját (0,1 mmol) adjuk hozzá szilárd alakban, majd közvetlenül ezután 11 μΐ (0,15 mmol) tioecetsavat adunk hozzá. Hagyjuk a reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre felmelegedni és egy éjszakán átkeverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és szilikagéles kromatografálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

47. példa [7a(R*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(S)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2, l-a][2 ]benzazepin-3(S^karbonsav 56 mg (0,12 mmol) 46. példa cím szerinti vegyületet 3 ml oxigénmentesített metanolban és 0,50 ml (0,50 mmol) 1 N lítium-hidroxidban feloldunk. Ezután a reakcióelegyet 30 percen át keverjük argon atmoszférában, környezeti hőmérsékleten, majd 1,5 ml-re pároljuk be vákuumban, és cseppenként 2 ml 2 N sósav erőteljesen kevert oldatát adjuk hozzá. A keletkezett csapadékot egyesítjük, vízzel mossuk és vákuumbepárlóban 1 óra hosszat szárítjuk. Egy éjszakán át 35 °C-on szárítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

48. referenciapélda [7a(R*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,1 -a ]benzazepin-3( Sfkarbonsav 51 mg (0,12 mmol) 47. példa cím szerinti vegyületet és 0,3 ml kénsavat (10%-os ecetsavas oldat) összekeverünk, majd 11 mg (0,12 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá 10 perc alatt. Keverés közben 90 °C-ra felmelegítjük 45 perc időtartamra. Ezután hagyjuk lehűlni, dietil-éterbe öntjük és vízzel mossuk háromszor. A szerves fázist elkülönítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

49. referenciapélda [7a.(R*),12b$]-7-{(S)-[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2, l-a][2 ]benzazepin-3(S)-karbonsavbenzilészter

2,08 g (4,33 mmol) 48. példa cím szerinti vegyületet 25 ml metilén-kloridban feloldunk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük és háromszor 200 ml metilén-kloriddal mossuk, vákuumban maradékig pároljuk. A maradékot 25 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezt követően 1,65 g (5,0 mmol) céziumkarbonátot adunk hozzá egy részletben, majd 45 percig keveijük környezeti hőmérsékleten, és 550 mg (5,0 mmol) benzil-bromidot adunk hozzá. A kapott elegyet környezeti hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel lefojtjuk a reakciót. A szerves fázist elkülönítjük és 7-szer 50 ml vízzel, 50 ml 1/4-es telített kálium-hidrogénkarbonáttal, 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Végül magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

50. referenciapélda [7a(R*),12b$]-7-((S)-[I-Oxo-2(S)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[ 2, l-a][2 ]benzazepin-3(S)-karbonsavbenzilészter

1,87 g (4 mmol) [7a(R*),12bp]-7-{(S)-[l-oxo2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12boktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-3(S)-karbonsav-benzilésztert és telített metanolos ammóniát addig keverünk környezeti hőmérsékleten, amíg a hidrolízis teljessé nem válik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és szilikagéles kromatográfiás tisztítás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet. A fentiekben a 11-50. példákban ismertetettekkel analóg módon eljárva, a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

[6a(R*),l 1 όβ]-6- {(S)-[l-oxo-2(R)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-l,2,3,5,6,7,llb-heptahidro-5-oxopirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2(R)-karbonsav-metilész-ter;

[6a(R*),llbb]-6-[(S)-(l-oxo-2-merkapto-etil)-amino]-2,3,5,6,7,11 b-hexahidro-5-oxo-1 H-pirrolo[2,1 -a][2]benzazepin-2(R)-karbonsav;

HU 210 008 Β [6a(R*),llbp]-6-{(S)-[l-oxo-2(R)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino} -1,2,3,5,6,7,11 b-hexahidro-5-oxo1 H-pirrolo[2,1 -a] [2] benzazepin-2(R)-karbonsav;

[6a(R*), 11 b)3]-6-{(S)-[l -oxo-2(R)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-1,2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxo1 H-pirrolo[2,1 -a] [2]benzazepin-2(R)-karbonsav-benzilészter;

[6a(R*), 11 b β] - 6-[(S)-(1 -oxo-2-tio-etil)-amino]-2,

3,5,6,7,11 b-hexahidro-5-oxo- lH-pirrolo[2,1 -a] [2]be nzazepin-2(R)-karbonsav-benzilészter;

[6a(R*),llbp]-6-{(S)-[l-oxo-2(S)-benzoil-tio-3feniI-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2(R)-karbonsav-metilészter;

[6a(R*),llbp]-6-{(S)-[l-oxo-2(S)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino} ,2,3,5,6,7,1 lb-hexahidro-5-oxo1 H-pirrolo[2,1 -a] [2]benzazepin-2(R)-karbonsav;

[6a(R*), 11 bp]-6-{ (S)-[ 1 -oxo-2(S)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo1 H-pirrolo[2,1 -a] [2]benzazepin-2(R)-karbonsav-benzilészter;

[7a(R*), 12bP] -7- {(S)-[ 1 -oxo-2(R)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-3(R)-karbonsav-metilészter;

[7a(R*),12bP]-7-[(S)-(l-oxo-2-merkapto-etil)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-3(R)-karbonsav;

[7oc(R*),12b|3]-7-{(S)-[l-oxo-2(R)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-3(R)-karbonsav;

[7a(R*), 12bfS]-7- {(S)-[ 1 -oxo-2(R)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2,l-a][2]benzazepin-3(R)-karbonsav-benzilészter;

[7a(R*),12bb]-7-[(S)-(l-oxo-2-merkapto-etil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-3(R)-karbonsav-benzilészter;

[7a(R*),12bP]-7-{(S)-[l-oxo-2(S)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2,1 -a] [2] benzazepin-3 (R)-karbonsav-metilészter;

[7a(R*),12bp]-7-{(S)-[l-oxo-2(S)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-3(R)-karbonsav;

[7a(R*), 12bp] -7- {(S)-[ 1 -oxo-2(S)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-3(R)-karbonsav-benzilészter;

[6a(R*),llbp]-6-{(S)-[l-oxo-2(R)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-lHpiirolo[2,l-a][2]benzazepin-2(S)-karbonsav-metil-észter;

[6a(R*),llbP]-6-[(S)-(l-oxo-2-merkapto-etil)amino]-2,3,5,6,7,11 b-hexahidro-5-oxo-1 H-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2(S)-karbonsav;

[6a(R*), 11 όβ]-6-{ (S)-[l-oxo-2(R)benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,1 lb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2(S)-karbonsav;

[6a(R*),llbf)]-6-{(S)-[l-oxo-2(E)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxoρίσο1ο[2,1 -a] [2] benzazepin-2(S)-karbonsav-benzilészter;

[6a(R*),llbP]-6-[(S)-(l-oxo-2-merkapto-etil)amino]-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2,1 -a] [2]benzazepin-2(S)-karbonsav-benzilészter;

[6a(R*), 11 b β]-6-{(S)-[ l-oxo-2(S)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino} -2,3,5,6,7,11 b-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-2(S)-karbonsav-metilészter;

[6a(R*), 11 bp]-6- {(S)-[ l-oxo-2(S)-benzoil-tio-3fenil-propil)-amino]-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo1 H-pirrolo[2,1 -a] [2]benzazepin-2(S)-karbonsav;

[6a(R*), 11 bP]-6- {(S)-[ l-oxo-2(S)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino} -2,3,5,6,7,1 lb-hexahidro-5-oxo1 H-pirrolo[2,1 -a] [2]benzazepin-2(S)-karbonsav-benzilészter;

[7a(R*), 12bp]-7- {(S)-[ 1 -oxo-2(R)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-3(S)-karbonsav-metilészter;

[7a(R*), 12b β ] - 7- [(S)-( 1 -oxo-2-merkapto-etil)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-3(S)-karbonsav;

[7a(R*),12bP]-7-{(S)-[l-oxo-2(R)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino} -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-3(S)-karbonsav;

[7a(R*),12b|í]-7-{(S)-[l-oxo-2(R)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-3(S)-karbonsav, benzilészter;

[7a(R*), 12bp] - 7- [(S)-(1 -oxo-2-merkapto-etil)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-3(S)-karbonsav-benzilészter;

[7a(R*),12bp]-7- {(S)-[ l-oxo-2(S)-benzil-tio-3fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2,l-a][2]benzazepin-3(S)-karbonsav-metil-észter;

[7a(R*), 12bp]-7- {(S)-[ 1 -oxo-2(S)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino} -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-3(S)-karbonsav.

A (Π) általános képletű vegyületeket az irodalomban jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Általános szintézisútját a C reakcióvázlat ismerteti. A C reakcióvázlatban minden szubsztituens - hacsak más jelölés nincs - jelentése az előzőekben megadott.

C reakcióvázlat

6gl (28) -► (31) a lépés b (30) lépés (32)

R₄' = CHPh₂

X' = 0, S vagy NH csoport

R/ = COCH₃, COPh

Az a reakciólépésben valamilyen (28) általános

HU 210 008 Β képletű megfelelő amino-vegyületet, egy megfelelő (29) általános képletű (S)-tioacetáttal reagáltatunk a (31) általános képletű megfelelő (S)-tioacetát-származék keletkezése közben. A reakciót az előzőekben az A reakcióvázlat g lépésében leírtak szerint hajtjuk végre.

Alternatív módon, a b lépésben a (28) általános képletű megfelelő amino vegyületet, a (30) általános képletű (R)-tioacetáttal reagáltatjuk a (32) általános képletű (R)tioacetát vegyület keletkezése közben, az előzőekben az A reakció vázlat g lépésében leírtak szerint eljárva.

Bár a C reakcióvázlat a (Π) általános képletű vegyületek előállítását ismertetik, ahol a 4-karboxil funkciós csoport (S)-konfigurációjú, az olyan (Π) általános képletű vegyületeket, ahol a 4-karboxil funkciós csoport (R)-konfigurációjú, a (28) általános képletű megfelelő (4R)-karboxil-származék szubsztitúciójával állíthatjuk elő. A (28) általános képletű vegyületek előállítását a későbbiekben az E reakcióvázlat ismerteti. Az R₃ és R₄ csoportokat az irodalomban ismert módon változtathatjuk, ezt az előzőekben az A reakció vázlatban és az 1. táblázatban ismertetjük.

A C reakcióvázlat szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok könnyen rendelkezésre álló anyagok.

Az E reakcióvázlat a (28) általános képletű aminoszármazékok előállítására vonatkozik:

Az a lépésben a (2) általános képletű megfelelő ftálimid védett (S)-fenilalanin-származékot a megfelelő savkloriddá alakítjuk, majd a (39) általános képletű megfelelő L-szerint metilészterrel reagáltatjuk a (40) általános képletű megfelelő l-oxo-3-fenil-propil-Lszerin metilészter keletkezése közben, az A reakcióvázlat b lépésében ismertetettek szerint.

A b lépésben a (40) általános képletű metilészter hidroxil funkciós csoportját allilezzük a (41) általános képletű allil-imidáttal, a (42) általános képletű megfelelő l-oxo-3-fenil-propil-L-szerin-O-allil metilészter keletkezése közben.

Például, a (40) általános képletű megfelelő l-oxo-3fenil-propil-L-szerin metilésztert 2 mólekvivalens (41) általános képletű allil-imidáttal és egy mólekvivalens valamilyen megfelelő savval, így trifluormetánszulfonsavval kezeljük. A reakciópartnereket valamilyen megfelelő szerves oldószerkeverékben, így metilén-klorid/ciklohexán elegyben reagáltatjuk. A reakciót általában keverés közben, szobahőmérsékleten, 2-24 óra reakcióidővel hajtjuk végre. A reakcióelegyből a (42) általános képletű vegyületet ismert módon nyerhetjük ki, majd szilikagéles kromatográfiával, illetve kristályosítással tisztíthatjuk.

E reakcióvázlat 1/ oxalil-klorid (41) (2)-*(40) ->(42)

2/ (39) b lépés a lépés védőcsoport ciklizáció ciklizáció eltávolítás

--(43) --*(44) -► (45) c lépés d lépés e lépés

R'₄ = CHPh₂

A c lépésben, a (42) általános képletű megfelelő 1 -oxo-3-fenil-propiI-L-szerin-O-allil-metilésztert ciklizáljuk a (43) általános képletű (4S)-enamin keletkezése közben. Például, a (42) általános képletű l-oxo-3-fenilpropil-L-szerin-O-allil metilésztert először mólfeleslegben vett ózon/oxigén eleggyel kezeljük, valamilyen megfelelő szerves oldószerelegyben, így például metilén-klorid/metanol elegyben. A reakcióelegyet általában 5-30 percig keverjük, vagy amíg a kék szín megmarad. A reakcióhőmérséklet általában -78 °C és 40 °C között van. Ezután a reakciót feleslegben vett metilszulfiddal lefojtjuk és a keletkezett intermedier aldehid vegyületet valamilyen ismert módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Ezután az aldehid intermediert trifluorecetsavval kezeljük, a megfelelő (43) általános képletű (4S)-enamin keletkezése közben, az A reakcióvázlat d lépésében leírtak szerint.

A d lépésben a (43) általános képletű (4S)-enamint ciklizáljuk a megfelelő (44) általános képletű (4S)-triciklusos vegyület keletkezése közben, az előzőekben az A reakcióvázlat e lépése szerint eljárva, különböző mennyiségekben a (4R)-enamin is keletkezik, ezt HPLC-vel különítjük el, a C reakcióvázlat d lépésében ismertetettek szerint eljárva.

Az e lépésben, a (44) általános képletű (4S)-triciklusos vegyület ftálimid védő csoportját eltávolítva megkapjuk a (45) általános képletű megfelelő (4S)amino vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom. A reakciót az A reakcióvázlat f lépésében ismertetettek szerint hajtjuk végre.

Alternatív módon eljárva, a (45) általános képletű (4R)-amino vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (39) általános képletű L-szerint metilészternek megfelelő D-szerint metilésztert szubsztituáljuk a megfelelő 1oxo-3-fenil-propil-D-szerin metilészter keletkezése közben, az előzőekben az A reakcióvázlat b lépésében leírtak szerint. Az l-oxo-3-fenil-propil-D-szerin metilésztert ezután a b-f lépéseknek megfelelően reagáltatjuk, a (28) általános képletű (4R)-amino vegyület keletkezése közben.

Az A! helyén -COOR₄ csoportot, A₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol n = 0, ismert módon állíthatjuk elő. Általános szintézisutat mutat be a G reakcióvázlat, ahol a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott, hacsak más jelölés nincs.

G reakcióvázlat

1/ LDA HC1 EEDQ (51)-► (53)-► (54)-► (55)

2/ a lépés b lépés (2) (52) c lépés d lépés (56)

Az a lépésben az (51) általános képletű N-(fenilmetilén)-glicin metilésztert egy ekvivalens nem nukleofil bázissal, így lítium-diizopropil-amiddal kezeljük valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így tetra21

HU 210 008 Β hidrofuránban, majd az (52) általános képletű halogénezett butén-származékot adjuk hozzá, az (53) általános képletű 2-(3-butenil)-N-(fenil-metilén)-glicin-metilészter keletkezése közben. A b lépésben, az (53) általános képletű vegyület N-(fenil-metilén) funkciós csoportját savas körülmények között hidrolizálhatjuk. A hidrolízist például sósavval, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így etiléterben hajthatjuk végre, az (54) általános képletű 2-(3-butenil)-gIicin metilészter keletkezése közben.

A c lépésben az (55) általános képletű amid-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy a (2) általános képletű ftálimid védett (S)-fenilalanin-származékot (az előzőekben az A reakcióvázlatban leírva) az (54) általános képletű 2-(3-butenil)-glicin metilészterrel reagáltatjuk kapcsolási reakciókörülmények között, az előzőekben a B reakcióvázlat c lépés és az A reakcióvázlat b lépés szerint eljárva.

A d lépésben az (55) általános képletű amid vegyületet átalakíthatjuk az (56) általános képletű megfelelő aldehid-származékká, az előzőekben a B reakcióvázlat d! lépésében ismertetettek szerint eljárva.

Az R₃ és R₄ csoportokat ismert módon, az előzőekben az A reakcióvázlatban és 1. táblázatban ismertetettek szerint módosíthatjuk.

A C-G reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára egyszerűen rendelkezésre álló vegyületek. Például, az (R)- és (S)-3-fenil-2acetil-tio-propionsavat a J. Org. Chem., 57 3664 1986; az Na-(benziloxikarbonil)^-(amino)-L-alanint a J. Am. Chem. Soc., 107 (24 7105 1985); az N-(fenil-metilén)glicin metilésztert a J. Org. Chem. 41, 3491 1976; az allil-triklór-acetimidátot a J. Chem. Soc. Perkin Trans 7 (11) 2247 1985 ismerteti.

Az alább következő példák a C-G szintézisutakat ismertetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

57. példa (4S-[4a, 7tt(R*), 12b$J}-7-{[l-Oxo-2(S)-acetil-tio3-fenil-propil ]-amino}-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6oxo-lH-[l,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difetiil-metil-észter

E reakcióvázlat, a lépés: N-[2-( 1,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-L-szerinmetilészter g (0,3 mól) N-ftaloil-(S)-fenilalanint 40 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és cseppenként, 54 ml (0,62 mól) oxalil-kloridot adunk hozzá. Ezután kalciüm-szulfátos csőbe helyezzük száraz atmoszférába és 10 μΐ dimetil-formamiddal kezeljük. Ezt követően 5 óra hosszat keverjük, szűrjük és vákuumban koncentrálva N-ftaloil-(S)-fenilalanin savkloridot kapunk fehéres színű amorf szilárd anyag formájában. 56 g (0,36 mól) szerin metilészter hidrokloridot 300 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd 0 °C-ra hűtjük és 88 ml (0,8 mól) 4-metil-morfolint adunk hozzá. Ezután cseppenként az N-ftaloil-(S)-fenilalanin savklorid 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 3 óra hosszat keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk és a szerves fázist elkülönítjük, majd vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így egy olajat kapunk. Szilikagéles kromatográfiás tisztítás (gradiens elúció 50%-os etil-acetát/hexán etil-acetát) után 80,8 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 129-132 °C.

E reakcióvázlat, b lépés: N-[2-(I,3-dihidro-dioxo2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-0-2-propenilL-szerin-metilészter g (63 mmol) E reakcióvázlat a lépés szerinti vegyületet 600 ml 1:1 arányú metilén-klorid/ciklohexán elegyben oldunk. Ezután 26 g. (128 mmol) alliltriklór-acetimidátot és 5 ml (56,6 mmol) trifluor-metánszulfonsavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 5 óra hosszat keverjük és metilén-kloriddal oldjuk. Telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás (gradiens elúció, 20%-os etil-acetát/hexán —> 35%-os etil-acetát/hexán) után megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 95-97 °C.

E reakcióvázlat, c lépés: [S-(R*,R*)]-N-[2-(l,3-dihidro-I,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]3,4-dihidro-2H-l,4-oxazin-3-karbonsav-metilészter g (29,8 mmol) E reakcióvázlat b lépés cím szerinti vegyületet 220 ml metilén-klorid/metanil 10:1 arányú elegyben feloldjuk, majd lehűtjük -78 °C-ra és ózon/oxigén gázeleggyel árasztjuk el körülbelül 10 percig, amíg egy kék szín megmarad. Ezután 10 percig nitrogéngázzal árasztjuk el az elegyet -78 °C-on, az ózonfelesleg eltávolítása céljából.

Ezt követően 60 ml (0,82 mól) metil-szulfiddal kezeljük és hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 200 ml etil-acetátban feloldjuk. Ezt követően az elegyet vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ilyen módon

13,6 g intermedier N-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-1 -oxo-3-fenil-propil]-O-2-oxo-etil-L-szerin metilésztert kapunk hab formájában.

A 13,6 g fenti vegyületet 330 ml 10:1 arányú metilén-klorid/trifluorecetsav elegyben feloldjuk. Szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után (eluens 35%-os etil-acetát/hexán elegy) és etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás után 8,52 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 70-72 °C.

E reakcióvázlat, d lépés: {4S-[4&,7ct(R*),12b]}-7[(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[ 1,4 ]-oxazino[3,4-a][2 ]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter

2,5 g (5,9 mmol) c lépés szerinti vegyületet 5 ml metilén-kloridban feloldunk és cseppenként 4,0 ml

HU 210 008 Β (45 mmol) előzetesen elkészített trifluormetánszulfonsav és 1,0 ml (7,1 mmol) trifluorecetsavanhidrid oldatot adunk hozzá. Az elegyet nitrogén atmoszférába helyezzük és szobahőmérsékleten 123 óra hosszat keverjük. Ezt követően 200 g jeget és 200 ml etil-acetátot tartalmazó elválasztótölcsérbe helyezzük, a szerves fázist elválasztjuk, háromszor 200 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist 4-szer 40 ml 10 súly%-os kálium-hidrogénkarbonát oldattal és 40 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített bázisos vizes fázisokra 100 ml etil-acetátot rétegezünk és jeges fürdőben lehűtjük. Ezt követően cseppenként 6 N sósavat adunk az elegyhez a pH-t pH = 1 értékre beállítva, miközben a hőmérsékletet 510 °C-on tartjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3-szor 200 ml etil-acetáttál extraháljuk telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot nagy vákuumban, 56 °C-on 24 óra hosszat szárítjuk; ilyen módon 1,75 g (73%) intermedier [4S[4a,7 a(R*), 12 b β]} -7- [(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-[l,4joxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsavat kapunk. A fenti intermedier vegyület 500 mg-ját (1,23 mmol) 12 ml metilén-kloridban feloldjuk és 360 mg (1,86 mmol) difenil-diazometánnal kezeljük. Ezt követően 5,5 óra hosszat keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás (gradiens elúció, 20%-os etil-acetát/hexán -> 35%-os etil-acetát/hexán) után 563 mg (80%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 178-181 °C (izopropanol).

E reakcióvázlat, e lépés: {4S-[4a,7a(R*)12b]}-7amino-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-[l,4]oxazino[3,4-a ][2 ]-benzazepin-4-karbonsav-difenil-metilész tér

296 mg (0,517 mmol) előző d lépés cím szerinti vegyületet 5 ml metanolban feloldunk és 1,1 ml hidrazin monohidráttal (1 mmol, 1 molos metanolos oldat) kezeljük. Ezt követően szobahőmérsékleten 44 órán át keverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 10 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk. Szűrés és az oldószernek vákuumban való elpárologtatása után 218 mg (95%) cím szerinti vegyületet kapunk.

C reakcióvázlat, a lépés:{4S-[4u,7a(R*),12b$]}-7{[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-3,4,6,7, 8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-[l,4 ]-oxazino[ 3,4-a ][ 2 ]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metilészter

450 mg (1,018 mmol) E reakcióvázlat e lépés szerinti vegyületet és 250 mg (1,12 mmol) (S)-3-fenil-2acetiltio-propionsavat 10 ml metilén-kloridban feloldunk. Ezután 280 mg (1,13 mmol) EEDq-t adunk hozzá és szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd szilikagéles kromatográfiás tisztítás után (gradiens elúció 20%os etil-acetát/hexán -> 35%-os etil-acetát/hexán) 505 mg (77%) cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR (CDClj) δ 7,44-6,89 (m, 18H), 6,66-6,63 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,64-5,53 (m, 1H), 5,10 (d,

1H), 4,94 (d, 1H), 4,71 (t, 2H), 4,37 (t, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H9, 3,51 (ABX B része, 1H),

3,35 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,51 (ABX A része,

1H), 2,40 (s, 3H).

52. példa MDL-102,179 {4S-[4a.,7a(R*),12b$jj-7-{[l-Oxo-2(S)-acetÍl-tio3-fenil-propil]-amino}-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6oxo-lH-[l,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav

505 mg (0,78 mmol) előző példa C reakció vázlat a lépés (51. példa) cím szerinti vegyületet 10 ml metilénkloridban feloldunk és 150 μΐ (1,38 mmol) anizollal, majd 0,8 ml (10,4 mmol) trifluorecetsavval kezeljük. Ezután 3,25 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Az oldószer vákuumban elpárologtatjuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás (gradiens elúció, 35%-os etil-acetát/hexán -> 0,5%os etil-acetátos ecetsav) után 349 mg (93%) cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR (CDC1₃) δ 7,62-7,00 (m, 10H), 5,65-5,56 (m, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,77 (d, 1H),

4,56 (d, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,74 (dd,

1H), 3,64 (ABX B része, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,73 (ABX A része, 1H), 2,36 (s, 3H).

53. referenciapélda {4S,[4a,7(X(R*),12b$]}7-{[l-Oxo-2(S)-acetil-tio-3fenil-propil]-amino}-1,3,4,7,8,12b-hexahidro-6oxo- 1H-[1,4 ]-oxazino[3,4-a ][2 ]benzazepin-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter

134 mg (0,28 mmol) 52. példa cím szerinti vegyületet 3 ml metilén-kloridban feloldunk és 60 mg vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük és 3-szor 200 ml metilén-kloriddal mossuk, majd vákuumban maradékig bepároljuk. A maradékot 2 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután 99 mg (0,3 mmol) cézium-karbonátot adunk hozzá egy részletben. Az elegyet 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten, majd 101 mg (0,67 mmol) klórmetil-pivalátot adunk hozzá és a kapott elegyet környezeti hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakciót 3 ml etil-acetáttal és 0,6 ml vízzel lefojtjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 7-szer 6 ml vízzel, 6 ml telített kálium-hidrogénkarbonát oldattal, 6 ml vízzel és 6 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Végül magnézium-szulfát felett való szárítás, szűrés és vákuumban való bepárlás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

54. példa MDI^101,519 {4S,[4of7w(R*),12b$]}-7-{(l-Oxo-2(S)-merkapto3-fenil-propil ]-amino}-I,3,4,7,8,12b-hexahidro-6oxo-1 H[ 1,4 ]-oxazino[ 3,4-a ][2 ]benzazepin-4-karbonsav mg (0,093 mmol) {4S,[4a,7a(R*),12bfr}-7-{[loxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino} -1,2,3,4,6,7,

8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H[ 1,4]-oxazino[3,4-a] [2]benzazepin-4-karbonsavat 4 ml tetrahidrofurán/metanil elegyben feloldunk és 10 percen át elárasztjuk nitrogéngázzal 0 °C-on. Ezután cseppenként, 4 óra alatt

HU 210 008 Β lítium-hidroxid oldatot (0,249 ml 1 molos lítium-hidroxid oldat, fagyasztásos módszerrel gázmentesítve) adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 7 óra hosszat keverjük, 0,5 ml 1 N sósavval kezeljük 0 °C-on és vákuumban elpárologtatjuk az oldatot. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás (gradiens elúció, etil-acetát —> 0,2%-os etil-acetátos ecetsav) után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

Termelés: 32,4 mg (79%).

Ή-NMR (CDClj) δ 7,67-6,84 (m, 10H), 5,66-5,56 (m, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,74) (d, 1H),

4,55 (d, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,683,54 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H), 3,53 (dd, 1H), 2,76 (ABX Arésze, 1H), 2,06 (d, 1H).

55. referenciapélda [4S-[4a,7tt(R*),]2b(i]}-7-{[l-Oxo-2(S[merkapto3-fenil-propil ]-amino}-1,3,4,7,8,12b-hexahidro-6oxo-lH[ 1,4 ]-oxazino[3,4-][2 ]benzazepin-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter mg (0,093 mmol) {4S-[4a,7a(R*),12t$]}-7{[l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,6, 7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH[l,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav-pivaloil-metil-észtert 4 ml, 1:1 arányú tetrahidrofurán/metanil elegyben feloldunk és 0 °C-on 10 percen át nitrogéngázzal árasztjuk el. Ezután cseppenként, 4 óra alatt lítium-hidroxid oldatot (0,249 ml 1 molos lítium-hidroxid oldat, amelyet fagyasztásos-felolvasztásos módszerrel gázmentesítettek). Az elegyet 0 °C-on 7 óra hosszat keverjük, 0,5 ml 1 N sósav oldattal kezeljük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk szilikagéles kromatográfiás tisztítás (gradiens elucí, etil-acetát -> 0,2%-os etil-acetátos ecetsav) után megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

56. referenciapélda [6a(R*),llb$]-6-((S[[l-Oxo-2(R[benzoil-tio-3fenil-propil]-amino[l,2,3,5,6,7,llb-heptahidro-5oxo-pirrolo[2,l-a ][2 ]benzazepin-3( S [karbonsavmetil-észter

G reakcióvázlat, a lépés: N-[Fenil-metilén]-2-(3butenil)-glicin-metil-észter

15,4 ml (110 mmol) diizopropil-amint 250 ml tetrahidrofuránban feloldunk, nitrogén atmoszférába helyezzük és -78 °C-ra hűtjük. Ezután 39 ml n-butil-lítiumot (105 mmol, 2,7 molos hexános oldat) adunk hozzá és 30 percig keverjük, majd cseppenként,

17,7 g (100 mmol) N-(fenil-metilén)glicin metil-észter 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Ezután 15 percen át keverjük, 14,5 g (100 mmol) 4-bróm-butént adunk hozzá és lassan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezt követően 20 ml (100 mmol) hexametil-foszforamidot adunk az elegyhez és nitrogén atmoszférában 3 óra hosszat keverjük, majd vízbe öntjük, etil-éterrel extraháljuk, végül néhányszor mossuk telített nátriumklorid oldattal. Magnézium-szulfát felett való szárítás, az oldószer vákuumban való eltávolítása után 25 g cím szerinti vegyületet kapunk borostyánszínű olaj formájában.

G reakcióvázlat, b lépés: 2-(3-Butenil[glicin-metilészter g N-(fenil-metilén)-2-(3-butenil)-glicin-metilésztert 400 ml etiléterben feloldunk és 150 ml 1 N sósavval és 150 ml vízzel keverjük. Az elegyet argon atmoszférába helyezzük és 2 óra hosszat keverjük. A vizes fázist elkülönítjük és pH = 9 értékre állítjuk be, kloroformban extraháljuk, szántjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ilyen módon 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk világos olaj formájában.

G reakcióvázlat, c lépés: (S[N-[2-(l,3-Dihidro1.3- dioxo-2H-izoindol-2-il[l-oxo-3-fenil-propil]-2-(3butenil[glicin-metil-észter

6,0 g (20 mmol) N-ftaloil-(S)-fenil-alanint (2) és 6,0 g (24 mmol) EEDQ-t 30 ml metilén-kloridban feloldunk. 3,0 g (21 mmol) 2-(3-butenil)-glicin metilésztert adunk hozzá és 18 óra hosszat keverjük. Ezután metilén-kloridba öntjük, 10%-os sósavval, majd telített nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk, szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ilyen módon 8,3 g sárga olajat kapunk. Szilikagéles kromatográfiás tisztítás (eluens: 25%-os etil-acetát/hexán elegy) után 5,2 g cím szerinti vegyület diasztereomer keveréket kapunk, hab formájában.

G reakcióvázlat, d lépés: (S[N-[2-(1,3-Dihidro1.3- dioxo-2H-izoindol-2-il) ]-fenil-alanil-2-( 3-oxo-propil[glicin-metil-észter

4,2 g (10 mmol) G reakcióvázlat c lépés cím szerinti diasztereomer keveréket 100 ml metilén-kloridban és 10 ml abszolút metanolban feloldunk. Lehűtjük -78 ’Cra és ózonnal kezeljük, amíg kékké válik. Nitrogéngázzal gázmentesítjük és 10 ml metilén-szulfidot, majd 0,5 ml piridint adunk hozzá. Hagyjuk lassan felmelegedni szobahőmérsékletre és 18 óra hosszat keverjük. Ezt követően 10%-os sósavval, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk. Szántás és az oldószer vákuumban való elpárologtatása után megkapjuk a cím szerinti vegyület diasztereomer keveréket olaj formájában.

Termelés: 4,5 g.

A reakcióvázlat, d lépés: (S[N-[2-( 1,3-Dihidro1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il) ]-l -oxo-3-fenil-propil-1,2,3trihidro-2-(S[pirrol-karbonsav-metil-észter és (S[N(2-l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil-l,2,3-trihidro-2(R[pirrol-karbonsav-metilészter

4,5 g G reakcióvázlat d lépés cím szerinti diasztereomer keveréket 150 ml 1,1,1-triklór-etánban feloldunk és 0,5 ml trifluorecetsavval kezeljük. Visszafolyató hűtő alatt 18 alatt hosszat forraljuk, az oldószert elpárologtatjuk és szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után (eluens: 80%-os etil-acetát/hexán elegy) 700 mg 2(S)-cím szerinti vegyületet és 600 mg 2(R)-cím szerinti vegyületet kapunk.

A reakcióvázlat, e lépés: [6a(R*),llb$]-6-[(S[ (l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]-2,3,5,6,7,l lb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin3(S[karbonsav-metil-észter

338 mg (0,836 mól) (S)-N-[2-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)]- l-oxo-3-fenil-propil-1,2,3-trihidro-2(S)-pirrol-karbonsav metilésztert 10 ml vízmentes

HU 210 008 Β metilén-kloridban feloldunk és 5 ml trifluor-metánszulfonsavhoz adjuk. 3,5 óra hosszat keverjük, lehűtjük jégfurdőn és gondosan 25 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően 75 ml etil-acetáttal extraháljuk és 25 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk. Nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás (eluens 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegy) után 314 mg (93%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér hab formájában.

A reakcióvázlat, f lépés: [6a(R*),llbb]-6-[(S)Amino]-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2,1-a][2 ]benzazepin-3-( S)-karbonsav-metil-észter

244 mg (0,603 mmol) fenti lépés cím szerinti vegyületet 3 ml metanolban feloldjuk, 0,70 ml 1 molos metanolos hidrazin monohidráttal kezeljük és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. További 0,3 ml 1 molos metanol hidrazin monohidrátot adunk hozzá és 48 óra hosszat keverjük. Átszűrjük az oldószert vákuumban bepároljuk és metilén-kloridot adunk hozzá. Ezután lassan átszűrjük magnézium-szulfát szűrőpogácsán és az oldószert vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 181 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárga olaj formájában.

[6ctíR*),llb$]-6-[(S)-[l-Oxo-2(R)-benzoil-tio-3fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxolH-pirrolo[2, l-a][2 ]benzazepin-3(S)-karbonsav-meti l-észter

242 mg (0,845 mmol) (R)-3-fenil-2-benzoil-tiopropionsavat 6 ml metilén-kloridban feloldunk, jeges fürdőn lehűtjük és 0,94 ml (11 mmol) oxalil-kloriddal kezeljük. 1,5 óra hosszat keverjük és az oldószert vákuumban, 0-5 °C-on elpárologtatjuk. A maradékot 3 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 155 mg (0,565 mmol) fenti lépés szerinti vegyületet adunk hozzá 6 ml metilén-kloridban oldva. Ezt követően 68 μΐ (0,85 mmol) piridint adunk hozzá és 2 óra hosszat keverjük. 60 ml etil-acetáttal hígítjuk és 30 ml 1 N sósavval, majd 2-szer 30 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után (eluens: 3:2 arányú hexán/etil-acetát elegy) 15 g (53,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában.

57. példa [6o{R*),ll$]-6-{(S)-[l-oxo-2(R)-merkapto-3-fenilpropil ]-amino}-2,3,5,6,7, llb-hexahidro-5-oxo-lHpirrolo[2,1-a ][2 ]-benzazepin-2( S)-karbonsav 52 g (0,098 mmol) [6a(R*),llbp]-6-{(S)-[l-oxo2(R)-benzoil-tio-3-fenil-propil] -amino} -1,2,3,5,6,7, llb-heptahidro-5-oxo-pirrolo[2,l-a][2]benzazepin-3(S)-karbonsav-metilésztert 1,5 ml metanolban feloldunk és 0 °C-on gázmentesítjük. 0,6 ml (0,6 mmol) IN gázmentesített vizes lítium-hidroxidot adunk hozzá, 0 °C hőmérsékleten. 4 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és 17 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Jeges fürdőn lehűtjük és 1 ml IN sósavat adunk hozzá 30 ml metilén-klorid és 15 ml víz között megosztjuk és a szerves fázist elkülönítjük. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiával való tisztítás után (eluens: 2:1 arányú hexán/etil-acetát elegy) 32,2 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában.

M+H = 424.1461 (számított 424.1457)

A találmány szerinti eljárással előállított (I) vagy (II) általános képletű vegyületek enkefalináz gátló tulajdonságúak, így alkalmasak enkefalináz gátló hatás kifejtésére betegek esetében hatásos enkefalináz gátló mennyiségben beadva.

Az így használt „beteg” kifejezés melegvérű állatokat vagy emlősöket, így egereket, patkányokat vagy embereket jelent. Az olyan betegnek van szüksége enkefalináz gátló kezelésre, aki akut vagy krónikus fájdalomtól szenved és szüksége van endomorfin- vagy enkefalin-mediált fájdalomcsillapító hatásra. Emellett olyan „beteg”-nek van szüksége enkefalináz gátló hatásra, akik olyan betegségen estek át, amely a következőkkel jellemezhető: a normálistól eltérő folyadékháztartás, elektrolit-háztartás, vérnyomás, belső-szemnyomás, vese- vagy aldoszteron homeosztázis; ilyen betegségek a teljesség igénye nélkül a magas vérnyomás, vesebetegségek, hiperaldosteronémia, szív-hipertrófia, glaukóma és kongesztív szívhiba. Az ilyen betegségi állapotokban a betegnek szüksége van ANP-mediált diuretikus, natriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronémiás hatásra. Az enkefalináz gátlás endomorfin- vagy enkefalin-mediált analgetikus hatást biztosít az endomorfinok és enkefalinok metabolikus degradációjának gátlása által. Az enkefalináz gátlás ANP-mediált diuretikus, natriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronémikus hatást biztosít az ANP metabolikus degradációjának gátlása által.

Abban az esetben is szüksége van egy betegnek enkefalináz gátló hatásra, amikor a betegnek szüksége van valamilyen antidepresszáns hatásra vagy opiát, illetve morfin beadás megvonásával járó elvonási szimptómák enyhítésére.

Az ilyen betegek megítélése a szakember feladata, aki könnyen megállapítja klinikai tesztekkel, fizikai vizsgálattal és az orvosi/családi anamnézis ismeretében, hogy mely betegeknek van szüksége endomorfin vagy enkefalin-mediált analgetikus hatásra, vagy ANPmediált diuretikus, natriuretikus, hipotenzív, illetve hipoaldoszteronémikus hatásra.

Az (I) vagy (Π) általános képletű vegyületek hatásos enkefalináz gátló mennyisége az a mennyiség, amely enkefalináz gátlás szempontjából hatásos és így a természetben előforduló keringés szabályozó peptidek - mint amilyenek az endomorfinok, enkefalinok, ANP -, metabolikus degradációját gátolják. A sikeres kezelést jelenti a megelőzés is, például egy pre-operatív eljárás során olyan betegek kezelése, akik a közeljövőben akut vagy krónikus fájdalom hatásának lesznek kitéve.

Az (I) vagy (Π) általános képletű vegyületek hatásos enkefalináz gátló mennyisége olyan mennyiség, amely hatásos az enkefalináz gátló hatás szempontjából olyan betegek esetében, akiknek például endomor25

HU 210 008 Β fin- vagy enkefalin-mediált analgetikus hatások, vagy ANP-mediált diuretikus, natriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronémikus hatások miatt van szükségük ilyen kezelésre.

Az enkefalináz gátló mennyiség meghatározása ismert módszerekkel történik. A hatásos dózis meghatározása több faktortól függ: ilyenek a beteg fajtája; mérete; életkora; általános betegségi állapota; a szóban forgó betegség; a betegség komolysága; a beadott vegyület; a beadás módja; a készítmény biológiai hasznosíthatósági tulajdonságai; a kiválasztott dózistartomány, stb.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek hatásos enkefalináz gátló mennyisége általában körülbelül 0,01 mg/testsúlykg/nap és körülbelül 20 mg/kg/nap között van. Az előnyös hatásos mennyiség körülbelül 0,1 mg/kg - körülbelül 10 mg/kg között van.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) vagy (Π) általános képletű vegyületek ACE gátló hatást is mutatnak. Olyan betegeknek van szükségük ACE gátlásra, akik a következő betegségben szenvednek; magas vérnyomás, krónikus kongesztív szívhiba, hiperaldoszteronémia, vagy kognitív rendellenességek. Az ACE gátlás csökkenti az angiotenzin Π szinteket és így gátolja az ezek által okozott vasopressor, magas vérnyomás és hiperaldosteronémiás hatásokat. Az (I) vagy (Π) általános képletű vegyületek hatásos ACE gátló mennyisége olyan mennyiség, amely hatásos az ACE gátlásában. A hatásos ACE gátló mennyiség és dózis azonos a fenti hatásos enkefalináz gátló mennyiséggel és dózissal. Az (I) és (Π) általános képletű vegyületeket orális vagy parenterális úton egyaránt beadhatjuk. Például, a vegyületek beadhatók orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan, stb. A szakember feladata a megfelelő beadási forma kiválasztása, amely függ a betegségi állapottól és más fontos körülményektől.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket beadhatjuk gyógyszerkészítmények formájában, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet valamilyen gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyaggal összekeverünk.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) vagy (Π) általános képletű vegyületek például mérési standard készítmények formájában is kikészíthetők. Az (I) vagy (Π) általános képletű vegyületek mérhető menynyisége általában körülbelül 0,001-körülbelül 75 s% között van, a készítmény súlyára vonatkoztatva.

Inért hordozó lehet bármely anyag, amely nem bomlik, vagy amely nem reagál az (I) vagy (II) általános képletű vegyületekkel. Ilyen inért hordozók lehetnek: víz; vizes pufferek, amelyek például a HPLC analízisben használatosak; szerves oldószerek, így acetonitril, etil-acetát, hexán, stb.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő. A hordozóanyag lehet szilárd, fél-szilárd vagy folyékony anyag; ezek általában a szakember számára ismert vegyületek. A gyógyszerkészítmények orális vagy parenterális úton, tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, stb. formájában adhatók be.

Az orális beadásra készült készítmények lehetnek zselatin tabletták vagy tabletták, elixírek, szuszpenziók, szirupok, rágógumik, stb. ezek a készítmények legalább 4% (I) vagy (II) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként. Ez a mennyiség 4 s% és körülbelül 70 s% között változhat.

A tabletták, pirulák, kapszulák, stb. az alábbi adalékanyagokat tartalmazhatják: kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin; töltőanyagok, így keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő anyagok, így alginsav, Primogel, kukoricakeményítő, stb., lubrikánsok, így magnézium-starát vagy sterotex; csúszást elősegítő szerek, így kolloid szilícium-dioxid; édesítőszerek, így szacharóz vagy szacharin; ízesítő szerek, így fodormenta, metil-szalicilát vagy narancs aroma. Ha a beadott dózisforma kapszula, az tartalmazhat a fent felsorolt anyagokon kívül valamilyen folyékony hordozóanyagot, így polietilénglikolt vagy zsírsavas olajat, egyéb dózisformák más anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosíthatják, ilyen lehet például a bevonat. így, a tabletták vagy pirulák cukorral, shelllakkal, vagy más enterikus bevonó szerekkel lehetnek bevonva. Egy szirup, a fent felsorolt adalékanyagokon kívül szacharózt, mint édesítőszert, valamint tartósítószereket, festékeket, színezőszereket, ízesítőszereket is tartalmazhat. A készítményekben alkalmazott anyagok gyógyászatilag tiszták és az alkalmazott mennyiségekben nem-toxikusak kell legyenek.

Parenterális beadás céljára az (I) vagy (Π) általános képletű vegyületeket szolúció vagy szuszpenzió formájában is elkészíthetők. Ezek a készítmények legalább 0,1% találmány szerinti vegyületet kell tartalmazzanak, ez a mennyiség 0,1 és körülbelül 50 t% között változhat.

A szolúciók vagy szuszpenziók egy vagy több következő adalékanyagot tartalmazhatnak: steril hígítóanyagok, így víz, sóoldat, telített olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilénglikol és más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, így benzilalkohol vagy metil-paraben; antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, így etilén-diamintetraecetsav; pufferek, így acetátok, citrátok vagy foszfátok; valamint toxicitást befolyásoló anyagok, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmények ampullák, fecskendők, fiolák formájában készíthetők ki.

Amint az általános, bizonyos vegyületcsoportok és konfigurációk hatásosabbak, mint a többi (I) vagy (Π) általános képletű vegyület.

Az alább következő (I) és (II) általános képletű vegyületek különösen hatásosak:

{4S-[4a,7a(R*), 12b β]} -7- {[ 1 -oxo-2(S)-merkapto3-fenil-propil]-amino} -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6pirido [2,1 -a] [2]-benzazepin-4-karbonsav;

{4S-[4a,7a(R*), 12b β]} -7- {[l-oxo-2(R)-merkapto3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav;

HU 210 008 Β {4S-[4a,7a(R*),12bb]}-7-[(l-oxo-2-merkapto-etil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 a] [2]-benzazepin-4-karbonsav;

{4S-[4a,7a(R*), 12b β]] -7- {[ 1 -oxo-2(R)-merkapto2-fenil-etiI]-amino}-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav;

{4S-[4a,7a(R*), 12b β]} -7- {[ 1 -oxo-2(S)-merkapto2- fenil-etil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido [2,1 -a] [2] -benzazepin-4-karbonsav;

[6a(R*), 11 Ηβ]-6- {(S)-[ 1 -oxo-2(S)-merkapto-3-fenil-propil]-amino]-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-pirrolo[2,1 -a] [2]-benzazepin-3(S)-karbonsav;

[6a(R*), 11 b β] - 6- {(S)-[ 1 -oxo-2(R)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-lHpirrolo[2,1 -a] [2]-benzazepin-3(S)-karbonsav;

{4S-[4a,7a(R*), 12bft} -7- {[ 1 -oxo-2(S)-acetil-tio3- fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav;

{4S-[4a,7a(R*), 12ββ]}-7- {[1 -oxo-2(R)-acetil-tio3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6oxo-pirido[2,1 -a][2]-benzazepin-4-karbonsav;

{4S-[4a,7a(R*), 12bb]} -7-[(1 -oxo-2-acetil-tio-etil)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 a] [2]-benzazepin-4-karbonsav;

{4S-[4a,7a(R*), 12b β]} -7- {[1 -oxo-2(R)-acetil-tio2-fenil-etil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav;

{4S-[4a,7a(R*),12b|i]}-7-{[l-oxo-2(S)-acetil-tio2-fenil-atil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav;

[6a(R*),llbb]-6-{(S)-[l-oxo-2(S)-acetil-tio-3-fenilpropil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2,1 -a] [2]-benzazepin-3(S)-karbonsav;

[6a(R*),llbb]-6-{(S)-[l-oxo-2(R)-acetil-tio-3-fenilpropil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro-5-oxo-lH-pirrolo[2,l-a][2]-benzazepin-3(S)-karbonsav;

A következő kísérletek bizonyítják a találmány szerinti vegyületek enkefalináz inhibitor és ACE inhibitor hatását.

Az enkefalinázt patkány veséből nyertük, részlegesen tisztítva. Az enzimet a mikrovillus frakcióból Triton Χ-100-zal extraháltuk Malfroy és Schwartz [J. Bioi. Chem. 259, 14 365-14 370 (1984)] módszere szerint vagy Almenoff és Orlowski [Biochem. 22, 590-599 (1983)] módszere szerint eljárva. Az enzimet tovább tisztítottuk anioncserélő kromatográfiával (Mono Q™ oszlop, Pharmacia), Pharmacia PPLC rendszer alkalmazásával. Az enzim aktivitást Florentin és társai [Anal. Biochem. 141, 62-69 (1984)] vagy Almenoff és Orlowski [J. Neurochemistry 42, 151-157 (1984)] fluorometriás módszerével mérhetjük. Az enzimet 50 μΜ HEPES pufferben (pH = 7,4) 3,0 ml-es reakció térfogatban - amely 12 μΜ dansylD-ala-Gly (p-nitro)PheGly (K_m = 40 μΜ) szubsztrátot (és inhibitort) egy koncentrált, DMSO-ban készült (max. 0,1 ml DMSO végtérfogat) anyaoldatból adagoltuk. Az enzimet kis térfogatban (közelítőleg 0,1 μg PPLC-vel tisztított protein) adtuk a reakció megindítása céljából, és a fluoreszcens növekedésének sebességét folyamatosan regisztráltuk egy fluorométer segítségével (extinkció 339 μπι-nél, emisszió 562 μπι-nél).

Az ACE enzimatikus aktivitását a Holmquist és társai által [Anal. Biochem. 95, 540-548 (1979)] leírt spektrofotometrikus szubsztrát és Ryan által leírt (Methods of Enzymatic Analysis, 3. kiadás, Bergmeyer kiadó; V. kötet, Verlag Chemie, Weinheim, 1983, pp 20-34] puffer rendszer alkalmazásával figyeltük.

Az enzimatikus aktivitás analízisének eredményei a

2. táblázatban összefoglalva bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek enkefalináz, valamint ACE inhibitor hatásúak.

2. táblázat

Az (/) és (II) általános képletű, enkefalináz és ACE gátló hatású vegyületek Kj értékei

(I) általános képletű vegyület	Enkefalináz Kj (μΜ)	ACE Kj (μΜ)
100,173	<1	0,74
101,628	<1	6,7
27,855	8	5
101,804	804	1
100,919	<1	1
101,519	<1	<7
102,179	<1	<7

100,173 = {4S-[4a,7a(R*),12bb]}-7-{[l-oxo-2(S)merkapto-3-fenil-propil]-amino} -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav (8. példa)

M+H = 439.1717

101,628 = {4S-[4a,7a(R*),12bb]}-7-{[l-oxo-2(R)merkapto-3-fenil-propil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav (3. példa)

M+H = 439.1684

27,855 = {4S-[4a,7a(R*),12bb]}-7-[(l-oxo-2-merkapto-etil)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxopirido[2,1 -a] [2]-benzazepin-4-karbonsav

o. p. 255-257 ’C

101,804 = {45-[4α,7α(Β*),126β]}-7-[(1-οχο-2merkapto-2-fenil-etil)-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]-benzazepin-4-karbonsav

M+H = 425.1514

100,919 = [6a(R*),l^]-6{(S)-[l-oxo-2(R)-merkapto-3-fenil-propil]-amino}-2,3,5,6,7,llb-hexahidro5-oxo-lH-pirrolo[2,l-á][2]-benzazepin-3(S)-karbonsav (64. példa)

M+H = 424.1461

101,519 = {4S-[4a,7a(R*),12bb]}-7-{[l-oxo-2(S)merkapto-3-fenil-propil] -amino )-1,3,4,6,8,12b-hexahidro-6-oxo-1 H-[ 1,4]-oxazino-[3,4-a] [2]benzazepin-4karbonsav (54. példa)

102,179 = (4S-[4a,7a(R*),12b^}-7-{[l-oxo-2(S)acetil-tio-3-fenil-propil]-amino}-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-[l,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav. (52. példa)

HU 210 008 Β

Claims (16)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben

   Aj és A₂ jelentése hidrogénatom vagy -COOR₄-csoport, melynél R₄ jelentése hidrogénatom akkor A₂ -COOR₄-csoport, és ha Aj -COOR₄-csoport akkor A₂ hidrogénatom,

   R₂ jelentése hidrogénatom, vagy Ar-Y képletű csoport, melynél Árjelentése fenil- vagy naftilcsoport, és Y jelentése vegyértékkötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport;

   R₃ jelentése hidrogénatom vagy, acetil-csoport; n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy

   a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R₃ jelentése acetilcsoport,

   R₂, Aj, A₂ és n jelentése a tárgyi körben megadott, olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R₃ jelentése acetilcsoport, R₂, A, és n jelentése a tárgyi kör szerinti, A₂ jelentése -COOR⁴-csoport, ahol R⁴ jelentése távozó csoport, előnyösen difenil-metil-csoport, savval kezelünk; vagy

   b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R₃ jelentése hidrogénatom,

   R₂, Aj, A₂ és n jelentése a tárgyi körben megadott, olyan (I) általános képletű vegyületet, melynél R₃ jelentése hidrogénatom, acetil- vagy benzoil-csoport és R₂, Aj, A₂ és n jelentése a tárgyi kör szerinti vagy ahol R₄ jelentése távozó csoport, egy bázissal kezelünk.

   (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.)
2. 2. Eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

   R₂ jelentése Ar-Y képletű csoport, melynél Ar jelentése fenil- vagy naftilcsoport és Y jelentése vegyértékkötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport,

   R₃ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport,

   R₄ jelentése hidrogénatom vagy difenil-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (IV) általános képletű vegyületet, melynél

   R₄ jelentése a fenti, kapcsoló-reagens jelenlétében egy (b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melynél R₂, r₃ és R₄ jelentése a fenti; vagy

   b) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R₄ jelentése hidrogénatom,

   R₃ jelentése acetilcsoport,

   R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, egy olyan (II) általános képletű vegyület, ahol R₃ jelentése acetilcsoport, R² jelentése a tárgyi kör szerinti és R⁴ jelentése difenil-metilcsoport, savval kezelünk;

   c) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

   R₄ jelentése hidrogénatom,

   R₃ jelentése hidrogénatom,

   R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, egy olyan (II) általános képletű vegyületet, melynél R₃ jelentése acetil-csoport, R² jelentése a tárgyi kör szerinti és R₄ jelentése hidrogénatom, egy bázissal kezeljük.

   (Elsőbbsége: 1991. 07. 25.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n = 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.)
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Aj jelentése -COORj csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.)
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₂ jelentése fenil-metil-csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n = 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.).
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Aj jelentése -COORj csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.)
8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₂ jelentése fenil-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás [4S[4a,7a(R*)> 12β]}-7- {[ 1 -oxo-2(S)-merkapto-3-fenilpropil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás [4S[4a,7a(R*),12bp]}-7-{[l-oxo-2(R)-merkapto-3-fenilpropil]-amino}-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás [4S[4a,7a(R*)> 12bb] }-7- [(l-oxo-2-merkapto-etil)-amino]1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás [4S[4a,7 a(R*), 12bb]} -7- [(1 -oxo-2-merkapto-2-fenil-etil)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,la][2]benzazepin-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.)
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás [6a(R*),llbp]-628

    HU 210 008 Β {(S)- [ 1 -oxo-2(R)-merkapto-3-fenil-propiJ]-amino} -2,3, 5,6,7,1 lb-hexahidro-5-oxo- lH-pirrolo[2, l-a][2]benzazepin-3(S)-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.)
14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás {4S[4a,7a(R*),12bP]}-7-{[l-oxo-2(S)-merkapto-3-fenilpropilj-amino}-1,2,3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-1H[l,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1991. 07. 25.)
15. 15. Eljárás enkefalináz és ACE gátló hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a képletben A), A₂, R₂, R₃ és n jelentése az 1. igénypontban megadottgyógyászatilag elfogadható hordozó- és adott esetben segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménynyé feldolgozunk.

    (Elsőbbsége: 1990. 10. 18.)
16. 16. Eljárás enkefalináz és ACE gátló hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R₂, R₃ és R₄ jelentése a tárgyi körben megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozó- és adott esetben segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.