FI95255B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten merkaptoasetyyliamidopyrrolo- ja -pyridobentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten merkaptoasetyyliamidopyrrolo- ja -pyridobentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95255B FI95255B FI914905A FI914905A FI95255B FI 95255 B FI95255 B FI 95255B FI 914905 A FI914905 A FI 914905A FI 914905 A FI914905 A FI 914905A FI 95255 B FI95255 B FI 95255B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- mmol
- carboxylic acid
- benzazepine
- amino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- WLOPJRJXVIZGAF-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-i][1]benzazepine Chemical class N1C=CC=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 WLOPJRJXVIZGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 pyrido [2,1-a] [2] benzazepine carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 171
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 166
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 147
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 101000956900 Mesobuthus martensii HMG-CoA reductase inhibitor bumarsin Proteins 0.000 claims 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 abstract description 15
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetamide Chemical class NC(=O)CS GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 166
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 44
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 30
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 17
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WMYRYTHPUNNJQO-AWEZNQCLSA-N 2-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C(=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WMYRYTHPUNNJQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 12
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 11
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 11
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 11
- CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 5h-2-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CN=CC2=CC=CC=C21 CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 10
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 9
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 9
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLUWDAHVYCOUSR-JTQLQIEISA-N (2s)-2-acetyloxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VLUWDAHVYCOUSR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- CEDILIZMVGHSTA-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=CN=CC2=C(C1)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=CN=CC2=C(C1)C=CC=C2 CEDILIZMVGHSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- HNTGSXPMIPBORK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]pent-4-enoate Chemical compound COC(=O)C(CC=C)CNC(=O)OC(C)(C)C HNTGSXPMIPBORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 4
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical compound N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKUVJTKZLYBHNA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=CN=CC2=C(C1)C=CC=C2 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=CN=CC2=C(C1)C=CC=C2 MKUVJTKZLYBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 3
- YOIONBBMZSLNLR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzylideneamino)acetate Chemical compound COC(=O)CN=CC1=CC=CC=C1 YOIONBBMZSLNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQILIHHNHVIYEF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzylideneamino)hex-5-enoate Chemical compound C=CCCC(C(=O)OC)N=CC1=CC=CC=C1 MQILIHHNHVIYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXKKJZHRWICJMF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminohex-5-enoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCC=C PXKKJZHRWICJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- LJDAIOCGVARQKM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5H-2-benzazepine-4-carboxylate Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCOC(=O)C1=CN=CC2=C(C1)C=CC=C2 LJDAIOCGVARQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGBOUBBNLQSAPH-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)pent-4-enoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC=C VGBOUBBNLQSAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLPPCFGXINTUNZ-UHFFFAOYSA-N 5h-1-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CC=NC2=CC=CC=C21 WLPPCFGXINTUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMHFFDIMOUKDCZ-NTXHZHDSSA-N 61214-51-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 JMHFFDIMOUKDCZ-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 2
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 2
- 102400000748 Beta-endorphin Human genes 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 1
- ZEIUIEQPYDWTSS-CQSZACIVSA-N (2r)-2-benzyl-3-oxo-3-phenylpropanethioic s-acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)S)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZEIUIEQPYDWTSS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- DKCXPINXLNERDJ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-benzyl-3-oxobutanethioic s-acid Chemical compound CC(=O)[C@@H](C(S)=O)CC1=CC=CC=C1 DKCXPINXLNERDJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N (S)-3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical class N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCPKYTWSUFCRD-LLVKDONJSA-N 2-[[(2r)-2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylamino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(O)=O)=CC=CC2=C1N(C)C IKCPKYTWSUFCRD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GDSOQCSYONDNAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CS1 GDSOQCSYONDNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- WKHCCBMKMPDPJY-DIMJTDRSSA-N COC([C@H](CNC(C(CC1=CC=CC=C1)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)=O)CC=C)=O Chemical compound COC([C@H](CNC(C(CC1=CC=CC=C1)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)=O)CC=C)=O WKHCCBMKMPDPJY-DIMJTDRSSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N HO-Phe-OH Natural products OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102400000243 Leu-enkephalin Human genes 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 102220567851 Thioredoxin domain-containing protein 11_D1AD_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041395 alpha-Endorphin Proteins 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N cystine group Chemical group C([C@@H](C(=O)O)N)SSC[C@@H](C(=O)O)N LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUCRCDSPTGHP-PMACEKPBSA-N methyl (2S)-2-[[(2S)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-phenylpropanoyl]amino]-6-hydroxyhexanoate Chemical compound COC([C@@H](NC([C@H](CC1=CC=CC=C1)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)=O)CCCCO)=O VQTUCRCDSPTGHP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- ZPIHQVOGLXTHKO-XJDOXCRVSA-N methyl (2S)-2-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](CCCC=O)NC(=O)C(Cc1ccccc1)N1C(=O)c2ccccc2C1=O ZPIHQVOGLXTHKO-XJDOXCRVSA-N 0.000 description 1
- TYGJRVXIEXIONP-LURJTMIESA-N methyl (2s)-2-amino-6-hydroxyhexanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCCO TYGJRVXIEXIONP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- TVZNFYXAPXOARC-LURJTMIESA-N methyl (2s)-2-aminohexanoate Chemical compound CCCC[C@H](N)C(=O)OC TVZNFYXAPXOARC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AFYOTZRWPPIDKD-UHFFFAOYSA-N methyl 1,2,3,4-tetrahydropyridine-3-carboxylate Chemical class COC(=O)C1CNC=CC1 AFYOTZRWPPIDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGPYGTQGUVOZGH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(aminomethyl)pent-4-enoate Chemical compound COC(=O)C(CN)CC=C YGPYGTQGUVOZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUYURTCMYDHGKH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C GUYURTCMYDHGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical class COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UJYZRNWTLPBNOR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=N)OCC=C UJYZRNWTLPBNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N α-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
95255
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten merkap-toasetyyliamidopyrrolo- ja -pyridobentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien 6- ja 7- merkaptoasetyyli- amidopyrrolo- ja -pyrido[2,1-a][2]bentsatsepiinikarboksyy-lihappojohdannaisten valmistusta, joiden kaava on
10 H\ H
\ V y H (I ) 15 C&/v*S-R3 Al \ / R2 jossa
Aj ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -COOR4, jossa 20 R4 on vety, -CH20-C(0)C(CH3 )3, C^-alkyyli, bentsyyli tai difenyylimetyyli, edellyttäen, että jos A3 on vety, niin A2 on -C00R4, ja jos A3 on -C00R4, niin A2 on vety; R2 on vety, fenyyli tai bentsyyli; R3 on vety, asetyyli tai bentsoyyli; ja 25 n on kokonaisluku 0 tai 1.
Nämä yhdisteet ovat enkefalinaasin ja angiotensii-niä muuttavan entsyymin inhibiittoreita.
Enkefalinaasi tai tarkemmin sanottuna endopeptidaa-si-24.11 on nisäkkään ektoentsyymi, joka liittyy tiettyjen 30 verenkiertoa säätelevien peptidien metaboliseen hajoami-.· seen. Tämä entsyymi, joka on Zn+2-metallopeptidaasi, vai- kuttaa siten, että se lohkaisee solun ulkopuoliset peptidit hydrofobisten ryhmien aminoryhmästä ja siten inaktivoi peptidit säätelevinä välittäjinä.
2 95255
Enkefalinaasi liittyy erilaisten verenkiertoa säätelevien peptidien metaboliseen hajoamiseen, joita peptidejä ovat mm. endorfiinit kuten B-endorfiini ja enkefalii-nit, eteisnatriureettinen peptidi (ANP) ja muut verenkier-5 toa säätelevät peptidit.
Endorfiinit ovat luonnossa esiintyviä polypeptide-jä, jotka sitoutuvat opiaattireseptoreihin aivojen eri alueilla ja siten aikaansaavat analgeettisen vaikutuksen korottamalla kipukynnystä. Endorfiinit esiintyvät erilai-10 sissa muodoissa, joita ovat mm. α-endorfiini, B-endorfii-ni, Y -endorfiini sekä enkefaliinit. Enkefaliinit, so. Met-enkefaliini ja Leu-enkefaliini, ovat pentapeptidejä, jotka esiintyvät aivokudoksen, selkäytimen ja gastro-intestinaalisen alueen hermopäätteissä. Kuten muut endor-15 fiinit, enkefaliini aikaansaa analgeettisen vaikutuksen sitoutumalla opiaattireseptoreihin aivoissa. Enkefalinaa-sin inhiboinnilla luonnossa esiintyvien endorfiinien ja enkefaliinien metabolinen hajoaminen inhiboituu, jolloin aikaansaadaan tehokas endorfiini- tai enkefaliinivälittei-20 nen analgeettinen vaikutus. Sen vuoksi enkefalinaasin in-hibitio olisi käyttökelpoinen potilaassa, joka kärsii akuutista tai kroonisesta kivusta. Enkefalinaasin inhibi-tio olisi myös käyttökelpoinen antidepressiivisen vaikutuksen aikaansaamisessa ja opiaatin tai morfiinin antami-25 sen loppumiseen liittyvien vieroitusoireiden vakavuuden vähenemisen aikaansaamisessa.
ANP viittaa ryhmään luonnossa esiintyviä peptidejä, jotka liittyvät verenpaineen homeostaattiseen säätelyyn sekä natrium- ja vesiarvoihin. ANP:n pituuden on todettu 30 vaihtelevan noin 21:stä noin 126:een aminohappoon niin, että tavallinen rakenneosa on yksi tai useampia 17 aminohapon disulfidisilmukallista sekvenssiä, joissa aminohapoissa erilaiset amino- ja karboksipäätteiset sekvenssit ovat kiinnittyneet kystiiniryhmään. ANP:n on todettu si-35 toutuvan spesifisiin sitoutumiskohtiin erilaisissa kudok- 3 95255 sissa, joita ovat mm. munuaisen, lisämunuaisen, aortan ja verisuonen sileä lihas, affiniteeteilla, jotka vaihtelevat noin 50 pikomolaarisuudesta (pM) noin 500 nanomolaarisuu-teen (nM) [Needleman, Hypertension, 7 (1985) 469]. Lisäksi 5 uskotaan, että ANP sitoutuu spesifisiin reseptoreihin aivoissa ja mahdollisesti toimii hermosäätelijänä sekä tavanomaisena periferisenä hormonina.
ANP:n biologiset ominaisuudet käsittävät tehokkaat virtsan eritys- / natriumin eritys- ja verisuonia laajen-10 tavat / verenpainetta alentavat vaikutukset sekä inhiboivan vaikutuksen reniinin ja aldosteronin eritykseen [deBold, Science 230 (1985) 767]. Enkefalinaasin inhiboin-nilla luonnossa esiintyvän ANP:n metabolinen hajoaminen inhiboituu, jolloin aikaansaadaan tehokkaat ANP-välittei-15 set virtsan eritys-, natriumin eritys-, verenpainetta alentavat ja hypoaldosteroneemiset vaikutukset. Enkefalinaasin inhibitio olisi sen vuoksi käyttökelpoinen potilaassa, joka kärsii sairaustiloista, joille on luonteenomaista poikkeavuudet nesteen, elektrolyytin, verenpai-20 neen, silmän sisäisen paineen, reniinin tai aldosteronin homeostaasissa, kuten korkeasta verenpaineesta, munuaissairauksista, hyperaldosteronemiasta, sydämen hypertro-fiasta, silmänpainetaudista ja kongestiivisesta sydämen toiminnan vajavuudesta näihin kuitenkaan rajoittumatta.
25 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat lisäksi angioten- siiniä muuttavan entsyymin (ACE:n) inhibiittoreita. ACE on peptidyylidipeptidaasi, joka katalysoi angiotensiinin I muuttumista angiotensiiniksi II. Angiotensiini II on verisuonien supistaja, joka stimuloi myös aldosteronin eritys-30 tä lisämunuaiskuorella. ACE:n inhibitio olisi sen vuoksi käyttökelpoinen potilaassa, joka kärsii sellaisista sai-raustiloista kuin korkea verenpaine ja kongestiivinen sydämen toiminnan vajavuus [katso William W. Douglas, "Po-lypeptides - Angiotensin, Plasma Kinins, and Others", kap-35 pale 27 julkaisussa GOODMAN AND GILLMAN'S THE PHARMACOLO- 4 95255 GICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 7. PAINOS, 1985, S. 652 -653, MacMillan Publishing Co., New York, New York]. Lisäksi on huomattu, että ACE-inhibiittorit ovat käyttökelpoisia hoidettaessa kognitiivisia sairauksia [saksalainen 5 hakemus nro 3901-291-A, julkaistu 3. elokuuta 1989].
Patenttijulkaisuista FI 84 481, EP 249 224, EP 322 914 ja US 4 584 294 tunnetaan fuusioituneita trisyk-lisiä laktaamijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia ACE:n inhibiittoreina ja antihypertensiivisinä aineina.
10 Nämä yhdisteet eroavat nyt kuvatuista kaavan I mukaisista yhdisteistä siinä, että mainitut tunnetut yhdisteet eivät sisällä merkaptoasetyyliamidoryhmää, joka on tyypillinen nyt kuvatuille yhdisteille. Lisäksi nyt kuvatut yhdisteet ovat enkefalinaasin ja ACE:n inhibiittoreita.
15 Patenttijulkaisussa FI 77 244 kuvataan määrättyjä pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia ACE:n inhibiittoreina ja antihypertensiivisinä aineina. Kyseiset yhdisteet eivät ole fuusioituneita trisyklisiä laktaameja eivätkä ne sisällä nyt kuva-20 tuille kaavan I mukaisille yhdisteille tyypillistä merkaptoasetyyliamidoryhmää. Lisäksi nyt kuvatut yhdisteet ovat sekä enkefalinaasin että ACE:n inhibiittoreita.
Edellä esitetyn kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä ja jäljempänä termi "C1.4-alkyyli" viittaa 25 tyydyttyneeseen haarautumattoman tai haarautuneen ketjun omaavaan hydrokarbyyliradikaaliin, jossa on 1-4 hiili-atomia ja joka käsittää metyylin, etyylin, propyylin, iso-propyylin, n-butyylin, isobutyylin, tertiäärisen butyylin ja niiden kaltaiset. Termi "halogeeni", "halogenidi" tai 30 "Hai" viittaa kloori-, bromi- tai jodiatomiin.
Merkintä "viittaa sidokseen kiraaliseen atomiin, jolle ei ole ilmoitettu stereokemiaa.
On tietenkin ymmärrettävä, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa isomeerisissä konfi-35 guraatioissa, joihin kuuluvat rakenteelliset sekä stereo- s 95255 isomeerit. On edelleen ymmärrettävä, että kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää yhdisteet kussakin niiden erilaisessa rakenteellisessa ja stereoisomeerisessä konfigu-raatiossa yksittäisinä isomeereinä ja isomeerien seoksi-5 na.
Seuraavat kokeet valaisevat kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuutta enkefalinaasi-inhibiittoreina ja ACE-inhibiittoreina.
Enkefalinaasi osittain puhdistetaan rotan munuai-10 sesta. Entsyymi uutetaan mikronukkalisäkefraktiosta käyt täen Triton X-100:a Malfroyn ja Schwartzin kuvaaman menetelmän mukaisesti [J. Biol. Chem. 259 (1984) 14365 - 14370] tai käyttäen proteolyyttistä käsittelyä Almenoffin ja Orlowskin menetelmän mukaisesti [Biochem. 22 (1983) 15 590 - 599]. Entsyymi jatkopuhdistetaan anioninvaihtokro- matografiällä (Mono Q™ -pylväs, Pharmacia) käyttäen Pharmacia FPLC -järjestelyä. Entsyymiaktiivisuus voidaan mitata Florentin et ai:n [Anal. Biochem. 141 (1984) 62 - 69] tai Almenoffin ja Orlowskin [J. Neurochemistry 42 (1984) 20 151 - 157] fluorometrisillä menetelmillä. Entsyymi analy soidaan 50 mM HEPES-puskurissa (pH 7,4) 3,0 ml:n reaktio-tilavuutena, joka sisältää 12 μΜ substraatti-dansyyli-D-AlaGly(p-nitro)PheGly:ä (K. = 40 μΜ) 25 °C:ssa. Substraatti (ja inhibiittori) lisätään väkevästä varastoliuoksesta 25 DMS0:hon (0,1 ml:ksi DMS0:ta lopputilavuus). Entsyymi lisätään pienenä määränä (suunnilleen 0,1 pg FPLC-puhdistet-tua proteiinia) reaktion alkuun saamiseksi ja fluoresens-silisäyksen nopeus tallennetaan jatkuvatoimisesti käyttäen fluorometriä (jännitys 339 nm:ssa, emissio 30 562 nm:ssa).
ACE:n entsymaattista aktiivisuutta tarkkaillaan käyttäen spektrofotometristä substraattia, jonka ovat kuvanneet Holmquist et ai. [Anal. Biochem. 95 (1979) 540 -548] , ja puskurisysteemiä, jonka on kuvannut Ryan [Methods 6 95255 of Entzymatic Analysis, 3. painos, H.U. Bergmeyer, julkaisija; voi. V, Verlag Chemie, Weinham, 1983, s. 20 - 34].
Entsymaattisen aktiivisuuden analyysin tulokset, jotka on kuvattu taulukossa A, osoittavat, että kaavan I 5 mukaiset yhdisteet ovat enkefalinaasin inhibiittoreita sekä ACE:n inhibiittoreita.
Taulukko A
Kt:t kaavan (1) mukaisille yhdisteille enkefalinaa-10 sin ja ACE:n inhibiittoreina
Kaavan (I) mu- Enkefalinaasi, ACE, (nM) kainen yhdiste Kt (nM) 15 100,173 <1 0,74 101,628 8 6,7 27,855 8 5 101,804 1 2,1 100,919 <1 1 20 - 100,173 = [4S-[4a,7a(R*),12b3]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fe-nyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-pyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihappo 25 101,628 = [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(R)-tio-3-fe- nyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-pyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihappo 27,855 = [4S-[4a,7a(R*),12bS]]-7-[(l-okso-2-tioetyyli)- amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2] -30 bentsatsepiini-4-karboksyylihappo 101,804 = [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2-tio-2-fenyy-lietyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido-[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihappo ; 100,919 = [6a(R*),llbB]—6—[(S)—(l-okso-2(R)-tio-3-fenyy- 35 lipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oksopyr- rolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihappo
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että
II
7 95255 a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A3 ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -COOR4, jossa R4 on difenyylimetyyli, ja R3 on asetyyli tai bentsoyyli, yhdiste, jonka kaava on 5
\ "rO
\ J H
10 //~'N/ \ (11) o \ (CH2)n CH^OH A1 \ / R2 15 jossa Ax, A2, n ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tiolietikkahapon tai tiolibentsoehapon kanssa trifenyylifosfiinin ja hapetusaineen läsnä ollessa, b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 20 jossa Ax ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -C00R4, jossa R4 on vety, ja R3 on asetyyli tai bentsoyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ax ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -C00R4, jossa R4 on difenyylimetyyli, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, 25 c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A3 ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -C00R4, jossa R4 on vety, ja R3 on vety, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on asetyyli tai bentsoyyli, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, 30 d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, ‘ jossa A3 ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -C00R4, jossa R4 on -CH20-C(0)C(CH3)3, C1.4-alkyyli tai bentsyyli, ja R3 on asetyyli tai bentsoyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ax ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -C00R4, jos- β 95255 sa R4 on vety, saatetaan reagoimaan emäksen läsnä ollessa sopivan C^-alkyylihalogenidin, kloorimetyylipivalaatin tai bentsyylihalogenidin kanssa, tai e) kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 5 jossa A3 ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -COOR4, jossa R4 on -CH20-C(0)CH3)3, C1.4-alkyyli tai bentsyyli, ja R3 on vety, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on asetyy-li tai bentsoyyli, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa Ax on -COOR4 ja 10 A2 on vety, voidaan valmistaa käyttämällä menetelmiä ja tekniikoita, jotka tavallinen alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää. Yleinen synteettinen kaavio näiden yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty kaaviossa A, jossa kaikki substituentit, ellei toisin ole ilmoitettu, ovat 15 edellä määritellyt.
t li 9 95255
Kaavio A
• JO - r® f / 1) oksalyylikloridi / vaihe a PhthN ^ A-o» ’ \ ~0H 0 H0 ,CHil" sA„„, 10 1 2 3 vaihe b r®
PhthN \ HaPetuV
15 V- NH vaihe c
O ^ (CH2)n /V OH
C02Me 4 20 f1)
Sykli- / sointi
PhthN ’n. vaihe d
oc Λ1νη Λ H
25 O7 (CH2)n
O
C02Me ς 10 95255
Kaavio A, jatkoa s /¾ vrO. _^ J Sykli- PhthN vaihe f
PhthN *\ sointi v N \ yV“—N (CH2)n vaihe e ° V ^CH2^n o W Γ7 , k 7 C02R4' C02Me OAc fj Vh
H\ *' 9 II J
/X V H h
Jj J XNrX X"
15 " j\“ -- °^/N
hn^\ vaihe g | θ' ", (CH2)n O \ (CH2)n r2--- V—V H CO,Ra’ 10 8 i 20 C02Ra' vaihe h
H\ H
:=T// 0^"Ni ( CH 2 ) n 30 . OH \_ , R2 H 1 H co2r4 11a il 11 95255
Kaavio A, jatkoa
Hvaih%j H\ H
Y N ;rH . Y H 0 N, (CH2)n Λ o \ (CH2)Π λ H \ >« V" ·,< Γ
R' ' H CCW °H
il. llb 15 vaihe ι vaihe k
V
H\ H H\ H /— 20 xn 7 Y H \ 7 Y h u 0 \ (CH2 ) n en . 0 N\ (CH2)n
y Y J>53 Y
«2 1 R2 * H 1 sr3 C02R4‘ h C02Ra' 25 12a 12b R4‘ = CHPh2 30 R3‘ = C0CH3jC0Ph 12 95255
Vaiheessa a sopiva ftaali-imidisuojattu (S)-fenyy-lialaniinijohdannainen, jolla on rakenne 2, voidaan valmistaa saattamalla sopiva (S)-fenyylialaniinijohdannainen, jolla on rakenne 1, reagoimaan ftaalihappoanhydridin kans-5 sa sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten dimetyyli-formamidissa.
Vaiheessa b sopiva ftaali-imidisuojattu (S)-fenyy-lialaniinijohdannainen, jolla on rakenne 2, voidaan muuttaa vastaavaksi happokloridiksi, sen jälkeen saattaa rea-10 goimaan sopivan aminohappometyyliesterin kanssa, jolla on rakenne 3, kytkentäreaktiossa. Sopiva ftaali-imidisuojattu (S)-fenyylialaniinijohdannainen, jolla on rakenne 2, voidaan esimerkiksi saattaa reagoimaan oksalyylikloridin kanssa sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten metylee-15 nikloridissa. Saadulle happokloridille voidaan sitten suorittaa kytkentäreaktio sopivan aminohappometyyliesterin kanssa, jolla on rakenne 3, käyttäen N-metyylimorfoliinia sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten dimetyyliform-amidissa, jolloin saadaan sopiva l-okso-3-fenyylipropyyli-20 aminohappometyyliesterijohdannainen, jolla on rakenne 4.
Vaiheessa c rakenteen 4 omaavan sopivan l-okso-3-fenyylipropyyliaminohappometyyliesterijohdannaisenhydrok-simetyleenifunktionaalisuus voidaan hapettaa sopivaksi aldehydiksi, jolla on rakenne 5, alalla hyvin tunnetuilla 25 ja ymmärretyillä hapetusmenetelmillä. Rakenteen 4 omaavan sopivan l-okso-3-fenyylipropyyliaminohappometyyliesteri-johdannaisen hydroksimetyleenifunktionaalisuus voidaan esimerkiksi hapettaa sopivaksi aldehydiksi, jolla on rakenne 5, Swern-hapetuksen avulla käyttäen oksalyyliklori-30 dia ja dimetyylisulfoksidia sopivassa aproottisessa liuot-timessa kuten metyleenikloridissa.
Vaiheessa d sopiva aldehydi, jolla on rakenne 5, voidaan syklisoida sopivaksi enamiiniksi, jolla on rakenne 6, happokatalyysillä. Sopiva aldehydi, jolla on rakenne 5, 35 voidaan esimerkiksi syklisoida sopivaksi enamiiniksi, joi- I! 13 95255 la on rakenne 6, käsittelemällä trifluorietikkahapolla sopivassa aproottlsessa liuottimessa kuten metyleeniklo-rIdissä.
Valheessa e sopiva enamllnl, jolla on rakenne 6, 5 voidaan muuttaa vastaavaksi trlsykliseksl yhdisteeksi, jolla on rakenne 7, happokatalysoidulla Friedel-Crafts-reaktiolla. Sopiva enamllnl, jolla on rakenne 6, voidaan esimerkiksi muuttaa vastaavaksi trlsykliseksl yhdisteeksi, jolla on rakenne 7, käsittelemällä trifluorimetaanisulfo-10 nihapon ja trifluorietikkahappoanhydridin seoksella sopivassa aproottlsessa liuottimessa kuten metyleenikloridis-sa.
Vaiheessa e voi olla tarpeen esteröidä uudelleen karboksifunktionaalisuus käsittelyolosuhteiden vuoksi.
15 Voidaan käyttää esimerkiksi raakatuotteen käsittelyä bro-midifenyylimetaanilla sopivassa aproottlsessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa yhdessä ei-nukleofiilisen emäksen kuten cesiumkarbonaatin kanssa, jolloin saadaan vastaava difenyylimetyyliesteri.
20 Vaiheessa f rakenteen 7 omaavan sopivan trisyklisen yhdisteen ftaali-imidisuojaryhmä voidaan poistaa käyttämällä alalla hyvin tunnettuja tekniikoita ja menetelmiä. Rakenteen 7 omaavan sopivan trisyklisen yhdisteen ftaali-imidisuojaryhmä voidaan poistaa esimerkiksi käyttäen hyd-25 ratsiinimonohydraattia sopivassa proottisessa liuottimessa kuten metanolissa, jolloin saadaan vastaava aminoyhdiste, jolla on rakenne 8.
Vaiheessa g sopiva (S)-asetaattiyhdiste, jolla on rakenne 10, voidaan valmistaa saattamalla sopiva aminoyh-30 diste, jolla on rakenne 8, reagoimaan sopivan S-asetaatin kanssa, jolla on rakenne 9. Sopiva aminoyhdiste, jolla on
L
rakenne 8, voidaan esimerkiksi saattaa reagoimaan sopivan (S)-asetaattiyhdisteen kanssa, jolla on rakenne 9, kytken-täreagenssin kuten EEDQ:n (l-etoksikarbonyyli-2-etoksi-35 1,2-dihydrokinoliinin), DCC:n (1,3-disykloheksyylikarbodi- 14 95255 imidin) tai dietyylisyaanifosfonaatin läsnä ollessa sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissä, jolloin saadaan sopiva (S)-asetoksiyhdiste, jolla on rakenne 10.
5 Vaiheessa h rakenteen 10 omaavan sopivan amidiyh- disteen (S) -asetaattifunktionaalisuus voidaan hydrolysoida vastaavaksi (S)-alkoholiksi, jolla on rakenne 11a, emäksellä kuten litiumhydroksidilla sopivassa liuotinseoksessa kuten tetrahydrofuraanissa ja etanolissa.
10 Vaiheessa i rakenteen 11a omaavan sopivan amidiyh- disteen (S)-alkoholifunktionaalisuus voidaan muuttaa vastaavaksi (R)-tioasetaatiksi tai (R)-tiobentsoaatiksi, jolla on rakenne 12a. Sopivaa (S)-alkoholia, jolla on rakenne 11a, voidaan esimerkiksi käsitellä tiolietikkahapolla Mit-15 sunobu-reaktiossa käyttäen trifenyylifosfiinia ja DlAD:a (di-isopropyyliatsodikarboksylaattia) sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa.
Vaiheessa j rakenteen 11a omaavan sopivan amidiyh-disteen (S)-alkoholifunktionaalisuus voidaan muuttaa vas-20 taavaksi (R)-alkoholiksi, jolla on rakenne 11b. Sopivaa (S)-alkoholia, jolla on rakenne 11a, voidaan esimerkiksi käsitellä etikkahapolla Mitsunobu-reaktiossa käyttäen trifenyylifosf iinia ja DIAD:a sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa. Saatu (R)-asetaatti 25 voidaan sen jälkeen hydrolysoida emäksen kuten litiumhyd-roksidin kanssa.
Vaiheessa k rakenteen 11b omaavan sopivan amidiyh-disteen (R)-alkoholifunktionaalisuus voidaan muuttaa vastaavaksi (S)-tioasetaatiksi tai (S)-tiobentsoaatiksi, jol-30 la on rakenne 12b. Sopivaa (R)-alkoholia, jolla on rakenne «· 11b, voidaan esimerkiksi käsitellä tiolietikkahapolla Mit sunobu-reaktiossa käyttäen trifenyylifosfiinia ja DIAD:a sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofu-raanissa.
is 95255
Kuten taulukossa 1 on esitetty yhteenvetona, R3- ja R4-ryhmiä rakenteet 12a ja 12b omaavissa yhdisteissä voidaan käsitellä käyttäen tavallisen alan ammattimiehen hyvin tuntemia ja ymmärtämiä tekniikoita ja menetelmiä, jol-5 loin saadaan vastaavat yhdisteet, joilla on rakenteet 13a - 16a ja 13b - 16b.
Rakenteen 12a omaavan sopivan yhdisteen difenyyli-metyy1iesterifunktionaalisuus voidaan esimerkiksi poistaa käyttäen trifluorietikkahappoa, jolloin saadaan sopiva 10 karboksyylihappoyhdiste, jolla on rakenne 13a. Samalla tavoin rakenteen 12b omaavan sopivan yhdisteen difenyyli-metyyliesterifunktionaalisuus voidaan poistaa käyttäen trifluorietikkahappoa, jolloin saadaan karboksyylihappoyhdiste, jolla on rakenne 13b.
15 Rakenteen 13a omaavan spivan yhdisteen (R)-tioase- taatti- tai (R)-tiobentsoaattifunktionaalisuus voidaan poistaa litiumhydroksidilla sopivassa liuotinseoksessa kuten tetrahydrofuraanissa ja etanolissa, jolloin saadaan sopiva (R)-tioyhdiste, jolla on rakenne 14a. Samalla ta-20 voin rakenteen 13b omaavan sopivan yhdisteen (S)-tioase-taatti- tai (S)-tiobentsoaattifunktionaalisuus voidaan poistaa litiumhydroksidilla sopivassa liuotinseoksessa kuten tetrahydrofuraanissa ja etanolissa, jolloin saadaan sopiva (S)-tioyhdiste, jolla on rakenne 14b.
25 Vaihtoehtoisesti rakenteen 13a omaavan sopivan yh disteen karboksyylihappofunktionaalisuus voidaan esteröidä uudelleen käyttäen alalla hyvin tunnettuja ja ymmärrettyjä tekniikoita ja menetelmiä. Yhdiste, jolla on rakenne 15a, voidaan esimerkiksi valmistaa käsittelemällä karboksyyli-30 happoyhdistettä, jolla on rakenne 13a, sopivalla alkyyli-’ halogenidilla sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa yhdessä ei-nukleofiilisen emäksen kuten cesiumkarbonaatin kanssa. Samalla tavoin rakenteen 13b omaavan sopivan yhdisteen karboksyylihappofunktionaa- 95255 16 lisuus voidaan esteröidä sopivaksi esteriyhdisteeksi, jolla on rakenne 15b, kuten edellä on kuvattu 15a:lie.
Rakenteen 15a omaavien sopivien yhdisteiden (R)-tioasetaatti- tai (R)-tiobentsoaattifunktionaalisuudet 5 voidaan hydrolysoida vastaaviksi (R)-tioliyhdisteiksi, joilla on rakenne 16a, ammoniakilla sopivassa proottisessa liuottimessa kuten metanolissa. Samalla tavoin rakenteen 15b omaavien sopivien yhdisteiden (S)-tioasetaatti- tai (S)-tiobentsoaattifunktionaalisuudet voidaan hydrolysoida 10 vastaaviksi (S)-tioliyhdisteiksi, joilla on rakenne 16b.
Taulukko 1 R3:n ja R4:n käsittely 15 Yhdiste R0 R.
3 4
13a ja 13b COCHg tai COPh H
14a ja 14b H H
15a ja 15b COCH^ tai COPh C^_^-alkyyli, bentsyyli, -ch2ococ(ch3)3 20 16a ja 16b H C^_^-alkyyli, bentsyyli, difenyylimetyyli, -CH2OCOC(CH3)3
Kaaviossa A esitetyissä yleisissä synteettisissä 25 menetelmissä käytettävät lähtöaineet ovat alan ammattimiehen helposti saatavissa. Esimerkiksi rakenteen 9 omaavat tietyt (R)- ja (S)-karboksiasetaatti- tai -bentsoaatti-lähtöaineet voidaan valmistaa vastaavien pyruvaattiyhdis-teiden stereoselektiivisellä pelkistyksellä alpiiniboraa-30 nien kanssa kuten on kuvattu julkaisuissa J. Org. Chem. 47 : (1982) 1606, J. Org. Chem. 49 (1984) 1316 ja J. Am. Chem.
Soc. 106 (1984) 1531, minkä jälkeen saatua alkoholia käsitellään etikkahappoanhydridillä tai bentsoehappoanhyd-ridillä, jolloin saadaan vastaavat (R)— tai (S)-karboksi-35 asetaatti- tai -bentsoaattiyhdisteet, joilla on rakenne 9.
Il 17 95255
Vaihtoehtoisesti tietyt trisykliset yhdisteet, joilla on rakenne 7, voidaan valmistaa kuten Flynnin ja Beightin EP-patenttihakemuksessa nro 34533A EP (11. kesäkuuta 1987) on kuvattu.
5 Seuraavat esimerkit ovat tyypillisiä kaaviossa A
kuvattuja synteesejä. Näiden esimerkkien ymmärretään olevan ainoastaan valaisevia, eikä niiden katsota rajoittavan tämän keksinnön piiriä millään tavalla. Tässä käytettynä seuraavilla termeillä on ilmoitetut merkitykset: "g" viit-10 taa grammoihin; "mmol" viittaa millimooleihin; "ml" viittaa millilitroihin; "kp." viittaa kiehumispisteeseen; ”°C" viittaa Celsius-asteisiin; "mmHg" viittaa elohopeamilli-metreihin; "μΐ" viittaa mikrolitroihin; "pg" viittaa mikrogrammoihin; ja "μΜ" viittaa mikromolaariseen.
15 Esimerkki 1 [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(R)-asetyylitio- 3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,l-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon di-fenyylimetyyliesterin valmistus 20 Vaihe a: N-ftaloyyli-(S)-fenyylialaniini (2)
Sekoita ftaalihappoanhydridiä (1,82 kg, 12,3 mol), (S)-fenyylialaniinia (1,84 kg, 11,1 mol) ja vedetöntä di-metyyliformamidia (2,26 1). Sekoita 115 - 120 eC:ssa 2 tuntia typpiatmosfäärissä. Kaada voimakkaasti sekoittaen 25 veteen (32,6 1) ja jäähdytä yön yli 0 °C:ssa. Suodata, pese kylmällä vedellä (2 x 2 1) ja kuivaa ilmalla. Liuota seokseen, jonka muodostavat 9A etanoli (8,05 1) ja vesi (8,05 1) ja kuumenna palautusjäähdytyslämpötilassa. Suodata painovoiman avulla, jäähdytä ympäristön lämpötilaan 30 ja jäähdytä yön yli noin 0 eC:ssa. Suodata kiteytynyt tuo-: te, pese kylmällä 9A etanolin ja veden seoksella (50:50, 2x21) ja kuivaa ilmalla, jolloin saadaan 2,96 kg (90,3 %) otsikon yhdistettä; sp. 177 - 179 eC.
18 95255
Vaihe b: (S)-N-[2-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso- indol-2-yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]-6-hydroksi-(S)-norleusiinin metyyliesteri
Sekoita N-ftaloyyli-(S)-fenyylialaniinia (2) 5 (50,2 g, 0,17 mol), metyleenikloridia (660 ml) ja dime- tyyliformamidia (0,5 ml) typpiatmos£äärissä. Lisää oksa-lyylikloridia (17,7 ml, 0,2 mol) noin 5 minuutin aikana sekoittaen. Sekoita ympäristön lämpötilassa 3 tuntia ja haihduta liuotin tyhjössä, jolloin jäljelle jää N-ftaloyy-10 li-(S)-fenyylialaniinin happokloridi kiinteänä aineena (54,3 g, 101,9 %).
Sekoita 6-hydroksi-(S)-norleusiinin metyyliesterin vetykloridisuolaa (33,5 g, 0,1 mol) ja dimetyyliformamidia (201 ml), jäähdytä noin 0 °C:seen ja laita typpiatmosfää-15 riin. Lisää tipoittain N-metyylimorfoliinia (51 ml, 0,46 mol) jäähdyttäen niin, että astian lämpötila pysyy 0-5 °C:ssa. Sekoita 0-5 eC:ssa vielä 10 minuuttia, lisää sitten liuos, jonka muodostaa N-ftaloyyli-(S)-fe-nyylialaniinin happokloridi (53,5 g, 0,17 mol) metyleeni-20 kloridissa (270 ml), 30 minuutin aikana jäähdyttäen niin, että lämpötila pysyy 0-5 eC:ssa. Poista jäähdytyshaude ja sekoita huoneenlämpötilassa 18 tuntia.
Haihduta metyleenikloridi tyhjössä ja laimenna jäljelle jäänyt jäännös etyyliasetaatilla (800 ml). Uuta saa-25 tua seosta vedellä (800 ml), erota orgaaninen kerros ja uuta 1 N vetykloridihapolla (270 ml) ja sen jälkeen vedellä (3 x 500 ml). Kuivaa orgaaninen kerros (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan raakatuote (76 g, 98 %). Liuota raakatuote kuumaan tolueeniin (223,5 ml), 30 jäähdytä huoneenlämpötilaan, jäähdytä sitten yön yli noin 0 °C:ssa. Suodata kiteytynyt tuote, pese kylmällä toluee-nilla ja kuivaa ilmassa, jolloin saadaan 56,6 g (76 %) otsikon yhdistettä; sp. 128 - 130 eC.
) 19 95255
Vaihe c: 2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2- yyli )-l-okso-3-fenyylipropyyli-6-okso-(S)-norleusiinin metyyliesteri
Sekoita oksalyylikloridia (80 ml, 0,92 mol) ja me-5 tyleenikloridia (2 1) ja laita typpiatmosfääriin. Jäähdytä alle -50 ®C:seen ja lisää dimetyylisulfoksidin (65,4 ml, 0,92 mol) liuos metyleenikloridissa (425 ml). Sekoita 15 minuuttia ja lisää (S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol - 2-yyl i) -1 -okso- 3 - f enyy 1 ipropyy 1 i ] - 6 - hydroksi - (S) -10 norleusiinin metyyliesterin (200 g, 0,456 mol) liuos metyleenikloridissa (800 ml) noin 45 minuutin aikana pitäen astian lämpötila alle -50 °C:ssa 30 minuuttia. Lisää tri-etyyliamiinia (420 ml, 3,01 mol) 30 minuutin aikana. Sekoita samalla lämmittäen 0 °C:seen 1,25 tuntia. Siirrä 15 reaktioseos 12 litran astiaan. Sekoita ja jäähdytä samalla lisäten OXONE:n (kaliumperoksimonosulfaatin) (566 g) liuos vedessä (6,74 1) sellaisella nopeudella, että astian lämpötila pysyy alle 15 °C:ssa. Sekoita 5 minuuttia, erota orgaaninen kerros ja uuta vesipitoista kerrosta metyleeni-20 kloridilla (1 1). Yhdistä orgaaniset faasit, kuivaa (MgS04) ja suodata, jolloin saadaan otsikon yhdiste liuoksena.
Vaihe d: [S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli )-l-okso-3-fenyylipropyyli] -1,2,3,4-tet-rahydro-2-pyridiinikarboksyylihapon metyyliesteri 25 Siirrä 2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2- yyli)-1-okso-3-fenyylipropyyli]-6-okso-(S)-norleusiinin metyyliesterin liuos metyleenikloridissa (tilavuus noin 4,5 1) 12 litran astiaan ja laita typpiatmosfääriin. Sekoita ja lisää trifluorietikkahappoa (440 ml, 5,71 mol) 30 yhtenä annoksena. Sekoita saatua seosta huoneenlämpötilassa tunnin ajan, jäähdytä sitten nopeasti noin 0 eC:seen. Lisää natriumhydroksidin (240 g, 6,0 mol) liuos vedessä (3,4 1) hitaana virtana seokseen, jota sekoitetaan voimakkaasti, sellaisella nopeudella, että astian lämpötila py-35 syy noin 0 °C:ssa. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesifaa- 95255 20 siä metyleenikloridilla (1 1). Yhdistä orgaaniset faasit ja kuivaa (MgS04). Suodata ja poista liuotin tyhjössä, jolloin jäljelle jää jäännös (262 g, 137 %).
Liuosta edellä mainittu jäännös dietyylieetteriin 5 (11) ja pese vedellä (5 x 500 ml). Haihduta orgaaninen faasi tyhjössä, jolloin jäljelle jää 229 g:n jäännös. Laimenna jäännös metyleenikloridilla (200 ml) ja puhdista silikageelikromatografiällä (metyleenikloridi), jolloin saadaan viskoosi 225 g:n jäännös.
10 Laimenna edellä mainittu jäännös dietyylieetteril- lä (250 ml) ja anna seistä huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Suodata kiinteä aine, pese dietyylieetterillä ja kuivaa ilmalla, jolloin saadaan 123,2 g tuotetta, sp. 140 - 142,5 °C. Uudelleenkoteytä (metyleenikloridi (125 ml) / 15 isopropanoli (615 ml)) kiehuttamalla liuotinta pois, kunnes astian lämpötila saavuttaa 75 °C, ja antamalla saadun erän seistä huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Suodata, pese kylmällä isopropanolilla ja kuivaa ilmalla, jolloin saadaan 101,5 g otsikon yhdistettä; sp. 144 - 146 °C.
20 Haihduta suodos 101,5 g:sta tyhjössä niin, että saadaan 24 g. Uudelleenkiteytä (isopropanoli), jolloin saadaan vielä 3,5 g otsikon yhdistettä.
Haihduta suodos 123,2 g:sta tyhjössä niin, että jäljelle jää 62 g öljyä. Puhdista silikageelikromatogra-25 fiällä (25 % etyyliasetaattia / 75 % heksaania) ottaen talteen 21 500 ml:n fraktiota. Yhdistä fraktiot 9 - 20 ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan 35 g viskoosia öljyä. Uudelleenkiteytä kolme kertaa (isopropanoli/5 ml/g), jolloin saadaan vielä 11,9 g otsikon yhdistettä; sp. 142,5 - 30 144,5 eC. Käyttökelpoisen aineen kokonaissaanto: 116,9 g ;* (61,3 %).
♦
Vaihe e: [4S-[4a,7a(R*),12bfi]]-7-[(1,3-dihydro- 1,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli )]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahyd-ro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon 35 difenyylimetyyliesteri
Sekoita trifluorimetaanisulfonihappoa (500 g, 3,33 mol) ja trifluorietikkahappoanhydridiä (74,8 ml,
II
„ 95255 21 0,53 mol) ja laita typpiatmosfääriin. Sekoita ja lisää [S-(R*, R*) ] -N- [ 2- (1,3-dihydro-l, 3-diokso-2H-isoindol-2-yyli) - l-okso-3-fenyylipropyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyridiini-karboksyylihapon metyyliesterin (200 g, 0,48 mol) liuos 5 metyleenikloridissa (1 1) jäähdyttäen sellaisella nopeudella, että astian lämpötila pysyy alle 35 °C:ssa. Sekoita ympäristön lämpötilassa 2 vuorokautta. Kaada jääveteen (5 1), jota sekoitetaan voimakkaasti, ja sekoita 30 minuuttia. Uuta etyyliasetaatilla (3 x 1 1), yhdistä orgaa-10 niset faasit ja pese vedellä (3 x 500 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös etyyliasetaattiin (4 1) ja uuta 1/4 kylläisellä kaliumvetykarbonaatilla (1 1), sitten 1/3 kylläisellä kaliumvetykarbonaatilla (7 x 1 1). Yhdistä vesipitoiset uutteet ja laimenna etyyliasetaatilla 15 (21). Sekoita saatua seosta ja jäähdytä 5-10 °C:seen.
Säädä pH arvoon 2 käyttämällä väkevää vetykloridihappoa (noin 750 ml).
Erota orgaaninen faasi ja uuta vesifaasia etyyliasetaatilla (3 x 11). Yhdistä etyyliasetaattiuutteet, 20 pese vedellä (3 x 1 1), sitten kylläisellä natriumklori-dilla (0,8 1) ja kuivaa (MgS04). Suodata ja pese etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä, jolloin jäljelle jää [4S-[4a, 7a( R*),12bfi]]-7-[ (1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-l,2,3,4,6,7,8-oktahydro-6-oksopyrido-25 [2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihappoa värittömänä vaahtona (188,3 g, 101,5 %).
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bö]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli )]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro- 6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihappo 30 (113,9 g, 0,28 mol) metyleenikloridiin (1,2 1) ja kuivaa vedettömällä MgS04:lla (60 g). Suodata ja pese metyleenik-loridilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös vedettömään dimetyyliformamidiin (860 ml) ja laita typpiatmosfääriin. Lisää cesiumkarbonaattia 35 (98,9 g, 0,3 mol) yhtenä eränä. Sekoita 45 minuuttia ympä ristön lämpötilassa. Lisää bromidifenyylimetaania 22 95255 (164,8 g, 0,67 mol). Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (2,464 1) ja vedellä (630 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 625 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvetykar-5 bonaatilla (625 ml), vedellä (625 ml) ja kylläisellä nat-riumkloridilla (625 ml). Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan 214,4 g öljyä. Uuta yhdistettyjä vesipitoisia pesuliuoksia etyyliasetaatilla (3 x 500 ml), pese vedellä (4 x 300 ml) ja kuivaa (MgS04). Suo-10 data ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan vielä 20,2 g öljyä.
Liuota raakatuote (234,6 g) metyleenikloridiin (200 ml) ja tulppasuodata 213 g:n läpi silikageeliä eluoi-den metyleenikloridilla (2 1). Kiehuta liuotin pois ja 15 korvaa heksaanilla (3 1) niin, että astian lämpötila saavuttaa korkeintaan 65 °C. Jäähdytä ympäristön lämpötilaan, dekantoi saostunut öljy ja kiteytä (9A etanoli), jolloin saadaan 96,6 g (60 %) otsikon yhdistettä; sp. 153 -155 °C.
20 Vaihe f: [4S-[4α,7a(R*),12b8]]-7-(amino)- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsat-sepi ini-4-karboksyylihapon di fenyy1imetyyliesteri
Sekoita [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli )]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-25 6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentseatsepiini-4-karboksyylihapon difenyylimetyyliesteriä (170,9 g, 0,3 mol), hydratsiini-monohydraattia (34,4 g, 0,68 mol) ja metanolia (3,4 1) typpiatmosfäärissä. Kuumenna palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Jäähdytä ympäristön lämpötilaan ja suodata ftaloyylihyd-30 ratsidin poistamiseksi. Haihduta suodos tyhjössä jäännök- seksi ja lietä kloroformiin (600 ml). Poista liukenematon ftaloyylihydratsidi suodattamalla ja pese kloroformilla (4 x 210 ml). Pese suodos vedellä (4 x 429 ml), kuivaa (MgS04) ja suodata. Haihduta suodos kiinteäksi jäännökseksi 35 otsikon yhdistettä, joka painaa 142 g (107,7 %).
23 95255
Vaihe g: [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)- asetyylioksi-3-fenyylipropyyli ) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido [2,l-a][2] bent sat sepi ini - 4 - karbok-syylihapon difenyylimetyyliesteri 5 Sekoita (S)-3-fenyylimaitohappoa (11,17 g, 67.2 mmol) ja rikkihappoa (0,3 ml 10-%:ista liuosta etik-kahapossa). Lisää etikkahappoanhydridiä (6,34 ml, 67.2 mmol) 10 minuutin aikana. Lämmitä 90 °C:seen sekoittaen 45 minuutiksi. Anna jäähtyä, kaada dietyylieetteriin 10 ja pese vedellä kolme kertaa. Erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä, jolloin saadaan 13,16 g (94 %) (S)-3-fenyyli-2-asetyylioksipropionihappoa valkoisena öljynä.
Sekolta (S)-3-fenyyli-2-asetyylioksipropionihappoa 15 (3,6 g, 17 mmol) ja [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-(amino)- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a) [2]bentsat-sepiini-4-karboksyylihapon difenyylimetyyliesteriä (7,6 g, 17 mmol) metyleenikloridissa (50 ml). Lisää EEDQ:ta (4,3 g, 17 mmol). Sekoita 18 tuntia ympäristön lämpötilas-20 sa argonatmosfäärissä. Uuta 2 N vetykloridihapolla, erota orgaaninen faasi, pese vedellä, sitten kylläisellä nat-riumvetykarbonaatilla. Kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä, jolloin saadaan luonnonvalkoinen vaahto. Puhdista silika-geelikromatografialla (30 %, sitten 40 %, sitten 50 % 25 etyyliasetaattia/heksaania), jolloin saadaan 8,5 g (78 %) otsikon yhdistettä.
Vaihe h: [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)- hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-okta-hydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyyli-30 hapon difenyylimetyyliesteri
Liuota [4S-[4α,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-tyylioksi-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-ok-tahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyy-lihapon difenyylimetyyliesteriä (11,0 g, 17,4 mmol) eta-35 nollin (75 ml) ja tetrahydrofuraaniin (40 ml) ja lisää litiumhydroksidia (22 ml IM liuosta, 22 mmol). Sekoita 24 95255 reaktioseosta 2 tuntia. Poista liuotin tyhjössä 35 °C:ssa ja jakouuta jäännöstä etyyliasetaatilla ja 1 N vetyklori-dihapolla. Erota orgaaninen faasi, kuivaan (MgS04) ja vä-kevöi tyhjössä. Puhdista silikageelikromatografiällä (tet-5 rahydrofuraanirheksaani, 1:1), jolloin saadaan 9,6 g (94 %) otsikon yhdistettä.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C37H36N205: C 75,49; H 6,16; N 4,76;
Todettu: C 75,30; H 6,44; N 4,54.
10 Vaihe i: [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(R)- asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-4-karbok-syylihapon difenyylimetyyliesteri
Sekoita DIAD:ia (3,4 g, 16,3 mmol), trifenyylifos-15 fiiniä (4,28 g, 16,3 mmol) ja vedetöntä tetrahydrofuraania (200 ml). Jäähdytä 0 °C:seen ja sekoita 30 minuuttia typ-piatmosfäärissä. Lisää liuos, jonka muodostavat [4S-[4a, 7a(R*), 12bB] ] -7- [ (l-okso-2( S)-hydroksi-3-fenyylipro-pyyli )amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido-20 [2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon difenyylime tyyliesteri (9,6 g, 16,3 mmol) ja tiolietikkahappo (1,75 ml, 24,5 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (200 ml). Sekoita 0 °C:ssa 30 minuuttia, anna sitten lämmetä ympäristön lämpötilaan. Poista haihtuvat aineet tyh-25 jössä ja puhdista silikageelikromatografiällä (1 1 20-%:ista, 30-%:ista, 40-%:ista, sitten 50-%:ista tetra-hydrofuraania/heksaania), jolloin saadaan 5,127 g (49 %) otsikon yhdistettä.
Esimerkki 2 30 [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(R)-asetyylitio- 3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihaponval-mistus
Sekoita [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(R)-ase- 35 tyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-okta- 95255 25 hydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyyli-hapon difenyylimetyyliesteriä (3,125 g, 4,83 mmol), ani-solia (5 g) ja trifluorietikkahappoa (30 ml). Sekolta 2 tuntia ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Poista 5 haihtuvat aineet tyhjössä ja puhdista silikageelikromato-grafiällä (1400 ml 30-%:ista tetrahydrofuraania/heksaania, johon on lisätty 5 % etikkahappoa, sitten 1000 ml 40-%:ista tetrahydrofuraania/heksaania, johon on lisätty 5 % etikkahappoa), jolloin saadaan viskoosi vaahto. Liuota 10 vaahto mahdollisimman pieneen määrään metyleenikloridia ja laimenna heksaanilla, kunnes seos muuttuu sameaksi. Anna seistä yön yli 30 °C:ssa, suodata saatu valkoinen kiinteä aine ja kuivaa 56 °C:ssa suurtyhjössä, jolloin saadaan 2,079 g (89,53 %) otsikon yhdistettä.
15 Esimerkki 3 [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(R)-tio-3-fenyy-lipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyri-do[2,l-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon valmistus
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(R)-ase-20 tyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-okta-hydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyyli-happoa (2,079 g, 4,33 mmol) tetrahydrofuraaniin (10 ml). Lisää litiumhydroksidin (20 ml 1 N liuosta, 20 mmol) liuokseen metanolissa (60 ml, happi poistettu kuplittamal-25 la typpeä 10 minuuttia). Sekoita sameaa liuosta 40 minuuttia. Tee happamaksi ja laimenna vedellä, kunnes seos muuttuu sameaksi. Poista 10 ml haihtuvasta liuottimesta suur-tyhjössä, laimenna sitten seos 25 ml:ksi vedellä. Sekoita seosta 10 minuuttia, suodata typpikerroksen alla ja kuivaa 30 osittain imukuivauksella typpiatmosfäärissä. Kuivaa kiinteää ainetta yön yli suurtyhjössä, sitten 18 tuntia 35 °C:ssa suurtyhjössä, 24 tuntia 40 °C:ssa, sitten 64 tuntia 50 eC:ssa 10 mmHgrssa.
Toisessa erässä liuota [4S-[4a,7a(R*),12bfi]]-7-35 [(l-okso-2(R)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]- 26 95255 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro- 6 -oksopyr ido [2,l-a][2] bent sat -sepiini-4-karboksyylihappoa (2,819 g, 5,87 mmol) tetrahyd-rofuraanlln (kaasu poistettu). Lisää liuokseen, jonka muodostaa litiumhydroksidi (27 ml 1 N liuosta, 27 mmol) meta-5 nolissa (80 ml) ja josta on poistettu kaasu. Sekoita ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 45 minuuttia. Tee happamaksi vetykloridlhapolla (15 ml 2 N liuosta), laimenna vedellä 250 ml:ksi ja sekoita 15 minuuttia. Ota kiinteä aine talteen suodattamalla typpikerroksen alla ja pese 10 vedellä. Kuivaa 2 tuntia ympäristön lämpötilassa suurtyh-jössä, sitten 18 tuntia 40 °C:ssa suurtyhjössä, sitten 64 tuntia 56 eC:ssa.
Yhdistä molempien erien aineet, jolloin saadaan 3,955 g (88,5 %) otsikon yhdistettä.
15 M+H = 439,1684; Laskettu = 439,1692.
Esimerkki 4 [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(R)-asetyylitio- 3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyr ido [2,1-a] [2] bent sat sepiini -4-karboksyylihapon 20 bentsyyliesterin valmistus
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(R)-ase-tyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-okta-hydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyyli-happoa (2,08 g, 4,33 mmol) metyleenikloridiin (25 ml) ja 25 kuivaa vedettömällä MgS04:lla. Suodata ja pese metyleenik-loridilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös vedettömään dimetyyliformamidiin (25 ml) ja laita typpiatmosfääriin. Lisää cesiumkarbonaattia (1,65 g, 5,0 mmol) yhtenä eränä. Sekoita 45 minuuttia ympäristön 30 lämpötilassa. Lisää bentsyylibromidia (550 mg, 5,0 mmol).
•I Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 18 tuntia.
Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 50 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvetykarbonaatilla (50 ml), 35 vedellä (50 ml) ja kylläisellä natriumkloridilla (50 ml).
Il 27 95255
Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 5 [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(R)-tio-3-fenyy-5 lipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyri- do [2,1-a][2]bentsatsepi ini-4-karboksyy1ihaponbentsyy1ies-terin valmistus
Sekoita [4S-[4a,7a(R*),12bBhaihduta]]-7-[(1-okso-2( R)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,-10 12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-kar- boksyylihapon bentsyyliesteriä (2,28 g, 4 mmol) ja kylläistä metanolipitoista ammoniakkia ympäristön lämpötilassa, kunnes hydrolyysi on mennyt loppuun. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin 15 saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 6 [4S-[4a,7a(R*),12b6]]—7—[(l-okso-2(S)-asetyylitio- 3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon di-20 fenyylimetyyliesterin valmistus
Vaihe j: [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(R)- hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-okta-hydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyyli-hapon difenyylimetyyliesteri 25 Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-hyd- roksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahyd-ro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon difenyylimetyyliesteriä (59 mg, 0,1 mmol), trifenyylifos-fiinia (39 mg, 0,15 mmol) ja etikkahappoa (8,7 μΐ, 30 0,15 mmol) vedettömään tetrahydrofuraaniin (3 ml). Käsit- ’· tele DIAD: 11a (32 mg, 0,15 mmol) 0 °C:ssa. Sekoita 5 mi nuuttia 0 °C:ssa, anna sitten sekoittua ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia. Poista haihtuvat aineet tyhjössä ja puhdista jäännös silikageelikromatografiällä (heksaani:-35 tetrahydrofuraani, 3:1), jolloin saadaan 67 mg (106 %) 95255 28 [4S-[4α, 7α(R*), 12b6] ]-7- [ (l-okso-2(R)-asetyylioksi-3-fe-nyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopy-rido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapondifenyyli-metyyliesteriS.
5 Liuota [4S-[4a,7a(R*)-12bB]]-7-[(l-okso-2(R)-ase- tyylioksi-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-ok-tahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyy-lihapon difenyylimetyyliesteriä (366 mg, 0,58 mmol) meta-noliin (5 ml) ja tetrahydrofuraaniin (5 ml) ja lisää liti-10 umhydroksidia (0,8 ml 1 M liuosta, 0,8 mmol). Sekoita reaktioseosta 2 tuntia ja poista liuotin tyhjössä. Tee happamaksi ja jakouuta metyleenikloridilla ja vedellä. Erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä, jolloin saadaan valkoinen vaahto.
15 Toisessa erässä liuota [4S-[4α,7a(R*),12bB]]-7- [(l-okso-2(R)-asetyylioksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsat-sepiini-4-karboksyylihapon difenyylimetyyliesteriä (100 mg, 0,16 mmol) metanoliin (5 ml) ja tetrahydrofuraa-20 niin (5 ml) ja lisää litiumhydroksidia (0,2 ml 1 M liuosta, 0,2 mmol). Sekoita reaktioseosta 1 tunti, laimenna vedellä (50 ml), tee happamaksi ja uuta dietyylieetterillä (50 ml). Erota orgaaninen faasi, pese vedellä (2 x 50 ml), kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä.
25 Yhdistä molempien erien aine ja puhdista silika- geelikromatografiällä (30 %, sitten 50 % tetrahydrofuraa-nia/heksaania), jolloin saadaan 355 mg (82 %) otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
Vaihe k: [4S-[4a,7a(R*),12bS]]-7-[(l-okso-2(S)- 30 asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-·· oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-4-karbok- syylihapon difenyylimetyyliesteri
Sekoita D1AD:ia (31 mg, 0,15 mmol), trifenyylifos-fiinia (39 mg, 0,16 mmol) ja vedetöntä tetrahydrofuraania 35 (2 ml). Jäähdytä 0 eC:seen ja sekoita 30 minuuttia argon-
II
29 95255 atmosfäärissä. Lisää [4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(R)-hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-4-karbok-syylihapon difenyylimetyyliesteriä (59 mg, 0,1 mmol) kiin-5 teänä aineena, lisää sitten välittömästi tiolietikkahappoa (11 μΐ, 0,15 mmol). Anna reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoita yön yli. Poista liuotin tyhjössä ja puhdista jäännös silikageelikromatografiällä (40 % etyy-liasetaatti/heksaani, sitten 50 % etyyliasetaatti/heksaa-10 ni), jolloin saadaan 51 mg otsikon yhdistettä.
Esimerkki 7 [4S-(4a,7a(R*),12bB]]-7-{(l-okso-2(S)-asetyylitio- 3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihaponval-15 mistus
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-tyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-okta-hydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboskyyli-hapon difenyylimetyyliesteriä (51 mg, 0,079 mmol) aniso-20 liin (4 tippaa) ja trifluorietikkahappoon (1 ml) argonat-mosfäärissä ympäristön lämpötilassa. Anna seistä 45 minuuttia, poista trifluorietikkahappo tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä (50 ml 340-%:ista etyyliase-taattia/heksaania, sitten 50 ml 40-%:ista etyyliasetaat-25 tia/heksaania, johon on lisätty 5 % etikkahappoa), jolloin saadaan 30 mg (74 %) otsikon yhdistettä.
Esimerkki 8 [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenyy-lipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyri-30 do[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon valmistus
Liuota [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-tyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-okta-hydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyyli-happoa (57 mg, 0,12 mmol) metanoliin, josta on poistettu 35 happi (3 ml), sekä 1 N litiumhydroksidia (0,25 ml, 30 95255 0,25 mmol). Sekolta 30 minuuttia argonatmosfäärissä ympäristön lämpötilassa. Vähennä tilavuus 1,5 ml:ksi tyhjössä, lisää sitten tipoittain 2 N vetykloridihapon (2 ml) liuokseen, jota sekoitetaan voimakkaasti. Ota saatu sakka tal-5 teen, pese vedellä ja kuivaa tyhjöeksikkaattorissa 1 tunti. Kuivaa 35 eC:ssa yön yli, jolloin saadaan 30 mg (58 %) otsikon yhdistettä valkoisena sähköstaattisena jauheena. M+H = 439,1717; Laskettu 439,1692.
Esimerkki 9 10 [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-asetyylitio- 3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon pi-valoyylioksimetyyliesterin valmistus
Liuota (4S-[4a,7a(R*),12b8]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-15 tyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-okta- hydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyyli-happoa (2,08 g, 4,33 mmol) metyleenikloridiin (25 ml) ja kuivaa vedettömällä MgS04:lla. Suodata ja pese metyleenik-loridilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. 20 Liuota jäännös vedettömään dimetyyliformamidiin (25 ml) ja laita typpiatmosfääriin. Lisää cesiumkarbonaattia (1,65 g, 5.0 mmol) yhtenä eränä. Sekoita 45 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Lisää kloorimetyylipivalaattia (753 mg, 5.0 mmol). Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 25 18 tuntia. Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 50 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvetykarbonaatilla (50 ml), vedellä (50 ml) ja kylläisellä natriumkloridilla (50 ml). Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jol-30 loin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 10 [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenyy-lipropyyli) amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido-[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihapon pivaloyyliok-35 simetyyliesterin valmistus
Sekoita [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2(S)-ase-tyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-okta- li 3i 95255 hydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyyli-hapon pivaloyylioksimetyyliesteriä (2,38 g, 4 mmol) ja kylläistä metanolipitoista ammoniakkia ympäristön lämpötilassa, kunnes hydrolyysi on mennyt loppuun. Haihduta 5 liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa edellä esimerkeissä 1 - 10 kuvattujen menetelmien kanssa analogisesti: 10 [4S-[4a,7a(R*),12bB]]-7-[(l-okso-2-tioetyyli)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2] -bentsatsepiini-4-karboksyylihappo; sp. 255 - 257 °C.
[4S- [4a, 7a( R* ), 12b8] ] -7- [ (l-okso-2-tio-2-fenyylietyyli )-amino] -1,2,3,4, 6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]-15 bentsatsepiini-4-karboksyylihappo; M+H = 425,1514; Laskettu 425,1535.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa Ax on vety ja A2 on -C00R4, voidaan valmistaa käyttämällä tavallisen alan ammattimiehen hyvin tuntemia ja ymmärtämiä menetelmiä ja 20 tekniikoita. Yleinen synteettinen kaavio sopivien lähtöai neiden valmistamiseksi näitä yhdisteitä varten on esitetty kaaviossa B, jossa kaikki substituentit, ellei toisin ole ilmoitettu, ovat edellä määritellyt.
32 95255
Kaavio B
Il 1) IDA i ^ 21 \/^Hal 22 23 vaihe a 10 ΛΕΕϋΟ C02Me /Λ^> 15 24 PhthN "N. 2 /r~ oh o vaihe c Λ =*, Λ
PhthN N PhthN N
v~~ NH JL v NH JL
o C02Me o s/N C02Me 25 25 26 1) Hydroboraatio vaihe d„ w 2) Hapetus 30 S®
PhthN 'Λ CHO
NH JL
o COjMe i< 27 33 95255
Kaavio B tarjoaa yleisen synteettisen valmistusmenetelmän kaavan 1 mukaisille yhdisteille, joissa A2 on vety ja A2 on -C00R4.
Vaiheessa a N-(t-butyylioksikarbonyyli)-B-alanii-5 nin metyyliesteriä (21) voidaan käsitellä kahdella ekvivalentilla ei-nukleofiilistä emästä kuten litiumdi-isopro-pyyliamidia sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, minkä jälkeen lisätään allyylihalo-genidia, jolla on rakenne 22, jolloin saadaan 2-(2-prope-10 nyyli)-N-(t-butyylioksikarbonyyli)-β-alaniinin metyylies teriä (23).
Vaiheessa b 2-(2-propenyyli)-N-(t-butyylioksikarbonyyli )-β-alaniinin metyyliesterin (23) t-butyylioksikar-bonyyliaminofunktionaalisuus voidaan hydrolysoida happa-15 missä olosuhteissa kuten trifluorietikkahapolla sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa, jolloin saadaan 2-(2-propenyyli)-β-alaniinin metyyliesteri (24).
Vaiheessa c sopiva amidiyhdiste, jolla on rakenne 20 25, voidaan valmistaa saattamalla sopiva ftaali-imidisuo- jattu (S)-fenyylialaniiniyhdiste, jolla on rakenne 2 (kuvattu edellä kaaviossa A) reagoimaan 2-(2-propenyyli)-fi-alaniinin metyyliesterin (24) kanssa kytkentäreaktio-olo-suhteissa kuten EEDQ:n kanssa sopivassa aproottisessa liu-25 ottimessa kuten metyleenikloridissa.
Vaiheessa dx rakenteen 25 omaavan sopivan amidiyh-disteen olefiinifunktionaalisuus voidaan muuttaa sopivaksi aldehydiyhdisteeksi, jolla on rakenne 26, hapettavan loh-kaisun olosuhteissa kuten käsittelemällä otsonilla sopi-30 vassa liuotinseoksessa kuten metyleenikloridissa ja meta-\ nolissa.
Vaihtoehtoisesti vaiheessa d2 rakenteen 25 omaavan sopivan amidiyhdisteen olefiinifunktionaalisuus voidaan muuttaa sopivaksi aldehydiyhdisteeksi, jolla on rakenne 35 27, suorittamalla ensin hydroboraatio ja sen jälkeen hape- 34 95255 tus. Rakenteen 25 omaavan sopivan amidiyhdisteen olefiini-funktionaalisuus voidaan esimerkiksi hydroboorata 9-boori-bisyklo[3.3.1]nonaanilla (9-BBN) sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa. Hydroboorattu 5 olefiini voidaan sitten hapettaa alalla hyvin tunnetuilla ja ymmärretyillä tekniikoilla ja menetelmillä kuten käsittelemällä natriumhydroksidilla ja vetyperoksidilla, jolloin saadaan alkoholi, minkä jälkeen suoritetaan Swern-hapetus käyttäen oksalyylikloridia ja metyylisulfoksidia 10 sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten metyleeniklo-ridissa.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa Ax on vety, A2 on -COOR4, R3 on asetaatti tai bentsoaatti, R4 on metyyli ja n = 0, voidaan valmistaa sopivasta aldehydistä, jolla 15 on rakenne 26, edellä kaavion A vaiheissa d - k esitetyllä menetelmällä.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa A3 on vety, A2 on -C00R4, R3 on asetaatti tai bentsoaatti, R4 on metyyli ja n = 1, voidaan valmistaa sopivasta aldehydistä, jolla 20 on rakenne 27, edellä kaavion A vaiheissa d - k esitetyllä menetelmällä.
Ryhmiä R3 ja R4 voidaan käsitellä tekniikoilla ja menetelmillä, jotka ovat alalla hyvin tunnetut ja ymmärretyt ja jotka on kuvattu edellä kaaviossa A ja taulukossa 25 1.
Kaaviossa B esitetyissä yleisissä synteettisissä menetelmissä käytettävät lähtöaineet ovat tavallisen alan ammattimiehen helposti saatavissa ja ne on kuvattu edellä kaaviossa A.
30 Seuraavat esimerkit ovat tyypillisiä kaaviossa B
·_ kuvattuja synteesejä. Näiden esimerkkien ymmärretään ole- van ainoastaan valaisevia, eikä niiden tarkoitetan rajoittavan tämän keksinnön piiriä millään tavalla.
35 9 5 2 5 5
Esimerkki 11 [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon me-5 tyyliesterin valmistus
Vaihe a: N-(t-butyylioksikarbonyyli)-2-(2-prope- nyyli)-β-alaniinin metyyliesteri
Liuota di-isopropyyliamiinia (5,6 ml, 40 mmol) vedettömään tetrahydrofuraaniin, jäähdytä -78 °C:seen ja 10 laita typpiatmosfääriin. Käsittele n-butyylilitiumilla (25 ml 1,6 M liuosta heksaanissa, 40 mmol). Sekoita 30 minuuttia ja lisää tipoittain N-(t-butyylioksikarbonyyli)-β-alaniinin metyyliesterin (4,06 g, 20 mmol) liuos tetra-hydrofuraanissa (25 ml) 20 minuutin aikana. Sekoita vielä 15 30 minuuttia. Lisää allyylibromidia (1,72 ml, 20 mmol) ja anna seoksen lämmetä huoneenlämpötilaan sekoittaen, kunnes se on homogeenista. Jäähdytä -78 °C:seen ja lämmitä hitaasti -20 °C:seen 30 minuutin aikana. Kaada 5-%:iseen vetykloridihappoon, uuta eetteriin, pese kylläisellä nat-20 riumkloridilla, kuivaa ja väkevöi, jolloin saadaan 5,01 g keltaista öljyä. Puhdista silikageelikromatografiällä (25 % etyyliasetaattia/heksaania), jolloin saadaan 4,2 g (87 %) otsikon yhdisteen raseemista seosta kirkkaana värittömänä öljynä.
25 Vaihe b: 2-(2-propenyyli)-β-alaniinin metyylies teri
Liuota N-(t-butyylioksikarbonyyli)-2-(2-propenyyli )-β-alaniinin metyyliesteriä (5,6 g, 23,0 mmol) metylee-nikloridiin (25 ml) ja käsittele trifluorietikkahapolla 30 (15 ml). Sekoita kolme tuntia ja poista haihtuvat aineet tyhjössä. Käsittele jäännöstä vedellä, tee emäksiseksi natriumhydroksidilla (1,0 g, 25 mmol) ja uuta etyyliasetaatilla. Erota orgaaninen faasi ja kuivaa (Na2S04). Haihduta, jolloin saadaan 4,0 g otsikon yhdistettä öljynä 35 etyyliasetaatissa.
36 95255
Vaihe c: (S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso- indol-2-yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]-2-(2-propenyyli)-β-alaniinin metyyliesteri
Sekoita liuosta, jonka muodostavat N-ftaloyyli-5 (S)-fenyylialaniini (7,5 g, 25 mmol) ja EEDQ (7,0 g, 28 mmol) metyleenikloridissa (50 ml). Lisää raakatuote-2-(2-propenyyli)-β-alaniinin metyyliesteri (4,0 g, 23 mmol) ja sekoita typpiatmosfäärissä 2,5 vuorokautta. Kaada etyyliasetaattiin, pese 10-%:isella kloorivetyhapolla (2 x 10 200 ml) ja kylläisellä natriumvetykarbonaatilla. Kuivaa (MgS04) ja väkevöi. Käsittele jäännöstä etyyliasetaatilla, laimenna heksaanilla ja anna kiteytyä. Poista kiinteä aine, jolloin saadaan 5,33 g (55 %) diastereomeerisiä otsikon yhdisteitä valkoisena jauheena; s.p. 133 - 135 °C.
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle ^24^24^2^5- C 68,56; H 5,75; N 6,66;
Todettu: C 68,32; H 5,81; N 6,47.
Vaihe dx: (S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso- indol-2-yyli)]-(S)-fenyylialanyyli]-2-(2-oksoetyyli)-β-20 alaniinin metyyliesterit
Liuota diastereomeeriset (S)-N-[2-(1,3-dihydro- 1,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]- 2-(2-propenyyli)-β-alaniinin metyyliesterit (4,2 g, 10 mmol) metyleenikloridiin (150 ml) ja metanoliin 25 (25 ml). Jäähdytä -70 °C:seen ja käsittele otsonilla, kun- * nes sininen väri jää pyvyväksi. Lisää dimetyylisulfidia (7 ml) ja pyridiiniä (2 ml) ja anna liuoksen lämmetä 25 °C:seen, sekoita sitten 18 tuntia. Laimenna liuos me-tyleenikloridilla, pese 10-%:isella kloorivetyhapolla, 30 kuivaa (MgS04) ja väkevöi, jolloin saadaan 4,5 g otsikon yhdistettä vaahtona.
Il 37 95255
Kaavio A, vaihe d: (S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diok-so-2H-isoindol-2-yyli)]-l-okso-3-fenyylipropyyli-1,2,3-trihydro-3-pyrrolikarboksyylihapon metyyliesterit
Sekoita(S)-N-[2-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoin-5 dol-2-yyli)]-(S)-l-okso-3-fenyylipropyyli]-2-(2-oksoetyy- li)-6-alaniinin metyyliesterit (4,5 g), metyleenikloridi (150 ml) ja trifluorietikkahappo (0,5 ml). Refluksoi 8 tuntia ja puhdista silikageelikromatografiällä (50 % etyy-liasetaattia/heksaania), jolloin saadaan 3,5 g (87 %) ot-10 sikon yhdistettä.
Kaavio A, vaihe e: [6a(R*),llbö]-6-[(S)-(1,3-di- hydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli )]-1,2,3,5,6,7, llb-hep-tahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsatsepiini-2(R)-karbok-syylihapon metyyliesteri ja [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(1,3-di-15 hydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli ) ] -1,2,3,5,6,7, llb-hep-tahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2] bentsatsepiini-2( S )-karbok-syylihapon metyyliesteri
Laita trifluorimetaanisulfonihappoa (10 ml) astiaan typpiatmosfääriin 25 °C:ssa. Lisää (S)-N-[2-(1,3-20 dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-l-okso-3-fenyyli-propyyli-1,2,3-trihydro-3-pyrrolikarboksyylihaponmetyyli-estereitä (2,5 g, 6 mmol) metyleenikloridissa (10 ml). Sekoita seosta 6 tuntia, kaada veteen ja uuta etyyliasetaatilla. Pese hyvin vedellä, kuivaa (MgS04) ja väkevöi, 25 jolloin saadaan 2,3 g vaahtoa. Käsittelemällä (S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-l-okso-3-fe-nyylipropyyli-1,2,3-trihydro-3-pyrrolikarboksyylihapon metyyliesteriä (1,0 g, edellä esitetyn kokeen toisesta erästä) trifluorimetaanisulfonihapolla (5 ml) metyleeni-30 kloridissa (5 ml), sekoittamalla typpiatmosfäärissä 6 tuntia ja käsittelemällä kuten edellä on kuvattu voidaan aikaansaada vielä 1,0 g vaahtoa.
Yhdistä molemmat tuotteet, väkevöi ja anna seistä 2 vuorokautta. Ota raakatuote talteen etyyliasetaattiin, 35 jolloin muodostuu kiinteä aine. Laimenna heksaanilla ja 38 95255 suodata, jolloin saadaan 1,85 g kiinteää ainetta. Uudel-leenkiteytä (50 ml kuumaa etyyliasetaattia 1:1-suhteiseen etyyliasetaatin ja heksaanin seokseen), jolloin saadaan 1,37 g 2(R)-karboksyylihappoa, otsikon yhdistettä, värit-5 töminä neuloina; sp. 199 - 200 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H20N205: C 68,31; H 4,98; N 6,93;
Todettu: C 68,01; H 5,06; N 6,80.
Puhdista emäliuokset kromatografialla, jolloin 10 saadaan 2(S)-karboksyylihappoa, otsikon yhdistettä.
Kaavio A, vaihe f: [6a(R*),llbö]-6-[(S)-amino]- 1.2.3.5.6.7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsat-sepiini-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri
Sekoita [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(1,3-dihydro-l,3-15 diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5- oksopyrrolo[2,l-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri (1,37 g, 3,38 mmol), hydratsiinimonohydraat-ti (389 mg, 7,7 mmol) ja metanoli (38 ml) typpiatmosfäärissä. Kuumenna palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Jäähdytä 20 ympäristön lämpötilaan ja suodata ftaloyylihydratsidin poistamiseksi. Haihduta suodos tyhjössä jäännökseksi ja lietä kloroformiin (60 ml). Poista liukenematon ftaloyyli-hydratsidi suodattamalla ja pese kloroformilla (4 x 21 ml). Pese suodos vedellä (4 x 50 ml), kuivaa (MgS04) ja 25 suodata. Haihduta suodoa, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Kaavio A, vaihe g: [6a( R*),llbB]-6-[(S)-(1-okso- 2( S )-asetyylioksi-3-fenyylipropyyli jamino] -1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a][ 2 ] -bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri 30 Sekoita (S)-3-fenyyli-2-asetyylioksipropionihappo (3,6 g, 17 mmol) ja [6a(R*),llbS]-6-[(S)-amino]- 1.2.3.5.6.7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsat- sepiini-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri (4,64 g, 17 mmol) metyleenikloridissa (50 ml). Lisää EEDQ:ta 35 (4,3 g, 17 mmol). Sekoita 18 tuntia ympäristön lämpötilas- 11 39 95255 sa argonatmosfäärissä. Uuta 2 N vetykloridihapolla, erota orgaaninen faasi, pese vedellä, sitten kylläisellä nat-riumvetykarbonaatilla. Kuivaa (MgS04), väkevöi tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan ot-5 sikon yhdiste.
Kaavio A, vaihe h: [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(1-okso- 2( S)-hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,11b-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsatsepiini-2(R)-kar-boksyylihapon metyyliesteri 10 Liuota [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyyli- oksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro- 5-oksopyrrolo[2,l-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyyliha-pon metyyliesteriä (7,87 g, 17,4 mmol) etanoliin (75 ml) ja tetrahydrofuraaniin (40 ml) ja lisää litiumhydroksidia 15 (22 ml 1 M liuosta, 22 mmol). Sekoita reaktioseosta 2 tun tia. Poista liuotin tyhjössä 35 °C:ssa ja jakouuta jäännöstä etyyliasetaatilla ja IN kloorivetyhapolla. Erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä ja käsittele diatsometaanilla. Puhdista silikageelikromato-20 grafialla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Kaavio A, vaihe i: [6a(R*), llbB]-6-[(S)-(1-okso- 2(R)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,5,6,7,11b-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [ 2] bent sat sepiini-2( R) -kar-boksyylihapon metyyliesteri 25 Sekoita DIAD:a (3,4 g, 16,3 mmol), trifenyylifos- fiinia (4,28 g, 16,3 mmol) ja vedetöntä tetrahydrofuraania (200 ml). Jäähdytä 0 °C:seen ja sekoita 30 minuuttia typ-piatmosfäärissä. Lisää liuos, jonka muodostavat 16a(R* ), llbö] -6- [ (S)-(l-okso-2( S ) -hydroksi-3-fenyylipro-30 pyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oksopyrrolo- [2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon metyylies- « teri (6,7 g, 16,3 mmol) ja tiolietikkahappo (1,75 ml, 24,5 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (200 ml). Sekoita 0 °C:ssa 30 minuuttia, anna sitten lämmetä ympä-35 ristön lämpötilaan. Poista haihtuvat aineet tyhjössä ja 40 95255 puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 12 [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-tio-3-fenyyli-5 propyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,1lb-heptahydro-5-oksopyrrolo- [2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon valmistus
Liuota [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyyli-tio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro- 5-oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyyliha-10 pon metyyliesteriä (56 mg, 0,12 mmol) metanoliin, josta on poistettu happi (3 ml), sekä 1 N litiumhydroksidiin (0,50 ml, 0,50 mmol). Sekoita 30 minuuttia argonatmosfäärissä ympäristön lämpötilassa. Pienennä tilavuus 1,5 ml:ksi tyhjössä, lisää sitten tipoittain 2 N vetyklo-15 ridihapon liuokseen (2 ml), jota sekoitetaan voimakkaasti.
Ota saatu sakka talteen, pese vedellä ja kuivaa tyhjö-eksikkaattorissa 1 tunti. Kuivaa 35 °C:ssa yön aikana, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 13 20 [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyylitio-3- fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,1lb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon valmistus
Sekoita [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-tio-3- 25 fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso- pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2( R)-karboksyylihappoa (51 mg, 0,12 mmol) ja rikkihappoa (0,3 ml 10-%:ista liuosta etikkahapossa). Lisää etikkahappoanhydridiä (11 mg, 0,12 mmol) 10 minuutin aikana. Lämmitä 90 °C:seen 30 sekoittaen 45 minuuttia. Anna jäähtyä, kaada dietyylieet-teriin ja pese vedellä kolme kertaa. Erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä. Puhdista silikageelikromatograf iällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Ij 95255 41
Esimerkki 14 [6a(R*),llbfl]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon 5 bentsyyliesterin valmistus
Liuotat 6a( R*), HbS]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyyli-tio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihappoa (2,08 g, 4,33 mmol) metyleenikloridiin (25 ml) ja kuivaa 10 vedettömällä MgS04:lla. Suodata ja pese metyleenikloridilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös vedettömään dimetyyliformamidiin (25 ml) ja laita typ-piatmosfääriin. Lisää cesiumkarbonaattia (1,65 g, 5,0 mmol) yhtenä eränä. Sekoita 45 minuuttia ympäristön 15 lämpötilassa. Lisää bentsyylibromidia (550 mg, 5,0 mmol). Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 50 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvetykarbonaatilla (50 ml), 20 vedellä (50 ml) ja kylläisellä natriumkloridilla (50 ml).
Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 15 [6a(R* ), llbfl] - 6- [ (S) - (l-okso-2 (R) -tio-3-fenyyli-25 propyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oksopyrrolo- (2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli-esterin valmistus
Sekoita [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyy-litio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro-30 5-oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyyli hapon bentsyyliesteriä (1,87 g, 4 mmol) ja kylläistä meta-nolipitoista ammoniakkia ympäristön lämpötilassa, kunnes hydrolyysi on mennyt loppuun. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografialla, jolloin saadaan ot-35 sikon yhdiste.
42 95255
Esimerkki 16 [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon me-5 tyyliesterin valmistus
Kaavio A, vaihe f: [6a(R*),llbB]-6-[(S)-amino]- 1.2.3.5.6.7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsat-sepiini-2(S)-karboksyylihapon metyyliesteri
Sekoita [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l,3-dihydro-l,3-10 diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5- oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon metyyliesteriä (katso esimerkki 21; kaavio A, vaihe e) (1,37 g, 3,38 mmol), hydratsiinimonohydraattia (389 mg, 7,7 mmol) ja metanolia (38 ml) typpiatmosfäärissä. Kuumen-15 na palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Jäähdytä ympäristön läm pötilaan ja suodata ftaloyylihydratsidin poistamiseksi. Haihduta suodos tyhjössä jäännökseksi ja lietä kloroformiin (60 ml). Poista liukenematon ftaloyylihydratsidi suodattamalla ja pese kloroformilla (4 x 21 ml). Pese suodos 20 vedellä (4 x 50 ml), kuivaa (MgS0<) ja suodata. Haihduta suodos, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Kaavio A, vaihe g: [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(1-okso- 2( S )-asetyylioksi-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a][2]-25 bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon metyyliesteri
Sekoita(S)-3-fenyyli-2-asetyylioksipropionihappoa (3,6 g, 17 mmol) ja [6a(R*),llbB]-6-[(S)-amino]- 1.2.3.5.6.7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsat-sepiini-2(S)-karboksyylihapon metyyliesteriä (4,64 g, 30 17 mmol) metyleenikloridiin (50 ml). Lisää EEDQ:ta (4,3 g, 17 mmol). Sekoita 18 tuntia ympäristön lämpötilassa argon-atmosfäärissä. Uuta 2 N vetykloridihapolla, erota orgaaninen faasi, pese vedellä, sitten kylläisellä natriumvety-karbonaatilla. Kuivaa (MgS0„), väkevöi tyhjössä ja puhdista
V
43 95255 silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Kaavio A, vaihe h: [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(1-okso- 2( S)-hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,11b-5 heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsatsepiini-2( S )-kar-boksyylihapon metyyliesteri
Liuota[6a(R*),llbfi]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyyli-oksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro- 5-oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyyli-10 hapon metyyliesteriä (7,87 g, 17,4 mmol) etanoliin (75 ml) ja tetrahydrofuraaniin (40 ml) ja lisää litiumhydroksidia (22 ml 1 M liuosta, 22 mmol). Sekoita reaktioseosta 2 tuntia. Poista liuotin tyhjössä 35 °C:ssa ja jakouuta jäännöstä etyyliasetaatilla ja IN vetykloridihapolla. Erota 15 orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä ja käsittele diatsometaanilla. Puhdista silikageelikromato-grafialla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Kaavio A, vaihe i: [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(1-okso- 2(R)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,5,6,7,11b-20 heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2] bentsatsepiini-2( S )-kar- boksyylihapon metyyliesteri
Sekoita DIAD:a (3,4 g, 16,3 mmol), trifenyylifos-fiinia (4,28 g, 16,3 mmol) ja vedetöntä tetrahydrofuraania (200 ml). Jäähdytä 0 °C:seen ja sekoita 30 minuuttia typ-' 25 piatmosfäärissä. Lisää liuos, jonka muodostavat [6a( R* ), llbB] - 6-[(S)-(l-okso-2(S) - hydroksi-3-fenyylipro-pyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,1lb-heptahydro-5-oksopyrrolo-[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon metyyliesteri (6,7 g, 16,3 mmol) ja tiolietikkahappo (1,75 ml, 30 24,5 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (200 ml).
. Sekoita 0 °C:ssa 30 minuuttia, anna sitten lämmetä ympä ristön lämpötilaan. Poista haihtuvat aineet tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
44 95255
Esimerkki 17 [6a(R* ),llb8]-6-[(S)- (l-okso-2(R)-tio-3-fenyyli-propyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oksopyrrolo-[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon valmistus 5 Liuotat 6a(R*),llbS]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyyli- tio-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteriä (56 mg, 0,12 mmol) metanoliin, josta on poistettu happi (3 ml), sekä 1 N litiumhydroksidiin 10 (0,50 ml, 0,50 mmol). Sekoita 30 minuuttia argonatmosfää rissä ympäristön lämpötilassa. Pienennä tilavuus 1,5 mltksi tyhjössä, lisää sitten tipoittain 2 N vetyklo-ridihapon liuokseen (2 ml), jota sekoitetaan voimakkaasti. Ota saatu sakka talteen, pese vedellä ja kuivaa tyhjö-15 eksikkaattorissa 1 tunti. Kuivaa 35 °C:ssa yön yli, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 18 [6a(R*),llbfi]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-20 pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihaponval- mistus
Sekoita [6a(R*),llbS]-6-((S)-(1-okso-2(R)-tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a] [2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihappoa 25 (51 mg, 0,12 mmol) ja rikkihappoa (0,3 ml 10-%:ista liuos ta etikkahapossa). Lisää etikkahappoanhydridiä (11 mg, 0,12 mmol) 10 minuutin aikana. Lämmitä 90 °C:seen sekoittaen 45 minuuttia. Anna jäähtyä, kaada dietyylieetteriin ja pese vedellä kolme kertaa. Erota orgaaninen faasi, kui-30 vaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä. Puhdista silikageelikro-matografialla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Il 45 95255
Esimerkki 19 [6a(R* ), llbB] -6-[(S)-( l-okso-2 (R) -asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon 5 bentsyyliesterin valmistus
Liuotat 6a(R*),llbö]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyyli-tio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsatsepiini-2( S )-karboksyylihappoa (2,08 g, 4,33 mmol) metyleenikloridiin (25 ml) ja kuivaa 10 vedettömällä MgS04:lla. Suodata ja pese metyleenikloridilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös vedettömään dimetyyliformamidiin (25 ml) ja laita typ-piatmosfääriin. Lisää cesiumkarbonaattia (1,65 g, 5,0 mmol) yhtenä eränä. Sekoita 45 minuuttia ympäristön 15 lämpötilassa. Lisää bentsyylibromidia (550 mg, 5,0 mmol). Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 50 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvetykarbonaatilla (50 ml), 20 vedellä (50 ml) ja kylläisellä natriumkloridilla (50 ml).
Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 20 [6a(R*),llbfi]-6-[(S)-1(l-okso-2(R)-tio-3-fenyyli-25 propyyli)amino] -1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[- 2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihaponbentsyylies-terin valmistus
Sekoita [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyy-litio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3, 5,6,7, llb-heptahydro-30 5-oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyyliha- . pon bentsyyliesteriä (1,87 g, 4 mmol) ja kylläistä metano- lipitoista ammoniakkia ympäristön lämpötilassa, kunnes hydrolyysi on mennyt loppuun. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografialla, jolloin saadaan ot-35 sikon yhdiste.
46 95255
Esimerkki 21 [6a(R*),llbfl]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon me-5 tyyliesterin valmistus
Kaavio A, vaihe j: [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso- 2(R)-hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,11b-heptahydro-4-oksopyrrolo [2,1-a] [2] bent sat sepi ini - 2 (R) -kar-boksyylihapon metyyliesteri 10 Liuota[6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-hydroksi- 3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-ok-sopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteriä (katso esimerkki 21; kaavio A, vaihe h) (41 mg, 0,1 mmol), trifenyylifosfiinia (39 mg, 0,15 mmol) 15 ja etikkahappoa (8,7 μΐ, 0,15 mmol) vedettömään tetrahyd-rofuraaniin (3 ml). Käsittele DIADtlla (32 mg, 0,15 mmol) 0 °C:ssa. Sekoita 5 minuuttia 0 0C:ssa, anna sitten sekoittua ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia. Poista haihtuvat aineet tyhjössä ja puhdista jäännös silikageelikro-20 matografiällä, jolloin saadaan [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(1-okso-2(R)-asetyylioksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,1lb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a][ 2 ] -bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteri.
Liuotat6a(R*),llbfi]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyyli-25 oksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro- 5-oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteriä (262 mg, 0,58 mmol) metanoliin (5 ml) ja tetrahydrofuraaniin (5 ml) ja lisää litiumhydroksidia (0,8 ml IM liuosta, 0,8 mmol). Sekoita reaktioseosta 2 30 tuntia ja poista liuotin tyhjössä. Tee happamaksi ja jako-uuta metyleenikloridilla ja vedellä. Erota orgaaninen faa- « · si, kuivaa (MgS04), väkevöi tyhjössä ja puhdista silikagee-likromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
11 47 95255
Kaavio A, vaihe k: [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(1-okso- 2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli ) amino] -1,2,3,5,6,7,11b-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsatsepiini-2(R)-kar-boksyylihapon metyyliesteri 5 Sekoita DIAD:a (31 mg, 0,15 mmol), trifenyylifos- fiinia (39 mg, 0,16 mmol) ja vedetöntä tetrahydrofuraania (2 ml). Jäähdytä 0 °C:seen ja sekoita 30 minuuttia argon-atmosfäärissä. Lisää [6a(R*),llbS]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-hydroksi-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,5,6,7, llb-hepta-10 hydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsatsepiini-2(R)-karbok- syylihapon metyyliesteriä (41 mg, 0,1 mmol) kiinteänä aineena, lisää sitten välittömästi tiolietikkahappoa (11 μΐ, 0,15 mmol). Anna reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoita yön yli. Poista liuotin tyhjössä ja puh-15 dista jäännös silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 22 [6a(R* ), llbB] -6- [ (S) - (l-okso-2 (S)-tio-3-fenyyli-propyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oksopyrrolo-20 [2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon valmistus
Liuota[6a(R*),llb3]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyyli-tio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,5,6, 7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon metyyliesteriä (56 mg, 0,12 mmol) metanoliin, josta on 25 poistettu happi (3 ml), sekä 1 N litiumhydroksidiin (0,50 ml, 0,50 mmol). Sekoita 30 minuuttia argonatmosfäärissä ympäristön lämpötilassa. Pienennä tilavuus 1,5 mlrksi tyhjössä, lisää sitten tipoittain 2 N vetyklo-ridihapon liuokseen (2 ml), jota sekoitetaan voimakkaasti. 30 Ota muodostunut sakka talteen, pese vedellä ja kuivaa tyh-, jöeksikkaattorissa 1 tunti. Kuivaa 35 °C:ssa yön yli, jol loin saadaan otsikon yhdiste.
48 95255
Esimerkki 23 [6a(R*), llbB] -6- [ (S) - (l-okso-2 (S) -asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihaponval-5 mistus
Sekoita [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a] [2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihappoa (51 mg, 0,12 mmol) ja rikkihappoa (0,3 ml 10-%:ista liuos-10 ta etikkahapossa). Lisää etikkahappoanhydridiä (11 mg, 0,12 mmol) 10 minuutin aikana. Lämmitä 90 °C:seen sekoittaen 45 minuuttia. Anna jäähtyä, kaada dietyylieetteriin ja pese vedellä kolme kertaa. Erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgSO*) ja väkevöi tyhjössä. Puhdista silikageelikro-15 matografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 24 [6a(R* ),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo [ 2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon 20 bentsyyliesterin valmistus
Liuota[6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyyli-tio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsatsepiini-2( R)-karboksyylihappoa (2,08 g, 4,33 mmol) metyleenikloridiin (25 ml) ja kuivaa 25 vedettömällä MgS04:lla. Suodata ja pese metyleenikloridilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös vedettömään dimetyyliformamidiin (25 ml) ja laita typ-piatmosfääriin. Lisää cesiumkarbonaattia (1,65 g, 5,0 mmol) yhtenä eränä. Sekoita 45 minuuttia ympäristön 30 lämpötilassa. Lisää bentsyylibromidia (550 mg, 5,0 mmol). Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 50 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvetykarbonaatilla (50 ml), 35 vedellä (50 ml) ja kylläisellä natriumkloridilla (50 ml).
49 95255
Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 25 [6a(R*), llbB] -6-[ (S) - (l-okso-2 (S) -tio-3-fenyyli-5 propyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oksopyrrolo-[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon bentsyyli-esterin valmistus
Sekoita [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyy-litio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro-10 5-oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(R)-karboksyylihapon bentsyyliesteriä (1,87 g, 4 mmol) ja kylläistä metano-lipitoista ammoniakkia ympäristön lämpötilassa, kunnes hydrolyysi on mennyt loppuun. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan ot-15 sikon yhdiste.
Esimerkki 26 [6a(R* ), llbB] -6- [ (S) - (l-okso-2 (S) -asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon me-20 tyyliesterin valmistus
Kaavio A, vaihe j: [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(1-okso- 2(R)-hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,11b-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [ 2] bentsatsepiini-2( S ) -karboksyylihapon metyyliesteri 25 Liuotat 6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-hydroksi- 3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-ok-sopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon metyyliesteriä (katso esimerkki 26; kaavio A, vaihe h) (41 mg, 0,1 mmol), trifenyylifosfiinia (39 mg, 0,15 mmol) 30 ja etikkahappoa (8,7 μΐ, 0,15 mmol) vedettömään tetrahyd- rofuraaniin (3 ml). Käsittele DIADrlla (32 mg, 0,15 mmol) 0 °C:ssa. Sekoita 5 minuuttia 0 °C:ssa, anna sitten sekoittua ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia. Poista haihtuvat aineet tyhjössä ja puhdista jäännös silikageelikro-35 matografiällä, jolloin saadaan [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(1- so - 95255 okso-2 ( R)-asetyylioksi-3 - fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,1lb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a][2] -bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon metyyliesteri.
Liuotat6a(R*),llbö]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyyli-5 oksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,l-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon metyyliesteriä (262 mg, 0,58 mmol) metanoliin (5 ml) ja tetrahydrofuraaniin (5 ml) ja lisää litiumhydroksidia (0,8 ml IM liuosta, 0,8 mmol). Sekoita reaktioseosta 2 10 tuntia ja poista liuotin tyhjössä. Tee happamaksi ja jako-uuta metyleenikloridilla ja vedellä. Erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04), väkevöi tyhjössä ja puhdista silikagee-likromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Kaavio A, vaihe k: [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(1-okso- 15 2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3, 5,6,7,1 lb- heptahydro-5-oksopyrrolo [2, 1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-kar-boksyylihapon metyyliesteri
Sekoita DIAD:a (31 mg, 0,15 mmol), trifenyylifos-fiinia (39 mg, 0,16 mmol) ja vedetöntä tetrahydrofuraania 20 (2 ml). Jäähdytä 0 °C:seen ja sekoita 30 minuuttia argon- atmosfäärissä. Lisää [6a(R*),llbfi]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-hydroksi-3-fenyylipropyyli Jamino] -1,2,3,5,6,7, llb-hepta-hydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2] bentsatsepiini-2( S )-karboksyylihapon metyyliesteriä (41 mg, 0,1 mmol) kiinteänä ai-25 neena, lisää sitten välittömästi tiolietikkahappoa (11 μΐ, 0,15 mmol). Anna reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoita yön yli. Poista liuotin tyhjössä ja puhdista jäännös silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
30 Esimerkki 27 v [6a(R*),llbB]-6-[(S)- (1-okso-2(S)-tio-3-fenyyli- propyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oksopyrrolo-[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon valmistus
Liuotat 6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyyli-35 tio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro-5-
II
„ 95255 oi oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepi ini-2(S)-karboksyylihapon metyyliesteriä (56 mg, 0,12 mmol) metanoliin, josta on poistettu happi (3 ml), sekä 1 N litiumhydroksidiin (0,50 ml, 0,50 mmol). Sekoita 30 minuuttia argonatmosfää-5 rissä ympäristön lämpötilassa. Pienennä tilavuus 1,5 ml:ksi tyhjössä, lisää sitten tipoittain 2 N vetyklo-ridihapon liuokseen (2 ml), jota sekoitetaan voimakkaasti. Ota muodostunut sakka talteen, pese vedellä ja kuivaa tyh-jöeksikkaattorissa 1 tunti. Kuivaa 35 °C:ssa yön yli, jol-10 loin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 28 [6a(R* ), llb8] -6- [ (S) - (l-okso-2 (S) -asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihaponvai-15 mistus
Sekoita [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2( R)-karboksyylihappoa (51 mg, 0,12 mmol) ja rikkihappoa (0,3 ml 10-%:ista liuos-20 ta etikkahapossa). Lisää etikkahappoanhydridiä (11 mg, 0,12 mmol) 10 minuutin aikana. Lämmitä 90 °C:seen sekoittaen 45 minuuttia. Anna jäähtyä, kaada dietyylieetteriin ja pese vedellä kolme kertaa. Erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä. Puhdista silikageelikro-25 matografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 29 [6a(R*), llbB] -6- [ (S) - (l-okso-2 (S) -asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo [2,1-a] [ 2 ] bent sat sepi ini -2 (S) -karboksyy lihapon 30 bentsyyliesterin valmistus
Liuotat6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyyli-tio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsatsepiini-2( S )-karboksyylihappoa (2,08 g, 4,33 mmol) metyleenikloridiin (25 ml) ja kuivaa 35 vedettömällä MgS04:11a. Suodata ja pese metyleenikloridilla 52 95255 (3 χ 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös vedettömään dimetyyliformamidiin (25 ml) ja laita typ-piatmosfääriin. Lisää cesiumkarbonaattia (1,65 g, 5,0 mmol) yhtenä eränä. Sekoita 45 minuuttia ympäristön 5 lämpötilassa. Lisää bentsyylibromidia (550 mg, 5,0 mmol). Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 50 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvetykarbonaatilla (50 ml), 10 vedellä (50 ml) ja kylläisellä natriumkloridilla (50 ml). Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 30 [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-tio-3-fenyyli-15 propyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oksopyrrolo-[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon bentsyyli-esterin valmistus
Sekoita [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyy-litio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,5,5,7, llb-heptahydro-20 5-oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-2(S)-karboksyylihapon bentsyyliesteriä (1,87 g, 4 mmol) ja kylläistä meta-nolipitoista ammoniakkia ympäristön lämpötilassa, kunnes hydrolyysi on mennyt loppuun. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan ot-25 sikon yhdiste.
Esimerkki 31 [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon 30 metyyliesterin valmistus
Vaihe d2: (S)-N-[2-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso-indol-2-yyli )-l-okso-3-fenyylipropyyli] -2-( 3-oksopropyy-li)-B-alaniinin metyyliesterien valmistus
Sekoita(S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoin-35 dol-2-yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]-2-(2-propenyyli)-β-
II
53 95255 alaniinin metyyliesteriä (4,2 g, 10 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (5 ml) typpiatmosfäärissä. Lisää ti-poittain 9-BBN:n liuos (20 ml 0,5 M liuosta tetrahydrofuraanissa, 10 mmol). Sekoita, kunnes hydroboraatio on men-5 nyt loppuun. Lisää 30 % vetyperoksidia (0,2 ml) ja 10 N natriumhydroksidia (2,0 ml), eristä sitten alkoholi.
Sekoita oksalyylikloridia (2 ml, 20 mmol) ja mety-leenikloridia (40 ml) ja laita typpiatmosfääriin. Jäähdytä alle -50 °C:seen ja lisää metyylisulfoksidin (1,6 g, 10 20 mmol) liuos metyleenikloridissa (1,5 ml). Sekoita 15 minuuttia ja lisää edellä mainitun alkoholin (10 mmol) liuos metyleenikloridissa pitäen astian lämpötila alle -50 °C:ssa 30 minuuttia. Lisää trietyyliamiinia (8 ml, 60 mmol) 30 minuutin aikana. Sekoita samalla lämmittäen 15 0 °C:seen, pysäytä reaktio vedellä, uuta etyyliasetaatilla ja kuivaa (MgS04). Puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan diastereomeeriset otsikon yhdisteet.
Kaavio A, vaihe d: (S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diok-so-2H-isoindol-2-yyli)]-l-okso-3-fenyylipropyyli-l,2,3,4-20 tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihapon metyyliesterit
Sekoita(S)-N-[2 —(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoin-dol-2-yyli ) ] -( S )-l-okso-3-fenyylipropyyli] -2- ( 3-oksopro-pyyli)-β-alaniinin metyyliesterit (4,5 g), metyleeniklo-ridia (150 ml) ja trifluorietikkahappoa (0,5 ml). Refluk-25 soi 8 tuntia ja puhdista silikageelikromatografiällä (50 % etyyliasetaattia/heksaania), jolloin saadaan 3,5 g (87 %) diastereomeerisiä otsikon yhdisteitä.
Kaavio A, vaihe e: [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(1,3-di hydro-l , 3-diokso-2H-isoindol-2-yyli ) ] -1,2,3,4, 6,7, 8,12b-30 oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3(R)-kar-boksyylihapon metyyliesteri ja [7a(R*),12bö]-7-[(S)-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli )]-1,2,3,4, 6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3( S ) -kar-boksyylihapon metyyliesteri 54 95255
Laita trifluorimetaanisulfonihappoa (10 ml) astiaan typpiatmosfääriin 25 °C:ssa. Lisää (S)-N-[2—(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)]-l-okso-3-fenyyli-propyyli-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihapon 5 metyyliesteriä (2,5 g, 6 mmol) metyleenikloridissa (10 ml). Sekoita seosta 6 tuntia, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Kaada veteen ja uuta etyyliasetaatilla. Pese hyvin vedellä, kuivaa (MgS04) ja väkevöi, jolloin saadaan diastereomeeriset otsikon yhdisteet. Erota HPLCrllä.
10 Kaavio A, vaihe f: [7a(R*),12bB]-7-[(S)-amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsat-sepiini-3(R)-karboksyylihapon metyyliesteri
Sekoita [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(1,3-dihydro-l,3-di-okso-2H-isoindol-2-yyli ) ] -1,2,3,4, 6, 7,8,12b-oktahydro-6-15 oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon metyyliesteriä (1,37 g, 3,38 mmol), hydratsiinimonohyd-raattia (389 mg, 7,7 mmol) ja metanolia (38 ml) typpiatmosf äärissä. Kuumenna palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Jäähdytä ympäristön lämpötilaan ja suodata ftaloyylihydratsi-20 din poistamiseksi. Haihduta suodos tyhjössä jäännökseksi ja lietä kloroformiin (60 ml). Poista liukenematon fta-loyylihydratsidi suodattamalla ja pese kloroformilla (4 x 200 ml). Pese suodos vedellä (4 x 50 ml), kuivaa (MgS04) ja suodata. Haihduta suodos, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
25 Kaavio A, vaihe g: [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(1-okso- 2( S )-asetyylioksi-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsat-sepiini-3(R)-karboksyylihapon metyyliesteri
Sekoita(S)-3-fenyyli-2-asetyylioksipropionihappoa 30 (3,6 g, 17 mmol) ja [7a(R*),12bB]-7-[(S)-amino]- | 1,2,3,4, 6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsat- sepiini-3(R)-karboksyylihapon metyyliesteriä (4,64 g, 17 mmol) metyleenikloridissa (50 ml). Lisää EEDQ:ta (4,3 g, 17 mmol). Sekoita 18 tuntia ympäristön lämpötilas-35 sa argonatmosfäärissä. Uuta 2 N vetykloridihapolla, erota
II
55 95255 orgaaninen faasi, pese vedellä, sitten kylläisellä nat-riumvetykarbonaatilla. Kuivaa (MgS04), väkevöi tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
5 Kaavio A, vaihe h: [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(1-okso- 2(S)-hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido [2,1-a] [2] bent sat sepiini -3 (R) -kar-boksyylihapon metyyliesteri
Liuota [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyyli-10 oksi-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro- 6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon metyyliesteriä (7,87 g, 17,4 mmol) etanoliin (75 ml) ja tetrahydrofuraaniin (40 ml) ja lisää litiumhydroksidia (22 ml 1 M liuosta, 22 mmol). Sekoita reaktioseosta 2 tun-15 tia. Poista liuotin tyhjössä 35 °C:ssa ja jakouuta jäännöstä etyyliasetaatilla ja 1 N kloorivetyhapolla. Erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä. Puhdista silikageelikromatografialla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
20 Kaavio A, vaihe i: [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(1-okso- 2(R)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli )amino]-1,2,3,4, 6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsat-sepiini-3(R)-karboksyylihapon metyyliesteri
Sekoita DIAD:a (3,4 g, 16,3 mmol), trifenyylifos-25 fiiniä (4,28 g, 16,3 mmol) ja vedetöntä tetrahydrofuraania (200 ml). Jäähdytä 0 °C:seen ja sekoita 30 minuuttia typ-piatmosfäärissä. Lisää liuos, jonka muodostavat [7a(R*), 12bö] -7-[ (S)-(l-okso-2( S)-hydroksi-3-fenyylipro-pyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido-30 [2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon metyylies- , teri (6,7 g, 16,3 mmol) ja tiolietikkahappo (1,75 ml, 24,5 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (200 ml). Sekoita 0 °C:ssa 30 minuuttia, anna sitten lämmetä ympäristön lämpötilaan. Poista haihtuvat aineet tyhjössä ja 56 95255 puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 32 [7a(R*), 12b8] -7- [ (S) - (l-okso-2 (R) -tio-3-fenyyli-5 propyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido-[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon valmistus
Liuotat7a(R*),12b8]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyyli-tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro- 6-oksopyrido[2,1-a] [ 2] bentsatsepiini-3 (R) -karboksyylihapon 10 metyyliesteriä (56 mg, 0,12 mmol) metanoliin, josta on poistettu happi (3 ml), sekä 1 N litiumhydroksidiin (0,50 ml, 0,50 mmol). Sekoita 30 minuuttia argonatmosfää-rissä ympäristön lämpötilassa. Pienennä tilavuus 1,5 ml:ksi tyhjössä, lisää sitten tipoittain 2 N vetyklo-15 ridihapon liuokseen (2 ml), jota sekoitetaan voimakkaasti.
Ota muodostunut sakka talteen, pese vedellä ja kuivaa tyh-jöeksikkaattorissa 1 tunti. Kuivaa 35 °C:ssa yön yli, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 33 20 [7a(R* ), 12b8] -7- [ (S) - (l-okso-2 (R) -asetyylitio-3- fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon valmistus
Sekoita [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-tio-3-25 fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8, 12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[ 2,1-a][2]bentsatsepi ini-3(R)-karboksyylihappoa (51 mg, 0,12 mmol) ja rikkihappoa (0,3 ml 10-%:ista liuosta etikkahapossa). Lisää etikkahappoanhydridiä (11 mg, 0,12 mmol) 10 minuutin aikana. Lämmitä 90 °C:seen sekoit-30 taen 45 minuuttia. Anna jäähtyä, kaada dietyylieetteriin ja pese vedellä kolme kertaa. Erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä. Puhdista silikageelikromatograf iällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Il 57 95255
Esimerkki 34 [7a(R*), 12b8] - 7- [ (S) - (l-okso-2 (R) -asetyylitio-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon 5 bentsyyliesterin valmistus
Liuota[7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyyli-tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro- 6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihap-poa (2,08 g, 4,33 mmol) metyleenikloridiin (25 ml) ja kui-10 vaa vedettömällä MgS04:lla. Suodata ja pese metyleeniklo-ridilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös vedettömään dimetyyliformamidiin (25 ml) ja laita typpiatmosfääriin. Lisää cesiumkarbonaattia (1,65 g, 5,0 mmol) yhtenä eränä. Sekoita 45 minuuttia ympäristön 15 lämpötilassa. Lisää bentsyylibromidia (550 mg, 5,0 mmol). Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 50 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvetykarbonaatilla (50 ml), 20 vedellä (50 ml) ja kylläisellä natriumkloridilla (50 ml).
Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 35 [7o(R* ) ,12b8]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-tio-3-fenyyli-25 propyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido- [2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon bentsyyliesterin valmistus
Sekoita [7a(R*),12bS]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyy-litio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8 12b-oktahyd-30 ro-6-oksopyrido[,21-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyyli hapon bentsyyliesteriä (1,87 g, 4 mmol) ja kylläistä meta-nolipitoista ammoniakkia ympäristön lämpötilassa, kunnes hydrolyysi on mennyt loppuun. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan ot-35 sikon yhdiste.
58 95255
Esimerkki 36 [7a(R*), 12b8] -7 - [ (S) - (l-okso-2 (R) -asetyylitio-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon 5 metyyliesterin valmistus
Kaavio A, vaihe f: [7a(R*),12bB]-7-[(S)-amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3 ( S)-karboksyylihapon metyyliesteri
Sekoita [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(1,3-dihydro-l,3-di-10 okso-2H-isoindol-2-yyli ) ] -1,2,3,4,6,7,8, 12b-oktahydro-6- oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3( S )-karboksyylihapon metyyliesteriä (katso esimerkki 41; kaavio A, vaihe e) (1,37 g, 3,38 mmol), hydratsiinimonohydraattia (389 mg, 7,7 mmol) ja metanolia (38 ml) typpiatmosfäärissä. Kuumen-15 na palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Jäähdytä ympäristön lämpötilaan ja suodata ftaloyylihydratsidin poistamiseksi. Haihduta suodos tyhjössä jäännökseksi ja lietä kloroformiin (60 ml). Poista liukenematon ftaloyylihydratsidi suodattamalla ja pese kloroformilla (4 x 20 ml). Pese suodos 20 vedellä (4 x 50 ml), kuivaa (MgS04) ja suodata. Haihduta suodos, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Kaavio A, vaihe g: [7a(R*),12bfi]—7—[(S) — (1-okso- 2(S)-asetyylioksi-3(S ) - fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyridof2,1-a] [2]bentsat-25 sepiini-3(S)-karboksyylihapon metyyliesteri
Sekoita (S)-3-fenyyli-2-asetyylioksipropionihap-poa (3,6 g, 17 mmol) ja [7a(R*),12bB]-7-[(S)-amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsat-sepiini-3(S)-karboksyylihapon metyyliesteriä (4,64 g, 30 17 mmol) metyleenikloridiin (50 ml). Lisää EEDQ:ta (4,3 g, : 17 mmol). Sekoita 18 tuntia ympäristön lämpötilassa argon- atmosfäärissä. Uuta 2 N vetykloridihapolla, erota orgaaninen faasi, pese vedellä, sitten kylläisellä natriumvety-karbonaatilla. Kuivaa (MgS04), väkevöi tyhjössä ja puhdista il 59 95255 silikageelikromatografialla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Kaavio A, vaihe h: [7a(R*),12bS]-7-[(S)-(1-okso- 2(S)-hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-5 oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3(S)-kar-boksyylihapon metyyliesteri
Liuota[7a(R*),12b6]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyyli-oksi-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro- 6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon 10 metyyliesteriä (7,87 g, 17,4 mmol) etanoliin (75 ml) ja tetrahydrofuraaniin (40 ml) ja lisää litiumhydroksidia (22 ml 1 M liuosta, 22 mmol). Sekoita reaktioseosta 2 tuntia. Poista liuotin tyhjössä 35 °C:ssa ja jakouuta jäännöstä etyyliasetaatilla ja IN vetykloridihapolla. Erota 15 orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä. Puhdista silikageelikromatografialla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Kaavio A, vaihe i: [7a(R*),12bS]-7-[(S)-(1-okso- 2( R ) - asetyylitio-3-fenyylipropyyli Jamino] -20 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsat- sepiini-3(S)-karboksyylihapon metyyliesteri
Sekoita DIAD:a (3,4 g, 16,3 mmol), trifenyylifos-fiinia (4,28 g, 16,3 mmol) ja vedetöntä tetrahydrofuraania (200 ml). Jäähdytä 0 °C:seen ja sekoita 30 minuuttia typ-25 piatmosfäärissä. Lisää liuos, jonka muodostavat [ 7a( R* ), 12bB] - 7-[(S)-(l-okso-2(S) -hydroksi-3-fenyylipro-pyyli )amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido-[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon metyyliesteri (6,7 g, 16,3 mmol) ja tiolietikkahappo (1,75 ml, 30 24,5 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (200 ml).
: Sekoita 0 °C:ssa 30 minuuttia, anna sitten lämmetä ympä ristön lämpötilaan. Poista haihtuvat aineet tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografialla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
60 95255
Esimerkki 37 [7a(R*),12b8]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-tio-3-fenyyli-propyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido-[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon valmistus 5 Liuota[7a(R*),12bS]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyyli- tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon metyyliesteriä (56 mg, 0,12 mmol) metanoliin, josta on poistettu happi (3 ml), sekä 1 N litiumhydroksidiin 10 (0,50 ml, 0,50 mmol). Sekoita 30 minuuttia argonatmosfää rissä ympäristön lämpötilassa. Pienennä tilavuus 1,5 ml:ksi tyhjössä, lisää sitten tipoittain 2 N vetyklo-ridihapon liuokseen (2 ml), jota sekoitetaan voimakkaasti. Ota muodostunut sakka talteen, pese vedellä ja kuivaa tyh-15 jöeksikkaattorissa 1 tunti. Kuivaa 35 °C:ssa yön yli, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 38 [7a(R* ),12b8]-7-[(S)- (l-okso-2(R)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-20 sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon valmistus
Sekoita [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-tio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihappoa ··; 25 (51 mg, 0,12 mmol) ja rikkihappoa (0,3 ml 10-%:ista liuos ta etikkahapossa). Lisää etikkahappoanhydridiä (11 mg, 0,12 mmol) 10 minuutin aikana. Lämmitä 90 °C:seen sekoittaen 45 minuuttia. Anna jäähtyä, kaada dietyylieetteriin ja pese vedellä kolme kertaa. Erota orgaaninen faasi, kui-30 vaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä. Puhdista silikageelikro-matografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
ti β1 95255
Esimerkki 39 [7a(R*), 12b8] -7- [ (S) - (l-okso-2 (R) -asetyylitio-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon 5 bentsyyliesterin valmistus
Liuotat7a(R*),12bö]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyyli-tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihap-poa (2,08 g, 4,33 mmol) metyleenikloridiin (25 ml) ja kui-10 vaa vedettömällä MgS04:lla. Suodata ja pese metyleeniklori-dilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös vedettömään dimetyyliformamidiin (25 ml) ja laita typpiatmosfääriin. Lisää cesiumkarbonaattia (1,65 g, 5,0 mmol) yhtenä eränä. Sekoita 45 minuuttia ympäristön 15 lämpötilassa. Lisää bentsyylibromidia (550 mg, 5,0 mmol). Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 50 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvetykarbonaatilla (50 ml), 20 vedellä (50 ml) ja kylläisellä natriumkloridilla (50 ml).
Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 40 [7a(R*), 12b8] -7 - [ (S) - (l-okso-2 (R) -tio-3-fenyyli-25 propyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido- [2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon bentsyyliesterin valmistus
Sekoita [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyy-litio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8 12b-oktahyd-30 ro-6-oksopyrido[,21-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyyli hapon bentsyyliesteriä (1,87 g, 4 mmol) ja kylläistä meta-nolipitoista ammoniakkia ympäristön lämpötilassa, kunnes hydrolyysi on mennyt loppuun. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan ot-35 sikon yhdiste.
62 95255
Esimerkki 41 [7a(R*) ,12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon 5 metyyliesterin valmistus
Kaavio A, vaihe j: [7a(R*),12bfi]-7-[(S)-(1-okso- 2(R)-hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3(R)-kar-boksyylihapon metyyliesteri 10 Liuota [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(lokso-2(S)-hydroksi- 3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3( R)-karboksyylihapon metyyliesteriä (katso esimerkki 41; kaavio A, vaihe h) (41 mg, 0,1 mmol), trifenyylifosfiinia (39 mg, 0,15 mmol) 15 ja etikkahappoa (8,7 μΐ, 0,15 mmol) vedettömään tetrahyd-rofuraaniin (3 ml). Käsittele DlADclla (32 mg, 0,15 mmol) 0 °C;ssa. Sekoita 5 minuuttia 0 °C:ssa, anna sitten sekoittua ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia. Poista haihtuvat aineet tyhjössä ja puhdista jäännös silikageelikro-20 matografiällä, jolloin saadaan [7a(R*),12b6]-7-[(S)-(1- okso-2( R)-asetyylioksi-3-fenyylipropyyli)araino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1- a][2]-bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon metyyliesteri.
Liuota[7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyyli-25 oksi-3-fenyylipropyyli )amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon metyyliesteriä ( 262 mg, 0,58 mmol) metanoliin (5 ml) ja tetrahydrofuraaniin (5 ml) ja lisää litiumhydroksidia (0,8 ml IM liuosta, 0,8 mmol). Sekoita reaktioseosta 2 30 tuntia ja poista liuotin tyhjössä. Tee happamaksi ja jako- . uuta metyleenikloridilla ja vedellä. Erota orgaaninen faa- « si, kuivaa (MgS04), väkevöi tyhjössä ja puhdista silikagee-likromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Il 63 95255
Kaavio A, vaihe k: [7α(R*),12bfi]-7-[(S)-(1-okso- 2( S ) - asetyylitio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bents-atsepiini-3(R)-karboksyylihapon metyyliesteri 5 Sekoita DIADra (31 mg, 0,15 mmol), trifenyylifos- fiinia (39 mg, 0,16 mmol) ja vedetöntä tetrahydrofuraania (2 ml). Jäähdytä 0 °C:seen ja sekoita 30 minuuttia argon-atmosfäärissä. Lisää [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-okta-10 hydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyy- lihapon metyyliesteriä (41 mg, 0,1 mmol) kiinteänä aineena, lisää sitten välittömästi tiolietikkahappoa (11 μΐ, 0,15 mmol). Anna reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoita yön yli. Poista liuotin tyhjössä ja puh-15 dista jäännös silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 42 [7a(R* ), 12bB] -7- [ (S) - (l-okso-2 (S) -tio-3-fenyyli-propyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido-20 [2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon valmistus
Liuota[7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyyli-tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido [2,1-a] [2] bentsatsepiini-3 ( R) -karboksyylihapon metyyliesteriä (56 mg, 0,12 mmol) metanoliin, josta on 25 poistettu happi (3 ml), sekä 1 N litiumhydroksidiin (0,50 ml, 0,50 mmol). Sekoita 30 minuuttia argonatmosfäärissä ympäristön lämpötilassa. Pienennä tilavuus 1,5 ml:ksi tyhjössä, lisää sitten tipoittain 2 N vetyklo-ridihapon liuokseen (2 ml), jota sekoitetaan voimakkaasti.
30 Ota muodostunut sakka talteen, pese vedellä ja kuivaa tyh-jöeksikkaattorissa 1 tunti. Kuivaa 35 °C:ssa yön yli, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
64 95255
Esimerkki 43 [7a(R*), 12b8] -7- [ (S) - (l-okso-2 (S) -asetyylitio-3-fenyylipropyyli) amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon 5 valmistus
Sekoita [7a(R*),12bS]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-tio-3-fenyylipropyyli )amino) -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihappoa (51 mg, 0,12 mmol) ja rikkihappoa (0,3 ml 10-%:ista liuos-10 ta etikkahapossa). Lisää etikkahappoanhydridiä (11 mg, 0,12 mmol) 10 minuutin aikana. Lämmitä 90 °C:seen sekoittaen 45 minuuttia. Anna jäähtyä, kaada dietyylieetteriin ja pese vedellä kolme kertaa. Erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä. Puhdista silikageelikro-15 matografialla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 44 [7a(R* ),12b8]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon 20 bentsyyliesterin valmistus
Liuota[7a(R*),12b0]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyyli-tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihap-poa (2,08 g, 4,33 mmol) metyleenikloridiin (25 ml) ja kui-. 25 vaa vedettömällä MgS04:lla. Suodata ja pese metyleeniklori- dilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös vedettömään dimetyyliformamidiin (25 ml) ja laita typpiatmosfääriin. Lisää cesiumkarbonaattia (1,65 g, 5,0 mmol) yhtenä eränä. Sekoita 45 minuuttia ympäristön 30 lämpötilassa. Lisää bentsyylibromidia (550 mg, 5,0 mmol).
; Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 18 tuntia.
Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 50 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvetykarbonaatilla (50 ml), 35 vedellä (50 ml) ja kylläisellä natriumkloridilla (50 ml).
Il 65 95255
Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 45 [7a(R*), 12b8] -7- [ (S) - (l-okso-2 (S) -tio-3-fenyyli-5 propyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido- [2,1-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyylihapon bentsyyli-esterin valmistus
Sekoita [7a(R*),12bB]-7-[ ( S)-(l-okso-2(S)-asetyy-litio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8 12b-oktahyd-10 ro-6-oksopyrido[,21-a][2]bentsatsepiini-3(R)-karboksyyli hapon bentsyyliesteriä (1,87 g, 4 mmol) ja kylläistä meta-nolipitoista ammoniakkia ympäristön lämpötilassa, kunnes hydrolyysi on mennyt loppuun. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan ot-15 sikon yhdiste.
Esimerkki 46 [7a(R* ) , 12bB] - 7- [ (S) - (l-okso-2 (S) -asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon 20 metyyliesterin valmistus
Kaavio A, vaihe j: [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(1-okso- 2(R)-hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[ 2, 1-a] [ 2 ] bentsatsepiini-3 ( S ) -karboksyylihapon metyyliesteri 25 Liuota[7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-hydroksi- 3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8, 12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2] bentsatsepiini-3( S ) -karboksyylihapon metyyliesteriä (katso esimerkki 46; kaavio A, vaihe h) (41 mg, 0,1 mmol), trifenyylifosfiinia (39 mg, 0,15 mmol) 30 ja etikkahappoa (8,7 μΐ, 0,15 mmol) vedettömään tetrahyd-: rofuraaniin (3 ml). Käsittele DIAD:11a (32 mg, 0,15 mmol) 0 °C:ssa. Sekoita 5 minuuttia 0 °C:ssa, anna sitten sekoittua ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia. Poista haihtuvat aineet tyhjössä ja puhdista jäännös silikageelikro-35 matografiällä, jolloin saadaan [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(1- .. 95255 66 okso-2(R)-asetyylioksi-3-fenyy1ipropyy1i)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][ 2 ] -bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon metyyliesteri.
Liuota[7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-asetyyli-5 oksi-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3( S ) -karboksyylihapon metyyliesteriä (262 mg, 0,58 mmol) metanoliin (5 ml) ja tetrahydrofuraaniin (5 ml) ja lisää litiumhydroksidia (0,8 ml IM liuosta, 0,8 mmol). Sekoita reaktioseosta 2 10 tuntia ja poista liuotin tyhjössä. Tee happamaksi ja jako-uuta metyleenikloridilla ja vedellä. Erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04), väkevöi tyhjössä ja puhdista silikagee-likromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Kaavio A, vaihe k: [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(1-okso- 15 2(S )-asetyylitio-3-fenyylipropyyli ) a m i n o ] - 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsat-sepiini-3(S)-karboksyylihapon metyyliesteri
Sekoita DIAD:a (31 mg, 0,15 mmol), trifenyylifos-fiinia (39 mg, 0,16 mmol) ja vedetöntä tetrahydrofuraania 20 (2 ml). Jäähdytä 0 °C:seen ja sekoita 30 minuuttia argon- atmosfäärissä. Lisää [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(R)-hydroksi-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-okta-hydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3( S)-karboksyylihapon metyyliesteriä (41 mg, 0,1 mmol) kiinteänä ainee-25 na, lisää sitten välittömästi tiolietikkahappoa (11 μΐ, 0,15 mmol). Anna reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoita yön yli. Poista liuotin tyhjössä ja puhdista jäännös silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
30 Esimerkki 47 [7a(R*),12b8]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-tio-3-fenyyli-propyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido-[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon valmistus Liuota[7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyyli-35 tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro- li 67 95255 6-oksopyrido[2,1-a] [2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon metyyliesteriä (56 mg, 0,12 mmol) metanoliin, josta on poistettu happi (3 ml), sekä 1 N litiumhydroksidiin (0,50 ml, 0,50 mmol). Sekoita 30 minuuttia argonatmosfää-5 rissä ympäristön lämpötilassa. Pienennä tilavuus 1,5 ml:ksi tyhjössä, lisää sitten tipoittain 2 N vety-kloridihapon liuokseen (2 ml), jota sekoitetaan voimakkaasti. Ota muodostunut sakka talteen, pese vedellä ja kuivaa tyhjöeksikkaattorissa 1 tunti. Kuivaa 35 cC:ssa 10 yön yli, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 48 (7o(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon 15 valmistus
Sekoita [7a(R*),12bfi]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-tio-3-fenyylipropyyli )amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihappoa (51 mg, 0,12 mmol) ja rikkihappoa (0,3 ml 10-%:ista liuos-20 ta etikkahapossa). Lisää etikkahappoanhydridiä (11 mg, 0,12 mmol) 10 minuutin aikana. Lämmitä 90 °C:seen sekoittaen 45 minuuttia. Anna jäähtyä, kaada dietyylieetteriin ja pese vedellä kolme kertaa. Erota orgaaninen faasi, kuivaa (MgS04) ja väkevöi tyhjössä. Puhdista silikageelikro-25 matografialla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 49 [7a(R* ) , 12b8]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok-sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon 30 bentsyyliesterin valmistus
Liuota[7a(R*),12b6]-7-[ (S)-(l-okso-2(S)-asetyyli-tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihappoa (2,08 g, 4,33 mmol) metyleenikloridiin (25 ml) ja kui-35 vaa vedettömällä MgS04:lla. Suodata ja pese metyleeniklo- 68 95255 ridilla (3 x 200 ml). Haihduta tyhjössä jäännökseksi. Liuota jäännös vedettömään dimetyyliformamidiin (25 ml) ja laita typpiatmosfääriin. Lisää cesiumkarbonaattia (1,65 g, 5,0 mmol) yhtenä eränä. Sekoita 45 minuuttia ympäristön 5 lämpötilassa. Lisää bentsyylibromidia (550 mg, 5,0 mmol). Sekoita saatua seosta ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Pysäytä reaktio etyyliasetaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml). Erota orgaaninen faasi ja pese vedellä (7 x 50 ml), 1/4 kylläisellä kaliumvetykarbonaatilla (50 ml), 10 vedellä (50 ml) ja kylläisellä natriumkloridilla (50 ml). Kuivaa (MgS04), suodata ja haihduta tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 50 [7a(R*), 121bB]-7-[ (S)-(l-okso-2(S)-tio-3-fenyyli-15 propyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido- [2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon bentsyyli-esterin valmistus
Sekoita [7a(R*),12bB]-7-[(S)-(l-okso-2(S)-asetyy-litio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahyd-20 ro-6-oksopyr-x7*x-x-ido[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-kar- boksyylihapon bentsyyliesteriä (1,87 g, 4 mmol) ja kylläistä metanolipitoista ammoniakkia ympäristön lämpötilassa, kunnes hydrolyysi on mennyt loppuun. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatografialla, jolloin 25 saadaan otsikon yhdiste.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ax on -C00R4, A2 on vety ja n = 0, voidaan valmistaa käyttämällä tavallisen alan ammattimiehen hyvin tuntemia ja ymmärtämiä menetelmiä ja tekniikoita. Yleinen synteettinen kaavio näi-30 den yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty kaaviossa C, . jossa kaikki substituentit, ellei toisin ole ilmoitettu, ovat edellä määritellyt.
I! 69 95255
Kaavio C
Pb 5 Ph c°2Me A-Me02C>^J^
vaihe a 52 53 J
10 HCI EEDQ
vaihe b Me02Gw ^ X & 15 54 PhthN 2 Λ-οη
O
step c 20
rO JO
/ vaihe d f
PhthN N. PhthN "Λ NH C°2Me NH ^ CO.Me 25 | o ^γ' SS S . 56 k W Iho 30 Kaavio C tarjoaa yleisen synteettisen menetelmän kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Ax on -COOR4, A2 on vety ja n = 0.
Vaiheessa a N-(fenyylimetyleeni)glysiinimetyylies-teriä, jolla on rakenne 51, voidaan käsitellä yhdellä ek-35 vivalentilla ei-nukleofiilistä emästä kuten litiumdi-iso- 70 95255 propyyliamidia sopivassa aproottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, minkä jälkeen lisätään 4-halogeeni-buteenia, jolla on rakenne 52, jolloin saadaan 2-(3-bute-nyyli)-N-(fenyylimetyleeni)glysiinimetyyliesteri, jolla on 5 rakenne 53.
Vaiheessa b rakenteen 53 omaavan 2-(3-butenyyli)-N-(fenyylimetyleeniglysiinimetyyliesterin N-(fenyylimetyleeni ) -funktionaalisuus voidaan hydrolysoida happamissa olosuhteissa kuten vetykloridihapon kanssa sopivassa ap-10 roottisess liuottimessa kuten etyylieetterissä, jolloin saadaan 2-(3-butenyyli)glysiinimetyyliesteri, jolla on rakenne 54.
Vaiheessa c sopiva amidiyhdiste, jolla on rakenne 55, voidaan valmistaa saattamalla sopiva ftaali-imidisuo-15 jattu (S)-fenyylialaniiniyhdiste, jolla on rakenne 2 (kuvattu edellä kaaviossa A), reagoimaan 2-(3-butenyyli)gly-siinimetyyliesterin kanssa, jolla on rakenne 54, kytken-täreaktio-olosuhteissa, kuten edellä kaavion B vaiheessa c ja kaavion A vaiheessa b on kuvattu.
20 Vaiheessa d rakenteen 55 omaavan sopivan amidiyh- disteen olefiinifunktionaalisuus voidaan muuttaa sopivaksi aldehydiyhdisteeksi, jolla on rakenne 56, kuten edellä kaavion B vaiheessa d: on kuvattu.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A! on -C004, A2 • 25 on vety, n = 0, R3 on asetaatti tai bentsoaatti ja R4 on metyyli, voidaan valmistaa sopivasta aldehydistä, jolla on rakenne 56, edellä kaavion A vaiheissa d - f esitetyllä menetelmällä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden yksittäiset 3(S)- ja 30 3(R)-esterit, jossa kaavassa Ax on -C00R4/ A2 on vety, n = 0, R3 on asetaatti tai bentsoaatti ja R4 on metyyli, voidaan valmistaa sopivasta aldehydistä, jolla on rakenne 56, edellä kaavion A vaiheessa d esitetyllä menetelmällä erottamalla kaavion A vaiheessa d kuvatulla syklisointireak-35 tiolla muodostuneet enamiiniyhdisteiden 3(S)- ja 3(R)-es- 71 95255 terit ja viemällä prosessi loppuun kuten kaavion A vaiheissa e - f on esitetty.
Ryhmiä R3 ja R4 voidaan käsitellä tekniikoilla ja menetelmillä, jotka alalla hyvin tunnetaan ja ymmärretään 5 ja jotka on kuvattu edellä kaaviossa A ja taulukossa 1.
Kaaviossa C käytettävät lähtöaineet ovat tavallisen alan ammattimiehen helposti saatavissa. Esimerkiksi (R)-ja (S)-3-fenyyli-2-asetyylitiopropionihappo kuvataan julkaisussa J. Org. Chem., 51 (1986) 3664, hT-ibentsyyliok-10 sikarbonyyli)-B-(amino)-L-alaniini kuvataan julkaisussa J.
Am. Chem. Soc., 107(24) (1985) 7105, N-(fenyylimetylee- ni)glysiinimetyyliesteri kuvataan julkaisussa J. Org.
Chem. 41 (1976) 3491 ja allyylitriklooriasetimidaatti kuvataan julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(11) 15 (1985) 2247.
Seuraavat esimerkit ovat tyypillisiä synteesejä, kuten kaaviossa C on kuvattu. Näiden esimerkkien ymmärretään olevan ainoastaan valaisevia, eikä niiden tarkoiteta rajoittavan tämän keksinnön piiriä millään tavalla.
20 Esimerkki 51 [6a(R*),llbfl]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-bentsoyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon me-tyyliesterin valmistus 25 Kaavio C, vaihe a: N-(fenyylimetyleeni)-2-(3-bute- nyyli)glysiinimetyyliesteri
Liuota di-isopropyyliamiinia (15,4 ml, 110 mmol) tetrahydrofuraaniin (250 ml), laita typpiatmosfääriin ja jäähdytä -78 °C:seen. Lisää n-butyylilitiumia (39 ml 2,7 M 30 liuosta heksaanissa, 105 mmol). Sekoita 30 minuuttia ja lisää tipoittain N-(fenyylimetyleeni)glysiinimetyylieste-rin (17,7 g, 100 mmol) liuosta tetrahydrofuraanissa (25 ml). Sekoita 15 minuuttia ja lisää 4-bromibuteenia (13,5 g, 100 mmol) ja anna lämmetä hitaasti huoneenlämpö-35 tilaan. Lisää heksametyylifosforiamidia (20 ml, 100 mmol) 72 95255 ja sekoita typpiatmosfäärissä 3 tuntia. Kaada veteen, uuta etyylieetteriin ja pese suolaliuoksella useita kertoja. Kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste kullanruskeana öljynä (25 g).
5 Kaavio C, vaihe b: 2-(3-butenyyli)glysiinimetyyli- esteri
Liuota N-(fenyylimetyleeni)-2-(3-butenyyli)glysii-nimetyyliesteriä (25 g) etyylieetteriin (400 ml) ja sekoita 1 N vetykloridihapon (150 ml) ja veden (150 ml) kanssa. 10 Laita argonatmosfääriin ja sekoita 2 tuntia. Erota vesi-faasi ja säädä pH arvoon 9, uuta kloroformiin, kuivaa ja haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste vaaleana öljynä (4,5 g).
Kaavio C, vaihe c: (S)-N-[2-(l,3-dihydro-l,3-diok-15 so-2H-isoindol-2-yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]-2-(3-bu- tenyyli)glysiinin metyyliesterit
Liuota N-ftaloyyli-(S)-fenyylialaniinia (2) (6,0 g, 20 mmol) ja EEDQ:ta (6,0 g, 24 mmol) metyleenikloridiin (30 ml). Lisää 2-(3-butenyyli)glysiinimetyyliesteriä 20 (3,0 g, 21 mmol) ja sekoita 18 tuntia. Kaada metyleeni kloridiin, pese 10-%:isella vetykloridihapolla, sitten kylläisellä natriumvetykarbonaatilla. Kuivaa ja haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan 8,3 g keltaista öljyä. Puhdista silikageelikromatografiällä (25 % etyyliasetaat-25 tia/heksaania), jolloin saadaan otsikon yhdisteiden dia- stereomeerinen seos vaahtona (5,2 g).
Kaavio C, vaihe d: (S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diok-so-2H-isoindol-2-yyli)]-fenyylialanyyli]-2-(3-oksopropyy-li)glysiinin metyyliesterit 30 Liuota (S)-N-[2-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoin- • dol-2-yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]-2-(3-butenyyli)- glysiinin metyyliesterien diastereomeerinen seos (4,2 g, 10 mmol) metyleenikloridiin (100 ml) ja absoluuttiseen metanoliin (10 ml). Jäähdytä -78 °C:seen ja käsittele ot-35 sonilla, kunnes seos muuttuu siniseksi. Poista kaasut ty- 11 73 95255 peliä ja lisää metyylisulfidia (10 ml) ja pyridiiniä (0,5 ml). Anna lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan ja sekoita 18 tuntia. Pese l0-%:isella vetykloridihapolla ja sitten suolaliuoksella. Kuivaa ja haihduta liuotin tyhjös-5 sä, jolloin saadaan otsikon yhdisteiden diastereomeerinen seos öljynä (4,5 g).
Kaavio A, vaihe d: (S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-di- okso-2H-isoindol-2-yyli))-l-okso-3-fenyylipropyyli-l,2,3-trihydro-2(S)-pyrrolikarboksyylihapon metyyliesteri ja 10 (S )-N- [2-( 1,3-dihydro-l, 3-diokso-2H-isoindol-2-yyli ) ] -1- okso-3-fenyylipropyyli-1,2,3-trihydro-2(R)-pyrrolikarbok-syylihapon metyyliesteri
Liuota (S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso-indol-2-yyli) ] fenyylialanyyli] -2- (3-oksopropyyli )glysiinin 15 metyyliesterien diastereomeerinen seos (4,5 g) 1,1,1-tri- kloorietaaniin (150 ml) ja käsittele trifluorietikkahapol-la (0,5 ml). Kuumenna palautusjäähdyttäen 18 tuntia, haihduta liuotin ja puhdista silikageelikromatografiällä (80 % etyyliasetaattia/heksaania), jolloin saadaan 2(S)- otsikon 20 yhdiste (700 mg) ja 2(R)- otsikon yhdiste (600 mg).
Kaavio A, vaihe e: [6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l,3-di- hydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)] -1,2,3,5,6,7, llb-hep-tahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a) [2]bentsatsepiini-3(S)-karbok-syylihapon metyyliesteri 25 Liuota (S)-N-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso- indol-2-yyli ) ]-l-okso-3-fenyylipropyyli-l,2,3-trihydro-2(S)-pyrrolikarboksyylihapon metyyliesteriä (338 mg, 0,836 mmol) vedettömään metyleenikloridiin (10 ml) ja lisää trifluorimetaanisulfonihappoon (5 ml). Sekoita 3,5 30 tuntia, jäähdytä jäähauteessa ja lisää varovasti vettä .· (25 ml). Uuta etyyliasetaatilla (75 ml) ja pese kylläisel lä natriumvetykarbonaatilla (25 ml). Kuivaa 8Na2S04) ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista silikageelikromatograf iällä (1:1 etyyliasetaatti/heksaani -» 2:1 etyyliase- 74 95255 taatti/heksaani), jolloin saadaan otsikon yhdiste valkoisena vaahtona (314 mg, 93 %).
Kaavio A, vaihe f: [6a(R*), llbB]-6-[(S)-amino]- 1.2.3.5.6.7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsat- 5 sepiini-3(S)-karboksyylihapon metyyliesteri
Liuota [6a(R*),llbfi]-6-[(S)-(1,3-dihydro-l,3-diok-so-2H-isoindol-2-yyli)]-l, 2,3,5,6,7, llb-heptahydro-5-okso-pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon me-tyyliesteriä (244 mg, 0,603 mmol) metanoliin (3 ml), kä-10 sittele hydratsiinimonohydraatilla (0,70 ml IM liuosta metanolissa) ja sekoita huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Lisää vielä hydratsiinimonohydraattia (0,3 ml 1 M liuosta metanolissa) ja sekoita 48 tuntia. Suodata suodatusapu-aineen läpi, haihduta liuotin tyhjössä ja lisää metyleeni-15 kloridia. Suodata hitaasti suodatusapuaineen (MgS04) läpi ja haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste keltaisena öljynä (181 mg).
[6a(R*),llbB]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-bentsoyylitio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-okso-20 pyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon me tyyliesteri
Liuota (R)-3-fenyy1i-2-bentsoyy1itiopropionihappoa (242 mg, 0,845 mmol) metyleenikloridiin (6 ml), jäähdytä jää-metanolihauteessa ja käsittele oksalyylikloridilla 25 (0,94 ml, 11 mmol). Sekoita 1,5 tuntia ja haihduta liuotin tyhjössä 0-5 °C:ssa. Laimenna jäännös metyleenikloridil-la (3 ml) ja lisää [6a(R*),llbB]-6-[(S)-amino]- 1.2.3.5.6.7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a] [2]bentsat-sepiini-3(S)-karboksyylihapon metyyliesterin (155 mg, 30 0,565 mmol) liuos metyleenikloridissa (6 ml). Lisää pyri- diiniä (68 μΐ), 0,85 mmol) ja sekoita 2 tuntia. Laimenna etyyliasetaatilla (60 ml) ja pese 1 N vetykloridihapolla (30 ml) ja kylläisellä natriumvetykarbonaatilla (2 x 30 ml). Kuivaa (MgS04), haihduta liuotin tyhjössä ja puh-35 dista silikageelikromatografiällä (3:2 heksaani/etyyliase-
II
75 95255 taatti), jolloin saadaan otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (159 g, 53,1 %).
Esimerkki 52 [6a(R*),llbB]-5-[(S)-(l-okso-2(R)-tio-3-fenyyli-5 propyyli)amino]-1,2,3,5,6,7,llb-heptahydro-5-oksopyrrolo- [2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyylihapon valmistus
Liuota [6a(R*),llbö]-6-[(S)-(l-okso-2(R)-bentsoyy-litio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,5,6,7, llb-heptahydro-5-oksopyrrolo[2,1-a][2]bentsatsepiini-3(S)-karboksyyliha-10 pon metyyliesteriä (52 mg, 0,098 mmol) metanoliin (1,5 ml) ja poista kaasut 0 °C:ssa. Lisää vesipitoista litiumhyd-roksidia (0,6 ml 1 N liuosta, josta on poistettu kaasut, 0,6 mmol) 0 °C:ssa. Lisää tetrahydrofuraania, jolloin saadaan liuos (4 ml) ja sekoita 17 tuntia huoneenlämpötilas-15 sa. Jäähdytä jäähauteessa ja lisää 1 N vetykloridihappoa (1 ml). Jakouuta metyleenikloridilla (30 ml) ja vedellä (15 ml) ja erota orgaaninen faasi, Kuivaa (Na2S04), haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista silikageelikromatogra-fiällä (2:1 heksaani/etyyliasetaatti), jolloin saadaan 20 otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (32,2 g, 77 %). M+H = 424,1461; Laskettu = 424,1457.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6- ja 7-merkaptoasetyyliamidopyrrolo- ja -pyrido[2,1-a][2]bents-5 atsepiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on h jD
10. V Y h (I> η /y~~ n \ 0 i (CH2)n CH^J'S-Rt Ai \ 15 / R2 jossa A3 ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -COOR4, jossa R4 on vety, -CH20-C(0)C(CH3)3, C1.4-alkyyli, bentsyyli tai 20 difenyylimetyyli, edellyttäen, että jos A3 on vety, niin A2 on -C00R4, ja jos k1 on -C00R4, niin A2 on vety; R2 on vety, fenyyli tai bentsyyli; R3 on vety, asetyyli tai bentsoyyli; ja n on kokonaisluku 0 tai 1, 25 tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A3 ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -C00R4, jossa R4 on difenyylimetyyli, ja R3 on asetyyli tai bentsoyyli, yhdiste, jonka kaava on 77 95255 «s "λΌ
5. V R (H> O Ny (CH2) n CH^OH Al \ xo / Az R2 jossa Aj, A2, n ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tiolietikkahapon tai tiolibentsoehapon kanssa trifenyylifosfiinin ja hapetusaineen läsnä ollessa, 15 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Aj ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -C00R4, jossa R4 on vety, ja R3 on asetyyli tai bentsoyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ax ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -C00R4, jossa R4 on difenyylimetyyli, saatetaan rea-20 goimaan hapon kanssa, c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ax ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -C00R4, jossa R4 on vety, ja R3 on vety, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on asetyyli tai bentsoyyli, saatetaan reagoimaan 25 emäksen kanssa, d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ax ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -C00R4, jossa R4 on -CH20-C(0)C(CH3)3, C1.4-alkyyli tai bentsyyli, ja R3 on asetyyli tai bentsoyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdis- 30 te, jossa A3 ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -COOR4, jos-<. sa R4 on vety, saatetaan reagoimaan emäksen läsnä ollessa sopivan C^-alkyylihalogenidin, kloorimetyylipivalaatin tai bentsyylihalogenidin kanssa, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 35 jossa Ai ja A2 merkitsevät vetyä tai ryhmää -C00R4, jossa R4 78 95255 on -CH20-C(0)CH3)3, C^-alkyyli tai bentsyyli, ja R3 on vety, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on asetyyli tai bentsoyyli, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan [4S-[4a, 7a(R*),-12bp]]-7-[(l-okso-2(S)-asetyylitio-3-fenyylipropyyli)amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-pyrido[2,1-a][2] -bentsatsepiini-4-karboksyylihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan [4S-[4a,7a(R*), -12b8]]-7-[(l-okso-2(S)-tio-3-fenyylipropyyli)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-okso-pyrido[2,1-a][2]bents-atsepiini-4-karboksyylihappo. 79 95255
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60005290A | 1990-10-18 | 1990-10-18 | |
| US60005290 | 1990-10-18 | ||
| US73549691A | 1991-07-25 | 1991-07-25 | |
| US73549691 | 1991-07-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914905A0 FI914905A0 (fi) | 1991-10-17 |
| FI914905L FI914905L (fi) | 1992-04-19 |
| FI95255B true FI95255B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95255C FI95255C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=27083513
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914905A FI95255C (fi) | 1990-10-18 | 1991-10-17 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten merkaptoasetyyliamidopyrrolo- ja -pyridobentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI943363A FI96691C (fi) | 1990-10-18 | 1994-07-14 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /1,4/oksatsino/3,4-a//2/bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI943363A FI96691C (fi) | 1990-10-18 | 1994-07-14 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /1,4/oksatsino/3,4-a//2/bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0481522B1 (fi) |
| JP (1) | JP3181335B2 (fi) |
| KR (1) | KR100372491B1 (fi) |
| CN (2) | CN1036590C (fi) |
| AT (1) | ATE161536T1 (fi) |
| AU (1) | AU642535B2 (fi) |
| CA (1) | CA2053340C (fi) |
| DE (1) | DE69128516T2 (fi) |
| DK (1) | DK0481522T3 (fi) |
| ES (1) | ES2114870T3 (fi) |
| FI (2) | FI95255C (fi) |
| GR (1) | GR3026222T3 (fi) |
| HU (1) | HU210008B (fi) |
| IE (1) | IE913648A1 (fi) |
| IL (1) | IL99769A (fi) |
| NO (1) | NO180718C (fi) |
| NZ (1) | NZ240230A (fi) |
| PT (1) | PT99267B (fi) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU642321B2 (en) * | 1990-12-21 | 1993-10-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ace |
| US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
| US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| EP0534363B1 (en) * | 1991-09-27 | 1997-07-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| AU657793B2 (en) * | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| CA2078759C (en) * | 1991-09-27 | 2003-09-16 | Alan M. Warshawsky | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| WO1993016103A1 (en) * | 1992-02-14 | 1993-08-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aminoacetylmercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| AU669364B2 (en) * | 1992-05-15 | 1996-06-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamido pyridazo(1,2)pyridazine, pyrazolo(1,2)pyridazine, pyridazo(1,2-a)(1,2)diazepine and pyrazolo(1,2-a)(1,2)diazepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| RU2124503C1 (ru) * | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
| US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
| US5298492A (en) * | 1992-08-04 | 1994-03-29 | Schering Corporation | Diamino acid derivatives as antihypertensives |
| HUT71246A (en) * | 1992-08-24 | 1995-11-28 | Merrell Pharma Inc | Mercaptoacylamine-substituted benzazepine derivatives condensed with heterocycles and process for preparing them |
| US5208236A (en) * | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| CA2146238C (en) * | 1992-10-30 | 2001-03-13 | Gary A. Flynn | Novel mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
| GB9310075D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| JP3563738B2 (ja) * | 1993-06-11 | 2004-09-08 | エーザイ株式会社 | アミノ酸誘導体 |
| RU2127261C1 (ru) * | 1993-06-11 | 1999-03-10 | Эйсаи Ко., ЛТД | Производные аминокислоты |
| AU680512B2 (en) * | 1993-06-11 | 1997-07-31 | Eisai Co. Ltd. | Amino acid derivative |
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| JPH09500113A (ja) * | 1993-06-30 | 1997-01-07 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | エンケファリナーゼ及びａｃｅのインヒビターとして有用な抗高血圧性三環式アゼピン誘導体 |
| ES2076096B1 (es) * | 1993-07-14 | 1996-03-16 | Squibb & Sons Inc | Compuestos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinas y dela endopeptidasa neutra, y metodos para prepararlos. |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
| HUT74584A (en) * | 1994-02-14 | 1997-01-28 | Merrell Pharma Inc | Novel heterocycle fused benzazepine-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| HUT74385A (en) * | 1994-02-14 | 1996-12-30 | Merrell Pharma Inc | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5530013A (en) * | 1994-02-14 | 1996-06-25 | American Home Products Corporation | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement |
| ES2131806T3 (es) * | 1994-02-14 | 1999-08-01 | Merrell Pharma Inc | Nuevos derivados de disulfuro de mercaptoacetilamida utiles como inhibidores de encefalinasa y ace. |
| CN1142831A (zh) * | 1994-02-14 | 1997-02-12 | 默里尔药物公司 | 用作脑啡肽酶和ace抑制剂的新的2-取代的1，2-二氢化茚-2-巯基乙酰胺二硫化物衍生物 |
| US5484783A (en) * | 1994-03-24 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
| CN1144482A (zh) * | 1994-03-24 | 1997-03-05 | 默里尔药物公司 | 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺二硫化物衍生物 |
| HUT75160A (en) * | 1994-03-24 | 1997-04-28 | Merrell Pharma Inc | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic aminoacetylmercapto derivatives |
| US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
| US5641880A (en) * | 1994-12-21 | 1997-06-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof |
| ATE266040T1 (de) * | 1994-12-21 | 2004-05-15 | Aventis Pharma Inc | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten von inhibitoren von enkephalinase und angiotensin konvertierendem enzym und zwischenprodukte davon |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| DE69926750T2 (de) | 1998-06-17 | 2006-06-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Vorbeugung des hirninfarkts durch kombinierte verabreichung von adp-rezeptor antiblutplättchen und antihypertensiven medikamenten |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| SK2692002A3 (en) | 1999-08-30 | 2002-07-02 | Aventis Pharma Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| EE05272B1 (et) * | 2001-04-12 | 2010-02-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Merkaptoatsetlamiidi derivaadid, nende valmistamismeetod ja kasutamine |
| GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
| US6984645B2 (en) | 2001-11-16 | 2006-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| DE10212198A1 (de) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Aventis Pharma Gmbh | Ethan-1-diaminium-bis(2R)-2-brom-3-phenylpropanoat), Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
| US7009047B2 (en) | 2002-03-19 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ethane-1,2-diaminium bis[(2R)-2-bromo-3-phenylpropanoate], processes for its preparation and its use |
| DE10229180A1 (de) | 2002-06-28 | 2004-01-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen |
| EP1618090A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-01-25 | Novo Nordisk A/S | 11ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS |
| US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| US7371759B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7420059B2 (en) | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7273881B2 (en) | 2004-01-16 | 2007-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| WO2005108360A1 (en) | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| FR2872164B1 (fr) * | 2004-06-29 | 2006-11-17 | Aventis Pharma Sa | Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE602005017159D1 (de) | 2004-08-30 | 2009-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren |
| US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
| JP2010508358A (ja) | 2006-11-01 | 2010-03-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用 |
| US7968577B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| EP2089389A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2334671A1 (en) | 2008-06-24 | 2011-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| MX2011005037A (es) | 2008-11-21 | 2011-06-16 | High Point Pharmaceuticals Llc | Compuestos de adamantilo benzamida. |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| US9593113B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4584294A (en) * | 1984-11-07 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents |
| ZA874107B (fi) * | 1986-06-13 | 1987-12-09 | ||
| ZA874106B (en) * | 1986-06-13 | 1987-12-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel antihypertensive agent |
| US4824832A (en) * | 1987-12-30 | 1989-04-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use |
-
1991
- 1991-10-11 CA CA002053340A patent/CA2053340C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-15 NZ NZ91240230A patent/NZ240230A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-10-15 AU AU85819/91A patent/AU642535B2/en not_active Expired
- 1991-10-16 IL IL9976991A patent/IL99769A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 NO NO914092A patent/NO180718C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 PT PT99267A patent/PT99267B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 KR KR1019910018256A patent/KR100372491B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-17 HU HU913282A patent/HU210008B/hu unknown
- 1991-10-17 FI FI914905A patent/FI95255C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 IE IE364891A patent/IE913648A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 DK DK91117849.9T patent/DK0481522T3/da active
- 1991-10-18 ES ES91117849T patent/ES2114870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 CN CN91109938A patent/CN1036590C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 EP EP91117849A patent/EP0481522B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 DE DE69128516T patent/DE69128516T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 JP JP29775891A patent/JP3181335B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 AT AT91117849T patent/ATE161536T1/de not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-14 FI FI943363A patent/FI96691C/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-02 CN CN97102218A patent/CN1058013C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-25 GR GR980400401T patent/GR3026222T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95255B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten merkaptoasetyyliamidopyrrolo- ja -pyridobentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5472959A (en) | Carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| US5529996A (en) | 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| EP0669936B1 (en) | Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| JP3173674B2 (ja) | エンケファリナ−ゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規な２−置換インダン−２−カルボキシアルキル誘導体類 | |
| US5731306A (en) | Mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo c!azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| US5430145A (en) | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| US5457196A (en) | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE | |
| US5529997A (en) | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| US5604221A (en) | Indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase | |
| US5527795A (en) | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| CA2183320C (en) | Novel mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace | |
| US5629309A (en) | 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS INC. Free format text: AVENTIS INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTISUB II INC. Free format text: AVENTISUB II INC. |
|
| MA | Patent expired |