MX2011005037A - Compuestos de adamantilo benzamida. - Google Patents

Compuestos de adamantilo benzamida.

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MX2011005037A
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Soren Ebdrup
Dharma Rao Polisetti
Suparna Gupta
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High Point Pharmaceuticals Llc
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Abstract

La presente invención se refiere a modalidades que proporcionan derivados de adamantilo benzamida y a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados de adamantilo benzamida. También se proporcionan métodos de uso de tales compuestos y composiciones para modular la actividad de la deshidrogenasa 11ß-hidroxiesteroide del tipo 1 (11ßHSD1) en un paciente.

Description

COMPUESTOS DE ADAMANTILO BENZAMIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores a base de adamantilo substituido, a su uso en terapia, a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, al uso de los compuestos en la manufactura de los medicamentos, y a los métodos terapéuticos que comprenden la administración de los compuestos. Los presentes compuestos modulan la actividad de la deshidrogenasa ??ß-hidroxiesteroide del tipo 1, lipHSDl y en consecuencia son útiles en el tratamiento de las enfermedades en las cuales tal modulación es benéfica.
Antecedentes de la Invención El síndrome metabólico es un problema de salud principal mayor. En los EUA, la frecuencia en la población adulta actualmente se estima que va a ser de aproximadamente 25 %, y continúa incrementándose tanto en los USA como en todo el mundo. El síndrome metabólico está caracterizado por una combinación de resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión que conducen a una morbididad y mortalidad incrementadas de las enfermedades cardiovasculares. La gente con síndrome metabólico está en riesgo de desarrollar la diabetes del tipo 2 franca, la frecuencia de la cual igualmente se está incrementando.
En la diabetes del tipo 2, la obesidad y la REF.219952 dislipideraia también son altamente frecuentes y alrededor de 70 % de la gente con diabetes del tipo 2 adicionalmente tiene hipertensión que conduce una vez más a una mortalidad incrementada de las enfermedades cardiovasculares.
En las instalaciones clínicas, ya se sabe que los glucocorticoides son capaces de inducir la totalidad de las características terminales del síndrome metabólico y la diabetes del tipo 2.
La deshidrogenasa ??ß-hidroxiesteroide del tipo 1 (lipHSDl) cataliza la generación local del glucocorticoide activo en varios tejidos y órganos incluyendo predominantemente el hígado y el tejido adiposo, pero también por ejemplo el sistema músculo-esquelético, los huesos, el páncreas, el endotelio, el tejido ocular y ciertas partes del sistema nervioso central. Por consiguiente, la lipHSDl sirve como un regulador local de las acciones glucocorticoides en los tejidos y los órganos en donde la misma es expresada.
El papel de li HSDl en el síndrome metabólico y la diabetes del tipo 2 está apoyado por varias líneas de evidencia. En los seres humanos, el tratamiento con el inhibidor de lipHSDl específico de carbenoxolona mejora la sensibilidad a la insulina en los voluntarios sanos delgados y la gente con diabetes del tipo 2. De manera semejante, los ratones agénicos de 11ß?8?1 son resistentes a la resistencia a la insulina inducida por la obesidad y la tensión.
Adicionalmente, los ratones agénicos presentes con un perfil de lípidos anti-heterogénicos de los triglicéridos de VLDL reducidos y el colesterol de HDL incrementado. Por el contrario, los ratones que sobreexpresan ??ß???? en los adipositos desarrollan una resistencia a la insulina, hiperlipidemia y obesidad visceral, un fenotipo que se asemeja al síndrome metabólico humano.
Los aspectos más mecanisticos de la modulación de llpHSDl, y por lo cual la modulación de los niveles intracelulares de los glucocorticoides activos, han sido investigados en varios modelos de roedores y varios sistemas celulares. li HSDl promueve las características del síndrome metabólico por el incremento de la expresión hepática de las enzimas limitadoras de la velocidad en la gluconeogénesis , especialmente la fosfoenolpiruvato carboxicinasa y la glucosa-6-fosfatasa, que promueven la diferenciación de los preadipocitos en los adipositos facilitando así la obesidad, estimulando directa e indirectamente la secreción de VLDL hepático, reduciendo la absorción de LDL hepático e incrementando la capacidad de contracción de los vasos.
WO 01/90090, O 01/90091, W 01/90092, WO 01/90093 y WO 01/90094 describen varias tiazol-sulfonamidas como inhibidores de la enzima de deshidrogenasa 11ß-hidroxiesteroide del tipo 1, y establece además que los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis , trastornos cognitivos, trastornos inmunológicos y depresión. WO 2004/089470 describe varias amidas substituidas y el uso de las mismas para estimular la deshidrogenasa 11ß-hidroxiesteroide del tipo 1. WO 2004/089415 y WO 2004/089416 describe varias terapias combinadas que utilizan un inhibidor de la deshidrogenasa ??ß-hidroxiesteroide del tipo 1 y respectivamente un agonista del receptor glucocorticoide o un agente antihipertensivo .
Como se puede observar, existe una necesidad de nuevos compuestos que modulan la actividad de liHSDl que conducen a concentraciones intracelulares alteradas del glucocorticoide activo. Más efectivamente, existe una necesidad de compuestos que inhiban la actividad de lipHSDl que conducen a concentraciones intracelulares reducidas del glucocorticoide activo. Tales compuestos pueden ser utilizados para tratar trastornos en donde un nivel reducido del glucocorticoide intracelular activo es deseable, tal como por ejemplo el síndrome metabólico, la diabetes del tipo 2, la intolerancia a la glucosa (IGT) , la glucemia alterada en ayunas (IFG) , dislipidemia , obesidad, hipertensión, complicaciones posteriores diabéticas, enfermedades cardiovasculares, arterioesclerosis , ateroesclerosis , miopatía, atrofia muscular progresiva, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, y efectos adversos del tratamiento o la terapia con los agonistas del receptor glucocorticoide .
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona derivados de adamantilo benzamida como se describen aquí.
En otra modalidad, la presente invención también proporciona métodos para la preparación de derivados de adamantilo benzamida.
En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para la preparación de derivados de hidroxiadamantilamina útiles como compuestos intermedios para la síntesis de los compuestos químicos, incluyendo los derivados de adamantilo benzamida de acuerdo con una modalidad de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de adamantilo benzamida.
En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de adamantilo benzamida. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender además un portador, excipiente, diluyente, farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para el uso de derivados de adamantilo benzamida y para el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de adamantilo benzamida. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser utilizados para el tratamiento de trastornos humanos o animales.
Las características adicionales de la presente invención serán descritas aquí posteriormente. Se entiende que la invención no está limitada en su aplicación a los detalles descritos en la descripción precedente o en la siguiente descripción, sino que es capaz de otras modalidades y de ser practicada o llevada a cabo de varias maneras.
Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona un compuesto de la fórmula general (I) : R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, y alquileno de Ci-C3-arilo ; R2 cada uno es independientemente Ra; U es =N- o =C (R3) - ; V es =N- o =C(R4) - ; W es =N- o =C (R5) - ; Y es =N- o =C(R6) - ; Z es =N- o =C(R7) - ; siempre que uno o dos de U, V, W, Y y Z sean =N- en donde R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente Rb; X se selecciona del grupo que consiste de -N(H)-, -0-, -S-, -S(0) - y -S(0)2-; Ra y R son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, -CO0R8 y -R9-L-R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alquilenoxi de C;i.-C6-alquilo de Ci-CS/ cicloalquilo de C3-C10, arilo y alquileno de Ci-C6-arilo, en donde el grupo arilo está substituido opcionalmente con uno o más de R11; R9 es ya sea un enlace directo o un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de alquileno de C!-C6, cicloalquileno de C3-Ci0 y arileno, en donde el grupo arileno está substituido opcionalmente con uno o más de R11; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-Ci0, haloalquilo, trihaloalquilo y arilo, en donde el grupo arilo está substituido opcionalmente con uno o más R11; L es un enlace directo, -0- o -S- ,- R11 es halógeno, hidroxi, alquilo de Cx-Cg, arilo, hetarilo, cicloalquilo de C3-Ci0, y heterocicloalquilo de C3-Cío ; p es O, 1, 2, 3 ó 4; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Aunque no está limitada a la misma, lo anterior representa modalidades específicas de la presente invención.
Modalidad 1: en una primera modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general (I) : R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, y alquileno de Ci-C6-arilo ; R2 cada uno es independientemente Ra; u es =N- 0 =C(R3) -; V es =N- 0 =C(R4) -; w es =N- 0 =C(R5) -; Y es=N- 0 =C(R6) - ; z es =N- 0 =C(R7) -; siempre que uno o dos de U, V, W, Y y Z sean =N-; en donde R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente Rb; X se selecciona del grupo que consiste de -N(H)-, -0-, -S-, -S(0)- y -S(0)2-; Ra y Rb son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, -C00R8 y -R9-L-R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de i~ e, alquilenoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-Ci0, arilo y alquileno de Ci-C6-arilo, en donde el grupo arilo está substituido opcionalmente con uno o más de R11; R9 es ya sea un enlace directo o un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de alquileno de Ci-C6, cicloalquileno de C3-C10 y arileno, en donde el grupo arileno está substituido opcionalmente con uno o más de R11; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Cx-C6, cicloalquilo de C3-Ci0, haloalquilo, trihaloalquilo y arilo, en donde el grupo arilo está substituido opcionalmente con uno o más R11; L es un enlace directo, -0- o -S-; R11 es halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C6, arilo, hetarilo, cicloalquilo de C3-C10, y heterocicloalquilo de C3-Cio; p es O, 1, 2, 3 ó 4; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Modalidad 2: Un compuesto de conformidad con la modalidad 1, en donde R1 es hidrógeno.
Modalidad 3: Un compuesto de conformidad con las modalidades 1 ó 2, en donde cada R2 es hidrógeno.
Modalidad 4: Un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades 1 a 3, en donde X se selecciona del grupo que consiste de -N (H) - , -0-, -S-, -S(O)-, y -S (0a) - · Modalidad 5: Un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades 1 a 3, en donde X es -0- .
Modalidad 6: Un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades 1 a 3, en donde X es -S- .
Modalidad 7: Un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades 1 a 3, en donde X es -N(H)-.
Modalidad 8: Un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades 1 a 3, en donde X es -S(0)-.
Modalidad 9: Un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades 1 a 3, en donde X es -S(02)-.
Modalidad 10: Un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades 1 a 9, en donde V es =N- .
Modalidad 11: Un compuesto de conformidad con la modalidad 10, en donde U es =N- .
Modalidad 12: Un compuesto de conformidad con la modalidad 10, en donde W es =N- .
Modalidad 13: Un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades 10 a 12, en donde Z es =C(R7)-.
Modalidad 14 : Un compuesto de conformidad con la modalidad 13, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C6, trihalometilo y cicloalquilo de C3-C5.
Modalidad 15: Un compuesto de conformidad con la modalidad 14, en donde R7 es halógeno.
Modalidad 16: Un compuesto de conformidad con la modalidad 14, en donde R7 es cloro.
Modalidad 17: Un compuesto de conformidad con la modalidad 14, en donde R7 es trifluorometilo .
Modalidad 18: Un compuesto de conformidad con la modalidad 14, en donde R7 es hidrógeno.
Modalidad 19: Un compuesto de conformidad con la modalidad 14, en donde R7 es metilo.
Modalidad 20: Un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades 10 a 18, caracterizado porque Y es =C(R6) - .
Modalidad 21: Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C!-C6, trihalometilo y cicloalquilo de C3-C6.
Modalidad 22: Un compuesto de conformidad con la modalidad 21, en donde R6 es halógeno.
Modalidad 23 : Un compuesto de conformidad con la modalidad 21, en donde R6 es cloro.
Modalidad 24 : Un compuesto de conformidad con la modalidad 21, en donde R6 es trifluorometilo .
Modalidad 25 : Un compuesto de conformidad con la modalidad 21, en donde R6 es hidrógeno.
Modalidad 26 : Un compuesto de conformidad con la modalidad 21, en donde Rs es metilo.
Modalidad 27 : Un compuesto de conformidad con la modalidad 26, en donde R3 es metilo.
Modalidad 28: Un compuesto de conformidad con la modalidad 10, en donde es =C(R5)-.
Modalidad 29: Un compuesto de conformidad con la modalidad 28, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C6, trihalometilo y cicloalquilo de C3-C6.
Modalidad 30: Un compuesto de conformidad con la modalidad 29, en donde R5 es halógeno.
Modalidad 31: Un compuesto de conformidad con la modalidad 29, en donde R5 es cloro.
Modalidad 32 : Un compuesto de conformidad con la modalidad 29, en donde R7 es halógeno.
Modalidad 33 : Un compuesto de conformidad con la modalidad 29, en donde R7 es cloro.
Modalidad 34 : Un compuesto de conformidad con la modalidad 29, en donde R5 es trifluorometilo .
Modalidad 35: Un compuesto de conformidad con la modalidad 29, en donde R5 es hidrógeno.
Modalidad 36: Un compuesto de conformidad con la modalidad 29, en donde R5 es metilo.
Modalidad 37: Un compuesto de conformidad con la modalidad 10, en donde U es =C(R3)-.
Modalidad 38: Un compuesto de conformidad con la modalidad 37, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C6, trihalometilo y cicloalquilo de C3-C6.
Modalidad 39: Un compuesto de conformidad con la modalidad 38, en donde R3 es halógeno.
Modalidad 40: Un compuesto de conformidad con la modalidad 38, en donde R3 es cloro.
Modalidad 41: Un compuesto de conformidad con la modalidad 38, en donde R3 es trifluorometilo .
Modalidad 42 : Un compuesto de conformidad con la modalidad 38, en donde R3 es hidrógeno.
Modalidad 43 : Un compuesto de conformidad con la modalidad 10, en donde Z es =C(R7)-, Y es =C(R6)-, W es =C(R5) -, y U es =C(R3) -.
Modalidad 44: un compuesto de conformidad con la modalidad 43, en donde R3, R5, R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 0 -06, trihalometilo y cicloalquilo de c3-c6.
Modalidad 45: Un compuesto de conformidad con la modalidad 44, en donde R3, R5, y R6 son hidrógeno y R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C!-C6, trihalometilo y cicloalquilo de C3-C6.
Modalidad 4S: Un compuesto de conformidad con la modalidad 44, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de cloro y trifluorometilo .
Modalidad 47 : Un compuesto de conformidad con la modalidad 1, en donde al menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es halógeno.
Los ejemplos de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención son mostrados en la tabla 1 y en la sección de los ejemplos. Los compuestos ejemplificados específicamente enseguida están nombrados con base en su estructura química utilizando Autonom 2000 (versión 4.1, SP1 , Elsevier, MDL) programa añadido para ISIS Draw.
Tabla 1.
Ej. Estructura Nombre 1 3- (5-cloro-piridin-2- iloxi) -N- (5-hidroxi- 0 adamantan-2-il) -benzamida 2 N- (5-hidroxi-adamantan-2- il) -3- (5-trifluorometil- o piridin-2-iloxi) -benzamida A menos que se indique de otra manera, las estructuras de los ejemplos que tienen, conectividad vacante para los heteroátomos , tales como el oxígeno y nitrógeno, se supone que tienen un átomo de nitrógeno fijado a las mismas.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se describen métodos para la preparación de derivados de hidroxiadamantilamina, o sales de los mismos. Estos compuestos pueden ser útiles como compuestos intermedios para las síntesis de los compuestos químicos, incluyendo los derivados de adamantilo benzamida de acuerdo con las modalidades 1 a 47 anteriores. En una modalidad de la presente invención, los derivados de hidroxiadamantilamina preparados de acuerdo con los métodos de la presente invención están enriquecidos en el isómero E. Este enriquecimiento del isómero E puede ser, por ejemplo, de al menos 60 % del isómero E, típicamente de al menos 90 % de isómero E, más típicamente de al menos 95 % del isómero E, y frecuentemente, de al menos 98 % del isómero E. En una modalidad de la presente invención, este isómero enriquecido en E es el 4 -amino-adamantan- l-ol E-enriquecido.
Un método de acuerdo con la presente invención puede incluir un método para la fabricación de 4 -amino-adamantan-1-ol E-enriquecido, o una sal del mismo. El método puede incluir la agitación de una suspensión de una mezcla del E-4-amino-adamantan-4 -ol y el ?-4-amino-adamantan-l-ol en un solvente alcohólico en donde la suspensión está a una temperatura arriba de 20 °C. Los compuestos de ?-4-amino-adamantan-4-ol y ?-4-amino-adamantan-l-ol pueden ser sales de ácido clorhídrico de los mismos. El solvente alcohólico puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o semejantes. En una modalidad, el alcohol puede ser el metanol. La temperatura de la suspensión puede ser seleccionada como una temperatura a la cual el E-4-amino-adamantan-4-ol es menos soluble en el solvente alcohólico que el ?-4-amino-adamantan-l-ol. Por ejemplo, la temperatura de la suspensión puede ser de aproximadamente 60 °C, puede estar arriba de 50 °C, puede estar arriba de 50 °C y abajo del punto de ebullición del solvente alcohólico, o puede estar entre 50 °C y 65 °C. En otra modalidad, el solvente alcohólico puede ser el metanol y la temperatura de la suspensión puede ser de aproximadamente 60 °C o puede estar arriba de 50 °C. La suspensión de la mezcla de los isómeros E y Z en el solvente alcohólico puede ser agitada a una temperatura elevada durante un período de tiempo suficiente para disolver selectivamente el isómero Z sobre el isómero E. Por ejemplo, este período de tiempo suficiente puede ser desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 2 horas, típicamente de manera aproximada 30 minutos .
El método para la fabricación del 4 -amino-adamantan-4-ol 4 -enriquecido, o una sal del mismo, puede incluir además una etapa de separación de los sólidos en la suspensión después de la agitación de la suspensión a una temperatura elevada durante un período de tiempo suficiente. Por ejemplo, la separación de los sólidos puede ser efectuada por la filtración de los sólidos desde la suspensión después de agitar la suspensión a una temperatura elevada durante un período de tiempo suficiente. En una modalidad de la presente invención, los sólidos pueden ser filtrados sin algún enfriamiento substancial de la suspensión. La frase "sin algún enfriamiento substancial" puede incluir algún enfriamiento de la suspensión entre el período de tiempo cuando el calor es removido de la suspensión hasta cuando los sólidos son filtrados, sin embargo, no está propuesto ningún retardo adicional para permitir el enfriamiento.
Los sólidos filtrados pueden ser lavados opcionalmente con un solvente alcohólico en donde el solvente alcohólico está a una temperatura arriba de 20 °C. En una modalidad, el solvente alcohólico utilizado para lavar los sólidos filtrados está a una temperatura semejante a, que es la misma que, o que está arriba de la temperatura de la suspensión cuando es filtrada. En otra modalidad, el solvente alcohólico utilizado para lavar los sólidos filtrados está una temperatura arriba de 50 °C. En cualquiera de las modalidades previas, el solvente alcohólico utilizado para lavar los sólidos filtrados puede ser el mismo solvente alcohólico utilizado para disolver selectivamente el E-4-amino-adamantan-4 -ol y el ?-4-amino-adamantan-l-ol . En una modalidad, el solvente alcohólico utilizado para lavar los sólidos filtrados es el metanol . Los sólidos filtrados pueden ser secados entonces para dar el -amino-adamanta-l-ol E-enriquecido, o una sal del mismo.
Definiciones Las siguientes definiciones se entiende que aclaran, pero no limitan, los términos definidos. Si un término particular utilizado aquí no está definido específicamente, tal término no debe ser considerado indefinido. En lugar de esto, los términos son utilizados dentro de sus significados ordinarios.
Cuando se utilice aquí, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono, que puede estar substituido opcionalmente como se describe aquí adicionalmente , con grados múltiples de substitución que son permitidos. Los ejemplos de "alquilo" como se utilizan aquí incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, tere-butilo, isopentilo, y n-pentilo .
Cuando se utilice aquí, el término "alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburos divalentes de cadena recta o ramificada que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono, que puede estar substituido opcionalmente como se describe aquí adicionalmente, con los grados múltiples de la substitución que son permitidos. Los ejemplos de "alquileno" como se utilizan aquí, incluyen, pero no están limitados a metileno, etileno, n-propileno, y n-butileno.
Cuando se utilice de principio a fin de esta especificación, el número de átomos, tales como los átomos de carbono en un grupo alquilo, por ejemplo, estará representado por la frase "alquilo de Cx-Cy", o "alquilo de Cx-Cy" , que se refieren a un grupo alquilo, como se definió aquí, que contiene desde x hasta y, inclusive, átomos de carbono. Se aplicará una terminología semejante a otras formas e intervalos también.
Cuando se utilice el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo.
Cuando se utilice aquí el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, que está substituido con al menos un halógeno. Los ejemplos de los grupos "haloalquilo" de cadena recta o ramificada como se utilizan aquí, incluyen pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, y t-butilo substituidos independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, e yodo. El término "haloalquilo" se debe interpretar que incluye grupos tales como -CF3, -CH2-CF3, y -CF2C1.
Cuando se utilice aquí, el término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -RxO-, en donde Rx es alquilo .
Cuando se utilice aquí, el término "alquilenoxi" se refiere al grupo -R0- , en donde Rx es alquilo.
Cuando se utilice aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburos cíclico, de tres a doce elementos, no aromático, substituido opcionalmente , que contiene opcionalmente uno o más grados de insaturación, que puede estar substituido opcionalmente como se describe aquí adicionalmente , con grados múltiples de substitución que son permitidos. Los grupos "cicloalquilo" ejemplares como se utilizan aquí incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, así como anillos que contienen uno o más grados de insaturación pero cortos de aromáticos, tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y cicloheptenilo .
Cuando se utilice aquí, el término "cicloalquileno" se refiere a un anillo de hidrocarburos cíclico, de tres a doce elementos, no aromático, divalente, que puede estar substituido opcionalmente como se describe aquí adicionalmente, con grados múltiples de substitución que son permitidos. Los grupos "cicloalquileno" ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno , cicloheptileno , y versiones substituidas de los mismos. El término está propuesto para abarcar anillos divalentes que tienen diferentes puntos de fijación así como un punto de fijación común, tal átomo de conexión también puede ser referido como un "espiroátomo" .
Cuando se utilicen aquí, los términos "hetcíclico" , "heterocíclico" , "hetciclo" , "heterociclo" , "hetciclilo" , y "heterociclilo" se refieren a un sistema de anillo mono o policíclico, no aromático, univalente, substituido opcionalmente , que contiene opcionalmente uno o más grados de insaturación y que también contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, que pueden estar substituidos opcionalmente, incluyendo oxidados, como se describe aquí adicionalmente , con grados múltiples de substitución que son permitidos. Típicamente, el anillo es de tres a doce elementos y está ya sea totalmente saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Tales anillos pueden estar fusionados opcionalmente a uno o más de otro(s) anillo (s) heterocíclico (s) , anillo (s) de cicloalquilo, grupos arilo (como se definen posteriormente) o grupos heteroarilo (como se definen posteriormente) . Los ejemplos de los grupos "heterocíclicos" como se utilizan aquí incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 'piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, y tetrahidrotiofeno .
Cuando se utilice aquí, el término "arilo" se refiere a un anillo de benceno o a un anillo benceno fusionado a uno a tres anillos de benceno, opcionalmente substituido y grados múltiples de substitución son permitidos. Los ejemplos de arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, 1-antracenilo, bifenilo, y semejantes.
Cuando se utilice aquí, el término "arileno" se refiere a un anillo que contiene carbonos aromáticos divalentes o sistemas de anillo fusionados y policíclicos (de hasta tres anillos) en donde cada anillo contiene 3 a 7 átomos, que puede estar substituido opcionalmente como se describe aquí adicionalmente, con grados múltiples de substitución que son permitidos. Los ejemplos de "arileno" incluyen, pero no están limitados a bencen- 1 , -diilo, naftalen-l, 8-diilo.
Cuando se utilice aquí, el término "heteroarilo" o "hetarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete elementos, monocíclico, o a un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado que comprende dos de tales anillos aromáticos, que pueden estar substituidos opcionalmente como se describe aquí adicionalmente, con grados múltiples de substitución que son permitidos. Estos anillos de heteroarilo contienen uno o más átomos de nitrógeno, azufre, y/o oxígeno, en donde los N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos son substituciones de heteroátomos permisibles. Los ejemplos de los grupos "heteroarilo" como se utilizan aquí incluyen, pero no deben estar limitados a, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quionolina, isoquinolina , benzofurano, benzodioxolilo, benzotiofeno, indol, indazol, bencimidizolilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, y pirazolopirimidinilo .
Cuando se utilice aquí, el término "substituido" se refiere a la substitución de uno o más hidrógenos de la porción designada con el substituyente o substituyentes nombrados, los grados múltiples de substitución son permitidos a menos que se establezca de otra manera, siempre que la substitución conduzca a un compuesto estable o factible químicamente. Un compuesto estable o un compuesto factible químicamente es uno en el cual la estructura química no es alterada substancialmente cuando se mantiene a temperatura desde aproximadamente -80 °C hasta aproximadamente +40 °C, en la ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana, o un compuesto que mantiene su integridad de una manera suficientemente prolongada para que sea útil para la administración terapéutica a un paciente.
Cuando se utilicen aquí, los términos "portador farmacéuticamente aceptable" , "diluyente farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa el portador, diluyente o excipiente que debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Cuando se utilice aquí, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" cuando se utilice aquí, significa aquella cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, ser humano, o paciente que está siendo atendido por un investigador, veterinario, médico, doctor, paciente u otro especialista clínico, que incluye la reducción o el alivio de los síntomas de la enfermedad o condición que es tratada. Cuando el compuesto activo (es decir, el ingrediente activo) es administrado como la sal, las referencias a la cantidad del ingrediente activo son para la forma del ácido libre o de la base libre del compuesto.
Cuando se utilice aquí, "pacientes" incluye, por ejemplo, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratones, perros, gatos, primates tales como chimpancés, gorilas, monos resus, y seres humanos. En una modalidad, un paciente es un ser humano .
En una modalidad, el compuesto de la invención es un agente útil para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de cualesquiera condiciones, trastornos y enfermedades en donde una modulación de una inhibición de la actividad de llpHSDl es benéfica.
En una modalidad, el compuesto de la invención es un agente útil para el tratamiento, prevención, y/o profilaxis de cualesquiera condiciones, trastornos y enfermedades que estén influidas por los niveles de glucocorticoides intracelulares .
En una modalidad, el compuesto de la invención es un agente útil para el tratamiento, prevención, y/o profilaxis de las condiciones, trastornos o enfermedades seleccionados del grupo que consiste del síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión y obesidad.
En una modalidad, el compuesto de la invención es un agente útil para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de la diabetes del tipo 2, intolerancia a la glucosa (IGT) , glucemia alterada en ayunas (IFG) .
En una modalidad, el compuesto de la invención es un agente útil para el retardo o prevención del progreso del IGT en la diabetes del tipo 2.
En una modalidad, el compuesto de la invención es un agente útil para el retardo o prevención del progreso del síndrome metabólico en la diabetes del tipo 2.
En una modalidad, el compuesto de la invención es una gente útil para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de los efectos adversos del tratamiento o la terapia del agonista del receptor del glucocorticoide .
En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, al menos un compuesto de acuerdo con la invención junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que es para administración oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar o parenteral .
En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria, que comprende desde menos de 2000 mg/día, menos de 1000 mg/día, menos de 500 mg/día, o desde 0.5 mg hasta 500 mg por día del compuesto de acuerdo con la invención.
En un aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de cualesquiera condiciones, trastornos y enfermedades en donde la modulación o inhibición de la actividad de lipHSDl es benéfica.
En un aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de cualesquiera condiciones, trastornos y enfermedades que son influidas por los niveles de glucocorticoides intracelulares .
En un aspecto de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención tienen un valor de IC50 como se prueba posteriormente, de menos de 3000 nM, en un aspecto adicional de la invención, algunos compuestos pueden tener valores de IC50 abajo de 500 nM, y, en un aspecto todavía adicional, algunos compuestos pueden tener valores de IC50 abajo de 300 nM, y, en un aspecto todavía adicional, abajo de 200 nM.
Los compuestos de la presente invención que tienen centros asimétricos pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros individuales o diastereoisómeros , con la totalidad de las formas isoméricas que son incluidas en la presente invención así como las mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención que tienen un isomerismo cis-trans y/o E/Z pueden estar presentes ya sea como un isómero o como una mezcla de ambos isómeros.
La presente invención también abarca sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Tales sales incluyen las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables, las sales de metales farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales de adición ácida incluyen las sales de ácidos inorgánicos así como ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de los ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, ácido nítrico y semejantes. Los ejemplos representativos de los ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetileno salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, naftoatos de hidroxilo, glicerofosfatos , cetoglutaratos y semejantes. Los ejemplos adicionales de las sales de adición ácida orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977) . Los ejemplos de las sales metálicas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, bario, calcio, magnesio, zinc, calcio, y semejantes. Los ejemplos de las aminas y las aminas orgánicas incluyen amonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina, ?,?' -dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina , N-metil-D-glutamina, guanidina y semejantes. Los ejemplos de los aminoácidos catiónicos incluyen lisina, arginina, histidina y semej antes .
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención con una base tal como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y semejantes, en solventes semejantes al éter, THF, metanol, tere-butanol , dioxano, isopropanol, etanol, etc. Se pueden utilizar las mezclas de solventes. Las bases orgánicas semejantes a la lisina, arginina, dietanolamina, colina, guianidina, y sus derivados etc., también pueden ser utilizados. Alternativamente, las sales de adición ácida en cualquier lugar que sean aplicables son preparadas por el tratamiento con los ácidos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido tartárico y semejantes en solventes semejantes al acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. También se pueden utilizar las mezclas de los solventes.
Los compuestos de acuerdo con la invención alteran, y más específicamente, reducen el nivel del glucocorticoide intracelular activo y en consecuencia son útiles para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de los trastornos y enfermedades en las cuales tal modulación o reducción es benéfica .
En consecuencia, los presentes compuestos pueden ser aplicables para el tratamiento, prevención y/o profilaxis del síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes del tipo 2, intolerancia a la glucosa (IGT) , glucemia alterada en ayunas (IFG) , diabetes autoinmune latente en los adultos (LADA) , diabetes del tipo 1, complicaciones tardías diabéticas incluyendo enfermedades cardiovasculares, trastornos cardiovasculares, trastornos del metabolismo de los lípidos, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, disregulación de la presión intraocular incluyendo glaucoma, trastornos inmunológicos , respuestas inmunológicas inapropiadas , trastornos músculo-esqueléticos, trastornos gastrointestinales, síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) , crecimiento reducido del cabello u otras enfermedades, trastornos o condiciones que están influidos por los niveles de glucocorticoides intracelulares, efectos adversos de los niveles incrementados en la sangre de los glucocorticoides endógenos o exógenos activos, y cualquier combinación de los mismos, efectos adversos de los niveles incrementados en el plasma de los glucocorticoides activos endógenos, enfermedad de Cushing, síndrome de Cushing, efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide de las enfermedades autoinmunes, efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide de las enfermedades inflamatorias, efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide de las enfermedades con un componente antiinflamatorio, efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide como una parte de la quimioterapia contra el cáncer, los efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide para traumas quirúrgicos/post-quirúrgicos u otros traumas, efectos adversos de la terapia del agonista del receptor del glucocorticoide en el contexto del trasplante de los órganos o tejidos, o los efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide en otras enfermedades, trastornos o condiciones en donde los agonistas del receptor del glucocorticoide proporciona efectos clínicamente beneficiosos. También los presentes compuestos pueden ser aplicables para el tratamiento de la acumulación de las grasas viscerales y la resistencia a la insulina en pacientes tratados con HAART (tratamiento anti-retroviral altamente activo). Además, los presentes compuestos pueden ser aplicables para el tratamiento de la hidrocefalia así como para el tratamiento o prevención de los trastornos relacionados con la acumulación de fluido dentro de los ventrículos del cerebro.
Más específicamente, los presentes compuestos pueden ser aplicables para el tratamiento, prevención y/o profilaxis del síndrome metabólico, diabetes del tipo 2, diabetes como consecuencia de la obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperglucemia prandial, hiperinsulinemia, secreción de insulina inapropiadamente baja, intolerancia a la glucosa (IGT) , glucemia alterada en ayunas (IFG) , producción de glucosa hepática incrementada, diabetes del tipo 1, LADA, diabetes pediátrica, dislipidemia, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, colesterol de HDL reducido, relación de LDL/HDL alterada, otros trastornos del metabolismo de los lípidos, obesidad, obesidad visceral, obesidad como consecuencia de la diabetes, absorción incrementada de los alimentos, hipertensión, complicaciones tardías diabéticas, micro- /microalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras diabéticas, enfermedades cardiovasculares, arterieesclerosis, ateroesclerosis , enfermedad de las arterias coronarias, hipertrofia cardiaca, isquemia del miocardio, insuficiencia cardiaca, cardiopatías congestivas, ataques, infarto al miocardio, arritmia, flujo reducido de la sangre, disfunción eréctil (masculina o femenina), miopatía, pérdida de tejido muscular, atrofia muscular progresiva, catabolismo muscular, osteoporosis , crecimiento lineal reducido, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer, muerte neuronal, función cognitiva alterada, depresión, ansiedad, trastornos de la alimentación, regulación del apetito, migraña, epilepsia, adicción a las substancias químicas, trastornos de la presión intraocular, glaucoma, síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) , respuestas inmunológicas inapropiadas , polarización inapropiada de las células auxiliadoras T2/células auxiliadoras TI, infecciones bacterianas, infecciones micobacterianas, infecciones fungosas, infecciones virales, infecciones parasitarias, respuestas subóptimas a las inmunizaciones, disfunción inmunológica, ceguera parcial o completa, u otras enfermedades, trastornos o condiciones que están influidas por los niveles de glucocorticoides intracelulares y cualquier combinación de las mismas, efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide de las enfermedades alérgicas-inflamatorias tales como el asma y dermatitis atópica, efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide de los trastornos del sistema respiratorio por ejemplo el asma, fibrosis quística, enfisema, bronquitis, hipersensibilidad, neumonitis, neumonías eosinofílicas , fibrosis pulmonar, efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide de las enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide de los trastornos del sistema inmunológico, el tejido conectivo y las articulaciones, por ejemplo artritis reactiva, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, púrpura de Henoch-Schonlein, granulomatosis de Wegener, arteritis temporal, esclerosis sistémica, vasculitis, sarcoidosis, dermatomiositis-poliomiositis, pénfigo vulgar; efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide de las enfermedades endocrinológicas tales como hipertiroidismo, hipoaldosteronismo, hipopituitarismo ; efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide de las enfermedades hematológicas por ejemplo anemia hemolítica, trombocitopenia, hemoglobinuria nocturna paroxismal; efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide del cáncer tales como enfermedades de la médula espinal, compresión neoplásica de la médula espinal, tumores del cerebro, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, náuseas inducidas por quimioterapia, efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide de las enfermedades de los músculos y en las articulaciones neuro-musculares , por ejemplo miastenia grave y miopatías hereditarias (por ejemplo distrofia muscular de Duchenne) , efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide en el contexto de la cirugía y trasplantes, por ejemplo trauma, tensión post-quirúrgica, tensión quirúrgica, trasplante renal, trasplante del hígado, trasplante del pulmón, trasplante de los islotes pancreáticos, trasplante de las células madre de la sangre, trasplante de médula ósea, trasplante del corazón, trasplante de la glándula adrenal, trasplante de la tráquea., trasplante de los intestinos, trasplante de la córnea, injerto de piel, queratoplastia, implante de lentes u otros procedimientos en donde la inmunosupresión de los agonistas del receptor de glucocorticoides es benéfica; efectos adversos del tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide de los abscesos del cerebro, náuseas/vómito, infecciones, hipercalcemia, hiperplasia adrenal, hepatitis autoinmune, enfermedades de la médula espinal, aneurismas saculares o efectos adversos para el tratamiento del agonista del receptor del glucocorticoide en otras enfermedades, trastornos y condiciones en donde el agonista del receptor del glucocorticoide proporciona efectos clínicamente benéficos .
En consecuencia, en un aspecto adicional la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para su uso como una composición farmacéutica.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos un compuesto de conformidad con la invención junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables .
La composición farmacéutica puede estar en una forma de dosificación unitaria, que comprende desde aproximadamente 0.05 mg/día hasta aproximadamente 2000 mg/día, o desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día de un compuesto de acuerdo con la invención.
En otra modalidad, el paciente puede ser tratado con un compuesto de acuerdo con la invención durante al menos 1 semana, durante al menos 2 semanas, durante al menos 4 semanas, durante al menos 2 meses o durante al menos 4 meses.
En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica es para administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral .
Además, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de los trastornos y enfermedades en donde es benéfica una modulación o una inhibición de la actividad de ll HSDl.
La invención también se refiere a un método para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de los trastornos y enfermedades en donde una modulación o una inhibición de la actividad de ??ß-iSDl es benéfica, el método comprende administrar al paciente que tenga la necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención.
En una modalidad de la invención los presentes compuestos son utilizados para la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de cualesquiera enfermedades o condiciones que están influidas por los niveles de glucocorticoides intracelulares como se mencionó anteriormente.
Así, en una modalidad de la invención, los presentes compuestos son utilizados para la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de las condiciones y trastornos en donde un nivel reducido del glucocorticoide intracelular activo es deseable, tales como las condiciones y enfermedades mencionadas anteriormente.
En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son utilizados para la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o profilaxis del síndrome metabólico incluyendo la resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión y obesidad.
En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son utilizados para la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de la diabetes del tipo 2, intolerancia a la glucosa (IGT), glucemia alterada en ayunas (IFG) .
En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son utilizados para la preparación de una composición farmacéutica para el retardo o la prevención del progreso de IGT a la diabetes del tipo 2.
En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son utilizados para la preparación de una composición farmacéutica para el retardo o la prevención del progreso del síndrome metabólico en la diabetes del tipo 2.
En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son utilizados para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de las complicaciones tardías diabéticas incluyendo enfermedades cardiovasculares; arterioesclerosis , ateroesclerosis .
En una modalidad adicional de la invención, los compuestos son utilizados para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de los trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos .
En una modalidad todavía adicional de la invención, los presentes compuestos son utilizados para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o profilaxis de los efectos adversos del tratamiento o terapia del agonista del receptor del glucocorticoide .
En otra modalidad de la presente invención, la ruta de administración puede ser por cualquier ruta que transporte efectivamente un compuesto de acuerdo con la invención al sitio de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar, o parenteral.
En un aspecto todavía adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una o más substancias activas adicionales en cualesquiera relaciones adecuadas. Tales substancias activas adicionales pueden ser seleccionadas por ejemplo, de agentes antiobesidad, agentes antidiabéticos, agentes modificadores del metabolismo de los lípidos, agentes antihipertensivos , agonistas del receptor del glucocorticoide, agentes para el tratamiento y/o prevención de las complicaciones que resultan o que están asociadas con la diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de las complicaciones y trastornos que resultan de, o que están asociadas con la obesidad.
Así, en un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito .
Tales agentes pueden ser seleccionados del grupo que consiste de agonistas de CART (substancia transcrita regulada de la anfetamina cocaína) , antagonistas de NPY (neuropéptido Y) , agonistas de MC4 (melanocortina 4) , antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral) , agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina) , antagonistas de CRF BP (proteína de aglutinación al factor de liberación de corticotropina) , agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimulante del melanocito) , antagonistas de MCH (hormona concentradora del melanocito, agonistas de CCK (colecistoquinina) , inhibidores de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina, compuestos de serotonina y noradrenérgicos mezclados, agonistas de 5HT (serotonina) , agonistas de bombesina, agonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de la hormona del crecimiento, agonistas de TRH (hormona liberadora de tireotropina) , moduladores de UCP 2 ó 3 (proteína 2 ó 3 de desunión) , agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina) , inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR (receptor activado por el proliferador de peroxisoma) , moduladores de RXR (receptor del retinoide X) , agonistas de TR ß, inhibidores de AGRP (proteína relacionada con Agouti) , antagonistas de la histamina H3 , antagonistas opioides (tales como nal rexona) , exendina-4, GLP-1 y factor neurotrófico ciliar.
En una modalidad de la invención, el agente antiobesidad es la leptina; dexanfetamina o anfetamina; fenfluramina o dexfenfluramina; sibutramina; orlistat; mazindol o fentermina.
Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen la insulina, análogos y derivados de la insulina tales como aquellos descritos en EP 792 290 (Novo Nordisk A/S) , por ejemplo la insulina humana ?e?29-tetradecanoilo des (B30) ; EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S) , por ejemplo la insulina humana AspB28 US 5,504,188 (Eli Lilly), por ejemplo la insulina humana LysB28ProB29, EP 368 187 (Aventis) , por ejemplo Lantus, que son todos incorporados aquí para referencia, GLP-1 (péptido 1 semejante al glucagón) y derivados de GLP-1 tales como aquellos descritos en WO 98/08871 a favor de Novo Nordisk A/S, que es incorporada aquí para referencia así como los agentes hipoglucémicos activos oralmente .
Los agentes hipoglucémicos activos oralmente pueden comprender sulfonilureas , biguanidas, meglitinidas , inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagon tales como aquellos descritos en WO 99/01423 a favor de Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals , Inc., agonistas de GLP-1, abridores del canal de potasio tales como aquellos descritos en WO 97/26265 y WO 99/03861 a favor de Novo Nordisk A/S que son incorporadas aquí para referencia, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV) , inhibidores de las enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de la gluconeogenésis y/o glucogenólisis , moduladores de la absorción de la glucosa, compuestos modificadores del metabolismo de los lípidos tales como los agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos como moduladores de PPARa, moduladores de PPAR6, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de HSL (lipasa sensible a las hormonas) e inhibidores de HMG CoA (estatinas) , ácido nicotínico, fibratos, intercambiadores de aniones, compuestos que reducen la admisión de los alimentos, resinas del ácido biliar, agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß.
En una modalidad, los presentes compuestos son administrados en combinación con la insulina o un análogo o derivado de insulina, tales como la insulina humana ?e?29-tetradecanoilo des (B30) , la insulina humana AspB28, la insulina humana LysB2BProB29 , Lantus®, o una preparación mezclada que comprende una o más de estas.
En una modalidad adicional, los presentes compuestos son administrados en combinación con una sulfonilurea por ejemplo tolbutamida, glibenclamida , glipizida o glicazida.
En otra modalidad, los presentes compuestos son administrados en combinación con una biguanida por ejemplo la metformina.
En todavía otra modalidad, los presentes compuestos son administrados en combinación con una meglitinida por ejemplo repaglinida o senaglinida.
En todavía otra modalidad, los presentes compuestos son administrados en combinación con una tiazolidindiona por ejemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en WO 97/41097 tales como la 5- [ [4- [3-metil-4-oxo-3 , -dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenil-metil] tiazolidin-2 , 4-diona o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de potasio.
En todavía otra modalidad, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con los sensibilizadores de insulina descritos en WO 99/19313 tales como el ácido (-) -3- [4- [2-fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanoico o las sales del mismo farmacéuticamente aceptables, tales como la sal de arginina.
En una modalidad adicional, los presentes compuestos son administrados en combinación con un inhibidor de la -glucosidasa por ejemplo el miglitol o la acarbosa.
En otra modalidad, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o repaglinida.
Además, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con nateglinida.
En todavía otra modalidad, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente antihiperlipidémico o un agente antilipidémico por ejemplo la colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozilo, fenofibrato, bezafibrato, tesaglitazar, EML-4146, LY-818, MK-767, atorvastatina , fluvastatina , lovastatina, pravastatina , simvastatina, acipimox, probucol , ezetimiba o dextrotiroxina .
En una modalidad adicional, los presentes compuestos son administrados en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatina, etc.
Además, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes antihipertensivos . Los ejemplos de los agentes antihipertensivos son ß-bloqueadores tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol , propanolol, metoprolol, bisoprololfumerato , esmolol, acebutelol, metoprolol, acebutolol, butaxolol, celiprolol, nebivolol, tertatolol, oxprenolol, amusolalul, carvedilol, labetalol, bloqueadores del receptor ß2 por ejemplo S-atenolol, OCP-1085, inhibidores de ACE (enzima convertidora de la angiotensina) tales como quinaprilo, lisinoprilo, enalaprilo, captoprilo, benazeprilo, perindoprilo, trandolaprilo, fosinoprilo, ramiprilo, cilazaprilo, delaprilo, imidaprilo, moexiprilo, espiraprilo, temocaprilo, zofenoprilo, S-5590, fasidotrilo, Hoechst-Marión Roussel : 100240 (EP 00481522), omapatrilat, gemopatrilat y GW-660511, bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem, amlodipina, nitrendipina, verapamilo, lacipidina, lercanidipina, aranidipina, cilnidipina, clevidipina, azelnidipina, barnidipina, efonodipina, iasidipina, iemildipina, iercanidipina, manidipina, nilvadipina, pranidipina, furnidipina, a-bloqueadores tales como doxazosina, urapidilo, prazosina, terazosina, bunazosina y OPC-28326, diuréticos tales como tiazidas/sulfonamidas (por ejemplo bendroflumetazina , clorotalidona , hidroclorotiazida y clopamida) , diuréticos de anillo cerrado (por ejemplo bumetanida, furosemida y toresamida) y diuréticos de dispersión del potasio (por ejemplo amilorida, espironolactona) , antagonistas de la endotelina ET-A tales como ABT-546, ambrisetan, atrasentan, SB-234551, Cl-1034, S-0319 e YM-598, antagonistas de endotelina por ejemplo bosentan y J-104133, inhibidores de renina tales como aliskireno, antagonistas de la vasopresina VI por ejemplo OPC-21268, antagonistas de vasopresina V2 tales como tolvaptano, SR-121463 y OPC-31260, agonistas del péptido natriurético del tipo B por ejemplo nesiritida, antagonistas de la angiotensina II tales como irbesartan, cardesartancilexetilo, losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, candesartan, CL-329167, eprosartan, iosartan, olmesartan, pratosartan, TA-606, e YM-358, agonistas de 5-HT2 por ejemplo fenoldopam y ketanserina, antagonistas de la adenosina Al tales como naftopidilo, N-0861 y FK-352, antagonistas del tromboxano A2 tales como KT2-962, inhibidores de endopeptidasa por ejemplo ecadotrilo, agonistas del óxido nítrico, tales como LP-805, antagonistas de la dopamina DI por ejemplo MYD-37, agonistas de la dopamina D2 tales como nolomirol, ácidos grasos n-3 por ejemplo omacor, agonistas de prostaciclina tales como treprostinilo, beraprost, agonistas de PGE1 por ejemplo ecraprost; moduladores de la Na+/K+ ATPasa por ejemplo PST-2238, activadores del canal de potasio por ejemplo KR-30450, vacunas tales como PMD-3117, indapamidas, CGRP-unigene , estimuladores de la guanilato ciclasa, hidralazinas , metildopa, docarpamina, moxonidina, CoAprovel, MondoBiotech-811.
Se puede hacer referencia adicional a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19/a. edición, Gennaro Ed. , ack Publishing Co . , Easton, PA, 1995.
Además, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más agonistas del receptor del glucocorticoide . Los ejemplos de tales agonistas del receptor del glucocorticoide son la betametasona, dexametasona, hidrdcortisona, metilprednisolona , prednisolona, prednisona, beclometasona, butixicort, clobetasol, flunisolida, flucatisona (y análogos), mometasona, triamcinolonacetonuro, triamcinolonahexacetonuro G -685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 y las series T-25.
Composiciones farmacéuticas Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o en combinación con los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, ya sea en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser formuladas con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como cualesquiera otros adyuvantes y excipientes conocidos de acuerdo con las técnicas convencionales tales como aquellas descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19/a. edición, Gennaro Ed. , Mack Publishing Co . , Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas específicamente para la administración por cualquier ruta adecuada tales como las rutas oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , transdérmica, intracisternal , intraperitoneal , vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica) . Se apreciará que la ruta preferida dependerá de la condición general y la edad del paciente que va a ser tratado, la naturaleza de la condición que va a ser tratada y el ingrediente activo elegido.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen las formas de la dosificación sólida tales como cápsulas duras o blandas, tabletas, trociscos, grageas, pildoras, pastillas, polvos y gránulos. En donde sea apropiado, las mismas pueden ser preparadas con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o los mismos pueden ser formulados para proporcionar la liberación controlada del ingrediente activo tal como la liberación sostenida o prolongada de acuerdo con los métodos bien conocidos en el arte.
Las formas de la dosificación líquida para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas y no acuosas, estériles, así como polvos estériles que van a ser reconstituidos en soluciones o dispersiones inyectables estériles previo a su uso. Las formulaciones inyectables de depósito también está contemplado que estén dentro del alcance dentro de la presente invención.
Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, soluciones de rociado, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.
Una dosificación oral típica es menor que 100 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, administrados en una o más dosificaciones tales como 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y la condición general del paciente tratado, la naturaleza y la severidad de la condición tratada y cualesquiera enfermedades concomitantes que van a ser tratadas y otros factores evidentes para aquellos expertos en el arte.
Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en una forma de dosificación unitaria por los métodos conocidos por aquellos expertos en el arte. Un intervalo de dosificación unitaria típica para administración oral una o más veces por día tal como 1 a 3 veces por día puede contener desde menos de 2000 mg, por ejemplo desde 0.1 hasta 1000 mg, desde 0.5 mg hasta 500 mg, desde 1 mg hasta 200 mg, por ejemplo 100 mg.
Para las rutas parenterales , tales como la administración intravenosa, intratecal, intramuscular y semejantes, típicamente las dosis son del orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral.
Los compuestos de esta invención pueden ser utilizados como la substancia libre o como una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos son una sal de adición ácida de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre y una sal de adición básica de un compuesto que tiene la utilidad de un ácido libre. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de los compuestos para su uso de acuerdo con la presente invención que son preparadas generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica. Cuando un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención contiene una base libre, tales sales son preparadas de una manera convencional por el tratamiento de una solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Cuando uno de los compuestos para su uso de acuerdo con la presente invención, contiene un ácido libre, tales sales son preparadas de una manera convencional por el tratamiento de una solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión del compuesto en combinación con un catión adecuado tal como el ión de sodio o de amonio. Otras sales que son no farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de los compuestos para su uso de acuerdo con la presente invención y estos forman un aspecto adicional de la presente invención.
Para administración parenteral, se pueden emplear las soluciones de los presentes compuestos en una solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso o aceite de sésamo de cacahuate. Tales soluciones acuosas deben ser amortiguadas adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido primero se hace isotónico con suficiente glucosa o solución salina. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal . El medio acuoso estéril empleado está fácilmente disponible en su totalidad por las técnicas estándares conocidas por aquellos expertos en el arte.
Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenadores sólidos internes, una solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos. Los ejemplos de los portadores adecuados son el agua, soluciones de la sal, alcoholes, polietilenglicoles , aceite de ricino polihedroxietilado, aceite de cacahuate, aceite de oliva, fosfolípidos , gelatina, lactosa, yeso, sucrosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de la celulosa, ácido sílico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido grasos de pentaeritritol , polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona . De manera semejante, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en el arte, tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de suspensión, agentes conservadores, agentes endulzantes o agentes saborizantes .
Las composiciones farmacéuticas formadas por la combinación de los compuestos de la invención y los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las rutas de administración descritas. Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en una forma de dosificación unitaria por los métodos conocidos en el arte de la farmacia.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y que pueden incluir un excipiente adecuado. Estas funciones pueden estar en la forma de un polvo o gránulos, como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite .
Las composiciones propuestas para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes saborizantes , agentes colorantes, y agentes conservadores para proporcionar preparaciones elegantes y agradables farmacéuticamente. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, que son adecuados para la manufactura de las tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes desintegrantes o de granulación, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser unas que no tengan recubrimiento o las mismas pueden ser recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y por esto puede proporcionar una acción sostenida durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, un material para el retardo del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede ser empleado. Las mismas también pueden ser recubiertas por las técnicas descritas en las patentes U.S. Nos. 4,356,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o una cápsula de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos mezclados con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosf tido que está presente de manera natural tal como la lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácido grasos, por ejemplo estearato de poli-oxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilo-enoxicetanol , o productos de condenación del óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de polioxietileno sorbítol, o productos de condensación de óxido de etileno con los ésteres parciales derivados de los ácidos grasos y los anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes , y uno o más agentes endulzantes, tales como sucrosa o sacarina .
Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas por la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como aquellos descritos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones pueden ser conservadas por la adición de una antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el compuesto activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes humectantes o dispersantes adecuados y los agentes de suspensión son e emplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, los agentes endulzantes, saborizantes , y colorantes, también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de olivo o aceite de cacahuate o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionadores adecuados pueden ser gomas que están presentes de manera natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que están presentes de manera natural, por ejemplo semilla de soya, lecitina, y ésteres y ésteres parciales derivados de los ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y los productos de condensación de los ésteres parciales con el óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes y saborizantes.
Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol , sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un agente conservador y un agente saborizante y un colorante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable, estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con los métodos conocidos utilizando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión descritos anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer, y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles, son empleados convenientemente como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo no hidrogenado puede ser empleado utilizando mono- o diglicéridos sintéticos. Además, Los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de las substancias inyectables.
Las composiciones también pueden estar en la forma de supositorios para la administración rectal de los compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es un sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por consiguiente se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen la manteca de cacao y polietilenglicoles, por ejemplo.
Para uso tópico, las cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención, están contemplados. Para el propósito de esta solicitud, las aplicaciones tópicas incluirán los enjuagues bucales y soluciones para gárgaras.
Por consiguiente, en una modalidad adicional se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno o más portadores, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables .
Si un portador sólido es utilizado para la administración oral, la preparación puede ser conformada en tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura en la forma de un polvo o pelotilla o puede estar en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad del portador sólido puede variar pero usualmente será desde 25 mg hasta 1 g. Si un portador líquido es utilizado, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina dura o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados a un paciente que es un mamífero, especialmente un ser humano que tenga la necesidad del mismo. Tales mamíferos incluyen también los animales, tanto los animales domésticos, por ejemplo las mascotas caseras, como los animales no domésticos, tales como los de la vida silvestre.
Las características descritas en la descripción precedente pueden ser de un material, tanto separadamente como en cualquier combinación de los mismos, por la realización de la invención en diversas formas de la misma.
Cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas las posibles variaciones del mismo está abarcada por la invención a menos que se indique de otra manera aquí o se contradiga claramente de otra manera por el contexto .
Los términos "un" y "una" y "el" y los referentes semejantes cuando son utilizados en el contexto de la descripción de la invención, van a ser interpretados para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera aquí o se contradiga claramente por el texto .
Todos los métodos descritos aquí pueden ser formados en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra manera aquí o se contradiga claramente de otra manera por el contexto .
La presente invención es ilustrada además en los siguientes ejemplos representativos los cuales, sin embargo, no están propuestos para limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes ejemplos. En estos ejemplos, también es posible hacer uso de variantes que por si mismas ya son conocidas para aquellos con experiencia ordinaria en este arte, pero no son mencionados con mayor detalle .
Ej emplos Los datos de LC-MS son obtenidos utilizando la elución por gradientes sobre un sistema de MUX™ paralelo, haciendo funcionar cuatro bombas de HPLC binarias Waters 1525, equipadas con un detector de UV-bis de multicanales Mux-UV 2488 (que registra a 215 y 254 nM) y un auto muestreador HTS PAL de Leap Technologies utilizando una columna Waters Xterra MS C18 de 4.6 x 50 mm. Un gradiente de tres minutos fue corrido desde 25 % de B (97.5 % de acetonitrilo, 2.5 % de agua, 0.05 % de TFA) y 75 % de A (97.5 % de agua, 2.5 % de acetonitrilo, 0.05 % de TFA) hasta 100 % de B . El sistema está interconectado con un espectrómetro de masa Waters Micromass ZQ utilizando la ionización por electrorrociado . Todos los datos de MS se obtuvieron en el modo positivo a menos que se señale de otra manera. Los datos de 1H RMN se obtuvieron sobre un espectrómetro Varían de 400 MHz .
Las abreviaturas que pueden ser utilizadas en los siguientes ejemplos son como sigue: BINAP = 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo DMF = N, N-dimetilformamida ELISA = ensayo de inmunosorbente enlazado a la enzima g = gramo h = hora HBTU = hexafluorofosfato de O-benzotriazol- 1-il-N, , N' , ' -tetrametiluronio M = molar m/z = relación de la masa con respecto a la carga mg = miligramo min = minuto mi = mililitro µ? = microlitro mM = milimolar mmol = milimol mol = mol MS = espectrometría de masa N = normal NaOH = hidróxido de sodio RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear ta = temperatura ambiente THF = tetrahidrofurano Preparación A : 4 -amino-adamantan- 1 -ol E-enriquecido Isómero E Isómero Z 1:0.3 Isómero E (contiene <2 % del isómero Z) La 5-hidroxi-adamantan- 2 -ona (Lachema, 673 g, 4 moles) se disuelve en amoniaco 7 M en metanol ( 2 . 5 1 ) y se agregan tamices moleculares en forma de polvo de 4A ( 175 g) . La suspensión se agita durante 3 h a. temperatura ambiente. Los contenidos fueron transferidos a un recipiente de hidrogenación de Parr y se agrega paladio al 10 % sobre carbón vegetal ( 40 g) . Los contenidos fueron sometidos a hidrógeno a 7 . 037 kg/cm2 ( 100 PSI) . Cuando la reacción se complementa los contenidos se filtraron sobre una almohadilla gruesa de 15 . 24 cm ( 6 pulgadas) de Celite y se concentra hasta la mitad del volumen. Los contenidos fueron enfriados a temperatura ambiente en un baño de agua. Luego se agrega cuidadosamente una corriente de estudio de HCl 4N en dioxanos ( 1 . 1 1 ) utilizando un embudo de adición con agitación vigorosa. La mezcla de la reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos fueron filtrados y se transfieren a un recipiente de fondo redondo de 5 1. Se agrega metanol y los contenidos se calientan a 60 °C con agitación durante 30 minutos. Los sólidos se filtran, se secan con aire y se secan bajo presión reducida para obtener el ?-4-amino-adamantan- l-ol (450 g, 55 %) que contiene < 2 % del isómero Z como se está indicado por el análisis de 1H RMN. ¾ RMN (400 MHz , D20) : d 1.40-1.50 (2 s am . , 2H) , 1.60-1.70 (m, 8H) , 2.00-2.10 (s amp., 3H) , 3.24 (m, 0.02 H, isómero Z) , 3.34 (m, 0.98 H, isómero E) . NH3 y OH no son detectados porque estos protones son intercambiables con el deuterio.
Ejemplo 1: 3 - ( 5-cloro-piridin-2 - iloxi ) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2 - il] benzamida A una solución de dimetilformamida (100 mi) del éster metílico del ácido 3 -hidroxi-benzoico (3.5 g, 23 mmol) se agrega t-butóxido de potasio (3.2 g, 28 mmol) . Durante la agitación de la reacción a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se agrega la 2 -bromo-5-cloro-piridina. La reacción se calienta a 130 °C durante 15 h. La reacción sin refinar se agrega al agua, se extrae con éter dietílico para remover el éster metílico no hidrolizado, éster metílico del ácido 3- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -benzoico (2.5 g) . La capa acuosa se acidifica a pH 4.0 y el producto se extrae con acetato de etilo para dar el ácido 3- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -benzoico (2.0 g) . La saponificación del éster metílico (2.5 g, 9.4 mmol) utilizando NaOH (1.0 g, 25 mmol) en metanol : THF : agua (1:1:1, 60 mi) proporcionó 2.0 g adicionales del ácido 3-( 5 -cloro-piridin- 2 - iloxi ) -benzoico .
Una mezcla del ácido 3- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -benzoico (249 mg, 1.0 mmol), 3:1 del E- y ?-4-amino-adamantan-l-ol (183 mg, 1.1 mmol), HBTU (417 mg, 1.1 mmol), diisopropiletil amina (0.35 mi, 2.0 mmol) en DMF (3.0 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita utilizando hexanos al 20 % en acetato de etilo, utilizando una columna de sílice preempacada para obtener la 3- ( 5-cloro-piridin-2 - iloxi ) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il] benzamida (150 mg) .
LC-MS (m/z) : 399.96 (M+l)+; XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 8.11 (d, 1H) , 7.68 (dd, 1H) , 7.53-7.61 (m, 2H) , 7.48 (t, 1H) , 7.24-7.31 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 6.30 (d amp . , 1H) , 4.18-4.24 (m, 1H) , 2.17-2.28 (m, 3H) , 1.89-1.98 (m, 2H) , 1.72-1.84 (m, 6H) , 1.54-1.67 (ra, 4H) ppm.
Ejemplo 2 : N- [ (E) -5 -hidroxi-adamantan-2 -il] -3- (5-trifluorometil-piridin-2 - iloxi ) -benzamida A una solución de dimetilformamida (1.0 mi) del éster metílico del ácido 3-hidroxi-benzoico (183 mg, 1.2 mmol)se agrega t-butóxido de potasio (147 mg, 1.2 mmol) . Durante la agitación de la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agrega la 2-bromo-5-trifluorometil-piridina (300 mg, 1.32 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La masa de reacción sin refinar se agrega al agua, la capa acuosa se acidifica a pH 4.0 y el producto se extrae con acetato de etilo para dar el éster metílico del ácido 3- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -benzoico (285 mg) .
Una mezcla del éster metílico del ácido 3- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -benzoico (285 g, 0.95 mmol) y NaOH (200 mg, 4 mmol) en metanol : HF : agua (1:1:1, 3 mi) se agita a temperatura ambiente durante 8 h. Los solventes se evaporan, la masa sin refinar se recibe en agua (20 mi) , se acidifica a pH 4.0, se extrae con acetato de etilo para obtener el ácido 3- (5-trifluorometil-pir din-2-iloxi) -benzoico fue preparada (215 mg) .
Una mezcla del ácido 3- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -benzoico (100 mg, 0.35 mmol) , 3:1 del E- y ?-4-amino-adamantan-l-ol (78 mg, 0.385 mmol), HBTU (146 mg, 0.385 mmol), diisopropiletilamina (0.20 mi, 0.8 mmol) en DMF (1.0 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita utilizando hexanos al 20 % en acetato de etilo utilizando una columna de sílice preempacada para obtener la N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il] -3- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -benzamida (75 mg) .
LC-MS (m/z) : 434.0 (M+l)+; ?? RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.43 (s, 1H) , 7.94 (dd, 1H) , 7.57-7.66 (m, 2H) , 7.51 (t, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 6.31 (d, 1H) , 4.18-4.26 (m, 1H) , 2.17-2.30 (m, 3H) , 1.91-1.99 (m, 2H) , 1.74-1.85 (m, 6H) , 1.55-1.65 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 3: 3- (5-cloro-piridin-2-ilsulfanil) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2 - il] benzamida A una solución de dimetilformamida (7.0 mi) del éster metílico del ácido 3 -mercapto-benzoico (600 mg, 3.5 mmol) se agrega t-butóxido de potasio (500 mg, 4.0 mmol). Durante la agitación de la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agrega la 2-bromo-5-cloro-piridina (700 mg, 3.5 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La masa de la reacción sin refinar se agrega al agua, la capa acuosa se acidifica hasta pH 4.0 y el producto se extrae con acetato de etilo para dar el éster metílico del ácido 3- (5-cloro-piridin-2-ilsulfanil) -benzoico (780 mg) .
Se agita una solución del éster metílico del ácido 3- (5-cloro-piridin-2-ilsulfanil) -benzoico (780 g, 2.8 mmol) y NaOH (500 mg, 12 mmol) en metanol : THF : agua (1:1:1, 6 mi) se agita a temperatura ambiente durante 8 h. Los solventes se evaporan. La masa sin refinar se recibe en agua (40 mi) , se acidifica a pH 4.0 y se extrae con acetato de etilo. La evaporación del acetato de etilo proporcionó el ácido 3- (5-cloro-piridin-2-ilsulfanil) -benzoico (580 mg) .
Se agita una mezcla de ácido 3- (5-cloro-piridin-2-ilsulfanil) -benzoico (130 mg, 0.48 mmol), clorhidrato de (E) -4 -amino-adamantan-1-ol (109 mg, 0.53 mmol), HBTU (2Ó0 mg, 0.53 mmol), diisopropiletilamina (0.20 mi, 1.0 mml) en DMF (1.0 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita utilizando hexanos al 20 % en acetato de etilo utilizando una columna de sílice preempacada para obtener la 3- (5-cloro-piridin-2-ilsulfanil) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il] benzamida (100 mg) .
LC-MS (m/z) : 415.86 (M+l)+; XH RMN (400 MHz , CDCl3) : d 8.39 (d, 1H) , 7.03-8.02 (m, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.46-7.54 (m, 2H) , 6.95 (d, 1H) , 6.29 (d, 1H) , 4.18-4.25 (m, 1H) , 2.17-2.28 (m, 3H) , 1.92-1.99 (m, 2H) , 1.73-1.84 (m, 6H), 1.60 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 4: 3 - (5-cloro-piridin-2 - ilsulfinil ) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il] benzamida Una mezcla de la 3- (5-cloro-piridin-2-ilsulfañil) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il] benzamida (40 mg, 0.09 mmol) , ácido acético (0.5 mi) y 50 % de peróxido de hidrógeno en ácido acético (0.5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción sin refinar se agrega a una solución de bicarbonato de sodio saturada y el producto se extrae con acetato de etilo. El producto sin refinar se filtra a través de un lecho de gel de sílice utilizando hexano : acetato de etilo. La evaporación de los solventes produjo la 3- (5-cloro-piridin-2-ilsulfinil) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il] benzamida (10 mg) .
LC-MS (m/z) : 431.9 (M+l)+; XH RMN (400 MHz, CD30D) : d 8.59 (d, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 8.07-8.11 (m, 1H) , 8.00-8.05 (m, 1H) , 7.92 (m, 2H) , 7.59-7.66 (m, 2H) ,. 4.07 (t amp., 1H) , 2.24 s amp . , 2H) , 2.11-2.16 (m, 1H) , 2.00 (d, 2H) , 1.88 (m amp . , 2H) , 1.76-1.82 (m, 5H) , 1.54 (d am . , 2H) ppm .
Ejemplo 5: 3- (5-cloro-piridin-2-sulfonil) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il] benzamida Una solución de la 3 - ( 5 -cloro-piridin-2 -ilsulfinil) -N- (5-hidroxi-adamantan-2-il) benzamida (60 mg, 0.14 mmol) , ácido acético (0.5 mi) y una solución de ácido peracético al 30 % en ácido acético (1.0 mi) se agita a temperatura ambiente durante 8 h. La masa de reacción sin refinar se agrega a una solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrae el producto con acetato de etilo. El producto sin refinar se filtra a través de un lecho de gel de sílice utilizando hexano : acetato de etilo. La evaporación de los solventes proporcionó la 3-(5-cloro-piridin-2 -sulfonil) -N- [ (E) -5 -hidroxi -adamantan-2-il] -benzamida (20 mg) .
LC-MS (m/z) : 447.87 (M+l)+; XH RMN (400 MHz, CD30D) : d 8.65 (d, 1H) , 8.39 (m, 1H) , 8.23-8.27 (m, 1H) , 8.08-8.18 (m, 3H) , 7.70 (t, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 2.24 (s amp. 2H) , 2.13 (s amp., 1H) , 1.97-2.05 (m, 3H) , 1.86-1.92 (m, 2H) , 1.75-1.82 (m, 4H) , 1.52 (d, 2H) ppm (NH de la amida no detectada) .
Ejemplo 6: 3- (6-cloro-piridazin-3-iloxi) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il] benzamida A una solución de dimetilformamida (8.0 mi) del éster metílico del ácido 3 -hidroxi-benzoico (928 mg, 6.1 mmol) se agrega t-butóxido de potasio (750 mg, 6.7 mmol) . Durante la agitación de la reacción a temperatura ambiente durante 15 min., se agrega la 3 , 6 -dicloro-piridazina (1.0 g, 6.7 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La masa de reacción sin refinar se agrega al agua, la capa acuosa se acidifica a pH 4.0 y el producto se extrae con acetato de etilo para dar el éster metílico del ácido 3- (6-cloro-piridazin-3-iloxi) -benzoico.
Una mezcla del éster metílico del ácido 3-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)benzoico (950 mg, 3.6 mmol) y NaOH (700 mg, 16 mmol) en metanol : THF : agua (1:1:1, 6 mi) se agita a temperatura ambiente durante 8 h, los solventes se evaporan. La masa sin refinar se recibe en agua (40 mi) , se acidifica hasta pH 4.0 y se extrae con acetato de etilo. La evaporación del acetato de etilo proporcionó el ácido 3-(6-cloro-piridazin-3-iloxi) -benzoico (580 mg) .
Una mezcla del ácido 3- (6-cloro-piridazin-3-iloxi) -benzoico (140 mg, 0.56 mmol), (E) -4 -amino-adamantan-1-ol .clorhidrato (125 mg, 0.61 mmol) , HBTU (230 mg, 0.61 mmol) , diisopropiletilamina (0.30 ml , 1.2 mmol) en DMF (1.0 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita utilizando hexanos al 20 % en acetato de etilo utilizando una columna de sílice preempacada para obtener la 3- (6-cloro-piridazin-3-iloxi) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il] -benzamida (20 mg) .
LC-MS (m/z) : 400.86 (M+l)+; ? RMN (400 MHz , CD3OD) : d 7.71-7.81 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.46-7.61 (m, 2H) , 7.24-7.42 (m, 2H) , 4.07 (t amp., 1H) , 2.24 (s amp., 2H) , 2.09-2.16 (m, 1H) , 1.99 (d, 3H) , 1.87 (m amp., 2H) , 1.73-1.82 (m, 5H) , 1.53 (m amp., 2H) ppm (NH de la amida no detectada) .
Ejemplo 7: 3- (3 , 5-dicloro-piridin-2-iloxi) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il] benzamida A una solución de dimetilformamida (5.0 ml) del éster metílico del ácido 3 -hidroxi-benzoico (760 mg, 5.0 mmol) se agrega t-butóxido de potasio (613 mg, 5.48 mmol) . Durante la agitación de la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agrega la 2 , 3 , 5 -trifluoro-piridina (1.0 g, 5.48 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La masa de reacción sin refinar se agrega al agua, la capa acuosa se acidifica a pH 4.0 y el producto se extrae con acetato de etilo para dar el éster metílico del ácido 3- (3 , 5-dicloro-piridin-2-iloxi) -benzoico (1100 mg) .
Una mezcla del éster metílico del ácido 3- (3,5-dicloro-piridin-2-iloxi) -benzoico (1100 mg, 4.0 mmol) y NaOH (700 mg, 16 mmol) en metanol : THF : agua (1:1:1, 6 mi) se agita a temperatura ambiente durante 8 h. Los solventes se evaporan. La masa sin refinar se recibe en agua (40 mi) , se acidifica a pH 4.0 y se extrae con acetato de etilo. La evaporación del acetato de etilo produjo el ácido 3- (5-dicloro-piridin-2-iloxi) -benzoico (908 mg) .
Una solución del ácido 3- (5-cloro-piridin-2-ilsulfanil) -benzoico (100 mg, 0.35 mmol), mezcla 3:1 del E- y ?-4-amino-adamantan-l-ol (65 mg, 0.38 mmol), HBTU (144 mg, 0.38 mmol), diisopropiletil amina (0.12 mi, 0.7 mmol) en DMF (1.0 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita utilizando hexanos al 20 % en acetato de etilo, utilizando una columna de sílice preempacada para obtener la 3- (3, 5-dicloro-piridin-2-iloxi) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2 - il ] benzamida (50 mg) .
LC- S (m/z) : 433.93 (M+l)+; ? RMN (400 MHz , CD30D) : d 8.04 (d, 1?) , 7.99 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) 7.51 (t, 1H) , 7.30 (dd, 1H) , 4.06 (m am . , 1H) , 2.23 (s amp . 2H) , 2.11 (m amp., 1H) , 1.99 (d amp., 2H) , 1.84-1.92 (m, 2H) 1.74-1.81 (m, 4H) , 1.50 (d amp . , 2H) , ppra (NH de la amida OH del alcohol no detectados) .
Ejemplo 8: 3- (5-cloro-piridin-2-ilamino) -N- [ (E) -5-hidroxi adamantan-2 -il] -benzamida A una solución de tolueno (10.0 mi) del éster metílico del ácido 3 -amino-benzoico (330 mg, 2.2 mmol) se agrega acetato de paladio (200 µ? , 0.001 mmol de la solución en almacenamiento) , BINAP (200 µ? de una solución en almacenamiento 0.001 mmol), t-butóxido de sodio (2.2 mmol) y 2 , 5 -dicloro-piridina (296 mg, 2.0 mmol) . La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 10 h. La masa de la reacción sin refinar colectada se agrega al agua, y se extrae con acetato de etilo. El solvente se evapora y la masa sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita utilizando acetato de etilo al 20 % en hexanos sobre una columna de sílice preempacada para dar el éster metílico del ácido 3- (5-cloro-piridin-2-ilamino) -benzoico (315 mg) .
Una mezcla del éster metílico del ácido 3- (5-cloro-piridin-2-ilamino) -benzoico (315 mg, 1.2 mmol) y NaOH (200 mg, 5.0 mmol) en metanol : THF : agua (1:1:1, 3 mi) se agita a temperatura ambiente durante 8 h. Los solventes se evaporan. La masa sin refinar se recibe en agua (40 mi), se acidifica hasta pH 4.0 y se extrae con acetato de etilo para obtener el ácido 3- (5-cloro-piridin-2-ilamino) -benzoico (238 mg) .
Una solución del ácido 3- (5-cloro-piridin-2-ilamino) -benzoico (120 mg, 0.50 mmol), una mezcla 3:1 de E- y ?-4-amino-adamantano-l-ol (100 mg, 0.55 mmol), HBTU (200 mg, 0.55 mmol), diisopropiletil amina (0.17 mi, 1.0 mmol) en DMF (2.0 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna pos desorción súbita utilizando hexanos al 20 % en acetato de etilo utilizando una columna de sílice preempacada para obtener la 3 - ( 5 -cloro-piridin-2 - ilamino) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2 -il] benzamida (90 mg) .
LC-MS (m/z) : 398.99 (M+l) + ; 1H RMN (400 MHz , CD3OD) : d 8.00-8.09 (m, 2H) , 7.67 (m, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.32-7.38 (m, 2H) , 6.82 (d, 1H) , 4.05-4.10 (m, 1H) , 2.24 (s amp., 2H) , 2.13-2.17 (m, 1H) , 1.98-2.04 (m, 2H) , 1.88 (m amp., 2H) , 1.75-1.82 (m, 4H) , 1.50-1.57 (m, 2H) ppm (NH de la amida, OH del alcohol, y NH de la piridilmidina no detectados) .
Ejemplo 9: 3- (4, 6-dimetil-piridimin-2-ilamino) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2 - il] -benzamida Una solución del ácido 3- (4, 6-dimetil-piridin-2-ilamino) -benzoico (100 mg, 0.41 mmol) , (E) -4-amino-adamantan-l-ol .clorhidrato (90 mg, 0.45 mmol), HBTU (170 mg, 0.45 mmol), diisopropiletilamina (0.14 mi, 0.8 mmol) en DMF (1.0 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega agua y el producto se extrae con acetato de etilo. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita utilizando hexanos al 20 % en acetato de etilo utilizando una columna de sílice preempacada para obtener la 3- (4, 6-dimetil-piridimin-2-ilamino) -N- [ (E) -5-hidroxi-adamantan-2-il] -benzamida (55 mg) .
LC-MS (m/z) : 394.04 (M+l) + ; XK RMN (400 MHz, CD30D) : d 8.32 (s, 1H) , 7.70-7.75 (m, 1H) , 7.33-7.38 (m, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 4.06-4.10 (m, 1H) , 2.35 (s, 6H) , 2.24 (s amp . , 2H) , 2.11-2.17 (m, 1H) , 2.00-2.08 (m, 2H) , 1.89 (s amp., 2H) , 1.75-1.83 (m, 4H) , 1.49-1.57 (m, 2H) ppm (NH de la amida, OH del alcohol, y NH de la piridimidinil amina no detectados) . Ensayos biológicos Protocolo para el ensayo de ??ß-HSD in vitro Materiales necesarios: Placa de cavidades con la mitad del área, de 96 cavidades (Fischer # 07-200-329) CISBIO Cortisol kit # 62C02PEB Amortiguadores Amortiguador de ensayo: (a base de agua) utilizado para la enzima, los compuestos y los microsomas : 20 mM Tris, 5 mi EDTA, y pH 6.0.
Amortiguador de la enzima: 33 µ? NADPH (FAC 200 µ?) y 226 nM Cortisona (FAC 160 nm) .
Protocolo 1) Los compuestos de prueba (materiales en almacenamiento a 10 mM en DMSO al 100 %) se diluyen en el amortiguador de ensayo (véase posteriormente) con DMSO FAC al 1 % y se coloca en la placa de 96 cavidades. Los compuestos de prueba típicamente fueron probados sobre 10 concentraciones (30 µ?-0.3 nM) . 2) Amortiguador de la enzima 30 µ?, 10 µ? del compuesto de prueba, 10 µ? de microsomas humanos fueron agregados a los compuestos de prueba y se mezclan suavemente golpeando suavemente la placa. 3) Las placas fueron incubadas durante 2 h a 37 °C. 4) 25 µ? de de anti Cortisol-K y 25 µ? de Cortisol d2 fueron agregados a la placa y se mezclan suavemente golpeando ligeramente la placa. 5) las placas fueron incubadas a temperatura ambiente durante 2 h. 6) Las placas fueron leídas sobre Envision modelo 2120 Perkin-Elmer utilizando los filtros de emisión # 205 y # 217. Los datos son calculados como un cambio en delta F. Los resultados son resumidos en la tabla 2 que se da enseguida. Tabla 2: Ensayo a base de células de adipocitos humanos Las células fueron ordenadas de ZenBio, RTP, NC (www.zen.bio.com (OA-1096-03) ) previamente colocadas en placas (96 cavidades) . El medio celular es suministrado por Zenbio (Omental Adipocyte Médium #0M-AM) .
Los compuestos de prueba se prepararon a 10 concentraciones (10 uM-0.1 mM) . Las diluciones se hicieron en el medio celular. El medio celular de la placa es aspirado y se agregan 97 µ? a las cavidades.
Las placas fueron incubadas durante 15 minutos (37 °C) .
Se agregan 3 µ? de cortisona 10 mM (Sigma #C2755) (300 nM FAC) , para un volumen de la cavidad total de 100 µ? .
Las placas fueron incubadas durante 24 horas (37 °C) .
El medio fue colectado de las células.
Las muestras fueron ensayadas entonces utilizando los kits de Cortisol ELISA (R & D Systems #SKGE008) . Las muestras fueron diluidas en un factor de 5. Las instrucciones específicas fueron incluidas en el kit para cuantificar la presencia del cortisol en las muestras por medio de un ensayo de ELISA.
Las placas fueron leídas sobre un aparato Spectramax a 450 nm OD .
Los valores de IC50 para seleccionar los compuestos de prueba fue de < 300 nm.
Aunque la invención ha sido descrita e ilustrada con referencia a ciertas modalidades de la misma, aquellos expertos en el arte apreciarán que varios cambios, modificaciones y substituciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, las dosificaciones efectivas diferentes de las dosificaciones como se describen aquí pueden ser aplicables como una consecuencia de las variaciones en la capacidad de respuesta del mamífero que es tratado. De manera semejante, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o de que si están presentes los portadores farmacéuticos, así como el tipo de formulación y el modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados están contemplados de acuerdo con los objetos y las prácticas de la presente invención .
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto, caracterizado porque es la: 3- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -N- (5-hidroxi -adamantan-2 - il ) -benzamida ; N- (5-hidroxi-adamantan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -benzamida; 3- ( 5 -cloro-piridin-2 - ilsulfañil ) -N- (5-hidroxi-adamantan-2 -il) -benzamida; 3- (5-cloro-piridin-2-sulfinil) -N- (5-hidroxi-adamantan-2-il) -benzamida ; 3- (5-cloro-piridin-2-sulfonil) -N- (5-hidroxi-adamantan-2-il) -benzamida; 3- (6-cloro-piridazin-3-iloxi) -N- (5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -benzamida ; 3- (3 , 5-dicloro-piridin-2-iloxi) -N- (5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -benzamida ; 3- (5-cloro-piridin-2-ilamino) -N- ( 5 -hidroxi -adamantan- 2 - il ) -benzamida ; 3- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-ilamino) -N- (5-hidroxi-adamantan-2-il) -benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores; en donde al menos 90 % del compuesto presente está en la forma del isómero E.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la 3- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -N-(5 -hidroxi-adamantan-2 -il) -benzamida o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la N- (5-hidroxi-adamantan-2-il) -3-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -benzamida o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la 3- (5-cloro-piridin-2-ilsulfañil) -N- (5-hidroxi-adamantan-2-il) -benzamida o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la 3- (6-cloro-piridazin-3-iloxi) -N- ( 5-hidroxi-adamantan-2 - il ) -benzamida o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la 3- (3 , 5-dicloro-piridin-2-iloxi) -N- (5 -hidroxi-adamantan-2-il) -benzamida o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la 3 - ( 5-cloro-piridin-2 - ilamino) -N- (5-hidroxi-adamantan-2-il) -benzamida o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es la 3- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-ilamino) -N- (5-hidroxi-adamantan-2-il) -benzamida o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque al menos 95 % del compuesto presente está en la forma del isómero E .
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque al menos 98 % del compuesto presente está en la forma del isómero E.
11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento de la disregulación de la presión intraocular, incluyendo el gl ucoma .
12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento de efectos adversos del tratamiento o la terapia con agonistas del receptor del glucocorticoide .
13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disregulación de la presión intraocular, incluyendo el glaucoma.
14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de efectos adversos del tratamiento o terapia con los agonistas del receptor del glucocorticoide .
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