JPH0848662A

JPH0848662A - ２−オキシベンズアミド誘導体

Info

Publication number: JPH0848662A
Application number: JP20301894A
Authority: JP
Inventors: Akihito Kakuiri; 章仁角入; Tsuneo Shoji; 恒雄小路; Hiroshi Ikawa; 博伊川
Original assignee: Fujirebio Inc
Current assignee: Fujirebio Inc
Priority date: 1994-08-05
Filing date: 1994-08-05
Publication date: 1996-02-20

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１】（式中、Ｒ¹は、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数１〜６のア
ルキル基若しくはフェニル基で置換されたスルホンアミ
ド基であり、Ｒ²は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ
³は炭素数４〜１０の環状アルキル基）で表される２−
オキシベンズアミド誘導体である。【効果】２−オキシベンズアミド誘導体は、強力且つ
選択的な気管支平滑筋弛緩作用を有し、それ故気道の障
害例えば、可逆性気管閉塞及び抗端息薬として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式

【化２】（式中、Ｒ¹はニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数１〜６のアルコキシ基、又は炭素数１〜６のアル
キル基若しくはフェニル基で置換されたスルホンアミド
基、Ｒ²は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ³は炭素
数４〜１０の環状アルキル基である。）で表される２−
オキシベンズアミド誘導体に関する。前記一般式（Ｉ）
で表される２−オキシベンズアミド誘導体は、気管支平
滑筋弛緩作用をもつ化合物である。

【０００２】

【従来の技術】従来、可逆性気管閉塞、喘息等の気道障
害の治療剤として、種々の化合物が見い出されている。
現在、前記気道障害の治療には、気管支平滑筋弛緩作用
を示す化合物が用いられており、この作用を示す化合物
として、例えばアドレナリンβ₂レセプター刺激化合
物、キサンチン類、クロモリン類、抗コリン化合物、ス
テロイド化合物等が知られている。

【０００３】一方、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る２−オキシベンズアミド誘導体の構造に類似する化合
物としては、３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−６−プ
ロピニルベンズアミド（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，４３
（８），５２７（１９８８）；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆ
ａｒｍ．，１１５（２Ａ），１２５（１９７６））、や
５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−６−プロペニルベン
ズアミド（Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，４
５，５１４（１９５６））等のベンズアミド化合物が報
告されている。

【０００４】これらのベンズアミド化合物は、種々の活
性を示すが、気管支平滑筋弛緩作用等気道障害の治療を
目的とする作用は知られていなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来の気道障害の治療
剤は、例えばアドレナリンβ₂レセプター刺激化合物で
は生体内で急速に耐性が生ずるため連続使用ができない
こと、クロモリンでは投与法が粉末吸入に限られること
及び発作時には無効であること、抗コリン化合物では多
数の全身性の副作用が発現すること、ステロイド化合物
では重大な副作用及び依存性が発現する等多くの問題を
有しているため、満足できるものではなかった。そこで
これらの問題点を解決した薬剤として、気道への臓器選
択性が高く、且つ高活性な薬剤の開発が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は従来の薬剤
の持つ問題点を解決するため鋭意研究した結果、アミド
基の窒素原子に環状アルキル基を有し、且つベンゼン環
上の２位に水酸基又はアルコキシ基を有する前記一般式
（Ｉ）で表される２−オキシベンズアミド誘導体が選択
的な気管支平滑筋弛緩作用を示すことを見い出し本発明
を完成した。

【０００７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−
オキシベンズアミド誘導体は、例えば一般式

【化３】（式中、Ｒ¹はニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数１〜６のアルコキシ基又は、炭素数１〜６のアル
キル基若しくはフェニル基で置換されたスルホンアミド
基であり、Ｒ²は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル
基であり、Ｚは、水酸基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロ
ゲン原子、アシルオキシ基又は活性エステル残基であ
る。）で表される安息香酸誘導体と一般式Ｒ³−ＮＨ₂
（III)（式中Ｒ³は炭素数４〜１０の環状アルキル基で
ある。）で表されるアミン誘導体とを反応させることに
より製造することができる。

【０００８】本発明における炭素数１〜６のアルキル基
としては、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の炭素数１〜
６のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプ
ロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペン
チル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基等を挙げることができる。またこの炭素数１〜
６のアルキル基には置換基を有していてもよくその置換
基はフェニル基を挙げることができる。さらに炭素数１
〜６のアルコキシ基としては、直鎖状、分枝鎖状もしく
は環状の炭素数１〜６のアルコキシ基であり、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソプロピルオキ
シ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ネオペン
チルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキ
シ基、シクロヘキシルオキシ基等を挙げることができ
る。

【０００９】また置換スルホンアミド基としては、炭素
数１〜６のアルキル基又はフェニル基で置換されたスル
ホンアミド基であり、この炭素数１〜６のアルキル基と
しては前記アルキル基と同じ基を挙げることができる。
またさらに炭素数４〜１０の環状のアルキル基としては
例えばシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アダマ
ンチル基等を挙げることができる。

【００１０】反応に用いる前記一般式（II）で表される
安息香酸誘導体は、工業的に入手可能なサリチル酸誘導
体から容易に製造することができる化合物である（下記
参考例参照）。また前記一般式（III ）で表されるアミ
ン誘導体は、工業的に入手容易な化合物である。

【００１１】本発明の反応は、前記一般式（II）で表さ
れる安息香酸誘導体のＺが水酸基である場合は、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカル
ボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジエチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等の脱水縮合剤の存在下
前記一般式（III)で表されるアミン誘導体との反応を行
うことができる。本反応においてカルボジイミド試薬の
使用量は、前記一般式（II）で表される安息香酸誘導体
に対して１〜１．５当量用いることができる。反応は、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒を
用いて行うことができる。反応は、通常０〜１５０℃で
進行するが収率よく行うには２０〜１２０℃において行
うことが好ましく、さらに窒素ガス、アルゴンガス等の
不活性ガス雰囲気下で行うことが望ましい。

【００１２】又、前記一般式（II）で表される安息香酸
誘導体のＺが塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ア
シルオキシ基又は活性エステル残基である場合は、不活
性溶媒中、前記一般式（III)で表されるアミン誘導体と
反応を行うことができる。ここで、前記一般式（II）で
表される安息香酸誘導体のＺが塩素、臭素、ヨウ素等の
ハロゲン原子である化合物は、常法に従い、例えば五塩
化リン、オキシ塩化リン、等のハロゲン化リン、塩化チ
オニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニルとの反応
により製造することができる。又、前記一般式（II）で
表される安息香酸誘導体のＺがアシルオキシ基である化
合物は、常法に従い、クロルギ酸メチル、クロルギ酸エ
チル等のクロルギ酸エステル、或いはｐ−トルエンスル
ホン酸クロライド等のスルホン酸クロライドとの反応に
より製造することができる。さらに、活性エステル残基
は、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、シアノメチルアルコール、２，４−ジニトロフェノ
ール、ペンタクロロフェノール等のアルコールと前記一
般式（II）で表される安息香酸誘導体のＺが水酸基で表
されるカルボン酸誘導体との縮合反応により製造するこ
とができる。この反応には、不活性溶媒中前記したカル
ボジイミド試薬を用いることができる。

【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−
オキシベンズアミド誘導体としては、例えばＮ−シクロ
ブチル−２−イソプロピルオキシ−５−ニトロベンズア
ミド、Ｎ−シクロペンチル−２−イソプロピルオキシ−
５−ニトロベンズアミド、Ｎ−シクロヘキシル−２−イ
ソプロピルオキシ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−シク
ロプチル−２−イソプロピルオキシ−５−ニトロベンズ
アミド、Ｎ−シクロオクチル−２−イソプロピルオキシ
−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−シクロヘキシル−２−
イソプロピルオキシ−５−メトキシベンズアミド、Ｎ−
シクロヘキシル−２，５−ジイソプロピルオキシベンズ
アミド、Ｎ−シクロヘキシル−２−メトキシ−５−ニト
ロベンズアミド、Ｎ−シクロヘキシル−２−エトキシ−
５−ニトロベンズアミド、Ｎ−シクロヘキシル−２−プ
ロピルオキシ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−２−ブトキシ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−
シクロヘキシル−２−ペンチルオキシ−５−ニトロベン
ズアミド、Ｎ−シクロヘキシル−２−ヘキシルオキシ−
５−ニトロベンズアミド、Ｎ−シクロヘキシル−２−シ
クロヘキシルオキシ−５−ニトロベンズアミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−５−ニトロサリシルアミド等を挙げるこ
とができる。

【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−
オキシベンズアミド誘導体を可逆性気管閉塞、喘息等の
気道障害の治療剤として用いる場合には、経口の他、静
脈内、皮下、筋肉内または吸入により投与することがで
きる。そのため、これら化合物は、種々の投与形態、例
えば錠剤、カプセル、液体または坐薬の形で使用するこ
とができる。

【００１５】

【実施例】本発明を以下に示す参考例、実施例及び試験
例によりさらに詳細に説明する。参考例１５−ニトロサリチル酸メチル

【化４】無水メタノール１００ｍｌに、−１５℃で塩化チオニル
６．５４４ｇ（５５ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌し
た。５−ニトロサリチル酸９．１５６ｇ（５０ｍｍｏ
ｌ）を加え、１５時間加熱還流した。放冷後析出した結
晶を濾取し、少量のメタノールで洗浄した後減圧乾燥し
て５−ニトロサリチル酸メチル７．８８６ｇ（収率８０
％）を得た。

【００１６】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：４．０３（３
Ｈ，Ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），８．８０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．４４（１Ｈ，Ｓ）

【００１７】参考例２２−イソプロピルオキシ−５−ニトロ安息香酸メチル

【化５】５−ニトロサリチル酸メチル６．９０ｇ（３５ｍｍｏ
ｌ）、イソプロピルアルコール２．３１４ｇ（３８．５
ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１１．０１６ｇ
（４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、室温で
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート７．０７７ｇ
（３５ｍｍｏｌ）を滴下した。２０時間攪拌した後、溶
媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、２−イソプロピルオキシ−５−ニトロ安息香酸
メチル８．４０７ｇ（収率１００％）を得た。

【００１８】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．４４（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，Ｓ），４．７
５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），７．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，３Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）

【００１９】参考例３２−イソプロピルオキシ−５−ニトロ安息香酸

【化６】２−イソプロピルオキシ−５−ニトロ安息香酸メチル
８．４０７ｇ（３５ｍｍｏｌ）のエタノール５０ｍｌ溶
液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８７．５ｍｌ（８
７．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を
減圧留去した後水を加え、希塩酸で酸性とした後酢酸エ
チルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し、２−イソプロピルオキシ−５−ニトロ安息
香酸６．９８７ｇ（収率８８．６％）を得た。

【００２０】ＮＭＲ（δ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：
１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，
ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ
ｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１．４０
（１Ｈ，ｂｒ，Ｓ）

【００２１】参考例４２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル

【化７】５−ニトロサリチル酸メチル３．９１ｇ（１９．８ｍｍ
ｏｌ）、メタノール０．６９６ｇ（２１．７ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン６．２４ｇ（２３．８ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、室温でジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレート４．０ｇ（１９．８ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。４時間攪拌した後、溶媒を減圧留
去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２
−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル３．２４ｇ（収
率７７．６％）を得た。

【００２２】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：３．９４（３
Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，３Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）

【００２３】参考例５２−エトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル

【化８】５−ニトロサリチル酸メチル１．９７２ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）、エタノール０．５０７ｇ（１１ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン３．４１７ｇ（１２ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液に、室温でジイソプロピルアゾ
ジカルボキシレート２．０２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を滴
下した。４時間攪拌した後、溶媒を減圧留去しシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−エトキシ−
５−ニトロ安息香酸メチル２．２０２ｇ（収率９７．８
％）を得た。

【００２４】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．５３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ
ｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）

【００２５】参考例６２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシ−５−ニトロ
安息香酸メチル

【化９】５−ニトロサリチル酸メチル１．９７２ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）、２，２−ジメチルプロパノール０．９７０ｇ（１
１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．４１７ｇ
（１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、室温で
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート２．０２２ｇ
（１０ｍｍｏｌ）を滴下した。４時間攪拌した後、溶媒
を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシ−５−
ニトロ安息香酸メチル２．０８１ｇ（収率７７．９％）
を得た。

【００２６】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．１０（９
Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，
ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），８．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）

【００２７】参考例７２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸

【化１０】２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル１．７９３ｇ
（７．５ｍｍｏｌ）のエタノール４０ｍｌ溶液に１０％
水酸化ナトリウム１９ｍｌを加え、１時間加熱還流し
た。エタノールを減圧留去し、水層を塩化メチレンで洗
浄後、１Ｎ−塩酸でｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチルで
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去して２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸１．４６７ｇ
（収率９９％）を得た。

【００２８】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：４．１９（３
Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），９．０３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）

【００２９】参考例８２−エトキシ−５−ニトロ安息香酸

【化１１】２−エトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル１．４１４ｇ
（６．２８ｍｍｏｌ）のエタノール２７ｍｌ溶液に１０
％水酸化ナトリウム１５ｍｌを加え、１時間加熱還流し
た。エタノールを減圧留去し、水層を塩化メチレンで洗
浄後、１Ｎ−塩酸でｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチルで
抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去して２−エトキシ−５−ニトロ安息香酸１．３２６ｇ
（収率１００％）を得た。

【００３０】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．６３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），９．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）

【００３１】参考例９２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシ−５−ニトロ
安息香酸

【化１２】２−（２，２−ジメチルプロピル）オキシ−５−ニトロ
安息香酸メチル１．６２１ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）のエ
タノール２８ｍｌ溶液に１０％水酸化ナトリウム１５ｍ
ｌを加え、１時間加熱還流した。エタノールを減圧留去
し、水層を塩化メチレンで洗浄後、１Ｎ−塩酸でｐＨ２
〜３に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して２−（２，２−ジメ
チルプロピル）オキシ−５−ニトロ安息香酸１．５３６
ｇ（収率１００％）を得た。

【００３２】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．１４（９
Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，３Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）

【００３３】参考例１０５−メトキシサリチル酸メチル

【化１３】５−メトキシサリチル酸４．２ｇ（２５ｍｍｏｌ）を無
水メタノール１００ｍｌ溶解し濃硫酸を３ｍｌを加え加
熱還流した。メタノールを減圧留去した後、酢酸エチル
に溶解し水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去して５−メトキシサリチル酸メチル４．２１ｇ
（収率９２．５％）を得た。

【００３４】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：３．７８（３
Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）

【００３５】参考例１１２−イソプロピルオキシ−５−メトキシ安息香酸

【化１４】５−メトキシサリチル酸メチル３．６４ｇ（０．０２ｍ
ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン６．３ｇ（０．０２
４ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール１．７ｍｌ
（０．０２２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解し、ジイソ
プロピルアゾジカルボキシレート４ｍｌ（０．０２ｍｍ
ｏｌ）を滴下し一晩攪拌した。反応溶液を減圧留したの
ち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２
−イソプロピルオキシ−５−メトキシ安息香酸メチル
３．７５ｇ（８３％）を得た。さらに、このエステル体
を、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して２−
イソプロピルオキシ−５−メトキシ安息香酸３．４９ｇ
（収率１００％）を得た。

【００３６】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．４６（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７
７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）

【００３７】参考例１２２，５−ジイソプロピルオキシ安息香酸

【化１５】氷冷、不活性ガス雰囲気下、ゲンチジン酸１．５４１ｇ
（１０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液に、６０
％水素化ナトリウム１．４４ｇ（３６ｍｍｏｌ）を加え
て１時間攪拌した。ヨウ化イソプロピル５．６１ｇ（３
３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃１時間攪拌した。溶媒を減
圧留去したのち、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で加水
分解して２，５−ジイソプロピルオキシ安息香酸１．０
０（収率４２％）を得た。

【００３８】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．３２（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），４．６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７６
（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ），７．
６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）

【００３９】参考例１３２−シクロヘキシルオキシ−５−ニトロ安息香酸

【化１６】５−ニトロサリシル酸メチル５．９１ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン９．４３ｇ（３６ｍｍｏ
ｌ）及びシクロヘキサノール３．４３ｍｌ（３３ｍｍｏ
ｌ）を無水ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、ジイソプロピル
アゾジカルボキシレート４ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を滴下
し一晩攪拌した。反応液を減圧留したのち、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して２−シクロヘキシ
ルオキシ−５−ニトロ安息香酸メチル３．１０ｇ（収率
３７％）を得た。

【００４０】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．３５−
２．０１（１０Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．
５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ
ｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）さらに、このエステル体を、１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液で加水分解して２−シクロヘキシルオキシ−５−ニ
トロ安息香酸２．６５ｇ（収率９０％）を得た。ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．３５−２．１９（１０
Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），１０．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００４１】実施例１Ｎ−シクロヘキシル−２−イソプロピルオキシ−５−ニ
トロベンズアミド

【化１７】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン８００ｍｇ（７．２ｍ
ｍｏｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド４００ｍｇ
（２．１ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン１０ｍｌ溶液
に、氷冷下２−イソプロピルオキシ−５−ニトロ安息香
酸４５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し
た。シクロヘキシルアミン２０４ｍｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン５ｍｌ溶液を加え、一夜攪拌した。
反応液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の順
に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧
留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、Ｎ−シクロヘキシル−２−イソプロピルオキシ−５
−ニトロベンズアミド５０３ｍｇ（収率８２％）を得
た。

【００４２】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．１９−
２．０９（１０Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ），３．９４−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．８７
（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），７．０６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），
９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３３２８（ＮＨ），１６３
４（ａｍｉｄｅＣＯ），１５２８（ＮＯ₂），１３４
２（ＮＯ₂）融点（℃）：１１７．９−１１８．８質量分析（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ⁺），２６４（Ｍ⁺
−Ｃ₃Ｈ₆），２６３（Ｍ⁺ −Ｃ₃Ｈ₇），２２５
（Ｍ⁺ −Ｃ₆Ｈ₁₁＋Ｈ₂），１８３（２２５ −Ｃ₃
Ｈ₆），１６６（２６４ −Ｃ₆Ｈ₁₂Ｎ），１２０（１
６６ −ＮＯ₂），９８（Ｃ₆Ｈ₁₂Ｎ）

【００４３】実施例２Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−５−ニトロベン
ズアミド

【化１８】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン８００ｍｇ（７．２ｍ
ｍｏｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド４００ｍｇ
（２．１ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン１０ｍｌ溶液
に、氷冷下２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸３６６
ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。シクロ
ヘキシルアミン２０４ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン５ｍｌ溶液を加え、一夜攪拌した。反応液を希
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−シ
クロヘキシル−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアミ
ド５０２ｍｇ（収率９５％）を得た。

【００４４】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．１６−
２．１１（１１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），６．
２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３
Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１３．５
０（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６２２（ａｍｉｄｅＣ
Ｏ），１５２８（ＮＯ₂，１３４２（ＮＯ₂）融点（℃）：２３９−２４４（ｄｅｃ．）質量分析（ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ⁺），１８３（Ｍ⁺
−Ｃ₆Ｈ₁₁＋Ｈ₂），１６６（Ｍ⁺ −Ｃ₆Ｈ₁₂Ｎ），
１４９（１６６ −ＯＨ），１２０（１６６Ｎ
Ｏ₂），９８（Ｃ₆Ｈ₁₂Ｎ）

【００４５】実施例３Ｎ−シクロヘキシル−２−メトキシ−５−ニトロベンズ
アミド

【化１９】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．３１９ｍｇ（１
０．８ｍｍｏｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド６
２９ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン１５ｍ
ｌ溶液に、氷冷下２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸５
９１ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。シク
ロヘキシルアミン３５７ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン７ｍｌ溶液を加え、一夜攪拌した。反応液を希
塩酸、水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、Ｎ−シクロヘキシル−２−メトキシ−
５−ニトロベンズアミド６５２ｍｇ（収率７８．１％）
を得た。

【００４６】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．１８−
２．０８（１０Ｈ，ｍ），３．９４−４．１１（１Ｈ，
ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．
３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），９．０６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３４３６（ＮＨ），１６５
８（ａｍｉｄｅＣＯ），１５３８（ＮＯ₂），１３４
２（ＮＯ₂）融点（℃）：１６５．５−１６６．９質量分析（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ⁺），１９７（Ｍ⁺
−Ｃ₆Ｈ₁₁＋Ｈ₂），１８０（Ｍ⁺ −Ｃ₆Ｈ₁₂Ｎ），
１３４（１８０ −ＮＯ₂）

【００４７】実施例４Ｎ−シクロヘキシル−２−エトキシ−５−ニトロベンズ
アミド

【化２０】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン８８０ｍｇ（７．２ｍ
ｍｏｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド４１９ｍｇ
（２．２ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン１５ｍｌ溶液
に、氷冷下２−エトキシ−５−ニトロ安息香酸４２２ｍ
ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。シクロヘキ
シルアミン２３８ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン７ｍｌ溶液を加え、一夜攪拌した。反応液を希塩酸、
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒
を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、Ｎ−シクロヘキシル−２−エトキシ−５−ニ
トロベンズアミド４０９ｍｇ（収率７０％）を得た。

【００４８】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．１５−
２．０７（１０Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），３．９６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３１
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），９．０８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３４３２（ＮＨ），１６６
２（ａｍｉｄｅＣＯ），１５３６（ＮＯ₂），１３５
４（ＮＯ₂）融点（℃）：１４８．５−１４９．０質量分析（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ⁺），２７７（Ｍ⁺
−ＣＨ₃），２１１（Ｍ⁺ −Ｃ₆Ｈ₁₁＋Ｈ₂），１９
４（Ｍ⁺ −Ｃ₆Ｈ₁₂Ｎ），１６６（１９４ −Ｃ₂Ｈ
₄），１２０（１６６ −ＮＯ₂），９８（Ｃ₆Ｈ
₁₂Ｎ）

【００４９】実施例５Ｎ−シクロヘキシル−２−イソプロピルオキシ−５−メ
トキシベンズアミド

【化２１】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．９ｇ（１７ｍｍｏ
ｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド９５０ｍｇ（５
ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液に、氷冷下２−イソ
プロピルオキシ−５−メトキシ安息香酸１ｇ（４．７３
ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。シクロヘキシル
アミン４９０ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液を加え、一夜攪拌した。反応液を希塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−シクロヘキシル−２
−イソプロピルオキシ−５−メトキシベンズアミド１．
３ｇ（収率９４％）を得た。

【００５０】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．３８（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０５−１．１５（１０Ｈ，
ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．０６（１
Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ
ｚ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３４００（ＮＨ），１６５
６（ａｍｉｄｅＣＯ）性状：油状質量分析（ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ⁺），２４９（Ｍ⁺
−Ｃ₃Ｈ₆），１６７（Ｍ⁺ −Ｃ₆Ｈ₁₀ −Ｃ
₃Ｈ₆），１５０（２４９ −Ｃ₆Ｈ₁₃Ｎ），９８（Ｃ
₆Ｈ₁₂Ｎ）

【００５１】実施例６Ｎ−シクロヘキシル−２，６−ジメトキシベンズアミド

【化２２】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４．４２ｇ（４０ｍｍ
ｏｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド２．２２ｇ
（１１．６ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液に、氷冷
下２，６−ジメトキシ安息香酸２ｇ（１１ｍｍｏｌ）を
加え、３０分間攪拌した。シクロヘキシルアミン１．２
ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を加え、一
夜攪拌した。反応液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、Ｎ−シクロヘキシル−２，６−ジメト
キシベンズアミド２．５７ｇ（収率８９％）を得た。

【００５２】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．１５−
２．０６（１０Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｓ），３．
９５−４．１０（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６４８（ａｍｉｄｅＣ
Ｏ）融点（℃）：１３７．７−１３９．９

【００５３】実施例７Ｎ−シクロヘキシル−２−イソプロピルオキシ−５−メ
チルベンズアミド

【化２３】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．１５ｇ（１１ｍｍ
ｏｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド５７０ｍｇ
（３．２ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液に、氷冷下
２−イソプロピルオキシ−５−メチル安息香酸６００ｍ
ｇ（３ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した後、シクロヘ
キシルアミン０．３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン溶液を加え、一夜攪拌した。反応液を希塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。シリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、Ｎ−シクロヘキシル−２−
イソプロピルオキシ−５−メチルベンズアミド７８０ｇ
（収率９４％）を得た。

【００５４】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．４（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１９−２．０５（１０Ｈ，
ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０６（１
Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ６Ｈ
ｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈｚ），８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６５０（ａｍｉｄｅＣ
Ｏ）融点（℃）：５４．８−５６．２

【００５５】実施例８５−ベンジルオキシ−Ｎ−シクロヘキシル−２−イソプ
ロピルオキシベンズアミド

【化２４】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン６００ｍｇ（５ｍｍｏ
ｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド４１０ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液に、氷冷下
５−ベンジルオキシ−２−イソプロピルオキシ安息香酸
４１０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し
た。シクロヘキシルアミン１９５ｍｇ（１．４ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液を加え、一夜攪拌した。反応液
を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５
−ベンジルオキシ−Ｎ−シクロヘキシル−２−イソプロ
ピルオキシベンズアミド４９０ｍｇ（収率９９％）を得
た。

【００５６】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．３９（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２３−２．０６（１０Ｈ，
ｍ），３．９５−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．６１（１
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，
ｓ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７．３１−７．４５
（５Ｈ，ｍ），７．８６，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６３４（ａｍｉｄｅＣ
Ｏ），１５５４（ＮＯ₂），１３４８（ＮＯ₂）融点（℃）：１４７．６−１５２．８質量分析（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ⁺），３２５（Ｍ⁺
−Ｃ₃Ｈ₆），２３４（３２５ −Ｃ₇Ｈ₇），２２７
（３２５ −Ｃ₆Ｈ₁₁Ｎ），１５２（２３４ −Ｃ₆Ｈ
₁₀），９１（Ｃ₇Ｈ₇）

【００５７】実施例９Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジイソプロピルオキシベ
ンズアミド

【化２５】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３６０ｍｇ（３ｍｍｏ
ｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド１８０ｍｇ
（０．９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液に、氷冷下
２，５−ジイソプロピルオキシ安息香酸２００ｍｇ
（０．８５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。シク
ロヘキシルアミン１２０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン溶液を加え、一夜攪拌した。反応液を希塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の順に洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−シク
ロヘキシル−２，５−ジイソプロピルオキシベンズアミ
ド２４０ｍｇ（収率８９％）を得た。

【００５８】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．３１（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），１．２１−２．０４（１０Ｈ，ｍ），３．９１−
４．０８（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６
Ｈｚ，６Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，
６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），７．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３３９６（ＮＨ），１６５
８（ａｍｉｄｅＣＯ）性状：油状質量分析（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ⁺），２７７（Ｍ⁺
−Ｃ₃Ｈ₆），２３７（２７７ −Ｃ₃Ｈ₆），１７９
（２７７ −Ｃ₆Ｈ₁₁Ｎ），１５３（２３５ −Ｃ₆Ｈ
₁₀），１３６（１５３ −ＯＨ），９８（Ｃ₆Ｈ₁₂Ｎ）

【００５９】実施例１０Ｎ−（アダマンタン−２−イル）−２−イソプロピルオ
キシ−５−ニトロベンズアミド

【化２６】２−アダマンタンアミンハイドロクロライド３８０ｍｇ
（２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム５５０ｍｇ（４ｍｍｏ
ｌ）の酢酸エチル溶液に、２−イソプロピルオキシ−５
−ニトロ安息香酸４５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）と塩化チオ
ニルより調製した酸クロライドを滴下して一晩攪拌し
た。水洗後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製しＮ−（アダマンタン−２−イル）−２−イソプロピ
ルオキシ−５−ニトロベンズアミド０．５ｇ（収率７０
％）を得た。

【００６０】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．５３（６
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈｚ），１．７−２．０５
（１５Ｈ，ｍ），４．３０−４．３６（１Ｈ，ｍ），
４．９３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），７．０
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ
ｚ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：１６５２（ａｍｉｄｅＣ
Ｏ），１５１６（ＮＯ₂），１３４４（ＮＯ₂）融点（℃）：８９．４−９１．１質量分析（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ⁺），３１５（Ｍ⁺
−Ｃ₃Ｈ₇），２９９（３１５ −Ｏ），１６６（３１
５ −Ｃ₁₀Ｈ₁₆Ｎ＋Ｈ），１５０（Ｃ₁₀Ｈ₁₆Ｎ），１３
５（Ｃ₁₀Ｈ₁₅），１２０（１６６ −ＮＯ₂）

【００６１】実施例１１３−［Ｎ−（ベンゼンスルホニル）アミノ］−Ｎ−シク
ロヘキシル−６−イソプロピルオキシベンズアミド

【化２７】実施例１の化合物をメタノール中、１０％Ｐｄ−炭素を
触媒として接触水素添加して得た３−アミノ−Ｎ−シク
ロヘキシル−６−イソプロピルオキシベンズアミド２０
０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に０．１
ｇＮａＯＨ水溶液を加え、氷冷下ベンゼンスルホニルク
ロライド０．１４ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を滴下し一晩
攪拌した。ジオキサンを減圧留去した後、残存物を塩化
メチレンに溶解し、水、１０％塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し３−［Ｎ−（ベンゼンスルホニ
ル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−６−イソプロピル
オキシベンズアミド２１４ｍｇ（収率７２％）を得た。

【００６２】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．４０（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０３−１．２０（１０Ｈ，
ｍ），４．０５−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．６８（１
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，７Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７
Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），
８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３３８８（ＮＨ），１６４
２（ａｎｉｌｉｄｅＣＯ）融点（℃）：２２８．９−２８３．９質量分析（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ⁺），３７４（Ｍ⁺
−Ｃ₃Ｈ₆），２７６（３１５ −Ｃ₆Ｈ₁₂Ｎ），２３
３（３７４ −Ｃ₆Ｈ₅Ｏ₂Ｓ），１５０（２３３ −
Ｃ₆Ｈ₁₀），１３５（２７６ −Ｃ₆Ｈ₅Ｏ₂Ｓ）

【００６３】実施例１２Ｎ−シクロペンチル−２−イソプロピルオキシ−５−ニ
トロベンズアミド

【化２８】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン６００ｍｇ（４．６８
ｍｍｏｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド３００ｍ
ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液に、氷
冷下２−イソプロピルオキシ−５−ニトロ安息香酸３０
０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した
後、シクロペンチルアミン１００ｍｇ（１．３３ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液を加え、一夜攪拌した。反応液
を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し
た。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−シク
ロペンチル−２−イソプロピルオキシ−５−ニトロベン
ズアミド３５０ｍｇ（収率９２％）を得た。

【００６４】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．５０（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１１−１．４９（８Ｈ，
ｍ），４．３８−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．８７（１
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），
９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３３３６（ＮＨ），１６３
４（ａｎｉｌｉｄｅＣＯ），１５２６（ＮＯ₂），１
３４２（ＮＯ₂）融点（℃）：１００．４−１０１．１質量分析（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ⁺），２５０（Ｍ⁺
−Ｃ₃Ｈ₆），１８３（２５０ −Ｃ₅Ｈ₇），１６６
（２５０ −Ｃ₅Ｈ₁₀Ｎ），１６６（２５０ −Ｃ₅Ｈ
₁₀Ｎ），１２０（１６６ −ＮＯ₂），８４（Ｃ₅Ｈ₁₀
Ｎ）

【００６５】実施例１３Ｎ−シクロヘプチル−２−イソプロピルオキシ−５−ニ
トロベンズアミド

【化２９】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４００ｍｇ（３．２ｍ
ｍｏｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド２００ｍｇ
（０．９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液に、氷冷下
２−イソプロピルオキシ−５−ニトロ安息香酸２００ｍ
ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。シ
クロオクチルアミン１１０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン溶液を加え、一夜攪拌した。反応液を希塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の順に洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−シク
ロヘプチル−２−イソプロピルオキシ−５−ニトロベン
ズアミド２１０ｍｇ（収率９４％）を得た。

【００６６】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．５１（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０６−１．５５（１２Ｈ，
ｍ），４．１２−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．８７（１
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），
９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３３３６（ＮＨ），１６３
４（ａｎｉｌｉｄｅＣＯ），１５２８（ＮＯ₂），１
３４２（ＮＯ₂）融点（℃）：１１７．６−１１８．２質量分析（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ⁺），２７７（Ｍ⁺
−Ｃ₃Ｈ₇），２５５（Ｍ⁺−Ｃ₇Ｈ₁₁），２０８（Ｍ
⁺−Ｃ₇Ｈ₁₄Ｎ），１８３（２７７ −Ｃ₇Ｈ₁₁），１
６６（２７７ −Ｃ₇Ｈ₁₄Ｎ），１２０（１６６ −Ｎ
Ｏ₂），１１２（Ｃ₇Ｈ₁₁Ｎ）

【００６７】実施例１４Ｎ−シクロオクチル−２−イソプロピルオキシ−５−ニ
トロベンズアミド

【化３０】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４００ｍｇ（３．２ｍ
ｍｏｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド２００ｍｇ
（０．９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液に、氷冷下
２−イソプロピルオキシ−５−ニトロ安息香酸２００ｍ
ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。シ
クロオクチルアミン１２０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン溶液を加え、一夜攪拌した。反応液を希塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の順に洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−シク
ロオクチル−２−イソプロピルオキシ−５−ニトロベン
ズアミド２５０ｍｇ（収率８５％）を得た。

【００６８】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．５１（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．００−１．６０（１４Ｈ，
ｍ），４．１５−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．８８（１
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），
９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３３４４（ＮＨ），１６３
６（ａｎｉｌｉｄｅＣＯ），１５５４（ＮＯ₂），１
３４２（ＮＯ₂）融点（℃）：１５１．７−１５２．５質量分析（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ⁺），２９１（Ｍ⁺
−Ｃ₃Ｈ₇），２５５（Ｍ⁺−Ｃ₈Ｈ₁₃），２０８（Ｍ
⁺−Ｃ₈Ｈ₁₆Ｎ），１８３（２９１ −Ｃ₈Ｈ₁₃），１
６６（２９１ −Ｃ₈Ｈ₁₆Ｎ），１２６（Ｃ₈Ｈ
₁₆Ｎ），１２０（１６６−ＮＯ₂）

【００６９】実施例１５Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルオキシ−５−
ニトロベンズアミド

【化３１】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン８８０ｍｇ（７．２ｍ
ｍｏｌ）、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド４２０ｍｇ
（２．２ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン１０ｍｌ溶液
に、氷冷下２−シクロヘキシルオキシ−５−ニトロ安息
香酸５５９ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し
た。シクロヘキシルアミン２３８ｍｇ（２．４ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン５ｍｌ溶液を加え、一夜攪拌した。
反応液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水の順
に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧
留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ
−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルオキシ−５−ニ
トロベンズアミド７０５ｍｇ（収率１００％）を得た。

【００７０】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．１４−
２．１８（２０Ｈ，ｍ），３．９４−４．０８（１Ｈ，
ｍ），４．５３−４．６４（１Ｈ，ｍ），７．０５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），
９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）ＩＲ（νｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３２９２（ＮＨ），１６５
８（ａｍｉｄｅＣＯ），１５１８（ＮＯ₂），１３４
０（ＮＯ₂）融点（℃）：１５１．４−１５２．４質量分析（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ⁺），２６４（Ｍ⁺
−Ｃ₆Ｈ₁₀），１８３（２６４ −Ｃ₆Ｈ₉），１６６
（２６４ −Ｃ₆Ｈ₁₂Ｎ），１２０（１６６ −Ｎ
Ｏ₂），９８（Ｃ₆Ｈ₁₂Ｎ）

【００７１】試験例１）気管拡張作用（モルモット摘出気管平滑筋のｓｐｏ
ｎｔａｎｅｏｕｓｔｏｎｅに対する作用）体重２５０〜３５０ｇのＨａｒｔｌｅｙ系雄性モルモッ
トより気管を摘出し、速やかに螺旋状に切開した後、３
７℃保温、９５％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂ガスを通気した３０
ｍｌのｏｒｇｎｂａｔｈ中に０．７ｇの負荷のもとで
懸垂した。１時間の平衡化後、前記実施例で製造した被
験薬による弛緩作用を等張性に記録した。被験薬は、１
×１０^-7（Ｍ）〜１×１０^-4（Ｍ）を３倍公比で添加
し、イソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏ
ｌ）１×１０^-5（Ｍ）の弛緩作用に対する被験薬のｉ．
ａ，（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ）とＩＣ
₅₀値を求めた。その結果を表１に示す。

【００７２】２）血管拡張作用（Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈ
ｒｉｎｅ収縮したラット大動脈に対する作用）体重２５０〜３５０ｇのＳＤ系雄性ラットより胸部大動
脈を摘出し、内皮細胞を損傷しないように螺旋標本を作
製した。標本は、３７℃保温、９５％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂
ガスを通気した３０ｍｌのｏｒｇｎｂａｔｈ中に０．
８ｇの負荷のもとで懸垂した。１時間の平衡化後、ｎｏ
ｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅを最終濃度で３×１０
^-6（Ｍ）（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌｄｏｓｅ）になるよ
うに添加し、その収縮が安定したところで被験薬を３倍
公比で添加し、その弛緩作用を等尺性に記録した。被験
薬の作用の強さは、このノルエピネフィリン（ｎｏｒｅ
ｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）収縮に対するＩＣ₅₀値と、イソ
プロテレノール１×１０^-5（Ｍ）の弛緩作用に対する
ｉ．ａ．より算出した。その結果を表１に示す。

【００７３】３）選択性の指標として、気管支拡張作
用、血管拡張作用及びそれらの効力（ＩＣ₅₀）比を算出
した。その結果を表１に示す。

【００７４】

【表１】

【００７５】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２
−オキシベンズアミドは、試験例に示す通り強力且つ選
択的な気管支平滑筋弛緩作用を有し、それ故気道の障害
例えば、可逆性気管閉塞及び抗端息薬として有用であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】で表される２−オキシベンズアミド誘導体（式中、Ｒ¹
はニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６
のアルコキシ基、又は炭素数１〜６のアルキル基若しく
はフェニル基で置換されたスルホンアミド基、Ｒ²は水
素原子又はアルキル基であり、Ｒ³は炭素数４〜１０の
環状アルキル基である。）。
【請求項２】Ｒ¹がニトロ基である請求項１記載の２
−オキシベンズアミド誘導体。
【請求項３】Ｒ¹が炭素数１〜６のアルコキシ基であ
る請求項１記載の２−オキシベンズアミド誘導体。
【請求項４】Ｒ²のアルキル基が炭素数１〜６のアル
キル基である請求項１記載の２−オキシベンズアミド誘
導体。
【請求項５】Ｒ¹がニトロ基であり、Ｒ²が炭素数１
〜６のアルキル基である請求項１記載の２−オキシベン
ズアミド誘導体。
【請求項６】Ｒ¹が炭素数１〜６のアルコキシ基であ
り、Ｒ²が炭素数１〜６のアルキル基である請求項１記
載の２−オキシベンズアミド誘導体。