JP3213327B2 - ベンゾチアゾロン誘導体 - Google Patents

ベンゾチアゾロン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新鮮なベンゾチアゾロン誘導体、特に新規
な７−（２−アミノエチル）−ベンゾチアゾロン誘導
体、およびこれらの化合物の製法、これらの化合物を含
有する医薬組成物およびこれらの化合物を使用した治療
方法に関するものである。これらの化合物は、ドーパミ
ンDA2−受容体アゴニストおよびβ２−アドレナリン受
容体アゴニストである。
背 景 ベンゾチアゾロン誘導体は既知である。例えば、国際
特許出願公開番号WO 92/08708およびWO 93/23385は、生
物学的に活性なアミン、特に、β２−アドレナリン受容
体アゴニストおよびドーパミンDA2−受容体アゴニスト
であり、そして閉塞性気道疾患の治療に適用される生物
学的に活性なアミノエチルベンゾチアゾロン誘導体を開
示している。
WO 93/24473は、式 （式中、ＸおよびＹは、独立して、−Ｓ（Ｏ）ｎ−また
は−Ｏ−であり;nは、０、１または２であり;p、ｑおよ
びｒは、独立して２または３であり;Zは、場合によって
はハロゲン、OR1、NO2またはNR2R3によって置換されて
いるフェニルであるか；またはＺは、５または６員の
Ｎ、ＯもしくはＳ含有複素環であり；そしてR1、R2およ
びR3は独立して水素またはC1〜C6のアルキルである）の
７−（２−アミノエチル）−ベンゾチアゾロン化合物を
開示している。これらの化合物は、β２−アドレナリン
受容体アゴニストおよびドーパミンDA2−受容体アゴニ
ストであり、そして閉塞性気道疾患の処理に適用され
る。
本発明者等は、ドーパミンDA2−受容体アゴニストお
よびβ２−アドレナリン受容体アゴニストとして有用で
ある新規な７−（２−アミノエチル）−ベンゾチアゾロ
ン誘導体の一群を見出した。
発明の概要 したがって、本発明の一見地においては、式Ｉ （式中、 XFは、−SO2NH−または−NHSO2−を示し、 ｐ、ｑおよびｒは、独立して２または３を示し、 Ｙは、場合によってはアルキルまたはハロゲンにより
置換されているチエニル、または場合によってはアルキ
ルもしくはハロゲンにより置換されているフェニルチオ
−またはフェニルを示し、そして それぞれのＲは、独立してＨまたはアルキルを示す）
の化合物（その光学的異性体を包含する）並びにその医
薬的に許容し得る塩、エステルおよびアミドが提供され
る。
これらの化合物は、薬理学的に活性である。これらの
化合物は、ドーパミンDA2−受容体アゴニスト作用およ
びβ２−アドレナリン受容体アゴニスト作用を示す。こ
れらの化合物は、殆どまたは全くα１−アドレナリン受
容体アゴニスト作用を示さない。これらの化合物は、有
利な作用の期間およびDA2/B2比を有している。
好ましくは、上記式Ｉにおけるｑは２である。ｒは、
好ましくは２である。
Ｙがアルキルにより置換されたフェニルである場合
は、アルキル基は、好ましくはC1〜C6の基、例えばC1ま
たはC2の基、もっとも好ましくはメチルである。
Ｙがハロゲンにより置換されたフェニルである場合
は、ハロゲン置換分は、好ましくは塩素または弗素置換
分である。
本発明の好ましい化合物は、ＸがSO2NHであり、ｐが
３でありそしてｑおよびｒがそれぞれ２である式Ｉの化
合物である。他の好ましい化合物は、ＸがNHSO2であ
り、そしてｐ、ｑおよびｒがすべて２である式Ｉの化合
物である。
式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得る塩は、無機
酸および有機酸から誘導された酸付加塩を包含する。化
合物は、また、適当な塩基で塩を形成することもでき
る。適当な塩の例としては、塩酸塩、クエン酸塩、Ｄ、
Ｌ−乳酸塩、半硫酸塩、半酒石酸塩、Ｄ−グルコン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
半フマール酸塩、安息香酸塩、キシナホエート、半コハ
ク酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、半エムボ
ネート、半マレイン酸塩、Ｄ−樟脳スルホン酸塩、10−
ウンデカン酸塩、マンデル酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、４−メトキ
シ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、５−メチルサリ
チル酸塩、サッカリン酸塩、モノメチルスベリン酸塩、
半スベリン酸塩およびジフェニル酢酸塩を包含する。
式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得るエステルに
は、フェニルアルキルおよびアルキルエステルが含まれ
る。
適当なアミドには、置換されないまたはモノもしくは
ジ置換されたアルキルまたはフェニルアミドを包含す
る。
本発明のもっとも好ましい化合物は、好ましくは塩形
態そしてもっとも好ましくは塩酸塩としての、 ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3
−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
〔２−（２−フェニルエトキシ）エチル〕プロパンスル
ホンアミド； Ｎ−〔２−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H
−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕
エチル〕−２−（２−フェニルエトキシ）エタンスルホ
ンアミド； ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3
−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
〔２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキシ〕
エチル〕プロパンスルホンアミド； Ｎ−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキ
シ〕エチル〕−３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルア
ミノ〕プロパンスルホンアミド； Ｎ−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕
エトキシ〕エチル〕−３−〔２−（４−ヒドロキシ−２
−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エ
チルアミノ〕プロパンスルホンアミド； ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3
−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
〔２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エチ
ル〕プロパンスルホンアミド； （R,S）−３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ
−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミ
ノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エ
チル〕プロパンスルホンアミド； ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3
−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
〔２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エチ
ル〕プロパンスルホンアミド；および ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3
−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
〔２−（２−フェニルチオエトキシ）エチル〕プロパン
スルホンアミド である。
本発明は、また、還元剤の存在下における、式III （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは、上述した通り
である）の化合物による式II の化合物の選択的還元的アルキル化からなる式Ｉの化合
物の製造方法を提供する。
還元剤は、普通のまたは上昇した温度および圧力で、
反応溶剤としてアルコール、例えばエタノール、または
エステル、例えば酢酸エチル、またはエーテル、例えば
テトラヒドロフランまたは水、あるいは溶剤の混合物を
使用した、触媒、例えば支持体、例えば木炭上の白金、
酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニッケ
ルまたはロジウムの存在下における水素であることがで
きる。好ましい温度は、室温である。好ましい圧力は、
１〜３気圧である。またはこのようにする代わりに、還
元剤は、水素化硼素ナトリウムまたは金属の水素化物、
例えば水素化シアノホウ素ナトリウムであることができ
る。水素化物還元剤の場合に使用される適当な溶剤は、
使用される特定の水素化物に依存しそして当該技術に精
通する者によく知られている。適当な溶剤には、アルコ
ール、例えばエタノールまたはメタノールを含まれる。
この方法によって、中間体イミン化合物が生成し、こ
れを記載した条件下で還元して式Ｉの化合物が得られ
る。
式IIの化合物は、既知の方法によって、例えばJ.Med.
Chem.1987,30,1116に記載されている方法によって製造
することができる。
式IIIのアルデヒドは、それ自体既知の多数の方法に
おいて製造することができる。例えば、イソチアゾリジ
ンジオキシド（例えば実施例1cにおけるような）を、ト
ルエン中でDIBALで還元することができ；アセタール
（例えば実施例2bにおけるような）を、70％水性酢酸で
加水分解することができ；そしてエステル（例えば実施
例3dにおけるような）を、トルエン中でDIBALで還元す
ることができる。あるプレカーサー化合物の特定の合成
は、実施例に記載されておりそして種々な標的に適用す
ることができる。
式IIIのアルデヒドは、また、DMSO、DCCおよび無水の
燐酸を使用した、またはピリジニウムクロロクロメート
もしくはピリジニウムジクロメートを使用した部分的酸
化によって、相当するアルコールから製造することもで
ある。合 本発明は、また、式IV （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは、上述した通り
である）の化合物の選択的還元からなる式Ｉの化合物を
製造する他の方法を提供する。
適当な還元剤には、求電子還元剤、例えばジボランお
よびアラン（水素化アルミニウム）、または求核還元
剤、例えばナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウム水素化物のような複合金属水素化物が含まれ
る。好ましい還元剤は、ジボランである。溶剤は、反応
条件に対して不活性でなければならない。非プロトン性
溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルま
たは1,2−ジメトキシエタンが好ましい。反応は、約０
℃〜100℃の温度、好ましくは還元温度で実施すること
ができる。
式IVの化合物は、慣用の手段によって、式IIのアミン
と式Ｖ の適当な酸または相当する酸クロライドとをカップリン
グすることによって製造することができる。例えば、カ
ップリングは、SheehanおよびHess,J.Am.Chem.Soc.,195
5,77,1067の方法を使用してジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下において；またはStaab,Angew.Chem.In
t.Ed.Engl.1962,1,351に記載されているように1,1′−
カルボニルジイミダゾールの存在下において；または実
施例1eの操作によるDMFのような溶剤中におけるブロモ
トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
トの存在下において遂行することができる。この方法に
対して必要な酸は、実施例1bの操作による水性メタノー
ル中の水酸化リチウムでの加水分解によって、相当する
エステルから得られることができる。実施例1a、2d、3
d、4f、5d、6d、7d、8dおよび9dは、エステルを形成す
る特定の方法を記載する。これらの方法は、式IIのアミ
ンとカップリングさせるための他の酸を形成する他のエ
ステルを得るために適用することができる。酸クロライ
ドは、例えば周囲温度〜還流温度におけるトルエン中の
塩化オキサザリルまたは塩化チオニルとの反応によっ
て、酸から製造することができる。
本発明の化合物は、同様に、いくつかの他の方法によ
って製造することができる。
式VI （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは、上述した通り
でありそしてＬは良好な脱離基、例えばハライド、例え
ばクロライド、ブロマイドもしくはアイオダイド、また
はアルキル−もしくはアリール−スルホニルオキシ基、
例えばメタンスルホニルオキシである）のアルキル化剤
による式IIの化合物またはその塩、エステルもしくはア
ミドのアルキル化はこのような方法の一つである。
この反応は、例えば塩基、例えば無機塩基、例えば炭
酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または有機塩基、
例えばトリエチルアミン、N,N′−ジイソプロピルエチ
ルアミンもしくはピリジンの存在下において実施するこ
とができる。
反応は、周囲温度〜溶剤の還流温度で、溶剤、例えば
エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサ
ン、ケトン、例えばブタノンまたはメチルイソブチルケ
トン、置換されたアミド、例えばジメチルホルムアミ
ド、または塩素化炭化水素例えばクロロホルム中におい
て遂行することができる。
式VIのアルキル化剤は、当該技術に精通する者に知ら
れている方法によって、相当するアルコール（すなわ
ち、ＬがOHを示す化合物）から製造することができる。
例えば、該アルコールをハロゲン化剤と反応させてＬが
ハロゲン原子を示す式VIの化合物を得ることができる。
適当なハロゲン化剤には、例えばトリフェニルホスフィ
ン−テトラハロゲノメタン付加物（有利には、反応系内
において、例えばトリフェニルホスフィンおよび四臭化
炭素の反応によって形成される）が含まれる。反応は例
えば、０〜30℃の範囲の温度で、溶剤、例えばアセトニ
トリル、または塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン
の存在下で行うことができる。
他の方法は、式VII （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは、上述した通り
である）の化合物の選択的還元である。
適当な還元剤には、求電子還元剤、例えばジボランお
よびアラン（水素化アルミニウム）または求核還元剤、
例えば複合金属水素化物、例えばナトリウムビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物が含まれる。
好ましい還元剤は、ジボランである。溶剤は、反応条件
に対して不活性でなければならない。非プロトン性溶
剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまた
は1,2−ジメトキシエタンが好ましい。反応は、約０℃
〜100℃の温度、好ましくは還流温度で実施することが
できる。
式VIIの化合物は、慣用の手段によるアミンと酸また
は酸クロライドとのカップリングによって製造すること
ができる。例えば、カップリングは、式IVの化合物に関
して上述したようなジシクロヘキシルカルボジイミドま
たは1,1′−カルボニルジイミダゾールまたはブロモト
リピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
の存在下において遂行することができる。カップリング
反応に対して必要なアミンは、塩基の存在下において式
VI（式中、Ｌは良好な脱離基、例えばハライド、例えば
クロライドまたはブロマイドを示す）の化合物をフタル
イミドと反応させることによって製造することができ
る。それから、得られたイミドをエタノール中でヒドラ
ジン水和物で処理して脱離基がアミノ基によって製造さ
れた式VIの化合物を得る。
上記方法において、出発物質中に存在する官能基、例
えばヒドロキシまたはアミノ基は保護されている必要が
ある。適当な保護基およびこれらの保護基を除去する方
法は、例えば“Protective Groups in Organic Synthes
is"by T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,John Wiley and So
n Inc.,1991に記載されている。
式Ｉの化合物を製造する他の方法は、１個または２個
以上の官能基が保護されている式Ｉの相当する保護され
た化合物から保護基を除去しそして望ましいまたは必要
である場合は、式Ｉの得られた化合物をその医薬的に許
容し得る塩、エステルもしくはアミドに変換するか、ま
たはその反応にすることができる。
医薬的に許容し得る塩は、例えば適当な溶剤の存在下
において式Ｉの化合物を適当な酸と反応させることによ
って製造することができる。
式Ｉの化合物の医薬的に許容し得るエステルは、慣用
の技術、例えばエステル化またはエステル変換によって
製造することができる。
式Ｉの化合物の医薬的に許容し得るアミドは、慣用の
技術、例えば式Ｉの化合物を酸または酸クロライドと反
応させることによって製造することができる。
式IVの中間体は、新規でありしたがって本発明の他の
見地によれば式VI （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは、上述した通り
である）の化合物が提供される。
上述した式VIIの中間体もまた新規でありしたがっ
て、また、本発明により提供される。
さらに、上述した式IIIのアルデヒドは、新規であり
そして本発明により提供される。
さらに、式Ｖの酸および相当する酸クロライドは、新
規でありそして本発明により提供される。
式Ｉの化合物並びにその塩、エステルおよびアミド
は、ドーパミンDA2−受容体アゴニストである。牛の下
垂膜におけるDA2−受容体結合部位に対する試験化合物
の結合親和性は、それぞれ非加水分解性GTP類似体の不
存下または存在下における〔3H〕−Ｎ−ｎ−プロピルノ
ルアポモルフィンおよび〔3H〕−スピロペロンの置換か
ら測定することができる。D.R.Sibley,A.DeLeanおよび
I.Creese、下垂体前葉ドーパミン受容体、Ｄ−２ドーパ
ミン受容体の相互変換性高および低親和性状態の証明、
J.Biol.Chem.,1982,257（11）,6354−6361。DA2−受容
体活性は、また、BrownおよびO'Connor,Br.J.Pharmaco
l.,1981,73,189Pにより記載されているような、機能ス
クリーン、ウサギの単離された耳動脈において証明する
こともできる。化合物は、また、β２−アドレナリン受
容体アゴニストである。この活性は、I.G.Dougall,D.Ha
rper,D.M.JacksonおよびP.Leff,Br.J.Pharmacol.1991,1
04,1057に記載されているようなモルモットの単離され
た気管において証明することができる。α１−受容体活
性は、本明細書の薬理学的実施例に記載したウサギの単
離された耳動脈スクリーンを使用して分析することがで
きる。
したがって式Ｉの化合物並びにその塩、エステルおよ
びアミドは、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘
息（例えば遅発型喘息および気道過応答）を包含する喘
息および気管支炎などのような状態を包含する気道疾患
（例えばUK特許2022078およびBr.J.Pharmaol.,1987,24,
4983参照）の治療に使用するために適用される。
式Ｉの化合物並びにその塩、エステルおよびアミド、
また、種々の他の状態、例えば炎症性およびアレルギー
性皮膚疾患、癌、例えば小細胞肺癌、うつ血性心不全お
よび緑内障の治療に使用するために適用される。
本明細書において使用される“治療”なる用語は、予
防ならびに疾患の症候の軽減を包含する。
したがって、本発明の他の見地においては、治療にお
ける式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、エ
ステルもしくはアミドの使用が提供される。
さらに、閉塞性気道疾患の治療、特に喘息または慢性
気管支炎の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合
物またはその医薬的に許容し得る塩、エステルもしくは
アミドの使用が提供される。
さらに、本発明は式Ｉの化合物またはその医薬的に許
容し得る塩、エステルもしくはアミドの治療的に有効な
量を、罹患したまたは疾患に感受性である患者に投与す
ることからなる気道疾患の治療方法が提供される。
典型的な一旦当りの単位投与量は、例えば局所投与に
体しては１μｇ〜10mg、好ましくは10〜500μｇであっ
て、例えば２または３回に分割される、または経口的投
与に対しては10μｇ〜100mg、好ましくは100μｇ〜10mg
であって、例えば２または３回に分割される。
式Ｉの化合物並びにその塩、エステルおよびアミド
は、それ自体でまたは適当な医薬組成物の形態で使用す
ることができる。
投与は、吸入によってならびに他の経路によって、例
えば経口的または静脈内投与によって行うことができ
る。
鼻または肺投与は、適当な吸入デバイスを経て達成す
ることができる。
例えば、軽量投与投入デバイスを使用して、付加的な
賦形剤、例えばエタノール、界面活性剤、滑沢剤および
安定剤を加えてまたは加えないで、適当な発射剤に分散
した化合物を投与することができる。
適当な発射剤には、炭化水素、クロロフルオロ炭素お
よびヒドロフルオロアルカン発射剤または何れかのこの
ような発射剤の混合物が含まれる。特に好ましい発射剤
は、P134aおよびP227でありそしてこれらの発射剤のそ
れぞれは単独でまたは例えば相互に組み合わされた他の
発射剤および（または）界面活性剤および（または）他
の賦形剤と組み合わせて使用することができる。
単一の投与または多数回の投与のデバイスとして、適
当なpHおよび（または）緊張性調節剤を加えまたは加え
ない噴霧水性懸濁液または好ましくは溶剤もまた使用す
ることができる。
乾燥粉末吸入器を使用して、化合物を単独でまたは微
細な粉末としてもしくは処方された混合物として医薬的
に許容し得る担体と組み合わせる投与することができ
る。乾燥粉末吸入器は、単一の投与または多数回の投与
用のものでありそして乾燥粉末または粉末含有カプセル
を利用することができる。
計量投与吸入器、噴霧器および乾燥粉末吸入デバイス
は、公知でありそして様々なこのようなデバイスを利用
することができる。
本発明を、決して限定するものではないが、以下の実
施例によって説明する。以下の実施例において、温度は
摂氏度である。必要な場合は、反応は、窒素またはアル
ゴンの不活性雰囲気下で遂行した。必要な場合は、分取
用HPLC分離は、一般に、BDSC−18逆相シリカを充填した
Novapak 、Bondapak またはHypersil カラムを使用
して遂行した。フラッシュクロマトグラフィーは、35〜
70ミクロンのFisherマトリックス60シリカを使用して実
施した。
実施例 １ ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3−
ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
〔２−（２−フェニルエトキシ）エチル〕プロバンスル
ホンアミド塩酸塩 （ａ）３−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチルアミ
ノスルホニル〕プロパン酸メチル ２−（２−フェニルエトキシ）エタンアミン１（1.95
g）を、室温でジクロロメタン中で撹拌した。トリエチ
ルアミン（3.36ml）次いで３−（クロロスルホニル）プ
ロパン酸メチル２を加えそして混合物を、室温で一夜撹
拌した。混合物をさらにジクロロメタンの他の量でうす
め、稀塩酸それから水で洗浄し、それから乾燥（MgS
O4）した。溶剤を真空中で除去して淡黄色の油を得、こ
れをさらにフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤とし
て0.1％エタノール：ジクロロメタン）により精製して
淡黄色の油として標記化合物（1.68g）を得た。
質量スペクトル:FAB 316（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.75（2H,t）,2.85（2H,
t）,3.18−3.35（4H,m）,3.46−3.57（2H,m）,3.60−3.
77（5H,m）,4.44（1H,brt）,7.12−7.35（5H,m） 1Chem.Ber.,1964,97,510−519 2J.Am.Chem.Soc.,1950,72,128−132 （ｂ）３−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチルアミ
ノスルホニル〕プロパン酸 工程（ａ）の生成物（1.68g）を、メタノール（30m
l）に溶解した。水（30ml）中の水酸化リチウム（0.45
g）を加えそして混合物を室温で一夜撹拌した。水を加
えそして混合物をエーテルで洗浄した。水性層を稀塩酸
で酸性にしそしてエーテルで抽出した。エーテル抽出液
を水、それからブラインで洗浄し、それから乾燥（MgSO
4）した。溶剤を、真空中で除去して、白色の固体とし
て標記化合物（0.97g）を得、これをさらに精製するこ
となしに使用した。融点80〜82゜。
質量スペクトル:ESI 300（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.77−2.95（4H,m）,3.2
0−3.47（4H,m）,3.51−3.58（2H,m）,3.69（2H,t）,4.
66（1H,t）,7.18−7.38（5H,m） （ｃ）２−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチル〕−
３−イソチアゾリジノン−1,1′−ジオキシド 工程（ｂ）の生成物（34g）を、ジメチルホルムアミ
ド（200ml）に溶解した。この撹拌溶液に、1,1′−カル
ボニルジイミダゾール（20.12g）を加えそして混合物を
２時間撹拌した。トリエチルアミン（15.7ml）を加えそ
して混合物を室温で60時間撹拌した。混合物を稀塩酸に
注加しそして酢酸エチル（×３）で抽出した。合した有
機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液それからブライ
ンで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空中で除
去して淡黄色の油を得、これをさらにフラッシュクロマ
トグラフィー（溶離剤として50％酢酸エチル：石油）に
よって精製して油として標記化合物（27.4g）を得た。
質量スペクトル:ESI 301（Ｍ＋NH4） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.87（2H,t）,2.99（2H,
t）,3.51（2H,t）,3.64−3.68（4H,m）,3.76（2H,t）,
7.18−7.43（5H,m） （ｄ）３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−
Ｎ−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチル〕プロパン
スルホンアミド塩酸塩 工程（ｃ）の生成物（0.62g）を、トルエン（20ml）
中で撹拌し、それから−70゜に冷却した。水素化アルミ
ニウムジイソブチル（diisobutyl−aluminium hydrid
e）（トルエン中の1.5M、溶液1.6ml）を、温度を58゜以
下に保持しながら、15分にわたって加えた。混合物を10
分撹拌した。この時間後、TLCは、出発物質が残ってい
ないことを示した。酢酸エチル（9ml）を、温度を−60
℃以下に保持しながら、注意深く加えた。混合物を、室
温に加温しそして酒石酸カリウムナトリウムの10％水溶
液を加えた。１時間撹拌した後、混合物を、酢酸エチル
（×３）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（MgS
O4）しそしてそれらから、溶剤約70％を真空中で除去し
た。メタノール（20ml）を混合物に加えそして再び溶剤
約70％を真空中で除去した。これを２回以上反復した。
この溶液をメタノール（20ml）でうすめそして７−（２
−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチア
ゾール−２（3H）−オン臭化水素酸塩（0.64g）を加え
た。pHを氷酢酸でpH4に調節した。水素化シアノホウ素
ナトリウム（0.14g）次いで硫酸ナトリウム（50ml）を
加えそして混合物を72時間撹拌した。混合物を、濃水酸
化アンモニウム水溶液の添加によって塩基性にした。揮
発性物質を真空中で除去しそして残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム中の10〜
25％メタノール）により精製した。物質を、さらに、逆
相HPLC（溶離剤として0.1％水性トリフルオロ酢酸中の2
5％メタノール）によって精製して、塩酸塩に変換した
後、白色の固体として標記化合物（0.417g）を得た。融
点205〜206゜。
質量スペクトル:FAB 301（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,d6DMSO）δ:2.00（2H,t）,2.73−2.
92（4H,m）,2.96−3.191（8H,m）,3.44（2H,t）,3.60
（2H,t）,6.75（1H,d）,6.85（1H,d）,7.13−7.35（6H,
m）,892（2H,m）,8.92（2H,s）,11.77（1H,s） 元素分析値（C22H29N9O5S2・HCl）に対する 計算値:C 51.20％;H 5.86％;N 8.14％;S 12.43％ 実測値:C 51.48％;H 6.25％;N 8.41％;S 12.50％ 他の方法においては、上記工程（ａ）および（ｂ）を
反復し、次いで以下の工程（ｅ）および（ｆ）を実施し
た。
（ｅ）Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−３−
〔２−（２−フェニルエトキシ）エチルアミノスルホニ
ル〕プロパンアミド ジメイルホルムアミド（50ml）中の工程（ｂ）からの
生成物（3.89g）、７−（２−アミノエチル）−４−ヒ
ドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）−オン塩
酸塩（3.22g）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェートPyBroP（6.32g）の溶液を、
−15℃に冷却しそしてジイソプロピルエチルアミン（9.
0ml）を５分間にわたって滴加した。溶液を−15℃で５
分撹拌し、それから４時間にわたって13℃に加温した。
それから、この混合物を、稀塩酸（2N、500ml）に40分
にわたって滴加しそして週末にわたって撹拌した後、固
体を濾過によって集めた。この固体を真空中で乾燥して
標記化合物（4.5g）を得た。
質量スペクトル:FAB 492（Ｍ−Ｈ） （ｆ）３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−
Ｎ−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチル〕プロパン
スルホンアミド塩酸塩 テトラヒドロフラン（2ml）中の工程（ｅ）からの生
成物（0.28g）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン（1
M溶液2.44ml）を５分にわたって加えた。混合物を、３
時間加熱還流しそして冷却後、メタノール（1ml）を注
意深く加えた。揮発性物質を真空中で除去し、残留物を
メタノール（5ml）に再溶解しそして濃塩酸（1ml）を加
えた。揮発性物質を再び真空中で除去した。残留物を水
と酢酸エチルとの間に分配し、水性層を集めそして再び
酢酸エチルで抽出した。それから水性層を炭酸水素ナト
リウムで塩基性にしそしてクロロホルムで４回抽出し
た。合したクロロホルム抽出液を乾燥しそして揮発性物
質を真空中で除去して、塩酸塩への変換後、標記化合物
（0.070g）を得た。
実施例 ２ Ｎ−〔２−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕エ
チル〕−２−（２−フェニルエトキシ）エタンスルホン
アミド塩酸塩 （ａ）２−（２−フェニルエトキシ）エタンスルホニル
クロライド 水（40ml）中の２−（２−フェニルエトキシ）エタン
チオール（1.0g）の撹拌懸濁液を、５〜10゜で20分にわ
たって塩素で飽和した。混合物を、窒素の流れ下でフラ
ッシュして過剰の塩素を除去した。それから、混合物
を、ジクロロメタン（×２）で抽出し、合した有機抽出
液を水で洗浄し、それから乾燥（CaCl2）した。溶剤を
真空中で除去して油を得、これをトルエンと一緒に共沸
して、黄色の油として標記化合物（1.36g）を得、これ
をさらに精製することなしに使用した。
質量スペクトル:EI 248/250（Ｍ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.90（2H,t）,3.74（2H,
t）,3.88（2H,t）,3.99（2H,t）,7.13−7.36（5H,m） （ｂ）Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）−２−（２−フ
ェニルエトキシ）エタンスルホンアミド ジクロロメタン（20ml）およびピリジン（0.358ml）
中の工程（ａ）の生成物（1.0g）の撹拌溶液を、ジクロ
ロメタン（5ml）中のアミノアセトアルデヒドジメチル
アセタール（0.438ml）の溶液で、５分にわたって滴加
処理した。混合物を、室温で２日間撹拌した。混合物
を、水で洗浄し、それから乾燥（CaCl2）した。揮発性
物質を真空中で除去してオレンジ色の油を得、これをさ
らにフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてエー
テル）によって精製して、黄色の油として標記化合物
（0.42g）を得た。
質量スペクトル:335（Ｍ＋NH4） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.90（2H,t）,3.13（2H,
t）,3.26（2H,t）,3.38（6H,s）,3.73（2H,t）,3.85（2
H,t）,4.38（1H,t）,4.46（1H,t）,7.14−7.35（5H,m） （ｃ）Ｎ−〔２−（２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ
−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−フェニルエトキシ）エタンス
ルホンアミド塩酸塩 70％水性酢酸（5ml）中の工程（ｂ）の生成物（0.26
g）の溶液を、２時間100゜に加熱した。この時間後に、
TLCは、出発物質が残留していないことを示す。溶剤
を、真空中で除去した。残留物を、メタノール（10ml）
にとりそしてこの撹拌溶液に、７−（２−アミノエチ
ル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−２（3
H）−オン臭化水素酸塩（0.238g）、水素化シアノホウ
素ナトリウム（0.038g）次いで酢酸（１滴）を加えた。
混合物を、 室温で24時間撹拌した。混合物を、 濃水酸化アンモニウム水溶液の添加によって塩基性にし
た。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン
中の17％エタノール）によって精製して、明るい黄色の
ゴム状物質を得た。これを、さらに逆相HPLC（溶離剤と
して0.1％水性トリフルオロ酢酸中の30〜45％アセトニ
トリル）によって精製して、塩酸塩への変換後、白色の
粉末として標記化合物（0.080g）を得た。
質量スペクトル:466（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,d6DMSO）δ:2.81−2.90（4H,m）,3.
04−3.09（4H,brd）,3.26−3.28（2H,m）,3.24（2H＋H2
O）,3.63（2H,s）,3.74（2H,t）,6.78（1H,d）,6.87（1
H,d）,7.19−7.30（5H,m）,7.43（1H,t）,9.10（2H,
s）,10.16（1H,s）,11.78（1H,s） 元素分析値（C21H27N3O5S2・HCl・0.5H2O）に対する 計算値:C 49.31％;H 5.67％;N 8.22％;S 12.52％ 実測値:C 49.35％;H 5.69％;N 8.30％;S 11.94％ 他の方法においては、工程（ａ）を反復し、次いで以
下の工程（ｄ）〜（ｇ）を実施した。
（ｄ）〔２−（２−フェニルエトキシ）エチルスルホニ
ルアミノ〕酢酸メチルジクロロメタン（30ml）中のグリ
シンメチルエステル塩酸塩（2.52g）の懸濁液を、−18
℃で撹拌しそしてジイソプロピルエチルアミン（8ml）
を10分にわたって加えた。これの、温度を−５℃以下に
保持しながら、ジクロロメタン（10ml）中の工程（ａ）
からの生成物（2.64g）を10分にわたって滴加した。冷
却浴を除去しそして撹拌混合物を、室温に加温した。さ
らに50分後に、混合物を５％水性硫酸水素カリウムで洗
浄し、乾燥（Na2SO4）しそして揮発性物質を真空中で除
去して、褐色の油として標記化合物（58.5g）を得た。
質量スペクトル:FAB 302（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）:2.90（2H,t）,3.36（2H,
t）,3.72−3.85（7H,m）,3.96（2H,t）,4.70（1H,br
s）,7.20−7.31（5H,m） （ｅ）２−〔（２−フェニルエトキシ）エチルスルホニ
ルアミノ〕酢酸 メタノール（30ml）中の工程（ｄ）からの生成物（3.
2g）溶液を、水浴中で冷却しそして水（7ml）中の水酸
化リチウム水和物（1.06g）の溶液で５分にわたって処
理した。冷却浴を除去しそして混合物を16時間撹拌し
た。混合物を濃塩酸（3ml）で酸性にしそしてそれから
真空中で約15mlに濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム
と混合しそしてエーテルで抽出した。それから、水性相
を飽和硫酸水素カリウム水溶液で再酸性化しそしてエー
テルで抽出した。この抽出液を乾燥（MgSO4）しそして
揮発性物質を真空中で除去して固体を得た。生成物を、
ジクロロエタン−トルエン混合物からの再結晶によって
精製して結晶性の固体として標記化合物（1.57g）を得
た。
質量スペクトル:FAB 288（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）:2.90（2H,t）,3.32（2H,
t）,3.74−3.78（4H,m）,3.89（2H,t）4.66（1H,t）,7.
20−7.33（5H,m）,8.07（1H,brs） （ｆ）Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−２−
〔２−（２−フェニルエトキシ）エチルスルホニルアミ
ノ〕アセトアミド ジメチルホルムアミド（605ml）中の工程（ｅ）から
の生成物（70g）の溶液を、−10℃に冷却しそして1,1′
−カルボニルジイミダゾール（39.5g）を加えた。混合
物を119分撹拌し、それから温度を−10℃に保持しなが
ら、７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3
−ベンゾチアゾール−２（3H）−オン塩酸塩（68.87g）
を加え次いでトリエチルアミン（34ml）を３分にわたっ
て滴加した。さらに−10℃で10分後に、混合物を室温に
加温しそして24時間撹拌した。それから、この混合物を
稀塩酸（2N、1870ml）に滴加しそして水性混合物を酢酸
エチルで抽出した。それから有機相を、稀塩酸、水性重
炭酸ナトリウムで洗浄しそしてそれから乾燥（MgSO4）
した。揮発性物質を真空中で除去して、フォーム状物質
として標記化合物（92.21g）を得た。
質量スペクトル:FAB 480（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,d6DMSO）:2.61（2H,t）,2.81（2H,
t）,3.29−3.32（4H,m重複水）,3.56（2H,s）,3.61（2
H,t）,3.74（2H,t）,6.70（1H,d）,6.80（1H,d）,7.16
−7.53（5H,m）,8.03（1H,brt） （ｇ）Ｎ−〔２−（２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ
−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミ
ノ）エチル〕−２−（２−フェニルエトキシ）エタンス
ルホンアミド塩酸塩 テトラヒドロフラン（200ml）中の工程（ｆ）からの
生成物（38.7g）の溶液を、アセトン／氷浴中で冷却し
そして水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中2.
0M、727ml）を、30分にわたって加えた。15分後に、冷
却浴を除去しそしてトリメチルシリルクロライド（205m
l）を加えそして撹拌を室温で162時間つづけた。混合物
を−20℃に冷却しそしてメタノールを注意深く加えた。
この添加後、さらに塩化水素で飽和したメタノール50ml
を加えそして混合物を、室温に加温した。１時間後に、
混合物を30分加熱還流し、それから冷却しそして揮発性
物質を真空中で除去した。水（400ml）を加えそしてフ
ラスコを十分に振盪し、そしてアセトン／氷浴中で30分
放置た後、水を傾瀉分離した。さらに水の量（100ml）
を加え、そして方法を反復した。それから、残った半固
体を熱エタノール（40ml）に溶解し、活性炭（3g）で処
理しそして１時間撹拌した。混合物を濾過しそして溶剤
を真空中で除去した。残留物を熱エタノール（80ml）に
再溶解しそして室温で16時間放置した。それから、沈澱
した結晶をへらでばらばらにしそして破壊し、旋回しそ
してさらに16時間放置した。それから、固体を濾過によ
って集めそしてエタノールおよびエーテルで洗浄し、そ
れから真空下で乾燥して、標記化合物（23g）を得た。
実施例 ３ ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3−
ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
〔２−〔２−（５−メチル２−チエニル）エトキシ〕エ
チル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 （ａ）２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキ
シ〕酢酸 水素化ナトリウム（0.622g）を、乾燥ジメチルホルム
アミド（5ml）に懸濁しそして乾燥ジメチルホルムアミ
ド（5ml）中の２−（５−メチル−２−チエニル）エタ
ノール（1.0g）の溶液で滴加処理した。混合物を、窒素
下室温で２時間撹拌し、それから、乾燥ジメチルホルム
アミド（5ml）中のクロロ酢酸（0.664g）の溶液を加え
た。混合物を室温で一夜撹拌した。揮発性物質を真空中
で除去しそして残留物を水でクエンチしそして酢酸エチ
ルで抽出した。水性層を、稀塩酸を使用してpH2に調節
しそしてそれから酢酸エチルで抽出した。この抽出液を
水、ブラインで洗浄し、それから乾燥（MgSO4）した。
溶剤を真空中で除去して、褐色の油（1.51g）を得、こ
れをさらに精製することなしに使用した。
質量スペクトル:200（Ｍ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.45（3H,s）,3.05−3.0
9（2H,t）,3.75−3.83（2H,t）,4.17（2H,s）,6.56（1
H,d）,6.63（1H,d） （ｂ）２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキ
シ〕アセトアミド 工程（ａ）の生成物（6.48g）を、トルエン（55ml）
に溶解しそして塩化オキザリル（2.877ml）を、窒素下
室温で滴加した。ジメチルホルムアミド１滴を加えそし
て混合物を３時間撹拌した。この時間後、TLCは、出発
物質が残っていないことを示した。揮発性物質を真空中
で除去して褐色の油（6.7g）を得、これを０℃の濃水酸
化アンモニウムの撹拌溶液（50ml）に滴加した。混合物
を室温に加温しそして４時間撹拌した。褐色の固体が沈
澱した。この固体を濾過によって集めそして水で洗浄し
て標記化合物（2.02g）を得た。
質量スペクトル:200（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.45（3H,s）,3.04（2H,
t）,3.73（2H,t）,3.97（2H,s）,5.61（2H,brs）,6.57
（1H,d）,6.63（1H,d） （ｃ）２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキ
シ〕エタンアミン ボラン−テトラヒドロフラン溶液（THF中1.0M、21.7m
l）を、乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中の工程
（ｂ）からの生成物（1.25g）の撹拌溶液に滴加した。
反応混合物を、不活性雰囲気下で５時間加熱還流した。
反応混合物を、冷却しそしてメタノール（10ml）を注意
深く加えた。溶剤を真空中で除去しそして残留物をメタ
ノール（100ml）に溶解し、これに濃塩酸（sg.1.18,0.4
5ml）を加えた。この溶液を15分加熱還流し、それから
溶剤を真空中で除去した。残留物を、フラッシュクロマ
トグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン:5％メタノ
ール）によって精製して、白色の固体として標記化合物
（0.916g）を得た。
質量スペクトル:186（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.45（3H,s）,3.04（2H,
t）,3.73（2H,t）,3.97（2H,s）,5.61（2H,brs）,6.57
（1H,d）,6.63（1H,d） （ｄ）３−〔２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）
エトキシ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル 塩酸塩としての工程（ｃ）の生成物（1.50g）を、窒
素下でジクロロメタン（25ml）中で撹拌した。トリエチ
ルアミン（2.21ml）次いで３−（クロロスルホニル）プ
ロパン酸メチル（1.18g）を加えた。混合物を室温で一
夜撹拌した。溶液をさらにジクロロメタンでうすめそし
て有機相を稀塩酸そしてそれから水で洗浄し、それから
乾燥（MgSO4）した。混合物を濾過しそして揮発性物質
を真空中で除去して油として標記化合物（1.4g）を得
た。
質量スペクトル:336（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.83（3H,s）,2.80（2H,
t）,3.00（2H,t）,3.26−3.36（4H,m）,3.56（2H,t）,
3.64（2H,t）,3.72（3H,s）,4.71（1H,t）,6.57（1H,
d）,6.60（1H,d） （ｅ）３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕アミノ〕
−Ｎ−〔２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エト
キシ〕エチル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 工程（ｄ）の生成物（0.60g）を、窒素下でトルエン
（30ml）に溶解しそして−78℃に冷却した。水素化アル
ミニウムジイソブチル（トルエン中、1.5M、1.78ml）
を、滴加しそして混合物を−78℃に10分保持した。反応
は、酢酸エチル次いで10％酒石酸カリウムナトリウム水
溶液でクエンチした。混合物を室温に加温しそして１時
間撹拌した後、トルエン（×３）で抽出した。合した有
機抽出液を、水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、それから
溶剤の約70％を真空中で除去した。メタノール（20ml）
を混合物に加えそして再び溶剤の約70％を真空中で除去
した。これを、２回以上反復した。この溶液をメタノー
ル（20ml）でうすめそして７−（２−アミノエチル）−
４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）−
オン塩酸塩（0.516g）を加えた。pHを氷酢酸でpH4に調
節した。水素化シアノホウ素ナトリウム（0.114g）を加
えそして混合物を、窒素下で２時間撹拌した。混合物
を、濃水酸化アンモニウム水溶液の添加によって塩基性
にした。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として５〜20％メ
タノール：ジクロロメタン）によって精製した。物質
は、さらに逆相HPLC（溶離剤として0.1％水性トリフル
オロ酢酸中の25〜85％メタノール）によって精製して、
塩酸塩への変換後、白色の固体として標記化合物（0.12
g）を得た。融点210〜212℃。
質量スペクトル:FAB 500（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,d6DMSO）δ:2.00（2H,q）,2.37（3
H,s）,2.85（2H,t）,2.93（2H,t）,3.01−3.17（8H,
m）,3.46（2H,t）,3.58（2H,t）,6.60（1H,d）,6.65（1
H,d）,6.75−6.88（2H,m）,7.31（1H,t）,8.93（2H,
s）,10.15（1H,s）,11.7（1H,brs） 実施例 ４ Ｎ−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕
エチル〕−３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−
3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミ
ノ〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 （ａ）３−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕
プロパン酸ｔ−ブチル ２−（４−フルオロフェニル）エタノール（20.5g）
およびTriton−Ｂ（メタノール中40％、2.4ml）を、一
緒に混合しそしてメタノールを真空中で除去した。アク
リル酸ｔ−ブチル（21.38ml）を加えそして溶液を50゜
で２時間加熱し、それから室温で一夜撹拌した。混合物
を水でうすめそしてジエチルエーテルで抽出した。合し
た有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそ
して濾過した。揮発性物質を真空中で除去して標記化合
物（37.91g）を得、これをさらに精製することなしに使
用した。
1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:1.46（9H,s）,2.47（2H,
t）,2.84（2H,t）,3.55−3.69（4H,m）,6.93−6.98（2
H,m）,7.15−7.18（2H,m） （ｂ）３−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕
プロパン酸 工程（ａ）の生成物（37.91g）を、ジクロロメタン
（50ml）に溶解しそしてトリフルオロ酢酸（50ml）を加
えた。溶液を、室温で１時間撹拌し、それから水でうす
めそして酢酸エチル（×４）で抽出した。合した有機抽
出液を水（×４）、それからブラインで洗浄し、乾燥
（MgSO4）しそして濾過した。揮発性物質を真空中で除
去して油を得、この油をジエチルエーテルにとりそして
重炭酸ナトリウム水溶液（×３）で抽出した。合した水
性層を濃塩酸で酸性にし、それからジエチルエーテル
（×４）で抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗
浄し、乾燥（MgSO4）しそして濾過した。揮発性物質を
真空中で除去して標記化合物（19.95g）を得、これをさ
らに精製することなしに使用した。
質量スペクトル:212（Ｍ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.62（2H,t）,2.85（2H,
t）,3.66（2H,t）,3.73（2H,t）,6.94−6.99（2H,m）,
7.14−7.18（2H,m）,7.37（1H,brs） （ｃ）２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕
エチルイソシアネート 工程（ｂ）の生成物（15.49g）、トリエチルアミン
（11.2ml）およびジフェニルホスホリルアジド（15.7m
l）を、窒素下トルエン（150ml）中において80℃で５時
間加熱した。混合物を冷却し、それから室温で一夜放置
した。混合物を水でうすめそして酢酸エチル（×３）で
抽出した。合した有機抽出液を、水性重炭酸ナトリウ
ム、稀塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそし
て濾過した。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物
をさらにフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として
50％ジエチルエーテル：イソヘキサン）によって精製し
て標記化合物（5.54g）を得た。
質量スペクトル:209（Ｍ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.89（2H,t）,3.38（2H,
t）,3.56（2H,t）,3.68（2H,t）,6.95−7.01（2H,m）,
7.17−7.21（2H,m） （ｄ）Ｎ−〔２−（２−（４−フルオロフェニル）エト
キシ）エチル〕カルバミン酸メチル 工程（ｃ）の生成物（9.0g）を、メタノール（300m
l）に溶解しそしてこの撹拌溶液に、ナトリウムメトキ
シド（4.65g）を加えた。混合物を、室温で３時間撹拌
した。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を酢酸
エチルで抽出した。この酢酸エチルをブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）しそして濾過した。揮発性物質を真
空中で除去しそして残留物の一部分を、さらにフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離剤として60％ジエチルテ
ル：イソヘキサン）によって精製して標記化合物（0.37
5g）を得た。
質量スペクトル:FAB 242（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.84（2H,t）,3.34（2H,
t）,3.49（2H,t）,3.63（2H,t）,3.67（3H,s）,6.95−
7.00（2H,m）,7.14−7.18（2H,m） 元素分析値（C12H16FNO3）に対する 計算値:C 59.74％;H 6.68％;N 5.81％ 実測値:C 59.1 ％;H 6.83％;N 5.83％ （ｅ）２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕
エタンアミン 工程（ｄ）の生成物（8.0g）を、エチレングリコール
に溶解しそしてこれに、水酸化カリウム（48g）および
ヒドラジン水和物（8.31ml）を加えた。撹拌した混合物
を、４時間140゜に加熱し、それから一夜室温に冷却し
た。それから、混合物を水でうすめそしてジエチルエー
テル（×３）で抽出した。合した有機抽出液をブライン
で洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濾過した。揮発性物
質を真空中で除去して標記化合物（5.36g）を得た。
質量スペクトル:184（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.82−2.88（4H,m）,3.4
7（2H,t）,3.64（2H,t）,6.95−6.99（2H,m）,7.16−7.
20（2H,m） （ｆ）３−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）エト
キシ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル ジエチルエーテル（150ml）中の２−〔２−（４−フ
ルオロフェニル）エトキシ〕エタンアミン（5.36g）、
トリエチルアミン（4.6ml）および３−（クロロスルホ
ニル）プロパン酸メチル（5.6g）を使用して、実施例３
（ｄ）の方法によって、標記化合物（8.32g）を製造し
た。融点49゜。
質量スペクトル:334（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）δ:2.78−2.87（4H,m）,3.2
4−3.28（2H,m）,3.34（2H,t）,3.51−3.56（2H,m）,3.
65（2H,t）,3.73（3H,s）,6.97−7.01（2H,m）,7.15−
7.19（2H,m） 元素分析値（C14H20FNO5S）に対する 計算値:C 50.44％;H 6.05％;N 4.20％;S 9.62％ 実測値:C 50.52％;H 6.24％;N 4.16％;S 9.40％ （ｇ）Ｎ−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）エト
キシ〕エチル〕−３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル
アミノ〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 ３−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキ
シ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル（1.0
g）、水素化アルミニウムジイソブチル（トルエン中1.5
M、4ml）、７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ
−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）−オン塩酸塩（0.8
75g）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.354g）
を使用して、実施例３（ｅ）の方法によって標記化合物
（0.092g）を製造した。融点195〜197゜。
質量スペクトル:FAB 498（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,d6DMSO）δ:1.99（2H,q）,2.78−2.
87（4H,m）,3.04−3.16（8H,m）,3.45（2H,t）,3.59（2
H,t）,6.86（1H,d）,6.85（1H,d）,7.01（2H,t）,7.26
−7.31（3H,m）,8.90（2H,s）,10.15（1H,s）,11.77（1
H,brs） 元素分析値（C22H29FN3O5S2・HCl・0.5H2O）に対する 計算値:C 49.48％;H 5.47％;N 7.78％;S 12.01％ 実測値:C 49.01％;H 5.74％;N 7.96％;S 11.50％ 実施例 ５ Ｎ−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕エ
チル〕−３−〔２−（４−ヒドキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕プ
ロパンスルホンアミド塩酸塩 （ａ）２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕酢
酸 ２−（４−クロロフェニル）エタノール（10g）を、5
0％水性水酸化ナトリウム（70ml）中で撹拌し、テトラ
ブチルアンモニウムブロマイド（1.4g）を加えそして混
合物を１時間撹拌した。トルエン（40ml）中のブロモ酢
酸ｔ−ブチル（28.6ml）を加えそして撹拌を18時間つづ
けた。水（50ml）を加えそして２時間後に、混合物を氷
中で冷却しそして濃塩酸でpH1に酸性化した。有機層を
分離しそして水性層を酸性エチルで抽出した。合した有
機抽出液を、ブラインで洗浄しそして乾燥（MgSO4）し
た。溶剤を真空中で除去して淡黄色の油を得た。これ
を、ジクロロメタン（100ml）に溶解しそしてトリフル
オロ酢酸（100ml）を加え、混合物を１時間加熱還流し
た。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を水酸化
ナトリウムにとりそして酢酸エチルで洗浄する。それか
ら、水性層を濃塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出
し、この酢酸エチルを水で洗浄し、乾燥（MgSO4）しそ
して揮発性物質を真空中で除去して淡黄褐色の固体とし
て標記化合物（16.4g）を得た。この化合物は、さらに
精製することなしに使用した。
質量スペクト:EI 214/6（Ｍ） （ｂ）２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕ア
セトアミド 工程（ａ）からの生成物（16.4g）を、トルエン（300
ml）に溶解しそして塩化オキザリル（13ml）を、窒素下
室温で滴加した。混合物を、１時間撹拌しそしてそれか
ら、ジメチルホルムアミド（0.3ml）を加えた。さらに
２時間後に、揮発性物質を真空中で除去して褐色の油を
得、これを濃水酸化アンモニウム（60ml）の撹拌溶液に
滴加した。沈澱した固体を濾過により集めそして水およ
びイソヘキサンで洗浄して標記化合物（6.6g）を得た。
融点106〜109℃。
質量スペクトル:FAB 214/6（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）:2.89（2H,t）,3.73（2H,
t）,3.93（2H,s）,5.87（1H,brs）,6.22（1H,brs）,7.1
6（2H,d）,7.28（2H,d） （ｃ）２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕エ
タンアミン 工程（ｂ）からの生成物（6g）をボラン−テトラヒド
ロフラン（THF中1.0M、85ml）の撹拌溶液に小量ずつ加
えた。それから、反応混合物を、不活性雰囲気下で３時
間加熱還流した。反応混合物を冷却しそしてメタノール
（10ml）を注意深く加えた。溶剤を真空中で除去しそし
て残留物をメタノール（100ml）に再溶解し、これに濃
塩酸（sg.1.18,4ml）を加えた。この溶液を、30分加熱
還流しそしてそれから、溶剤を真空中で除去した。残留
物を水にとりそしてエーテルで洗浄した。重炭酸ナトリ
ウムを加えそして水性相を酢酸エチルで抽出した。この
酢酸エチルを、水、ブラインで洗浄しそして乾燥（MgSO
4）した。揮発性物質を真空中で除去して、油として標
記化合物（5.5g）を得、これをさらに精製することなし
に使用した。
質量スペクトル:EI 200/2（Ｍ＋Ｈ） （ｄ）３−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキ
シ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル 工程（ｃ）からの生成物（1.1g）を、窒素下でジクロ
ロメタン（30ml）中で撹拌し、トリエチルアミン（1.52
ml）次いで３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチル
（2.04g）を加えた。混合物を、室温で３時間撹拌し
た。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を、シリ
カ上のフラッシュクロマトグラフィー（60％エーテル／
石油）により精製して、油として標記化合物（1.1g）を
得た。
質量スペクトル:FAB 350/2（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）:2.80（2H,t）,2.82（2H,
t）,3.26（2H,q）,3.33（2H,t）,3.54（2H,t）,3.67（2
H,t）,3.72（3H,s）,4.63（1H,t）,7.14（2H,d）,7.27
（2H,d） （ｅ）Ｎ−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキ
シ〕エチル〕−３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルア
ミノ〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 工程（ｄ）からの生成物（1.1g）を、窒素下でトルエ
ン（50ml）に溶解しそして−78℃に冷却した。水素化ア
ルミニウムジイソブチル（トルエン中1.5M、2.6ml）を
滴加しそして混合物を、−78℃に10分保持した。反応
を、メタノール中の10％塩酸でクエンチしそして混合物
を室温に加温した。混合物を、10％塩酸に注加しそして
エーテルで抽出する。合した有機抽出液を水で洗浄し、
それから硫酸マグネシウム上で乾燥しそしてそれから、
溶剤の約70％を真空中で除去した。メタノール（20ml）
を、混合物に加えそして再び溶剤の約70％を真空中で除
去した。これを２回以上反復した。それから、溶液を、
メタノール（20ml）でうすめそして７−（２−アミノエ
チル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール２−
（3H）−オン塩酸塩（0.92g）を加えた。pHを、氷酢酸
でpH4に調節した。水素化シアノホウ素ナトリウム（0.2
47g）を加えそして混合物を窒素下で２時間撹拌した。
混合物を、濃水酸化アンモニウム水溶液の添加によって
塩基性にした。揮発性物質を真空中で除去しそして残留
物を、フラッシュクロマトグラフィー（2.5〜10％メタ
ノール／ジクロロメタン）により精製した。物質を、さ
らに、溶離剤として0.1％水性トリフルオロ酢酸中の50
〜100％メタノールを使用し逆相HPLCにより精製して、
塩酸塩への変換後、白色の固体として標記化合物（0.08
9g）を得た。融点190〜193℃。
質量スペクトル:FAB 514/6（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,d6DMSO）:1.99（2H,m）,2.82（4H,
m）,3.12（8H,m）,3.45（2H,t）,3.60（2H,t）,6.76（1
H,d）,6.87（1H,d）,7.30（5H,m）,8.87（2H,brs）,10.
14（1H,s）,11.77（1H,brs） 元素分析値（C22H28N3O5S2・HCl・H2O）に対する 計算値:C 46.47％;H 5.50％;N 7.39％;S 11.28％ 実測値:C 46.68％;H 5.55％;N 7.47％;S 10.86％ 実施例 ６ ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3−
ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
〔２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エチ
ル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 （ａ）２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕酢
酸 ２−（４−メチルフェニル）エタノール（8.16g）
を、50％水性水酸化ナトリウム（25ml）中で撹拌した。
トルエン（30ml）中のブロモ酢酸ｔ−ブチル（9.05ml）
を、テトラブチルアンモニウムブロマイド（2.2g）と一
緒に加えそして混合物を18時間撹拌した。氷水（100m
l）次いでエーテルを加え、有機層を分離しそしてそれ
から水性層を塩酸で酸性にした。酸性にした水性層をエ
ーテルで抽出しそしてこの抽出液を、ブランインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）した。溶剤を真空中で除去して白色
の固体として標記化合物（1.1g）を得、これを、さらに
精製することなしに使用した。
1H NMR（360 MHz,CDCl3）:2.32（3H,s）,2.91（2H,
t）,3.77（2H,t）,4.10（2H,s）,7.11（4H,m） （ｂ）２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕ア
セトアミド ２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕酢酸
（1.1g）、塩化オキザリル（1.44g）、濃水酸化アンモ
ニウム（20ml）およびトルエン（40ml）を使用して、実
施例５の工程（ｂ）における操作によって、標記化合物
（0.77g）を製造した。融点106〜107℃。
質量スペクトル:FAB 194（Ｍ＋H,100） （ｃ）２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エ
タンアミン塩酸塩 ２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕アセト
アミド（5.79g）、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（T
HF中1.0M 75ml）およびテトラヒドロフラン（40ml）を
使用して、実施例５の工程（ｃ）における操作によっ
て、標記化合物（6.25g）を製造した。
質量スペクトル:FAB 180（Ｍ＋H,100） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）:2.30（3H,s）,2.87（2H,
t）,3.17（2H,d）,3.65−3.73（4H,m）,7.11（4H,m）,
8.30（2H,brs） （ｄ）３−〔２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキ
シ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル ２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エタン
アミン塩酸塩（3.5g）、トリエチルアミン（4.74ml）、
３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチル（3.08g）
およびジクロロメタン（80ml）を使用して、実施例５の
工程（ｄ）における操作によって、標準化合物（2.49g
を製造した。
質量スペクトル:FAB 330（Ｍ＋H,119（100）） （ｅ）３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−
Ｎ−〔２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エ
チル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 ３−〔２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕
エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル（2.49
g）、水素化アルミニウムジイソブチル（トルエン中1.5
M、7.5ml）、７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキ
シ−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）−オン塩酸塩
（2.2g）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.48
g）を使用して、実施例５の工程（ｅ）における操作に
よって、標記化合物（0.2g）を製造した。融点213〜215
℃。
質量スペクトル:FAB 494（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,d6DMSO）:1.99（2H,m）,2.25（3H,
s）,2.74−2.84（4H,m）,3.06−3.15（8H,m）,3.45（2
H,t）,3.57（2H,t）,6.75（1H,d）,6.87（1H,d）,7.10
（4H,m）,7.30（1H,t）,8.61（2H,s）,10.11（1H,s）,1
1.77（1H,brs） 実施例 ７ ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3−
ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
〔２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エチル〕プロ
パンスルホンアミド塩酸塩 （ａ）２−（２−フェニル−１−プロポキシ）酢酸 ２−フェニル−１−プロパノール（13.6g）、ブロモ
酢酸ｔ−ブチル（19.5g）、テトラブチルアンモニウム
ブロマイド（3.2g）、トルエン（70ml）、50％水性水酸
化ナトリウム（25ml）を使用して、実施例６の工程
（ａ）における操作によって、標記化合物（14.95g）を
製造した。
1H NMR（360 MHz,CDCl3）:1.32（3H,d）,3.08（1H,
m）,3.67（2H,t）,4.07（2H,s）,7.23−7.34（5H,m） （ｂ）２−（２−フェニル−１−プロポキシ）アセトア
ミド ２−（２−フェニル−１−プロポキシ）酢酸（5.0
g）、塩化オキザリル（4.5ml）、濃水酸化アンモニウム
（20ml）およびトルエン（30ml）を使用して、実施例５
の工程（ｂ）における操作によって、標記化合物（4.39
g）を製造した。
質量スペクトル:GC 134（Ｍ−59） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）:1.31（3H,d）,3.05（1H,
m）,3.61（2H,m）,3.90（2H,q）,7.22（3H,m）,7.33（2
H,m） （ｃ）２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エタンア
ミン塩酸塩 ２−（２−フェニル−１−プロポキシ）アセトアミド
（3.86g）、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（THF中1.
0M、50ml）およびテトラヒドロフラン（40ml）を使用し
て、実施例５の工程（ｃ）における操作によって、標記
化合物（3.58g）を製造した。
質量スペクトル:GC 180（Ｍ＋Ｈ） （ｄ）３−〔２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エ
チルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル ２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エタンアミン
塩酸塩（3.58g）、トリエチルアミン（5.65ml）、３−
（クロロスルホニル）プロパン酸メチル（3.73g）およ
びジクロロメタン（70ml）を使用して、実施例５の工程
（ｄ）における操作によって、標記化合物（2.0g）を製
造した。
質量スペクトル:GC 224（Ｍ−105） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）:1.27（3H,d）,2.75（2H,
t）,3.02（1H,m）,3.20−3.29（4H,m）,3.45−3.56（4
H,m）,3.72（3H,s）,4.42（1H,t）,7.21−7.34（5H,m） （ｅ）３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−
Ｎ−〔２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エチル〕
プロパンスルホンアミド塩酸塩 ３−〔２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エチル
アミノスルホニル〕プロパン酸メチル（1.01g）、水素
化アルミニウムジイソブチル（トルエン中1.5M、3m
l）、７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3
−ベンゾチアゾール−２（3H）−オン塩酸塩（0.89g）
および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.19g）を使用
して、実施例５の工程（ｅ）における操作によって、標
記化合物（0.164g）を製造した。融点183〜184℃。
質量スペクトル:FAB 494（Ｍ＋Ｈ） 元素分析値（C23H31N3O5S2・HCl）に対する 計算値:C 52.11％;H 6.08％;N 7.93％;S 12.10％ 実測値:C 52.42％;H 6.31％;N 8.28％;S 11.74％ 実施例 ８ ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3−
ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
〔２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エチ
ル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 （ａ）２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕酢
酸 ２−（２−メチルフェニル）エタノール（5.0g）、ブ
ロモ酢酸ｔ−ブチル（5.47ml）、テトラブチルアンモニ
ウムブロマイド（0.78g）、トルエン（80ml）、50％水
性水酸化ナトリウム（40ml）、トリフルオロ酢酸（20m
l）およびジクロロメタン（20ml）を使用して、実施例
５の工程（ａ）における操作によって、標記化合物（8.
91g）を製造した。
1H NMR（360 MHz,CDCl3）:2.34（3H,s）,2.97（2H,
t）,3.75（2H,t）,4.13（2H,s）,7.12−7.17（4H,m）,
8.14（1H,brs） （ｂ）２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕ア
セトアミド ２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕酢酸
（6.726g）、塩化オキザリル（6.22ml）、濃水酸化アン
モニウム（60ml）およびトルエン（60ml）を使用して、
実施例５の工程（ｂ）における操作によって、標記化合
物（5.02g）を製造した。
質量スペクトル:FAB 194（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）:2.22（3H,s）,2.86（2H,
t）,3.60（2H,t）,3.80（2H,s）,7.06−7.19（4H,m）,
7.25（2H,brs） （ｃ）２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エ
タンアミン塩酸塩 ２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕アセト
アミド（5.13g）、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（T
HF中1.0M、53.5ml）およびテトラヒドロフラン（100m
l）を使用して、実施例５の工程（ｃ）における操作に
よって、標記化合物（5.4g）を製造した。
質量スペクトル:FAB 180（Ｍ＋Ｈ） （ｄ）３−〔２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキ
シ〕エチルアミノスルホニル〕プロパン酸メチル ２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エタン
アミン塩酸塩（5.4g）、トリエチルアミン（8.73ml）、
３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチル（4.66g）
およびジクロロメタン（100ml）を使用して、実施例５
の工程（ｄ）における操作によって、標記化合物（5.4
g）を製造した。
質量スペクトル:FAB 330（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）:2.32（3H,s）,2.71（2H,
t）,2.91（2H,t）,3.24（2H,t）,3.34（2H,t）,3.53（2
H,m）,3.62（2H,t）,3.70（3H,s）,4.64（1H,t）,7.14
（4H,m） （ｅ）３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−
Ｎ−〔２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エ
チル〕プロパンスルホンアミド塩酸塩 工程（ｄ）からの生成物（2.0g）を、窒素下でトルエ
ン（100ml）に溶解しそして−78℃に冷却した。水素化
アルミニウムジイソブチル（トルエン中1.5M、6.22ml）
を滴加しそして混合物を−78℃で10分間保持した。反応
を、酢酸エチル次いで10％酒石酸カリウムナトリウム水
溶液でクエンチした。混合物を、室温に加温しそして１
時間撹拌した後に、混合物をトルエンで抽出した。合し
た有機抽出液を、水で洗浄し、それから硫酸マグネシウ
ム上で乾燥しそしてそれから、溶剤の約70％を真空中で
除去した。メタノール（50ml）を混合物に加えそして再
び溶剤の約70％を真空中で除去した。これを２回以上反
復した。それから、この溶液をメタノール（50ml）でう
すめそして７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ
−1,3−ベンゾチアゾール−２（3H）−オン塩酸塩（1.8
g）を加えた。pHを氷酢酸でpH4に調節した。水素化シア
ノホウ素ナトリウム（0.398g）を加えそして混合物を窒
素下で18時間撹拌した。混合物を、濃水酸化アンモニウ
ム水溶液の添加によって塩基性にしそしてそれから、揮
発性物質を真空中で除去した。残留物を、シリカ上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロ
ロメタン）により精製した。物質は、さらに、溶離剤と
して0.1％水性トリフルオロ酢酸中の35〜85％メタノー
ルを使用して逆相HPLCによって精製し、塩酸塩への変換
後、白色の固体として標記化合物（0.38g）を得た。
融点184〜187℃。
質量スペクトル:FAB 494（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,d6DMSO）:1.74−1.77（2H,m）,1.99
（2H,t）,2.27（3H,s）,2.79−2.85（4H,m）,3.07−3.1
6（6H,m）,3.45−3.48（2H,m）,3.55−3.61（2H,m）,6.
74（1H,d）,6.88（1H,d）,7.08−7.17（4H,m）,7.32（1
H,t）,8.81（1H,s）,10.17（1H,s）,11.77（1H,brs） 実施例 ９ ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3−
ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
〔２−（２−フェニルチオエトキシ）エチル〕プロパン
スルホンアミド塩酸塩 （ａ）２−（２−フェニルチオエトキシ）酢酸ｔ−ブチ
ル ２−フェニルチオエタノール（6.1g）、ブロモ酢酸ｔ
−ブチル（7.9ml）、テトラブチルアンモニウムブロマ
イド（1.3g）、トルエン（80ml）および75％水性水酸化
ナトリウム（40ml）を、一緒に72時間撹拌した。有機層
を分離しそして水性層をジクロロメタンで抽出した。合
した有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそ
して溶剤を真空中で除去して標記化合物（12.07g）を得
た。
質量スペクトル:FAB 269（Ｍ＋Ｈ） （ｂ）２−（２−フェニルチオエトキシ）アセトアミド 工程（ａ）からの生成物（12.07g）を、ジクロロメタ
ン（50ml）に溶解しそしてトリフルオロ酢酸（50ml）を
加え、混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を、真空中
で除去しそして残留物を水性重炭酸ナトリウムにとりそ
してエーテルで洗浄した。それから、水性層を、濃塩酸
で酸性にしそして酢酸エチル抽出した。この酢酸エチル
をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして揮発性物
質を真空中で除去した。残留物をトルエン（50ml）に溶
解しそして塩化オキザリル（50ml）を、室温でそして窒
素下で滴加した。ジメチルホルムアミド（0.3ml）を滴
加しそして混合物を45分撹拌した。揮発性物質を除去し
そして粗製酸クロライドを、濃水酸化アンモニウムの撹
拌溶液（50ml）に−10℃に滴加した。沈澱した固体を濾
過によって集めそして水およびエーテルで洗浄して標記
化合物3.53g）を得た。
質量スペクトル:FAB 212（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,CDCl3）:3.13（2H,t）,3.72（2H,
t）,3.95（2H,s）,5.58（1H,brs）,6.56（1H,brs）,7.2
0−7.39（5H,m） （ｃ）２−（２−フェニルチオエトキシ）エタンアミン
塩酸塩 ２−（２−フェニルチオエトキシ）アセトアミド（5.
5g）、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（THF中1.0M、6
0ml）およびテトラヒドロフラン（60ml）を使用して、
実施例５の工程（ｃ）における操作によって、塩酸塩と
しての標記化合物（6.0g）を製造した。
（ｄ）３−〔２−（２−フェニルチオエトキシ）エチル
アミノスルホニル〕プロパン酸メチル ２−（２−フェニルチオエトキシ）エタンアミン塩酸
塩（6g）、トリエチルアミン（4ml）、３−（クロロス
ルホニル）プロパン酸メチルおよびジクロロメタン（50
ml）を使用して実施例５の工程（ｄ）における操作によ
って、標記化合物（2.85g）を製造した。
質量スペクトル:FAB 348（Ｍ＋105） （ｅ）３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−
Ｎ−〔２−（２−フェニルチオエトキシ）エチル〕プロ
パンスルホンアミド塩酸塩 ３−〔２−（２−フェニルチオエトキシ）エチルアミ
ノスルホニル〕プロパン酸メチル（1.4g）、水素化アル
ミニウムジイソブチル（トルエン中1.5M、3ml）、７−
（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾ
チアゾール−２（3H）−オン塩酸塩（1.2g）および水素
化シアノホウ素ナトリウム（0.3g）を使用して、実施例
８の工程（ｅ）における操作によって、標記化合物（0.
106g）を製造した。
融点193〜194℃。
質量スペクトル:FAB 512（Ｍ＋Ｈ） 1H NMR（360 MHz,d6DMSO）:2.06（2H,m）,2.85（2H,
m）,3.08（6H,m）,3.15（4H,m）,3.46（2H,t）,3.59（2
H,t）,6.76（1H,d）,7.19（1H,m）,7.31−7.36（4H,
m）,9.06（2H,s）,10.17（1H,s）,11.78（1H,br） 薬理学的実施例 牛の下垂膜におけるDA2受容体結合部位に対する上記
実施例の化合物の結合親和性は、それぞれ非加水分解性
GTP類似体の不存在下または存在下における〔3H〕−Ｎ
−ｎ−プロピルノルアポモルフィンおよび〔3H〕−スピ
ペロンの置換から測定した。D.R.Sibley,A.DeLeanおよ
びI.Creese、下垂体前葉ドーパミン受容体、Ｄ−２ドー
パミン受容体の相互変換性高および低親和性状態の証
明。J.Biol.Chem.1982,257（11）,6351−6361。
DA2−受容体活性は、また、BrounおよびO'Connor,Br.
J.Pharmacol.,1981,73,189Pに記載されているようなフ
ァンクショナルスクリーン中、ウサギの単離された耳動
脈において証明された。
β２−アドレナリン受容体活性は、I.G.Dougall,D.Ha
rper.D.M.JacksonおよびP.Leff,Br.J.Pharmacol.,1991,
104,1057に記載されているようなモルモットの単離され
た気管において証明された。
α１−受容体活性は、以下の方法を使用してウサギの
単離された耳動脈において測定した。
ウサギの単離された耳動脈 雄のNZWウサギ（2.5〜3.0kg）を、ペントバルビトン
ナトリウム（60mg/kg）の沈脈内注射によって殺した。
耳を除去しそして中耳動脈の近位部分を露出しそしてポ
リプロピレンカニューレ（外部直径0.75mm）を使用して
カニューレ挿入した。除去後、動脈から粘着性の結合組
織を除きそして環状の平滑筋の面を保持して5mmの幅の
６個の環を製造する。組織を、次の組成（mM）：すなわ
ち、NaCl 117.56;NaHCO325.00;KCl 5.36;NaH2PO40.89;M
gSO41.18;グルコース11.10およびCaCl22.55のクレブス
溶液を含有する器官浴20mlの微細なタングステンワイヤ
ーフック（直径0.25mm）上にとり付けた。それぞれニュ
ーロンの取り込みおよびβ−受容体をブロックするため
にクレブス溶液にコカイン（30μＭ）およびプロパノー
ル（１μＭ）を含有させた。また、カテコールアミン酸
化を防止するためにアルコルビン酸塩（100μＭ）を加
えた。この溶液を37℃に維持しそして連続的に95％の
O2:5％のCO2を通した。上部ワイヤーフックはOrmed力置
換トランスジューサーに結合し、下部フックは、浴中の
固定支持体に結合した。等尺性力の変化を、Advance Br
yans AB500フラット−ベードレコーダー上で記録した。
実 験 概略 それぞれの実験のはじめに、1.0gの力をそれぞれの組
織に適用した。この力は、それが一定に残るまで、約60
分の安定化期間中に２回または３回復帰させた。力を復
帰させると同時に、浴を洗い落とした。0.5log10増加に
おけるアゴニストの累積添加によって、アゴニスト濃度
−作用E/〔Ａ〕曲線を構成させた。応答（収縮）は、標
準アゴニストの最高応答の％として記録した。
アゴニスト作用の定量化 フェニレフリンを、標準アゴニストとして採用した。
はじめに、フェニレフリンに対するE/〔Ａ〕曲線を構成
させた。それから、フェニレフリンを洗い落としそして
試験化合物に体するE/〔Ａ〕曲線を構成させた。アゴニ
スト作用を与える化合物の応答は、フェニレフリンに対
する最高応答の％として表示した。フェニレフリンに比
べた試験化合物曲線の漸近線の値は、化合物の固有活性
を示す（フェニレフリンは、１の固有活性を有するもの
と仮定した）。
ｐ〔A50〕値は、アゴニスト力価の測定値である。そ
れは、最高応答の1/2ある応答を生ずるアゴニスト濃度
の負対数である。１より有意に低い、すなわち＝＜0.8
の固有活性を有する化合物に対しては、分析の比較方法
を使用して効能（τ）値および親和性（pKA）値を計算
することが可能である。この分析は、フェニレフリンが
この系において完全なアゴニストとして作用しそして結
果として、それを操作モデルパラメーターEmおよびｎを
定義するために使用するということを仮定する（Leff
等、“Estimation of agonist affinity and efficacy
by direct and operational modelfitting",J.Pharmaco
l.Methods,1989,23,225−237参照）。それから、これら
のパラターを利用して試験化合物に対する比較分析を遂
行することができる。親和性は、pKA（受容体の半数を
占有するアゴニスト濃度の負対数）として表示される。
拮抗作用の定量化 アゴニスト作用を示さない化合物は、組織をできる限
り高い化合物の濃度を使用してインキュベートしそして
その後フェニレフリン曲線E/〔Ａ〕曲線を構成すること
によって、アンタゴニストとして調査した。比較対照の
フェニレフリン曲線と比較したこれらの、フェニレフリ
ン曲線の右方向への移動の程度は、試験化合物の親和性
の評価を可能にする。このような親和性の評価は、pA2
値（比較対照E/〔Ａ〕曲線の２−倍の右方向の置換を生
ずるアンタゴニストの濃度の負対数）として示される。
α１−仲介アゴニスト作用の確認 プラゾシンを、標準α１アンタゴニストとして採用し
た。試験化合物がアゴニスト作用を示した場合は、試験
化合物E/〔Ａ〕曲線の漸近線を得ることによって、応答
が逆転されたかどうかをみるために、プラゾシン（１μ
Ｍ）を加えた。α１アンタゴニストが試験化合物の応答
を逆転する場合は、これは、アゴニスト作用がα１仲介
されていることを示唆する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 311/24 Ｃ０７Ｃ 311/24 Ｃ０７Ｄ 333/16 Ｃ０７Ｄ 333/16 417/12 417/12 (72)発明者 ケイジ，ピーター・アラン イギリス国レスターシヤー州エル・イー 12 ９ビー・ゼツド．シエプシエド．フ オレストストリート47 (72)発明者 インス，フランシス イギリス国レスターシヤー州エル・イー 11 ３エス・キユー．ラフバーラ．レコ ンフイールドロード78 (72)発明者 ペロドー，ガリー イギリス国リンカンシヤー州ピー・イー ９ ３テイー・ジー．スタムフオード. ケツトン．オールドゲイト 45 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/60 - 277/82 A61K 31/425 - 31/428 A61P 11/00 - 11/06 C07C 311/00 - 311/24 C07D 333/00 - 333/16 C07D 417/00 - 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ （式中、 Ｘは、−SO2NH−または−NHSO2−を示し、 ｐ、ｑおよびｒは、独立して２または３を示し、 Ｙは、場合によってはアルキルまたはハロゲンにより置
    換されているチエニル、または場合によってはアルキル
    もしくはハロゲンにより置換されているフェニルチオ−
    またはフェニルを示し、そして それぞれのＲは、独立してＨまたはアルキルを示す）の
    化合物（その光学的異性体を包含する）並びにその医薬
    的に許容し得る塩、エステルおよびアミド。
  2. 【請求項２】ｑが２である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｒが２である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｙがメチルにより置換されたフェニルであ
    る請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｙが塩素または弗素置換分から選択された
    ハロゲン置換分によって置換されたフェニルである請求
    項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＸがSO2NHであり、ｐが３であり、そして
    ｑおよびｒがそれぞれ２である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】ＸがNHSO2であり、そしてｐ、ｑおよびｒ
    がすべて２である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】塩酸塩、クエン酸塩、D,L−乳酸塩、半硫
    酸塩、半酒石酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、メタンスルホン
    酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、半フマール酸塩、安
    息香酸塩、キシナホエート、半コハク酸塩、３−ヒドロ
    キシ−２−ナフトエ酸塩、半エムボネート、半マレイン
    酸塩、Ｄ−樟脳スルホン酸塩、10−ウンデカン酸塩、マ
    ンデル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレ
    ン−２−スルホン酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、４−
    クロロ安息香酸塩、５−メチルサリチル酸塩、サッカリ
    ン酸塩、モノメチルスベリン酸塩、半スベリン酸塩およ
    びジフェニル酢酸塩から選択された医薬的に許容し得る
    塩の形態の上記請求項の各項の何れかの項記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ
    −3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミ
    ノ〕−Ｎ−〔２−（２−フェニルエトキシ）エチル〕プ
    ロパンスルホンアミド； Ｎ−〔２−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
    1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕エ
    チル〕−２−（２−フェニルエトキシ）エタンスルホン
    アミド； ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3−
    ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
    〔２−〔２−（５−メチル−２−チエニル）エトキシ〕
    エチル〕プロパンスルホンアミド； Ｎ−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕
    エチル〕−３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−
    3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミ
    ノ〕プロパンスルホンアミド； Ｎ−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）エトキシ〕エ
    チル〕−３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H
    −1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕
    プロパンスルホンアミド； ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3−
    ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
    〔２−〔２−（４−メチルフェニル）エトキシ〕エチ
    ル〕プロパンスルホンアミド； （R,S）−３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3
    H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕
    −Ｎ−〔２−（２−フェニル−１−プロポキシ）エチ
    ル〕プロパンスルホンアミド； ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3−
    ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
    〔２−〔２−（２−メチルフェニル）エトキシ〕エチ
    ル〕プロパンスルホンアミド；および ３−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3−
    ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ〕−Ｎ−
    〔２−（２−フェニルチオエトキシ）エチル〕プロパン
    スルホンアミド から選択された請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】塩酸塩の形態の請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】還元剤の存在下における、式III （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１におい
    て定義した通りである）の化合物による式II の化合物の選択的還元的アルキル化からなる請求項１〜
    10の何れかの項記載の化合物の製法。
  12. 【請求項１２】式IV （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１におい
    て定義した通りである）の化合物の選択的還元からなる
    請求項１〜10の何れかの項記載の化合物の製法。
  13. 【請求項１３】式VI （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは、請求項１にお
    いて定義した通りでありそしてＬは、クロライド、ブロ
    マイド、アイオダイドおよびメタンスルホニルオキシか
    ら選択された良好な脱離基を示す）のアルキル化剤で式
    IIの化合物またはその塩、エステルもしくはアミドをア
    ルキル化することからなる請求項１〜10の何れかの項記
    載の化合物の製法。
  14. 【請求項１４】式VII （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１におい
    て定義した通りである）の化合物の選択的還元からなる
    請求項１〜10の何れかの項記載の化合物の製法。
  15. 【請求項１５】式IV （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１におい
    て定義した通りである）の化合物。
  16. 【請求項１６】式VII （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１におい
    て定義した通りである）の化合物。
  17. 【請求項１７】式III （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１におい
    て定義した通りである）の化合物。
  18. 【請求項１８】式Ｖ （式中、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１におい
    て定義した通りである）の化合物。
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