CZ74098A3 - Derivát benzothiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát benzothiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ74098A3
CZ74098A3 CZ98740A CZ74098A CZ74098A3 CZ 74098 A3 CZ74098 A3 CZ 74098A3 CZ 98740 A CZ98740 A CZ 98740A CZ 74098 A CZ74098 A CZ 74098A CZ 74098 A3 CZ74098 A3 CZ 74098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
ethyl
hydroxy
benzothiazol
Prior art date
Application number
CZ98740A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Victor Bonnert
Roger Charles Brown
Peter Alan Cage
Francis Ince
Garry Pairaudeau
Original Assignee
Astra Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9518952.8A external-priority patent/GB9518952D0/en
Priority claimed from GBGB9614346.6A external-priority patent/GB9614346D0/en
Application filed by Astra Pharmaceuticals Limited filed Critical Astra Pharmaceuticals Limited
Publication of CZ74098A3 publication Critical patent/CZ74098A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/24—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

DERIVÁTY BENZOTHIAZOLONU ( j |gfosIce/LeA^ ho obs^hiuj!
Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje k novým derivátům benzothiazolu, speciálně pak k novýmu 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolonovým derivátům, a k postupům jejich přípravy, farmaceutickým složením, která je obsahují a metodám léčeb, které tyto sloučeniny používají. Tyto nové sloučeniny jsou agonisté dopaminových DA2 receptorů a P2-adrenoreceptorů.
Dosavadní stav techniky
Deriváty benzothiazolu jsou známy. Tak např. mezinárodní patentové aplikace, čísla publikací W092/08708 a WO93/23385 uveřejňují biologicky aktivní aminy, mj. biologicky aktivní aminoethylnenzothiazolonové deriváty, které jsou agonisté β2adrenoreceptorů a dopaminových DA2 receptorů, používané při onemocněních dýchacích cest bránících dýchání.
WO 93/24473 zvřejňuje 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolon o vzorci
kde X a Y jsou nezávisle -S(O)n nebo -O-; n je 0,1 nebo 2; p a q jsou nezávisle 2 nebo 3; Z je fenyl, který může být substituován halogenem, OR1, NO2 nebo NR R ; nebo Z je 5 nebo 6 členný heterocykl obsahující N, O ·· r>
•· •· •· •·
9 Q nebo S; R , R a R jsou nezávisle vodík nebo alkyl Ci-6. Sloučeniny jsou jsou agonisté P2-adrenoreceptorů a dopaminových DA2 receptorů, používané při onemocněních dýchacích cest bránících dýchání.
Nyní přicházíme se skupinou nových 7-(2-aminoethyl)benzothiazolonových derivátů, které jsou užitečné jako agonisté dopaminových DA2 receptorů a p2-adrenoreceptorů.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny o vzorci I, včetně jejich opticky aktivních isomerů.
ve kterých
X představuje -SO2NH- nebo -NHSO2-, p, q a r jsou nezávisle 2 nebo 3;
Y představuje thienyl volitelně substituovaný alkylem nebo halogenem; nebo fenylthio nebo fenyl volitelně substituovaný alkylem nebo halogenem a každý R představuje nezávisle H nebo alkyl a farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo směsi výše uvedených látek.
Tyto sloučeniny jsou farmaceuticky aktivní. Vykazují jednak antagonismus proti dopaminovým DA2 receptorům a jednak proti β2adrenoreceptorům. Tyto sloučeniny vykazují významnou dobu působení a pměr DA2/B2.
Ve vzorci I výše jsou přednostňovány dávána q a r rovné 2.
Pokud je Y fenyl substituovaný alkylem, tak je upřednostňována alkylová skupina s Ci„6 , např. skupiny Ci nebo C2, největší přednost je dávána methylu.
Pokud je Y fenyl substituovaný halogenem, tak je upřednostňován chlor nebo fluor.
Upřednostňované sloučeniny předkládaného vynálezu jsou sloučeniny o vzorci I, ve kterých je X SO2NH skupina, p je 3 a q společně s r jsou rovny 2. Další upřednostňované sloučeniny o vzorci I jsou ty s X jako NHSO2 a p, q i r jsou 2.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin o vzorci I zahrnují kyselé adiční soli anorganických a organických kyselin. Tyto sloučeniny mohou též tvořit soli s vhodnými bázemi. Příklady vhodných solí zahrnují hydrogenchloridy, citráty, D,L-laktáty, hemisulfáty, hemitartráty, Dglukokonáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, hemifumaráty, benzoáty, xinafoáty, hemisukcináty, 3-hydroxy-2-naftoáty, hemiembonáty, hemialeáty, D-kafrosulfonáty, 4-chlorbenzoáty, 5-methylsalicyláty, sacharináty, monomethylsuberáty, hemisuberatové a difenylacetátové soli.
Vhodné farmaceuticky přijatelné estery sloučenin o vzorci I zahrnují fenylalkyl- a alkylestery.
Vhodné amidy zahrnují nesubstituované nebo mono- a disubstituované fenylamidy.
Nejupřednostňovanější sloučeniny zahrnují:
3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-(2fenylethoxy)ethyl]propansulfonamid;
N- [2- [2-(4-Hydroxy-2-oxo-3 Η-1,3 -benzothiazol-7 -yl)ethy lamino] ethyl] -2(2-fenylethoxy)ethansulfonamid;
- [2-(4-Hydroxy-2-oxo-3 Η-1,3 -benzothiazol-7-yl)ethy lamino] -N- [2- [2 - (5 methyl-2-thienyl)ethoxy]ethyl]propansulfonamid;
N-[2-[2-(4-Fluorfenyl)ethoxy]ethyl]-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3benzothiazol-7-yl)ethylamino]propansulfonamid;
N-[2-[2-(4-Clorfenyl)ethoxy]ethyl]-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3benzothiazol-7-yl)ethylamino]propansulfonamid;
- [2-(4-Hydroxy-2-oxo-3 Η-1,3 -benzothiazol-7 -yl)ethy lamino] -N-[2- [2-(4methylfenyl)ethoxy]ethyl]propansulfonamid;
(R,S)-3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2fenyl-1 -propoxy)ethyl]propansulfonamid;
[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3 Η-1,3 -benzothiazol-7 -yl)ethy lamino] -N- [2- [2-(2methylfenyl)ethoxy]ethyl]propansulfonamid; and • · · 4 · · · · · ·· • ••4 · · * · · · · • · · · ···· · · ·· • · · e · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·
3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-(2fenylthioethoxy)ethyl]ethyl]propansulfonamid;
přičemž přednost je dávána solným formám, specielně pak hydrogenchloridům.
Předkládaný vynález též poskytuje metodu přípravy sloučenin o vzorci I, skládající se ze selektivní reduktivní alkylace sloučeniny o vzorci II
sloučeninou o vzorci III,
R
I
O^CH-ÍCH^p^-X-íCH^q-O-fCHVY
III ve které p, q, r, R, X a Y jsou definovány výše, v přítomnosti redukčního činidla.
Redukční činidlo může např. být vodík v přítomnosti katalyzátoru jako platina, oxid platiničitý, paladium, oxid paladnatý, Ranyeův nikl nebo rhodium, na nosiči jako např. dřevné uhlí, za použití alkoholu, např. ethanolu, esteru, např. ethylacetatu, etheru, např. tetrahydrofuranu nebo vody, jako reakčního rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, při normální nebo zvýšené teplotě a tlaku. Přednost je dávána normální teplotě a tlaku 1-3 atmosféry. Jako další možné redukční činidlo lze použít borohydrid sodný nebo hydrid kovu, např. kyanoborohydrid sodný. Vhodná rozpouštědla pro použití hydridu jako redukčního činidla závisí na použitém hydridu a jsou dobře známa zkušeným v oboru. Vhodná rozpouštědla zahrnují alkoholy, např. ethanol nebo methanol.
Postup může vést k přechodným sloučeninám iminového typu, které lze redukovat za popsaných podmínek za poskytnutí sloučenin o vzorci I.
Sloučeniny o vzorci II lze připravit známými metodami, např. metodou popsanou v J. Med. Chem., 1987,30,1116.
Aldehydy o vzorci III lze připravit rozdílnými způsoby. Např., isothiazolidinové doixidy (jako např. v příkladě lc) lze zredukovat DIBALem v toluenu; acetaly (jako např. v příkladě 2b) lze hydrolyzovat 70% vodním roztokem kyseliny octové; a estery (jako např. v příkladě 3d) lze redukovat DIBALem v toluenu. Specifické syntézy jistých prekursorových sloučenin jsou popsány v příkladech provedení vynálezu a lze je adaptovat pro rozdílné cíle.
Aldehydy o vzorci III lze připravit z příslušných alkoholů částečnou oxidací za použití DMSO, DCC a bezvodé kyseliny fosforečné nebo použitím pyridinium chlorochromanu nebo pyridinium dichromanu.
Předkládaný vynález též poskytuje další postup přípravy sloučenin o vzorci I, skládající se ze selektivní redukce sloučeniny o vzorci IV,
ve které p,q, r, R, X a Y jsou definovány výše.
Vhodná redukční činidla zahrnují elektrofilní redukční činidla, např. diboran nebo alan (hydrid hlinitý) nebo nukleofilní redukční činidla, např. komplexní hydrid kovu jako hydrid bis(2-methoxyethoxy)sodno-hlinitý.
• » ♦ «· · · · · · · ···· · · · « · · · • 9 · · «··· · ··· • » · · · ·· ·· * · · · * • 9 · · · · · · · · • · · · · · · · · »· · »
Upřednostňované redukční činidlo je diboran. Rozpouštědlo by mělo být k reakčním podmínkám inertní. Jsou upřednostňována aprotická rozpouštědla, např. tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan. Reakci lze provést při teplotě od asi 0° do až asi 100 °, přednostně pak při teplotě refluxu.
Sloučeniny o vzorci IV lze připravit sloučením aminu o vzorci II a vhodné kyseliny o vzorci V
R HOOC-(CH2)ř,-X.(CH.,)q-O-(CH)r-Y V nebo odpovídajícího acylchloridu konvenčními metodami. Tak např., sloučení lze provést v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu za podmínek Sheehanovy a Hessovy metody, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77,1067, v přítomnosti 1,1 '-karbonyldiimidazolu jak je popsáno Staabem v Angew. Chem. Int. Ed. Engl.., 1962,1,351, v přítomnosti bromtripyrrolidinfosfonium hexafluorfosfátu v rozpouštědle jako DMF, vycházejíce z postupu v příkladě le. Kyseliny žádoucí pro tento postup lze získat s příslušných esterů, hydrolýzou s hydroxidem lithným ve vodním methanolu, vycházejíce z postupu v příkladě lb. Příklady la, 2d, 3d, 4f, 5d, 6d, 7d a 8d popisují specifické postupy tvoření esterů a tyto postupy lze adaptovat za účelem získání esterů dalších, tvoření dalších kyselin za účelem slučování s aminy o vzorci II. Acylchloridy lze připravit z kyselin, např. reakcí s oxalylchloridem nebo thionylchloridem při teplotním rozmezí od normální teploty do teploty refluxu.
Alkylaci sloučeniny o vzorci II nebo její soli, esteru nebo amidu alkylačním činidlem o vzorci VI • ·
R L--(CH2)p-X-(CH2)q-O-(CH)r-Y ve které jsou p,q,r,R, X a Y definovány výše a L představuje lehce odštěpitelnou skupinu, jako je halogen, např. chlorid, bromid nebo jodid nebo alkyl-či arysulfonylová skupina, např. methansulfonyloxy, jak použito v jedné z těchto metod.
Reakci lze např. provést v přítomnosti báze, např. báze anorganické, jako např. uhličitanu sodného nebo draselného, či báze organické jako je triethylamin, Ν,Ν’-diisopropylethylamin nebo pyrimidin.
Reakci lze provést v přítomnosti rozpouštědla, např. etheru jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, ketonu, např. butanonu nebo methylisobutylketonu, substituovaného amidu, např. dimethylformamidu, chlorovaného uhlovodíku, např. chloroformu, při teplotách v rozmezí laboratorní teploty a refluxní teploty rozpouštědla. Přednostně je pak reakce prováděna při laboratorní teplotě.
Alkylační činidlo o vzorci VI lze připravit z příslušného alkoholu (např. sloučenina, ve které L představuje OH) metodami známými zkušeným v oboru. Např., alkohol lze nechat reagovat s halogenačním činidlem za poskytnutí sloučeniny o vzorci VI, ve které L představuje halogenový atom. Vhodná halogenační činidla např. zahrnují adukt trifenylfosfinu a tetrahalogenmethanu (konvenčně tvořeného in šitu, např. reakcí trifenylfosfinu nebo tetrabrommethanu). Reakce se může odehrávat v rozpouštědle jako např. acetonitril nebo chlorovaný uhlovodík, např. dichlormethan, a např. v teplotním rozmezí 0-30°.
Další metoda je selektivní redukce sloučeniny o vzorci VII
VII ve které p, q, r, R, X a Y jsou definovány výše.
Vhodná redukční činidla zahrnují elektrofilní redukční činidla, např. diboran nebo alan (hydrid hlinitý) nebo nukleofilní redukční činidla, např. komplexní hydrid kovu jako hydrid bis(2-methoxyethoxy)sodno-hlinitý. Upřednostňované redukční činidlo je diboran. Rozpouštědlo by mělo být k reakčním podmínkám inertní. Jsou upřednostňována aprotická rozpouštědla, např. tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,2-dimethoxy ethan. Reakci lze provést při teplotě od asi 0° do až asi 100°, přednostně pak při teplotě refluxu.
Sloučeniny o vzorci VII lze připravit sloučením aminu a kyseliny nebo acylchloridu konvenčními metodami. Např. sloučení lze provést v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, Ι,Γ-karbonyldiimidazolu, bromtripyrrolidinfosfbnium hexafluorfosfátu, tak jak je popsáno v kontextu se sloučeninami o vzorci IV. Aminy žádoucí pro tento postup lze získat reakcí sloučenin o vzorci VI, kde L představuje snadno odštěpitelnou skupinu jako je halogen, např. chlorid nebo bromid, s ftalimidem v přítomnosti báze. Vznikající imidy lze zpracovat hydrátem hydrazinu v ethanolu za poskytnutí sloučenin o vzorci VI s lehce odštěpitelnou skupinou nahrazenou amino skupinou.
• · « · · · ·
Ve výše uvedených postupech může být pro jakoukoliv funkční skupinu, např. hydroxy nebo amino skupinu, přítomnou ve výchozím materiálu, někdy nutné, aby byla chráněna. Vhodné chránící skupiny a metody pro jejich odstranění jsou např. popsány v „Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene a P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons lne., 1991.
Další postup přípravy sloučenin o vzorci I se skládá z odstraňování chránící skupiny z odpovídající chráněné sloučeniny o vzorci I, ve které je chráněna jedna nebo více funkčních skupin a kde je nutné převést vznikající sloučeninu o vzorci I na farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo amid, či naopak.
Farmaceuticky přijatelné soli lze např. připravit reakcí sloučeniny o vzorci I s vhodnou kyselinou v přítomnosti vhodného rozpouštědla.
Farmaceuticky přijatelné estery sloučeniny o vzorci I lze připravit konvenčními postupy, např. esterifikací nebo transesterifikací.
Farmaceuticky přijatelné estery sloučenin o vzorci I lze připravit konvenčními technikami, např. reakcí sloučeniny o vzorci I s kyselinou nebo acylchloridem.
Meziprodukty o vzorci IV jsou nové a tak podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny o vzorci IV,
O ve které p,q,r,R,X a Y jsou definovány výše.
Meziprodukty o vzorci VII jsou definovány výše jako nové sloučeniny a jsou též poskytnuty v souhlase se současným vynálezem.
• 9 ·♦
9 9
9 999
9 9 9 9
Za další, aldehydy o vzorci III jsou definovány jako nové a jsou též poskytnuty v souhlase se současným vynálezem
Dále ještě, kyseliny o vzorci V jsou definovány jako nové a jsou též poskytnuty v souhlase se současným vynálezem
Sloučeniny o vzorci I a jejich soli, estery a amidy jsou agonisté dopaminových DA2-receptorů. Vazné afinity testovaných sloučenin na DA2 receptorová vazebná místa v hovězích hypofyzních membránách lze určit o o z vytěsňování [ H]-N-n-propylnorapomorfinu a [ H-spiperonu v přítomnosti nebo resp. absenci nehydrolysovatelného analogu GTP, D.R.Sibley, A. DeLean a I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982,257(11), 6351-6361. Aktivitu DA2 receptorů lze též demonstrovat na izolované králičí ušní tepenní síti, jak je popsáno Brownem a O’Connorem, Br. J. Pharmacol., 1981, 73,189P. Sloučeniny jsou též agonisté β2 adrenoreceptorů. Tuto aktivitu lze demonstrovat v izolované trachee guinejského prasete, jak je popsáno I.G. Dougallem, D. Harperem, D.M. Jacksonem a P. Leffem, Br. J. Pharmacol., 1991,104,1057. a 1-Receptorová aktivitu lze analyzovat za použití králičí izolované ušní tepenní síti popsané ve farmakologickém časopise výše.
Sloučeniny o vzorci I a jejich soli, estery a amidy jsou též zmíněny v souvislosti s jejich použitím v léčbě širokého rozsahu chorob dýchacích cest, zahrnujících astma včetně bronchiálního astmatu, alergického astmatu, vnitřního astmatu (např. astmatu v pozdějším věku a hyperodezvy dýchacích cest) a brontichidy atd. (viz. Např. UK Patent č. 2022078 a Br. J. Pharmacol., 1987, 24,4983).
Sloučeniny o vzorci I a jejich soli, estery a amidy jsou též zmíněny v souvislosti s jejich použitím v léčbě dalších chorob, např. zánětlivých a alergických kožních obtížích, rakoviny, např. plicní rakoviny malých buněk, srdeční selhání a glaukom.
♦ 4 ♦ ♦♦ 44 4»44 ♦ 4 4· 4 4 4 44 4· · 9 99999 9 999
4 9 9 9 9 9 9 9 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 99 9 9 9 9 9 999 9
Pojem léčby zde používaný zahrnuje jak profylaxi, tak i úlevu symptomů nemoci.
Podle toho existuje v dalším aspektu tohoto vynálezu použití sloučeniny o vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo amidu v terapii.
Podle toho existuje v dalším aspektu tohoto vynálezu použití sloučeniny o vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo amidu ve výrobě léku pro léčbu těžkých onemocnění dýchacích cest, speciálně pak při léčbě astmatu nebo chronické brontichidy.
Podle toho předkládaný vynález ještě poskytuje metodu léčby nemoci dýchacích cest, která se skládá z podávání terapeuticky efektivního množství sloučeniny o vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo amidu, pacientovi trpícímu takovouto chorobou nebo k takové chorobě náchylnému.
Typické denní dávky mohou např. být 1 pg -100 mg pro topické podávání, přednostně pak 10 - 500 pg, rozdělené např. dvakrát až třikrát nebo 10 pg -100 mg pro orální podávání, rozdělené např. dvakrát až třikrát.
Sloučeniny o vzorci I a jejich soli, estery a amidy lze použít jako takové či ve formě vhodných farmaceutických složení.
Podávání může být buď inhalací, právě tak i dalšími cestami, např. orálním nebo intravenózním podáváním.
Nosního nebo plicního podávání lze docílit vhodným inhalačním zařízením.
Například inhalátorová zařízení s měřidlem lze použít pro podávání sloučenin rozptýlených ve vhodném nosiči a s nebo bez dodatečných excipientů jako ethanol, povrchově aktivní látky, mazivy a stabilizačními činidly.
Vhodné nosiče zahrnují uhlovodíky, chlorfluoruhlovodíky a fluoeuhlovodíky či jejic směsi. Speciálně je dávána přednost nosočům
• * ♦ « · • · • · ··
• 9 • Λ 9 · • • 9 • •
• · • • 9 9 9· • 9 99
• * • • 9 • • · • 999 9 •
• • • 9 • • · 9 9 •
• · • · · • · 4 · 9 · • 9
PÍ34a a P227, oba lze použít individuálně nebo v kombinaci s jakýmkoliv nosičem a/nebo povrchově aktivní látkou a/nebo excipientem, např. ve vzájemné kombinaci.
Lze použít zmizené vodní suspenze nebo přednostně roztoky, s a nebo bez nastavování vhodného pH a/nebo tonicity, buď se zařízením na jednu nebo mnoho dávek.
Suché práškové inhalátory lze použít k podávání sloučeniny, buď samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, v druhém případě se jedná o jemně rozetřený prášek nebo uspořádanou směs. Suchý práškový inhalátor může být buď se zařízením na jednu nebo mnoho dávek a může používat suchý prášek nebo kapsle prášek obsahující.
Dávkovači inhalátor s měřidlem, zmlžovač a suché práškové inhalátory jsou dobře známy a je dostupná celá škála takovýchto zařízení.
Vynález je ilustrován, což však není nějaké omezení, následujícími příklady, ve kterých je teplota uváděná ve stupních Celsia. Kde to bylo nutné, tak byla reakce provedena pod inertní atmosférou dusíku nebo argonu. Kde to bylo nutné, tak byla použita preparativní HPLC s využitím kolon značek Novapak®, Bondapak® nebo Hypersil® naplněné s BDSC-18 reverzní fází křemene. Byla použita mžiková chromatografie s použitím křemene Fisher Matrix 60, 35 - 70 mikronů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrogenchlorid 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l ,3-benzothiazol-7- yl)ethyl amin.oj-N-[2-(2-fenylethoxv)ethvl1propansulfonamidu
a) Methyl-3-r2-(2-fenvlethoxy)ethvlaminosulfonvl1propanoat
2-(2-fenylethoxy)ethanamin1 (1,95 g) byl míchán v dichlormethanu při obyčejné teplotě. Byly přidány triethylamin (3,36 ml) a následně pak methyl-(3-chlorsulfonyl)propanoat2 a směs byla míchána přes noc při obyčejné teplotě. Směs byla zředěna dalším množstvím dichlormethanu, promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a poté vysušena (MgSO4). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí bledě žlutého oleje, který byl dále přečištěn mžikovou chromatografií (105 ethanol: dichlormethan jako eluanty) za poskytnutí výše uvedené sloučeniny ve formě světle žlutého oleje (1,68 g).
Hmotnostní spektrum: FAB 316 (M+H);
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,75 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,18-3,.35 (4H, m), 3,46 - 3,57 (2H, m), 3,30 -3,77 (5H, m), 4,44 (1H, brt), 7,12 - 7,35 (5H, m).
‘Chem. Ber., 1964, 97, 510 - 519.
2J. Am. Chem. Soc., 1950, 72,128 - 132.
b) Kyselina 3-r2-(2-fenvlethoxý)ethylaminosulfonvllpropanová
Produkt z kroku a) byl rozpuštěn v methanolu (30 ml). Byl přidán hydroxid lithný (0,45 g) ve vodě (30 ml) a směs byla míchána přes noc při obyčejné teplotě. Byla přidána voda a směs byla smíchána s vodou. Vodní vrstva byla okyselena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována etherem. Etherový extrakt byl promyt vodou, pak solankou a vysušen • · (MgSCU). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí výše uvedené sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,97 g), která byla použita dále bez dalšího přečištění.
B.t. 80 - 82°;
Hmotnostní spektrum: ESI 300 (M-H); rH NMR (360 MHz, CDC13 5: 2,77 - 2,95 (4H, m); 3,20 - 3,47 (4H, m), 3,51 - 3,58 (2H, m), 3,69 (2H, t), 4,66 (1H, t), 7,18 - 7,38 (5H, m).
c) 2- f2-('2-Fenvlethoxvlethvll -3 -isothiazolidinon-1,1’ -dioxid
Produkt z kroku b) (34 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (200 ml). K tomuto míchanému roztoku byl přidán 1,1 ’-karbonylimidazol (20,12 g) a směs byla míchána po dobu 2 hodin. Byl přidán triethylamin (15,7 ml) a směs byla míchána při obyčejné teplotě po dobu 60 hodin. Směs byla dále vlita do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetatem (x3). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem uhličitanu sodného a poté solankou, vysušeny (MgSCU) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za poskytnutí bledě žlutého oleje, který byl dále přečičtěn mžikovou chromatografií (50% ethylacetat: benzín) za poskytnutí výše uvedené sloučeniny ve formě oleje (27,4 g).
Hmotnostní spektrum: ESI 301 (M+NH4);
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,87 (2H, t), 2,99 (2H, t), 3,51 (2H, t), 3,64 3,68 (4H, m), 3,76 (2H, t), 7,18 - 7,43 (5H, m).
d) Hydrogenchlorid 3-r2-(4-hvdroxv-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7vl)ethvlamino1-N-r2-(2-fenylethoxv)ethyllpropansulfonamidu.
Φ· · ·· ·< φφ φφ φ · φ · · φ φ · φ φ · • · « φ · φφφ «φφφ • « φ · φ · φ φ « φφφ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Produkt z kroku c) (0,62 g) byl míchán v toluenu (20 ml) a poté ochlazen na -70°. Diisobutylaluminium hydrid (1,6 ml 1,5 M roztoku v toluenu) byl přidáván přes 15 minut při teplotě pod -58°. Směs byla míchána po dobu 10 min a TLC pak prokázala, že nezůstal žádný výchozí materiál. Ethylacetat (9 ml) byl opatrně přidáván za teploty udržované pod 60°. Směs se nechala zahřát na obyčejnou teplotu a byl přidán 10% vodní roztok vínanu sodnodraselného. Po hodonovém míchání byla směs extrahována ethylacetatem (x3). Spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSCU) a potom asi 70 % rozpouštědla bylo odstraněno ve vakuu. Ke směsi byl přidán methanol (20 ml) a opět bylo odstraněno za vakua 70 % rozpouštědla, toto bylo opakováno ještě dvakrát.Tento roztok byl zředěn methanolem (20 ml) a bylo přidáno 0,64 g hydrogenbromidu 7-(2aminoethyl)-4- hydroxy-l,3-benzothiazolu-2(3H). HodnotapH byla nastavena na 4 pomocí ledové kyseliny octové. Byl přidán kyanoborohydrid sodný (0,14 g) a následně též síran sodný (50 mg) a směs byla míchána po dobu 72 hodin. Směs se stala alkalickou přidáním koncentrovaného vodního roztoku hydroxidu amonného. Těkavé složky byly odstraněny ve vakuu a destlační zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (10 - 25% methanol v chloroformu jako eluant). Poskytnutý materiál byl přečištěn pomocí HPLC s reverzní fází (25% methanol v 0,1% vodím roztoku kyseliny trifluoroctové) za poskytnutí hydrogenchloridové soli, výše uvedeného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,417 g).
M.p. 205 - 206° Hmotnostní spektrum: FAB 480 (M+H);
*H NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 2,00 (2H, t), 2,73 - 2,92 (4H, m), 2,96 3,19 (8H, m), 3,44 (2H, t), 3,60 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,13 7,35 (6H, m), 8,92 (2H, s), 10,41 (1H, s), 11,77 (1H, s);
«< · ·· ·* ·· ·· «··· W · · 9 · ·· • · 9 9 9 999 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
99 9 9 9 9 9 9 99 9
Podle analýzy nalezeno: C, 51,48; H, 6,25; N, 8,41; S, 12,50 %;
Podle teorie pro C22H29N3O5S2.HCI: C, 51,20; H, 5,86; N, 8,14; S, 12,43 %.
V alternativní metodě jsou opakovány kroky a) a b), které jsou následovány niže uvedenými kroky e) a f):
f) N-r2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7- yllethyll- 3-(2-(2fenylethoxvlethylaminosulfonyllpropanamid
Roztok produktu z kroku b) (3,98 g), hydrogenchloridu 7-(2aminoethyl)-4-hydroxy-l,3-benzothiazolu-2(3H) (3,22 g), bromtripyrrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu, PyBroP, (6,32 g) v dimethylformamidu (50 ml) byl ochlazen na -15° a po kapkách byl přidán diisopropylethylamin (9,0 ml) po dobu 5 minut. Roztok byl míchán při -15° po dobu 5 minut a pak se nechal ohřát na 13 °C po dobu 4 hodin. Tato směs byla pak po kapkách přidána po dobu 40 minut k zředěné kyselině chlorovodíkové (2N, 500 ml) a po míchání přes víkend byla směs jímána filtrací. Tato pevná látka byla vysušena ve vakua za poskytnutí výše uvedené látky (4,5 g).
Hmotnostní spektrum FAB 492 (M-H).
f) Hydrogenchlorid 3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7yllethylaminol- N-r2-(2-fenvlethoxv)ethyl1propansulfonanamidu
K roztoku produktu z kroku e) (0,28 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl přidáván borantetrahydrofuran (2,44 ml 1M roztok) po dobu 5 minut. Směs byla zahřívána na refluxu po dobu 3 hodin a po ochlazení byl opatrně přidán methanol (1 ml). Těkavé látky byly odstraněny za vakua, zbytek byl znovu rozpuštěn v methanolu (5 ml) a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Těkavé látky byly opět odstraněny za vakua.Zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetat, vodní vrstva byla shromážděna a opět extrahována s ethylacetatem. Vodní vrstva se stala bazickou přidáním hydrogenuhličitanu sodného a poté byla čtyřikrát extrahována chloroformem. Kombinované chloroformové extrakty byly vysušeny a těkavé látky byly odstraněny za vakua za poskytnutí, po konverzi na hydrogenchloridovou sůl, výše uvedené sloučeniny.
Příklad 2
Hydro genchlorid N-r2-r2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7vl)ethvlamino)ethvll-2-(2-fenylethoxv)ethansulfonamidu
a) 2-(2-F enylethoxyjethansulfonylchlorid
Míchaná suspenze 2-(2-fenylethoxy)ethanthiolu (1,0 g) ve vodě (40 ml) byla nasycena při 5-10 °C chlorem po dobu 20 minut. Směs byla vypláchnuta pod proudem dusíku za odstranění jakéhokoliv přebytečného chloru. Směs byla potom extrahována dichlormethanu (x2), kombinované organické extrakty byly vymyty vodou a poté vysušeny (CaCl2). Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za poskytnutí oleje, který byl azeotropován toluenem za poskytnutí výše uvedené látky ve formě žlutého oleje (1,36 g), která byla použita bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum: El 248/250 (M);
Ή NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,90 (2H, t), 3,74 (2H, t), 3,88 (2H, t), 3,99 (2H, t), 7,13 - 7,36 (5H, m).
b) N-(2,2-dimethoxyethvl)-2-(2-fenylethoxv)ethansulfonamid
Míchaný roztok produktu z kroku a) (1,0 g) v dichlormethanu (20 ml) a pyridinu (0,358 ml) byl zpracováván po kapkách po dobu 5 minut roztokem aminoacetaldehyddimethylacetalu (0,438 ml) v dichlormethanu (5 ml). Směs byla míchána při obyčejné teplotě po dobu 2 dnů a pak byla vymyta vodou a vysušena (CaCl2). Těkavé součásti byly odstraněny ve vakuu za poskytnutí oranžového oleje, který byl dále přečištěn mžikovou chromatografií (ether jako eluant) za poskytnutí výše uvedené látky ve formě žlutého oleje (0,42 g).
Hmotnostní spektrum: 335 (M+NH4);
Ή NMR (360 MHz, CDCI3) δ: 2,90 (2H, t), 3,13 (2H, t), 3,26 (2H, t), 3,38 (6H, t), 3,85 (2H, t), 4,38 (1H, t), 4,46 (1H, t), 7,14 - 7,35 (5H, m).
c) HvdrogenchloridN-r2-r2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7vl)ethvlamino)ethyll-2-(2-fenylethoxy)ethansulfonamidu
Roztok produktu z kroku b) (0,26 g) v 70% vodním roztoku kyseliny octové (5 ml) byl zahřán na 100° po dobu 2 hodin a po této době TLC naznačila, že v reakční směsi nezůstal žádný výchozí materiál. Rozpouštědlo byl odstraněno ve vakuu. Destilační zbytek byl přenesen do methanolu (10 ml) a do tohoto míchaného roztoku byl přidán hydrogenbromid 7-(2aminoethyl)-4-hydroxy-l,3-benzothiazolu-2(3H) (0,238 g)a kyanoborohydrid sodný (0,038 g), což bylo následováno kyselinou octovou (1 kapka). Směs byla míchána při obyčejné teplotě po dobu 24 hodin. Směs se stala bazickou přidáním koncentrovaného vodního roztoku hydroxidu amonného. Těkavé složky byly odstraněny ve vakuu a destilační zbytek byl
9
9 * 9 *
* 99 9«99 ··
9 999 9 9 9 *
9 9 999 * 999 * 99 99 99 99 9 9♦
9 9 9 9 9 99
999 99 9999 99 přečištěn mžikovou chromatografíí (17% ethanol v dichlormethanu jako eluant) za poskytnutí lehce žluté gumy. Toto bylo dále přečištěno pomocí HPLC s reverzní fází (30 - 45% roztok acetonitrilu v 0,1% vodním roztoku kyseliny trifluoroctové jako eluant), za poskytnutí, po konverzi na hydrogenchloridovou sůl, výše zmíněnou sloučeninu v podobě bílé tuhé látky. (0,080 g).
Hmotnostní spektrum: 466 (M+H);
’H NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 2,81 - 2,90 (4H, m), 3,04 - 3,09 (4H, brd),
3,26 - 3,28 (2H, m), 3,24 (2H + H2O), 3,63 (2H, s), 3,74 (2H, t), 6,78 (1H,
d), 6,87 (lH,d), 7,19 - 7,30 (5H, m), 7,43 (lH,t), 9,10 (2H, s), 10,16 (1H, s), 11,78 (1H, s);
Podle analýzy nalezeno: C, 49,35; H, 5,69; N, 8,30; S, 11,94 %;
Podle teorie pro C22H29N3O5S2.HCI: C, 49,31; H, 5,67; N, 8,22; S, 12,52 %.
V alternativní metodě byl opakován krok a), což bylo následováno kroky d) a g) uvedenými níže:
d) Methyl Γ2-(2-fenylethoxy)ethvlsulfonylamino1 acetát
Suspenze hydrogenchloridu methylesteru glycinu (2,52 g) v dichlormethanu (30 ml) byla míchána při -18° a poté byl po dobu 10 minut přidán diisopropylamin (8 ml). K této směsi byl po kapkách přidán produkt z postupu a) (2,64 g) rozpuštěný v dichlormethanu (10 ml) při udržované teplotě pod - 5°. Chladící lázeň byla odstraněna a míchaná směs se nechala ohřát na obyčejnou teplotu. Po 50 minutách byla směs promyta 5% vodním roztokem hydrogensíranu sodného, vysušena QS^SCU) a těkavé složky byly odstraněny ve vakuu za poskytnutí výše uvedené látky v podobě hnědého oleje (58,5 g).
*· · ·· 00 ·* 00 00·· 0 · 0 «000 0 0 0 · 0 000 0 0 00 t 0 0 00 00 · 0 « · 0 · 0
000 00·· « · · *·· 0* '4 0 * ♦ *·
Hmotnostní spektrum FAB 302 (M+H) *H NMR (360 MHz, CDC13): δ 2,90 (2H, t), 3,36 (2H, t), 3,72 - 3,85 (7H, m), 3,96 (2H, t), 4,70 (1H, brs), 7,20 - 7,31 (5H, m).
e) Kyselina 2-r(2-Fenvlethoxv)ethvlsulfonvlamino]octová
Roztok produktu z postupu d) (3,2 g) v methanolu (30 ml) byl ochlazen v ledové lázni a zpracován roztokem hydrátu hydroxidu lithného (1,06 g) ve vodě (7 ml) po dobu 5 minut. Chladící lázeň byla odstraněna a směs byla míchána po dobu 16 hodin. Směs byla poté okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 ml) a pak zahuštěna ve vakuu na 15 ml. Destilační zbytek byl smíchán s uhličitanem sodným a extrahován etherem. Vodní fáze byla znovu okyselena nasyceným vodním roztokem hydrogensíranu draselného a extrahována etherem. Extrakt byl vysušen (MgSO4) a těkavé složky byly odstraněny ve vakuu za poskytnutí tuhé látky. Produkt byl dále přečištěn překrystalováním ze směsi dichlorethan-toluen za poskytnutí výše uvedené látky v podobě krystalické pevné látky (1,57 g).
Hmotnostní spektrum FAB 288 (M+H);
NMR (360 MHz, CDC13): 2,90 (2H, t), 3,32 (2H, t), 3,74 - 3,78 (4H, m), 3,89 (2H, t), 4,66 (1H, t), 7,20 - 7,33 (5H, m), 8,07 (1H, brs).
f) N-r2-(4-Hvdroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-vl)ethyl)-2-r2-(2fenylethoxy)ethvlsulfonvlamino]acetamid
Roztok produktu z postupu e) (70 g) v dimethylformamidu (605 ml) byl ochlazen na -10° a byl přidán 1,1’-karbonyldiimidazol (39,5 g). Směs byla míchána po dobu 119 minut a pak bylo přidáno 68,87 g
·· •· •· •· •· ·* • ·· ·· *· ·· ·· · · · ···· • · · ··· · · ·· • · · · · · « ··· · · ♦ ···· · · · ··· ·· ·· ·· ·· hydrogenchloridu 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-l,3-benzothiazolu-2(3H), což bylo následováno příidáváním triethylaminu (34 ml) po kapkách po dobu 3 minut při stálé teplotě -10°. Po dalších 10 minutách stání při teplotě -10° se směs nechala zahřát na obyčejnou teplotu a byla míchána po dobu 24 hodin. Tato směs se nechala zahřát byla poté po kapkách přidávána do zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové (2N, 1870 ml) a vodní směs byla extrahována ethylacetatem. Organika byla poté promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodním roztokem uhličitanu sodného a vysušena (MgSCU). Těkavé složky byly odstraněny za vakua za poskytnutí výše uvedené sloučeniny ve formě pěny (92,21 g).
Hmotnostní spektrum: FAB 480 (M+H) ‘H NMR (360 MHz, d6DMSO): 2,61 (2H, t), 2,81 (2H, t), 3,29 - 3,32 (4H, m překrývající voda), 3,56 (2H, s), 3,61 (2H, t), 3,74 (2H, t), 6,70 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,16 - 7,53 (5H, m), 8,03 (1H, brt).
g) HydrogenchloridN-r2-r2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7yllethylamino)ethyl1-2-(2-fenylethoxv)ethansulfonamidu
Roztok produktu z postupu f) (38,7 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) byl ochlazen v acetono-ledové lázni a pak byl přidán borohydrid lithný (727 ml, 2,0 M v tetrahydrofuranu) po dobu 30 minut. Po 15 minutách byla chladící lázeň odstraněna a byl přidán trimethylsilylchlorid (205 ml) a míchání pak pokračovalo ještě 162 hodin při obyčejné teplotě. Směs byla ochlazena na -20° a opatrně byl přidán methanol. Po jeho přidání bylo přidáno dalších 50 ml methanolu nasyceného chlorovodíkem a směs se nechala ohřát na obyčejnou teplotu. Po jedné hodině byla směs refluxována po dobu 30 minut a poté ochlazena, těkavé složky byly odstraněny ve vakuu. Byla přidána voda a baňka byla opatrně protřepána a po stání v acetono23
ledové lázni po dobu 30 minut byla voda dekantována. Bylo přidáno další množství vody (100 ml) a postup byl opakován. Semituhá látka byla poté rozpuštěna v horkém ethanolu (40 ml), zpracována aktivovaným dřevným uhlím a míchána po dobu 1 hodiny. Směs byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno. Destilační zbytek byl znovu rozpuštěn v horkém ethanolu (80 ml) a nechal se stát při pokojové teplotě po dobu 16 hodin.Vysrážené krystaly byly uvolněny špachtlí, rozvířeny a nechaly se stát dalších 16 hodin. Pevná látka byla potom jímána filtrací a promývána ethanolem, etherem a poté vysušena za vakua za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (23 g).
Příklad 3
Hydrogenchlorid 3-r2-(4-hvdroxv-2-oxo-3H-l ,3-benzothiazol-7yl)ethylamino1-N-r2-í2-(5-methyl-2thienvDethoxvlethylIpropansulfonamidu
a) Kyselina 2- Γ2-ί5 -methy 1-2-thienyDethoxyloctová
Hydrid sodný (0,622 g) byl suspendován v suchém dimethylforamidu (5 ml) a po kapkách zpracován roztokem 2-(5-methy 1-2-thienyl)ethanolu (1,0 g) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Směs byla míchána při obyčejné teplotě v dusíkové atmosféře po dobu 2 hodin a pak byl přidán roztok kyseliny chloroctové (0,664 g) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Směs byla míchána přes noc. Těkavé součásti byly odstraněny ve vakuu a zbytek byl rychle zchlazen vodou a extrahován ethylacetatem. Vodní vrstva byla adjustována na pH 2 použitím zředěné kyseliny chlorovodíkové a poté extrahována ethylacetatem. Extrakt byl promyt vodou, solankou a potom
• · · · ·· ·· • · · · · · · • ···· · ··· • · · · ·· ···· · • · · · · · · vysušen (MgSCU). Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za poskytnutí hnědého oleje (1,51 g), který byl použit bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrum: 200 (M);
JH NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,45 (3H, s), 3,05 - 3,09 (2H, t), 3,75 - 3,83 (2H, t), 4,17 (2H, s), 6,56 (1H, d), 6,63 (1H, d).
b) 2-r2-(5-Methyl-2-thienyl')ethoxv1acetamid
Produkt z postupu a) (6,48 g) byl rozpuštěn v toluenu (55 ml) a po kapkách byl přidáván oxalylchlorid (2,877 ml) při obyčejné teplotě v dusíkové atmosféře. Byla přidána kapka dimethylformamidu a směs se nechala míchat po dobu 3 hodin a po tomto intervalu TLC neodhalila přítomnost žádné výchozí látky. Těkavé složky byly odstraněny za vakua za poskytnutí hnědého oleje (6,7 g), který byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného (50 ml) při teplotě 0°. Směs se nechala ohřát na obyčejnou teplotu a pak byla míchána po dobu 4 hodin. Vy srážela se hnědá tuhá látka. Tato tuhá látka byla shromážděna filtrací a promyta vodou za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (2,02 g).
Hmotnostní spektrum: 200 (M+H);
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,45 (3H, s), 3,04 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,97 (2H, s), 5,61 (2H, brs), 6,57 (1H, d), 6,63 (1H, d).
c) 2-(2-(5 -Methyl-2-thienvl)ethoxv]ethanamin · · «· · · ····
9 99 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 99 9 9999
9 9 99 99 99 999 ··
Roztok borantetrahydrofuranu (1,0 M v THF, 21,7 ml) byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku produktu z kroku b) (1,25 g) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem v inertní atmosféře po dobu 5 hodin. Reakce byla ochlazena a opatrně byl přidáván methanol (10 ml). Rozpouštědla byla odstraněna za vakua a destilační zbytek byl rozpuštěn v methanolu (100 ml), ke kterému byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (sg. 1,18; 0,45 ml). Tento roztok byl zahříván pod refluxem po dobu 15 minut a poté bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo. Destilační zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (dichlormethan: 5% methanol jako eluant) za poskytnutí výše uvedené sloučeniny jako bílé tuhé látky (0,916 g).
Hmotnostní spektrum: 186 (M+H)
Ή NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,45 (3H, s), 3,04 (2H, t), 3,97 (2H, s), 5,61 (2H, brs), 6,57 (1H, d), 6,63 (1H, d).
d) Methyl-3-r2-r2-í5-methyl-2thienyDethoxvlethylaminosulfonylIpropanoat
Produkt z postupu c) v podobě hydrogenchloridové soli (1,50 g) byl míchán pod dusíkem v dichlormethanu (25 ml). Byl přidán triethylamin (2,21 ml) náslledovánmethyl-3-(chlorosulfonyl)propanoatem (1,18 g). Směs byla míchána při obyčejné teplotě přes noc. Roztok byl dále zředěn dalším množstvím dichlormethanu a organika byla promyta kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou a vysušena (MgSO4). Směs byla přefiltrována a těkavé součásti byly odstraněny ve vakuu za poskytnutí výše uvedené sloučeniny ve formě oleje (1,4 g).
·· · · · · · ·· · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · • · · · · ·· · · ··· · · ·· · · · · · ···
Hmotnostní spektrum: 336 (M+H);
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,38 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,00 (2H, t), 3,26 -
3,36 (4H, m), 3,56 (2H, t), 3,64 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,71 (1H, t), 6,57 (1H,
d) , 6,60 (lH,d).
e) Hydrogenchlorid 3-r2-(4-hydroxv-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7yllethylaminol -Ν-Γ2-Γ2-Γ5 -methyl-2-thienyl)ethoxy]ethy 11 propansulfonamidu
Produkt z kroku d) (0,60 g) byl rozpuštěn v toluenu (30 ml) v dusíkové atmosféře a ochlazen na -78°. Byl přidán diisobutylaluminiumhydrid a směs se nechala stát při 78° po dobu 10 minut. Reakce se nechala prudce ochladit ethylacetatem a následně 10% vodním roztokem vínanu sodnodraselného. Směs byla zahřáta na obyčejnou teplotu a po jednohodinovém míchání byla extrahována toluenem (x 3). Spojené organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny (MgSO4) a poté bylo asi 70 % rozpouštědla za vakua odstraněno. Ke směsi byl přidán methanol (20 ml) a opět bylo ve vakuu odstraněno 70 % rozpouštědla, tento postup se nechal ještě dvakrát opakovat. Tento roztok byl zředěn methanolem (20 ml) a byl přidán hydrogenchlorid 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-l,3benzothiazolu-2(3H) (0,516 g). Hodnota pH byla nastavena na 4 pomocí ledové kyseliny octové. Byl přidán kyanoborohydrid sodný (0,114 g) a směs byla míchána v dusíkové atmosféře po dobu 2 hodin. Směs se stala bazickou přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Těkavé součásti byly odstraněny za vakua a destilační zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (5-20 % methanol :dichlormethan jako eluant). Materiál byl dále přečištěn pomocí HPLC s reverzní fází (25-85% methanol v 0,1% vodním roztoku kyseliny trifluoroctové jako eluant) za poskytnutí, po • · · ·· ·· · · ·· ···· · 9 · · · · · • » · · · · · · » · · · konverzi na hydrogenchloridovou sůl, výše uvedené sloučeniny (0,12 g) v podobě bílé tuhé látky.
M.p.r 210 - 212°
Hmotnostní spektrum: FAB 500 (M+H);
*H NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 2,00 (2H, q), 2,37 (3H, s), 2,85 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,01 - 3,17 (8H, m), 3,46 (2H, t), 3,58 (2H, t), 6,60 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,75 - 6,88 (2H, m), 7,31 (1H, t), 8,93 (2H, s), 10,15 (1H, s), 11,7(1H, brs).
Příklad 4
HvdrogenchloridN-r2-r2-(4-fluorfenvl)ethoxylethyll-3-r2-(4-hvdroxy-2oxo-3 H-l,3-benzothiazol-7-vl)ethvlaminolpropansulfonamidu
a) t-Butyl-3-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy1propanoát
2-(4-Fluorfenyl)ethanol (20,5 g) a Triton-B (2,4 ml, 40% methanol) byly smíchány a methanol byl za vakua odstraněn. Byl přidán t-Butylakrylát (21,38 ml) a roztok byl zahříván po dobu 2 hodin až na teplotu 50° a poté byl míchán při obyčejné teplotě přes noc. Směs byla zředěna vodou a extrahována diethyletherem. Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a zfiltrovány. Těkavé součásti byly odstraněny za vakua za poskytnutí výše uvedené látky (37,91 g), která byla použita bez dalšího čištění.
!H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,47 (2H, t), 2,84 (2H, t), 3,55 3,69 (4H, m), 6,93 - 6,98 (2H, m), 7,15 - 7,18 (2H, m).
b) Kyselina 3-r2-(4-fluorfenyl)ethoxv1 propanová
Produkt z kroku a) (37,91 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml) a byla přidána kyselina trifluoroctová (50 ml). Roztok byl míchán při obyčejné teplotě po dobu jedné hodiny, poté byl zředěn vodou a extrahován ethylacetatem (x4). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (x4), potom solankou, vysušeny (MgSCU) a zfiltrovány. Těkavé součásti byly odstraněny za vakua za poskytnutí oleje, který byl převeden do diethyletheru a extrahován vodním roztokem uhličitanu sodného (x3). Spojené vodní vrstvy byly okyseleny koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a poté extrahovány diethyletherem (x4). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a zfiltrovány. Těkavé součásti byly odstraněny za vakua za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (19,95 g), která byla použita bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum: 212 (M);
JH NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,62 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,73 (2H, t), 6,94 - 6,99 (2H, m), 7,14 - 7,18 (2H, m), 7,37 (1H, brs).
c) 2-r2-(4-Fluorfenvl)ethoxvlethylisokyanát
Produkt z postupu b) (15,49 g), triethylamin (11,2 ml) a difenylfosforylazid (15,7 ml) byly zahřívány v toluenu (150 ml) při 80° po dobu 5 hodin v dusíkové atmosféře. Směs se nechala ochladit a pak se nechala stát při obyčejné teplotě přes noc. Směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem (x3). Spojené organické extrakty byly promyty vodním roztokem uhločitanu sodného, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, solankou a ptom vysušeny (MgSO4) a zfiltrovány. Těkavé • · « · · · · ·· ·· « · ·· ··· e · ·· • 4 4 ♦ · 4 · 4 · ·· ·
444 4 · · 4444 ·· ··· · · 44 4444 součásti byly odstraněny ve vakuu a destilační zbytek byl dále přečištěn mžikovou chromatografií (50% diethylether: iso-hexan jako eluant) za poskzytnutí výše uvedené sloučeniny (5,54 g).
Hmotnostní spektrum: 209 (M);
‘H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,89 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,56 (2H, t), 3,68 (2H, t), 6,95 - 7,01 (2H, m), 7,17-7,21 (2H, m).
d) Methvl-N-r2-í2-(4-fluorfenyl)ethoxy)ethyl1karbamát
Produkt z postupu (9,0 g) byl rozpuštin v methanolu (300 ml) a k tomuto míchanému roztoku byl přidáván methoxid sodný (4,65 g). Směs byla míchána při obyčejné teplotě po dobu 3 hodin. Těkavé součásti byly odstraněny ve vakuu a destilační zbytek byl promyt solankou, vysušen (MgSCU) a zfiltrován. Těkavé součásti byly odstraněny ve vakuu a část zbytku byla dále přečištěna mžikovou chromatografií (60% diethylether: isohexan jako eluant) za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (0,375 g).
Hmotnostní spektrum: FAB 242 (M+H);
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,84 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,49 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,67 (3H, s), 6,95 - 7,00 (2H, m), 7,14 - 7,18 (2H, m);
Elementární analýza (nalezeno): C, 59,1; H, 6,83; N, 5,83 % Odpovídá Ci2Hi6FNO3: C, 59,74; H, 6,68; N, 5,81 %.
e) 2-r2-(4-Fluorfenyl)ethoxvlethanamín
Produkt z postupu d) (8,0 g) byl rozpuštěn v ethylenglykolu a k tomuto roztoku byl přidáván hydroxid draselný (48 g) a hydrát hydrazinu • 4 · 4 · 44 4444 • 4 44 «··«444 • · 4 4 · ··· ·444
4 · · · ·444
4 4 · 44 44 4444 (8,3 ml). Míchaná směs byla zahřívána na 140° po dobu 4 hodin a pak se nechala přes noc ochladit na obyčejnou teplotu. Směs byla dále zředěna vodou a vyextrahována diethyletherem (x3). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a zfiltrovány. Spojené těkavé součásti byly odstraněny za vakua za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (5,36 g).
Hmotnostní spektrum: 184 (M+H);
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,82 - 2,88 (4H, m), 3,47 (2H, t), 3,64 (2H, t), 6,95 - 6,99 (2H, m), 7,16 - 7,20 (2H, m).
f) Methyl-3-r2-r2-(4-fluorfenyl)ethoxv]ethylaminosulfonyl]propanoát
Výše uvedená sloučenina (8,32 g) byla připravena podle postupu uvedeném v příkladě 3d) za použití 2-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]ethanaminu (5,36 g), triethylaminu (4,6 ml) a methyl-3-(chlorsulfonyl)propanoátu (5,6 g) v diethyletheru (150 ml).
M.p. 49°;
Hmotnostní spektrum: 334 (M+H);
Ή NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,78 - 2,87 (4H, m), 3,24 - 3,28 (2H, m),
3,34 (2H, t), 3,51-3,56 (2H, m), 3,65 (2H, t), 3,73 (3H, m), 6,97 - 7,01 (2H, m), 7,15- 7,19 (2H,m);
Elementární analýza (nalezeno): C, 50,52; H, 6,24; N, 4,16; S, 9,40 % Odpovídá C14H20FNO5S: C, 50,44; H, 6,05; N, 4,20; S, 9,62 %.
g) Hydrogenchlorid N-r2-r2-(4-fluorfenyl)ethoxvlethvl1-3-r2-(4-hydroxy-2-
ΟΧΟ-3Η-1,3-benzothiazol-7-yl)ethvlamino1propansulfonamidu • ·
Výše uvedená sloučenina (0,092 g) byla připravena podle postupu uvedeném v příkladě 3e) za použití methyl-3-[2-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy] ethylaminosulfbnyljpropanoátu (1,0 g), diisobutylaluminiumhydridu (1,5 M v toluenu, 4 ml), hzdrogenchloridu 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-l,3benzothiazolu-2-(3H) (0,875 g) a kyanoborohydridu sodného (0,354 g).
M.p. 195 - 7°;
Hmotnostní spektrum: FAB 498 (M+H);
’H NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 1,99 (2H, q), 2,78 - 2,87 (4H, m), 3,04 3,16 (8H, m), 3,45 (2H, t), 3,59 (2H, t), 6,86 (IH, d), 6,85 (IH, d), 7,01 (2H, t), 7,26 - 7,31 (3H, m), 8,90 (2H, s), 10,15 (IH, s), 11,77 (IH, brs); Elementární analýza (nalezeno): C, 49,01; H, 5,74; N, 7,96; S, 11,50 % Odpovídá C22H29FN3O5S2.HC1.0,5 H2O: C, 49,48; H, 5,47; N, 7,87; S, 12,01 %.
Příklad 5
Hydrogenchlorid N-r2-r2-(4-Clorfenyl)ethoxvlethvll-3-r2-(4-hydroxy-2OXO-3H-1,3 -benzothiazol-7-yl)ethylamino1propansulfonamidu
a) Kyselina 2-í2-(4-chlorfenyl)ethoxvloctová
2-(4-Chlorfenyl)ethanol (10 g) byl míchán v 50% vodním roztoku hydroxidu sodného (70 ml), pak byl přidán tetrabutylamoniumbromid (1,4
g) a smis se míchala po dobu 1 hodiny. Poté byl přidán t-butylbromacetat (28,6 ml) v toluenu (140 ml) a míchání pokračovalo po dobu 18 hodin. Pak byla přidána voda (50 ml) a po dvou hodinách se směs nechala ochladit v ledu a byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH =
1. Organická vrstva byla oddělena a vodní vrstva byla extrahována ethylacetatem. Spojené organické extrakty byly promyty solankou a vysušeny (MgSCL). Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za poskytnutí světle žlutého oleje. Ten byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) a byla přidána kyselina trifluoroctová (100 ml) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 hodiny. Těkavé součásti byly odstraněny za vakua a destilační zbytek byl přenesen do hydroxidu sodného a promyt ethylacetatem. Vodní vrstva byla potom okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetatem, tento ethylacetát byl promyt vodou, vysušen (MgSCL) a těkavé součásti byly odstraněny za vakua za poskytnutí výše uvedené sloučeniny v podobě hnědožluté pevné látky (16,4 g), která byla použita bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum: El 214/6 (M)
b) 2-[2-(4-Chlorfenyl')ethoxy]acetamid
Produkt z postupu a) (16,4 g) byl rozpuštěn v toluenu (300 ml) a pak byl po kapkách přidáván při obyčejné teplotě a v dusíkové atmosféře oxalylchlorid (13 ml). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny a pak byl přidán dimethylformamid (0,3 ml). Po dalších dvou hodinách byly odstraněny za vakua těkavé součásti za poykytnutí hnědého oleje, který byl po kapkách přidán do míchaného roztoku hydroxidu amonného (60 ml). Pevná látka, která se vysrážela, byla shromážděna filtrací a byla promyta vodou a isohexanem za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (6,6 g).
B.t. 106-9°
Hmotnostní spektrum FAB 214/6 (m+H);
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,89 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,93 (2H, s), 5,87 (1H, brs), 6,22 (1H, brs), 7,16 (2H, d), 7,28 (2H, d).
c) 2-r2-(4-Chlorfenyl)ethoxv1ethanamin
Produkt z kroku b) (6 g) byl po částech přidáván k míchanému roztoku borantetrahydrofuranu (1,0 M v THF, 85 ml). Reakční směs byla poté zahřívána pod refluxem v inertní atmosféře po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena a opatrně byl přidán methankol (10 ml). Rozpouštědla byla odstraněna za vakua a destilační zbytek byl znovu rozpuštěn v methanolu (100 ml), ke kterému byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (sg. 1,18,4 ml). Tento roztok byl zahříván pod refluxem po dobu 30 minut a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Destilační zbytek byl přenesen do vody a promyt etherem. Byl přidán uhličitan sodný a vodní vrstva byla vyextrahována ethylacetatem. Ethylacetat byl promyt vodou, solankou a vysušen (MgSO4). Těkavé součásti byly odstraněny ve vakuu za poskytnutí výše uvedené látky ve formě oleje (5,5 g), který byl použit bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum: El 200/2 (M+H)
d) Methyl-3-r2-[4-chlorfenvl)ethoxv1ethvlaminosulfonvl1propanoát
Produkt z postupu c) (1,1 g) byl míchán v dusíkové atmosféře v dichlormethanu (30 ml), pak byl přidán triethylamin (1.52 ml), následován methyl-3-(chlorsulfonyl)propanoátem (2,04 g). Směs byla míchána při obyčejné teplotě po dobu 3 hodin. Těkavé součásti byly odstraněny ve vakuu a destilační zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií přes křemen (60% ether/benzín) za poskytnutí výše uvedené sloučeniny ve formě oleje (1,1 g)·
Hmotnostní spektrum FAB 350/02 (m+H) *H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,80 (2H, t), 2,82 (2H, t), 3,26 (2H, q), 3,33 (2H, t), 3,54 (2H, t), 3,67 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,63 (1H, t), 7,14 (2H, d),
7,27 (2H, d).
d) HydrogenchloridN-r2-[2-(4-Clorfenyl)ethoxy]ethyl]-3-[2-(4-hydroxv-2oxo-3 Η-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylaminolpropansulfonamidu
Produkt z kroku d) (1,1 g) byl rozpuštěn v toluenu (50 ml) v dusíkové atmosféře a ochlazen na -78°. Po kapkách byl přidán diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M v toluenu, 2,6 ml) a směs se nechala stát při -78° po dobu 10 minut. Reakce byla ochlazena 10% kyselinou chlorovodíkovou v methanolu a směs se nechala zahřát na obyčejnou teplotu. Dále byla směs vlita do 10% kyseliny chlorovodíkové a extrahována etherem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a vysušeny síranem hořečnatým a potom bylo odstraněno za vakua asi 70 % rozpouštědla. Ke směsi byl opět přidán methanol (20 ml) a opět asi 70 % rozpouštědla bylo odstraněno za vakua, tento postup se opakoval ještě dvakrát. Roztok byl potom zředěn methanolem (20 ml) a byl přidán 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy- l,3-benzothiazol-2(3H) (0,92 g). Hodnota pH byla nastavena na 4 pomocí ledové kyseliny octové. Byl přidán kyanoborohydrid sodný (0,247 g) a směs byla opět míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. Směs se stal bazickou přidáním koncentrovaného vodního roztoku hydroxidu amonného. Těkavé součásti byly odstraněny za vakua a destilační zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (2,5 -10% methanol/dichlormethan). Směs byla dále přečištěna pomocí HPLC s reverzní fází použitím 50% až 100% methanolu v 0,1% vodním roztoku kyseliny trifluoroctové jako eluantu za
9 *
·· ·· · *9 ··♦ • «· · ·4 • ·· • · · · poskytnutí, po konverzi na hydrogenchloridovou sůl, výše uvedené sloučeniny (0,089 g) ve formě bílé tuhé látky.
B.t. 190-3°
Hmotnostní spektrum: FAB 514/6 (M+H) lH NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 1,99 (2H, m), 2,82 (4H, m), 3,12 (8H, m), 3,45 (2H, t), 3,60 (2H, t), 6,76 (1H, t), 6,87 (1H, t), 7,30 (5H, m), 8,87 (2H, brs), 10,14 (1H, t), 11,77 (1H, brs);
Elementární analýza (nalezeno): C, 46,68; H, 5,55; N, 7,47; S, 10,86 % Odpovídá C22H28N3O5S2.HC1. H2O: C, 46,47; H, 5,50; N, 7,39; S, 11,28 %.
Příklad 6
Hydrogenchlorid 3-r2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7vl)ethvlaminol-N-r2-r2-(4-methylfenvl)ethoxv1ethyl1propansulfonamidu
a) Kyselina 2-[2-(4-methylfenvl)ethoxvoctová
2-(4-Methylfenyl)ethanol (8,16 g) byl míchán v 50% vodním roztoku hydroxidu sodného (25 ml). Byl přidán t-butylbromacetát (9,05 ml) v toluenu (30 ml) společně s tetrabutylamoniumbromidem (2,2 g) a směs byla míchána po dobu 18 hodin. Byla přidána ledová voda následována etherem, organická vrstva byla oddělena a vodní vrstva byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená vodní vrstva byla extrahována etherem a tento extrakt byl promyt solankou, vysušen (MgSOiQ. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí výše uvedené sloučeniny v podobě bílé látky (1,1 g), která byla použita dále bez dalšího čištění.
‘H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,32 (3H, s), 2,91 (2H, t), 3,77 (2H, t), 4,10 (2H,s), 7,11 (4H,m).
b) 2- Γ 2-(4-Methylfenyl)ethoxyacetamid
Výše uvedená sloučenina (0,77 g) byla připravena podle postupu uvedeném v příkladě 1, část b za použití kyseliny 2-[2-(4-methylfenyl) ethoxyoctové (1,1 g), oxalylchloridu (1,44 g), koncentrovaného hydroxidu amonného (20 ml) a toluenu (40 ml).
B.t. 106-7°
Hmotnostní spektrum: FAB 194 (M+H, 100)
c) Hydrogenchlorid 2-r2-(4-methylfenyl)ethanaminu
Výše uvedená sloučenina (6,25 g) byla připravena podle postupu uvedeném v příkladě 5, část c za použití 2-[2-(4-methylfenyl) ethoxy]acetamidu (5,79 g), roztoku borantetrahydrofuranu (1,0 M v THF, 75 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml).
Hmotnostní spektrum: FAB 180 (M+H, 100)
Ή NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,30 (3H, s), 2,87 (2H, t), 3,17 (2H, d), 3,65 - 3,73 (4H, m), 7,11 (4H, m), 8,30 (2H, brs).
d) Methvl-3-r2-r4-chlorfenvl)ethoxy1ethvlaminosulfonyl1propanoát
Výše uvedená sloučenina (2,49 g) byla připravena podle postupu v příkladě 5, část d použitím hydrogenchloridu 2-[2-(4-methylfenyl) ethanaminu (3,5 g), triethylaminu (4,74 ml), methyl-3(chlorsulfonyl)propanoátu (3,08 g) a dichlormethanu (80 ml).
Hmotnostní spektrum: FAB 330 (M+H, 119 (100).
e) Hydrogenchlorid 3-r2-í4-hydroxv-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7yl)ethylamino1-N-r2-r2-(4-methvlfenvl')ethoxvlethyl1propansulfonamidu
Výše uvedená sloučenina (0,2 g) byla připravena podle postupu v příkladě 5, část e použitím methyl-3-[2-[4-chlorfenyl) ethoxy] ethylaminosulfonyl] propanoátu (2,49 g), diisobutylaluminiumhydridu (1,5 M v toluenu, 7,5 ml), hydrogenchloridu 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-l,3benzothiazol-2(3H) (2,2 g) a kyanoborohydridu sodného (0,48 g).
B.t. 213 - 5°
Hmotnostní spektrum: FAB 494 (M+H);
’H NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 1,99 (2H, m), 2,25 (3H, m), 2,74 - 2,84 (4H, m), 3,06 - 3,15 (8H, m), 3,45 (2H, t), 3,57 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,87 (lH,d), 7,10 (4H,m), 7,30 (lH,t), 8,61 (2H,s), 10,11 (1H, s), 11,77 (1H, brs).
Příklad 7
Hydrogenchlorid 3-r2-í4-Hydroxy-2-oxo-3H-l ,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino]-N-r2-fenyl-1 -propoxvlethyllpropansulfonamidu
a) Kyselina 2-(2-fenyl-1 -propoxy)octová ·* • · • 9
9
9
9 9· 9« 99 99
• 9 0 · ♦ 9 9 9 *
9 9 9 999 9 9 99
• 9 9 9 9 9 9 999 9 V
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 9* 99
Výše uvedená sloučenina (14,95 g) byla připravena podle postupu v příkladě 6, použitím 2-fenyl-l-propanolu (13,6 g), t-butylbromacetatu (19,5 g), tetrabutylamoniumbromidu (3,2 g), toluenu (70 ml), 50% vodní roztok hydroxidu sodného (25 ml).
‘HNMR (360 MHz, CDC13) δ: 1,32 (3H, d), 3,08 (1H, m), 3,67 (2H, t), 4,07 (2H, s), 7,23 - 7,34 (5H, m).
b) 2-Í2-F enyl-1 -propoxvlacetamid
Výše uvedená sloučenina (4,39 g) byla připravena podle postupu uvedeném v příkladě 5, část b za použití kyseliny 2-(2-fenyl-l-propoxy) octové (5,0 g), oxalylchloridu (4,5 ml), koncentrovaného hydroxidu amonného (20 ml) a toluenu (30 ml).
Hmotnostní spektrum: GC 134 (M-59);
!H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 1,31 (3H, d), 3,05 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,90 (2H, q), 7,22 (3H, m), 7,33 (2H, m).
c) Hydrogenchlorid 2-(2-fenyl-1 -propoxyjethanaminu
Výše uvedená sloučenina (3,58 g) byla připravena podle postupu uvedeném v příkladě 5, část c za použití 2-(fenyl-l-propoxy)acetamidu (3,86
g), roztoku borantetrahydrofuranu (1,0 M v THF, 50 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml).
Hmotnostní spektrum: GC 180 (M+H)
d) Methyl-3-r2-(2-fenyl-1 -propoxyjethylaminosulfonyllpropanoát ·· · ·· ·· ·· ·· • · ·β ··· ···· • · · ····· · · ·· on ♦♦············ j? ··· · · · ♦ · · · • · ··· · · · ® · · · ♦
Výše uvedená sloučenina (2,0 g) byla připravena podle postupu v příkladě 5, část d použitím hydrogenchloridu 2-(2-fenyl-lpropoxy)ethanaminu (3,58 g), triethylaminu (5,65 ml), methyl-3(chlorsulfonyl)propanoátu (3,73 g) a dichlormethanu (70 ml).
Hmotnostní spektrum: GC 224 (M-105);
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 1,27 (3H, d), 2,75 (2H, t), 3,02 (1H, m), 3,20 - 3,29 (4H, m), 3,45 - 3,56 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,42 (lH,t), 7,21 - 7,34 (5H, m).
e) Hydrogenchlorid 3-r2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl) ethylamino1-N-í2-fenyl-1 -propoxv)ethyl1propansulfonamidu
Výše uvedená sloučenina (0,164 g) byla připravena podle postupu v příkladě 5, část e použitím methyl-3-[2-(2-fenyl-l-propoxy) ethylaminosulfonyl]propanoátu (1,01 g), diisobutylaluminiumhydridu (1,5 M v toluenu, 3 ml), hydrogenchloridu 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-l,3benzothiazol-2(3H) (2,2 g) a kyanoborohydridu sodného (0,19 g).
B.t. 183-4°;
Hmotnostní spektrum: FAB 494 (M+H);
Elementární analýza (nalezeno): C, 52,42; H, 6,31; N, 8,28; S, 11,74 % Odpovídá C23H31N3O5S2.HCI: C, 52,11; H, 6,08; N, 7,93; S, 12,10 %.
Příklad 8
Hydrogenchlorid 3-r2-(4-Hydroxv-2-oxo-3H-l ,3-benzothiazol-7-yD ethylamino1-N-r2-r2-(2-methvlfenvl)ethoxv1ethyl]propansulfonamidu • ·
a) Kyselina 2-r2-(2-methvlfenvl)ethoxyoctová
Výše uvedená sloučenina (8,91 g) byla připravena podle postupu v příkladě 5, část a, použitím 2-(2-methylfenyl)ethanolu (5,0 g), tbutylbromacetatu (5,47 ml), tetrabutylamoniumbromidu (0,78 g), toluenu (80 ml), 50% vodní roztok hydroxidu sodného (25 ml), kyseliny trifluoroctové (20 ml) a dichlormethanu (20 ml).
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,34 (3H, s), 2,97 (2H, t), 3,75 (2H, t), 4,13 (2H, s), 7,12 - 7,17 (4H, m), 8,14 (1H, s).
b) 2-[2-(2-Methylfenyl)ethoxv1acetamid
Výše uvedená sloučenina (5,02 g) byla připravena podle postupu uvedeném v příkladě 5, část b, za použití kyseliny 2-[2-(2-methylfenyl) ethoxyjoctové (6,726 g), oxalylchloridu (6,22 ml), koncentrovaného hydroxidu amonného (60 ml) a toluenu (60 ml).
Hmotnostní spektrum: FAB 194 (M+H);
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,86 (2H,t), 3,60 (2H, t), 3,80 (2H, s), 7,06 - 7,19 (4H, m), 7,25 (2H, brs).
c) Hydrogenchlorid 2-f2-(2-methylfenyl)ethoxvlethanaminu
Výše uvedená sloučenina (5,4g) byla připravena podle postupu uvedeném v příkladě 5, část c za použití 2-[2-(2-methylfenyl)ethoxy] acetamidu (5,13 g), roztoku borantetrahydrofuranu (1,0 M v THF, 53,5 ml) a tetrahydroíuranu (100 ml).
• ·
Hmotnostní spektrum: FAB 180 (M++H)
d) Methyl-3-í2-r2-í2-methylfenvl)ethoxv1ethvlaminosulfonyllnropanoát
Výše uvedená sloučenina (5,4 g) byla připravena podle postupu v příkladě 5, část c, použitím hydrogenchloridu 2-[2-(2-methylfenyl) ethoxy]ethanaminu (5,4 g), triethylaminu (8,73 ml), methyl-3(chlorsulfonyl)propanoátu (4,66 g) a dichlormethanu (100 ml).
Hmotnostní spektrum: FAB 330 (M+H);
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 2,32 (3H, d), 2,71 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,24 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,53 (2H, m), 3,62 (2H, t), 3,70 (3H,s), 4,64 (lH,t), 7,14 (4H, m).
e) Hydrogenchlorid 3-r2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l ,3-benzothiazol-7-yl) ethylaminol -N- Γ2- r2-(2-methylfenyl)ethoxy 1 ethyllpropansulfonamidu
Produkt z kroku d) (2,0 g) byl rozpuštěn v toluenu (100 ml) v dusíkové atmosféře a ochlazen na -78°. Po kapkách byl přidán diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M v toluenu, 6,22 ml) a směs se nechala stát při -78° po dobu 10 minut. Reakce byla ochlazena ethylacetatem, který byl následován 10% vodním roztokem vínanu sodnodraselného. Směs se nechala zahřát na obyčejnou teplotu a po jednohodinovém míchání byla extrahována toluenem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a vysušeny síranem hořečnatým a potom bylo odstraněno za vakua asi 70 % rozpouštědla. Ke směsi byl opět přidán methanol (20 ml) a opět asi 70 % rozpouštědla bylo odstraněno za vakua, tento postup se opakoval ještě dvakrát. Roztok byl potom zředěn methanolem (50 ml) a byl přidán 7-(2» · · · · ·♦ · · ·· ···· · · · · · · · aminoethyl)-4-hydroxy-l,3-benzothiazol-2(3H) (1,8 g). Hodnota pH byla nastavena na 4 pomocí ledové kyseliny octové. Byl přidán kyanoborohydrid sodný (0,398 g) a směs byla opět míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Směs se stal bazickou přidáním koncentrovaného vodního roztoku hydroxidu amonného a těkavé součásti byly odstraněny za vakua a destilační zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (1% methanol/dichlormethan). Směs byla dále přečištěna pomocí HPLC s reverzní fází použitím 35% až 85% methanolu v 0,1% vodním roztoku kyseliny trifluoroctové jako eluantu za poskytnutí, po konverzi na hydrogenchloridovou sůl, výše uvedené sloučeniny (0,38 g) ve formě bílé tuhé látky.
B.t. 184-7°;
Hmotnostní spektrum: FAB 494 (M+H);
‘HNMR (360 MHz, dóDMSO) δ: 1,74 - 1,77 (2H, m), 1,99 (2H, t), 2,27 (3H, s), 2,79-2,85 (4H, m), 3,07 - 3,16 (6H, m), 3,45 - 3,48 (2H, m), 3,55 3,61 (2H, m), 6,74 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,08 - 7,17 (4H, m), 7,32 (1H, t), 8,81 (1H, s), 10,17 (1H, s), 11,77 (1H, brs).
Příklad 9
Hydrogenchlorid 3-r2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l ,3-benzothiazol-7-vl) ethvlaminol-N-r2-(2-fenvlthioethoxy)ethvl1ethyl1propansulfonamidu
a) t-Butyl-2-(2-fenvlthioethoxy)acetat
2-Fenylthioethanol (6,1 g), t-Butylbromacetat (7,9 ml), tetrabutylammoniumbromid (1,3 g), toluen (80 ml) a 75% vodní roztok hydroxidu sodného (40 ml) byly míchány po dobu 72 hodin. Organická • · vrstva byla oddělena a vodní vrstva byla extrahována dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (12,07 g).
Hmotnostní spektrum FAB 269 (M+H).
b) 2-(2-Fenylthioethoxy)acetamid
Produkt z postupu a) (12,07 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml) a byla přidána kyselina triíluoroctová (50 ml), směs byla míchána po dobu 2 hodin. Těkavé součásti byly odstraněny za vakua a destilační zbytek byl přenesen do vodního roztoku uhličitanu sodného a promyt etherem. Vodní vrstva byla poté okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetatem. Ethylacetat byl promyt solankou, vysušen (MgSO4) a těkavé součásti byly odstraněny za vakua. Destilační zbytek byl rozpuštěn v toluenu (50 ml) a po kapkách při obyčejné teplotě a v dusíkové atmosféře byl přidán oxalylchlorid (50 ml). Poté byl po kapkách přidán dimethylformamid (0,3 ml) a směs byla míchána po dobu 45 minut. Těkavé součásti byly odstraněny za vakua a syrový acylchlorid byl po kapkách přidáván k míchanému roztoku koncentrovaného hydroxidu amonného (50 ml) při -10°. Pevná látka, která se vysrážela, byla shromážděna filtrací a promyta vodou a etherem za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (3,53 g).
Hmotnostní spektrum: FAB 212 (M+H);
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ: 3,13 (2H, t), 3,72 (2H, t), 3,95 (2H, s), 5,58 (1H, brs), 6,56 (1H, brs), 7,20 - 7,39 (5H, m).
» ·
c) Hydro genchlorid 2-(2-fenylthioethoxv)ethanaminu
Výše uvedebá sloučenina v podobě své hydrogenchloridové soli (6,0 g) byla připravena podle postupu v příkladě 5, část c, za použití 2-(2-fenyl thioethoxy)acetamidu (5,5 g), borantetrahyfrofuranového roztoku (1,0 M, THF, 60 ml) a tetrahydrofuranu (60 ml).
d) Methvl-3-r2-(2-fenylthioethoxv)ethylaminosulfonyllpropanoátu
Výše uvedená sloučenina (2,85 g) byla připravena podl postupu v příkladě 5, část d, za použití hydrogenchloridu 2-(2-fenylthioethoxy) ethanaminu (6 g), triethylaminu (4 ml), methyl-3-(chlorsulfonyl) propanoátu (5,8 g) a dichlormethanu (50 ml).
Hmotnostní spektrum: FAB 348 (M+105).
e) Hydrogenchlorid 3-r2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yD ethvlamino]-N-r2-(2-fenvlthioethoxv)ethyl]ethvl]propansulfonamidu
Výše uvedená sloučenina (0,106 g) byla připravena podle postupu v příkladě 6, část e, za použití methyl-3-[2-(2-fenylthioethoxy) ethylaminosulfonyl]propanoátu (1,4 g), diisobutylaluminiumhydridu (1,5 M v toluenu, 3 ml), hydrogenchloridu 7-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-l,3benzothiazol-2(3H) (1,2 g) a kyanoborohydridu sodného (0,3 g).
B.t. 193 - 4°;
Hmotnostní spektrum: FAB (M+H);
•4 •· •· *
« · · 4 4 ·♦ • · ··· 4 ♦ *· • · · · ·· 4 4 4 44 • · · · · · · ·· ·♦ 44·· *H NMR (360 MHz, d6DMSO) δ: 2,06 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,08 (6H, m), 3,15 (4H, m), 3,46 (2H, t), 6,76 (1H, d), 7,19 (1H, m), 7,31 - 7,36 (4H, m), 9,06 (2H, s), 10,17 (lH,s), 11,78 (1H, br).
Farmakologickv příklad
Vazné afinity sloučenin z výše uvedených příkladů na DA2 receptorová vazebná místa v hovězích hypofyzních membránách lze určit z vytěsňování [ H]-N-n-propylnorapomorfinu a [ H-spiperonu v přítomnosti nebo resp. absenci nehydrolysovatelného analogu GTP, D.R.Sibley, A. DeLean a I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351-6361.
Aktivitu DA2 receptorů lze též demonstrovat na izolované králičí ušní tepenní síti, jak je popsáno Brownem a 0’Connorem, Br. J. Pharmacol., 1981,73,189P.
β2- Adrenoreceptorovou aktivitu lze demonstrovat v izolované trachee guinejského prasete, jak je popsáno I.G. Dougallem, D. Harperem,
D.M. Jacksonem aP. Leffem, J. Pharmacol., 1991,104,1057.
a i-Receptorová aktivita v izolované králičí ušní tepenní síti byla určena následujícím způsobem:
Izolovaná králičí ušní tepna
Samci NZW králíků byly usmrceni intravenózní aplikací pentobarbitonu sodného (60 mg/kg). Uši byly odstraněny a proximální část středoušní tepny byla exponována a kanylována za použití polypropylenové kanyly (externí průměr 0,75 mm). Po odstranění byla tepna očištěna od adherentní spojovací tkáně a bylo připraveno 6 kroužků, 5 mm širokých, přičemž byla zachována rovina kruhového hladkého svalu. Tkáně byly upevněny nájemné wolframové drátěné háčky (průměr 0,25 mm) v 20 ml organické lázni obsahující Krebsův roztok následujícího složení (mM): NaCl 117,56; NaHCO3 25,00; KC1 5,36; NaH2PO4 0,89; MgSO4 1,18; glukóza 11,10 a CaCl2 2,55. Do Krebsova roztoku byl zahrnut kokain (30 μΜ) a propanololu (ΙμΜ), za účelem blokování neuronového chápání resp. β-receptrorů. Byl též přidán askorbát (100 μΜ) za účelem zabránění srážení katecholaminu. Tento roztok byl udržován při 37° a byl plynule probubláván 95% O2: 5% CO2. Vrchní drátěný háček byl připevněn k Ormedovu silovému přemisťovacímu převodníku, zatímco nižší háček byl připevněn k pevné podpěře v lázni. Změny v izometrické síle byly zaznamenány na tenko vrstvých chromatografických zapisovačích Advanced Bryans AB500. Experimentální část
Obecné rysy
Na začátku každého experimentu bylo aplikován do každé tkáně 1,0 g síly . Tato síla byla dosazována dvakrát nebo třikrát během stabilizační periody o délce asi 60 minut, dokud nezůstal konstantní. V témže čase, kdy byla síla dosazována, byly vypláchnuty lázně. Křivky koncentračního vlivu agonistů, E/[A], byly zkonstruovány kumulativním sčítáním agonisty v 0,51ogio inkrementech. Odezvy (zúžení) byly zaznamenány jako procento maximální odezvy standardního agonisty.
Kvantifikace agonismu
Fenylefrin byl přijat jako základní agonista. Jako první byla zkonstruována křivka E/[A] k fenylefrinu. Odezvy sloučenin, které vykazují agonismus byly vyjádřeny jako procentová část maximální odezvy vzhledem k fenylefrinu. Hodnota asymptoty křivky testované látky vzhledem • 9 · ·· ·» 9 999 • 999 99« 9 9 99
9 99999 9 9»·
9 · ♦ · 99 ·· 999 9· • 99 9999999 • 9 999 ·· ·· ··· · k fenylefrinu vyjadřovala vnitřní aktivitu sloučenin (předpokládalo se, že fenylefrin má vnitřní aktivitu rovnou jedné).
Hodnota p[A50] je měřítko síly agonisty. Je to záporně vzatý logaritmus koncentrace agonisty, která vykazuje odezvu poloviční vzhledem k odezvě maximální. Pro sloučeniny s vnitřními aktivitami významně menšími než 1, např. < 0,8, lze počítat hodnoty účinnosti a hodnoty afinit (pA50) použitím srovnávací analýzy. Tato analýza předpokládá, že fenylefrin sehrává v tomto systému úlohu úplného agonisty, a tak definuje operační parametry modelu Em a n (Leff, et al, „Estimation of agonist affinity and efficacy by direct and operational model fitting.“, J. Pharmacol. Methods., 1989,23,225-237). Tyto parametry lze použít, aby bylo možné provést na testovacích sloučeninách srovnávací analýzu. Afinita je vyjádřena jako pKA (záporně vzatý lpgaritmus koncentrace agonisty, který obsazuje polovinu receptorů).
Kvantifikace antagonismu
Sloučeniny, které neprojevují agonismus, byly však zkoumány jako antagonisté tím, jakým způsobem inkubují tkáně s co možno nej vyšší koncentrací a následnou konstrukcí E/[A] křivek. Stupeň posunu těchto křivek do prava ve srovnání s kontrolní fenylefrinovou křivkou dovolil odhadnout afinitu testované sloučeniny. Takovéto odhady afinity jsou ukázány jako hodnoty pA2 (záporně vzatý logaritmus koncentrace antagonisty, který poskytuje dvojnásobné přemístění kontrolní křivky E/[A] vpravo).
Potvrzení agonismu zprostředkovaného cg
Jako standardní antagonista ai byl určený prazosin. Pokud testovaná látka ukázala agonismus, pak, po dosažení asymptoty E/[A] křivky testované sloučeniny, byl přidán prazosin (1 μΜ), aby se vidělo, zda-li byla odezva obrácena. Pokud antagonista oci obrací odezvu testované látky, tak to naznačuje, že agonismus je zprostředkován pomocí aj.
JUDr. Ivan HOREČEK
Advokátn’ a patentová kancelář 160 00 Praha 6. Na naště sv. Jiří 9 P.O. BOX 275, ltíO 4) Praha 6 Česká republika

Claims (24)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina o vzorci I, včetně jejích optických izomerů
    R
    I ^(CH2)p-X-(CH2)q-O-(CH)r-Y
    X představuje -SO2NH- nebo -NHSO2“, p,q, r jsou nezávisle 2 nebo 3,
    Y představuje thienyl volitelně substituovaný alkylem nebo halogenem či fenylthio- nebo fenyl volitelně substituovaný alkylem nebo halogenem a každý R představuje nezávisle H nebo alkyl;
    a farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy těchto látek.
  2. 2. Sloučenina, tak jak je nárokována v nároku 1, ve které je q rovno 2.
  3. 3. Sloučenina, tak jak je nárokována v nároku 1, ve které je r rovno 2.
  4. 4. Sloučenina, tak jak je nárokována v nároku 1, ve které je Y fenyl substituovaný methylem.
  5. 5. Sloučenina, tak jak je nárokována v nároku 1, ve které je Y fenyl substituovaný halogenem vybraným z chlor nebo fluor substituentu.
    ·· · ·· ·♦ ·· ·♦ • φ ·« ♦ ♦ ·»·«·
    9 9 9 · · ·♦· · ··♦ φ φ · Φ Φ Φ Φ · · Φ···· φφφ φ Φ Φ ΦΦ · Φ φφ φφ· ·Φ ΦΦ ····
  6. 6. Sloučenina, tak jak je nárokována v nároku 1, ve které je X -SO2NH-, p je3,paqjsourovné2.
  7. 7. Sloučenina, tak jak je nárokována v nároku 1, ve které je X -NHSO2-, p, q ar jsou rovné 2.
  8. 8. Sloučenina, tak je nárokována v jakékoliv předcházející části, ve formě farmaceuticky přijatelné soli vybrané z hydrochloridu, citrátu, D,Llaktátu, hemisulfátu, hemitartrátu, D-glukokonátu, methansulfonátu, ptoluensulfonátu, hemifumarátu, benzoátu, xinafoátu, hemisukcinátu, 3hydroxy-2-naftoátu, hemiembonátu, hemialeátu, D-kafrosulfonátu, 4chlorbenzoátu, 5-methylsalicylátu, sacharinátu, monomethylsuberátu, hemisuberatové a difenylacetátové soli.
  9. 9. Sloučenina, tak jak je nárokována v nároku 1, vybraná z výběru zahrnující
    3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-(2fenylethoxy)ethyl]propansulfonamid;
    N-[2-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]ethyl]-2(2-fenylethoxy)ethansulfonamid;
    3 - [2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3 -benzothiazol-7-yljethy lamino] -N- [2- [2-(5 methyl-2-thienyl)ethoxy]ethyl]propansulfonamid;
    N-[2-[2-(4-Fluorfenyl)ethoxy]ethyl]-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3benzothiazol-7-yl)ethylamino]propansulfonamid;
    N-[2-[2-(4-Clorfenyl)ethoxy]ethyl]-3-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-l,3benzothiazol-7-yl)ethylamino]propansulfonamid;
    3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4methylfenyl)ethoxy]ethyl]propansulfonamid;
    (R,S)-3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2fenyl-1 -propoxy)ethyl]propansulfonamid;
    3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-l,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(2methylfenyl)ethoxy]ethyl]propansulfonamid; and
    3 - [2-(4-Hydroxy-2-oxo-3 Η-1,3 -benzothiazol-7-y l)ethylamino]-N- [2-(2fenylthioethoxy)ethyl]ethyl]propansulfonaniid.
  10. 10. Sloučenina, tak jak je nárokována v nároku 9, vyskytující se ve formě hydrogenchloridové soli.
  11. 11. Postup pro přípravu sloučenin, jak je nárokováno v jakémkoliv nároku
    1-10, skládající se ze selektivní reduktivní alkylace sloučeniny o vzorci II sloučeninou o vzorci III, ·· ·· • · · • · · · · • · · · φ· ·♦ ···· • · ·· •· ·· • · · ·· • ·♦ ····
    R
    I
    O=CH-(CH2)p_1-X-(CH2)q-O-(CH)r-Y m ve které p, q, r, R, X a Y jsou definovány v nároku 1, v přítomnosti redukčního činidla.
  12. 12. Postup pro přípravu sloučenin, jak je nárokováno v jakémkoliv nároku
    1-10, skládající se ze selektivní redukce sloučeniny o vzorci IV, ve které p,q, r, R, X a Y jsou definovány v nároku 1.
  13. 13. Postup pro přípravu sloučeniny tak, jak je nárokováno v jakémkoliv nároku 1-10, skládající se z alkylace sloučeniny o vzorci II nebo její soli, esteru nebo amidu alkylačním činidlem o vzorci VI
    R L-(CH2)p-X-(CH2)q-O-(CH)r-Y
    VI • · •44
    44 ·· ··4 ·
    4 4 4 · · 44
    4 4 4 4 4 4444 • · · 44 44444
    4 4 4 4 4 44 ve které jsou p,q,r,R, X a Y definovány v nároku 1 a L představuje lehce odštěpitelnou skupinu, jako je halogen, např. chlorid, bromid nebo jodid nebo alkyl-či arysulfonylová skupina, např. methansulfonyloxy.
  14. 14. Postup pro přípravu sloučenin, jak je nárokováno v jakémkoliv nároku
    1-10, skládající se ze selektivní redukce sloučeniny o vzorci VII
    VII ve které jsou p,q,r,R, X a Y definovány v nároku 1.
  15. 15. Sloučeniny o vzorci IV,
  16. 16. Sloučeniny o vzorci VII,
    VII ve které jsou p,q,r,R, X a Y definovány v nároku 1.
  17. 17. Sloučeniny o vzorci III,
    R
    I
    O=CH-(CH2)p.1-X-(CH2)q-O-(CH)r-Y III ve které jsou p,q,r,R, X a Y definovány v nároku 1.
  18. 18. Sloučeniny o vzorci V, ? v HOOC-(CH2)ř,-X{CH2),-O-(CH)r-Y ve které jsou p,q,r,R, X a Y definovány v nároku 1.
  19. 19. Použití sloučeniny o vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo amidu v terapii.
  20. 20. Použití sloučeniny o vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo amidu ve výrobě léčiva na léčbu obstruktivních dýchacích potíží, speciálně na léčbu astmatu nebo chronické brontichidy.
  21. 21. Metoda léčby chorob dýchacích cest, která se skládá z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci I nebo její • · • 9
    9 9 9 9 9 • 9 9 ·
    9 99
    999
    9 99 9·
    9 99 farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo amidu pacientovi trpícímu nebo majícímu sklony k takovýmto chorobám.
  22. 22. Farmaceutické složení skládající se ze sloučeniny o vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo amidu rozptýlené v nosiči, který volitelně obsahuje excipienty, maziva nebo stabilizující činidla.
  23. 23. Farmaceutické složení obsahující sloučeninu o vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo amidu rozptýlené v zmizené vodní suspenzi nebo roztoku, u kteréh je možné nastavovat pH a/nebo tonicitu.
  24. 24. Farmaceutické složení obsahující sloučeninu o vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo amidu rozptýlené ve formě suchého prášku pro potřeby inhalace, též s možností přítomnosti vhodného nosiče.
CZ98740A 1995-09-15 1996-09-12 Derivát benzothiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ74098A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9518952.8A GB9518952D0 (en) 1995-09-15 1995-09-15 Compounds
GBGB9614346.6A GB9614346D0 (en) 1996-07-10 1996-07-10 Benzothiazolone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ74098A3 true CZ74098A3 (cs) 1998-08-12

Family

ID=26307771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98740A CZ74098A3 (cs) 1995-09-15 1996-09-12 Derivát benzothiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (29)

Country Link
US (5) US5846989A (cs)
EP (1) EP0850232B1 (cs)
JP (1) JP3213327B2 (cs)
KR (1) KR19990044674A (cs)
CN (2) CN1073098C (cs)
AR (1) AR004512A1 (cs)
AT (1) ATE190610T1 (cs)
AU (1) AU706094B2 (cs)
BR (1) BR9610316A (cs)
CA (1) CA2231003A1 (cs)
CY (1) CY2227B1 (cs)
CZ (1) CZ74098A3 (cs)
DE (1) DE69607183T2 (cs)
EE (1) EE03395B1 (cs)
ES (1) ES2146901T3 (cs)
GR (1) GR3033681T3 (cs)
HK (1) HK1008781A1 (cs)
HU (1) HUP9802393A3 (cs)
IL (4) IL141956A0 (cs)
IS (1) IS4679A (cs)
MY (1) MY113518A (cs)
NO (1) NO310721B1 (cs)
NZ (4) NZ318007A (cs)
PL (1) PL325517A1 (cs)
PT (1) PT850232E (cs)
SK (1) SK282394B6 (cs)
TR (1) TR199800457T2 (cs)
TW (1) TW356468B (cs)
WO (1) WO1997010227A1 (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2287617T3 (es) * 1997-10-17 2007-12-16 Ark Therapeutics Limited Utilizacion de inhibidores del sistema renina-angiotensina.
SE0004750D0 (sv) * 2000-12-19 2000-12-19 Astrazeneca Ab Novel formulation
PE20050130A1 (es) * 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
GB0218629D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Novartis Ag Organic compounds
JP4851937B2 (ja) 2003-11-21 2012-01-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作動性受容体作動薬活性およびムスカリン受容体拮抗薬活性を有する化合物
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200738658A (en) * 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN101282950B (zh) * 2005-08-09 2012-09-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的苯并噻唑酮衍生物
TW200740781A (en) * 2005-08-29 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200833670A (en) * 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
BRPI0722095A2 (pt) * 2006-12-20 2014-04-01 Astrazeneca Ab Derivados de amina e seu uso em doenças mediadas por beta-2-adrenor-receptor
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
CN102124003A (zh) 2008-06-18 2011-07-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为治疗呼吸系统疾病的β2肾上腺素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮衍生物
KR20110022611A (ko) * 2008-06-20 2011-03-07 아스트라제네카 아베 베타２－아드레날린수용체 활성의 조절을 위한, ４－히드록시－２－옥소－２,３－디히드로－１,３－벤조티아졸－７－일 화합물을 포함하는 제약 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314944A (en) * 1980-08-22 1982-02-09 Smithkline Corporation 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones
US4452808A (en) * 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones
GB8426200D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
US4554287A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones
US4554284A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones
EP0180994A3 (en) * 1984-11-08 1987-09-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Antihypertensive dialkyl aminoethylaniline derivatives
DE3728695A1 (de) * 1987-08-25 1989-03-09 Schering Ag Neue benzimidazol-derivate
GB9024208D0 (en) * 1990-11-07 1990-12-19 Salutar Inc Compounds
GB9210632D0 (en) * 1992-05-19 1992-07-01 Fisons Plc Compounds
IE914003A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Astra Pharma Prod Biologically Active Amines
GB9211172D0 (en) * 1992-05-27 1992-07-08 Fisons Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL123639A (en) 2002-04-21
CN1073098C (zh) 2001-10-17
NZ332395A (en) 1999-02-25
EE03395B1 (et) 2001-04-16
NZ332397A (en) 1999-02-25
EP0850232B1 (en) 2000-03-15
AU706094B2 (en) 1999-06-10
MX9801963A (es) 1998-08-30
BR9610316A (pt) 1999-07-06
US5977384A (en) 1999-11-02
JPH11512422A (ja) 1999-10-26
IL141956A0 (en) 2002-03-10
TW356468B (en) 1999-04-21
MY113518A (en) 2002-03-30
TR199800457T2 (xx) 1998-07-21
SK29598A3 (en) 1999-01-11
CY2227B1 (en) 2003-04-18
AU6937196A (en) 1997-04-01
NO310721B1 (no) 2001-08-20
PT850232E (pt) 2000-08-31
NO981104D0 (no) 1998-03-12
AR004512A1 (es) 1998-12-16
HUP9802393A3 (en) 2000-01-28
WO1997010227A1 (en) 1997-03-20
ATE190610T1 (de) 2000-04-15
KR19990044674A (ko) 1999-06-25
NZ332396A (en) 1999-02-25
GR3033681T3 (en) 2000-10-31
IL141954A0 (en) 2002-03-10
US6080869A (en) 2000-06-27
US5973167A (en) 1999-10-26
US5846989A (en) 1998-12-08
EP0850232A1 (en) 1998-07-01
DE69607183D1 (de) 2000-04-20
DE69607183T2 (de) 2000-11-23
IL141955A0 (en) 2002-03-10
SK282394B6 (sk) 2002-01-07
NO981104L (no) 1998-05-14
HUP9802393A2 (hu) 1999-04-28
HK1008781A1 (en) 1999-05-21
NZ318007A (en) 1999-07-29
CN1356323A (zh) 2002-07-03
IS4679A (is) 1998-03-04
IL123639A0 (en) 1998-10-30
JP3213327B2 (ja) 2001-10-02
CN1202163A (zh) 1998-12-16
EE9800069A (et) 1998-10-15
CA2231003A1 (en) 1997-03-20
PL325517A1 (en) 1998-08-03
ES2146901T3 (es) 2000-08-16
US6008365A (en) 1999-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ74098A3 (cs) Derivát benzothiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
PT1431284E (pt) Derivado de sulfureto de diarilo, um seu sal de adição e imunossupressor
RU2114108C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
NL1026203C2 (nl) Verbindingen toepasbaar voor de behandeling van ziekten.
EP1539724A1 (en) Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity
SK117495A3 (en) Heterocycle containing amidine derivatives, their preparation and use
US5929100A (en) Biologically active benzothiazolone ethanamines
FR2845384A1 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
WO1997023470A9 (en) Biologically active benzothiazolone ethanamines
WO2018077898A1 (en) N,n&#39;-diarylurea, n,n&#39;-diarylthiourea and n,n&#39;-diarylguanidino compounds for use in treatment and prevention of inflammatory disease
AU715774B2 (en) Intermediates for the production of pharmaceutically useful benzothiazolone derivatives
RU2172313C2 (ru) Соединения бензотиазолона, способы и промежуточные соединения для их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции
MXPA98001963A (en) Derivatives of benzotiazazol
JP2007518681A (ja) 環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬
JPH05262736A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
CA2296606A1 (en) Fused heterocyclic compounds and their use as kynurenine-3-hydroxylase inhibitors
JPH0812659A (ja) チアゾール誘導体及びこれを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic