KR19990044674A - 벤조티아졸론 유도체 - Google Patents

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로저 빅토르 보네르트
로저 찰스 브라운
피터 알란 케이지
프란시스 인스
게리 페로도
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니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트)
아스트라 파마슈티칼스 리미티드
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Abstract

본 발명은 광학 이성질체를 포함하는 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 아미드에 관한 것이다.
<화학식 I>
(상기 식 중,
X는 -SO2NH- 또는 -NHSO2-이고,
p, q 및 r은 독립적으로 2 또는 3이고,
Y는 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 티에닐이거나, 또는 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐티오- 또는 페닐이고,
각 R은 독립적으로 H 또는 알킬임)

Description

벤조티아졸론 유도체
벤조티아졸론 유도체는 공지되어 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원, 제WO92/08708호 및 제WO93/23385호에는 생물학적으로 활성인 아민, 이들 중에는 β2-아드레날린성 수용체 효능약 및 도파민 DA2- 수용체 효능약이고, 기도 폐쇄 질환을 치료하는데 사용되는 생물학적으로 활성인 아미노에틸 벤조티아졸론 유도체가 개시되어 있다.
제WO93/24473호에는 하기 화학식의 7-(2-아미노에틸)-벤조티아졸론 화합물이 개시되어 있다.
(상기 식 중,
X 및 Y는 독립적으로 -S(O)n또는 -O-이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
p, q 및 r은 독립적으로 2 또는 3이고,
Z는 할로겐, OR1, NO2또는 NR2R3에 의해 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 N, O 또는 S 함유 5원 또는 6원 헤테로사이클이고,
R1, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 알킬 C1-6임)
화합물은 β2-아드레날린성 수용체 및 도파민 DA2- 수용체 효능약이고 기도 폐쇄 질환의 치료에 사용된다.
본 발명자들은 도파민 DA2- 수용체 효능약 및 β2-아드레날린성 수용체로서 유용한 신규 7-(2-아미노에틸)-벤조티아졸론 유도체의 군을 발견하였다.
본 발명은 신규 벤조티아졸론 유도체, 특히 신규 7-(2-아미노에틸)-벤조티아졸론 유도체 및 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
신규 화합물은 도파민 DA2- 수용체 효능약 및 β2-아드레날린성 수용체 효능약이다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은 광학 이성질체를 포함하는 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 아미드를 제공하는 것이다.
(상기 식 중,
X는 -SO2NH- -NHSO2-이고,
p, q 및 r은 독립적으로 2 또는 3이고,
Y는 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 티에닐이거나, 또는 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐티오 또는 페닐이고.
각 R은 독립적으로 H 또는 알킬임)
화합물은 약물동력학적으로 활성이다. 이들은 도파민 DA2- 수용체 효능 작용 및 β2-아드레날린성 수용체 효능 작용을 모두 보인다. 이들은 α1-아드레날린성 수용체 효능 작용을 아주 적게 또는 전혀 보이지 않는다. 이 화합물은 유리한 작용 지속 시간 및 DA2/B2비를 갖는다.
상기 화학식 I에서 q는 2이고, r은 2인 것이 바람직하다.
Y가 알킬에 의해 치환된 페닐인 경우, 알킬기는 바람직하게는 C1-6, 예를 들어 C1또는 C2기, 가장 바람직하게는 메틸이다.
Y가 할로겐에 의해 치환된 페닐인 경우, 할로겐 치환체는 클로로 또는 플루오로 치환체인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 SO2NH이고, p가 3이고, q 및 r이 각각 2인 화학식 I의 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 X가 NHSO2이고, p, q 및 r이 모두 2인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 적절한 제약학적으로 허용가능한 염에는 무기산 및 유기산으로부터 유래된 산부가염이 포함된다. 또한, 이 화합물은 적절한 염기와의 염을 형성할 수 있다. 적절한 염의 예에는 염산염, 시트르산염, D,L-락트산염, 헤미술폰산염, 헤미타르타르산염, D-글루콘산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 헤미푸마르산염, 벤조산염, 크시나포에이트, 헤미숙신산염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 헤미엠보네이트, 헤미말레산염, D-캄포르술폰산염, 10-운데카노에이트, 말델산염, 나트탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 4-메톡시벤조산염, 4-클로로벤조산염, 5-메틸살리실산염, 사카리네이트, 모노메틸수베르산염, 헤미수베르산염 및 디페닐아세트산염이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 적절한 제약학적으로 허용가능한 에스테르에는 페닐알킬 및 알킬에스테르가 포함된다.
적절한 아미드에는 비치환되거나 또는 1- 또는 2-치환된 알킬 또는 페닐아미드가 포함된다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐에톡시)에틸]프로판술폰아미드,
N-[2-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]에틸]-2-(2-페닐에톡시)에탄술폰아미드,
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(5-메틸-2-티에닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드,
N-[2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에틸]-3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]프로판술폰아미드,
N-[2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]에틸]-3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]프로판술폰아미드,
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드,
(R,S)-3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐-1-프로폭시)에틸]프로판술폰아미드,
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드 및
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐티오에톡시)에틸]프로판술폰아미드이고, 바람직하게는 염 형태이고, 더욱 바람직하게는 염산염 형태이다.
또한, 본 발명은 환원제 존재 하에 화학식 III의 화합물을 사용하여 화학식 II의 화합물을 선택적으로 환원성 알킬화시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(상기 식 중, p, q, r, R, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)
환원제는 예를 들어, 석탄과 같은 지지체 상에서 백금, 산화백금, 팔라듐, 산화팔라듐, 라네이 니켈 또는 로듐과 같은 촉매의 존재 하에 에탄올과 같은 알코올, 또는 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 물 또는 이들의 혼합물을 반응 용매로 사용하여 상온 또는 승온 및 상압 또는 승압 하에서 수소일 수 있다. 바람직한 온도는 실온이다. 바람직한 압력은 1 내지 3 기압이다. 또 다른 환원제는 붕수소화나트륨 또는 시아노붕수소화나트륨과 같은 금속 수소화물일 수 있다. 수소화물 환원제를 사용하기에 적절한 용매는 특히 사용되는 수소화물에 의존하고, 당업계의 숙련가에게 공지되어 있을 것이다. 적절한 용매에는 에탄올 또는 메탄올과 같은 알코올이 포함된다.
본 발명의 방법은 상기 조건 하에서 환원되어 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는 중간체 이민 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem., 1987, 30, 1116]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 알데히드는 그 자체가 공지된 수많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이산화이소티아졸리딘 (예를 들어, 실시예 1c에서와 같이)는 톨루엔 중의 DIBAL을 사용하여 환원될 수 있고, 아세탈 (예를 들어, 실시예 2b에서와 같이)은 70% 아세트산 수용액을 사용하여 가수분해될 수 있고, 에스테르 (예를 들어, 실시예 3d에서와 같이)는 톨루엔 중에서 DIBAL에 의해 환원될 수 있다. 특정 전구체 화합물의 특정 합성은 실시예에 기재되어 있고, 다양한 표적물에 적용될 수 있다.
또한, 화학식 III의 알데히드는 DMSO, DCC 및 무수 인산, 또는 피리디늄클로로크로메이트 또는 피리디늄디크로메이트를 사용하여 상응하는 알코올을 부분 산화시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 IV의 화합물의 선택적 환원을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(상기 식 중, p, q, r, R, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)
적절한 환원제에는 디보란 및 알란 (수소화알루미늄)과 같은 전자 친화적 환원제 또는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드와 같은 수소화금속 착물과 같은 친핵적 환원제가 포함된다. 바람직한 환원제는 디보란이다. 용매는 반응 조건에 불활성이어야 한다. 비양자성 용매는 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 또는 1,2-디메톡시에탄이 바람직하다. 반응은 약 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 통상의 방법에 의해 화학식 II의 아민과 화학식 V의 적절한 산 또는 상응하는 산 염화물의 커플링에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 커플링은 디시클로헥실카르보디이미드의 존재 하에 시한(Sheehan) 및 헤스(Hess) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067]의 방법을 사용하여 디시클로헥실카르보디이미드, 또는 스태브(Stabb)의 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351]에 기재된 1,1'-카르보닐디이미다졸, 또는 실시에 1e의 방법에 따라 DMF와 같은 용매 중에서 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재 하에 수행할 수 있다. 이 방법에서 요구되는 산은 실시예 1b의 방법에 따라 메탄올 수용액 중 수산화리튬을 사용하여 가수분해함으로써 상응하는 에스테르로부터 얻을 수 있다. 실시예 1a, 2d, 3d, 4f, 5d, 6d, 7d, 8d 및 9d는 에스테르를 형성하는 특정 방법을 기재하고 있고, 이들 방법은 화학식 II의 아민과의 커플링을 위한 추가의 산을 형성하기 위한 다른 에스테르를 형성하는데 사용될 수 있다. 산 염화물은 실온 내지 환류 온도 하의 톨루엔 중에서 옥살릴클로라이드 또는 티오닐클로라이드와의 반응에 의해 산으로부터 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다수의 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VI의 알킬화제를 사용하여 화학식 II의 화합물 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드의 알킬화는 이러한 방법 중의 하나이다.
(상기 식 중,
p, q, r, R, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고,
L은 양호한 이탈기, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할라이드, 또는 메탄술포닐옥시와 같은 알킬- 또는 아릴술포닐옥시기임)
반응은 예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민, N, N'-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에 수행할 수 있다.
반응은 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 부탄온 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤, 디메틸포름아미드와 같은 치환된 아미드, 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소와 같은 용매에서 실온 내지 용매의 환류 온도의 범위에서 수행할 수 있다. 반응은 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 VI의 알킬화제는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 상응하는 알코올 (즉, L이 OH인 화합물)로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 알코올은 할로겐화제와 반응하여서 L이 할로겐 원자인 화학식 VI의 화합물을 생성할 수 있다. 적절한 할로겐화제에는 예를 들어, 트리페닐포스핀-테트라할로게노메탄 부가물 (편리하게는 예를 들어, 트리페닐포스핀과 카르본테트라브로마이드의 반응에 의해 동일 반응계에서 형성됨)가 포함된다. 반응은 아세토니트릴, 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소와 같은 용매의 존재 하에 예를 들어, 0-30℃의 온도에서 일어날 수 있다.
다른 방법은 화학식 VII의 화합물을 선택적 환원시키는 것이다.
(상기 식 중,
p, q, r, R, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)
적절한 환원제에는 전자 친화성 환원제, 예를 들어 디보란 및 알란 (알루미늄 수소화물), 또는 친핵적 환원제, 예를 들어 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드와 같은 수소화금속 착물이 포함된다. 바람직한 환원제는 디보란이다. 용매는 반응 조건에 불활성이어야 한다. 비양자성 용매는 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 1,2-디메톡시에탄이 바람직하다. 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 환류 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 통상의 수단에 의해 아민과 산 또는 산 염화물의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 커플링은 화학식 IV의 화합물관 관련되어 기재된 바와 같이, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재 하에 수행할 수 있다. 커플링 반응에 요구되는 아민은 염기의 존재 하에 L이 양호한 이탈기, 예를 들어 염소 또는 브롬과 같은 할라이드인 화학식 VI의 화합물을 프탈이미드와 반응시켜서 제조할 수 있다. 생성된 이미드는 에탄올 중 히드라진 수화물을 사용하여 처리하여서 이탈기가 아미노기에 의해 치환된 화학식 VI의 화합물을 형성할 수 있다.
상기 방법에서, 출발물질에 존재하는 임의의 관능기, 예를 들어 히드록시 또는 아미노기는 보호되어야 한다. 적절한 보호기 및 이를 제거하는 방법은 예를 들어, 그린(T.W. Greene) 및 우츠(P.G.M. Wuts)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons Inc., 1991]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법은 하나 이상의 관능기가 보호되어 있는 상응하는 보호된 화학식 I의 화합물로부터 보호기를 제거하고, 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로 전환하거나, 또는 그 역도 포함한다.
제약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 용매의 존재 하에 화학식 I의 화합물을 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 에스테르는 에스테르화 또는 트랜스에스테르화와 같은 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 아미드는 화학식 I의 화합물을 산 또는 산 염화물과 반응시키는 것과 같은 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IV의 중간체는 신규하므로, 본 발명의 또 다른 측면에 따라 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
<화학식 IV>
(상기 식 중,
p, q, r, R, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)
또한, 상기 정의된 화학식 VII의 중간체는 신규하고, 따라서, 본 발명에서 제공된다.
또한, 상기 정의된 화학식 III의 알데히드는 신규하고 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 화학식 V의 산 및 상응하는 산 염화물은 신규하고 본 발명에 의해 제공된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 에스테르 및 아미드는 도파민 DA2-수용체 효능약이다. 소의 뇌하수체 막에서 DA2-수용체 결합 부위에 대한 시험 화합물의 결합 친화성은 비가수분해성 GTP 유사체의 존재 또는 부재 하에 각각 [3H]-N-n-프로필노르아포모르핀 및 [3H]-스피페론의 치환으로부터 측정될 수 있다[시블리(D.R. Sibley), 델린(A. DeLean) 및 크리스(I. Creese), Anterior Pituitary Dopamine Receptor, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem, 1982, 257(11), 6351-6361]. 또한, DA2-수용체 활성은, 브라운(Brown) 및 오코노르(O'Connor)의 문헌[Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P]에 기재된 바와 같이, 관능적 스크린, 토기에서 단리된 귀 동맥에서 입증될 수 있다. 또한, 화합물은 β2-아드레날린성 수용체 효능약이다. 이 활성은 더갈(I.G. Dougall), 하르퍼(D. Harper), 잭슨(D.M. Jackson) 및 레프(P. Leff)의 문헌[Br. J. Pharmacol,. 1991, 104, 1057]에 기재된 바와 같이, 기니아 피크의 단리된 기관에서 입증될 수 있다. α1-수용체 활성은 본 명세서의 약제학적 실시예에 기재된 토기에서 단리된 귀 동맥 스크린을 사용하여 분석할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 에스테르 및 아미드는 기관지염성 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식(예를 들어, 후기 천식 및 기도 과도 반응)을 포함하는 천식, 및 기관지염 등(예를 들어, 영국 특허 제2022078 및 Br. J. Pharmacol., 1987, 24, 4983)을 포함하는 기도 질환을 치료하는데 사용된다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 에스테르 및 아미드는 또한 염증성 및 알레르기성 피부 질환, 소세포 폐암과 같은 암, 충혈성 심장질환 및 녹내장 등의 다양한 질환을 치료하는데 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"에는 예방 및 질병 증상의 완화가 포함된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드의 치료적 용도를 제공한다.
또한, 기도 폐쇄 질환, 특히 천식 또는 만성 기관지염의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 질환으로 고생하거나 또는 민감한 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드를 투여하는 것을 포함하는 기도 폐쇄 질환의 치료 방법을 제공한다.
통상의 1일 투여 단위는 예를 들어, 국부적 투여에 있어서는 1 ㎍ 내지 10 ㎎, 바람직하게는, 예를 들어, 2회 또는 3회로 나누어서 10 내지 500 ㎍, 또는 경구 투여에 있어서는 10 ㎍ 내지 100 ㎎, 바람직하게는 예를 들어 2회 또는 3회에 나누어 100 ㎍ 내지 10 ㎎일 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드는 그 자체로 또는 적절한 제약 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
투여는 흡입, 및 경구 또는 정맥내 투여와 같은 다른 경로에 의해 이뤄질 수 있다.
비강 또는 폐를 통한 투여는 적절한 흡입 장치에 의해 이뤄질 수 있다.
예를 들어 계량 투여 흡입 장치는 에탄올, 계면활성제, 윤활제 및 안정화제와 같은 추가의 부형제의 존재 또는 부재 하에, 적절한 추진제에 분산된 화합물을 투여하는데 사용될 수 있다.
적절한 추진제에는 탄화수소, 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로카본 추진제, 또는 이들 추진제의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 추진제는 P314a 및 P227이고, 이들은 각각 단독으로 또는 다른 추진제 및(또는) 계면활성제 및(또는) 다른 부형제와 혼합되어서, 예를 들어 서로 혼합되어 사용될 수 있다.
네불리징(nebulising)된 수성 현탁액, 또는 바람직하게는 용액을 적절한 pH 및(또는) 삼투성(tonicity) 조절의 존재 또는 부재 하에 단일 투여 또는 다중 투여 장치로서 사용할 수 있다.
건조 분말 흡입기는 화합물을 단독으로 또는 제약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여 사용할 수 있고, 후자의 경우 미분화된 분말 또는 순차적 혼합물로서 사용할 수 있다. 건조 분말 흡입기는 단일 투여 또는 다중 투여될 수 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 사용할 수 있다.
계량 투여 흡입기, 네불리저(nebuliser) 및 건조 분말 흡입 장치는 공지되어 있고, 다양한 장치가 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되나 이에 의해 제한되지 않고, 온도는 섭씨로 표시된다. 필요한 경우, 반응은 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기 하에서 수행하였다. 필요한 경우, 예비적 HPLC 분리는 일반적으로 BDSC-18 역상 실리카를 사용하는 노바팩 (Novapak) (등록상표), 본다팩 (Bodapak) (등록상표) 또는 하이퍼실 (Hypersil) (등록상표) 칼럼을 사용하여 수행하였다. 피셔 매트릭스 60 실리카 (35-70 미크론)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다.
<실시예 1>
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐에톡시)에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
a) 메틸 3-[2-(2-페닐에톡시)에틸아미노술포닐]프로파노에이트
2-(2-페닐에톡시)에탄아민 1.95 g을 실온에서 디클로로메탄 중에서 교반하였다. 트리에틸아민 3.36 ㎖, 이어서 메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 희석하고, 묽은 염산, 이어서 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여서 연황색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0.1% 에탄올:디클로로메탄을 용출제로 사용)에 의해 정제하여서 부표제 화합물 1.68 g을 연황색 오일로 얻었다.
질량 스펙트럼: FAB 316(M+H);
1H nmr (360 MHz, CDCl3) δ: 2.75(2H, t), 2.85(2H, t), 3.18-3.35(4H, m), 3.46-3.57(2H, m), 3.60-3.77(5H, m), 4.44(1H, brt), 7.12-7.35(5H, m).
1Chem. Ber., 1964, 97, 510-519.
2J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 128-132.
b) 3-[2-(2-페닐에톡시)에틸아미노술포닐]프로판산
단계 a)의 생성물 1.68 g을 메탄올 30 ㎖에 용해시켰다. 물 30 ㎖ 중 수산화리튬 0.45 g을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 에테르로 세척하였다. 수성층을 묽은 염산으로 산성화하고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여서 부표제 화합물 0.97 g을 백색 고체로서 얻고 추가로 정제하지 않았다.
융점 80-82 ℃;
질량 스펙트럼: ESI 300 (M-H);
1H nmr(360 MHz, CDCl3δ; 2.77-2.95(4H, m), 3.20-3.47(4H, m), 3.51-3.58(2H, m), 3.69(2H, t), 4.66(1H, t), 7.18-7.38(5H, m).
c) 2-[2-(2-페닐에톡시)에틸]-3-이소티아졸리디논-1,1'-디옥사이드
단계 b)의 생성물 34 g을 디메틸포름아미드 200 ㎖에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 20.12 g을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 15.7 ㎖을 가하고, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산에 붓고 에틸아세테이트 (×3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여서 연황색 오일을 얻고 이를 플래쉬 크로마토그래피 (50% 에틸아세테이트:석유를 용출제로 사용)하여서 부표제 화합물 27.4 g을 오일로 얻었다.
질량 스펙트럼: ESI 301 (M+NH4);
1H nmr (360 MHz, CDl3) δ: 2.87(2H, t), 2.99(2H, t), 3.51(2H, t), 3.64-3.68(4H, m), 3.76(2H, t), 7.18-7.43(5H, m).
d) 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐에톡시)에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
단계 c)의 생성물 0.62 g을 톨루엔 20 ㎖에 용해시킨 후, -70℃로 냉각하였다. 온도를 -58℃로 유지하면서, 디이소부틸알루미늄히드라이드 1.6 ㎖ (톨루엔 중 1.5 M)을 15분 동안 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, TLC는 출발 물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 에틸아세테이트 9 ㎖을 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하고, 10% 타르타르산칼륨나트륨 용액을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트(×3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매의 약70%를 진공 하에 제거하였다. 메탄올 20 ㎖을 혼합물에 가하고, 용매의 약 70%를 다시 진공 하에 제거하고, 이를 2번 반복하였다. 이 용액을 메탄올 20 ㎖로 희석하고, 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로브로마이드 0.64 g을 가하였다. 빙초산을 사용하여 pH를 pH4로 조정하였다. 시아노붕수소화나트륨 0.14 g, 이어서 황산나트륨 50 ㎎을 가하고, 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 수산화암모늄 수용액을 가하여 염기화하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중 10-25% 메탄올을 용출제로 사용)에 의해 정제하였다. 물질을 역상 HPLC (0.1% 수성 트리플루오로아세트산 중 25% 메탄올을 용출제로 사용)에 의해 정제하고, 염산염으로 전환한 후, 표제 화합물 0.417 g을 백색 고체로 얻었다.
융점 205-206 ℃;
질량 스펙트럼: FAB 480 (M+H);
1H nmr(360 MHz, d6DMSO) δ: 2.00(2H, t), 2.73-2.92(4H, m), 2.96-3.19(8H, m), 3.44(2H, t), 3.60(2H, t), 6.75(1H, d), 6.85(1H, d), 7.13-7.35(6H, m), 8.92(2H, s), 10.41(1H, s), 11.77(1H, s);
C22H29N3O5S2.HCl 원소 분석:
실측치; C, 51.48; H, 6.25; N, 8.41; S, 12.50%
이론치; C, 51.20; H, 5.86; N, 8.14; S, 12.43%
별법의 방법에서, 단계 a) 및 b)를 반복하고, 하기 단계 e) 및 f)를 수행하였다.
e) N-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]]-3-[2-(2-페닐에톡시)에틸아미노술포닐]프로판아미드
디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 단계 b)의 생성물 3.89 g, 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 3.22 g, 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP) 6.32 g의 용액을 -15℃로 냉각하고, 디이소프로필에틸아민 9.0 ㎖을 5분간 적가하였다. 용액을 -15℃에서 5분간 교반한 후, 13 ℃에서 4시간 동안 가온되도록 방치하였다. 이 혼합물을 2N 묽은 염산 500 ㎖에 40분 동안 적가하고, 1주일 동안 교반한 후, 고체를 여과로 회수하였다. 이 고체를 진공 하에 건조시켜서 부표제 화합물 4.5 g을 얻었다.
질량 스펙트럼 FAB 492 (M-H)
f) 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐에톡시)에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 2 ㎖ 중 단계 e)의 생성물 0.28 g의 용액에 1M 보란테트라히드로푸란 2.44 ㎖을 5분간 가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하고, 냉각한 후, 메탄올 1 ㎖을 조심스럽게 가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 메탄올 5 ㎖에 재용해시키고, 진한 염산 1 ㎖을 가하였다. 휘발성 물질을 다시 진공 하에 제거하였다. 잔사를 물과 에틸아세테이트 간에 분배시키고, 수성층을 회수하고, 다시 에틸아세테이트로 추출하였다. 수성층을 탄산수소나트륨으로 염기화하고, 클로로포름으로 4회 추출하였다. 한데 모은 클로로포름 추출물을 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 염산염으로 전환한 후, 표제 화합물 0.070 g을 얻었다.
<실시예 2>
N-[2-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]에틸]-2-(2-페닐에톡시)에탄술폰아미드 히드로클로라이드
a) 2-(2-페닐에톡시)에탄술포닐클로라이드
물 40 ㎖ 중 2-(2-페닐에톡시)에탄티올 1.0 g의 교반된 현탁액을 5-10℃에서 20분간 클로린으로 포화시켰다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 플러쉬시켜서 과잉의 염소를 제거하였다. 혼합물을 디클로로메탄(×2)으로 추출하고, 한데 모은 유기 추출물을 물로 세척하고, CaCl2상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여서 오일을 얻고, 이를 톨루엔과 공비시켜서 부표제 화합물 1.36 g을 황색 오일로 얻고 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
질량 스펙트럼: EI 248/250(M);
1H nmr(360 MHz, CDCl3)δ: 2.90(2H, t), 3.74(2H, t), 3.88(2H, t), 3.99(2H, t), 7.13-7.36(5H, m).
b) N-(2,2-디메톡시에틸)-2-(2-페닐에톡시)에탄술폰아미드
디클로로메탄 20 ㎖ 및 피리딘 0.358 ㎖ 중 단계 a)의 생성물 1.0 g의 교반된 용액을 디클로로메탄 5 ㎖ 중 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 0.438 ㎖의 용액을 5분간 적가하여 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 혼합물을 물로 세척한 후, CaCl2상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 오렌지색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (에테르를 용출제로 사용)에 의해 정제하여서 부표제 화합물 0.42 g을 황색 오일로 얻었다.
질량 스펙트럼: 335(M+NH4);
1H nmr (360 MHz, CDCl3)δ: 2.90(2H, t), 3.13(2H, t), 3.26(2H, t), 3.38(6H, s), 3.73(2H, t), 3.85(2H, t), 4.38(1H, t), 4.46(1H, t), 7.14-7.35(5H, m).
c) N-[2-(2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노)에틸]-2-(2-페닐에톡시)에탄술폰아미드 히드로클로라이드
70% 아세트산 수용액 5 ㎖ 중 단계 b)의 생성물 0.26 g의 용액을 100℃까지 2시간 동안 가열한 후, TLC는 출발 물질이 남아 있지 않는 것으로 나타났다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 메탄올 10 ㎖ 중에 용해시키고, 이 교반된 용액에 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로브로마이드 0.238 g, 시아노붕수소화나트륨 0.038 g, 이어서 아세트산 1방울을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진산 수산화암모늄 수용액을 가하여 염기화하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 잔사 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 17% 에탄올을 용출제로 사용)에 의해 정제하여서 제거하고, 선황색 껌을 얻었다. 이를 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 중 30-45% 아세토니트릴을 용출제로 사용)에 의해 정제하여서, 염산염으로 전환한 후, 표제 화합물 0.080 g을 백색 분말로 얻었다.
질량 스펙트럼: 466(M+H);
1H nmr(360 MHz, d6DMSO) δ: 2.81-2.90(4H, m), 3.04-3.09(4H, brd), 3.26-3.28(2H, m), 3.24(2H+H2O), 3.63(2H, s), 3.74(2H, t), 6.78(1H, d), 6.87(1H, d), 7.19-7.30(5H, m), 7.43(1H, t), 9.10(2H, s), 10.16(1H, s), 11.78(1H, s);
C21H27N3O5S2.HCl.0.5 H2O 원소 분석:
실측치; C, 49.35; H, 5.69; N, 8.30; S, 11.94%
이론치; C, 49.31; H, 5.67; N, 8.22; S, 12.52%
별법의 방법에서, 단계 a)를 반복하고, 하기 단계 d) 내지 단계 g)를 수행하였다.
d) 메틸[2-(2-페닐에톡시)에틸술포닐아미노]아세테이트
디클로로메탄 30 ㎖ 중 글리신 메틸에스테르 히드로클로라이드 2.52 g의 현탁액을 -18℃에서 교반하고, 디이소프로필에틸아민 8 ㎖을 10분간 가하였다. 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 여기에 디클로로메탄 10 ㎖ 중 단계 a)의 생성물 2.64 g을 10분간 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 교반된 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하였다. 50분 후, 혼합물을 5% 황산수소칼륨 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 부표제 화합물 58.5 g을 갈색 오일로 얻었다.
질량 스펙트럼 FAB 302(M+H)
1H nmr(360 MHz, CDCl3): 2.90(2H, t), 3.36(2H, t), 3.72-3.85(7H, m), 3.96(2H, t), 4.70(1H, brs), 7.20-7.31(5H, m).
e) 2-[(2-페닐에톡시)에틸술포닐아미노]아세트산
메탄올 30 ㎖ 중 단계 d)의 생성물 3.2 g의 용액을 빙조에서 냉각하고, 물 7 ㎖ 중 수산화리튬 수화물 1.06 g의 용액으로 5분간 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 염산 3 ㎖로 산성화한 후, 진공 하에 약 15 ㎖로 농축하였다. 잔사를 중탄산나트륨과 혼합하고 에테르로 추출하였다. 수성상을 포화 황산수소칼륨 수용액으로 포화시키고 에테르로 추출하였다. 이 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 고체를 얻었다. 생성물을 디클로로에탄-톨루엔 혼합물로부터 재결정하여 추가 정제하여서 부표제 화합물 1.57g을 결정성 고체로 얻었다.
질량 스펙트럼 FAB 288(M+H)
1H nmr(360 MHz, CDCl3): 2.90(2H, t), 3.32(2H, t), 3.74-3.78(4H, m), 3.89(2H, t), 4.66(1H, t), 7.20-7.33(5H, m), 8.07(1H, brs).
f) N-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]-2-[2-(2-페닐에톡시)에틸술포닐아미노]아세트아미드
디메틸포름아미드 605 ㎖ 중 단계 e)의 생성물 70 g의 용액을 -10℃로 냉각하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 39.5 g을 가하였다. 혼합물을 119분 동안 교반한 후, 온도를 -10℃로 유지하면서 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 68.87 g, 이어서 트리에틸아민 34 ㎖을 3분 동안 적가하였다. -10℃에서 10분 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하고, 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 2N 묽은 염산 1870 ㎖에 적가하고, 수성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 묽은 염산, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 부표제 화합물 92.21 g을 포말체로 얻었다.
질량 스펙트럼: FAB 480 (M+H);
1H nmr (360 MHz, d6DMSO): δ 2.61 (2H, t), 2.81 (2H, t), 3.29-3.32 (4H, m overlapping water), 3.56 (2H, s), 3.61 (2H, t), 3.74 (2H, t), 6.70 (1H, d), 6.80 (1H, d), 7.16-7.53 (5H, m), 8.03 (1H, brt).
g) N-[2-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]에틸]- 2-(2-페닐에톡시)에탄술폰아미드 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 200 ㎖ 중 단계 f)의 생성물 38.7 g의 용액을 아세톤/빙조에서 냉각하고, 붕수소화리튬(테트라히드로푸란 중 2.0 M) 727 ㎖을 30분 동안 가하였다. 15분 후 냉각조를 제거하고, 트리메틸실릴클로라이드 205 ㎖을 가하고, 실온에서 162 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 메탄올을 조심스럽게 가하였다. 첨가를 완결한 후, 염화수소로 포화된 추가의 메탄올 50 ㎖을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하였다. 1시간 후, 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열한 후, 냉각하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 물 400 ㎖을 가하고, 플라스크를 충분히 진탕하여서, 아세톤/빙조에서 30분 동안 방치한 후, 물을 기울여 따라내었다. 추가로 물 100 ㎖을 가하고, 방법을 반복하였다. 잔사 반고체를 뜨거운 에탄올 40 ㎖에 용해시키고, 활성탄 3 g으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 뜨거운 에탄올 80 ㎖에 재용해시키고, 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 침전된 결정을 느슨하게 하고, 스패튤러로 파괴하고, 스월링시키고, 16시간 동안 방치하였다. 이어서, 고체를 여과로 회수하고, 에탄올, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물 23 g을 얻었다.
<실시예 3>
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노-N-[2-[2-(5-메틸-2-티에닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
a) 2-[2-(5-메틸-2-티에닐)에톡시]아세트산
수소화나트륨 0.622 g을 건조 디메틸포름아미드 5 ㎖에 현탁시키고, 건조 디메틸포름아미드 5 ㎖ 중 2-(5-메틸-2-티에닐)에탄올 1.0 g의 용액을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 건조 디메틸포름아미드 5 ㎖ 중 클로로아세트산 0.664 g의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 물로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수성층을 묽은 염산을 사용하여 pH로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 물, 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여서 갈색 오일 1.51 g을 얻었고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
질량 스펙트럼: 200 (M);
1H nmr (360 MHz, CDCl3): δ 2.45 (3H, s), 3.05-3.09 (2H, t), 3.75-3.83 (2H, t), 4.17 (2H, s), 6.56 (1H, d), 6.63 (1H, d).
b) 2-[2-(5-메틸-2-티에닐)에톡시]아세트아미드
단계 a)의 생성물 6.48 g을 톨루엔 55 ㎖에 용해시키고, 옥살릴클로라이드 2.877 ㎖을 실온에서 질소 하에 적가하였다. 디메틸포름아미드 한방울을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, TLC에 출발 물질이 나타나지 않았다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 갈색 오일 6.7 g을 얻고, 이를 0℃에서 진한 수산화암모늄 50 ㎖의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하고, 4시간 동안 교반하였다. 갈색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과로 회수하고, 물로 세척하여서 부표제 화합물 2.02 g을 얻었다.
질량 스펙트럼: 200 (M+H);
1H nmr (360 MHz, CDCl3): δ 2.45 (3H, s), 3.04 (2H, t), 3.73 (2H, t), 3.97 (2H, s), 5.61 (2H, brs), 6.57 (1H, d), 6.63 (1H, d).
c) 2-[2-(5-메틸-2-티에닐)에톡시]에탄아민
보란 테트라히드로푸란 용액 (THF 중 1.0 M) 21.7 ㎖을 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 단계 b)의 생성물 1.25 g의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 불활성 분위기 하에서 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 메탄올 10 ㎖을 조심스럽게 가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 메탄올 100 ㎖에 용해시키고, 여기에 진한 염산 (sq. 1.18) 0.45 ㎖을 가하였다. 이 용액을 환류 하에 15분 동안 가열한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄: 5% 메탄올을 용출제로 사용)에 의해 정제하여서 부표제 화합물 0.916 g을 백색 고체로 얻었다.
질량 스펙트럼: 186 (M+H);
1H nmr (360 MHz, CDCl3): δ 2.45 (3H, s), 3.04 (2H, t), 3.73 (2H, t), 3.97 (2H, s), 5.61 (2H, brs), 6.57 (1H, d), 6.63 (1H, d).
d) 메틸 3-[2-[2-(5-메틸-2-티에닐)에톡시]에틸아미노술포닐]프로파노에이트
단계 c)의 생성물 1.50 g을 염산염으로 디클로로메탄 25 ㎖ 중에서 질소 하에 교반하였다. 트리에틸아민 2.21 ㎖, 이어서 메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트 1.18 g을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 추가의 디클로로메탄으로 희석하고, 유기물을 묽은 염산, 이어서 물로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 부표제 화합물 1.4 g을 오일로 얻었다.
질량 스펙트럼: 336 (M+H);
1H nmr (360 MHz, CDCl3): δ 2.38 (3H, s), 2.80 (2H, t), 3.00 (2H, t), 3.26-3.36 (4H, m), 3.56 (2H, t), 3.64 (2H, t), 3.72 (3H, s), 4.71 (1H, t), 6.57 (1H, d), 6.60 (1H, d).
e) 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2- (5-메틸-2-티에닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
단계 d)의 생성물 0.60 g을 질소 하에 톨루엔 30 ㎖에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄히드라이드 (톨루엔 중 1.5M) 1.78 ㎖을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분간 유지시켰다. 반응물을 에틸아세테이트, 이어서 10% 타르타르산칼륨나트륨 수용액으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, 톨루엔(×3)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 용매 약 70%를 진공 하에 제거하였다. 메탄올 20 ㎖을 혼합물에 가하고, 다시 용매의 약 70%를 진공 하에 제거하고, 이를 2회 더 반복하였다. 이 용액을 메탄올 20 ㎖로 희석하고, 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 0.516 g을 가하였다. 빙초산을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 시아노붕수소화나트륨 0.114 g을 가하고, 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 진한 수산화암모늄 수용액을 가하여서 혼합물을 염기화하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(5-20% 메탄올:디클로로메탄을 용출제로 사용)에 의해 정제하였다. 물질을 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 중 25-85% 메탄올을 용출제로 사용)에 의해 정제하고, 염산염으로 전환한 후, 표제 화합물 0.12 g을 백색 고체로 얻었다.
융점 210-212°;
질량 스펙트럼: FAB 500 (M+H);
1H nmr (360 MHz, d6DMSO): δ 2.00 (2H, q, 2.37 (3H, s), 2.85 (2H, t), 2.93 (2H, t), 3.01-3.17 (8H, m), 3.46 (2H, t), 3.58 (2H, t), 6.60 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.75-6.88 (2H, m), 7.31 (1H, t), 8.93 (2H, s), 10.15 (1H, s), 11.7 (1H, brs).
<실시예 4>
N-[2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에틸]-3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
a) t-부틸 3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]프로파노에이트
2-(4-플루오로페닐)에탄올 20.5 g 및 트리톤-B 2.4 ㎖ (메탄올 중 40%)를 함께 혼합하고, 메탄올을 진공 하에 제거하였다. t-부틸아크릴레이트 21.38 ㎖을 가하고, 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 부표제 물질 37.91 g을 얻고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H nmr (360 MHz, CDCl3): δ 1.46 (9H, s), 2.47 (2H, t), 2.84 (2H, t), 3.55-3.69 (4H, m), 6.93-6.98 (2H, m), 7.15-7.18 (2H, m).
b) 3-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]프로판산
단계 a)의 생성물 37.91 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 50 ㎖을 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸아세테이트(×4)로 추출하였다. 한데모은 유기 추출물을 물(×4), 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 오일을 얻고, 이 오일을 디에틸에테르에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액(×3)으로 추출하였다. 한데 모은 수성층을 진한 염산으로 산성화한 후, 디에틸에테르(×4)로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 부표제 화합물 19.95 g을 얻고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
질량 스펙트럼: 212 (M);
1H nmr (360 MHz, CDCl3): δ 2.62 (2H, t), 2.85 (2H, t), 3.66 (2H, t), 3.73 (2H, t), 6.94-6.99 (2H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, brs).
c) 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에틸이소시아네이트
단계 b)의 생성물 15.49 g, 트리에틸아민 11.2 ㎖ 및 디페닐포스포릴 아지드 15.7 ㎖을 톨루엔 150 ㎖ 중에서 질소 하에 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 실온에서 밤새 방치하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트(×3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 중탄산나트륨 수용액, 묽은 염산, 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (50% 디에틸에테르:이소-헥산을 용출제로 사용)에 의해 추가로 정제하여서 부표제 화합물 5.54 g을 얻었다.
질량 스펙트럼 : 209(M)
1H nmr(360 MHz, CDCl3) δ: 2.89(2H, t), 3.38(SH, t), 3.56(2H, t), 3.68(2H, t), 6.95-7.01(2H, m), 7.17-7.21(2H, m)
d) 메틸 N-[2-(2-(4-플루오로페닐)에톡시)에틸]카르바메이트
단계 c)의 생성물 9.0 g을 메탄올 300 ㎖에 용해시키고, 이 교반된 용액에 메톡시화나트륨 4.65 g을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트를 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사 일부를 플래쉬 크로마토그래피(60% 디에틸에테르:이소-헥산을 용출제로 사용)에 의해 추가로 정제하여서 부표제 화합물 0.375 g을 얻었다.
질량 스펙트럼 : FAB 242(M+H);
1H nmr(360 MHz, CDCl3) δ : 2.84(2H, t), 3.34(2H, t), 3.49(2H, t), 3.63(2H, t), 3.67(3H, s), 6.5-7.00(2H, m), 7.14-7.18(2H, m);
C12H16FNO3원소 분석:
실측치; C, 59.1; H, 6.83; N, 5.83%
이론치; C, 59.74; H, 6.68; N, 5.81%
e) 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에탄아미드
단계 d)의 생성물 8.0 g을 에틸렌글리콜에 용해시키고, 여기에 수산화칼륨 48 g 및 히드라진 수화물 8.3 ㎖을 가하였다. 교반된 혼합물을 140 ℃로 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 밤새 냉각되도록 방치하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸에테르(×3)로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 부표제 화합물 5.36 g을 얻었다.
질량 스펙트럼 : 184(M+H);
1H nmr(360 MHz, CDCl3) δ: 2.82-2.88(4H, m), 3.47(2H, t), 3.64(2H, t), 6.95-6.99(2H, m), 7.16-7.20(2H, m).
f) 메틸 3-[2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에틸아미노술포닐]프로파노에이트
부표제 화합물 8.32 g을 실시예 3 d)의 방법에 따라 디에틸에테르 150 ㎖ 중 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에탄아민 5.36 g, 트리에틸아민 4.6 ㎖ 및 메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트 5.6 g을 사용하여 제조하였다.
융점 49℃;
질량 스펙트럼 : 334(M+H);
1H nmr(360 MHz, CDCl3) δ : 2.78-2.87(4H, m), 3.24-3.28(2H, m), 3.34(2H, t), 3.51-3.56(2H, m), 3.65(2H, t), 3.73(3H, s), 6.97-7.01(2H, m), 7.15-7.19(2H, m);
C14H20FNO5S 원소 분석:
실측치; C, 50.52; H, 6.24; N, 4.16; S, 9.40%
이론치; C, 50.44; H, 6.05; N, 4.20; S, 9.62%
g) N-[2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에틸]-3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H- 1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 0.092 g을 메틸 3-[2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에틸아미노술포닐]프로파노에이트 1.0 g, 디이소부틸알루미늄히드라이드 (톨루엔 중 1.5 M) 4 ㎖, 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2-(3H)-온 히드로클로라이드 0.875 g 및 시아노붕수소화나트륨 0.354 g을 사용하여 실시예 3 e)의 방법에 따라 제조하였다.
융점 195-7 ℃
질량 스펙트럼 : FAB 498(M+H)
1H nmr(360 MHz, d6DMSO) δ : 1.99(2H, q), 2.78-2.87(4H, m) 3.04-3.16(8H, m), 3.45(2H, t), 3.59(2H, t), 6.86(1H, d), 6.85(1H, d), 7.01(2H, t), 7.26-7.31(3H, m), 8.90(2H, s), 10.15(1H, s), 11.77(1H, brs);
C22H29FN3O5S2원소 분석:
실측치; C, 49.01; H, 5.74; N, 7.96; S, 11.50%
이론치; C, 49.48; H, 5.47; N, 7.87; S, 12.01%
<실시예 5>
N-[2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]에틸]-3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
a) 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]아세트산
2-(4-클로로페닐)에탄올 10 g을 50% 수산화나트륨 수용액 70 ㎖에서 교반하고, 테트라부틸암모늄브로마이드 1.4 g을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔 140 ㎖ 중 t-부틸브로모아세테이트 28.6 ㎖을 가하고, 교반을 18시간 동안 계속하였다. 물 50 ㎖을 가하고, 2시간 후 혼합물을 얼음에서 냉각하고, 진한 염산으로 pH 1로 산성화하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여서 연황색 오일을 얻었다. 이를 디클로로메탄 100 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 100 ㎖을 가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 수산화나트륨에 용해시키고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 수성층을 진한 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 이 에틸아세테이트를 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 부표제 화합물 16.4 g을 담황색 고체로 얻고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
질량 스펙트럼 EI 214/6(M)
b) 2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]아세트아미드
단계 a)의 생성물 16.4 g을 톨루엔 300 ㎖에 용해시키고, 옥살릴클로라이드 13 ㎖을 실온에서 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드 0.3 ㎖을 가하였다. 2시간 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 갈색 오일을 얻고, 이를 진한 수산화암모늄 60 ㎖의 교반된 용액에 적가하였다. 침전화된 고체를 여과로 회수하고, 물 및 이소헥산으로 세척하여서 부표제 화합물 6.6 ㎎을 얻었다.
융점 106-9 ℃
질량 스펙트럼 FAB 214/6(m+H)
1H nmr(360 MHz, CDCl3); 2.89(2H, t), 3.73(2H, t), 3.93(2H, s), 5.87(1H, brs), 6.22(1H, brs), 7.16(2H, d), 7.28(2H, d).
c) 2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에탄아민
단계 b)의 생성물 6 g을 보란테트라히드로푸란(THF 중 1.0 M) 85 ㎖의 교반된 용액에 조금씩 가하였다. 반응물을 불활성 분위기 하에서 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 메탄올 10 ㎖을 조심스럽게 가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 메탄올 100 ㎖에 재용해시키고, 여기에 진한 염산 (sq. 1.18) 4㎖을 가하였다. 이 용액을 환류 하에 30분 동안 가열한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 에테르로 세척하였다. 중탄산나트륨을 가하고, 수성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트를 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여서 부표제 화합물 5.5 g을 오일로 얻고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
질량 스펙트럼 EI 200/2(M+H)
d) 메틸 3-[2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]에틸아미노술포닐]프로파노에이트
단계 c)의 생성물 1.1 g을 질소 하에 디클로로메탄 30 ㎖에서 교반하고, 트리에틸아민 1.52 ㎖, 이어서 메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트 2.04 g을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(60% 에테르/석유)에 의해 정제하여서 부표제 화합물 1.1 g을 오일로 얻었다.
질량 스펙트럼 FAB 350/2(m+H)
1H nmr(360 MHz, CDCl3); 2.80(2H, t), 2.82(2H, t), 3.26(2H, q), 3.33(2H, t), 3.54(2H, t), 3.67(2H, t), 3.72(3H, s), 4.63(1H, t), 7.14(2H, d0, 7.27(2H, d).
e) N-[2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]에틸]-3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
단계 d)의 생성물 1.1 g을 질소 하에 톨루엔 50 ㎖ 중에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 디이소부틸알루미늄히드라이드 (톨루엔 중 1.5M) 2.6 ㎖을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 유지시켰다. 반응물을 메탄올 중 10% 염산으로 퀀칭시키고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하였다. 혼합물을 10% 염산에 붓고, 에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매 약 70%를 진공 하에 제거하였다. 메탄올 20 ㎖을 혼합물에 가하고, 다시 용매 70%를 진공 하에 제거하고, 이를 2회 더 반복하였다. 이 용액을 메탄올 20 ㎖로 희석하고, 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 0.92 g을 가하였다. pH를 빙초산을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 시아노붕수소화나트륨 0.247 g을 가하고, 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 진한 수산화암모늄 수용액을 가하여 혼합물을 염기화하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (2.5 - 10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 물질을 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 중 50% 내지 100% 메탄올을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고, 이를 염산염으로 전환한 후, 표제 화합물 0.089 g을 백색 고체로 얻었다.
융점 190-3 ℃,
질량 스펙트럼: FAB 514/6(M+H)
1H nmr (360 MHz., d6DMSO) 1.99(2H, m), 2.82(4H, m), 3.12(8H, m), 3.45(2H, t), 3.60(2H, t), 6.76(1H, d), 6.87(1H, d), 7.30(5H, m), 8.87(2H, brs), 10.14(1H, s), 11.77(1H, brs);
원소분석: C22H28N3O5S2HCl. H2O
이론치: C, 46.47; H, 5.50; N, 7.39; S, 11.28%
실측치: C, 46.68; H, 5.55; N, 7.47; S, 10.86%
<실시예 6>
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4- 메틸페닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
a) 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시아세트산
2-(4-메틸페닐)에탄올 8.16 g을 50% 수산화나트륨 수용액 25 ㎖에서 교반하였다. 톨루엔 30 ㎖ 중 t-부틸브로모아세테이트 9.05 ㎖을 테트라부틸암모늄브로마이드 2.2 g과 함께 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 빙수 100 ㎖, 이어서 에테르를 가하고, 유기층을 분리한 후, 수성층을 염산으로 산성화하였다. 산성화된 수성층을 에테르로 추출하고, 이 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여서 부표제 화합물 1.1 g을 백색 고체로 얻고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H nmr (360 MHz, CDCl3); 2.32 (3H, s), 2.91 (2H, t), 3.77(2H, t), 4.10(2H, s), 7.11(4H, m).
b) 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]아세트아미드
부표제 화합물 0.77 g을 실시예 1 단계 b)의 방법에 따라 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]아세트산 1.1 g, 옥살릴클로라이드 1.44 g, 진한 수산화암모늄 20 ㎖ 및 톨루엔 40 ㎖을 사용하여 제조하였다.
융점 106-7 ℃,
질량 스펙트럼: FAB 194(M+H, 100)
c) 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]에탄아민 히드로클로라이드
부표제 화합물 6.25 g을 실시예 5 단계 c)의 방법에 따라 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]아세트아미드 5.79 g, 보란-테트라히드로푸란 용액 (THF 중 1.0M) 75 ㎖ 및 테트라히드로푸란 40 ㎖을 사용하여 제조하였다.
질량 스펙트럼: FAB 180 (M+H, 100)
1H nmr (360 MHz., CDCl3); 2.30(3H, s), 2.87(2H, t), 3.17(2H, d), 3.65-3.73(4H, m), 7.11(4H, m), 8.30(2H, brs).
d) 메틸 3-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]에틸아미노술포닐]프로파노에이트
부표제 화합물 2.49 g을 실시예 5 단계 d)의 방법에 따라 2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]에탄아미드 히드로클로라이드 3.5 g, 트리에틸아민 4.74 ㎖, 메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트 3.08 g 및 디클로로메탄 80 ㎖을 사용하여 제조하였다.
질량 스펙트럼 FAB 330 (M+H, 119 (100)
e) 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2- (4-메틸페닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 0.2 g을 실시예 5의 단계 e)의 방법에 따라 메틸 3-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]에틸아미노술포닐]프로파노에이트 2.49 g, 디이소부틸알루미늄히드라이드 (톨루엔 중 1.5M) 7.5 ㎖, 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2-(3H)-온 히드로클로라이드 2.2 g 및 시아노붕수소화나트륨 0.48 g을 사용하여 제조하였다.
융점 213-5 ℃,
질량 스펙트럼: FAB 494 (M+H)
1H nmr (360 MHz., d6DMSO) 1.99(2H, m), 2.25(3H, s), 2.74-2.84(4H, m), 3.06-3.15(8H, m), 3.45(2H, t), 3.57(2H, t), 6.75(1H, d), 6.87(1H, d), 7.10(4H, m), 7.30(1H, t), 8.61(2H, s), 10.11(1H, s), 11.77(1H, brs).
<실시예 7>
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐-1-프로폭시)에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
a) 2-(2-페닐-1-프로폭시)아세트산
부표제 화합물 14.95 g을 실시예 6의 단계 a)의 방법에 따라 2-페닐-1-프로판올 13.6 g, t-부틸브로모아세테이트 19.5 g, 테트라부틸암모늄브로마이드 3.2 g, 톨루엔 70 ㎖, 50% 수산화나트륨 수용액 25 ㎖을 사용하여 제조하였다.
1H nmr (360 MHz, CDCl3); 1.32(3H, d), 3.08(1H, m), 3.67(2H, t), 4.07(2H, S), 7.23-7.34(5H, m).
b) 2-(2-페닐-1-프로폭시)아세트아미드
부표제 화합물 4.39 g을 실시예 5의 단계 b)의 방법에 따라 2-(2-페닐-1-프로폭시)아세트산 5.0 g, 옥살릴클로라이드 4.5 ㎖, 진한 수산화암모늄 20 ㎖ 및 톨루엔 30 ㎖을 사용하여 제조하였다.
질량 스펙트럼 GC 134(M-59)
1H nmr (360 MHz., CDCl3); 1.31 (3H, d), 3.05(1H, m), 3.61(2H, m), 3.90(2H, q), 7.22(3H, m), 7.33(2H, m).
c) 2-(2-페닐-1-프로폭시)에탄아미드 히드로클로라이드
부표제 화합물 3.58 g을 실시예 5의 단계 c)의 방법에 따라 2-(2-페닐-1-프로폭시)아세트아미드 3.86 g, 보란-테트라히드로푸란 용액(THF 중 1.0M) 50 ㎖ 및 테트라히드로푸란 40 ㎖을 사용하여 제조하였다.
질량 스펙트럼 GC 180(M+H)
d) 메틸 3-[2-(2-페닐-1-프로폭시)에틸아미노술포닐]프로파노에이트
부표제 화합물 2.0 g을 실시예 5의 단계 d)의 방법에 따라 2-(2-페닐-1-프로폭시)에탄아민 히드로클로라이드 3.58 g, 트리에틸아민 5.65 ㎖, 메틸 (3-클로로술포닐)프로파노에이트 3.73 g 및 디클로로메탄 70 ㎖을 사용하여 제조하였따;
질량 스펙트럼 GC 224(M-105)
1H nmr (360 MHz, CDCl3); 1.27(3H, d), 2.75(2H, t), 3.02(1H, m), 3.20-3.29(4H, m), 3.45-3.56(4H, m), 3.72(3H, s), 4.42(1H,t), 7.21-7.34(5H, m).
e) 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐-1-프로폭시)에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 0.164 g을 실시에 5의 단계 e)의 방법에 따라 메틸 3-[2-(2-페닐-1-프로폭시)에틸아미노술포닐]프로파노에이트 1.1 g, 디이소부틸알루미늄히드라이드 (톨루엔 중 1.5M) 3 ㎖, 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 0.89 g 및 시아노붕수소화나트륨 0.19 g을 사용하여 제조하였다.
융점 183-4 ℃,
질량 스펙트럼: FAB 494 (M+H)
원소분석: C23H31N3O5S2HCl
이론치: C, 52.11; H, 6.08; N, 7.93; S, 12.10%
실측치: C, 52.42; H, 6.31;N, 8.28; S, 11.74%.
<실시예 8>
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
a) 2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]아세트산
부표제 화합물 8.98 g을 실시예 5의 단계 a)의 방법을 사용하여 2-(2-메틸페닐)에탄올 5.0 g, t-부틸브로모아세테이트 5.47 ㎖, 테트라부틸암모늄브로마이드 0.78 g, 톨루엔 80 ㎖, 50% 수산화나트륨 수용액 40 ㎖, 트리플루오로아세트산 20 ㎖ 및 디클로로메탄 20 ㎖을 사용하여 제조하였다.
1H nmr (350 MHz, CDCl3); 2.34 (3H, s), 2.97 (2H, t), 3.75 (2H, t), 4.13 (2H, S), 7.12-7.17 (4H, m), 8.14 (1H, brs).
b) 2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]아세트아미드
부표제 화합물 5.02 g을 실시예 5의 단계 b)의 방법에 따라 2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]아세트산 6.726 g, 옥살릴클로라이드 6.22 ㎖, 진한 수산화암모늄 60 ㎖ 및 톨루엔 60 ㎖을 사용하여 제조하였다.
질량 스펙트럼 FAB 194 (M+H);
1H nmr (360 MHz, CDCl3); 2.22 (3H, S), 2.86 (2H, t), 3.60 (2H, t), 3.80 (2H, S), 7.06-7.19 (4H, m), 7.25 (2H, brs).
c) 2-[2-(2-메틸페닐)에톡시)에탄아민 히드로클로라이드
부표제 화합물 5.4 g을 실시예 5의 단계 c)의 방법에 따라 2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]아세트아미드 5.13 g, 보란-테트라히드로푸란 용액 (THF 중 1.0M) 53.5 ㎖ 및 테트라히드로푸란 100 ㎖을 사용하여 제조하였다.
질량 스펙트럼 FAB 180 (M++H)
d) 메틸 3-[2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]에틸아미노술포닐]프로파노에이트
부표제 화합물 5.4 g을 실시예의 단계 c)의 방법에 따라 2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]에탄아민 히드로클로라이드 5.4 g, 트리에틸아민 8.73 ㎖, 메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트 4.66 g 및 디클로로메탄 100 ㎖을 사용하여 제조하였다.
질량 스펙트럼 FAB 330 (M+H);
1H nmr (360 MHz, CDC3); 2.32 (3H, s), 2.71 (2H, t), 2.91 (2H, t), 3.24 (2H,t), 3.34 (2H, t), 3.53 (2H, m), 3.62 (2H, t), 3.70 (3H, s), 4.64 (1H, t), 7.14 (4H, m).
e) 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2- (2-메틸페닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
단계 d)로부터의 생성물 2.0 g을 질소 하에 톨루엔 100 ㎖ 중에 용해하고, -78℃로 냉각하였다. 디이소부틸알루미늄히드라이드 (톨루엔 중 1.5M) 6.22 ㎖을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분간 유지시켰다. 반응물을 에틸아세테이트, 이어서 타르타르산칼륨나트륨 수용액으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매의 약 70%를 진공 하에 제거하였다. 메탄올 50 ㎖을 혼합물에 가하고, 다시 용매의 약 70%를 진공 하에 제거하고, 이를 2회 더 반복하였다. 이 용액을 메탄올 50 ㎖로 희석하고, 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2-(3H)-온 히드로클로라이드 1.8 g을 가하였다. 빙초산을 사용하여 pH를 pH 4로 조절하였다. 시아노붕수소화나트륨 0.398 g을 가하고, 혼합물을 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 진한 수산화암모늄 수용액을 가하여 혼합물을 염기화하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (1% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 물질을 0.1% 트리플루오로아세트산 중 35-85% 메탄올을 사용하는 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하고, 이를 염산염으로 전환한 후, 표제 화합물 0.38 g을 백색 고체로 얻었다.
융점 184-7 ℃;
질량 스펙트럼 FAB 494 (M+H);
1H nmr (360 MHz, d6DMSO) 1.74-1.77 (2H, m), 1.99 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.79-2.85 (4H, m), 3.07-3.16 (6H, m), 3.45-3.48 (2H, m), 3.55-3.61 (2H, m), 6.74 (1H, d), 6.88 (1H, d), 7.08-7.17 (4H, m), 7.32 (1H, t), 8.81 (1H, s), 10.17 (1H, s), 11.77 (1H, brs).
<실시예 9>
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐에톡시]에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
a) t-부틸 2-(2-페닐티오에톡시)아세테이트
2-페닐티오에탄올 6.1 g, t-부틸브로모아세테이트 7.9 ㎖, 테트라부틸암모늄브로마이드 1.3 g, 톨루엔 80 ㎖ 및 75% 수산화나트륨 수용액 40 ㎖을 72시간 동안 함께 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 한데 모은 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여서 부표제 화합물 12.07 g을 제공하였다.
질량 스펙트럼 FAB 269(M+H)
b) 2-(2-페닐티오에톡시)아세트아미드
단계 a)의 생성물 12.07 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 50 ㎖을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔사를 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 에테르로 세척하였다. 수성층을 진한 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트를 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔사를 톨루엔 50 ㎖ 중에 용해시키고, 옥살릴클로라이드 50 ㎖을 실온에서 질소 하에 적가하였다. 디메틸포름아미드 0.3 ㎖을 적가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 조 산 클로라이드를 -10℃에서 진한 수산화암모늄 50 ㎖의 교반된 용액에 적가하였다. 침전화된 고체를 여과로 회수하고, 물 및 에테르로 세척하여서 부표제 화합물 3.53 g을 얻었다.
질량 스펙트럼 FAB 212 (M+H)
1H nmr (360 MHz, CDCl3); 3.13 (2H, t), 3.72 (2H, t), 3.95 (2H, s), 5.58 (1H, brs), 6.56 (1H, brs), 7.20-7.39 (5H, m).
c) 2-(2-페닐티오에톡시)에탄아민 히드로클로라이드
염산염으로 부표제 화합물 6.0 g을 실시예 5의 단계 c)의 방법에 따라 2-(2-페닐티오에톡시)아세트아미드 5.5 g, 보란테트라히드로푸란 용액 (THF 중 1.0M) 60 ㎖, 테트라히드로푸란 60 ㎖을 사용하여 제조하였다.
d) 메틸 3-[2-(2-페닐티오에톡시)에틸아미노술포닐]프로파노에이트
부표제 화합물 2.85 g을 실시예 5의 단계 d)의 방법에 따라 2-(2-페닐티오에톡시)에탄아민 히드로클로라이드 6 g, 트리에틸아민 4 ㎖, 메틸 3-(클로로술포닐)프로파노에이트 5.8 g 및 디클로로메탄 50 ㎖을 사용하여 제조하였다.
질량 스펙트럼 FAB 348 (M+105)
e) 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐티오에톡시]에틸]프로판술폰아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 0.106 g을 실시예 8의 단계 e)에 따라 메틸 3-[2-(2-페닐티오에톡시)에틸아미노술포닐]프로파노에이트 1.4 g, 디이소부틸알루미늄히드라이드 (톨루엔 중 1.5M) 3 ㎖, 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 1.2 g 및 시아노붕수소화나트륨 0.3 g을 사용하여 제조하였다.
융점 193-4 ℃;
질량 스펙트럼 FAB 512 (M+H);
1H nmr (360 MHz., d6DMSO) 2.06 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.08 (6H, m), 3.15 (4H, m), 3.46 (2H, t), 3.59 (2H, t), 6.76 (1H, d), 7.19 (1H, m), 7.31-7.36 (4H, m), 9.06 (2H, s), 10.17 (1H, s), 11.78 (1H, br).
<약제학적 실시예>
소의 뇌하수체막에서 상기 실시예의 화합물의 DA2수용체 결합 부위에 대한 결합 친화도를, 비가수분해성 GTP 유사체의 존재 또는 부재 하에 [3H]-N-n-프로필노르아포모르핀 및 [3H]-스피페론의 치환으로부터 측정하였다 (시블리(D.R. Sibley), 델린(A. DeLan) 및 크리스(I. Creese), Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351-6361)
또한, DA2수용체 활성을, 브라운(Brown) 및 오코노르(O'Connor) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P]에 기재된 바와 같이, 기능적 스크린, 토끼에서 단리된 귀 동맥에서 입증하였다.
β2-아드레날린성 수용체 활성을, 더갈(I.G. Dougall), 하퍼(D. Harper), 잭슨(D.M. Jackson) 및 레프(P. Leff)의 문헌[Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 1057]에 기재된 바와 같이, 단리된 기니아 피그의 기관에서 입증하였다.
α1-수용체 활성을 토끼에서 단리된 귀 동맥에서 하기의 방법을 사용하여 측정하였다.
토끼에서 단리된 귀 동맥
펜토바르비톤 소듐 60 ㎎/㎏을 정맥내 주사하여 2.5-3.0 ㎏의 수컷 NZW 토끼를 살생하였다. 귀를 제거하고, 귀 중간 동맥의 말단 부위를 노출시키고, 폴리프로필렌 캐뉼라 (0.75 mm 외부 직경)을 사용하여 캐뉼화하였다. 제거한 후, 동맥에서 부착된 연결 조직을 제거하고, 5 mm 폭의 6개의 고리를 환형 평활근의 평면을 보존하면서 제조하였다. NaCl 117.56; NaHCO325.00; KCl 5.36; NaH2PO40.89; MgSO41.18; 글루코스 11.10 및 CaCl22.55의 조성을 갖는 크렙 용액을 함유하는 20 ㎖ 기관조에서 미세 텅스텐선 훅크 (0.25 mm 직경) 상에 조직을 올려놓았다. 크렙 용액에 30 μM 코케인 및 1μM 프로판올을 함유시켜 신경적 수용 및 β-수용체를 각각 봉쇄시켰다. 또한, 100 μM 아스코르베이트를 첨가하여서 카테콜아민 산화를 방지하였다. 이 용액을 37℃로 유지시키고, 95% O2: 5% CO2를 사용하여 계속 게싱하였다. 선 훅크의 윗부분을 오르메드력 치환(Ormed force) 변환기에 부착시키고, 훅크의 아랫 부분을 조에서 고정 지지체에 부착시켰다. 등가의 힘의 변화를 어드밴스 브라이언스 AB-500 평침 기록기(Advance Bryans AB500 flat-bed recorder) 상에서 기록하였다.
실험
총론
각 실험의 처음에, 1.0 g의 힘을 각 조직에 가하였다. 이 힘을 일정해 질 때 까지 약 60분 동안의 안정화 기간 동안 2번 또는 3번 복귀시켰다. 힘을 복귀시키며서 동시에 조를 세척하였다. 효능약 농도-효과, E/[A] 곡선은 0.5log10증가분으로 효능약을 누적 첨가하여 제작하였다. 반응(수축)을 표준 효능약의 최대 반응도 비율로서 기록하였다.
효능 작용의 정량화
페닐에프린을 표준 효능약로 채택하였다. 페닐에프린에 대한 E/[A] 곡선을 먼저 제작하였다. 이어서, 페닐에프린을 세척하고, 시험 물질에 대한 E/[A] 곡선을 제작하였다. 효능 작용을 생성하는 화합물의 반응도를 페닐에프린에 대한 최대 반응도의 비율로서 나타내었다. 페닐에프린에 대한 시험 물질 곡선의 점근선의 값은 물질의 고유 활성을 나타내었다 (페닐에프린은 1의 고유 활성을 갖는 것으로 추정됨).
p[A50]값은 효능약 잠재능의 측정치이다. 최대 반응도의 반이되는 반응도를 생성하는 것은 효능약 농도의 음성 로그 함수이다. 1에 상당히 못미치는 고유 활성, 즉 0.8 미만을 갖는 물질에 있어서, 분석의 비교 방법을 사용하여 효능성(τ)값 및 친화도(pKA)를 계산할 수 있다. 이 분석은 페닐에프린이 이 계에서 완전한 효능약로서 작용함을 짐작케하여서, 작동 모델 매개변수 Em 및 n (레프(Leff) 등, "Estimation of agonist affinity and efficacy by direct and operational model fitting", J. Pharmacol. Methods., 1989, 23, 225-237)을 정의하는데 사용된다. 이 매개변수들은 시험 화합물에 대한 비교 분석을 수행하는데 이용될 수 있다. 친화도는 pKA(수용체의 반을 차지하는 효능약 농도의 음성 로그 함수)로서 표현된다.
길항 작용의 정량화
효능 작용을 보이지않는 물질은 조직과 고농도의 물질을 인큐베이션하고, 이어서 페닐에프린 곡선 E/[A] 곡선을 제작함으로써 길항제로서 조사하였다. 대조구 페닐에프린 곡선에 비해 페닐에프린 곡선의 오른쪽 이동 정도는 시험 물질의 친화도의 평가를 가능하게 하였다. 이러한 친화도 평가는 pA2값(대조구 E/[A] 곡선의 2배 오른쪽 치환을 생성하는 길항제의 농도의 음성 로그 함유)으로 나타내었다.
α1-매개된 효능 작용의 확인
프라조신을 표준 α1길항제로서 채택하였다. 시험 물질이 효능 작용을 보인 후, 시험 물질 E/[A] 곡선의 점근선에 도달하는 경우, 1μM 프라조신을 가하여 반응이 역전되는지를 관찰하였다. α1길항제가 시험 물질의 반응을 역전시키는 경우, 이는 효능 작용이 α1매개화됨을 암시한다.

Claims (24)

  1. 광학 이성질체를 포함하는 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 아미드.
    <화학식 I>
    (상기 식 중,
    X는 -SO2NH- 또는 -NHSO2-이고,
    p, q 및 r은 독립적으로 2 또는 3이고,
    Y는 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 티에닐이거나, 또는 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐티오- 또는 페닐이고,
    각 R은 독립적으로 H 또는 알킬임)
  2. 제1항에 있어서, q는 2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, r은 2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y는 메틸에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y는 클로로 또는 플루오로 치환체로부터 선택된 할로겐 치환체에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X는 SO2NH이고, p는 3이고, q 및 r은 각각 2인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X는 NHSO2이고, p, q 및 r은 모두 2인 화합물.
  8. 제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 염산염, 시트르산염, D,L-락트산염, 헤미술폰산염, 헤미타르타르산염, D-글루콘산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 헤미푸마르산염, 벤조산염, 크시나포에이트, 헤미숙신산염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 헤미엠보네이트, 헤미말레산염, D-캄포르술폰산염, 10-운데카노에이트, 말델산염, 나트탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 4-메톡시벤조산염, 4-클로로벤조산염, 5-메틸살리실산염, 사카리네이트, 모노메틸수베르산염, 헤미수베르산염 및 디페닐아세트산염으로부터 선택된 제약학적으로 허용 가능한 염 형태인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐에톡시)에틸]프로판술폰아미드,
    N-[2-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]에틸]-2-(2-페닐에톡시)에탄술폰아미드,
    3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(5-메틸-2-티에닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드,
    N-[2-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]에틸]-3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]프로판술폰아미드,
    N-[2-[2-(4-클로로페닐)에톡시]에틸]-3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]프로판술폰아미드,
    3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드,
    (R,S)-3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐-1-프로폭시)에틸]프로판술폰아미드,
    3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(2-메틸페닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드, 및
    3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-(2-페닐티오에톡시)에틸]프로판술폰아미드로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 염산염 형태의 화합물.
  11. 환원제 존재 하에 화학식 III의 화합물을 사용하여 화학식 II의 화합물을 선택적으로 환원성 알킬화시키는 것을 포함하는 제1항 내지 10항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    (상기 식 중, p, q, r, R, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음)
  12. 화학식 IV의 화합물을 선택적 환원시키는 것을 포함하는 제1항 내지 10항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    (상기 식 중, p, q, r, R, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음)
  13. 화학식 VI의 알킬화제를 사용하여 화학식 II의 화합물 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드를 알킬화시키는 것을 포함하는 제1항 내지 10항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    (상기 식 중,
    p, q, r, R, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같고,
    L은 염소, 브롬 또는 요오드 및 메탄술포닐옥시로부터 선택된 양호한 이탈기임)
  14. 화학식 VII의 화합물을 선택적 환원시키는 것을 포함하는 제1항 내지 10항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    (상기 식 중, p, q, r, R, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음)
  15. 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    (상기 식 중, p, q, r, R, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음)
  16. 화학식 VII의 화합물.
    <화학식 VII>
    (상기 식 중, p, q, r, R, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음)
  17. 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    (상기 식 중, p, q, r, R, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음)
  18. 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    (상기 식 중, p, q, r, R, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음)
  19. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드의 치료 용도.
  20. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드의 기도 폐쇄 질환, 특히 천식 또는 만성 기관지염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 용도.
  21. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드의 치료적 유효량을 기도 질환 환자 또는 이에 민감한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기도 질환 치료 방법.
  22. 부형제, 윤활제 또는 안정화제를 포함하는 임의의 추진제에 분산된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드를 포함하는 제약학적 조성물.
  23. pH 및(또는) 삼투성이 임의로 조절된 네불리징(nebulising)된 수성 현탁액 또는 용액 형태인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드를 포함하는 제약학적 조성물.
  24. 제약학적으로 허용 가능한 담체를 임의로 포함하는 흡입용 건조 분말의 형태인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드를 포함하는 제약학적 조성물.
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