JP3785365B2 - ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明は、一つの観点において、遊離形または塩または溶媒和物の形態の式I
【化１９】

〔式中、
Ａｒが式II
【化２０】

であり、
Ｒ^１は水素、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アルキル、１もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換された、または１もしくはそれ以上のヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたアルキル、１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル、アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、あるいは−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２であり、ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して水素もしくはアルキルであり、またはＲ^４およびＲ^５、Ｒ^５およびＲ^６、もしくはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素原子と一体となって炭素環または複素環を示し、
Ｒ^８はハロゲン、−ＯＲ^１３、−ＣＨ_２ＯＲ^１３または−ＮＨＲ^１３であり、ここで、Ｒ^１３は水素、アルキル、１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル、−ＣＯＲ^１４であり、ここでＲ^１４は水素、−Ｎ(Ｒ^１５)Ｒ^１６、アルキル、または１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル、またはアリールであり、そしてＲ^１５およびＲ^１６はそれぞれ独立して水素、アルキルまたは１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキルであり、あるいはＲ^１３は−Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ^１７、−ＳＯＲ^１７もしくはＳＯ_２Ｒ^１７であり、ここで、Ｒ^１７はアルキルまたは１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキルであり、そして
Ｒ^９は水素であり、またはＲ^８が−ＮＨＲ^１８であり、ここで、−ＮＨＲ^１８とＲ^９は、それらが結合している炭素原子と一体となって５または６員の複素環を示し、
【０００３】
Ｒ^１０は、−ＯＲ^１９または−ＮＨＲ^１９であり、ここでＲ^１９は水素、アルキル、１もしくはそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキル、または−ＣＯＲ^２０であり、ここでＲ^２０は−Ｎ(Ｒ^２１)Ｒ^２２、アルキルまたは１もしくはそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキル、またはアリールであり、そしてＲ^２１およびＲ^２２は、それぞれ独立して水素、アルキルまたは１もしくはそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキルであり、
Ｘはハロゲンまたはハロメチルまたはアルキルであり、
Ｙは炭素または窒素であり、
ｎは１または２であり、
ｐはＹが窒素である場合はゼロであり、またＹが炭素である場合は１であり、
ｑおよびｒは、それぞれゼロまたは１であり、ｑ＋ｒの和は１または２である；そして
アスタリスク*を付けた炭素原子は、ＲまたはＳの立体配置を有し、またはＲ^１がヒドロキシもしくはアルコキシである場合には、その混合物である〕
の化合物を提供する。
本明細書において使用される用語は、以下の意味を有する。
【０００４】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖のアルキルを示し、それは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖のペンチル、直鎖または分枝鎖のヘキシル、直鎖または分枝鎖のヘプチル、直鎖または分枝鎖のノニル、あるいは直鎖または分枝鎖のデシルのようなＣ_１からＣ_１０アルキルである。好ましいアルキルはＣ_１からＣ_４アルキルである。１もしくはそれ以上のハロゲン原子、または１もしくはそれ以上のヒドロキシまたはアルコキシで置換されたアルキルは、１もしくはそれ以上のハロゲン、好ましくはフッ素もしくは塩素原子、１もしくはそれ以上のヒドロキシ、または１もしくはそれ以上のＣ_１からＣ_１０アルキル、好ましくはＣ_１からＣ_４アルキルで置換された、上記Ｃ_１からＣ_１０アルキルのいずれかであり得る。
【０００５】
「１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル」は、直鎖または分枝鎖のアルキル、例えばＣ_２からＣ_１０アルキルを示し、ここで、炭素原子の１もしくはそれ以上の対は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−ＳＯ_２−に結合し、ここでＲは、水素またはＣ_１からＣ_１０(好ましくはＣ_１からＣ_４)アルキルである。このような基で好適なものは、アルコキシアルキルであり、好ましくはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルである。
【０００６】
「アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖のアルコキシを示し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、または直鎖もしくは分枝鎖のペントキシ、へキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシもしくはデシルオキシのようなＣ_１からＣ_１０アルコキシであり得る。好ましくは、アルコキシはＣ_１からＣ_４アルコキシである。
【０００７】
「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味し、それは、非置換または、例えば、１もしくはそれ以上のハロゲン原子、または１もしくはそれ以上のアルコキシで置換され得、そして、それは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、または直鎖もしくは分枝鎖のペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルもしくはデセニルのようなＣ_２ からＣ_１０アルケニルであり得る。好ましいアルケニルはＣ_２からＣ_４アルケニルである。
【０００８】
「アリール」は、非置換または置換アリール、 例えば、非置換フェニルもしくはナフチル、またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲン、もしくはハロ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルから選択された１もしくはそれ以上の、例えば、１から４の置換基で置換されたフェニルもしくはナフチルを示す。好ましくは、アリールは、非置換フェニル、またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルもしくはハロゲンから選択された１もしくは２の置換基で置換されたフェニルである。
【０００９】
「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖のアルキレンを示す、それは、例えば、メチレン、エチレン、１,２−プロピレン、１,３−プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレンもしくはデシレンのようなＣ_１〜Ｃ_１０−アルキレンであり得る。好ましくは、アルキレンは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレンである。
【００１０】
「アルケニレン」は、直鎖または分枝鎖のアルケニレンを示し、それは、例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレンまたはデセニレンのようなＣ_２〜Ｃ_１０−アルケニレンであり得る。好ましくは、アルケニレンは、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニレンである。
【００１１】
式Iにおいて、ｎは１または２であり、すなわち２または４のＣＨ_２が、示されたベンゼン環に縮合している環内に存在し、それゆえ、環は、５員環または７員環である。
【００１２】
Ｒ^８が−ＮＨＲ^１８であり、さらに−ＮＨＲ^１８とＲ^９が一体となって５員環または６員環の複素環を示す場合の式IIにおけるＡｒは、例えば、Ｙが炭素であり、Ｒ^８が−ＮＨＲ^１８であり、さらに−ＮＨＲ^１８とＲ^９が一体となって
Ｒ^２３がアルキレン、アルケニレンもしくはアルキレンオキシである式−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^２３−、
Ｒ^２４がアルキレンオキシである式−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ^２４、
Ｒ^２５がアルキレンもしくはアルケニレンであり、さらにＲ^２６がアルキルである式−ＮＨ−Ｒ^２５(ＣＯＯＲ^２６)−、または
式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−を示し、
Ｒ^１０は−ＯＲ^１９であり、ここでＲ^１９は、前で定義したものであり、
Ｘはアルキルであり、
ｐは１であり、ｑは１であり、そしてｒはゼロまたは１である、
基であり得る。
アルキレン、アルケニレンおよびアルキレンオキシは、好ましくは、１から４の炭素原子を有する。
【００１３】
Ｒ^８が−ＮＨＲ^１８であり、さらに−ＮＨＲ^１８とＲ^９が一体となって５員環または６員環の複素環を示す場合の式IIの好ましいＡｒは、Ｙが炭素であり、Ｒ^８が−ＮＨＲ^１８であり、さらに−ＮＨＲ^１８とＲ^９が一体となって
−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ(Ｒ^２７)＝Ｃ(Ｒ^２８)−または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ_２−または−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２−Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ(ＣＯＯＲ^２６)＝ＣＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−を示し、ここで、Ｒ^２７およびＲ^２８はそれぞれ独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、さらにＲ^２６はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^１０は−ＯＨであり、ＸはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、ｐは１であり、ｑは１であり、さらにｒはゼロまたは１である、
基を含む。
【００１４】
Ｒ^８が−ＮＨＲ^１８であり、さらに−ＮＨＲ^１８とＲ^９が一体となって５員環または６員環の複素環を示す場合の式IIのさらに好ましいＡｒは、式
【化２１】

〔式中、
Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１は、それぞれ水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである〕、
【化２２】

【化２３】

【化２４】

【化２５】

〔式中、
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−である〕、
を含む。
【００１５】
Ｒ^８がハロゲンであり、さらにＲ^９が水素である式IIのＡｒは、例えば、Ｙが炭素であり、Ｒ^８がハロゲン、好ましくは塩素であり、Ｒ^９が水素であり、Ｒ^１０が−ＮＨＲ^１８であり、ここで、Ｒ^１８が水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、好ましくは水素またはメチル、Ｘがハロゲンまたはハロメチル、好ましくは塩素またはトリフルオロメチルであり、さらにｐ、ｑおよびｒがそれぞれ１である、式IIの基であり得る。このような基の中で好ましいＡｒは、式
【化２６】

【化２７】

を含む。
【００１６】
Ｒ^８が−ＯＲ^１３であり、さらにＲ^９が水素である式IIのＡｒは、例えば、Ｙが炭素であり、Ｒ^８は−ＯＲ^１３であり、ここでＲ^１３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−ＣＯＲ^１４であり、ここでＲ^１４はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０−アリールまたは−Ｎ(Ｒ^１５)Ｒ^１６であり、ここでＲ^１５およびＲ^１６は、それぞれ水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^１０は−ＯＲ^１９または−ＮＨＲ^１９であり、Ｒ^１９は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、または−ＣＯＲ^２０であり、ここでＲ^２０は−Ｎ(Ｒ^２１)Ｒ^{２ 2}、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０−アリールであり、さらにＲ^２１およびＲ^２２はそれぞれ独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、さらにｒはゼロある、
式IIの基であり得る。このような基の中で好ましいＡｒは、
【化２８】

【化２９】

を含む。
【００１７】
Ｒ^８が−ＣＨ_２ＯＲ^１３である式IIのＡｒは、例えば、Ｙが炭素であり、Ｒ^８は−ＣＨ_２ＯＲ^１３であり、ここでＲ^１３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０は−ＯＲ^１９であり、ここでＲ^１９は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、またはＲ^１０は−ＮＨＲ^１９であり、ここでＲ^１９は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルもしくは−ＣＯＲ^２０であり、ここで、Ｒ^２０はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０−アリールもしくは−Ｎ(Ｒ^２１)Ｒ^２２であり、ここでＲ^２１およびＲ^２２は、それぞれ独立して水素もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、さらにｒはゼロである、
式IIの基；あるいは
Ｙが窒素であり、Ｒ^８は−ＣＨ_２ＯＲ^１３であり、ここでＲ^１３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^１０は−ＯＲ^１９であり、ここでＲ^１９は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、ｐおよびｒはゼロであり、さらにｑは１である、
式IIの基であり得る。このような基の中で好ましいＡｒは、式
【化３０】

【化３１】

【化３２】

を含む。
【００１８】
Ｒ^８が−ＮＨＲ^１３である式IIのＡｒは、例えば、Ｙが炭素であり、Ｒ^８は−ＮＨＲ^１３であり、ここでＲ^１３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、１から３のへテロ原子で割り込まれたＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、−ＣＯＲ^１４であり、ここでＲ^１４は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキルもしくは１から３のへテロ原子で割り込まれたＣ_１〜Ｃ_１０−アルキルであり、またはＲ^１３は−Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ^{１ 7}、−ＳＯＲ^{１ 7}もしくは−ＳＯ_２Ｒ^{１ 7}であり、ここでＲ^{１ 7}はＣ_１〜Ｃ_１０−アルキルもしくは１から３のへテロ原子で割り込まれたＣ_１〜Ｃ_１０−アルキルであり、Ｒ^９は水素であり、Ｒ^１０は−ＯＲ^１８であり、ここでＲ^１８は水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、さらにｒはゼロである、
式IIの基であり得る。このような基の中で好ましいＡｒは、式
【化３３】

特にＲ^１３が水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−ＣＯＲ^１４であり、ここでＲ^１４は水素もしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、またはＲ^１３が−ＳＯ_２Ｒ^{１ 7}であり、ここでＲ^{１ 7}はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである、
式を含む。
【００１９】
特に好ましいＡｒは、前に定義した式III、IV、V、XIIおよびXVである。
【００２０】
式IのＲ^１は、例えば、水素、ヒドロキシまたはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシもしくはｔｅｒｔ−ブトキシのようなＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシである。好ましくは、Ｒ^１はヒドロキシである。
【００２１】
Ｒ^１がヒドロキシまたはアルコキシである場合、アスタリスク*を付けた式I中の炭素原子は、好ましくは、Ｒの立体配置を有する。
【００２２】
式IのＲ^２およびＲ^３は、例えば、それぞれ独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり得る。本発明の多くの好ましい態様において、Ｒ^２は水素であり、さらにＲ^３は水素またはメチルである。
【００２３】
式IのＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、例えば、それぞれ独立して水素、塩素、フッ素、クロロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０−アルキル、１もしくはそれ以上の酸素もしくは硫黄原子または１もしくはそれ以上のＮＨ、ＳＯ、ＳＯ_２が割り込んだＣ_１〜Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、フェニル、カルボキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ^{１ 1}Ｒ^１２であり得(ここでＲ^{１ 1}およびＲ^１２それぞれ独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり)、あるいはＲ^４およびＲ^５、Ｒ^５およびＲ^６、またはＲ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員もしくは６員の炭素環、好ましくは飽和の、好ましくは脂環族であり、または１もしくはそれ以上の酸素原子を含む５員のもしくは６員のＯ−複素環を示し得る。好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ水素である、あるいはそれらが結合しているベンゼン環が対称的に置換されるように、すなわち
(a)Ｒ^４およびＲ^７が同一であり、ならびにＲ^５およびＲ^６が同一であり、もしくは一体となって対称的な環を示し、または
(b)Ｒ^４およびＲ^５が一体となり、ならびにＲ^６およびＲ^７が一体となって同一の環を示す。さらに好ましくは、Ｒ^４およびＲ^７が同一であり、ならびにそれぞれ水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、ならびにＲ^５およびＲ^６が同一であり、ならびにそれぞれ水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、あるいはＲ^５およびＲ^６が一体となって−(ＣＨ_２)_ｓ−または−Ｏ(ＣＨ_２)_ｔＯ−を示し、ここでｓは３または４であり、さらにｔは１または２である。
【００２４】
本発明の特に好ましい化合物は、Ａｒが式III、IV、V、XIIまたはXVであり、Ｒ^１がヒドロキシであり、Ｒ^２およびＲ^３が水素であり、ならびにＲ^４およびＲ^７が同一であり、ならびにそれぞれ水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、ならびにＲ^５およびＲ^６は同一であり、ならびにそれぞれ水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、またはＲ^５およびＲ^６は一体となって、−(ＣＨ_２)_４−または−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−を示す、遊離形もしくは塩もしくは溶媒和物の形態の式Iの化合物を含む。このような化合物において、アスタリスク*を付けた式Iの炭素原子は、好ましくは、Ｒの立体配置を有する。特にとりわけ好ましい化合物は、後の実施例に記載したものである。
【００２５】
式Iの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、１−ヒドロキシナフタレン-２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフタレン-２−カルボン酸のような有機酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、フマル酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸を含む。これらの塩は、既知の塩形成法によって式Iの化合物から製造され得る。
【００２６】
適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物、好ましくは水和物である。
【００２７】
本発明は、また、遊離形または塩または溶媒和物の形態の式Iの化合物の製造方法を提供する。それらは、以下のプロセスを含むプロセスによって製造され得る：
(a)Ｒ^１がヒドロキシである化合物の製造のため、
(i)式
【化３４】

の化合物を式
【化３５】

の化合物と反応させること
(ここでＡｒ^１は、前に定義したまたはその保護された形態のＡｒであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎは、前に定義したものであり、そしてＲ^３２は、水素、アミン保護基である)、あるいは
(ii)式
【化３６】

〔式中、Ａｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、前に定義したものである)
の化合物を還元し、図示されたケト基を−ＣＨ(ＯＨ)−に変換すること；あるいは
【００２８】
(b)Ｒ^１が水素である化合物の製造のため、Ｒ^１がヒドロキシである式Iの対応する化合物を還元すること；あるいは
【００２９】
(c)Ｒ^１がアルコキシである式Iの化合物の製造のため、
(i)Ｒ^１がヒドロキシである式Iの対応する化合物をＯ−アルキル化することまたは
(ii)Ｒ^１と置換する脱離基を有する対応する化合物を、Ｒ^１がアルコキシである式Ｒ^１Ｈのアルコールと反応させること；
そして、所望により、得られた保護された形態の式Iの化合物を非保護の形態の対応する化合物に変換すること；
そして、得られた遊離形または塩または溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を回収すること。
【００３０】
製造法の変形(a)(i)は、既知のエポキシド−アミン反応の手順を用いて行われ得る。それは、簡便には溶媒なしで、または不活性溶媒、例えばトルエンのような炭化水素、もしくはｎ−ブタノールのようなアルコール中で行われる。反応温度は、簡便には、２５℃から２００℃、好ましくは８０℃から１５０℃である。その温度は、伝統的な加熱によって、またはマイクロ波照射によって達成され得る。
【００３１】
製造法の変形(a)(ii)は、伝統的な方法を用いて、例えば、伝統的な条件下で水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって行われ得る。
【００３２】
製造法の変形(b)は、２級アルコールを炭化水素へ還元するための既知の手順を用いて行われ得る。製造法の変形(c)(i)は、既知のＯ−アルキル化の手順を用いて、例えば、既知の条件下でアルキルハライドのようなアルキル化剤との反応によって行われ得る。製造法の変形(c)(ii)は、ベンジル位の置換反応を用いて行われ得、脱離基は、例えば、トシラート、メシラート、ハロゲンまたはヒドロキシである。
【００３３】
遊離形の式Iの化合物は、伝統的な方法で、塩または溶媒和物の形態に変換され得、逆もまた同じである。
【００３４】
本発明の化合物は、反応混合液から回収され、伝統的な方法で精製され得る。エナンチオマーのような異性体は、伝統的な方法、例えば、分別結晶法によって、または不斉が導入された、例えば、光学活性の、対応する出発物質から不斉合成によって得られ得る。
【００３５】
式XVIの化合物は、既知の化合物である、または、既知の化合物の製造に使用されるプロセス、例えば、Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 1563-1566に記載された手順と同様に製造され得る。アスタリスク*の付いた炭素原子がキラルである式XVIの化合物は、式
【化３７】

〔式中、
Ａｒ^１およびＲ^２は、前に定義したものであり、Ｌは、WO95/25104に記載された、脱離する原子または基である〕
の化合物から製造され得る。
【００３６】
式XVIの化合物は、代わりに、式
【化３８】

〔式中、
Ａｒ^１およびＲ^２は、前に定義したものである〕
の化合物のエポキシ化によって、後の実施例で用いるような伝統的な手順を用いて製造してもよい。
【００３７】
式XXの化合物は既知である、または、既知化合物の製造に用いられる方法と同様の方法、例えば後の実施例で使用される方法によって製造される。
【００３８】
式XVIIの化合物は既知である、または、既知化合物の製造に用いられる方法と同様の方法によって製造される。式XVII中のアミン保護基としてのＲ^３２は、既知の、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, 第２版, 1991に記載された基であり得、好ましくはベンジルまたはトリフルオロアセチルである。
【００３９】
例えば、Ｒ^３が水素である式XVIIの化合物は、式
【化３９】

〔式中、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎは、前に定義したものである〕
のオキシムの還元によって製造され得る。還元は、オキシムをアミンに還元する伝統的な方法によって行われ得る。例えば、還元は、触媒的水素化、好ましくは触媒としてパラジウム−炭素を用いて行われ得る。水素化は、既知の手順、例えばR.D. Sindelar et al, J. Med. Chem. (1982), 25(7), 858-864によって記載された手順を用いて行われ得る。式XXIのオキシムは、Sindelar et al, 前出.によって記載された、または同様の手順によって製造され得る。
【００４０】
Ｒ^４およびＲ^７が水素である式XVIIの化合物は、式
【化４０】

の化合物を式
【化４１】

〔式中、
Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^３２およびｎは、前に定義したものである〕
の化合物と反応させることによって製造され得る。本反応は、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムクロリドのような触媒の存在下で行われ得る。反応温度は、例えば、６０から１２０℃であり得る。反応温度が、簡便には、溶媒の還流温度付近である場合には、反応は、簡便には、不活性溶媒、例えば、エタノールで行われ得る。反応は、既知の手順、例えば、WO96/23760に記載された方法を用いて行われ得る。Ｒ^５およびＲ^６がトリアルキルシリルである場合には、式XXIIと式XXIIIの化合物の反応は、金属カルボニル複合体触媒の存在下で、例えば、K.P.C. Vollhardt and R. Hillard, J.Am.Chem. Soc. 1977, 99(12), 4058に記載された手順、または同様の手順を用いて行われ得る。式XXIIの化合物は、WO96/23760に記載された、または同様の手順で製造され得る。式XXIIIの化合物は既知である、または既知の手順で製造され得る。
【００４１】
Ｒ^３がアルキル、特にメチルであり、ｎが１である式XVIIの化合物は、アンモニアおよびＫ_３ＦｅＣＮ_６を用いて、対応する２−アルキル−インダン−１−オンのアミノ化することによって、例えば、FornumおよびCarlson, Synthesis 1972, 191の手順によって製造され得る。
【００４２】
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が結合しているベンゼン環を、対称的に置換するものである、前に定義した式XVIIの化合物は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^３０がそれぞれ水素であるもの、Ｒ^５、Ｒ^６ およびＲ^３０がそれぞれ水素であってＲ^４およびＲ^７がメチルまたはメトキシであるもの、そしてＲ^５およびＲ^６がそれぞれヒドロキシ、フッ素または塩素であってＲ^４、Ｒ^７およびＲ^３０が水素であるものを除いて、新規である。特に、式XVIIの好ましい中間体、すなわち(i)Ｒ^４およびＲ^７が、それぞれ水素であり、さらにＲ^５およびＲ^６がそれぞれＣ_２〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルである、またはＲ^５およびＲ^６が一体となって、−(ＣＨ_２)_ｓ−もしくは−Ｏ(ＣＨ_２)_ｔＯ−を示し、ここでｓは１から４であり、さらにｔは１または２である；あるいは
(ii)Ｒ^４およびＲ^７が、それぞれＣ_２〜Ｃ_４−アルキルもしくはＣ_２〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、ならびにＲ^５およびＲ^６がそれぞれ水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、またはＲ^５およびＲ^６が一体となって−(ＣＨ_２)_ｓ−もしくは−Ｏ(ＣＨ_２)_ｔＯ−を示す、ここでｓは１から４であり、さらにｔは１または２である
中間体は新規である。
【００４３】
式XVIIIの化合物は、式
【化４２】

〔式中、
Ａｒ^１は前に定義したものであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素である〕
の化合物と、前に定義した式XVIIの化合物との反応によって製造され得る新規化合物である。本反応は、伝統的な手順、例えば、Yoshizaki et al, J. Med. Chem (1976), 19(9), 1138-42に記載された手順を用いて行われ得る。
【００４４】
所望により、反応基の保護は、上記プロセスの適切な段階で行われ得る。保護基は、当分野において伝統的に、適切に使用されるものであり、伝統的な手順を用いて導入および除去され得る。例えば、Ａｒ^１中のヒドロキシがベンジルで保護された場合、後者は、後の実施例のように、パラジウム−炭素の存在下で、伝統的な手順を用いる触媒的水素化によって除去され得る。
【００４５】
遊離形、塩または溶媒和物の形態の式Iの化合物は、医薬品として有用である。それゆえ、本発明は、また、医薬品としての使用するための遊離形、塩または溶媒和物の形態の式Iの化合物を提供する。遊離形、塩または溶媒和物の形態の式Iの化合物(以後、「本発明薬品」と呼ぶ)は、良好なβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する。β２アゴニスト活性、本発明薬品の作用開始および作用持続性は、モルモット気道切片in vitroアッセイを用いてR.A. ColemanおよびA.T. Nials, J.Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86の手順にしたがって試験し得る。β１−アドレナリン受容体に対するβ２−アドレナリン受容体の結合強度および選択性は、Current Protocols in Pharmacology (S.J.Enna(編集主任) et al, John Wiley & Son, Inc, 1998)の手順にしたがって伝統的なフィルター結合アッセイにより、またはB. January et al, British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998)の手順によって、β２−もしくはβ１−アドレナリン受容体を発現している細胞内のｃＡＭＰの測定によって、測定され得る。
【００４６】
本発明薬品は、一般に、作用が急速に開始し、β２−アドレナリン受容体に対する長時間にわたる刺激作用を有し、後述の実施例の化合物は、０．１から１０００ｎＭの桁のＫｉ(β２)値を有し、１から１２時間以上の桁の作用持続性を有し、そして、β１−アドレナリン受容体に対するβ２−アドレナリン受容体の結合選択性が、１．５から５００である。例えば、実施例１、２、４、５、６、８、２７および２９の化合物は、β２−およびβ１−アドレナリン受容体を発現している細胞内のｃＡＭＰ測定により、ＥＣ_５０値(β２/β1)(ｎＭ表記で)が、それぞれ0.92/9.52、0.23/1.25、6.07/14.5、0.79/6.10、0.3/3.60、0.57/8.46および0.012/0.5で表されるβ２およびβ１結合強度を有する。実施例２、４、５、２７および２９の化合物は、モルモット気道切片アッセイにおいて、(分表記で)それぞれ濃度７１ｎＭで＞４００、１００ｎＭで８２、１００ｎＭで４４４、１．０ｎＭで２２２および１０ｎＭで２７９のＴ(５０％)を有する、ここでＴ(５０％)は、収縮の阻害がその最高値の５０％に減少するまでの時間である。
【００４７】
β２アゴニスト活性に関し、本発明薬品は、β２−アドレナリン受容体の活性化によって予防または緩和される病状の処置における使用に適している。持続的、選択的なβ２アゴニスト活性に関し、本発明薬品は、気管支平滑筋の弛緩および気管支収縮の軽減に有用である。気管支収縮の軽減は、Chong et al, J. Pharmacol.Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775および同様のモデルのin vivo体積変動記録器モデルのようなモデルにおいて測定され得る。本発明薬品は、それゆえ、閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において有用である。作用持続性に関し、このような疾患の処置において１日に１回、本発明薬品を投与することが可能である。もう一つの観点において、本発明薬品は、一般に、頻脈、振戦および不安のようなβ２アゴニストで一般に遭遇する副作用の発生率が低いという特徴を示し、このような薬品は、それゆえ、要求あり次第の(救命)処置ならびに閉塞性または炎症性気道疾患の予防的処置における使用に適している。
【００４８】
本発明にしたがった疾患の処置は、対症的または予防的な処置であり得る。本発明が適用され得る炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方を含むいかなるタイプまたは起源の喘息を含む。喘息の処置は、また、喘鳴徴候を示し、「幼児喘鳴」と診断されまたは診断可能な、４または５歳未満の患者の処置を包含するものと理解され、「幼児喘鳴」は、よくある疾患の患者カテゴリーであり、現在では、しばしば、初期または早期喘息患者とみなされる(便宜上、この特定の喘息病状を、「幼児喘鳴症候群」と呼ぶ)。
【００４９】
喘息の処置における予防の有効性は、症状の発作、例えば、急性の喘息もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の軽減、肺機能の改善または気道活動亢進の改善によって証明される。それは、さらに、他の、対症治療、すなわち、症状の発作が起こった場合にそれを軽減または阻止するための治療、例えば、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド)または気管支拡張薬の需要の減少によって証明される。喘息における予防の利点は、特に、「モーニング・ディッピング」の傾向にある患者において明らかであり得る。「モーニング・ディッピング(morning dipping)」は、認知された喘息症候群であり、かなりの割合の喘息患者に共通であり、例えば、だいたい午前４時から６時の間、すなわち前に投与された対症的な喘息治療からかなり離れた時間の喘息発作を特徴とする。
【００５０】
他の炎症性または閉塞性気道疾患および本発明が適用され得る病状は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)を含み慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬の結果として生ずる気道の活動亢進の増悪を含む。本発明は、また、いかなる種類の気管支炎の処置または、例えば、急性、アラキドン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくはphthinoid性の気管支炎を含むいかなるタイプまたは起源の気管支炎の処置に適用可能である。本発明が適用され得るさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、急性もしくは慢性のいずれでも、例えば、アルミニウム症、炭粉症、石綿症、石肺症、チローシス(ptilosis)、鉄症、珪肺症、タバコ症および綿繊維肺沈着症を含む、塵肺(炎症性、一般に職業上の、粉塵の反復吸入により引き起こされる肺の疾病)を含む。
【００５１】
β２アゴニスト活性に関し、本発明薬品は、また、子宮または血管系の平滑筋の弛緩を要する病状の処置において有用である。それらは、それゆえ、妊娠における早期陣痛の予防または緩和に有用である。それらは、また、慢性および急性蕁麻疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、アクチニティス(actinitis)、枯草熱、肥満細胞種の処置において有用である。
【００５２】
本発明薬品は、また、抗炎症または気管支拡張薬剤に関連して、特に前述の閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば、このような薬品の治療効果増強物質として、このような薬品の必要な投薬量または強力な副作用を軽減する手段としての使用のための併用治療薬として有用である。本発明薬品は、一定の医薬組成物中で、抗炎症もしくは気管支拡張薬と混合され得、または、それは、抗炎症または気管支拡張薬と別々に、前に、同時に、もしくは後に投与され得る。このような抗炎症薬は、ステロイド、特にブテソニド、ベクラメタゾン(beclamethasone)、フルチカゾンまたはモメタゾンのような糖質コルチコステロイド、およびカベルゴリン、ブロモクリプチンまたはロピニロールのようなドパミン受容体アゴニストを含む。このような気管支拡張薬は、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウムを含む。本発明薬品とステロイドの組み合わせは、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置において使用され得る。本発明薬品と抗コリン薬または抗ムスカリン薬またはドパミン受容体アゴニストの組み合わせは、例えば、喘息または、特にＣＯＰＤの処置において使用され得る。
【００５３】
前記に関し、本発明は、また、閉塞性または炎症性気道疾患の処置方法を提供し、該方法は、その疾患の患者、特にヒトの患者に、前に記述した、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。もう一つの観点において、本発明は、前に記述した、閉塞性または炎症性気道疾患の薬物の製造における使用のための、閉塞性または炎症性気道疾患の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５４】
本発明薬品は、適切な経路、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、例えば経口的に；例えば静脈注射の形態で、非経腸的に；例えば乾癬の処置において、皮膚局所的に；例えば枯草熱の処置において、経鼻的に；または、特に閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、好ましくは、吸入により投与され得る。
【００５５】
さらなる観点において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の形態の式Iの化合物を含み、所望により薬学的に許容されるその希釈剤または担体を含む。このような組成物は、伝統的な希釈剤または添加剤およびガレヌス製剤の分野において既知の技術を用いて製造され得る。その結果、経口の投与形態は、錠剤とカプセル剤を含み得る。局所投与のための剤型は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形態を取りうる。吸入のための組成物は、エロゾルもしくは噴霧可能な剤型または乾燥粉末の剤型を含み得る。
【００５６】
本発明は、また、
(A)吸入可能な形態の、前に記述した、遊離形または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の形態の式Iの化合物；
(B)吸入可能な形態の、薬学的に許容される担体と共に、このような化合物を含む吸入可能な薬物；
(C)吸入可能な形態の、吸入器具に入ったこのような化合物を含む医薬品；および
(D)吸入可能な形態の、このような化合物を含む吸入器具
を含む。
【００５７】
本発明の実施において使用される投与量は、当然、例えば、処置されるべき特定の病状、所望の効果および投与形態によって変わる。一般に、吸入による投与の適切な１日投与量は、１から５０００μｇの桁である。
【００５８】
本発明は、以下の実施例によって示される。実施例で使用される化合物は、以下のように製造される：
【００５９】
中間体１ ５,６−ジエチル−インデン−２−イルアミン塩酸塩
製造法１ ３−クロロ−１−(３,４−ジエチルフェニル)−１−プロパノン
１,２−ジエチルベンゼン(10.9 g、74.6 mmol)およびプロピオニルクロリド(9.7 g、74.6 mmol)を、ＡｌＣｌ_３(22.3 g、167.8 mmol)のニトロメタン(75 mL)混合液に、３０分かけて滴加する。反応混合液を室温で２時間撹拌し、その後、７０gの氷および１４mLの濃硫酸を加える。水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせ、２Ｎ塩酸および飽和食塩水で抽出する。有機層をさらに活性炭、硫酸マグネシウムで処理し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。
1H-NMR (CDCl₃) ppm: 7.8 (1H, s, Ar); 7.7 (1H, d, Ar); 7.2 (1H, d, Ar); 3.9 (2H, t, CH₂); 3.4 (2H, t, CH₂); 2.8 (4H, q, CH₂CH₃); 1.2 (6H, m, CH₃).
【００６０】
製造法２ ２,３−ジヒドロ−５,６−ジエチル−１Ｈ−インデン−１−オン
３−クロロ−１−(３,４−ジエチルフェニル)−１−プロパノン(15.5 g)を66 mLの濃硫酸に溶解させ、９０℃で４時間加熱する。反応混合液を冷却し、氷(70 g)を加え、水溶液をトルエンで２度抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、活性炭および硫酸マグネシウムで処理する。ろ過後、溶媒を減圧除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ、ヘキサン / 酢酸エチル 10:1)、ヘキサン中で結晶化させる。
1H-NMR (CDCl3) ppm: 7.6 (1H, s, Ar); 7.3 (1H, d, Ar); 3.1 (2H, m, CH₂); 2.7 (6H, m, CH₂+CH₂CH₃); 1.2 (6H, m, CH₃).
【００６１】
製造法３ ５,６−ジエチル−３−オキシム−１Ｈ−インデン−１,２(３Ｈ)−ジオン
２,３−ジヒドロ−５,６−ジエチル−１Ｈ−インデン−１−オン (5 g、26 mmol)のメタノール(75 mL)溶液を４０℃にし、ｎ−ブチルニトリル(3.0 g、28.6 mmol)を滴加し、次いで濃塩酸(1.25 mL)を加える。１時間後、反応液を室温にし、析出した生成物をろ取し、氷冷したメタノールで洗浄し、乾燥する。
1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12.6 (1H, s, OH); 7.4 (1H, s, Ar); 7.3 (1H, d, Ar); 3.6 (2H, s, CH₂); 2.6 (4H, m, CH₂CH₃); 1.1 (6H, m, CH₃).
【００６２】
製造法４ ５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミン塩酸塩
５,６−ジエチル−３−オキシム−１Ｈ−インデン−１,２(３Ｈ)−ジオン(4.5 g)を酢酸(150 mL)および濃硫酸(4.5 mL)の混合液に加える。Pd/C５％(1.5 g)を加え、反応混合液を窒素で脱気し、５時間水素化する。次いで、触媒をろ過によって取り除き、ｐＨを４Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０にし、溶液をクロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。残渣を最小限の量のエーテルで溶解させ、塩酸飽和エーテルを加える。白色析出物をろ取し、乾燥すると、５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミンの塩酸塩を得る。Ｒ^３、Ｒ^４ およびＲ^７がＨであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれＣＨ_３ＣＨ_２−であり、Ｒ^３０が水素であり、さらにｎが１である式XVIIの化合物。
1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.7 (3H, bd s, NH₃); 7.3 (2H, s, Ar); 4.2 (1H, bd s, CH); 3.5 (2H, dd, CH₂); 3.3 (2H, dd, CH₂); 2.8 (4H, q, CH₂CH₃); 1.4 (6H, t, CH₃).
【００６３】
式XVIIの他の化合物は、中間体１で使用された手順と同様に、または入手可能な化合物から出発し、製造法３および４と同様の手順を用いて製造される。これらの式XVIIの化合物を以下の表に示す。すべての化合物においてＲ^３は水素であり、さらにｎは１である。
【表１】

【００６４】
中間体２ : ES + MS m/e (MH+) : 204
中間体３ : 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.1 (3H, bd s, NH₃); 6.9 (2H, s, Ar); 3.9 (1H, bd s, CH); 3.2 (2H, dd, CH₂); 2.8 (2H, dd, CH₂); 2.7 (4H, m, CH₂Ar); 1.7 (6H, t, CH₂).
中間体４ : 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.3 (3H,bds, NH₃); 6.85 (2H, s, Ar); 4.2 (4H, s,2CH₂); 3.1 (2H, dd, CH₂); 2.85 (2H, dd, CH₂).
中間体５ : 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 6.9 (2H, s, Ar); 3.8 (1H, m, CH); 3.1 (2H, dd, CH₂); 2.6 (2H, dd, CH₂); 2.5 (4H, t, 2CH₂); 1.65 (2H, bds, NH₂); 1.55 (4H, m, 2CH₂); 1.4 (4H, m, 2CH₂); 0.95 (6H, t, 2CH₃).
中間体６ : 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.1 (3H, bd s, NH₃); 7.0 (2H, s, Ar); 3.9 (1H, bd s, CH); 3.2 (2H, dd, CH₂); 2.8 (2H, dd, CH₂); 2.5 (4H, q, EtCH₂Ar); 1.6 (4H, q, CH₂), 0.9 (6H, t, CH₃).
中間体７ : 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.3 (3H, bd s, NH₃), 6.9 (2H, s, H-Ar), 3.9 (1H, bd m, CHN), 3.7 (6H, s, CH₃O), 3.2 (2H, dd, CH₂), 2.9 (2H, dd, CH₂).
【００６５】
中間体８ ２−(トリフルオロアセチルアミノ)−５,６−ビス(メトキシメチル)インダン
Magnus et.al (Tetrahed. Lett., 34, 23−26 (1993))の手順にしたがって、市販の１,４−ジメトキシ−２−ブチン(1.32 g、11.5 mmol)の窒素−脱気エタノール溶液を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下で撹拌する。トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムクロリド(64 mg、0.07 mmol)と２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[１−(２−プロピニル)-３−ブチニル]−アセトアミド(470 mg、2.32 mmol(文献：Romero, Arthur G.; Leiby, Jeffrey A 国際PCT出願第WO 9623760号の手順で製造される))の窒素−脱気エタノール(2 ml)溶液を、２時間かけて加える。混合液を、窒素下、８０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣を、ヘキサン／酢酸エチル(2:1)で溶出したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 2.9 (2H, dd), 3.35 (2H, dd), 3.45 (6H, s), 4.57 (4H, s), 4.85 (1H, m), 6.4 (1H, br s), 7.30 (2H, s).
【００６６】
中間体９ ２−アミノ−５,６−ビス(メトキシメチル)インダン
水酸化カリウム(150 mg、2.60 mmol)の水(0.5 ml)溶液を、２−(トリフルオロアセチルアミノ)−５,６−ビス(メトキシメチル)インダン(240 mg、0.75 mmol)のメタノール(3 mL)溶液に加え、 混合液を２．５時間加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)と酢酸エチル(20 mL)で分液する。有機層抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、溶媒を減圧除去すると、暗褐色油状物質として生成物が残る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 2.60 (2H, dd), 3.10 (2H, dd), 3.33 (6H, s), 3.75 (1H, m), 4.42 (4H, s), 7.17 (2H, s).
【００６７】
中間体１０ ８−ヒドロキシ−５−[(インダン−２−イルアミノ)−アセチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
文献(Yoshizaki, Shiro; Tanimura, Kaoru; Tamada, Shigeharu; Yabuuchi, Youichi; Nakagawa, Kazuyuki. J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138-42)の手順で製造した５−(クロロアセチル)−８−ヒドロキシ−２(１Ｈ)−キノリノン(25 mg、0.105 mmol)を、溶媒なしで、インダン−２−イルアミン(205 mg、1.21 mmol)と２５℃で２時間反応させた。反応混合液を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、 ＣＨ_２Ｃｌ_２/ メタノール 9:1)で精製した。
ES+ MS m/e 335 (MH+).
【００６８】
中間体１１
Ａｒが式IIIであり、Ｒ^２７、Ｒ^２８およびＲ^２９が水素であり、 Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７が水素であり、そしてＲ^５およびＲ^６がそれぞれメトキシである式XVIIIの化合物を、中間体１０の製造に使用するのと同様の手順で製造する。
ES+MS m/e(MH⁺):395.
【００６９】
中間体１２ ８−ベンジルオキシ-３−メチル−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンをWang et al (T.-C. Wang、Y.-L. Chen、K.-H. Lee、C.-C. Izeng Synthesis 1997, 87-90.)の手順にしたがって製造する。
¹H-NMR (d4-CH₃OH) ppm: 2.14 (s, 3H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
【００７０】
８−ベンジルオキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
臭化ベンジル(1.28 mL)を、８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(1.26 g)のアセトン(36 mL)溶液の、炭酸カリウム(2.98 g)の懸濁液に、室温で加える。反応混合液を１８時間加熱還流し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出して精製する。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 2.11 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
【００７１】
８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
臭素(0.57 g)の酢酸(2 mL)溶液を、８−ベンジルオキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(0.94g)と酢酸ナトリウム(0.96 g)の酢酸(12 mL)溶液に、室温で滴加する。反応混合液を、室温で３時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣を水(5 mL)と酢酸エチル(5 mL)で分液し、さらに酢酸エチル(5 mL)で２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出して精製する。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 2.27 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
【００７２】
８−ベンジルオキシ−３−メチル−５−ビニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30 mg)を、８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(239 mg)とトリブチルビニルすず(203 μL)のトルエン(7 mL)溶液に、室温で加えた。反応混合液を２時間１００℃で加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮し、生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中２％酢酸エチルで溶出して精製する。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 2.24 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.32-5.39 (m, 1H), 5.61-5.68 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.09-7.20 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
【００７３】
８−ベンジルオキシ−３−メチル−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−ベンジルオキシ−３−メチル−５−ビニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(300 mg)に、ジメチルジオキシランの０．１Ｍアセトン(12.4 mL)溶液に加える。室温で２時間撹拌後、溶媒を減圧除去すると、生成物を得る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 2.23 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
【００７４】
中間体１３ ８−ベンジルオキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
中間体１２(65 mg)と５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミン(120 mg)のＤＭＳＯ(1.5 mL)溶液を、１８時間９０℃で加熱する。溶媒を減圧除去し、生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して精製する。
¹³C-NMR (d4-CH₃OH) ppm: 15.96, 17.14, 26.33, 36.77, 53.34, 59.82, 67.33, 71.73, 112.09, 118.98, 121.73, 125.42, 128.74, 129.24, 129.47, 129.61, 131.84, 134.56, 137.52, 137.64, 142.29, 145.94, 164.02.
【００７５】
中間体１４ ８−メトキシメトキシ−６−メチル−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、Wang et al (T.-C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C. Izeng Synthesis 1997, 87-90.)の手順にしたがって製造する。
¹H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2.26 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H).
【００７６】
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
臭化水素酸の酢酸(324 μL)４５％溶液を、８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(316 mg)のジメチルスルホキシド(9 mL)溶液に室温で滴加する。反応混合液を、１８時間室温で静置し、溶媒を減圧除去する。
¹H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2.33 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.67 (s, br, 1H).
【００７７】
５−ブロモ−８−メトキシメトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
メトキシメチルクロリド(410 μL)を、５−ブロモ−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(480 mg)のジメチルホルムアミド(9 mL)溶液の、炭酸カリウム(1.24 g)懸濁液に、０℃で加えた。反応混合液を１８時間室温で撹拌し、ろ過し、溶媒を減圧除去し、生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、２％ジクロロメタン中メタノールで溶出して精製する。
¹³C-NMR (CDCl₃) ppm: 23.42, 56.52, 95.07, 115.78, 116.19, 119.32, 123.30, 128.13, 132.14, 139.78, 141.78, 161.32.
【００７８】
８−メトキシメトキシ−６−メチル−５−ビニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(98 mg)を、５−ブロモ−８−メトキシメトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(410 mg)とトリブチルビニルすず(603 μL)のジメチルホルムアミド(14 mL)溶液に室温で加える。反応混合液を、２４時間９０℃で加熱し、減圧濃縮し、２％ジクロロメタン中メタノールで溶出したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 2.19 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 5.18 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.60 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.78 (s, 1H).
【００７９】
８−メトキシメトキシ−６−メチル−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、８−メトキシメトキシ−６−メチル−５−ビニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(186 mg)から、中間体１２の手順の最後のステップにしたがって得る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 2.38 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.97-4.01 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
【００８０】
中間体１５ (Ｒ)−２−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル)−オキシランを、R. Hett et al, Tetrahedron Lett. (1997), 38(7), 1125−1128.の手順にしたがって製造する。
【００８１】
中間体１６ (Ｓ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−ベンジルオキシ−５−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
１Ｍの(Ｓ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンのトルエン溶液(0.30mL、0.30mmol)を、オーブンで乾燥したフラスコ中、乾燥したＴＨＦ(テトラヒドロフラン)(10mL)に加える。次いで、１Ｍのボラン−ＴＨＦ複合体のＴＨＦ(3.05mL)溶液を滴加し、溶液を室温で１５分撹拌し、次いで０℃に冷却する。次いで、WO95/25104に記載された方法で製造した８−ベンジルオキシ−５−クロロアセチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(1.00g)を、３０分かけて少しづづ加える。反応混合液を、０℃で撹拌する。反応は、ＴＬＣ(薄層クロマトグラフィー)により１５分後に完結していることが分かる。反応混合液を、メタノール(1mL)で反応終了させ、溶媒を減圧除去し、残渣を０．２Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４(100mL)とＣＨＣｌ_３(100mL)で分液する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。酢酸エチルで結晶化する。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 25:1 Ｒ_f ＝0.30).
【００８２】
(Ｓ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−ベンジルオキシ−５−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン(0.55g)を、アセトン(20mL)に溶解させる。Ｋ_２ＣＯ_３(0.58g)を加え、反応混合液を加熱還流する。反応は、ＴＬＣにより１８時間後に完結していることが分かる。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)で分液する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。生成物をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、乾燥する。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 25:1 Ｒ_f ＝ 0.45)。
【００８３】
中間体１７ ６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミン
ベンジル−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル)−アミン
５,６,８,９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン(3.00g)およびベンジルアミン(2.00g)を、エタノール(50mL)に溶解させる。触媒量の１０％パラジウム−炭素を加え、反応混合液を水素雰囲気下に置く。反応混合液を、室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより２４時間後に完結していることが分かる。触媒をろ過して取り除き、溶媒を減圧除去する。生成物は、これ以上精製しない。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 1:2 Ｒ_f ＝ 0.50)。
【００８４】
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミン
ベンジル−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル)−アミン(2.80g)を、メタノール(100mL)に溶解させ、触媒量の１０％パラジウム−炭素を加えることによって脱保護し、溶液を水素雰囲気下に置く。反応は、ＴＬＣにより２４時間後に完結していることが分かる。触媒をろ過して取り除き、溶媒を減圧除去する。生成物は、これ以上精製しない。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 25:1 Ｒ_f ＝ 0.15)。
【００８５】
中間体１８ ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミン
Ｎ−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド
５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミン(4.10g)を、ジクロロメタン(ＤＣＭ)(150mL)に溶解させ、トリエチルアミン(2.41g)を加える。次いで、塩化ベンゾイル(3.20g)を滴加し、反応混合液を室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより１時間後に完結していることが分かる。溶液を、０．２Ｍ塩酸(100mL)、水(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。酢酸エチルで結晶化させる。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒ_f ＝ 0.85).
【００８６】
ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミン
Ｎ−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(3.30g)を、乾燥したＴＨＦ(100mL)に溶解させる。次いで、１Ｍの水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ(22.52ml)液を、滴加する。反応混合液を、５０℃で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより６時間後に完結していることが分かる。反応混合液を冷却し、氷−水(200mL)にゆっくり注ぎ、ジエチルエーテル(2 x 150mL)で抽出する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。生成物は、これ以上精製しない。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.20)。
【００８７】
中間体１９ (Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノール
(Ｒ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エタノール)
表題の化合物を、中間体１５(3.01g)および中間体１８(3.10g)から、実施例１９の(Ｓ)−８−ベンジルオキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造に用いたのと同様の手順によって、製造する。反応は、ＴＬＣにより２４時間後に完結していることが分かる。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1)。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1 Ｒ_f ＝ 0.25)。
【００８８】
(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノール
(Ｒ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エタノール(3.00g)を、ＴＨＦ(50mL)およびトルエン(50mL)に溶解させる。触媒量のＰｔＯ_２を加え、溶液をＨ_２雰囲気下で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより６時間後に完結していることが分かる。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧除去した。生成物は、これ以上精製しない。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 1:1 Ｒ_f ＝ 0.75).
【００８９】
中間体２０ １−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノン
【００９０】
２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エタノン
１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−２−ブロモ−エタノン(2.00g)(以下の手順にしたがって製造した；Hett, Robert; Fang, Qun Kevin; Gao, Yun; Hong, Yaping; Butler, Hal T.; Nie, Xiaoyi; Wald, Stephen A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1125-1128.)を、メチルメチルケトン(100mL)に溶解させる。トリエチルアミン(0.64g)、次いで、ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミン(1.60g)を加える。次いで、反応混合液を、加熱還流する。反応は、ＴＬＣにより３時間後に完結していることが分かる。溶媒を減圧除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1)。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.75)。
【００９１】
１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノンを、２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エタノン(1.50g)から、実施例１９の(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノールを製造するのと同様の手順によって、製造する。反応は、ＴＬＣにより４８時間後に完結していることが分かる。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧除去する。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1)。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.70).
1H NMR [CDCl₃ , 400MHz] d 1.20 (6H, t), 1.60 (2H, ブロード), 2.60 (4H, q), 3.00 (4H, m), 3.90 (6H, m), 5.15 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.95 (2H, s), 7.30 (12H, m).
【００９２】
中間体２１ ベンジル−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−アミン
【００９３】
３−クロロ−１−(２,３,４,５−テトラメチル−フェニル)-プロパン−１−オンを、１,２,３,４−テトラメチル-ベンゼンおよび３−クロロ−プロピオニルクロリドから、製造法１の手順と同様に製造する。
¹H NMR (CD₃OD) ppm: 7.5 (1H, s); 4.2 (2H, t); 3.6 (2H, t); 2.6 (3H, s); 2.57 (3H, s); 2.52 (3H, s); 2.5 (3H, s).
【００９４】
４,５,６,７−テトラメチル−インダン−１−オンを、３−クロロ−１−(２,３,４,５−テトラメチル−フェニル)−プロパン−１−オンから、製造法２の手順と同様に製造する。
¹H NMR (CD₃OD) ppm: 3.2 (2H, t); 2.9 (2H, t); 2.85 (3H, s); 2.6 (3H, s); 2.55 (3H, s); 2.5 (3H, s).
【００９５】
４,５,６,７−テトラメチル−インダン−１,２−ジオン ２−オキシムを、４,５,６,７−テトラメチル−インダン−１−オンから、製造法３の手順と同様に製造する。
¹H NMR (d6-DMSO) ppm: 12.4 (1H, s); 3.65 (2H, s); 2.7 (3H, s); 2.4 (3H, s); 2.3 (6H, s).
【００９６】
２−アミノ−４,５,６,７−テトラメチル−インダン−１−オン塩酸塩を、４,５,６,７−テトラメチル−インダン−１,２−ジオン ２−オキシムから、製造法４の手順と同様に製造する。
¹H NMR (d6-DMSO) ppm: 9.0 (3H, bd s); 4.5 (1H, bd t); 3.7 (1H, dd); 3.2 (1H, dd); 2.8 (3H, s); 2.6 (3H, s); 2.5 (6H, 2 s).
【００９７】
Ｎ−(４,５,６,７−テトラメチル−１−オキソ−インダン−２−イル)−ベンズアミド
ベンゾイルクロリド(1.635g)を、無水ジクロロメタン(60ml)中０℃で、４,５,６,７−テトラメチル−インダン−１,２−ジオン ２−オキシム(2.53g)およびトリエチルアミン(2.25g)に加える。反応混合液を、室温で１.５時間撹拌し、その後、固体生成物をろ取し、水(150ml)とともに撹拌し、再びろ過し、乾燥する。ろ取された有機物を１Ｍ塩酸、１０％食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで処理する。ろ過後、溶媒を減圧除去し、生成物をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、乾燥する。
¹H NMR (CDCl₃) ppm: 7.8 (2H, d); 7.45 (1H, m), 7.4 (2H, m); 6.8 (1H, bd d); 4.6 (1H, m); 3.8 (1H, dd); 2.8 (1H, dd); 2.55 (3H, s); 2.25 (3H, s); 2.15 (6H, 2 s).
【００９８】
Ｎ−(１−ヒドロキシ-４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド
水素化ホウ素ナトリウム(213 mg)を、クロロホルム(20 ml)およびメタノール(20 ml)中のＮ−(４,５,６,７−テトラメチル−１−オキソ−インダン−２−イル)−ベンズアミド(495 mg)に加える。反応混合液を、室温で２時間撹拌し、水(50 ml)およびクロロホルム(20 ml)を加える。水層を、クロロホルム(x2)で洗浄し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで処理し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。
¹H NMR (CDCl₃) ppm: 7.65 (2H, d); 7.4 (1H, m), 7.35 (2H, m); 6.3 (1H, bd d); 5.15 (1H, d); 4.5 (1H, m); 3.7 (1H, bd s); 3.5 (1H, dd); 2.65 (1H, dd); 2.25 (3H, s); 2.15 (9H, 3 s).
【００９９】
Ｎ−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドを、Ｎ−(１−ヒドロキシ-４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドから、製造法４の手順と同様に製造する。
¹H NMR (CDCl₃) ppm: 7.65 (2H, d); 7.4 (1H, m), 7.3 (2H, m); 6.25 (1H, bd d); 4.85 (1H, m); 3.35 (1H, dd); 2.80 (1H, dd); 2.1 (12H, 2s).
【０１００】
ベンジル−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−アミン
１Ｍの水素化リチウムアルミニウム(2.4 ml)のテトラヒドロフラン液を、Ｎ−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(352 mg)の無水ＴＨＦ(10ml)溶液に、窒素下、室温で加える。反応混合液を、５０℃で２０時間撹拌する。４時間後、さらに、１Ｍの水素化リチウムアルミニウム(1.2 ml、1.20 mmole)のＴＨＦ液を加える。冷却後、反応混合液に氷−水を入れ、反応を終了させる。水層を、ジエチルエーテル(x3)で洗浄し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで処理し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。
¹H NMR (CDCl₃) ppm: 7.25 (4H, m); 7.15 (1H, m); 3.8 (2H, s); 3.55 (1H, m); 3.1 (2H, dd); 2.7 (2H, dd); 2.1 (12H, 2s).
【０１０１】
中間体２２ ベンジル−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イル)−アミン
【０１０２】
A.F.Abdel-Magid, et.al. J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862.の手順にしたがって、トリエチルアミン(0.87 mL、6.17 mmol)を、撹拌しながら２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イルアミンの１,２−ジクロロエタン(30 mL)懸濁液に、窒素下、室温で加える。次いで、ベンズアルデヒド(0.52 mL、5.14 mmol)を加え、その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.64 g、7.7 mmol)および酢酸(0.44 mL、7.7 mmol)を加える。反応液を、室温で１８時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈後、混合液をＮａＯＨ(50 mL、１Ｍ)水溶液、次いで、食塩水で洗浄する。溶媒を除去し、クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル / ヘキサン、2:1)をすると、油状物質を得る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.70 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.68 (dd, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.25 (m, 5H).
【０１０３】
中間体２３ ２−メチル−インダン−２−イルアミン
【０１０４】
２−アミノ−２−メチル−インダン−１−オン
Farnum et.al (Synthesis 1972, 191−192.)の手順にしたがって、水(1.35 L)を８０℃で撹拌し、排気と窒素置換を繰り返すことにより脱気する(3 x)。Ｋ_３ＦｅＣＮ_６(202 g、615 mmol)および２−メチル−インダン−１−オン(20 g、137 mmol)を加える。混合液を、窒素下、８０℃で激しく撹拌し、濃アンモニア水溶液(105 mL)を３０分かけて加える。撹拌を８０℃で２０時間継続する。冷却後、溶液を、水酸化ナトリウム(2 g)の添加によってアルカリ性にし、酢酸エチル(2 x 200 mL)で抽出する。有機抽出液を、200 mlの体積になるまで濃縮し、生成物を塩酸(200 mL、１Ｍ)水溶液で抽出する。酸性の水層を分離し、水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出する。有機層を分離し、乾燥し(Na₂SO₄)、溶媒を除去すると、オレンジ色の油状物質を得る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.38 (s, 3H), 1.8 (br. s, 2H), 3.07 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.80 (d, 1H).
【０１０５】
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−インダン−２−イル)−アセトアミド
２−アミノ−２−メチル−インダン−１−オン(16.4 g)のＴＨＦ(100 mL)液を、窒素下、０℃に冷却する。トリエチルアミン(21 ml)を加え、次いで、トリフルオロ酢酸無水物(18.5 ml)をゆっくり加える。反応液を、室温で一夜撹拌し、次いで、溶媒を除去する。残渣をジクロロメタンに溶解させ、塩酸、次いでＮａＯＨ水溶液で洗浄する。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ_４)し、溶媒を除去する。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、 酢酸エチル)で精製すると、クリーム色の固体を得る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.52 (s, 3H), 3.44 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 7.05 (br.s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.87 (d, 1H).
【０１０６】
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−インダン−２−イル)−アセトアミド
２,２,２−トリフルオロ-.N.-(２−メチル−１−オキソ−インダン−２−イル)−アセトアミド(3.41 g)の酢酸(25 mL)およびＨ_２ＳＯ_４(0.5 mL)溶液を、水素下、１０％ Pd/Cの存在下、室温で１８時間撹拌する。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。水で希釈後、混合液をジエチルエーテルで抽出する。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムで数回洗浄し、乾燥する(Na₂SO₄)。溶媒を除去すると、油状物質を得、これを結晶化させる。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.55 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.28 (d, 2H), 6.28 (br.s, 1H), 7.12 (s, 4H).
【０１０７】
２−メチル−インダン−２−イルアミン
２,２,２−トリフルオロ-.N.-(２−メチル−インダン−２−イル)−アセトアミド(6.70 g)およびＮａＯＨ(4.0 g)のメタノール (100 mL)および水(1 mL)溶液を、撹拌しながら、７０℃で２時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を塩酸(100 mL、2M)と酢酸エチル(100 mL)で分液する。水抽出液を分離し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、溶媒を除去すると、オレンジ色の油状物質を得、これを結晶化する。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.19 (s, 3H), 1.5 (br.s, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.79 (d, 2H), 6.97 (m, 4H).
【０１０８】
中間体２４ ２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イルアミン
【０１０９】
１−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)-プロパン−１−オン
プロピオニルクロリド(17.5 mL)および１,２,３,３−テトラヒドロナフタレン(27.5 mL)を、1時間かけて、ＡｌＣｌ_３(61.3 g)のニトロメタン(200 mL)溶液に、０℃で撹拌しながらゆっくり加える。室温で１８時間撹拌後、反応液を、注意深く、氷と濃塩酸の混合液に加える。生成物を、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥する(Na₂SO₄)。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.15 (t, 3H), 1.72 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.88 (q, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.60 (m, 1H).
【０１１０】
２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[b]ナフタレン−１−オン
Bhattacharya et.al (Synth. Commun 1996., 26, 1775−1784.)の手順にしたがって、１−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−プロパン−１−オン(37.6 g)、ヘキサメチレンテトラアミン(44.9 g)および無水酢酸(38.8 mL)の混合液を、撹拌しながら、８０℃で２３時間加熱する。混合液を冷却し、酢酸エチル(200 mL)および水酸化ナトリウム(200 mL、２Ｍ)水溶液の混合液に、撹拌しながらゆっくり加える。有機層を分離し、塩酸、食塩水で洗浄し、乾燥する(Na₂SO₄)。 溶媒を除去すると、褐色油状物質を得る。これを、注意深く、濃硫酸(120 mL)に加え、得られた混合液を５５℃で５時間加熱し、次いで、室温で１８時間反応させる。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。乾燥後(Na₂SO₄)、溶媒を除去すると、油状物質を得る。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル / ヘキサン)で精製すると、２−メチル−１,２,６,７,８,９−ヘキサヒドロ-シクロペンタ[.a.]ナフタレン−３−オンと表題の化合物を含む幾何異性体の混合物を得る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm (mixture): 1.4 (m, 3H), 1.9 (m, 4H), 2.5-3.0 (m, 6H), 3.35 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
【０１１１】
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イル)−アセトアミド
この化合物は、２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ-シクロペンタ[b]ナフタレン−１−オンを含む異性体混合物から、２,２,２−トリフルオロ-.N.-(２−メチル−１−オキソ−インダン−２−イル)−アセトアミドの製造に使用する手順にしたがって製造する。生成物の異性体混合物を、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶すると、4:1で表題の化合物が主生成物である混合物を得る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm (主構成成分): 1.55(s, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 6.88 (br.s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.57 (s, 1H).
TOF MS ES^- m/e 310 (M - H^-)
【０１１２】
２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イルアミン
２,２,２−トリフルオロ-.N.-(２−メチル−１−オキソ−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イル)−アセトアミドを主生成物として含む4:1の幾何異性体の混合物を、酢酸/Ｈ_２ＳＯ_４中、Pd/Cで水素化し、生成物を、ＮａＯＨで、２−メチル−インダン−２−イルアミンの製造に記載された手順にしたがって加水分解する。得られた生成物の混合物を、ヘキサンで繰り返し再結晶すると、表題の化合物を単一の異性体として得る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.40 (s, 3H), 1.6 (br.s, NH₂), 1.75 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 2.78 (d, 2H), 2.94 (d, 2H), 6.93 (s, 2H).
【０１１３】
中間体２５ ２−エチル−インダン−２−イルアミン
【０１１４】
２−エチル−インダン−１−オンを、ベンゼンから、２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ-シクロペンタ[b]ナフタレン−１−オンで用いたのと同様の手順によって製造する。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 0.97 (t, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 3.25 (q, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.69 (d, 1H).
【０１１５】
２−エチル−インダン−２−イルアミンを、２−エチル−インダン−１−オンから、中間体２３で用いたのと同様の手順によって製造する。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.05 (t, 3H), 1.5 (br.s, NH₂), 2.70 (q, 2H), 2.75 (d, 2H), 3.01 (d, 2H), 7.20 (m, 4H).
【０１１６】
中間体２６ ２,５,６−トリメチル−インダン−２−イルアミン
【０１１７】
２,５,６−トリメチル−インダン−２−イルアミンを、１,２−ジメチルベンゼンから、２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イルアミンで用いたのと同様の手順によって製造する。¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.29 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.69 (d, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.89 (s, 2H).
【０１１８】
中間体２７ 酢酸(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステル
【０１１９】
(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エタノール
表題の化合物を、(Ｒ)−２−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−オキシラン(2.52g)およびベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミン(2.20g)から、実施例１９の(Ｓ)−８−ベンジルオキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンで用いたのと同様の手順によって製造する。反応は、ＴＬＣにより２４時間後に完結していることが分かる。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1)。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1 Ｒ_f ＝ 0.30)。
1H NMR [CDCl₃ , 400MHz] d 1.20 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.60 (1H, d), 3.70 (1H, ブロード), 3.80 (1H, d of d), 4.10 (1H, d), 5.20 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.20 (4H, m), 7.35 (11H, m), 7.60 (1H, d).
【０１２０】
酢酸(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エチルエステル
(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エタノール(2.75g)を、ピリジン(15mL)に溶解させる。無水酢酸(1.66g)を加え、反応混合液を室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより１８時間後に完結していることが分かる。水(10mL)を加え、反応を終了させる。酢酸エチル(250mL)を加え、１Ｍ ＫＨＳＯ_４(3 x 100mL)、飽和ＮａＨＣＯ_３(100mL)、水(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。生成物は、これ以上精製しない。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1 Ｒ_f ＝ 0.40)。
1H NMR [CDCl₃, 400MHz] d 1.20 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.80 (3H, m), 3.00 (1H, d), 3.10 (1H, m), 3.20 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.90 (1H, d), 5.20 (2H, s), 5.25 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.10 (4H, m), 7.30 (11H, m), 7.55 (1H, d).
【０１２１】
酢酸(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステル
表題の化合物を、酢酸(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エチルエステル(2.90g)から、実施例１９の(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノールの製造に使用したのと同様の手順によって、製造する。反応は、ＴＬＣにより６時間後に完結していることが分かる。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧除去した。生成物は、これ以上精製しない。ＴＬＣ (シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.60)。
1H NMR [CDCl₃ , 400MHz] d 1.10 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.70 (3H, m), 3.05 (2H, m), 3.15 (1H, d), 3.65 (2H, ブロード), 3.75 (1H, d), 3.90 (1H, d), 4.95 (2H, s), 5.20 (1H, m), 6.40 (2H, m), 6.65 (1H, d), 7.20 (14H, m).
【０１２２】
中間体２８ ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミン
【０１２３】
Ｎ−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド
中間体２６を、ジクロロメタン / トリエチルアミン中のベンゾイルクロリドで１時間処理する。混合液を１Ｎ塩酸、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、減圧濃縮する。残渣をエーテル／ヘキサンで粉砕すると、白色結晶を得る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.60 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 3.02 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 6.17 (br.s, NH), 6.90 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (d, 1H).
【０１２４】
ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミン
窒素下、Ｎ−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドのＴＨＦ溶液に、ＬｉＡｌＨ_４を加え、混合液を４８時間加熱還流する。０℃で、氷／水で反応を終了させ、エーテルで抽出し、乾燥し(Na₂SO₄)、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル / ヘキサン 1:4)で精製すると、無色油状物質を得る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.58 (s, 3H), 1.79 (br.s., NH), 2.40 (s, 6H), 3.00 (d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.37 - 7.53 (m, 5H).
【０１２５】
中間体２９ 酢酸(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステル
【０１２６】
(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノール
２−(４−メチル−３−ニトロ−フェニル)−オキシランおよびベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミンの混合物を、１１０℃で４８時間加熱する。これを、さらに精製することなく使用する。
ES⁺ MS m/e 538 (MH⁺)
【０１２７】
酢酸(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステル(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノールのピリジン溶液に、無水酢酸を加え、混合液を１８時間撹拌する。反応混合液を水で反応終了させ、酢酸エチルの添加後、ＫＨＳＯ_４水溶液で２回、ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回、食塩水で１回洗浄する。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル / ヘキサン 1:4)で精製する。
ES⁺ MS m/e 579 (MH⁺)
【０１２８】
酢酸(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステル酢酸(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステルのＴＨＦとトルエンの混合液を、水素下、ＰｔＯ_２の存在下、室温で１５時間撹拌する。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。
ES⁺ MS m/e 549 (MH⁺)
【０１２９】
中間体３０ ５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミン
【０１３０】
Ｎ−(５−アセチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド
塩化アルミニウム(3.7g)を、窒素下、０℃で、ニトロメタン(12ml)、次いでＮ−(２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(3.0g)に溶解させる。アセチルクロリド(0.85ml)を、３０分かけて滴加する。４時間後、室温で、反応液を氷−濃塩酸で反応終了させ、ＤＣＭで抽出する。有機層を希塩酸および食塩水で洗浄する。溶媒を減圧濃縮すると、所望の生成物を得る。
ES⁺ MS m/e 294 (MH⁺)
【０１３１】
Ｎ−(５−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド
Ｎ−(５−アセチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(3.4g)のエタノール(200ml)および濃塩酸(2ml)溶液を、水素下、１０％ Pd/Cの存在下、室温で４８時間撹拌する。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮すると、表題の化合物を得る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.20 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.05 (d, 2H), 3.35 (d, 2H), 6.35 (br.s, NH), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.65 (s, 2H)
【０１３２】
Ｎ−(５−アセチル−６−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドを、Ｎ−(５−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(2.6g)から、Ｎ−(５−アセチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドを製造するのに用いる手順にしたがって製造する。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン / 酢酸エチル、4:1)で精製すると、表題の化合物を得る。
ES⁺ MS m/e 322 (MH⁺)
【０１３３】
Ｎ−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドを、Ｎ−(５−アセチル−６−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(1.1g)から、Ｎ−(５−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドを製造するのに用いる手順にしたがって製造する。
ES⁺ MS m/e 308 (MH⁺)
【０１３４】
ベンジル−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル)−アミンを、Ｎ−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドから、中間体１８のベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミンを製造するのに用いるのと同様の手順によって製造する。
ES⁺ MS m/e 294 (MH⁺)
【０１３５】
５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミン
ベンジル−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル)−アミン(0.48g)のメタノール(10ml)溶液を、水素雰囲気下、１０％ Pd/Cの存在下、室温で１８時間撹拌する。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮すると、表題の化合物を得る。
ES⁺ MS m/e 204 (MH⁺)
【０１３６】
実施例１
(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−[２−(４,７−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
文献の手順(Beeley, Lee James; Dean, David Kenneth, 国際PCT出願第WO 9525104号)で製造した(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリル(100mg、0.34mmol)、
および文献の手順(Sindelar, R. D.; Mott, J.; Barfknecht, C. F.; Arneric, S. P.; Flynn, J. R.; Long, J. P.; Bhatnagar, R. K. J. Med. Chem. (1982), 25(7), 858−64)で製造した４,７−ジメトキシ−インダン−２−イルアミン (66mg、0.34mmol)を、トルエン(１mL)に溶解させる。反応混合液を１１０℃に加熱し、溶媒を減圧蒸留する。次いで、残渣を１１０℃で４時間撹拌する。反応は、ＴＬＣにより完結していることが分かる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 20:1)で精製した。
ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 25:1 Ｒ_f ＝ 0.10).
ES+ MS m/e 487 (MH⁺).
【０１３７】
(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[２−(４,７−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩
(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−[２−(４,７−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(37mg、0.08mmol)を、メタノール(10mL)に溶解させ、触媒量の１０％ パラジウム−炭素の添加によって脱保護し、水素雰囲気下に溶液を置く。反応は、ＴＬＣにより４時間に完結していることが分かる。触媒をろ過により除去し、１Ｍ塩酸/ジエチルエーテル(1.1当量)を加え、溶媒を減圧除去する。
ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒ_f ＝ 0.15)。
ES+ MS m/e 397 (MH⁺)。
【０１３８】
式Iの他の化合物を、(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリル(実施例１１の(Ｒ)−２−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル)−オキシラン(中間体１５))および式XVIIの適切な化合物から、実施例１と同様の手順によって製造する。Ｒ^１がＯＨであり、Ｒ^２およびＲ^３がＨであり、Ａｒが式III〔式中、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１がＨ(実施例１１において、ＡｒはＲ^１３がＨである式XVの基である場合を除く)である〕であり、そしてｎが１(実施例９において、ｎが２である場合を除く)である化合物を、以下の表に示す。
【表２】

【０１３９】
実施例１０：¹H-NMR (d₄-MeOH) ppm: 2.78 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.28 (6H, s), 3.7 (1H, m), 4.55 (1H, br s), 5.15 (1H, m), 6.58 (1H, d), 6.9 (1H, d), 7.11 (2H, s), 7.15 (1H, s), 8.25 (1H, s).
【０１４０】
実施例１２
８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
中間体１０(18 mg、0.054 mmol)を、メタノール(2 mL)に溶解させ、氷で冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(6 mg、0.12 mmol)を２時間かけて加える。次いで、濃塩酸をｐＨが１に達するまで加え、反応混合液をろ過する。ろ取されたものをメタノールで洗浄する。合わせた水層を減圧濃縮し、メタノールに再び溶解させ、これを２回繰り返す。メタノールの減圧除去後、残渣を水に再び溶解させ、１Ｎ ＫＯＨでｐＨを１２にする。溶媒を減圧除去し、残渣を２回、トルエンで共沸させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２/メタノール 8:2)で精製する。
ES+ MS m/e 337 (MH+).
【０１４１】
実施例１３
５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
この化合物は、中間体１１から、実施例１２の手順と同様に製造する。
ES+MS m/e 397 (MH⁺)
【０１４２】
実施例１４
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
これは、中間体１３(21 mg)から、実施例１において使用されたベンジルの除去の、水素化の手順によって製造される。
¹H-NMR (d4-CH₃OH) ppm 1.11 (t, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.58 (q, 4H), 3.01-3.37 (m, 6H), 4.10-4.16 (m, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 6. 91 (d, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 8.13 (s, 1H).
【０１４３】
実施例１５
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−メトキシメトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
これは、中間体１４(20 mg)および５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミン(72 mg)から、中間体１３の製造に使用した手順にしたがって製造される。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.14 (t, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.51 (q, 4H), 2.64-3.16 (m, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 1H), 5.18-5.25 (m, 3H), 6.50 (d, 1H), 7.89-7.94 (m, 3H), 8.68 (d, 2H), 9.15 (s, br, 1H).
【０１４４】
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
３Ｎ塩酸(１mL)を、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−メトキシメトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(12 mg)のイソプロパンノール(１mL)およびテトラヒドロフラン(１mL)溶液に、室温で加え、反応混合液を１８時間４０℃で加熱する。溶媒を減圧除去し、生成物をＣ８カラムを付けた分取的ＨＰＬＣ(preparative scale HPLC)で、水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸グラディエントで溶出して精製する。
¹³C-NMR (d4-CH₃OH) ppm: 15.97, 20.09, 26.34, 36.87, 51.75, 59.72, 67.33, 118.41, 119.12, 121.21, 125.45, 126.11, 128.60, 133.35, 137.52, 137.55, 142.32, 142.50, 145.69, 163.24.
【０１４５】
実施例１６
８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]-３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１０％ パラジウム−炭素触媒を用いて、８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(実施例２)のメタノール/エタノール溶液を、３０℃で４８時間、水素雰囲気下で水素化し、ろ過し、減圧濃縮すると表題の化合物を得た。さらに、プレパラティブ・ＨＰＬＣ(カラム: Phenomenex Luna 10μm 150 mm x 50 mm、溶出:0.1％トリフルオロ酢酸含有の、水中１０％から９５％のアセトニトリルでグラディエント、ＵＶ検出254 nm)で精製する。
¹³C-NMR (d6-DMSO) ppm: 15.77, 21.42, 25.01, 30.37, 37.73, 37.83, 53.88, 58.68, 67.37, 113.28, 120.21, 122.08, 124.31, 124.34, 131.01, 138.46, 138.52, 139.58, 143.12, 169.44.
【０１４６】
実施例１７
(a)酢酸(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノ−フェニル)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステル
中間体２９のトルエン／ＴＨＦ液中に、ギ酸および無水酢酸の混合液をゆっくり加え、エージングし、反応液を５時間室温で撹拌する。酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄する。クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル /ヘキサン 1:2)で精製し、エーテルで粉砕すると、オフホワイトの結晶を得る。
ES⁺ MS m/e 577 (MH⁺)
【０１４７】
(b)Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−フェニル)−ホルムアミド
実施例１７(a)の生成物を、エタノール中に懸濁させ、メタノール中触媒量のＮａＯＣＨ_３を加える。２時間後、７０℃で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル /ヘキサン 2:3)で精製すると、白色の結晶を得る。
ES⁺ MS m/e 535 (MH⁺)
【０１４８】
(c)Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−ホルムアミドを、実施例１７(b)の生成物から、実施例３４(c)と同様の手順によって製造する。
ES⁺ MS m/e 355 (MH⁺)
【０１４９】
実施例１８
(a)８−ベンジルアミノ−５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミン(0.28g)および８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(0.42g)のｎ−ブタノール(0.7mL)混合液を、７５分間１００℃でProlaboマイクロウエーブ・オーブン中に置く。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ / エタノール、5:1)で精製すると、所望の生成物を得る。
ES⁺ MS m/e 497 (MH⁺)
【０１５０】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１８(a)(0.20g)の生成物のメタノール(20mL)溶液を、水素下、１０％ Pd/Cの存在下で室温で２時間撹拌する。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。ジエチルエーテルで粉砕すると、所望の生成物を得る。
ES⁺ MS m/e 407 (MH⁺)
【０１５１】
実施例１９
(a)(Ｓ)−８−ベンジルオキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを、中間体１６(152mg)および中間体１(100mg)から、実施例１(a)と同様の手順を用いて製造する。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒ_f ＝ 0.25)。
【０１５２】
(b)(Ｓ)−５−[２−(５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩を、実施例１９(a)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒ_f ＝ 0.05)。
【０１５３】
実施例２０
(a)８−ベンジルオキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを、(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリル(203mg)および中間体１７(110mg)から、実施例１(a)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒ_f ＝ 0.30)。
【０１５４】
(b)５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩を、実施例２０(a)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒ_f ＝ 0.05)。
【０１５５】
実施例２１
(a)(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−{(Ｓ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン
(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリル(5.00g)および２−アミノ−５,６−ジエチルインダン(3.87g)のｎ−ブタノール溶液を、４時間１１０℃で加熱する。室温まで冷却後、トルエン(100mL)を加え、有機層を水(3 X 25mL)で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに装填し、トルエン、次いでトルエン：エタノール：酢酸エチル：濃アンモニア(45:10:45:2)で溶出すると、表題の化合物を得る。
【０１５６】
(b)(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン マレイン酸塩
(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(360mg)を、メタノール(10mL)に溶解させ、触媒量の１０％パラジウム−炭素を添加し、水素雰囲気下に置いて脱保護する。反応は、ＴＬＣにより４時間後に完結していることが分かる。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧除去した。生成物をイソプロパノールに溶解させ、マレイン酸のイソプロパノール溶液を加える。表題の化合物を、エタノールでの再結晶後に得る。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒ_f ＝ 0.05。ES+ MS m/e 393 (MH⁺).
【０１５７】
実施例２２
(a)Ｎ−(５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−ホルムアミドを、中間体１９(1.00g)、ギ酸(155mg)および無水酢酸(226mg)から、実施例２１(a)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.20)。
【０１５８】
(b)Ｎ−{５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−ホルムアミドを、実施例２２(a)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.05)。
【０１５９】
実施例２３
(a)(Ｒ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−ジメチルアミノ−フェニル)−エタノール
中間体１９(0.37g)をＣＨ_３ＯＨ(50mL)に溶解させ、水(5mL)中３７％のホルムアルデヒドを水(10mL)に溶解させたものを加える。触媒量のＰｔＯ_２を加え、溶液を水素雰囲気下で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより２４時間後に完結していることが分かる。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)で分液する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1)で精製する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.65)。
【０１６０】
(b)４−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−ジメチルアミノ−フェノール塩酸塩を、実施例２３(a)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。
1H NMR [DMSO, 400MHz] δ 1.10(6H,t), 2.55 (4H, q), 3.05 (2H,m), 3.10 (6H, s), 3.20 (4H, m), 4.00 (1H, m), 4.95 (1H, m), 7.00 (2H, s), 7.15 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.80 (1H, s), 9.20 (1H, ブロード), 9.75 (1H, ブロード), 11.40 (1H, ブロード).
【０１６１】
実施例２４
(a)(Ｒ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−メチルアミノ−フェニル)−エタノール
実施例２２(260mg)の生成物をジオキサン(20mL)に溶解させる。水素化ホウ素ナトリウム(90mg)を加え、次いで、無水酢酸(142mg)を滴加する。反応混合液を、９０℃で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより４時間後に完結していることが分かる。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)で分液する。有機層ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1) で精製する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.65)。
【０１６２】
(b)４−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−メチルアミノ−フェノール塩酸塩を、実施例２４(a)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。
1H NMR [DMSO, 400MHz] δ 1.10(6H,t), 2.55 (4H, q), 2.85 (3H, s), 3.10 (6H, m), 4.00 (1H, m), 4.90 (1H, m), 7.00 (3H, m), 7.15 (1H, m), 7.40 (1H, m), 9.10 (1H, ブロード), 9.60 (1H, ブロード), 10.80 (1H, ブロード).
【０１６３】
実施例２５
(a)Ｎ−(５−{[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−アセチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
中間体２０(240mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解させる。トリエチルアミン(56mg)を加え、次いでメタンスルホニルクロリド(58mg)を加える。反応混合液を、室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより２４時間に完結していることが分かる。溶媒を減圧除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1)。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.40)。
【０１６４】
(b)Ｎ−(５−{２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
実施例２５(a)(120mg)の生成物をエタノール(10mL)に溶解させる。水素化ホウ素ナトリウム(9mg)を加え、反応混合液を室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより３時間で完結していることが分かる。反応混合液を２Ｍ塩酸(１mL)で反応終了させ、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)および飽和ＮａＨＣＯ_３(50mL)で分液する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧除去する。生成物は、これ以上精製しない。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.45)。
【０１６５】
(c)Ｎ−{５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例２５(b)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。
1H NMR [CDCl₃, 400MHz] δ 1.15(6H,t), 2.55 (4H, q) 2.95 (3H,s), 3.10 (6H,m), 4.00 (1H, m), 4.85 (1H, m), 6.10 (1H, ブロード), 6.90 (2H, d), 7.00 (2H, s), 7.10 (1H, d of d), 7.25 (1H, d), 8.75 (1H, s), 8,95 (1H, ブロード), 9.25 (1H, ブロード), 10.00 (1H, s).
【０１６６】
実施例２６
(a)(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−{(Ｓ)−２−[ベンジル−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１Ｈ−キノリン−２−オン
(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリル(204 mg)および中間体２１(194 mg)を、窒素下、ｎ−ブタノール(0.5mL)に溶解させる。反応混合液を１１０℃で２２時間加熱する。冷却後、溶媒を減圧除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン 50:50) で精製する。
ES⁺ MS m/e 573 (MH⁺)
【０１６７】
(b)(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを、実施例２６(a)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。
¹H NMR (CD₃OD) ppm: 8.55 (1H, d); 7.5 (1H, d); 7.25 (1H, d); 6.9 (1H, d); 5.6 (1H, m); 4.3 (1H, m); 3.7 (2H, q); 3.6 (2H, dd); 3.3 (2H, dd); 2.4 (12H, s).
【０１６８】
実施例２７
(a)８−ベンジルオキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−ベンジルオキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(500 mg)および２−メチル−インダン−２−イルアミン(276 mg)のｎ−ブタノール(1 mL)混合液を、Prolabo Synthewave 402装置を用いて、９０分間１１０℃でマイクロウエーブ照射する。残渣をシリカに吸着させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、クロロホルム/エタノール 4:1)で精製する。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.30 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.95 (dd, 2H), 3.07 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.45 (m, 5H), 8.07 (d, 1H), 8.8-9.5 (br.d, 1H).
【０１６９】
(b)８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２７(a)(100 mg、0.22 mmol)の生成物をメタノール(20 mL)に溶解させ、触媒量の１０％パラジウム−炭素の添加によって脱保護し、水素雰囲気下で１時間撹拌する。触媒を除去し、溶媒を減圧濃縮すると、黄色固体を得る。
¹H-NMR (d₄-CH₃OH) ppm: 1.20 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.95 (d, 2H), 5.03 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
【０１７０】
実施例２８
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
この化合物を、実施例２の生成物から、Temple et al, J. Med. Chem., 19, 626-633 (1976).の手順にしたがって、製造する。
¹H-NMR (d₄-CH₃OH) ppm: 1.08 (t, 3H), 2.55 (q, 4H), 2.96 (dd, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.28 (dd, 2H), 3.99 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 8.07 (d, 1H).
【０１７１】
実施例２９
(a)８−ベンジルオキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ−[b]ナフタレン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを、８−ベンジルオキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(220 mg)および中間体２４(150 mg)から、実施例２７(a)と同様の手順によって、製造する。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.37 (s, 1H), 1.78 (m, 4H), 2.1 (br.s, 2H), 2.72 (m, 5H), 2.80 (dd, 2H), 2.95 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.05 (d, 1H).
【０１７２】
(b) ８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ−[b]ナフタレン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを、実施例２７(b)と同様の手順を用いて、実施例２９(a)の生成物の水素化によって製造する。生成物を、ＨＰＬＣ(Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＮ、ＣＦ_３ＣＯＯＨ、グラディエントで溶出)で精製する。
¹H-NMR (d₄-CH₃OH) ppm (TFA塩): 1.65 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 5.48 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.40 (d, 1H).
【０１７３】
実施例３０
(a)５−{(Ｓ)−２−[ベンジル−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
中間体１６(150mg)およびベンジル−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イル)−アミン(142 mg)のトルエン(1 mL)混合液を、８０℃で３６時間加熱する。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨＣｌ_３ / ＥｔＯＨ、20:1)で精製すると、黄色泡状物質を得る。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.77 (m, 4H), 2.72 (m, 6H), 3.01 (m, 4H), 3.70 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.8 - 8 (m, 13H), 9.05 (br.s, 1H).
【０１７４】
(b)５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例３０(a)(150 mg)の生成物のメタノール(20 mL)溶液を、水素雰囲気下、１０％ Pd/C(20 mg)の存在下、室温で５時間撹拌する。反応液をろ過し、生成物をクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨＣｌ_３ / ＥｔＯＨ、20:1)で精製し、次いで結晶化(ＣＨ_３ＯＨ)する。
¹H-NMR (d₄-CH₃OH) ppm: 1.65 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.86 (dd, 2H), 3.1 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 8.27 (d, 1H).
【０１７５】
実施例３１
(a)酢酸(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチルエステルを、中間体２７(476mg)、トリエチルアミン(231mg)およびメタンスルホニルクロリド(210mg)から、実施例２５(b)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.45)。
【０１７６】
(b)Ｎ−(５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド
実施例３１(a)(200mg)の生成物を、ＣＨ_３ＯＨ(8mL)に溶解させる。Ｋ_２ＣＯ_３(138mg)を加え、次いで、水(2mL)を滴加する。反応混合液を、室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより２４時間に完結していることが分かる。酢酸エチル(100mL)を加え、その溶液を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧除去する。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 3:1)。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.35)。
【０１７７】
(c)Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド)を、実施例３１(b)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シリカ、 ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒ_f ＝ 0.10)。
【０１７８】
実施例３２
(a)酢酸(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチルエステルを、中間体２７、トリエチルアミン(242mg)およびエタンスルホニルクロリド(247mg)から、実施例２５(b)と同様の手順によって、製造する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.50)。
【０１７９】
(b)エタンスルホン酸(５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−アミドを、実施例３２(a)の生成物から、実施例３１(b)と同様の手順によって、製造する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒ_f ＝ 0.40)。
【０１８０】
(c)エタンスルホン酸{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミドを、実施例３２(b)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒ_f ＝ 0.10)。
【０１８１】
実施例３３
(a)酢酸(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−[４−ベンジルオキシ−３−(プロパン−１−スルホニルアミノ)−フェニル]−エチルエステル)を、中間体２７(525mg)、トリエチルアミン(255mg)および１−プロパンスルホニルクロリド(288mg)から、実施例２５(a)と同様の手順によって、製造する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1 Ｒ_f ＝ 0.25)。
【０１８２】
(b)プロパン−１−スルホン酸(５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−アミドを、実施例３３(a)の生成物から、実施例３１(b)と同様の手順によって、製造する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1 Ｒ_f ＝ 0.15)。
【０１８３】
(c)プロパン−１−スルホン酸{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミドを、実施例３３(b)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒ_f ＝ 0.05)。
【０１８４】
実施例３４
(a)Ｎ−{２−ベンジルオキシ−５−[(２−エチル−インダン−２−イルアミノ)−アセチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
２−エチル−インダン−２−イルアミンおよびＮ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモアセチル−フェニル)−メタンスルホンアミドの混合液を、アセトニトリル中、室温で２０時間撹拌する。生成物をろ過によって単離する。
ES⁺ MS m/e 479 (MH⁺)
【０１８５】
(b)Ｎ−{２−ベンジルオキシ−５−[２−(２−エチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
実施例３４(a)の生成物を、エタノールおよびジクロロメタンの混合液中で懸濁させる。水素化ホウ素ナトリウムを、０℃で加え、混合液を室温で３時間撹拌し、次いで、ろ過し、クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル / エタノール 4:1)すると、白色泡状物質を得る。
ES⁺ MS m/e 480 (MH⁺)
【０１８６】
(c)Ｎ−{５−[２−(２−エチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド
実施例３４(b)(0.29 g)の生成物のメタノール(20 mL)液を、水素下、１０％ Pd/Cの存在下、室温で１８時間撹拌する。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、次いで、クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル / エタノール 2:1)する。エーテル／酢酸エチルで粉砕後、オフホワイトの結晶(100 mg)を得る。
¹H-NMR (d₄-CH₃OH) ppm: 0.85 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 7.05 (m, 5H), 7.30 (s, 1H).
ES⁺ MS m/e 491 (MH⁺)
【０１８７】
実施例３５
(a)酢酸(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステル
中間体２９のジクロロメタンおよびトリエチルアミン溶液に、室温でメタンスルホニルクロリドを加え、混合液を１８時間撹拌する。次いで、０．２Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および食塩水で洗浄する。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル /ヘキサン 1:4)で精製する。
ES^- MS m/e 625 (M^-)
【０１８８】
(b)Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド
実施例３５(a)の生成物を、Ｋ_２ＣＯ_３を含むメタノール／水中で３日間撹拌し、その後、溶媒を減圧除去する。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル /ヘキサン 1:2)で精製する。
¹H-NMR (CDCl₃) ppm: 1.21 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.63-2.82 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.20 (br.d, 2H), 3.61 (d,1H), 3.64 (br.s., 1H), 3.83 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.75 (br.s, NH), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.25- 7.45 (11H).
【０１８９】
(c)Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミドを、実施例３５(b)の生成物から、実施例３４(c)と同様の手順によって、製造する。
ES⁺ MS m/e 405 (MH⁺)

Claims (12)

1. 遊離または塩もしくは溶媒和物の形態の式I：
   

   

   〔式中、
   Ａｒは式II：
   

   

   の基であり；
   Ｒ^１は水素、ヒドロキシまたはＣ _１ −Ｃ _１０ アルコキシであり；
   Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して水素またはＣ _１ −Ｃ _１０ アルキルであり；
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ _１ −Ｃ _１０ アルコキシ、フェニル、Ｃ _１ −Ｃ _１０ アルキル、１またはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシまたはＣ _１ −Ｃ _１０ アルコキシで置換されたＣ _１ −Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _２ −Ｃ _１０ アルケニル、トリ（Ｃ _１ −Ｃ _１０ ）アルキルシリル、カルボキシ、Ｃ _１ −Ｃ _１０ アルコキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２（ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して水素またはＣ _１ −Ｃ _１０ アルキル）であり、またはＲ^４とＲ^５、Ｒ^５とＲ^６またはＲ^６とＲ^７はそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜６員炭素環または１または２の酸素原子を有する５〜６員含酸素複素環を示し；
   Ｒ^８ は−ＮＨＲ^１３（ここで、Ｒ^１３は水素、Ｃ _１ −Ｃ _１０ アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _４ アルコキシ（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）アルキルまたは−ＣＯＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は水素）であるか、またはＲ^１３ は−ＳＯ_２Ｒ^１７（ここで、Ｒ^１７はＣ _１ −Ｃ _１０ アルキルまたはＣ _１ −Ｃ _４ アルコキシ（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）アルキル））であり、そしてＲ^９は水素であり、
   またはＲ^８は−ＮＨＲ^１８であり、そして−ＮＨＲ^１８とＲ^９はそれらが結合している炭素原子と一体となって６員含窒素複素環を示し；
   Ｒ^１０は−ＯＲ ^１９ （ここで、Ｒ^１９は水素）であり；
   ＸはＣ _１ −Ｃ _１０ アルキルであり；
   各ｎは同じであって、１または２であり；
   ｑおよびｒはそれぞれ０または１であって、ｑ＋ｒの和は１または２であり；そして
   Ｒ ^１ がヒドロキシまたはＣ _１ −Ｃ _１０ アルコキシである場合、星印（ * ）を付けた炭素原子はＲまたはＳ配位を有するか、その混合物である。〕
   の化合物。
2. Ｒ ^８ は−ＮＨＲ^１８であり、そして−ＮＨＲ^１８とＲ^９は一体となって−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^２３−（ここで、Ｒ^２３はアルキレン、アルケニレンまたはアルキレンオキシ）を示し、
   ｑは１であり、そして
   ｒは０または１である、
   請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ ^１ は水素またはヒドロキシであり、
   Ｒ ^２ は水素であり、
   Ｒ ^３ は水素またはＣ _１ −Ｃ _１０ アルキルであり、そして
   Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ およびＲ ^７ はそれぞれ独立して水素、Ｃ _１ −Ｃ _１０ アルコキシ、Ｃ _１ −Ｃ _１０ アルキルまたはＣ _１ −Ｃ _１０ アルコキシで置換されたＣ _１ −Ｃ _１０ アルキルであるか、またはＲ ^４ とＲ ^５ 、Ｒ ^５ とＲ ^６ またはＲ ^６ とＲ ^７ はそれらが結合している炭素原子と一体となって６員炭素環または１または２の酸素原子を有する６員含酸素複素環を示す、
   請求項１に記載の化合物。
4. Ａｒが式IIIまたは IIIa：
   

   

   の基
   [式中、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１はそれぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。〕
   である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ａｒが式XV：
   

   

   〔式中、Ｒ^１３は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＣＯＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は水素）または−ＳＯ_２Ｒ^１７（ここで、Ｒ^１７はＣ _１ −Ｃ _４ アルキル）である。〕
   の基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
6. Ｒ^４およびＲ^７は同一であり、そしてそれぞれ水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり、さらにＲ^５およびＲ^６は同一であり、そしてそれぞれ水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、またはＲ^５およびＲ^６は一体となって−(ＣＨ_２)_ｓ−または−Ｏ(ＣＨ₂)_ｔＯ−（ここで、ｓは４であり、ｔは２）である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
7. Ａｒは請求項４において特定される式IIIまたは IIIaまたは請求項５において特定される式XVであって、Ｒ^１はヒドロキシであり、Ｒ^２およびＲ^３は水素であり、そしてＲ^４およびＲ^７は同一であり、そしてそれぞれ水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり、Ｒ^５およびＲ^６は同一であり、そして水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、あるいはＲ^５およびＲ^６は一体となって−(ＣＨ_２)_４−または−Ｏ(ＣＨ₂)_２Ｏ−を示す、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^１はヒドロキシであり、式Iにおいて星印（*）を付した炭素原子はＲ配位を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
9. 遊離または塩もしくは溶媒和物の形態の、式I：
   

   

   の化合物であって、
   (A)Ａｒは式III：
   

   

   の基
   〔式中、
   Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^３１はそれぞれＨである。〕
   であり、
   Ｒ^１はＯＨであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれＨであり、そして
   (i)ｎは１であり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれＣＨ_３Ｏ−であり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれＨである；または
   (ii)ｎは１であり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれＣＨ_３ＣＨ_２−である；または
   (iii)ｎは１であり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれＣＨ_３−である；または
   (iv)ｎは１であり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれＣＨ_３ＣＨ_２−であり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれＨである；または
   (v)ｎは１であり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６は一体となって−(ＣＨ_２)_４−を示す；、または
   (vi)ｎは１であり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６は一体となって−Ｏ(ＣＨ₂)₂Ｏ−を示す；、または
   (vii)ｎは１であり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれＣＨ_３(ＣＨ_２)_３−である；または
   (viii)ｎは１であり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれＣＨ_３(ＣＨ_２)_２−である；または
   (ix)ｎは２であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨである；または
   (x)ｎは１であり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれＣＨ_３ＯＣＨ_２−である；または
   (B)Ａｒは式XV:
   

   

   の基〔式中、Ｒ^１３はＨである。〕であり、
   Ｒ^１はＯＨであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれＨであり、Ｒ^４およびＲ^７はそれぞれＨであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれＨであり、ｎは１である；または
   (C)８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   ５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−メトキシメトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   ８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]-３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−ホルムアミド、
   ５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   (Ｓ)−５−[２−(５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、
   ５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、
   (Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン マレイン酸塩、
   (Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、
   Ｎ−{５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−ホルムアミド、
   ４−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−ジメチルアミノ−フェノール塩酸塩、
   ４−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−メチルアミノ−フェノール塩酸塩、
   Ｎ−{５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド塩酸塩、
   (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   ８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   ５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
   Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、
   エタンスルホン酸{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド、
   プロパン−１−スルホン酸{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド、
   Ｎ−{５−[２−(２−エチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド、および
   Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミドから選択される化合物
   である、化合物。
10. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有し、更に薬学的に許容される担体を含むことのある、β２−アドレナリン受容体の活性化によって予防または軽減される病状の処置のための医薬組成物。
11. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物と、ステロイド、ドパミン受容体アゴニストまたは抗コリン薬もしくは抗ムスカリン薬とを有効成分として含有し、更に薬学的に許容される担体を含むことのある、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための医薬組成物。
12. 請求項１で特定された遊離または塩もしくは溶媒和物の形態の式Ｉの化合物の製造方法であって、
    (a)Ｒ^１がヒドロキシであり、Ａｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎが請求項１に記載のとおりである化合物の製造のため、
    (i)式XVI:
    

    

    [式中、Ａｒ^１は請求項１で定義されたＡｒまたはその保護形態であり、Ｒ^２は請求項１に定義のとおりである。]
    の化合物を式XVII:
    

    

    ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎは請求項１で定義のとおりであり、Ｒ^３２は水素またはアミン保護基である。］
    の化合物と反応させるか、
    (ii)式XVIII:
    

    

    ［式中、Ａｒ^１は、請求項１で定義されたＡｒまたはその保護形態であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎは請求項１で定義したとおりである。〕
    の化合物を還元してケト基を−ＣＨ(ＯＨ)−に変換するか；または
    (b)Ｒ^１が水素であり、Ａｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎが請求項１に記載のとおりである化合物の製造のため、Ｒ^１がヒドロキシである式Iの対応する化合物を還元するか；または
    (c)Ｒ^１がＣ _１ −Ｃ _１０ アルコキシであり、Ａｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎが請求項１に記載のとおりである化合物の製造のため、
    (i)Ｒ^１がヒドロキシであり、Ａｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎが請求項１に記載のとおりである式Iの対応する化合物をＯ−アルキル化するか、
    (ii)Ｒ^１の代りに脱離基を有する式Ｉの対応する化合物を式Ｒ^１Ｈ（Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ）のアルコールと反応させ、
    そして、所望により、得られた保護形態の式Iの化合物を非保護形態の対応する化合物に変換し、
    そして、得られた遊離または塩もしくは溶媒和の形態の式Ｉの化合物を回収することを特徴とする方法。