CZ20014301A3 - Agonisty beta-2-adrenoreceptorů - Google Patents

Agonisty beta-2-adrenoreceptorů Download PDF

Info

Publication number
CZ20014301A3
CZ20014301A3 CZ20014301A CZ20014301A CZ20014301A3 CZ 20014301 A3 CZ20014301 A3 CZ 20014301A3 CZ 20014301 A CZ20014301 A CZ 20014301A CZ 20014301 A CZ20014301 A CZ 20014301A CZ 20014301 A3 CZ20014301 A3 CZ 20014301A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
group
alkyl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
CZ20014301A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302403B6 (cs
Inventor
Bernard Cuenoud
Ian Bruce
Robin Alec Fairhurst
David Beattie
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10854788&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20014301(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20014301A3 publication Critical patent/CZ20014301A3/cs
Publication of CZ302403B6 publication Critical patent/CZ302403B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká organických sloučenin, které mají dobrý agonistický účinek na p2-adrenoceptory. Vynález se dále týká přípravy těchto sloučenin a jejich použití jako farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
(I!
ve volné formě nebo ve formě solí nebo ve formě solvátů, ve kterém
Ar je skupina obecného vzorce II
(II)
R1 je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo alkoxylová skupina,
R2 a R3 jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny,
R4, R5, R6 a R7 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxylovými skupinami, alkylovou skupinu přerušenou jedním nebo více heteroatomy, alkenylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONR11R12, ve které R11 a R12 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina nebo substituenty R4 a R5, R5 a Rs nebo R6 a R7 dohromady s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány znamenají karbocyklický nebo heterocyklický kruh,
Re je atom halogenu, skupina -OR13, skupina -CH2OR13 nebo skupina -NHR13, kde R13 je atom vodíku, alkylová skupina, alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy, skupina -COR14, kde R14 je atom vodíku, skupina -N(R1S)R16, alkylová skupina nebo alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy, nebo arylová skupina a R15 a R16 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy, nebo skupina -C(=NH)R17, skupina -SOR17 nebo skupina -SO2R17, kde R17 je alkylová skupina nebo alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy,
R9 je atom vodíku nebo R8 je skupina -NHR18, kde -NHR18 a R9 spolu s atomem uhlíku ke kterému jsou připojeny znamenají 5nebo 6-členný heterocyklický kruh,
R10 je skupina -OR19 nebo skupina -NHR19, kde R19 je atom vodíku, alkylová skupina, alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy, nebo skupina -COR20, kde R20 je skupina -N(R21)R22, alkylová skupina nebo alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy nebo arylová skupina a R21 a R22 jsou na sobě
-3··· 44 444 nezávisle atom vodíku, alkylová skupina nebo alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy.
X je atom halogenu nebo halogenmethylová skupina nebo alkylová skupina,
Y je atom uhlíku nebo atom dusíku, n je 1 nebo 2, p je nula, jestliže Y je atom dusíku nebo 1, jestliže Y je atom uhlíku, q a r značí nulu nebo 1, přičemž součet q+r je 1 nebo 2 a
uhlík označený hvězdičkou * má R nebo S konfiguraci, nebo
jej ich směsi, jestliže R1 je hydroxylová skupina nebo
alkoxylová skupina.
Výrazy použité v tomto popisu maj i následující významy
„Alkyl znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která je například alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, jako. je methylová skupina, ethylová skupina, npropylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená pentylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená hexylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená heptylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená oktylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená nonylová skupina nebo nerozvětvená nebo rozvětvená decylová skupina. Výhodnými alkylovými skupinami j sou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylové skupiny substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxylovými skupinami mohou značit výše uvedené alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, substituované jedním nebo více atomy halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo jednou nebo více
• · 9
-4alkoxylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkyl přerušený jedním nebo více heteroatomy znamená nerozvetvený nebo rozvětvený alkylový řetězec, například s 2 až 10 atomy uhlíku, ve kterém jedna nebo více dvojic atomů uhlíku je vázána skupinami -0-, -NR-, -S-, -S(O)- nebo -SO2-, kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku (s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku). Výhodnými takovými skupinami jsou alkoxyalkylové skupiny, s výhodou alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů.
„Alkoxy znamená alkoxylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem například alkoxylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, tercbutoxylová skupina nebo nerozvětvené nebo rozvětvené pentoxylové skupiny, hexyloxylové skupiny, heptyloxylové skupiny, oktyloxylové skupiny, nonyloxylové skupiny nebo decyloxylové skupiny. Výhodné jsou alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkenyi znamená alkenylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný, například jedním nebo více atomy halogenů, jednou nebo více alkoxylovými skupinami, které mohou obsahovat 2 až 10 atomů uhlíku, jako je například vinylová skupina, 1propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 1-butenylová skupina, isobutenylová skupina nebo nerozvětvené nebo rozvětvené pentenylové skupiny, hexenylové skupiny, heptenylové skupiny, oktenylové skupiny, nonenylové skupiny nebo decenylové sku-5• · · · ··· · piny. Výhodnými alkenylovými skupinami jsou alkenylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku.
„Aryl znamená nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, například nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu substituované jedním nebo více substituenty, například 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodnou arylovou skupinou je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu.
„Alkylen znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu, například alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylenový skupina, ethylenová skupina, 1,2-propylenová skupina, 1,3-propylenová skupina, butylenová skupina, pentylenová skupina, hexylenová skupina, heptylenová skupina, oktylenová skupina, nonylenová skupina nebo decylenová skupina. Výhodnými alkylenovými skupinami jsou alkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkenylen znamená alkenylenovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, jako je například alkenylenová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, jako je vinylenová skupina, propenylenová skupina, butenylenová skupina, pentenylenová skupina, hexenylenová skupina, heptenylenová skupina, oktenylenová skupina, nonenylenová skupina nebo decenylenová
skupina. Výhodnými alkenylenovými skupinami jsou alkenyleny s 2 až 4 atomy uhlíku.
V obecném vzorci I, n je 1 nebo 2, pak v kruhu který je kondenzován s benzenovým kruhem jsou přítomné 2 nebo 4 CH2 skupiny, tak že tento kruh je buď 5-členný nebo 7-členný.
Skupina Ar v obecném vzorci II, ve kterém R8 je skupina -NHR18 a skupiny -NHR18 a R9 dohromady znamenají 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, může být například skupina, ve které Y je atom uhlíku, R8 je skupina -NHR18 a -NHR18 spolu s R9 znamenaj í skupinu vzorce -NH-CO-R23, kde R23 je alkylenová skupina, alkenylenová skupina nebo alkylenoxylová skupina, skupinu vzorce -NH-SO2-R24, kde R24 je alkylenoxylová skupina, skupinu vzorce -NH-R25 (COOR26) , kde R25 je alkylenová skupina nebo alkenylenová skupina a R26 je alkylová skupina, nebo skupinu vzorce -NH-CO-NH- nebo -NH-CO-S-,
R10 je OR19, kde R19 má význam uvedený výše,
X je alkylová skupina, pjel, qjelarje nula nebo 1.
Alkylenové skupiny, alkenylenová skupiny a alkylenoxylové skupiny s výhodou obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodnými skupinami Ar obecného vzorce II, ve kterém R8 je skupina -NHR18 a skupiny -NHR18 a R9 tvoří dohromady 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh zahrnují skupiny, ve kterých Y je atom uhlíku, R8 je skupina -NHR18 a skupiny -NHR18 a R9 dohromady znamenají skupiny vzorců -NH-CO-C (R27) =C (R28) - nebo NH-CO-CH2-O- nebo -NH-CO-CH2- nebo -NH. S02. CH2-O- nebo «
-Ί • · · · · ••fcfc *· • 9
-NH-C (COOR26) -CH- nebo -NH-CO-NH- nebo -NH-CO-S-. kde substituenty R27 a R28 jsou na sobě nezávislé a znamenají atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R26 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R je hydroxylová skupina, X je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, pjel, qjelarje nula nebo 1.
Ještě výhodnější skupinou Ar obecného vzorce II jsou skupiny, kde R8 je skupina -NHR16 a kde skupiny -NHR18 a R9 dohromady znamenají 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh vzorců III, lila, IV, V, VI.a VII
ve kterých R29, R30 a R31 nebo alkylové skupiny s 1 jsou na sobě nezávisle až 4 atomy uhlíku, atomy vodíku
(IV) ···· ·· ♦ · ·
(VII) ve kterém Z je atom kyslíku, skupina -NHnebo atom síry.
Skupina Ar obecného vzorce II, ve kterém R8 je atom halogenu a R9 je atom vodíku, může být například skupina obecného vzorce II, ve kterém Y je atom uhlíku, R8 je atom halogenu, s výhodou atom chloru, R9 je atom vodíku, R10 je skupina -NHR18, kde R18 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku nebo methylová skupina, X je atom halogenu nebo halogenmethylová skupina, s výhodou atom chloru nebo trifluormethylová skupina a p, q a r jsou ve všech případech 1. Z těchto skupin jsou výhodné Ar skupiny vzorců VIII a IX
(VIII)
(IX)
Jako skupina Ar obecného vzorce II, ve kterém R8 je skupina -OR13 a R9 je atom vodíku může být například skupina obecného vzorce II, ve kterém Y je atom uhlíku, R8 je skupina OR13, kde R13 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, skupina -COR14, kde R14 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku nebo skupina -N(R1S)R16, kde R15 a R16 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R10 je skupina -OR19 nebo skupina -NHR19, kde R19 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, nebo skupina -COR20, kde R20 je skupina -N(R21)R22, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů nebo arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku a R21 a R22 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, par jsou v obou případech 1 a r je nula. Výhodnými skupinami Ar jsou skupiny vzorců X a XI.
Jako skupina Ar obecného vzorce II, ve kterém R8 je skupina -CH2OR13 může být například skupina obecného vzorce II, ve kterém Y je atom uhlíku, R8 je skupina -CH2OR13, kde R13 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů,
R9 je atom vodíku, R10 je skupina -OR19, kde R19 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů nebo R10 je skupina -NHR19, kde R19 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -COR20, kde R20 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku nebo skupina -N(R21)R22, kde R21 a R22 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, par jsou v obou případech 1 a r je nula, nebo skupina vzorce II ve kterém Y je atom dusíku, R8 je skupina -CH2OR13, kde R13 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,alkoxyalkylová • · ···· fe fe
-11• · i I · · 1 ·· ·♦
4 9 skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, R10 je skupina -OR19, kde R19 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až· 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, par jsou nula a q je 1, přičemž výhodnými skupinami Ar jsou skupiny vzorců XII, XIII a XIV .OH
HO
(XII) (XIII) (XIV)
Jako skupiny Ar obecného vzorce II ve kterém R8 je skupina -NHR13, mohou být například skupiny obecného vzorce II, ve kterém Y je atom uhlíku, R8 je skupina -NHR13, kde R13 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku přerušená 1 až 3 heteroatomy, skupina -COR14, kde R14 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku přerušená 1 až 3 heteroatomy, nebo R13 je skupina -C(=NH)R17,
4
4
-12skupina -SOR17 nebo skupina -SO2R17, kde R17 je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku přerušená 1 až 3 heteroatomy, R9 je atom vodíku, R10 je skupina -OR18, kde R18 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, p a q je v obou případech 1 a r je nula, přičemž výhodnými skupinami Ar jsou skupiny vzorce XV,
HO (XV) zejména ty skupiny, ve kterých R13 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -COR14, kde R14 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -SO2R17, kde R17 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Zejména výhodnými skupinami Ar jsou skupiny vzorců III, IV, V, XII a XV jak byly definovány výše.
Skupina R1 ve sloučenině obecného vzorce I může být například atom vodíku, hydroxylová skupina nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, isopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina nebo terc-butoxylová skupina, s výhodou R1 je hydroxylová skupina.
Jestliže R1 je hydroxylová skupina nebo alkoxylová skupina, pak atom uhlíku v obecném vzorci I, označený hvězdičkou * má s výhodou R konfiguraci.
-13··«· ·· • φ · · • · · • · · · • 9 9 · ·· ·♦ ·
Skupiny R2 a R3 ve sloučenině obecného vzorce I mohou být, například, na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina. V nejvýhodnějším provedení vynálezu R2 je atom vodíku a R3 je atom vodíku nebo methylová ..skupina.
Skupiny R4, R5, R6 a R7 ve sloučenině obecného vzorce I mohou být, například, na sobě nezávisle atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, chlormethylová skupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku přerušená jedním nebo více atomy kyslíku nebo atomy síry nebo jednou nebo více NH skupinou, SO skupinou nebo SO2 skupinou, alkenylskupina s 2 až 4 atomy uhlíku, trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, fenylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupina -CONR1:LR12 (kde R11 a R12 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) , nebo R4 a R5, Rs a R6 nebo R6 a R7, dohromady s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány mohou značit 5-členný nebo 6-členný karbocyklický kruh, který je s výhodou cykloalifatickým kruhem, který je s výhodou nasycený nebo 5-členný nebo 6-členný kyslíkatý heterocyklický kruh, který obsahuje jeden nebo dva kyslíkové atomy. Substituenty R4, R5, R6 a R7 jsou s výhodou atomy vodíku nebo jsou takové, aby benzenový kruh, ke kterému jsou připojeny, byl symetricky substituován, například, bud' (a) R4 a R7 jsou identické a R5 a R6 jsou identické nebo spolu znamenají symetrický kruh, nebo (b) R4 a R5 spolu a R6 a R7 spolu znamenají identické kruhy. Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde R4 a R7 jsou substituenty identické a to atom vodíku, • ••4 4·
4
-144 4
4 *
4 4 • 4
alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a buď R5 a R6 jsou substituenty identické a to atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkýlová skupina as 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, nebo R5 a Re dohromady znamenají skupinu -(CH2)S- nebo skupinu -O(CH2)tO-, kde s je 3 nebo 4 a t je 1 nebo 2.
Zejména výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar je skupina vzorce III, IV, V, XII nebo XV, R1 je hydroxylová skupina, R2 a R3 jsou atomy vodíku a R4 a R7 jsou substituenty identické a to atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a buď R5 a R6 jsou substituenty identické a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo a lkoxyal kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)4- nebo skupinu -O(CH2)2O~, ve volné formě nebo ve formě soli nebo ve formě solvátu. V těch sloučeninách, ve kterých atom uhlíku v obecném vzorce I je označen hvězdičlou *, mají tyto s výhodou konfiguraci R. Zejména výhodné sloučeniny jsou ty, které jsou popsané v následujících příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné tvořit adiční sole s kyselinami, zejména adiční sole s farmaceuticky použitelnými kyselinami. Farmaceuticky použitelné adiční sole s kyselinami sloučenin obecného vzorce I zahrnují sole s anorganickými kyselinami, například, halogenodíkovými kyselinami, jako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková nebo kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou ···· ** • ·
-15• * · • 9 9 999
U fosforečnou a organickými kyselinami jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina butanová, kyselina benzoová, kyselina o-hydroxybenzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-chlorbenzoová, kyselina difenyloctová, kyselina trifenyloctová, l-hydroxy-naftalen-2-karboxylová kyselina, 3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina, s alifatickými hydroxykyselinami, jako jsou kyselina mléčná,, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jablečná, s dikarboxylovými kyselinami, jako je kyselina fumarová, kyselina maleinová nebo kyselina jantarová a se sulfonovými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová nebo kyselina benzensulfonová. Tyto sole se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I známými postupy používanými pro tvorbu solí.
Vhodnými solváty jsou farmaceuticky přijatelné solváty, s výhodou hydráty.
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I ve volné formě, formě solí nebo ve formě solvátů. Sloučeniny se mohou připravit postupem, který zahrnuje:
(a) pro přípravu sloučeniny, ve které R1 je hydroxylové skupina, buď (i) reakci sloučeniny obecného vzorce XVI /\
Ar1-CH-CH-R2 (XVI) se sloučeninou obecného vzorce XVII • •44 44
4
ve kterém Ar1 a Ar mají význam uvedený výše, případně v chráněné formě, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a n mají význam uvedený výše a R32 je atom vodíku nebo skupina chránící aminoskupinu, nebo (ii) redukci sloučeniny obecného vzorce XVIII
ve kterém Ar1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mají význam uvedený výše, převedením uvedené ketoskupiny na skupinu -CH(OH)nebo (b) pro přípravu sloučeniny, ve které R1 je atom vodíku, redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 je hydroxylové skupina, nebo (c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R1 je alkoxylová skupina, buď (i) O-alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxylové skupina, nebo (ii) reakcí odpovídající
·»«· • • 4 · • • 4 • 4 0 4 9 • 44 4 • 4 • « • 4 • 4
• · 4 • 4 4 4 4
»· 44 444 *·« 4 4 4 4
sloučeniny obecného vzorce I, která má odstupující skupinu místo R1, s alkoholem vzorce R1!! , kde R1 je alkoxylová skupina, a případně se převede vzniklá sloučenina obecného vzorce v chráněné formě na odpovídající sloučeninu v nechráněné formě,a izoluje se vzniklá sloučenina obecného vzorce I ve volné formě, formě soli nebo ve formě solvátu.
Postup podle varianty (a) (i) se může provádět použitím známých postupů pro reakce epoxid-amin. S výhodou se provádí bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, například v uhlovodíku, jako je toluen, nebo v alkoholu, jako je nbutanol. Reakční teolota se běžně pohybuje od 25°C do 200°C, s výhodou od 80°C do 150°C. Zahřívání se provádí bud' konvenčním způsobem nebo použitím mikrovlného ohřevu.
Postup podle varianty (a) (ii) se může provádět běžně známými metodami, například reakcí s borohydridem sodným za konvenčních podmínek.
Postup podle varianty (b) se provádí známými postupy používanými pro redukce sekundárních alkoholů na uhlovodíky. Postup podle varianty (c)(i) se může provádět použitím postupů známých pro 0-alkylací, například reakcí s alkylačním činidlem, jako jsou alkylhalogenidy, za známých podmínek. Postup podle varianty (c) (ii) se může provádět běžně známými postupy pro odštěpení benzylových skupin, kde odstupující skupina je například tosylátová skupina, mesylátová skupina, atom halogenu nebo hydroxylová skupina.
• · · ♦ · · • · · • · · · ··
-18» · ·· · »· ·· · · ·· • · · * · » » · » · · · « · · · · ·«· ··· <*· »··
Sloučeniny podle vynálezu se mohou z reakční směsi izolovat a čistit běžným způsobem. Isomery, jako jsou enantiomery se mohou získat běžným způsobem, například, frakční krystalizací nebo asymetrickou syntézou z odpovídajících asymetricky substituovaných, například opticky aktivních, výchozích materiálů.
Sloučeniny obecného vzorce XVI jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit analogickými postupy použitými pro přípravu známých sloučenin, například postupů popsaných v Journal o£ Medicinal Chemistry 1987, 30, 1563-1566. Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterých je atom uhlíku označen hvězdičkou * je chirální se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce XIX *
Ar1-CH-CH-L
I | (XIX)
OH R2 ve kterém Ar1 a R2 mají význam uvedený výše a L je odstupující atom nebo skupina, jak je popsáno v WO95/25104.
Sloučeniny obecného vzorce XVI se mohou alternativně připravit epoxidací sloučeniny obecného vzorce XX
Ar1-CH=CH-R2 (χχ) ve kterém Ar1 a R2 mají výše uvedený význam, použitím běžně známých metod, jako jsou ty, které budou popsány v Příkladech níže.
-19Sloučeniny obecného vzorce XX jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit metodami analogickými těm, které jsou požívané pro přípravu známých sloučenin, například těch, které jsou použity v následujících příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce XVII jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit postupy analogickými těm, které jsou používány při přípravě známých sloučenin. Substituent R32 jako skupina chránící aminoskupinu v obecném vzorci XVII může být známou skupinou, například popsanou v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene , P.G.M- Wuts, John Wiley & Sons lne, Second Edition, 1991, jako je s výhodou benzylová skupina nebo trifluoracetylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterém R3 je atom vodíku se ,například, mohou připravit redukcí oximu obecného vzorce XXI
ve kterém R4, Rs, R6, R7 a n mají význam uvedený výše. Redukce se může provádět běžně známými metodami používanými pro redukce oximů na aminy. Redukce se, například, může provádět katalytickou hydrogenací, s výhodou použitím palladia na uhlí jako katalyzátoru. Hydrogenace se může provádět použitím běžně známých postupů, například, jaké jsou popsány v R.D.Šindelář aj . , J. Med. Chem. (1982), 25 (7), 858-864.
4
-20• 44 4 44
4 4
4 ·
4 4 4
4444 4 4 44
44 444 *44 4* ·
Oximy obecného vzorce XXI se mohou připravit postupem popsaným v Šindelář aj, citace výše, nebo analogickými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterých R4 a R7 jsou atomy vodíku se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII R3 (CH2)„—C==CH
R32-NH—(XXII) >CH2)— C==CH se sloučeninou obecného vzorce XXIII
R5-C=c-R6 (XXIII) ve kterých R3, R5, R6, R32 a n mají význam uvedený výše.
Reakce se může provádět v přítomnosti katalyzátoru, jako je tris(trifenylfosfin)rhodium chlorid. Reakční teplota může být, například, od 60 do 120°C. Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například ethanolu, s výhodou při teplotě kolem teploty varu rozpouštědla. Reakce se může provádět použitím známých postupů, například, jaké jsou popsány v WO96/23760. Jestliže Rs a R6 jsou trialkylsilylové skupiny, pak reakce mezi sloučeninami XXII a XXIII se může provádět v přítomnosti katalyzátoru na bázi metalokarbonylového komplexu, například použitím postupu popsaného v K.P.C.Vollhardt and R.Hillard, J. Am. Chem. Soc 1977, 99 (12), 4058 nebo analogickým postupem. Sloučeniny obecného vzorce XXII se mohou připravit postupem popsaným v WO96/23760 nebo analogickými postupy.
• ·
• · · · · · • · · • · ·
-21- ♦ · · · ♦ · · • · · ·
Sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterém R3 je alkyl, zejména methyl se mohou připravit aminací odpovídajícího 2-alkyl-indan-l-onu použitím amoniaku a hexakyanoželeznatanu draselného, například postupem Fórum and Carlson, Synthesis 1972, 191.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, jak jsou definovány výše, ve kterých R4, R5, R6 a R7 jsou uspořádány tak, že benzenový kruh je substituován symetricky, kromě sloučenin ve kterých R4, R5, R6, R7 a R30 jsou atomy vodíku, ve kterých R4 a R7 jsou methylová skupina nebo methoxylová skupina jestliže R5, R6 a R30 jsou atomy vodíku, ve kterých R4, R7 a R30 jsou atomy vodíku jestliže substituenty R5 a R6 jsou oba hydroxylové skupiny, atomy fluoru nebo atomy chloru. Zejména výhodné meziprodukty obecného vzorce XVII jsou nové, ve kterých (i) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 jsou alkylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)S- nebo skupinu -O(CH2)tO- ve kterých sjelaž4atjel nebo 2, nebo (ii) oba substituenty R4 a R7 jsou alkylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku a substituenty R5 a R6 jsou oba atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a substituenty R5 a R6 jsou oba atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo substituenty R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)B- nebo skupinu -O(CH2)tO-, ve kterých s je 1 až 4 a t je 1 nebo 2.
• · • ·
-22• · · ·
Sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou sloučeniny nové, které se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIV Ari-—co— Hal (XXIV) ve kterém Ar1 má význam uvedený výše a Hal je atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo atom bromu, se sloučeninou obecného vzorce XVII, jak bylo definováno výše. Reakce se může provádět použitím konvenčních postupů, například těch, které byly popsány v práci Yoshizaki aj . , J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138-42.
V případě potřeby se chránění jakékoli reaktivní skupiny může provádět v kterémkoli stupni výše uvedených postupů. Jako chránící skupiny se používají skupiny běžně známé v oboru a mohou se zavést a odstranit běžnými postupy. Například, jestliže hydroxylová skupina v substituentu Ar1 je chráněná benzylskupinou, pak se tato může odstranit hydrogenací v přítomnosti palladia na uhlí použitím běžných postupů, jako jsou ty, které byly použity dále v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě solvátu jsou užitečné jako léčivé přípravky. Proto se vynález také týká sloučenin obecného vzorce I ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě solvátu pro použití jako léčiv. Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě solvátu se dále alternativně označují jako „látky podle vynálezu mají dobrou aktivitu agonistu p2-adrenoreceptoru. Aktivitu β2 agonistu, počátek účinku a délku účinku látek podle vynálezu je možno testovat použitím tracheálních proužků z morčat v in vitro
-23testu, postupem podle R.A. Coleman and A.T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86. Vazebná schopnost a selektivita pro β2-adrenoreceptor relativně k βΐ-adrenoreceptoru je možno měřit klasickým filtračním vazebným testem podle postupu Current Protocols in Pharmacology (S.J.Enna (editor in chief) a.j., John Wiley & Son, lne, 1998), nebo stanovením cAMP v buňkách exprimujících β2- nebo βΐadrenoreceptory, postupem podle B. January aj. British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998).
Látky podle vynálezu mají běžně rychlý nástup účinku a mají prodloužený stimulační účinek na β2-adrenoreceptor, sloučeniny podle příkladů uvedených níže, které mají Κί(β2) hodnoty v řádech 0,1 do 1000 nM, mají délku účinku v řádu 1 až více než 12 hodin a mají vazebnou selektivitu pro β2adrenoreceptor relativně k βΐ-adrenoreceptoru od 1,5 do 500. Například, sloučeniny podle příkladů 1, 2, 4, 5, 8, 27 a 29 mají β2- a βΐ- vazebnou účinnost, měřenou jako stanovení cAMP v buňkách exprimujících β2- a βΐ-adrenoreceptory, reprezentovanou EC50 hodnotami (β2/βΐ) (v nM) 0,92/9,52, 0,23/1,25, 6,07/14,5, 0,79/6,10, 0,3/3,60, 0,57/8,46 a 0,012/0,5 respektive. Sloučeniny podle příkladů 2, 4, 5, 27 a 29 mají T(50%) časy (v minutách) >400 při 71nM koncentraci, 82 při lOOnM, 444 při lOOnM, 222 při 1,0 nM a 279 při lOnM respektive v testu na tracheálním proužku z morčat, kde T(50%) je doba pro snížení inhibični koncentrace na 50 % jeho maximální výše.
S ohledem na účinek sloučenin podle vynálezu jako β2agonistů, jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro použití při léčení jakýchkoli stavů, bránit nebo které se mohou receptoru. Vzhledem k jejich kterým je možno preventivně zmírnit aktivací β2^άΓθηοdlouhodobému a selektivnímu
-24účinku P2-agonistu, jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při relaxaci bromchiálních hladkých svalů a úlevě bronchokonstrikce. Úleva bronchokonstrikce se může měřit v modelech, jako jsou in vivo plethysmografické modely Chong aj., J. Pharmacol. Toxicol. Me.thods 1998, 39, 163-168, Hammelmann aj . , Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775 a analogických modelech. Látky podle vynálezu jsou proto užitečné pro léčení obstruktivních nebo zánětlivých nemocí dýchacích cest. Vzhlem k jejich dlouhodobému účinku je možno při léčeni těchto nemocí aplikovat látky podle vynálezu jednou denně. Z jiného hlediska, látky podle vynálezu běžně vykazují charakteristiky ukazující na to, že mají nízký výskyt vedlejších účinků, které jsou jinak běžně spojeny s β2agonisty, jako je tachykardie, třes, neklid a látky podle vynálezu jsou proto vhodné pro léčení okamžité potřeby (záchranu), jakož i pro profylaktické léčeni obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
Léčení nemocí podle vynálezu může být symptomatické nebo profylaktické. Zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, zahrnuje astma, jakéhokoli typu původu včetně vnitřního (nealergického) astma a zevního (alergického) astma. Léčení astma také zahrnuje léčení subjektů, např. kterým je méně než 4 až 5 let a které vykazují symptomy sípotu a které mají diagnózu nebo jsou diagnozovatelné jako „sípající malé dítě což je zavedená kategorie pacientů lékařské péče dospělých a které jsou nyní identifikovány jako počáteční nebo astma v ranném stadiu. (Pro jednoduchost tento určitý astmatický stav je označován jako syndrom sípajícího dítěte „wheezy-infant syndrom).
-259·
Profylaktický účinek při léčení astma je patrný snížením frekvence nebo vážnosti symptomatického záchvatu, např. akutního nebo bronchokonstrikčního záchvatu, zlepšení funkce plic nebo zlepšení hyperaktivity dýchacích cest. Může být dále patrné snížením požadavků na ostatní symptomatickou terapii, např. terapii pro nebo terapii uvažovanou pro omezení nebo zabránění symptomatickému záchvatu, který již nastal, například například protizánětlivými (např. kortikosteroidními) látkami nebo bronchodilatory. Profylaktická výhoda u astma je zejména patrná u subjektů náchylných k „rannímu pozdravení. Ranní pozdravení „morning dipping je uznávaný astmatický syndrom, běžný u podstatného procenta astmatiků, který se vyznačuje astmatickým záchvatem např. mezi 4 až 6 hodinou ranní, to je v době, která je normálně podstatně vzdálená od jakéhokoli dříve aplikované symptomatické terapii astma.
Z jiných zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest nebo stavů, na které je tento vynález aplikovatelný, je možno jmenovat respirační úzkostlivý syndrom dospělých (ARDS), chronické obstruktivní pulmonální onemocnění (COPD) nebo chronické obstruktivní onemocnění dýchacích cest (COAD), včetně chronické bronchitidy nebo s ní spojená dušnost,, rozedma, jakož i vzplanutí hyperreaktivity dýchacích cest následkem jiné lékové terapie, zejména jiné inhalační lékové terapie. Vynález je také aplikovatelný pro léčeni bronchitidy jakéhokoli typu nebo původu, včetně, například, akutní, arachidické, katarální, krupozní, chronické nebo phithinoidní bronchitidy. Dalšími zánětlivými nebo obstrukčními onemocněními dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, zahrnuje pneumoconiozy (zánětlivé, běžně pracovní, onemocnění plic často spojené s obstrukcí •· · · »» • ·· ·· · * · • · · · » • · · · · · · · · « · · · · · · · • · ·· ··· * · · · · · akutní a způsobené typu nebo původu, • fcfc·
-26dýchacích cest, ač již chronické nebo opakovaným dýcháním prachů) jakéhokoli včetně například aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalkózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a bysinózy.
Vzhledem k účinku β2 agonistu, jsou látky podle vynálezu také užitečné pro léčení stavů vyžadujících relaxaci hladkého svalu dělohy nebo vaskulárního systému. Jsou tak použitelné pro prevenci nebo úlevu předčasných porodních stahů v těhotenství. Jsou také užitečné pro léčení chronických a akutních kopřivek, psoriáz, alergických zánětů očních spojivek, aktinitis, senné rýmy a mastocytóze.
Látky podle vynálezu jsou také použitelné jako koterapeutické prostředky pro použití ve spojení s jinými protizánětlivými látkami nebo s bronchodilátory, zejména při léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocněních dýchacích cest, jako jsou ty, které byly zmíněny výše, například jako potenciátory terapeutických účinků těchto drog nebo jako prostředky pro snížení nutných dávek nebo pro snížení potenciálních vedlejších účinků těchto drog. Látky podle vynálezu se mohou mísit s protizánětlivými nebo bronchodilatačními látkami do jednoho farmaceutického prostředku, nebo se mohou obě látky aplikovat separátně před, současně nebo po aplikaci protizánětlivé nebo bronchodilatační drogy. Takovéto protizánětlivé drogy zahrnují steroidy, zejména glucocorticosteroidy, jako je bunesonid, beclamethason, fluticason nebo mometason a agonisty receptoru dopaminu, jako je cabergolin, bromocryptin nebo ropinirol. Tyto brochodilatační drogy zahrnují anticholinergické nebo antimuskarinové látky, zejména ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid. Kombinace látek podle vynálezu a • · • · r-j · · · · · ·
- z 7 - 88 9 9 9 98 899 steroidů se může použít, například při léčení COPD nebo zejména astma. Kombinace látek podle vynálezu a anticholinergických nebo antimuskarinových látek nebo agonistů receptoru dopaminu se mohou použít, například, při léčení astma nebo zejména COPD.
V souhlase s výše uvedeným se tento vynález také týká metody pro léčení obstruktivního nebo zánětlivého onemocnění dýchacích cest, které se vyznačují tím, že se subjektu, zejména lidskému subjektu aplikuje sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát, jak bylo popsáno výše. Podle jiného aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich solvátů, jak bylo popsáno výše, pro použití při přípravě léčiv pro léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
Látky podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli vhodným způsobem, to je orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, parenterálně, například intravenosně, topicky na kůži, například při léčení psoriasy, intranasálně, například při léčení senné rýmy, nebo s výhodou inhalačně, zejména při léčení obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
Podle dalšího aspektu se vynález také týká farmaceutických prostředků, které se vyznačují tím, že obsahuji sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli nebo ve formě jejich solvátů, případně spolu s farmaceuticky použitelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky se mohou připravit použitím běžných ředidel nebo vehikul a technik známých při přípravě galenik.
• » ♦ · · · · 9 9 4
9 9 4 9 4 4
9 4 4 4 9 4 9 4 o Q ···· ···· — Δ O “ «« «· ··»··· · * ·
Tak orální dávkové formy mohou zahrnovat tablety a kapsle. Formulace pro topickou aplikaci se mohou připravit ve formě krémů, mastí, gelů nebo ve formě trandermálních dávkovačích systémů jako jsou náplastě. Prostředky pro inhalaci mohou obsahovat aerosol nebo jiné rozprašovací formulace nebo suché práškové formulace.
Vynález také zahrnuje (A) sloučeniny obecného vzorce I, jak byly výše popsány ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelných solí nebo jejich solvátů, v inhalovatelné formě, (B) inhalovatelný prostředek obsahující tyto sloučeniny v inhalovatelné formě spolu s farmaceuticky použitelným nosičem v inhalovatelné formě, ® farmaceutický přípravek obsahující tyto sloučeniny v inhalovatelné formě ve spojení se zařízením pro inhalaci, a (D) inhalační zařízení obsahující tyto sloučeniny v inhalovatelné formě.
Dávky použité při aplikaci vynálezu v praxi jsou samozřejmě rozdílné a závisí, například, na určitém stavu, který má být léčen, na požadovaném účinku a na způsobu aplikace. Obecně vhodná denní dávka pro aplikace inhalací se pohybuje v řádu od 1 do 5000 pg.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech Sloučeniny použité v příkladech se připraví následujícím způsobem:
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1 - 5,6-Diethyl-inden-2-ylamin hydrochlorid
Příprava 1 - 3-Chlor-2-(3,4-diethylfenyl)-1-propanon
1.2- Diethylbenzen (10,9 g, 74,6 mmol) a propionylchlorid (9,7 g, 74,6 mmol) se během 30 minut přikape ke směsi chloridu hlinitého (22,3 g, 167,8 mmol) v nitromethanu (75 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 70 g ledu a 14 ml koncentrované kyseliny sírové. Vodná fáze se extrahuje etherem a spojené organické fáze se extrahují 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se dále zpracuje s aktivním uhlím , vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
H-NMR (CDC13) ppm: 7,8 (1H, s, Ar), 7,7 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, d, Ar), 3,9 (2H, t, CH2) , 3,4 (2H, t, CH2) , 2,8 (4H, q, CH2CH3) 1,2 (6H, m, CH3) .
Příprava 2 - 2,3-Dihydro-5,6-diethyl-lH-inden-1-on
3-Chlor-2-(3,4-diethylfenyl)-1-propanon (15,5 g) se rozpustí v 66 ml koncentrované kyseliny sírové a zahřívá 4 hodiny na 90°C. Reakční směs se ochladí, přidá se led (70 g) a vodný roztok se dvakrát extrahuje toluenem. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a zpracuje aktivním uhlím a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 10:1) a dále krystalizací v hexanu.
H-NMR (CDCIj) ppm: 7,6 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 3,1 (2H, m, CH2) , 2,7 (6H, m, CH2 + CH2CH3) 1,2 (6H, m, CH3) .
Příprava 3 - 5,6-Diethyl -3-oxim-lH-inden-1,2(3H)-dion
2.3- Dihydro-5,6-diethyl-lH-inden-l-on (5g, 26 mmol) v methanolu (75 ml) se ohřeje na 40°C a přikape se n-butyl nitrit (3,0 g, 28,6 mmol) následovaný přidáním koncentrované
kyseliny chlorovodíkové (1,25 ml). Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vysrážený produkt se odfliltruje, promyje ledově chladným methanolem a vysuší.
1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12,6 (1H, s, OH), 7,4 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, d, Ar), 3,6 (2H, s, CH2) , 2,6 (4H, q, CH2CH3) 1,1 (6H, m, CH3) .
Příprava 4 - 5,6-Diethyl-indan-2-ylamin hydrochlorid
5,6-Diethyl-3-oxim-ΊΗ-inden-1,2(3H)-dion (4,5 g) se přidá ke směsi kyseliny octové 150 ml a koncentrované kyseliny sírové (4,5 ml).Přidá se 5 % palladium na uhlí a reakční směs se odplynní dusíkem a pak hydrogenuje 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, přidáním 4 M hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 10 a roztok se extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí v minimálním množství etheru a přidá se nasycený etherický roztok chlorovodíku a získá se hydrochlorid 5,6-diethyl-indan-2-ylaminu, sloučeniny vzorce XVII, ve kterém R3, R4 a R7 jsou atomy vodíku, substituenty R5 a R6 jsou oba ethylové skupiny, R30 je atom vodíku a n je 1.
^-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, bd S, NH3) , 7,3 (2H, s, Ar), 4,2 (1H, bd s, CH) , 3,5 (2H, dd, CH2) , 3,3 (2H, dd CH2) ,
2,8 (4H, q, CH2CH3) , 1,4 (6H, t, CH3) .
Ostatní sloučeniny vzorce XVII se připraví postupy analogickými těm, které byly použity pro přípravu meziproduktu 1 nebo při kterých se vycházelo z dostupných sloučenin a byly použity postupy analogické postupům přípravy 3 a 4. Tyto sloučeniny vzorce XVII jsou uvedeny v následující tabulce, přičemž R3 je ve všech případech atom vodíku a n je 1 (CH2)4»·· ·* • Φ ι
31Meziprodukt ch3ch2 ch3ch2
Meziprodukt
H
H
H
H
H
-O(CH2)2OCH3(CH2)3 CH3(CH2)3
CH3 (CHJ
CH3 (CH,)
2' 3 ch3o ch3o
H
H
H
H
H
2: ES + MS m/e (MH+)
204
Meziprodukt 3: XH-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,1 (3H, bd s, NH3) ,
6/9 (2H, s, Ar), 3,9 (IH, bd s, CH) , 3,2 (2H, dd, CH2) , 2,8
(2H, dd, CH2) , 2,7 (4H, m, CH2Ar) , 1,7 (6H, t, CH2) .
Meziprodukt 4: 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,3 (3H, bd s, NH3) ,
6,85 (2H, s, Ar), 4,2 (4H, s, 2CH2) , 3,1 (2H, dd, CH2) , 2,85
(2H, dd, CH2) .
Meziprodukt 5: XH-NMR (d6-DMSO) ppm: 6,9 (2H, s, Ar) , 3,8
(IH, m, CH) , 3,1 (2H, dd, CH2) , 2,6 (2H, dd, CH2) , 2,5 (4H, t,
2CH2) , 1,65 (2H, bd s, nH2) 1,55 (4H, m, 2CH2) , 1,4 (4H, m,
2CH2) , 0,95 (6H, t, 2CH3) .
Meziprodukt 6: ^-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,1 (3H, bd s, NH3) ,
7,0 (2H, s, Ar), 3,9 (IH, bd s, CH) , 2,8 (2H, dd, CH2) , 2,5
(4H, q, EtCH2Ar) , 1,6 (4H, g, CH2) , 0.9 (6H, t, CH3) .
Meziprodukt 7: ^R-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,3 (3H, bd s, nh3) ,
6,9 (2H, s, H-Ar) , 3,9 (IH, bd m, CHN) , 3,7 (6H, s, CH3O) , 3,2
(2H, dd, CH2), 2,9 (2H, dd, CH2) .
Meziprodukt 8 - 2-(Trifluoracetylamino)-5,6-bis-(methoxymethyl) indan
Postupem podle Magnus aj. Tetrahedron Lett. 34, 23-26 (1993)) se roztok obchodně dostupného 1,4-dimethoxy-2-butynu (1,32 g, 11,5 mmol) v dusíkem odplyněném ethanolu zahřívá za míchání a v atmosféře dusíku na 80° C. Pak se přidá
0000 ·· * * • 0 0· · φ 00 00 · » 00 • · 0 0 0 0 0 0 • · · · Φ · 0 0 · ·
- 7 2 - · 0 0 0 0 0 000
00 000 00* 00 000 tris(trifenylfosfin)rhodium chlorid (64 mg, 0,07 mmol) a po částech se během 2 hodin přidává roztok 2,2,2-trifluor-N-[1-(2-propynyl)-3-butynyl]-acetamidu (470 mg, 2,32 mmol, připravený podle postupu z literatury: Romero, A.G., Jeffrey A,: PCT Int.Appl WO9623760) v dusíkem odplyněném ethanolu (2ml) . Směs se míchá v atmosféře dusíku na 80°C další 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, elucí směsí hexanu a ethylacetátu (2:1).
^H-NMR (CHC13) ppm : 2,9 (2H, dd) , 3,35 (2H, dd) , 3,45 (6H, s) , 4,57 (4H, s) , 4,85 (1H, m) , 6,4 (1H, br s) , 7,30 (2H, s).
Meziprodukt 9 2-Amino-5,6-bis(methoxymethyl)indan
Roztok hydroxidu draselného (150 mg , 2,60 mmol) ve vodě (0,5 ml se přidá k roztoku 2-(trifluoracetylamino)-5,6-bis(methoxymethyl)indanu (240 mg, 0,75 mmol) v methanolu (3 ml) a směs se 2,5 hodiny zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi vodný hydroxid sodný (10 ml) a ethylacetát (20 ml) . Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se produkt ve formě temně zbarveného oleje.
^-NMR (CDClj) ppm : 2,60 (2H, dd) , 3,33 (6H, s) , 4,75 (1H, m), 4,42 (4H, s), 7,17 (2H, s).
Meziprodukt 10 - 8-Hydroxy-5-[(indan-2-ylamino)acetyl]-1H-chinolin-2-on
5-(Chloracetyl)-8-hydroxy-2(1H)-chinolinon (25 mg, 0,105 mmol), připravený postupem podle literatury (Yoshizaki, Shiro, aj . , J. Med. Chem, (1976), 19(9), 1138 - 1142) se nechá reagovat s neředěným indan-2-ylaminem (205 mg, 1,21 mmol) při
-33• · ·· · teplotě 25°C po 2 hodiny. Reakční směs se čistí rychlou chromatografií (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu 9:1) . ES+MS m/e 335 (MH+) .
Meziprodukt 11
Tato sloučenina vzorce XVIII, kde Ar je skupina vzorce III, R27, R28 a R29 jsou atomy vodíku, R2, R3, R4 a R7 jsou atomy vodíku a substituenty R5 a R6 jsou oba methoxylové skupiny se připraví analogicky podle postupu popsanému pro přípravu Meziproduktu 10. ES+MS m/e 395 (MH+) .
Meziprodukt 12 - 8-Benzyloxy-3-methyl-5-oxiranyl-lHchinolin-2-on
8-Hydroxy-3-methyl-1H-chinolin-2-on se připraví postupem podle Wanga aj . (T.C.Wang Y.L. Chen, K.H.Lee, C.C.Izeng Synthesis 1997, 87-90).
H-NMR (d4-CH3OH) ppm : 2,14 (s, 3H) , 6,84-6,89 (m, 1H) ,
6,95-7,03 (m, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) .
8-Benzyloxy-3-methyl-1H-chinolin-2-on
K suspenzi uhličitanu draselného (2,98 g) v roztoku 8hydroxy-3-methyl-lH-chinolin-2-onu (1,26 g v acetonu (36 ml) se při teplotě místnosti přidá benzylbromid (1,28 ml). Reakční směs se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem, přefiltruje se, odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, elucí 2% methanolu v dichlormethanu. XH-NMR (CDC13) ppm : 2,11 (s, 3H) , 5,13 (s, 2H) , 6,92-6,98 (m, 1H) , 7,02-7,08 (m, 2H) , 7,29-7,40 (m, 5H) , 7,57 (s,lH), 9,23 (s,lH).
8-Benzyloxy-5-brom-3-methyl-1H-chinolin-2-on • ·
-34•··9 99
9 9 9 • · · • · 9 9
9 9 9
99 9
Roztok bromu (0,57 g) v kyselině octové (2 ml) se přikape při teplotě místnosti k roztoku 8-benzyloxy-3-methyllH-chinolin-2-onu (0,94 g) a octanu sodného (0,96 g) v kyselině octové (12 ml) . Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, odpaří se a odparek se rozdělí mezi vodu (5 ml) a ethylacetát (5 ml) a dvakrát se ještě extrahuje ethylacetátem (5 ml) . Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a čistí rychlou chromatografií na silikagelu, eluci 2% methanolu v dichlormethanu.
H-NMR (CDC13) ppm : 2,27 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,83 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,37-7,41 (m, 5H) , 7,91 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) .
8-Benzyloxy-3-methyl-5-vinyl-1H-chinolin-2-on
Palladium tetrakis(trifenylfosfin) (30 mg) se přidá při teplotě místnosti k roztoku 8-benzyloxy-5-brom-3-methyl-1Hchinolin-2-onu (239 mg) a tributylvinylcínu (203 μΐ) v toluenu (7 ml). Reakční směs se pak zahřívá 2 hodiny na 100° C, ochladí se na teplotu místnosti, odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografi na koloně silikagelu eluci 2% ethylacetátu v dichlormethanu.
1H-NMR (CDC13) ppm : 2,24 (s, 3H) , 5,18 (s, 2H) , 5,325,39 (m, 1H) , 5,61-5,68 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 7,09-7,20 (m, 1H) , 7,21-7,26 (m, 2H) , 7,31-7,43 (m, 4H) , 7,89 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) .
8-Benzyloxy-3-methyl-5-oxiranyl-ΙΗ-chinolin-2-on K 8-Benzyloxy-3-methyl-5-vinyl-lH-chinolin-2-onu (300mg) se přidá 0,1 M roztok dimethyldioxiranu v acetonu (12,4 ml). Po 2 hodinovém míchání při teplotě místnosti se odpařením rozpouštědla ve vakuu získá požadovaný produkt.
·Μ· ··
354 4 4 4 4 44 · · 4 · 4 · * 4 4
44 4 444 »
4 4 4 4 4 ·
44 »··444 44 4 XH-NMR (CDC13) ppm : 2,23 (s, 3H) , 2,77-2,81 (m, 1H) ,
3,18-3,23 (m, 1H) , 4,17-4,21 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 6,91 (d,
1H), 7,01 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,10 (s, 1H) .
Meziprodukt 13 - 8-Benzyloxy-5-[2-5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy--ethyl]-3-methyl-lH-chinolin-2-on
Roztok Meziproduktu 12 (65 mg) a 5,6-diethyl-indan-2ylaminu (120 mg) v dimethylsulfoxidu (1,5 ml) se zahřívá 18 hodin na 90°C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografii na silikagelu eluci 10 % methanolu v dichlormethanu.
13C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15,96, 17,14, 26,33, 36,77, 53,34, 59,82, 67.33, 71,73, 112,09, 118,98, 121,73, 125,42, 128,74,
129,24, 129,47, 129,61, 131,84, 134,56, 137,52, 137,64,
142,29, 145,94, 164,02.
Meziprodukt 14 - 8-Methoxymethoxy-6-methyl-5-oxiranyl1H-chinolin-2-on
8-Hydroxy-6-methyl-1H-chinolin-2-on se připraví postupem podle Wanga aj. (T.C.Wang Y.L. Chen, K.H.Lee, C.C.Izeng Synthesis 1997, 87-90) .
1H-NMR (d6-DMSO) ppm : 2,26 (s, 3H) , 6,45 (d, 1H) , 6,79 (s, 2H), 6,90 (S, 1H), 7,78 (s, 1H).
5-Brom-8-hydroxy-6-methyl-1H-chinolin-2-on % roztok kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (324 μΐ) se přikape při teplotě místnosti k roztoku 8-hydroxy6~methyl-lH-chinolin-2-onu (316 mg ) v dimethylsulfoxidu (9 ml) . Reakční směs se nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.
-36• « ·· ·· «· · · · • · · · « · · · · · • · · · ··· ··· ·· *
H-NMR (d6-DMS0) ppm : 2,33 (s, 3H) , 6,58 (d, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H) 10,44 (s, 1H) , 10,67 (s, br, 1H).
5-Brom-8-methoxymethoxy-6-methyl-1H-chinolin-2 -on
Methoxymethoxy chlorid (410 μΐ) se přidá při teplotě 0°C k suspenzi uhličitanu draselného (1,24 g) v roztoku 5-brom-8hydroxy-6-methyl-lH-chinolin-2-onu (480 mg) v dimethylformamidu (9 ml) . Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, přefiltruje se, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu elucí směsí 2% methanolu v dichlormethanu.
13C-NMR (CDC13) ppm: 23,42, 56,52, 95,07, 115,78, 116,19,
119,32, 123,30, 128,13, 132,14, 139,78, 141,78, 161,32.
8-Methoxymethoxy-6-methyl-5-vinyl-1H-chinolin-2-on
Bis(trifenylfosfin)chlorid palladnatý (98 mg) se přidá při teplotě místnosti k roztoku 5-brom-8-methoxymethoxy-6methyl-lH-chinolin-2-onu (410 mg) a tributylvinylcínu (603 μΐ) v dimethylf ormamidu (14 ml) .Reakční směs se zahřívá 24 hodin na 90°C, načež se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu elucí směsí 2% methanolu v dichlormethanu.
H-NMR (CDC13) ppm : 2,19 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 5,18 (d,
1H) , 5,20 (s, 2H) , 5,60 (d,lH), 6,52 (d,lH), 6,63-6,69 (m,
1H), 6,96 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,78 (, 1H).
8-Methoxymethoxy-6-methyl-5-oxiranyl-1H-chinolin-2 -on
Připraví se z 8-methoxymethoxy-6-methyl-5-vinyl-1Hchinolin-2-onu (186 mg) postupem podle posledního stupně přípravy Meziproduktu 12.
4444 4· 4 4 44
• • · • 4 44 4 4 44
• 4 · 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4
» 4 4 4 4 • 4 4
44 44 444 444 *4 44
NMR (CDC13) ppm : 2,38 (s, 3H) , 2,68-2,72 (m, ÍH) ,
3,19-3,23 (m, 1H) , 3,43 (s, 3H) , 3,97-4,01 (m, ÍH) , 5,21 (s,
2H), 6,60 (d, ÍH), 6,98 (s, ÍH), 8,22 (d, ÍH), 9,09 (s, ÍH).
Meziprodukt 15 - (R)-2-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)oxiran se připravuje postupem podle R.Hett aj . , Tetrahedron Lett. (1997), 38(7), 1125-1128.
Meziprodukt 16 - (S)-8-Benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin—2-on
8-Benzyloxy-5-[(S)-2-chlor-1-hydroxy-ethyl]-lH-chinolin-2 - on (S)-2-methyl-CBS-oxaazaborolidin, IM v toluenu (0,30 ml (0,30 mmol) se přidá do bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml) v baňce vysušené v sušárně. Komplex boranu s tetrahydrofuranem IM v tetrahydrofuranu (3,05 ml) se pak přikape a roztok se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se ochladí na 0°C. Pak se v malých dávkách během 3 0 minut přidává 8-benzyloxy-5 -chloracetyl-lH-chinolin-2-on (100 g) připravený podle WO95/25104. Reakční směs se pak míchá při 0°C. Reakce je podle TLC (chromatografie na tenké vrstvě) u konce během 15 minut. Reakční směs se rozloží přidáním methanolu (1 ml) , rozpouštědla se odstraní ve vakuu a odparek se rozdělí mezi 0,2 M kyselinu sírovou (100 ml) a chloroform (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt krystalizuje z ethylacetátu. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 25:1 Rf = 0,30).
(S)- 8-Benzyloxy-5-oxiranyl-ÍH-chinol-in—2-on
8-Benzyloxy-5-[(S)-2-chlor-l-hydroxy-ethyl]-lH-chinolin-2-on (0,55 g) se rozpustí v acetonu (20 ml). Přidá se
« ·
-38uhličitan draselný (0,58 g) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Podle TLC je reakce u konce po 18 hodinách. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml) . Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se rozmělní v diethyletheru, odfiltruje a vysuší. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 25:1 Rf = 0,45).
Meziprodukt 17 - 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylamin
Benzyl-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohept-en-7-yl)amin
5.6.8.9- Tetrahydro-benzocyklohepten-7-on (3,00 g) a benzylamin (2,00 g) se rozpustí v ethanolu (50 ml) . Přidá se katalytické množství 10 % palladia na uhlí a reakční směs se míchá v atmosféře vodíku při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, hexan/ethylacetát 1:2 Rf = 0,50).
6.7.8.9- Tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylamin
Benzyl-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohept-en-7-yl)amin (2,80 g) se rozpustí v methanolu (lOOml) a chránicí skupina se odstraní přidáním katalytického množství 10 % palladia na uhlí a hydrogenací v atmosféře vodíku. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 25:1 Rf = 0,15).
Meziprodukt 18 - Benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amin
N-(5,6-Diethyl-indan-2-yl)-benzamid • ·
-ΙΓΊ ···· · τ ·
- Ο _7 “ ·· *» ··· ··· ·
5,6-Diethyl-indan-2-ylamin (4,10 g) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a přidá se triethylamin (2,41 g).Pak se přikape benzoylchlorid (3,20 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce u konce během 1 hodiny. Roztok se promyje 0,2 M kyseliny chlorovodíkově (100 ml), vodou (100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt krystalizuje z ethylacetátu. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,85).
Benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amin
N-(5,6-Diethyl-indan-2-yl)-benzamid (3,30 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) , načež se přikape roztok lithiumaluminiumhydridu, 1M v tetrahydrofuranu (22,52 ml). Reakční směs se míchá při 50°C. Podle TLC je reakce dokončena po 6 hodinách. Reakční směs se nechá vychladnout a pomalu se naleje do směsi ledu a vody (200 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 150 ml) . Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,20).
Meziprodukt 19 - (R)-1-(3-Amino-4-benzyloxy-fenyl)-2[benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amino]ethanol (R)-2-[Benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amino]-1-(4-benzyloxy-3-nitro-fenyl)-ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu (3,01 g) a meziproduktu 18 (3,10 g) analogickým postupem, který byl použit při přípravě (S)-8-benzyloxy-5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-lH-chinolin-2-onu v příkladu 19. Podle TLC je reakce u konce po 24 hodinách.
*·· · ··
-40Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu, elucí směsi n-hexanu a ethylacetátu 4:1. TLC (silikagel, hexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,25).
(R)-1-(3-Amino-4-benzyloxy-fenyl)-2-[benzyl-(5,6-diethyl -indan-2-yl)-amino]ethanol (R)-2-[Benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amino]-1-(4-benzyloxy-3-nitro-fenyl)-ethanol (3,00 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a toluenu (50 ml) . Přidá se katalytické množství oxidu platičitého a roztok se míchá v atmosféře vodíku. Podle TLC je reakce u konce po 6 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 1:1 Rf = 0,75).
Meziprodukt 20 - 1-(3-Amino-4-benzyloxy-fenyl)-2-[benzyl- (5,6-diethyl-indan-2-yl)-amino]-ethanon
2-[Benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amino]-1-(4-benzyloxy-3-nitro-fenyl)-ethanon
1-(4-Benzyloxy-3-nitro-fenyl)-2-brom-ethanon (2,00 g) (připravený podle postupu Hett aj., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1125-1128) se rozpustí v dimethylketonu (100 ml). Přidá se triethyamin (0,64 g) a pak benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl)amin (1,60 g) . Reakční směs se pak zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Podle TLC je reace dokončena po 3 hodinách. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií (silikagel, n-hexan/ethyacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,75).
1-(3-Amino-4-benzyloxy-fenyl)-2 -[benzyl-(5,6-diethylindan-2-yl)-amino]-ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-[benzyl(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amino]-1-(4-benzyloxy-3-nitro-fenyl)-ethanonu (1,50 g) postupem popsaným pro přípravu (R)-1-(3amino-4-benzyloxy-fenyl)-2-[benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amino]-ethanolu v Příkladu 19. Podle TLC byla reakce u konce po 48 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se
odstraní ve vakuu. Produkt se čistí rychlou sloupcovou
chromátogafií (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4 :1) TLC
(silikagel, n- -hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,70).
H NMR [CDC13, 400 MHz] d 1,20 (6H, t), 1,60 (2H,
široký), 2,60 (4H, q) , 3,00 (4H, m) , 3,90 (6H, m) , 5,15 (2H,
s), 6,80 (1H, d), 6,95 (2H, s), 7,30 (12H, m) .
Meziprodukt 21 - Benzyl-(4,5,6,7-tetramethyl-indan-2yl)-amin
3-Chlor-1-(2,3,4,5-tetramethyl-fenyl)-propan-1-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 1,2,3,4tetramethylbenzenu a 3-chlor-propionylchloridu postupem podle Přípravy 1.
H NMR (CD3OD) ppm: 7,5 (1H, s) , 4,2 (2H, t) , 3,6 (2H,
t), 2,6 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,5 (3H, s).
4,5,6,7-Tetramethyl-indan-l-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 3-chlor-l(2,3,4,5-tetramethyl-fenyl)-propan-1-onu postupem analogickým postupu z Přípravy 2.
XH NMR (CD3OD) ppm: 3,2 (2H, t) , 2,9 (2H, t) , 2,85 (3H,
s) , 2,55 (3H, s) , 2,5 (3H, s) .
4,5,6,7-Tetramethyl-indan-l,2-dion 2-oxim
-42Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4,5,6,7tetramethyl-indan-1-onu postupem analogickým postupu z Přípravy 3 .
XH NMR (d6-DMSO) ppm: 12,4 (1H, s) , 3,65 (2H, s) , 2,7 (3H, s), 2,4 (3H, s) , 2,3 (6H, s).
2-Amino-4,5,6,7-tetramethyl-indan-1-on hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4,5,6,7tetramethyl-indan-1,2-dion 2-oximu postupem analogickým postupu z Přípravy 4 'H NMR (d6-DMS0) ppm: 9,0 (3H, bd s), 4,5 (1H, bd t), 3,7 (1H, dd) , 3,2 (1H, dd) , 2,8 (3H, s) , 2,6 (3H, s) , 2,5 (6H, 2 s) .
N-(4,5,6,7-Tetramethyl-1-oxo-indan-2-yl)-benzamid
Benzoylchlorid (1,635 g) se přikape při 0°C k 4,5,6,7tetramethyl-indan-1,2-dion 2-oximu (2,53 g) a triethylaminu (2,25 g) v bezvodém dichlormethanu (60 ml) . Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny, načež se pevný produkt odfiltruje, rozmíchá s vodou (150 ml) , znovu odfiltruje a vysuší. Organické filtráty se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou, 10 % roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10 % roztokem chloridu sodného a pak vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a produkt se rozmělní diethyletherem, přefiltruje a vysuší.
?Ή NMR (CDC13) ppm: 7,8 (2H, d) , 7,45 (1H, m) , 7,4 (2H,
m) , 6,8 (1H, bd d) , 4,6 (1H, m) , 3,8 (1H, dd) , 2,8 (1H, dd) ,
2,55 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,15 (6H, 2 s).
N-(l-Hydroxy-4,5,6,7-tetramethyl-indan-2-yl)-benzamid • · · ·
Borohydrid sodný (213 mg) se přidá k N-(4,5,6,7-tetramethyl-l-oxo-indan-2-yl)-benzamidu (495 mg) v chloroformu (20 ml) a methanolu (20 ml) . Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá voda(50 ml) a chloroform (20 ml) . Vodná fáze se promyje chloroformem (2x) a organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
XH NMR (CDC13) ppm: 7,65 (2H, d) , 7,4 (1H, m) , 7,35 (2H, m), 6,3 (1H, bd d), 5,15 (1H, d), 4,5 (1H, m), 3,7 (1H, bd s),
3,5 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 2,25 (3H, s), 2,15 (9H, 3 s).
N-(4,5,6,7-Tetramethyl-indan-2-yl)-benzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-(1-hydroxy4,5,6,7-tetramethyl-indan-2-yl)-benzamidu postupem popsaným v Přípravě 4.
4Η NMR (CDClj) ppm: 7,65 (2H, d) , 7,4 (1H, m) , 7,3 (2H,
m) , 6,25 (1H, bd d) , 4,85 (1H, m) , 3,35 (1H, dd) , 2,80 (1H, dd) , 2,1 (12H, 3 s) .
Benzyl-(4,5,6,7-tetramethyl-indan-2-yl)-amin
M Lithiumaluminiumhydrid (2,4 ml) v tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti přikape do roztoku N-(4,5,6,7-tetramethyl-indan-2-yl)-benzamidu (352 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se pak míchá 20 hodin při 50°C. Po 4 hodinách se přidá další 1M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1,2 ml, 1,20 mmol). Po ochlazení se reakční směs rozloží ledovou vodou. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (3x) a spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým, přefiltrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
XH NMR (CDC13) ppm: 7,25 (4H, m) , 7,15 (1H, m) , 3,8 (2H,
s), 3,55 (1H, m), 3,1 (2H, dd), 2,7 (2H, dd), 2,1 (12H, 2 s).
• · · ·
-44• · • · • · · « ·
Meziprodukt 22 - Benzyl-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)-amin
Postupem podle A.F.Abel-Magid aj . , J. Org. Chem, 1966, 61 3849-3862 se k míchané suspenzi 2,3,5,6,7,8-hexahydro-lHcyklopenta[b]naftalen-2-ylaminu v 1,2-dichlorethanu (30 ml) přidá při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku triethylamin (0,87 ml, 6,17 mmol). Pak se přidá benzaldehyd (0,52 ml, 5,14 mmol), následovaný triacetoxyborohydridem (1,64 g, 7,7 mmol) a kyselinou octovou (0,44 ml, 7,7 mmol). Reakční směs se pak míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po zředění dichlormethanem se směs promyje vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml, 1M) a pak roztokem chloridu sodného. Po odpaření rozpouštědla a chromatografií (silikagel, směs ethylacetát-hexan 2 :1) se získá produkt ve formě oleje.
H NMR (CDC13) ppm: 1,70 (m, 4H) , 2,65 (m, 4H) , 2,68 (dd, 2H) , 3,05 (dd, 2H) , 3,58 (m, 1H) , 3,78 (s, 2H) , 6,83 (s, 2H) , 7,25 (m, 5H).
Meziprodukt 23 - 2-Methyl-indan-2-ylamin
2-Amino-2-methyl-indan-1-on
Postupem podle Farnum aj . , (Synthesis 1972, 191-192) se do vody ohřáté na 80°C a odplyněné periodickým evakuováním a propláchnutím dusíkem (3x) přidá hexakyanoželezitan draselný (202 g, 615 mmol) a 2-methyl-indan-1-on (20 g, 137 mmol). Směs se rychle míchá v atmosféře dusíku při teplotě 80°C a během 30 minut se přidá vodný roztok koncentrovaného amoniaku (105 ml). V míchání se pak pokračuje 2 0 hodin při teplotě 8 0°C. Po ochlazení se směs zalkalizuje přidáním hydroxidu sodného (2g)
-45a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Organický extrakt se zahustí na objem 200 ml a produkt se extrahuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml, 1M). Kyselá vodná fáze se oddělí, zalkalizuje se hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml) . Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a získá se oranžově zbarvený olej.
X NMR (CDC13) ppm: 1,38 (s, 3H) , 1,8 (br.s, 2H) , 3,07 (d, 1H) , 3,25 (d, 1H) , 3,45 (m, 2H) , 7,65 (t, 1H) , 7,80 (d,
1H) .
2,2,2-Trifluor-N-(2-methyl-1-oxo-indan-yl)-acetamid 2-Amino-2-methyl-indan-l-on (16,4 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na 0°C v atmosféře dusíku. Přidá se triethylamin (21 ml) a pak se pomalu přidává anhydrid kyseliny trifluoroctové (18,5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a pak se odstraní rozpouštědlo. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak vodným roztokem hydroxidu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí chromatografií (silikagel, ethylecetát) a získá se krémovítě zbarvená pevná látka.
XH NMR (CDC13) ppm: 1,52 (s, 3H) , 3,44 (d, 1H) , 3,55 (d,
1H) , 7,05 (br.s, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,70 (t, 1H) , 7,87 (d,
1H) .
2.2.2- Trifluor-N-(2-methyl-indan-yl)-acetamid
2.2.2- Trifluor-N-(2-methyl-l-oxo-indan-yl)-acetamid (3,41 g) v kyselině octové (25 ml) a kyselině sírové (0,5 ml) se míchá v atmosféře vodíku v přítomnosti 10 % palladia na uhlí po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Po fcfc fc··· fcfc • ·
-46• · • · · • · fcfc fcfc · • · fcfc · zředění vodou se směs extrahuje diethyletherem. Organická fáze se oddělí, několikrát se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá olej, který ztuhne.
*H NMR (CDC13) ppm: 1,55 (s, 3H) , 3,05 (d, 2H) , 3,28 (d, 2H), 6,28 (br.s, 1H), 7,12 (s, 4H).
2-Methyl-indan-2-ylamid
Míchaný roztok 2,2,2-trifluor-N-(2-methyl-indan-yl)acetamidu (6,70 g) a hydroxidu sodného (4,0 g) v methanolu (10 0 ml) a vodě (-1 ml) se zahřívá 2 hodiny na 7 0°C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi vodnou kyselinu chlorovodíkovou (100 ml, 2M) a ethylacetát (100 ml) . Vodný extrakt se oddělí, zalkalizuje se vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá oranžově zbarvený olej, který ztuhne.
XH NMR (CDC13) ppm: 1,19 (s, 3H) , 1,5 (br.s, 2H) , 2,65 (d, 2H), 2,79 (d, 2H), 6,97 (m, 4H).
Meziprodukt 24 2-Methyl-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)-amin
1-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-2-yl)-propan-l-on
Propionylchlorid (17,5 ml) a 1,2,3,3-tetrahydronaftalen (27,5 ml) se pomalu během 1 hodiny přidávají k míchanému roztoku chloridu hlinitého (61,3 g) v nitromethanu (200 ml) při teplotě 0°C. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se opatrně přidává do směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje ethylacetátem, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným.
► 0·· 0« • 0
-4Ί ·0 ΤΗ NMR (CDC13) ppm: 1,15 (t, 3H) , 1,72 (m, 4H) , 2,72 (m,
4H), 2,88 (q, 2H) , 7,04 (d, 1H), 7,60 (m, 1H).
2-Methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b] naftalen-1-on
Postupem podle Battacharya aj . , Synth. Commun 1996, 26,
1775-1784 se směs 1-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propan1- onu (37,6 g) hexamethylentetraminu (44,9 g) a anhydridu kyseliny octové (38,8 g) zahřívá 23 hodin na 80°C. Reakční směs se nechá vychladnout a pak se pomalu přidává do míchané směsi ethylacetátu (200 ml) a vodného roztoku hydroxidu sodného (200 ml, 2M) . Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a získá se hnědě zbarvený olej. Ten se opatrně přidává do koncentrované kyseliny sírové (120 ml) a vzniklá směs se pak zahřívá 5 hodin na 55°C, načež 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a získá se olej ovitý produkt, který se čistí chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan) . Získá se směs geometrických izomerů sestávající z
2- methyl-l,2,6,7,8,9-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-3-onu a sloučeniny uvedené v nadpisu.
'H NMR (CDC13) ppm: 1,4 (m, 3H) , 1,9 (m, 4H) , 2,5-3,0 (m,
6H) , 3,35 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H), 7,55 (m, 1H) .
2,2,2-Trifluor-N-(2-methyl-1-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydroΙΗ-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)-acetamid
Sloučenina se připraví ze směsi izomerů obsahující 2methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-l-on, postupem použitým pro přípravu 2,2,2-trifluor-N-(2-methyl—1oxo-indan-2-yl)-acetamidu. Izomerní směs produktů se překrys-48- ·..··..* ... ...
taluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se směs izomerů, v poměru 4:1 ve prospěch sloučeniny uvedené v nadpisu.
XH NMR (CDC13) ppm (hlavní složka) : 1.55 (s, 3H) , 1,85 (m, 4H), 2,87 (m, 4H) , 6,88 (br.s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,57 (s,
1H) .
2-Methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-ΙΗ-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamin
Směs 4:1 geometrických izomerů obsahující převážně
2,2,2-trifluor-N-(2-methyl-1-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)-acetamid se hydrogenuje na palladiu na uhlí ve směsi kyselina octová/kyselina sírová a produkt se pak zmýdelní hydroxidem sodným, postupem popsaným při přípravě 2-methyl-indan-2-ylaminu. Vzniklá směs produktů se opakovaně překrystaluje z hexanu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako jeden izomer.
XH NMR (CDCI3) ppm: 1,40 (s, 3H) , 1,6 (br,s, NH2) , 1,75 (m, 4H) , 3,75 (m, 4H) , 2,78 (d, 2H) , 2,94 (d, 2H) , 6,93 (s, 2H) .
Meziprodukt 25 - 2-Ethyl~indan-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví analogicky podle postupu popsaného při přípravě 2-methyl-2,3,5,6,7,8 hexahydro-ΙΗ-cyklopenta[blnaftalen-l-onu XH NMR (CDCI3) ppm: 0,97 (t, 3H) , 1,50 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 2,75 (dd, 1H) , 3,25 (q, 1H) , 7,29 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,69 (d, 1H).
2-Ethyl-indan-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem použitým při přípravě Meziproduktu 23 • fefe· fefe fe ·
-49XH NMR (CDC13) ppm: 1,05 (t, 3H) , 1,5 (br,S, NH2) , 2,70 (q, 2H), 2,75 (d, 2H), 3,01 (d, 2H), 7,20 (m, 4H).
Meziprodukt 26 - 2,5,6.Trimethyl-indan-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem použitým při přípravě 2-methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-ylaminu.
H NMR (CDC13) ppm: 1,29 (s, 3H) , 2,16 (s, 6H) , 2,69 (d,
2H) , 2,84 (g, 2H), 2,89 (s, 2H) .
Meziprodukt 27 - (R)-1-(3-amino-4-benzyloxy-fenyl)-2[benzyl-(2-methyl-indan-2-yl)-amino]ethyl ester kyseliny octové (R) -2-[Benzyl-(2-methyl-indan-2-yl)amino]-4-benzyloxy-3nitro-fenyl)-ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (R)-2-(4benzyloxy-3-nitro-fenyl)-oxiranu (2.52 g) a benzyl-(2-methylindan-2-yl)-aminu (2,20 g) postupem, který byl použit při přípravě (S)-8-benzyloxy-5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1hydroxy-ethyl]-lH-chinolin-2-onu v Příkladu 19. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,30) .
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1 ,20 (3H, s), 2,65 (1H, m) ,
2,75 (1H, m) , 2,90 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,60 (1H, d) , 3,70
(1H, br), 3 , 80 (1H, dd) , 4,10 (1H, d) , 5,20 (2H, s) , 7,00 (1H,
d), 7,20 (4H, m), 7,35 (11H, m), 7,60 (1H, d).
(R)-2-[Benzyl-(2-methyl-indan-2-yl)amino]-1-(4-benzyloxy-3-nitro-fenyl)-ethyl ester kyseliny octové
-50• · · · « · • · * • · · • · · • · · · ·© ©· (R)-2-[Benzyl-(2-methyl-indan-2-yl)amino] -4-benzyloxy-3nitro-fenyl)-ethanol (2,75 g) se rozpustí v pyridinu (15 ml), přidá se anhydrid kyseliny octové (1,66 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 18 hodinách. Přidáním vody (10 ml) se reakce zastaví. Přidá se ethylacetát (250 ml) a roztok se promyje hydrogensíranem draselným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) , vodou (100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml) . Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,40).
Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,20. (3H, s) , 1,90 (3H, s) ,
2,80 (3H, m), 3,00 (1H, d) 3,10 (1H, m) 3,20 (1H, d) 3,75 (1H,
d), 3,90 (1H, d) 5,20 (2H, s), 5,25 (1H m), 6,95 (1H, d), 7,10 (4H, m), 7,30 (11H m), 7,55 (1H, d).
(R)-1-(3-amino-4-benzyloxy-fenyl)-2-[benzyl-(2-methylindan-2-yl)-amino]ethyl ester kyseliny octové
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (R)-2[benzyl-(2-methyl-indan-2-yl)amino]-1-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-ethyl esteru kyseliny octové postupem popsaným pro přípravu (R)-1-(3-amino-4-benzyloxy-fenyl)-2-[benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amino]ethanolu reakce dokončena po 6 hodinách, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2
H NMR (CDCIj, 400 MHz) δ
2,70 (3H, m) , 3,15 (1H, d), 3,65
(1H, d) , 4,95 (2H, s) , 5,20 (1H,
d) , 7 , 20 (14H, m) .
v Příkladu 19. Podle TLC je Katalyzátor se odfiltruje a Produkt se dále nečistí. TLC
1 Rf = 0,60).
1,20, . (3H, s) , 1,80 (3H, s) ,
(2H, br) , 3,75 (1H, d) , 3,90
m) , 6,40 (2H, m) , 6,65 (1H,
• · • ·
-51• · ♦
Meziprodukt 28 - Benzyl-(2,5,6-trimethyl-indan-2-yl)amin
N-(2,5,6-Trimethyl-indan-2-yl)benzamid
Meziprodukt 26 se nechá reagovat s benzoylchloridem ve směsi dichlormethanu a triethylaminu oi dobu 1 hodiny. Reakční směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se rozmělní ve směsi diethyetheru a hexanu a získají se bílé krystaly.
XH NMR (CDC13) ppm: 1,60 (s, 3H) , 2,18 (s, 6H) , 3,02 (d, 2H) , 3,30 (d, 2H) , 6,17 (br.s, NH) , 6,90 (s, 2H) , 7,34 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,63 (d, 1H).
Benzyl-(2,5,6-trimethyl-indan-2-yl)-amin
K roztoku N-(2,5,6-trimethyl-indan-2-yl)-benzamidu v tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá lithiumaluminiumhydrid a reakční směs se 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se při 0°C reakce přeruší přidáním ledu a vody a extrahuje se diethyletherem, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištěním chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan 1:4) se získá bezbarvý olej.
XH NMR (CDClj) ppm: 1,58 (s, 3H) , 1,79 (br.s, NH) , 2,40 (s, 6H) , 3,00 (d, 2H) , 3,20 (d, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 7,15 (s,
2H), 7,37-7,53 (m, 5H).
Meziprodukt 29 - (R)-l-(3-amino-4-benzyloxy-fenyl)-2[benzyl-(2,5,6-trimethyl-indan-2-yl)-amino]ethyl ester kyseliny octové (R)-1(R)-2-(4-Benzyloxy-3-nitro-fenyl)-2-[benzyl-(2,5,6tri-methyl-indan-2-yl)-amino]ethanol • ·
-52• r * · 9 ·
9 · · • 9 *
9 9 · • 9 9 ·
9 » ·
9 (R)-(4-Benzyloxy-3-nitro-fenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trimethyl-indan-2-yl)-amino]ethanol
Směs 2-(4-methyl-3-nitro-fenyl)-oxiranu a benzyl-(2,5,6trimethyl-indan-2-yl)-aminu se zahřívá 48 hodin na 110°C. Materiál se použije bez dalšího čištění. ES+ MS m/e 538 (MH+) .
(R)-1-(4-Benzyloxy-3-nitro-fenyl)-2 - [benzyl-(2,5,6-trimethyl-indan-2-yl)-amino]ethyl ester kyseliny octové
K roztoku (R)-l-(4-Benzyloxy-3-nitro-fenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethyl-indan-2-yl)-amino]ethanolu v pyridinu se přidá anhydrid kyseliny octové a reakční směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se rozloží přidáním vody a po přidání ethylacetátu se organická fáze dvakrát promyje vodným roztokem hydrogensíranem draselným, dvakrát vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan 1:4) . ES+ MS m/e 579 (MH+) .
(R)-1-(3-amino-4-benzyloxy-fenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trimethyl-indan-2-yl)-amino]ethyl ester kyseliny octové (R)-1-(4-Benzyloxy-3-nitro-fenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trimethyl-indan-2-yl)-amino]ethyl ester kyseliny octové ve směsi tetrahydrofuranu a toluenu míchá v atmosféře dusíku a v přítomnosti oxidu platičitého 15 hodin. Reakční směs se pak přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. ES+ MS m/e 549 (MH+) .
Meziprodukt 30 - 5,6-Diethyl-2-methyl-indan-2-ylamin
N-(5-Acetyl-2-methyl-indan-2-yl)-benzamid
Chlorid hlinitý (3,7 g) se rozpustí v nitromethanu (12 ml) a v atmosféře dusíku se při 0°C přidá N-(2-methyl-indan-2yl)-benzamid (3,0 g) . Během 30 minut se pak přidá · «
I · 9 4
99
-53fc <* 99
9 · 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
999 999 99 9 acetylchlorid (0,85 ml). Po 4 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs rozloží přidáním ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného. Odpařením rozpouštědla se získá požadovaný produkt. ES+ MS m/e 294 (MH+) .
N-(5-Ethyl-2-methyl-indan-2-yl)benzamid
Roztok N-(5-acetyl-2-methyl-indan-2-yl)-benzamidu (3,4 g) v ethanolu (200 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml) se míchá 48 hodin při teplotě místnosti v atmosféře vodíku v přítomnost 10% palladia na uhlí. Směs se pak přefiltruje přes celit, filtrát se zahustí ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
XH NMR (CDC13) ppm: 1,20 (t, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,55 (q,
2H) , 3,05 (d, 2H) , 3,35 (d, 2H) , 6,35 (br,S, NH) , 6,90-7,10 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,65 (s, 2H).
N-(5-Acetyl-6-ethyl-2-methyl-indan-2-yl)-benzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-(5-ethyl-2methyl-indan-2-yl—benzamidu (2,6 g) postupem použitým pro přípravu N-(5-acetyl-2-methyl-indan-2-yl)-benzamidu. Produkt se čistí chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát, 4:1) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu. ES+ MS m/e 322 (MH+) .
N-(5,6-Diethyl-2-methyl-indan-2-yl)-benzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-(5-acetyl6-ethyl-2-methyl-indan-2-yl)-benzamidu (1,1 g) postupem použitým pro přípravu N-(5-ethyl-2-methyl-indan-2-yl—benzamidu.
ES+ MS m/e 3 08 (MH+) .
Benzyl-(5,6-diethyl-2-methyl-indan-2-yl)-amin
9 •V ·
-54··»* ·*
9 » « · · • * · · • 9 9 · ·· 99 fc » ·· 99
9
9
9
999 99
9
9
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-(5,6diethyl-2-methyl-indan-2-yl)-benzamidu analogickým postupem použitým pro přípravu benzyl-(5,6-diethyl.indan-2-yl)-aminu v Meziproduktu 18. ES+ MS m/e 294 (MH+) .
5,6-Diethyl-2-methyl-indan-2-ylamin
Roztok benzyl-(5,6-diethyl-2-methyl-indan-2-yl)-aminu (0,48 g) v methanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku a v přítomnosti 10 % palladia na uhlí 18 hodin. Směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu. ES+ MS m/e 204 (MH+) .
Příklad 1 (R)-8-Benzyloxy-5-[2-(4,7-dimethoxy-indan-2-ylamino)-1hydroxy-ethyl]-lH-chinolin-2-on (R)-8-Benzyloxy-5-oxiranylkarbostyril (100 mg,0,34 mmol) připravený postupem podle (Beeley, Lee James, Dean, David Kenneth, PCT Int. Appl. WO9525104) a 4,7-dimethoxy-indan-2ylamin (66 mg, 0,34 mmol) připravený podle postupu popsaného v práci Sindlar, R.D., Mott, J., Barfknecht, C.F., Arneric, S.P., Flynn, J.R., Long J.P., Bhatnagar, R.K., J. Med. Chem. (1982, 25(7), 858-864), se rozpustí v toluenu (1 ml). Reakční směs se zahřívá na 110°C a rozpouštědlo se nechá odpařit. Odparek se pak míchá 4 hodiny při teplotě 110°C. Podle TLC je pak reakce u konce. Produkt se čistí rychlou chromatografií (silikagel,dichlormethan/methanol,20:1).
TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 25:1 Rf ES+ MS m/e 487 (MH+) .
0,60) .
• ·
(R)-8-Hydroxy-5-[2-(4,7-dimethoxy-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-lH-chinolin-2-on hydrochlorid (R)-8-Benzyloxy-5-[2-(4,7-dimethoxy-indan-2-ylamino)-1hydroxy-ethyl]-lH-chinolin-2-on (37 mg, 0,08 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) . Chrániči skupina se odstraní hydrogenaci v atmosféře vodíku v přítomnosti katalytického množství 10 % palladia na uhlí. Podle TLC je reakce dokončena po 4 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje, přidá se 1M chlorovodík v diethyletheru (1,1 ekvivalentu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,15).
ES+ MS m/e 3 97 (MH+) .
Jiné sloučeniny obecného vzorce I se připraví z (R)-8benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu ((R)-2-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-oxiran (Meziprodukt 15) v Příkladu 11) a příslušné sloučeniny obecného vzorce XVII, postupem podle Příkladu 1. Tyto sloučeniny, ve kterých R1 je hydroxylová skupina, R2 a R3 jsou atomy vodíku, Ar je skupina obecného vzorce III, ve kterém R29, R30 a R31 jsou atomy vodíku (kromě Příkladu 11, kde π vodíku uvedeny m/e (MH+) 393
365
393
391
395
449
421
Ar je skupina obecného vzorce XV, ve kterem R je ator a n je 1 (kromě Příkladu v následující tabulce.
kde n je 2, j sou
Příklad
CH3CH2
CH3CH2
CH,
CH,
CH3CH2
-(ch2)4-O(CH2)2Och3(ch2)3 ch3(ch2)3
R
Η
Η
CH3CH2
Η
Η
Η
Η
CH3 (CH2)2
CH3 (CH2)2
9 H H H H 365
10 H CH3OCH2 CH3OCH2 H
11 H ch3ch2 ch3ch2 H 341
Příklad 10: H NMR (d4-MeOH) ppm: 2,78 (2H, m) , 2,9 (2H, m), 3,15 (2H, m) , 3,28 (6H, s) , 3,7 (1H, m) , 4,55 (1H, br.s),
5,15 (1H, m) , 6,58 (1H, d) , 6,9 (1H, d) , 7,11 (2H, s) , 7,15 (1H, s) , 8,25 (1H, s) .
Příklad 12
8-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(indan-2-ylamino)-ethyl]-1H-
chinolin-2-on
Meziprodukt 10 (18 mg, 0,054 mmol) se rozpustí
v methanolu (2 ml) a ochladí se ledem. Během 2 hodin se přidá
borohydrid sodný (6 mg, 0,12 mmol) . Pak se přidává
koncentrovaná kyselina chlorovodíková až reakční směs má pH 1, načež se přefiltruje. Filtrát se promyje methanolem. Spojené kapalné fáze se odpaří, znovu rozpustí v methanolu. Po odstranění methanolu ve vakuu se odparek rozpustí ve vodě a přidáním IN hydroxidu draselného se pH upraví na hodnotu 12. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dvakrát odpaří s toluenem. Odparek se čistí rychlou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol 8:2).
Příklad 13
5-[2-(5,6-Dimethoxy-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8hydroxy-1H-chinolin-2 -on
Tato sloučenina se připraví z Meziproduktu 11 postupem, který je analogický postupu popsanému v Příkladu 12. ES+ MS m/e 397 (MH+) .
• ·
Příklad 14
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8hydroxy-3-methyl-1H-chinolin-2-on
Tato sloučenina se připraví z Meziproduktu 13 (21 mg) hydrogenačním postupem pro odstranění benzylové skupiny použitým, v Příkladu 1.
XH NMR (d4-MeOH) ppm: 1,11 (t, 6H) , 2,11 (s, 3H) , 2,58 (q, 4H) , 3,01-3,37 (m, 6H) , 4,10-4,16 (m, ÍH) , 5,31-5,38 (m,
ÍH), 6,91 (d,lH), 7,00 (s, 2H), 7,21 (d, ÍH), 8,13 (s, ÍH).
Příklad 15
-575-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8methoxymethoxy-6-methyl-IH-chinolin-2-on
Tato sloučenina se připraví z Meziproduktu 14 (20 mg) a 5,6-diethyl-indan-2-ylaminu (72 mg) postupem popsaným při přípravě Meziproduktu 13.
XH NMR (CDC13) ppm: 1,14 (t, 6H) , 2,30 (s, 3H), 2,51 (q,
4H) , 2,64-3,16 (m, 6H) , 3,41 (s, 3H) , 3,60-3,68 (m, ÍH) , 5,18-
5,25 (m, 3H), 6,50 (d, ÍH) , 7,89-7,94 (m, 3H) , 8,68 (d, 2H) ,
9,15 (s,br, ÍH).
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8hydroxy-6-methyl-ÍH-chinolin-2-on
K roztoku 5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl] -8-methoxymethoxy-6-methyl-lH-chinolin-2-onu (12 mg) v isopropanolu (lml) se při teplotě místnosti přidá 3N kyselina chlorovodíková (1 ml) a reakční směs se zahřívá 18 hodin při 40°C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) na
-58koloně C8, elucí gradientem voda/acetonitril/trifluoroctová kyselina.
13C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15,97, 20,09, 26,34, 36,87, 51,75, 59,72, 67,33, 118,41, 119,12, 121,21, 125,45, 126,11, 128,60,
133,35, 137,52, 137,55, 142,32, 142,50, 145,69, 163,24.
Příklad 16
8-Hydroxy-5- [2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Hydrogenací 8-hydroxy-5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino) -1-hydroxy-ethyl]-lH-chinolin-2-onu (Příklad 2) v roztoku methanolu a ethanolu na 10% palladiu na uhlí v atmosféře vodíku při teplotě 30°C po dobu 48 hodin se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Po filtraci a odpaření se další čištění provede preparativní HPLC (kolona Phenomenex Luna 10 pm 150 mm x 50 mm, eluční činidlo: gradient od 10% do 95% acetonitril ve vodě obsahující 0,1% kyseliny trifluoroctové, detekce UV při 254 nm).
13C-NMR (d6-DMSO) ppm: 15,77, 21,42, 25,01, 30,37, 37,73, 37,83, 53,88, 58,68, 67,37, 113,28, 120,21, 122,08, 124.31, 124,34, 131,01, 138,46, 138,52, 139,58, 143,12, 169,44.
Příklad 17 (a) (R)-1-(4-Benzyloxy-3-formylamino-fenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethyl-indan-2-yl)-amino]ethyl ester kyseliny octové
K meziproduktu 29 ve směsi toluenu a tetrahydrofuranu se za míchání přidá směs kyseliny mravenčí a anhydridu kyseliny octové a reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá ethylacetát, organická fáze se promyje roztoke hydrogenuhličitanu sodného. Chromatografickým čištěním (sílí-
• · 4 4 · · · • 4 4 · • 4 4 4 4
4 4 4
444 ··· ·· · kagel ethylacetát/hexan 1:2) a rozmělněním s diethyl-etherem se získají téměř bílé krystaly. ES+ MS m/e 577 (MH+) .
(b) N-(2-Benzyloxy-5-{(R)-2-[benzyl-(2,5,6-trimethylindan-2-yl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-fenyl)-formamid
Produkt z Příkladu 17 (a) se suspenduje v ethanolu a přidá se katalytické množství methoxidu sodného v methanolu.
Po dvou hodinách při 70°C se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí chromatografii (silikagel ethylacetát/hexan 2:3) a získají se bílé krystaly. ES+ MS m/e 535 (MH+) .
(c) N-{2-Hydroxy-5-[(R)-1-hydroxy-2 -(2,5,6-trimethylindan-2-ylamino]-ethyl]-fenyl}-formamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu připraveného v příkladu 17 (b) postupem popsaným v příkladu 34 (c) . ES+ MS m/e 355 (MH+) .
Příklad 18 (a) 8-Benzylamino-5-[(R)-2-(5,6-diethyl-2-methyl-indan2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-lH-chinolin-2-on
Směs 5,6-diethyl-2-methyl-indan-2-ylaminu (0.28 g) a 8-benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-onu (0,42 g) v n-butanolu se umístí do Prolabo mikrovlně pícky na 75 minut při teplotě 100°C. Produkt se pak čistí chromatografii (silikagel, dichlormethan/ethanol 5:1) a získá se požadovaný produkt. ES+ MS m/e 497 (MH+) .
(b) 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-2-methyl-indan-2-ylamino)-1hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-chinolin-2-on
Roztok produktu z příkladu 18 (a) (0,20 g) v methanolu (20 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře • ·
-60• · » · · 4 • fc ·· vodíku v přítomnosti 10 % palladia na uhlí. Směs se pak přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Rozmělněním v diethyletheru se získá požadovaný produkt. ES+ MS m/e 407 (MH+) .
Příklad 19 (a) (S)-8-Benzyloxy-5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)1-hydroxy-ethyl]-1H-chinolin-2-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z Meziproduktu 16 (152 mg) a Meziproduktu 1 (100 mg) použitím postupu podle
Příkladu 1 (a). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,25) .
(b) (S)-5-[2-(4,7-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl] -lH-chinolin-2-on hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu Příkladu 19 (a) postupem popsaným v Příkladu 1 (b). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,05).
Příklad 20 (a) 8-Benzyloxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro5H-benzocyklohepten-7-ylamino)-ethyl]-lH-chinolin-2-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (R)-8benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu (203 mg) a Meziproduktu 17 (110 mg) postupem podle příkladu 1 (a). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,30).
(b) 5-[(R)-l-Hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylamino)-ethyl]-lH-chinolin-2-on hydrochlorid • · 4 · 4 · 4 · · 4 • 9 · · · · * »··· 4 ···· _ < Ί _ · · · · ♦ · ··
Ό X «· 9· «·· 44« ·* ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu z Příkladu 20 (a) postupem podle Příkladu 1 (b) . TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 R£ = 0,05).
Příklad 21 (a) (R)-8-Benzyloxy-5-{(S)-2-[benzyl-(5,6-diethyl-indan2-yl)-amino] -1-hydroxy-ethyl}-lH-chinolin-2-on
Roztok (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu (5,00 g) a 2-amino-5,6-diethylindanu (3,87 g) v n-butanolu se zahřívá 4 hodiny na 110°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se organická fáze promyje vodou (3 x 25 ml) , nanese na chromatografickou kolonu se silikagelem a eluuje se nejprve toluenem a pak směsí toluen:ethanol:ethylacetát:konc.amoniak (45:10:45:2) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
(b) (R)-5- [2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-on maleinát (R)-8-Benzyloxy-5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-lH-chinolin-2-on (360 mg) se rozpustí v methanolu (10 ml) a chrániči skupina se odstraní přidáním katalytického množství 10 % palladia na uhlí a hydrogenací v atmosféře vodíku. Podle TLC byla reakce dokončena za 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se rozpustí v isopropanolu a přidá se kyselina maleinová v isopropanolu. Sloučenina uvedená v nadpisu se získá po krystalizací z ethanolu. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,05). ES+ MS m/e 393 (MH+) .
• φ
-62Příklad 22 (a) Ν- (5-{ (R)-2-[benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amino]1-hydroxy-ethyl}-2-benzyloxy-fenyl)-formamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z Meziproduktu 19 (1,00 g) , kyseliny mravenčí (155 mg a anhydridu kyseliny octové (226 mg) použitím postupu popsaného v Přikladu 21 (a) .
TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,20).
(b) N-{5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amino]-1-hydroxy-ethyl]-2-hydroxy-fenyl}-formamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle Příkladu 22 (a), postupem podle Příkladu 1(b). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,05).
Příklad 23 (a) (R) -2-[Benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amino]-1- (4benzyloxy-3-dimethylamino-fenyl)-ethanol
Meziprodukt 19 (0,37 g) se rozpustí v methanolu (50 ml) a přidá se formaldehyd, 3 7 % ve vodě (5 ml) , rozpuštěný ve vodě (10 ml) . Pak se přidá katalytické množství oxidu platičitého a reakční směs se míchá v atmosféře vodíku. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu 100 ml) . Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografii na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, nhexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,65).
-63(b) 4[(R)-2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl] -2-dimethylamino-fenol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu Příkladu 23 (a) postupem podle Příkladu 1 (b).
XH NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 1,10 (6H, t) , 2,55 (4H, q),
3,05 (2H, m) , 3,10 (6H, s) , 3,20 (4H, m) , 4,00 (IH, m), 4,95
(IH, m), 7,00 (2H, s) , 7,15 (IH, d), 7,35 (IH, d) , 7,80 (IH,
s) , 9,20 (IH, široký), 9,75 (IH, široký), 11,40 (IH, široký).
Příklad 24 (a) (R)-2-[Benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl)-amino]-1-(4benzyloxy-3-methylamino-fenyl)-ethanol
Produkt z Příkladu 22 (260 mg) se rozpustí v dioxanu (20 ml) . Přidá se borohydríd sodný a pak po kapkách anhydrid kyseliny octové (142 mg). Reakční směs se pak míchá při 90°C. Podle TLC je reakce dokončena po 4 hodinách. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml) . Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, Produkt se čistí rychlou chromatografii na koloně (silikagel, nhexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,65).
(b) 4[(R)-2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl] -2-methylamino-fenol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle Příkladu 24 (a) postupem podle Příkladu 1 (b)
H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 1,10 (6H, t), 2,55 (4H, q) , 2,85 (3H, m) , 3,10 (6H, m) , 3,20 (4H, m) , 4,00 (IH, m) , 4,90
-64• · · · · · ♦ · · • · · • · · • · · 4
44 (1H, m) , 7,00 (3H, m) , 7,15 (1H, m) , 7,40 (1H, m) , 9,10 (1H, široký), 9,60 (1H, široký), 10,80 (1H, široký).
Příklad 25 (a) N-(5{[Benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl]-amino]-acetyl }-2-benzyloxy-fenyl)-methansulfonamid
Meziprodukt 20 (240 mg) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Přidá se triethylamin (56 mg) a pak methansulfonyl chlorid (58 mg). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,40).
(b) N-(5-{[Benzyl-(5,6-diethyl-indan-2-yl]-amino]-1hydroxy-ethyl}-2-benzyloxy-fenyl)-methansulfonamid
Produkt z Příkladu 25 (a) (120 mg) se rozpustí v ethanolu (10 ml). Přidá se borohydrid sodný (9 mg) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 3 hodinách. Reakce se zastaví přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové (1 ml) , rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) . Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odstarní ve vakuu. Produkt se dále nečistil. TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,45).
(c) N- {5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl] -2-hydroxy-fenyl}-methansulfonamid hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu
Příkladu 25(b) postupem podle Příkladu 1(b).
• · ·· ·
H NMR (CDCIj, 400 MHz ) δ: 1,15 (6H, t) , 2,55 (4H, q) ,
2,95 (3H, s) , 3,10 (6H, ra) , 4,00 (1H, m) , 4,85 (1H, m) , 6,10
(1H, široký), 6,90 (2H, d) , 7,00 (2H, s) , 7,10 (1H, dd), 7,25
(1H, d) , 8,75 (1H, s) , 8,95 (1H, široký), 9,25 (1H, široký),
10,00 (1H, S)
Příklad 26 (a) (R)-8-Benzyloxy-5-{(S)-2-[benzyl-(4,5,6,7-tetramethyl-indan-2-yl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-lH-chinolin-2-on (R)-8-Hydroxy-5-oxiranylkarbostyril (204 mg) a Meziprodukt 21 (194 mg) se rozpustí v atmosféře dusíku v n-butanolu. Reakční směs se pak zahřívá 22 hodin při 110°C. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, ethylacetát/aceton 50:50). ES+ MS m/e 573 (MH+) .
(b) (R)-8-hydroxy-5-[(S)-l-hydroxy-2-(4,5,6,7-tetramethyl-indan-2-ylamino)-ethyl]-lH-chinolin-2-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle Příkladu 26 (a) postupem podle Příkladu 1 (b).
H NMR (CD3OD) ppm: 8,55 (1H, d) , 7,5 (1H, d) , 7,25 (1H,
d) , 6,9 (1H, d) , 5,6 (1H, m) , 4,3 (1H, m) , 3,7 (2H, q) , 3,6 (2H, dd), 3,3 (2H dd), 2,4 (12H, s).
Příklad 27 (a) 8-Benzyloxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-indan-2ylamino)-ethyl]-lH-chinolin-2-on
Směs 8-benzyloxy-5-(R)-oxiranyl-lH-chinolin-2-onu (500 mg) a 2-methyl-indan-2-ylaminu (276 mg) v n-butanolu (lml) se zahřívá v mikrovlně pícce Prolabo Synthewave 402 po dobu 90 • ·
-66minut na 110°C. Odparek se absorbuje na silikagel a produkt se čistí rychlou chromatografii (silikagel, chloroform/ethanol 4:1).
XH NMR (CDC13) ppm: 1,30 (s, 3H) , 2,65 (s, 1H) , 2,95 (dd, 2H) , 3,07 (m, 3H) , 5,15 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 6,66 (d, 1H) , 7,17 (m, 4H) , 7,26 (d, 1H) , 7,45 (m, 5H) , 8,07 (d, 1H) , 8,8-9,5 (br,d, 1H).
(b) 8-Hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-indan-2ylamino)-ethyl]-lH-chinolin-2-on
Produkt podle Příkladu 27 (a) (100 mg, 0,22 mmol) se rozpustí v methanolu (20 ml) a chránící skupina se odstraní přidáním katalytického množství 10 % palladia na uhlí a mícháním 1 hodinu v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a získá se produkt ve formě žluté pevné látky.
ΧΗ NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,20 (s, 3H) , 2,75 (m, 4H) , 2,95 (d, 2H ), 5,03 (m, 1H, 6,60 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,0 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 8,20 (d,lH).
Příklad 28
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-ethyl]-8-hydroxy-1Hchinolin-2-on
Tato sloučenina se připraví z produktu podle Příkladu 2, postupem podle Temple aj., J. Med. Chem., 19 626-633 (1976).
XH NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,08 (t, 3H) , 2,55 (q, 4H) , 2,96 (dd, 2H) , 3,18 (m, 4H), 3,28 (dd, 2H), 3,99 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 (d, 1H) 7,00 (s, 2H), 8,07 (d, 1H).
Příklad 29 (a)8-Benzyloxy-5-[(R)-1-hydroxy-2-(2-methyl-2,3,5,6,7,8hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamino)-ethyl]-lH-chinolin-2-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 8-benzyloxy5(R)-oxiranyl-lH-chinolin-2-onu (220 g) a Meziproduktu 24 (150 ·*·· ··
mg) postupem podle Příkladu 27 (a)
1 ΧΗ NMR (CDClj) ppm: 1, 37 (s, 1H) , 1,78 (m, 4H) , 2,1
(br. ,s, 2H) , 2,72 (m, 5H) , 2,í 80 (dd, 2H) , 2,95 (m, 3H) , 5,08
* (m, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 6, 65 (d,lH), 6,88 (s, 2H) , 7,02 (d,
2H), 7,26 (d,lH), 7,4 (m, 5H), 8,05 (d, 1H).
(b) 8-Hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-2,3,5,6,7,8hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamino)-ethyl]-lH-chinolin-2-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví hydrogenací z produktu Příkladu 29 (a) použitím postupu podle Příkladu 27 (b).Produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii (elucí gradientem H2O, CH3CN, CF3COOH) .
XH NMR (d4-CH3OH) ppm (TFA sůl): 1,65 (s, 3H) , 1,85 (m,
4H) , 2,85 (m, 4H) , 3,15 (m, 2H) , 5,48 (t, 1H) , 6,83 (d, 1H) ,
7,03 (S, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
Příklad 30 (a) 5-{(S)-2-[Benzyl-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)-amino)-ethyl]-1-hydroxy-ethyl}-8-benzyloxy-lH-chinolin-2-on
Směs Meziproduktu 16 (150 mg) a benzyl-(2,3,5,6,7,8hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)-aminu 142 mg) v toluenu (1 ml) se zahřívá 36 hodin na 80°C. Odparek se čistí ·« ·· · » · • · · · • · · · ·
-683,01 (m, (s, 2H) , » · « • φ · • · · · • · · >
·· »· chromatografií (silikagel, chloroform/ethanol 20:1 a produkt ve formě žluté pěny.
XH NMR (CDC13) ppm: 1,77 (m, 4H) , 2,72 (m, 6H) ,
4H) , 3,70 (d, 1H) , 3,88 (d, 1H) , 4,82 (m, 1H) , 5,15
6,50 (d, 1H), 6,8-8 (m, 13H) , 9,05 (br.s., 1H).
(b) 5-[ (S)-2-(2,3,5,6,7,8-Hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)-amino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on
Roztok produktu z Příkladu 30 (a) v methanolu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku v přítomnosti 10 % palladia na uhlí po dobu 5 hodin. Reakční směs se přefiltruje a produkt se čistí chromatografií (silikagel, chloroform/ethanol 20:1) a následující krystalizací z methanolu .
XH NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,65 (m, 4H) , 2,57 (m, 4H) , 2,86 (dd, 2H) , 3,1 (m, 4H) , 3,82 (m, 1H) , 5,25 (m, 1H) , 6,55 (d, 1H), 6,78 (S, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).
Příklad 31 (a)(R)-2-[benzyl-(2-methyl-indan-2-yl)-amino]-1-(4-benzyloxy-3-methansulfonylamino-fenyl)-ethylester kyseliny octové
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z Meziproduktu 27 (476 mg) , triethylaminu (231 mg) a methansulfonyl chloridu (210 mg) postupem podle příkladu 25 (b) . TLC (silikagel, nhexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,45).
(b) N-5-{(R)-[Benzyl-(2-methyl-indan-2-yl)-amino]-1-hydroxy- ethyl }-benzyloxy-fenyl)-methansulfonamid
Produkt z Příkladu 31 (a) (200 mg) se rozpustí v methanolu (8 ml), přidá se uhličitan draselný (138 mg a pak po kapkách voda (2 ml). Reakční směs se dále míchá při teplotě získá se
-69• · · · • fc fcfc • · « • fcfc * · · • ·
místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Přidá se ethylacetát (100 ml) a roztok se promyje vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 3:1). TLC (silikagel, nhexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,35).
(c) N-{2-Hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-indan-2yl)-aminoethyl]-fenyl}-methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu Příkladu 31 (b) postupem podle Příkladu 1 (b). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,10).
Příklad 32 (a) (R)-2-[benzyl-(2-methyl-indan-2-yl)-amino]-1-(4-benzyloxy-3-ethansulfonylamino-fenyl)-ethylester kyseliny octové
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z Meziproduktu 27, triethylaminu (242 mg) a ethansulfonylchloridu (247 mg) , postupem podle Příkladu 25 (b) . TLC (silikagel, nhexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,50).
(b) N-5-{(R)-[Benzyl-(2-methyl-indan-2-yl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-benzyloxy-fenyl)-ethansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu Příkladu 32 (a) postupem podle Příkladu 31 (b) . TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,40).
(c) N-{2-Hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-indan-2ylamino)-ethyl]-fenyl}-ethansulfonamid • · > · · ·· • · • ·
-70Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu Příkladu 32 (b) , postupem podle příkladu 1 (b) . TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,10).
Příklad 33 (a) (R)-2-[benzyl-(2-methyl-indan-2-yl)-amino]-1-[4-benzyloxy-3-(propan-l-sulfonylamino)-fenyl]-ethylester kyseliny octové
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z Meziproduktu 27 (525 mg), triethylaminu (255 mg) a 1-propansulfonylchloridu (288 mg), postupem podle Příkladu 25 (a). TLC (silikagel, nhexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,25).
(b) (5-{(R)-[Benzyl-(2-methyl-indan-2-yl)-amino]-1-hydroxy-ethyl}-benzyloxy-fenyl)-propan-1-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle Příkladu 33 (a) , postupem podle Příkladu 31 (b) . TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,15).
(c) {2-Hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-indan-2ylamino)-ethyl]-fenyl}-propan-1-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu Příkladu 33 (b) , postupem podle Příkladu 1 (b) . TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,05).
Příklad 34 (a) N-(2-Benzyloxy-5-[(2-ethyl-indan-2-ylamino)-acetyl]fenyl}-methansulfonamid
Reakční směs 2-ethyl-indan-2-ylaminu a N-2-benzyloxy-5bromacetyl-fenyl)-methansulfonamidu v ačetonitrilu se míchá 20
hodin při teplotě místnosti. Produkt se isoluje odfiltrováním. ES+ MS m/e 479 (MH+) .
(b) N-{2-Benzyloxy-5- [2-(2-ethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-fenyl}-methansulfonamid
Produkt z Příkladu 34 (a) se suspenduje ve směsi ethanolu a dichlormethanu. Při 0°C se přidá borohydrid sodný a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, pak se odfiltruje a chromatografii na koloně (silikagel, ethylacetát/ethanol 4:1 se získá produkt ve formě bílé pěny. ES+ MS m/e 479 (MH+) .
(c) N-{5-[2-(2-ethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]fenyl}-methansulfonamid
Produkt z Příkladu 34 (b) v methanolu (20 ml) se míchá v atmosféře vodíku při teplotě místnosti 18 hodin v přítomnosti 10 % palladia na uhlí. Směs se přefiltruje přes sloupeček celitu, filtrát se zahustí ve vakuu a pak se chromatografuje (silikagel, ethylacetát/ethanol 2:1). Po rozmělnění ve směsi diethyletheru a ethylacetátu se získá produkt ve formě téměř bílých krystlů (100 mg) 1H NMR (d4-CH3OH) ppm: 0,85 (t, 3H) , 1,65 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 2,85 (s, 3H) , 2,95 (m, 4H) , 6,80 (d, 1H) , 7,05 (m, 5H), 7,30 (s, 1H).
ES+ MS m/e 479 (MH+) .
Příklad 35 (a) (R)-1-(4-benzyloxy-3-methansulfonylamino-fenyl)-2[benzyl-(2,5,6-trimethyl-indan-2-yl)-amino]-ethylester kyseliny octové
12·· ·· ··· • · ·
K roztoku Meziproduktu 29 v dichlormethanu a triethylaminu se při teplotě místnosti přidá methansulfonylchlorid a reakční směs se míchá 18 hodin. Pak se promyje 0,2 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan 1:4) N-(2Benzyloxy-5-{ (R)-2- [benzyl(2,5,6-trimethyl-indan-2-yl)amino]1-hydroxy-ethyl}-fenyl)-methansulfonamid ES+ MS m/e 625 (MH+) .
(b) N-(2-Benzyloxy-5-{(R)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]-1-hydroxy-ethyl}-fenyl)-methansulfonamid
Produkt z Příkladu 35 (a) se míchá 3 dny ve směsi methanolu a vody s uhličitanem draselným, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Produkt se čistí chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan 1:2) XH NMR (CDC13) ppm: 1,21 (s, 3H) , 2,22 (s, 6H) , 2,63-2,82 (m, 4H) , 2,84 (s, 3H) , 3,20 (br.d, 2H) , 3,61 (d, 1H) , 3,64 (br.s, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 4,08 (d, 1H) , 5,09 (s, 2H) , 6,75 (br.s, NH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,25-7,45 (11H).
(c) N-{2-Hydroxy-5-[(R)-1-hydroxy-2-(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino)-1-hydroxy-ethyl]-fenyl}-methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle Příkladu 35 (b), postupem podle Příkladu 34 (c). ES+ MS m/e 405 (MH+) .

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    -739 9 9 · //
    1. Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě, ve formě solí nebo ve formě solvátů, ve kterém
    Ar je skupina obecného vzorce II
    R1 je atom vodíku, hydroxylové skupina nebo alkoxylová skupina, R2 a R3 jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny,
    R4, Rs, R6 a R7 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxylovými skupinami, alkylovou skupinu přerušenou jedním nebo více heteroatomy, alkenylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbo• ·
    -Ί4nylovou skupinu nebo skupinu -CONR1:LR12, ve které R11 a R12 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina nebo substituenty R4 a R5, R5 a R6 nebo R6 a R7 dohromady s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány znamenají karbocyklický nebo heterocyklický kruh,
    R8 je atom halogenu, skupina -OR13, skupina -CH2OR13 nebo skupina -NHR13, kde R13 je atom vodíku, alkylová skupina, alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy, skupina -COR14, kde R14 je atom vodíku, skupina -N(R1S)R16, alkylová skupina nebo alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy, nebo arylová skupina a R15 a R1S jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, nebo alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy, nebo skupina -C(=NH)R17, skupina -SOR17 nebo skupina -SO2R17, kde R17 je alkylová skupina nebo alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy, a
    R9 je atom vodíku nebo R8 je skupina -NHR18, kde -NHR18 a R9 spolu s atomem uhlíku ke kterému jsou připojeny znamenají 5nebo 6-členný heterocyklický kruh,
    R10 je skupina -OR19 nebo skupina -NHR19, kde R19 je atom vodíku, alkylová skupina, alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy, nebo skupina -COR20, kde R20 je skupina -N(R21)R22, alkylová skupina nebo alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy nebo arylová skupina a R21 a R22 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina nebo alkylová skupina přerušená jedním nebo více heteroatomy.
    X je atom halogenu nebo halogenmethylová skupina nebo alkylová skupina,
    Y je atom uhlíku nebo atom dusíku, n je 1 nebo 2, p je nula, jestliže Y je atom dusíku nebo 1, jestliže Y je atom uhlíku,
    q a r značí nulu nebo 1, přičemž součet q+r je 1 nebo 2 a uhlík označený hvězdičkou * má R nebo S konfiguraci, nebo jejich směsi, jestliže R1 je .hydroxylová skupina nebo
    alkoxylová skupina.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Ar je skupina obecného vzorce II, podle nároku 1, ve kterém
    Y je atom uhlíku,
    R8 je skupina -NHR18 a -NHR18 spolu s R9znamenaji skupinu vzorce -NH-CO-R23, kde R23 je alkylenová skupina, alkenyienová skupina nebo alkylenoxylová skupina, skupinu vzorce -NH-SO2-R24, kde R24 je alkylenoxylová skupina, skupinu vzorce -NH-R25 (COOR26) , kde R25 je alkylenová skupina nebo alkenyienová skupina a R26 je alkylová skupina, nebo skupinu vzorce -NH-CO-NH- nebo -NH-CO-S-,
    R10 je OR19, kde R19 má význam uvedený v nároku 1,
    X je alkylová skupina, pjel, qjelarje nula nebo 1.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém Ar je skupina vzorce III, IV, V, VI nebo VII kde R29, R30 a R31 jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, • · ve kterém Z je atom kyslíku, atom síry nebo skupina -NH-ΊΊ4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Ar je skupina obecného vzorce II, ve kterém Y je atom uhlíku, R8 je skupina -CH2OR13, kde R13 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, R9 je atom vodíku, R10 je skupina OR19, kde R19 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů nebo R10 je skupina -NHR19, kde R19 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina COR20, kde R20 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku nebo skupina -N(R21)R22, kde R21 a R22 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, par jsou v obou případech 1 a r je nula, nebo skupina vzorce II ve kterém Y je atom dusíku, R8 je skupina -CH2OR13, kde R13 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, R10 je skupina -OR19, kde R19 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, par jsou nula a q je 1, přičemž výhodnými skupinami Ar jsou skupiny vzorců XII, XIII a XIV
    XII (XIII)
    9 99 ··· ·· *
    OH
    5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Ar je skupina vzorce II, ve kterém Y je atom uhlíku, R8 je skupina -NHR13, kde R13 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku přerušená 1 až 3 heteroatomy, skupina -COR14, kde R14 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku přerušená 1 až 3 heteroatomy, nebo R13 je skupina -C(=NH)R17, skupina -SOR17 nebo skupina -SO2R17, kde R17 je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku přerušená 1 až 3 heteroatomy, R9 je atom vodíku, R10 je skupina -OR18, kde R18 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, p a q je v obou případech 1 a r je nula, přičemž výhodnými skupinami Ar jsou skupiny vzorce XV,
    HO (XV) • ·· · 44
  4. 4 4
    6. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterém R4 a R7 jsou substituenty identické a to atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a buď R5 a R6 jsou substituenty identické a to atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina as 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, nebo R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)s- nebo skupinu -0(CH2)t0-, kde s je 3 nebo 4 a t je 1 nebo 2.
    7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Ar je skupina vzorce III, IV nebo V, jak je specifikováno v nároku 3, skupina vzorce XII, jak je specifikováno v nároku 4 nebo skupina vzorce XV, jak je specifikováno v nároku 5, R1 je hydroxylová skupina, R2 a R3 jsou atomy vodíku a R4 a R7 jsou substituenty identické a to atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a buď R5 a R6 jsou substituenty identické a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)4- nebo skupinu -O(CH2)2O-, ve volné formě nebo ve formě soli nebo ve formě solvátů.
    8. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterém Rl je hydroxylová skupina nebo alkoxylová skupina a atom uhlíku označený v obecném vzorci I hvězdičkou * má R konfiguraci.
    • ·
    9. Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli nebo ve formě solvátu, (A) ve kterém Ar je skupina obecného vzorce III (III) ve kterém všechny tři substituenty R29, R30 a R31 jsou atomy vodíku, R1 je hydroxylové skupina, oba substituenty R2 a R3 jsou atomy vodíku a (i) n je 1 a oba substituenty R4 a R7 jsou methoxylové skupiny a oba substituenty R5 a R6 jsou atomy vodíku, nebo (ii) n je 1, oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3CH2-, nebo (iii) n je 1, oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3-, nebo (iv) n je 1, oba substituenty R4 a R7 značí skupinu CH3CH2-, a oba substituenty R5 a R6 jsou atomy vodíku, nebo (v) n je 1 a oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a substituenty R5 a R6 dohromady značí skupinu -(CH2)4-, nebo (ví) n je 1 a oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a substituenty R5 a R6 dohromady značí skupinu -O(CH2)2-O-, nebo (vii) n je 1 a oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty Rs a R6 značí skupinu CH3(CH2)3-, nebo (viii) n je 1 a oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty Rs a Rs značí skupinu CH3(CH2)2-, nebo (ix) n je 2 a všechny substituenty jsou atomy vodíku, nebo (x) n je 1 a oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3OCH2-, nebo (B) ve kterém Ar je skupina vzorce XV kde R13 je atom vodíku, R1 je hydroxylové skupina, R2 a R3 jsou atomy vodíku, R4 a R7 jsou atomy vodíku a R5 a R6 jsou atomy vodíku a n je 1, nebo (C) jsou sloučeninou vybranou ze skupiny zahrnující
    8-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(indan-2-ylamino)-ethyl]-lH-chinolin-2-on,
  5. 5-[2-(5,
  6. 6-dimethoxy-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-ΙΗ-chinolin-2-on,
    5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-3-methyl-1H-chinolin-2-on,
    5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-methoxymethoxy-6-methyl-1H-chinolin-2-on, • · 4 · * 4
    4 4
    4 4
    -825-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy - 6-methyl-1H-chinolin-2-on,
    5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-3,4-dihyd ro-ΙΗ-chinolin-2-on,
    N-{2-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2,5,6-trimethyl-indan-2-ylamino)-ethyl]-fenyl}-formamid,
    5-[(R) -2-(5,6-diethyl-2-methyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-chinolin-2-on, (S) -5-[2-(4,
  7. 7-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-chinolin-2 -on hydrochlorid,
    5-[(R)-l-hydroxy-2-(6,7,8,9-5H-benzocyklohepten-7-ylamino)-ethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on hydrochlorid, (R)-5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy- lH-chinolin-2 -on maleát, (R)-5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on hydrochlorid,
    N-{5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-2-hydroxy-fenyl}-formamid
    4-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-2-dimethylamino -fenol hydrochlorid,
    4- [(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-2-methylamino-fenol hydrochlorid,
    N-{5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-2-hydroxy-fenyl}-methansulfonamid hydrochlorid, (R)-8-hydroxy-5-[(S)-l-hydroxy-2-(4,5,6,7,tetramethyl-indan-2 -ylamino)-ethyl]-lH-chinolin-2-on,
  8. 8-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-indan-2-ylamino)-ethyl]-lH-chinolin-2-on,
    5- [2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-ethyl]- 8-hydroxy-lH-chinolin-2-on,
    8-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-ΙΗ-cyklopenta[b]-naftalen-2-ylamino)-ethyl]-lH-chinolin-2-on φ
    • φ φ φ φφ φ
    -83φφφφ φφ * φ · φ Φ· · • · φ · φ φ φ · φ φφφ» · • Φ φφ φφφ φ
    5-[(S)-2-(2-methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]-naftalen-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-chinolin-2-on,
    N-{2-hydroxy-5-[(R)-1-hydroxy-2-(2-methyl-indan-2-ylamino)-ethyl]-fenyl}-methansulfonamid, (2-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-indan-2-ylamino)-ethyl]-fenyl}-amid ethansulfonát, {2-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-indan-2-ylamino)-ethyl]-fenyl}-amid propan-1-sulfonát,
    N-{5-[2-(2-ethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-fenyl}methansulfonamid,
    N-{2-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2,5,6-trimethyl-indan-2-ylamino) -ethyl]-fenyl}-methansulfonamid,
  9. 10. Sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci se steroidním prosředkem, agonistem dopaminového receptoru nebo anticholinergickým nebo antimuskarinickým prostředkem.
  10. 11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje kteroukoli sloučeninu podle nároků 1 až 10, případně spolu s farmaceuticky použitelným nosičem.
  11. 12. Použití sloučenin podle nároků 1 až 10 pro přípravu léčiv pro léčení stavů, kterým se dá preventivně bránit nebo které se mohou zmírnit aktivací P2-adrenoreceptoru.
  12. 13. Použití sloučenin podle nároků 1 až 10 pro přípravu léčiv pro léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
  13. 14. , Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě solí nebo ve formě solvátů, vyznačující se tím, že se
    -84(a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 je hydroxylová skupina, bud' (i) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVI
    Ar1-CH
    CH--R2 (XVI) se sloučeninou obecného vzorce XVII (XVII)
    ve kterém Ar1 má význam uvedený pro skupinu Ar jak je definováno v nároku 1, nebo v její chráněné formě, R2, R3, R4/ R5, R6, R7 a n mají význam uvedený v nároku 1 a R32 je atom vodíku nebo skupina chránící aminoskupinu, nebo
    (ii) se redukuje sloučenina obecného vzorce XVIII (XVIII) • · · · » · • · · • · · · · · ·
    4 · · · • · · · ♦ • · · * ··· ··· ·· · ve kterém ve kterém Ar1 má význam uvedený pro skupinu Ar jak je definováno v nároku 1, nebo v její chráněné formě, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mají význam definovaný v bodě 1 a převede se naznačená ketoskupina na skupinu -CH2(OH)-, nebo (b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 je atom vodíku, se redukuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 je hydroxylová skupina, nebo (c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 je alkoxylová skupina buď (i) O-alkyluje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 je hydroxylová skupina nebo (ii) se nechá reagovat odpovídající sloučenina, která obsahuje odstupující skupinu místo R1, s alkoholem vzorce RXH, kde R1 je alkoxylová skupina, a případně se převede vzniklá sloučenina obecného vzorce I v chráněné formě na odpovídající sloučeninu v nechráněné formě, a vzniklá sloučenina obecného vzorce I se isoluje ve volně formě nebo ve formě soli nebo ve formě solvátu.
  14. 15. Sloučeniny obecného vzorce XVII (XVII) • β ···· «I • ·
    -86·· ve kterém R3, R4, R5, R6, R7 a n mají význam uvedený v nároku 1, kde substituenty R4, R5, R6 a R7 jsou na benzenovém kruhu připojeny jako symetrické substituenty a R32 je atom vodíku nebo skupina chránící aminoskupinu, s výjimkou sloučenin kde R4, R5, R6, R7 a R32 jsou atomy vodíku, kde R4 a R7 jsou methylové skupiny nebo methoxylové skupiny jestliže R5, R6 a R32 jsou atomy vodíku a kde R4, R7 a R32 jsou atomy vodíku, jestliže R5 a R6 jsou hydroxylové skupiny, atomy fluoru nebo atomy chloru.
CZ20014301A 1999-06-04 2000-06-02 Agonisté beta-2-adrenoceptoru CZ302403B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9913083.3A GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-06-04 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014301A3 true CZ20014301A3 (cs) 2002-03-13
CZ302403B6 CZ302403B6 (cs) 2011-05-04

Family

ID=10854788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014301A CZ302403B6 (cs) 1999-06-04 2000-06-02 Agonisté beta-2-adrenoceptoru

Country Status (38)

Country Link
US (9) US6878721B1 (cs)
EP (2) EP1183240B1 (cs)
JP (1) JP3785365B2 (cs)
KR (1) KR100718615B1 (cs)
CN (1) CN1156451C (cs)
AR (1) AR035548A1 (cs)
AT (1) ATE440083T1 (cs)
AU (1) AU765919B2 (cs)
BE (1) BE2010C011I2 (cs)
BR (1) BRPI0011324B8 (cs)
CA (1) CA2375810C (cs)
CO (1) CO5170518A1 (cs)
CY (3) CY1109604T1 (cs)
CZ (1) CZ302403B6 (cs)
DE (2) DE122010000009I2 (cs)
DK (2) DK1183240T3 (cs)
ES (2) ES2331457T3 (cs)
FR (1) FR10C0006I2 (cs)
GB (1) GB9913083D0 (cs)
HK (2) HK1045837B (cs)
HU (1) HU227034B1 (cs)
IL (2) IL146578A0 (cs)
LU (1) LU91651I2 (cs)
MX (1) MXPA01012474A (cs)
MY (1) MY126951A (cs)
NL (1) NL300437I1 (cs)
NO (2) NO322944B1 (cs)
NZ (1) NZ515669A (cs)
PE (1) PE20010219A1 (cs)
PL (1) PL198847B1 (cs)
PT (2) PT2332915E (cs)
RU (1) RU2244709C2 (cs)
SI (1) SI1183240T1 (cs)
SK (1) SK287260B6 (cs)
TR (1) TR200103497T2 (cs)
TW (1) TWI253447B (cs)
WO (1) WO2000075114A1 (cs)
ZA (1) ZA200109931B (cs)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
GB0121214D0 (en) * 2001-08-31 2001-10-24 Btg Int Ltd Synthetic method
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
US6933410B2 (en) 2002-03-08 2005-08-23 Novartis Ag Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine
DE10256080A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
TWI324150B (en) * 2003-02-28 2010-05-01 Novartis Ag Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt
PE20100399A1 (es) * 2003-04-02 2010-06-01 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
JP4516064B2 (ja) * 2003-04-04 2010-08-04 ノバルティス アーゲー 気道疾患の処置のためのキノリン−２−オン誘導体
GB0307856D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1574501A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-14 Pfizer Limited Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005092861A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
JP5138362B2 (ja) 2004-03-23 2013-02-06 ノバルティス アーゲー 医薬組成物
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) * 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0413960D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
JP2008512470A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 セラヴァンス， インコーポレーテッド アミジン置換アリールアニリン化合物
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0511065D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511066D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
US7994211B2 (en) 2005-08-08 2011-08-09 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2008108176A (ru) * 2005-08-26 2009-10-10 Астразенека Аб (Se) Комбинация соединений, которая может быть применена в лечении респеративных заболеваний, особенно хронического обструктивного заболевания легких (copd) и астмы
JP5006330B2 (ja) 2005-10-21 2012-08-22 ノバルティス アーゲー Ｉｌ１３に対するヒト抗体および治療的使用
TWI392493B (zh) * 2005-10-26 2013-04-11 Novartis Ag 格隆溴銨(GLYCOPYRROLATE)及β2腎上腺素受體激動劑之組合
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR060607A1 (es) 2006-04-21 2008-07-02 Novartis Ag Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias.
EP1878722A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novartis AG Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
PL2044025T3 (pl) * 2006-06-30 2013-02-28 Novartis Ag Pochodne chinolinonu i ich kompozycje farmaceutyczne
EP1914227A1 (en) * 2006-08-31 2008-04-23 Novartis AG Polymorphic crystal form of a indan-2-ylamino-hydroxyethyl-quinolinone maleate derivative as beta-adrenoceptor agonist
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
ATE493174T1 (de) 2007-01-10 2011-01-15 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal- aktivierende proteasehemmer
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
US20100239551A1 (en) 2007-02-09 2010-09-23 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
ES2361595T3 (es) 2007-05-07 2011-06-20 Novartis Ag Compuestos orgánicos.
CN101939054B (zh) 2007-12-10 2014-10-29 诺华股份有限公司 有机化合物
BRPI0906838A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
AU2009260899B2 (en) 2008-06-18 2012-02-23 Astrazeneca Ab Benzoxazinone derivatives acting as beta2-adrenoreceptor agonist for the treatment of respiratory disorders
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
US8362064B2 (en) 2008-12-30 2013-01-29 Pulmagen Theraputics (Inflammation) Limited Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
UY32442A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Sanofi Aventis Nuevos indanos sustituidos, procesos para su preparacion y uso de los mismos como un medicamento
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (cs) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
CN102665715A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
US8877930B2 (en) 2009-11-04 2014-11-04 Massachusetts Institute Of Technology Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
MX2012009473A (es) * 2010-02-18 2012-09-12 Astrazeneca Ab Procesos para preparar derivados de ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas.
WO2011109276A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Massachussets Institute Of Technology Epoxidation catalysts
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EA022046B1 (ru) 2010-07-14 2015-10-30 Новартис Аг Гетероциклические соединения, агонисты рецептора ip
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
RU2642624C2 (ru) 2010-10-12 2018-01-25 Сипла Лимитед Фармацевтическая композиция
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5959541B2 (ja) 2011-02-25 2016-08-02 ノバルティス アーゲー Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
JP5886433B2 (ja) 2011-09-16 2016-03-16 ノバルティス アーゲー 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802585A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
TW201335160A (zh) 2012-01-13 2013-09-01 Novartis Ag Ｉｐ受體激動劑之雜環化合物
EP2802584B1 (en) 2012-01-13 2015-11-18 Novartis AG Salts of an ip receptor agonist
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
WO2014008639A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 制备茚达特罗的方法
WO2014008640A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法
CN103539677B (zh) * 2012-07-16 2015-04-22 武汉万知生物医药有限公司 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法
WO2014044288A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma Sa Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP3848354B1 (en) 2012-09-21 2022-07-27 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of indacaterol and intermediates thereof
KR20150095888A (ko) 2012-12-19 2015-08-21 노파르티스 아게 오토탁신 억제제
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
ES2637719T3 (es) 2013-02-13 2017-10-16 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105209013B (zh) 2013-03-14 2019-04-26 诺华股份有限公司 喷雾干燥制剂经喷雾混合的脱非晶化
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
CZ306252B6 (cs) * 2013-03-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
EP3205646A3 (en) 2013-03-27 2017-10-04 Laboratorios Lesvi, S.L. Intermediates for the manufacture of (r)-5-[2- (5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one (indacaterol)
PL3022202T3 (pl) 2013-07-18 2019-10-31 Novartis Ag Inhibitory autotaksyny zawierające heteroaromatyczny rdzeń pierścienia benzylowego - cyklicznego amidu
US20160168119A1 (en) 2013-07-18 2016-06-16 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN104744360B (zh) * 2013-12-26 2017-02-22 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成茚达特罗的新方法
ES2815123T3 (es) 2014-01-09 2021-03-29 Davuluri Ramamohan Rao Proceso novedoso para la preparación de indacaterol o sus sales aceptables farmacéuticamente
CN103830195A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 一种茚达特罗片及其制备方法
CN103830193A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 茚达特罗片制剂及其制备方法
CA2940599A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Spray-dried solid-in-oil-in-water dispersions for inhalation of active pharmaceutical ingredients
MX2016013983A (es) 2014-04-24 2017-04-06 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-ci nasa.
EP3134398A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
DE102014217201A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol K90
DE102014217205A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol VA 64 W
AU2016209930A1 (en) 2015-01-20 2017-07-13 Novartis Ag Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween
CA2973318A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Olon S.P.A. Process for the preparation of indanamine derivatives and new synthesis intermediates
WO2016161956A1 (zh) * 2015-04-09 2016-10-13 正大天晴药业集团股份有限公司 茚达特罗或其盐的制备方法
ES2897697T3 (es) 2015-07-03 2022-03-02 Novartis Ag Inhalador adaptado para leer información almacenada en un medio de almacenamiento de datos de un recipiente
ITUB20153978A1 (it) 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
CN108101841B (zh) * 2016-11-24 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备茚达特罗或其盐的方法
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
EP3735406B1 (en) 2018-01-02 2022-05-11 Deva Holding Anonim Sirketi A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one
CA3093558A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Dow Silicones Corporation Polyorganosiloxane hot melt adhesive compositions containing polyolefin - polydiorganoosiloxane copolymers and methods for the preparation and use thereof
JP7378411B2 (ja) 2018-03-19 2023-11-13 ダウ シリコーンズ コーポレーション ポリオレフィン－ポリジオルガノシロキサンブロックコポリマーおよびその合成のための加水分解反応方法
EP3768792B1 (en) 2018-03-19 2023-09-20 Dow Silicones Corporation Hot melt adhesive composition containing a polyolefin - polydiorganosiloxane copolymer and methods for the preparation and use thereof
EP3824017B1 (en) 2018-07-17 2022-09-14 Dow Silicones Corporation Polysiloxane resin - polyolefin copolymer and methods for the preparation and use thereof
US11484531B2 (en) 2018-08-30 2022-11-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
BR112021006392A2 (pt) 2018-10-05 2021-07-06 Vertex Pharma moduladores da alfa-1 antitripsina
CN109369417B (zh) * 2018-10-19 2021-07-06 诚达药业股份有限公司 一种2-氨基茚满衍生物的制备方法
WO2020105012A1 (en) 2018-11-22 2020-05-28 Glenmark Specialty S.A. Sterile compositions of indacaterol suitable for nebulization
US20200215051A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
CN109896966B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种n,n-二丁基间氨基苯酚的制备方法
CN109896967B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种间二乙氨基苯酚的制备方法
UY38696A (es) 2019-05-14 2020-11-30 Vertex Pharma Moduladores de alfa-1 antitripsina
CN110229078A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备
JP2022537667A (ja) 2019-06-10 2022-08-29 ノバルティス アーゲー Ｃｆ、ｃｏｐｄ、及び気管支拡張症の治療のためのピリジン及びピラジン誘導体
EP4021572A1 (en) 2019-08-28 2022-07-06 Novartis AG Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CA3179189A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
CR20230125A (es) 2020-08-14 2023-05-11 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmacéuticos de los mismos
WO2022073009A1 (en) 2020-09-29 2022-04-07 iPharma Labs, Inc. Liquid formulations of indacaterol
CN115677577A (zh) * 2021-11-03 2023-02-03 中国药科大学 靶向srsf6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
CN115521254B (zh) * 2022-09-27 2024-05-31 中国药科大学 一种茚达特罗衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8707123D0 (en) 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
ZA903906B (en) * 1989-05-25 1992-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloalkane derivatives and production thereof
GB9107827D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0518007A (ja) 1991-07-05 1993-01-26 Konoike Constr Ltd 鉄骨梁との接合部を内蔵したｐｃ柱
IL104567A (en) * 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1993018007A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
ES2115003T3 (es) 1993-01-29 1998-06-16 American Cyanamid Co Aminocicloalcanobenzodioxoles como agentes adrenergicos selectivos beta-3.
DE69422044T2 (de) 1993-08-06 2000-05-31 Upjohn Co 2-aminoindane als selektive dopamin-d3-liganden
FR2711407B1 (fr) * 1993-10-19 1996-01-26 Allevard Sa Perfectionnements aux barres de torsion métalliques.
US5578638A (en) 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
GB9405019D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
HU224354B1 (hu) 1995-02-01 2005-08-29 Pharmacia & Upjohn Company 2-Aminoindán-származékok alkalmazása és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
TW375604B (en) * 1996-02-19 1999-12-01 Kissei Pharmaceutical 3,4-di-substituting phenyl-ethanolamine-tetrahydronaphthyl carboxylic amide derivatives
JP3708624B2 (ja) * 1996-03-27 2005-10-19 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体
JP3690071B2 (ja) 1997-06-24 2005-08-31 井関農機株式会社 ロータリ耕耘具の防護装置
AU8562098A (en) * 1997-08-19 1999-03-08 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylethanolaminotetralin derivatives and bronchodilators
US6495546B1 (en) * 1998-04-06 2002-12-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
ATE260277T1 (de) 2000-06-27 2004-03-15 S A L V A T Lab Sa Von arylalkylaminen abgeleitete carbamate

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000075114A1 (en) 2000-12-14
US8658673B2 (en) 2014-02-25
BR0011324A (pt) 2002-03-05
HUP0201658A3 (en) 2005-01-28
NZ515669A (en) 2004-01-30
US20140343091A1 (en) 2014-11-20
EP1183240B1 (en) 2009-08-19
CY1114120T1 (el) 2016-07-27
US8283362B2 (en) 2012-10-09
FR10C0006I2 (fr) 2011-04-01
AR035548A1 (es) 2004-06-16
DE122010000009I2 (de) 2012-08-09
US20130231367A1 (en) 2013-09-05
CN1156451C (zh) 2004-07-07
US20120077838A1 (en) 2012-03-29
KR20020012590A (ko) 2002-02-16
NO2010014I1 (no) 2010-07-26
US20050153957A1 (en) 2005-07-14
DE122010000009I1 (de) 2010-07-01
NL300437I1 (nl) 2010-04-01
CN1353692A (zh) 2002-06-12
MXPA01012474A (es) 2002-06-04
US7622483B2 (en) 2009-11-24
NO2010014I2 (cs) 2011-10-17
BE2010C011I2 (cs) 2019-05-21
DK2332915T3 (da) 2013-05-27
DK1183240T3 (da) 2009-11-23
CY1109604T1 (el) 2012-01-25
US20120302531A1 (en) 2012-11-29
NO20015912L (no) 2002-01-21
US9040559B2 (en) 2015-05-26
AU765919B2 (en) 2003-10-02
CY2010003I2 (el) 2012-01-25
US20100029705A1 (en) 2010-02-04
US20140066478A1 (en) 2014-03-06
CA2375810A1 (en) 2000-12-14
US20110034509A1 (en) 2011-02-10
US8067437B2 (en) 2011-11-29
JP2003501417A (ja) 2003-01-14
PL352100A1 (en) 2003-07-28
HK1045837A1 (en) 2002-12-13
PT2332915E (pt) 2013-04-11
PE20010219A1 (es) 2001-03-21
ATE440083T1 (de) 2009-09-15
BR0011324B1 (pt) 2014-11-25
DE60042781D1 (de) 2009-10-01
GB9913083D0 (en) 1999-08-04
ES2402535T3 (es) 2013-05-06
AU5074500A (en) 2000-12-28
LU91651I2 (fr) 2010-04-19
TWI253447B (en) 2006-04-21
SK17432001A3 (sk) 2002-06-04
SK287260B6 (sk) 2010-04-07
CY2010003I1 (el) 2012-01-25
EP1183240A1 (en) 2002-03-06
US6878721B1 (en) 2005-04-12
KR100718615B1 (ko) 2007-05-16
ZA200109931B (en) 2002-06-05
ES2331457T3 (es) 2010-01-05
US8436017B2 (en) 2013-05-07
IL146578A (en) 2007-05-15
FR10C0006I1 (cs) 2010-03-26
MY126951A (en) 2006-11-30
SI1183240T1 (sl) 2010-01-29
CZ302403B6 (cs) 2011-05-04
US8796307B2 (en) 2014-08-05
EP2332915B1 (en) 2013-02-27
LU91651I9 (cs) 2019-01-03
CO5170518A1 (es) 2002-06-27
EP2332915A1 (en) 2011-06-15
BRPI0011324B8 (pt) 2021-05-25
HUP0201658A2 (en) 2002-08-28
JP3785365B2 (ja) 2006-06-14
IL146578A0 (en) 2002-07-25
PT1183240E (pt) 2009-11-03
PL198847B1 (pl) 2008-07-31
NO322944B1 (no) 2006-12-18
CA2375810C (en) 2010-09-07
RU2244709C2 (ru) 2005-01-20
TR200103497T2 (tr) 2002-05-21
NO20015912D0 (no) 2001-12-03
HU227034B1 (en) 2010-05-28
HK1045837B (zh) 2010-03-26
US7820694B2 (en) 2010-10-26
HK1154584A1 (en) 2012-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014301A3 (cs) Agonisty beta-2-adrenoreceptorů
KR100463284B1 (ko) 류코트리엔길항제로서디올을함유하는퀴놀린유도체