KR20020012590A - 베타２-아드레날린성 촉진제 - Google Patents

베타２-아드레날린성 촉진제 Download PDF

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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
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Abstract

본 발명은 유리, 염 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법 및 약제로서 이의 용도, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 치료에서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, Ar은 하기 화학식 II의 기이고,
<화학식 II>
Y는 탄소 또는 질소이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, n, p, q 및 r은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
유리, 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물은 β2-아드레날린성 촉진제 활성을 갖는다.

Description

베타２-아드레날린성 촉진제 {Beta2-Adrenoceptor Agonists}
본 발명은 유기 화합물, 이의 제법 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서 본 발명은 유리, 염 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
식 중,
Ar은 하기 화학식 II의 기이고,
R1은 수소, 히드록시 또는 알콕시이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아릴, 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 1개 이상의 히드록시 또는 알콕시기로 치환된 알킬, 1개 이상의 헤테로 원자로 단속된 알킬, 알케닐, 트리알킬실릴, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 -CONR11R12(여기서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)이거나, R4와 R5, R5와 R6또는 R6과 R7은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
R8은 할로겐, -OR13, -CH2OR13또는 -NHR13{여기서, R13은 수소, 알킬, 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬, -COR14(여기서, R14는 수소, -N(R15)R16, 알킬 또는 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬, 또는 아릴이고, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬임)이거나, R13은 -C(=NH)R17, -SOR17또는 -SO2R17(여기서, R17은 알킬 또는 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬임)임}이고,
R9는 수소이거나, R8은 -NHR18(여기서, -NHR18과 R9는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클을 나타냄)이고,
R10은 -OR19또는 -NHR19{여기서, R19는 수소, 알킬, 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬 또는 -COR20(여기서, R20은 -N(R21)R22, 알킬 또는 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬, 또는 아릴이고, R21및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬임)임}이고,
X는 할로겐, 할로메틸 또는 알킬이고,
Y는 탄소 또는 질소이고,
n은 1 또는 2이고,
p는 Y가 질소인 경우 0이고, Y가 탄소인 경우 1이고,
q 및 r은 각각 0 또는 1이고, q+r의 합은 1 또는 2이며,
별표*로 표시된 탄소 원자는 R1이 히드록시 또는 알콕시인 경우 R 또는 S 배위, 또는 이들의 혼합물을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 용어들은 하기의 의미를 갖는다:
"알킬"은 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타내며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, 선형 또는 분지형 헵틸, 선형 또는 분지형 노닐 또는 선형 또는 분지형 데실과 같은 C1내지 C10알킬일 수 있다. 알킬은 C1내지 C4알킬인 것이 바람직하다. 1개 이상의 할로겐 원자 또는 1개 이상의 히드록시 또는 알콕시기로 치환된 알킬은 1개 이상의 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자, 1개이상의 히드록시기, 또는 1개 이상의 C1내지 C10, 바람직하게는 C1내지 C4알콕시기로 치환된 임의의 상기 C1내지 C10알킬기일 수 있다.
"1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬"은 직쇄 또는 분지형 알킬, 예를 들면 한쌍 이상의 탄소 원자가 -O-, -NR-, -S-, -S(=O)- 또는 -SO2- (여기서, R은 수소 또는 C1내지 C10(바람직하게는 C1내지 C4) 알킬임)로 연결된 C2내지 C10알킬을 나타낸다. 바람직한 기는 알콕시알킬기이며, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬기가 바람직하다.
"알콕시"는 직쇄 또는 분지형 알콕시를 나타내고, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 또는 선형 또는 분지형 펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥실 또는 데실옥시와 같은 C1내지 C10알콕시일 수 있다. 알콕시는 C1내지 C4알콕시가 바람직하다.
"알케닐"은 직쇄 또는 분지형 알케닐을 의미하며, 이는 치환되지 않거나, 예를 들어 1개 이상의 할로겐 원자 또는 1개 이상의 알콕시기로 치환될 수 있고, 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐, 또는 선형 또는 분지형 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 또는 데세닐과 같은 C2내지 C10알케닐일 수 있다. 알케닐은 C2내지 C4알케닐이 바람직하다.
"아릴"은 비치환 또는 치환 아릴, 예를 들면, 비치환 페닐 또는 나프틸, 또는 C1-C4-알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, 할로겐 또는 할로-C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상, 예를 들면 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타낸다. 아릴은 비치환 페닐 또는 C1-C4-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이 바람직하다.
"알킬렌"은 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌과 같은 C1-C10-알킬렌일 수 있는 직쇄 또는 분지형 알킬렌을 나타낸다. 알킬렌은 C1-C4-알킬렌이 바람직하다.
"알케닐렌"은 예를 들어, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌, 노네닐렌 또는 데세닐렌과 같은 C2-C10-알케닐렌일 수 있는 직쇄 또는 분지형 알케닐렌을 나타낸다. 알케닐렌은 C2-C4-알케닐렌이 바람직하다.
화학식 I에서, n은 1 또는 2, 즉, 벤젠 고리에 융합된 고리 내에 2 또는 4개의 CH2기가 있어서, 고리는 5원 또는 7원 고리이다.
R8이 -NHR18이고, -NHR18과 R9는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클을 나타내는 화학식 II의 Ar기는 예를 들어, Y가 탄소이고, R8은 -NHR18이며, -NHR18과 R9는 함께
R23이 알킬렌, 알케닐렌 또는 알킬렌옥시기인 화학식 -NH-CO-R23의 기,
R24가 알킬렌옥시기인 화학식 -NH-SO2-R24의 기,
R25가 알킬렌 또는 알케닐렌기이고, R26이 알킬인 화학식 -NH-R25(COOR26)-의 기, 또는
화학식 -NH-CO-NH- 또는 -NH-CO-S-의 기를 나타내고,
R10은 -OR19(여기서, R19는 상기 정의한 바와 같음)이고,
X는 알킬이고,
p는 1, q는 1이고, r은 0 또는 1인 기일 수 있다.
알킬렌, 알케닐렌 및 알킬렌옥시기가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다.
R8이 -NHR18이고, -NHR18과 R9는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클인 화학식 II의 Ar기는 Y가 탄소이고, R8이 -NHR18이며, -NHR18과 R9는 함께 -NH-CO-C(R27)=C(R28)-, -NH-CO-CH2-O-, -NH-CO-CH2-, NH-SO2-CH2-O-, -NH-C(COOR26)=CH-, -NH-CO-NH- 또는 -NH-CO-S- (여기서, R27및 R28은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R26은 C1-C4-알킬임)이고, R10은 -OH이고, X는 C1-C4-알킬이고, p는 1, q는 1이고, r은 0 또는 1인 기를 포함하는 것이 바람직하다.
R8이 -NHR18이고, -NHR18과 R9는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클을 나타내는 화학식 II의 Ar기는 하기 화학식 III, IIIa, IV, V, VI 및 VII의 기를 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
식 중, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
Z는 -O-, -NH- 또는 -S-이다.
R8이 할로겐이고, R9가 수소인 화학식 II의 Ar기는 예를 들면, Y가 탄소이고, R8이 할로겐, 바람직하게는 염소이고, R9가 수소이고, R10이 -NHR18(여기서, R18은 수소 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸임)이고, X가 할로겐 또는 할로메틸, 바람직하게는 염소 또는 트리플루오로메틸이고, p, q 및 r이 각각 1인 화학식 II의 기일 수 있다. 이러한 기들 중에서 하기 화학식 VIII 및 IX를 포함하는 Ar기가 바람직하다.
R8이 -OR13이고, R9가 수소인 화학식 II의 Ar기는 예를 들어, Y가 탄소이고, R8은 -OR13[여기서, R13은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, -COR14{여기서, R14는 C1-C4-알킬, C6-C10-아릴 또는 -N(R15)R16(여기서, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬임)임}임]이고, R10은 -OR19또는 -NHR19{여기서, R19는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 -COR20(여기서, R20은 -N(R21)R22, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴이고, R21및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬임)임}이고, p 및 q는 각각 1이고, r은 0인 화학식 II의 기일 수 있다. 이러한 기들 중에서 하기 화학식 X 및 XI을 포함하는 Ar기가 바람직하다.
R8이 -CH2OR13인 화학식 II의 Ar기는 예를 들어, Y가 탄소이고, R8은 -CH2OR13(여기서, R13은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬임)이고, R9는 수소이고, R10은 -OR19(여기서, R19는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬임)이거나, R10은 -NHR19[여기서, R19는 수소, C1-C4-알킬 또는 -COR20{여기서, R20은 C1-C4-알킬, C6-C10-아릴 또는 -N(R21)R22(여기서, R21및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬임)임}임]이고, p 및 q는 각각 1이고, r은 0인 화학식 II의 기; 또는 Y가 질소이고, R8은 -CH2OR13(여기서, R13은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬임)이고, R10은 -OR19(여기서, R19는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬임)이고, p 및 r은 0이고, q는 1인 화학식 II의 기일 수 있다. 이러한 기들 중에서 하기 화학식 XII, XIII 및 XIV의 Ar가 바람직하다.
R8이 -NHR13인 화학식 II의 Ar기는 예를 들어, Y가 탄소이고, R8이 -NHR13{여기서, R13은 수소, C1-C10알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자로 단속된 C1-C10알킬, -COR14(여기서, R14는 수소, C1-C10-알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자로 단속된 C1-C10-알킬임)이거나, 또는 R13은 -C(=NH)R17, -SOR17또는 -SO2R17(여기서, R17은 C1-C10-알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자로 단속된 C1-C10-알킬임)임}이고, R9는 수소이고, R10은 -OR18(여기서, R18은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4알킬임)이고, p 및 q는 각각 1이고, r은 0인 화학식 II의 기일 수 있다. 이러한 기들 중에서 특히, R13이 수소, C1-C4-알킬, -COR14(여기서, R14는 수소 또는 C1-C4-알킬임)이거나, R13이 -SO2R17(여기서, R17은 C1-C4-알킬임)인 하기 화학식 XV를 포함하는 Ar기가 바람직하다.
Ar기로는 상기 정의한 바와 같은 화학식 III, IV, V, XII 및 XV의 기가 특히 바람직하다.
화학식 I의 R1기는 예를 들어, 수소, 히드록시, 또는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시 또는 tert-부톡시와 같은 C1-C4-알콕시일 수 있다. R1이 히드록시기인 것이 바람직하다.
R1이 히드록시 또는 알콕시인 경우에는 화학식 I에서 별표*로 표시된 탄소 원자가 R 배위를 갖는 것이 바람직하다.
화학식 I에서 R2및 R3기는 예를 들면, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸일 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 실시태양에서R2는 수소이고, R3은 수소 또는 메틸이다.
화학식 I에서 R4, R5, R6및 R7은 예를 들면, 각각 독립적으로 수소, 염소, 불소, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C10-알콕시, C1-C10-알킬, 1개 이상의 산소 또는 황 원자 또는 1개 이상의 NH, SO 또는 SO2기로 단속된 C1-C10-알킬, C2-C4-알케닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 페닐, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, -CONR11R12(여기서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬임)이거나, R4와 R5, R5와 R6또는 R6과 R7은 이들이 결합한 탄소와 함께 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리를 나타낼 수 있으며, 바람직하게 포화된 지환족 고리 또는 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유한 5원 또는 6원 O-헤테로시클릭 고리가 바람직하다. R4, R5, R6및 R7은 각각 수소이거나 이들이 결합한 벤젠 고리가 대칭적으로 치환된, 즉, (a) R4와 R7은 동일하고 R5와 R6은 동일하거나 함께 대칭 고리를 나타내거나, 또는 (b) R4와 R5가 함께, 또 R6과 R7이 함께 동일한 고리를 나타내는 것이 바람직하다. R4와 R7이 동일하고 각각 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이며, R5및 R6은 동일하고 각각 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이거나, R5와 R6이함께 -(CH2)s- 또는 -O(CH2)tO- (여기서, s는 3 또는 4이고, t는 1 또는 2임)를 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 Ar이 화학식 III, IV, V, XII 또는 XV의 기이고, R1은 히드록시이고, R2및 R3은 수소이며, R4및 R7은 동일하고 각각 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, R5와 R6은 동일하고 각각 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이거나, R5와 R6은 함께 -(CH2)4- 또는 -O(CH2)2O-를 나타내는 유리, 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물이 포함된다. 이러한 화합물에서 별표*로 표시된 화학식 I의 탄소 원자는 R 배위를 갖는 것이 바람직하다. 하기 실시예에서 기재한 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 산부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염에는 무기산, 예를 들면, 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 3-히드록시나프탈렌 -2-카르복실산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산과 같은 지방족 히드록시산, 푸마르산, 말레산 또는 숙신산과 같은 다카르복실산, 및 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산과 같은 술폰산의 염이 있다. 이들 염은 공지된 염형성 방법에 의해 화학식I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물이며, 수화물이 바람직하다.
본 발명은 또한 유리, 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 이들은
(a) R1이 히드록시인 화합물을 제조하기 위해 (i) 하기 화학식 XVI의 화합물을 하기 화학식 XVII의 화합물과 반응시키거나, (ii) 하기 화학식 XVIII의 화합물을 환원시켜서 케토기를 -CH(OH)-로 전환시키거나;
(b) R1이 수소인 화합물을 제조하기 위해 R1이 히드록시인 화학식 I의 상응하는 화합물을 환원시키거나;
(c) R1이 알콕시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 (i) R1이 히드록시인 화학식 I의 상응하는 화합물을 O-알킬화시키거나 (ii) R1대신에 이탈 부분을 갖는 상응하는 화합물을 R1이 알콕시인 화학식 R1H의 알코올과 반응시키고;
경우에 따라서는 보호된 형태의 화학식 I의 생성된 화합물을 비보호된 형태의 상응하는 화합물로 전환시키고;
유리, 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 생성된 화합물을 회수하는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
식 중, Ar1은 상기 정의된 바와 같은 Ar이거나 그의 보호된 형태이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 n은 상기 정의한 바와 같고, R32는 수소 또는 아민 보호기이다.
(a)(i)의 변형법은 에폭시드-아민 반응에 대해 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 이는 용매없이 수행하거나 불활성 용매, 예를 들면 톨루엔과 같은 탄화수소 또는 n-부탄올과 같은 알코올 중에서 편리하게 수행한다. 반응 온도는 편리하게 25 ℃ 내지 200 ℃이고, 80 ℃ 내지 150 ℃가 바람직하다. 온도는 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의해 달성될 수 있다.
(a)(ii)의 변형법은 통상의 방법, 예를 들면 통상의 조건 하에서 수소화붕소나트륨과의 반응에 의해 수행할 수 있다.
(b)의 변형법은 이차 알코올을 탄화수소로 환원시키는 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. (c)(i)의 변형법은 O-알킬화 반응에 대해 공지된 방법, 예를 들면 공지된 조건 하에서 할로겐화 알킬과 같은 알킬화제와의 반응에 의해 수행할 수 있다. (c)(ii)의 변형법은 이탈 부분이 예를 들어, 토실레이트, 메실레이트, 할로겐 또는 히드록시인 벤질 치환 반응에 대해 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
유리 형태인 화학식 I의 화합물은 통상의 방법으로 염 또는 용매화물 형태로, 또 그 반대로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수하고 통상의 방법으로 정제할 수 있다. 거울상 이성질체와 같은 이성질체는 통상의 방법, 예를 들면 분별 결정 또는 상응하는 비대칭으로 치환된, 예를 들면 광학 활성인 출발 물질로부터의 비대칭 합성으로 얻을 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법, 예를 들면 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 1563-1566]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 별표*로 표시된 탄소 원자가 키랄인 화학식 XVI의 화합물은 WO95/25104에 기재된 바와 같이 하기 화학식 XIX의 화합물로부터 제조할 수 있다.
식 중, Ar1및 R2는 상기 정의한 바와 같고 L은 이탈 원자 또는 이탈기이다.
별법으로, 화학식 XVI의 화합물은 하기 실시예에서 사용한 방법과 같은 통상의 방법을 사용하여 하기 화학식 XX의 화합물을 에폭시화시켜서 제조할 수 있다.
식 중, Ar1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XX의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 화합물을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법, 예를 들어 하기 실시예에서 사용한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 XVII의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물을 제조하는 데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 XVII의 아민 보호기와 같은 R32는 예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Second Edition, 1991]에 기재된 바와 같은 기일 수 있으며, 벤질 또는 트리플루오로아세틸이 바람직하다.
예를 들면, R3이 수소인 화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XXI의 옥심을 환원시켜서 제조할 수 있다.
식 중, R4, R5, R6, R7및 n은 상기 정의한 바와 같다.
환원 반응은 옥심을 아민으로 환원시키는 통상의 방법에 의해 수행할 수 있다. 예를 들면, 환원은 촉매적 수소화반응, 바람직하게는 촉매로서 탄소 상 팔라듐을 사용하여 수행할 수 있다. 수소화반응은 공지된 방법, 예를 들어 문헌[R.D. Sindelar 외, J. Med. Chem. (1982), 25(7), 858-864]에 기재된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 XXI의 옥심은 상기 인용한 신델라(Sindelar) 등의 문헌에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
R4및 R7이 수소인 화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XXII의 화합물을 하기 화학식 XXIII의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
식 중, R3, R5, R6, R32및 n은 상기 정의한 바와 같다.
반응은 염화 트리스(트리페닐포스핀)로듐과 같은 촉매 존재하에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 예를 들어, 60 내지 120 ℃일 수 있다. 반응 온도가 편리하게 약 용매의 환류 온도인 경우, 반응은 불활성 용매, 예를 들어 에탄올 중에서 편리하게 수행한다. 반응은 예를 들어, WO96/23760에 기재된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. R5및 R6이 트리알킬실릴인 경우에 화학식 XXII의 화합물과 XXIII 화합물 간의 반응은 문헌[K.P.C. Vollhardt 및 R. Hillard, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99(12), 4058]에 기재된 방법 또는 유사한 방법을 사용하여 금속 카르보닐 착물 촉매 존재하에서 수행할 수 있다. 화학식 XXII의 화합물은 WO96/23760에 기재된 바와 같이 제조할 수 있거나 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 XXIII의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
R3이 알킬, 특히 메틸이고, n이 1인 화학식 XVII의 화합물은 예를 들어, 문헌[Fornum 및 Carlson, Synthesis 1972, 191]의 방법에 의해 암모니아 및 K3FeCN6을 사용하여 상응하는 2-알킬-인단-1-온의 아민화 반응에 의해 제조할 수 있다.
R4, R5, R6, R7및 R30이 각각 수소이고, R5, R6및 R30이 각각 수소인 경우 R4및 R7은 메틸 또는 메톡시이고, R5및 R6이 각각 히드록시, 불소 또는 염소인 경우 R4, R7및 R30이 수소인 화합물을 제외하고는 R4, R5, R6및 R7이 결합한 벤젠 고리가대칭적으로 치환된 상기 정의된 화학식 XVII의 화합물은 신규하다. 특히, (i) R4및 R7이 각각 수소이고, R5및 R6이 각각 C2-C4-알킬, C2-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이거나, R5와 R6이 함께 -(CH2)s- 또는 -O(CH2)tO- (여기서, s는 1 내지 4이고 t는 1 또는 2임)를 나타내거나, 또는 (ii) R4및 R7이 각각 C2-C4-알킬 또는 C2-C4-알콕시이고, R5및 R6이 각각 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이고, R5및 R6이 각각 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이거나, 또는 R5및 R6이 함께 -(CH2)s- 또는 -O(CH2)tO- (여기서, s는 1 내지 4이고, t는 1 또는 2임)를 나타내는 화학식 XVII의 바람직한 중간체는 신규하다.
화학식 XVIII의 화합물은 하기 화학식 XXIV의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있는 신규 화합물이다.
식 중, Ar1은 상기 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
반응은 예를 들어 문헌[Yoshizaki 외, J. Med. Chem (1976), 19(9), 1138-42]에 기재된 바와 같은 통상의 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 경우, 임의의 반응기의 보호는 상기 방법에서 임의의 적합한 단계에서 수행할 수 있다. 보호기는 통상적으로 당업계에서 사용되는 것이 적합하며 통상의 방법을 사용하여 도입되고 제거될 수 있다. 예를 들면, Ar1에서 히드록시기가 벤질기로 보호된 경우에는 벤질기는 하기 실시예에서 사용된 것과 같은 통상의 방법을 사용하여 탄소 상 팔라듐 존재하에 촉매적 수소화 반응에 의해 제거할 수 있다.
유리, 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물은 약제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 유리, 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물의 약제로서의 용도를 또한 제공한다. 하기에서 "본 발명의 제제"라고도 칭하는 유리, 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물은 우수한 β2-아드레날린성 촉진제 활성을 갖는다. 본 발명의 제제의 β2 촉진제 활성, 작용 개시 및 작용 기간은 문헌[R.A. Coleman 및 A.T. Nials, J.Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86]의 방법에 따라서 시험관내 분석법으로 기니 피그의 기관을 사용하여 시험할 수 있다. β1-아드레날린성 수용체에 대한 β2-아드레날린성 수용체의 결합능 및 선택성은 문헌[Current Protocols in Pharmacology (S.J.Enna(editor-in-chief) 외, John Wiley & Sons, Inc, 1998)]의 방법에 따른 통상적인 여과 결합 분석법 또는 문헌[B. January 외, British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998)]의 방법에 따른 β2- 또는 β1-아드레날린성 수용체를 발현하는 세포에서의 cAMP 측정에 의해 결정할 수 있다.
본 발명의 제제는 β2-아드레날린성 수용체에서 보통 빠르게 작용이 개시되며 자극 작용이 오래 지속되는데, 하기 실시예의 화합물은 Ki(β2) 값이 0.1 내지 1000 nM이고, 작용의 지속기간이 1 내지 12 시간 이상이고, β1-아드레날린성 수용체에 대한 β2-아드레날린성 수용체의 결합 선택성이 1.5 내지 500이다. 예를 들면, 실시예 1, 2, 4, 5, 6, 8, 27 및 29의 화합물은 β2 및 β1 결합능을 가지는데, 이는 β2- 및 β1-아드레날린성 수용체를 발현하는 세포에서 cAMP 측정으로 결정하여, EC50값 (β2/β1) (nM)이 각각 0.92/9.52, 0.23/1.25, 6.07/14.5, 0.79/6.10, 0.3/3.60, 0.57/8.46 및 0.012/0.5이다. 기니 피그 기관 분석법에서 실시예 2, 4, 5, 27 및 29의 화합물은 각각 71 nM의 농도에서 T(50 %) 시간 (분) (여기서, T(50 %)은 수축 억제가 최대 값의 50 %로 감소하는 시간임)이 400을 초과하고, 100 nM에서는 82를 초과하고, 100 nM에서는 444를 초과하고, 1.0 nM에서는 222를 초과하고, 10 nM에서는 279를 초과한다.
β2 촉진제 활성을 고려하면, 본 발명의 제제는 β2-아드레날린성 수용체의 활성화에 의해 예방되거나 경감되는 임의의 질병 치료에서 사용하기에 적합하다. 선택적인 β2 촉진제의 활성이 오래 지속되는 것을 고려하면 본 발명의 제제는 기관지 평활근의 이완 및 기관지수축 완화에 유용하다. 기관지수축 완화는 문헌[Chong 외, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann 외, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775]의 생체내 플레티스모그래피 모델 및 유사한 모델에서 측정할 수 있다. 따라서 본 발명의 제제는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 유용하다. 이들 작용이 오래 지속되는 것을 고려하면 이러한 질환 치료에서 본 발명의 제제를 하루에 한번 투여하는 것이 가능하다. 다른 측면에서, 본 발명의 제제는 빈맥, 진전 및 안절부절증과 같이 β2 촉진제에 의해 통상적으로 나타나는 부작용의 발생이 적다는 특징을 나타내며, 따라서 이러한 제제는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 즉시 요구되는 (응급) 치료, 및 또한 예방적 치료에서 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따른 질병 치료는 증후성 치료이거나 예방적 치료일 수 있다. 본 발명이 적용되는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두를 비롯하여 모든 종류 또는 원인의 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한 예를 들어, 천명 증상을 나타내며, "천명 소아" (이는, 주요한 의학적 관심 대상인 환자의 범주에 속하며 현재는 종종 초기 또는 조기 상태의 천식 환자로 간주함)로 진단되거나 진단될 수 있는 4 또는 5세 미만 환자의 치료를 포함하는 것으로 이해해야 한다. (편의상 이러한 특정 천식 질환을 "천명-소아 증후군"이라 칭한다.)
천식 치료에서의 예방 효능은 증후성 발작, 예를 들어, 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 심각성의 감소, 폐 기능의 향상 또는 개선된 기도 과민반응증으로 증명된다. 또한 다른 증후성 치료, 즉, 증후성 발작이 발생하는 경우 이를 제지하거나 중지시키기 위한 치료, 예를 들면 항염증제 (예를 들면, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제에 대한 요구가 감소된 것으로도 증명될 수 있다. 천식에서 예방의 이점은 "모닝 디핑(morning dipping)"이 있는 환자에게서 특히 명확하다. "모닝 디핑"은 천식 증후군으로 인식되고, 상당한 비율의 천식 환자에게서 흔한 일이며, 예를 들어, 약 오전 4 내지 6시, 즉, 보통 임의의 증후성 천식 치료를 미리 처방한 후부터 상당히 떨어진 시간에 천식 발작을 일으키는 특징이 있다.
본 발명이 적용되는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 질병에는 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염을 비롯한 만성 폐쇄성 폐질환 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD), 또는 기종과 관련된 호흡곤란, 및 또한 다른 약물 치료, 특히, 다른 흡입 약물 치료에 따른 기도 과민반응의 악화가 포함된다. 본 발명은 또한 급성, 아라키디크성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 종류 또는 원인의 기관지염의 치료에도 적용될 수 있다. 본 발명이 적용되는 또다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 예를 들어, 알루미늄 침착증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 타바코증 및 면폐증을 비롯한 모든 종류 또는 원인의 진폐증 (종종 기도 폐쇄가 동반되고 먼지 흡입의 반복으로 발생되는 만성 또는 급성의, 염증성, 일반적으로 직업성인 폐 질환)이 포함된다.
이들의 β2 촉진제 활성을 고려하면 본 발명의 제제는 또한 자궁 또는 혈관계 평활근의 이완이 요구되는 질병 치료에 유용할 수 있다. 따라서 본 발명의 제제는 임신중 조산통의 예방 및 경감에 유용하다. 또한 이들은 만성 및 급성 두드러기, 건선, 알레르기성 결막염, 광화학염(actinitis), 고초열 및 비만세포증의 치료에도 유용하다.
본 발명의 제제는 또한 항염증성 또는 기관지확장성 약물과 함께 사용하기위한 보조 치료제로, 특히 상기한 바와 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들어 이러한 약물의 치료 활성의 강화제 또는 이러한 약물의 요구되는 투여량 또는 가능한 부작용의 감소 수단으로서 유용하다. 본 발명의 약제를 항염증성 또는 기관지확장성 약물과 함께 안정한 제약 조성물로 혼합하거나, 항염증성 또는 기관지확장성 약물과 별도로 투여하거나, 보다 먼저 투여하거나, 동시에 투여하거나, 나중에 투여할 수 있다. 이러한 항염증성 약물에는 스테로이드, 특히 버드소니드, 베클라메타손, 플루티카손 또는 모메타손과 같은 글루코코르티코스테로이드, 및 카베르골린, 브로모크립틴 또는 로피니롤과 같은 도파민 수용체 촉진제가 포함된다. 이러한 기관지확장성 약물에는 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, 특히 이프라트로피윰 브롬화물, 옥시트로피윰 브롬화물 및 티오트로피윰 브롬화물이 포함된다. 본 발명의 제제와 스테로이드를 조합하여 예를 들면, COPD, 또는 특히 천식의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 약제와 항콜린성 또는 항무스카린성 약제, 또는 도파민 수용체 촉진제를 조합하여 예를 들면, 천식 또는, 특히 COPD의 치료에 사용할 수 있다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 환자, 특히 인간 환자에게 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 또한 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 치료용 의약 제조에 사용하기 위한 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 제제는 임의의 적합한 경로로, 예를 들면 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하거나; 예를 들면 정맥내로 비경구 투여하거나; 예를 들어 건선 치료에서 피부에 국소 투여하거나; 예를 들어 고초열 치료에서 비강내 투여하거나; 특히, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 치료에서 바람직하게는 흡입 투여할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 유리 형태의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물 형태를 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다. 이러한 조성물을 통상의 희석제 또는 부형제 및 생약학 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여형은 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달계, 예를 들어 패치 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분말 가능한 제제 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 (A) 흡입 가능한 유리 형태, 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물 형태의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물; (B) 흡입 가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 흡입 가능한 형태의 화합물을 포함하는 흡입 가능한 약제; (C) 흡입 장치와 함께 흡입 가능한 형태의 화합물을 포함하는 제약 제품; 및 (D) 이러한 흡입 가능한 형태의 화합물을 포함하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실시하는 데 사용되는 투여량은 예를 들어, 치료할 특정 질병, 목적하는 효과 및 투여 방법에 따라 물론 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 일일 투여량은 1 내지 5000 μg이다.
본 발명을 하기 실시예로 설명한다. 실시예에서 사용된 화합물들은 하기와같이 제조하였다.
중간체 1 - 5,6-디에틸-인덴-2-일아민 염산염
제법 1 - 3-클로로-1-(3,4-디에틸페닐)-1-프로판온
1,2-디에틸벤젠 (10.9 g, 74.6 mmol) 및 염화 프로피오닐 (9.7 g, 74.6 mmol)을 30분에 걸쳐 니트로메탄 (75 ㎖) 중 AlCl3(22.3 g, 167.8 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 얼음 70 g 및 진한 황산 14 ㎖를 첨가하였다. 수상을 에테르로 추출하고, 모아진 유기상을 2 N HCl 및 NaCl 포화 수용액으로 추출하였다. 유기상을 활성탄, 황산 마그네슘으로 더 처리하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다.
제법 2 - 2,3-디히드로-5,6-디에틸-1H-인덴-1-온
3-클로로-1-(3,4-디에틸페닐)-1-프로판온 (15.5 g)을 진한 황산 66 ㎖에 용해시키고 4 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음 (70 g)을 첨가하고, 수용액을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 활성탄 및 황산마그네슘으로 처리하였다. 여과후, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카,헥산/에틸아세테이트 10:1)로 정제하고 헥산 중에서 추가로 결정화시켰다.
제법 3 - 5,6-디에틸-3-옥심-1H-인덴-1,2(3H)-디온
메탄올 (75 ㎖) 중 2,3-디히드로-5,6-디에틸-1H-인덴-1-온 (5 g, 26 mmol)이 40 ℃가 되게하고, n-부틸 아질산염 (3.0 g, 28.6 mmol)을 적가한 다음, 진한 HCl (1.25 ㎖)을 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응물이 실온에 이르게 하고 하고 침전물을 여과 제거하고, 얼음-차가운 메탄올로 세척하고 건조시켰다.
제법 4 - 5,6-디에틸-인단-2-일아민 염산염
5,6-디에틸-3-옥심-1H-인덴-1,2(3H)-디온 (4.5 g)을 아세트산 (150 ㎖)과 진한 황산 (4.5 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. Pd/C 5 % (1.5 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 탈기체화시키고, 5 시간 동안 수소화시켰다. 그다음 촉매를 여과 제거하고, 4 M NaOH에 의해 pH가 10이 되게하고, 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 최소량의 에테르에 재용해시키고, HCl 포화 에테르를 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고 건조시켜 화학식 XVII (여기서, R3, R4및 R7은 H이고, R5및 R6은 각각 CH3CH2-이고, R30은 수소이고 n은 1임)의 화합물인 5,6-디에틸-인단-2-일아민의HCl염을 얻었다.
화학식 XVII의 다른 화합물들은 중간체 1에 대해 사용한 것과 유사한 방법을 사용하거나 가능한 화합물로부터 출발하고 제법 3 및 4와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 화학식 XVII (모든 화합물에 있어서 R3은 수소이고 n은 1임)의 이들 화합물을 하기 표에 나타내었다.
중간체 8 - 2-(트리플루오로아세틸아미노)-5,6-비스(메톡시메틸)인단
매그너스(Magnus) 등의 방법 [Tetrahed. Lett., 34, 23-26 (1993)]에 따라서 질소-탈기체화된 에탄올 중 시판되는 1,4-디메톡시-2-부틴 (1.32 g, 11.5 mmol) 용액을 질소 대기 하에서 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 염화 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (64 ㎎, 0.07 mmol) 및 질소-탈기체화된 에탄올 (2 ㎖) 중 2,2,2-트리플루오로-N-[1-(2-프로피닐)-3-부티닐]-아세트아미드 (470 ㎎, 2.32 mmol; 문헌[Romero, Arthur G.; Leiby, Jeffrey A PCT Int.Appl. WO 9623760]의 방법으로 제조함)를 2 시간에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 질소 하의 80 ℃에서 3 시간 더 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용출되는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 9 - 2-아미노-5,6-비스(메톡시메틸)인단
물 (0.5 ㎖) 중 수산화칼륨 (150 ㎎, 2.60 mmol) 용액을 메탄올 (3 ㎖) 중 2-(트리플루오로아세틸아미노)-5,6-비스(메톡시메틸)인단 (240 ㎎, 0.75 mmol) 용액에 첨가하고 이 혼합물을 환류 상태에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 이 용매를 진공에서 제거하고 잔류물은 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖)과 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 분리되었다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여생성물을 짙은 오일로서 얻었다.
중간체 10 - 8-히드록시-5-[(인단-2-일아미노)-아세틸]-1H-퀴놀린-2-온
문헌[Yoshizaki, Shiro; Tanimura, Kaoru; Tamada, Shigeharu; Yabuuchi, Youichi; Nakagawa, Kazuyuki, J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138-42]의 방법으로 제조한 5-(클로로아세틸)-8-히드록시-2(1H)-퀴놀리논 (25 ㎎, 0.105 mmol)을 인단-2-일아민 (205 ㎎, 1.21 mmol)과 25 ℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2/메탄올 9:1)로 정제하였다 . ES+ MS m/e 335 (MH+).
중간체 11
Ar이 화학식 III의 기이고, R27, R28및 R29가 수소이고, R2, R3, R4및 R7이 수소이며, R5및 R6은 각각 메톡시인 화학식 XVIII의 화합물을 중간체 10의 제법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. ES+MS m/e (MH+):395.
중간체 12 - 8-벤질옥시-3-메틸-5-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온
8-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온은 왕(Wang) 등의 방법[T.-C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C. Izeng Synthesis 1997, 87-90.]에 따라서 제조하였다.
8-벤질옥시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온
실온에서 브롬화 벤질 (1.28 ㎖)을 아세톤 (36 ㎖) 중 8-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (1.26 g)의 용액 중의 탄산칼륨 (2.98 g) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류시키고, 여과하고, 증발시키고, 디클로로메탄 중 2 % 메탄올로 용출되는 실라카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
8-벤질옥시-5-브로모-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온
아세트산 (2 ㎖) 중 브롬 (0.57 g) 용액을 실온에서 아세트산 (12 ㎖) 중 8-벤질옥시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (0.94 g)과 아세트산나트륨 (0.96 g) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 물 (5 ㎖)과 에틸 아세테이트 (5 ㎖)로 분리시키고, 에틸 아세테이트 (5 ㎖)로 2회 더 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 디클로로메탄 중 2 % 메탄올로 용출되는 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
8-벤질옥시-3-메틸-5-비닐-1H-퀴놀린-2-온
팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (30 ㎎)을 실온에서 톨루엔 (7 ㎖) 중 8-벤질옥시-5-브로모-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (239 ㎎)과 트리부틸비닐주석 (203 ㎕) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 디클로로메탄 중 2 % 에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다.
8-벤질옥시-3-메틸-5-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온
8-벤질옥시-3-메틸-5-비닐-1H-퀴놀린-2-온 (300 ㎎)을 아세톤 (12.4 ㎖) 중 디메틸디옥시란의 0.1 M 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 얻었다.
중간체 13 - 8-벤질옥시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온
DMSO (1.5 ㎖) 중 중간체 12 (65 ㎎)와 5,6-디에틸-인단-2-일아민 (120 ㎎)의 용액을 90 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 디클로로메탄 중 10 % 메탄올로 용출되는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 14 - 8-메톡시메톡시-6-메틸-5-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온
8-히드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온은 왕(Wang) 등의 방법[T.-C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C. Izeng Synthesis 1997, 87-90.]에 따라서 제조하였다.
5-브로로-8-히드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온
아세트산 (324 ㎕) 중 45 % 브롬화수소산 용액을 실온에서 디메틸술폭시드 (9 ㎖) 중 8-히드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (316 ㎎) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치하고 용매를 진공에서 제거하였다.
5-브로모-8-메톡시메톡시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온
염화 메톡시메틸 (410 ㎕)을 0 ℃에서 디메틸포름아미드 (9 ㎖) 중 5-브로로-8-히드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (480 ㎎) 용액 중의 탄산칼륨 (1.24 g) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하고, 디클로로메탄 중 2 % 메탄올로 용출되는 실리카겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다.
8-메톡시메톡시-6-메틸-5-비닐-1H-퀴놀린-2-온
염화 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (98 ㎎)을 실온에서 디메틸포름아미드 (14 ㎖) 중 5-브로모-8-메톡시메톡시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (410 ㎎)과 트리부틸비닐주석 (603 ㎕) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 동안 가열하고, 증발시키고, 디클로로메탄 중 2 % 메탄올로 용출되는 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
8-메톡시메톡시-6-메틸-5-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온은 중간체 12에 대한 제법의 마지막 단계에 따라서 8-메톡시메톡시-6-메틸-5-비닐-1H-퀴놀린-2-온 (186 ㎎)으로부터 제조하였다.
중간체 15, (R)-2-(4-벤질옥시-3-니트로페닐)-옥시란은 문헌[R. Hett 외, Tetrahedron Lett. (1997), 38(7), 1125-1128]의 방법에 따라서 제조하였다.
중간체 16 - (S)-8-벤질옥시-5-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온
8-벤질옥시-5-((S)-2-클로로-1-히드록시-에틸)-1H-퀴놀린-2-온
톨루엔 중 1 M (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (0.30 ㎖, 0.30 mmol)을 오븐 건조시킨 플라스크 내의 무수 THF(테트라히드로푸란) (10 ㎖)에 첨가하였다. 그다음 톨루엔 중 1 M 보란-THF 착물 (3.05 ㎖)을 적가하고 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 0 ℃로 냉각시켰다. 그다음 WO95/25104에 기재된 바와 같이 제조한 8-벤질옥시-5-클로로아세틸-1H-퀴놀린-2-온 (1.00 g)을 30분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반하였다. TLC (박층 크로마토그래피)에서 15분 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 반응 혼합물을 메탄올 (1 ㎖)로 켄칭하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 0.2 M H2SO4(100 ㎖)와 CHCl3(100 ㎖)로분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 25:1 Rf=0.30).
(S)-8-벤질옥시-5-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온
8-벤질옥시-5-((S)-2-클로로-1-히드록시-에틸)-1H-퀴놀린-2-온 (0.55 g)을 아세톤 (20 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3(0.58 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류시켰다. TLC에서 18 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)와 물 (100 ㎖)로 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 여과하고 건조시켰다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 25:1 Rf=0.45).
중간체 17 - 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일아민
벤질-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일)-아민
5,6,8,9-테트라히드로-벤조시클로헵텐-7-온 (3.00 g) 및 벤질아민 (2.00 g)을 에탄올 (50 ㎖)에 용해시켰다. 탄소 상 10 % 팔라듐의 촉매량을 첨가하고 반응 혼합물을 수소 대기 하에 두었다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC에서 24 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물은 더이상 정제하지 않았다. TLC (실리카, n-헥산/에틸아세테이트 1:2 Rf=0.50).
6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일아민
벤질-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일)-아민 (2.80 g)을 메탄올 (100 ㎖)에 용해시키고, 탄소 상 10 % 팔라듐의 촉매량을 첨가하고 용매를 수소 대기 하에 두어 화합물을 탈보호시켰다. TLC에서 24 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물은 더이상 정제하지 않았다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 25:1 Rf=0.15).
중간체 18 - 벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아민
N-(5,6-디에틸-인단-2-일)-벤즈아미드
5,6-디에틸-인단-2-일아민 (4.10 g)을 디클로로메탄(DMC) (150 ㎖)에 용해시키고 트리에틸아민 (2.41 g)을 첨가하였다. 그다음 염화 벤조일 (3.20 g)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC에서 1 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 용액을 0.2 M HCl (100 ㎖), 물 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 10:1 Rf=0.85).
벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아민
N-(5,6-디에틸-인단-2-일)-벤즈아미드 (3.30 g)를 무수 THF (100 ㎖)에 용해시켰다. 그다음 THF 중 1 M 수소화알루미늄 리튬 (22.52 ㎖)을 적가하였다. 이반응 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. TLC에서 6 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 반응 혼합물을 냉각하고, 냉수 (200 ㎖)에 천천히 붓고, 디에틸 에테르 (2 ×150 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물은 더이상 정제하지 않았다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.20).
중간체 19 - (R)-1-(3-아미노-4-벤질옥시-페닐)-2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-에탄올
(R)-2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-1-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-에탄올)
실시예 19의 (S)-8-벤질옥시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시 -에틸]-1H-퀴놀린-2-온의 제법과 유사한 방법으로 중간체 15 (3.01 g) 및 중간체 18 (3.10 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. TLC에서 24 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1 Rf=0.25).
(R)-1-(3-아미노-4-벤질옥시-페닐)-2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-에탄올
(R)-2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-1-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-에탄올 (3.00 g)을 THF (50 ㎖)와 톨루엔 (50 ㎖)에 용해시켰다. PtO2의 촉매량을첨가하고 용액을 H2대기 하에서 교반하였다. TLC에서 6 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물은 더이상 정제하지 않았다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 1:1 Rf=0.75).
중간체 20 - 1-(3-아미노-4-벤질옥시-페닐)-2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-에타논
2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-1-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-에타논
1-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-2-브로모-에타논 (2.00 g) (문헌[Hett, Robert; Fang, Qun Kevin; Gao, Yun; Hong, Yaping; Butler, Hal T.; Nie, Xiaoyi; Wald, Stephen A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1125-1128]의 방법에 따라 제조함)을 메틸메틸케톤 (100 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.64 g)을 첨가한 다음 벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아민 (1.60 g)을 첨가하였다. 그다음 반응 혼합물을 환류시켰다. TLC에서 3 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.75).
1-(3-아미노-4-벤질옥시-페닐)-2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-에타논은 실시예 19의 (R)-1-(3-아미노-4-벤질옥시-페닐)-2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-에탄올의 제조에 사용한 것과 유사한 방법에 의해 2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-1-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-에타논 (1.50 g)으로부터제조하였다. TLC에서 48 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 진공에 제거하였다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.70).
중간체 21 - 벤질-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일)-아민
3-클로로-1-(2,3,4,5-테트라메틸-페닐)-프로판-1-온은 제법 1과 유사한 방법으로 1,2,3,4-테트라메틸-벤젠 및 염화 3-클로로 프로피오닐로부터 제조하였다.
4,5,6,7-테트라메틸-인단-1-온은 제법 2와 유사한 방법으로 3-클로로-1-(2,3,4,5-테트라메틸-페닐)-프로판-1-온으로부터 제조하였다.
4,5,6,7-테트라메틸-인단-1,2-디온 2-옥심은 제법 3과 유사한 방법으로 4,5,6,7-테트라메틸-인단-1-온으로부터 제조하였다.
2-아미노-4,5,6,7-테트라메틸-인단-1-온 염산염은 제법 4와 유사한 방법으로 4,5,6,7-테트라메틸-인단-1,2-디온 2-옥심으로부터 제조하였다.
N-(4,5,6,7-테트라메틸-1-옥소-인단-2-일)-벤즈아미드
염화 벤질 (1.635 g)을 0 ℃에서 무수 디클로로메탄 (60 ㎖) 중 4,5,6,7-테트라메틸-인단-1,2-디온 2-옥심 (2.53 g) 및 트리에틸아민 (2.25 g)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 혼합한 후에 고형 생성물을 여과하고 물 (150 ㎖)과 함께 교반하고, 재여과하고 건조시켰다. 유기 여액을 1 M HCl, 10 % 염수, 중탄산나트륨 포화 용액, 10 % 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 처리하였다. 여과후, 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 여과하고 건조시켰다.
N-(1-히드록시-4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일)-벤즈아미드
수소화붕소 나트륨 (213 ㎎)을 클로로포름 (20 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 중 N-(4,5,6,7-테트라메틸-1-옥소-인단-2-일)-벤즈아미드 (495 ㎎)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (50 ㎖)에 붓고, 클로로포름 (20 ㎖)을 첨가하였다. 수상을 클로로포름 (×2)으로 세척하고 유기층을 모으고, 황산마그네슘으로 처리하고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다.
N-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일)-벤즈아미드를 제법 4와 유사한 방법으로N-(1-히드록시-4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일)-벤즈아미드로부터 제조하였다.
벤질-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일)-아민
테트라히드로푸란 중 1 M 수소화알루미늄 리튬 (2.4 ㎖)을 실온에서 질소 하에서 무수 THF (10 ㎖) 중 N-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일)-벤즈아미드 (352 ㎎) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 4 시간 후에 THF 중 1 M 수소화알루미늄 리튬 (1.2 ㎖, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 냉각시키면서 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하였다. 수상을 디에틸 에테르 (×3)로 세척하고 유기층을 모으고, 황산마그네슘으로 처리하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다.
중간체 22 - 벤질-(2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일)-아민
문헌[A.F. Abdel-Magid 외, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862]의 방법에 따라서, 트리에틸아민 (0.87 ㎖, 6.17 mmol)을 실온에서 질소 하에서 1,2-디클로로에탄 (30 ㎖) 중 교반 현탁액 2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아민에 첨가하였다. 그다음 벤즈알데히드 (0.52 ㎖, 5.14 mmol)를 첨가한 다음 수소화트리아세톡시붕산 나트륨 (1.64 g, 7.7 mmol) 및 아세트산 (0.44 ㎖, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석한 후에 혼합물을 NaOH 수용액 (50 ㎖, 1 M)으로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 용매를 제거하고 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산, 2:1)로 정제하여 오일을 얻었다.
중간체 23 - 2-메틸-인단-2-일아민
2-아미노-2-메틸-인단-1-온
파넘(Farnum) 등의 방법[Synthesis 1972, 191-192]에 따라서, 물 (1.35 ℓ)을 80 ℃에서 교반하고 주기적으로 질소 (3 ×)로 배기시키고 플러싱시켜서 탈기체화하였다. K3FeCN6(202 g, 615 mmol) 및 2-메틸-인단-1-온 (20 g, 137 mmol)을 첨가하였다. 진한 암모니아 수용액 (105 ㎖)을 30분에 걸쳐 첨가하면서 혼합물을 80 ℃에서 질소 하에서 빠르게 교반하였다. 80 ℃에서 20 시간 동안 교반을 계속하였다. 냉각시키면서 수산화나트륨 (2 g)을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트 (2 ×200 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물의 부피를 200 ㎖로 농축시키고 생성물을 HCl 수용액 (200 ㎖, 1 M)으로 추출하였다. 산성 수상을 분리하고, 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 ×200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na2SO4) 용매를 제거하여 오랜지색 오일을 얻었다.
2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-1-옥소-인단-2-일)-아세트아미드
THF (100 ㎖) 중 2-아미노-2-메틸-인단-1-온 (16.4 g)을 질소 하에서 0 ℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (21 ㎖)을 첨가한 다음 트리플루오로아세트산 무수물 (18.5 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 HCl 수용액으로 세척한 다음 NaOH 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 용매를 제거하였다. 생성물을 크로마토크래피 (실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 크림색 고형분을 얻었다.
2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-인단-2-일)-아세트아미드
아세트산 (25 ㎖) 및 H2SO4(0.5 ㎖) 중 2,2,2-트리플루오로-.N.-(2-메틸-1-옥소-인단-2-일)-아세트아미드 (3.41 g)를 실온에서 10 % Pd/C 존재하에 수소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키 여액을 진공에서 농축하였다. 물로 희석시킨 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 제거하고, 중탄산나트륨 수용액으로 여러번 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여 고형화된 오일을 얻었다.
2-메틸-인단-2-일아민
메탄올 (100 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 중 2,2,2-트리플루오로-.N.-(2-메틸-인단-2-일)-아세트아미드 (6.70 g)와 NaOH (4.0 g)의 교반 용액을 2 시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 HCl (100 ㎖, 2 M) 수용액과 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 분리하였다. 수용성 추출물을 분리하고, NaOH 수용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 용매를 제거하여 고형화된 오렌지색 오일을 얻었다.
중간체 24 - 2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]-나프탈렌-2-일아민
1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로판-1-온
염화 프로피오닐 (17.5 ㎖) 및 1,2,3,3-테트라히드로나프탈렌 (27.5 ㎖)을 0 ℃에서 1 시간에 걸쳐 니트로메탄 (200 ㎖) 중 AlCl3(61.3 g) 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 얼음과 진한 HCl의 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4).
2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-시클로펜타[b]나프탈렌-1-온
바타카야(Bhattacharya) 등의 방법[Synth. Commun 1996., 26, 1775-1784.]에 따라서 1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로판-1-온 (37.6 g), 헥사메틸렌테트라아민 (44.9 g) 및 아세트산 무수물 (38.8 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 23 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)와 수산화나트륨 수용액 (200 ㎖, 2 M)의 교반 혼합물에 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, HCl 수용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 이를 진한 황산 (120 ㎖)에 조심스럽게 첨가하고 생성된 혼합물을 55 ℃에서 5 시간 동안 가열한 다음 실온에서 18 시간 동안 두었다. 반응물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 건조시킨 후 (Na2SO4), 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 생성물을 크로마토크래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-메틸-1,2,6,7,8,9-헥사히드로-시클로펜타[.a.]나프탈렌-3-온 및 표제 화합물을 함유하는 기하 이성질체 혼합물을 얻었다.
2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-1-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일)-아세트아미드
2,2,2-트리플루오로-.N.-(2-메틸-1-옥소-인단-2-일)-아세트아미드 제조에 사용한 방법에 따라서, 2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-시클로펜타[b]나프탈렌-1-온을 함유하는 이성질체 혼합물로부터 이 화합물을 제조하였다. 생성물의 이성질체 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 표제 화합물의 4:1 혼합물을 얻었다.
2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아민
2,2,2-트리플루오로-.N.-(2-메틸-1-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일)-아세트아미드를 주로 함유하는 기하 이성질체의 4:1 혼합물을 아세트산/H2SO4중 Pd/C에 의해 수소화시키고, 2-메틸-인단-2-일아민의 제조에서 기재한 방법에 따라서 NaOH에 의해 비누화하였다. 생성물 혼합물을 헥산으로부터 반복적으로 재결정시켜서 단일 이성질체인 표제 화합물을 얻었다.
중간체 25 - 2-에틸-인단-2-일아민
2-에틸-인단-1-온을 2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-시클로펜타[b]나프탈렌 -1-온에서 사용한 방법과 유사한 방법에 따라 벤젠으로부터 제조하였다.
2-에틸-인단-2-일아민을 중간체 23에서 사용한 것과 유사한 방법으로 2-에틸-인단-1-온으로부터 제조하였다.
중간체 26 - 2,5,6-트리메틸-인단-2-일아민
2,5,6-트리메틸-인단-2-일아민을 2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아민에서 사용한 것과 유사한 방법으로 1,2-디메틸벤젠으로부터 제조하였다.
중간체 27 - 아세트산 (R)-1-(3-아미노-4-벤질옥시-페닐)-2-[벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아미노]-에틸 에스테르
(R)-2-[벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아미노]-1-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-에탄올
실시예 19의 (S)-8-벤질옥시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시 -에틸]-1H-퀴놀린-2-온 제조에 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 (R)-2-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-옥시란 (2.52 g) 및 벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아민 (2.20 g)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. TLC에서 24 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1 Rf=0.30).
아세트산 (R)-2-[벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아미노]-1-(4-벤질옥시-3-니트로 -페닐)-에틸 에스테르
(R)-2-[벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아미노]-1-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-에탄올 (2.75 g)을 피리딘 (15 ㎖)에 용해시켰다. 아세트산 무수물 (1.66 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC에서 18 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 물 (10 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트 (250 ㎖)를 첨가하고 용액을 1 M KHSO4(3 ×100 ㎖), 포화 NaHCO3(100 ㎖), 물 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물은 더이상 정제하지 않았다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1 Rf=0.40)
아세트산 (R)-1-(3-아미노-4-벤질옥시-페닐)-2-[벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아미노]-에틸 에스테르
실시예 19의 (R)-1-(3-아미노-4-벤질옥시-페닐)-2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-에탄올 제조에 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 아세트산 (R)-2-[벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아미노]-1-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-에틸 에스테르 (2.90 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. TLC에서 6 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물은 더이상 정제하지 않았다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.60).
중간체 28 - 벤질-(2,5,6,-트리메틸-인단-2-일)-아민
N-(2,5,6-트리메틸-인단-2-일)-벤즈아미드
중간체 26을 디클로로메탄/트리에틸아민 중 염화 벤조일로 1 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 1 N HCl로 세척한 다음, NaHCO3포화 용액을 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 에테르/헥산과 함께 분쇄하여 백색 결정을 얻었다.
벤질-(2,5,6-트리메틸-인단-2-일)-아민
질소 하의 THF 중 N-(2,5,6,-트리메틸-인단-2-일)-벤즈아미드의 용액에 LiAlH4를 첨가하고 이 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 얼음/물로 0 ℃에서 켄칭시키고 에테르로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 1:4)로 정제하여 무색 오일을 얻었다.
중간체 29 - 아세트산 (R)-1-(3-아미노-4-벤질옥시-페닐)-2-[벤질-(2,5,6-트리메틸 -인단-2-일)-아미노]-에틸 에스테르
(R)-1-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-2-[벤질-(2,5,6-트리메틸-인단-2-일)-아미노]-에탄올
2-(4-메틸-3-니트로-페닐)-옥시란과 벤질-(2,5,6,-트리메틸-인단-2-일)-아민의 혼합물을 110 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다. ES+MS m/e 538 (MH+)
아세트산 (R)-1-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-2-[벤질-(2,5,6-트리메틸-인단 -2-일)-아미노]-에틸 에스테르
피리딘 중 (R)-1-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-2-[벤질-(2,5,6-트리메틸-인단 -2-일)-아미노]-에탄올 용액에 아세트산 무수물을 첨가하고 이 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시킨 다음 에틸 아세테이트를 첨가한 후에 KHSO4수용액으로 2회, NaHCO3수용액으로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 1:4)로 정제하였다. ES+MS m/e 579 (MH+)
아세트산 (R)-1-(3-아미노-4-벤질옥시-페닐-2-[벤질-(2,5,6-트리메틸-인단 -2-일)-아미노]-에틸 에스테르
THF와 톨루엔의 혼합물 중 아세트산 (R)-1-(4-벤질옥시-3-니트로-페닐)-2-[벤질-(2,5,6,-트리메틸-인단-2-일)-아미노]-에틸 에스테르를 실온에서 PtO2존재하에 수소 하에서 15 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. ES+MS m/e 549 (MH+)
중간체 30 - 5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일아민
N-(5-아세틸-2-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드
질소 하에서 염화 알루미늄 (3.7 g)을 니트로메탄 (12 ㎖)에 용해시킨 다음0 ℃에서 N-(2-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드 (3.0 g)를 용해시켰다. 염화 아세틸 (0.85 ㎖)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 4 시간 후에 실온에서 혼합물을 얼음 및 진한 HCl로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 HCl 희석액 및 염수로 세척하였다. 용매를 증발시켜 목적 생성물을 얻었다. ES+MS m/e 294 (MH+)
N-(5-에틸-2-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드
에탄올 (200 ㎖) 및 진한 HCl (2 ㎖) 중 N-(5-아세틸-2-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드 (3.4 g) 용액을 실온에서 10 % Pd/C 존재하에 수소 하에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
N-(5-아세틸-6-에틸-2-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드를 N-(5-아세틸-2-메틸-인단 -2-일)-벤즈아미드 제조에 사용된 방법에 따라서 N-(5-에틸-2-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드 (2.6 g)로부터 제조하였다. 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES+MS m/e 322 (MH+)
N-(5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드를 N-(5-에틸-2-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드 제조에 사용된 방법에 따라서 N-(5-아세틸-6-에틸-2-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드 (1.1 g)로부터 제조하였다. ES+MS m/e 308 (MH+)
벤질-(5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일)-아민을 중간체 18에서 벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아민 제조에 사용된 방법과 유사한 방법에 의해 N-(5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드로부터 제조하였다. ES+MS m/e 294 (MH+)
5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일아민
메탄올 (10 ㎖) 중 벤질-(5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일)-아민 (0.48 g)을 실온에서 10 % Pd/C 존재하에서 수소 대기하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. ES+MS m/e 204 (MH+)
실시예 1
(R)-8-벤질옥시-5-[2-(4,7-디메톡시-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온
문헌[Beeley, Lee James; Dean, David Kenneth, PCT Int. Appl. WO 9525104]의 방법으로부터 제조한 (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카르보스티릴 (100 ㎎, 0.34 mmol) 및 문헌[Sindelar, R.D.; Mott, J.; Barfknecht, C.F.; Arneric, S.P.; Flynn, J.R.; Long, J.P.; Bhatnagar, R.K. J. Med. Chem. (1982), 25(7), 858-64]의 방법으로부터 제조한 4,7-디메톡시-인단-2-일아민 (66 ㎎, 0.34 mmol)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 110 ℃로 가열하고 용매를 증발시켰다. 그다음 잔류물을 110 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC에서 반응이 완결되었음이 나타났다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올 20:1)로 정제하였다.
TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 25:1 Rf=0.10).
ES+MS m/e 487 (MH+).
(R)-8-히드록시-5-[2-(4,7-디메톡시-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 염산염
(R)-8-벤질옥시-5-[2-(4,7-디메톡시-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 (37 ㎎, 0.08 mmol)을 메탄올 (10 ㎖)에 용해시키고, 탄소 상 10 % 팔라듐의 촉매량을 첨가하고 용액을 수소 대기 하에 두어 화합물을 탈보호시켰다. TLC에서 4 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 촉매를 여과 제거하고, 1 M HCl/디에틸 에테르 (1.1 당량)을 첨가하고 용매를 진공에서 제거하였다.
TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 10:1 Rf=0.15).
ES+MS m/e 397 (MH+).
실시예 1과 유사한 방법에 의해 (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카르보스티릴 (실시예 11에서 (R)-2-(4-벤질옥시-3-니트로페닐)-옥시란 (중간체 15)) 및 화학식 XVII의 적합한 화합물로부터 화학식 I의 다른 화합물들을 제조하였다. R1이 OH이고, R2및 R3이 H이고, Ar이 화학식 III (여기서, R29, R30및 R31은 H (실시예 11 제외, 이때 Ar은 R13이 H인 화학식 XV의 기임)임)의 기이고 n이 1 (n이 2인 실시예 9제외)인 이들 화합물들을 하기 표에 나타내었다.
실시예 12
8-히드록시-5-[1-히드록시-2-(인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온
중간체 10 (18 ㎎, 0.054 mmol)을 메탄올 (2 ㎖)에 용해시키고 얼음에서 냉각시켰다. 수소화붕소 나트륨 (6 ㎎, 0.12 mmol)을 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 그다음 진한 HCl을 pH가 1에 도달할 때까지 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 메탄올로 세척하였다. 모아진 액상을 증발시키고 메탄올에 2회 재용해시켰다. 진공에서 메탄올을 제거한 후, 잔류물을 물에 재용해시키고 1 N KOH에 의해 pH가 12가 되게 하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2/메탄올 8:2)로 정제하였다. ES+ MS m/e 337 (MH+).
실시예 13
5-[2-(5,6-디메톡시-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온
이 화합물을 실시예 12와 유사한 방법에 의해 중간체 11로부터 제조하였다. ES+ MS m/e 397 (MH+).
실시예 14
5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온
실시예 1에서 사용된 벤질기를 제거하기 위한 수소화 방법에 의해 중간체 13 (21 ㎎)으로부터 이 화합물을 제조하였다.
실시예 15
5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-메톡시메톡시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온
이 혼합물을 중간체 13의 제조에서 사용된 방법에 따라 중간체 14 (20 ㎎) 및 5,6-디에틸-인단-2-일아민 (72 ㎎)으로부터 얻었다.
5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온
3 N 염산 (1 ㎖)을 실온에서 이소프로판올 (1 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 중 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸-8-메톡시메톡시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (12 ㎎) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 40 ℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 구배로 용출되는 C8 컬럼상의 제조용 규모의 HPLC로 정제하였다.
실시예 16
8-히드록시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
8-히드록시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온의 메탄올/에탄올 용액 (실시예 2)을 수소 1기압 하의 30 ℃에서 탄소 상 10 % 팔라듐 촉매로 48 시간 동안 수소화시켜 여과 및 증발 후에 표제 화합물을 얻었다. 제조용 HPLC (컬럼:페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 10 ㎛ 150 ㎜ ×50 ㎜, 용출: 0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유한 물 중 10 % 내지 95 % 아세토니트릴, 254 ㎚에서 UV 검출)를 통해 더 정제하였다.
실시예 17
(a)아세트산 (R)-1-(4-벤질옥시-3-포르밀아미노-페닐)-2-[벤질-(2,5,6-트리메틸-인단-2-일)-아미노]-에틸 에스테르
톨루엔/THF 중 중간체 29에 포름산과 아세트산 무수물의 방치된 혼합물을 천천히 첨가하고 이 반응물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 NaHCO3포화 용액으로 세척하였다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 1:2)로 정제하고 에테르와 함께 분쇄하여 회백색 결정을 얻었다. ES+MS m/e 577 (MH+).
(b)N-(2-벤질옥시-5-{(R)-2-[벤질-(2,5,6-트리메틸-인단-2-일)-아미노]-1 -히드록시-에틸}-페닐-포름아미드
실시예 17(a)의 생성물을 에타올에 현탁시키고 메탄올 중 NaOCH3의 촉매량을 첨가하였다. 70 ℃에서 2 시간 후에 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토크래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 2:3)로 정제하여 백색 결정을 얻었다. ES+MS m/e 535 (MH+).
(c)N-{2-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2,5,6-트리메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-페닐}-포름아미드를 실시예 34(c)의 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 17(b)의 생성물로부터 제조하였다. ES+MS m/e 355 (MH+).
실시예 18
(a)8-벤질아미노-5-[(R)-2-(5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온
n-부탄올 (0.7 ㎖) 중 5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일아민 (0.28 g)과 8-벤질옥시-5-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온 (0.42 g)의 혼합물을 프로파보(Prolabo) 마이크로파 오븐에서 100 ℃에서 75분 동안 두었다. 생성물을 크로마토그래피 (실리카, DCM/에탄올, 5:1)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다. ES+MS m/e 497 (MH+).
5-[(R)-2-(5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온
메탄올 (20 ㎖) 중 실시예 18(a)의 생성물 (0.20 g) 용액을 실온에서 10 % Pd/C 존재하에 수소 대기하에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 목적 생성물을 얻었다. ES+MS m/e 407 (MH+).
실시예 19
(a)(S)-8-벤질옥시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸] -1H-퀴놀린-2-온을 실시예 1(a)와 유사한 방법을 사용하여 중간체 16 (152 ㎎) 및 중간체 1 (100 ㎎)로부터 제조하였다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 10:1 Rf=0.25).
(b)(S)-5-[2-(4,7-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 염산염을 실시예 1(b)와 유사한 방법에 의해 실시예 19(a)의 생성물로부터 제조하였다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 10:1 Rf=0.05).
실시예 20
(a)8-벤질옥시-5-[(R)-1-히드록시-2-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 1(a)와 유사한 방법에 의해 (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카르보스티릴 (203 ㎎) 및 중간체 17 (110 ㎎)로부터 제조하였다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 10:1 Rf=0.30).
(b)5-[(R)-1-히드록시-2-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시아노헵텐-7-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 염산염을 실시예 1(b)와 유사한 방법에 의해 실시예 20(a)의 생성물로부터 제조하였다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 10:1 Rf=0.05).
실시예 21
(a)(R)-8-벤질옥시-5-{(S)-2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-1-히드록시-에틸}-1H-퀴놀린-2-온
n-부탄올 중 (R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카르보스티릴 (5.00 g) 및 2-아미노-5,6-디에틸인단 (3.87 g) 용액을 110 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 톨루엔 (100 ㎖)을 첨가하고 유기상을 물 (3 ×25 ㎖)로 세척하고, 실리카겔 크로마토그래피 컬럼 상에 로딩하고 톨루엔으로 용출시킨 다음 톨루엔:에탄올:에틸 아세테이트:진한 암모니아 (45:10:45:2)의 혼합물로 용출시켜 표제 화합물을 얻었다.
(b)(R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트
(R)-8-벤질옥시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 (360 ㎎)을 메탄올 (10 ㎖)에 용해시키고 탄소 상 10 % 팔라듐의 촉매량을 첨가하고 수소 대기 하에 용액을 방치하여 이 화합물을 탈보호시켰다. TLC에서 4 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 이소프로판올에 용해시키고 이소프로판올 중 말레산 용액을 첨가하였다. 에탄올로부터 재결정시킨 후에 표제 화합물을 얻었다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 10:1 Rf=0.05). ES+MS m/e 393 (MH+).
실시예 22
(a)N-(5-{(R)-2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-1-히드록시-에틸} -2-벤질옥시-페닐)-포름아미드를 실시예 21(a)와 유사한 방법을 사용하여 중간체 19 (1.00 g), 포름산 (155 ㎎) 및 아세트산 무수물 (226 ㎎)로부터 제조하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.20).
(b)N-{5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-2-히드록시-페닐}-포름아미드를 실시예 1(b)와 유사한 방법에 의해 실시예 22(a)의 생성물로부터 제조하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.05).
실시예 23
(a)(R)-2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-1-(4-벤질옥시-3-디메틸아미노-페닐)-에탄올
중간체 19 (0.37 g)를 CH3OH (50 ㎖)에 용해시키고 물 (10 ㎖)에 용해시킨 물 중 37 % 포름알데히드 (5 ㎖)를 첨가하였다. PtO2의 촉매량을 첨가하고 용액을 H2대기 하에서 교반하였다. TLC에서 24 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)와 물 (100 ㎖)로 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.65).
(b)4-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-2-디메틸아미노-페놀 염산염은 실시예 1(b)와 유사한 방법으로 실시예 23(a)의 생성물로부터 제조하였다.
실시예 24
(a)(R)-2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-1-(4-벤질옥시-3-메틸아미노-페닐)-에탄올
실시예 22의 생성물 (260 ㎎)을 디옥산 (20 ㎖)에 용해시켰다. 수소화붕산 나트륨 (90 ㎎)을 첨가한 다음 아세트산 무수물 (142 ㎎)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 교반하였다. TLC에서 4 시간 후에 반응인 완결되었음이 나타났다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)와 물 (100 ㎖)로 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.65).
(b)4-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-2-메틸아미노-페놀 염산염은 실시예 1(b)와 유사한 방법에 의해 실시예 24(a)의 생성물로부터 제조하였다.
실시예 25
(a)N-(5-{[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-아세틸}-2-벤질옥시-페닐)-메탄술폰아미드
중간체 20 (240 ㎎)을 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (56 ㎎)을 첨가한 다음 염화 메탄술포닐 (58 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC에서 24 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.40).
(b)N-(5-{2-[벤질-(5,6-디에틸-인단-2-일)-아미노]-1-히드록시-에틸}-2-벤질옥시-페닐)-메탄술폰아미드
실시예 25(a)의 생성물 (120 ㎎)을 에탄올 (10 ㎖)에 용해시켰다. 수소화붕산 나트륨 (9 ㎎)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC에서 3 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 반응 혼합물을 2 M HCl (1 ㎖)로 켄칭시키고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)와 포화 NaHCO3(50 ㎖)로 분리시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물은 더이상 정제하지 않았다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.45).
(c)N-{5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-2-히드록시-페닐}-메탄술폰아미드 염산염은 실시예 1(b)와 유사한 방법에 의해 실시예 25(b)의 생성물로부터 제조하였다.
실시예 26
(a)(R)-8-벤질옥시-5-{(S)-2-[벤질-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일)-아미노]-1-히드록시-에틸}-1H-퀴놀린-2-온
(R)-8-벤질옥시-5-옥시라닐카르보스티릴 (204 ㎎) 및 중간체 21 (194 ㎎)을 질소 하에서 n-부탄올 (0.5 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 22 시간동안 가열하였다. 냉각시키면서 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 50:50)로 정제하였다. ES+MS m/e 573 (MH+).
(b)(R)-8-히드록시-5-[(S)-1-히드록시-2-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온을 실시예 1(b)와 유사한 방법으로 실시예 26(a)의 생성물로부터 제조하였다.
실시예 27
(a)8-벤질옥시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온
n-부탄올 (1 ㎖) 중 8-벤질옥시-5-(R)-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온 (500 ㎎)과 2-메틸-인단-2-일아민 (276 ㎎)의 혼합물을 프로파보 신터웨이브(Prolabo Synthewave) 402 장치를 사용하여 110 ℃에서 90분 동안 마이크로파를 조사하였다. 잔류물을 실리카 상에 흡수시키고 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 클로로포름/에탄올 4:1)로 정제하였다.
(b)8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온
실시예 27(a)의 생성물 (100 ㎎, 0.22 mmol)을 메탄올 (20 ㎖)에 용해시키고, 탄소 상 10 % 팔라듐의 촉매량을 첨가하고 수소 대기 하에서 1 시간 동안 교반하여 탈보호시켰다. 촉매를 제거하고 용매를 증발시켜 황색 고형분을 얻었다.
실시예 28
5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온
이 화합물은 문헌[Temple 외, J. Med. Chem., 19, 626-633 (1976)]의 방법에 따라서 실시예 2의 생성물로부터 제조하였다.
실시예 29
(a)8-벤질옥시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온은 실시예 27(a)와 유사한 방법에 의해 8-벤질옥시-5-(R)-옥시라닐-1H-퀴놀린-2-온 (220 ㎎) 및 중간체 24 (150 ㎎)로부터 제조하였다.
(b)8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온은 실시예 27(b)와 유사한 방법을 사용하여 실시예 29(a)의 생성물을 수소화시켜서 제조하였다. 생성물을HPLC (H2O, CH3CN, CF3COOH, 구배 용출)로 정제하였다.
실시예 30
(a)5-{(S)-2-[벤질-(2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일)-아미노]-1-히드록시-에틸}-8-벤질옥시-1H-퀴놀린-2-온
톨루엔 (1 ㎖) 중 중간체 16 (150 ㎎)과 벤질-(2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일)-아민 (142 ㎎)의 혼합물을 80 ℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, CHCl3/EtOH, 20:1)로 정제하여 황색 포말을 얻었다.
(b)5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온
메탄올 (20 ㎖) 중 실시예 30(a)의 생성물 (150 ㎎) 용액을 실온에서 10 % Pd/C (20 ㎎) 존재하에 수소 대기하에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 생성물을 크로마토그래피 (실리카, CHCl3/EtOH, 20:1)로 정제한 다음 결정화하였다 (CH3OH).
실시예 31
(a)아세트산 (R)-2-[벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아미노]-1-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노-페닐)-에틸 에스테르는 실시예 25(b)와 유사한 방법에 의해 중간체 27 (476 ㎎), 트리에틸아민 (231 ㎎) 및 염화 메탄술포닐 (210 ㎎)로부터 제조하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.45).
(b)N-(5-{(R)-2-[벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아미노]-1-히드록시-에틸]-2-벤조일옥시-페닐)-메탄술폰아미드
실시예 31(a)의 생성물 (200 ㎎)을 CH3OH (8 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3(138 ㎎)를 첨가한 다음 물 (2 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC에서 24 시간 후에 반응이 완결되었음이 나타났다. 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 첨가하고 용액을 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.35).
(c)N-{2-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-페닐}-메탄술폰아미드를 실시예 1(b)와 유사한 방법으로 실시예 31(b)의 생성물로부터 제조하였다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 10:1 Rf=0.10).
실시예 32
(a)아세트산 (R)-2-[벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아미노]-1-(4-벤질옥시-3-에탄술포닐아미노-페닐)-에틸 에스테르를 실시예 25(b)와 유사한 방법에 의해 중간체 27, 트리에틸아민 (242 ㎎) 및 염화 에탄술포닐 (247 ㎎)로부터 제조하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.50).
(b)에탄술폰산 (5-{(R)-2-[벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아미노]-1-히드록시-에틸}-2-벤질옥시-페닐)-아미드를 실시예 31(b)와 유사한 방법에 의해 실시예 32(a)의 생성물로부터 제조하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1 Rf=0.40).
(c)에탄술폰산 {2-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-페닐}-아미드를 실시예 1(b)와 유사한 방법에 의해 실시예 32(b)의 생성물로부터 제조하였다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 10:1 Rf=0.10).
실시예 33
(a)아세트산 (R)-2-[벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아미노]-1-[4-벤질옥시-3-(프로판-1-술포닐아미노)-페닐]-에틸 에스테르를 실시예 25(a)와 유사한 방법에 의해 중간체 27 (525 ㎎), 트리에틸아민 (255 ㎎) 및 염화 1-프로판술포닐 (288 ㎎)로부터 제조하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1 Rf=0.25).
(b)프로판-1-술폰산 (5-{(R)-2-[벤질-(2-메틸-인단-2-일)-아미노]-1-히드록시-에틸}-2-벤질옥시-페닐)-아미드를 실시예 31(b)와 유사한 방법에 의해 실시예 33(a)의 생성물로부터 제조하였다. TLC (실리카, n-헥산/에틸 아세테이트 4:1Rf=0.15).
(c)프로판-1-술폰산 {2-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-페닐}-아미드를 실시예 1(b)와 유사한 방법에 의해 실시예 33(b)의 생성물로부터 제조하였다. TLC (실리카, 디클로로메탄/메탄올 10:1 Rf=0.05).
실시예 34
(a)N-{2-벤질옥시-5-[(2-에틸-인단-2-일아미노)-아세틸]-페닐}-메탄술폰아미드
실온에서 2-에틸-인단-2-일아민과 N-(2-벤질옥시-5-브로모아세틸-페닐)-메탄술폰아미드의 혼합물을 아세토니트릴 중에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과 단리시켰다. ES+MS m/e 479 (MH+).
(b)N-{2-벤질옥시-5-[2-(2-에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-페닐}-메탄술폰아미드
실시예 34(a)의 생성물을 에탄올과 디클로로메탄의 혼합물에 현탁시켰다. 수소화붕소 나트륨을 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 여과하고 크로마토그래피 (실리카, 에틸아세테이트/에탄올 4:1)로 정제하여 백색 포말을 얻었다. ES+MS m/e 480 (MH+).
(c)N-{5-[2-(2-에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-2-히드록시-페닐}-메탄술폰아미드
메탄올 (20 ㎖) 중 실시예 34(b)의 생성물 (0.29 g)을 실온에서 10 % Pd/C 존재하에 수소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시킨 다음, 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/에탄올 2:1)로 정제하였다. 에테르/에틸 아세테이트로 분쇄한 후에 회백색 결정 (100 ㎎)을 얻었다.
실시예 35
(a)아세트산 (R)-1-(4-벤질옥시-3-메탄술포닐아미노-페닐)-2-[벤질-(2,5,6,-트리메틸-인단-2-일)-아미노]-에틸 에스테르
실온에서 디클로로메탄 및 트리에틸아민 중 실시예 29의 용액에 염화 메탄술포닐을 첨가하고 이 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 그다음 0.2 N HCl, NaHCO3포화 용액 및 염수로 세척하였다. 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 1:4)에 의해 정제하였다. ES+MS m/e 625 (MH+).
(b)N-(2-벤질옥시-5-{(R)-2-[벤질-(2,5,6-트리메틸-인단-2-일)-아미노]-1-히드록시-에틸}-페닐)-메탄술폰아미드
실시예 35(a)의 생성물을 K2CO3와 함께 3일 동안 메탄올/물 중에서 교반한 다음 진공에서 용매를 제거하였다. 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 1:2)에 의해 정제하였다.
(c)N-{2-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2,5,6,-트리메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-페닐}-메탄술폰아미드를 실시예 34(c)와 유사한 방법에 의해 실시예 35(b)의 생성물로부터 제조하였다. ES+MS m/e 405 (MH+).

Claims (16)

  1. 유리, 염 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    식 중,
    Ar은 하기 화학식 II의 기이고,
    <화학식 II>
    R1은 수소, 히드록시 또는 알콕시이고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아릴, 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 1개 이상의 히드록시 또는 알콕시기로 치환된 알킬, 1개 이상의 헤테로 원자로 단속된 알킬, 알케닐, 트리알킬실릴,카르복시, 알콕시카르보닐 또는 -CONR11R12(여기서, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)이거나, R4와 R5, R5와 R6또는 R6과 R7은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
    R8은 할로겐, -OR13, -CH2OR13또는 -NHR13{여기서, R13은 수소, 알킬, 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬, -COR14(여기서, R14는 수소, -N(R15)R16, 알킬 또는 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬, 또는 아릴이고, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬임)이거나, R13은 -C(=NH)R17, -SOR17또는 -SO2R17(여기서, R17은 알킬 또는 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬임)임}이고,
    R9는 수소이거나, R8은 -NHR18(여기서, -NHR18과 R9는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클을 나타냄)이고,
    R10은 -OR19또는 -NHR19{여기서, R19는 수소, 알킬, 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬 또는 -COR20(여기서, R20은 -N(R21)R22, 알킬 또는 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬, 또는 아릴이고, R21및 R22는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 1개 이상의 헤테로원자로 단속된 알킬임)임}이고,
    X는 할로겐, 할로메틸 또는 알킬이고,
    Y는 탄소 또는 질소이고,
    n은 1 또는 2이고,
    p는 Y가 질소인 경우 0이고, Y가 탄소인 경우 1이고,
    q 및 r은 각각 0 또는 1이고, q+r의 합은 1 또는 2이며,
    별표*로 표시된 탄소 원자는 R1이 히드록시 또는 알콕시인 경우 R 또는 S 배위, 또는 이들의 혼합물을 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이
    Y는 탄소이고,
    R8은 -NHR18이며, -NHR18과 R9는 함께
    R23이 알킬렌, 알케닐렌 또는 알킬렌옥시기인 화학식 -NH-CO-R23의 기,
    R24가 알킬렌옥시기인 화학식 -NH-SO2-R24의 기,
    R25가 알킬렌 또는 알케닐렌기이고, R26이 알킬인 화학식 -NH-R25(COOR26)-의 기이거나, 또는
    화학식 -NH-CO-NH- 또는 -NH-CO-S-의 기를 나타내고,
    R10은 -OR19(여기서, R19는 제1항에 정의된 바와 같음)이고,
    X는 알킬이고,
    p는 1, q는 1이고, r은 0 또는 1인 화학식 II의 기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 하기 화학식 III, IV, V, VI 또는 VII의 기인 화합물.
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    식 중, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    Z는 -O-, -NH- 또는 -S-이다.
  4. 제1항에 있어서, Ar이 하기 화학식 IIIa의 기인 화합물.
    <화학식 IIIa>
    식 중, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
  5. 제1항에 있어서, Ar이 Y는 탄소이고, R8은 -CH2OR13(여기서, R13은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬임)이고, R9는 수소이고, R10은 -OR19(여기서, R19는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬임)이거나, R10은 -NHR19[여기서, R19는 수소, C1-C4-알킬 또는 -COR20{여기서, R20은 C1-C4-알킬, C6-C10-아릴 또는 -N(R21)R22(여기서, R21및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬임)임}임]이고, p 및 q는 각각 1이고, r은 0인 화학식 II의 기이거나; 또는 Y는 질소이고, R8은 -CH2OR13(여기서, R13은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬임)이고, R10은 -OR19(여기서, R19는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬임)이고, p 및 r은 0이고, q는 1인 화학식 II의 기인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Ar이 하기 화학식 XII, XIII 또는 XIV의 기인 화합물.
    <화학식XII>
    <화학식 XIII>
    <화학식 XIV>
  7. 제1항에 있어서, Ar이 Y는 탄소이고, R8이 -NHR13{여기서, R13은 수소, C1-C10알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자로 단속된 C1-C10알킬, -COR14(여기서, R14는 수소, C1-C10-알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자로 단속된 C1-C10-알킬임)이거나, R13이 -C(=NH)R17, -SOR17또는 -SO2R17(여기서, R17은 C1-C10-알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자로 단속된 C1-C10-알킬임)이고, R9는 수소이고, R10은 -OR18(여기서, R18은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4알킬임)임}이고, p 및 q는 각각 1이고, r은 0인 화학식 II의 기인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Ar이 하기 화학식 XV의 기인 화합물.
    <화학식 XV>
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소이거나 이들이 결합한 벤젠 고리가 대칭적으로 치환된 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Ar이 화학식 III, IV, V, XII 또는 XV의 기이고, R1은 히드록시이고, R2및 R3은 수소이며, R4와 R7은 동일하고 각각 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, R5와 R6은 동일하고 각각 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이거나, R5와 R6은 함께 -(CH2)4- 또는 -O(CH2)2O-를 나타내는 유리, 염 또는 용매화물 형태의 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 별표*로 표시된 화학식 I의 탄소 원자가 R 배위를 갖는 화합물.
  12. 유리, 염 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    식 중, (A) Ar은 하기 화학식 III의 기이고,
    <화학식 III>
    (여기서, R29, R30및 R31은 각각 H이고, R1은 OH이고, R2및 R3은 각각 H임)
    (i) n은 1이고, R4및 R7은 각각 CH3O-이고, R5및 R6은 각각 H이거나;
    (ii) n은 1이고, R4및 R7은 각각 H이고, R5및 R6은 각각 CH3CH2-이거나;
    (iii) n은 1이고, R4및 R7은 각각 H이고, R5및 R6은 각각 CH3-이거나;
    (iv) n은 1이고, R4및 R7은 각각 CH3CH2-이고, R5및 R6은 각각 H이거나;
    (v) n은 1이고, R4및 R7은 각각 H이고, R5및 R6은 함께 -(CH2)4-를 나타내거나;
    (vi) n은 1이고, R4및 R7은 각각 H이고, R5및 R6은 함께 -O(CH2)2O-를 나타내거나;
    (vii) n은 1이고, R4및 R7은 각각 H이고, R5및 R6은 각각 CH3(CH2)3-이거나;
    (viii) n은 1이고, R4및 R7은 각각 H이고, R5및 R6은 각각 CH3(CH2)2-이거나;
    (ix) n은 2이고, R4, R5, R6및 R7은 각각 H이거나;
    (x) n은 1이고, R4및 R7은 각각 H이고, R5및 R6은 각각 CH3OCH2-이거나; 또는
    (B) Ar은 하기 화학식 XV의 기이고,
    <화학식 XV>
    (여기서, R13은 H임)
    R1은 OH이고, R2및 R3은 각각 H이고, R4및 R7은 각각 H이고, R5및 R6은 각각 H이며, n은 1이거나; 또는
    (C) 8-히드록시-5-[1-히드록시-2-(인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디메톡시-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-메톡시메톡시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온, 8-히드록시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, N-{2-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2,5,6-트리메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-페닐}-포름아미드, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸 -2-메틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, (S)-5-[2-(4,7-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 염산염, 5-[(R)-1-히드록시-2-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온 염산염, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸] -1H-퀴놀린-2-온 염산염, N-{5-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-2-히드록시-페닐}-포름아미드, 4-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-2-디메틸아미노-페놀 염산염, 4-[(R)-2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-2-메틸아미노-페놀 염산염, N-{5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-2-히드록시-페닐}-메탄술폰아미드 염산염), (R)-8-히드록시-5-[(S)-1-히드록시-2-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, N-{2-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-페닐}-메탄술폰아미드), 에탄술폰산 {2-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-페닐}-아미드, 프로판-1-술폰산 {2-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-페닐}-아미드, N-{5-[2-(2-에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-2-히드록시-페닐}-메탄술폰아미드 또는 N-{2-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2,5,6-트리메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-페닐}-메탄술폰아미드로부터 선택된 화합물이다.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 임의로 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. β2-아드레날린성 수용체의 활성화에 의해 예방되거나 경감되는 질병 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. (a) R1이 히드록시인 화합물을 제조하기 위해 (i) 하기 화학식 XVI의 화합물을 하기 화학식 XVII의 화합물과 반응시키거나, (ii) 하기 화학식 XVIII의 화합물을 환원시켜서 케토기를 -CH(OH)-로 전환시키거나;
    (b) R1이 수소인 화합물을 제조하기 위해 R1이 히드록시인 화학식 I의 상응하는 화합물을 환원시키거나; 또는
    (c) R1이 알콕시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 (i) R1이 히드록시인 화학식 I의 상응하는 화합물을 O-알킬화시키거나 (ii) R1대신에 이탈 부분을 갖는 상응하는 화합물을 R1이 알콕시인 화학식 R1H의 알코올과 반응시키고;
    경우에 따라서는 보호된 형태의 화학식 I의 생성된 화합물을 비보호된 형태의 상응하는 화합물로 전환시키고;
    유리, 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 생성된 화합물을 회수하는 것
    을 포함하는 유리, 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XVI>
    <화학식 XVII>
    <화학식 XVIII>
    식 중, Ar1은 제1항에서 정의한 바와 같은 Ar이거나 그의 보호된 형태이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, R32는 수소 또는 아민 보호기이다.
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